( PDF ) A influência da terapia anti-retroviral de alta eficácia na evolução da tuberculose em duas unidades de saúde de referência para a co-infecção TB-HIV no Rio de Janeiro

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO

A INFLUÊNCIA DA TERAPIA ANTI-RETROVIRAL DE ALTA

EFICÁCIA NA EVOLUÇÃO DA TUBERCULOSE (TB) EM

DUAS UNIDADES DE SAÚDE DE REFERÊNCIA PARA TB E

AIDS NO RIO DE JANEIRO

Ana Paula Gomes dos Santos

Rio de Janeiro

2008

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Ana Paula Gomes dos Santos

A INFLUÊNCIA DA TERAPIA ANTI-RETROVIRAL DE ALTA

EFICÁCIA NA EVOLUÇÃO DA TUBERCULOSE (TB) EM

DUAS UNIDADES DE SAÚDE DE REFERÊNCIA PARA TB E

AIDS NO RIO DE JANEIRO

Dissertação de Mestrado apresentada ao

Programa de Pós Graduação em Clínica Médica da

Universidade Federal do Rio de Janeiro

como parte dos requisitos necessários à obtenção

do título de Mestre em Clínica Médica (Pneumologia)

Orientadores: Profª. Fernanda Carvalho de Queiroz Mello

Profª. Sônia Regina Lambert Passos

Rio de Janeiro

2008

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Santos, Ana Paula Gomes dos

A influência da terapia anti-retroviral de alta eficácia na evolução da

tuberculose (TB) em duas unidades de saúde de referência para TB e AIDS

no Rio de Janeiro / Ana Paula Gomes dos Santos – Rio de Janeiro: UFRJ /

Faculdade de Medicina, 2008.

124 f. : il. ; 31 cm

Orientadores: Fernanda Carvalho de Queiroz Mello e Sônia Regina

Lambert Passos

Dissertação (mestrado) -- UFRJ, Faculdade de Medicina, Programa

de Pós-graduação em Clínica Médica, 2008.

Referências bibliográficas: f. 95-104

1. Tuberculose - quimioterapia. 2. Tuberculose – epidemiologia.

3. Síndrome de Imunodeficiência Adquirida

- quimioterapia.

4. Antituberculosos – uso terapêutico. 5. Terapia anti-retroviral de alta

atividade – efeitos adversos. 6. Resultado de tratamento. 7. Estudos de

coortes. 8. Brasil – epidemiologia. 9. Pneumologia - Tese. I. Mello, Fernanda

Carvalho de Queiroz. II. Passos, Sônia Regina Lambert. III. Universidade

Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-

graduação em Clínica Médica. IV. Título.

Folha de aprovação

Ana Paula Gomes dos Santos

A INFLUÊNCIA DA TERAPIA ANTI-RETROVIRAL DE ALTA

EFICÁCIA NA EVOLUÇÃO DA TUBERCULOSE (TB) EM

DUAS UNIDADES DE SAÚDE DE REFERÊNCIA PARA TB E

AIDS NO RIO DE JANEIRO

Rio de Janeiro, ______ de _________________ de 2008

_______________________________________________________

Afrânio Lineu Kritski, PhD, Universidade Federal do Rio de Janeiro

_______________________________________________________

Guilherme Werneck, PhD, Universidade Federal do Rio de Janeiro

_______________________________________________________

Valéria Cavalcante Rolla, PhD, Fundação Oswaldo Cruz

Aos meus pais. Eles sim são os verdadeiros

mestres. Mestres da vida!

Agradecimentos

A Deus, em primeiro lugar sempre. A Ele, todas as honras e glórias por esta e

todas as outras vitórias da minha vida: as que já passaram e as que estão por vir.

Aos meus pais, primeiros e eternos mestres, que durante minha infância foram

na frente, abrindo o caminho; na juventude caminharam ao lado “soprando”

conselhos e orientações no meu ouvido; e agora, adulta, vão atrás de mim, seja

para empurrar se eu fraquejar, seja para segurar se eu cair.

Aos meus familiares, em especial minha irmã, meu cunhado e meus amados

sobrinhos, de quem muitas vezes tive que abdicar de suas companhias para me

dedicar à construção deste trabalho.

Às minhas orientadoras, Profª. Fernanda Carvalho Queiroz Mello e Profª.

Sônia Regina Lambert Passos, sempre presentes, me passando segurança e

fazendo com que eu enxergasse meu potencial.

Aos amigos que conquistei no decorrer da vida e que me deram força para

seguir em frente quando pensei em parar.

Ao Prof. Afrânio Lineu Kritski, exemplo de pesquisador e profissionalismo,

pelo empenho na conquista de subsídios para a produção de conhecimento

científico.

Aos membros da banca de qualificação do projeto: Prof. Gilvan R. Muzy de

Souza, Profª. Valéria Cavalcante Rolla e Prof. Guilherme Werneck, cujas

sugestões foram de grande importância para este estudo.

Não poderia deixar de agradecer à algumas pessoas que foram essenciais para

que este projeto fosse concluído: Zoelete Brito Nunes, Lígia Mayumi Kiktada e

Alexandre Staviack – passamos horas e horas revisando prontuários durante

meses de calor insuportável na sala do Arquivo Médico do HUCFF; João Cláudio

Arnaldo Alves – responsável pela construção do banco de dados e pelo meu

primeiro contato com o SPSS®; Patrícia Brolo – que tão gentilmente organizou os

prontuários do programa de TB-HIV da Fiocruz; Profª. Regina Barbosa Moreira,

Prof. Luiz Antônio Alves de Lima e Drª. Maria de Fátima Melo – que autorizaram

o acesso aos dados do laboratório; Jonathan Golub e coordenadores do projeto

International Clinical Operational Health Research Training Award

(ICOHRTA) – importantes incentivadores da busca por conhecimento.

Após esses três anos, olho para trás e reconheço que apesar das fases de

desespero, este momento vitorioso final vale como recompensa. Eu não teria

conseguido sem vocês. Muito obrigada!

Sumário:

Resumo 8

Abstract 9

Lista de abreviaturas 10

Lista de figuras 12

Lista de quadros 13

Lista de tabelas 14

1.Introdução 16

2. Revisão da literatura 19

2.1. Epidemiologia 19

2.2. Interações imunopatogênicas TB-HIV 21

2.3. Apresentação clínica da tuberculose em pacientes HIV

soropositivos 24

2.4. Tratamento 26

2.4.1. Tratamento da tuberculose 26

2.4.2. Tratamento da AIDS 28

2.4.3. Tratamento da tuberculose ativa em pacientes infectados

pelo HIV 30

3. Justificativa 46

4. Objetivos 47

4.1. Objetivos gerais 47

4.2. Objetivos específicos 47

5. Sujeitos e métodos 49

5.1. Delineamento do estudo 49

5.2. Locais do estudo 49

5.3. População de referência 50

5.4. População do estudo 50

5.5. Critérios de elegibilidade 50

5.5.1. Critérios de inclusão 50

5.5.2. Critérios de exclusão 51

5.6. Coleta de dados 51

5.7. Definições operacionais das variáveis de interesse 52

5.8. Análise estatística 56

5.9. Aspectos éticos 58

5.10. Financiamento 59

6. Resultados 60

6.1. Forma clínica de apresentação da TB de acordo com a terapia

ARV 66

6.2. Eventos adversos de acordo com a terapia anti-retroviral 69

6.3. Desfechos do tratamento da TB de acordo com a terapia ARV 76

6.4. Análise de sobrevida dos tempos até evento adverso e óbito 78

7. Discussão 87

7.1. Forma clínica de apresentação da tuberculose 89

7.2. Eventos adversos 90

7.3. Desfecho da tuberculose 93

7.4. Tempo até eventos adversos e óbito 93

8. Conclusões 96

Referências bibliográficas 97

Anexo 1 - Instrumento de coleta de dados 107

Anexo 2 - Documento de aprovação do estudo pelo Comitê de Ética

em Pesquisa 122

Anexo 3 – Publicações em Congressos 123

Resumo

A tuberculose (TB) é um problema da saúde pública em todo o mundo e a

pandemia da infecção pelo HIV/AIDS foi a grande responsável pelo aumento da

morbidade e mortalidade em pacientes com TB e HIV soropositivos. Com o

advento dos anti-retrovirais de alta eficácia (HAART), estes indicadores

epidemiológicos apresentaram uma melhora significativa, entretanto existem

problemas relacionados à co-administração dos medicamentos anti-TB e do

esquema HAART conseqüentes à ocorrência de interações medicamentosas e

possíveis eventos adversos.

Objetivos: Descrever a freqüência das formas clínicas, dos eventos adversos, da

cura da tuberculose ativa e descrever o tempo em dias até o óbito no seguimento

de um ano após o diagnóstico de TB entre os pacientes infectados pelo HIV

segundo o tipo de tratamento anti-retroviral oferecido, no período de 1995 a 2003.

Metodologia: Estudo de coorte retrospectivo realizado em dois hospitais de

referência no Rio de Janeiro, Brasil, no qual foram analisados os prontuários de

pacientes com tuberculose ativa e AIDS entre 01/01/95 e 31/12/03 e tratados para

TB com esquemas I, II ou IR.

Resultados: O uso do esquema HAART mostrou-se como protetor para forma

disseminada da TB (OR 0,40; IC 95% 0,20 – 0,83). Os eventos adversos foram

mais freqüentes naqueles que usaram HAART (OR 2,92; IC 95% 1,78 – 4,78),

entretanto quando o medicamento usado para compor o HAART foi o efavirenz,

não foi demonstrada associação significativa quando comparado ao grupo sem

uso de anti-retroviral (OR 1,62; IC 95% 0,89 – 2,97). Além disso, o HAART

composto por ritonavir e saquinavir apresentou maior risco para desenvolvimento

de eventos adversos (HR 10,80; p < 0,0001), bem como menor tempo até a

ocorrência dos eventos (mediana de 59 dias). O uso do esquema HAART também

esteve associado com a cura da TB (OR 4,69; IC 95% 2,50 – 8,78). A análise de

sobrevida revelou que os pacientes em uso de HAART morreram menos ao final

de um ano, independente do medicamento utilizado para compor o esquema (HR

0,15; IC 95% 0,07 – 0,32).

Conclusão: O estudo revelou os benefícios do esquema HAART nas formas de

apresentação bem como nos desfechos do tratamento da TB com maior freqüência

de cura e maior tempo até evolução para o óbito. Apesar da associação do

esquema HAART com a ocorrência de eventos adversos, o efavirenz revelou-se

como o medicamento mais seguro para compor a terapia com HAART ao ser

associado ao tratamento anti-TB com esquema contendo rifampicina nos

pacientes com TB ativa e infectados pelo HIV.

Abstract

Tuberculosis (TB) is a major public health problem worldwide and the pandemy

of HIV/AIDS turned the morbidity and mortality higher. With the advent of the

highly active antiretroviral therapy (HAART) these epidemiological indicators

improved but there are problems related to the co-administration of anti-TB

drugs and HAART due to drug interactions and consequently adverse events.

Outcomes: Describe the frequencies of clinical presentation, occurrence of

adverse events, cure of active tuberculosis and time in days until death in a

follow-up of one year after TB diagnosis between patients infected by HIV

according the antiretroviral therapy used between 1995 and 2003.

Methodology: Retrospective cohort study conducted in two reference in Rio de

Janeiro, Brazil, where the medical records of patients with active tuberculosis

and AIDS treated between 01/01/95 and 12/31/03 for TB with schemes I, II or IR

were reviewed.

Results: HAART use was identified as a protective factor for disseminated TB

(OR 0.40; CI 95% 0.20 – 0.83). The occurrence of adverse events was more

frequent on those who used HAART (OR 2.92; CI 95% 1.78 - 4.78), but when the

drug used to compose HAART was efavirenz, there was not statistically

significant association when compared to those not on antiretroviral therapy (OR

1.62; CI 95% 0.89 – 2.97). Besides that, HAART composed by ritonavir and

saquinavir presented a higher risk for adverse events and less time in days for

occurrence of these events (median of 59 days). HAART was associated with cure

of TB (OR 4.69; CI 95% 2.50 - 8.78). Survival analysis showed that patients on

HAART died less by the end of a year, independently of the drug used to compose

HAART (HR 0.15; CI 95% 0.07 – 0.32).

Conclusion: This study showed the benefits of HAART on the clinic presentation

and on TB treatment outcomes as well, with more cure and more time until death.

Although the association of HAART with adverse events, efavirenz showed to be

the safest drug to compose HAART when used concomitant with anti-TB therapy

based on rifampin in patients with active TB and infected by HIV.

Lista de abreviaturas:

3TC: Lamivudina

AIDS: Acquired Immunodeficiency Syndrome ou Síndrome da Imunodeficiência

Adquirida

AM: Amicacina

ANVISA: Agência Nacional de Vigilância Sanitária

AP 3.1: Área programática 3.1

ARV: Anti-retroviral

ART: Terapia anti-retroviral

ATS: American Thoracic Society ou Sociedade Americana de Doenças do Tórax

AUC: Area under curve ou área sob a curva

AZT: Zidovudina

CDC: Centers of Disease Control and Prevention ou Centro de Controle e

Prevenção de Doenças

CEP: Comitê de Ética em Pesquisa

CLZ: Clofazimina

CRT: Centro de Referência em Tuberculose

CYP 3A4: Citocromo P450 isoenzima 3A4

d4T: Estavudina

ddC: Zalcitabina

ddI: Didanosina

DOT: Directly Observed Therapy ou tratamento diretamente observado

E: Etambutol

EA: Eventos adversos

E-I: Esquema I

E-II: Esquema II

E-III: Esquema III

E-IR: Esquema I-reforçado

ELISA: Enzime Linked Immnoassay ou teste da imunoadsorção ligado à enzima

Et: Etionamida

Fiocruz: Fundação Oswaldo Cruz

H: Isoniazida

HAART: Highly Active Antiretroviral Therapy ou tratamento anti-retroviral

altamente eficaz

HIV: Human Immunodeficiency Virus ou vírus da imunodeficiência humana

HR: Hazard ratio

HUCFF: Hospital Universitário Clementino Fraga Filho

IC: Intervalo de confiança

ICOHRTA: International Clinical Operational Health Research Training Award

IDT: Instituto de Doenças do Tórax

Ig: Imunoglobulina

IIQ: Intervalo interquartil

Il: Interleucina

IP: Inibidores de protease

IPEC: Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas

ITRN: Inibidores da transcriptase reversa análogos do nucleosídeo

ITRNN: Inibidores da transcriptase reversa não análogos do nucleosídeo

LBA: Lavado broncoalveolar

MCP1: Proteína quimiotática monocítica 1

Mtb: Mycobacterium tuberculosis

NK: Natural killer

OFX: Ofloxacina

OMS: Organização Mundial de Saúde

OR: Odds ratio ou razão das chances

PCTH: Programa de Controle de Tuberculose Hospitalar

R: Rifampicina

RR: Risco relativo

S: Estreptomicina

SBPT: Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia

SES/RJ: Secretaria Estadual de Saúde do Estado do Rio de Janeiro

Sinan: Sistema de Informação de Agravos de Notificação

TB: Tuberculose

TBMR: Tuberculose multi-droga resistente

Th1 e Th2: linfócitos T- helper 1 e T-helper 2

TNF-α: Fator de necrose tumoral-α

TRZ: Terizidona

UNAIDS: Joint United Nations Programme on HIV/AIDS ou Programa das

Nações Unidas contra HIV/AIDS

UFRJ: Universidade Federal do Rio de Janeiro

Z: Pirazinamida

Lista de figuras

Figura 1 - Fluxograma dos participantes do estudo 61

Figura 2 - Distribuição por ano dos 549 casos de TB tratados no

HUCFF-IDT/UFRJ e IPEC/Fiocruz, de acordo com a terapia anti-

retroviral utilizada, no período de 01/01/1995 a 31/12/2003 64

Figura 3 - Curvas de sobrevida ajustadas pelo modelo de regressão

de Cox para a ocorrência de eventos adversos durante o tratamento

para TB com esquema RHZ/RHZE em pacientes com TB ativa

e AIDS tratados no HUCFF-IDT/UFRJ e IPEC/ Fiocruz entre

01/01/1995 e 31/12/2003 80

Figura 4 - Curvas de sobrevida ajustadas pelo modelo de regressão

de Cox do tempo até a ocorrência de evento adverso durante o

tratamento para TB com esquema RHZ/RHZE, segundo o esquema

anti-retroviral em pacientes com TB ativa e AIDS tratados no

HUCFF-IDT/UFRJ e no IPEC/ Fiocruz entre 01/01/1995 e

31/12/2003 82

Figura 5 - Curvas de sobrevida ajustadas pelo modelo de regressão

de Cox para o tempo em dias até o óbito após início do tratamento

para TB com esquema RHZ/RHZE em pacientes com TB ativa e AIDS,

segundo o tratamento anti-retroviral recebido no HUCFF-IDT/UFRJ e

IPEC/Fiocruz entre 01/01/1995 e 31/12/2003 84

Figura 6 - Curvas de sobrevida ajustadas pelo modelo de regressão

de Cox para o tempo em dias para o óbito após início do tratamento

para TB com esquema RHZ/RHZE em pacientes com TB ativa e AIDS

tratados no HUCFF-IDT/UFRJ e IPEC/Fiocruz entre 01/01/1995 e

31/12/2003, de acordo com o esquema anti-retroviral estratificado 86

Lista de quadros

Quadro 1 - Recomendações terapêuticas para pacientes HIV 41

soropositivos com tuberculose

Lista de tabelas

Tabela 1 - Distribuição dos casos de TB ativa em pacientes infectados

por HIV de acordo com o ano e núcleo de tratamento para tuberculose 62

Tabela 2 - Dados sócio-demográficos e clínicos de pacientes com

TB ativa e AIDS acompanhados no HUCFF-IDT/UFRJ e

IPEC/Fiocruz, entre 01/01/1995 e 31/12/2003 63

Tabela 3 - Freqüência dos tratamentos para tuberculose e AIDS nos

pacientes com TB ativa infectados pelo HIV tratados no

HUCFF-IDT/UFRJ e IPEC/Fiocruz no período de 01/01/1995 a

31/12/2003 64

Tabela 4 - Análise multivariada das características associadas com

as formas de apresentação clínica de TB em pacientes com TB

ativa e AIDS tratados no HUCFF-IDT/UFRJ e IPEC/Fiocruz, no

período de 01/01/1995 a 31/12/2003 pelo modelo de regressão

logística multinomial 68

Tabela 5 - Análise bivariada dos fatores associados com a ocorrência

de eventos adversos durante o tratamento para TB com RHZ/RHZE

no período de 01/01/1995 à 31/12/2003 no HUCFF-IDT/UFRJ e

IPEC/Fiocruz 70

Tabela 6 - Análise multivariada por regressão logística dos fatores

associados à ocorrência de eventos adversos durante o tratamento

para TB com esquemas RHZ/RHZE, em pacientes com TB ativa e AIDS

tratados no HUCFF-IDT/UFRJ e IPEC/Fiocruz, no período de

01/01/1995 a 31/12/2003 71

Tabela 7 - Análise bivariada dos eventos adversos mais freqüentes

durante o tratamento para TB com os esquemas RHZ/RHZE segundo

o esquema ARV utilizado em pacientes com a TB ativa e AIDS

tratados no HUCFF-IDT/UFRJ e IPEC/Fiocruz entre 01/01/1995 e

31/12/2003 73

Tabela 8 - Análise multivariada por regressão logística das

características associadas com a conduta descontinuidade

permanente para eventos adversos ocorridos durante o tratamento

para TB com os esquemas RHZ/RHZE nos pacientes com

TB ativa e AIDS acompanhados no HUCFF-IDT/UFRJ e

IPEC/Fiocruz entre 01/01/1995 e 31/12/2003 76

Tabela 9 - Distribuição dos desfechos dos episódios de tuberculose

de acordo com o tratamento anti-retroviral utilizado em paciente

com a TB ativa e AIDS tratados com esquema RHZ/RHZE

no HUCFF-IDT/UFRJ e IPEC/Fiocruz no período de 01/01/1995

a 31/12/2003 77

Tabela 10 - Análise multivariada por regressão logística dos fatores

associados à cura de TB em pacientes tratados com esquemas

RHZ/RHZE no HUCFF-IDT/UFRJ e IPEC/Fiocruz no período de

01/01/1995 a 31/12/2003 78

Tabela 11 – Análise de sobrevida através do modelo de regressão

de Cox com hazard ratio dos esquemas anti-retrovirais associados

à ocorrência de eventos adversos durante o tratamento para

tuberculose com esquemas RHZ/RHZE em pacientes com TB ativa

e AIDS no HUCFF-IDT/UFRJ e IPEC/Fiocruz entre 01/01/1995 e

31/12/2003 79

Tabela 12 – Análise de sobrevida através do modelo de regressão

de Cox com hazard ratio dos esquemas anti-retrovirais associados

à ocorrência de eventos adversos durante o tratamento para

tuberculose com esquemas RHZ/RHZE em pacientes com TB ativa

e AIDS no HUCFF-IDT/UFRJ e IPEC/Fiocruz entre 01/01/1995 e

31/12/2003 81

Tabela 13 – Análise de sobrevida através do modelo de regressão

de Cox dos fatores associados ao óbito durante o tratamento para

tuberculose com esquemas RHZ/RHZE em pacientes com TB

ativa e AIDS no HUCFF-IDT/UFRJ e IPEC/Fiocruz entre 01/01/1995

e 31/12/2003 83

Tabela 14 – Análise de sobrevida através do modelo de regressão

de Cox dos fatores associados ao óbito durante o tratamento para

tuberculose com esquemas RHZ/RHZE em pacientes com TB

ativa e AIDS no HUCFF-IDT/UFRJ e IPEC/Fiocruz entre 01/01/1995

e 31/12/2003 85

1. Introdução:

A tuberculose (TB) persiste como um grave problema de saúde pública em

todo mundo. Apesar da instituição de programas de controle de tuberculose

facilitar o acesso ao tratamento eficaz e gratuito, o número de casos continua

aumentando.

A estimativa da Organização Mundial de Saúde (OMS) divulgada em 2007

sobre a incidência e mortalidade global em 2005 foi de 136/100.000 habitantes e

24/100.000 habitantes, respectivamente. No Brasil, dados do mesmo ano

revelaram uma incidência de 60/100.000 habitantes (OMS, 2007). No estado do

Rio de Janeiro o coeficiente de incidência registrado em 2005 foi de 99/100.000 e

o coeficiente de mortalidade de 6,13 (SES/RJ, 2007).

A principal causa para o aumento do número de casos de TB nas décadas 80-

90 do século passado foi a pandemia do HIV/AIDS (vírus da imunodeficiência

humana / Síndrome da Imunodeficiência Adquirida), o que resultou no aumento

da morbidade e mortalidade mundialmente (Aerts, 2004; Jones, 2000).

A infecção por HIV é considerada o fator de risco mais potente para a

progressão da primoinfecção ou infecção latente por TB para doença ativa

(Dlodlo, 2005; Kwara, 2005). Além disso, foi observado um grande impacto na

incidência de formas graves, na necessidade de hospitalização, e no aumento da

mortalidade por TB (Aerts, 2004).

Em pacientes infectados por HIV o risco cumulativo de desenvolvimento de

TB é de 50% durante toda a vida, comparado a 5% – 10% entre os não infectados

pelo HIV (Sharma, 2005).

No Brasil, estima-se que a prevalência de pacientes HIV positivos em casos

incidentes de TB seja de 14% (OMS, 2007).

A interação entre as infecções por TB e HIV é sinérgica e bidirecional. A

imunidade celular mediada por linfócitos T helper 1 (Th1) é a principal forma de

defesa contra Mycobacterium tuberculosis (Mtb). A infecção pelo HIV afeta

primariamente os componentes da imunidade celular, facilitando a reativação

endógena ou a disseminação do processo infeccioso, resultando em um maior

número de casos de TB extrapulmonar e disseminada (Sharma, 2005).

Por outro lado, a infecção por HIV é acelerada pelo efeito do Mtb, com

aumento progressivo da viremia do HIV e queda acentuada dos linfócitos T CD4.

Com isso, o risco de morte torna-se maior nestes pacientes. Também já foi

observado em alguns estudos que, nos pacientes com tuberculose ativa infectados

pelo HIV, os sítios de infecção por TB atuam como epicentros de replicação do

HIV (Nakata, 1997; Sharma, 2005; Toossi, 2001).

Com o advento do tratamento com anti-retrovirais de alta eficácia (HAART),

a mortalidade por infecções oportunistas relacionadas à AIDS teve uma queda

significativa, sendo o mesmo esperado também para os casos de TB. Entretanto, a

combinação dos tratamentos das duas infecções é complexa, pelas complicações

potenciais, tais como interação medicamentosa, eventos adversos, não adesão ao

tratamento, má absorção das drogas, entre outras. Existe, também, o risco de

desenvolvimento de reação paradoxal, definida como piora clínica e/ou

radiológica da TB na ausência de resistências às drogas, associação com outras

doenças oportunistas ou má adesão ao tratamento, associada com a restauração da

imunidade, particularmente freqüente e grave em pacientes soropositivos para o

HIV (ATS, 2003; Dheda, 2004).

Até o momento, são escassas as informações sobre tuberculose, sua forma de

apresentação, resultados e tolerabilidade ao tratamento concomitante em países

com elevada prevalência de tuberculose e AIDS, após a instituição do HAART na

terapêutica de pacientes portadores de HIV. Por ser o Brasil um país com alta

prevalência de ambas as infecções e com programas de distribuição gratuita

destes medicamentos de forma ampla e universal, justifica-se este estudo para

elucidação de questões práticas na condução clínica dos pacientes com TB e

infectados pelo HIV na rede de saúde do país.

2. Revisão da literatura

2.1. Epidemiologia:

Segundo a Organização Mundial de Saúde, foram notificados

aproximadamente 5 milhões de casos de TB mundialmente em 2005, sendo que

2,4 milhões eram bacilíferos (OMS, 2007).

O Brasil ocupa o décimo quinto lugar no ranking da OMS dos 22 países que

detém 80% dos casos de TB. Dados liberados em 2007 revelam uma incidência de

60/100.000 habitantes em 2005, sendo a incidência de casos bacilíferos de

26/100.000 habitantes e mortalidade de 7,5/100.000 habitantes neste mesmo ano

(OMS, 2007).

O estado do Rio de Janeiro é o que apresenta a mais alta taxa de incidência de

TB no Brasil, sendo notificados em média 17.000 casos por ano. Os últimos dados

epidemiológicos liberados são referentes a 2005, com uma incidência registrada

de 99/100.000 habitantes e um coeficiente de mortalidade de 6,13. No mesmo

período, o município do Rio de Janeiro teve uma incidência de 114/100.000

habitantes (SES/RJ, 2007).

Desde que o HIV foi identificado já foram registrados mais de 30 milhões de

indivíduos soropositivos, sendo que desses, 11 milhões estavam co-infectados

com M. tuberculosis, 68% na África sub-saariana, 22% no sudeste da Ásia, 4% na

América e no Caribe (Aaron, 2004). Em 2006 foram registradas no Brasil taxas de

incidência e mortalidade relacionadas ao HIV de 17,5/100.000 habitantes e

5,1/100.000 habitantes, respectivamente. (Ministério da Saúde, 2007).

Até o fim de 2006 haviam sido notificados 67.494 casos confirmados de AIDS

no estado do Rio de Janeiro. Neste ano, a taxa de incidência registrada no estado

foi de 30,1/100.000 habitantes e a de mortalidade de 9,1/100.000 habitantes

(Ministério da Saúde, 2007).

Em 2005, no Brasil, entre os pacientes com tuberculose, 43% foram testados

com sorologia anti-HIV e entre esses, 14% obtiveram resultado positivo (OMS,

2007). No estado do Rio de Janeiro, em 2003, a sorologia anti-HIV foi solicitada

em 65,6% dos casos de TB notificados, destes 11,2% apresentaram resultado

positivo (SES/RJ, 2005).

Um estudo realizado no município do Rio de Janeiro com pacientes com TB

ativa atendidos em unidades primárias de saúde revelou que, no ano de 1991, 4%

dos casos estavam infectados com HIV, passando a 10% em 1996. Em hospitais

gerais esta taxa atingia 25% - 35% (Kritski, 1998).

A progressão da tuberculose como doença oportunista e definidora de AIDS no

município do Rio de Janeiro pode ser observada no estudo de Soares e col (2006),

o qual revela que a partir de 2001 a TB tornou-se a segunda doença mais

frequentemente observada no momento da notificação de caso de AIDS, ficando à

frente da pneumocistose e da toxoplasmose. Nos países em desenvolvimento, a

tuberculose á a principal doença oportunista (Santoro-Lopes, 2002), o que pode

incrementar a cadeia de transmissão da doença nos casos pulmonares bacilíferos,

inclusive para pacientes não imunocomprometidos, como discutido no estudo de

Corbett e col (2003). No entanto, a infecção pelo HIV, isoladamente, não aumenta

o risco de transmissão da tuberculose para contatos, como descrito na metanálise

de Cruciani e col (2001).

De acordo com Santo e col (2006), entre 1999 e 2001, no estado do Rio de

Janeiro, nos óbitos em que a TB foi considerada causa associada, a principal

causa básica de morte foi a doença pelo vírus da imunodeficiência humana, com

percentagens de 55,3% em 1999, 62,5% em 2000 e 60,7% em 2001. Em

Campinas, no período entre 1993 e 2000, 55% dos óbitos em pacientes com TB

estavam relacionados com o HIV, entretanto, foi observada uma queda no número

de óbitos no período de 1997-2000, em decorrência da importante diminuição da

comorbidade tuberculose-AIDS, o que foi atribuído ao advento do HAART

(Oliveira, 2004). Além disso, atribui-se à política do Ministério da Saúde de

distribuição gratuita dos anti-retrovirais em larga escala, a qual atingiu 170.000

pessoas até setembro de 2005, a queda significativa no número de internações por

AIDS no país (Ministério da Saúde, 2005).

2.2. Interações imunopatogênicas TB-HIV:

A imunidade adquirida celular desempenha papel fundamental no controle da

TB, sendo o linfócito CD4 Th1 a célula efetora mais importante (Sharma, 2005).

Por outro lado, as principais células do hospedeiro infectadas pelo HIV são

aquelas que apresentam a molécula CD4 em sua superfície, pois ela atua como

mediador da invasão celular. Deste modo as células mais atingidas são aquelas

responsáveis para imunidade celular, predominantemente linfócitos T CD4 ou T-

helper e macrófagos (Pantaleo 1993 e 1995).

No alvéolo, Mtb é fagocitado pelo macrófago o qual secreta interleucinas (Il) 1

e 2, que irão sensibilizar o linfócito CD4 Th1 e os linfócitos natural killer (NK) a

secretar interferon γ. Este ativará os próprios macrófagos a produzirem radicais de

oxigênio e nitrogênio, responsáveis pela destruição ou inibição do crescimento do

Mtb, bem como o fator de necrose tumoral α (TNF-α) que desempenha papel

fundamental na formação do granuloma. Os macrófagos também produzem Il-12

que estimula a produção de mais linfócitos CD4 Th1 (Rosemberg, 2002;

Schluger, 1998).

Aproximadamente de 20 a 40 dias após o controle da infecção, os linfócitos

CD4 Th1 iniciam a produção de Il-4, responsáveis pela resposta linfocitária do

tipo Th2, com o objetivo de inibir os mecanismos da imunidade celular e

controlar o processo, ajudando na resolução da inflamação. Quando surge algum

sinal de que o bacilo vai prevalecer sobre os macrófagos, a própria Il-2 estimula

os linfócitos CD8, os quais são citotóxicos, e que induzem à apoptose ou morte

celular programada. Nos casos em que o predomínio da resposta é de linfócitos

CD4 Th2, ocorre a produção de Il-4, Il-5 e Il-10, envolvidas na produção de IgE,

no recrutamento de eosinófilos e na inibição de linfócitos Th1 e NK, com

conseqüente imunidade lesiva e evolução para a doença (Dunlap, 2000; Hopewell,

2005; Ministério da Saúde, 2002; Schluger, 1998).

Quando os linfócitos dos pacientes HIV positivos com tuberculose são

expostos ao Mtb in vitro, eles produzem menos interferon γ, mas valores

semelhantes de Il-4 e Il-10, comparados aos linfócitos de pacientes HIV negativos

com tuberculose. Esses achados sugerem que a redução da resposta dos linfócitos

Th1 contribua para a suceptibilidade à tuberculose nos casos de HIV/AIDS

(Havlir, 1999).

Um estudo publicado em 1996 por Law e col demonstrou que o lavado

broncoalveolar (LBA) de pacientes HIV positivos com TB apresentou um

percentual reduzido da subpopulação de linfócitos T CD4 e um aumento no

percentual de linfócitos T CD8. Dessa forma, a falência no recrutamento e

ativação das células inflamatórias a partir dos linfócitos CD4 limitaria uma

resposta imunológica eficaz.

A infecção por Mtb estimula a replicação e disseminação do HIV através da

deficiência no controle de produção de citocinas, quemoquinas e seus receptores.

Além disso, a concentração das quemoquinas inibidoras do HIV fica reduzida

durante a TB e nos sítios de replicação da micobactéria (Toossi, 2003). Nos

locais de infecção ativa por TB, os macrófagos infectados por Mtb expressam

TNF-α, Il-1 e Il-6, que juntos com a proteína quimiotática monocítica-1 (MCP1)

ativam a replicação do HIV. Além disso, a ativação da imunidade local também

favorece a diferenciação de monócitos em células dendríticas, facilitando a

transmissão do HIV aos linfócitos T CD4 e disseminação da doença (Havlir,

1999; Sharma, 2005).

Em 1996, Goletti e col conduziram um estudo de coorte prospectivo que

revelou que a carga viral dos pacientes com AIDS aumentou em até 160 vezes

durante a fase aguda da tuberculose, comparada com valores anteriores ao início

da doença tuberculosa. O estudo também sugeriu que este aumento na replicação

viral é uma conseqüência da ativação de células CD4 dependente do antígeno.

Isto é, a tuberculose estimula uma maior produção de células CD4 as quais são

mais suscetíveis à replicação viral quando recentemente infectadas pelo HIV.

Todos esses eventos resultam em aumento da carga viral e diminuição dos

níveis de linfócitos T CD4, favorecendo o desenvolvimento de infecções

oportunistas e aumentando a letalidade. Desse modo, além de ser um marcador de

imunossupressão nos pacientes com AIDS, a tuberculose pode atuar como cofator

para acelerar o curso clínico da infecção por HIV (Whalen, 1995).

Um estudo prospectivo publicado por Badri e col (2001) sugeriu a associação

entre progressão da infecção por HIV e tuberculose, com risco relativo de morte

de 1,9 (IC 95% 1,16 – 3,10; p=0,01) entre os pacientes com TB e AIDS.

2.3. Apresentação clínica da tuberculose em pacientes HIV soropositivos:

A tuberculose pode acontecer durante todo o curso da infecção por HIV, sendo

que a apresentação clínica dependerá do grau de imunossupressão. Nas fases

precoces da infecção por HIV, quando o sistema imunológico está relativamente

intacto, com níveis de CD4 acima de 200 células /mm

ou linfócitos totais acima

de 1000 células/mm

, a tuberculose pulmonar é a mais comum. Nesses pacientes,

as manifestações clínicas e radiológicas serão semelhantes aos pacientes HIV

soronegativos, com baciloscopias do escarro frequentemente positivas e

radiografias do tórax com infiltrados nos lobos superiores, podendo apresentar

cavitação (Sharma, 2005).

Conforme o grau de imunossupressão progride (CD4 abaixo de 200 células

/mm

ou linfócitos totais abaixo de 1000 células/mm

), as formas

extrapulmonares tornam-se mais comuns, assim como as formas disseminadas.

Nesses pacientes os achados clínicos e radiológicos se assemelham aos casos de

tuberculose primária com acometimento pulmonar dos lobos inferiores,

linfonodomegalia intratorácica, ausência de cavitação ou até mesmo com aspecto

radiológico dentro da normalidade (Greenberg, 1994). As baciloscopias raramente

são positivas. As formas extrapulmonares mais comuns são ganglionar, pleural,

meníngea e abdominal (Havlir, 1999; Kritski, 2005; Rachid 2005; Sharma, 2005).

Nas fases avançadas de imunossupressão o diagnóstico da TB é dificultado por

inúmeras razões: baciloscopias do escarro frequentemente negativas,

manifestações radiológicas atípicas, maior prevalência das formas

extrapulmonares (locais de difícil acesso para coleta de material e habitualmente

paucibacilares) e semelhança com outras doenças oportunistas. Tudo isso

contribui para o atraso no início do tratamento, favorecendo a disseminação da

doença e aumento da letalidade. Entretanto, a abordagem diagnóstica é

semelhante aos casos de suspeição de pacientes HIV soronegativos, a não ser pela

maior freqüência com que são utilizados métodos invasivos (Sharma, 2005). De

acordo com as II Diretrizes Brasileiras para Tuberculose publicadas em 2004,

todos os pacientes HIV positivos devem ser submetidos à radiografia do tórax e

cultura de espécime para identificação da micobactéria e teste de sensibilidade aos

antimicrobianos (SBPT, 2004).

Durante o tratamento para tuberculose, e principalmente naqueles que fazem

tratamento anti-retroviral, uma das reações mais temidas é a síndrome

inflamatória de reconstituição imunológica ou reação paradoxal, caracterizada

pela piora clínica com ressurgimento de febre, volumosas linfonodomegalias e

piora radiológica. Esse fenômeno está associado com a restauração da imunidade

e acredita-se que seja mais freqüente em pacientes em uso de HAART. Contudo,

não existe nenhum teste diagnóstico que confirme a síndrome e torna-se muito

importante a exclusão de TB resistente ou outras doenças oportunistas tais como

linfoma, sarcoma de Kaposi e reações de hipersensibilidade medicamentosa

(Fernandes, 2002; Mclleron, 2007; Schluger, 2002).

A infecção pelo HIV isoladamente não é um fator predisponente para

tuberculose multi-droga resistente (ATS 2003; Spellman, 1998). Apesar disto,

alguns fatores aumentam a chance de isolamento de cepas resistentes em

pacientes com a TB ativa infectados pelo HIV tais como: aumento da

susceptibilidade à TB, portanto maior risco de adoecimento após exposição a caso

de TB resistente; maior número de visitas aos hospitais, o que facilita a infecção

por germes resistentes; uso de múltiplas drogas predispondo a não adesão ao

tratamento; má absorção das drogas e interações medicamentosas (Sharma, 2005).

2.4. Tratamento:

2.4.1. Tratamento da tuberculose:

Desde 1979, o Ministério da Saúde do Brasil preconiza dois esquemas de

tratamento para tuberculose: 1) primeira linha, para os virgens de tratamento,

composto por dois meses de rifampicina (R), isoniazida (H) e pirazinamida (Z) e

quatro meses de RH, chamado de esquema I (E-I); 2) segunda linha, ou esquema

III (E-III), indicado para pacientes com falência ou intolerância ao E-I, composto

por três meses de estreptomicina (S), etambutol (E), etionamida (Et) e

pirazinamida seguido de nove meses de E e Et. Para os casos de TB no SNC

estaria indicado um esquema especial, chamado esquema II (E-II), com dois

meses de RHZ e sete meses de RH. Em 1995, foi proposto o acréscimo do

etambutol ao E-I, criando o esquema I reforçado ou E-IR, para os casos de retorno

após-abandono ou recidiva após cura (Ministério da Saúde/FUNASA, 2002;

SBPT, 2004).

Para os casos de TBMR - definida como demonstração laboratorial de

resistência do Mycobacterium tuberculosis a pelo menos dois medicamentos:

isoniazida e rifampicina (ATS 2003) - foi validado um esquema alternativo com a

associação de cinco drogas: amicacina (AM), ofloxacina (OFX), terizidona

(TRZ), etambutol (E) e clofazimina (CLZ), com duração de 18 meses (SBPT,

2004).

De acordo com dados do Ministério da Saúde, o esquema I possui uma eficácia

de 89%, com efetividade de 83%, considerando uma taxa de abandono de 12%

(SBPT, 2004) e por isso é considerado de primeira linha.

Os principais regimes de tratamento da TB são o auto-administrado e o

tratamento diretamente observado (DOT). Neste último, o paciente ingere

medicamentos diariamente ou de forma intermitente, duas ou três vezes por

semana, porém numa dosagem aumentada (ATS, 2003, SBPT, 2004).

Na maioria dos pacientes o tratamento anti-TB recomendado é bem tolerado e

o paciente não apresenta qualquer evento adverso relevante. Quando estes

ocorrem, os fatores relacionados com os eventos geralmente estão relacionados

com dose, horário de administração da medicação, idade, estado nutricional,

alcoolismo, condição de função hepática, renal e infecção pelo HIV (Ministério

da Saúde, 2002).

Os eventos adversos (EA) mais comuns relacionados ao esquema RHZ são

intolerância gástrica, alterações cutâneas – prurido, acne e exantema localizado –,

icterícia, artralgias, parestesias, cefaléia, ansiedade, euforia e insônia. Eles

ocorrem em cerca de 5% - 20% dos casos e não implicam em modificação

imediata do esquema proposto, por isso são chamados eventos menores, e devem

ser monitorados e tratados com sintomáticos. Os eventos maiores, mais graves,

ocorrem em 3% - 8% dos casos e resultam em suspensão ou alteração do

tratamento anti-TB. Estes incluem rash cutâneo difuso, nefrite intersticial,

hipoacusia, vertigem/nistagmo, convulsão/encefalopatia, neurite ótica, púrpura e

hepatotoxicidade (Ministério da Saúde, 2002; Kritski, 2005).

2.4.2. Tratamento da AIDS:

A zidovudina (AZT) foi o primeiro fármaco anti-retroviral (ARV) liberado

para uso clínico, menos de cinco anos após a identificação do HIV. Entre 1987 e

1994, somente os inibidores da transcriptase reversa análogos do nucleosídeo

(ITRN) encontravam-se disponíveis para uso. Estes incluíam, além do AZT, a

didanosina (ddI), a zalcitabina (ddC), a estavudina (d4T), a lamivudina (3TC) e o

abacavir. A partir de 1995 a terapia combinada revolucionou a conduta

terapêutica dos pacientes infectados pelo HIV através da comprovação de sua

superioridade em relação à monoterapia com AZT. A partir de 1996 foram

introduzidos na prática clínica os novos ARV: primeiro os da classe dos

inibidores de protease (IP) e em seguida os inibidores da transcriptase reversa não

análogos do nucleosídeo (ITRNN). São denominados IP os seguintes fámacos:

saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, atazanavir e fos-

amprenavir. Os ITRNN são: nevirapina, delavirdina e efavirenz. A partir da

liberação para uso destes novos e potentes fármacos, foram instituídos esquemas

com três ou mais drogas, que incluíam os IP e/ou ITRNN, ao que se denominou

terapia anti-retroviral de alta eficácia (HAART) (Pozniac, 1999; Rachid, 2005).

A terapia anti-retroviral de alta eficácia promove uma queda na carga viral

maior que 90 % ainda nas primeiras semanas de tratamento. Como conseqüência,

alguns parâmetros laboratoriais são observados, entre os quais os mais

importantes são: restauração quantitativa da imunidade celular, normalização do

fenótipo celular e recuperação funcional da imunidade celular (Lawn, 2005).

Uma nova classe de anti-retrovirais, os inibidores de fusão, até o momento

representada por um único medicamento disponível na prática clínica, o

enfuvirtide, passou a ser disponibilizada para terapia de resgate. Devido à

característica de administração subcutânea, necessidade de duas aplicações ao dia,

efeitos adversos locais, fugaz efetividade se utilizado em monoterapia e alto

custo, esta droga só pode ser indicada em esquema de resgate sugerido pela

genotipagem (Ministério da Saúde, 2006).

O surgimento do HAART para os pacientes portadores do HIV/AIDS

modificou a história da doença em termos da prevenção de infecções oportunistas

e de queda na mortalidade por AIDS. Um estudo publicado por Grabar e col em

2000 avaliou o efeito do HAART na progressão da imunodeficiência em termos

de resposta imunológica e virológica e na ocorrência de doenças definidoras de

AIDS. Foram avaliados 2236 pacientes que iniciaram tratamento com esquema

HAART. Destes, 47,5% foram considerados respondedores completos, isto é,

obtiveram resposta virológica e imunológica. Os pacientes considerados não

respondedores apresentaram um risco relativo de progressão clínica da infecção

pelo HIV de 3,38 (IC 95% 2,28 – 5,02). Kitchen e col (2001) também concluíram

que as respostas virológica e imunológica combinadas após a instituição do

HAART são excelentes preditores clínicos em pacientes com AIDS.

Um estudo experimental in vitro realizado por Foudraine e col (1999) revelou

que a inibição da replicação viral do HIV com conseqüente reconstituição da

imunidade mediada por linfócitos T CD4 promovida pelo HAART promove uma

significativa resposta linfoproliferativa específica contra micobactérias.

2.4.3. Tratamento da TB em pacientes infectados pelo HIV:

No Brasil, o tratamento para tuberculose dos pacientes infectados por HIV não

difere daquele preconizado para pacientes não infectados, sendo, portanto

recomendados os mesmos medicamentos e esquemas posológicos, com a mesma

duração (Ministério da Saúde, 2002).

A freqüência de eventos adversos ao esquema de tratamento anti-TB em

pacientes com AIDS é maior, com sua ocorrência variando entre 18% - 37%. A

maioria das reações é leve e auto-limitada. Entretanto, a hepatotoxicidade, evento

adverso maior e grave, é identificada com maior freqüência (Small, 1991;

Johnson, 2000).

Quando o esquema I é utilizado para o tratamento da TB na forma auto-

administrada as taxas de cura são semelhantes entre os pacientes infectados (83%)

ou não pelo HIV (84%) (Domoua, 1998). Nos casos de DOT, estas taxas chegam

a 95% nos dois grupos (Burman, 2001). As taxas de falência variam entre 0 e 6%,

estando associadas à não adesão ao tratamento para TB e à resistência primária

aos antimicrobianos anti-TB (Jones, 1994). A recidiva por TB varia entre 0 e

15%, dependendo se o esquema medicamentoso utilizado contém rifampicina ou

não, do grau de imunodeficiência do indivíduo e da prevalência de TB na região

estudada. A recidiva por reativação endógena é maior nos primeiros seis meses

após o término do tratamento. Após este período a recidiva por reinfecção

exógena é mais freqüente (Sonnenberg, 2001). De acordo com Lopez-Cortes e col

(2005), a recidiva de TB nestes pacientes estaria relacionada com o tempo de

tratamento e com as respostas virológica e imunológica à terapia ARV. A duração

do tratamento também foi considerada o principal fator associado com a recidiva

de TB por Korenromp e col (2003).

Um estudo recente realizado na cidade de Ribeirão Preto (SP) avaliou o

resultado terapêutico da tuberculose em pacientes infectados pelo HIV entre 1998

e 2003. Independente do esquema medicamentoso utilizado tanto para TB quanto

para HIV, a média de cura alcançada foi de 52%, de abandono de 11% e de óbito

de 32% (Nogueira, 2006).

Até o ano 2000, o tratamento ARV dos pacientes co-infectados com TB era

baseado na monoterapia ou no tratamento combinado com ITRN associado ao

tratamento anti-TB, sem haver qualquer interação medicamentosa entre os

esquemas, mas com maior morbi-mortalidade durante o tratamento

tuberculostático e com menor benefício em relação aos pacientes com outras

infecções. Com o advento do tratamento com anti-retrovirais potentes, a

mortalidade por infecções oportunistas relacionadas à AIDS teve uma queda

significativa, inclusive nos casos de tuberculose (Dheda, 2004). No estudo

descritivo realizado por Oliveira e col (2004) em Campinas (SP), foi observada

uma marcante redução do número de óbitos em pacientes tratados para TB a partir

de 1997, fato que poderia estar relacionado com utilização de HAART entre os

pacientes com TB infectados com o HIV.

Os benefícios específicos relacionados à tuberculose após o advento do

HAART estão bem documentados na África do Sul e em outras áreas endêmicas,

inclusive no Brasil, com redução de cerca de 80% na incidência de TB

relacionado ao HIV (Badri, 2002; Girardi, 2001 e 2004; Jones, 2000; Kirk, 2000;

Lawn, 2005; Miranda, 2007; Santoro-Lopes, 2002).

Os benefícios da terapia ARV de alta eficácia também podem ser observados

nos desfechos do tratamento de TB, nas taxas de sobrevida e no seguimento do

tratamento para AIDS.

Leonard e col (2002) e Tseng e col (2001) sugeriram aumento significativo nas

taxas de sobrevida dos pacientes com TB ativa e AIDS associado ao uso de

HAART. Segundo Girardi e col (2001) 80% dos pacientes tratados na era

HAART contra 65% na era pré HAART permaneceram vivos no primeiro ano

após o diagnóstico de TB (p = 0,02). Dheda e col (2002) demonstraram que o

risco de morte durante o período de seguimento após o diagnóstico de TB foi

reduzido em cerca de 60% nos pacientes tratados após o advento do HAART (HR

0,40; IC 95% 0,19 – 0,84; p = 0,014). Lacerda (2002) também publicou em sua

dissertação de mestrado os efeitos da terapia ARV de alta eficácia nas taxas de

cura e na sobrevida (HR 0,17; p= 0,005).

No estudo publicado em 2007 por Nahid e col, foi observado que o uso de

HAART durante o tratamento para TB promoveu uma queda na mortalidade

quando comparado aos pacientes infectados pelo HIV sem uso de qualquer ARV

ou tratados com esquema ARV não HAART (RR 0,36, IC 95% 0,14 – 0,91, p =

0,01). Além disso, os pacientes tratados com HAART apresentaram uma

negativação tanto na baciloscopia quanto na cultura de escarro mais rápida

quando comparados com os pacientes sem uso de HAART (média 3,5 versus 5,9

sermanas, p = 0,01; e média 5,1 versus 8,7 semanas, p = 0,003, respectivamente)

Ainda neste estudo, os pacientes infectados pelo HIV tiveram uma maior

freqüência de eventos adversos quando comparados aos não infectados ou com

status sorológico desconhecido (21.3 % versus 12.4%, p = 0,002), entretanto o

HAART não foi identificado como fator de risco para as manifestações adversas.

O estudo de Breen e col (2006) teve por objetivo demonstrar que em pacientes

tratados adequadamente para TB e AIDS, a ocorrência da tuberculose ativa não

influenciava na resposta virológica. Para isso foram comparados pacientes apenas

com AIDS, pacientes apenas com tuberculose e pacientes com TB ativa e AIDS.

Entre os pacientes apenas com AIDS tratados com HAART 12% dos casos

apresentaram falência virológica, enquanto 13% dos pacientes com tuberculose e

AIDS tratados com HAART e esquema anti-TB com rifampicina apresentaram

falência virológica (p=0,84). Segundo os autores do estudo, também não houve

diferença significativa em termos percentuais quando foi avaliado o desfecho da

TB. Neste caso, 3% dos pacientes com TB e infectados pelo HIV apresentaram

recidiva da TB, enquanto 1% dos pacientes apenas com TB voltou a apresentar a

doença em um seguimento de 2 anos.

A resposta ao tratamento da tuberculose ativa e da AIDS concomitante

também foi analisada por Dean e col (2002). Os dados deste artigo revelaram que

a ocorrência de doenças oportunistas nos pacientes com TB e HIV foi mais

freqüente entre indivíduos que não usaram HAART (24,5% versus 3,5%, RR =

0,14, p < 0,0001). Além disso, o tratamento conjunto resultou em significante

redução da carga viral (p = 0,005). Entretanto, apesar dos benefícios encontrados,

a ocorrência de eventos adversos foi freqüente (54%), necessitando de

descontinuidade da terapia para TB ou HIV em 34% dos casos. Os EA mais

comuns foram parestesia, rash cutâneo e intolerância gastrointestinal.

No trabalho de Hung e col (2003) a conclusão foi que o tratamento

concomitante da tuberculose e da AIDS não alterou as respostas imunológica e

virológica quando a terapêtica foi baseada no uso do HAART.

Embora o HAART reduza de modo significativo e progressivo o risco de TB,

ele não atinge os mesmo níveis de pacientes não infectados pelo HIV, conforme

publicado por grupos da América do Norte e Europa. Contudo, pode ser

observado com os resultados que o nível de imunossupressão ao iniciar o

HAART, bem como a resposta imunológica e virológica a este tratamento são

importantes fatores determinantes do risco de TB em pacientes com AIDS (The

Antiretroviral Therapy Cohort Colaboration, 2005).

A despeito da redução dramática na incidência de TB em pacientes tratados

com HAART já ser bem estabelecida, a incidência de tuberculose ativa

permanece maior em pacientes infectados pelo HIV tratados com HAART quando

comparados com pacientes HIV negativos, conforme demonstrado por Badri e col

(2002). Em estudo realizado na África e publicado em 2005 foi observado que o

risco de desenvolvimento de tuberculose ativa após o início de HAART foi

significativamente maior em pacientes com história prévia de TB (HR 4,64, IC

95% 1,29 – 16,62, p = 0,02). Esses resultados poderiam ter implicações na

questão de quimioprofilaxia secundária e novos estudos seriam necessários para

definição deste ponto, conforme sugerido pelos autores do trabalho (Seyler,

2005).

O tratamento de ambas as doenças é indispensável para os pacientes com TB

ativa e AIDS. No entanto, a concomitância do HAART com a terapia anti-TB

pode ser prejudicada pela interação medicamentosa entre as drogas, sobreposição

de eventos adversos e alto número de medicamentos ingeridos facilitando má

absorção e má adesão ao tratamento, como já citado no estudo de Dean e col

(2002) e Nahid e col (2007). Existe também o risco de desenvolvimento de reação

paradoxal conseqüente à restauração da imunidade celular neste grupo de

pacientes, manifestada como uma exacerbação dos sinais e sintomas da

tuberculose (Kunimoto, 1999).

Entre os tratamentos para TB e AIDS, a mais importante interação

medicamentosa que ocorre é aquela entre a rifampicina e os anti-retrovirais da

classe dos IP e ITRNN. Estes medicamentos são metabolizados principalmente

pelo citocromo P450 isoenzima 3A4 (CYP 3A4). As rifamicinas induzem a

expressão desta isoenzima no fígado e intestino, reduzindo as concentrações dos

ARV quando administrados em conjunto. Além disso, a rifampicina aumenta a

atividade da glicoproteína-P, um transportador multi-droga, que contribui para a

eliminação dos IP. Desta forma, a redução da concentração dos IP e ITRNN

durante o tratamento concorrente com rifamicinas pode ser associada à falência

do tratamento ARV e ao surgimento de cepas virais resistentes (Burman, 1999;

Kwara, 2005; Piscitelli, 1996). Além disso, os IP retardam o metabolismo da

rifampicina, resultando em aumento do nível sérico desta droga com conseqüente

possibilidade de toxicidade (CDC, 1996).

A rifampicina reduz a área sob a curva (AUC) de concentração sérica do

efavirenz em 22-26%, e da nevirapina em 31%. A significância clínica desta

redução não está bem estabelecida. Alguns estudos sugerem o aumento na dose

do efavirenz de 600 para 800 mg diários quando co-administrado com a

rifampicina, outros estudos indicam a manutenção da dose habitual (Brennan-

Benson, 2005; Friedland, 2006; Lopez-Cortes, 2002 e 2006; Manosuthi, 2005 e

2006; Pedral-Sampaio, 2004).

Na Espanha, Oliva e col realizaram um estudo com pacientes com TB em uso

do esquema I e tratamento ARV incluindo nevirapina. Os resultados revelaram

que os níveis séricos de nevirapina atingiram uma concentração inibitória mínima

adequada, o que foi comprovado pela boa resposta virológica e imunológica

observada nestes pacientes. Os eventos adversos observados com o tratamento

concomitante não foram maiores do que os observados quando os medicamentos

foram usados separadamente (Oliva, 2003). Contudo, são insuficientes os dados

farmacocinéticos, de segurança e eficácia da associação nevirapina-rifampicina,

de modo a recomendar o seu uso rotineiro em pacientes com AIDS e em

tratamento anti-TB baseado em R, a não ser que outros esquemas não estejam

disponíveis (Mclleron, 2007).

Os inibidores de protease tem sua AUC reduzida em cerca de 35-92% quando

co-administrados com a rifampicina. Entre os IP disponíveis no mercado, dados

farmacocinéticos permitem o uso de saquinavir ou lopinavir/ritonavir associados

com dose extra de ritonavir, com derivados da rifampicina durante o tratamento

para tuberculose (Dlodlo, 2005; Havlir, 1999, Kwara, 2005; Piscitelli, 1996;

Posniak, 1999, Sharma 2005, Veldkamp, 1999). Contudo, um estudo evidenciou

uma interação significativa entre saquinavir, ritonavir e rifampicina, com redução

importante nas concentrações plasmáticas dos IP (Ribera, 2007).

Na Espanha, um estudo piloto não randomizado avaliou a co-administração de

rifampicina e ritonavir em pacientes com TB. Todos os pacientes eram tratados

com esquema I e a terapia ARV era composta por dois ITRN associado ao

ritonavir. Todos os pacientes que completaram o tratamento para tuberculose

receberam alta por cura e houve significativa redução na carga viral e aumento na

contagem de linfócitos CD4. Também não foram observados eventos adversos

sérios relacionados à rifampicina ou ao ritonavir (Moreno, 2001).

Em 2006, Rolla e col, conduziram um estudo para avaliar os dados

farmacocinéticos e a tolerabilidade na associação de esquemas ARV contendo

ritonavir/saquinavir e esquemas anti-TB contendo rifampicina. Os resultados

revelaram que 14 dos 20 pacientes apresentaram eventos adversos graus 3 ou 4

após o início do tratamento ARV. Entre os eventos considerados graves, os mais

freqüentes foram: hepatite, náuseas e vômitos. Entretanto, entre aqueles que

toleraram o tratamento concomitante, todos demonstraram resposta virológica e

imunológica significativa. Os autores concluíram que a associação

ritonavir/saquinavir não foi bem tolerada em pacientes com TB ativa e HIV

virgens de tratamento ARV, contudo, este esquema pode ser muito útil naqueles

pacientes que aceitaram bem o tratamento.

Também em 2006, Gray e col concluíram sobre a falta de dados que

comprovassem a segurança do uso concomitante de rifampicina com a associação

ritonavir + saquinavir, baseado na carta divulgada pela empresa farmacêutica

Roche®, que revelava resultados de um estudo onde 39,3% dos pacientes que

vinham em uso desta associação apresentou toxicidade hepatocelular significante

(Dear Health Care Provider letter, 2005).

Segundo as recomendações terapêuticas preconizadas pelo Ministério da

Saúde do Brasil para pacientes HIV positivos com tuberculose revistas em 2006,

os esquemas utilizados para tratamento da tuberculose nestes pacientes devem

incluir rifampicina (normalmente são os mesmos utilizados para pacientes HIV

negativos) e os esquemas ARV devem conter drogas que não tenham significativa

redução de seus níveis séricos pelo uso concomitante de R.

De acordo com o consenso, para pacientes com contagem CD4 acima de 200

células/ml, carga viral abaixo de 100000 cópias/ml e sem história prévia de falha

terapêutica ou resistência aos ITRN, surge como opção de tratamento a associação

de rifampicina à esquema contendo três ITRN. As associações ARV contendo

dois ITRN associados ao efavirenz constituem a primeira opção de escolha para

pacientes em uso de rifampicina. Nos casos de contra-indicação ao uso do

efavirenz (gestação, intolerância ou resistência) não existe opção terapêutica ideal

para o tratamento concomitante das duas infecções. O uso da nevirapina é uma

alternativa, no entanto, seus níveis sérios podem ser reduzidos por aumento de sua

metabolização hepática, além do risco aumentado de hepatotoxicidade. O uso de

IP com adição de ritonavir para potencializar os medicamentos desta classe, antes

recomendado mundialmente, deixou de sê-lo pelos consensos norte americano e

britânico de 2005, baseado na escassez de dados sobre sua eficácia e segurança.

Apesar disto, o subcomitê brasileiro de tratamento de TB ativa em paciente HIV

soropositivos optou em manter este esquema como alternativa para pacientes sem

outras opções de terapia ARV, para os quais o uso de IP seja considerado

essencial e urgente. (Ministério da Saúde, 2006).

Ainda segundo o consenso brasileiro, considerando-se que a terapia anti-

retroviral não é uma emergência médica, sugere-se aguardar a estabilização do

quadro clínico após o início do tratamento anti-tuberculose (cerca de 30 a 60

dias), para, então, realizar a avaliação da contagem de linfócitos T-CD4+ e da

quantificação de carga viral e, eventualmente, a indicação da terapia anti-

retroviral. Para a escolha do esquema ARV, deve-se sempre avaliar o risco de

intolerância e toxicidade, e capacidade de adesão do paciente ao tratamento,

considerando a possibilidade de utilizar esquemas menos complexos ou mesmo

adiar o início da terapia anti-retroviral naqueles com quadro de imunodeficiência

menos grave. Não sendo possível utilizar esquemas anti-retrovirais compatíveis

com rifampicina, a opção é escolher um esquema alternativo para pacientes

intolerantes à rifampicina conforme recomendações da Coordenação Nacional de

Pneumologia Sanitária/Ministério da Saúde (Ministério da Saúde, 2006), cientes

de que esquemas anti-TB que não incluem rifampicina fornecem resultados

piores, principalmente para pacientes em fase avançada de imunossupressão pelo

HIV, conforme publicado no estudo de O`Donnel e col (2002).

Quadro 1 - Recomendações terapêuticas para pacientes HIV soropositivos com

tuberculose (Ministério da Saúde, 2006)

Situação Recomendação

Paciente virgem de tratamento para

Tratar TB por seis meses com E-I

recomendado pelo Ministério da Saúde.

Após a estabilidade clínica

, determinar

contagem de linfócitos T CD4+ e carga

viral para avaliar necessidade de TARV.

Caso indicada

TARV:2 ITRN + Efavirenz

ou 3 ITRN

***.

Meningoencefalite tuberculosa

Tratar TB por nove meses, com E-II

recomendado pelo Ministério da Saúde.

Iniciar ou substituir a TARV por esquemas

compatíveis com uso concomitante de

rifampicina, conforme as orientações

acima.

Retratamento para TB

Tratar TB por seis meses, com E-IR

recomendado pelo Ministério da Saúde.

Iniciar ou substituir a TARV por esquemas

compatíveis com uso concomitante de

rifampicina, conforme as orientações

acima.

Falha ao tratamento para TB

Tratar TB por 12 meses, com E-III

recomendado pelo Ministério da Saúde.

Iniciar ou substituir TARV pelo esquema

considerado mais adequado do ponto de

vista imunológico e virológico.

TB multidroga-resistente

Encaminhar aos serviços de referência em

tuberculose, para avaliação de especialista

e uso de esquemas especiais.

* A tuberculose freqüentemente promove elevação da carga viral e diminuição da contagem de

células T-CD4+ em pacientes HIV+, daí a recomendação de aguardar 30 a 60 dias para a avaliação

imunológica e virológica.

**A terapia anti-retroviral (TARV) está indicada para todos os pacientes sintomáticos em relação

ao HIV ou que tenham contagem de linfócitos T-CD4+ abaixo de 200 células/mm

. Para

assintomáticos com contagem de linfócitos T-CD4+ entre 200 e 350 células/mm

, considerar

início da TARV, ponderando risco de evolução da infecção pelo HIV (particularmente se carga

viral acima de 100.000 cópias/ml), risco de toxicidade e capacidade de adesão relacionados a

ambos tratamentos. Considerar adiamento do início da TARV em casos de imunodeficiência

menos graves.

***Terapia alternativa: indicada para CV <100000 cópias/ml, CD4 > 200 células/mm

e ausência

de falha ou resistência a ITRN.

Alguns princípios básicos para o tratamento de TB ativa e AIDS já estão

estabelecidos, tais como: 1) a terapia anti-TB é prioritária sobre a anti-retroviral;

2) nos pacientes que já estão em uso de HAART, a terapia ARV deve ser mantida

com as modificações necessárias para que os esquemas anti-TB eficazes sejam

realizados; 3) nos pacientes que não estão em HAART, o inicio do esquema ARV

deve ser decidido após avaliação do risco de progressão da AIDS e morte a curto

prazo, baseado nos valores de CD4 e localização da doença tuberculosa (Sharma,

2005).

É questionável o início da terapia ARV durante o tratamento para tuberculose.

Vários estudos demonstram que somente a terapia anti-TB poderia influenciar na

evolução da infecção pelo HIV, com aumento dos valores de CD4 e queda na

carga viral. Entretanto, estudos recentes demonstraram que níveis séricos

persistentemente elevados de TNF-α apesar da morte bacilar na fase inicial da

terapia anti-TB poderiam ser responsáveis pela falência na queda da carga viral.

Desta forma, a terapia ARV seria de fundamental importância desde o início da

terapia anti-TB e usados em conjunto, HAART e tratamento para tuberculose

reduziriam a morbi-mortalidade nos paciente com TB ativa e AIDS (Kwara,

2005).

A American Thoracic Society (ATS) junto com o Center of Diseases Control

and Prevention (CDC) e a Infectious Diseases Society of America sugerem que o

início da terapia ARV deve ser atrasado em quatro a oito semanas após o início do

tratamento anti-TB, permitindo uma melhor avaliação sobre os eventos adversos

das drogas, redução na gravidade de reações paradoxais e dificuldade de adesão

aos tratamentos (Burman, 2001; Kwara, 2005; Sharma, 2005).

Os consensos atuais preconizam que em pacientes em fase avançada de

imunossupressão ou com CD4 abaixo de 100 células/mm

, o início do HAART

deve ser realizado o mais rápido possível. Em pacientes com CD4 entre 100 e 200

células/mm

, está indicado aguardar de quatro a oito semanas após o início do

tratamento pata tuberculose visando minimizar os potencias eventos adversos

associados com a terapia concorrente. Ao contrário de outras infecções

oportunistas, a tuberculose não é um marcador de progressão da infecção pelo

HIV, podendo ocorrer em qualquer fase da infecção. Nos casos de pacientes com

CD4 acima de 200 células/mm

e assintomáticos o início do HAART deve ser

avaliado baseado nos sintomas e outras condições definidoras de AIDS, valor de

CD4 e queda dos seus valores e avaliação quanto às interações medicamentosas e

possibilidade de toxicidade (OMS, 2005).

Após todas as publicações mostrando a importância do HAART como

estratégia no controle da co-infecção Mtb-HIV, surge como preocupação que

apenas uma terapia ARV potente seria insuficiente no controle da pandemia.

Entre as razões que justificam esta preocupação, Lawn e col (2006) ressaltaram

que: (1) apesar da redução do risco de TB ser marcante durante tratamento com

HAART, ela é incompleta; (2) a terapia com HAART normalmente é iniciada em

casos avançados de imunossupressão, o que estaria associado com alto risco de

TB antes e durante a fase precoce do uso da terapia; (3) a cobertura ao uso de

HAART ainda é pequena nos países com elevada prevalência de tuberculose e

AIDS; e (4) a expectativa de vida aumentada dos pacientes em uso de HAART

aumenta o período no qual estes pacientes podem desenvolver TB e tornar-se

transmissores da doença.

Em 2003 Williams e Dye concluíram que as condições pelas quais a terapia

ARV pode prevenir uma fração significativa de casos de TB são rígidas:

tratamento ARV precoce no curso da infecção pelo HIV, associado com alta

cobertura e adesão ao tratamento. Ainda de acordo com o estudo, nenhum dos

países em desenvolvimento com alta prevalência da co-infecção Mtb-HIV

conseguiria cumprir essas necessidades, com a exceção do Brasil (Williams,

2003). Seguindo essa linha, de acordo com Corbett e col (2003), o Brasil é o

único país com um grande número de casos de TB e infecção pelo HIV e uma

política de acesso universal ao HAART, com conseqüente potencial de reduzir o

risco de tuberculose relacionada à AIDS.

O sucesso no controle da pandemia estaria relacionado com a associação das

equipes de tratamento, seja relacionado à AIDS, seja relacionado à tuberculose.

Somente implementando programas combinados de diagnóstico, tratamento e

prevenção das duas doenças, com apoio financeiro e humano, poderíamos

alcançar os benefícios esperados no controle da co-infecção Mtb-HIV (De Cock,

2005).

Um recente estudo realizado a fim de buscar estratégias para o controle da TB

em países com alta prevalência de AIDS revelou que somente o acesso à terapia

ARV eficaz teria um grande impacto a longo prazo no controle da tuberculose.

Contudo, para isso, seria necessário um grande investimento financeiro. Desta

forma, a prioridade seria concentrar esforços na cura e detecção precoce da TB, o

que seria possível e custo-efetivo dentro dos orçamentos voltados para este fim

(Currie, 2005).

3. Justificativa:

O advento do HAART mudou a história natural da co-infecção Mtb-HIV a

partir do momento que melhorou a resposta imunológica do paciente infectado

tornando-o capaz de reagir à primoinfecção e à reativação endógena. Além disso,

a apresentação clínica da tuberculose nesses pacientes assemelha-se ao indivíduo

não infectado pelo HIV, com menor número de casos extrapulmonares e

disseminados da doença, facilitando o diagnóstico mais rápido e o início precoce

do tratamento anti-TB, e diminuindo, assim, a cadeia de transmissão da

tuberculose. Entretanto a interação dos tratamentos para as duas infecções com os

fármacos mais potentes torna-se problemática por todas as razões já expostas.

Apesar dos muitos benefícios já comprovados do esquema HAART na co-

infecção Mtb-HIV, sabe-se pouco sobre a freqüência e intensidade de eventos

adversos neste grupo de pacientes.

Outro ponto pouco conhecido diz respeito à freqüência de desfechos ao

tratamento da TB em pacientes virgens de tratamento ARV e naqueles submetidos

à ART com HAART ou esquema não HAART em locais com alta prevalência das

duas infecções.

Informações sobre eficácia, tolerabilidade e freqüência de desfechos favoráveis

ao tratamento anti-TB quando associados ao esquema HAART são de grande

importância para o manejo custo efetivo da co-infecção Mtb-HIV e justificam este

estudo.

4. Objetivos

4.1. Objetivo geral:

Descrever a freqüência das formas clínicas, dos eventos adversos e dos

desfechos do tratamento de tuberculose ativa entre os pacientes infectados pelo

HIV e tratados com esquemas anti-TB I, II ou IR, atendidos em duas Unidades de

Referência do Rio de Janeiro segundo o tipo de tratamento ARV oferecido, no

período de 1995 a 2003.

4.2. Objetivos específicos:

1. Descrever e comparar a freqüência das formas clínicas de TB ativa de acordo

com a conduta terapêutica para a infecção pelo HIV utilizada nos três meses que

antecederam o diagnóstico de tuberculose (sem ARV, HAART ou não HAART);

2. Descrever e comparar a freqüência, a intensidade e o tempo para a ocorrência

de eventos adversos identificados durante o tratamento da tuberculose com

esquemas I, II ou IR de acordo com a conduta terapêutica para a infecção pelo

HIV utilizada (sem ARV, HAART ou não HAART);

3. Descrever e comparar a freqüência de cura da TB após tratamento com

esquemas I, II ou IR, segundo o tipo de conduta terapêutica oferecida para a

infecção pelo HIV (sem ARV, HAART ou não HAART);

4. Comparar o tempo em dias até o óbito nos doze meses subseqüentes ao início

dos esquemas anti-TB I, II ou IR, segundo o tipo de conduta terapêutica oferecida

para a infecção pelo HIV (sem ARV, HAART ou não HAART).

5. Sujeitos e métodos:

5.1. Delineamento do estudo:

Estudo analítico tipo coorte retrospectiva, no qual foram analisados os

prontuários de pacientes notificados com diagnóstico de tuberculose e HIV/AIDS

entre 1º janeiro de 1995 e 31 de dezembro de 2003.

5.2. Locais do estudo:

O estudo foi realizado em duas unidades de referência para o tratamento de

tuberculose ativa e AIDS no Rio de Janeiro, região sudeste do Brasil.

O Complexo Hospitalar - Hospital Universitário Clementino Fraga Filho

(HUCFF) e Instituto de Doenças do Tórax (IDT) - da Universidade Federal do

Rio de Janeiro (UFRJ), é um hospital geral com 471 leitos, que propicia

atendimento para pacientes internados e ambulatoriais. Não há atendimento

pediátrico nem de obstetrícia. É um hospital considerado de referência para o HIV

desde o início da epidemia no Brasil e, desde outubro de 1998, passou a contar

com as atividades do Programa de Controle de Tuberculose Hospitalar (PCTH). O

hospital fica localizado na Ilha do Fundão, zona norte do município do Rio de

Janeiro e pertence à área programática 3.1 (AP-3.1).

O Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas (IPEC), da Fundação Oswaldo

Cruz (Fiocruz), possui um hospital localizado em Manguinhos, região norte do

Rio de Janeiro, especializado em doenças infecciosas e parasitárias, responsável

pelo atendimento de pacientes ambulatoriais e internados. Dispõe de 30 leitos

para internação. Também não há atendimento pediátrico ou de obstetrícia. A

partir de 2000 foi instalado um Centro de Referência em Tuberculose (CRT),

onde são realizados os atendimentos aos pacientes com TB e AIDS desta

instituição.

5.3. População de referência:

Todos os pacientes notificados como portadores da infecção pelo HIV e/ou

AIDS e com tuberculose ativa no período de 01/01/1995 a 31/12/2003 em uma

grande metrópole.

5.4. População do estudo:

Todos os pacientes notificados como portadores da infecção pelo HIV e/ou

AIDS e com tuberculose ativa no período de 01/01/1995 a 31/12/2003 em duas

Unidades de Referência para AIDS no Rio de Janeiro: HUCFF-IDT/UFRJ e

IPEC/Fiocruz.

5.5. Critérios de elegibilidade

5.5.1. Critérios de inclusão:

• TB ativa e infecção pelo HIV confirmadas segundo as definições do

Ministério da Saúde (2002) e CDC (1999), respectivamente;

• Idade superior a 15 anos.

5.5.2. Critérios de exclusão:

• Cultura com crescimento de micobactéria não tuberculosa;

• Diagnóstico de probabilidade de TB não confirmado pela evolução

clínica;

• Diagnóstico de TBMR primária;

• Não recuperação de prontuários ou ausência de informações necessárias

para o estudo;

• Transferência de casos para outras unidades de saúde durante o tratamento

para TB para os objetivos relacionados aos eventos adversos e aos

desfechos de tratamento da TB;

• Utilização de esquema anti-TB inicial diferente dos esquemas I, II ou IR

para o objetivo relacionado aos eventos adversos;

• Utilização de esquema anti-TB definitivo diferente dos esquemas I, II ou

IR para o objetivo relacionado aos desfechos de tratamento de TB.

5.6. Coleta de dados:

Foi utilizado um instrumento de coleta de dados contendo 195 perguntas

fechadas sobre as variáveis sócio-demográficas, clínicas (TB e HIV), de

tratamento e desfecho dos casos de TB (Anexo 1).

Os prontuários das instituições já citadas foram revistos por um aluno, duas

enfermeiras e a autora do trabalho, todos treinados para a coleta das informações

através do instrumento de coleta de dados em formato Teleform®. Este

gerenciador automático de documentos é um software que possibilitou a geração

de um banco de dados em SPSS Windows 11.0 a partir da leitura do instrumento

por scanner.

O controle de qualidade do preenchimento foi realizado por um membro da

equipe de coleta de dados (APGS).

5.7. Definições operacionais das variáveis de interesse:

• Infecção pelo HIV: reatividade ao teste ELISA confirmada posteriormente

com uma segunda amostra de soro pelo teste Western-Blot ou de

Imunofluorescência, na ausência de sinais e sintomas associados à AIDS (CDC,

1999).

• AIDS: presença de infecção pelo HIV associado a um conjunto de sinais e

sintomas relacionados à AIDS, ou com pelo menos uma enfermidade indicativa

de AIDS como referido pelos critérios CDC ou de Caracas e com contagem de

linfócitos T CD4 inferior a 200 células/mm

ou que apresenta contagem de

linfócitos totais inferior a 1000 células/mm

ou 14% (CDC, 1999).

• HAART: Esquema ARV contendo dois ITRN associado com IP ou ITRNN

(Carpenter, 1998). Para o objetivo de avaliação das formas de apresentação

clínica da TB o esquema HAART deveria ter sido utilizado regularmente por pelo

menos três meses antes do diagnóstico de TB. Para os objetivos relacionados aos

eventos adversos considerou-se o uso concomitante de HAART durante o

tratamento para TB. Para o objetivo relacionado ao desfecho de TB os pacientes

deveriam estar em uso da medicação por pelo menos três meses durante o

tratamento para TB. O esquema HAART também foi analisado de acordo com os

medicamentos ARV utilizados para compô-lo: ritonavir + saquinavir, efavirenz e

outras possíveis associações entre ITRN e IP ou ITRNN.

• Não-HAART: Esquema ARV composto apenas por ITRN (Carpenter, 1998).

Para o objetivo de avaliação das formas de apresentação clínica da TB o esquema

não-HAART deveria ter sido utilizado por pelo menos três meses antes do

diagnóstico de TB. Para os objetivos relacionados aos eventos adversos

considerou-se o uso concomitante de HAART durante o tratamento para TB. Para

os objetivos cura e óbito relacionados à TB os pacientes deveriam estar em uso da

medicação por pelo menos três meses durante o tratamento para TB.

• Sem ARV: Grupo de pacientes que não preencheram os critérios para serem

incluídos nas variáveis HAART e não HAART acima definidas.

• Tuberculose pulmonar: doença ativa no pulmão diagnosticada através de

material respiratório com: duas baciloscopias diretas positivas ou uma

baciloscopia direta positiva e cultura para micobactérias positiva ou uma

baciloscopia direta positiva e imagem radiológica sugestiva de TB (opacidades

e/ou cavitação de parede espessa em segmentos posteriores dos lobos superiores

ou segmentos superiores dos lobos inferiores) ou duas ou mais baciloscopias

diretas negativas e cultura positiva ou através de critérios de probabilidade que se

confirmaram pela evolução clínica posterior excluindo-se outras doenças

oportunistas que poderiam explicar o quadro clínico (Ministério da

Saúde/FUNASA, 2002).

• Tuberculose pleural: acometimento pleural pelo bacilo da tuberculose

confirmada através de baciloscopia ou cultura para Mycobacterium tuberculosis

positiva no líquido pleural ou fragmento de pleura, ou através de análise

histopatológica mostrando granuloma. A extensão pleural do bacilo ocorre a partir

do foco pulmonar da TB primária. Estudos sugerem que o parênquima pulmonar

encontra-se acometido em praticamente todos os casos e por este motivo alguns

autores sugerem que esta forma de doença seja chamada de TB pleuro-pulmonar.

Para efeitos deste estudo, a TB pleural foi agrupada junto com a forma pulmonar.

• Tuberculose extrapulmonar: doença ativa fora do pulmão que se confirmou

através de baciloscopia ou cultura para Mycobacterium tuberculosis positiva no

material em questão coletado, ou através de análise histopatológica mostrando

granuloma, ou ainda pelo quadro clínico e laboratorial compatível com TB

(Ministério da Saúde/FUNASA, 2002).

• Tuberculose disseminada: Paciente com lesão pulmonar associada à outra

extrapulmonar (exceto pleural) ou duas lesões extrapulmonares (Ministério da

Saúde, 2002).

• Tratamento anti-TB inicial: tratamento com RHZ/RHZE inicialmente

prescrito para TB, o qual pode ter sido mantido por todo o curso do tratamento ou

substituído por outro esquema por algum motivo. Esta variável foi utilizada para a

análise do objetivo relacionado aos eventos adversos.

• Tratamento anti-TB definitivo: tratamento com RHZ/RHZE utilizado como o

principal para tratar a TB, seja ele o inicial ou o substituto, o qual pode ter sido

mantido por todo o curso de tratamento ou até que o paciente tenha morrido ou

abandonado. Esta variável foi utilizada para avaliar o desfecho ao tratamento de

tuberculose.

• Alcoolismo: uso de bebidas alcoólicas de forma rotineira conforme descrito

nos prontuários revisados. Por ser um estudo retrospectivo baseado em análise de

prontuários não foi realizada a classificação segundo os critérios de Cage.

• Evento adverso: qualquer manifestação adversa que ocorra no decorrer do

tratamento para tuberculose e potencialmente atribuível às drogas em uso.

• Descontinuidade parcial: interrupção provisória (entre 5 e 60 dias) do

tratamento de tuberculose provocado pela ocorrência de eventos adversos não

intensos o suficiente para impedir o retorno do esquema anti-TB.

• Descontinuidade permanente: interrupção definitiva do tratamento para

tuberculose provocado pela ocorrência de evento adverso que contra-indicava o

retorno do esquema anti-TB. Os eventos adversos que motivaram esta conduta

foram considerados graves.

• Hepatite: para a história patológica pregressa, a hepatite foi definida como

diagnóstico de hepatite viral B ou C antes ou durante o tratamento para TB. Os

casos de hepatite como manifestação de eventos adversos foram definidos como

aumento de enzimas hepáticas acima de três vezes o valor normal (Ministério da

Saúde / FUNASA, 2002).

• Cura: desfecho de tratamento para tuberculose confirmada através de duas

baciloscopias negativas e pela evolução clínica e radiológica favorável,

demonstrada por ganho ponderal, desaparecimento dos sinais e/ou sintomas

relacionados à tuberculose e com melhora radiológica (Ministério da Saúde,

2002).

• Falência terapêutica: persistência da baciloscopia positiva do material ao final

do tratamento ou positividade inicial seguida de negativação e nova positividade

por dois meses consecutivos a partir do quarto mês, ou ainda casos que no início

do tratamento são fortemente positivos e mantém essa situação até o quarto mês

(Ministério da Saúde/FUNASA, 2002). Nestes casos não foram realizados os

testes de sensibilidade para identificar casos de TBMR secundária.

• Abandono: Não comparecimento à unidade de saúde por mais de 60 dias

depois de ter iniciado o tratamento para TB e de ter utilizado os medicamentos

por pelo menos 30 dias (Kristki, 2005).

• Óbito: desfecho ocorrido em vigência do tratamento para tuberculose, exceto

aqueles por causas externas.

• Recidiva: Novo diagnóstico de tuberculose, pulmonar ou extrapulmonar,

diagnosticado até dois anos após o final do tratamento anti-TB.

• Transferência: Encaminhamento para outra unidade de saúde para completar o

tratamento anti-TB. A transferência deve ter sido processada por documento que

informa sobre o diagnóstico e tratamento realizado até aquele momento

(Ministério da Saúde/FUNASA, 2002).

5.8. Análise estatística:

Através da análise univariada foram descritas as freqüências das características

sócio-demográficas e clínicas de todos os pacientes com TB ativa e AIDS. Para

análise descritiva de variáveis contínuas foram utilizadas como medidas de

tendência central e dispersão os valores de mediana e intervalo interquartil (IIQ),

respectivamente.

A seguir, através da análise bivariada foram investigadas diferenças

proporcionais nas freqüências das formas clínicas de TB, da ocorrência e

intensidade de eventos adversos e dos desfechos (cura ou não cura), segundo o

tipo de conduta terapêutica utilizada para a infecção pelo HIV (sem ARV,

HAART ou não HAART). A análise também foi realizada após a categorização

do esquema HAART de acordo com as associações de medicamentos utilizados

para compô-lo (ritonavir + saquinavir, efavirenz e outras associações).

Para a avaliação das diferenças proporcionais entre as variáveis categóricas foi

utilizado o teste chi-quadrado ou o teste exato de Fisher, quando apropriado. As

variáveis contínuas idade e linfócitos totais foram categorizadas considerando os

pontos de corte de 35 anos e 1000 células/mm³, respectivamente. Foi escolhida

como de referência a categoria sem ARV da variável esquema terapêutico para a

infecção pelo HIV.

As variáveis dependentes relativas à forma de apresentação clínica da TB, à

ocorrência de eventos adversos e ao desfecho cura de TB foram analisadas através

de modelos de regressão multivariada como descrito a seguir. As variáveis que se

mostraram significativas na análise bivariada foram selecionadas para entrar no

modelo de regressão logística para ajuste dos fatores de confundimento. O nível

de significância utilizado para que a variável fosse introduzida na análise

multivariada foi de p < 0,20. Também foram selecionadas para entrar no modelo

as variáveis que mostravam relevância clínica na literatura. O melhor modelo

explicativo foi escolhido utilizando-se a estatística Likelihood ratio e pelo método

de seleção backward, permanecendo no modelo final apenas as variáveis

significativas ao nível de 5%. Para a avaliação da forma clínica, foi utilizado o

modelo logístico multinomial, sendo a categoria de referência a forma pulmonar,

e para a avaliação dos eventos adversos e do desfecho clínico do tratamento anti-

TB foi utilizada a regressão multivariada logística.

A magnitude das associações entre a exposição ou não ao tratamento com

esquema HAART e à forma clínica da TB, à ocorrência ou não de eventos

adversos e ao desfecho cura do tratamento de TB foi estimada através da odds

ratio (OR) com respectivos intervalos de 95% de confiança (IC).

Os tempos em dias para ocorrência de eventos adversos e do óbito foram

comparados através de análise de sobrevida utilizando-se os métodos de Kaplan-

Meyer e o modelo de regressão de Cox foi utilizado para o ajuste dos fatores de

confundimento que estivessem associados aos desfechos de interesse. A

magnitude das associações foi estimada através da hazard ratio (HR) com

respectivos IC de 95%.

5.9. Aspectos éticos:

O estudo foi submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa do HUCFF/UFRJ e

aprovado em julho de 2002 sob o número 047/02 (Anexo 2).

5.10. Financiamento:

Esta pesquisa foi financiada pelo Ministério da Saúde do Brasil – Programa de

AIDS e pelo projeto International Clinical Operational Health Research Training

Award (ICOHRTA) 5 U2R TW006883-02.

6. Resultados

Com vistas a identificar todos os pacientes que preenchiam os critérios de

elegibilidade foram utilizadas as seguintes estratégias: no HUCFF-IDT os casos

foram extraídos na base de dados do Sinan (Sistema de Informação de Agravos de

Notificação) e da lista da farmácia do HUCFF-IDT, da qual foram selecionados

os pacientes que receberam medicamentos para tuberculose e AIDS de forma

concomitante. No IPEC, os casos foram identificados a partir da lista do

ambulatório de pacientes com TB ativa e AIDS, que coincidiam com a lista do

Sinan. Dos 698 casos cadastrados, 78 eram inelegíveis por erros de notificação ao

Sinan. Seiscentos e dezoito casos foram incluídos no estudo. Os critérios de

exclusão foram obedecidos segundo o fluxograma abaixo (figura 1).

Para efeitos deste estudo foi definido como caso cada episódio de tuberculose,

portanto, o paciente pode ter contribuído mais de uma vez com o trabalho de

acordo com o número de vezes que adoeceu por TB no período determinado.

Figura 1 - Fluxograma dos participantes do estudo

20 casos não

HIV

1 caso MNTB

5 casos TBMR

28 casos sem

informações

35 casos TB não

confirmados

14 casos

transferidos

428 casos

(Desfechos da TB)

65 casos com

interrupção do

esquema I/II/IR

493 casos

(Eventos adversos)

42 casos não uso

do esquema I/II/IR

549 casos

(Forma de TB)

3 casos fora do

período de estudo

55 casos de TB

latente

698 casos notificados

com TB ativa e HIV +

Quinhentos e quarenta e nove casos foram confirmados como portadores de

TB ativa e AIDS, destes, 402 casos (73,2%) pertenciam ao núcleo do Complexo

Hospitalar HUCFF-IDT e 147 (26,8%) foram acompanhados no IPEC. A

distribuição de casos de tuberculose por ano pode ser observada na tabela 1.

Tabela 1 - Distribuição dos casos de TB ativa em pacientes infectados pelo HIV

de acordo com o ano e núcleo de tratamento para tuberculose

HUCFF-IDT/UFRJ¹ IPEC/Fiocruz² Total

1995 59 2 61

1996 49 0 49

1997 35 1 36

1998 64 5 69

1999 34 4 38

2000 47 26 73

2001 33 38 71

2002 39 43 82

2003 42 28 70

Total 402 147 549

1. Complexo Hospitalar Hospital Universitário Clementino Fraga Filho-Instituto de Doenças do

Tórax/Universidade Federal do Rio de Janeiro

2. Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas/Fundação Oswaldo Cruz

Do total de casos analisados, 388 (70,7%) eram do sexo masculino. A idade

variou entre 18 e 77 anos, com média de 35 anos e mediana de 34 anos (IIQ 29 –

40 anos). A maioria era não branca, não casada, cursou até o antigo primeiro grau

e tinha renda mensal menor do que três salários mínimos (tabela 2).

Tabela 2 - Dados sócio-demográficos e clínicos de pacientes com TB ativa e

AIDS acompanhados no HUCFF-IDT/UFRJ e IPEC/Fiocruz, entre 01/01/1995 e

31/12/2003 (n= 549)

n %

Sexo

Masculino

Feminino

388

161

70,7

29,3

Idade

Até 35 anos

Maior 35 anos

317

232

57,7

42,3

Cor

Não branca

Branca

Sem dados

273

249

49,7

45,4

4,9

Situação conjugal

Casado

Não casado

Sem dados

202

338

36,8

61,6

1,6

Escolaridade

Até 1° grau completo

Maior 1° grau completo

Sem dados

321

208

58,5

37,9

3,6

Renda

≤ 3 salários mínimos

> 3 salários mínimos

Sem dados

234

228

42,6

15,8

41,6

Tabagismo

Sim

Não

Sem dados

252

223

45,9

40,6

13,5

Alcoolismo

Sim

Não

Sem dados

122

362

22,2

65,9

11,9

Tuberculose prévia 124 22,6

Comorbidades

Hepatite

Neoplasia

Insuficiência renal

Uso de imunossupressor

Diabetes mellitus

11,8

2,9

1,8

0,9

Dos 549 casos, 379 (69%) não vinham em uso de qualquer medicação anti-

retroviral antes do diagnóstico de TB, 61 (11,1%) vinham em uso de terapia ARV

não HAART e 109 (19,9%) estavam usando HAART. Observa-se na figura 2, que

a partir de 1998 aumentou o número de pacientes em uso de esquema HAART

com concomitante redução daqueles em uso de esquema não HAART.

Figura 2 - Distribuição por ano dos 549 casos de tuberculose tratados no HUCFF-

IDT/UFRJ e IPEC/Fiocruz, de acordo com a terapia anti-retroviral utilizada, no

período de 01/01/1995 a 31/12/2003

Número de

casos

1995 1997 1999 2001 2003

Sem ARV

Não HAART

HAART

Ano de diagnóstico da tuberculose

Após o diagnóstico de tuberculose, 168 pacientes (30,6%) foram mantidos

sem uso de qualquer ARV, 158 pacientes (28,8%) foram tratados com esquema

não HAART e 223 casos (40,6%) usaram HAART como terapia anti-retroviral.

Entre os 549 casos de TB ativa em pacientes com AIDS, apresentaram a forma

clínica pulmonar 237 pacientes (43,2%), sendo 13 (5,5%) com comprometimento

pleural, extrapulmonar 141 (25,7%) e disseminada 171 (31,1%) pacientes. As

em uso de RHZ 379

apresentações extrapulmonares mais freqüentes foram: ganglionar (196/549 –

36%), hepatoesplênica (25/549 – 4,5%), meningoencefálica (17/549 – 3%),

pericárdica (11/549 – 2%) e intestinal (9/549 – 1,6%). Outras apresentações

clínicas foram: genital (4/549 – 0,7%), ocular (3/549 – 0,5%), renal (3/549 –

0,5%), óssea (3/549 – 0,5%) e cutânea (2/549 – 0,3%).

Inicialmente 441 entre os 549 pacientes (80,3%) foram tratados com esquema

RHZ e 65 (11,8%) com esquema RHZE. Devido à ocorrência de eventos adversos

ou de resistência aos antimicrobianos, se mantiveram

pacientes (69%) e de RHZE 60 casos (10,9%). O DOT foi utilizado como regime

de tratamento para TB em apenas 11 casos. Os esquemas de tratamento utilizados

para TB, bem como a descrição do tratamento anti-retroviral antes e durante a TB

podem ser observados na tabela 3.

Tabela 3 - Freqüência dos tratamentos para tuberculose e AIDS nos pacientes com

B ativa infectados pelo HIV tratados no HUCFF-IDT/UFRJ e IPEC/Fiocruz no

eríodo de 01/01/1995 a 31/12/2003 (n=549)

Tratamentos n %

Esquema ARV¹ antes TB²

HAART³

Não HAART

109

379

19,9

11,1

69,0 Sem ARV

Esquema ARV durante TB

Sem ARV 168 30,6

HAART

Não HAAR

223

158

40,6

28,8

Esquema anti-TB inicial

SEEZ

6 1,1

0,2

RHZ

RHZE

SEO

Outros

441

80,3

11,8

6,6

Esquema anti-TB definitivo

RHZ

RHZE

SEEZ

379

0,9

3,3 SEO

Outros

69,0

10,9

15,8

: anti-retroviral

erculose

: Highly active antiretroviral therapy ou tera ti-retroviral de alta eficácia

4. RHZ: Rifampicina + isoniazida + pirazinamida

5. RHZE: Rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol

+ etionamida + etambutol + pirazinamida

na + etambutol + ofloxacin

6.1. Forma clínica de apresentação da TB de acordo com a terapia ARV:

Na análise bivariada, os esquemas ARV utilizados regularmente nos três meses

s de

1. ARV

2. TB: Tub

3. HAART pi ana

6. SEEZ: estreptomicina

7. SEO: estreptomici

que antecederam o diagnóstico de TB não estiveram associados com as forma

apresentação pulmonar ou extrapulmonar. Para as formas disseminadas, o

esquema HAART revelou-se como fator protetor com OR 0,44 (IC 95% 0,26 –

0,74), cuja significância estatística permaneceu na análise multivariada (OR 0,40;

IC 95% 0,20 – 0,83).

Idade menor que 35 anos (OR 1,79; IC 95% 1,04 – 3,10) bem como a cor não

branca (OR 1,96; IC 95% 1,15 – 3,36) foram identificados como fatores

independentemente associados à forma disseminada. O alcoolismo foi

identificado como fator protetor independente para o desenvolvimento das formas

extrapulmonar (OR 0,48; IC 95% 0,24 – 0,90) e disseminada (OR 0,42; IC 95%

0,22 – 0,80). Os núcleos de origem não estiveram associados com as formas de

apresentação de TB. As características demográficas e clínicas associadas com as

formas de apresentação de TB categorizadas em pulmonar (categoria de

referência), extrapulmonar e disseminada podem ser observadas na tabela 4.

Tabela 4 - Análise multivariada das características associadas com as formas de

presentação clínica de TB em pacientes com TB ativa e AIDS tratados no

UCFF-IDT/UFRJ e IPEC/Fiocruz, no período de 01/01/1995 a 31/12/2003 pelo

(IC 95%)

modelo de regressão logística multinomial

Características OR

Extrapulmonar

(n=103)

Disseminada

(n=108)

Esquema ARV¹

HAART²

Não HAART

Sem ARV

0,98 (0,53 – 1,83)

0,59 (0,24 – 1,45)

0,40 (0,20 – 0,83)

0,69 (0,30 – 1,58)

1 1

Sexo

Masculino

Feminino

0,59 (0,32 – 1,06)

1,41 (0,75 – 2,63)

Idade

s Até 35 ano

Maior 35 a

nos

1,24 (0,74 – 2,12)

1,79 (1,04 – 3,10)

Cor

Não branca

Branca

1,68 (0,98 – 2,89)

1,96 (1,15 – 3,36)

Alcoolismo

Sim

Não

0,47 (0,24 – 0,90)

0,42 (0,22 – 0,80)

Linfócitos (céls/mm³)

000

r 1000

Até 1

Maio

0,58 (0,34 – 1,01)

1,51 (0,87 – 2,61)

Núcleo de origem

HUCFF-IDT

IPEC

1,46 (0,79 – 2,69)

1,41 (0,76 – 2,63)

1 ti-retroviral

2. HAART: Highly active antiretroviral therapy ou terapia anti-retroviral de alta eficácia

. ARV: An

6.2. Eventos adversos de acordo com a terapia anti-retroviral:

os adversos em

O uso de HAART esteve associado com a ocorrência de event

geral (99/188 - 52,7%), quando comparado ao grupo sem tratamento anti-

retroviral (44/144 - 30,5%) (OR 2,53; IC 95% 1,60 - 3,99) e o percentual de

eventos adversos concomitante ao uso de ARV não HAART (57/139 - 41%) não

diferiu de forma estatisticamente significativa do grupo sem tratamento anti-

retroviral (OR 1,58; IC 95% 0,97 – 2,58) (tabela 5).

Tabela 5 - Análise bivariada dos fatores associados com a ocorrência de eventos

dversos durante o tratamento para TB com RHZ/RHZE no período de

Fatores n (%) OR (IC 95%) p valor

01/01/1995 à 31/12/2003 no HUCFF-IDT/UFRJ e IPEC/Fiocruz

Esquema ARV

99 (52,7)

57 (41,0)

2,53 (1,60 – 3,99)

1,58 (0,97 – 2,58)

< 0,0001

0,07

HAAR

Não HAART

Sem ARV 44 (30,5) 1

Sexo

Masculino

Feminino 68 (46,6)

0,78 (0,53 – 1,16) 0,23

132 (40,6)

Idade

Até 35 anos

r 35 anos 76 (37,6)

1,42 (0,98 – 2,06) 0,07

Maio

124 (46,1)

Alcoolismo

Sim

Não

50 (45,9)

129 (42,7)

1,14 (0,73 – 1,76) 0,57

TB prévia

161 (43,9)

0,79 (0,49 – 1,25) 0,31 Sim

Não

35 (38,0)

HPP hepatite

172 (41,4)

1,41 (0,81 – 2,47) 0,22 Sim

Não

28 (50,0)

HPP diabetes

198 (42,4)

1,36 (0,19 – 9,73) 0,76 Sim

Não

2 (50,0)

HPP neoplasia

194 (42,4)

1,17 (0,39 – 3,52) 0,78 Sim

Não

6 (46,2)

HPP imunossupressão

195 (42,1)

2,29 (0,54 – 9,70) 0,25 Sim

Não

5 (62,5)

HPP insuficiência renal

194 (41,8)

8,35 (1,0 – 69,9) 0,02 Sim

Não

6 (85,7)

núcleo de origem não foi identificado como fator de risco para a ocorrência

de eventos adversos e por isso não foi incluído na análise multivariada (OR 0,92;

IC95% 0,61 – 1,38).

O uso de HAART permaneceu associado de forma independente à ocorrência

de eventos adversos em geral mesmo quando controlado para sexo, idade,

alcoolismo, história prévia de hepatite, neoplasia, diabetes, uso de

ocorrência de eventos adversos durante o tratamento para TB com esquemas

m TB ativa e AIDS tratados no HUCFF-IDT/UFRJ e

IPEC/Fiocruz, no período de 01/01/1995 a 31/12/2003 (n= 411)

Fatores n (%) OR ajustada (IC 95%) p valor

imunossupressor e insuficiência renal. Além do uso de HAART, idade menor que

35 anos também foi identificada como fator associado ao desenvolvimento de

eventos adversos (tabela 6).

Tabela 6 - Análise multivariada por regressão logística dos fatores associados à

RHZ/RHZE, em pacientes co

Esquema ARV¹

HAART²

Não HAART

Sem ARV

90 (56,3)

50 (41,3)

39 (30,0)

2,92 (1,78 – 4,78)

1,64 (0,97 – 2,78)

< 0,0001

0,06

Idade

Até 35 anos

Maior 35 anos

112 (47,9) 1,51 (1,00 – 2,28) 0,05

67 (37,9)

HPP³ insuficiência

nal

6 (85,7)

6,59 (0,76 – 56,78)

0,09

Sim

Não

173 (42,8)

1 ti-retroviral

2 antiretroviral therapy ou terapia anti-retroviral de alta eficácia

3 ca pregressa

as associações de medicamentos que compõem o esquema

quinavir (77,3%), 27 dos 48 pacientes que usaram HAART – Outros (56,3%) e

38 dos 98 pacientes que vinham em uso de HAART – efavirenz (38,8%). Foi

. ARV: An

. HAART: Highly active

. HPP: História patológi

Considerando

HAART, apresentaram EA: 34 dos 44 pacientes em uso da associação ritonavir +

realizada a análise bivariada seguida da multivariada por regressão logística,

controlando para sexo, idade, alcoolismo e história prévia de hepatite, neoplasia,

diabetes, uso de imunossupressor e insuficiência renal. O grupo em uso

concomitante de RTV com SQV teve uma chance nove vezes maior (OR 9,11, IC

95% 3,79 – 21,91) de eventos adversos em geral, o grupo HAART - Outros uma

chance duas vezes e meia maior (OR 2.55, IC 95% 1,22 – 5,30), enquanto o

esquema HAART contendo efavirenz não mostrou diferença estatística

significativa (OR 1,62, IC 95% 0,89 – 2,97), considerando o grupo sem anti-

retroviral como referência. A idade menor que 35 anos também permaneceu como

fator associado à ocorrência de eventos adversos (OR 1,64, IC95% 1,07 – 2,51).

Entre os 200 casos que apresentaram eventos adversos, os mais relevantes

foram: náuseas/vômitos (65 – 32,5%), hepatite (53 – 26,5%), parestesia (33 –

16,5%), rash cutâneo (23 – 11,5%), icterícia (18 – 9%), prurido (18 – 9%) e

artralgia (16 – 8%). A análise bivariada das associações entre os eventos adversos

e as condutas terapêuticas utilizadas para a infecção pelo HIV pode se observada

na tabela 7.

Tabela 7 - Análise bivariada dos eventos adversos mais freqüentes durante o

atamento para TB com os esquemas RHZ/RHZE segundo o esquema ARV

tilizado em pacientes com TB ativa e AIDS tratados no HUCFF-IDT/UFRJ e

EC/Fiocruz entre 01/01/1995 e 31/12/2003

Evento

adverso

Esquema n (%) OR (IC 95%)

Artralgia HAART

Não HAART

Sem ARV

12 (6,3)

2 (1,3)

5,03 (1,11 – 22,82)

1,01 (0,14 – 7,29)

Hepatite HAART 28 (1

Não HAAR

4,7)

10 (6,7)

15 (9,9)

1,57 (0,80 – 3,06)

0,65 (0,28 – 1,50) T

Sem ARV

Icterícia HAART

Não HAART

Sem ARV

6 (3,1)

6 (4,0)

6 (3,9)

0,79 (0,25 – 2,50)

1,01 (0,32 – 3,22)

Náuseas e

vômitos

HAART

Não HAART

Sem ARV

33 (17,3)

20 (13,3)

12 (7,9)

2,44 (1,21 – 4,90)

1,79 (0,84 – 3,82)

Parestesia

HAART

Não HAART

Sem ARV

18 (9,4)

12 (8,0)

3 (2,0)

5,16 (1,49 – 17,85)

4.31 (1,19 – 15,60)

Prurido

HAART

Não HAART

Sem ARV

10 (5,2)

3 (2,0)

5 (3,3)

1,62 (0,54 – 4,86)

0,60 (0,14 – 2,56)

Rash

cutâneo

HAART

Não HAART

Sem ARV

17 (8,9)

4 (2,7)

2 (1,3)

7,33 (1,67 – 32,23)

2,05 (0,37 – 11,39)

de HA e-se a

ito, parestesia e rash cutâneo quando controlado para idade, sexo e

lcoolismo (dados não apresentados).

O uso ART mantev ssociado à ocorrência de artralgia,

náuseas/vôm

O esquema HAART esteve associado na análise bivariada com a necessidade

de tratamento sintomático ou descontinuidade parcial do tratamento anti-TB (OR

2.12, IC 95% 1,18 - 3,80). O resultado permaneceu mesmo quando ajustado para

s (8/51 –

cientes que não usaram ARV (6,6%).

uando controlado para sexo, idade,

sexo, idade, situação conjugal, história prévia de hepatite e insuficiência renal

(OR 2,05; IC 95% 1,13 – 3,68), enquanto o esquema não HAART não apresentou

associação com significância estatística (OR 1,49; IC 95% 0,78 – 2,87).

Em 51 pacientes, foi necessária a descontinuidade permanente do tratamento

anti-TB, de forma que os EA foram considerados graves. Hepatite foi a

manifestação mais freqüente (24/51 – 47,1%), seguido de náuseas/vômito

15,7%) e rash cutâneo (6/51 – 11,8%). Os outros EA graves manifestaram-se

como: icterícia (5/51 – 9,8%), prurido (4/51 – 7,8%), parestesia (2/51 – 3,9%) e

artralgia (1/51 – 2,0%). Em 44 casos os eventos adversos foram atribuídos ao

tratamento para TB e em 7 casos os medicamentos ARV foram considerados

como o fator causador. Nenhum dos casos de evento adverso grave evoluiu para o

óbito.

Entre os 191 pacientes em uso de HAART, 33 apresentaram EA grave

(17,3%), comparado a 8 entre 150 pacientes do grupo sem ARV (5,3%) e 10 dos

152 pa

Na análise bivariada, o uso de HAART esteve associado com a necessidade de

descontinuidade permanente do tratamento anti-TB (OR 2,96, IC 95% 1,41 –

6,23). A associação permaneceu mesmo q

contagem de linfócitos e história prévia de uso de imunossupressor. O uso de

ARV não HAART não apresentou associação estatística significativa com EA

graves (OR 0,48; IC 95% 0,13 – 1,75) (tabela 8).

Quando os medicamentos utilizados para compor o HAART foram analisados

separadamente, apresentaram EA grave: 13 dos 49 que usaram HAART – Outros

(26,5%), 7 pacientes dos 44 que usaram RTV + SQV (15,9%) e 13 pacientes entre

os 100 que usaram HAART – EFZ (13%). Apenas HAART – Outros (OR 4,22;

IC 95% 1,44 – 12,34) esteve associado de forma estatisticamente significativa

com a ocorrência de eventos adversos graves que levaram à descontinuidade

permanente do tratamento anti-TB, enquanto HAART – RTV + SQV (OR 3,07;

IC 95% 0,92 – 10,32) e HAART EFZ (OR 2,11; IC 95% 0,78 – 5,68) não

apresentaram associação estatística significativa, mesmo quando ajustado para

sexo, idade, contagem de linfócitos e história prévia de uso de imunossupressor.

Tabela 8 - Análise multivariada por regressão logística das características

ssociadas com a conduta descontinuidade permanente para eventos adversos

corridos durante o tratamento para TB com os esquemas RHZ/RHZE nos

acientes com TB ativa e AIDS acompanhados no HUCFF-IDT/UFRJ e

IPEC/Fiocruz entre 01/01/1995 e 31/12/2003 (n= 363)

Características n (%) OR ajustada (IC 95%) p valor

Esquema ARV¹

HAART²

33 (17,3)

2,89 (1,20 – 6

Não HAART 8 (5,3)

10 (6,6)

,99)

0,48 (0,13 – 1,75)

0,02

0,27

Sem ARV

Sexo

Masculino

Feminino

26 (7,6)

25(16,7)

0,44 (0,21 – 0,88)

0,02

HPP³

imunossupressão

Não 48 (9,9)

5,58 (1,20 – 26,00)

0,03 Sim

3 (30,0)

2 T: Highly active an therapy de alta eficá

3 istória patológica p

.3. Desfechos do tratamento de TB de acordo com o esquema ARV:

De acordo com a definição dos possíveis desfechos do episódio de tuberculose

ntes que

. ARV: Anti-retroviral

. HAAR tiretroviral ou terapia anti-retroviral cia

. HPP: H regressa

proposto pelo MS, foi observada a maior freqüência de cura nos pacie

vinham em uso de esquema HAART como terapia anti-retroviral, bem como um

menor número de óbitos e abandono neste grupo de pacientes (tabela 9).

Tabela 9 - Distribuição dos desfechos dos episódios de tuberculose de acordo com

tratamento anti-retroviral utilizado em paciente com TB ativa e AIDS tratados

om esquema RHZ/RHZE no HUCFF-IDT/UFRJ e IPEC/Fiocruz no período de

01/01/1995 a 31/12/2003 (n=428)

Esquema

ARV¹

Cura

n (%)

Óbito

n (%)

Abandono

n (%)

Falência

n (%)

HAART² 110 (73,3) 14 (9,3) 21 (14,0) 5 (3,3)

Não HAART 100 (69,9) 21 (14,3) 21 (14,7) 1 (0,7)

Sem ARV 53 (39,3) 43 (31,9) 38 (28,1) 1 (0,7)

1 retroviral

2 acti al ther ia anti alta efic

AART

o terapia anti-retroviral foi cerca de quatro vezes maior comparada aos que

. ARV: Anti-

. HAART: Highly ve antiretrovir apy ou terap -retroviral de ácia

A chance de cura da TB entre os pacientes que vinham em uso de H

com

não usavam ARV (OR 4,25, IC 95% 2,58 – 7,02), e três vezes maior no grupo que

usava esquema não HAART (OR 3,60; IC 95% 2,19 – 5,91). Ambos os esquemas

permaneceram diretamente associados à cura quando ajustados para possíveis

fatores de confundimento como: sexo, idade, situação conjugal, contagem sérica

de linfócitos e núcleo de origem. A contagem sérica de linfócitos abaixo de 1000

céls/mm³ esteve inversamente associada com este desfecho (tabela 10).

Tabela 10 - Análise multivariada por regressão logística dos fatores associados à

cura de TB em pacientes tratados com esquemas RHZ/RHZE no HUCFF-

IDT/UFRJ e IPEC/Fiocruz no período de 01/01/1995 a 31/12/2003 (n= 306)

Fatores n (%) OR ajustada IC 95%

Esquema ARV¹

HAART²

Não HAART

Sem ARV

86 (75,4)

2,50 – 8,78

67 (67,0)

40 (43,5)

4,69

3,19

1,71 – 5,95

Situação conjugal

85 (69,1)

108 (59,0)

1,70 1,01 – 2,86 Casado

Não casado

Linfócitos (céls/mm³)

86 (53,1)

107 (74,3)

0,33 0,20 – 0,57 Até 1000

Maior 1000

1 ti-retroviral

2. HAART: Highly active antiretroviral therapy ou terapia anti-retroviral de alta eficácia

Entre os 428 pacientes tratados de forma definitiva com esquemas

.4. Análise de sobrevida dos tempos até evento adverso e óbito:

mais precoce

. ARV: An

RHZ/RHZE, apenas 15 (3,5%) apresentaram recidiva da doença em dois anos,

sendo que 2 eram do grupo sem ARV, 6 usavam esquema não HAART e 7

vinham em uso de HAART.

Os pacientes em uso de HAART apresentaram eventos adversos

(mediana de 90 dias e IIQ 26 - 180 dias) em relação aos pacientes que vinham em

uso de esquema não HAART (mediana 180 dias e IIQ 90 – 270 dias) ou sem

qualquer ARV (mediana 90 dias e IIQ 90 – 180 dias). Quando realizada a análise

de regressão de Cox ajustada para as variáveis sexo, idade, alcoolismo e história

prévia de comorbidades (hepatite, neoplasia, uso de imunossupressor, diabetes

mellitus e/ou insuficiência renal), foi observada associação significativa entre uso

de qualquer esquema ARV e ocorrência de EA conforme pode ser observado na

tabela 11. O risco para ocorrência de eventos adversos foi maior entre os

pacientes que usaram esquema HAART. Na figura 3 observamos as curvas de

sobrevida ajustada para a ocorrência de eventos adversos.

Tabela 11 – Análise de sobrevida através do modelo de regressão de Cox com

hazard ratio dos esquemas anti-retrovirais associados à ocorrência de eventos

adversos durante o tratamento para tuberculose com esquemas RHZ/RHZE em

pacientes com TB ativa e AIDS no HUCFF-IDT/UFRJ e IPEC/Fiocruz entre

01/01/1995 e 31/12/2003 (n=429)

Esquema ARV¹ Hazard ratio (IC 95%) p valor

HAART²

Não HAART

Sem ARV

5,61 (3,04 – 10,34)

2,64 (1,36 – 5,12)

< 0,0001

0,004

1. ARV: Anti-retroviral

2. HAART: Highly active antiretroviral therapy ou terapia anti-retroviral de alta eficácia

Figura 3 - Curvas de sobrevida ajustadas pelo modelo de regressão de Cox para a

ocorrência de eventos adversos durante o tratamento para TB com esquema

RHZ/RHZE em pacientes com TB ativa e AIDS tratados no HUCFF-IDT/UFRJ e

IPEC/ Fiocruz entre 01/01/1995 e 31/12/2003

Tempo em dias para início EA

4003002001000

Sobrevida cumulativa

1.1

1.0

Esquema ARV

Sem ARV

Não HAART

HAART

Estratificando-se esta análise do tempo em dias até a ocorrência de eventos

adversos segundo os medicamentos ARV utilizados para compor o esquema

HAART, observou-se a ocorrência mais precoce de eventos adversos com o uso

de HAART - RTV + SQV (mediana 59 dias e IIQ 16 – 180 dias), quando

comparado ao HAART - Outros (mediana 90 dias e IIQ 37 – 191 dias) e ao

HAART - EFV (mediana 90 dias e IIQ 25 – 180 dias). A análise de regressão de

Cox mostrou um risco para ocorrência de EA cerca de dez vezes maior entre os

que usaram RTV + SQV quando comparado ao pacientes que não usavam ARV

quando ajustado para sexo, idade, alcoolismo e história de comorbidades. O uso

de HAART – Outros e HAART – EFZ também estiveram associados com

ocorrência de eventos adversos, entretanto, entre os que usaram esquema

HAART, o risco foi menor quando o medicamento usado para compô-lo foi o

EFZ (tabela 12).

Tabela 12 – Análise de sobrevida através do modelo de regressão de Cox com

hazard ratio dos esquemas anti-retrovirais associados à ocorrência de eventos

adversos durante o tratamento para tuberculose com esquemas RHZ/RHZE em

pacientes com TB ativa e AIDS no HUCFF-IDT/UFRJ e IPEC/Fiocruz entre

01/01/1995 e 31/12/2003 (n=429)

Esquema ARV¹ Hazard ratio (IC 95%) p valor

Ritonavir + Saquinavir

Outros

Efavirenz

Não HAART²

Sem ARV

10,38 (5,25 – 20,52)

4,48 (2,16 – 9,31)

3,92 (1,98 – 7,76)

2,53 (1,31 – 4,92)

< 0,0001

0,006

1. ARV: Anti-retroviral

2. HAART: Highly active antiretroviral therapy ou terapia anti-retroviral de alta eficácia

Figura 4 - Curvas de sobrevida ajustadas pelo modelo de regressão de Cox do

tempo até a ocorrência de evento adverso durante o tratamento para TB com

esquema RHZ/RHZE, segundo o esquema anti-retroviral em pacientes com TB

ativa e AIDS tratados no HUCFF-IDT/UFRJ e no IPEC/ Fiocruz entre 01/01/1995

e 31/12/2003

Tempo em dias para início EA

4003002001000

Sobrevida cumulativa

1.2

1.0

0.0

Esquema ARV

Sem ARV

Não HAART

HAART - EFZ

HAART - RTV + SQV

HAART - Outros

Pacientes que não fizeram uso de ARV evoluíram para o óbito em um tempo

mais curto (mediana de 14 dias e IIQ 6 – 83 dias) após o início de tratamento para

TB quando comparado àqueles que vinham em uso de esquema ARV não

HAART (mediana de 42 dias e IIQ 8 – 160 dias) ou àqueles que usavam esquema

HAART (mediana de 115 dias e IIQ 33 – 289 dias).

Quando realizado o modelo de regressão de Cox para o tempo em dias até o

óbito, controlado para sexo, idade, contagem sérica de linfócitos, condição

radiológica no diagnóstico de TB e história prévia de hepatite, o uso de HAART

apresentou uma HR de 0,15. O uso de esquema ARV não HAART também foi

identificado como protetor para o óbito. Ao final de um ano, cerca de 92 dos 135

pacientes (68%) sem tratamento para AIDS permaneceram vivos, comparado a

136 dos 150 pacientes que usavam HAART (91%) e 122 dos 143 casos em uso de

esquema não HAART (85%) (figura 5).

Tabela 13 – Análise de sobrevida através do modelo de regressão de Cox dos

fatores associados ao óbito durante o tratamento para tuberculose com esquemas

RHZ/RHZE em pacientes com TB ativa e AIDS no HUCFF-IDT/UFRJ e

IPEC/Fiocruz entre 01/01/1995 e 31/12/2003 (n=260)

Fatores Hazard ratio (IC 95%) p valor

Esquema ARV¹

HAART²

Não HAART

Sem ARV

0,15 (0,07 – 0,32)

0,29 (0,15 – 0,55)

< 0,0001

Sexo

Masculino

Feminino

0,52 (0,30 – 0,90)

0,02

Linfócitos (céls/mm³)

Até 1000

Maior que 1000

3,35 (1,78 – 6,29)

< 0,0001

1. ARV: Anti-retroviral

2. HAART: Highly active antiretroviral therapy ou terapia anti-retroviral de alta eficácia

Figura 5 - Curvas de sobrevida ajustadas pelo modelo de regressão de Cox para o

tempo em dias ate o óbito após início do tratamento para TB com esquema

RHZ/RHZE em pacientes com TB ativa e AIDS, segundo o tratamento anti-

retroviral recebido no HUCFF-IDT/UFRJ e IPEC/Fiocruz entre 01/01/1995 e

31/12/2003

Tempo em dias para óbito

4003002001000

Sobrevida cumulativa

1.1

1.0

Esquema ARV

Sem ARV

Não HAART

HAART

Também foi realizada a análise de sobrevida ajustada para o tempo em dias

para o óbito de acordo com o esquema ARV estratificado. Para este fim, entraram

no modelo as mesmas possíveis variáveis confundidoras analisadas com o

esquema HAART generalizado. A análise revelou que os pacientes sem ARV

permaneceram com maior mortalidade (42 óbitos / 134 pacientes - 32%) em

relação aos pacientes tratados com algum esquema anti-retroviral ao final de um

ano. Entre esses, os pacientes tratados com esquemas HAART contendo EFZ,

RTV + SQV ou outros apresentaram letalidade menor (6 óbitos / 83 pacientes –

7,2%, 4 óbitos / 39 pacientes – 10,3% e 5 óbitos / 29 pacientes – 17,2%,

respectivamente) e mais uniforme ao longo de um ano, conforme pode ser

observado na figura 6. O uso de esquema HAART, independente da droga

utilizada para compô-lo, foi identificado como fator de proteção para o óbito

(tabela 14). O sexo masculino e a contagem sérica de linfócitos abaixo de 1000

céls/mm³ permaneceram como fatores de proteção e risco, respectivamente.

Tabela 14 – Análise de sobrevida através do modelo de regressão de Cox dos

fatores associados ao óbito durante o tratamento para tuberculose com esquemas

RHZ/RHZE em pacientes com TB ativa e AIDS no HUCFF-IDT/UFRJ e

IPEC/Fiocruz entre 01/01/1995 e 31/12/2003 (n=260)

Fatores Hazard ratio (IC 95%) p valor

Esquema ARV¹

Ritonavir + Saquinavir

Outros

Efavirenz

Não HAART

Sem ARV

0,16 (0,04 – 0,69)

0,19 (0,04 – 0,80)

0,16 (0,07 – 0,40)

0,29 (0,15 – 0,56)

0,01

0,02

< 0,0001

Sexo

Masculino

Feminino

0,51 (0,29 – 0,88)

0,02

Linfócitos (céls/mm³)

Até 1000

Maior que 1000

3,37 (1,79 – 6,34)

< 0,0001

1. ARV: Anti-retroviral

2. HAART: Highly active antiretroviral therapy ou terapia anti-retroviral de alta eficácia

Figura 6 - Curvas de sobrevida ajustadas pelo modelo de regressão de Cox para o

tempo em dias para o óbito após início do tratamento para TB com esquema

RHZ/RHZE em pacientes com TB ativa e AIDS tratados no HUCFF-IDT/UFRJ e

IPEC/Fiocruz entre 01/01/1995 e 31/12/2003, de acordo com o esquema anti-

retroviral estratificado

Tempo em dias para óbito

4003002001000

Sobrevida cumulativa

1.1

1.0

Esquema ARV

Sem ARV

Não HAART

HAART - EFZ

HAART - RTV + SQV

HAART - Outros

7. Discussão

A co-infecção Mtb-HIV, considerada uma pandemia nos dias atuais, teve sua

história natural modificada a partir da introdução dos medicamentos do esquema

HAART como terapia anti-retroviral (Aerts, 2004; Dheda, 2004; Jones, 2000).

A forma de apresentação clínica, gravidade e mortalidade relacionadas à TB

em pacientes infectados pelo HIV passaram por grandes mudanças com a

introdução deste potente tratamento para AIDS (Badri, 2002; Girardi, 2001 e

2004; Jones, 2000; Kirk, 2000; Lawn, 2005; Santoro-Lopes, 2002). Contudo, é

conhecida a limitação dos tratamentos conjuntos para TB e AIDS no que diz

respeito à interação medicamentosa entre a rifampicina e alguns ARV que

compõem o esquema HAART, principalmente os da classe dos IP, com maior

freqüência de eventos adversos (Dean, 2002).

Para atingir os objetivos deste estudo foram estudados os pacientes tratados

para TB ativa em um intervalo de oito anos (1995 a 2003), representativo de um

período da história da AIDS, abrangendo desde a época em que a terapêutica para

a infecção retroviral era baseada nos ITRN até a transição para a era HAART.

A distribuição dos casos de tuberculose por ano apresentou algumas variações

ao longo do período analisado, com picos em 1998 e 2000, que podem ser devidas

à época de instalação dos programas específicos para diagnóstico e tratamento de

TB no HUCFF-IDT e no IPEC, respectivamente.

Em relação aos aspectos epidemiológicos dos pacientes com TB ativa

infectados pelo HIV, a predominância do sexo masculino em nossa amostra

(70,7%) é similar a de Nogueira e col (2006) (76%), bem como a média de 35

anos de idade, refletindo o grande acometimento de adultos jovens pela pandemia.

O predomínio no período estudado do grupo de pacientes que não fazia uso de

ARV pode demonstrar o papel da TB como um importante evento definidor de

AIDS no Rio de Janeiro, atualmente mais comum que pneumocitose e

toxoplasmose, como documentado por Soares e col (2006).

A partir de 1998, ocorreu a redução progressiva do uso da terapia não HAART

com aumento do emprego do esquema HAART, quando o sistema público de

saúde disponibilizou o tratamento de forma gratuita e em larga escala para toda a

população.

Este trabalho apresenta algumas limitações características dos estudos

retrospectivos baseados em análise de prontuários tais como os viéses de

informação. Muitos dados não puderam ser coletados ou não se encontravam

precisamente relatados nos prontuários. Os dados sobre alcoolismo foram

coletados com base nos relatos de prontuários. Estas informações podem ter

sofrido algum tipo de distorção no momento da coleta ou do registro no

prontuário, levando à classificação errônea dos participantes do estudo em termos

de exposição. Alguns exames complementares, entre eles os exames

microbiológicos, exames radiológicos, a contagem de linfócitos T CD4 e carga

viral não se encontravam disponíveis para todos os pacientes, e, quando

realizados, seus resultados nem sempre se encaixavam nos períodos corretos para

a análise. Os registros destes dados de maneira incompleta nos prontuários foi

responsável pelo alto número de dados faltantes para as variáveis contagem sérica

de linfócitos T CD4 e carga viral. Dessa forma, para a avaliação imunológica dos

pacientes foi utilizada a contagem sérica de linfócitos totais. Entretanto, alguns

estudos sugerem que a contagem de linfócitos totais possa ser utilizada como

alternativa à contagem de linfócitos T CD4 para acompanhamento de pacientes

HIV soropositivos em países em desenvolvimento (Badri, 2003; Bedell, 2003;

Liu, 2007; Mahajan, 2004).

Por ter sido uma análise conduzida em dois hospitais de referência, onde a

gravidade e complexidade dos pacientes são maiores, os resultados aqui

apresentados devem ser analisados com cautela ao serem extrapolados para os

indivíduos oriundos da rede primária de assistência.

7.1. Forma clínica de apresentação da tuberculose:

Existem poucos dados publicados na literatura sobre a influência do HAART

na forma de apresentação clínica da TB. Os trabalhos já existentes indicam que a

imunodeficiência promovida pelo HIV resulta em formas extrapulmonares e

disseminadas da tuberculose (Aerts, 2004; Lawn, 2005; Sharma, 2005), além de

manifestações radiológicas atípicas na apresentação pulmonar (Greenberg, 1994).

Na era HAART foi observado um aumento na freqüência das manifestações

radiológicas pulmonares típicas, bem como uma resposta imunológica mais eficaz

com conseqüente aumento da sobrevida (Girardi, 2001). Seria esperado também

uma redução das formas extrapulmonares e disseminadas da TB nos pacientes em

uso de HAART, entretanto, o trabalho conduzido por Girardi e col (2001), que

procurou comprovar esta hipótese não apresentou tamanho amostral suficiente.

Na nossa amostra, identificamos o esquema HAART como fator protetor para as

formas disseminadas de apresentação da TB em relação à formas pulmonares

mesmo quando ajustado para possíveis fatores de confundimento.

O alcoolismo, muitas vezes associado à desnutrição, com conseqüente prejuízo

da imunidade celular, pode ser um fator de risco para TB, assim como foi

demonstrado por Mattos e col (2006) e Pelaquin e col (2007). Em nossa amostra,

o alcoolismo foi identificado como fator protetor para as formas extrapulmonares

e disseminadas da TB. Entretanto, estes resultados em particular devem ser

analisados com cautela, um vez que a variável alcoolismo pode ter sido

comprometida pela forma de registro nos prontuários, como já previamente

discutido.

7.2. Eventos adversos:

Dados publicados em 1991 por Small e col já revelavam uma maior freqüência

de eventos adversos nos pacientes com TB ativa e AIDS, entretanto este trabalho

não fez menção ao tratamento anti-retroviral utilizado em conjunto à terapêutica

anti-TB.

Em nosso estudo, apesar do benefício relacionado à redução das formas graves

de apresentação da TB, o uso de esquema HAART foi identificado como fator

associado à ocorrência de eventos adversos como já estabelecido por publicações

prévias (Burman 1999 e 2001; Dlodlo, 2005; Kwara, 2005; Piscitelli, 1996; Rolla

2006).

Nosso resultado não corrobora os dados publicados por Nahid e col (2007), no

qual o uso de HAART não foi identificado como fator de risco para a ocorrência

de eventos adversos quando usado durante o tratamento para TB, apesar de os

pacientes infectados pelo HIV terem uma freqüência maior de eventos adversos.

Os resultados, criticados pelos próprios autores, podem estar relacionados com o

baixo número de pacientes em uso de HAART na casuística daquele artigo (32

pacientes – 12,1% da amostra).

Quando o grupo HAART foi subdividido, o esquema contendo efavirenz não

se revelou como fator de risco independente e associado de forma estatisticamente

significativa com a ocorrência de eventos adversos. Por outro lado, o uso de

ritonavir + saquinavir mostrou-se como fator de risco importante.

As complexas interações medicamentosas existentes entre as rifamicinas e os

medicamentos da classe dos IP justificam as manifestações adversas durante seu

uso concomitante (Burman, 1999). E apesar de permanecerem como indicação de

terapia ARV durante o tratamento para TB pelo sub-comitê brasileiro, a

associação RTV + SQV foi proscrita pelos consensos norte- americano e britânico

pela escassez de dados sobre sua eficácia e segurança (Ministério da Saúde,

2006).

A empresa farmacêutica Roche® publicou uma carta onde considerou incerta a

segurança anteriormente atribuída ao uso associado de rifampicina com IP (Dear

Health Care Provider letter, 2005) e Rolla e col (2006) mostraram alta prevalência

de intolerância gastro-intestinal à associação R e RTV + SQV em pacientes

infectados pelo HIV. Moreno e col (2001), por sua vez, não encontraram eventos

adversos graves relacionados à associação R e RTV, entretanto, este foi um

estudo piloto, com apenas 18 pacientes.

Quando analisada a co-administração de R e ITRNN, o estudo de Oliva e col

(2003) revelaram elevada taxa de eventos adversos (25%) quando usada esta

associação, contudo, foi um estudo pequeno, com apenas 36 pacientes incluídos, e

o ITRNN utilizado foi a nevirapina. Entretanto, a associação de rifampicina com

efavirenz durante o tratamento da TB ativa em pacientes com AIDS mostrou-se

segura nos estudos de Friedland e col (2006) e Patel e col (2004).

Ainda que sejam conhecidas interações medicamentosas e a possibilidade de

toxicidade pelo tratamento conjunto entre os esquemas anti-TB e ITRNN

(Burman, 1999 e 2001, Kwara, 2005), esta associação mostra-se mais segura,

principalmente quando usado o efavirenz, como evidenciado neste estudo.

De modo geral, da mesma forma que o esquema HAART foi identificado

como fator isolado associado à ocorrência de eventos adversos, também o

identificamos associado à necessidade de condutas terapêuticas para tais eventos,

necessitando seja de tratamento medicamentoso ou descontinuidade parcial do

esquema anti-TB nos casos mais leves, até descontinuidade permanente dos

medicamentos nos casos mais graves. No estudo de Rolla e col (2006), de 20

pacientes que iniciaram o estudo, 14 tiveram que interromper o uso das

medicações conseqüentes aos eventos adversos.

7.3. Desfecho da tuberculose:

Os resultados aqui apresentados identificaram a importância da terapêutica

ARV seja HAART ou não HAART nos desfechos positivos ao tratamento de

tuberculose, aumentando a freqüência de cura e reduzindo as taxas de óbito.

Dados revelam que a eficácia e efetividade do esquema RHZ/RHZE no

tratamento para TB é elevada independente do status HIV do indivíduo (Burman,

2001; Domoua, 1998; SBPT, 2004). Contudo, este estudo revelou que quando

tratados para a infecção pelo HIV seja com esquema HAART ou não, as taxas de

cura aumentaram. Este fato pode estar relacionado com a restauração da

imunidade TB-específica associada ao tratamento anti-retroviral nos pacientes

infectados pelo HIV (Havlir, 1999; Lawn, 2005).

O status imunológico, em nosso caso avaliado através da contagem sérica de

linfócitos totais, também mostrou-se associado com desfecho ao tratamento para

TB, revelando que os indivíduos menos imunodeprimidos tem maior chance de

cura.

O número reduzido de recidivas de TB entre os pacientes não permitiu a

realização de uma análise apropriada da sua associação com o HAART, o que

também ocorreu no estudo de Nahid e col (2007).

Entretanto, esta associação foi

documentada por Lopez-Cortes e col (2005).

7.4. Tempo até eventos adversos e óbito:

Os resultados deste estudo revelam que entre os pacientes que apresentaram

eventos adversos, a ocorrência destes foi mais precoce e freqüente entre os

pacientes que vinham em uso de terapia anti-retroviral HAART ou não HAART.

Os resultados ficam mais expressivos quando realizada categorização do esquema

HAART de acordo com a droga utilizada para compô-lo, mostrando a forte

associação de RTV + SQV com eventos adversos.

Apesar da já conhecida relação entre uso de HAART e EA durante o

tratamento para TB, nenhum dos artigos revistos para a construção deste trabalho

realizou análise de sobrevida buscando a relação entre tempo para ocorrência de

EA e esquema ARV. Apenas Small e col (1991) mostraram que 60% dos eventos

adversos ocorrem no primeiro mês de tratamento da TB em pacientes com AIDS,

porém não foram fornecidas informações a respeito da terapia ARV nestes

pacientes. No estudo de Dean e col (2002), onde 93,2% dos pacientes com TB

ativa e AIDS estavam em uso de terapêtica anti-TB baseado em rifamicinas, a

maioria dos eventos adversos ocorreu nos dois primeiros meses de tratamento. Os

eventos mais comuns foram parestesia, rash cutâneo e intolerância gastro-

intestinal. Estas manifestações também estavam entre as mais freqüentes

apresentadas neste estudo.

Estas informações podem implicar no tempo de início da terapia ARV durante

o tratamento para TB, pois a ocorrência de eventos adversos pode contribuir na

adesão ao uso das medicações, conforme sugerido por Burman e col (2001) e

Kwara e col (2005).

Também foi identificada a importância do HAART na sobrevida dos pacientes

após o diagnóstico de TB, com cerca de 95% dos pacientes permanecendo vivos

ao final de um ano. O benefício permaneceu mesmo após a categorização de

acordo com o medicamento utilizado para compor o HAART. Os dados são

semelhantes aos publicados por Girardi e col (2001), onde a taxa de sobrevida

entre os que usavam HAART foi de 80% em um seguimento de um ano após a

tuberculose. Leonard e col (2002) também mostraram um aumento nas taxas de

sobrevida em um ano, porém poucos pacientes usaram HAART em sua amostra,

impossibilitando uma análise fiel sobre o benefício da terapia anti-retroviral

eficaz. Lacerda (2002) documentou em sua dissertação de mestrado resultados

similares sobre o efeito do HAART na sobrevida dos pacientes após o diagnóstico

de TB, com HR 0,06 (IC 95% 0,02 – 0,21). Em 2004, Dedha e col identificaram

que o uso de HAART reduziu a ocorrência de outras infecções oportunistas e o

risco de morte em um período de dois anos após o tratamento para TB.

Além dos benefícios associados ao desfecho da TB, já foi comprovado que o

uso de HAART está associado com respostas imunológica e virológica à ART

(Dean, 2002; Hung 2003; Breen 2006), entretanto não foi objetivo deste estudo o

seguimento de pacientes de uma coorte de HIV, mas sim do efeito do HAART na

evolução da TB em infectados pelo HIV.

8. Conclusões

1. O uso de HAART foi identificado como um dos fatores protetores para o

desenvolvimento de formas disseminadas e, portanto, mais graves da TB.

2. Apesar do benefício encontrado, o esquema também foi identificado como

fator de risco para ocorrência de eventos adversos, bem como está associado com

a necessidade de descontinuidade parcial ou permanente do tratamento anti-TB, o

que pode influenciar na efetividade deste. Entretanto, o uso de efavirenz não

esteve associado de forma estatisticamente significativa com as manifestações

adversas, ao contrário da associação RTV + SQV.

3. A utilização de qualquer terapia ARV teve influência nos desfechos

positivos do tratamento para tuberculose, com aumento das taxas de cura e

redução de óbito. Entretanto, o esquema HAART esteve associado com taxas de

sobrevidas maiores.

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107

Anexo 1

TB-HIV

Nome

Endereço Residência

Bairro

Cidade

CEP

Estado

Telefone

Profissão

Local de Trabalho

Data de Nascimento

/ /

Nat

Núcleo de Origem

HUCFF IPEC Emílio Ribas CRT-AIDS

Número do Prontuário

Data

/ /

Ocupação

Referência

Última procedência (última cidade / estado onde morou)

Histórico Social

Sexo

(1-M 2-F)

Morador de Rua

(1-Sim 2-Não 9-S.D.)

Acompanhamento psiquiátrico

(1-Sim 2-Não 9-S.D.)

Mora em asilo ou lar para idoso

(

1-Sim 2-Não 9-S.D.)

Esteve encarcerado

(1-Sim 2-Não 9-S.D.)

Homo / Bissexual

(1-Sim 2-Não 9-S.D.)

Relação sexual sem preservativo

(

1-Sim 2-Não 9-S.D.)

Resp:

1-Casado/Acompanhado

2-Não Casado

9-S.D.

Situação Conjugal

1-Sem renda

2- Até 3 S.M.

3- > 3 a 5 S.M.

4- > de 5 S.M.

9-S.D.

Renda Familiar

1-Alvenaria

2-Madeira

3-Outros

9-S.D.

Situação Habitacional

-Branca

-Negra

-Índio

-Parda

-Outra

-S.D.

Cor

Saneamento Básico

1-Sim

2-Não

9-S.D.

Grau e Instrução:

1-Analfabeto

2-1º Grau Incompleto

3-1º Grau Completo

4-2º Grau Incompleto

5-2º Grau Completo

6-3º Grau Incompleto

7-3º Grau Completo

9-S.D.

108

Você fuma atualmente?

(1-Sim 2-Não 9-S.D.)

Número do Prontuário

Alcoolismo

Tabagismo

Você já fumou?

(

1-Sim 2-Não 9-S.D.)

Alcoolismo?

(1-Sim 2-Não 9-S.D.)

Uso de drogas

Uso de drogas injetáveis?

Quais ?

Maconha Cocaína Heroína Crack Êxtase LSD SD

Outras drogas:

História Patológica Pregressa

Uso de drogas não injetáveis?

(1-Sim 2-Não 9-S.D.)

01-Alergia

02-Câncer

03-Doenças Cardiaca

04-Hipertenção arterial sitemica

05-Diabetes Mellius

06-Hepatites

07-Outra doença hepática

08-Outra doença digestiva / Úlcera

09-DST

10-DPOC

11-Hanseniase

2-Doença Renal

3-Silicose

4-Cirurgia

5-Artrite / Gota

6-Leucemia / Linfoma

7-Doenças Neurológicas

8-Terapia com imunossupresores

9-Doença que interferem na absorção intestinal

0-Colagenose

21-Outros

9-SD

109

Sinais e Sintomas

Sinais Sintomas de Tuberculose

Data Inicial

/ /

Descreva Outros

Observação

Sinais e Sintomas

Data Inicial

/ /

Descreva Outros

Observação

Número do Prontuário

25-Dor Abdominal

26-Constipação

27-Diarréia

8-Alteração genitourinário

9-Disúria

0-Polaciúria

1-Noctúria

2-Artralgia

3-Mialgia

4-Rasth

5-Linfadenomegalia

6-Outros

01-Insonia

02-Cefaléia

03-Convulsões

04-Parestesia

05-Tremores

06-Redução da acuidade visual

07-Dor ocular

08-Odinofagia

09-Rouquidão

10-Emagrecimento >10% peso habitual

11-Febre

12-Calafrios

13-Sudorese

14-Fraqueza

15-Anorexia

6-Dispnéia

7-Dispnéia aos esforços

8-Dispnéia de repouso

9-Tosse

0-Escarro purulento

1-Hemoptóicos/Hemoptise

2-Dor Torácica

3-Náusea

4-Vômitos

Sinais e Sintomas

Data Inicial

/ /

Descreva Outros

Observação

Sinais e Sintomas

Data Inicial

/ /

Descreva Outros

Observação

110

Outro Local

Forma Clínica de Tuberculose

Data do Diagnóstico de TB

/ /

Pulmonar

(1-Sim 2-Não 9-S.D.)

Extra-Pulmonar

(1-Sim 2-Não 9-S.D.)

Local

Disseminada

(1-Sim 2-Não 9-S.D.)

É contactante de TB pulmonar

(

1-Sim 2-Não 9-S.D.)

Quanto tempo

- < 6 meses

2- 7 - 12 meses

- 13 - 24 meses

- > 25 meses

5- Não se aplica

- S.D.

Contactante reside no mesmo domicilio?

(1-Sim 2-Não 3-Não se aplica 9-S.D.)

Vacinação com BCG

(

1-Sim 2-Não 9-S.D.)

Observações

Tratamento

révio

ara Tuberculose

Data

/ /

Profilaxia primária

(1-Sim 2-Não 9-S.D.)

Descreva Profilaxia

Tratamento Prévio para TB

(1-Sim 2-Não 9-S.D.)

Número do Prontuário

Desfecho

-Cura

-Abandono

-Mudança de Diagnóstico

-Falência

-Outros

-Não se aplica

Há quanto tempo?

-< 12 meses

-12-24 meses

-> 24 meses

-Não se aplica

9-S.D.

Forma Clínica

1-Pulmonar

2-Pleural

3-EP

4-Disseminada

5-Pleuro-pulmonar

6-Não se aplica

Tratamento Prévio

-RHZ

-RHZE

-SEEZ

-SEO

-Outros

6-Não se aplica

-S.D.

Tempo de Usos (meses)

Uso Regular

1-Sim 3-Não se aplica

2-Não 9-S.D.

Data

/ /

PPD

1-Reator

2-Não reator

3-Não se aplica.

9-S.D.

Resultado (mm)

01-Ganglionar

02-Pleural

03-Miliar

04-Laríngea

05-Ocular

06-Renal

07-Cutânea

08-Testículo

09-Intestinal

10-Óssea

11-Meningoencefalite

12-Ginecológica

13-Cerebral

14-Nasal

15-Pericárdia

16-Mucosa

17-Oral

18-hepatoesplênica

PPD

(1-Sim 2-Não 9-S.D.)

111

Tratamento

ara Tuberculose

Número do Prontuário

Término do TTB

/ /

specificar doses

Outras drogas

Início do TTB

/ /

Outras drogas

Indicação de Tratamento

- Confirmado por bacteriologia

- Confirmado por histopatologia

- Confirmado por histo/bacteriologia

1- Empírico radiológico

2- Empírico clínico

3- Empírico clínico/radiológico

DOT

(1-Sim 2-Não)

Término do TTB

/ /

specificar doses

Outras drogas

Início do TTB

/ /

Outras drogas

Término do TTB

/ /

Especificar doses

Outras drogas

Início do TTB

/ /

Outras drogas

Término do TTB

/ /

Especificar doses

Outras drogas

Início do TTB

/ /

Outras drogas

112

Tratamento para Tuberculose

(

continuação)

Número do Prontuário

Término do TTB

/ /

specificar doses

Outras drogas

Início do TTB

/ /

Outras drogas

Término do TTB

/ /

specificar doses

Outras drogas

Início do TTB

/ /

Outras drogas

Término do TTB

/ /

specificar doses

Outras drogas

Início do TTB

/ /

Outras drogas

Término do TTB

/ /

specificar doses

Outras drogas

Início do TTB

/ /

Outras drogas

113

IV / AIDS

Data da Sorologia

/ /

HIV Positivo

(1-Sim 2-Não 9-S.D.)

Critério do diagnóstico de AIDS

(

1-CD4 2-DO 3-CD4+DO 4-CV)

Fatores de risco

ara infecção

elo HIV e HBV

Uso de drogas IV

(1-Sim 2-Não 9-S.D.)

Transfusão sangüinea

(1-Sim 2-Não 9-S.D.)

Data da Trasfusão

/ /

(1-Sim 2-Não 9-S.D.)

Relações sexuais sabidamente com HIV+

Paciente Hemofilico

(

1-Sim 2-Não 9-S.D.)

Acidente de trabalho em prof. de saúde

(1-Sim 2-Não 9-S.D.)

Transmissão Vertical

(

1-Sim 2-Não 9-S.D.)

Número do Prontuário

Doenças definidoras de AIDS

CD4 no diagnóstico de AIDS

Data do exame

/ /

CV no diagnóstico de AIDS

Data do exame

/ /

01-Câncer cervical invasivo

02-Candidíase de esôfago, traquéia, brônquios ou pulmão

03-CMV exceto em fígado, baço, linfonodos; retinite

04-Coccidioidomicose extrapulmonar

05-Criptococose extrapulmonar

06-Criptosporidiose com diarréia por mais de um mês

07-Demência associada ao HIV: incapacidade cognitiva e/ou outras disfunções que interfiram com

a atividade profissional ou cotidiana

08-Herpes simples com úlcera mucocutânea por mais de um mês ou bronquite, pneumonite, esofagite

09-Histoplasmose extrapulmonar

10-Isoporíase com diarréia por mais de um mês

11-Leucoencefalopatia multifocal progressiva

12-Linfoma: de Burkitt, imunoblástico, primário do SNC

13-Mycobacterium avium, disseminado

14-Mycobacterium tuberculosis, pulmonar, extrapulmonar

15-Pneumonia bacteriana recorrente (= 2 episódios em 12 meses)

16-Pneumonia por Pneumocystis carinii

17-Sarcoma de Kaposi em paciente abaixo de 60 anos (ou acima de 60 anos)

18-Septicemia recorrente por Salmonella (não-tifóide)

19-Síndrome consumptiva associada ao HIV: perda ponderal involuntária superior a 10% do peso e

diarréia crônica (duas ou mais deposições de fezes amolecidas por dia, durante 30 dias ou

mais) ou fraqueza crônica e febre de origem obscura documentada = 30 dias

20-Toxoplasmose de órgão interno

21-SD

114

Tratamento

ara Aids

Uso regular de outros medicamentos?

Data

/ /

ntiretrovirais - Esquema Terapeutico

(

exceto ARV e tuberculostáticos)

Data do Início

/ /

Data Final

/ /

Data

/ /

Inicial do esquema

Final do esquema

Número do Prontuário

Uso regular de outros medicamentos?

Data

/ /

ntiretrovirais - Esquema Terapeutico

(

exceto ARV e tuberculostáticos)

Data do Início

/ /

Data Final

/ /

Data

/ /

Inicial do esquema

Final do esquema

Uso regular de outros medicamentos?

Data

/ /

ntiretrovirais - Esquema Terapeutico

(

exceto ARV e tuberculostáticos)

Data do Início

/ /

Data Final

/ /

Data

/ /

Inicial do esquema

Final do esquema

Uso regular de outros medicamentos?

Data

/ /

ntiretrovirais - Esquema Terapeutico

(

exceto ARV e tuberculostáticos)

Data do Início

/ /

Data Final

/ /

Data

/ /

Inicial do esquema

Final do esquema

Uso regular de outros medicamentos?

Data

/ /

ntiretrovirais - Esquema Terapeutico

(

exceto ARV e tuberculostáticos)

Data do Início

/ /

Data Final

/ /

Data

/ /

Inicial do esquema

Final do esquema

3-EFZ (Stocrin)

4-DLV (Rescriptor)

15-LOP (Kaletra)

6-T20 (Zerit)

7-BMS (Atazanavir)

8-TDF (Viread)

7-SQV (Invirase)

8-RTV (Norvir)

9-IDV (Crixivan)

0-NFV (Viracept)

1-Amprenavir (Agenerase)

2-NVP(Viramune)

01-AZT (Retrovir)

02-DDI (Videx)

03-DDC (Hivid)

04-D4T (Zerit)

05-3TC (Epivir)

06-Abacavir (Ziagenavir)

115

vento Adverso

Observação (outro envento adverso não listado)

Data

/ /

Data

/ /

nicial do evento

Final do evento

lassificação

Evolução Conduta

1-Recuperado

2-Presente sem Tratamento

3-Presente com Tratamento

4-Não se aplica

9-S.D.

-Nenhuma

2-Tratamento/Descontinuidade parcial

-Descontinuidade permanente

-Não se aplica

-S.D.

01-Acidose lática

02-Anemia

03-Artralgia

04-Cefaléia

05-Convulsão

06-Diarréia

07-Dislipidemia

08-Esteatose hepática

09-Hepatite

10-Hiperuricemia

11-Hipoacusia

12-Icterícia

13-Insônia

14-Insuficiência renal

15-Leucopenia

6-Lipodistrofia

7-Mialgia

8-Miosite

9-Mudanças de humor

0-Náuseas e vômitos

1-Nefrolitíase

2-Neurite ótica

3-Nistagmo

4-Parestesia

5-Pesadelos

6-Prurido

7-Rash cutâneo

8-Trombocitopenia

9-Vertigem

0-Outros

Evento

Droga suspeita

vento Adverso

Observação (outro envento adverso não listado)

lassificação

Evolução Conduta

1-Sim 2-Não 9-S.D.

Houve Evento:

Data

/ /

Data

/ /

nicial do evento

Final do evento

Evento

Droga suspeita

1-Sim 2-Não 9-S.D.

Houve Evento:

1-Recuperado

2-Presente sem Tratamento

3-Presente com Tratamento

4-Não se aplica

9-S.D.

Número do Prontuário

-Nenhuma

2-Tratamento/Descontinuidade parcial

-Descontinuidade permanente

-Não se aplica

-S.D.

116

Número do Prontuário

desão ao tratamento de TB.

Tomou remédio todos os dias

1-Não

2-Sim

9-S.D.

Faltou Consulta?

-Não

-Sim

-S.D.

Finalização de E

isódio de TB.

Observação

1-Cura comprovada

2-Cura não comprovada

3-Falência Terapeutica

4-Abandono

Finalização

Data da Última consulta

/ /

-Óbito por TB

-Óbito por HIV

-Óbito por outra causa

8-Recidiva (em 2 anos)

9-Transferência

117

eucócitos / mm

Número do Prontuário

Data

/ /

Linfócitos

Data

/ /

Linfócitos

Data

/ /

Linfócitos

Data

/ /

Linfócitos

D4, C

Data

/ /

CD4

Data

/ /

Data

/ /

CD4

Data

/ /

Data

/ /

CD4

Data

/ /

Data

/ /

CD4

Data

/ /

118

Bacteriolo

ia e Anatomia

atoló

ica

Número do Prontuário

Data

/ /

Material

01-Escarro

02-Sangue

03-Biópsia de Pericárdio

04-Líquido Pleural

05-Escarro induzido

06-Lavado brônquico

07-Lavado brôncoalveolar

Outros materiais

BAAR

1- -

2- +

3- ++

Especifique diag.

istopatológico

Especifique número de

olônias

Descreva mais de um

icobactérias isoladas

8-Biópsia bronquica

9-Biópsia pleural

0-Biópsia ganglionar

1-Saliva

2-Aspirado de medula

ssea

3-Biópsia de medula

ssea

4-Biópsia de pele

5-Outras

4- +++

5- ++++

6- Não se aplica

9-SD

1-Sensível

2-Resistente

3-Não testada

4-Não se aplica

9-SD

Resultado TSA

Histopatologia

1-Ausência granuloma

2-Granuloma s/ necrose

3-Granuloma c/ necrose

4-Granuloma c/ necrose e células gigante

5-Infiltrado mononuclear

6-Processo inflamatório inespecifico

7-Outros diagnóstico (especifique)

8-Não realizado

9-SD

Wade

-Positivo

-Negativo

-Não realizou

4-Não se aplica

-SD

08-M.Xenopi

09-M.Abcessus

10-M.Chelonae

11-M.Fortuitum

12-M.Mucogenicum

13-M.Smegmatis

14-Mais de uma micob. isolada

99-Sem informação

01-M.Avium complex

02-M.Kansasi

03-M.Marinum

04-M.Haemophilum

05-M.Malmoense

06-M.Simiae

07-M.Szulagai

Outros Micobactérias

Cultura

1- Negativo

2- < 20 colônias (especifique)

3- +(20-100 colônias)

4-++(100-200 colônias)

5-+++ (confluentes)

6-Contaminada

7-Não realizado

8-Material insuficiente

9-SD

-M. Tuberculosis

-Não se aplica

-Outras micobactérias

-SD

Identificação

119

adiolo

ia Tórax

Número do Prontuário

Data

/ /

1-Normal

2-Anormal

3-Não se aplica

9-S.D.

Resultado

1-Sim

2-Não

lteração Localização Lobar

Hemi-Localização

Observações (outros)

Se Anormal:

01-Linfonodomegalia hilar

02-Linfonodomegalia mediastinal

03-Derrame Pleural

04-Infiltrado difuso

05-Miliar

06-Cavitação

01-Superior

02-Médio

03-Inferior

04-Não se aplica

99-S.D.

01-Direito

02-Esquerdo

03-Bilateral

04-Não se aplica

99-S.D.

7-Infiltrado micronodular

8-Infiltrado reticulonodular

9-Consolidação

0-Traves de fibrose

1-Nódulo residual

2-Outros

Hemi-Localização

ocalização Lobar

lteração

120

Número do Prontuário

Data

/ /

1-Normal

2-Anormal

3-Não se aplica

9-S.D.

Resultado

1-Sim

2-Não

lteração Localização Lobar

Hemi-Localização

Observações (outros)

Se Anormal:

01-Linfonodomegalia hilar

02-Linfonodomegalia mediastinal

03-Derrame Pleural

04-Infiltrado difuso

05-Miliar

06-Cavitação

01-Superior

02-Médio

03-Inferior

04-Não se aplica

99-S.D.

01-Direito

02-Esquerdo

03-Bilateral

04-Não se aplica

99-S.D.

7-Infiltrado micronodular

8-Infiltrado reticulonodular

9-Consolidação

0-Traves de fibrose

1-Nódulo residual

2-Outros

Hemi-Localização

ocalização Lobar

lteração

adiolo

ia Tórax

121

Número do Prontuário

Outros exames radioló

icos

Data

/ /

1-Tórax

2-Abdome

3-Outros

4-Não se aplica

Local

USG

1-Sim

2-Não

1-Derrame pleural

-Hepatoesplenomegalia

-Linfonodomegalia

-Outros

5-Não se aplica

-S.D.

Resultados

Se Outros:

Especifique:

Outros exames:

Especifique:

122

Anexo 2

123

Anexo 3

1° Congresso do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho 1978 - 2008

TERAPIA ANTIRETROVIRAL DE ALTA EFICÁCIA (HAART) NA CO-INFECÇÃO

TUBERCULOSE (TB)-HIV: SEGURANÇA E EFEITO NA SOBREVIDA APÓS

DIAGNÓSTICO DE TB.

Santos APG

, Kritski AL

, Rolla VC

, Golub J

, Passos SRL & Mello FCQ

Universidade Federal do Rio de Janeiro

– FIOCRUZ

-Johns Hopkins University

Introdução:o advento do HAART contribuiu para mudar o prognóstico da infecção pelo

HIV, mas o tratamento conjunto da co-infecção TB-HIV ainda é um desafio pelas

interações medicamentosas e possíveis eventos adversos (EA). Objetivo: avaliar as

alternativas de manejo farmacológico conjunto da infecção TB-HIV na ocorrência de EA

e na letalidade após o diagnóstico de TB. Métodos: estudo de coorte retrospectivo

realizado no Complexo Hospital Universitário Clementino Fraga Filho (HUCFF)-

Instituto de Doenças do Tórax (IDT) e no Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas

da FIOCRUZ,com a análise de 549 prontuários de pacientes tratados para TB com

esquemas I ou IR entre 01/01/95 e 31/12/03.Os pacientes foram categorizados de acordo

com a terapia anti-retroviral (ARV) utilizada concomitantemente:HAART,não HAART

ou nenhum ARV. O HAART foi avaliado de acordo com a sua composição. Foi realizada

análise bivariada seguida de análise multivariada por regressão logística para controle de

fatores de confundimento associados à EA. A análise de sobrevida foi realizada pelos

métodos de Kaplan Meyer e modelo de Cox. Resultados:uso de HAART-

ritonavir+saquinavir e HAART-outros estiveram associados de forma independente com

a ocorrência de EA quando comparados ao não uso de ARV(OR 9,11;IC 95% 3,79-21,91

e OR 2,55;IC 95% 1,22-5,30,respectivamente), esta associação não foi observada com

uso de HAART- efavirenz (EFZ) (OR 1,62;IC 95% 0,89-2,97). A análise de sobrevida

de um ano de seguimento após o diagnóstico de TB revelou um efeito protetor do

HAART para óbito (HR 0,17; IC 95% 0,07-0,33), independente da droga utilizada para

compô-lo. Conclusões: o esquema HAART, independente da sua composição, teve efeito

protetor para o desfecho óbito após o diagnóstico de TB. Apesar da ocorrência de EA

com o uso de HAART- EFZ, este esquema revelou-se como o mais seguro ao ser

associado ao esquema anti-TB com rifampicina. Supported by ICOHRTA 5 U2R

TW006883-02 e Ministério da Saúde-Br

124

Anexo 3

American Thoracic Society International Conference 2008

Title: Effect of Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART) on Tuberculosis

(TB) Outcome in Patients with TB-HIV Co-infection in two Reference Hospitals,

Rio de Janeiro,Brazil

A.P. Santos, MD

, A. Staviaca, MD

, J. Golub, PhD

, R. Chaisson, MD

, V.C. Rolla, PhD

A. Kritski, PhD

, S.L. Passos, PhD

and F.Q. Mello, PhD

Federal University of Rio de

Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brazil;

Johns Hopkins University, Baltimore, Maryland,

United States and

Evandro Chagas Clinical Research Institute, Rio de Janeiro, RJ, Brazil.

s mortality rate became higher with the HIV/AIDS pandemy. Antiretroviral (ARV)

therapy contributed to lower this rate, but adverse events (AE) due to concomitant

treatment is a clinical challenge. Objective: to evaluate the effect of HAART on TB

survival and AE occurrence. Methods: a retrospective cohort study. Clinical data were

collected from 549 patients treated with rifampin (R),isoniazid (H),pyrazinamide (Z) or

RHZethambutol(E) between 01/01/95 and 12/31/03.Patients were categorized into

three groups: HAART, ARV not HAART or no ARV therapy. HAART was also evaluated

regarding its composition. Bivariate analysis was followed by logistic regression to

control for possible confounders and survival analysis was performed using Kaplan-Meier

method and Cox model. Results: HAART group developed AE more often (56.3%) than

no ARV group (30%) (OR 2.92; 95%CI 1.78-4.78), but specifically HAART with efavirenz

(EFZ) did not presented a statistically significant difference (p=0.11). Survival analysis

performed with a follow up of one year after TB diagnosis showed that ARV treatment

(HAART or not HAART) presented a protective effect on mortality (HR 0.15, 95%CI

0.07-0.32 and HR 0.29,95%CI 0.15-0.55,respectively),which persisted with HAART

stratification (Ritonavir + Saquinavir

RTV+SQV or EFZ). There was no difference in

time until death for cases treated with RTV+SQV or EFZ but an earlier occurrence of AE

in RTV+SQV group. This study confirmed the benefits of HAART on TB patients

survival

and suggested HAART with EFZ as the safest alternative for these cases.

Funded By: Brazil's Ministry of Health – AIDS Program; ICOHRTA 5 U2R TW006883-

02;Rede-TB/CNPq Process n°480269/2003-3

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