( PDF ) Avaliação da resposta ao tratamento com interferon peguilado 2b associado à ribavirina em pacientes com hepatite crônica C, genótipo 1, virgens de tratamento

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Universidade Federal do Rio de Janeiro

Centro de Ciências da Saúde

Faculdade de Medicina

Programa de Pós-Graduação em Medicina –Clínica Médica

AVALIAÇÃO DA RESPOSTA AO TRATAMENTO COM INTERFERON

PEGUILADO α2b ASSOCIADO À RIBAVIRINA EM PACIENTES COM

HEPATITE CRÔNICA C, GENÓTIPO 1, VIRGENS DE TRATAMENTO

ELZA CRISTINA DE MORAES

Rio de Janeiro

2008

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AVALIAÇÃO DA RESPOSTA AO TRATAMENTO COM

INTERFERON PEGUILADO α2b ASSOCIADO À RIBAVIRINA

EM PACIENTES COM HEPATITE CRÔNICA C, GENÓTIPO 1,

VIRGENS DE TRATAMENTO

Elza Cristina de Moraes

Dissertação de Mestrado apresentada ao

Programa de Pós-Graduação em Medicina

(Clínica Médica - Hepatologia), Faculdade de

Medicina, da Universidade Federal do Rio de

Janeiro, como parte dos requisitos necessários à

obtenção do título de Mestre em Medicina (Clínica

Médica - Hepatologia).

Orientadores: Prof. Dr. Henrique Sérgio Moraes Coelho

Profª. Drª. Renata de Mello Perez

Rio de Janeiro

Fevereiro/2008

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Moraes, Elza Cristina de

Avaliação da resposta ao tratamento com interferon peguilado

α2b associado à ribavirina em pacientes com hepatite crônica C,

genótipo 1, virgens de tratamento / Elza Cristina de Moraes. -- Rio de

Janeiro: Faculdade de Medicina, 2008.

xi, 74 f. : il. ; 31 cm.

Orientadores: Henrique Sérgio Moraes Coelho e Renata de Mello

Perez.

Dissertação (mestrado) – UFRJ / Faculdade de Medicina,

2008.

Referências bibliográficas: f. 54-61.

1. Hepatite C crônica - quimioterapia. 2. Interferon alfa-2b – uso

terapêutico. 3. Ribavirina – uso terapêutico. 4. Terapia combinada.

5. Clínica Médica - Tese. I. Coelho, Henrique Sérgio Moraes. II.

Perez, Renata de Mello. III. Universidade Federal do Rio de Janeiro,

Faculdade de Medicina. IV. Título.

AVALIAÇÃO DA RESPOSTA AO TRATAMENTO COM INTERFERON

PEGUILADO α2b ASSOCIADO À RIBAVIRINA EM PACIENTES COM

HEPATITE CRÔNICA C, GENÓTIPO 1, VIRGENS DE TRATAMENTO

Elza Cristina de Moraes

Orientadores: Prof. Dr. Henrique Sérgio Moraes Coelho

Profª. Drª. Renata de Mello Perez

Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-Graduação em

Medicina (Clínica Médica - Hepatologia), Faculdade de Medicina, da Universidade

Federal do Rio de Janeiro - UFRJ, como parte dos requisitos necessários à

obtenção do título de Mestre em Medicina (Clínica Médica - Hepatologia).

Aprovada por:

__________________________________________________

Presidente, Prof. Dr. Gil Fernando da Costa Mendes de Salles

__________________________________________________

Profª. Dr.ª Cristiane Alves Villela Nogueira

__________________________________________________

Prof. Dr. Carlos Eduardo Brandão Mello

Rio de Janeiro

Fevereiro/2008

iii

A minha mãe Elza e meu pai José,

pelo exemplo e amor.

AGRADECIMENTOS

A Deus, pela graça da vida e por todas as conquistas alcançadas.

A todos que tiveram fundamental importância na realização desse trabalho.

Ao Professor Henrique Sérgio Moraes Coelho, mestre, por seu brilhantismo

em ensinar e compartilhar sua experiência.

A Professora Renata de Mello Perez, por seu incentivo, dedicação, por suas

críticas e disponibilidade em transmitir seu extenso conhecimento.

Ao Professor Carlos Eduardo Brandão Mello, a quem devo o início da minha

formação, interesse pela Hepatologia e pesquisa clínica.

Ao Professor Jorge André Segadas, por sua pronta disponibilidade em

ensinar e ajudar.

A Universidade Gama Filho, aos colegas da 9ª Enfermaria da SCMRJ e aos

alunos que me proporcionam um crescimento profissional diário.

Aos meus pais, pelos ensinamentos a respeito do ser humano, que muito me

ajudaram no exercício da difícil arte de ser médico.

“Todos os homens desejam,

naturalmente, conhecer.”

(Aristóteles)

RESUMO

AVALIAÇÃO DA RESPOSTA AO TRATAMENTO COM INTERFERON PEGUILADO α2b ASSOCIADO À

RIBAVIRINA EM PACIENTES COM HEPATITE CRÔNICA C, GENÓTIPO 1, VIRGENS DE TRATAMENTO

Elza Cristina de Moraes

Orientadores: Prof. Dr. Henrique Sergio Moraes Coelho

Profª. Drª. Renata de Mello Perez

Resumo da Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-Graduação em

Medicina (Clínica Médica - Hepatologia), Faculdade de Medicina, da Universidade Federal do Rio de

Janeiro - UFRJ, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Medicina

(Clínica Médica - Hepatologia).

Introdução: Os resultados dos tratamentos da hepatite crônica C com interferon peguilado

associado à ribavirina têm se baseado em dados de estudos multicêntricos, nos quais existe uma

triagem rigorosa dos pacientes incluídos. É importante conhecer, na prática clínica, a taxa de resposta

virológica sustentada (RVS) obtida em nossa população. Objetivos: avaliar o tratamento com

peginterferon α2b associado à ribavirina em pacientes com hepatite crônica C, genótipo 1, virgens de

tratamento; determinar os fatores preditivos de resposta virológica sustentada (RVS) e comparar as

características clínicas, laboratoriais e histológicas entre os pacientes com RVS e resposta com recaída

(RR). Metodologia: estudo retrospectivo longitudinal com análise de 139 pacientes tratados com

peginterferon α2b 1,5 µg/Kg/semana associado à ribavirina, utilizando dose baseada no peso, por 48

semanas. Resultados: Dos 139 pacientes, 84 eram do sexo feminino (60%), com média de idade de

50 ± 11 anos e 43% apresentavam IMC ≥ 25. Os níveis de ALT e GGT encontravam-se elevados em

92% e 74% dos casos, respectivamente. Em 49% dos pacientes a carga viral era superior a 800.000

UI/mL e, em 76% estava acima de 400.000 UI/mL. Resposta ao final do tratamento (RFT) foi obtida em

62%. Dos pacientes que obtiveram RFT, 70% apresentaram RVS e 30% RR. A taxa global de RVS foi

de 43%. Na análise univariada, nível de GGT normal (p=0,008), carga viral pré-tratamento inferior a

400.000UI/mL (p=0,005) e ausência de cirrose (p=0,001) apresentaram associação com RVS. Na

análise de regressão logística, os fatores independentemente associados à RVS foram níveis normais

de GGT [OR (odds ratio): 2,48; IC 95%: 1,07-5,72; p=0,033] e ausência de cirrose (OR: 5,65; IC 95%:

2,15-14,87; p<0,001). Na análise comparativa entre os pacientes que apresentaram RVS (N=59) e RR

(N=26), HCV-RNA indetectável na 12ª semana de tratamento (p=0,002) e diagnóstico histológico

(p=0,045) mostraram significância estatística, porém, na análise de regressão logística, o principal fator

associado à RVS foi o HCV-RNA indetectável na 12

semana de tratamento (OR: 6,9; IC 95%: 1,8-

26,1; p=0,004). Conclusão: Em nossa população, a taxa de RVS observada nos pacientes genótipo 1

(43%) foi semelhante à descrita na literatura. Niveis normais de GGT pré-tratamento e ausência de

cirrose são os principais fatores preditivos de RVS. Na análise comparativa entre pacientes com RVS e

RR, a única variável independentemente associada à resposta sustentada foi o HCV-RNA indetectável

na 12ª. semana de tratamento.

Palavras-chave: Hepatite C crônica; interferon α2b; ribavirina

Rio de Janeiro

Fevereiro/2008

vii

ABSTRACT

ASSESSMENT OF RESPONSE TO TREATMENT WITH PEGYLATED INTERFERON α2b

ASSOCIATE RIBAVIRIN IN PATIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS C, GENOTYPE 1, NAIVES

Elza Cristina de Moraes

Orientadores: Prof. Dr. Henrique Sergio Moraes Coelho

Profª. Drª. Renata de Mello Perez

Abstract da Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-Graduação em

Medicina (Clínica Médica - Hepatologia), Faculdade de Medicina, da Universidade Federal do Rio de

Janeiro - UFRJ, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Medicina

(Clínica Médica - Hepatologia).

ntroduction: The results of treatments of chronic hepatitis C with pegylated interferon

associate to ribavirin have been based almost exclusively from multicentric studies, in which there are

very strict criteria for patient inclusion. It is important to know, in the practical clinic, the rate of sustained

virological response (SVR) obtained in our population. Objectives: to evaluate the treatment with

peginterferon α2b associated to ribavirin in patients with chronic hepatitis C, genotype 1, naives; to

determine the predictive factors of sustained virological response (SVR) and to compare the clinical,

laboratorial and histological characteristics among the patients with SVR and relapsers (RR).

Methodology: A longitudinal, retrospective study with analysis of 139 patients treated with peginterferon

α2b 1,5 µg/Kg/week associated with ribavirin, in a weight-based dose, per 48 weeks. Results: From 139

patients, 84 were female (60%), with mean age of 50 ± 11 years and 43% presented BMI ≥ 25. The ALT

and GGT levels were raised in 92% and 74% of cases, respectively. In 49% of the patients, the viral load

was superior to 800,000 UI/mL and, in 76%, superior to 400,000 UI/mL. At the end of the treatment, 62%

of the patients showed virological response. Among the patients who have gotten response at the end of

treatment, 70% presented SVR and 30% presented RR. The global rate of SVR was 43%. In the

univariada analysis, normal level of GGT (p=0,008), viral load inferior to 400,000 UI/mL copies prior to

treatment (p=0,005) and absence of cirrhosis (p=0,001) have presented association with SVR. In the

logistic regression analyses, the factors independently associated to the SVR were the normal levels of

GGT[OR (odds ratio): 2,48; 95% CI: 1,07-5,72; p=0,033] and absence of cirrhosis (OR: 5,65; 95% CI:

2,15-14,87; p< 0,001). In the comparative analysis between the patients who presented SVR (N=59)

and RR (N=26), undetectable HCV-RNA in the 12

week of treatment (p=0,002) and histological

diagnosis (p=0,045) have shown statistic significancy. However, in the logistic regression analysis, the

main factor associated to the SVR was the undetectable HCV-RNA in the 12

week of treatment (OR: :

6,9; 95% CI: 1,8-26,1; p=0,004). Conclusion: In our population, the obtained rates of SVR in patients

with genotype 1 (43%) were in accordance with those of the international literature. Normal levels of GGT

before treatment and absence of cirrhosis are the main predictive factors of SVR. In the comparative

analysis between patients with SVR and RR, the undetectable HCV-RNA in the 12

. week of treatment

was the only variable independently associated to the sustained response

Key-words: Chronic C hepatitis ; interferon α2b; ribavirin

Rio de Janeiro

Fevereiro/2008

viii

SUMÁRIO

LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS ................................................ X

LISTA DE ILUSTRAÇÕES, DE QUADROS E DE TABELAS.............. XI

1 INTRODUÇÃO ..................................................................................1

2 OBJETIVOS......................................................................................4

3 REVISÃO DA LITERATURA ............................................................5

3.1 Virologia........................................................................................................5

3.2 Epidemiologia...............................................................................................7

3.3 Diagnóstico da Infecção pelo HCV.............................................................8

3.4 História Natural da Doença .......................................................................10

3.5 Farmacologia do Interferon, Ribavirina e Interferon Peguilado.............13

3.5.1 Interferon

.............................................................................................13

3.5.2 Ribavirina................................................................................................14

3.5.3 Interferon Peguilado ...............................................................................15

3.5.3.1 Os diferentes Interferons Peguilados ..................................................16

3.5.3.2 Características do Interferon Peguilado ..............................................17

3.5.3.3 Farmacocinética..................................................................................17

3.6 Tratamento..................................................................................................18

3.6.1 Monoterapia com Interferon

................................................................18

3.6.2 Terapia Combinada: interferon

associado à Ribavirina.......................19

3.6.3 Monoterapia com Interferon Peguilado...................................................22

3.6.4 Terapia Combinada: Interferon Peguilado associado à Ribavirina .........23

4 MATERIAL E MÉTODOS ...............................................................26

4.1 DESENHO DO ESTUDO .............................................................................26

4.2 CASUÍSTICA ...............................................................................................26

4.2.1 Critérios de Inclusão...............................................................................26

4.2.2 Critérios de Exclusão..............................................................................27

4.2.3 Ética........................................................................................................27

4.3 METODOLOGIA..........................................................................................28

4.3.1 Variáveis Avaliadas ................................................................................28

4.3.1.1 Demográficas e epidemiológicas ........................................................28

4.3.1.2 Laboratoriais .......................................................................................28

4.3.1.3 Histologia ............................................................................................29

4.3.2 Esquema de tratamento dose e duração................................................29

4.3.2.1 Critérios de uso para fatores de crescimento da eritropoese..............30

4.3.2.2 Critério de suspensão do tratamento ..................................................30

4.3.3 Avaliação da reposta ao tratamento: ......................................................31

4.3.4 Análise estatística...................................................................................31

5 RESULTADOS................................................................................33

5.1 Características Gerais da Amostra...........................................................33

5.2 Resposta Virológica ao Tratamento.........................................................34

5.2.1 Variáveis Associadas à Resposta Virológica Sustentada.......................35

5.2.2 Análise de Regressão Logística .............................................................36

5.2.3 Análise comparativa entre os pacientes com resposta virológica

sustentada (RVS) e os que apresentaram resposta com recaída

(RR) após término de tratamento ...........................................................37

5.2.4 Análise comparativa dos pacientes HCV-RNA indetectável na 12ª

semana de tratamento que apresentaram resposta virológica

sustentada (RVS) ou resposta com recaída (RR) após término de

tratamento ..............................................................................................40

5.3 Análise da necessidade de redução de dose do Interferon

Peguilado e da Ribavirina, suspensão do tratamento e uso de

Filgastrima (G-CSF) e Eritropoietina ........................................................41

6 DISCUSSÃO ...................................................................................42

7 CONCLUSÕES ...............................................................................53

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .....................................................54

ANEXOS................................................................................................................62

LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS

A acurácia

ALT alanina aminotransferase

Anti-HCV anticorpo contra o vírus da hepatite C

Anti-TNFalfa anti-fator de necrose tumoral alfa

AST aspartato aminotransferase

CD4 linfócito T auxiliador

CD8 linfócito T supressor

CEP Comitê de Ética em Pesquisa

DNA ácido desoxirribonucléico

E especificidade

ELISA (EIE) ensaio imunoenzimático, enzyme-linked immunosorbent assay

G-CSF fator estimulante de colônias de neutrófilos, granulocyte colony-

stimulating factor

GGT gamaglutamiltransferase

HBV vírus da hepatite B

HCC hepatocarcinoma

HCV vírus da hepatite C

HCV-RNA ácido ribonucléico do vírus da hepatite C

HIV vírus da imunodeficiência humana

IC intervalo de confiança

IMC índice de massa corporal

INF interferon

LNS limite superior da normalidade

NK célula natural killer

NR não respondedor

OMS Organização Mundial de Saúde

OR razão de chances, odds ratio

PCR reação em cadeia da polimerase, polimerase chain reaction

PEG polietilenoglicol

RNA ácido ribonucléico

RR resposta com recaída

RVF resposta virológica ao final do tratamento

RVP resposta virológica precoce

RVS resposta virológica sustentada

S sensibilidade

TMA amplificação mediada pela transcrição, nucleic acid amplication

UI unidades internacionais

USG ultra-sonografia

VPN valor preditivo negativo

VPP valor preditivo positivo

vs. versus

LISTA DE ILUSTRAÇÕES, DE QUADROS E DE TABELAS

Figura 1 Estrutura genômica do vírus da hepatite C. ..........................................6

Figura 2 Farmadinâmica do IFN........................................................................18

Gráfico 1 Resposta virológica na 24ª semana após o término do

tratamento...........................................................................................35

Tabela 1 Análise comparativa entre os dois tipos de interferon peguilado ........17

Tabela 2 Características gerais da amostra (N=139).........................................34

Tabela 3 Taxa de RVS de acordo com as características demográficas

clínicas e laboratoriais.........................................................................36

Tabela 4 Análise de regressão logística (modelo final)......................................37

Tabela 5 Taxa de RVS segundo diagnóstico histológico e nível de GGT..........37

Tabela 6 Análise comparativa entre os pacientes com RVS e os que

apresentaram RR................................................................................38

Tabela 7 Relação entre a resposta na 12

semana de tratamento e

resposta virológica sustentada............................................................39

Tabela 8 VPP, VPN, S, E e A dos pacientes que alcançaram RVP com

queda ≥ que 2 log

no HCV-RNA ou RVP com HCV-RNA

indetectável.........................................................................................39

Tabela 9 Análise comparativa entre os pacientes com HCV-RNA

indetectável na 12ª semana de tratamento que apresentaram

RVS ou RR..........................................................................................40

1 INTRODUÇÃO

A hepatite C é um significativo problema de saúde pública em todo mundo,

com amplo impacto pessoal, social e econômico.

O vírus da hepatite C foi descoberto por Choo et al. em 1989. O HCV é um

membro da família Flaviviridae, é um vírus RNA simples, formado por cerca de 9600

nucleotídeos. De acordo com o sistema de classificação de Simmonds (1993),

possui seis genótipos (1 a 6), e os seus correspondentes subtipos designados por

letras (1a, 1b, 1c, 2a, 2b, 2c, 3a, 3b, 4a, 5a e 6a).

O genótipo 1 é o mais prevalente no Brasil, sendo identificado em 70% da

população infectada, seguido pelo genótipo 3 em 25%, e o genótipo 2 em

aproximadamente 5% (Cavalheiro Nde et al., 2002; Campiotto et al., 2005).

A principal forma de transmissão do HCV ocorre através do contato com

sangue e hemoderivados contaminados, do uso de drogas injetáveis e exposições

percutâneas (Shepard et al., 2005).

Estima-se que haja cerca de 170 milhões de pessoas infectadas com o vírus

C no mundo, correspondendo a 3% da população mundial (Alter e Seeff, 2000).

As taxas de prevalência variam nas diversas regiões geográficas, sendo

considerada muito baixa quando acomete ≤ 0,1% da população, baixa de 0,2% a

1%, intermediária de 1,1% a 5% e alta quando maior do que 5%. Assim observa-se

que a prevalência do vírus C é baixa na Alemanha (0,6%) (Palitzsch et al., 1999) e

Canadá (0,8%) (Zou et al., 2000); intermediária na França (1,1%) (Desenclos, 2000),

no Brasil (1,4%) (Focaccia et al., 1998) nos EUA (1,6%) (Armstrong et al., 2006) e

alta no Egito (22%) (Frank et al., 2000).

O diagnóstico da hepatite C é realizado através do teste anti-HCV pela

técnica de imunoensaio enzimático Elisa (EIE). O anti-HCV positivo indica contato

com o vírus C, sendo necessária à realização do HCV-RNA qualitativo para se

confirmar à infecção em atividade (Pawlotsky, 2002). A biópsia hepática permite o

estadiamento da fase evolutiva da doença e a definição de critérios para tratamento.

A forma aguda da doença é raramente diagnosticada por ser geralmente

assintomática (Kamal, 2007). A infecção aguda pelo HCV progride para hepatite

crônica em 70% a 85% dos pacientes (Thomas e Seeff, 2005). A infecção crônica

pelo vírus C é definida pela persistência do HCV-RNA positivo após seis meses da

contaminação (Thomas e Seeff, 2005).

Após 20 anos de doença, 15% a 20% desenvolverão cirrose (Poynard et al.,

1997) e, uma vez cirrótico, o risco de hepatocarcinoma é de 1% a 4% ao ano

(Fattovich et al., 2004). A cirrose hepática pelo vírus C é atualmente a maior

indicação de transplante hepático em todo o mundo (El-Serag, 2002).

A história do tratamento da hepatite crônica C se inicia com alfa interferon

monoterapia três milhões de UI, três vezes por semana (National Institutes of Health

Consensus Development Conference Panel statement: management of hepatitis C,

1997) alcançando 15% a 20% de resposta virológica sustentada (RVS). No final da

década de noventa, a associação do interferon α a ribavirina elevou a taxa de RVS

para 43% (Poynard et al., 1998), até a associação do interferon peguilado e

ribavirina atingindo 54% a 56% de RVS (Manns et al., 2001; Fried et al., 2002).

O tratamento padrão com interferon peguilado associado à ribavirina alcança

uma taxa de RVS ainda aquém do ideal, com inúmeros efeitos colaterais e alto

custo. Assim, se faz necessário definir quais pacientes devam ser tratados e quais

os fatores preditivos de boa resposta ao tratamento. O tratamento da hepatite

crônica C é a principal arma contra a progressão da doença, prevenindo o

desenvolvimento de cirrose hepática e reduzindo o risco de hepatocarcinoma.

É de extrema importância à avaliação dos resultados do tratamento da

hepatite crônica C com interferon peguilado associado à ribavirina fora dos

protocolos de pesquisa desenvolvidos por laboratórios farmacêuticos, pois tais

resultados reproduziriam melhor a prática clínica diária.

2 OBJETIVOS

1. Avaliar, em pacientes portadores de hepatite crônica C ou cirrose,

genótipo 1, virgens de tratamento, a eficácia terapêutica do Interferon

Peguilado α2b associado à Ribavirina, e os fatores preditivos de

resposta virológica sustentada.

2. Comparar as características clínicas, laboratoriais e histológicas entre

os pacientes que apresentaram resposta virológica sustentada e

resposta com recaída.

3 REVISÃO DA LITERATURA

A hepatite C é um importante problema de saúde pública. Admite-se,

atualmente, que existam cerca de 170 milhões de indivíduos, aproximadamente 3%

da população mundial, infectados pelo HCV (OMS, 1999), com 3 a 4 milhões de

pessoas sendo infectadas a cada ano.

Em 1989, Choo et al. clonaram e seqüenciaram o genoma do HCV, quando

então testes diagnósticos foram desenvolvidos. O vírus C é responsável por cerca

de 90% das hepatites pós-transfusionais não-A, não-B. Hoje o HCV é a maior causa

de doença hepática no mundo, e a maior indicação de transplante hepático (Wasley

e Alter, 2000).

3.1 Virologia

O vírus C é um flavivírus, constituído por um genoma RNA de fita simples e

polaridade positiva, formado por cerca de 9.600 nucleotídeos, que codificam uma

única poliproteína com aproximadamente 3.000 aminoácidos (Choo et al., 1989). A

região terminal 5’ não-codificante é altamente conservada, composta por cerca de

340 nucleotídeos. Imediatamente após a região 5’, inicia-se uma ampla região

aberta para leitura (open reading frame), que codifica uma poliproteína de 3.000

aminoácidos, que, quando clivada proteoliticamente, dá origem a proteínas

estruturais, que formam a partícula viral, e não-estruturais, envolvidas na replicação

do vírus (Umlauft et al., 1996).

As proteínas estruturais do HCV compreendem os primeiros 809

aminoácidos, sendo compostas pela proteína de core (região altamente conservada)

e por duas proteínas do envelope, E

e E

. As proteínas não-estruturais iniciam-se

no aminoácido 810 da poliproteína e compreendem várias proteases (NS

, NS

A/B e NS

A), uma helicase e uma RNA-polimerase RNA dependente, necessária

para a replicação genômica (NS

B).

Finalmente, segue-se a extremidade 3’ não-codificante, que consiste em

aproximadamente 50 nucleotídeos.

Vários tipos de antígenos (c100, c200, c33c, c22, 5’–1 -1) originam-se das

diversas regiões do genoma do HCV, os quais são empregados na elaboração de

testes diagnósticos (Figura 1).

Capsídeo protease/helicase RNA

5’ 3’

core E

região

hipervariável

Figura 1 Estrutura genômica do vírus da hepatite C.

Uma das características mais importantes do HCV é a sua heterogeneidade

genética que determina a caracterização de diversos genótipos do vírus, com

diferentes subtipos. De acordo com o sistema de classificação de Simmonds (1993),

seis genótipos foram reconhecidos e denominados de genótipo 1 a 6, e os seus

correspondentes subtipos designados por letras (1a, 1b, 1c, 2a, 2b, 2c, 3a, 3b, 4a,

5a e 6a).

Os diferentes genótipos do HCV resultam do acúmulo de mutações que

ocorrem na evolução do vírus, as chamadas quasispecies, representadas por uma

população heterogênea de vírus infectando um mesmo indivíduo. A presença das

quasispecies determina um mecanismo pelo qual o HCV escapa ao sistema

imunológico do hospedeiro, estabelecendo a persistência da infecção, e ausência de

imunidade à reinfecção.

A variabilidade responsável pela diversidade genética do vírus predomina na

região do envelope E

/NS

, conhecida como região hipervariável. Em contrapartida,

a região 5’ NC é altamente conservada, variando pouco entre os diferentes

genótipos.

3.2 Epidemiologia

A aquisição da infecção se dá, predominantemente, por diferentes modos de

transmissão parenteral, transfusão de hemoderivados, uso de drogas endovenosas,

hemodiálise, exposição ocupacional a sangue, além das possibilidades de

transmissão sexual e perinatal. Tatuagens, piercing, e acupuntura também foram

associadas à transmissão do HCV. O transplante de órgãos e tecidos de um doador

infectado pelo HCV para um receptor soronegativo quase sempre resulta na

transmissão do HCV (Shepard et al., 2005).

Antes de 1986, a prevalência de hepatite não-A, não-B pós-transfusional era

de 5% a 13% nos EUA, decrescendo a 1,5% a 9% de 1986 a 1990, e para 0,6% a

3% após a introdução do teste de ELISA de primeira geração (Donahue et al., 1992),

e para 0,01% a 0,001% após 1994 (Alter et al., 1999). Coelho (1998) avaliou a

prevalência de infecção pelo vírus C, através do anti-HCV ELISA de 1ª geração, em

pacientes transfundidos antes e após 1991. A prevalência de infecção pelo vírus C

antes e após 1991 foi de 18% e 1,4% respectivamente (p<0,001). A taxa de redução

de infecção pelo vírus C após a introdução do anti-HCV ELISA de 1ª geração foi de

92,3% (Coelho, 1998).

Com o teste de anti-HCV ELISA de 3ª geração, o risco foi reduzido mais

acentuadamente e, atualmente, o uso de drogas ilícitas endovenosas é o principal

modo de transmissão da doença (Wasley e Alter, 2000).

O uso de drogas ilícitas injetáveis é uma das mais eficientes formas de

transmissão do HCV. Após cinco anos, 50 a 90% dos usuários de drogas ilícitas

injetáveis estarão infectados pelo HCV (Crofts et al., 1993; Villano et al., 1997).

A transmissão do HCV de mãe para filho tem sido observada em todo o

mundo, mas o risco é considerado baixo, aproximadamente 6% quando a mãe não

está coinfectada com HIV (Granovsky et al., 1998). A transmissão materno-fetal

aumenta consideravelmente na coinfecção HCV-HIV para 17% (Catalano et al.,

1999).

A transmissão sexual do HCV não é freqüente. Nos EUA e Europa

Ocidental, a prevalência do anti-HCV entre os indivíduos que mantêm contato sexual

com portadores de hepatite crônica C é baixa, não ultrapassando 3% (Brook, 2002).

3.3 Diagnóstico da Infecção pelo HCV

O diagnóstico da infecção pelo HCV baseia-se em testes sorológicos e

moleculares.

O teste imunoenzimático (EIE, ELISA) representa o principal método de

triagem para detectar o anticorpo anti-HCV, por ser simples, rápido e barato. A

especificidade do teste ELISA de 3

geração por anti-HCV é maior do que 99%

(Colin et al., 2001). A sensibilidade é de 97% podendo estar prejudicada nos

pacientes imunodeprimidos (Gretch, 1997). A presença do anti-HCV positivo pode

representar infecção prévia resolvida, infecção em atividade ou falso positivo. Para

discriminar estas três situações clinicas é necessário à realização de testes

moleculares para diferenciar infecção ativa ou resolvida, e do teste imunoblotting

(RIBA) para distinguir falso positivo de infecção prévia curada.

O nível da carga viral e o genótipo são utilizados na abordagem clínica do

paciente com hepatite crônica C.

Os métodos disponíveis para a detecção qualitativa do HCV-RNA são a PCR

(polymerase chain reaction), e o TMA (trancription mediated amplification). No

método de PCR, que é o mais utilizado, a detecção do RNA viral depende da

transcrição do DNA complementar (transcrição reversa), a qual é amplificada pela

PCR.

O HCV-RNA qualitativo é o teste mais recomendado para detecção de

viremia sendo indicado em todos os pacientes com anti-HCV positivo. Além disso,

pode ser utilizado no diagnóstico de hepatite aguda ou fulminante atribuídos ao vírus

C, em pacientes imunossuprimidos, recém-natos de mãe anti-HCV positivo, e na

avaliação de resposta ao tratamento.

O nível da carga viral e a genotipagem são importantes fatores preditivos de

resposta ao tratamento, visto que pacientes com carga viral baixa, assim como os

pacientes infectados pelo genótipo 3, apresentam melhor resposta à terapia anti-

viral.

O HCV-RNA pode ser quantificado pela técnica de reação em cadeia de

polimerase (PCR) ou por técnica de amplificação de sinal por DNA ramificado

(branched DNA [bDNA] assay) (Pawlotsky, 2002).

O genótipo é importante para determinar o tempo de tratamento (24

semanas para os genótipos 2 e 3 e 48 semanas para o genótipo 1), assim como a

chance de resposta ao tratamento da hepatite crônica C.

Ao lado dos testes laboratoriais destinados à pesquisa do vírus e de seus

anticorpos no soro, a biópsia hepática representa importante ferramenta diagnóstica

na caracterização e seguimento de pacientes portadores de hepatite crônica C. O

estudo histológico permite o estadiamento da fase evolutiva da doença, a verificação

de eventuais doenças associadas, a determinação do prognóstico do paciente e a

definição da existência de critérios de tratamento.

A biópsia hepática estará indicada quando houver confirmação do

diagnóstico de infecção crônica pelo HCV, independentemente dos níveis de

aminotransferases. Tem sido amplamente demonstrado na literatura que não existe

correlação entre os níveis de aminotransferases e os achados histológicos à biópsia

hepática, uma vez que muitos pacientes com níveis persistentemente normais de

ALT podem exibir alterações inflamatórias crônicas e fibrose hepática.

A histologia da hepatite crônica C varia de hepatite discreta com mínimas

alterações até cirrose, dependendo da duração e gravidade da doença.

A biópsia hepática é dispensável quando houver evidência clínica de cirrose.

3.4 História Natural da Doença

A hepatite C aguda é raramente diagnosticada, por ser freqüentemente

assintomática. Apenas 20% dos pacientes desenvolvem sintomas como: mal estar,

icterícia e náusea (Hoofnagle, 2002). O período de incubação pode variar de 2

semanas a 6 meses, mas freqüentemente o quadro se apresenta dentro de 7 a 8

semanas após a exposição ao HCV. O HCV-RNA é detectável no sangue dentro de

1 a 3 semanas, e o anti-HCV geralmente se torna detectável em até 12 semanas. A

elevação das aminotransferases ocorre com pico variando de 6 a 15 vezes acima do

valor da normalidade (Yee et al., 2006), com predomínio de elevação da ALT sobre

a AST. A forma fulminante da hepatite C é rara (Farci et al., 1996).

Na infecção aguda pelo HCV, a recuperação espontânea é a exceção, cerca

de 75%-85% dos pacientes evoluirão para forma crônica (Alter et al., 1992; Puoti et

al., 1992), definida como HCV-RNA positivo após 6 meses de doença. A infecção

crônica em sua maioria não causa sintomas, e os níveis de ALT são tipicamente

flutuantes de 1 a 2 vezes o limite da normalidade (Inglesby et al., 1999).

Na hepatite crônica C, a taxa de progressão da doença é variável e os

estudos de história natural da doença trazem dados imprecisos por terem limitações

metodológicas. A maioria desses estudos são retrospectivos, presumindo a data de

início da doença e, em geral, se originam de centros terciários. Já os estudos

prospectivos são muito curtos. O estudo ideal seria uma larga coorte que

identificasse a infecção aguda, acompanhasse esses pacientes sem tratamento até

a morte, comparando com um grupo controle sem hepatite C. Estudos prospectivos

e retrospectivos têm sugerido progressão para cirrose após 20 anos em 20% dos

pacientes(Tong et al., 1995; Seeff, 2002).

A progressão da fibrose determina o prognóstico e indica a necessidade de

terapia. A biópsia hepática permanece o padrão-ouro para se estimar a fibrose.

Estimativas baseadas em histologia seriadas únicas ou pareadas sugerem

que a taxa de evolução da fibrose na hepatite crônica C possa ser lenta, moderada

ou rápida (Yano et al., 1996); entretanto, a progressão da fibrose pode não ser

linear, e os determinantes não são definitivamente conhecidos (Lagging et al., 2002;

Marcellin et al., 2002; Ghany et al., 2003). A variabilidade na taxa de progressão da

doença não pode ser explicada por diferenças no genótipo do HCV ou outros fatores

virais. Como exemplo da variabilidade na progressão, verifica-se que entre 17 e 20

anos após adquirirem infecção pelo HCV através de globulina anti-DRh

contaminada, mulheres jovens apresentaram taxa de progressão para cirrose entre

0% e 2% (Kenny-Walsh, 1999), enquanto, em pacientes com agamaglobulinemia

que receberam imunoglobulina contaminada, a taxa de progressão para cirrose foi

de 30% em menos de 11 anos (Bjoro et al., 1994).

Alguns fatores contribuem na progressão da fibrose, tais como: sexo

masculino, idade avançada, ingestão de bebida alcoólica (Poynard et al., 1997;

Marcellin et al., 2002), co-infecção com HBV, co-infecção com HIV, e

imunossupressão (Di Martino et al., 2001), esteatose hepática, obesidade (Asselah

et al., 2006), hemocromatose.

A taxa anual de descompensação hepática em pacientes cirróticos é de 4 a

5% (Fattovich et al., 1997; Serfaty et al., 1998). O risco de hepatocarcinoma (HCC) é

aumentado a partir da 3ª década de infecção pelo HCV, quase exclusivamente no

grupo com cirrose. A incidência de HCC em cirróticos pelo vírus C varia entre 1 a 4%

(Bruno et al., 1997; Di Bisceglie, 1997; El-Serag, 2002). Atualmente 1/3 dos casos

de HCC nos EUA e 90% no Japão estão associados à hepatite crônica C (El-Serag

e Mason, 1999).

O tratamento da hepatite crônica C é a arma para retardar a progressão da

doença e a prevenção de complicações como a cirrose, reduzindo o risco de

hepatocarcinoma e tratando as manifestações extra-hepáticas do vírus.

O tratamento deve ser recomendado para doença progressiva e adiado na

doença precoce ou inativa. Das variáveis clínicas, o grau de fibrose hepática é o

mais importante para diferenciar quem precisa ou não de terapia. Outro importante

critério para indicação de tratamento é a presença de manifestações extra-hepáticas

do vírus C, tais como: crioglobulinemia sintomática e gromerulonefrite

membranoproliferativa (National Institutes of Health Consensus Development

Conference Statement: Management of hepatitis C 2002 (June 10-12, 2002), 2002).

3.5 Farmacologia do interferon, ribavirina e interferon peguilado

3.5.1 Interferon α

O mecanismo da ação do interferon alfa pode ser explicado por dois

aspectos: atividade antiviral e resposta imunomodulatória. O interferon alfa induz

enzimas intracelulares como a 2,5 oligodenilato sintetase, que ativamente degrada o

RNA mensageiro viral, inibindo a síntese de proteínas virais. Paralelamente, o alfa-

interferon ativa a cinase protéica R com importante papel na resposta antiviral. A

ação imunomodulatória se faz através de células NK, além do aumento da

expressão dos antígenos de histocompatibilidade de classe I e II, os quais expostos

na membrana celular juntamente com antígenos virais, facilitam o reconhecimento

pela célula CD4 e CD8, promovendo a destruição das células infectadas. A ação

imunomodulatória se faz ainda através do estímulo à ativação de clones de CD4 e

CD8, especificamente contra antígenos virais.

Assim sendo, o interferon induz um status antiviral, protegendo as células

não infectadas de nova infecção, ao mesmo tempo em que estimula o sistema

imunológico a destruir células já infectadas pelo vírus C.

Esses efeitos são responsáveis pela rápida redução da carga viral que se

observa após o uso do interferon. Tal fato pode ser corroborado com a observação

da cinética viral, que demonstra uma queda da carga viral após a utilização de uma

dose do interferon alfa, com posterior retorno da viremia após 24 horas.

Supõe-se que o interferon alfa tenha também um efeito antifibrosante

através da inibição do beta-TGF, citocina que estimula a transformação das células

de Ito em miofibroblastos (Poynard et al., 1997).

3.5.2 Ribavirina

A ribavirina é um análogo nucleosídeo que partilha semelhanças estruturais

com a guanosina.

A associação do interferon alfa com a ribavirina demonstrou melhor eficácia

terapêutica no tratamento da hepatite C, duplicando a taxa de resposta virológica

sustentada (McHutchison et al., 1998; Poynard et al., 1998).

O mecanismo sinérgico da ribavirina na ação antiviral junto com interferon é

desconhecido, uma vez que a ribavirina usada isoladamente não altera a replicação

viral. Por outro lado, cerca de 50% dos pacientes tratados com monoterapia com

ribavirina reduzem ou normalizam as aminotransferases, o que pode sugerir um

efeito citoprotetor no hepatócito ou mesmo antiinflamatório no tecido hepático

(Dusheiko et al., 1996).

É provável que a ribavirina exerça ainda um efeito imunomodulador,

corrigindo parcialmente a distorção do padrão de resposta imunológica perturbada

pelo vírus C. Assim, aparentemente, a ribavirina favorece o padrão de resposta Th 1

permitindo que o interferon alfa potencialize seu efeito antiviral (Hultgren et al.,

1998).

Além disso, a ribavirina concentra-se nas células apresentadoras de

antígenos e ultrapassa a barreira hematoencefálica, atingindo as células da

microglia, o que poderia sugerir uma ação nos reservatórios extra-hepáticos do

HCV.

A ribavirina é facilmente absorvida pelo trato gastrointestinal, ainda no tubo

digestivo proximal (Patil et al., 1998). Após a absorção, a ribavirina é rapidamente

transportada para todas as células do organismo humano.

No compartimento intracelular, a ribavirina sofre um processo de

fosforilação, transformando-se em ribavirina mono, di e trifosfato. Como o

transportador intra-membranar não pode transportar a ribavirina fosforilada para que

esta deixe o compartimento intracelular para o extracelular, é necessária sua

desfosforilação. Como o processo de desfosforilação depende do núcleo celular, as

células anucleadas concentram a ribavirina entre 60 a 70 vezes mais do que as

células nucleadas. Este fato explica a toxicidade que essa droga exerce sobre os

eritrócitos, diminuindo a vida média das hemácias e causando anemia, principal

efeito colateral do tratamento com ribavirina (Page e Connor, 1990).

3.5.3 Interferon peguilado

O polietilenoglicol (PEG) é uma pequena molécula atóxica que pode ser

polimerizada em longas cadeias e ligada a proteínas. O interferon peguilado tem

uma meia-vida maior em comparação ao interferon não-modificado, mantendo sua

atividade biológica por um período maior.

O interferon associado ao polietilenoglicol está protegido da proteólise e, por

isso, circula por períodos prolongados em sua forma ativa. Uma característica

adicional do interferon peguilado é ter menor imunogenicidade, por isso, tende a

produzir poucos anticorpos em comparação ao interferon não-modificado.

Dois tipos de interferon peguilado são comercializados: o interferon

peguilado α2a (PEGASYS) e o interferon peguilado α2b (PEG-INTRON).

3.5.3.1 Os diferentes interferons peguilados

O interferon peguilado α2a consiste no interferon α2a associado a uma

molécula de PEG de 40kD, através de uma ligação ramificada e não-linear.

O interferon peguilado α2b consiste no interferon α2b com uma ligação

linear a uma molécula de PEG que possui menor peso molecular (12kD).

O interferon peguilado α2a e o interferon peguilado α2b parecem ter

propriedades diferentes. O interferon peguilado α2a apresenta uma meia-vida

próxima de 168 horas, enquanto o interferon peguilado α2b tem meia-vida de

aproximadamente 144 horas. Além disso, são metabolizado de formas diferentes: o

primeiro sofre metabolismo hepático, enquanto o segundo é metabolizado pelo rim

(Foster, 2004).

Um estudo randomizado comparou os efeitos farmacocinéticos,

farmacodinâmicos e antivirais do peginterferon α2b e α2a em pacientes com

hepatite crônica C, genótipo 1. Os resultados desse estudo sugerem que a atividade

biológica medida por genes precocemente induzidos pelo interferon e pela

receptividade antiviral precoce, pode ter sido mais expressiva em pacientes tratados

com peginterferon α2b, apesar da menor exposição a esse agente, quando

comparados com os pacientes tratados com peginterferon α2a(Silva et al., 2006).

Tabela 1 Análise comparativa entre os dois tipos de interferon peguilado

Interferon peguilado α2a Interferon peguilado α2b

40 kDa 12kDa

IFN alfa 2a IFN alfa 2b

Múltiplos locais de ligação (4) Múltiplos locais de ligação (7)

Ramificado Linear

Ligação amida (não separa) Ligação uretano (separa)

Níveis >168 horas Níveis <144 horas

3.5.3.2 Características do Interferon Peguilado

A molécula de polietilenoglicol confere ao interferon as seguintes

características: maior solubilidade; menor proteólise; menor imunogenicidade; menor

depuração renal; maior meia-vida, possibilitando dose única semanal; distribuição

restrita ao sangue, fígado e rim e maior estabilidade.

3.5.3.3 Farmacocinética

O Interferon convencional apresenta uma meia-vida curta (7 a 10 horas),

com altos picos de concentração sistêmica logo após a sua administração, seguidos

por profunda queda, o que pode levar ao retorno da viremia após 48 horas de sua

aplicação.

Por outro lado, a concentração terapêutica do interferon peguilado inicia-se

após 3 horas de sua aplicação, atingindo o nível de pico após 80 horas, perdurando

por cerca de 160 horas. (Figura 3)

Figura 2 Farmadinâmica do IFN

3.6 Tratamento

A infecção pelo HCV causa um amplo espectro de doença hepática, com

predomino de formas leves e lentamente progressivas. Assim, se faz necessário

definir quais pacientes devem ser tratados. Tratar indiscriminadamente todos os

portadores de hepatite C não encontra respaldo na literatura e, seguramente, terá

uma desfavorável análise de “custo x benefício”.

3.6.1 Monoterapia com Interferon α

A monoterapia com interferon α foi originalmente descrita por Hoofnagle et

al. (1986) que relataram os efeitos benéficos de redução dos níveis das

aminotransferases e de melhora histológica em um estudo piloto com portadores de

hepatite crônica não-A, não-B. O interferon α tornou-se a droga de escolha no

tratamento da hepatite C, padronizada desde 1991 pelo FDA, por sua ação antiviral

e imunomoduladora.

Em geral, a administração de interferon α na dose de 3 milhões UI, por via

subcutânea, 3 vezes por semana, durante 12 meses induz resposta virológica ao

término do tratamento de 30%-40%, e resposta virológica sustentada nas melhores

séries de 10%-20%.

Naqueles pacientes que obtiveram resposta sustentada 24 semanas após o

término do tratamento, a remissão parece ser duradoura. Marcellin et al. (1997), ao

analisarem 80 pacientes que obtiveram resposta sustentada, durante um período de

seguimento médio de 4 anos, perceberam que 93% persistiram com ALT normal;

96% deles mantiveram HCV-RNA indetectável no soro e 100% no fígado daqueles

biopsiados (Marcellin et al., 1997). Um estudo recente avaliou a durabilidade da RVS

alcançada em pacientes tratados com interferon peguilado α2a monoterapia ou em

terapia combinada com ribavirina. Outro estudo acompanhou 997 pacientes que

alcançaram RVS por um tempo médio de 4,1 (0,4-7) anos e, destes, 989 (>99%)

mantiveram o HCV-RNA indetectável (Swain et al., 2007)

O uso do interferon α, infelizmente, é limitado por diversos efeitos colaterais,

tais como: fadiga, mialgia, cefaléia, febrícula, mimetizando muitas vezes quadro

gripal; alopécia, citopenias (leucopenia e trombocitopenia); quadros depressivos, de

irritabilidade e labilidade emocional; disfunção tireoidiana e tireoidite; diabetes e

exacerbação de doenças auto-imunes.

3.6.2 Terapia Combinada: Interferon α associado à Ribavirina

Em estudos pilotos de monoterapia com ribavirina em pacientes com

hepatite crônica C, observou-se resposta bioquímica, com redução e até mesmo

normalização das aminotransferases, porém mínima ou nenhuma atividade antiviral

contra o HCV. A maioria desses estudos utilizava ribavirina na dose de 1.0 a 1.2

gramas/dia, via oral, por seis meses, inexistindo qualquer efeito benéfico sobre a

histologia hepática (Reichard et al., 1991; Di Bisceglie et al., 1992; Di Bisceglie et al.,

1995; Dusheiko et al., 1996).

A ribavirina é via de regra bem tolerada, sendo seu principal efeito colateral

a hemólise, geralmente leve, reversível e dose-dependente. Sintomas inespecíficos

como fadiga, depressão, insônia, anorexia, náuseas, congestão nasal e prurido

foram também descritos, assim como anormalidades congênita e perda fetal.

A associação de interferon α e ribavirina tornou-se a opção mais adequada

na tentativa de se erradicar o vírus da hepatite C. Os estudos iniciais já

demonstravam uma superioridade da terapia combinada sobre a monoterapia com

interferon α, tanto para os pacientes virgens de tratamento, como para aqueles que

tiveram recidiva após o término do tratamento (Reichard et al., 1998).

Dois grandes estudos, multicêntricos, randomizados, compararam o

esquema combinado com a monoterapia com interferon α, em pacientes

previamente não tratados. A resposta virológica ao término do tratamento e a

resposta virológica sustentada desses 1744 pacientes foi respectivamente de 55% e

33% naqueles pacientes tratados durante seis meses e de 51% e 41% naqueles

tratados durante doze meses (McHutchison et al., 1998; Poynard et al., 1998).

A resposta virológica sustentada foi significativamente melhor no grupo que

recebeu terapia combinada do que no tratado com monoterapia com interferon α,

tanto no grupo tratado por seis meses (33% vs. 6%) quanto no tratado por doze

meses (41% vs. 16%). Os dados apresentados (McHutchison et al., 1998; Poynard

et al., 1998) nos informaram que a terapia combinada com interferon α e ribavirina é

nitidamente superior à monoterapia com interferon α.

Na análise de regressão logística, três fatores do hospedeiro se associaram

independentemente com boa resposta ao tratamento: sexo feminino; menor grau de

fibrose hepática à biópsia; idade < 40 anos. Por outro lado, dois fatores relacionados

ao vírus C foram considerados preditivos de boa resposta: genótipo diferente de

1a/1b e menor carga viral (HCV-RNA < 2 milhões de cópias/mL).

Os pacientes com genótipo 2 ou 3 tratados com interferon α associado à

ribavirina demonstraram o dobro de resposta virológica sustentada quando

comparada com o genótipo 1 (62% vs. 17% com 6 meses, e, 62% vs. 29% com doze

meses de duração).

Do mesmo modo, os pacientes com alta carga viral no pré-tratamento (> 2

milhões de cópias/mL) tiveram menor resposta sustentada do que aqueles com

baixa carga viral no pré-tratamento, 38% vs. 46% (p< 0.05), respectivamente.

Os trabalhos de McHutchinson (1998) e Poynard (1998) indicam cinco

principais fatores preditivos de resposta ao tratamento com interferon α e ribavirina:

sexo feminino, idade menor que 40 anos, genótipo não-1, fibrose mínima e carga

viral baixa no pré-tratamento. O mais poderoso desses fatores parece ser o genótipo

do HCV.

Baseados nesta avaliação, o tratamento a ser oferecido ao paciente deverá

ser de seis meses para os portadores de genótipo 2 ou 3 e de doze meses para

aqueles com genótipo 1. É de fundamental importância da avaliação do HCV-RNA

qualitativo no sexto mês, neste último grupo de pacientes. Caso a pesquisa do HCV-

RNA seja detectável, a terapia combinada deve ser interrompida. Caso contrário

deve ser continuado por 48 semanas (Poynard et al., 2000).

3.6.3 Monoterapia com Interferon Peguilado

Dois grandes estudos em monoterapia com interferon peguilado foram

realizados por grupos internacionais: Zeuzem et al. em 2000 e Lindsay et al. em

2001.

O primeiro estudo (Zeuzem et al., 2000) analisou a terapia com interferon

α2b 3milhões UI, 3 vezes semana vs. interferon peguilado α2a 180 µg

semanalmente em uma amostra total de 531 pacientes, 67% homens, 86%

caucasianos, 12% cirróticos, 63% genótipo 1, com uma carga viral média de 7,4 X

cópias/mL. A resposta virológica sustentada global foi de 19% para interferon

α2b e 39% para interferon peguilado α2a. Na análise estratificada por genótipo,

observou-se que, entre os pacientes com genótipo 2 ou 3, a resposta foi de 38% vs.

57% e, entre aqueles com genótipo 1, foi de 7% vs. 28%.

O segundo estudo (Lindsay et al., 2001) comparou 3 doses de interferon

peguilado α2b (0,5 µg/Kg, 1,0 µg/Kg e 1,5 µg/Kg) com interferon α convencional.

Uma amostra total de 1219 pacientes, 63% homens, 91% caucasianos, 9%

cirróticos, 70% genótipo 1, 60% com carga viral maior que 2 X 10

cópias/mL. A

resposta sustentada virológica global foi de 12% no grupo tratado com interferon α

(N=303) e de 23% no grupo que recebeu interferon peguilado α2b 1,5 µg/Kg

(N=304). Na análise estratificada por genótipo, observou-se que, entre os pacientes

com genótipo 2 ou 3, a resposta foi de 28% vs. 49% e, entre aqueles com genótipo

1, foi de 6% vs. 14%, e ainda, analisando a resposta virológica sustentada para os

pacientes com genótipo 1 e carga viral alta > 2 X 10

cópias /mL, o resultado foi de

2% com interferon e 7% com interferon peguilado α2b.

3.6.4 Terapia Combinada: Interferon Peguilado associado à Ribavirina

Dois grandes estudos de Manns (2001) e Fried (2002), multicêntricos,

randomizados, avaliaram a terapia com interferon peguilado e ribavirina.

O estudo de Manns et al. avaliou os benefícios da terapia combinada em 3

braços: interferon α2b 3 milhões UI, 3 vezes por semana e ribavirina 1000-1200mg/

dia vs. interferon peguilado α2b 1,5 µg/Kg/semana e ribavirina 800 mg/dia vs.

interferon peguilado α2b 1,5 µg/Kg/semana, por 4 semanas e ribavirina 1000-

1200mg/dia, seguido de interferon peguilado α2b 0,5 µg/Kg/semana e ribavirina

1000-1200 mg/dia. Foram incluídos 1530 pacientes, sendo 66% homens, 68%

genótipos 1, 67% com HCV-RNA > 2 x 10

cópias/mL e 11% cirróticos. Todos os

grupos foram tratados por 48 semanas. A resposta virológica sustentada foi de 47%

vs. 54% vs. 47%. Na análise estratificada por genótipo, observou-se que, entre os

pacientes com genótipo 1, a resposta foi de 33% vs. 42% vs. 34% e, entre aqueles

com genótipo 2 e 3, foi de 79% vs. 82% vs. 80%. Quando avaliado a RVS na fibrose

mínima, foi de 49% vs. 57% vs. 51% e, na presença de pontes fibrosas ou cirrose,

foi de 41% vs. 44% vs. 43% (Manns et al., 2001).

O estudo de Fried et al. em terapia combinada interferon peguilado α2a e

ribavirina utilizou três braços: monoterapia com interferon peguilado α2a 180µg por

semana, interferon α2b 3 milhões UI, 3 vezes por semana, associado à ribavirina

1000-1200 mg, e interferon peguilado α2a 180µg por semana associado à ribavirina

1000 a 1200 mg. Foram incluídos 1.121 pacientes, sendo 71% eram homens, 66%

genótipo 1, 66% com HCV-RNA > 2x10

cópias/mL e 12% cirróticos. A resposta

virológica sustentada global foi respectivamente 29% vs. 44% vs. 56%. Na análise

estratificada por genótipo, observou-se que, entre os pacientes com genótipo 1, a

resposta foi de 36% vs. 21% vs. 46% e, entre aqueles com genótipo 2 e 3, foi de

45% vs. 61% vs. 76%. Se analisarmos a resposta virológica sustentada em relação

ao genótipo 1 e carga viral alta > 2x10

cópias/mL, os resultados foram 13% vs. 33%

vs. 41%, respectivamente. Quando avaliada a RVS na presença de cirrose, foi de

21% vs. 33% vs. 43% (Fried et al., 2002).

O estudo de Hadziyannis et al. avaliou a terapia com interferon peguilado

α2a 180µg por semana durante 24 e 48 semanas, associados à baixa dose de

ribavirina (800 mg) ou 1000 a 1200 mg de ribavirina com dose padrão baseada no

peso. Nos pacientes infectados pelo genótipo 1, o tratamento por 48 semanas foi

estatisticamente superior ao tratamento por 24 semanas (p<0,001) e a dose padrão

de ribavirina foi mais efetiva do que a dose baixa (p=0,005). A taxa de resposta

virológica global com interferon peguilado α2a 48 semanas e dose padrão de

ribavirina foi de 63% e, nos pacientes com genótipo 1, foi de 52%. Nos pacientes

com genótipo 2 ou 3, não houve diferença estatisticamente significante entre as

taxas de RVS dos quatro grupos. Conclui-se desse estudo que pacientes com

genótipo 1 requerem 48 semanas de tratamento com interferon peguilado α2a e

dose padrão de ribavirina (Hadziyannis et al., 2004).

Um estudo nacional, prospectivo, multicêntrico, de Gonçales et al. avaliou a

terapia combinada com interferon peguilado α2b 1,5 µg/Kg/semana e ribavirina

baseada no peso (abaixo de 65 Kg – 800 mg/dia, entre 65 e 85 Kg – 1000 mg/dia e,

acima de 85 Kg – 1200 mg/dia, administrado por via oral, duas vezes ao dia) durante

48 semanas em pacientes virgens de tratamento, recidivantes e não-respondedores

com hepatite crônica C. Um total de 133 pacientes foram incluídos no estudo, sendo

67 pacientes virgens de tratamento. Destes 67 pacientes, 64% eram homens, 60%

apresentavam genótipos 1, 40% tinham carga viral alta > 800.000 cópias/mL e 10%

eram cirróticos. A resposta virológica sustentada foi de 64%. Na análise estratificada

por genótipo, observou-se que, entre os pacientes com genótipo 1, a resposta foi de

45% e, entre aqueles com genótipo não-1, foi de 67%. A taxa de RVS foi de 60% na

fibrose mínima e, na presença de pontes fibrosas ou cirrose, foi de 29%. A taxa de

RVS foi significantemente maior em pacientes com genótipo não-1, em comparação

com genótipo 1, apenas no subgrupo de pacientes virgens de tratamento. Não

houve diferenças significativas nas taxas de RVS em cada subgrupo em relação à

carga viral alta e baixa, as três faixas de peso corporal e aos graus de fibrose

mínima e presença de pontes fibrosas ou cirrose. Este fato pode ter sido causado

pelo pequeno tamanho da amostra (Goncales et al., 2006).

4 MATERIAL E MÉTODOS

4.1 DESENHO DO ESTUDO

Estudo longitudinal com análise retrospectiva dos casos.

4.2 CASUÍSTICA

Foram incluídos pacientes oriundos da clínica privada, com hepatite crônica

C ou cirrose, genótipo 1, tratados com interferon peguilado α2b associado à

ribavirina, que iniciaram tratamento no período de abril de 2001 até Junho de 2005.

4.2.1 Critérios de Inclusão

1. anti-HCV positivo e HCV-RNA detectável;

2. Genótipo 1;

3. Biópsia hepática com fibrose moderada a intensa (maior ou igual a F2

pela classificação de METAVIR), e/ou atividade necro-inflamatória

moderada a intensa, ou evidência clínica de cirrose compensada;

4. Idade entre 18 a 73 anos;

5. Contagem de plaquetas acima de 75.000/mm

;

6. Contagem de leucócitos acima de 1500/mm

;

4.2.2 Critérios de Exclusão

1. Tratamento prévio com Interferon alfa ou Interferon Peguilado

(associado ou não a Ribavirina);

2. Co-infecção HBV e/ou HIV;

3. Consumo abusivo de álcool nos últimos seis meses;

4. Consumo regular de drogas ilícitas;

5. Pacientes transplantados;

6. Doença auto-imune sistêmica;

7. Anemia hemolítica;

8. Hepatopatia descompensada;

9. Cardiopatia grave;

10. Doença da tireóide descompensada;

11. Neoplasias;

12. Diabetes Mellitus de difícil controle ou descompensado;

13. Convulsões não controladas;

14. Depressão grave;

15. Imunodeficiências primárias;

16. Homens e mulheres sem adequado controle contraceptivo;

17. Gravidez (βHCG positivo);

18. Não concordância com os termos do Consentimento Informado.

4.2.3 Ética

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa – CEP do Hospital

Universitário Clementino Fraga Filho. Todos os pacientes assinaram o termo de

consentimento informado (Anexos 1 e 2).

4.3 METODOLOGIA

4.3.1 Variáveis Avaliadas

4.3.1.1 Demográficas e epidemiológicas

Sexo

Idade

IMC

4.3.1.2 Laboratoriais

Bioquímicos

• alanina aminotransferase (ALT): analisada por método cinético

automatizado e por método de química seca. Valor normal até 40

UI/L.

• gamaglutamiltransferase (GGT): analisada por método cinético

automatizado. Valores normais: sexo feminino até 28U/L e sexo

masculino até 32 U/L.

Testes sorológicos e moleculares

• HCV-RNA qualitativo: detectado por técnica de PCR, utilizando kits

Amplicor



(Roche Diagnostic System). A sensibilidade do teste,

definida pelo fabricante, é de 50 UI/mL.

• HCV-RNA quantitativo: detectado por técnica de RT-PCR, utilizando

kits Amplicor HCV Monitor, versão 2.0 (Roche Diagnostic System). O

limite de detecção definido pelo fabricante, é de 600 UI/mL.

4.3.1.3 Histologia

A biópsia hepática foi indicada em todos os pacientes com HCV-RNA

positivo.

Foram consideradas contra-indicações para realização de biópsia hepática:

atividade de protrombina < 50%, plaquetas < 50.000/mm

, anticoagulação sistêmica,

hemoglobina < 9 g/dL.

A biópsia hepática foi dispensável quando a ultra-sonografia abdominal

apresentava sinais de cirrose hepática ou quando endoscopia digestiva alta (EDA)

evidenciava varizes esofagianas.

Para análise comparativa os pacientes foram categorizados em hepatite

crônica e cirrose.

4.3.2 Esquema de tratamento dose e duração

Os pacientes foram tratados com interferon peguilado α2b na dose de 1,5µg/

Kg/semana, por via subcutânea, e ribavirina de 750 mg/dia a 1250 mg/dia via oral,

divididos em duas doses diárias, conforme o peso, a saber: até 65 kg, 750 mg/dia;

entre 65 Kg e 85 Kg, 1000 mg/dia; e mais de 85 Kg, 1250 mg/dia.

O tempo de tratamento foi de 48 semanas.

Acompanhamento Clínico:

Dosagens de ALT e hemograma foram realizados antes do início do

tratamento, quinzenalmente no 1

mês, mensalmente até o término do tratamento, e

no 3

e 6

mês após final do tratamento.

Foi realizado HCV-RNA quantitativo pré-tratamento e na 12ª semana de

tratamento, e HCV-RNA qualitativo na 24ª, 48ª e 72ª semanas de tratamento.

4.3.2.1 Critérios de uso para fatores de crescimento da eritropoese

Critério de uso para Eritropoietina

Nos pacientes com níveis de hemoglobina inferior a 9g/dl era recomendado

o uso de eritropoietina na dose de 4000 U, de 1 a 3 vezes por semana, por via

subcutânea.

Critério de uso para Filgastrima (G-CSF)

Nos pacientes com níveis de polimorfonuclear inferior a 750 células/ mm

era recomendado o uso de filgastrima (G-CSF) na dose de 300 µg por semana, por

via subcutânea.

4.3.2.2 Critério de Suspensão do tratamento

Os pacientes que apresentavam HCV-RNA qualitativo positivo na 24

semana ou HCV-RNA quantitativo com queda inferior a 2 log

na 12

semana de

tratamento foram considerados não respondedores, e tiveram o tratamento

interrompido.

4.3.3 Avaliação da reposta ao tratamento:

NR - não respondedores: HCV-RNA qualitativo detectável na 24

semana

de tratamento, ou queda inferior a 2 log

no HCV-RNA quantitativo

da 12

semana;

RVP - resposta virológica precoce: HCV-RNA indetectável ou com queda ≥ 2

log

na 12

semana de tratamento;

RVF - resposta virológica ao final do tratamento: HCV-RNA qualitativo

indetectável ao término das 48 semanas de tratamento;

RVS - resposta virológica sustentada: HCV-RNA qualitativo indetectável 24

semanas após o término do tratamento;

RR - resposta com recaída: HCV-RNA qualitativo indetectável ao término

das 48 semanas de tratamento, com HCV-RNA qualitativo detectável

após interrupção do tratamento.

Os pacientes que abandonaram o seguimento ou interromperam o

tratamento foram considerados não respondedores.

4.3.4 Análise Estatística

As variáveis quantitativas foram representadas por média e desvio padrão.

Para comparações de variáveis contínuas entre dois grupos, foi aplicado o teste t de

Student. Para comparações entre variáveis categóricas foi utilizado o teste do Qui-

quadrado.

Foram avaliados, por análise bivariada, os fatores associados à RVS e foi

aplicada análise de regressão logística para identificação das variáveis

independentemente associadas à RVS.

Foi adotado o nível de significância de 0,05 (α = 5%). Níveis descritivos (p)

inferiores a este valor foram considerados significativos.

5 RESULTADOS

No período de abril de 2001 a junho de 2005, foram incluídos no estudo 139

pacientes com hepatite crônica C, genótipo 1, virgens de tratamento, que foram

submetidos a tratamento com interferon peguilado α 2b associado à ribavirina.

5.1 Características gerais da amostra

Dos 139 pacientes estudados, 55 (40%) eram do sexo masculino e 84 (60%)

do sexo feminino. A idade variou entre 19 e 73 anos, com média e desvio padrão de

50 ± 11 anos. O IMC foi ≥ 25 em 43% dos pacientes.

A média do nível de ALT foi de 103 ± 83 UI/L, com mediana de 71 UI/L, e

92% apresentavam ALT elevada. A média do nível de GGT foi de 75 ± 67 UI/L, com

mediana de 55 UI/L, e 74% apresentavam GGT elevada pré-tratamento.

A média da carga viral pré-tratamento foi de 632.845 ± 328.269 UI/mL, com

mediana de 707.936 UI/mL. A distribuição da carga viral conforme diferentes níveis

de corte estão apresentados na tabela 2.

Nesta amostra, 39 (28%) pacientes apresentavam evidência clínica de

cirrose.

As características gerais da amostra estão representadas na tabela 2.

Tabela 2 Características gerais da amostra (N=139)

N=139

Sexo feminino 60% (N=83)

Idade (anos) 50 ± 11

IMC ≥ 25 43% (N=60)

ALT elevada 92% (N=128)

GGT elevada 74% (N=103)

Carga viral >800.000 UI/mL 49% (N=68)

Carga viral >400.000 UI/mL 76% (N=106)

Cirrose 28% (N=39)

5.2 Resposta Virológica ao Tratamento

Resposta virológica ao final do tratamento foi observada em 62% dos

pacientes, e 38% foram não respondedores ao tratamento. Entre os pacientes com

resposta virológica ao final do tratamento, 70% apresentaram resposta virológica

sustentada e 30% evoluíram com recaída após o término do tratamento.

A taxa de RVS global da amostra foi de 43%. A resposta virológica 24

semanas após o final do tratamento está representada no gráfico 1.

43%

38%

19%

RVS NR RR

Gráfico 1 Resposta virológica na 24ª semana após o término do tratamento

5.2.1 Variáveis Associadas à Resposta Virológica Sustentada

Para identificação das variáveis associadas à RVS, foi realizada uma análise

comparativa da taxa de RVS segundo as características demográficas, clínicas e

laboratoriais. Nessa análise, o nível de GGT, carga viral pré-tratamento e

diagnóstico histológico apresentaram associação com RVS.

Tabela 3 Taxa de RVS de acordo com as características demográficas clínicas e

laboratoriais

RVS p

Masculino 42%

Sexo

Feminino 43%

0,904

≤ 40 anos 33%

Idade

> 40 anos 44%

0,321

< 25 42%

IMC

≥ 25 42%

0,98

Normal 61%

GGT

Elevada 36%

0,008

≤ 800.000 48%

Carga viral

> 800.000 37%

0,21

≤ 400.000 64%

Carga viral

> 400.000 36%

0,005

Hepatite crônica 54%

Diagnóstico histológico

Cirrose 15%

<0,001

5.2.2 Análise de regressão logística

As variáveis GGT, carga viral (categorizada em 400.000 UI/mL) e

diagnóstico histológico (hepatite crônica ou cirrose), que apresentaram p<0,20 na

análise bivariada, foram submetidas à análise de regressão logística para

identificação das variáveis independentemente associadas à RVS. O modelo final da

análise de regressão logística está apresentado na tabela 4.

Tabela 4 Análise de regressão logística (modelo final)

p OR IC (95%)

GGT 0,033 2,48 1,07 – 5,72

Diagnóstico histológico <0,001 5,65 2,15 – 14,87

Como a GGT e o diagnóstico histológico ausência de cirrose foram as

variáveis que apresentaram associação independente com RVS no modelo final da

regressão, foi realizada análise da taxa de RVS segundo estas duas variáveis

(Tabela 5)

Tabela 5 Taxa de RVS segundo diagnóstico histológico ausência de cirrose e

nível de GGT

Histologia GGT RVS p

Normal

N=30

73%

Hepatite crônica

N=100

Elevada

N=69

45%

0,009

Normal

N=5

Cirrose

N=39

Elevada

N=34

18%

0,57

5.2.3 Análise comparativa entre os pacientes com resposta virológica sustentada

(RVS) e os que apresentaram resposta com recaída (RR) após término de

tratamento

Com objetivo de identificar variáveis que pudessem predizer quais pacientes

evoluirão com resposta virológica sustentada (RVS) ou resposta com recaída (RR),

após terem obtido resposta virológica ao final do tratamento (RVF), foi realizada uma

análise comparativa entre esses grupos quanto às variáveis demográficas, clínicas,

laboratoriais e histológicas.

Tabela 6 Análise comparativa entre os pacientes com RVS e os que

apresentaram RR

RVS

N=59

N=26

Sexo feminino 61% 58% 0,77

Idade (anos) 50 ± 9 50 ± 13 0,83

IMC ≥ 25 43% 38% 0,71

GGT elevada pré-tratamento 63% 73% 0,35

Mediana da GGT pré-tratamento 35 60 0,16

Mediana da GGT ao final tratamento 27 29 0,42

ALT elevada pré-tratamento 93% 96% 0,99

Mediana da ALT pré-tratamento 83 84 0,65

Mediana da ALT ao final tratamento 25 23 0,78

Carga viral >800.000 UI/mL. 42% 58% 0,19

Carga viral >400.000 UI/mL. 64% 81% 0,13

RVP 97% 88% 0,14

HCV-RNA negativo na 12ª semana 93% 65% 0,002

Cirrose 10% 28% 0,045

Na análise de regressão logística, o principal fator associado à RVS foi HCV-

RNA indetectável na 12

semana de tratamento (OR:6,9; IC 95%: 1,8-26,1;

p=0,004).

Foram calculadas as taxas de RVS, RR e NR nos pacientes sem RVP, com

RVP, RVP com queda maior ou igual a 2 log

no HCV-RNA e RVP com HCV-RNA

indetectável (Tabela 7).

Tabela 7 Relação entre a resposta na 12

semana de tratamento e resposta

virológica sustentada

Com RVP

N=91

Queda HCV-RNA

≥ 2 log

N=15

HCV-RNA

indetectável

N=76

RVS 63% 14% 72%

RR 23% 33% 21%

NR 14% 53% 7%

Calculamos o valor preditivo positivo (VPP), o valor preditivo negativo (VPN),

a sensibilidade (S), a especificidade (E) e a acurácia (A) na RVP com queda maiorr

ou igual a 2 log

no HCV-RNA, ou na RVP com HCV-RNA indetectável, uma vez

que houve significativa diferença nas taxas de RVS entre estes (Tabela 8).

Tabela 8 VPP, VPN, S, E e A dos pacientes que alcançaram RVP com queda ≥

que 2 log

no HCV-RNA ou RVP com HCV-RNA indetectável

VPP VPN S E A

HCV-RNA queda ≥ 2 log10 63% 95% 97% 53% 73%

HCV-RNA indetectável 71% 93% 93% 70% 80%

5.2.4 Análise comparativa dos pacientes HCV-RNA indetectável na 12ª semana

de tratamento que apresentaram resposta virológica sustentada (RVS) ou

resposta com recaída (RR) após término de tratamento

Com objetivo de identificar variáveis que pudessem predizer quais pacientes

evoluirão com RVS ou RR, após terem obtido resposta virológica precoce com HCV-

RNA negativo, foi realizada uma análise comparativa entre esses grupos quanto às

variáveis demográficas, clínicas, laboratoriais e histológicas.

Tabela 9 Análise comparativa entre os pacientes com HCV-RNA indetectável na

12ª semana de tratamento que apresentaram RVS ou RR

RVS

N=55

N=17

Sexo feminino 60% 59% 0,93

Idade (anos) 49 ± 9 52 ± 11 0,40

IMC ≥ 25 40% 36% 0,77

GGT elevada pré-tratamento 60% 59% 0,93

Mediana da GGT pré-tratamento 35 38 0,65

Mediana da GGT ao final tratamento 26 29 0,34

ALT elevada pré-tratamento 93% 94% 0,99

Mediana da ALT pré-tratamento 84 76 0,59

Mediana da ALT ao final tratamento 24 21 0,74

Carga viral alta >800.000 UI/mL. 40% 59% 0,17

Carga viral alta >400.000 UI/mL. 64% 82% 0,15

Cirrose 7% 31% 0,023

5.3 Análise da necessidade de redução de dose do interferon peguilado e

da ribavirina, suspensão do tratamento e uso de Filgastrima (G-CSF) e

Eritropoietina

Dos 139 pacientes tratados, 29 pacientes (21%) reduziram a dose do

interferon peguilado α2b e três pacientes (2%) necessitaram de suspensão, sendo

dois por anemia e neutropenia e um por neutropenia isolada. Trinta e cinco (25%)

reduziram a dose de ribavirina e dois pacientes (1%) necessitaram de suspensão do

tratamento.

Dezenove pacientes (14%) utilizaram Filgastrima (G-CSF) e, destes, 11

pacientes não necessitaram reduzir a dose do interferon peguilado α2b, oito

reduziram a dose e nenhum paciente interrompeu o tratamento.

Onze pacientes utilizaram Eritropoietina e, destes, dois pacientes não

necessitaram reduzir a dose da ribavirina, oito reduziram a dose e um interrompeu o

tratamento.

6 DISCUSSÃO

O tratamento padrão com interferon peguilado e ribavirina alcança taxa de

RVS global ainda aquém do ideal. Somente 54-56% (Manns et al., 2001; Fried et al.,

2002) de todos os pacientes tratados, independente do genótipo alcançam RVS. O

genótipo 1 que é o mais prevalente no Brasil, representando cerca de 70% da

população infectada (Cavalheiro Nde et al., 2002; Campiotto et al., 2005), atinge

taxas de RVS ainda menores (42-46%) (Manns et al., 2001; Fried et al., 2002). Em

função das taxas de RVS baixa, dos inúmeros efeitos colaterais e do alto custo do

tratamento, se faz necessário definir quais pacientes devam ser tratados, e quais os

fatores preditivos de boa resposta ao tratamento.

Nesse estudo realizado em uma população de pacientes brasileiros,

oriundos da clínica privada, genótipo 1, tratados com interferon peguilado α2b e

ribavirina, com dose baseada no peso, por 48 semanas, foi encontrada taxa de RVS

global no genótipo 1 de 43%, semelhante ao encontrado nos dois grandes ensaios

clínicos de Manns et al. (42%). e Fried et al. (46%) (Manns et al., 2001; Fried et al.,

2002). Um estudo nacional realizado por Gonçales et al. encontrou no genótipo 1,

virgem de tratamento, 45% de RVS (Goncales et al., 2006). Estudos internacionais,

mais recentes, com casuísticas menores, encontraram no genótipo 1, taxa de RVS

que varia de 41% a 58% (Akuta et al., 2007; Barcena et al., 2007; Lindh et al., 2007;

Yu et al., 2007).

Dois trabalhos nacionais apresentados sob a forma de pôster no último

Congresso Brasileiro de Hepatologia (Almeida et al., 2007; Pierre et al., 2007), em

pacientes genótipo 1, virgens de tratamento, tratados no serviço público com

peginterferon α associado a ribavirina por 48 semanas, alcançaram taxas de RVS de

35,3% e 37,4%. Outros dois estudos compararam as taxas de RVS entre os

pacientes tratados no serviço público e na clínica privada (Campos de Magalhães et

al., 2007; Fernandes et al., 2007), e estas foram superiores nos pacientes tratados

na clínica privada: 53% vs. 31% (p=0,0028) e 36,36 vs. 22,45%.(Silva et al., 2006)

Em geral, pacientes do sexo feminino e com menos de 40 anos tendem a

melhor resposta ao tratamento com qualquer terapia baseada em interferon

(Ferenci, 2004). Entretanto, em nossa casuística, as variáveis sexo e idade não

apresentaram associação com RVS. A RVS foi de 43% no sexo feminino e 42% no

sexo masculino (p=0,904). Em relação à idade, a RVS foi de 33% entre pacientes

com idade ≤ 40 anos e de 44% nos pacientes com idade > 40 anos (p=0,321). Esses

dados sugerem que, em pacientes tratados com interferon peguilado α2b, sexo e

idade não têm importância como fatores preditivos de resposta.

Um inquérito epidemiológico realizado em 1997 avaliou o IMC de brasileiros

nas regiões Nordeste e Sudeste. Neste inquérito, 38% dos homens e 39% das

mulheres tinham IMC ≥ 25, semelhante à nossa casuística de 43% de pacientes com

IMC ≥ 25 (Monteiro e Conde, 1999). As análises de resultados de monoterapia à

base de interferon convencional α2b demonstraram que pacientes com peso e IMC

mais elevados estavam associados a menores taxas de RVS (McHutchison et al.,

2001). Estudos com interferon peguilado α2a que utilizaram doses fixas semanais

independente do peso (Zeuzem et al., 2000; Fried et al., 2002) também observaram

que o peso corporal ≤ 75 Kg aumentava de maneira independente e significativa a

probabilidade de alcançar RVS. O tratamento com interferon peguilado α2b e

ribavirina baseado no peso corporal permite que os pacientes com maior peso

alcancem taxas de RVS semelhantes àquelas alcançadas pelos pacientes com

menor peso, além de possibilitar o ajuste de dose nos pacientes que apresentam

perda ponderal durante o tratamento. Este fato pode ter impacto direto na freqüência

de eventos adversos e, conseqüentemente, na adesão dos pacientes com perda de

peso significativa secundária ao tratamento. O estudo POWeR (Prospective Optimal

Weight-based dosing Response) avaliou a taxa de RVS, em pacientes com hepatite

crônica C, virgens de tratamento, com qualquer genótipo,com interferon peguilado

α2b baseado no peso, na dose de 1,5 µg/Kg/semana subcutânea e ribavirina via

oral, também baseada no peso, a saber: até 50 Kg – 800 mg/dia, entre 50 Kg e

63,9Kg – 900 mg/dia, entre 64 Kg e 74,9 Kg - 1000 mg/dia, entre 75 Kg e 84,9 Kg -

1100 mg/dia, e acima de 85 Kg – 1200 mg/dia. Nesse estudo, a taxa de RVS global

foi de 55%, e não houve diferença na taxa de RVS entre as categorias de peso: 57%

vs. 56% vs. 54% vs. 52% vs. 56% (p=0,17) (Marotta et al., 2006). Em nosso estudo,

com o uso de interferon peguilado α2b e ribavirina baseados no peso, a taxa de RVS

foi de 42% tanto nos pacientes com IMC ≥ 25 quanto nos pacientes com IMC < 25

(p=0,98). Esses dados reforçam a idéia de que, em pacientes tratados com

interferon peguilado α2b e ribavirina baseados no peso corporal, o peso e o IMC não

influenciam a taxa de RVS.

A eficácia da terapia combinada de interferon peguilado e ribavirina em

pacientes com hepatite crônica C e níveis de ALT persistentemente normais é similar

à observada nos pacientes com níveis de ALT elevada (Zeuzem et al., 2004; Snoeck

et al., 2008). No nosso estudo, esta análise não pôde ser realizada, uma vez que

havia um número muito reduzido de pacientes com ALT normal (8%), e a Portaria n

863, de 04 de novembro de 2002, do Ministério da Saúde não autorizava a liberação

de interferon peguilado para pacientes com ALT normal. Atualmente, a nova Portaria

34, de 28 de setembro de 2007, permite que pacientes com ALT normal sejam

incluídos no tratamento.

Em pacientes tratados com interferon convencional foi demonstrado que o

nível da GGT pré-tratamento é um importante fator preditivo de RVS. Testa et al.

avaliaram os fatores preditivos da não resposta à monoterapia com interferon

convencional e, na análise multivariada de regressão logística, evidenciaram que

pacientes não respondedores tinham níveis de GGT elevados pré-tratamento (Testa

et al., 1999). Em um estudo de Taliani et al., o nível de GGT normal pré-tratamento

foi considerado um fator preditivo independente de RVS, em pacientes com hepatite

crônica C tratados com interferon α convencional (Taliani et al., 2002).

Villela Nogueira et al. demonstraram que a GGT normal pré-tratamento foi

um fator preditivo independente de RVS, em pacientes com hepatite crônica C com

qualquer genótipo, tratados com interferon α convencional associado à ribavirina. Os

pacientes com nível de GGT normais pré-tratamento obtiveram RVS de 62%,

enquanto os pacientes com GGT elevada obtiveram RVS de 27% (p<0,001) (Villela-

Nogueira et al., 2005).

Em pacientes tratados com interferon peguilado os dados são mais

escassos. Dois estudos avaliaram interferon convencional e interferon peguilado em

conjunto. No estudo de Berg et al., a taxa de RVS em pacientes genótipo 1, 4 ou 6

tratados com interferon convencional, interferon peguilado α2a e α2b, em

monoterapia ou terapia combinada com ribavirina, e nível de GGT pré-tratamento

>0.93 LSN ou ≤0.93 LSN foi de 26,8% e 63,2% respectivamente (p<0,0001) (Berg et

al., 2003). Em um estudo que avaliou a esteatose hepática como um fator de risco

independente de resposta ao tratamento com interferon e ribavirina ou com

interferon peguilado e ribavirina, os níveis de GGT elevados pré-tratamento se

associaram de forma independente com a não resposta ao tratamento (p=0,005)

(Thomopoulos et al., 2005). Apenas um estudo analisou especificamente pacientes

tratados com interferon peguilado e ribavirina; entretanto, este estudo foi realizado

com doses de indução de interferon peguilado por tempo prolongado associado à

ribavirina, comparados ao tratamento padrão com interferon peguilado e ribavirina,

em pacientes previamente não respondedores. Na análise de regressão logística, o

nível de GGT pré-tratamento menor que duas vezes o limite superior da normalidade

(LSN) teve associação com a RVS (p=0,009)(Bergmann et al., 2007).

Em nossa casuística, pacientes com níveis normais de GGT pré-tratamento

obtiveram 61% de RVS, enquanto os pacientes com nível de GGT elevada

apresentaram taxa de RVS de 36% (p=0,008). Quando submetida à análise de

regressão logística, a GGT demonstrou ser uma variável independentemente

associada à RVS (OR 2,48; IC 95 1,07 – 5,72; p=0,03). Isso demonstra que, em

pacientes tratados com interferon peguilado associado à ribavirina, a GGT tem o

mesmo valor como fator preditivo de RVS do que naqueles tratados com interferon

convencional. A fisiopatologia dos níveis elevados de GGT como fator preditivo de

não resposta ao tratamento não está totalmente elucidada, entretanto, foi descrita

correlação entre os níveis de GGT com esteatose hepática, fibrose hepática (Hwang

et al., 2001; Silva et al., 2004), e expressão intra-hepática do fator anti-TNF α

(Taliani et al., 2002).

Com relação à carga viral, os estudos de Manns et al., Fried et al. e

Hadziyannis et al. categorizaram a carga viral em > 2 x 10

cópias/mL (carga viral

alta) ou ≤ 2 x 10

cópias/mL (carga viral baixa), que equivale a 800.000 UI/mL.

(Manns et al., 2001; Fried et al., 2002; Hadziyannis et al., 2004). Fried encontrou

taxa de RVS de 41% nos pacientes genótipo 1 com carga viral > 2 x 10

cópias/mL e

56% naqueles com carga viral ≤ 2 x 10

cópias/mL. Hadziyannis et al. observaram

nos pacientes com genótipo 1 e carga viral elevada taxa de RVS de 47%, e de 65%

entre os pacientes com carga viral baixa. Nos estudos de Manns et al. e Gonçales et

al. foi avaliada a taxa de RVS em relação à carga viral incluindo todos os genótipos,

não sendo realizada uma análise específica do genótipo 1 e, na análise comparativa

entre os pacientes com carga viral alta e baixa, os resultados observados foram 42%

vs. 78% (Manns et al., 2001), e 48% vs. 58% (Goncales et al., 2006). Quando

aplicada análise de regressão logística, nos estudos de Fried et al. e Gonçales et al.

a carga viral não se associou de forma independente à RVS, apenas nos estudos de

Manns et al. e Hadziyannis et al. a carga viral permaneceu como variável

independente associada à RVS. Da mesma forma, no estudo de Bárcena et al., em

pacientes com genótipo 1, tratados com interferon peguilado e ribavirina, o HCV-

RNA pré-tratamento maior que 800.000UI/mL se associou de forma independente

com a falha ao tratamento (OR:2,12; 95% IC: 1:005-4,488; p=0,048) (Barcena et al.,

2007).

Definições diferentes para níveis de carga viral baixa têm sido usada em

ensaios clínicos como HCV-RNA ≤ 800.000UI/mL (Barcena et al., 2007) ou HCV-

RNA ≤ 600.000UI/mL (Jensen et al., 2006; Zeuzem et al., 2006). Estudos recentes

têm proposto níveis de cortes de carga viral ainda mais baixos como fator preditivo

de RVS, propondo sua utilização para redução do tempo de tratamento. Zeuzem et

al., em um estudo com interferon peguilado α2a 180µg/semanal e ribavirina 1000-

1200mg/dia, em 568 pacientes genótipo 1 tratados por 48 semanas, observou-se

que a carga viral pré-tratamento foi um fator preditivo independente de RVS

(p=0,001). Entretanto, este efeito não foi linear e, usando análise de regressão

logística e curva ROC, o nível de carga viral pré-tratamento que efetivamente

diferenciou a carga viral em alta ou baixa, e a probabilidade de RVS foi de 5,6 log

aproximadamente 400.000 UI/mL. Usando esta linha de corte, a taxa de RVS em

pacientes com carga viral baixa ≤ 400.000 UI/mL foi de 70% comparados com 43%

em pacientes com carga viral alta > 400.000 UI/mL (p<0,005). No estudo de Lidh et

al., em 53 pacientes genótipo 1, tratados com interferon peguilado α2a 180

µg/Kg/semana e ribavirina 1000-1200 mg/dia, a taxa global de RVS foi de 58%. A

taxa RVS foi alcançada em 100% dos pacientes (10/10) que apresentavam HCV-

RNA pré-tratamento ≤ 400.000 UI/mL (Lindh et al., 2007).

Em nosso estudo, a taxa de RVS nos pacientes com carga viral > 800.000

UI/mL foi de 37% e, nos pacientes com carga viral ≤ 800.000 UI/mL, foi de 48%

(p=0,21), não demonstrando diferença entre os grupos. A partir desse resultado, e

dos estudos de Zeuzem et al. e Lindh et al., optamos por avaliar a taxa de RVS com

o corte de 400.000 UI/mL. Nessa análise, encontramos taxa de RVS de 64% quando

a carga viral ≤ 400.000 UI/mL e de 36% se a carga viral > 400.000 UI/mL (p=0,005).

Apesar do nível de corte do HCV-RNA em 400.000 UI/mL ter demonstrado

significância estatística na análise univariada, na análise de regressão logística, a

carga viral não se mostrou uma variável independentemente associada à RVS.

A presença de cirrose é considerada um fator preditivo de má resposta ao

tratamento da hepatite C (Di Marco et al., 2007). A maioria dos estudos clínicos,

quando analisam as taxas de RVS em cirróticos avaliam conjuntamente pacientes

com classificação histológica F3 - F4 de METAVIR (Bedossa e Poynard, 1996), ou

F5 - F6 de Ishak (Ishak et al., 1995) e, excluem pacientes com anemia, leucopenia,

plaquetopenia, síndrome de hipertensão portal, dentre outras alterações.

Certamente, esta seleção acaba resultando em taxas de RVS maiores entre

pacientes cirróticos.

Hadziyannis et al. (2004) observaram no genótipo 1 sem pontes fibrosas ou

cirrose taxa de RVS de 57% e, na presença de pontes fibrosas ou cirrose, taxa de

41%. Uma análise estratificada, feita a partir do estudo de Hadziyannis et al.,

encontrou taxa de RVS de 28% em pacientes com genótipo 1 e cirrose histológica

(F4 METAVIR) (Horoldt et al., 2006).

Nos estudos de Manns et al., Fried et al. e Gonçales et al., a análise da taxa

de RVS em relação à histologia inclui todos os genótipos. No estudo de Manns et al.,

a taxa de RVS na fibrose mínima ou moderada foi de 57% enquanto entre pacientes

com pontes fibrosas ou cirrose foi de 44% (p=0,001). Fried et al. encontraram taxa

de RVS global de 56% vs. 43% na cirrose, sem significância estatística. Gonçales et

al. obtiveram 60% de RVS nos pacientes com fibrose graus 0 a 2 e 29% na fibrose

graus 3 e 4, sem significância estatística. Em uma coorte com 61 pacientes cirróticos

(F5 e F6 de Ishak) tratados com interferon peguilado e ribavirina, a taxa de RVS foi

de 39% considerando todos os genótipos, e de 35% para o genótipo 1 (Horoldt et al.,

2006).

Nesse estudo, a taxa de RVS nos pacientes com hepatite crônica foi de

54%, e de 15% em cirróticos (METAVIR F4) (p<0,001). A nossa baixa taxa de RVS

em cirróticos (15%) deve-se possivelmente ao fato de incluirmos pacientes com

cirrose clínica, leucopenia, trombocitopenia e varizes de esôfago, potencialmente

mais graves, que são habitualmente excluídos dos grandes ensaios clínicos.

Um ensaio clínico randomizado, envolvendo 102 pacientes cirróticos com

hipertensão portal tratados com interferon peguilado α2b 1,0 µg/Kg/semana, em

monoterapia ou terapia combinada com ribavirina (800 mg/dia), a taxa de RVS

global foi de 9,8% e 21,6% respectivamente (p=0,06). A resposta foi mais freqüente

no genótipo 2 ou 3 do que no genótipo 1 (66,6% vs. 11,3%). Embora, este estudo

tenha utilizado doses de tratamento menores, tanto do interferon peguilado quanto

da ribavirina, o perfil de cirrose mais avançada, assim como a taxa de RVS no

genótipo 1 de 11,3%, se assemelham mais ao nosso estudo (Di Marco et al., 2007).

Pela análise de regressão logística, os fatores preditivos de RVS foram nível

de GGT normal e ausência de cirrose. Com base nesses achados foi elaborada a

tabela 5 que avaliou a taxa de RVS em relação a essas duas variáveis. Os

resultados demonstraram uma taxa de RVS de 73% na hepatite crônica com nível

de GGT normal e 45% na hepatite crônica com nível de GGT elevado (p=0,009).

Nos casos de cirrose hepática, a análise ficou comprometida possivelmente pela

casuística pequena.

Avaliando comparativamente os pacientes que obtiveram RVS com os

pacientes com RR, na análise univariada, somente ter HCV-RNA indetectável na 12ª

semana de tratamento (p=0,002) e ausência de cirrose (p=0,045) mostraram

significância estatística. Entretanto, na análise de regressão logística, a única

variável que apresentou associação independente com RVS foi o HCV-RNA

indetectável na 12ª semana de tratamento.

Os pacientes com RVP (queda ≥ 2 log

na 12ª semana de tratamento)

apresentam VPP de 63% e VPN de 95% para RVS. As taxas de VPN encontradas

nos estudos de tratamento com interferon peguilado e ribavirina indicam que a

ausência de RVP aponta para uma probabilidade de cura muito baixa. Já o VPP de

63% indica que nem todos que apresentam RVP alcançarão RVS. O conceito de

RVP inclui alcançar HCV-RNA indetectável na 12ª semana de tratamento ou uma

queda ≥ 2 log

na carga viral. Entretanto, existe uma grande diferença entre estes

dois resultados. Entre os pacientes com RVP, a taxa de RVS foi de 72% no

subgrupo com HCV-RNA indetectável e de 14% naqueles apresentaram apenas

queda ≥ 2 log

Analisando as variáveis clínicas, laboratoriais e histológicas

comparativamente entre os pacientes HCV-RNA indetectável na 12ª semana de

tratamento que obtiveram RVS ou RR, somente a presença de cirrose mostrou

significância estatística (p=0,023). A prevalência de cirrose foi de 7% entre os

pacientes com RVS e de 31% entre os pacientes com RR, mostrando que o

diagnóstico histológico é um importante fator preditivo de RVS, mesmo em pacientes

que obtiveram o HCV-RNA indetectável durante o tratamento.

A taxa de suspensão do tratamento no estudo de Manns et al. (2001) foi de

14%, e de redução de dose por algum evento adverso foi de 42%. Houve redução

de dose do interferon peguilado α2b em 18% devido à neutropenia. Menos de 1%

dos doentes interromperam o tratamento devido a esta alteração hematológica.

Plaquetopenia ocorreu em 3% dos pacientes, entretanto, nestes casos não houve

necessidade de se suspender o tratamento. A dose de ribavirina foi reduzida em 9%

dos pacientes devido à anemia, e a interrupção do tratamento, por este motivo, foi

rara.

No estudo de Fried et al. (2002), 10% dos pacientes interromperam o

tratamento, 3% por anormalidades laboratoriais e 7% por outros eventos adversos.

Dos pacientes tratados menos de 1% descontinuaram o tratamento por neutropenia

e menos de 1% por plaquetopenia. A incidência de redução de dose por algum

evento adverso foi de 36%, sendo 25% por anormalidades laboratoriais (anemia 1%,

neutropenia 20%, trombocitopenia 4%).

No estudo de Gonçales et al., o tratamento foi interrompido em 12% dos

pacientes virgens de tratamento (perda de acompanhamento, depressão,

neutropenia, anemia e plaquetopenia). A redução de dose do interferon peguilado

α2b ocorreu em 22% devido à neutropenia, e 4% devido à plaquetopenia. A

ribavirina foi reduzida em 10% dos pacientes devido à anemia.

Nesse estudo, o tratamento foi interrompido em 2% dos pacientes (3/139),

2% por neutropenia (3/139), e 1% por anemia (2/139). Houve redução da dose do

interferon peguilado α2b em 21% dos pacientes (29/139) e da ribavirina em 25% dos

pacientes (35/139). Provavelmente, a utilização de critérios menos rígidos de

suspensão do tratamento do que os adotados nos estudos iniciais e o uso de fatores

de crescimento hematopoiético contribuíram para a menor taxa de suspensão do

tratamento observada no presente estudo. O uso de fatores de crescimento

minimiza os efeitos colaterais como anemia e neutropenia, melhora a qualidade de

vida e pode contribuir para a manutenção da terapia antiviral, podendo manter e até

aumentar as taxas de RVS (Afdhal et al., 2004; Lebray et al., 2005).

7 CONCLUSÕES

1. A taxa de RVS em pacientes com hepatite crônica C tratados com interferon

peguilado α 2b associado à ribavirina foi de 43%, semelhante à observada

em outros estudos. Níveis normais de GGT pré-tratamento e ausência de

cirrose são os principais fatores preditivos de RVS.

2. Na análise comparativa entre os pacientes com resposta virológica

sustentada e resposta com recaída, a única variável que se mostrou

independentemente associada à resposta sustentada foi HCV-RNA

indetectável na 12ª semana de tratamento.

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ANEXOS

TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO

Interferon alfa, Interferon alfa Peguilado e Ribavirina

Eu, ____________________________ (nome do(a) paciente), abaixo identificado(a) e

firmado(a), declaro ter sido informado(a) claramente sobre todas as indicações, contra-

indicações, principais efeitos colaterais e riscos relacionados ao uso de interferon alfa

ou interferon alfa peguilado, associados ou não com ribavirina, preconizados para o

tratamento da Hepatite Viral Crônica C. Estou ciente de que este(s) medicamento(s)

somente poderá ser utilizado por mim, comprometendo-me a devolvê-lo(s) caso o

tratamento seja interrompido. Os termos médicos foram explicados e todas as minhas

dúvidas foram esclarecidas pelo médico ________________________________ (nome

do médico que prescreve). Expresso também minha concordância e espontânea

vontade em submeter-me ao referido tratamento, assumindo a responsabilidade e os

riscos por eventuais efeitos indesejáveis decorrentes.

Assim, declaro que:

Fui claramente informado que a associação de ribavirina + interferon alfa ou

ribavirina + Interferon peguilado podem trazer os seguintes benefícios no tratamento

da Hepatite Viral Crônica C:

- Redução da replicação viral;

- Melhora da inflamação e fibrose hepáticas; Ainda não se sabe se esses benefícios

irão significar no futuro cura da hepatite C, prevenção de cirrose, de insuficiência

hepática ou do câncer do fígado. Também não está estabelecido se o tratamento

previne a transmissão do vírus da hepatite C para outras pessoas, mesmo em

pacientes que tiveram boa resposta ao tratamento. Fui também claramente

informado a respeito das seguintes contra-indicações, potenciais efeitos adversos,

riscos e advertências a respeito da associação de ribavirina + interferon alfa ou

ribavirina + interferon peguilado no tratamento da Hepatite Viral Crônica C:

- Medicações classificadas na gestação como fator de risco X para ribavirina

(contra-indicada durante a gestação por causar graves defeitos, efeitos

teratogênicos, oncogênicos, mutagênicos e embriotóxicos significativos nos bebês) e

fator de risco C para interferon alfa e interferon peguilado (estudos em animais

mostraram anormalidades nos descendentes, porém não há estudos em humanos; o

risco para o bebê não pode ser descartado, mas um benefício potencial pode ser

maior que os riscos);

- É contra-indicado o uso da ribavirina em pacientes de ambos os sexos nos quais o

controle da contracepção não pode ser feito de maneira adequada e rigorosa,

devendo ser utilizado método seguro de contracepção para pacientes em idade fértil

até seis meses do final do tratamento;

- Não é recomendada a amamentação durante o tratamento com ribavirina,

interferon alfa e interferon peguilado;

- Deve-se evitar a gravidez durante a vigência do tratamento e por 6 meses após

seu término;

- O paciente não deve doar sangue;

- Os principais efeitos adversos relatados para o interferon alfa e interferon

peguilado são dor de cabeça, fadiga, depressão, ansiedade, irritabilidade, insônia,

febre, tontura, dor torácica dificuldade de concentração, dor, perda de cabelo,

coceiras, secura na pele, borramento da visão, alteração no paladar gosto metálico

na boca, estomatite, náuseas, perda de apetite, diarréia, dor abdominal, perda de

peso, dor muscular, infecções virais, reações alérgicas de pele, hipertireoidismo e

hipotireoidismo, vômitos, indigestão, diminuição das células do sangue (plaquetas,

neutrófilos, hemácias), tosse, faringite, sinusite. Os efeitos adversos menos

freqüentes incluem comportamento agressivo, aumento da atividade de doenças

auto-imunes, infarto do miocárdio, pneumonia, arritmias, isquemias.

- Os principais efeitos adversos relatados para ribavirina incluem cansaço, fadiga,

dor de cabeça, insônia, náuseas, perda de apetite, anemia. Os efeitos adversos

menos freqüentes são dificuldade na respiração, conjuntivite, pressão baixa, alergias

de pele, rinite, faringite, lacrimejamento.

- É necessária a realização de exames hematológicos, especialmente durante as 4

primeiras semanas de tratamento, para detecção de alterações nas células do

sangue e, desta forma, quando for necessário, proceder ajuste de dose;

- Estes medicamentos podem interagir com vários outros medicamentos. Por isso,

em caso de uso de outros medicamentos, comunique ao médico.

Estou ciente de que posso suspender o tratamento a qualquer momento, sem que

este fato implique qualquer forma de constrangimento entre mim e meu médico, que

se dispõe a continuar me tratando em quaisquer circunstâncias.

Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazer uso de

informações relativas ao meu tratamento desde que assegurado o anonimato.

Declaro ter compreendido e concordado com todos os termos deste Consentimento

Informado.

Assim, o faço por livre e espontânea vontade e por decisão conjunta, minha e de

meu médico.

Paciente: _________________________________________

R.G. do paciente: ___________________________________

Sexo do paciente: Masculino ( ) Feminino ( )

Idade: ______

Endereço:_________________________________________Cidade:_________CE

P:______

Telefone: ( ) ______

Responsável legal (quando for o caso): ____________________

R.G. do responsável legal: _____________

__________________________________________

Assinatura do paciente ou do responsável legal

Médico Responsável:___________________

CRM:___________

Endereço do consultório: ______________________________________

Cidade:_________ CEP:__________

Telefone: ( ) ____________

___________________________

Assinatura e carimbo do médico

__________

Data

Observações:

a) o preenchimento completo deste Termo e sua respectiva assinatura são

imprescindíveis para o fornecimento do medicamento;

b) este Termo ficará arquivado na farmácia responsável pela dispensação dos

medicamentos.

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