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UNIVERSIDADE FEDERAL DE JUIZ DE FORA
HERVAL DE LACERDA BONFANTE
AVALIAÇÃO DE PARÂMETROS CLÍNICOS E QUIMIOCINAS ANTES
E APÓS TRATAMENTO COM HIDROXICLOROQUINA EM
PACIENTES COM ARTROSE SINTOMÁTICA DE JOELHOS
Juiz de Fora - MG
2008
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UNIVERSIDADE FEDERAL DE JUIZ DE FORA
Herval de Lacerda Bonfante
AVALIAÇÃO DE PARÂMETROS CLÍNICOS E QUIMIOCINAS ANTES
E APÓS TRATAMENTO COM HIDROXICLOROQUINA EM
PACIENTES COM ARTROSE SINTOMÁTICA DE JOELHOS
Tese apresentada ao Curso de Doutorado – Área de
Concentração em Saúde Brasileira do Programa de Pós
Graduação em Saúde da Faculdade de Medicina da
Universidade Federal de Juiz de Fora, como requisito
parcial a obtenção do título de Doutor em Saúde
Brasileira.
Orientador: Prof. Dr. Henrique Couto Teixeira
Co-orientador: Prof. Dr. Roger Abramino Levy
Juiz de Fora – MG
2008
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Dedico esta tese a Heloina, por estar sempre carinhosamente
ao meu lado, apoiando e estimulando integralmente meu
trabalho.
Aos meus pais e irmãos que tiveram uma
parcela importante de contribuição em toda a minha
trajetória de vida.
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Agradeço ao Professor Henrique Couto Teixeira do Núcleo de Pesquisa em Imunologia pela
oportunidade de desenvolver uma parte importante deste estudo no seu laboratório e por
acreditar e apoiar este trabalho.
Agradeço ao Professor Roger Abramino Levy que mesmo com uma vida acadêmica e
profissional intensa e de grande sucesso, conseguiu ceder o seu precioso tempo na orientação
deste trabalho.
Aos pacientes que participaram voluntariamente deste estudo contribuindo de maneira
fundamental para a sua realização.
À Luana Gerheim Machado, Maria Alice da Silva Paes e Ana Andrade Capp pela valiosa
ajuda na seleção dos pacientes e na condução da avaliação clínica.
À professora Clarice Abramo pela grande ajuda, paciência e boa vontade na realização das
dosagens de quimiocinas e contribuição na sua interpretação.
À Caroline de Souza Almeida pela participação ativa juntamente com a Professora Clarice na
avaliação das quimiocinas.
Aos professores Alfredo Chaoubah e Jane Azevedo pela valiosa contribuição na realização da
análise estatística.
Ao laboratório APSEN que forneceu a medicação ativa e o placebo para este estudo e seus
representantes comerciais Evandro e Eduardo.
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RESUMO
Este estudo teve o objetivo de avaliar o uso de hidroxicloroquina (HCQ) em pacientes com
osteoartrite (OA) primária e sintomática de joelhos analisando a resposta clínica através de índices
funcionais como o Western Ontario and McMaster Universities Index (WOMAC), o índice algo-
funcional de Lequesne e a escala visual analógica (EVA). Por outro lado, avaliou a dosagem sérica
das quimiocinas monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), interleukin-8 (IL-8), interferon-
gamma-inducible protein-10 (IP-10) e monokyne induced by interferon-gamma (MIG) e a
influência do uso da HCQ nestas dosagens. Concluíram o estudo 29 pacientes com diagnóstico de
OA sintomática de joelhos que foram divididos em 2 grupos, 16 pacientes utilizaram HCQ na
dosagem de 400mg/dia e 13 receberam placebo. O estudo teve a duração de 16 semanas. Dois
grupos controle foram incluídos nesse estudo, o primeiro constituído de 10 indivíduos que não
possuíam OA de joelhos, com idade superior a 60 anos (controle idoso), não apresentavam queixas
álgicas, nem evidência clínica ou radiológica de OA de joelhos e o segundo formado por 10
indivíduos adultos jovens sadios com idade inferior a 40 anos (controle jovem). As quimiocinas
MCP-1, IL-8, IP-10 e MIG foram dosadas no soro, utilizando o método de citometria de fluxo
(cytometric bead array). A dosagem destas quimiocinas foi repetida após quatro meses nos 29
pacientes com OA. Quanto aos resultados, não houve diferença significativa entre os grupos com
OA nos índices de WOMAC, Lequesne e na EVA. Com relação a dosagem de quimiocinas, não
houve diferença entre os pacientes com OA antes e após o tratamento comHCQ. O grupo formado
por adultos jovens apresentou dosagem menor das quimiocinas IP-10 (p = 0,02), MCP-1 (p =
0,04), MIG (p < 0.0001) e IL-8 (p < 0.0001) em relação aos dois grupos de pacientes e ao grupo
controle idoso. Concluiu-se que a HCQ utilizada por 4 meses, não alterou os níveis séricos das
quimiocinas MCP-1, IL-8, IP-10 e MIG em pacientes com OA sintomática de joelhos, entretanto
os pacientes com OA e os indivíduos com idade superior a 60 anos apresentaram níveis séricos de
todas as quimiocinas estudadas maiores que o grupo jovem, sendo mais evidente nas dosagens de
MCP-1 e IL-8 no grupo com OA quando comparado com o grupo jovem, demonstrando que
ocorre um aumento dos níveis séricos de quimiocinas com o envelhecimento.Ficou caracterizada a
importância da obesidade na OA, não só pela grande prevalência neste estudo, como pela diferença
estatisticamente significativa do índice de massa corporal (IMC) entre o grupo idoso sem
evidências clínicas de OA de joelhos e o grupo com OA (p < 0.001).Este trabalho foi o primeiro a
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fazer a correlação entre OA de joelhos e quimiocinas séricas antes e após uso de HCQ. Novos
estudos são necessários, inclusive com análise do líquido sinovial, devido a possibilidade de que as
alterações das estruturas articulares ocorridas na OA possam estar associadas com elevação dos
níveis de quimiocinas apenas na articulação e não no soro.
Palavras-Chave: Osteoartrite de joelhos. Hidroxicloroquina. Quimiocinas. Envelhecimento.
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SUMMARY
This study assessed the clinical and biological responses of patients with primary and symptomatic
knee osteoarthritis (OA) to hydroxychloroquine. (HCQ) Clinical impact was assessed through
Western Ontario and McMaster Universities Index (WOMAC), Lequesne-algofunctional index,
and visual analog scale (VAS). Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), interleukin-8 (IL-
8), interferon-gamma-inducible protein-10 (IP-10), and monokine induced by interferon-gamma
(MIG) serum levels were obtained for assessment of the biological impact. 29 patients diagnosed
with symptomatic knee OA were divided in two groups: 16 received HCQ 400mg/day and 13
received placebo. The study lasted 16 weeks. Two control groups were formed: the first one
composed of 10 asymptomatic subjects over 60 years of age, without any clinico-radiological
evidence of knee OA (elderly controls), and the second one composed of 10 healthy adults under
40 years of age (young controls). Serum levels of MCP-1, IL-8, IP-10, and MIG chemokines were
measured through cytometry (cytometric bead array) at baseline in all groups, and after four
months in the 29 OA patients. WOMAC, Lequesne, and VAS results did not significantly differ
among the groups. Chemokine levels before and after treatment with chloroquine did not differ in
OA patients. The young controls had lower levels of IP-10 (p = 0.02), MCP-1 (p = 0.04), MIG (p <
0.0001), and IL-8 (p < 0.0001), compared to the other two groups. Hydroxychloroquine for four
months did not alter serum levels of MCP-1, IL-8, IP-10 and MIG chemokines in symptomatic
patients with knee OA. However, OA patients and elderly controls had higher levels of all
chemokines studied as compared to young controls (chiefly MCP-1 and IL-8 in the OA group
compared with young controls), pointing to an increase in the serum levels of chemokines with
aging. Obesity was shown to influence OA, not only because of the high prevalence found, but also
because of the statistically significant difference in body mass index (BMI) found between elderly
controls and the OA group (p < 0.001). This is the first study to correlate knee OA with serum
chemokines before and after chloroquine use. Because joint damage might lead to joint limited
chemokine increase without any serum change, further studies involving synovial fluid analysis are
warranted.
Key-words: knee Osteoarthritis. Hydroxychloroquine. Chemokines. Aging.
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LISTA DE FIGURAS
Figura 1 Eventos envolvidos no início e progressão da OA ................................................21
Figura 2 Distribuição da hipertensão arterial no grupo placebo e tratado com HCQ ..........45
Figura 3 Distribuição do diabetes mellitus no grupo placebo e tratado com HCQ .............45
Figura 4 Distribuição do acometimento da articulação do joelho no grupo
placebo e tratado comHCQ ..................................................................................46
Figura 5 IP-10 em pg/ml antes e após tratamento com HCQ e utilização
do placebo .............................................................................................................50
Figura 6 MCP-1 em pg/ml antes e após tratamento com HCQ e utilização
do placebo .............................................................................................................51
Figura 7 MIG em pg/ml antes e após tratamento com HCQ e utilização
do placebo .............................................................................................................52
Figura 8 IL-8 em pg/ml antes e após tratamento com HCQ e utilização
do placebo .............................................................................................................53
Figura 9 Distribuição do IMC no grupo com OA e no grupo de indivíduos idosos ............54
Figura 10 IP-10 antes e após tratamento comHCQ ............................................................56
Figura 11 MCP-1 antes e após tratamento comHCQ ..........................................................57
Figura 12 MIG antes e após tratamento comHCQ ..............................................................58
Figura 13 IL-8 antes e após tratamento comHCQ ..............................................................59
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LISTA DE TABELAS
Tabela 1 Família de quimiocinas CC, seus receptores e respectivas doenças relacionadas .31
Tabela 2 Família de quimiocinas CXC, CX3c e C, seus receptores e
respectivas doençasrelacionadas..........................................................................32
Tabela 3 Critérios clínicos e radiográficos do ACR para o diagnóstico de OA ..................39
Tabela 4 Dados demográficos e características dos pacientes tratados com
HCQ e queutilizaramplacebo .............................................................................44
Tabela 5 Avaliação dos índices de WOMAC, Lequesne e escala EVA no
grupo tratado comHCQ antes e após tratamento ................................................47
Tabela 6 Avaliação dos índices de WOMAC, Lequesne e escala EVA no
grupo placebo antes e após tratamento .................................................................47
Tabela 7 Diferença entre os valores encontrados nos grupos HCQ e placebo ....................48
Tabela 8 Concentrações de quimiocinas (pg/ml) no soro de pacientes com
OAtratados comHCQ ou que receberamplacebo ..............................................49
Tabela 9 Concentrações séricas de quimiocinas (pg/ml), após 4 meses ..............................49
Tabela 10 Comparação entre as concentrações séricas de
quimiocinas dos grupos controle com os tratados com HCQ .............................55
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LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
ACR – American College of Rheumatology
ADAMTS – A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs
AINES – Antiinflamatórios não esteroidais
AR – Artrite reumatóide
ARA _ American Rheumatism Association
BMP – Bone morphogenetic protein
CBA – Cytometric bead array
CCR2 – Receptor de MCP-1
CXCR1 – Receptor de IL-8
CXCR3 – Receptor das quimiocinas MIG E IP-10
COX-2 – Ciclooxigenase-2
DMARDs _ Disease modifying antirheumatic drugs
DMOADs – Disease modifying osteoarthritic drugs
EMEA _ European Medicines Agency
EULAR – European League Against Rheumatism
EVA – Escala visual analógica
FDA – Food and Drug Administration
FGF – Fibroblast growth factor
HCQ – Hidroxicloroquina
IL-1 – Interleucina-1
IL-1β – Interleucina-1 β
IL-8 – Interleucina 8 – CXCL8
IMC – Índice de massa corpórea
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iNOS – Sintase do óxido nítrico induzida
IFN - γ – Interferon- γ
IP-10 – Interferon gamma inducible protein-10 – CXCL10
MCP-1 – Monocyte chemoattractant protein-1 – CCL2
MIG – Monokyne induced by interferon gamma – CXCL9
MMP – Metalloproteinase
NFκB – Fator de transcrição nuclear κB
NO – Óxido nítrico
OA – Osteoartrite
RANTES – Regulated on activation normal T cell expressed and secreted- CCL5
SYSADOA – Symptomatic slow-acting drugs in osteoarthritis
TGF β – Transforming growth factor beta
Th1 – Linfócito T helper 1
Th2 – Linfócito T helper 2
TIMP – Tissue inhibitor of metalloproteinase
TLRs – Toll-like receptors
TNF-α – Tumoral necrosis factor-α
WOMAC – Western Ontario and McMaster Universities Index (Índice para
avaliação de osteoartrite)
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SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO........................................................................................................................14
1.1 Osteoartrite:consideraçõesgerais............................................................................................14
2 FUNDAMENTOS EREVISÃODALITERATURA.........................................................18
2.1 Osteoartrite: uma doença do osso subcondral, da cartilageme da sinóvia ...........................18
2.2 Osteoartrite:umadoençainflamatória....................................................................................22
2.3 Osteoartriteeobesidade...........................................................................................................24
2.4 Tratamentoatualdaosteoartrite..............................................................................................26
2.5 Utilização dahidroxicloroquinaemreumatologia.................................................................28
2.6 Possibilidade de uso da hidroxicloroquina emosteoartrite ..................................................29
2.7 Quimiocinas:consideraçõesgerais........................................................................................30
2.8 Papel das quimiocinas nas doenças inflamatórias e na osteoartrite .....................................33
2.9 Variação dos níveis séricosde quimiocinasde acordo coma idade.....................................35
3 OBJETIVOS............................................................................................................................36
4 PACIENTESE MÉTODOS...................................................................................................37
4.1 Avaliaçãodeparâmetrosclínicosnaosteoartrite...................................................................37
4.2 Quantificação das quimiocinasno soro de pacientes comosteoartrite .................................40
4.3 Quantificação das quimiocinas no soro de indivíduos comidade inferior
a 40 anos e emindivíduos comidade superior a 60 anos....................................................41
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5 ANÁLISEESTATÍSTICA.....................................................................................................42
6 RESULTADOS.......................................................................................................................43
6.1 Característicasdospacientesestudados.................................................................................43
6.2 Resultadosdosíndicesclínicos..............................................................................................47
6.3 Resultadosdasdosagensdequimiocinas..............................................................................49
6.3.1 Resultados da dosagens de quimiocinas no grupo tratado com
hidroxicloroquina eno grupo placebo ...............................................................................49
6.3.2 Resultados das dosagens de quimiocinas no grupo tratado com
hidroxicloroquinaecontroles..............................................................................................54
7 DISCUSSÃO.........................................................................................................................60
8 CONCLUSÕES.....................................................................................................................66
Referências............................................................................................................................67
Anexos...................................................................................................................................79
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14
1 INTRODUÇÃO
1.1 Osteoartrite: considerações gerais
A Osteoartrite (OA), também denominada artrose ou osteoartrose é definida
como uma doença onde ocorre um desequilíbrio entre degradação e reparo na cartilagem, osso
subcondral e sinóvia, com importante resposta inflamatória (HUNTER & FELSON, 2006;
GOLDRING & GOLDRING, 2007). A prevalência desta doença é variável de acordo com a
população em estudo, é considerada a mais importante enfermidade reumática, não apenas por
ser a mais prevalente, como também pelo fato de determinar forte impacto socioeconômico, já
que é uma das principais causas de morbidade e de incapacidade (DOUGADOS, 2005;
HUNTER & FELSON, 2006). A OA pode cursar com dor, sensação de rigidez e edema da
articulação, além disso, pode ocasionar limitações funcionais como perda de movimentos,
deformidades e incapacidade total do membro, de acordo com a articulação atingida. Nos
Estados Unidos (EUA) é a segunda causa de incapacidade para o trabalho em homens acima
de 50 anos, só perdendo para as doenças cardíacas isquêmicas. É a doença articular mais
comum acometendo cerca de 25 milhões de norte-americanos (LAWRENCE et al, 1998).
ZHANG et al (2001), comparando a prevalência de OA sintomática de joelhos em Beijing
(China) com o estudo norte americano de Framingham encontraram os seguintes percentuais
em homens e mulheres: 5,6 e 15%, respectivamente, entre os chineses e 6,9 e 11,6% no
estudo de Framingham. Mais recentemente LAWRENCE et al, (2008) encontraram uma
variação de 12.1% a 16.7% na prevalência de OA sintomática de joelhos em indivíduos com
idade superior a 45 anos. No Brasil não temos dados estatísticos precisos em relação a sua
prevalência (COIMBRA et al, 2003).
A OA é uma doença articular com grande impacto na qualidade de vida dos
pacientes acometidos. Embora considerada uma doença degenerativa no passado, atualmente,
existem evidências de tratar-se de um processo inflamatório, com a participação de
mediadores inflamatórios, entre eles as quimiocinas (VERGUNST et al, 2005). As
quimiocinas formam uma grande família de citocinas, estruturalmente homólogas, conhecidas
por atuar na regulação da migração de leucócitos, sendo potentes mediadoras da inflamação
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15
por sua habilidade em recrutar e ativar subpopulações de leucócitos (BORZI et al, 2004;
VERGUNST et al 2005; HARINGMAN et al, 2006).
A etiologia da OA permanece desconhecida. Várias hipóteses tentam explicar os
mecanismos etiopatogênicos envolvidos no desenvolvimento da mesma. Considera-se de
importância a participação de fatores mecânicos, inflamatórios, imunológicos, genéticos e
metabólicos. Fatores genéticos podem ser determinantes em certos tipos de OA, como
exemplo no caso das articulações interfalangeanas distais de mãos, onde é dez vezes mais
presente em mulheres que em homens e mães e irmãs destas pacientes são duas a três vezes
mais acometidas por este tipo de OA (LOZADA & ALTMAN, 2003).
Anormalidades genéticas que predispõem a OA podem incluir defeitos estruturais no
colágeno e alterações no metabolismo do osso e cartilagem. Gens que codificam a síntese de
colágeno do tipo II estão entre os candidatos envolvidos nas alterações que ocorrem na OA
(SUN et al, 2007). O papel de mutações de gens que codificam a síntese de outros tipos de
colágeno e de proteínas da matriz extracelular como agrecano e decorina, necessita ser
investigado, conforme sugerido por SUN et al, (2007). Embora seja uma doença que
predomine no idoso, somente a idade não causa a OA, a vulnerabilidade da articulação que
ocorre como parte do processo de envelhecimento, faz com que haja suscetibilidade para esta
doença (FELSON, 2004). Quanto a outros fatores de risco além dos já listados, podemos citar:
dano prévio a estruturas articulares e periarticulares, alteração do alinhamento articular,
obesidade e injúria secundária a atividade física (HUNTER & FELSON, 2006).
A relação entre obesidade e OA é conhecida há muito tempo. O excesso de peso está
relacionado a uma série de problemas musculoesqueléticos, incluindo OA, particularmente
das articulações que mais suportam o peso do organismo, como os joelhos, sendo o principal
fator de risco individual para este sítio, ganhando inclusive da hereditariedade (VAN SAASE
et al, 1988).
Classicamente a evolução da OA é dividida em 3 estágios. No estágio 1 ocorreria
uma fragmentação proteolítica da matriz cartilaginosa, o metabolismo do condrócito seria
alterado levando a um aumento da produção de enzimas como as metaloproteinases (MMPs),
entre elas a colagenase e estromelisina que destruiriam a matriz cartilaginosa. No estágio 2
ocorreria liberação de proteoglicanas e fragmentos de colágeno para o interior do líquido
sinovial e finalmente no estágio 3 estes produtos da cartilagem induziriam uma resposta
inflamatória crônica na sinóvia, havendo produção por macrófagos sinoviais de citocinas,
como interleucina-1 (IL-1) e fator de necrose tumoral-α (TNF-α), estas poderiam difundir-se
para o interior da cartilagem, onde destruiriam tecidos ou estimulariam os condrócitos a
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16
produzirem mais MMPs (LOZADA & ALTMAN, 2003; DICESARE & ABRAMSON,
2005).
O metabolismo da matriz da cartilagem articular normal é regulado pelos
condrócitos, com um estrito balanço entre síntese e degradação. A atividade catabólica e
anabólica é regulada por fatores, como o estresse mecânico interagindo com a matriz
extracelular e a produção de mediadores inflamatórios. Diferentes fatores, tais como citocinas,
enzimas degradadoras e quimiocinas podem contribuir para as modificações observadas na
OA, inclusive no osso, como: esclerose subcondral, aumento da síntese do colágeno tipo I e
formação de osteófitos (VERGUNST et al, 2005).
Várias articulações podem ser acometidas pela doença, como o joelho, que é a mais
freqüentemente comprometida. A OA de joelhos (gonartrose) é geralmente secundária à
obesidade, alterações de alinhamento, lesões meniscais e traumas, sendo característica, nessa
articulação, a presença de crepitação aos movimentos, detectado pela palpação da articulação
ao realizar flexão e extensão. Sabe-se que 52% da população adulta acima de 40 anos
apresenta sinais radiográficos de OA de joelhos e, desses, 20% com quadro moderado ou
avançado. Além dos joelhos, as articulações coxo-femurais, as interfalangeanas da mão, a
coluna cervical e lombar são outras articulações freqüentemente acometidas pela OA. Antes
dos 50 anos a OA predomina nos homens na maioria das articulações, após esta idade as
mulheres apresentam um maior envolvimento de mãos, pés e joelhos em relação aos homens
(SUN et al, 2007).
O diagnóstico dessa doença depende basicamente da avaliação clínica,
complementada por métodos de imagem, inicialmente a radiografia das articulações, podendo
quando necessário ser indicados outros exames como a ultrassonografia e a ressonância
magnética nuclear.
O tratamento da OA visa o alívio dos sintomas e à melhora da qualidade de vida do
pacientes, os objetivos do tratamento podem ser atingidos por meio de um conjunto de
medidas, tais como educação do paciente e de sua família, medicamentos, abordagem
psicológica, medidas fisioterápicas e cirurgia nos casos de doença mais avançada (SARZI-
PUTTINI et al, 2005). A terapêutica medicamentosa habitual baseia-se, principalmente, no
emprego de analgésicos e antiinflamatórios não esteroidais, cujos resultados no controle
evolutivo da doença não têm sido satisfatórios, atuando apenas nos sintomas da doença.
Alguns estudos mostram o papel de fármacos que não são aceitos de maneira unânime, como:
glicosamina isoladamente ou associada a condroitina (CLEGG et al, 2006) e da diacereina
(RINTELEN et al, 2006), no tratamento da OA de joelhos, entretanto os resultados ainda são
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17
insuficientes para o uso em todos os casos. Poucos trabalhos evidenciam uma resposta clínica
ao uso de drogas anti-reumáticas de ação lenta como os antimaláricos no tratamento da OA
(BRYANT et al, 1995).
Atualmente dois antimaláricos são utilizados para o tratamento de doenças
reumáticas, a cloroquina e a hidroxicloroquina (HCQ), a eficácia clínica dessa última na
terapia de várias enfermidades reumáticas, entre elas o lúpus eritematoso sistêmico, vem
sendo confirmada pela literatura médica há alguns anos (RYNES, 1997).
Durante a fase aguda e inflamatória da OA, o uso dos analgésicos e
antiinflamatórios apresenta uma resposta inicialmente satisfatória, mas que não é sustentada.
Dessa forma, o emprego da HCQ pode vir a se constituir em uma opção terapêutica,
principalmente naquelas formas em que há acometimento erosivo radiologicamente ou
inflamatório do ponto de vista clínico.
O tratamento cirúrgico através de substituição da articulação do joelho por prótese,
reservada para os casos sem resposta clínica, constitui o método mais efetivo para o controle
da dor e melhora da função no estágio final da doença. Nos Estados Unidos,
aproximadamente 431.000 cirurgias são realizadas anualmente (KIM et al, 2008).
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18
2 FUNDAMENTOS E REVISÃO DA LITERATURA
2.1 Osteoartrite: uma doença do osso subcondral, da cartilagem e da sinóvia.
As alterações histopatológicas encontradas na OA, são caracterizadas por destruição da
cartilagem com redução do espaço articular, formação de osteófitos e esclerose subcondral. A
maioria dos especialistas acredita que a lesão inicial ocorreria na cartilagem hialina com
posterior alteração do osso subcondral e formação de osteófitos (SUN et al, 2007; GOLDRING
& GOLDRING, 2007). Apesar do conhecimento de um envolvimento global da cartilagem
articular, membrana sinovial e osso subcondral na patogenia da OA, uma questão permanece: as
alterações existentes no osso subcondral seriam a causa ou a conseqüência da degeneração da
cartilagem articular? ROGERS et al, (2004) propuseram que a OA poderia ser uma doença
inicialmente do osso subcondral, este grupo concluiu que a lesão do osso seria decorrente do
estresse mecânico proporcionado à articulação.
A cartilagem articular hialina é um tecido altamente especializado que protege o osso
das articulações diartrodiais da sobrecarga de peso e impacto, apresentando capacidade muito
pequena de reparo e regeneração. A matriz extracelular da cartilagem articular consiste de uma
cadeia contendo predominantemente fibras de colágeno e proteinoglicanos (STEINERT et al,
2007). A Cartilagem articular normal é um tipo especial de cartilagem hialina caracterizada por
sua aparência transluzente, é um tecido aneural e avascular, nutrido por difusão da circulação do
osso subcondral bem como do fluido sinovial. A água corresponde a mais de 70% da
constituição da cartilagem e os condrócitos compreendem somente 1 a 2% do seu volume total.
Acima de 90% do peso seco da cartilagem é formado de dois componentes: colágeno e grande
agregado de proteinoglicanos ou agrecano (GOLDRING & GOLDRING, 2005). A maioria do
colágeno é do tipo II (> 90%), que perfaz até 50 a 60% do peso seco da cartilagem. O colágeno
forma uma rede de fibras que resulta no modelo e forma do tecido cartilaginoso (GOLDRING
& GOLDRING, 2005).
Os proteinoglicanos compõem a segunda maior porção da cartilagem articular, são
grandes agregados supramoleculares com peso molecular de 2-3 milhões kD. O agregado de
proteinoglicanos consiste de um filamento central de ácido hialurônico, no qual múltiplos
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monômeros de proteinoglicanos (contendo principalmente sulfato de queratano e sulfato de
condroitina) são unidos de forma não covalente por uma proteína de ligação. A água é
mantida na cartilagem por sua interação com os agregados da matriz de proteinoglicanos
(GOLDRING & GOLDRING, 2005).
A cartilagem articular apresenta pouca capacidade de regeneração e o aumento desta
deve ser considerado como potencial alvo no tratamento da OA. A extensão do reparo
intrínseco da cartilagem depende da profundidade da lesão. Regeneração de lesões
superficiais ocorre à partir dos condrócitos remanescentes, e a síntese de componentes
específicos da matriz cartilaginosa pode ser aumentada por fatores de crescimento e
diferenciação como: Fator de crescimento de fibroblastos (FGF) e proteína morfogenética
para o osso (BMP). Defeitos parciais normalmente não são regenerados por causa da não
migração dos condrócitos, pois não há acesso vascular para células progenitoras. Entretanto,
após defeitos profundos com lesão do osso subcondral, ocorre resposta vascular, incluindo
sangramento, formação de coágulo de fibrina e inflamação que permite a invasão celular. A
lesão torna-se tecido de granulação, com troca por fibrocartilagem, mas raramente por
cartilagem hialina verdadeira (HUNZIKER, 1999; STEINERT et al, 2007). Histologicamente
a degradação de proteinoglicanos ocorre inicialmente e as fibras colágenas são lesadas
subseqüentemente levando a laceração da cartilagem articular. O agrecano que é o principal
proteinoglicano da cartilagem articular é susceptível à degradação por uma variedade de
proteinases, incluindo metaloproteinases da matriz (estromelisinas e gelatinases), agrecanases
e catepsinas. O colágeno seria degradado pelas colagenases (GOLDRING, 2000b; OKADA,
2005).
A perda do balanço entre a síntese e a degradação de proteinoglicanos é um
importante aspecto na patogênese da lesão da cartilagem, existindo uma deficiência de
inibidor tecidual de MMP (TIMP) na cartilagem com OA (DICESARE & ABRAMSON,
2005).
Embora sejam sugeridas que as alterações do osso subcondral estejam intimamente
relacionadas ao processo de OA, ao contrário de serem apenas conseqüência da doença, uma
questão não está clara, se estas alterações induzem ou participam na progressão da doença. O
papel exato da remodelação do osso subcondral e da formação de osteófitos, que são
manifestações bem características da OA, permanecem desconhecidas.
Para RADIN & ROSE, 1986, o início e progressão do dano articular seriam
fenômenos distintos, um dos mecanismos da lesão inicial seria o enrijecimento excessivo do
osso subcondral ocasionado por alterações mecânicas sobre a articulação comprometida e a
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20
progressão da lesão da cartilagem articular dependeria deste enrijecimento prévio do osso
subcondral.
Na OA o aumento da espessura do osso subcondral é causado por maior
metabolismo, caracterizado por síntese aumentada de colágeno do tipo I e de mediadores
inflamatórios pelos osteoblastos. A presença de canais e fissuras entre cartilagem e osso de
uma articulação acometida por OA, possibilitaria a via para a ocorrência de sinalização entre
estes dois compartimentos. Múltiplos fatores estão envolvidos na patogênese da OA, sendo
provável que o fator genético associado à idade e alterações mecânicas possam ser os
responsáveis principais para o surgimento e progressão desta doença (GOLDRING &
GOLDRING, 2007). O que é demonstrado por estes autores na figura 1.
Atualmente a OA é considerada uma doença na qual haveria uma falência ou
insuficiência articular global em que participam todas as estruturas articulares, desde a
cartilagem até tendões, cápsula e ligamentos, tendo especial importância a interação entre três
elementos: cartilagem hialina, osso subcondral e membrana sinovial, esta última
especialmente nas fases mais avançadas (CASTAÑEDA SANZ et al, 2006).
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21
Desequilíbrio na expressão, atividade e sinalização de citocinas e fatores de crescimento
Figura 1 – Eventos envolvidos no início e progressão da OA (GOLDRING & GOLDRING,
2007).
Alterações iniciais ..... OA incipiente ..... Progressão ..... OA tardia
Ativação de vias induzidas Produção de MMP e agrecanases Senescência celular e
pelo estresse mecânico citocinas, BMP/TGFâ apoptose, alteração dos
alterações esqueléticas síntese e degradação de tipos de colágeno
pela idade proteinoglicanos formação de osteófitos
degradação de colágeno
liberação de fragmentos
da matriz
Injúria mecânica
Fatores hereditários
Idade
Inflamação (cartilagem e
sinóvia)
Injúria repetitiva
Alterações do osso
subcondral
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22
2.2 Osteoartrite: uma doença inflamatória
A OA é uma doença crônica que progride lentamente para a destruição da cartilagem
articular, é resultante da falha do condrócito em manter o balanço entre síntese e degradação
da matriz extracelular, atualmente está bem documentado tratar-se de uma doença
inflamatória (ATTUR et al, 2002; GOLDRING & BERENBAUM, 2004; ROMAN-BLAS &
JIMENEZ, 2006). Resposta inflamatória na membrana sinovial causada diretamente por
alteração biomecânica ou a produtos de degradação da cartilagem articular pode contribuir
para a progressão da doença (MYERS et al, 1990; SMITH et al, 1997). Entretanto, o maior
evento na patogênese da OA, está localizado no interior da cartilagem, existem fortes
evidências favoráveis a um papel importante de citocinas pró-inflamatórias como:
interleucina- 1β (IL-1β) e TNF-α (GOLDRING, 2000a). Condrócitos podem produzir IL-1β
em concentrações que induzem a expressão de MMPs e agrecanases (GOLDRING &
BERENBAUM, 2004).
O fator indutor inicial para o aumento do catabolismo da cartilagem não foi
identificado. Potenciais estímulos incluem: estresse mecânico e produtos de degradação da
matriz extracelular, incluindo fragmentos de fibronectina, os quais estimulam a produção
pelos condrócitos de proteinases que degradam a matriz (GOLDRING, 2000b).
Em adição ao efeito catabólico, IL-1β e TNF-α também exercem efeitos adversos
sobre a atividade de síntese dos condrócitos, inibindo a síntese de proteinoglicanos e colágeno
do tipo II, importantes constituintes da cartilagem articular (SAKLATVALA, 1986;
GOLDRING & GOLDRING, 2004).
Além dos efeitos citados, a IL-1β e o TNF-α apresentam um evidente papel no
estímulo do fator de transcrição nuclear kappa-B (NF-κB), embora este fator de transcrição
participe exercendo um papel benéfico em situações fisiológicas, a sua regulação inapropriada
tem sido implicada em várias doenças incluindo artrite reumatóide (AR) e OA. Em
condrócitos, IL-1β e TNF causam aumento na atividade do NF-κB resultando em indução da
expressão de agrecanase-1 e agrecanase-2 com conseqüente aumento da degradação de
proteinoglicanos (ROMAN-BLAS & JIMENEZ, 2006).
Tem sido descrito que o NF-κB regula mais que 150 genes, incluindo aqueles
envolvidos na imunidade, inflamação, anti apoptose e proliferação celular. O NF-κB regula
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positivamente a codificação de genes para diversas citocinas, como: TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-
2, interferon gamma (IFN-γ), moléculas de adesão, quimiocinas além de induzir determinadas
enzimas como: ciclooxigenase 2 (COX-2) e sintase do óxido nítrico induzida (iNOS),
(YAMAMOTO & GAYNOR, 2004).
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24
2.3 Osteoartrite e obesidade
Obesidade e OA coexistem e são um problema crescente na população, à medida
que a população envelhece, as duas doenças se tornam mais prevalentes. A população obesa
no Brasil vem aumentando consideravelmente. Três grandes inquéritos populacionais
realizados em nosso país indicam este aumento, e o último, datado de 1997, mostra uma
prevalência de obesidade em adultos (IMC > 30 Kg/m
2
) de 7% em homens e de 12,4% em
mulheres (ACUNA & CRUZ et al, 2004).
O risco de OA de joelhos aumenta aproximadamente 15% para cada Kg/m
2
adicional acima de 27 (ANDERSON & FELSON, 1988). Aumento do IMC até mesmo dentro
da faixa normal (até 25) é associado com elevação da taxa de OA de joelhos. A sobrecarga de
peso e o mau alinhamento articular, que ocorre em cerca de 50% dos obesos, resultam em
piora da degeneração articular, além destes indivíduos apresentarem alteração da postura, da
marcha e em geral redução da realização de atividades físicas (DI CESARE & ABRAMSON,
2005). Entretanto, é possível que um fator metabólico possa contribuir para a piora da OA,
visto que mesmo articulações que não suportam peso, como as interfalangeanas das mãos,
apresentam a obesidade como um fator de risco (FELSON, 2004; HUNTER & FELSON,
2006). Devido a esta particularidade, a associação entre obesidade e OA de mãos é intrigante
para o entendimento de como a obesidade poderia atuar na causa deste tipo específico de OA.
Esta importante observação implica na hipótese de um fator metabólico e não somente
mecânico na patogênese desta doença (FELSON & CHAISSON, 1997).
Recentemente, surgiram evidências que o tipo de célula dominante no tecido
adiposo, o adipócito, apresenta a propriedade de sintetizar e liberar moléculas pró-
inflamatórias, e neste grupo estariam incluídos o TNF-α, IL-6, quimiocinas como MCP-1 e
substâncias chamadas adipocitocinas, entre elas a adiponectina, a leptina e a resistina, o que
reflete a função imunológica do tecido adiposo (EHLING et al, 2006).
A adiponectina poderia estar envolvida no processo inflamatório da OA,
contribuindo para agravamento deste processo. EHLING et al. (2006), mostraram que
adiponectina estimula a produção por fibroblastos sinoviais, de mediadores com potencial de
destruição articular, como: IL-6 e pró- MMP-1, entretanto, outros autores como CHEN et al
(2006), demonstraram que a adiponectina estaria envolvida na proteção da cartilagem
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25
articular por regular favoravelmente a síntese de TIMP-2 por condrócitos e negativamente a
indução de MMP-13 por IL-1β.
LAGO et al. (2008b), mostraram em seu estudo que a adiponectina induziria em
condrócitos humanos a síntese de mediadores que ocasionaria a degeneração da cartilagem
articular, como: óxido nítrico, IL-6, MCP-1, MMP-3 e MMP-9.
DUMOND et al. (2003), publicaram o primeiro estudo cujo objetivo era investigar o
papel da leptina nas alterações da cartilagem articular em OA. Avaliando o líquido sinovial e
cartilagem de onze pacientes chegaram a algumas conclusões, entre elas: a detecção de leptina
no líquido sinovial nestes pacientes era correlacionada ao IMC, o aumento da expressão de
leptina foi mais proeminente nas áreas de maior lesão da cartilagem, enquanto em áreas de
cartilagem normal, poucos condrócitos produziam esta adipocitocina e finalmente
encontraram que osteófitos obtidos de joelhos exibiam alta expressão de leptina.
A leptina é um polipeptídeo descoberto em 1995 que se comporta como hormônio e
citocina exercendo um papel não somente no armazenamento e utilização de energia, mas
também sendo reconhecida por regular funções neuro-endócrinas, angiogênese, formação
óssea e reprodução, consistindo num elo entre o sistema neuro-endócrino e imunológico.
Dados recentes tem indicado um papel regulador da leptina no sistema imune similar à função
de uma citocina pró-inflamatória. A Leptina pode ativar monócitos, células dendríticas,
macrófagos e estimular a produção de citocinas do tipo Th1 (LAM & LU, 2007).
LAGO at al, 2008a, demonstraram aumento dos níveis séricos de leptina em
pacientes com artrite reumatóide. Este aumento poderia estar envolvido na alteração do
balanço entre citocinas Th1 e Th2, por outro lado, uma deficiência de leptina promoveria uma
resposta Th2, tendo um papel de proteção em relação a artrite reumatóide (LAM & LU,
2007).
De acordo com os dados atuais, o condrócito seria a principal estrutura articular
relacionada com a produção de leptina, além de expressar o receptor OB-Rb da leptina
(SCHÄFFLER et al, 2006). Para PRESLE et al, 2006, os altos níveis de leptina produzidos
pelos osteófitos poderiam indicar um papel para esta adiponectina nas alterações estruturais e
biomecânicas encontradas na OA.
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26
2.4 Tratamento atual da osteoartrite
Embora a OA, seja uma doença de alta prevalência, não temos na atualidade um
tratamento curativo, vários fármacos são utilizados, entretanto com resultados controversos.
Em relação ao tratamento não farmacológico, a redução do peso e a prática de
exercícios adequados que não sobrecarreguem a articulação comprometida são alvos
necessários (BENNELL & HINMAN, 2005; JUNI et al, 2006).
Da abordagem farmacológica, é importante evitar o super tratamento ou o
tratamento com múltiplas drogas, já que os pacientes são idosos na sua maioria. O
paracetamol é o analgésico de escolha para o quadro de dor leve a moderada, ALTMAN et al.
(2007), demonstraram sua eficácia e tolerabilidade em pacientes com OA de joelhos na dose
aproximada de 3g/ dia.
Na falha do paracetamol, os antiinflamatórios não esteroidais (AINES), seriam as
drogas utilizadas para o alívio do quadro álgico, entretanto com importantes efeitos adversos,
principalmente na faixa etária acometida pela OA. DOUGADOS (2006b) considera os
AINES como drogas necessárias para a manutenção de uma adequada qualidade de vida para
os pacientes com dor severa e crônica.
Os opióides são analgésicos que podem ser utilizados isoladamente ou associados
aos analgésicos não opióides ou AINES para o tratamento de dor intensa, AVOUAC et al
(2007), demonstraram a eficácia destes compostos em uma meta-análise onde o objetivo era
demonstrar o efetivo efeito analgésico, a melhora funcional e a segurança.
Quanto aos glicocorticóides, apesar do seu potente efeito antiinflamatório e atuação
em múltiplas vias do processo inflamatório, sua indicação ficaria restrita ao uso em injeção
intra articular para melhora sintomática, que teria uma duração em torno de 3 semanas
(ALTMAN et al, 2000; JORDAN et al, 2003; ROSKOS, 2005).
Todas as drogas citadas anteriormente atuam de forma rápida e, sobretudo no
processo álgico, com a terminologia de drogas sintomáticas de ação lenta (SYSADOA) ou
drogas modificadoras de doença (DMOADs), foram denominados os fármacos que teriam um
início de ação lento e que além do efeito sintomático teriam também um possível mecanismo
de modificação estrutural (DOUGADOS, 2006a). Fazem parte desta classe o sulfato de
glicosamina associado ou não ao sulfato de condroitina, a diacereína, os insaponificáveis de
abacate e soja e o ácido hialurônico. São fármacos que apresentam incertezas quanto a
eficácia, aprovados na Europa pela European Medicines Agency (EMEA) e recomendados
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27
pela European League Against Rheumatism (EULAR), mas com a exceção do ácido
hialurônico, não aprovados como medicamentos para uso na OA pela agência norte americana
Food and Drug Administration (FDA), nem recomendados pelo American College of
Rheumatology (ACR), (ALTMAN et al, 2000, JORDAN et al, 2003). O ácido hialurônico tem
indicação para uso intra-articular, com uma atividade considerada modesta (DIVINE et al,
2007). SCHUMACHER et al (2006) não evidenciaram em estudo de líquido sinovial, nem em
biópsia de membrana sinovial qualquer alteração histopatológica após uso de hialuronato de
sódio intra-articular administrado semanalmente por 5 semanas. Não existe na atualidade uma
unanimidade quanto ao uso da diacereína, sulfato de glicosamina ou associação sulfato de
glicosamina e sulfato de condroitina, sendo encontrados relatos favoráveis e desfavoráveis na
literatura (PAVELKÁ et al, 2002; CLEGG et al, 2006; JÜNI, 2006; DOUGADOS, 2006a;
FELSON & KIM, 2007; LOUTHRENOO et al, 2007; REGINSTER et al, 2007;
REICHENBACH et al, 2007).
TANKÓ et al, (2008) consideram a possibilidade da reposição de estrogênio ser
benéfica em mulheres na fase inicial pós menopausa visando a prevenção de OA atuando
através da inibição da degradação da cartilagem articular, entretanto, concluem que mais
estudos são necessários para este uso.
A substituição da articulação com prótese deve ser considerada em pacientes com
evidência radiográfica de OA que apresentem dor refratária ao tratamento clínico e
incapacitação funcional (JORDAN et al, 2003). Outras possibilidades de tratamento, visando
a regeneração da cartilagem articular, tem apresentado resultados incertos, como o transplante
autólogo de condrócitos e de células mesenquimais, novas evidências são aguardadas para
avaliação real do benefício destas técnicas (STEINERT et al, 2007).
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28
2.5 Utilização da hidroxicloroquina em reumatologia
Os antimaláricos têm sido utilizados no tratamento das doenças reumáticas há mais
de um século, dois deles são os mais empregados: a cloroquina e a HCQ. Embora um dos
principais usos seja para o tratamento do lúpus eritematoso sistêmico, podem ser obtidos
resultados também no reumatismo palindrômico, nas lesões cutâneas da dermatomiosite e na
síndrome de Sjögren (RYNES, 1997). Apesar de um grande número de efeitos adversos
listados, os antimaláricos são consideradas drogas relativamente seguras. FELSON et al
(1990), revisando 71 estudos, encontraram poucas interrupções destas medicações por
toxicidade em relação a outras drogas remissivas de ação lenta (DMARDs). Toxicidade
retiniana continua a ser o efeito mais temido e a HCQ nas doses de 400mg/dia é mais segura
que a cloroquina nas doses de 250mg/dia (RYNES, 1997). RYNES & BERNSTEIN (1993),
revisando toda a literatura até a data de fechamento do estudo, encontraram apenas 18 casos
relatados de perda visual em pacientes utilizando HCQ, a maioria em doses superiores ao que
é recomendado.
MAVRIKAKIS et al (2003), concluíram em seu estudo que dificilmente os
pacientes utilizando doses usuais diárias de hidroxicloroquina (6.5mg/kg/dia) apresentarão
efeitos oftalmológicos sérios no intervalo inferior a 6 anos, entretanto recomendam o
acompanhamento anual. Na literatura, quando o paciente atinge dose cumulativa de 100g
(aproximadamente 8 meses de uso de HCQ na dose de 400mg/dia) é considerada a indicação
para exames oftalmológicos regulares ( RÜTHER et al, 2007).
Quanto ao mecanismo de ação, os antimaláricos apresentam uma variedade grande
de mecanismos propostos, entre eles: possibilidade de interferência com a produção de auto
anticorpos, decréscimo da proliferação de linfócitos, alteração do processamento de antígenos
pelos macrófagos e redução da produção de citocinas (FOX, 1993; FOX, 1996; RYNES
1997). Recentemente KALIA & DUTZ (2007) propuseram um novo mecanismo de ação dos
antimaláricos através da inibição de receptores “toll-like” (TLRs).
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29
2.6 Possibilidade de uso da hidroxicloroquina em osteoartrite
Apesar de ter um papel relevante em doenças potencialmente graves e com intenso
processo inflamatório como o lúpus eritematoso sistêmico, os antimaláricos não são
recomendados pelo ACR ou EULAR para o tratamento da OA. Segundo a Diretriz Brasileira
para o diagnóstico e tratamento da OA (COIMBRA et al, 2003), existe a seguinte
recomendação “A cloroquina vem sendo utilizada em vários serviços brasileiros, com base na
experiência pessoal dos especialistas, mostrando bons resultados. A indicação inicial foi para
OA erosiva de mão e, posteriormente, passou a ser usada em outras formas da doença. Por
tratar-se de droga com efeitos colaterais e que requer acompanhamento profilático para evitá-
los, deverá apenas ser manuseada por profissionais treinados”.
Os relatos de uso dos antimaláricos em OA, são escassos na literatura, (BRYANT et
al, 1995), utilizando HCQ para o tratamento de OA erosiva de mãos não responsiva a AINES,
encontraram resposta clínica em 6 pacientes de um total de 8 estudados.
Embora não relatado, muitos reumatologistas utilizam os antimaláricos no
tratamento da OA, baseando-se inclusive na ocorrência de um processo inflamatório,
entretanto sem termos na literatura estudos controlados e randomizados envolvendo um
grande número de pacientes.
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2.7 Quimiocinas: considerações gerais
As quimiocinas são proteínas mediadoras da migração celular produzidas por uma
variedade de tipos celulares (principalmente monócitos, macrófagos e células endoteliais),
ligam-se a receptores acoplados a proteína G e causam alterações conformacionais que
resultam no estímulo de vias de sinalização envolvidas na ativação e migração celular.
Embora as quimiocinas participem de processos benéficos ao indivíduo, sua regulação
inapropriada pode contribuir para a causa de muitas doenças (ALLEN et al, 2007).
Atualmente são conhecidas aproximadamente 50 quimiocinas e 20 receptores.
Tradicionalmente as quimiocinas e seus receptores foram divididos dentro de quatro famílias
(CXC, CC, XC e CX3C) com base no padrão de resíduos de cisteina (C representa cisteina e
X/X3 representa um dos três amino ácidos não cisteina). Em 2000, um sistema de
nomenclatura foi introduzido pelo qual cada ligante e receptor são identificados por sua
subfamília e recebe um número identificador, por exemplo, CCL2 refere a quimiocina ligante
da subfamília CC, número 2. Similarmente, os receptores de CCL2 são denominados CCR2
(ONUFFER & HORUK, 2002; ALLEN et al, 2007).
Outra classificação de quimiocinas é baseada no critério funcional: quimiocinas
inflamatórias são expressas pelos leucócitos circulantes e outras células somente sob ativação,
enquanto quimiocinas homeostáticas existem constitutivamente. As quimiocinas induzidas
são expressas a partir do estímulo de mediadores inflamatórios como: TNF-α, IFN-γ,
produtos microbianos ou trauma. Estas quimiocinas têm papel na imunidade inata e adaptativa
em resposta a infecções, danos teciduais e outras anormalidades. Esta expressão é temporária,
até a resolução do processo. As quimiocinas homeostáticas coordenam a contínua migração
basal de células necessárias para a função do sistema imune (ALLEN et al, 2007).
Quanto aos receptores de quimiocinas, todos são de localização transmembrana,
cada um deles liga-se apenas à subfamília correspondente, porém alguns são capazes de ligar-
se com alta afinidade, a até oito membros da subfamília correspondente. Desta forma, uma
determinada quimiocina pode ligar-se a vários receptores diferentes de quimiocinas de um
único tipo e traduzir seu sinal (ONUFFER & HORUK, 2002; ALLEN et al, 2007).
As quimiocinas estão relacionadas a varias doenças e as tabelas 1 e 2 mostram a
participação destas diversas famílias, receptores envolvidos e doenças relacionadas.
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31
Tabela 1 - Família de quimiocinas CC, seus receptores e respectivas doenças relacionadas
Receptor Quimiocina ligante Células que as expressam Doença relacionada
CCR1 CCL3 (MIP-1á), CCL5 (RANTES) Células T, monócitos, eosinófilos Artrite reumatóide
CCL7 (MCP-3), CCL14 (HCC1) basófilos esclerose múltipla
CCR2 CCL2 (MCP-1), CCL8 (MCP-2) Monócitos, células dendríticas e Aterosclerose, artrite reu-
CCL7 (MCP-3), CCL13 (MCP-4) células T de memória matóide, esclerose múl-
CCL16 (HCC4) tipla, diabetes mellitus
CCR3 CCL11 (eotaxin), CCL13 (eotaxin-2) Eosinófilos, basófilos, plaquetas Asma e rinite
CCL8 (MCP-2), CCL13 (MCP-4)
CCR4 CCL17 (TARC), CCL22 (MDC) Células T (Th2), células dendríticas, Infestações parasitárias
basófilos, macrófagos, plaquetas rejeição enxerto
CCR5 CCL3 (MIP-1á), CCL4 (MIP-1â) Células T, monócitos HIV-1, rejeição a
CCL5 (RANTES), CCL11 (eotaxin) transplante
CCL14 (HCC1), CCL16 (HCC4)
CCR6 CCL20 (MIP-3â, LARC) Células T (reguladora e memória) Asma
Células B e células dendríticas
CCR7 CCL19 (ELC), CCL21 (SLC) Células T, células dendríticas Transporte de células T
e dendríticas para os lin-
fonodos
CCR8 CCL1 (1309) Células T (Th2), monócitos Migração de células
Células dendríticas dendríticas para os
Linfonodos, Li
formação
de granuloma
CCR9 CCL25 (TECK) Células T Doença inflamatória
intestinal
CCR10 CCL27 (CTACK), CCL28 (MEC) Células T Migração de células
CHARO & RANSOHOFF, (2006).
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Tabela 2 - Família de quimiocinas CXC, CX3C e C, seus receptores e respectivas doenças
relacionadas
Receptor Quimiocina ligante Células que as expressam Doença relacionada
CXCR1 CXCL8 (interleucina-8), CXCL6 Neutrófilos, monócitos Doença inflamatória
(GCP2) pulmonar, DPOC
CXCR2 CXCL8, CXCL1 (GROá), CXCL2 Neutrófilos, monócitos Doença inflamatória
(GROâ), CXCL3(GROã), CXCL5 células endoteliais pulmonar, DPOC
(ENA-78), CXCL6)
CXCR3-A CXCL9 (MIG), CXCL10 (IP-10), Células helper do tipo 1, Doenças inflamatórias
CXCL11 (I-TAC) células mesangiais da pele, esclerose
Múltipla, rejeição de
Transplantes
CXCR3-B CXCL4 (PF-4), CXCL9 (MIG), Células endoteliais, Angiostático para o
CXCL10 (IP-10), CXCL11 (I-TAC) células neoplásicas crescimento tumoral
CXCR4 CXCL12 (SDF-1) Amplamente expresso Metástases tumorais
CXCR5 CXCL13 (BCA-1) Células B, Células T Formação de células B
CXCR6 CXCL16 (SR-PSOX) Células T CD8+, células Doença hepática
“natural killer”, Células inflamatória, ateros-
T CD4+ clerose
CX3CR1 CX3CL1 Macrófagos, células Aterosclerose
endoteliais
XCR1 XCL1, XCL2 Células T, células “natural Artrite reumatóide
Killer” nefropatia por IgA
CHARO & RANSOHOFF, (2006).
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33
2.8 Papel das quimiocinas nas doenças inflamatórias e na osteoartrite
O primeiro relato da expressão de receptores de quimiocinas em condrócitos foi feito por
BORZI et al, 2000, que demonstraram a interação destes receptores com os respectivos ligantes
(MCP-1 e RANTES) resultando no aumento da liberação de MMP-3.
Conforme demonstrado anteriormente (tabelas 1 e 2), as quimiocinas tem sido implicadas
em uma variedade de doenças com componente inflamatório proeminente. Por exemplo, níveis
elevados de quimiocinas CC, particularmente CCL2, CCL3 e CCL5 coincidem com o
recrutamento de monócitos e células T para o interior do tecido sinovial na articulação de pacientes
com AR. Inflamação também é o fator primordial na asma, na qual a quimiocina CCL11 (eotaxin)
e seu receptor, CCR3, contribuem para o recrutamento de eosinófilos para o pulmão. Outro
exemplo onde as quimiocinas podem mediar mobilização celular e inflamação ocorre na psoríase
(CHARO & RANSOHOFF, 2006).
Existe vasto relato na literatura da expressão de múltiplas quimiocinas em outras doenças
que cursam com inflamação tecidual, como: esclerose múltipla, lúpus eritematoso, colite ulcerativa
e doença de Crohn, inflamação pulmonar em bronquite crônica, sarcoidose e na inflamação
vascular que caracteriza a aterosclerose. Vários receptores para quimiocinas inflamatórias, CCR1,
CCR2, CCR5 e CXCR3 em particular, são regularmente detectados em tais doenças, enquanto a
expressão de CCR3 tende a ser restrita a doenças alérgicas e os receptores de IL-8, CXCR1 e
CXCR2 são mais freqüentemente encontrados eminflamação aguda (BAGGIOLINI, 2001).
O papel das quimiocinas no recrutamento de leucócitos para articulações inflamadas está
bem estabelecido, entretanto, atualmente é reconhecido que os condrócitos (quando ativados por
citocinas pró-inflamatórias incluindo IL-1, TNF-α, Il-17 e IL-18) podem expressar várias
quimiocinas e receptores que vão atuar no sentido do catabolismo da cartilagem (GOLDRING,
2000a). Um estudo recente, mostra a expressão abundante de uma ampla variedade de quimiocinas
inflamatórias e receptores de quimiocinas em amostras de tecido sinovial e sangue periférico de
pacientes comAR, OAe artrite reativa (HARINGMAN et al, 2006).
Uma comparação da expressão de quimiocinas e seus receptores na cartilagem de
indivíduos sadios e em pacientes com OA, mostrou que condrócitos humanos expressam uma
grande variedade de receptores de quimiocinas, CCR1, CCR2, CCR3, CCR5 e para IL-8. CXCR1
e CXCR2 foram detectados em células de articulações normais e com artrite (BAGGIOLINI,
2001). In vitro a estimulação de condrócitos normais ou com OA, com IL-1 leva a aumento da
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expressão de RANTES/CCL5, esta quimiocina por sua vez aumenta a produção de
metaloproteinases e perda de proteinoglicanos nos condrócitos (VERGUNST et al, 2005).
Na OA, como visto anteriormente, existem dúvidas se a alteração óssea ocorre antes,
depois ou ao mesmo tempo que as alterações da cartilagem articular. Tem sido sugerido que
células ósseas estão aptas para influenciar o metabolismo da cartilagem. Em osso com OA a co-
expressão de CXCR4 e CXCR5 e seus ligantes SDF-1/CXCL12 e BCA-1/CXCL13,
respectivamente, foi notada em áreas de remodelação óssea. Estes dados sugerem um papel para
este complexo quimiocinas/receptores de quimiocinas na modificação óssea (VERGUNST et al,
2005).
HULEJOVÁ et al (2007) estudando pacientes com OA de quadril e indivíduos sadios
encontraram dados interessantes. Neste estudo foi determinado os níveis de MMP-2, MMP-3,
MMP-9, TIMP-1 e as citocinas TNF-α, IL-1α, IL-8 e IL-10 no soro, líquido sinovial e extratos de
diferentes tecidos da articulação incluindo sinóvia, cartilagem e osso subcondral. Estes autores
demonstraram que havia aumento na expressão de várias citocinas e MMPs em diferentes tecidos
articulares dos pacientes com OA. Tanto a sinóvia como a cartilagem evidenciaram aumento de
MMP-2, 3, 9 e IL-10, enquanto a expressão de IL-1α foi maior em cartilagem e IL-8 em sinóvia,
entretanto, neste estudo ficou evidenciado que todas as citocinas testadas, além de MMP-3, MMP-
9 e TIMP-1 estavam predominantemente aumentadas no osso subcondral, demonstrando a
importância deste tecido na patogenia da OA.
Embora edema articular não seja uma característica freqüente da OA, sinovite levando a
derrame articular pode às vezes ser encontrada, causando dor e redução do movimento articular.
HARINGMAN et al, 2006, estudando biópsia de tecido sinovial de pacientes com OA e sinais
clínicos de artrite, observaram uma abundante expressão de CCR1, CCR5 e CXCR4.
As quimiocinas estão aptas a induzir a liberação de enzimas relevantes para o dano
articular. A primeira enzima descoberta foi a N-acetyl-β-D-glicosaminidase, que pode ter um papel
na quebra de glicosaminoglicanos. HSU et al, 2004, demonstraram que a Eotaxin-1 tem sua
expressão estimulada pelo tratamento com IL-1β e TNF-α, estudando cartilagem de humanos
submetidos a prótese articular, notaram que a Eotaxin-1 estimula a expressão de seus próprios
receptores que estão associados com artrite e degradação da cartilagem articular. YUAN et al,
2001, mostraram que condrócitos com OA expressam as quimiocinas MCP-1 e RANTES (que
apresentam seus níveis aumentados por estímulo de IL-1β e TNF-α), contribuindo para a inibição
da síntese de proteinoglicanos e aumento de seu catabolismo pelos condrócitos.
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35
2.9 Variação dos níveis séricosde quimiocinas de acordo com a idade
Existe uma relação direta entre idade e o aumento da incidência de doenças crônicas.
Com o envelhecimento é evidenciado um estado inflamatório crônico cujo mecanismo
molecular é desconhecido atualmente. Dano celular aumentado por ativação de fatores de
transcrição, como o NF-κB que regula a expressão de moléculas pró-inflamatórias, tem sido
documentado em animais e indivíduos mais velhos em comparação aos mais jovens
(SARKAR & FISHER, 2006).
GERLI et al, (2000), encontraram níveis séricos de MCP-1 aumentados em idosos
sadios e mais baixos em jovens, enquanto RANTES aumentou exclusivamente em indivíduos
com idade superior a 100 anos. Anteriormente, INADERA et al, (1999), estudando os níveis
plasmáticos de MCP-1 em 405 indivíduos sadios com idade variando de 20 a 72 anos,
demonstraram aumento desta quimiocina relacionado com a idade mais avançada.
ANTONELLI et al (2006) avaliaram 164 indivíduos sadios com idade variando de 10 a 79
anos de idade e encontraram as quimiocinas IP-10 e MCP-1 aumentadas nos indivíduos mais
idosos
Nos indivíduos idosos existe uma desregulação no sistema Th1/Th2, havendo um
predomínio no sentido Th2. As citocinas IL-4 e IL-10 (Th2), são secretadas em maior quantidade
nos idosos quando comparado aos jovens. Os leucócitos de pessoas idosas secretam maiores níveis
de IL-1, IL-6, IL-8 e TNF-α após indução com lipopolissacarídios em comparação aos leucócitos
de indivíduos jovens. IFN-γ(Th1) por sua vez é produzido em menor quantidade pelos linfócitos
de indivíduos idosos (RINK et al, 1998), estes autores sugeriram que haveria uma disfunção no
sistema imune das pessoas idosas, ocasionando uma resposta imunológica alterada na secreção de
citocinas.
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36
3 OBJETIVOS
O objetivo principal é demonstrar se a HCQ apresenta eficácia no tratamento da OA
de joelhos sintomática e se existe interferência deste fármaco nas dosagens de quimiocinas
séricas.
Os objetivos específicos são:
- Demonstrar se ocorre melhora clínica após o uso de HCQ em pacientes com OA de
joelhos sintomática através da análise de parâmetros clínicos.
- Identificar as variações de concentrações séricas de quimiocinas e se estas
alterações estão correlacionados com a modificação dos parâmetros clínicos e com a
utilização do fármaco HCQ.
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37
4 PACIENTES E MÉTODOS
4.1 Avaliação de parâmetros clínicos na osteoartrite
Dois grupos de pacientes com diagnóstico de OA sintomática de joelhos foram
avaliados em estudo controlado por placebo, randomizado e duplo cego com duração de 16
semanas. Inicialmente 32 pacientes portadores de OA primária e sintomática de joelhos com
pelo menos 1 ano de doença foram selecionados. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética
em Pesquisa da Universidade Federal de Juiz de Fora com o número 235-039/2003 e todos os
pacientes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido e foram submetidos a
avaliação oftalmológica antes de serem incluídos no estudo, que deveria excluir qualquer
contra indicação ao uso da HCQ.
Os pacientes foram recrutados no ambulatório de Reumatologia da Santa Casa de
Misericórdia de Juiz de Fora (SCMJF) e nos ambulatórios de Clínica Médica das Unidades
Básicas de Saúde dos bairros Nossa Senhora das Graças e Benfica da Prefeitura Municipal de
Juiz de Fora.
Os pacientes selecionados para o estudo foram submetidos a investigação
diagnóstica para OA dos joelhos por meio de critérios clínicos e radiográficos estabelecidos
pelo American College of Rheumatology (ACR), que estão especificados na tabela 3
(ALTMAN et al, 1986). Alem da anamnese e exame físico os pacientes realizavam
radiografias de joelhos em posição ortostática e incidência ântero-posterior.
Todos os pacientes apresentavam evidência clínica (dor no joelho por no mínimo 12
meses e na maioria dos dias durante os últimos 3 meses) e evidência radiográfica de OA.
Ambos os grupos pertenciam às classes I, II e III da American Rheumatism Association
(ARA), atualmente denominado, ACR (HOCHBERG et al, 1992). A gravidade radiográfica
foi avaliada pela escala de Kellgren e Lawrence (K-L), (KELLGREN & LAWRENCE, 1957).
Foram incluídos pacientes que apresentavam graus 2 e 3 desta escala (anexos).
Antes da intervenção farmacológica preconizada no estudo, os dois grupos foram
submetidos a um período de duas semanas (washout), sem o uso de antiinflamatórios não
esteroidais ou esteroidais ou fármaco relacionado ao tratamento da OA, sendo somente
permitido a utilização do paracetamol.
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38
Os pacientes foram alocados aleatoriamente em dois grupos e receberam frascos
numerados com o código APS-309018 contendo 120 comprimidos de Sulfato de HCQ
(Reuquinol ), ou numerados com o código APS-309019 contendo 120 comprimidos de
placebo. A HCQ e placebo utilizados no estudo foram fornecidos sem custos financeiros pelo
Laboratório APSEN Farmacêutica. Nem os pacientes nem o avaliador sabiam o que continha
em cada frasco. Ambos os grupos poderiam associar paracetamol como medicação de resgate
na dose máxima de 3g/dia conforme a intensidade do quadro álgico.
Os critérios de exclusão foram: presença de outras artropatias ou doença peri-
articular, fibromialgia, presença de doenças auto-imunes, infiltração de glicocorticóides no
joelho em estudo ou ácido hialurônico nos últimos 12 meses, uso de droga específica para OA
(glicosamina, condroitina, diacereina) nos últimos 12 meses, uso de glicocorticóide oral nos
últimos 3 meses, presença de insuficiência renal ou hepática. Os pacientes poderiam ter OA
em outros sítios, desde que essas articulações não estivessem sintomáticas.
Os parâmetros para avaliar a resposta terapêutica foram baseados em dados clínicos,
como a melhora da dor e mobilidade articular. Para isso, foram utilizados o Índice Algo-
Funcional de Lequesne, a Escala Visual Analógica (EVA) e o WOMAC (Western Ontario
and McMaster Universities Osteoarthritis Index), empregados mensalmente até o término do
estudo (anexos).
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39
Tabela 3- Critérios Clínicos e Radiográficos do ACR para o Dagnóstico de OA.
CLÍNICO E RADIOGRÁFICO
1. Dor no joelho na maioria dos dias do último mês
2. Osteófitos ao Raio X
3. Líquido sinovial típico de osteoartrite
4. Idade >=40 anos
5. Rigidez matinal <= 30 min
6. Crepitação articular ao movimento
(Admite-se OA quando estão presentes os itens: 1, 2 ou 1, 3, 5, 6 ou 1, 4, 5, 6)
CLÍNICO
1. Dor no joelho na maioria dos dias do último mês
2. Crepitação articular ao movimento
3. Rigidez matinal <= 30 min
4. Idade >= 38 anos
5. Alargamento ósseo ao exame físico do joelho
(Admite-se OA quando estão presentes os itens: 1, 2, 3, 4 ou 1, 2, 5 ou 1, 4, 5)
O Índice Algo-Funcional de Lequesne constitui-se de um questionário administrado
ao paciente com perguntas relativas à dor e comprometimento funcional, sendo validado para
OA de joelhos com boa sensibilidade às modificações decorrentes do tratamento
(LEQUESNE et al, 1987; MARX et al, 2006). A pontuação do Índice de Lequesne para OA
do joelho varia de 0 a 24, os valores maiores correspondendo a estágios mais avançados da
doença.
A EVA é um instrumento unidimensional para mensuração de dor. Consiste de uma
linha reta, numerada de 0 a 10, que vai de ausência de dor (0) ou a pior dor imaginável (10).
O WOMAC é um instrumento validado para a língua portuguesa, que tem sido
usado para determinar o estado funcional dos pacientes com OA de joelhos e quadril
(FERNANDES et al, 2003). Ele é composto por três subescalas que totalizam 24 itens, a
subescala de dor (Wdor) com 5 itens, rigidez matinal (Wrig) com 2 itens e função física
(Wfunção) constituído de 17 itens. O WOMAC pode ser pontuado separadamente para cada
subescala e, assim, fornecer resultados parciais. Uma pontuação baixa em qualquer subescala
representa um melhor estado funcional.
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40
4.2 Quantificação das quimiocinas no soro de pacientes com OA
Nos dois grupos estudados houve a coleta de sangue no período da manhã, após
jejum de oito horas para a dosagem sérica das seguintes quimiocinas: monocyte
chemoattractant protein 1 (MCP-1), interleukin- 8 (IL-8), interferon-gamma-inducible
protein –10 (IP-10) e monokine induced by interferon-gamma (MIG). A coleta de sangue
para as dosagens das mesmas quimiocinas foi repetida após 16 semanas. O soro foi separado
por centrifugação e estocado a -20° C. As concentrações de quimiocinas foram determinadas
pelo método de citometria com esferas ordenadas, conhecido como Cytometric Bead Array
(CBA), conforme as especificações do fabricante (Becton Dickinson, San Jose, CA, USA).
Após leitura de padrões e amostras, os dados foram analisados no software BD CBA Isotype
Analysis, onde os valores foram expressos em pg/ml para cada quimiocina. Esta etapa do
estudo foi realizada no Laboratório de Imunologia do Instituto de Ciências Biológicas da
Universidade Federal de Juiz de Fora.
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41
4.3 Quantificação das quimiocinas no soro de indivíduos com idade inferior a 40 anos e
em indivíduos com idade superior a 60 anos
Foi realizada a comparação dos níveis de quimiocinas entre o grupo tratado com HCQ
e o grupo placebo com dois outros grupos controle, um com dez indivíduos que não
apresentavam evidência clínica ou radiológica de OA de joelhos e idade acima de 60 anos
(controle idoso) e outro com dez indivíduos com idade inferior a 40 anos (controle jovem),
que não apresentavam clinicamente OA de joelhos.
O grupo controle idoso foi definido como os indivíduos que preenchiam os seguintes
critérios:
• Nenhum aspecto clínico de doença inflamatória
• Ausência de processo infeccioso nos últimos seis meses
• Função renal normal (creatinina sérica dentro dos limites da normalidade)
• Função hepática normal (níveis séricos de enzimas hepáticas dentro da normalidade)
• Nenhuma anormalidade hematológica
• Nível de glicose sérica normal
• Níveis de PCR dentro dos limites normais (inferior a 6mg/L pelo método de
imunoturbidimetria)
Os indivíduos pertencentes a estes dois grupos foram submetidos a apenas uma
coleta de sangue no período da manhã, após jejum de 8 horas para a dosagem das quimiocinas
MCP-1, IL-8, IP-10 e MIG.
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42
5 ANÁLISE ESTATÍSTICA
As variáveis numéricas foram descritas por média e desvio-padrão e as variáveis
categóricas por percentagens. As variáveis foram testadas quanto à normalidade pelos testes
de Kolmogorov-Smirnov e Shapiro-Wilk. As comparações entre grupos para variáveis com
distribuição normal foram realizadas utilizando-se o teste t de Student. No caso de variáveis
com distribuição não-normal foram utilizados os testes Mann-Whitney (entre 2 grupos) e
Kruskall-Wallis (3 ou mais grupos). Para avaliação de correlação linear foi utilizado o
coeficiente de Correlação de Spearman. O nível de significância adotado foi de p < 0,05.
Foi utilizado o programa GraphPad Prism 4 para complementar a análise estatística e
demonstração gráfica.
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43
6 RESULTADOS
6.1 Característicasdospacientes estudados
De 32 pacientes selecionados para o estudo, três foram retirados após o seu início,
dois por efeitos adversos leves (1 paciente apresentou reação cutânea exantematosa e o outro
dispepsia), ambos pertencentes ao grupo utilizando HCQ e uma paciente pertencente ao grupo
placebo pelo uso de glicocorticóide. Terminaram o estudo, 16 pacientes pertencentes ao grupo
da HCQ e 13 ao grupo placebo. A obesidade que constitui um importante fator de risco foi
uma característica comum aos dois grupos. Quanto ao acometimento dos joelhos, o
predomínio foi bilateral e o gênero feminino foi predominante nas amostras (tabela 4).
Os pacientes dos dois grupos fizeram uso do analgésico paracetamol durante o
período de quatro meses do estudo. O consumo de paracetamol, avaliado em número de
comprimidos de 500mg utilizados por dia, foi de 1.2 ± 1.8 no grupo que utilizou HCQ e 1.2 ±
2.0 no grupo placebo (p = 0.53). A média do tempo de diagnóstico em anos da OA foi de 6,9
± 4.3 e 6.9 ± 4.7 (p=0,97) nos grupos que foram submetidos a HCQ e placebo,
respectivamente. Outras características dos dois grupos são mostradas na tabela 4.
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44
Tabela 4. Dados demográficos e características dos pacientes tratados com hidroxicloroquina e
placebo.
Características dos Placebo Hidroxicloroquina p
Pacientes n=13 n=16
Idade (anos)
Gênero Feminino – nº. (%)
Etnia – nº (%) branca
negra
*
IMC
Classe funcional
**
ARA – nº (%)
I e II
III
***Escala de K-L:
grau 2
grau 3
Doenças associadas:
Hipertensão arterial
Diabetes mellitus
Joelho com OA nº (%):
Bilateral
Joelho direito
Joelho esquerdo
60,5±10,4
13 (100)
5 (38,5)
8 (61,5)
31,9±3,8
9 (69,2)
4 (30,8)
6 (46,2)
7 (53,8)
9 (69,2)
4 (30,8)
8 (61,5)
4 (30,8)
1 (7,7)
60,8±9,2 0,924
13 (81,3) 0,099
6 (37,5) 0,356
10 (62,5)
31,9±5,9 0,995
8 (50) 0,346
8(50)
8 (50) 0,945
8 (50)
10 (62,5) 0,705
2 (12,5) 0,227
14 (87,5) 0,206
1 (6,3)
1 (6,3)
*IMC – Índice de massa corpórea,
**
ARA - American Rheumatism Association (Atualmente
denominado ACR - American College of Rheumatology) – ***K-L (Kellgren e Lawrence).
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45
A hipertensão arterial esteve presente em percentuais altos, no grupo placebo 69,2% e
no grupo que utilizou HCQ 62,5%, a figura 2 representa a distribuição da hipertensão arterial
nos dois grupos.
0
2
4
6
8
10
12
14
Hidroxicloroquina
Placebo
hipertensos não hipertensos
Pacientes (n)
Figura 2 – Distribuição da Hipertensão Arterial no Grupo Placebo e Tratado
com HCQ
O diabetes mellitus foi outra doença prevalente, presente em percentuais de 30,8% no
grupo placebo e 12,5% no grupo submetido ao tratamento com HCQ. A figura 3 representa a
distribuição dos indivíduos diabéticos nos dois grupos.
0
2
4
6
8
10
12
14
Hidroxicloroquina
Placebo
diabeticos não diabeticos
Pacientes (n)
Figura 3 – Distribuição do Diabetes Mellitus no Grupo Placebo e Tratado
com HCQ
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46
Quanto ao acometimento dos joelhos, o grande predomínio foi bilateral, no grupo placebo
representando 61,5% e no grupo tratado com HCQ atingindo 87,5% dos pacientes. A figura 4
representa o acometimento dos joelhos nos dois grupos.
0
2
4
6
8
10
12
14
Bilateral
Joelho direito
Joelho esquerdo
hidroxicloroquina placebo
Pacientes (n)
Figura 4 – Distribuição do acometimento da articulação do joelho no Grupo
Placebo e Tratado com HCQ
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47
6.2 Resultados dos índices clínicos
Na avaliação dos índices de WOMAC, Lequesne e EVA no grupo que utilizou HCQ,
houve melhora estatisticamente significativa após 4 meses em todos os itens, exceto na avaliação
da subescala WOMAC relacionada a rigidez articular, representado na tabela 5
Tabela 5. Avaliação dos índices de WOMAC, Lequesne e escala EVA no grupo tratado com
hidroxicloroquina antes e após tratamento.
*
Hidroxicloroquina Antes Após p
n=16
WOMAC dor
WOMAC rigidez
WOMAC função
EVA
Lequesne
11,3 ± 3,9
3,6 ± 2,4
39,1 ± 13,9
7,1 ± 2,6
13,8 ± 3,1
8,1 ± 3,8
2,8 ± 1,7
27,3 ± 14,9
4,9 ± 2,8
9,7 ± 4,4
0,001**
0,227
<0,001**
0,010**
0,002**
Teste t de Student
*
média ± desvio padrão
** p < 0,05
Na avaliação dos índices de WOMAC, Lequesne e escala EVA no grupo placebo, houve
melhora estatisticamente significativa emtodos os itens conforme mostrado na tabela 6.
Tabela 6. Avaliação dos índices de WOMAC, Lequesne e escala EVA no grupo placebo antes
e após tratamento.
*
Placebo Antes Após p
n=13
WOMAC dor
WOMAC rigidez
WOMAC função
EVA
Lequesne
11,6 ± 3,5
3,9 ± 1,8
41,1 ± 10,7
8,2 ± 2,2
13,3 ± 2,6
7,3 ± 5,3
2,3 ± 2,4
24,4 ± 18,3
4,9 ± 3,7
9,6 ± 5,2
0,024**
0,049**
0,002**
0,006**
0,025**
Teste t de Student
* média ± desvio padrão
** p < 0,05
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48
Ao se calcular a diferença entre os dois grupos, não houve superioridade de um sobre
o outro, representado na tabela 7.
Tabela 7. Diferença entre os valores encontrados nos grupos hidroxicloroquina e placebo.
*
Hidroxicloroquina Placebo p
n=16 n=13
WOMAC dor
WOMAC rigidez
WOMAC função
EVA
Lequesne
-3,1 ± 3,3
-0,8 ± 2,8
-11,8 ± 9,6
-2,3 ± 3,1
-4,0 ± 4,3
-4,2 ± 5,9
-1,5 ± 2,5
-16,8 ± 15,1
-3,2 ± 3,5
-3,7 ± 5,2
0,551
0,512
0,293
0,461
0,803
Teste t de Student
*
média ± desvio padrão
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49
6.3 Resultados das dosagens de quimiocinas
6.3.1 Resultados das dosagens de quimiocinas no grupo tratado com hidroxicloroquina e no
grupo placebo
Quanto às dosagens de quimiocinas, a tabela 8 mostra as concentrações de
quimiocinas anteriormente ao tratamento.
Tabela 8. Concentrações de quimiocinas (pg/ml) no soro de pacientes com OA antes do
tratamento com Hidroxicloroquina ou placebo.
*
Quimiocinas Hidroxicloroquina Placebo p
IP-10 (CXCL10)
285,9 ± 2 13,1 268,7 ± 173,8
0,912
MCP-1 (CCL2)
59,2 ± 44,5 47,4 ± 30,6
0,614
MIG (CXCL9)
1369,1 ± 705,1 1525 ± 626,5
0,524
IL-8 (CXCL8)
6,85 ± 3,95 6,21 ± 1,93
0,912
Teste Mann-Whitney
*
média ± desvio padrão
A tabela 9 representa a concentração sérica após 4 meses de tratamento
Tabela 9. Concentrações séricas de quimiocinas (pg/ml), após 4 meses de tratamento com
HCQ e placebo.
*
Quimiocinas Hidroxicloroquina Placebo p
IP-10 (CXCL10)
288,6 ± 261,9 188,8 ± 97,1
0,227
MCP-1 (CCL2)
74,1 ± 65,1 58,9 ± 42,2
0,742
MIG (CXCL9)
1409 ± 684,6 1556 ± 681,2
0,510
IL-8 (CXCL8)
8,08 ± 5,33 6,49 ± 1,94
0,930
Teste Mann-Whitney
*
média ± desvio padrão
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50
Nas figuras 5, 6, 7 e 8 estão representados os gráficos com a avaliação das
quimiocinas, sendo que os valores estão expressos respectivamente em média e mediana nos
dois grupos, antes (figura a) e após (figura b) quatro meses de tratamento.
IP-10(a)
0
200
400
600
800
1000
Placebo
HCQ
IP-10 (pg/mL)
IP-10(a)
0
200
400
600
800
1000
Placebo
HCQ
IP-10 (pg/mL)
IP-10(b)
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
HCQ
Placebo
IP-10 (pg/mL)
IP-10(b)
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
HCQ
Placebo
IP-10 (pg/mL)
Figura 5 - IP-10 antes (a) e após (b) HCQ e placebo, o símbolo “—“ significa mediana
no lado esquerdo e média no lado direito.
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51
MCP-1(a)
0
40
80
120
160
200
240
HCQ Placebo
MCP-1 (pg/mL)
MCP-1(a)
0
40
80
120
160
200
240
HCQ Placebo
MCP-1 (pg/mL)
MCP-1(b)
0
40
80
120
160
200
240
HCQ Placebo
MCP-1 (pg/mL)
MCP-1(b)
0
40
80
120
160
200
240
HCQ Placebo
MCP-1 (pg/mL)
Figura 6 - MCP-1 antes (a) e após (b) HCQ e placebo, o símbolo “—“ significa
mediana no lado esquerdo e média no lado direito.
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52
MIG(a)
0
400
800
1200
1600
2000
2400
2800
HCQ Placebo
MIG (pg/mL)
MIG(a)
0
400
800
1200
1600
2000
2400
2800
HCQ Placebo
MIG (pg/mL)
MIG(b)
0
400
800
1200
1600
2000
2400
2800
HCQ Placebo
MIG (pg/mL)
MIG(b)
0
400
800
1200
1600
2000
2400
2800
HCQ Placebo
MIG (pg/mL)
Figura 7 - MIG antes (a) e após (b) HCQ e placebo, o símbolo “—“ significa
mediana no lado esquerdo e média no lado direito.
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53
IL-8(a)
0
4
8
12
16
20
24
HCQ Placebo
IL-8 (pgmL)
IL-8(a)
0
4
8
12
16
20
24
HCQ Placebo
IL-8 (pgmL)
IL-8(b)
0
4
8
12
16
20
24
HCQ Placebo
IL-8 (pg/mL)
IL-8(b)
0
4
8
12
16
20
24
HCQ Placebo
IL-8 (pg/mL)
Figura 8 - IL-8 antes (a) e após (b) HCQ e placebo, o símbolo “—“ significa
mediana no lado esquerdo e média no lado direito.
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54
6.3.2 Resultados das dosagens de quimiocinas no grupo tratado com hidroxicloroquina e
controles
Dois grupos controles (idoso e jovem) cada um com 10 indivíduos, que não apresentavam
evidências clínicas de OA, foram comparados com os pacientes. No grupo controle idoso a idade
apresentou variação de 61 a 76 anos (68,4 ± 5,3), sendo sete do sexo feminino (70%). No grupo
controle jovem a idade variou de 21 a 39 anos (25,1 ± 6,1), com sete indivíduos do sexo feminino
(70%).
No grupo idoso quatro indivíduos eram hipertensos (40%) e um diabético (10%), não
apresentando diferença estatística significativa em relação aos pacientes comOA.
Os pacientes com OA apresentavam obesidade, como demostrado pelo IMC acima de 30
Kg/m
2
, os indivíduos idosos, apresentavam IMC dentro dos limites da normalidade (23,6 Kg/m
2
).
Esta diferença foi significativa em relação aos pacientes com OA (p <0.001). A figura 9 representa
a distribuição do IMC entre os três grupos.
0
10
20
30
40
50
HCQ Placebo Idoso
IMC (Kg/m
2
)
Figura 9 – Distribuição do IMC no grupo com OA e no
grupo de indivíduos idosos.
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55
Quando comparados os níveis séricos das quimiocinas IP-10, MCP-1, MIG e IL-8
entre os pacientes com OA com o grupo controle jovem e idoso encontramos os resultados
expressos na tabela 10.
Tabela 10. Concentrações séricas de quimiocinas (pg/ml) dos grupos tratados com HCQ e não
tratados.
*
Controles HCQ
Quimiocinas Jovem
n=10
Idoso
n=10
Antes
n=16
Após
n= 16
p
IP-10 (CXCL10)
156,8 ± 46,4 294,2 ± 112,1 285,9 ± 213,1 288,6 ± 261,9
0,0205**
MCP-1 (CCL2)
23,6 ± 26,9 39,1 ± 10,2 59,2 ± 44,5 74,1 ± 65,1
0,0478**
MIG (CXCL9)
601,2 ± 438,7 2282,2± 293,7 1369,1 ±705,1 1409 ± 684,6 <0,0001**
IL-8 (CXCL8)
2,9 ± 0,4 9,92 ± 6,24
6,85 ± 3,95
8,08 ± 5,33 <0,0001**
Teste Kruskal-Wallis.
* média ± desvio padrão
** p < 0,05
As figuras 10, 11, 12 e 13 mostram as concentrações séricas das quimiocinas dos
grupos controle e dos grupos tratados com HCQ.
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56
IP-10 (a)
0
250
500
750
1000
1250
1500
jovem idoso antes após
IP-10 (pg/ml)
IP -10 (b )
0
250
500
750
1000
1250
1500
jo vem idoso antes após
*
IP-10 (pg/ml)
Figura 10- IP-10 antes e após tratamento com HCQ. Na figura (a) está
representado a medida de cada indivíduo dos grupos controle (jovem e
idoso) e dos pacientes antes e após tratamento com HCQ, o símbolo
“
_____
” indica mediana. A figura (b) mostra os valores com quartis,
mediana e extremos através de “Box plot”.
*p < 0,05.
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57
0
50
100
150
200
250
jovem idoso antes após
MCP-1 (a)
MCP-1 (pg/ml)
M CP-1 (b)
0
50
100
150
200
250
jovem idoso antes após
*
MCP-1 (pg/ml)
Figura 11- MCP-1 antes e após tratamento com HCQ. Na figura
(a) está representado a medida de cada indivíduo dos grupos
controle (jovem e idoso) e dos pacientes antes e após tratamento
com HCQ, o símbolo “
_____
” indica mediana. A figura (b)
mostra os valores com quartis, mediana e extremos através de
“Box plot ”.
*p < 0,05.
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58
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
jovem idoso antes após
MIG (a)
MIG (pg/ml)
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
jovem idoso antes após
MIG (b)
*
*
*
MIG (pg/ml)
Figura 12- MIG antes e após tratamento com HCQ. Na figura (a) está
representado a medida de cada indivíduo dos grupos controle (jovem e
idoso) e dos pacientes antes e após tratamento com HCQ, o símbolo
“
_____
” indica mediana. A figura (b) mostra os valores com quartis,
mediana e extremos através de “Box plot ”.
*p < 0,05.
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59
0
5
10
15
20
25
jovem idoso antes após
IL-8 (a)
IL-8 (pg/ml)
0
5
10
15
20
25
jovem idoso antes após
IL-8 (b)
*
*
*
IL-8 (pg/ml)
Figura 13- IL-8 antes e após tratamento com HCQ. Na figura (a)
está representado a medida de cada indivíduo dos grupos controle
(jovem e idoso) e dos pacientes antes e após tratamento comHCQ,
o símbolo “
_____
” indica mediana. A figura (b) mostra os valores
com quartis, mediana e extremos através de “Box plot ”.
*p < 0,05.
Houve um aumento estatisticamente significativo dos níveis de todas as quimiocinas
estudadas tanto em indivíduos do grupo controle idoso como nos pacientes com OA quando
comparado aos do grupo controle jovem.
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60
7 DISCUSSÃO
A OA é a doença articular mais freqüente, afetando predominantemente os
indivíduos idosos (HUNTER & FELSON, 2006). A população brasileira apresenta tendência
ascendente em direção ao envelhecimento dos seus habitantes, o que torna esta doença uma
preocupação especial. Dados do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (2006) apontam
que a população brasileira com idade superior a 60 anos contabilizou em 2006, 19 milhões,
perfazendo 10,2% dos habitantes do país. Como a idade é importante fator de risco, espera-se
aumento significativo dos casos de OA, principalmente de joelhos.
Este trabalho teve o objetivo de avaliar a influência da HCQ em parâmetros clínicos
e a interferência do seu uso na concentração sérica das quimiocinas MCP-1, IL-8, IP-10 e
MIG em pacientes com OA primária e sintomática de joelhos.
As quimiocinas e seus receptores são considerados alvos terapêuticos em várias
doenças e o seu papel na OA vem sendo mais estudado nos últimos anos. A possível
influência de fatores como: idade, obesidade e estresse biomecânico associados a
participação de quimiocinas tem sido sugerido na lesão da cartilagem articular e na lesão
óssea na OA, uma vez que, as quimiocinas são capazes de induzir a liberação de enzimas que
participam ativamente do dano da cartilagem articular (BORZI et al, 2004).
Atualmente o tratamento da OA é basicamente voltado para os sintomas e os
analgésicos e antiinflamatórios não esteroidais são as drogas mais utilizadas, mas os efeitos
adversos graves e até fatais destes fármacos, relacionados principalmente ao sistema digestivo
e de ocorrência predominante na faixa etária da população acometida por OA, fazem com que
o seu uso seja limitado.
A HCQ é uma droga com uso estabelecido no tratamento do LES, entretanto com
poucos relatos de utilização na OA. BRYANT et al (1995) relataram o tratamento de oito
pacientes com OA de mãos, obtendo resultados satisfatórios em seis pacientes, sendo que a
melhora era observada em período tão curto como 7 semanas. VUOLTEENAHO et al (2005)
encontraram que este fármaco suprime a produção de óxido nítrico induzida por IL-1β em
cartilagem com OA e concluíram que o seu uso poderia ser útil no tratamento da OA.
Embora na Diretriz Brasileira para o tratamento da OA (COIMBRA et al, 2003),
exista a possibilidade de uso de antimalárico no tratamento da OA, esta utilização não está
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61
baseada em estudos controlados ou envolvendo grande número de pacientes, portanto,
consistindo em uso empírico.
O mecanismo de ação dos antimaláricos continua desconhecido, entretanto recentes
estudos evidenciam a possibilidade de um papel importante desta classe de fármacos na
inibição de TLRs (KALIA & DUTZ,2007), por outro lado KIM et al, 2006 demonstraram que
TLR-2 e TLR-4 estão aumentados nas lesões da cartilagem articular na OA e que induziriam
intensa reação catabólica em condrócitos. Estes aspectos merecem mais estudos no sentido da
confirmação ou não da participação de TLRs na OA e influência dos antimaláricos na sua
inibição.
O presente trabalho evidenciou melhora nas escalas WOMAC, Lequesne e EVA nos
pacientes que usaram HCQ, entretanto o grupo que utilizou placebo também obteve melhora,
nos dois casos estatisticamente significativa. No estudo de CLEGG et al (2006) a melhora no
grupo placebo atingiu a taxa de 60,1%. Esta melhora em ambos os grupos pode ser atribuída a
pelo menos dois fatores: o primeiro se deve ao fato de que por questões éticas, os pacientes
não poderiam deixar de ser medicados, sendo permitido a utilização do analgésico
paracetamol, que não teria propriedade antiinflamatória. Além disso, o grupo de pacientes
estudados era constituído de pessoas idosas, apresentando dor de longa data e alguns com
quadro de depressão, demonstrando grande expectativa de melhora ao serem submetidos a
uma nova droga e, por outro lado, o cuidado da equipe para com eles também pode ter
contribuído para estes resultados.
O paracetamol foi utilizado pelos pacientes dos dois grupos sem diferença
estatisticamente significativa de dose diária entre os grupos. O seu papel no alívio da dor em
pacientes com OA de joelhos tem sido reconhecido e constitui-se a droga de melhor perfil em
relação a tolerabilidade e segurança quanto a efeitos adversos (ALTMAN et al, 2007).
Quanto a duração de quatro meses deste estudo, que foi empírico, pois a HCQ é uma
droga de depósito, encontramos na literatura estudos como o de WOZNIACKA et al. (2006)
que encontraram redução das citocinas IL-6, IL-8 e TNF-α após 3 meses do uso de cloroquina
em pacientes com LES. GORDON & KLINKHOFF (2005) descrevem que a concentração
sérica máxima e constante deste fármaco é obtida após 3 a 4 meses de utilização diária.
Com relação aos dados demográficos, ficou demonstrado um predomínio de
hipertensão arterial nos dois grupos acima dos índices encontrados na população geral
(superior a 60%), o que provavelmente deve ser devido a faixa etária estudada.
A média do IMC apresentou valor próximo de 32 Kg/m
2
em ambos os grupos com
OA, o que confirma a grande associação entre obesidade e esta doença, como evidenciado por
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62
vários estudos (FELSON & CHAISSON, 1997; NEVITT, 2002; REIJMAN et al, 2007).
Entretanto, o grupo de indivíduos com idade superior a 60 anos, não portadores de OA de
joelhos apresentou IMC significativamente menor (média de 23.6 Kg/m
2
) em relação aos
pacientes com a doença, isto reforça o grande papel da obesidade na OA de joelhos. A
obesidade é um fator de risco não só para o início e progressão nesta articulação, mas também
em relação aos sintomas (TEICHTAHL et al, 2008). Provavelmente de todos os fatores de
risco com possibilidade de intervenção, talvez a obesidade constitua o principal alvo para a
terapêutica da OA de joelhos.
É provável que a influência da obesidade no início e progressão da OA de joelhos
não seja somente em razão da sobrecarga mecânica ou mau alinhamento articular secundário a
esta situação. Fatores metabólicos assumem uma possibilidade de envolvimento na
patogênese desta doença. Articulações das mãos, que não suportam peso apresentam a
obesidade como fator de risco (FELSON & CHAISSON, 1997). BRUUN et al, 2002,
encontraram redução da concentração de TNF-α em tecido adiposo e plasma de indivíduos
obesos após perda de peso, sabe-se que esta citocina tem grande importância na lesão articular
em diversos tipos de artrite.
Existe a possibilidade das adipocitocinas, representadas principalmente pela leptina,
resistina e adiponectina, participarem ativamente do processo inflamatório presente na OA de
joelhos. A leptina tem sido correlacionada a um efeito negativo sobre o metabolismo da
cartilagem e implicada na formação de osteófitos (SCHÄFFLER et al, 2006). Uma questão
ainda não elucidada seria como os adipócitos e pré adipócitos interagem com o sistema imune
e se esta comunicação é regulada pela leptina. BATRA et al (2007), apontam uma provável
interferência da leptina em TLRs e concluem em seu estudo que este hormônio aumentaria a
expressão de TLR1 a TLR9 em adipócitos e pré adipócitos de murinos. Em trabalho recente
LAGO et al (2008a) consideram algumas possibilidades de atuação da leptina na OA, entre
elas: a ativação da enzima óxido nítrico sintase em condrócitos sinergicamente com IFN-γe o
efeito nesta mesma enzima sinergicamente com IL-1 (uma das mais importantes citocinas
envolvidas na OA). Estas evidências apontam para um possível papel benéfico do bloqueio da
leptina no tratamento da OA, entretanto mais estudos são necessários.
Embora o presente estudo não tenha evidenciado aumento dos níveis séricos das
quimiocinas IP-10, MCP-1, MIG e IL-8 em OA de joelhos e nem alteração nestas dosagens
após uso de HCQ, não podemos descartar a participação destas quimiocinas na patogênese da
OA, pois os pacientes que participaram do estudo, tanto no grupo tratado como no grupo
placebo, não apresentavam grandes alterações inflamatórias nos joelhos ao exame clínico.
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63
Todos apresentavam um quadro de dor crônica, sem alteração importante de volume da
articulação ou sinais inflamatórios evidenciados por calor, derrame articular e dor intensa.
Talvez em doentes com OA de joelhos que apresentem processo inflamatório intenso ou em
períodos de agudização possa ocorrer participação destas quimiocinas. Não foi encontrado
modificação dos níveis séricos das quimiocinas após tratamento com HCQ, entretanto, isto
não afasta a possibilidade da influência que este fármaco possa ter na doença, atuando em
outros mecanismos. Também é possível que a HCQ possa atuar somente nos casos de
componente inflamatório intenso, e não nos casos crônicos que cursem apenas com dor,
rigidez, mas sem calor local, aumento de volume articular ou derrame articular. Outra
possibilidade é a de que alterações inflamatórias existentes na OA, inclusive com participação
das quimiocinas, não apareceriam com a dosagem dos níveis séricos de quimiocinas e sim
com a dosagem destas no líquido sinovial.
Quanto às quimiocinas, neste estudo foi constatado elevação dos níveis séricos de
todas elas, correlacionando-se com a idade mais avançada (grupo idoso e grupo portador de
OA) em comparação com o grupo jovem, sendo que a IL-8 e a MCP-1 estavam
significativamente mais elevadas no grupo dos pacientes com OA que utilizou HCQ quando
comparado ao grupo jovem. Outros autores encontraram alterações de quimiocinas com a
idade, INADERA et al. (1999), relataram aumento de MCP-1 em pacientes idosos e
atribuíram que esta elevação poderia estar relacionada a maior probabilidade da existência de
aterosclerose nesta população. Esta quimiocina exerce um papel importante na aterogênese
por atrair monócitos para a parede do vaso, como evidenciado por JONASSON et al (1986).
SHURIN et al. (2007) estudaram a influência da idade e alteração na produção de
citocinas e quimiocinas. Avaliando 397 indivíduos sadios com idade entre 40 e 80 anos, estes
autores encontraram dosagens séricas aumentadas de MIG e IP-10 entre outras citocinas
dosadas, tanto em homens como em mulheres. No caso de MIG foi o primeiro relato de
aumento desta quimiocina com o avançar da idade, coincidindo com os dados encontrados no
grupo controle idoso do presente estudo.
Sabemos que existe relação direta entre idade e aumento da incidência de doenças
crônicas. Evidências apontam para uma ligação entre a idade avançada e a presença
aumentada de mediadores inflamatórios. Diversas citocinas pró inflamatórias como: IL-1, IL-
6, TNF-α e IL-8 estão aumentadas no soro de indivíduos idosos em comparação aos
indivíduos jovens como demonstrado por alguns estudos (WEI et al, 1992; BRUUNSGAARD
et al 2001; SARKAR & FISHER, 2006). A associação entre o aumento de TNF e
aterosclerose foi demonstrado em 130 indivíduos com idade igual ou superior a 81 anos
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64
(BRUUNSGAARD et al, 2001). Entretanto, o mecanismo molecular para esta condição
inflamatória crônica durante a senescência celular não é conhecido no presente. O aumento de
MIG evidenciado nos indivíduos do grupo controle idoso em comparação aos outros dois
grupos, pode ser explicado pelo envelhecimento, embora sejam necessários mais estudos para
esta conclusão.
ANTONELLI et al (2006) avaliaram 164 indivíduos sadios com idade variando de
10 a 79 anos de idade e encontraram as quimiocinas IP-10 e MCP-1 aumentadas nos
indivíduos mais idosos. Concluíram que ocorre um aumento tanto de quimiocinas Th1 como
de quimiocinas Th2 nestes indivíduos. Entretanto, o aumento de quimiocinas Th1 e Th2 com
a idade é um aspecto muito controvertido, pois alguns autores sugerem declínio da resposta
Th1 e aumento da resposta Th2 com o envelhecimento (GINALDI et al, 1999a; GINALDI et
al, 1999b; SHEARER, 1997) enquanto outros autores defendem o oposto (IDE et al, 1999; LI
& MILLER, 1993; SAKATA-KANECO et al, 2000).
MCP-1 tem um importante papel no desenvolvimento da resposta Th2 adaptativa,
conforme mostrado por KARPUS et al em 1997. No nosso estudo, foi evidenciado um
aumento dos níveis séricos de MCP-1 nos pacientes com OA em comparação aos indivíduos
jovens, possibilitando supor a existência de predomínio da resposta Th2 nestes pacientes.
Estudos adicionais também são necessários para correlacionar o envolvimento das
quimiocinas na patogênese da OA e se há influência entre a prevalência da OA na faixa etária
acima de 40 anos e o aumento que ocorre nos níveis séricos de quimiocinas na população com
idade mais avançada.
É possível também que os pacientes com OA se comportem de maneira diferente em
relação ao processo inflamatório, existindo um grupo onde este processo não seja tão intenso,
predominando dor e limitação funcional e outro que além de dor e limitação, apresente
evidências de um componente inflamatório mais intenso, manifestado clinicamente pela
presença de sinovite.
Neste estudo foi utilizado como critério de inclusão a classificação de gravidade
radiológica de Kellgren e Lawrence para OA e os pacientes apresentavam grau 2 e 3. Optou-
se por afastar os extremos, grau 1 por ser uma forma inicial e grau 4 pelo estágio avançado.
Por outro lado SHIBAKAWA et al (2003) em estudos anatomopatológicos de joelhos com
OA, demonstraram que a presença de sinovite é correlacionada com estágios mais avançados
da doença, ou seja, grau 4. A presença de OA radiológica moderada pode ter limitado a
incidência de pacientes com sinovite nos joelhos e desta forma ser um dos fatores da não
evidência de diferença entre o grupo que utilizou HCQ e placebo.
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65
É provável que a OA tenha mecanismos patogênicos diferentes de acordo com as
articulações acometidas e mesmo na mesma articulação como os joelhos, haveriam graus de
intensidade que definiriam a magnitude do processo inflamatório e a resposta a diferentes
drogas.
O fato deste estudo não ter demonstrado efeito terapêutico da HCQ na OA de
joelhos não invalida a utilização deste fármaco nesta enfermidade, entretanto, através dos
resultados encontrados, não seria recomendado o seu uso naqueles casos que cursem com dor
mas sem sinais clínicos externos evidentes de inflamação, como: aumento de volume da
articulação e calor local. Talvez o subgrupo que possa ser beneficiado com a sua utilização
seja aquele que apresente as alterações citadas anteriormente ou a forma de OA que evolua
com erosão óssea, conhecida como erosiva. Mesmo nestas formas, estudos controlados
inexistentes na atualidade necessitam ser conduzidos para avaliar o uso racional da HCQ na
OA de joelhos e não apenas como uso empírico.
Este trabalho foi o primeiro a fazer a correlação entre OA de joelhos e quimiocinas
séricas antes e após uso de HCQ, novos estudos são necessários, inclusive com análise do
líquido sinovial, visto que as respostas inflamatórias evidenciadas principalmente por sinovite
e conseqüente derrame articular possam se manifestar apenas no sítio inflamatório e não de
forma sistêmica.
Novas pesquisas também se fazem necessárias na descoberta do papel real dos
fatores de risco nesta doença, principalmente a obesidade, já que trata-se de doença de alta
prevalência.
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66
8 CONCLUSÕES
1) O tratamento com HCQ não mostrou diferença em parâmetros clínicos para avaliação de
função e dor na OA de joelhos.
2) A HCQ não interferiu nas dosagens das quimiocinas estudadas nos pacientes com OA de
joelhos.
3) Os resultados encontrados indicam que a HCQ não deveria ser utilizada empiricamente em
OA de joelhos que curse apenas com dor e rigidez articular sem evidência clínica de sinovite
ou evidência radiológica de OA erosiva, como vem sendo utilizada em vários Serviços de
Reumatologia.
4) O paracetamol provavelmente apresentou eficácia na melhora da dor e função articular na
OA, não interferindo nas dosagens das quimiocinas estudadas.
5) A obesidade parece ser o principal fator de risco com possibilidade de remoção no
tratamento não farmacológico da OA.
6) A idade é um fator relacionado com a elevação dos níveis séricos das quimiocinas
avaliadas.
7) São necessários novos estudos utilizando um maior número de pacientes e com alterações
inflamatórias comprovadas pelo exame clínico, laboratorial e por métodos de imagem.
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67
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79
ANEXOS
WOMAC
Seção A
Intensidade da Dor (Wdor)
Quanta dor você tem?
1- Caminhando numa superfície plana.
Nenhuma Leve Moderada Forte Muito Forte
2- Subindo ou descendo escadas.
Nenhuma Leve Moderada Forte Muito Forte
3- A noite, deitado na cama.
Nenhuma Leve Moderada Forte Muito Forte
4- Sentado ou deitando.
Nenhuma Leve Moderada Forte Muito Forte
5- Ficando em pé
Nenhuma Leve Moderada Forte Muito Forte
Seção B
Intensidade de Rigidez Articular (Wrig)
1- Qual a intensidade de sua rigidez logo após acordar de manhã?
Nenhuma Leve Moderada Forte Muito Forte
2- Qual a intensidade da rigidez após sentar-se, deitar-se ou descansar durante o dia?
Nenhuma Leve Moderada Forte Muito Forte
Seção C
Atividade Física (Wfunção)
Qual é o grau da dificuldade que você tem:
1- Descendo escadas
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80
Nenhuma Leve Moderada Forte Muito Forte
2- Subindo escadas
Nenhuma Leve Moderada Forte Muito Forte
3- Levantando-se de uma cadeira
Nenhuma Leve Moderada Forte Muito Forte
4- Ficando em pé
Nenhuma Leve Moderada Forte Muito Forte
5- Curvando-se para tocar o chão
Nenhuma Leve Moderada Forte Muito Forte
6- Caminhando no plano
Nenhuma Leve Moderada Forte Muito Forte
7- Entrando ou saindo do carro
Nenhuma Leve Moderada Forte Muito Forte
8- Fazendo compras
Nenhuma Leve Moderada Forte Muito Forte
9- Colocando as meias/ meias-calça.
Nenhuma Leve Moderada Forte Muito Forte
10- Levantando da cama
Nenhuma Leve Moderada Forte Muito Forte
11- Tirando as meias/ meias-calça.
Nenhuma Leve Moderada Forte Muito Forte
12- Deitando na cama
Nenhuma Leve Moderada Forte Muito Forte
13- Entrando ou saindo do banho
Nenhuma Leve Moderada Forte Muito Forte
14- Sentando-se
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81
Nenhuma Leve Moderada Forte Muito Forte
15- Sentando-se ou levantando-se do vaso sanitário
Nenhuma Leve Moderada Forte Muito Forte
16- Fazendo tarefas domésticas pesadas
Nenhuma Leve Moderada Forte Muito Forte
17- Fazendo tarefas domésticas leves
Nenhuma Leve Moderada Forte Muito Forte
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82
Índice Algo-Funcional de LEQUESNE
Dorou incômodo Pontos
Noturno
Não 0
Aos movimentos ou determinada postura 1
Imóvel 2
Nos primeiros Movimentos Matinais
Menos de 1 minuto 0
Entre 1 e 15 minutos 1
Mais de 15 minutos 2
Ao Permanecer de pé ou nas pontas dos pés por meia hora
Não 0
Sim 1
Ao Caminhar
Não 0
Somente após certa distância 1
Muito rapidamente e de modo progressivo 2
Ao subir um andar sem ajuda dos braços
Não 0
Sim 1
Distância máxima de marcha
Nenhuma limitação 0
Limitado, mas superior a 1 hora 1
Aproximadamente 1 Km(aprox. 15 minutos) 2
500 a 900m (aprox. 8 a 15 minutos) 3
300 a 500m 4
100 a 300m 5
Menos de 100m 6
Com uma muleta +1
Com duas muletas +2
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83
Dificuldade da Vida Cotidiana
Para subir um andar 0 a 2
Para descer um andar 0 a 2
Para agachar-se completamente 0 a 2
Para caminhar em um terreno irregular 0 a 2
Total
• 0 : Ausência de dificuldade
• 0,5, 1 ou 1,5; De acordo com o grau
• 2: Impossível
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85
Sistema de Classificação Radiográfica de Kellgren-Lawrence para OA.
Grau Descrição Radiográfica
0 Normal
1 PossívelOsteófito
2 Osteófitos Definidos, Possível Redução do Espaço Articular
3 Osteófitos Moderados, Redução de Espaço Definida, Alguma Esclerose
4 Osteófitos Grandes, Marcada Redução de Espaço, Esclerose Severa
Classe Funcional - ACR (1991)
Classe I - Capaz de realizar todas as atividades de vida diária (cuidar de si), profissional e
lazer.
Classe II - Capaz de cuidar de si e de trabalhar, limitado nas atividades de lazer.
Classe III - Capaz de realizar higiene pessoal, limitado nas atividades profissionais e
recreativas/lazer.
Classe IV - Limitado para cuidar de si e para as atividades profissionais e de lazer.
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