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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
FACULDADE DE MEDICINA
ASSOCIAÇÃO ENTRE A RIGIDEZ ARTERIAL E OS PARÂMETROS
DA MONITORIZAÇÂO AMBULATORIAL DA PRESSÃO ARTERIAL
EM PACIENTES COM HIPERTENSÃO ARTERIAL RESISTENTE
Carlos Henrique Fernandes Castelpoggi
Rio de Janeiro
2008
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UFRJ
ASSOCIAÇÃO ENTRE A RIGIDEZ ARTERIAL E OS PARÂMETROS DA
MONITORIZAÇÂO AMBULATORIAL DA PRESSÂO ARTERIAL EM PACIENTES
COM HIPERTENSÃO ARTERIAL RESISTENTE
Carlos Henrique Fernandes Castelpoggi
Dissertação de Mestrado apresentada ao
Curso de Pós-graduação em Medicina
(Clínica Médica), da Universidade
Federal do Rio de Janeiro, como parte
dos requisitos necessários à obtenção do
título de Mestre em Medicina (Clínica
Médica).
Orientadores: Prof. Dr. Gil Fernando da Costa Mendes de Salles e Prof. Dr.
Cláudia Regina Lopes Cardoso
Rio de Janeiro
Dezembro de 2008
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Castelpoggi, Carlos Henrique Fernandes
Associação entre a rigidez arterial e os parâmetros da monitorização
ambulatorial da pressão arterial em pacientes com hipertensão arterial resistente
/ Carlos Henrique Fernandes Castelpoggi– Rio de Janeiro: UFRJ / Faculdade de
Medicina, 2008.
x, 111 f.: il.; 31 cm.
Orientadores: Gil Fernando da Costa Mendes de Salles e Cláudia Regina
Lopes Cardoso
Dissertação (mestrado) – UFRJ/FM, Programa de Pós-Graduação em
Clínica Médica, Clínica Médica, 2008.
Referências bibliográficas: f. 61-70.
1. Hipertensão – complicações. 2. Resistência a medicamentos . 3. Artérias -
patologia. 4. Técnicas de diagnóstico cardiovascular. 5. Hipertensão -
diagnóstico. 6. Monitorização ambulatorial da pressão arterial - métodos. 7.
Humanos. 8. Clínica Médica– Tese. I. Salles, Gil Fernando da Costa Mendes de.
II. Cardoso, Cláudia Regina Lopes. III. Universidade Federal do Rio de
Janeiro, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Clínica
Médica, Clínica Médica , IV. Título.
iii
ASSOCIAÇÃO ENTRE A RIGIDEZ ARTERIAL E OS PARÂMETROS DA
MONITORIZAÇÃO AMBULATORIAL DA PRESSÃO ARTERIAL EM PACIENTES
COM HIPERTENSÃO ARTERIAL RESISTENTE
Carlos Henrique Fernandes Castelpoggi
Orientadores:
Prof. Dr. Gil Fernando da Costa Mendes de Salles
Prof. Dr. Cláudia Regina Lopes Cardoso
Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-graduação em
Medicina (Clínica Médica), da Universidade Federal do Rio de Janeiro – UFRJ, como
parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Medicina (Clínica
Médica).
Aprovada por:
_______________________________
Presidente, Prof.
_______________________________
Prof.
_______________________________
Prof.
_______________________________
Prof.
_______________________________
Prof.
Rio de Janeiro
Dezembro de 2008
iv
A Leila, minha companheira de toda vida, aos meus filhos
Patrícia e Pedro Henrique, razão de tudo.
Aos meus pais que muito lutaram pela minha formação.
A minha irmã Maria Elizabeth e meu sobrinho João.
v
AGRADECIMENTOS
Ao Prof. Gil Salles pela paciência, dedicação, estímulo, conhecimento transmitido
durante toda a realização do estudo e principalmente pela amizade.
A Prof
a
. Cláudia Cardoso, pela capacidade de estimular nos momentos adequados e
corrigir os erros quando necessário.
A Dra Ana Cristina, pelo auxílio, incentivo e tempo despendido.
A Prof
a
. Ana Borralho, pelo auxílio logístico, sem o qual esta dissertação não seria
possível.
As técnicas de enfermagem do ProHArt, Fernanda e Bianca, pela dedicação com os
pacientes do programa, tornando viável a realização dos exames.
Aos membros do Serviço de Clínica Médica.
Aos meus filhos Patrícia e Pedro Henrique pelo tempo roubado.
A Leila, minha esposa, pelo incentivo, paciência e o amor.
Aos meus pais Darcy e Terezinha, por lutarem toda uma vida para que seus filhos
tivessem um futuro melhor; vencendo todas as adversidades.
A todos que de alguma forma me ajudaram, mesmo sem saber, a perseguir meus
objetivos.
vi
SUMÁRIO:
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
vii
LISTA DE TABELAS
viii
RESUMO
ix
ABSTRACT
x
1- INTRODUÇÃO
1
2- JUSTIFICATIVAS E OBJETIVOS
3
3- REVISÃO DA LITERATURA
5
3.1- MORBI-MORTALIDADE CARDIOVASCULAR
5
3.2- HIPERTENSÃO ARTERIAL RESISTENTE
6
3.3- A MAPA NA HIPERTENSÃO ARTERIAL
13
3.4- VELOCIDADE DE ONDA DE PULSO AÓTICA E RIGIDEZ ARTERIAL
15
3-5 IMPORTÂNCIA NA PRÁTICA CLÍNICA
22
4- PACIENTES E MÉTODOS
25
4.1- LOCAL DO ESTUDO
25
4.2- DESENHO DO ESTUDO
25
4.3- PACIENTES
25
4.4- COLETA DE DADOS
26
4.5- MONITORIZAÇÃO AMBULATORIAL DA PRESSÃO ARTERIAL
28
4.6- VELOCIDADE DE ONDA DE PULSO AÓRTICA
29
4.7- ANÁLISE ESTATÍSTICA
30
5- RESULTADOS
32
5.1- CARACTERÍSTICAS DOS PACIENTES NA ENTRADA E COMPARAÇÕES
BIVARIADAS
32
5.2- CORRELAÇÕES ENTRE PRESSÕES ARTERIAIS E VOP AÓRTICA
41
5.3- VARIÁVEIS ASSOCIADAS DE FORMA INDEPENDENTE A VOP AÓRTICA
46
5.4- ASSOCIAÇÃO DA VOP AÓRTICA COM DIFERENTES PADRÕES DE
DESCENSO NOTURNO DA PRESSÃO ARTERIAL
49
5.5- OUTRAS ANÁLISES
51
6- DI6- DISCUSSÃO
52
7- CONCLUSÕES
61
8- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
62
9- Anexos
73
9.1- Anexo 1
74
9.2- Anexo 2
97
vii
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
ALLHAT
Co
COX-2
dP
dV
HUCFF
MAPA
NCEP-ATP III
Executive Summary of the Third Report of The National Cholesterol
Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And
Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III)
NHANES
National Health And Nutrition Examination Survey
p
densidade do fluido
PA
Pressão arterial
ProHArt
Programa de Hipertensão Arterial
UFRJ
Universidade Federal do Rio de Janeiro
V
volume arterial
VOP
velocidade de onda de pulso
VOP aórtica
velocidade de onda de pulso carótida-femoral
viii
LISTA DE TABELAS E FIGURAS
Tabela 1
-
Características clínico-demográficas dos pacientes com hipertensão arterial
resistente incluídos no estudo (n = 600).
33
Tabela 2
-
Pressões arteriais e padrões circadianos dos pacientes com hipertensão arterial
resistente incluídos no estudo (n = 600).
34
Tabela 3
-
Dados laboratoriais dos pacientes com hipertensão arterial resistente incluídos no
estudo (n = 600).
36
Tabela 4
-
Características clínico-demográficas dos pacientes com rigidez aórtica normal e
elevada.
37
Tabela 5
-
Pressões arteriais e padrões circadianos dos pacientes com rigidez aórtica normal
e elevada.
38
Tabela 6
-
Dados laboratoriais dos pacientes com rigidez aórtica normal e elevada
40
Tabela 7
-
Correlação linear simples entre VOP aórtica e pressões arteriais de consultório e
de MAPA
42
Tabela 8
-
Regressão linear múltipla para as variáveis independentemente associadas com a
VOP aórtica contínua (variável dependente).
47
Tabela 9
-
Regressão logística múltipla para as variáveis independentemente associadas
com a rigidez arterial central aumentada (VOP aórtica >12 m/s, a variável
dependente).
48
Figura 1
-
Gráfico de dispersão da correlação entre as pressões sistólica e de pulso de
consultório e de 24-horas na MAPA com a VOP aórtica.
44
Figura 2
-
Gráficos de dispersão da correlação entre as pressões sistólica e de pulso de
vigília e sono na MAPA com a VOP aórtica.
45
Figura 3
-
Gráfico tipo “box-plot” da distribuição dos valores de VOP aórtica nos 4 sub-
grupos de pacientes com diferentes padrões de descenso noturno da pressão
sistólica.
50
ix
RESUMO
ASSOCIAÇÃO ENTRE A RIGIDEZ ARTERIAL E OS PARÂMETROS DA
MONITORIZAÇÂO AMBULATORIAL DA PRESSÂO ARTERIAL EM PACIENTES
COM HIPERTENSÃO ARTERIAL RESISTENTE
Carlos Henrique Fernandes Castelpoggi
Orientadores: Prof. Dr. Gil Salles e Prof. Dr. Cláudia Cardoso
Resumo da Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-Graduação em
Medicina (Clinica Medica), Faculdade de Medicina, da Universidade Federal do Rio de Janeiro -
UFRJ, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Medicina (Clinica
Medica).
O objetivo desse trabalho foi investigar as associações entre a rigidez arterial e o padrão da
Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial em pacientes com hipertensão arterial resistente.
Avaliamos também as associações com dados clínico-demográficos, laboratoriais e
ecocardiográficos. Pacientes e Métodos: Foi realizado um estudo seccional envolvendo 600
pacientes que foram selecionados para o estudo de abril de 2006 a março de 2008, todos com
diagnostico de hipertensão resistente. Todos foram submetidos à monitorização ambulatorial da
pressão arterial (MAPA) e a medida da velocidade de onda de pulso (VOP) aórtica, padrão ouro para
avaliação de rigidez arterial. A VOP foi considerada aumentada quando >12m/s. Análises estatísticas
incluíram regressão linear múltipla e logística para avaliar as associações independentes com o
aumento da rigidez aórtica. Resultados: 168 pacientes (28%) apresentaram VOP aórtica >12m/s. Os
pacientes com VOP elevada eram mais idosos e tinham uma maior prevalência de fatores de risco
cardiovascular. Na MAPA os pacientes com VOP elevada tinham pressões arteriais sistólica (PAS) e
de pulso (PP) mais elevadas, no período de vigília e de sono, menor descenso noturno da PAS e
maior prevalência do padrão anormal de descenso noturno (“não-dipper”). Na regressão linear
múltipla a VOP aórtica foi independentemente associada com idade (p<0,001), PP de 24h (p<0,001),
colesterol-HDL (p<0,001), microalbuminúria (p=0,001), glicemia (p=0,001) e descenso noturno da
PAS (p=0,001). A análise de regressão logística multivariada confirmou os resultados da regressão
linear, tendo os pacientes com descenso noturno anormal maior probabilidade (razão de chances:
1,72; intervalo de confiança de 95%: 1,12-2,65) de apresentar rigidez aórtica aumentada. Conclusão:
Em pacientes com hipertensão resistente a PP aumentada e o descenso noturno reduzido estão
associados à maior rigidez arterial central. Outras associações independentes são com a idade, o
diabetes, a microalbuminúria e o colesterol-HDL.
PALAVRAS-CHAVE: Hipertensão resistente, velocidade de onda de pulso, rigidez arterial,
monitorização ambulatorial da pressão arterial, descenso noturno.
Rio de Janeiro, Dezembro de 2008
x
ABSTRACT
RELATIONSHIPS BETWEEN ARTERIAL STIFFNESS AND AMBULATORY BLOOD
PRESSURE MONITORING PARAMETERS IN PATIENTS WITH RESISTANT
HYPERTENSION
Carlos Henrique Fernandes Castelpoggi
Orientadores: Prof. Dr. Gil Salles e Prof. Dr. Cláudia Cardoso
Resumo da Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-Graduação em
Medicina (Clinica Medica), Faculdade de Medicina, da Universidade Federal do Rio de Janeiro -
UFRJ, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Medicina (Clinica
Medica).
The objective of this study was to investigate the associations between arterial stiffness and
the pattern of 24-hour ambulatory blood pressure monitoring in patients with resistant hypertension
(RH). We also evaluated the correlations with clinical-demographic, laboratory and echocardiographic
data. Patients and Methods: A cross-sectional study was performed with 600 patients enrolled
between March 2006 and March 2008. All of them had a diagnosis of resistant hypertension. All were
submitted to 24-hour ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) and measurement of aortic pulse
wave velocity (PWV), the gold standard for assessment of arterial stiffness. Aortic PWV was
considered increased if >12m/s. Statistical analysis included multiple linear and logistic regressions to
evaluation of the independent correlates of increased aortic stiffness. Results: 168 patients (28%) had
aortic PWV >12m/s. Patients with increased PWV were older and had higher prevalence of
cardiovascular risk factors than those with normal PWV. On ABPM, patients with elevated PWV had
higher daytime and nighttime systolic blood pressure (SBP) and pulse pressure (PP), lower nocturnal
SBP fall and a higher prevalence of the non-dipping pattern. On multiple linear regression, aortic PWV
were independently correlated with age (p<0.001), 24-hour PP (p<0.001), HDL-cholesterol (p<0.001),
microalbuminuria (p=0.001), fasting glycemia (p=0,001) and nocturnal SBP fall (p=0.001). Multivariate
logistic regression confirmed the results of linear regression, with the non-dipping patients having a
higher probability (odds ratio: 1.72, 95% confidence interval: 1.12-2.65) of presenting increased aortic
stiffness than those with the normal dipping pattern. Conclusions: In patients with RH, both a
widened 24-hour PP and a blunted nocturnal BP fall are associated with increased central arterial
stiffness. Other independents correlates are age, diabetes, microalbuminuria and HDL-cholesterol.
KEY-WORDS: Resistant Hypertension, Pulse wave velocity, arterial stiffness and ambulatory blood
pressure monitoring, dipper pattern.
Rio de Janeiro, Dezembro de 2008
1
1 INTRODUÇÃO
A hipertensão arterial resistente é definida como a falência em controlar a
pressão arterial (PA) de consultório, isto é, obter níveis tensionais abaixo de 140/90
mm Hg ou abaixo de 130/80 mm Hg em pacientes com diabetes e insuficiência renal
crônica, apesar do uso de três ou mais fármacos anti-hipertensivos com diferentes
mecanismos de ação, incluindo-se obrigatoriamente um diurético (CHOBANIAN,
2003; CALHOUN, 2008). Em pacientes com hipertensão arterial sistólica isolada, a
resistência é definida como falência em obter níveis abaixo de 140 mm Hg de PA
sistólica, com terapia similar. Trata-se de um quadro grave, onde os níveis tensionais
elevados por muito tempo levam à rápida evolução para lesões de órgãos-alvo e alta
morbi-mortalidade cardiovascular (CALHOUN, 2008; McALISTER, 1996).
A monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA) é um importante
instrumento de avaliação diagnóstica e de acompanhamento clínico destes
pacientes, já que através dela identificamos dois grupos distintos de pacientes:
aqueles com hipertensão resistente verdadeira e com hipertensão resistente do
jaleco branco (MEZZETTI, 1997;
HERNANDEZ-DELREY,
1998; VEGLIO,
2001;
MUXFELD, 2003; CALHOUN, 2008).
A medida de velocidade de onda de pulso aórtica (VOP) tem demonstrado ser
um marcador de dano nas grandes artérias, um dos fatores que contribuem para a
morbi-mortalidade cardiovascular em pacientes hipertensos (MATTACE-RASO,
2006), apresenta relação direta com enrijecimento arterial (ASMAR, 1995). É a
velocidade em metros por segundo que uma onda de pulso leva para percorrer a
distância entre as artérias carótica comum e femoral. Este trabalho tem por objetivo
2
investigar o comportamento e as correlações da VOP aórtica e os padrões da
Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial em pacientes com hipertensão
arterial resistente. Avaliamos também as associações com dados clínico-
demográficos, laboratoriais, eletrocardiográficos e ecocardiográficos. Esse estudo
também está apresentado sob a forma de artigo em submissão a periódico
internacional (ANEXO 1).
3
2 JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS
Em face da crescente importância do papel da rigidez arterial no
desenvolvimento das doenças cardiovasculares e ainda da importância da
hipertensão arterial como a principal causa de morbidade e mortalidade
cardiovascular, justifica-se um estudo para avaliação das correlações entre a rigidez
aórtica central, avaliada por meio de seu padrão ouro (MANCIA, 2007), a VOP
carótida-femoral, e diversas variáveis clínicas, laboratoriais e de monitorização
ambulatorial da pressão arterial em um grande grupo de pacientes com hipertensão
arterial resistente, um subgrupo de hipertensos sabidamente de alto risco
cardiovascular.
Objetivo Geral: Investigar o comportamento da velocidade de onda de pulso
aórtica em hipertensos resistentes e as associações entre a rigidez aórtica, avaliada
pela medida da velocidade de onda de pulso aórtica, e várias características clínico-
demográficas, laboratoriais, ecocardiográficas e, principalmente, de monitorização
ambulatorial da pressão arterial em pacientes com hipertensão arterial resistente.
Objetivos específicos:
1- Avaliar associações relevantes entre a rigidez arterial e parâmetros
obtidos da monitorização ambulatorial da pressão arterial, tais
como, as médias das pressões sistólica, diastólica e de pulso
médias nas 24-horas, durante os períodos de vigília e de sono, os
descensos noturnos das pressões arteriais e os diversos padrões
circadianos de variabilidade da pressão arterial (padrões de
descenso noturno).
4
2- Examinar outras associações relevantes da rigidez aórtica com
variáveis clínico-demográficas, tais como, sexo, idade, índice de
massa corporal, fatores de risco cardiovascular e lesões de órgão-
alvo da hipertensão arterial.
3- Avaliar correlações da rigidez aórtica com variáveis laboratoriais,
tais como glicemia de jejum, perfil lipídico e microalbuminuria.
5
3 REVISÂO DA LITERATURA
3.1 Morbi-mortalidade cardiovascular
As doenças cardiovasculares estão entre as primeiras causas de mortalidade
no Estado do Rio de Janeiro (29,0% em 2004), assim como no Brasil (27,8% em
2004) e em grande parte dos países industrializados (DATASUS, 2007; Wolf-Maier
,2003).
Metade de todos os pacientes que sofrem o primeiro infarto agudo do
miocárdio e dois terços dos pacientes que sofrem um acidente vascular cerebral,
têm uma pressão arterial de internação que excede 140/90 mmHg. Adicionalmente,
a hipertensão é a maior co-morbidade com valor preditivo da insuficiência cardíaca,
precedendo este diagnóstico em mais que 75% dos casos (WEXLER, 2006)
Nos países industrializados o tratamento da hipertensão arterial é um dos
motivos mais freqüentes de atendimento médico e do uso de medicamentos
prescritos (SCHAPPERT, 1993).
Assintomática na grande maioria dos pacientes, a hipertensão muitas vezes
é diagnosticada em avaliações clínicas realizadas por motivos diversos, momento
em que já se manifestam complicações clínicas, dificultando a redução da
mortalidade e levando à perda da qualidade de vida dos indivíduos acometidos. Os
custos para a sociedade são elevados uma vez que esta doença atinge uma parcela
da população economicamente ativa e a assistência terciária tem custos elevados.
Pela sua elevada prevalência, confirmada em estudos recentes (WOLF-MAIER,
6
2003; ONG, 2007) e sua expressão significativa na morbi-mortalidade
cardiovascular, a hipertensão arterial é um importante problema de saúde pública.
3.2 Hipertensão Arterial Resistente
A hipertensão arterial resistente é definida como a falência em controlar a
pressão arterial (PA) de consultório, isto é, obter níveis tensionais abaixo de 140/90
mm Hg ou abaixo de 130/80 mm Hg em pacientes com diabetes e insuficiência renal
crônica, apesar do uso de três ou mais medicações anti-hipertensivas com
diferentes mecanismos de ação, incluindo-se sempre um diurético (CALHOUN,
2008). Em pacientes com hipertensão arterial sistólica isolada, a resistência é
definida como falência de obter níveis abaixo de 140 mm Hg de PA sistólica, com
terapia similar. Como definido, a classificação de hipertensão resistente inclui os
pacientes que tem pressão controlada porém fazem uso de três ou mais
medicamentos (CALHOUN, 2008). Trata-se de um quadro grave, onde os níveis
tensionais elevados por muito tempo levam à rápida evolução para lesões de
órgãos-alvo e alta morbi-mortalidade cardiovascular (McALISTER, 1996).
A prevalência da hipertensão resistente é desconhecida, porém não é uma
apresentação incomum (ALDERMAN, 1998; TALER, 2005). Em um estudo realizado
no Hospital Universitário Clementino Fraga Filho – Universidade Federal do Rio de
Janeiro (HUCFF-UFRJ), em uma população de 1699 pacientes hipertensos
acompanhados no ambulatório de Clínica Médica, 20% dos pacientes usavam três
ou mais drogas anti-hipertensivas, sendo que destes, 85% não estavam controlados,
num total de 16,9% de hipertensos resistentes (MUXFELDT, 2004). No estudo
ALLHAT (“the Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack
7
Trial”) (CUSHMAN, 2002), após cinco anos de acompanhamento, do grupo de
pacientes não controlados, 34% utilizavam dois medicamentos e 27% recebiam três
ou mais medicamentos. No estudo NHANES (“National Health And Nutrition
Examination Survey”) na análise dos participantes tratados para hipertensão,
somente 53% estavam com a pressão sistólica e diastólica controlada (HAJJAR,
2003). Em uma análise seccional do estudo de Framingham, 48% dos participantes
tinham a pressão arterial controlada e no grupo com mais que 75 anos apenas 40%
atingiam o objetivo (LLOYD-JONES, 2000). Em pacientes portadores de diabetes
mellitus e insuficiência renal, apenas 25% e 37%, respectivamente, obtinham níveis
desejáveis de controle da pressão arterial (HAJJAR, 2003).
Os pacientes com hipertensão arterial resistente apresentam três
características distintas: apresentam níveis tensionais mais elevados no momento
do diagnóstico, desenvolvem mais lesões de órgãos-alvo e têm maior prevalência de
hipertensão arterial secundária (GIARDINIERI, 1993; YAKOVLEVITCH, 1991).
GARG et al. em um estudo com 1281 pacientes identificou 141 com hipertensão
arterial resistente e em 5% desses pacientes foi diagnosticado hipertensão arterial
secundária (GARG, 2005). Os estudos de Framingham e ALLHAT demonstraram
que o controle da pressão arterial sistólica é mais difícil que o controle da pressão
diastólica em todos os pacientes, porém esta dificuldade se acentua nos pacientes
idosos. O controle da pressão arterial sistólica ocorreu em 60% dos pacientes com
menos de 60 anos e em 40% nos com mais de 75 anos no primeiro estudo. No
segundo evidenciou-se o controle da pressão diastólica em 92% dos participantes
contra 67% da pressão sistólica (LLOYD-JONES, 2000; CUSHMAN, 2002). No
estudo ALLHAT, além da idade, outros fatores que prediziam a resistência ao
8
tratamento foram os níveis iniciais mais elevados da pressão arterial sistólica,
obesidade, evidências eletrocardiográficas de hipertrofia ventricular esquerda,
presença de diabetes e insuficiência renal (CUSHMAN, 2002).
Na avaliação do paciente hipertenso resistente é importante determinar se
não estamos de frente a pseudo-resistência. Um dos fatores mais comuns de
pseudo-resistência é a mensuração de forma inadequada da pressão arterial. Isto
pode ocorrer pelo uso de manguitos de tamanhos inadequados à circunferência do
braço, ambiente inadequado e não permitir ao paciente um período de repouso
antes da mensuração (PICKERING, 2005).
A ausência de resposta ao tratamento anti-hipertensivo pode estar
relacionada a diferentes fatores: a) terapêutica sub-ótima, com uso de doses e
medicamentos anti-hipertensivos inadequados ou a ausência de diurético no
esquema terapeútico que se relaciona à sobrecarga de volume; b) falta de adesão
ao tratamento, que pode estar relacionada aos efeitos colaterais, à complexidade do
uso e ao custo dos medicamentos prescritos; c) pseudo-resistência à terapêutica,
devido ao efeito do jaleco branco; d) condições associadas, tais como obesidade e
resistência à insulina, tabagismo, interações medicamentosas e uso de fármacos
que elevam a pressão arterial; f) hipertensão arterial secundária não identificada,
como por exemplo, a síndrome de apnéia do sono e o hiperaldosteronismo primário
(GIARDINIERI, 1993; GARG 2005; MEZZETTI, 1997; HERNANDEZ-DELREY, 1998;
VEGLIO, 2001).
Os fatores relacionados à terapêutica são mais facilmente identificados e
corrigidos, embora a questão da adesão ao tratamento seja de difícil avaliação
9
(GIARDINIERI, 1993; MASSAGLIA, 2005). A falta de adesão ao tratamento
antihipertensivo é a principal causa da falência do controle da pressão arterial
(YIANNAKOPOULOU, 2005). Análises retrospectivas demonstram que 40% dos
pacientes diagnosticados recentemente descontinuam a prescrição de
medicamentos no primeiro ano de tratamento
(MASSAGLIA, 2005) e que durante o
acompanhamento de 5 a 10 anos menos que 40% dos pacientes persistem com o
seu tratamento de forma correta (VANWIJK, 2005). Em clínicas especializadas a não
aderência é fator responsável apenas em 16% pela falha no controle adequado da
pressão arterial (GARG, 2005). É importante diferenciar ausência de controle da
pressão arterial de resistência ao tratamento. Um regime de tratamento para ser
considerado falho, tem que ser usado corretamente. A avaliação correta da adesão
é fundamental para a classificação dos pacientes como hipertensos resistentes ou
não, sendo que esta atenção deve ser maior no primeiro ano da instituição do
tratamento (BURNIER, 2001; BURKE, 2006). A distinção é importante para
determinar modificações na prescrição medicamentosa em pacientes com
resistência verdadeira. Vários estudos têm utilizado instrumentos para tornar a
avaliação da adesão ao tratamento possível no âmbito assistencial, permitindo
ações no sentido de melhorá-la (MORISKY, 1986; BURNIER, 2001; BURKE, 2006).
O efeito do jaleco branco está fortemente associado à hipertensão arterial
resistente, ocorrendo no paciente hipertenso que diante do médico apresenta uma
reação de alerta que eleva a sua pressão arterial, dificultando principalmente o
adequado acompanhamento e controle dos níveis tensionais, caracterizando uma
pseudo-resistência ao tratamento (MEZZETTI, 1997; HERNANDEZ-DELREY, 1998;
VEGLIO, 2001). Em estudo realizado (MUXFELDT, 2003) no Hospital Universitário
10
Clementino Fraga Filho da Universidade Federal do Rio de Janeiro foi demonstrado
que 44% de 286 pacientes hipertensos resistentes acompanhados no Programa de
Hipertensão Arterial apresentavam hipertensão resistente do jaleco branco, isto é,
tinham níveis tensionais adequadamente controlados quando submetidos a MAPA.
Estes dados estão de acordo com outros estudos, onde 30 a 50% dos hipertensos
considerados resistentes, na verdade apresentam hipertensão resistente do jaleco
branco (MEZZETTI, 1997; HERNANDEZ-DELREY, 1998; VEGLIO, 2001). O
diagnóstico correto é fundamental para diminuir custos com investigação de
hipertensão arterial secundária, número de consultas médicas e tratamento
excessivo destes pacientes, que parecem apresentar menor risco cardiovascular
(REDON, 1998; PIERDOMENICO, 2005 SALLES, 2008).
Fatores relacionados ao estilo de vida também estão associados à
hipertensão arterial resistente, devendo ter avaliação cuidadosa e esforço contínuo
de orientação aos pacientes.
A ingestão de álcool está associada à elevação da pressão arterial, assim
como à resistência ao tratamento. Num estudo em chineses adultos, a ingestão de
30 ou mais doses de álcool por semana acarretou aumento de 12 a 14% na
prevalência de hipertensão arterial (WILDMAN, 2005). Estudo prospectivo realizado
por Aguilera et al. demonstrou que a interrupção da ingestão intensa de álcool
resultou na redução de 7,2 mm Hg na pressão arterial sistólica e 6,6 mm Hg na
pressão arterial diastólica na MAPA (AGUILERA, 1999). .
O tabagismo também é reconhecido como hábito que pode provocar
alterações na mensuração da pressão arterial sistêmica. É dever do médico realizar
11
todos os esforços na orientação ao paciente sobre os riscos do tabagismo e
esclarecer sobre as possibilidades atuais do tratamento (BLOXHAM, 1979).
A obesidade é relacionada à hipertensão mais severa, à necessidade de um
maior número de medicamentos e a não obtenção de controle adequado
(CUSHMAN, 2002; BRAMLAGE, 2004). Os mecanismos pelos quais a obesidade se
relaciona à hipertensão arterial são complexos e não totalmente esclarecidos, mas
incluem a diminuição da excreção renal de sódio, aumento da atividade do sistema
nervoso simpático e ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona (HALL,
2003). Os benefícios da perda de peso no controle da pressão arterial têm sido
largamente demonstrados (MASUO, 2001).
Várias classes de medicamentos podem aumentar a pressão arterial e
contribuir para resistência ao tratamento. Os efeitos dos medicamentos, entretanto,
variam entre as pessoas (CHOBANIAN, 2003). Os principais medicamentos são os
antiinflamatórios não hormonais, incluindo a classe dos inibidores da ciclooxigenase-
2 (COX-2) (JOHNSON, 1994). Os antiinflamatórios não-hormonais provocam
elevação da pressão arterial por provocar retenção hídrica, por lesão renal,
principalmente em pacientes idosos, com diabetes e insuficiência renal crônica. A
inibição da produção de prostaglandinas renais, principalmente E2 e I2 podem ser
relacionadas à retenção de líquidos. Outras classes medicamentos de relacionados
à elevação são: corticosteróides (principalmente os que têm efeito
mineralocorticóide), contraceptivos, vasoconstritores nasais, medicamentos para
emagrecimento, derivados de anfetaminas, alguns medicamentos derivados de
ervas e eritropoietina (CHOBANIAN, 2003).
12
A hipertensão arterial secundária é mais comum em pacientes com
hipertensão arterial resistente, com descrição na literatura de prevalências entre 5%
e 10%. Ocorre com mais freqüência em pacientes idosos, relacionada à maior
prevalência de síndrome de apnéia do sono, doenças do parênquima renal,
estenose da artéria renal e hiperaldosteronismo primário (YOUNG, 1993;
ANDERSON, 1994; OLIVIERI, 2004). Causas mais raras de hipertensão secundária
são o feocromocitoma, síndrome de Cushing, hiperparatireoidismo, coarctação
aórtica e tumores intracranianos.
Apnéia obstrutiva do sono está fortemente associado à hipertensão arterial, e
é particularmente comum entre os pacientes com hipertensão arterial resistente
(NIETO, 2000). Em uma análise de pacientes com hipertensão resistente referidos
para um centro universitário, 34 de 41 pacientes submetidos a estudos laboratoriais,
foram diagnosticados como portadores de síndrome de apnéia do sono, presente em
96% dos homens e 65% das mulheres estudadas (LOGAN, 2001).
O hiperaldosteronismo primário é mais freqüente do que se acreditava. Em
avaliação de mais de 600 pacientes com hipertensão arterial, a prevalência de
hiperaldosteronismo encontrada foi de 6,1%. Quando analisados os pacientes com
hipertensão mais severa, esta proporção se elevava para 13% (MOSSO, 2003). Em
pacientes referidos para clínicas especializadas para avaliação de hipertensão
arterial resistente foi encontrada uma prevalência entre 17% e 23% (GALLAY, 2001;
CALHOUN, 2002; EIDE, 2004). Um achado de grande interesse clínico foi que o
nível de potássio sérico raramente era baixo em paciente com hiperaldosteronismo
confirmado. Os achados sugeriram que a hipopotassemia era uma manifestação
tardia, e precedida pela elevação da pressão arterial (MOSSO, 2003).
13
Diabetes e hipertensão são doenças comumente associadas, principalmente
em pacientes com hipertensão de difícil controle. A presença de diabetes pode
prenunciar a dificuldade de controle pressórico com o tratamento (CUSHMAN,
2002). Os pacientes diabéticos necessitam um maior número de medicamentos para
obtenção dos níveis pressóricos desejados, 2.8 a 4.2 fármacos anti-hipertensivos
são necessários em média (BAKRIS, 2001).
A insuficiência renal crônica é ao mesmo tempo causa e conseqüência de
hipertensão arterial não controlada. O estudo NHANES com 16589 pacientes
demonstrou que 3% da população apresentava aumento da creatinina sérica acima
de 1,6 mg/dl. Aproximadamente 75% desta população faziam uso de
antihipertensivos, porém a obtenção de níveis adequados, menor que 130/85 mm
Hg, era infrequente (CORESH, 2001). O estudo ALLHAT confirma que a presença
de insuficiência renal crônica é um forte preditor de falência do controle da
hipertensão arterial (CUSHMAN, 2002).
3.3 MAPA na Hipertensão Arterial
A Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial (MAPA) é o método que
permite o registro indireto e intermitente da pressão arterial durante 24 horas,
enquanto o paciente realiza suas atividades habituais na vigília e durante o sono (IV
Diretriz Para Uso da MAPA, 2005). A maioria dos aparelhos utilizados usa o método
oscilométrico, com o manguito instalado no braço. O uso da monitorização não
invasiva da pressão arterial ambulatorial tornou se uma realidade nos anos 60. A
MAPA pode proporcionar informações sobre o valor, o ritmo circadiano e a
variabilidade da pressão arterial (PICKERING, 2006). Evidências de estudos
14
longitudinais demonstram que a MAPA proporciona mais informações que a pressão
arterial de consultório, em relação à morbidade e mortalidade cardiovascular
(PICKERING, 2006; SALLES, 2008).
Existe grande variabilidade da pressão arterial durante as atividades físicas e
mentais habituais, vigília e sono, exercícios físicos e estimulação psico-emocional.
Para análise do comportamento da pressão na vigília e no sono é importante que
seja anotado no diário de atividade do paciente o horário que dormiu e acordou. Da
mesma forma que deve ser informada a qualidade do sono no dia do exame. Estas
informações detalhadas permitem uma análise mais fiel da variação diária do que o
estabelecimento de períodos fixos de vigília e sono (IV Diretriz Para Uso da MAPA,
2005). A variabilidade do comportamento da pressão arterial nas 24h parece
desempenhar importante papel na ocorrência de eventos cardiovasculares e lesões
em órgãos-alvo. A pressão arterial alcança os menores níveis durante as primeiras
horas de sono e apresenta marcada elevação nas primeiras horas da manhã,
período que coincide com a transição do sono para o estado de alerta. Usualmente
encontra-se descenso da pressão arterial sistólica e diastólica durante o sono, esta
variação normal deve estar entre 10 e 20%, denominado de “dipper”. Indivíduos
normotensos e hipertensos podem não apresentar o descenso normal durante o
sono, isto é uma variação menor que 10%, e são referidos como “não-dipper”. Foi
observado um pior prognóstico cardiovascular nos indivíduos “não-dipper”, com
associação com maior risco de lesão de órgão-alvo, como hipertrofia ventricular
esquerda, doença cerebrovascular e microalbuminúria (VERDECCHIA, 1994;
STAESSEN, 1999; OHKUBO, 2002). Estudo realizado por FAGARD et al.
demonstrou que a pressão arterial noturna em geral é um melhor preditor de
15
prognóstico cardiovascular que a pressão diurna em pacientes hipertensos, e que a
razão da pressão arterial noturna/diurna pode predizer maior mortalidade (FAGARD,
2008). Alguns pacientes apresentam descenso noturno maior que 20% e são
classificados como “dipper extremos”, nestes pacientes foi observado aumento de
risco cardiovascular, principalmente relacionado a eventos cérebro-vasculares
(Kario, 1996). Um subgrupo de pacientes apresenta a pressão arterial noturna mais
elevada que a diurna e são classificados com “dipper reversos” (ou “risers”), perfil
associado a elevado risco de doença cardiovascular (GOROSTIDI, 2007).
O VII Joint National Committee (CHOBANIAN,2003) e as diretrizes da
Sociedade Européia de Hipertensão e Sociedade Européia de Cardiologia
(MANCIA,
2007) consideram a MAPA como o único método não invasivo para confirmação do
diagnóstico de hipertensão resistente verdadeira, diferenciando-a da hipertensão
resistente do jaleco branco. As Diretrizes Brasileiras da Sociedade Brasileira de
Cardiologia, Sociedade Brasileira de Hipertensão e Sociedade Brasileira de
Nefrologia corroboram esta indicação (IV Diretriz Para Uso da MAPA, 2005).
3.4 Velocidade de Onda de Pulso Aórtica (VOP) e Rigidez Arterial
Em anos recentes, grande ênfase tem sido dada ao papel da rigidez arterial
no desenvolvimento das doenças cardiovasculares (LAURENT, 2006). A rigidez da
aorta é um forte fator preditivo de doenças cardiovasculares, proporcionando
informações semelhantes aos fatores clássicos de risco e podendo adicionar valor
aos mesmos (MATTACE-RASO, 2006; LAURENT, 2007A; KHOSDEL, 2007).
Existem vários métodos para realização da mensuração da rigidez arterial; a medida
da velocidade de onda de pulso é considerada atualmente o método padrão ouro
16
pelo consenso de especialistas da Sociedade Européia de Cardiologia 2006
(LAURENT, 2006). Para o entendimento das conseqüências e das informações
obtidas por todos os métodos utilizados para a medida da rigidez arterial, é
necessário entendimento dos princípios hemodinâmicos básicos. A análise da onda
de pulso apresenta uma série de dificuldades, pois o comportamento mecânico das
grandes artérias é extremamente complexo, influenciado pela composição da parede
arterial, mecanismos adaptativos e propriedades visco-elásticas diferentes em cada
segmento da árvore arterial. O estudo da rigidez arterial é baseado em teorias
originadas principalmente de dois modelos: “Windkessel” (reservatório elástico) e o
da propagação de onda arterial. No modelo de Windkessel o sistema arterial é
comparado ao funcionamento de um carro de bombeiro e separa as funções
arteriais em um setor com função de amortecimento e um setor com função de
condução. A porção proximal da artéria central amorteceria a onda de pulso gerada
pela contração do ventrículo e as periféricas funcionariam como condutos. Este
modelo é útil para ilustração das alterações vistas na HAS: aumento da resistência
periférica total e diminuição da complacência arterial. Este modelo, porém apresenta
limitações: a) a árvore arterial não apresenta dissociação entre a função de
amortecimento e condução, ambas as funções são inerentes a aorta e a seus
principais ramos. Somando-se a este fato, ocorre uma diminuição progressiva da
função de amortecimento, da aorta ascendente mais elástica para as artérias
periféricas mais musculares e menos elásticas. b) o modelo assume que a
velocidade da onda de pulso é de valor infinito, o que não ocorre. A VOP é diferente
ao longo da árvore arterial, sendo mais lenta nas regiões com maior elasticidade e
mais rápida em regiões com menor complacência. Devido à heterogeneidade
determinada pela estrutura molecular, celular e histológica, as propriedades
17
elásticas das artérias são diferentes; com as artérias proximais mais elásticas e as
distais mais rígidas. Esta heterogeneidade tem importantes conseqüências
fisiológicas e fisiopatológicas. A onda de pressão que se propaga ao longo de um
tubo visco-elástico com numerosas ramificações é progressivamente amplificada da
região central para a periférica. A maior rigidez dos vasos periféricos é responsável
também pelo fenômeno conhecido como amplificação da pressão de pulso, que
ocorre devido o retorno mais rápido das ondas de pulso das artérias periféricas,
onda retrógrada, para as centrais se somando a onda anterógrada, provocando
elevação da pressão de pulso, que é expressa pela diferença da PAS menos PAD
(NICHOLS, 2005). A reflexão da onda ocorre em várias localizações, incluindo as
bifurcações nas artérias de condução e pequenas artérias musculares. A constrição
arterial e arteriolar também se constitui em pontos de reflexão de onda, provocando
uma onda de reflexão aórtica precoce (LEVY, 2001; SAFAR, 1997; STRUIJKER
BOUDIER, 2003). Com o aumento da rigidez arterial o retorno precoce da onda de
reflexão durante a sístole, provoca uma superposição com a onda anterógrada,
provocando aumento da PAS aórtica, da carga de trabalho do miocárdio e
diminuição da PAD com piora da perfusão miocárdica, alterações associadas a
eventos cardiovasculares. O envelhecimento e a hipertensão arterial provocam
aumento da rigidez das artérias centrais, como conseqüência uma diminuição da
diferença entre a PP central e a periférica.
Pela existência de todas estas variáveis provavelmente o melhor modelo para
o estudo do sistema circulatório seja o da propagação, este modelo assume que a
velocidade com que a onda de pulso viaja ao longo de uma artéria é finita. Em 1920
Frank e em 1922 Bramwell e Hill derivaram da equação de Moens-Korteweg, a
18
fórmula Co = √V.dP / p.dV) onde Co (velocidade da onda) é igual a raiz quadrada do
volume arterial (V) multiplicado pela alteração da pressão para determinado volume
(dP) dividido pela densidade do fluido (p) multiplicado pela alteração do volume
arterial (dV) (Laurent, 2006). Esta equação é atualmente amplamente utilizada, e
ilustra o fato de que a propagação da pressão de pulso é inversamente relacionada
à distensibilidade da artéria expressada como dV / V.dP.
O diferente comportamento da árvore arterial, mais elástica nas regiões
proximais e mais rígidas nas distais e o fenômeno de amplificação da onda de pulso,
ocasionado pelo retorno precoce da onda retrógrada, justificam o fato da pressão
arterial braquial não poder ser usada como substituto da pressão arterial aórtica
central. Em pacientes jovens a pressão de pulso periférica é maior que a central;
com o envelhecimento ou presença de patologias associadas como hipertensão
arterial e diabetes ocorre o enrijecimento das artérias centrais com reversão deste
gradiente.
Em resumo, o modelo mais aceito da árvore arterial é o propagativo. Ele
consiste em um tubo visco-elástico com propriedades elásticas que permite a
geração de uma onda de pressão anterógrada que viaja através deste tubo com
numerosos pontos de ramificação e alta resistência na região terminal, gerando uma
onda retrógrada. Quanto maior a rigidez arterial, maior a velocidade da onda
anterógrada e da onda retrógrada.
A medida da rigidez arterial regional e local pode ser realizada de forma direta
e não invasiva. A medida de rigidez local pode ser realizada nas artérias carótida
comum, femoral, braquial e radial utilizando aparelhos de ultrassonografia. Dois
19
sistemas são mais frequentemente utilizados: a análise de imagens de vídeo e
sistemas de echotracking. Esses métodos requerem alto grau de treinamento,
consome maior tempo, o que dificulta o seu uso em estudos epidemiológicos. A
medida da rigidez regional tem como foco principal a artéria aorta. Dois motivos
justificam esta afirmação: a aorta torácica e abdominal contribui de forma importante
para o amortecimento da onda de pressão (LATHAM, 1985; ISNARD, 1989;
LAURENT, 1993; LAURENT, 1994; NICHOLS, 2005) e a velocidade de onda de
pulso aórtica tem valor preditivo independente de morbidade e mortalidade
cardiovascular em várias populações (BLACHER, 1999; BOUTOUYRIE, 2002;
CRUICKSHANK, 2002; LAURENT, 2001; LAURENT, 2003; MATTACE-RASO, 2006;
MEAUME, 2001; SHOJI, 2001; SHOKAWA, 2005; SUTTTON-TYRRELL, 2005;
WILLUM-HASEN, 2006).
A medida da velocidade de onda de pulso é aceita como um método simples,
não invasivo, robusto (sólido) e reproduzível na avaliação da rigidez arterial. A
velocidade de onda de pulso carótida-femoral (VOP aórtica) é uma medida direta e
representa o modelo propagativo do sistema arterial. A medida ao longo da aorta
tem relevância clínica, por ser o primeiro segmento arterial que o ventrículo
esquerdo “vê” e ser responsável por muitos dos efeitos fisiopatológicos da rigidez
arterial. A VOP aórtica tem sido usada em diversos estudos epidemiológicos,
demonstrando ter valor preditivo para eventos cardiovasculares. É realizada por
meio de registro transcutâneo da onda de pulso simultaneamente nas artérias
carótida comum e femoral direitas; a VOP é expressa pela divisão da distância entre
os dois pontos e o tempo que a onda de pulso leva para percorrer este segmento,
VOP = Distância em metros/ tempo em segundos. É importante que a distância seja
20
medida com precisão porque pequenos erros podem influenciar o valor da VOP. A
VOP é usualmente medida pelo pé a pé de várias ondas de pulso, o pé da onda é
definido como tendo o seu início no final da diástole quando ocorre uma rápida
elevação na onda anterógrada. Como a medida da distância entre os 2 pontos de
registro é realizada diretamente sobre a superfície do corpo algumas situações
podem provocar erros na medida da distância carótida-femoral, como a obesidade e
mamas volumosas (VAN BORTEL, 2002). Outras situações podem dificultar o
registro correto da onda de pulso, como ocorre em pacientes portadores de
síndrome metabólica, diabetes e com doença arterial periférica. Nas obstruções
aórtica, ilíacas e femorais as ondas de pressão podem ser atenuadas e retardadas.
Entre as formas mais utilizadas para medida da VOP, está o Sistema Complior, que
emprega mecano-transdutores aplicados diretamente sobre a pele (ASMAR, 1995).
Nos pontos para realização da medida da VOP, o tempo de trânsito é determinado
por meio da correlação algorítmica entre cada onda simultaneamente registrada.
Neste sistema o operador visualiza a forma da onda arterial registrada e pode validá-
la. Este sistema foi utilizado em diversos estudos epidemiológicos, demonstrando
valor preditivo da VOP para eventos cardiovasculares (BOUTOUYRIE, 2002;
LAURENT, 2001; LAURENT, 2003; MATTACE-RASO, 2006; MEAUME, 2001).
Também a análise da onda de reflexão, outro índice de rigidez arterial, pode
ser realizada de forma não invasiva. A técnica mais utilizada é a tonometria da
artéria radial, que, através da utilização de fórmulas matemáticas, aplica funções de
transferência para estimar o contorno da onda de pressão aórtica. A onda de
pressão é composta pela onda anterógrada criada pela contração ventricular e a
onda retrógrada. A onda é refletida principalmente em ramificações e locais com
21
alterações da impedância. Com o aumento da rigidez aórtica, a VOP aumenta e a
onda de reflexão retorna as artérias centrais mais cedo, somando-se à onda
incidente e provocando um aumento da pressão sistólica aórtica. Este fenômeno
pode ser quantificado pelo índice de aumentação, definido como a diferença entre o
segundo e o primeiro pico sistólico e expresso como percentagem da pressão de
pulso (MACKENZIE, 2002; LONDON, 1992). O índice de aumentação pode ser
influenciado pela altura, pressão arterial diastólica, freqüência cardíaca, VOP e idade
(LEMOGOUM, 2004).
A pressão arterial sistólica e a pressão de pulso periférica, medidas na artéria
braquial, não devem ser confundidas com a pressão arterial sistólica e a pressão de
pulso central, medidas na artéria carótida. Nas artérias periféricas os locais de
reflexão estão mais próximos do que nas artérias centrais, que também são menos
rígidas principalmente em indivíduos mais jovens. Assim, de acordo com o
fenômeno de amplificação a amplitude da onda de pressão é maior nas artérias
periféricas que nas artérias centrais e a pressão arterial sistólica e a pressão de
pulso braquial superestimam a pressão sistólica e pressão de pulso central em
indivíduos mais jovens, < que 50 anos (WILKINSON, 2001).
Além da VOP, a pressão sistólica central, a pressão de pulso e o índice de
aumentação elevam-se com a idade, a hipertensão arterial, diabetes mellitus e
hipercolesterolemia. São também associados com lesões em orgão-alvo (hipertrofia
ventricular esquerda, microalbuminúria e espessamento íntima – média carotídea) e
podem também ser usados como índices substitutos para avaliação da rigidez
aórtica. Esta simplificação deve ser avaliada com cuidado, por várias razões: a
pressão sistólica central, a pressão de pulso central e o índice de aumentação são
22
dependentes da velocidade com que a onda viaja, da amplitude da onda refletida,
dos pontos de reflexão, do padrão e duração da ejeção ventricular e de alterações
da freqüência cardíaca e da contratilidade ventricular (O’ROURKE, 2004). A VOP
representa com fidelidade a rigidez arterial de acordo com a fórmula de Bramwell-
Hill. Condições fisiopatológicas e medicamentos podem alterar a pressão de pulso
central e o índice de aumentação sem alterar a VOP, sugerindo efeito predominante
na reflexão de onda, na ejeção ventricular ou na freqüência cardíaca e não na
rigidez arterial. O índice de aumentação é mais sensível às variações da freqüência
cardíaca que a VOP. A influência da idade é maior no índice de aumentação que na
VOP na população menor que 50 anos; esta relação se inverte após esta idade
(MCENIERY, 2005).
3.5 Importâncias na prática clínica
A rigidez arterial e a onda de reflexão são aceitos como os mais importantes
determinantes da elevação da PA sistólica e da pressão de pulso que ocorrem com
o envelhecimento. Estas alterações estão ligadas a maior incidência de eventos
cardiovasculares. Alterações fisiopatológicas relacionadas com a elevação da rigidez
arterial se devem principalmente ao retorno precoce da onda de reflexão no final da
sístole, com conseqüente elevação das pressões sistólica e de pulso aórticas. A
elevação da PAS eleva a carga de trabalho do VE e aumenta o consumo de
oxigênio do miocárdio. A rigidez arterial é associada ao aumento da massa do
ventrículo esquerdo, conhecido fator de risco para eventos coronarianos (ASMAR,
1998; BOUTOUYRIE, 1995; LONDON, 1994). O aumento da pressão de pulso
central e a diminuição da pressão arterial diastólica podem ser responsáveis diretos
por isquemia subendocárdica (NICHOLS, 2005; ROMAN, 1992; BOUTOUYRIE,
23
1995). O aumento da rigidez aórtica também está relacionado ao aumento do risco
de eventos cerebrais. Vários mecanismos fisiopatológicos estão envolvidos,
incluindo o aumento da PP central, influenciando o remodelamento de artérias intra
e extra-cranianas, com aumento da espessura da parede arterial e desenvolvimento
de estenose e placas (ZUREIK, 2005), probabilidade de ruptura de placas (CHENG,
1993), explicando a alta prevalência de lesões isquêmicas na substância branca
cerebral (LIAO, 1997; O’ROURKE, 2005). A doença arterial coronariana e a
insuficiência cardíaca, que são relacionadas à elevação da PP e à rigidez arterial,
também são fatores de risco para eventos cérebro-vasculares. A rigidez arterial está
relacionada a vários fenômenos, incluindo a fratura e diminuição da quantidade das
fibras elásticas, acúmulo de colágeno anômalo, fibrose, inflamação, necrose da
média, calcificação, e difusão de macromoléculas na parede arterial (LAKATTA,
2003; LAURENT, 2005). A rigidez arterial não é só influenciada pela densidade e
volume de material rígido na parede da artéria, mas principalmente por sua
organização espacial (LAURENT, 2005). Um grande número de publicações relata
várias condições fisiopatológicas associadas com aumento de rigidez arterial e da
onda de reflexão. Além do efeito preponderante da idade e da pressão arterial, a
rigidez arterial parece estar relacionada a inúmeros outros fatores, como baixo peso
no nascimento, história familiar de hipertensão arterial, menopausa, sedentarismo,
diabetes, doença arterial coronariana, obesidade, síndrome metabólica, dislipidemia,
doença cérebro-vascular e insuficiência renal crônica. Um grande volume de
evidências indica que a rigidez aórtica medida pela VOP carótida-femoral, tem valor
preditivo para eventos cardiovasculares, com resultado superior aos fatores de risco
tradicionais, justificando a proposta de sua inclusão nos exames de rotina. O último
Consenso da Sociedade Européia e Internacional de Hipertensão, publicado em
24
2007, enfatiza a aplicação da medida da VOP aórtica como marcador de risco
cardiovascular em pacientes com hipertensão arterial e sugere que a VOP aórtica
acima de 12 m/s seja considerada como lesão sub-clínica de órgão alvo (MANCIA,
2007).
25
4 PACIENTES E MÉTODOS
4.1 Local do estudo
O estudo foi realizado no ambulatório do Programa de Hipertensão Arterial
do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho da Universidade Federal do Rio de
Janeiro.
4.2 Desenho do estudo
Foi realizado um estudo seccional envolvendo 600 pacientes
acompanhados na coorte de hipertensão arterial resistente do Programa de
Hipertensão Arterial do HUCFF, os pacientes foram incluídos na coorte a partir de
abril de 2000 (MUXFELDT, 2003; MUXFELDT, 2005; MUXFELDT, 2008). Os
pacientes foram selecionados para o estudo de abril de 2006 a março de 2008.
4.3 Pacientes
Os pacientes estudados foram referidos de unidades de assistência
primárias ou de outros ambulatórios do HUCFF-UFRJ, principalmente dos
ambulatórios de Clínica Médica. Todos os pacientes deram o consentimento
informado por escrito e o protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em
Pesquisa do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho – Faculdade de Medicina
em 11/05/2000 (projeto nº 058/00) e em 29/07/2004 (projeto n
o
124/04). Todos foram
diagnosticados como hipertensos resistentes, isto é, com pressão arterial de
consultório igual ou maior que 140/90 mm Hg apesar do uso de 3 ou mais
medicações anti-hipertensivas, com diferentes mecanismos de ação em doses
adequadas, há pelo menos 3 meses, sendo uma delas obrigatoriamente um
26
diurético (CHOBANIAN, 2003). Todos foram considerados no mínimo
moderadamente aderentes a terapia, pela aplicação de questionário validado
(MORISKY, 1996). Foram excluídos os pacientes portadores de doença arterial
periférica, diagnosticada por história, exame físico ou por um índice tornozelo-
braquial inferior a 0,9.
4.4 Coleta de dados
Todos os pacientes acompanhados pelo Programa de Hipertensão Arterial
(ProHArt), possuem uma ficha de cadastro que é preenchida na consulta de
admissão no programa por um médico, com informações sócio-demográficas (sexo,
idade, raça, procedência, estado civil, vínculo empregatício), antropométricas (peso,
altura e circunferência abdominal) e clínicas (fatores de risco cardiovascular e lesões
de órgão-alvo da hipertensão arterial). Os fatores de risco cardiovascular
investigados são: diabetes, dislipidemia, sedentarismo (sem atividade física regular
por no mínimo 30 minutos diários, na maioria dos dias da semana),
sobrepeso/obesidade (sobrepeso corresponde a índice de massa corporal [IMC] >
25 kg/m
2
e obesidade IMC > 30 kg/m
2
), tabagismo, história familiar de hipertensão
arterial e de doença coronariana precoce (homens < 55 anos e mulheres < 65 anos).
As lesões de órgãos-alvo avaliadas na consulta clínica são insuficiência
cardíaca congestiva (diagnóstico clínico e ecocardiográfico), doença coronariana
(história de angina e/ou infarto do miocárdio corroborado por eletrocardiograma,
teste de esforço, cintilografia miocárdica e/ou cineangiocoronariografia), doença
cerebrovascular (história clínica de acidente vascular encefálico e/ou ataque
isquêmico transitório) e doença arterial periférica (exame clínico, índice tornozelo-
27
braquial e Doppler de artérias dos membros inferiores). Durante a consulta é
realizado exame de fundo de olho para avaliar a presença de retinopatia
hipertensiva.
Foram realizadas duas medidas da pressão arterial com o paciente sentado
(com intervalo de pelo menos 5 minutos entre elas) seguindo-se as recomendações
do VII Joint National Committee (CHOBANIAN, 2003). Foram utilizados para medida
da pressão arterial monitores digitais oscilométricos de pressão arterial (Onrom,
modelo HEM-907 XL) com manguito adequado para circunferência do braço. A
pressão arterial de consultório foi a média das duas medidas. A pressão de pulso
(PP) foi calculada como a diferença entre a pressão sistólica (PAS) e a pressão
diastólica (PAD). O peso em Kg e altura em cm foram medidos e o índice de massa
corporal (IMC) calculado pela fórmula, IMC = peso (Kg)/ altura (m)
2
.
Na admissão ao programa de acompanhamento realizado no ProHart, todos
os pacientes realizaram exames laboratoriais que incluem glicemia de jejum,
potássio, creatinina, colesterol total, frações HDL e LDL, triglicerídeos; e proteinúria
e albuminúria em coleta estéril de urina de 24 horas. Na primeira consulta os
esquemas terapêuticos em uso foram avaliados e os ajustes necessários foram
realizados. Pacientes que permaneceram com pressão arterial de consultório
elevada numa segunda consulta 15 a 30 dias após a primeira, apesar do uso de da
terapêutica ajustada, foram submetidos à monitorização ambulatorial da pressão
arterial (MAPA).
28
4.5 Monitorização ambulatorial da pressão arterial
As medidas foram realizadas com aparelhos oscilométricos da marca Mobil
O`Graph (DYNAMAPA, Cardios Ltda, São Paulo, BR) avaliado e aprovado por
critérios pré-definidos pela British Hypertension Society (JONES, 2000). A medida
da PA foi realizada com intervalos de 15 e 30 minutos durante o dia e à noite
respectivamente, visando não interferir com atividades durante o dia e com o sono à
noite. O mínimo de dois terços das medidas das pressões sistólicas e diastólicas
deveria ser registrado e não poderia ocorrer ausência de medidas por duas horas
consecutivas para o exame ser considerado adequado; caso não fosse obtido este
requerimento mínimo o exame seria repetido. As variáveis da MAPA analisadas
foram as médias das pressões sistólica, diastólica e de pulso de 24 horas, de vigília
(diurnas) e de sono (noturnas), e o descenso noturno da pressão sistólica, calculado
como a razão entre a PAS diurna e a PAS noturna. O período noturno é determinado
por cada paciente em seu diário de registro e, portanto, é individualizado para cada
paciente. O descenso foi categorizado de acordo com os valores tradicionais
(KARIO, 2001; BOGGIA, 2007) em normal (“dipper”) caso a razão fosse ≤ 0,9 e em
anormal (“não-dipper”) caso a razão fosse > 0,9. Adicionalmente, os pacientes foram
sub-classificados de acordo com o descenso noturno em 4 subgrupos: descenso
normal (“dipper”) caso razão ≤ 0,9 e > 0,8; descenso exacerbado ou extremo
(“extreme dipping”) caso razão ≤ 0,8; descenso reduzido (“não dipper”) caso razão >
0,9 e ≤ 1,0; e descenso reverso (“riser”) caso razão > 1.0.
29
4.6 Velocidade de Onda de Pulso Aórtica
A medida da velocidade de onda de pulso foi realizada em todos os pacientes
imediatamente após a realização da MAPA. O paciente permaneceu em decúbito
dorsal, com repouso de 5 minutos em ambiente silencioso e temperatura adequada.
As ondas de pulso arteriais foram registradas simultaneamente através de mecano-
transdutores transcutâneos aplicados diretamente sobre a pele e posicionados na
artéria carótida interna direita e artéria femoral direita com aparelho de tonometria de
aplanação da marca COMPLIOR SP (Artech Medical, Paris, França) préviamente
validado (ASMAR, 1995). O software oferecido pelo aparelho mede a diferença de
tempo transcorrido entre o início da onda carotídea e femoral. Este tempo (t) é
medido em milissegundos e a referência utilizada é o início da ascensão da onda de
pulso carotídea e femoral (o pé de cada onda), método conhecido como “foot-to-
foot”. O outro dado para o cálculo da VOP é a distância (D) entre os dois pontos,
carótida e femoral, que foi determinada em centímetros. À distância fornecida para
os cálculos da VOP carótida-femoral foi obtida diretamente do ponto de registro
femoral até o ponto de registro carotídeo. A fórmula utilizada VOP = D / t (metros por
segundo). O registro foi realizado simultaneamente das ondas de pulso carotídeo e
femoral por um período mínimo de 10 a 15 segundos, e 3 registros foram obtidos de
cada paciente. A VOP aórtica foi considerada pela média dos 3 registros obtidos,
sendo considerada aumentada acima de 12 m/s (MANCIA, 2007).
30
4.7 Análise Estatística
Os dados contínuos foram descritos como médias e desvios padrões caso
apresentassem distribuição normal, ou como mediana e intervalos interquartil se
apresentassem distribuição assimétrica. A comparação bivariada entre os pacientes
com e sem aumento da rigidez aórtica foram realizadas pelo teste t não pareado
(para variáveis contínuas normais), teste de Mann-Whitney (para variáveis contínuas
assimétricas) e pelo teste
2
(para variáveis categóricas). O coeficiente de correlação
simples de Pearson avaliou a associação entre VOP aórtica e as pressões arteriais
de consultório e da MAPA. As correlações independentes entre as variáveis em
estudo e as medidas de rigidez arterial central foram avaliadas por regressão linear
múltipla, com a VOP aórtica analisada de forma contínua como a variável
dependente; e por regressão logística multivariada, com a VOP aórtica categorizada
em 12 m/s como a variável dependente. Para ambas as análises multivariadas, um
método anterógrado de seleção passo a passo foi utilizado, com um p-valor <0.10
como critério para a permanência no modelo. As variáveis candidatas foram as
seguintes: idade, sexo, circunferência da cintura, presença de diabetes,
sedentarismo, dislipidemia, doença arterial coronariana e doença cerebrovascular na
admissão, pressão de pulso (PP) de 24 horas e descenso noturno da PAS, glicemia
de jejum, colesterol total e colesterol-HDL, triglicerídeos, creatinina e albuminúria de
24-horas. A creatinina sérica e a microalbuminúria foram submetidas à
transformação logarítmica (log
10
) devido a sua distribuição altamente assimétrica.
Para regressão logística, a idade foi dicotomizada em 65 anos, a PP de 24h em 57
mmHg (o valor mediano), o descenso noturno em padrões “dipper” e “não-dipper”, o
colesterol-HDL (<40 mg/dl em homnes e < 50 mg/dl em mulheres) nos valores
31
sugeridos pelo “NCEP-ATP III” (Executive Summary of the Third Report of The
National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection,
Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults - Adult Treatment
Panel III, 2001), e a albuminúria foi considerada como normal (<30 mg/24h) ou
microalbuminúria anormal (≥30 mg/24h). Finalmente, para comparação da VOP
aórtica entre os diferentes padrões de descenso noturno, análise de covariância
(ANCOVA), ajustada para as outras co-variáveis (idade, PP de 24 h, glicemia,
colesterol HDL e o log
10
da albuminúria) foi utilizada, com correção de Bonferroni
para as comparações “post-hoc” entre o sub-grupo de descenso noturno normal
(“dipper”) e os outros sub-grupos de descenso anormal (“dipper” extremo, não
“dipper” e “dipper” reverso). Todas as análises estatísticas foram realizadas com o
pacote estatístico SPSS versão 13.0 e um p-valor bi-caudado <0,05 foi considerado
como significativo.
32
5 RESULTADOS
5.1 Características dos pacientes na entrada e comparações bivariadas
A VOP aórtica média foi de 10,9 m/s (DP: 2,3, valor mediano: 10,7, faixa de
variação: 5.2 - 23.4 m/s). Cento e sessenta e oito pacientes (28%) apresentavam
aumento da rigidez arterial (VOP>12 m/s). As Tabelas 1, 2 e 3 apresentam as
características clínico-demográficas (Tabela 1), as pressões arteriais (Tabela 2) e os
dados laboratoriais (Tabela 3) de todos os pacientes e as Tabelas 4, 5 e 6 as
mesmas características com os pacientes categorizados naqueles com VOP aórtica
normal (≤12 m/s) e com VOP aórtica elevada (>12 m/s). Os pacientes com VOP
aórtica maior que 12 m/s eram mais idosos, tinham maior medida da circunferência
da cintura, maior prevalência de fatores de risco cardiovascular (diabetes,
sedentarismo, dislipidemia e microalbuminúria) e doença arterial coronariana na
admissão que os pacientes com VOP aórtica menor ou igual a 12 m/s. Os pacientes
com VOP >12m/s apresentaram maior pressão arterial sistólica e PP de consultório
e na MAPA, menor queda da pressão arterial noturna e uma maior prevalência de
padrão “não-dipper” que os pacientes com VOP aórtica normal. Não houve diferença
entre os 2 grupos no tratamento anti-hipertensivo utilizado, fosse no número ou na
classe dos fármacos. Os pacientes usavam uma média de 4 medicamentos anti-
hipertensivos ( variando de 3 a 6): 100% usavam diuréticos, 93% um inibidor da
enzima conversora da angiotensina ou bloqueador do receptor da angiotensina II,
83% um β-bloqueador, 69% um bloqueador de canal de cálcio, 33% um
vasodilatador direto, e 18% um α- agonista de ação central. Também não
observamos diferença na prevalência de hipertrofia ventricular esquerda ao
ecocardiograma entre os pacientes com VOP aórtica normal e aumentada.
33
Tabela 1: Características clínico-demográficas dos pacientes com hipertensão
arterial resistente incluídos no estudo (n = 600).
Características
Valores
Idade (anos), média (DP)
65 (10,6)
Sexo masculino
27%
Circunferência da cintura (cm) , mediana (inter-quartil)
99 (91 - 107)
Diabetes
38%
Sedentarismo
71%
Dislipidemia
71%
Doença coronariana
23%
Doença cerebrovascular
15%
HVE no ecocardiograma
75%
Número de drogas anti-hipertensivas, mediana (inter-
quartil)
4 (3 - 5)
34
Tabela 2: Pressões arteriais e padrões circadianos dos pacientes com hipertensão
arterial resistente incluídos no estudo (n = 600).
Pressões Arteriais
Valores
Pressão Arterial Sistólica (mmHg), média (DP)
Consultório
179 (29)
24-horas
135 (19)
Vigilia
137 (19)
Sono
126 (20)
Pressão Arterial Diastólica (mmHg), média (DP)
Consultório
96 (20)
24-horas
76 (12)
Vigilia
78 (13)
Sono
70 (13)
Pressão de Pulso, média (DP)
Consultório
82 (23)
24-horas
59 (13)
Vigilia
59 (13)
Sono
56 (13)
Razão noite-dia da PAS, média (DP)
0,92 (0,09)
Padrão “dipper” normal
33%
Padrão “dipper” extremo
8%
Padrão “não-dipper”
42%
Padrão “dipper” reverso
17%
35
Tabela 3: Dados laboratoriais dos pacientes com hipertensão arterial resistente
incluídos no estudo (n = 600).
Variáveis laboratoriais
Valores
Glicemia de jejum (mg/dL), média (DP)
114 (42)
Colesterol total (mg/dL), média (DP)
205 (44)
Colesterol-HDL (mg/dL), média (DP)
46 (13)
Colesterol HDL < 40 mg/dL (homens) e <50 mg/dL (mulheres)
59%
Triglicerídeos (mg/dL), mediana (inter-quartil)
132 (95 - 189)
Creatinina sérica (mg/dL), mediana (inter-quartil)
0,9 (0,7 - 1,1)
Microalbuminúria (mg/24), mediana (inter-quartil)
12,6 (6,2 – 34,4)
Microalbuminúria ≥ 30 mg/24h
27.9%
36
Tabela 4: Características clínico-demográficas dos pacientes com rigidez aórtica
normal e elevada.
Caracteristicas
Pacientes com
VOP aórtica ≤12
m/s (n= 432)
Pacientes com VOP
aórtica >12 m/s
(n=168)
P-valor
Idade
63,0 (10,5)
70,0 (9,2)
<0,001
Sexo masculino
25,9%
31,5%
0,19
Circunferência da cintura (cm)
98 (90 - 106)
100 (94 - 108)
0,037
Diabetes
30,6%
57,1%
<0,001
Sedentarismo
68,7%
76,9%
0,041
Dislipidemia
69%
76,9%
0,066
Doença coronariana
20,6%
31,3%
0,009
Doença cerebrovascular
14,7%
17,7%
0,44
HVE no ecocardiograma
75,3%
75,9%
0,91
Numero de drogas anti-
hipertensivas
4 (3 – 5)
4 (3 – 5)
0,19
37
Tabela 5: Pressões arteriais e padrões circadianos dos pacientes com rigidez aórtica
normal e elevada.
Pressões arteriais
Pacientes com VOP
aórtica ≤12 m/s
(n=432)
Pacientes com VOP
aórtica >12 m/s
(n=168)
P-valor
Pressão Arterial Sistólica (mmHg)
Consultório
177 (29)
184 (29)
0,008
24-horas
133 (18)
141 (19)
<0,001
Vigilia
135 (19)
142 (19)
<0,001
Sono
123 (20)
135 (20)
<0,001
Pressão Arterial Diastólica
Consultório
98 (19)
93 (18)
0,014
24-horas
77 (13)
75 (12)
0,29
Vigilia
78 (13)
77 (12)
0,14
Sono
70 (13)
71 (12)
0,25
Pressão de Pulso
Consultório
79 (22)
91 (23)
<0,001
24-horas
56 (12)
65 (12)
<0,001
Vigilia
57 (12)
65 (12)
<0,001
Sono
54 (12)
64 (13)
<0,001
Razão noite-dia PAS
0,91 (0,09)
0,95 (0,08)
<0,001
Padrão “não-dipping”
54%
71,7%
<0,001
38
Tabela 6: Dados laboratoriais dos pacientes com rigidez aórtica normal e elevada.
Variáveis laboratoriais
Pacientes com
VOP aórtica ≤12
m/s (n=432)
Pacientes com
VOP aórtica >12
m/s (n=168)
P-valor
Glicemia de jejum (mg/dL)
112 (41)
122 (44)
0,008
Colesterol total (mg/dL)
205 (44)
207 (46)
0,66
Colesterol-HDL (mg/dL)
47 (13)
44 (12)
0,003
Colesterol-HDL <40mg/dl
(homens) e <50 mg/dl
(mulheres)
55,7%
66,7%
0,016
Triglicerídeos (mg/dL)
123 (93 - 178)
143 (103 - 202)
0,005
Creatinina sérica (mg/dL)
0,9 (0,7 – 1,1)
1,0 (0,8 – 1,2)
0,003
Microalbuminúria (mg/24)
11,3 (6,0 - 26,4)
16,0 (8,0 – 84,1)
0,001
Microalbuminúria ≥30 mg/24h
23,9%
38,0%
0,001
39
5.2 Correlações entre pressões arteriais e VOP aórtica
A Tabela 7 demonstra a correlação linear simples das pressões de consultório
e da MAPA com a VOP aórtica. A correlações são mais fortes com as pressões da
MAPA do que com as de consultório, com exceção da pressão diastólica, onde
somente encontramos associação significativa, e inversa, com a pressão de
consultório. Além disso, as pressões de pulso são mais fortemente associadas à
VOP do que com as pressões sistólicas e diastólicas; e as pressões noturnas são
mais correlacionadas a VOP aórtica do que as de vigília. Devido a isto, a PP de 24-
horas (que inclui o período de vigília e de sono) foi a variável relacionada à pressão
arterial escolhida para entrar nas análises multivariadas. Essas correlações estão
também apresentadas sob a forma de gráficos de dispersão nas Figuras 1 e 2.
40
Tabela 7: Correlação linear simples entre VOP aórtica e pressões arteriais de
consultório e de MAPA
Pressão Arterial
Coeficiente de Correlação
p-valor
Pressão Arterial Sistólica
Consultório
013
0,002
24 horas
0,24
<0,001
Vigília
0,20
<0,001
Sono
0,31
<0,001
Pressão Diastólica
Consultório
-0,15
<0,001
24 horas
-0,05
0,27
Vigília
-0,06
0,14
Sono
0,05
0,25
Pressão de pulso
Consultório
0,28
<0,001
24 horas
0,40
<0,001
Vigília
0,37
<0,001
Sono
0,42
<0,001
41
Figura 1: Gráficos de dispersão da correlação entre as pressões sistólica e de
pulso de consultório e de 24-horas na MAPA com a VOP aórtica.
42
Figura 2: Gráficos de dispersão da correlação entre as pressões sistólica e de
pulso de vigília e sono na MAPA com a VOP aórtica.
43
5.3 Variáveis associadas de forma independente a VOP aórtica
A Tabela 8 demonstra as associações independentes da VOP aórtica,
analisada como uma variável contínua, por meio de regressão linear múltipla. A
idade, a pressão de pulso de 24-horas, o colesterol-HDL, a albuminúria, a glicemia
de jejum e o descenso noturno, todos analisados como variáveis contínuas, se
mostraram independentemente associadas à rigidez arterial central.
A Tabela 9 apresenta as variáveis independentemente associadas com VOP
aórtica maior que 12 m/s, analisadas por regressão logística multivariada. De forma
semelhante à análise prévia, idade mais avançada (>65 anos), pressão de pulso
maior (>57 mmHg), presença de diabetes, menores níveis de colesterol-HDL,
microalbuminúria anormal e o padrão de descenso noturno “não-dipper” foram as
associações independentes.
44
Tabela 8: Regressão linear múltipla para as variáveis independentemente
associadas com a VOP aórtica contínua (variável dependente).
Covariáveis
Coeficiente B
(Erro padrão)
Coeficiente de
correlação
parcial
p-valor
Idade (1 ano)
0,09 (0,008)
0,41
<0,001
Pressão de Pulso 24h (1 mmHg)
0,04 (0,007)
0,25
<0,001
Colesterol-HDL (1 mg/dL)
-0,02 (0,006)
-0,15
<0,001
Microalbuminúria (1Log
10
)
0,42 (0,12)
0,15
0,001
Glicemia de Jejum (1 mg/dL)
0,007 (0,002)
0,14
0,001
Razão noite-dia da PAS (0,1)
0,29 (0,09)
0,14
0,001
R quadrado do modelo: 0,33
45
Tabela 9: Regressão logística múltipla para as variáveis independentemente
associadas com a rigidez arterial central aumentada (VOP aórtica >12 m/s, a
variável dependente).
Covariáveis
Razão de
chances
Intervalo de
confiança de 95%
p-valor
Idade > 65 anos
3,09
2,00 - 476
<0,001
Pressão de pulso de 24h > 57 mmHg
2,57
1,68 - 3,92
<0,001
Diabetes (presente VS. ausente)
2,03
1,34 - 3,06
0,001
Colesterol-HDL (baixo vs. normal)
1,87
1,22 - 2,88
0,004
Microalbuminuria (anormal vs normal)
1,92
1,22 - 3,01
0,005
Padrão “não-dipper” (vs. “dipper”)
1,72
1,12 - 2,65
0,013
Area sob a curva ROC (receiver operating characteristics) do modelo: 0,77
(95% IC: 0,73 – 0,81, p < 0,001); Teste “goodness-of-fit” de Hosmer-Lemeshow: p=
0,62.
46
5.4 Associação da VOP aórtica com diferentes padrões de descenso
noturno da pressão arterial
A Figura 3 mostra na forma de gráficos “box-plot” a distribuição dos valores de
VOP aórtica nos 4 grupos de diferentes padrões de descenso noturno da pressão
sistólica (“dipper” normal, “dipper” extremo, “não-dipper” e “dipper” reverso). Em
comparação com o grupo de descenso normal, tanto os pacientes com descenso
reduzido (“não-dipper”) quanto os pacientes com inversão do padrão normal
(“dipper” reverso) apresentaram VOP aórtica significantemente maior, mesmo após
ajuste para as outras co-variáveis que influenciam a VOP (idade, PP de 24-horas,
glicemia, colesterol-HDL e microalbuminuria). Por outro lado, os pacientes com
padrão de descenso exacerbado (“dipper” extremos) não apresentaram diferença na
VOP aórtica em comparação aqueles com descenso normal.
47
Figura 3: Gráfico tipo “box-plot” da distribuição dos valores de VOP aórtica
nos 4 sub-grupos de pacientes com diferentes padrões de descenso noturno da
pressão sistólica.
48
5.5 Outras análises
Há 2 anos foi proposto (LI, 2006) um índice derivado da MAPA como
refletindo o grau de rigidez arterial, denominado de índice de rigidez arterial
ambulatorial. Esse índice é calculado com base no coeficienteangular da reta de
regressão da pressão sistólica e diastólica nas 24-horas de registro da MAPA. Por
isso, avaliamos a correlação entre esse índice e a VOP aórtica, comparando-o com
a pressão de pulso ambulatorial que, como nós demonstramos, é a variável da
MAPA de melhor correlação com a VOP aórtica. Esse estudo completo está
publicado (Muxfeldt, 2008) e é apresentado no ANEXO 2. Em resumo,
demonstramos que esse novo índice não apresenta correlação significativa com a
rigidez arterial avaliada pela VOP aórtica, após ajuste estatístico para as possíveis
variáveis de confundimento.
49
6 DISCUSSÂO
O estudo evidenciou dois achados principais descritos a seguir: primeiro
demonstrou que além da idade e dos níveis da pressão arterial (sendo que a
pressão de pulso na MAPA foi das variáveis de pressão arterial a que melhor se
correlacionou a VOP aórtica), dois fatores relacionados à rigidez arterial central já
bastante estudados, a glicemia de jejum elevada (ou diabetes), o nível de colesterol-
HDL mais baixo e a elevação da excreção de albumina urinária são também
independentemente associados com a rigidez aórtica. Segundo, demonstrou que
além desses fatores, um descenso noturno anormal da pressão arterial sistólica,
tanto avaliado como uma variável contínua ou dicotomizado (como padrões “dipper
ou não-dipper”), são também independentemente associadas ao aumento da rigidez
aórtica central em pacientes com hipertensão arterial resistente. Além disto, esta
associação também foi observada nos dois subgrupos de padrões de descenso
noturno anormal, o reduzido (“não-dipper”) e o descenso reverso (“riser”). Não foi
observada associação de rigidez aórtica central com o subgrupo de descenso
exacerbado (“extreme dipping”), apesar da descrição de elevação da incidência de
doença cerebrovascular neste subgrupo, possivelmente relacionada à hipoperfusão
cerebral (KARIO, 2001).
Este é o primeiro estudo em uma coorte com um grande número de pacientes,
que investiga a associação de rigidez arterial central em pacientes com hipertensão
arterial resistente, um importante e prevalente subgrupo dos portadores de
hipertensão arterial (CALLHOUN, 2008, TALER 2005) que apresentam um perfil de
risco cardiovascular muito elevado (McALISTER,1996; REDON,1998; SALLES,
2008).
50
Poucos estudos têm examinado a relação entre o declínio da pressão arterial
noturna e o padrão de descenso noturno com a rigidez arterial central, e os achados
destes estudos têm sido conflitantes. Por exemplo, o primeiro estudo (ASAR, 1996)
com este objetivo avaliou 106 indivíduos com hipertensão arterial não tratada, e
estabeleceu que os indivíduos com velocidade de onda de pulso aórtica mais
elevada (acima da mediana) tinham maior pressão arterial na MAPA, principalmente
no período noturno e também apresentavam menor queda da pressão arterial
diastólica e sistólica noturna que os indivíduos com menor velocidade de onda de
pulso aórtica ( abaixo da mediana). A velocidade de onda de pulso aórtica revelou
ser um preditor independente da redução da pressão arterial sistólica noturna.
Similarmente, outros dois estudos relataram associação significante entre descenso
noturno anormal (“non-dipping”) e a rigidez arterial avaliados pela velocidade de
onda de pulso aórtica. No primeiro (LEKAKIS, 2005), realizado com 72 indivíduos
com hipertensão de leve a moderada, não tratados, que se submetiam a MAPA,
tonometria de aplanação radial e análise da onda de pulso para avaliar a rigidez
arterial sistêmica que permitia estimar a velocidade de onda de pulso aórtica, os 41
indivíduos que não apresentaram descenso noturno fisiológico demonstraram maior
pressão sistólica de 24h, maior pressão de pulso, menores variações da pressão
arterial diastólica e sistólica nas 24 h e uma velocidade de onda de pulso aórtica
estimada maior, sugerindo que essas associações podem contribuir para o aumento
do risco cardiovascular no grupo de pacientes com descenso noturno anormal. O
segundo (JERARD-DUNNE, 2007), realizado com 314 indivíduos com hipertensão
arterial não tratada submetidos a MAPA e medida de velocidade de onda de pulso,
demonstrou que indivíduos com padrão de descenso noturno reverso (“riser”)
apresentavam associação com o aumento da rigidez aórtica. Esta associação era
51
independente da pressão arterial média e de outros fatores determinantes da
velocidade de onda de pulso, como idade. Por outro lado, alguns outros estudos
não demonstraram associações entre os diferentes subgrupos de descenso noturno
e a rigidez aórtica. Um estudo (GRANDI, 2002) avaliou a associação da diminuição
da pressão arterial noturna e remodelamento cardiovascular em 253 indivíduos com
hipertensão arterial não tratada, 161 deles com perfil de descenso noturno normal e
92 com descenso anormal. Esse estudo concluiu que o descenso noturno não era
associado às características morfo-funcionais do ventrículo esquerdo e à
distensibilidade aórtica. Outro estudo (TSIOUFIS, 2005) avaliou os benefícios da
reposição hormonal nas propriedades das grandes artérias elásticas em 66
mulheres hipertensas na pós-menopausa. Foi realizada a medida da velocidade da
onda de pulso na entrada do estudo e após 12 semanas de reposição hormonal.
Nos dois grupos, com descenso noturno normal e anormal, houve redução
semelhante da velocidade de onda de pulso aórtica, sem alterações da pressão
arterial sistólica e diastólica de consultório. A ausência do descenso noturno não
atenuou os efeitos benéficos da reposição hormonal sobre as grandes artérias
elásticas. Estes dois estudos não examinaram a redução da pressão arterial noturna
como uma variável contínua, e somente categorizaram como tendo descenso
noturno normal (“dipper”) ou anormal (“não-dipper”), o que se demonstrou possuir
uma reprodutibilidade limitada (PALATINI, 1994; CUSPIDI, 2003). Por conseguinte
esta reproduticibilidade limitada na categorização do descenso noturno presente e
ausente pode ter influenciado nos resultados negativos desses estudos.
Recentemente um grande estudo transversal (JERRARD-DUNNE, 2008) de uma
população de 2067 indivíduos com hipertensão tratados ou sem tratamento, teve a
sua primeira MAPA analisada, aqueles com 70% ou mais dos registros válidos
52
(1714, 525 mulheres; idade média 51 anos), foram incluídos na análise. Deste total,
662 pacientes foram submetidos à medida da velocidade de onda de pulso aórtica,
não sendo observada associação entre a redução da pressão arterial noturna e a
velocidade de onda de pulso aórtica. A razão para estes resultados conflitantes pode
ser explicada provavelmente por vários fatores: diferentes populações de
hipertensos avaliadas (número de pacientes, estar em uso de anti-hipertensivos ou
não, apresentar hipertensão resistente ou não resistente e influência das diferentes
classes de medicamentos anti-hipertensivos usados) e diferentes métodos (definição
do período noturno, fixo ou variável; número de medidas da pressão arterial no
período noturno; o valor de corte para definição dos padrões anormais de descenso
noturno; e diferentes métodos usados para medida da rigidez arterial).
A patogênese que pode constituir a base da associação entre a ausência do
descenso noturno e o aumento da rigidez aórtica não foi esclarecida e a relação
causal não pode ser inferida por um estudo de desenho transversal, embora muitas
hipóteses possam ser levantadas. O descenso reduzida da pressão arterial noturna
está associado com maior tempo de exposição à elevada pressão arterial sistólica e
pressão de pulso, esta elevação dos níveis pressóricos durante o sono pode ser
particularmente danosa para a função e para a estrutura aórtica com conseqüente
elevação do risco cardiovascular (STAESSEN, 1999; IZZEDINE, 2006). Por outro
lado, ambas as condições, descenso noturno e rigidez aórtica, podem ser ligadas
por mecanismos patogênicos comuns, como uma alteração no limiar que dispara os
mecanismos contra-regulatórios que modulam a atividade simpato-vagal na
freqüência cardíaca e na musculatura vascular provocando um desequilíbrio
autonômico noturno favorecendo uma elevação da atividade simpática, (JERRAD-
53
DUNE, 2008; SAYK, 2007), ou a presença de inflamação sistêmica crônica de baixo-
grau, evidenciada pela associação da velocidade de onda de pulso com elevação da
proteína C ultra-sensível e ao aumento de moléculas relacionadas à disfunção
endotelial e aterosclerose (MAHMUD, 2004; VON KÄNEL, 2005). A ausência do
descenso noturno tem demonstrado ser um consistente preditor para um pior
desfecho cardiovascular. Um dos estudos (OHKUBO, 2002) realizados com 1542
indivíduos residentes na cidade de Ohasama, Japão, demonstrou relação linear
inversa entre o declínio noturno da pressão arterial e a mortalidade cardiovascular,
em média para cada redução de 5% no declínio da pressão arterial sistólica ou
diastólica noturna foi associada com aproximadamente 20% de elevação do risco de
mortalidade cardiovascular. Outros estudos também demonstraram esta associação
(VERDECCHIA, 2000; BOGGIA, 2007). Os nossos resultados sugerem que o
aumento da rigidez arterial central pode ser um dos mecanismos fisiopatológicos de
base relacionada a esse pior prognóstico cardiovascular. Esta importante questão
deve ser respondida em estudos prospectivos futuros, com determinações seriadas
da velocidade de onda de pulso aórtica, para verificar se a ausência do descenso da
pressão arterial noturna é verdadeiramente associada ao aumento da rigidez arterial
aórtica durante um período de seguimento clínico. Também deverá ser respondida
se intervenções terapêuticas direcionadas para reverter o padrão anormal de
descenso noturno da pressão arterial será capaz de diminuir a rigidez aórtica e
conseqüentemente reduzir a morbidade e mortalidade cardiovascular.
Outros fatores independentemente associados ao aumento da rigidez arterial
observados neste estudo: envelhecimento, níveis da pressão arterial, glicemia de
jejum, colesterol-HDL, e microalbuminúria; já foram descrito em outros estudos
54
(AMAR, 2001; MITCHELL, 2007; VERMEERSCH, 2008; SCHRAM, 2004;
HERMANS, 2007). O impacto da glicemia de jejum e do nível de colesterol-HDL
provavelmente refletem a influência da síndrome metabólica na rigidez arterial
central. Síndrome metabólica é um importante preditor de doença cardiovascular em
hipertensos, e a rigidez arterial é um fator de risco cardiovascular cada vez mais
conhecido. Em um estudo (SCHILLACI, 2004) com 169 individuos com hipertensão
arterial, nunca tratados e não diabéticos (55% homens, idade média de 48 anos),
foram classificados com portadores (45) ou não de síndrome metabólica (124).
Todos foram submetidos à medida da velocidade de onda de pulso. Foi
demonstrada associação entre a velocidade de onda de pulso e a pressão sistólica
de consultório e de 24 horas, bem como com a circunferência abdominal, mas não
com o índice de massa corporal, e o grupo classificado como portador de síndrome
metabólica apresentou VOP aórtica significativamente maior que os classificados
como sem síndrome metabólica. Quando analisados separadamente os
componentes da síndrome metabólica foi demonstrada associação direta com
circunferência abdominal, glicemia e trigliceridemia, porém diferentemente dos
nossos achados não houve associação com os níveis séricos de colesterol-HDL.
Outro estudo (SPILA, 2007), comparando as duas definições mais freqüentemente
usadas de síndrome metabólica, a do “National Cholesterol Education Program”
(NCEP) e a da “International Diabetes Federation” (IDF), foi também demonstrado à
associação entre a velocidade de onda de pulso e os níveis séricos de colesterol-
HDL, assim como com a glicemia e trigliceridemia, a circunferência abdominal, o
índice de massa corporal e medidas de pressão arterial. Estes resultados diferentes
podem ser explicados possivelmente pelos métodos dos estudos descritos.
55
A associação independente entre a microalbuminúria, um marcador de dano e
disfunção do endotélio glomerular (e possivelmente sistêmico) e o aumento de
rigidez aórtica merece uma discussão mais detalhada, posto que isto poderia ligar
um dano microvascular à presença de disfunção das grandes artérias. Esta
associação já foi descrita previamente em pacientes diabéticos e em hipertensos.
Smith et al. (SMITH, 2005) avaliando 134 indivíduos com diabetes tipo 2, e Mulé et
al. (MULÉ, 2004) em 70 indivíduos com hipertensão arterial sem tratamento e não
diabéticos, demonstraram associação da velocidade de onda de pulso aórtica com a
relação albumina / creatinina urinária, sugerindo que a microalbuminúria não é
somente um indicador de uma disfunção renal precoce, mas também um marcador
de uma disfunção vascular mais generalizada. O aumento da rigidez aórtica pode
provocar o dano na microcirculação por meio de uma maior transmissão da pressão
pulsátil aos leitos microvasculares. O efeito deletério da pressão de pulso local já
tem sido bem demonstrado nas grandes artérias, mas em menor extensão nas
arteríolas. A pressão de pulso elevada pode estimular a hipertrofia, o
remodelamento, e a rarefação na microcirculação, levando ao aumento da
resistência ao fluxo. No estudo “Framingham Heart Study offspring cohort” a rigidez
aórtica e a elevação da pressão pulsátil foram relacionadas à redução da reatividade
microvascular ao “stress” isquêmico em análise multivariada ajustada para os fatores
de risco cardiovascular tradicionais (LAURENT, 2007B). Explicações alternativas
para essas constatações devem incluir uma patogênese comum que poderiam
justificar o dano as grandes artérias e arteríolas; e o remodelamento interno e
alterações da vasodilatação das arteríolas, que poderiam provocar alterações na
onda de reflexão e na pressão de pulso central (LAURENT, 2007).
56
Estas alterações podem ser particularmente deletérias aos leitos vasculares
com alto fluxo e baixa resistência semelhante ao que ocorre no rim e no cérebro
(O’ROURKE, 2005). Tendo como base que a rigidez arterial de grandes artérias
provoca o aumento da pressão pulsátil e da tensão (stress) do fluxo que se estende
principalmente a microcirculação de órgãos cujo fluxo arterial é de baixa resistência,
como cérebro e rim; e que infartos lacunares subclínicos e albuminúria, ambos
marcadores precoces de dano microvascular, têm mostrado interrelação com a
hipertensão arterial e o envelhecimento, HASHIMOTO e cols. estudaram uma
população de 351 indivíduos acima de 50 anos, submetidos a MAPA, ressonância
magnética nuclear do cérebro, dosagem da albuminúria e medida da velocidade de
onda de pulso. Os resultados demonstraram associação entre infarto lacunar e
albuminúria, e que a velocidade de onda de pulso aumentada se correlacionou
independentemente com a albuminúria e com a presença de infartos lacunares,
sugerindo que a rigidez arterial pode ocupar um papel importante na conexão
cérebro-rim (HASHIMOTO, 2008). Estes estudos reforçam a importância clínica da
mensuração de rotina da albuminúria e da importância da rigidez aórtica na
patogênese das alterações renais e cerebrais.
Este estudo apresenta algumas limitações. A primeira é o desenho
transversal do estudo, que impossibilita a dedução a respeito da relação causal das
associações observadas. A segunda, a síndrome de apnéia do sono, reconhecida
como uma causa freqüente de hipertensão arterial resistente, e particularmente
prevalente nos pacientes com hipertensão arterial resistente (DRAGER, 2007), não
foi investigada no estudo. Em indivíduos com síndrome de apnéia do sono foi
evidenciada que a ausência do descenso noturno estava relacionada à severidade
57
da apnéia (PANKOW, 1997). Estudos realizados com diferentes métodos de medida
da rigidez vascular têm confirmado a associação com a síndrome de apnéia do sono
(TANRIVERDI, 2006; DRAGER, 2007; NAGAHAMA, 2004). Assim a presença de
síndrome de apnéia do sono pode ser um fator de confundimento na relação entre a
ausência de descenso noturno e a rigidez aórtica, que não foi avaliada no nosso
estudo. A terceira limitação é que este estudo selecionou somente indivíduos
pertencentes a uma coorte de hipertensão arterial resistente, que é um subgrupo
comum dos hipertensos, porém pouco estudado (CALHOUN, 2008). Assim, nossos
resultados podem não ser generalizáveis para indivíduos com hipertensão leve a
moderada.
58
7 CONCLUSÕES
1- As variáveis derivadas da monitorização ambulatorial da pressão arterial
que se associaram independentemente à rigidez aórtica aumentada em pacientes
com hipertensão arterial resistente foram a pressão de pulso aumentada e o
descenso noturno reduzido da pressão sistólica.
2- Dentre os diferentes padrões de descenso noturno, tanto o padrão de
descenso reduzido (“não-dipper”) quanto o padrão de descenso reverso (“riser”) se
associaram independentemente à rigidez aórtica aumentada, ao passo que o
descenso exacerbado (“extreme dipping”) não se associou à rigidez aórtica.
3- As variáveis clínicas e laboratoriais que se correlacionaram
independentemente com a rigidez aórtica foram a idade, a presença de diabetes (ou
a glicemia de jejum), o colesterol-HDL e a microalbuminuria.
59
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70
9 ANEXOS
Editorial Manager(tm) for Journal of Hypertension
Manuscript Draft
Manuscript Number:
Title: A Blunted Nocturnal Blood Pressure Fall is Independently Associated with Increased Aortic
Stiffness in Patients with Resistant Hypertension
Article Type: Original Manuscript
Keywords: aortic stiffness, dipping patterns, nocturnal blood pressure fall, resistant hypertension
Corresponding Author: Dr Gil F Salles, Ph.D.
Corresponding Author's Institution: Medical School, Federal University of Rio de Janeiro
First Author: Carlos H Castelpoggi, MD
Order of Authors: Carlos H Castelpoggi, MD; Vinicius S Pereira; Roberto Fiszman, MSc; Claudia R
Cardoso, Ph.D; Elizabeth S Muxfeldt, Ph.D; Gil F Salles, Ph.D.
Abstract: Objective: Arterial stiffness has never been evaluated in patients with resistant
hypertension (RH). Our objective was to investigate the variables associated with increased aortic
stiffness in RH patients, particularly those derived from ambulatory blood pressure monitoring
(ABPM).
Methods: In a cross-sectional study, 600 RH patients without peripheral arterial disease were
evaluated. Arterial stiffness was assessed by aortic pulse wave velocity (PWV), and was
considered increased if >12m/s. Statistical analyses included multiple linear and logistic
regressions to assess the independent correlates of increased aortic stiffness.
Results: 168 patients (28%) had aortic PWV >12m/s. Patients with increased PWV were older and
had higher prevalence of cardiovascular risk factors than those with low PWV. On ABPM, patients
with elevated PWV had higher daytime and nighttime systolic (SBP) and pulse pressures (PP),
lower nocturnal SBP fall and higher prevalence of non-dipping pattern. On multiple linear
regression, the independently associated variables with aortic PWV were age (p<0.001), 24-hour
PP (p<0.001), HDL-cholesterol (p<0.001), microalbuminuria (p=0.001), fasting glycemia (p=0.001)
and the nocturnal SBP fall (p=0.002). Multivariate logistic regression confirmed these results, with
the non-dipping patients having a 72% higher likelihood of presenting increased aortic stiffness (95%
confidence interval: 1.12-2.65, p=0.013). This association was observed both in the reduced and in
the reverted dipping patterns, whereas the extreme dipping pattern was not associated with
increased aortic stiffness.
Conclusion: In patients with RH, a blunted nocturnal BP fall is independently associated with
increased aortic stiffness. Other independent correlates are older age, diabetes, microalbuminuria,
low HDL-cholesterol and widened 24-hour PP.
Submission to: Journal of Hypertension
Title of Paper: A Blunted Nocturnal Blood Pressure Fall is Independently
Associated with Increased Aortic Stiffness in Patients with Resistant Hypertension.
Corresponding author: Carlos H Castelpoggi, Vinicius S Pereira, Roberto Fiszman,
Claudia R L Cardoso, Elizabeth S Muxfeldt, Gil F Salles.
Author address: Rua Croton, 72 - Jacarepagua
22750-240 - Rio de Janeiro - RJ, Brasil.
Phonel: +55 21 2447-3577 - Fax: +55 21 2562-2514
Author email address: [email protected]
On behalf of my co-authors, I submit the enclosed manuscript for consideration by the Journal. It has not
been published in this or a substantially similar form (in print or electronically, including on a web site),
nor accepted for publication elsewhere, nor is it under consideration by another publication.
PLEASE TICK THE PARAGRAPHS THAT APPLY
G I draw to your attention the following papers (published or under consideration for publication)
that might be considered to duplicate part of the work reported in the enclosed manuscript or
concern the same subjects as the present paper.
G Possible conflicts of interest (including financial and other relationships) for each author include
the following:
G I enclose copies of the relevant permissions and patient consent forms as requested in the Notes
for Contributors. Appropriate Ethics Committee approval has been obtained for the research
reported.
The word count of the paper (including references, figures and tables) is: __________________
All authors have signed this letter as confirmation that they have read and approved the paper, have met
the criteria for authorship as established by the International Committee of Medical Journals Editors,
believe that the paper represents honest work, and are able to verify the validity of the results reported.
Signature:
Signature:
Carlos Henrique Castelpoggi
Vinicius S Pereira
Signature:
Signature:
Roberto Fiszman
Claudia Regina Lopes Cardoso
Signature:
Signature:
Elizabeth Silaid Muxfeldt
Gil Fernando da Costa Mendes de Salles
* Submission letter & conflict of interests
Submission Letter
To the editorial board of Journal of Hypertension:
All authors have read and approved the submission of the manuscript; the manuscript has not
been published and is not being considered for publication elsewhere, in whole or in part, in any
language. A grant from Petrobrás / FINEP provided partial financial support and there are no
conflicts of interests among the authors.
Brazil, Rio de Janeiro, October 5
th
2008
Signature:
Signature:
Carlos Henrique Castelpoggi
Vinicius S Pereira
Signature:
Signature:
Roberto Fiszman
Claudia Regina Lopes Cardoso
Signature:
Signature:
Elizabeth Silaid Muxfeldt
Gil Fernando da Costa Mendes de Salles
* Submission letter & conflict of interests
Abbreviations definition list
ABPM – ambulatory blood pressure monitoring
ACE – angiotensin-converting enzyme
AR – angiotensin II receptor
BP – blood pressure
CI – confidence interval
DBP – diastolic blood pressure
ECG – electrocardiogram
HDL – high density lipoprotein
LVH – left ventricular hypertrophy
PP – pulse pressure
PWV – pulse wave velocity
RH – resistant hypertension
SBP – systolic blood pressure
SD – standard deviation
UAER – urinary albumin excretion rate
Abbreviations definition list
Condensed Abstract
In a cross-sectional study, 600 patients with resistant hypertension were evaluated. Aortic
stiffness was assessed by carotid-femoral pulse wave velocity. In multivariate analysis, a
blunted nocturnal blood pressure fall, either examined as a continuous night-to-day ratio or as
dipping/non-dipping status, was independently associated with increased aortic stiffness.
Other independent correlates of aortic stiffness were older age, widened 24-hour pulse
pressure, higher fasting glycemia (or diabetes), low HDL-cholesterol and increased
microalbuminuria.
* Condensed abstract
1
Title Page
Title:
A Blunted Nocturnal Blood Pressure Fall is Independently Associated with
Increased Aortic Stiffness in Patients with Resistant Hypertension
Short Title: Nocturnal dipping and aortic stiffness
Authors: Carlos H Castelpoggi, Vinicius S Pereira, Roberto Fiszman, Claudia RL
Cardoso, Elizabeth S Muxfeldt, Gil F Salles.
Affiliation: Department of Internal Medicine, University Hospital Clementino Fraga Filho,
Medical School, Federal University of Rio de Janeiro.
Part of this study was presented in the 22
nd
Scientific Meeting of the International Society
of Hypertension and 18
th
Scientific Meeting of the European Society of Hypertension,
Berlin 2008.
Sources of support: Dr G. Salles and C Cardoso have research grants from the Brazilian
National Research Council (CNPq) and FINEP-PETROBRAS provided partial financial
support.
Potential conflicts of interest: NONE
Corresponding author and to whom reprint requests should be sent:
Gil Fernando Salles,
Address: Rua Croton, 72, Rio de Janeiro - RJ, Brasil. CEP: 22750-240
Tel: 55 21 2447-3577 FAX: 55 21 2562-2514
E-mail: [email protected]
Word count of full manuscript: 4067 (without figure legends and tables)
* Manuscript
2
Abstract
Objective:
Arterial stiffness has never been evaluated in patients with resistant
hypertension (RH). Our objective was to investigate the variables associated with increased
aortic stiffness in RH patients, particularly those derived from ambulatory blood pressure
monitoring (ABPM).
Methods: In a cross-sectional study, 600 RH patients without peripheral arterial disease
were evaluated. Arterial stiffness was assessed by aortic pulse wave velocity (PWV), and
was considered increased if >12m/s. Statistical analyses included multiple linear and
logistic regressions to assess the independent correlates of increased aortic stiffness.
Results: 168 patients (28%) had aortic PWV >12m/s. Patients with increased PWV were
older and had higher prevalence of cardiovascular risk factors than those with low PWV.
On ABPM, patients with elevated PWV had higher daytime and nighttime systolic (SBP)
and pulse pressures (PP), lower nocturnal SBP fall and higher prevalence of non-dipping
pattern. On multiple linear regression, the independently associated variables with aortic
PWV were age (p<0.001), 24-hour PP (p<0.001), HDL-cholesterol (p<0.001),
microalbuminuria (p=0.001), fasting glycemia (p=0.001) and the nocturnal SBP fall
(p=0.002). Multivariate logistic regression confirmed these results, with the non-dipping
patients having a 72% higher likelihood of presenting increased aortic stiffness (95%
confidence interval: 1.12-2.65, p=0.013). This association was observed both in the
reduced and in the reverted dipping patterns, whereas the extreme dipping pattern was not
associated with increased aortic stiffness.
Conclusion: In patients with RH, a blunted nocturnal BP fall is independently associated
with increased aortic stiffness. Other independent correlates are older age, diabetes,
microalbuminuria, low HDL-cholesterol and widened 24-hour PP.
3
Key words: Aortic stiffness, Dipping patterns, Nocturnal blood pressure fall, Resistant
hypertension
4
Introduction
In recent years, there is a growing awareness on the important role of central arterial
stiffness or abnormal large artery function in the pathogenesis of cardiovascular diseases
[1,2]. Arterial stiffness depends on the material and geometric properties of the arterial
wall and on the distending pressure, and ageing and blood pressure (BP) are its main
determinants [1,2]. The measurement of pulse wave velocity (PWV) between the common
carotid and femoral arteries, that is, along the descending thoraco-abdominal aorta, is
considered the gold-standard evaluation of central arterial stiffness, mainly because it is a
rather simple, non-invasive, robust and reproducible method [1]. Most importantly, it has
been demonstrated to predict cardiovascular morbidity and mortality above and beyond
other traditional cardiovascular risk factors in end-stage renal disease [3], hypertensive
[4,5] and diabetic patients [6], in elderly individuals [7,8] and also in general populations
[9].
Resistant hypertension (RH), defined as the failure to control office BP despite an
optimal treatment with at least 3 anti-hypertensive drugs in full dosages, always including
a diuretic, is a common, but generally understudied, clinical condition [10]. Its prevalence
ranges from 10% to almost 30% of general hypertensives in different series [10]. It is a
clinical condition where the persistently elevated BP levels frequently lead to the rapid
development of target-organ damage and to a high cardiovascular morbidity and mortality
[11,12], and in whom the performance of ambulatory BP monitoring (ABPM) is a well-
established indication [10,13] to guide diagnosis, therapy and prognosis [11-15]. Recently,
it has been suggested [16] that increased central arterial stiffness may be a cause of RH
based on their common correlates. Nevertheless, as far as we know, aortic stiffness has
never been evaluated in patients with RH.
Therefore, the objectives of this study were to investigate the independent correlates
5
of increased aortic stiffness in a large group of RH patients and, specifically, to evaluate its
relationships with ABPM variables, particularly, with the nocturnal BP fall and circadian
BP variability patterns, well-know prognostic markers derived from ABPM [17-19].
Methods
Patients and baseline procedures
It was a cross-sectional study with 600 patients with RH (mean [SD] age: 65 [11]
years, 27.4% males), enrolled between March 2004 and March 2006 in the Hypertension
outpatient clinic of a tertiary-care university hospital. All participants gave written
informed consent and the study protocol was previously approved by the local Ethics
Committee. The characteristics of this cohort as well as the baseline procedures and the
diagnostic definitions have already been detailed elsewhere [12-14,20]. In brief, all
hypertensive patients referred who fulfilled criteria for RH (office BP >
140/90 mmHg
using at least 3 anti-hypertensive drugs in full dosages, always including a diuretic, and
considered at least moderately adherent to treatment by a validated questionnaire [21])
without peripheral arterial disease and secondary hypertension, were submitted to a
standard protocol that included a thorough clinical examination, laboratory evaluation, 12-
lead ECG, 2D-echocardiography, 24-hour ABPM, and PWV measurement. BP was
measured twice, with patients in the sitting position, using a digital blood pressure monitor
Omron HEM-907 XL with a suitably sized cuff. BP considered was the mean between the
two readings. Pulse pressure (PP) was calculated as systolic BP (SBP) minus diastolic BP
(DBP). Laboratory evaluation included fasting glycemia, serum creatinine, electrolytes and
lipid profile, and urinary albumin excretion rate (UAER) in a sterile 24-hour urine
collection.
ABPM was performed with a Mobil O Graph (version 12) recorder; approved by the
6
British Society of Hypertension [22]. All patients used their prescribed anti-hypertensive
medications during ABPM. A reading was taken every 15 minutes throughout the day and
every 30 minutes at night. Nighttime period was ascertained for each individual patient
from registered diaries. Parameters evaluated were mean 24-hour, daytime and nighttime
SBP, DBP and PP. Nocturnal SBP reduction was analyzed as a continuous variable (the
night-to-day SBP ratio) and also dichotomized at well-established values and patients were
classified as non-dipping pattern (night-to-day SBP ratio > 0.9) or as dipping (night-to-day
SBP ratio
≤ 0.9). We sub-classified the patients by the nocturnal BP fall as follows: normal
dipping (night-to-day SBP ratio
≤ 0.9 and > 0.8), extreme dipping (night-to-day SBP ratio
≤ 0.8), reduced dipping (night-to-day SBP ratio > 0.9 and ≤ 1.0) and reverted dipping
pattern (night-to-day SBP ratio > 1.0).
Immediately after the 24-hour ABPM recording, a single trained independent
observer unaware of other patients’ data measured carotid-femoral PWV using the foot-to-
foot velocity method with the Complior SP equipment and software (Artech-Medical,
Paris, France), previously validated [23], and with the patients in supine position. Briefly,
waveforms were obtained transcutaneously over the right common carotid artery and the
right femoral artery simultaneously during a minimum period of 10 to 15 seconds. The
time delay (t) was measured between the feet of the 2 waveforms and the distance (D)
covered by the waves was measured directly between the femoral recording site and the
carotid recording site. Aortic PWV was calculated as D (meters) / t (seconds). Three
consecutive readings were obtained and the PWV considered was the mean between them.
Increased central arterial stiffness was defined as aortic PWV >12m/s [24].
Statistical analysis
Continuous data were described as means (SD) if normally distributed or as medians
(interquartile range) if asymmetrically distributed. Bivariate comparisons between patients
7
with and without increased aortic stiffness were performed by unpaired t test (for
continuous normal variables), Mann-Whitney test (for continuous asymmetric variables)
and by
2
test (for categorical variables). Single Pearson’s coefficient of correlation
evaluated the associations between aortic PWV and office and ambulatory BPs.
Independent correlates of increased central arterial stiffness were assessed both by means
of multiple linear regression (with continuous aortic PWV as the dependent variable) and
by multiple logistic regression (with aortic PWV >12m/s as the dependent variable). For
both multivariate analysis, a stepwise forward selection procedure was used, a p-value
<0.10 was the criterion to remain into the models, and the candidate variables were the
following: age, gender, waist circumference, presence of diabetes, physical inactivity,
dyslipidemia, coronary heart disease and cerebrovascular disease at baseline, ambulatory
24-hour PP and the nocturnal SBP fall, fasting glycemia, serum total and HDL-cholesterol,
triglycerides and creatinine, and UAER. Serum creatinine and UAER were log
10
transformed because of its high positive skewed distribution. For logistic regression, age
was dichotomized at 65 years, 24-hour PP at 52 mmHg (the median value), the nocturnal
SBP fall as dipping/non-dipping pattern, HDL-cholesterol at values suggested by the Third
Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel, and UAER as normal
(<30 mg/24h) and abnormal microalbuminuria (
≥30 mg/24h). Finally, for comparisons of
aortic PWV among subgroups of different dipping patterns, analysis of covariance
(ANCOVA), adjusted for other covariates (age, 24-hour PP, glycemia, HDL-cholesterol
and log
10
UAER) was used with post-hoc Bonferroni’s correction for pairwise comparisons
with the reference normal dipping subgroup. All statistics were performed with SPSS
statistical package version 13.0 and a 2-tailed p-value <0.05 was regarded as significant.
8
Results
Baseline characteristics
Aortic PWV averaged 10.9 m/s (SD: 2.3, median value: 10.7, range: 5.2 – 23.4 m/s).
One hundred sixty-eight patients (28%) presented increased (>12 m/s) aortic stiffness.
Table 1 presents the baseline characteristics of patients with normal and increased aortic
PWV. Patients with increased PWV were older, had higher waist circumference and higher
prevalence of cardiovascular risk factors (diabetes, physical inactivity, dyslipidemia and
microalbuminuria) and of coronary heart disease at baseline than patients with lower aortic
PWV. They also had higher office and ambulatory SBP and PP, lower nocturnal BP fall
and a higher prevalence of the non-dipping patterns than those with non-increased PWV,
although there were no differences in anti-hypertensive drug treatment (neither in the
number of drugs in use, nor in specific anti-hypertensive class of drugs) between the 2
subgroups. All of the patients used a diuretic.
Independent correlates of increased aortic stiffness
Table 2 shows the single linear correlations of office and ambulatory SBP and PP
with aortic PWV. Correlations were stronger for ambulatory BPs, PP and nighttime BPs
than for office BPs, SBP, and daytime BPs, respectively. Because of this, 24-hour PP
(which included the daytime and the nighttime periods) was the BP variable chosen to
enter the multivariate analyses.
Table 3 shows the independent correlates of aortic PWV evaluated as a continuous
variable by means of multiple linear regression. Age, 24-hour PP, HDL-cholesterol,
UAER, fasting glycemia and the nocturnal SBP fall, all of them analyzed as continuous
variables, were the independent correlates of central arterial stiffness. Table 4 presents the
independent variables associated with increased aortic stiffness (PWV >12 m/s) evaluated
by multivariate logistic regression. Similarly to the previous analysis, older age, a widened
9
24-hour PP, presence of diabetes, a low HDL-cholesterol, abnormal microalbuminuria and
the non-dipping pattern were the independent correlates.
Finally, Figure 1 shows that the association between the non-dipping pattern and
increased aortic stiffness is observed both in the reduced and in the reverted dipping
patterns, whereas the extreme dipping subgroup had aortic PWV equal to the normal
dipping patients.
Discussion
This study has two main findings. First, it shows that a blunted nocturnal BP
reduction, either evaluated as a continuous variable or as a categorical dipping/non-dipping
status, is an independent correlate of increased central aortic stiffness in patients with
resistant hypertension. Furthermore, this association is observed both in the reduced and in
the reverted dipping patterns, but not in the extreme dipping pattern. Second, it
demonstrates that beyond ageing and BP levels (ambulatory PP was the best correlated BP
variable), well-known determinants of increased arterial stiffness, a high fasting glycemia
(or diabetes), a low HDL-cholesterol and an increased urinary albumin excretion rate are
also independently associated with aortic stiffness. As far as we know, this is the first study
investigating the correlates of central arterial stiffness in patients with resistant
hypertension, an important and prevalent subgroup of general hypertensive patients [10]
with a very high cardiovascular risk profile [11,12].
Few studies have examined the relationships between the nocturnal BP fall and
dipping patterns with central arterial stiffness, and the findings have been conflicting. The
first study to address this issue [25] evaluated 106 untreated hypertensive individuals and
found that aortic PWV was an independent predictor of the nocturnal SBP fall. Similarly,
three other studies [26-28] reported significant associations between the non-dipping
10
pattern and arterial stiffness. The largest of them [27] evaluated 314 untreated
hypertensives and reported significant association only with the reverted dipping pattern.
Otherwise, two other studies [29,30] did not find any correlation, probably because they
only evaluated the nocturnal BP fall as dipping/non-dipping categories, which has been
demonstrated to be poorly reproducible [31]. Recently, a large cross-sectional study [32]
with 622 treated and untreated hypertensives also did not find associations between the
continuous nocturnal BP fall and aortic PWV in multivariate analysis. The reasons for
these conflicting results are probably multiple: different hypertensive populations
evaluated (number of patients, treated or untreated, resistant or non-resistant, influence of
different anti-hypertensive medications), and different methods (number of BP
measurements during the nighttime period; fixed or variable nocturnal period, definitions
of abnormal dipping patterns; and different measures of arterial stiffness).
The pathogenesis underlying the association between a blunted nocturnal BP
reduction and increased aortic stiffness has not been elucidated, and a causal relationship
can not be inferred in a cross-sectional design study, although some hypothesis may be
raised. A low nocturnal BP fall is associated with higher nighttime SBP and PP, which
may be particularly deleterious to aortic structure and function. On the other hand, both
conditions may be linked by common pathogenetic mechanisms, such as nocturnal
autonomic imbalance favoring sympathetic overactivity [27,33] or low-grade chronic
systemic inflammation [34,35]. More importantly, a blunted nocturnal BP fall has been
consistently demonstrated to be a predictor of worse cardiovascular outcome [17-19], and
our results suggest that an increased central arterial stiffness may be one of the underlying
physiopathological mechanisms involved in this worse cardiovascular prognosis. These
important issues should be addressed in future prospective studies with serial
determinations of aortic PWV to verify whether a blunted nocturnal BP reduction is
11
actually associated with increasing aortic stiffness during follow-up and whether any
therapeutic intervention directed to reversal of non-dipping patterns would be able to
improve aortic stiffness and consequently reduce cardiovascular morbidity and mortality.
The other independent correlates of increased arterial stiffness observed in this
study: ageing, BP levels, fasting glycemia, HDL-cholesterol and microalbuminuria; have
all been described previously [36,37]. The impact of fasting glycemia and HDL-cholesterol
levels probably reflect the influence of the metabolic syndrome on central arterial stiffness
[38]. Particularly, the independent association between microalbuminuria, a marker of
glomerular (and probably of systemic) endothelial dysfunction/damage, and increased
aortic stiffness links microvascular damage to large artery dysfunction and deserves further
discussion. This association has been previously reported both in diabetic [39] and in non-
diabetic hypertensive patients [40]. Increased aortic stiffness may damage microcirculation
by means of higher transmission of increased pulsatile pressure to microvascular beds [2].
This may be especially deleterious in high-flow low-resistance vascular beds, such as in
the kidney and the brain [41]. Alternatively, microvascular dysfunction may damage large
elastic arteries by an inward remodeling; where altered vasodilatation of the
microcirculation enhances pulse wave reflections and central pulse pressure [2]. Or both,
microcirculation and large artery damage, may have common pathogenetic mechanisms
[2].
This study has some limitations. First, it has a cross-sectional design, which prevents
causal inferences regarding the observed associations. Second, sleep apnea syndromes, a
secondary cause of hypertension that is associated with a blunted nocturnal BP fall, was
not routinely investigated. We investigate on a routine basis the presence of renovascular
hypertension and primary hyperaldosteronism, and these patients were excluded from this
report. Hence, the presence of sleep apnea may be a confounder of the relationship
12
between the nocturnal BP reduction and aortic stiffness that we could not account for.
Third, this study enrolled only patients with resistant hypertension, which is a common but
generally understudied subgroup of general hypertensives [10]. So, our results may not be
generalized to other less severe hypertensive individuals.
In conclusion, this study with a large group of RH patients demonstrates that a
blunted nocturnal BP fall and non-dipping patterns are independently correlated to
increased aortic stiffness. Other independent correlates are older age, a widened
ambulatory pulse pressure, a high fasting glycemia and low HDL-cholesterol levels, and
increased microalbuminuria. Prospective studies are necessary to investigate the
cardiovascular prognostic value and the physiopathological mechanisms underlying the
relationships between circadian BP variability and arterial stiffness.
13
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19
Figure Legend
Figure 1: Box-plot graphic representation of aortic pulse wave velocity in the four
subgroups of different dipping patterns. P-values are for ANCOVA’s post-hoc
comparisons (after Bonferroni’s correction) with the reference normal dipping group, after
adjustment for age, 24-hour pulse pressure, fasting glycemia, HDL-cholesterol and log
10
urinary albumin excretion rate.
20
Table 1: Baseline characteristics of resistant hypertensive patients with normal and
increased central aortic arterial stiffness.
Characteristic
Patients with aortic
PWV ≤ 12m/s
(n=432)
Patients with aortic
PWV > 12m/s
(n=168)
p-value
Age (years) 63.0 (10.5) 70.0 (9.2) < 0.001
Gender, male 25.9% 31.5% 0.19
Waist circumference (cm)
98 (90
-
106)
100 (94
-
108)
0.
0
37
Diabetes
30
.6
%
5
7.1
%
< 0.
001
Physical inactivity 68.7% 77.4% 0.041
Dyslipidemia 69.0% 76.9% 0.066
Coronary heart disease 20.6% 31.3% 0.009
Cerebrovascular disease
14.7
%
17.7
%
0
.44
Echocardiographic LVH
75.3%
75.9%
0.91
Number of anti-hypertensive drugs 4 (3 – 5) 4 (3 – 5) 0.19
Class of anti-hypertensive drugs
ACE inhibitors/AR blockers 93.2% 92.2% 0.72
Beta-blockers 83.6% 82.0% 0.63
Calcium channel blockers 68.7% 67.7% 0.85
Direct vasodilator
s
33.6%
31.1%
0.63
Central α agonist
s
19.2%
15.0%
0.
29
Systolic blood pressure (mmHg)
Office
24-hour
Daytime
Nighttime
177 (29)
133 (18)
135 (19)
123 (20)
184 (29)
141 (19)
142 (19)
135 (20)
0.008
<0.001
<0.001
<0.001
Diastolic blood pressure (mmHg)
Office
24-hour
Daytime
Nighttime
98 (19)
77 (13)
78 (13)
70 (13)
93 (18)
75 (12)
77 (12)
71 (12)
0.014
0.29
0.14
0.25
21
Night
-
to
-
day SBP ratio
0.91 (0.09)
0.95 (0.08)
<0.001
Non-dipping pattern 54.0% 71.7% <0.001
Fasting glycemia (mmol/L) 6.2 (2.3) 6.8 (2.4) 0.008
Total cholesterol (mmol/L) 5.30 (1.14) 5.34 (1.18) 0.66
HDL-cholesterol (mmol/L) 1.22 (0.35) 1.13 (0.31) 0.003
HDL
-
cholesterol <
1.03
mmol/L
(men) or < 1.29 mmol/L (women)
55.7
%
66.7
%
0
.
0
16
Triglycerides (mmol/L) 1.39 (1.05 – 2.01) 1.61 (1.16 – 2.29) 0.005
Serum creatinine (
μmol/L) 80 (62 - 97) 88 (71 - 106) 0.003
UAER (mg/24h) 11.3 (6.0 – 26.4) 16.0 (8.0 – 84.1) 0.001
Mic
roalbuminuria
≥ 30 mg/24h
23.9
%
38.0
%
0.
00
1
Values are means (standard deviations) or proportions, except for waist circumference,
number of anti-hypertensive drugs, serum triglycerides, creatinine and microalbuminuria
that are medians (interquartile ranges).
Abbreviations: PWV, pulse wave velocity; LVH, left ventricular hypertrophy; ACE,
angiotensin-converting enzyme; AR, angiotensin II receptor; HDL, high density
lipoprotein; UAER, urinary albumin excretion rate.
22
Table 2: Single linear correlations between aortic pulse wave velocity and systolic and
pulse pressures.
Blood pressures Correlation coefficient p-value
Systolic blood pressure
Office 0.13 0.002
24-hour 0.24 < 0,001
Daytime 0.20 < 0,001
Nighttime 0.31 < 0,001
Pulse pressure
Office 0.28 < 0,001
24-hour 0.40 < 0,001
Daytime 0.37 < 0,001
Nighttime 0.42 < 0,001
23
Table 3: Multiple linear regression for the variables independently associated with aortic
pulse wave velocity (the dependent variable).
Covariates B coefficient
(Standard error)
Partial
correlation
p-value
Age (10 years) 0.87 (0.08) 0.41 < 0,001
24
-
hour pulse pressure (10 mmHg)
0.41 (0.07)
0.25
< 0,001
HDL-cholesterol (1 mmol/L) -0.87 (0.24) -0.15 < 0,001
UAER (1 Log
10
) 0.42 (0.12) 0.15 0.001
Fasting glycemia (1 mmol/L) 0.12 (0.04) 0.14 0.001
Night
-
to
-
day SBP ratio (0,1)
0.29 (0.09)
0.13
0.002
R squared of the model: 0.33
Abreviations: HDL, high density lipoprotein; UAER, urinary albumin excretion rate; SBP,
systolic blood pressure.
24
Table 4: Multiple logistic regression for the variables independently associated with
increased central arterial stiffness (aortic pulse wave velocity > 12 m/s, the dependent
variable).
Covariates Odds ratio 95% CI p-value
Age > 65 years 3.09 2.00 – 4.76 < 0,001
24-hour pulse pressure > 57 mmHg 2.57 1.68 – 3.92 < 0,001
Diabetes (present vs. absent)
2.03
1.34
–
3.06
0.001
HDL
-
cholesterol (low vs. normal)
1.87
1.22
–
2.88
0.
0
04
Microalbuminuria (abnormal vs.
normal)
1.92 1.22 – 3.01 0.005
Non-dipping pattern (vs. normal
dipping)
1.72 1.12 – 2.65 0.013
Area under receiver operating characteristics (ROC) curve of the model: 0.77 (95% CI:
0.73 – 0.81, p < 0.001); Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit test: p = 0.62.
Abreviations: CI, confidence interval; HDL, high density lipoprotein.
Aortic pulse wave velocity (m/s)
20
15
10
p = 0.99
p = 0.028 p = 0.025
Overall ANCOVA p = 0.04
10224846198N =
Dipping Patterns
RevertedReducedExtremeNormal
Aortic pulse wave velocity (m/s)
5
0
Figure 1
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