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Wu Tu Chung
Estudo prospectivo do valor da acupuntura no controle da
náusea e vômitos em pacientes de câncer de mama
submetidas a quimioterapia adjuvante
Tese apresentada à Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo para obtenção do
título de Doutor em Ciências
Área de concentração: Patologia
Orientador: Prof. Dr. Raymundo Soares de
Azevedo Neto
São Paulo
2007
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ii
“...Amarás o teu próximo como a ti mesmo.”
Mateus 22:39
Espero que este trabalho possa beneficiar as pessoas neste
período difícil.
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iii
DEDICATÓRIA
Para meus pais, meus sogros, minha esposa Susana e
meus filhos Juliana, Isabelle, Susie e Pedro.
iv
AGRADECIMENTOS
Ao Prof. Dr Raymundo Soares de Azevedo Neto, Coordenador de Pós
Graduação sensu estrito do Departamento de Patologia da Faculdade de
Medicina da Universidade de São Paulo. Meus sinceros agradecimentos
pela orientação deste projeto.
Ao Prof. Dr Ademar Lopes, Diretor do Departamento de cirurgia
pélvica do Hospital A.C. Camargo, pelo incentivo constante e permissão
para realização de acupuntura neste Departamento.
Ao Dr Daniel Luis Gimenez médico assistente do Departamento de
Oncologia Clínica do Hospital A.C. Camargo, pela colaboração e
encaminhamento dos pacientes.
Ao Dr. Mário Mourão Neto, Diretor do Departamento de Mama do
Hospital A.C. Camargo, pela colaboração e encaminhamento dos pacientes.
A Dra. Lucíola A. Alves, assistente do Departamento de cirurgia
pélvica do Hospital A.C. Camargo, pela colaboração na aplicação de
acupuntura.
A Dra. Andréia Y. Kurashima, enfermeira do centro de ensino do
Hospital A. C. Camargo pelo auxílio na redação deste trabalho.
Ao Dr Wu Tu Hsing, chefe do serviço de acupuntura do Hospital das
Clínicas, pelo incentivo e auxílio permanente.
À bibliotecária Suely Francisco pela paciência, incentivo e orientação
em relação ao levantamento bibliográfico.
Aos pacientes, amigos e colegas que de algum modo se dispuseram
a participar deste trabalho.
MINHA GRATIDÃO
v
Ao Dr Toshiyuki Ujikawa, exemplo de vida, de dedicação e de dignidade
profissional, a quem devo a minha formação profissional. O meu respeito,
admiração e gratidão incomensurável. E a quem posso chamar de meu
amigo.
vi
Sumário
Lista de abreviatura.......................................................................................viii
Lista de tabelas..............................................................................................xii
Lista de figuras................................................................................................xi
Resumo.........................................................................................................xiii
Summary........................................................................................................xv
1 INTRODUÇÃO......................................................................................1
1.1 Câncer de mama...................................................................................2
1.2 Quimioterapia........................................................................................7
1.3 Tratamento antieméticos e medicamentos utilizados.........................10
1.4 Acupuntura..........................................................................................11
1.5 Tratamento de náusea e vômito pela acupuntura...............................13
1.6 Auriculopuntura...................................................................................14
2 OBJETIVO..........................................................................................16
2.1 Objetivo Geral.....................................................................................17
2.2 Objetivos específicos..........................................................................17
3 CASUÍSTICA E MÉTODOS................................................................18
3.1 Seleção de pacientes..........................................................................19
3.2 Critérios de inclusão............................................................................20
3.3 Critérios de exclusão...........................................................................20
3.4 Cálculo do tamanho da amostra.........................................................21
3.5 Método de randomização....................................................................21
3.6 Quimioterápicos..................................................................................22
3.7 Medicações antieméticas....................................................................23
3.8 Esquema de tratamento com acupuntura clássica.............................23
3.9 Esquema de tratamento com acupuntura auricular............................26
3.10 Avaliação de náusea e vômitos..........................................................27
vii
3.11 Análise estatística...............................................................................27
4 RESULTADOS...................................................................................29
5 DISCUSSÃO.......................................................................................44
6 CONCLUSÃO.....................................................................................49
7 ANEXOS.............................................................................................51
8 REFERÊNCIAS..................................................................................63
viii
LISTA DE ABREVIATURAS
5-HT3 Antagonistas de receptores de serotonina
AC Doxorrubicina e ciclofosfamida
AC-CMF Doxorrubicina e ciclofosfamida
ciclofosfamida, metotrexate e 5-fluoracil
ACT Doxorrubicina, ciclofosfamida e paclitaxel
BRCA1 Breast cancer type 1, early onset
BRCA2 Breast cancer type 2, susceptibility protein
CAPPesq Comissão de Ética para Análise de Projetos
de Pesquisa
CMF Ciclofosfamida, metotrexate e 5-fluoracil
CONEP Comissão Nacional de Ética em Pesquisa
CTZ Chemoreceptor Trigger Zone
CV12 Ponto Mu do estômago ou Zhong Wan
EUA Estados Unidos da América
EX HN3 Ponto extra head neck 3 ou Yin-Tang
FAC 5-fluoracil, doxorrubicina e ciclofosfamida
ix
GV23 Ponto Shang-xing
GV24 Ponto Sheng-ting
Hospital A.C. Camargo Hospital Antônio Cândido Camargo
M0 Pacientes sem metástase à distância
N0 Ausência de linfonodos axilar ipsilateral
N1 Metástases linfonodal axilar móvel e
ipsilateral
N2 Metástase linfonodal axilar fixo a outras
estruturas
N3 Metástase linfonodal ipsilateral na mamária
interna
NCI CTC Common toxicity criteria of the National
Cancer Institute
NIH National Institutes of Health
PAF Punção com agulha fina
PC6 Ponto pericardium 6 ou Neiguan
ST36 Ponto stomach 36 ou Zusanli
T Tumor
x
T1 Tumor menor que dois centímetros
T2 Tumor entre dois a cinco centímetros
T3 Tumor maior que cinco centímetros
T4 Qualquer tamanho com extensão para
parede toráxica ou pele
Tis Tumor in situ
TNM Tumor, linfonodo e metástase
xi
LISTAS DE FIGURAS
Figura 1 - Ex HN3.........................................................................................25
Figura 2 - PC6...............................................................................................25
Figura 3 - ST36.............................................................................................25
Figura 4 - CV12.............................................................................................25
Figura 5 - GV23 e GV24...............................................................................25
Figura 6 - Pontos auriculares........................................................................26
Figura 7 - Gráfico de freqüência dos pacientes com náusea do primeiro
ao sétimo dia em relação à intensidade de náusea nos grupos
A, B e C.......................................................................................35
Figura 8 - Gráfico de freqüência dos pacientes com náusea de pior
intensidade do primeiro ao sétimo dia em relação à duração
em número de dias nos grupos A, B e C......................................36
Figura 9 - Gráfico de freqüência dos pacientes em relação à intensidade
de vômito nos grupos A, B e C do primeiro ao sétimo dia............38
Figura 10 - Gráfico de freqüência de Vômitos de pior intensidade em
relação à duração em dias nos grupos A, B e C do primeiro
ao sétimo dia..............................................................................39
Figura 11 - Gráfico de freqüência de pacientes em relação à intensidade
de náusea do oitavo ao vigésimo primeiro dia nos grupos A, B
e C..............................................................................................41
xii
LISTAS DE TABELAS
Tabela 1 - Estadiamento TNM em relação aos grupos estudados...............30
Tabela 2 - Tipos de cirurgias realizadas em relação aos grupos
estudados....................................................................................31
Tabela 3 - Quantidade de antieméticos utilizados em relação aos
grupos estudados........................................................................33
Tabela 4 - Tipos de antieméticos utilizados ou não em relação aos
grupos estudados.........................................................................33
Tabela 5 - Resultado dos testes realizados entre os grupos em relação
à intensidade e freqüência de náusea e vômito do 1º ao 7º
dia e do 8º ao 21º dia...................................................................43
xiii
RESUMO
Wu TC. Estudo prospectivo do valor da acupuntura no controle da
náusea e vômitos em pacientes de câncer de mama submetidas a
quimioterapia adjuvante. [tese]. São Paulo: Faculdade de Medicina,
Universidade de São Paulo; 2007. 68p.
O objetivo deste estudo é avaliar a eficácia de duas técnicas de acupuntura
no controle da náusea e vômito em pacientes portadoras de Carcinoma
Invasivo de mama, submetidas à quimioterapia anti-neoplásica. Foram
incluídas no estudo 64 pacientes no período de março de 2003 a fevereiro
de 2007, do Hospital A.C. Camargo com diagnóstico anatomopatológico de
carcinoma invasivo da mama, candidatas à quimioterapia adjuvante com
esquemas que incluem doxorrubicina e ciclofosfamida. O estudo foi
realizado no primeiro ciclo de quimioterapia. As pacientes foram
randomizados em 3 grupos: As pacientes do grupo A, receberam tratamento
antiemético convencional com medicamentos. As pacientes do grupo B,
receberam o tratamento antiemético convencional e aplicação de acupuntura
clássica. As pacientes do grupo C, receberam tratamento convencional e
aplicação de acupuntura auricular. As pacientes foram submetidas à auto-
avaliação nos primeiros 21 dias após o início da quimioterapia, e conforme
os critérios da Common toxicity criteria of the National Cancer Institute (NCI
CTC), preencheram a ficha de coleta de dados em relação à náusea e
vômito neste período. Quanto à náusea do primeiro ao sétimo dia,
encontramos pelo teste de Kruskal-Wallis diferença significativa (p=0.040),
sugerindo que a acupuntura diminui a intensidade de náusea deste período,
e quanto à duração de dias de pior intensidade também foi significativo
(p=0,037) ou seja a acupuntura diminui os dias de pior intensidade.Quando
utilizamos o teste de Mann-Whitney encontramos diferença significativa da
intensidade de náusea somente entre os grupos A e B (p=0,013),
significando que a acupuntura clássica diminui a intensidade de náusea em
xiv
relação ao grupo controle. Em relação aos dias de pior intensidade de
náusea encontramos diferença entre os grupos A e B (p=0,043) e entre
grupos B e C (p=0,010) ou seja, a acupuntura clássica diminui os dias de
pior intensidade de náusea em relação aos grupos controle e acupuntura
auricular. Quanto à gravidade do vômito, do primeiro ao sétimo dia,
encontramos pelo teste de Kruskal-Wallis diferença significativa (p=0,036)
entre os grupos, sugerindo que a acupuntura diminui a gravidade de
vômitos. Pelo teste de Mann-Whitney entre os grupos A e B encontrou-se
diferença significativa (p=0,017), ou seja, a acupuntura clássica diminui a
gravidade de vômitos comparado ao grupo controle. Quanto ao número de
dias de vômito de pior grau entre o primeiro e o sétimo dia encontramos ao
aplicar o teste ANOVA diferença significativa entre os grupos (p=0,029),
sendo que a acupuntura diminui o número de dias com vômito. O teste t
aplicado para os grupos em pares revelou entre grupos A e B (p=0,035),
portanto, a acupuntura clássica diminui o número de dias de vômito
comparado ao grupo controle. Ao estudarmos a intensidade de náusea entre
oitavo e vigésimo primeiro dia encontramos pelo teste de Kruskal-Wallis
entre os grupos diferença significativa (p=0,022), sendo que a acupuntura
diminui a náusea entre oitavo e vigésimo primeiro dia. Pelo teste de Mann-
Whitney entre grupos aos pares encontrou-se diferença significativa entre os
grupos A e B (p=0,016), houve diferença entre grupos A e C (p=0,049).
Portanto, há diferença significativa entre grupos B e C em relação ao grupo
A, ou seja, a acupuntura clássica e auricular diminuem a náusea entre oitavo
e vigésimo primeiro dias em relação ao grupo controle. Conclusão: A
acupuntura clássica diminui a intensidade e duração de náusea e vômito do
primeiro ao sétimo dia pós-quimioterapia. A acupuntura clássica e auricular
diminuem a intensidade de náusea do oitavo ao vigésimo primeiro dia pós-
quimioterapia.
xv
SUMMARY
Wu TC. Prospective study on the use of acupuncture for nausea and
vomiting control in patients with breast cancer submitted to adjuvant
chemotherapy. [tese]. São Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de
São Paulo; 2007. 68p.
The purpose of this study is to evaluate the efficacy of two acupuncture
techniques in the control of the nausea and vomiting in patients diagnosed of
Invasive Breast Carcinoma submitted to chemotherapy. Sixty four patients
with pathological diagnosis of Invasive Breast Carcinoma were included in
the study during the period of March 2003 to February 2007 at Hospital A.C.
Camargo. The patients received adjuvant chemotherapy including
doxorubicin and ciclophosphamide. The study was developed during the first
chemotherapy cycle. The patients were randomized in 3 groups: Patients of
the group A received conventional antiemetic treatment with drug
administration. Patients of the group B received conventional antiemetic
treatment with drug administration and application of classic acupuncture.
Patients of the group C received conventional antiemetic treatment with drug
administration and application of auricular acupuncture. During the first 21
days, the patients performed self-reports after receiving the chemotherapy
shot, according to the Common toxicity criteria of the National Cancer
Institute (NCI CTC). They filled out the data collection instrument related to
the nausea and vomiting in this period. As for the nausea from the first to the
seventh day, we found statistical significancy (p=0.040) using the Kruskal -
Wallis test, suggesting that acupuncture reduces the intensity of nausea in
this period. Regarding length of days having worse intensity of nausea in this
period, results were statistically significant by ANOVA test (p=0.037) with
acupuncture decreasing the number of days of worse intensity. Through the
Mann – Whitney test, we also found significant difference regarding the
intensity of nausea among the groups A and B (p=0.013), showing that
classic acupuncture reduces the intensity of nausea when compared to the
xvi
control group. In relation to the days of worse intensity of nausea we found
difference among the groups A and B (p=0.043) and among groups B and C
(p=0.010) meaning that classic acupuncture decreases the days of worse
intensity of nausea when compared to control group and auricular
acupuncture group. As for the severity of the vomit, from the first to the
seventh day, we found through Kruskal – Wallis test a significant difference
(p=0.036) among the groups, suggesting that acupuncture reduces the
severity of the vomits. Using the Mann – Whitney test among the groups A
and B a significant difference was found (p=0.017) meaning that classic
acupuncture reduces the severity of vomits compared to the control group.
As for the number of days of vomit in worse degree between the first and the
seventh day, we used the ANOVA test and found significant difference
among the groups (p=0.029) with acupuncture reducing the number of days
with vomit. The t test applied for the groups in pairs revealed statistical
significance among groups A and B (p=0.035) and therefore, classic
acupuncture reduces the number of days of vomit compared to the control
group. We have analysed the intensity of nausea between eighth and
twentieth first day. Through the Kruskal – Wallis test, we found significant
difference among the groups (p=0.022) showing that acupuncture also
reduces the nausea between eighth and twentieth first day. Analyzing the
groups in pairs with the Mann - Whitney test, we found significant difference
among the groups A and B (p=0.016) and among groups A and C (p=0.049).
Therefore, there is significant difference among groups B and C in relation to
the group A. Classic acupuncture and auricular acupuncture reduce the
nausea between eighth and twentieth first days when compared to control
group. Conclusion: Classic acupuncture reduces the intensity and duration
of nausea and vomit from the first to the seventh day after chemotherapy.
Classic acupuncture and auricular acupuncture reduce the intensity of
nausea from the eighth to the twentieth first day after chemotherapy.
INTRODUÇÃO
2
1 INTRODUÇÃO
1.1 Câncer de mama
O câncer de mama é uma das neoplasias malignas mais freqüentes no
mundo. Sua incidência é alta nos EUA e norte da Europa, intermediária no
Oriente Médio e América do Sul e baixa na Ásia. Extremamente raro antes
dos 20 anos de idade e incomum antes dos 30 anos. A incidência aumenta
com o passar dos anos e após 50 anos de idade apresenta uma queda na
freqüência, que ainda é alta. A incidência varia de 12 a 15 por 100.000
mulheres no Japão, passando por 40 a 60 casos por 100.000 mulheres na
Índia, África e China e chegando a 80 a 90 por 100.000 mulheres por ano no
Hawai e Califórnia. (Veronesi et al., 1995). Segundo estimativa do Ministério
da Saúde do Brasil, o número de casos novos de câncer de mama esperado
para o Brasil em 2006 é de 48.930, com um risco estimado de 52 casos a
cada 100.000 mulheres (Ministério da Saúde, 2005).
História familiar é provavelmente o fator de risco mais conhecido,
quando dois ou mais parentes de primeiro grau apresentam câncer de
mama, o risco pode ser cinco a seis vezes mais alto. Somente 5% a 10%
dos cânceres de mama parecem estar relacionados a uma mutação gênica
específica que são responsáveis pelo alto risco. Esses genes são o BRCA1,
isolado no cromossomo 17q21 (1992), e o BRCA2, localizado no
cromossomo 13q12-13 (1994). O gene BRCA1 mutado parece ser
responsável por 20% a 30% dos cânceres de mama, enquanto o gene
3
BRCA2 parece estar relacionado com 2,7% dos cânceres em famílias de alto
risco. As mulheres com menarca precoce, menopausa tardia, nulíparas,
primeira gravidez tardia, história de complexo fibrocístico e exposição à
radiação são pacientes de risco. Os contraceptivos orais e a terapia
estrogênica utilizada pelas mulheres parecem aumentar discretamente o
risco de câncer. Para as mulheres que fazem uso de álcool e se utilizam de
dietas ricas em gordura se faz necessário outros estudos a fim de comprovar
ou não o risco de câncer. Em compensação, a lactação e atividades físicas
demonstram ter efeito protetor. Apesar do número de fatores de risco
descritos, apenas 30% a 45% dos casos de câncer de mama são explicados
por eles, ou seja, é provável que se descubram outros fatores (Beens,
Berkow, 1999).
A maioria dos casos de câncer de mama são detectados pelas próprias
pacientes, que ao fazerem o auto exame localizam os nódulos. Nas fases
precoces o câncer de mama não apresenta sinais ou sintomas específicos, e
a maioria das neoplasias é diagnosticada predominantemente por meio da
mamografia, pois as lesões nessa fase não são palpáveis. Algumas podem
apresentar lesões eritemato pruriginosas no mamilo. Geralmente o tumor é
unilateral, duro, único, pouco móvel, indolor e com limites pouco definidos e
superfície irregular. Nas fases mais avançadas pode-se observar alteração
cutânea, como edema de pele ¨peau d’orange¨, que se aderem aos planos
profundos e podem apresentar gânglios palpáveis. Em casos disseminados
podem apresentar queixas decorrentes das metástases (Giglio, Iyeyasu,
2005).
4
O diagnóstico de câncer de mama baseia-se no auto exame, exame
médico e mamografia. É fundamental que o diagnóstico de câncer seja
confirmado pelo exame anátomo-patológico da peça biopsiada. Os métodos
de biópsia podem ser realizados por meio de punção com agulha fina (PAF);
punção de fragmentos ¨core¨; biópsia incisional ou exisional para lesões
palpáveis e biópsia dirigidas pela radiologia (Giglio, Iyeyasu, 2005).
Os cânceres de mama são divididos em dois grupos. Câncer ¨in situ¨
são tumores em que as células tumorais não invadiram ou ultrapassaram a
membrana basal. O carcinoma ¨in situ¨ representa mais de 15% dos
cânceres de mama diagnosticados , podendo ser do tipo carcinoma ductal
ou lobular (Giglio, Iyeyasu, 2005).
O câncer invasivo ou infiltrativo são aqueles em que as células
tumorais invadem através dos ductos e lóbulos os tecidos mamários ao
redor. Quando os leigos falam sobre o ¨câncer de mama¨ normalmente estão
referindo ao câncer invasivo de mama.
Os carcinomas ductais e lobulares invasivos constituem os tipos
histológicos mais comuns de câncer invasivo (cerca de 90%). Os pacientes
com tipos histológicos menos comuns (por exemplo, lesões medulares ou
tubulares) apresentam um prognóstico um pouco melhor (Giglio, Iyeyasu,
2005).
O prognóstico depende dos fatores biológicos e clínicos que
associados determinam o risco de recorrência do câncer de mama. O fator
prognóstico mais importante do risco de recorrência é o estádio TNM do
paciente (Sobin, Wittekind, 2004; Iyeyasu, Fraianella, 2005).
5
O tamanho do tumor (T) é dividido em Tis (carcinoma in situ); T1 tumor
menor que dois centímetros; T2 tumor entre dois a cinco centímetros; T3
tumor maior que cinco centímetros e T4 qualquer tamanho com extensão
para parede toráxica ou pele.
O estádio linfonodal constitui o fator preditivo mais importante de
sobrevida livre de doença e sobrevida total no câncer de mama e é dividido
em: N0 (ausência de linfonodos axilar ipsilateral); N1 (metástases linfonodal
axilar móvel e ipsilateral); N2 (metástase linfonodal axilar fixo a outras
estruturas); N3 (metástase linfonodal ipsilateral na mamária interna).
Metástases à distância são importantes no estadiamento, pois
pacientes sem metástase à distância (M0) são tratados com intenção
curativa com as diversas modalidades de tratamento, enquanto que,
pacientes com metástases à distância são tratados com intenção paliativa. O
estadiamento clínico de acordo com o TNM varia do estádio zero, I, IIA; IIB;
IIIA; IIIB, IIIC e IV (Sobin, Wittekind, 2004).
O tratamento do câncer de mama é complexo, multidisciplinar e
depende fundamentalmente do estadiamento clínico, das características
patológicas do tumor e de outros fatores preditivos. O tratamento do câncer
de mama locorregional (estádios I, II e III) pode ser dividido em local e
sistêmico (Physicians’ Desk Reference, 2002). O tratamento local
compreende cirurgia e radioterapia, enquanto o sistêmico baseia-se na
quimioterapia e hormonioterapia. Mais recentemente, com o advento de
anticorpos monoclonais direcionados contra o antígeno c-erb-2 presentes
6
em 30% dos tumores de mama, a imunoterapia também vem sendo utilizada
em tumores de mama metastático c-erb-2 positivos (Giglio, Iyeyasu, 2005).
O controle local dos casos não metastáticos se faz à custa de cirurgia
para extirpação completa do tumor, com margens amplas e não
comprometidas, acompanhadas de dissecção da axila homolateral. Indica-se
radioterapia pós-operatória em todos os casos submetidos à cirurgia
conservadora e para as pacientes mastectomizadas com tumores grandes
(maior que cinco centímetros) e/ou multicêntricos, com invasão da pele ou
da parede toráxica ou com múltiplos linfonodos axilares (mais de quatro)
(Giglio, Iyeyasu, 2005).
A terapia adjuvante aplica-se adicionalmente ao tratamento cirúrgico,
pois diminui a chance de recidiva local e sistêmica. A radioterapia diminui
predominantemente a chance de recidiva local e a quimioterapia a
probabilidade de recidiva sistêmica, a hormonioterapia pode reduzir a
chance de recidiva dos dois tipos. Ela é aplicada subseqüencialmente ao
tratamento local cirúrgico e/ou radioterápico. Nos casos em que o tumor
primário estiver localmente avançado (estádios IIb e III), pode-se instituir a
quimioterapia ou, em casos selecionados, a hormonioterapia antes do
tratamento cirúrgico com intuito de reduzir o tamanho do tumor primário,
permitindo-se assim uma abordagem cirúrgica menos radical. Esta
modalidade é conhecida como tratamento sistêmico prévio à cirurgia (neo-
adjuvante).
7
1.2 Quimioterapia
As drogas quimioterápicas ideais são aquelas que destroem somente
células cancerosas sem efeito adversas ou toxicidade nas células normais.
Infelizmente essa droga não existe. A quimioterapia com uma droga pode
tratar alguns cânceres, mas mais comumente, esquemas com várias drogas
de diferentes mecanismos, ações a nível intracelular e toxicidades,
promovem melhor índice de cura (Beens, Berkow, 1999).
Os esquemas quimioterápicos adjuvantes mais freqüentemente
empregados são: o CMF (ciclofosfamida, metotrexate e 5-fluoracil), FAC (5-
fluoracil, doxorrubicina e ciclofosfamida), AC (doxorrubicina e
ciclofosfamida), AC-CMF e ACT (doxorrubicina, ciclofosfamida e paclitaxel).
As terapêuticas adjuvantes não são isentas de riscos. Destacam-se os
riscos agudos de mielossupressão, acompanhados por infecções, ganho
ponderal, hipercoagulobilidade associado a fenômenos trombóticos,
cardiopatias (doxorrubicina), leucemias secundárias e mielodisplasia
(agentes alquilantes, como a ciclofosfamida) (Beens, Berkow, 1999).
Doxorrubicina é um antibiótico antracíclico e é utilizado como agente
anti-tumoral mais importante. Ela é produzida por um fungo Strep. pencetius
var. caecius . Doxorrubicina foi inicialmente utilizado nas leucemias agudas,
posteriormente mostrou seu efeito em outras neoplasias, incluindo variedade
de tumores sólidas. O seu uso clínico está limitado por sua cardiomiopatia,
relatado na dose total da droga que é freqüentemente irreversível (Chabner
et al., 1996). Os efeitos não desejáveis são: náusea e vômito mais de 24-48
8
horas após tratamento, perda de apetite, diarréia, queda de cabelos, irritação
da pele, escurecimento das unhas e dores nas palmas e pés.
Ciclofosfamida pertence ao grupo dos agentes alquilantes e da
mostarda nitrogenada, apresenta ação citotóxica e a trombocitopenia é
menos severa, mas a alopecia é marcante. É indicado para neoplasias como
linfoma, leucemias crônicas, e se associadas com metotrexate ou
doxorrubicina e fluorouracil atuam como terapia adjuvante após cirurgia de
câncer de mama. Apresenta boa vantagem por poder ser administrada por
via oral. Como efeitos colaterais apresentam: náusea e vômitos comumente
e é tão freqüente pela via oral como endovenosa, ulcerações nas mucosas,
aumento das pigmentações na pele, cansaço, hemorragias císticas e fibrose
pulmonar intersticial (Chabner et al., 1996).
Náuseas e vômitos induzidos pela quimioterapia são efeitos colaterais
indesejáveis, que acometem freqüentemente os pacientes em tratamento
oncológico.
A incidência e a gravidade destes sintomas variam de acordo com o
tipo de quimioterápico utilizado, sua dose, esquema, combinação de
medicamentos e características do paciente. Ocorrem em aproximadamente
70% a 80% dos pacientes (Berger, Clark-Snow, 2005).
Segundo a Sociedade Americana de Oncologia Clínica, os
quimioterápicos são classificados em vários níveis, quanto ao risco potencial
de êmese. Conforme este risco são realizados esquemas de combinação de
medicamentos antieméticos. Mesmo com esquema antiemético, a
9
efetividade é de 40 a 50%, chegando a 75 a 85% quando associado ao uso
de corticóide sistêmico (Gralla et al., 1999; Berger, Clark-Snow, 2005).
O mecanismo pela qual a quimioterapia induz náusea e vômito é
desconhecido. É provável que diferentes agentes quimioterápicos agem de
diferentes maneiras, e que um agente pode atuar de várias maneiras.
Devido a essa diversidade de mecanismos fisiopatológicos indutores de
êmese, nenhum regime antiemético é efetivo para todos os casos. Os
principais mecanismos pelos quais os quimioterápicos causam náusea e
vômitos são: estimulação da Chemoreceptor Trigger Zone (“CTZ”) ou zona
Gatilho quimioreceptor; mecanismos periféricos, com danos à mucosa
gastrointestinal; estimulação dos receptores de neurotransmissores
intestinais; mecanismo cortical, com ativação direta central; ativação indireta
(psicogênica); mecanismos vestibulares; alteração do olfato e paladar.
Assim como a avaliação da eficácia de um determinado tratamento, a
avaliação dos efeitos adversos conseqüentes desse tratamento representa
um aspecto importante da análise do resultado terapêutico. O estudo
quantitativo e qualitativo da toxicidade do tratamento do câncer, de forma
padronizada, auxilia na comparação entre os diversos tratamentos
disponíveis, permitindo ainda a uniformização de linguagem utilizada. Entre
os critérios mais utilizados por pesquisadores clínicos estão os Critérios
Comuns de Toxicidade, desenvolvidos pelo Instituto Nacional de Câncer dos
Estados (NCI CTC) (Saad et al., 2002).
Em nosso estudo, utilizamos como critérios a náusea e o vômito.
Estabelecemos valores graduais para esses critérios em relação à náusea:
10
zero para ausência de náusea, 1 para pacientes com náusea e conseguem
se alimentar bem, 2 para pacientes com náusea e ingestão significamente
menor e grau 3 para pacientes com náusea e ingestão não significativa,
requer líquidos endovenosos. Em relação ao vômito são graduados em: zero
para ausência de vômito, 1 para um episódio de vômito em 24 horas, 2 para
2-5 episódios de vômitos em 24 horas, 3 para maior ou igual a 6 episódios
em 24 horas e necessitando de cuidados e 4 para aqueles que necessitam
de nutrição parenteral, cuidados intensivos e colapso hemodinâmico.
1.3 Tratamentos antieméticos e os medicamentos utilizados
O objetivo principal da terapia antiemética é melhorar a qualidade de
vida dos pacientes em tratamento anti-neoplásico. Ausência de náusea e
vômitos reduz o tempo de hospitalização, consulta médica e ansiedade entre
pacientes e família, e melhora a tolerância e aderência ao tratamento. A
chave para o tratamento das náuseas e vômitos é a prevenção. A estratégia
recomendada para prevenir náusea e vômito é iniciar medidas antieméticas
antes do tratamento quimioterápico (Ribeiro et al., 2007).
Atualmente, as classes de drogas antieméticas incluem antagonistas
de receptores de serotonina 5-HT3 (ondansetron, granisetron, mesilato de
dolasetron e palonosetron), antagonistas de receptores de dopamina
(fenotazina, butirofenonas e benzamida), anti-histamínicos (difenidramina,
hidroxizina) e anticolinérgicos (escopolamina). Corticosteróides,
11
canabinóides e benzodiazepínicos também são agentes antieméticos, mas
seu mecanismo de ação não é conhecido (Ribeiro et al., 2007).
Cloridrato de ondansetrona (ondansentron) é um antagonista de
receptor de serotonina (5HT3), é muito utilizado para combater náusea e
vômito induzido por quimioterapia.
Cloridrato de metoclopramida (metroclopramina) pertence ao grupo dos
benzamidas que apresenta ação antagonista de receptores de dopamina e
que em altas doses também apresenta ação antagonista de receptores de
serotonina (5HT3).
Cloroteofilinato de difenildramina (dimenidrinato) apresenta ação anti-
histamínica e é muito utilizado para tratar e prevenir mal-estar de
movimento.
Corticosteróides (dexametasona) têm valor antiemético, têm efeito na
prevenção de vômito tardio e são melhor utilizados associados a outros
antieméticos como antagonistas dos receptores de serotonina (5HT3)
(ondansetron) e as benzamidas (metroclopamida) (Brunton, 1996; Ribeiro et
al., 2007).
1.4 Acupuntura
A acupuntura é o conjunto de conhecimentos da medicina tradicional
chinesa que visa à cura de doenças por meio da aplicação de agulhas e de
moxa, além de outras técnicas. As recentes pesquisas científicas têm
12
contribuído para uma maior compreensão da acupuntura e seus
mecanismos neurológicos e neuroendócrinos.
A acupuntura visa, por meio de sua técnica e procedimentos, estimular
os pontos reflexos que tenham a propriedade de restabelecer o equilíbrio,
alcançando assim resultados terapêuticos. Segundo a teoria da acupuntura,
todas as estruturas do organismo se encontram originalmente em equilíbrio,
pela atuação das energias Yin (negativas) e Yang (positivas). Essas
energias podem explicar os fenômenos que ocorrem nos órgãos, por
conceitos de superficial e profundidade; de excesso e deficiência; de calor e
frio. Desse modo, se as energias Yin e Yang estiverem em harmonia, o
organismo, certamente estará com saúde. Por outro lado, um desequilíbrio
gerará a doença (Wen, 2000).
A acupuntura age alterando a circulação sanguínea na região,
promovendo o relaxamento muscular, diminuindo o espasmo, a inflamação e
a dor. O estímulo de certos pontos promove a liberação de hormônios, como
o cortisol e as endorfinas, promovendo a analgesia. A acupuntura ajuda a
aumentar a resistência do hospedeiro, exacerbando os mecanismos de
regulação interna para que, em menor tempo, o equilíbrio e a saúde sejam
restabelecidos. A acupuntura regula e normaliza as funções orgânicas. As
diversas funções no homem são inter-relacionadas, portanto, se há algum
distúrbio ocorre a manifestação de sintomas e a doença se estabelece. O
estímulo pela acupuntura pode dinamizar e restabelecer os relacionamentos
anteriores e apressar a recuperação. A acupuntura também promove o
metabolismo, fundamental para a manutenção da vida. Em certas condições
13
de doença, ocorre alteração do metabolismo dos diversos órgãos, com
conseqüente prostração e deficiência do organismo. A acupuntura permitirá,
neste caso, a recuperação desse metabolismo importante no processo da
cura.
A Medicina Tradicional Chinesa classifica o vômito como tipo excesso
ou deficiência. O tipo excesso é causado por excessos alimentares ou dietas
impróprias, resultando em rebelião do Qi do estômago. O tipo deficiência é
causado por doenças que consomem o Yin do estômago como febre, ou
doenças crônicas que lesam o Yang do estômago e o Yang do baço,
impedindo deste modo a descida do Qi do estômago (Guimarães,
Boucinhas, 1997).
1.5 Tratamento de náusea e vômitos pela acupuntura
Em nosso meio, a aplicabilidade da acupuntura em oncologia vem
ganhando cada vez mais espaço, tendo em vista o atendimento das
necessidades de pacientes com câncer e em cuidados paliativos.
A acupuntura tem se mostrado efetiva na prevenção de náuseas e
vômitos pós-operatórios (Dundee et al., 1989a; Lewis et al., 1991;
Rowbotham et al., 1992; MaCmillan et al., 1994).
Estudos recentes sugerem um possível efeito desse método na
prevenção de náusea e vômito, relacionado à quimioterapia (Gralla et al.,
1999; Collins, Thomas, 2004; Berger, Clark-Snow, 2005), efetivo em 96%
dos pacientes (Dundee et al., 1989b).
14
Segundo o “NIH Consensus Development Conference of Acupunture“
realizado em Bethesda em 1997, a acupuntura é eficaz para tratamento de
náuseas e vômito, relacionado à quimioterapia.
O mecanismo da Acupuntura para prevenção de náusea e vômito não
está totalmente esclarecido. Novas literaturas têm mostrado que o resultado
da acupuntura para tratamento de dor pode ser aferido por uma substância
neuroquímica, possivelmente a endorfina e este efeito analgésico pode ser
bloqueado com Naloxone. É possível que a variedade de estímulos nos
pontos, com agulhas (estímulo manual ou elétricos) ou por pressão local
pode liberar uma substância neuroquímica que torna dessensibilizada a
zona gatilho do quimioreceptor no cérebro, previnindo assim, a náusea e
vômito causado por medicações endovenosas e anestésicos inalatórios ou
drogas quimioterápicas (Han, Terenius, 1982).
1.6 Auriculopuntura
Auriculopuntura ou acupuntura auricular é o tratamento de doenças por
meio da aplicação de agulhas na orelha, uma vez que a superfície auricular
tem estreita ligação com várias partes do corpo. As doenças podem ser
curadas tratando-se os pontos auriculares correspondentes. Acupuntura
auricular é um microssistema de acupuntura (Wu, Kurashima, 2007).
Acupuntura auricular tem sido utilizada para tratamento de dores com
sucesso como mostra o trabalho de Suen et al. (2007) e também tem
mostrado seu efeito para analgesia e efeitos colaterais pós operatórios,
15
embora constatado um efeito menor em relação à acupuntura clássica
(Buckley, 2007).
16
OBJETIVOS
17
2 OBJETIVOS
2.1 Objetivo Geral
O objetivo deste estudo é avaliar a eficácia de duas técnicas de
acupuntura no controle da náusea e vômito em pacientes portadoras de
Carcinoma Invasivo de mama submetidas à quimioterapia anti-neoplásica.
2.2 Objetivos Específicos
Testar se a técnica de acupuntura auricular apresenta eficácia
semelhante à acupuntura clássica.
Verificar os efeitos das técnicas de acupuntura na redução de náusea e
vômitos, durante a primeira semana após a quimioterapia.
Verificar os efeitos das técnicas de acupuntura na redução de náusea e
vômitos, do oitavo ao vigésimo primeiro dia após a quimioterapia.
18
CASUÍSTICA E MÉTODOS
19
3 CASUÍSTICA E MÉTODOS
Este estudo foi aprovado pela comissão de ética em pesquisa do
Hospital A.C. Camargo em 5 de Fevereiro de 2003 (CEP- n
o
432/02) (Anexo
A), aprovado pelo Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) com o
parecer n
o
473/2003 do processo n
o
25000.014916/2003-29 em 27 de Março
de 2003 (Anexo B) e também aprovado pela Comissão de Ética para Análise
de Projetos de Pesquisa (CAPPesq) da Diretoria Clínica do Hospital das
Clínicas e da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo com o
protocolo de pesquisa n
º
409/03 (Anexo C). Todas as pacientes assinaram o
termo de consentimento livre e esclarecido exigido para pesquisa clínica em
seres humanos, conforme determina a resolução n
o
196/96 e resolução CNS
252/97 do Ministério da Saúde (Anexo D). Todos os dados estão registrados
no Anexo E.
Foram incluídas no trabalho 75 pacientes, sendo que 11 pacientes não
retornaram com as avaliações e portanto foram excluídas. Estas 11
pacientes eram constituídas por 3 pacientes do grupo controle, 2 pacientes
do grupo acupuntura clássica e 6 pacientes do grupo acupuntura auricular.
O total da amostra deste trabalho foi de 64 pacientes.
3.1 Seleção de pacientes
As pacientes do Hospital A.C. Camargo com diagnóstico
anatomopatológico de carcinoma invasivo da mama, são candidatas à
20
quimioterapia adjuvante com esquemas que incluem doxorrubicina e
ciclofosfamida, segundo critérios dos departamentos de oncologia clínica e
de mastologia. A amostra das pacientes foi obtida por conveniência, em
ordem consecutiva de atendimento. Foram incluídas no estudo pacientes no
período de março de 2003 a fevereiro de 2007. O sorteio dos grupos foi
realizado, no dia da indicação da quimioterapia, no departamento de Cirurgia
Pélvica, pelo médico pesquisador.
3.2 Critérios de inclusão
Foram admitidas todas as pacientes com diagnóstico de câncer
invasivo de mama e com indicação para o uso de quimioterapia com
esquemas, incluindo doxorrubicina e ciclofosfamida como tratamento
adjuvante.
3.3 Critérios de exclusão
Pacientes com patologias gastrintestinais prévias ou na vigência de
tratamento antiulceroso;
Pacientes submetidas à quimioterapia prévia;
Pacientes em crise de labirintopatias;
Pacientes tratadas previamente com acupuntura;
Pacientes que não retornaram com os dados.
21
3.4 Cálculo do tamanho da amostra
Segundo a literatura, a taxa de resposta para antieméticos varia de 45
a 80% (Berger, Clark-Snow, 2005). Com o uso da acupuntura a taxa de
resposta antiemética chega a 96%. Estima-se que para encontrarmos uma
diferença estatisticamente significante de 25%, entre as taxas de resposta
dos dois grupos, utilizando um erro = 5% e = 20%, serão necessárias 35
pacientes em cada grupo (Browner et al., 2003). A princípio considerou-se a
possibilidade de constituir grupos com 50 pacientes, antevendo prováveis
desistências durante o desenvolvimento do trabalho. Desta forma, o
procedimento de randomização (descrito a seguir) analisa 150 pacientes,
inicialmente.
3.5 Método de randomização
A lista de randomização foi realizada, utilizando-se o programa
estatístico COMPUTER PROGRAMS FOR EPIDEMIOLOGISTS (PEPI)
Versão 3.0, por J. H. Abramson and Paul M. Gahlinger, especificamente o
programa Procedures using Random Numbers (RANDOM). Foi solicitado ao
programa a randomização de 10 blocos de 15 pacientes em 3 grupos (A, B e
C), num total de 150 pacientes. Os grupos foram assim divididos:
A - grupo controle
B – grupo de acupuntura clássica
C - grupo de acupuntura auricular
22
Cento e cinqüenta envelopes seqüencialmente numerados continham
uma identificação do grupo sorteado (A, B ou C). Após a aceitação da
paciente em participar do estudo, o envelope foi aberto, evidenciando-se em
qual dos grupos de estudo foram incluídos as pacientes. A 1
a
paciente
atendida utilizou o 1º envelope, que já continha a identificação em relação ao
grupo de estudo e assim sucessivamente, até o 150º envelope. As pacientes
do grupo A, receberam tratamento antiemético convencional, ou seja,
receberam medicamentos. As pacientes do grupo B, receberam o tratamento
antiemético convencional e aplicação de acupuntura clássica. As pacientes
do grupo C, receberam tratamento convencional e aplicação de acupuntura
auricular.
A randomização, bem como o preparo dos envelopes, foram realizadas
por outras pessoas que não o investigador principal do estudo, que
desconhecia, portanto, a ordem da randomização.
3.6 Quimioterápicos
As pacientes receberam quimioterapia com Doxorrubicina 60mg/m² e
ciclofosfamida 600mg/m², em ciclos repetidos a cada 21 dias, perfazendo um
total de 4 ciclos, segundo o protocolo de padronização do departamento de
Oncologia do Hospital A.C Camargo.
23
3.7 Medicações antieméticas
As pacientes receberam como medicação profilática antiemética pré-
quimioterapia o hidrocloreto de ondansetrona (Zofran®) 8mg e o fosfato
dissódico de dexametasona 10 mg, por via endovenosa. Ao término da
quimioterapia as pacientes foram orientadas para o uso de cloridrato de
metoclopramida (Plasil®) 10 mg de 6 em 6 horas via oral ou
alternativamente o dimenidrinato (Dramin).
3.8 Esquema de tratamento com Acupuntura Clássica
As pacientes foram submetidas a 3 aplicações de acupuntura no
Departamento de Cirurgia Pélvica, sendo a primeira aplicação anterior a
quimioterapia e no mesmo dia. Os dias de realização da acupuntura clássica
foram iniciadas às segundas, quartas ou sextas-feiras, no período da manhã,
repetindo- se novas aplicações a cada 2-3 dias, por uma semana.
O estudo foi realizado no primeiro ciclo de quimioterapia. Em cada
aplicação a paciente ficou em repouso por 30 minutos e posteriormente
foram retiradas as agulhas.
Pontos de acupuntura escolhidos:
Os pontos de acupuntura escolhidos foram: EX HN3, PC6, ST36
bilateral, CV12, ponto escalpiano entre GV23 e GV24. Não foi realizado o
ponto PC6 do lado da cirurgia, com ou sem esvaziamento ganglionar, para
24
evitar riscos de complicações. Descrevemos a seguir, a localização dos
pontos, e a maneira de aplicação das agulhas (Figuras 1-5):
*EX HN3 (Yin-Tang) – localiza-se no meio da linha entre as sobrancelhas,
agulhar obliquamente, 0,1-0,2 polegadas.
*PC6 (Neiguan) – localiza-se a 2 polegadas acima do punho, entre os
tendões dos músculos palmar longo e flexor radial do carpo, aplicar agulha
perpendicularmente, 0,3-0,5 polegadas.
*ST36 (Zusanli) – localiza-se a 3 polegadas abaixo da patela entre o
músculo tibial anterior e o músculo extensor longo dos dedos, agulhar
perpendicularmente, 0,5-1 polegada.
*CV12 (Zhong Wan) ponto Mu do estômago. – localiza-se a 4 polegadas
acima do umbigo na linha central do abdome no ponto médio entre o
processo xifóide e o umbigo, agulhar perpendicularmente, até na fáscia do
abdômen 0,5-1,5 polegadas.
*Ponto entre GV23 – GV24. – O ponto GV23 (Shang-xing) localiza-se na
linha central vertical da cabeça a 1 polegada atrás da margem do cabelo e o
ponto GV24 (Sheng-ting) localiza-se a 0,5 polegada na frente do GV23 a 0,5
polegada acima da linha do cabelo, agulhar obliquamente do GV23 em
direção a GV24 técnica subcutânea ou escalpeana.
25
Figura 1 - Ex HN3
Figura 2 - PC6
Figura 4 - CV12
Figura 3 - ST36
Figura 5 – GV23 e GV24
PC6
ST36
Ex HN3
CV12
GV23
GV24
4
26
3.9 Esquema de tratamento com acupuntura auricular
Foram colocados nas pacientes sementes de mostarda nos pontos
auriculares à direita, antes da Quimioterapia, às segundas, quartas ou
sextas-feiras, no período de manhã no Departamento de Cirurgia Pélvica.
Essas sementes foram fixadas com Micropore. As pacientes foram instruídas
a fazer estímulos manuais nesses pontos auriculares durante 5 minutos, 4
vezes ao dia, e as sementes foram mantidas durante uma semana.
Pontos auriculares escolhidos (Figura 6):
Ponto Shen-men
Ponto Centro da Orelha
Ponto estômago
Ponto central da concha superior
Figura 6 – Pontos auriculares
Estômago
Shen-Men
Centro da concha superior
Centro da orelha
27
3.10 Avaliação de Náusea e Vômitos
As pacientes foram submetidas à auto-avaliação nos primeiros 21 dias
após o início da quimioterapia, e conforme os critérios da Common Toxicity
Criteria of the National Cancer Institutes-NCI CTC, 2000, preencheram a
ficha de coleta de dados em relação à náusea e vômito neste período. A
graduação da intensidade de náusea foi estabelecida como: grau 0
(ausência de náusea), grau 1 (presença de náusea, mas consegue se
alimentar bem), grau 2 (presença de náusea, mas não consegue se
alimentar bem e grau 3 (não consegue se alimentar quase nada) (Saad et
al., 2002). Em relação ao vômito foi graduado em grau 0 (nenhum episódio
de vômito), grau 1 (um episódio de vômito em 24 horas), grau 2 (2-5
episódios de vômitos nas 24 horas), grau 3 (≥ 6 episódios de vômitos nas 24
horas) e grau 4 (requer nutrição parenteral). Durante 21 dias foram anotadas
a intensidade e a periodicidade de náusea e vômitos.
3.11 Análise Estatística
A análise estatística foi feita com os resultados dos primeiros 7 dias de
aplicação dos critérios do NCI, e do 8º ao 21º dia após a quimioterapia.
Foram analisados a intensidade de náusea e vômito pela escala do NCI e a
duração em dias do pior grau. A comparação das variáveis qualitativas
ordenáveis foram analisadas pelo teste de Kruskal-Wallis para os 3 grupos
terapêuticos e quando constatada a diferença, aplicou-se o teste de Mann-
28
Whitney para a combinação de grupos 2 a 2. As variáveis quantitativas
foram analisadas pelo teste de ANOVA e quando constatada a diferença,
aplicou-se o teste t para os grupos combinados 2 a 2. Adotou-se para todos
os testes um nível de significância igual a 5%. As análises foram realizadas
pelo software SPSS versão 13.0.
29
RESULTADOS
30
4 RESULTADOS
Os grupos tiveram a seguinte constituição: grupo A (controle) com 21
pacientes correspondendo a 32,81%; grupo B (acupuntura clássica) com 20
pacientes correspondendo a 31.25%; e grupo C (acupuntura auricular) com
23 pacientes correspondendo a 35,94% do total de 64 pacientes.
Quanto a idade, a mínima foi de 26 anos e a máxima de 66 anos com a
mediana de 48 anos. Todas as pacientes foram do sexo feminino.
Quanto ao estádio clínico 19 foram do estádio I (29,69%), 22 foram do
estádio IIA (31,25%), 10 foram do estádio IIB (15,63%), 7 foram do estádio
IIIA (10,94%), 7 foram do estádio IIIB(10,94%) e 1 foi de estádio IIIC (1,56%)
(Tabela 1). Não houve diferença quando comparamos os estádios I,II e III
entre os grupos (p=0.991) pelo teste de qui-quadrado.
Tabela 1 - Estadiamento TNM em relação aos grupos estudados.
GRUPOS
Estadios
A
B
C
Total
I
6
6
7
19
II
10
10
10
30
III
5
4
6
15
Total
21
20
23
64
31
Quanto ao tipo de cirurgias realizadas foram 35 (54,69%)
quadrantectomia com esvaziamento ganglionar, 23 (35,94%) mastectomia
radical modificado e 6 (9,38%) de mastectomia radical (Tabela 2).
Houve diferença quando comparamos os grupos e a magnitude da
intervenção cirúrgica (p=0.006) pelo teste de qui quadrado. O grupo controle
foi submetido a cirurgia de menor agressividade na sua maioria, as cirurgias
foram semelhantes para o grupo de acupuntura clássica e as cirurgias de
maior agressividade, para o grupo de acupuntura auricular.
Tabela 2 - Tipos de cirurgias realizadas em relação aos grupos
estudados.
TIPOS DE CIRURGIA
GRUPOS
TOTAL
A
B
C
Quadrantectomia com esvaziamento ganglionar
16
10
9
35
Mastectomia radical modificado
3
6
14
23
Mastectomia radical
2
4
0
6
Total
21
20
23
64
Quanto aos tipos histológicos encontrados foram 51 pacientes
(79,69%) do tipo carcinoma ductal, 7 pacientes (10,94%) carcinoma lobular e
6 pacientes (9,37%) outros tipos histológicos.
Quanto ao leucócito pré-quimioterapia tivemos 62 dados, sendo que o
mínimo foi de 3.430, o máximo de 15.620 e a mediana de 6.205. Não houve
diferença significativa ao compararmos os grupos.
32
Quanto ao leucócito 21 dias após quimioterapia encontramos 63 dados,
sendo o mínimo de 800, máximo de 10.500 e a mediana de 4000. Não
houve diferença entre os grupos.
Quanto ao granulócitos pré-quimioterapia encontramos 56 dados,
sendo que o mínimo foi de 1.300, máximo de 12.183, e a mediana de 3.718.
Não houve diferença entre os grupos.
Quanto ao granulócitos pós quimioterapia de 21 dia encontramos o
mínimo de zero, máximo de 6.720 e a mediana de 1965. Não houve
diferença entre os grupos.
Quanto à medicação antiemético encontramos 58 dados preenchidos
com 12 pacientes (20.69%) que não utilizaram nenhum antiemético, 30
pacientes (51,72%) utilizaram um tipo de antiemético e 12 pacientes
(20,69%) utilizaram 2 tipos de antieméticos e 4 pacientes (6,90%) utilizaram
3 tipos de antieméticos (Tabela-3).
33
Tabela 3 - Quantidade de antieméticos utilizados em relação aos
grupos estudados.
GRUPOS
Qtde de antieméticos
A
B
C
Total
0
5
3
4
12
1
6
13
11
30
2
5
3
4
12
3
1
1
2
4
Perdas
4
0
2
*
Total
17
20
21
58
A Tabela 4 descreve o tipo de antiemético utilizado. Não houve
diferença significativa ao compararmos os grupos. Para o antiemético
cloridrato de metoclopramida (p=0,811), para dimenidrinato (p=0,356), para
cloridrato de ondansetrona (p=0,788) e para dexametasona (p=0,837) pelo
teste de Kruskal-Wallis.
Tabela 4 - Tipos de antieméticos utilizados ou não em relação aos
grupos estudados.
ANTIEMÉTICOS
Uso de antieméticos
Não uso de antieméticos
GRUPOS
GRUPOS
A
B
C
A
B
C
cloridrato de
metoclopramida
9
10
9
8
10
12
Dimenidrinato
5
3
7
12
17
14
cloridrato de
ondansetrona
5
8
7
12
12
14
Dexametasona
1
1
2
16
19
19
não somados.
34
Com relação à gravidade da náusea, do primeiro ao sétimo dia, temos
como menor grau o zero e maior o grau 3. Foram encontrados no grupo A o
mínimo de zero e o máximo de 3, sendo a mediana de 2. Três pacientes
(14,3%) com grau zero, 3 pacientes (14,3%) com grau 1, 7 pacientes
(33,3%) com grau 2 e 8 pacientes (38,1%) com grau 3. No grupo B o mínimo
foi zero, o máximo 3 e a mediana 1. Cinco pacientes (25%) com grau zero,
8 pacientes (40%) com grau 1, 6 pacientes (30%) com grau 2 e 1 paciente
(5%) com grau 3. No grupo C o mínimo foi zero, o máximo foi 3 e a mediana
1. Três pacientes (13%) com grau zero, 9 pacientes (39,1%) com grau 1, 6
pacientes (26,1%) com grau 2 e 5 pacientes (21,7%) com grau 3 (Figura 7).
A partir do teste de Kruskal-Wallis encontrou-se entre os grupos diferença
significativa (p=0,040). Quando utilizamos o teste de Mann-Whitney
encontramos diferença significativa da intensidade de náusea somente entre
os grupos A e B (p=0,013), significando que a acupuntura clássica diminui a
intensidade de náusea em relação ao grupo controle (Tabela 5).
35
CBA
Grupo
43210-1
NCI1a7dia
43210-1 43210-1
10
8
6
4
2
0
Frequência
Figura 7 - Gráfico de freqüência dos pacientes com náusea do primeiro
ao sétimo dia em relação à intensidade de náusea nos grupos A, B e C.
Quanto ao número de dias com náuseas de pior intensidade, do
primeiro ao sétimo dia, encontramos o mínimo de zero e máximo de 7 dias.
Sendo que para o grupo A encontramos 3 pacientes (14,3%) com zero dias,
3 pacientes (14,3%) com 1 dia, 6 pacientes (28,6%) com 2 dias , 3 pacientes
(14,3%) com 3 dias, 1 paciente (4,8%) com 5 dias, 1 paciente (4,8%) com 6
dias e 4 pacientes (19%) com 7 dias. No grupo B encontramos 5 pacientes
(25%) com zero dias, 8 pacientes (40%) com 1 dia, 2 pacientes (10%) com 2
dias, 3 pacientes (15%) com 3 dias, 1 paciente (5%) com 4 dias e 1 paciente
(5%) com 7 dias. E no grupo C encontramos 3 pacientes (13%) com zero
dias, 2 pacientes (8,7%) com 1 dia, 3 pacientes (13%) com 2 dias, 6
pacientes (26,1%) com 3 dias, 3 pacientes (13%) com 4 dias, 2 pacientes
36
CBA
Grupo
86420-2
Nauseanumdias1a7
86420-2 86420-2
8
6
4
2
0
Frequência
(8,7%) com 5 dias 3 pacientes (13%) com 6 dias e 1 paciente (4,3%) com 7
dias (Figura 8). Ao se analisar pelo teste ANOVA entre os grupos, foi
observado diferença significativa (p=0,037). Em relação aos dias de pior
intensidade de náusea encontramos diferença entre os grupos A e B
(p=0,043) e entre grupos B e C (p=0,010) ou seja, a acupuntura clássica
diminui os dias de pior intensidade de náusea em relação aos grupos
controle e acupuntura auricular (Tabela 5).
Figura 8 - Gráfico de freqüência dos pacientes com náusea de pior
intensidade do primeiro ao sétimo dia em relação à duração em número
de dias nos grupos A, B e C.
37
Quanto à gravidade do vômito, do primeiro ao sétimo dia, encontramos
o mínimo de zero e máximo de 4, sendo que para o grupo A o mínimo foi de
zero, com mediana de 1 e o máximo valor alcançado foi o 4. Oito pacientes
(38,1%) com grau zero, 3 pacientes (14,3%) com grau 1, 7 pacientes
(33,3%) com grau 2, 2 pacientes (9,5%) com grau 3 e 1 paciente (4,8%) com
grau 4. No grupo B o mínimo foi de zero, com mediana zero, e máximo 3.
Quinze pacientes (75%) com grau zero, 2 pacientes (10%) com grau 1, 2
pacientes (10%) com grau 2 e 1 paciente (5%) com grau 3. No grupo C o
mínimo foi zero, com mediana de zero, e máximo de 3. Quinze pacientes
(65,2%) com grau zero, 3 pacientes (13%) com grau 1, 3 pacientes (13%)
com grau 2 e 2 pacientes (8,7%) com grau 3 (Figura 9). Pelo teste de
Kruskal-Wallis encontrou-se diferença significativa (p=0,036) entre os
grupos, sugerindo que a acupuntura diminuiu a gravidade de vômitos. Pelo
teste de Mann-Whitney entre os grupos A e B encontrou-se diferença
significativa (p=0,017), ou seja, a acupuntura clássica diminuiu a gravidade
de vômitos comparado ao grupo controle. Ao testar-se os grupos A e C por
Mann-Whitney não se encontrou diferença significativa (p=0,069), ou seja a
acupuntura auricular não diminuiu a gravidade de vômitos comparado com o
grupo controle. Também não houve diferença entre acupuntura clássica e
auricular pelo teste de Mann-Whitney (p=0,490) (Tabela 5).
38
CBA
Grupo
543210-1
Vomitclassif1a7
543210-1 543210-1
15
12
9
6
3
0
Frequência
Figura 9 - Gráfico de freqüência dos pacientes em relação à intensidade
de vômito nos grupos A, B e C do primeiro ao sétimo dia.
Quanto ao número de dias de vômito de pior grau entre o primeiro e o
sétimo dia encontramos no grupo A o mínimo de zero dias, mediana 1 e
máximo de 7 dias. Oito pacientes (38,1%) com zero dias, 5 pacientes
(23,8%) com 1 dia, 3 pacientes (14,3%) com 2 dias, 2 pacientes (9,5%) com
3 dias, 1 paciente (4,8%) com 6 dias e 2 pacientes (9,5%) com 7 dias. No
grupo B encontramos mínimo de zero dias, mediana de zero e máximo de 3
dias. Quinze pacientes (75%) com zero dias, 4 pacientes (20%) com 2 dia, 1
pacientes (5%) com 3 dias de vômito de pior intensidade. No grupo C
encontramos mínimo de zero dias, mediana de zero e máximo de 3 dias.
Quinze pacientes (65,2%) com zero dias, 3 pacientes (13%) com 1 dia, 2
39
CBA
Grupo
86420-2
Vomitnumdias1a7
86420-2 86420-2
15
12
9
6
3
0
Frequência
pacientes (8,7%) com 2 dias e 3 pacientes (13%) com 3 dias (Figura 10). Ao
aplicar o teste ANOVA encontrou-se diferença significativa entre os grupos
(p=0,029). A acupuntura diminuiu o número de dias com vômito. O teste de t
aplicado para os grupos em pares revelou os seguintes resultados: entre
grupos A e B (p=0,035), entre grupos A e C (p=0,052) e entre grupos B e C
(p=0,655), portanto encontrou-se diferença significativa entre grupos A e B.
Ou seja, a acupuntura clássica diminuiu o número de dias de vômito quando
comparado ao grupo controle (Tabela 5).
Figura 10 – Gráfico de freqüência de Vômitos de pior intensidade em
relação à duração em dias nos grupos A, B e C do primeiro ao sétimo
dia.
40
Ao estudarmos a intensidade de náusea entre oitavo e vigésimo
primeiro dia encontramos para o grupo A o mínimo de zero, a mediana de 1
e o máximo de 3. Doze pacientes (57,1%) com zero graus, 6 pacientes
(28,6%) com grau 1, 1 paciente (4,8%) com grau 2 e 2 pacientes (9,5%) com
grau 3. No grupo B o mínimo de zero, mediana de zero e máximo de 1.
Dezoito pacientes (90%) com grau zero, 2 pacientes (10%) com grau 1. No
grupo C o mínimo de zero, mediana de zero e máximo de 1. Dezenove
pacientes (82,6%) com grau zero e 4 pacientes (17,4%) com grau 1 (Figura
11). Ao utilizar o teste de Kruskal-Wallis entre os grupos encontrou-se
diferença significativa (p=0,022). A acupuntura diminuiu a náusea entre
oitavo e vigêsimo primeiro dia. Pelo teste de Mann-Whitney entre grupos aos
pares encontrou-se diferença significativa entre os grupos A e B (p=0,016),
houve diferença entre grupos A e C (p=0,049) e entre grupos B e C
(p=0,503). Portanto, houve diferença significativa entre grupos A e B, A e C,
a acupuntura clássica e auricular diminuiram a náusea entre oitavo e
vigêsimo primeiro dias em relação ao grupo controle (Tabela 5).
41
CBA
Grupo
43210-1
NCI8a2dia
43210-1 43210-1
20
15
10
5
0
Frequência
Figura 11 - Gráfico de freqüência de pacientes em relação à intensidade
de náusea do oitavo ao vigésimo primeiro dia nos grupos A, B e C.
Ao estudarmos o número de dias de náuseas entre o oitavo e o
vigésimo primeiro dia encontramos para grupo A o mínimo de zero dias
mediana de zero e máximo de quatorze dias. Sendo que 13 pacientes,
(61,9%) com zero dias, 2 pacientes (9,5%) com 1 dia, 2 pacientes (9,5%)
com 3 dias, 1 paciente (4.8%) com 4 dias e 3 pacientes (14,3%) com 14
dias. No grupo B encontramos o mínimo de zero dias, a mediana de zero
dias e máximo de sete dias. Dezoito pacientes (90%) com zero dias, 1
paciente (5%) com 4 dias e 1 paciente (5%) com 7 dias. No grupo C
encontramos o mínimo de zero dias, mediano de zero dias e máximo de sete
dias. Dezenove pacientes (82,6%) com zero dias, 1 paciente (4,3%) com 1
dia, 1 paciente (4,3%) com 2 dias, 1 paciente (4,3%) com 3 dias e 1 paciente
42
(4,3%) com 7 dias. Quando utilizamos teste ANOVA entre os grupos não foi
encontrada diferença (p=0,062) (Tabela 5).
Ao estudarmos o grau de vômito entre o oitavo e o vigésimo primeiro
dia, encontramos para grupo A, mínimo de zero, mediana zero e máximo 4.
Vinte pacientes (85,2%) com grau zero e 1 paciente (4,8%) com grau 4. No
grupo B, mínimo zero, mediana zero e máximo zero. Vinte pacientes (100%)
com grau zero. No grupo C com mínimo de zero, mediana zero e máximo de
zero. Vinte e três pacientes (100%) com grau zero. No teste de Kruskal-
Wallis não foi observada diferença entre grupos (p=0,359) (Tabela-5).
Ao estudarmos o número de dias de vômito entre oitavo e vigésimo
primeiro dia, encontramos para o grupo A, mínimo de zero dias, mediana de
zero dias e máximo de 4 dias. Vinte pacientes (95,2%) com zero dias e 1
paciente (4,8%) com 4 dias. O grupo B, mínimo de zero dia, mediana de
zero dia e máximo de zero dia. Vinte pacientes (100%) com zero dia. O
grupo C, mínimo de zero dia, mediana de zero dia e máximo de zero dia.
Vinte e três pacientes (100%) com zero dia de vômitos. Pelo teste ANOVA
entre os grupos não foi observada diferença (p=0,365) (Tabela 5).
43
Tabela 5 - Resultado dos testes realizados entre os grupos em relação
à intensidade e freqüência de náusea e vômito do 1º ao 7º dia e do 8º ao
21º dia.
Grupos
A, B e C
A e
B
A e
C
B e
C
Testes
Kruskal-
Wallis
ANOVA
Mann-
Whitney
t
Mann-
Whitney
t
Mann-
Whitney
t
grau de náusea
1º - 7º
p=0,040
P=0,013
P=0,187
P=0,188
n
o
dias nausea
1º - 7º
p=0,037
P=0,043
P=0,799
P=0,010
grau de vômito
1º - 7º
p=0,036
p=0,017
p=0,069
p=0,490
n
o
dias vômito
1º - 7º
p=0,029
p=0.035
p=0,052
p=0,655
grau de náusea
8º- 21º
p=0.022
p=0.016
p=0,049
p=0,503
n
o
dias nausea
8º - 21º
p=0.062
grau de vômito
8º - 21º
p=0,359
n
o
dias vômito
8º - 21º
p=0.365
* nível de significância adotado é de 0,05
44
DISCUSSÃO
45
5 DISCUSSÃO
Não foram encontradas diferenças entre os grupos quando
comparamos as faixa etárias, sexo, estádio clínico, tipos histológicos,
leucócitos pré e pós quimioterapia, granulócitos pré e pós quimioterapia.
Foi encontrada diferença em relação ao tipo de intervenção cirúrgica,
sendo que o grupo controle com predomínio de cirurgia de quadrantectomia
com esvaziamento ganglionar e o grupo de acupuntura auricular com
predomínio de cirurgia de mastectomia radical modificada. Não conseguimos
explicar o porquê disso, sendo apenas casual.
Em relação aos antieméticos utilizados, não houve diferença entre os
grupos. Quando comparamos a quantidade e o tipo de antieméticos
utilizados não houve diferença significativa. Todos os trabalhos realizados na
literatura foram incluídos antieméticos (Dundee et al., 1989b; Ezzo et al.,
2005).
Na literatura encontramos referências de que a acupuntura age no
vômito induzido por quimioterapia (Dundee et al., 1990; MaCmillan, Dundee,
1991). No estudo de Dundee et al., (1989b), foram mostrados benefícios
com acupuntura porém foram realizadas acupunturas após o início da
náusea e vômito. O autor comparou pacientes com vários tipos de
neoplasias e esquemas quimioterápicos, porém mesmo assim evidenciou o
benefício da acupuntura. Antes de realizar nosso estudo, realizamos um
estudo piloto não randomizado com crianças que persistiam com náusea e
46
vômito mesmo após todas as medidas convencionais de medicação
antieméticas, utilizadas no paciente oncológico. Com a acupuntura
conseguimos 70% de melhora sintomática nessas crianças. O que nos levou
a iniciar este estudo randomizado com um grupo de pacientes do mesmo
sexo, mesma neoplasia e o mesmo esquema quimioterápico com
doxorrubicina e ciclofosfamida, salientando seu elevado efeito emético.
Vários estudos enfatizam o PC6 como principal ponto antiemético e
alguns autores o utilizam como ponto exclusivo (Dundee et al., 1989a; Lewis
et al., 1991).
Outros estudos foram utilizados pontos ST36 associados ao
ponto PC6 (Shen et al., 2000). No nosso estudo também utilizamos estes
pontos conforme a literatura, porém adicionamos outros pontos com o
objetivo de melhorar os efeitos. Utilizamos também o ponto HN3 que é um
ponto conhecido por sua ação ansiolítica, assim como os antieméticos
utilizados (benzodiazepínicos), têm seu efeito ansiolítico, também utilizamos
para esse objetivo. Outro ponto de acupuntura realizado é o ponto “Mu” do
estômago CV12, ou seja, ponto mais próximo do estômago, utilizamos este
ponto devido a sua ação local. Não encontramos trabalhos mostrando a
acupuntura auricular em relação à náusea e vômito. No nosso estudo
separamos as técnicas para mostrar a eficácia de cada uma. Outros estudos
(MaCmillan, Dundee, 1991; MaCmillan, 1994) mostram o estímulo de pontos
por meio de corrente elétrica transcutâneo, resultando em efeito antiemético
benéfico.
Em relação ao “sham point”, no nosso estudo não foi utilizado esse
método. Segundo Shen et al. (2000) não mostraram efeito comparado a
47
eletroacupuntura, apesar de ser ligeiramente superior ao grupo controle. O
mesmo foi verificado no estudo de Dundee et al., (1989b), onde se verificou
não ser eficiente no estudo piloto e por questões éticas este autor preferiu
não continuar com este procedimento.
Em relação à intensidade da náusea do primeiro ao sétimo dia (pós-
quimioterapia) e quantidade de dias de pior grau, encontramos resultados
significativos entre os grupos estudados, mostrando que a acupuntura
clássica diminui a intensidade e a duração de náusea neste período.
No nosso estudo encontramos diferença significativa na intensidade de
vômito e duração em dias de pior grau, entre o primeiro e o sétimo dia pós
quimioterapia, mostrando que a acupuntura clássica realmente melhorou ou
diminuiu a intensidade de vômito e duração de pior grau de vômito neste
período em relação ao observado no grupo controle e no grupo com
acupuntura auricular, o mesmo foi encontrado na literatura (Ezzo et al.,
2005). Isso se deve ao efeito da acupuntura clássica que durante o estudo
realmente mostrou ser superior ao grupo controle e ao grupo auricular. Os
pontos de acupuntura escolhidas tiveram efeito esperado, o tempo de
aplicação e o intervalo de aplicações também foram suficientes.
Todos os estudos, inclusive o nosso, mostraram a eficácia de
acupuntura no controle de vômitos agudos e tardios (até sétimo dia pós-
quimioterapia). Não foram encontrados benefícios em relação à náusea
neste período (até sétimo dia pós-quimioterapia), contrário ao nosso estudo,
provavelmente não foram avaliados em relação à náusea por ser subjetivo e
foram enfatizados somente os vômitos.
48
Em relação à acupuntura auricular neste mesmo período vimos que
apresenta resposta positiva, porém menor do que a acupuntura clássica e
superior ao grupo controle, isto é traduzido pelos resultados muito próximos
de ser estatisticamente significativo com o p=0,069 em relação à intensidade
de vômito e p=0,052 em relação à duração de pior intensidade de vômito.
Portanto, acreditamos que se continuássemos o nosso estudo com uma
amostra maior, poderíamos eventualmente demonstrar que mesmo a
acupuntura auricular apresenta benefícios em relação à prevenção de
vômito neste período. Outra possibilidade seria em relação à técnica de
acupuntura auricular escolhida. Será que a acupuntura com agulhas semi-
permanentes pode ser melhor ou outros pontos podem ter melhor efeito?
Em relação à intensidade de náusea do oitavo ao vigésimo primeiro dia
encontramos que a acupuntura clássica e auricular diminuem a intensidade
de náusea neste período comparado com o grupo controle, porém não foi
possível verificar a diferença entre acupuntura clássica e acupuntura
auricular. Não foram encontrados benefícios na literatura em relação à
náusea neste período, poderiam não ter sido avaliados. No nosso estudo foi
possível verificar este benefício pois nós avaliamos em relação a isso.
Em relação à vômito do oitavo ao vigésimo primeiro dia após
quimioterapia, a acupuntura clássica e auricular não apresentaram
benefícios , pois a maioria dos pacientes não apresentaram nenhum
episódio de vômito e portanto não podem apresentar diferença. A literatura
não apresenta relatos em relação aos benefícios da acupuntura após sétimo
dia pós quimioterapia.
49
CONCLUSÃO
50
6 CONCLUSÃO
A acupuntura clássica é eficaz no controle de náusea e vômito em
pacientes portadoras de carcinoma invasivo de mama submetidas à
quimioterapia antineoplásica.
A acupuntura auricular não teve a mesma eficácia em relação à
acupuntura clássica.
A acupuntura clássica diminui a intensidade e duração de náusea e
vômito do primeiro ao sétimo dia pós-quimioterapia significativamente.
A acupuntura clássica e auricular diminuem a intensidade de náusea
do oitavo ao vigésimo primeiro dia pós-quimioterapia
significativamente.
51
ANEXOS
52
ANEXO A - Aprovação da Comissão de Ética e Pesquisa de Hospital A C
Camargo
53
ANEXO B – Aprovação da Comissão e Ética em Pesquisa - CONEP
ANEXO A
54
55
ANEXO C - Aprovação da Comissão de Ética para Análise de Projetos de
Pesquisa - CAPPesq
56
ANEXO D – Termo de Consentimento Pós-Informado.
57
58
ANEXO E – Dados gerais dos pacientes.
59
60
61
62
63
REFERÊNCIAS
64
8 REFERÊNCIAS
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