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UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE
PRÓ-REITORIA DE PESQUISA e PÓS-GRADUAÇÃO
CENTRO DE CIÊNCIAS MÉDICAS
FACULDADE DE MEDICINA
MESTRADO EM SAÚDE DA CRIANÇA E DO ADOLESCENTE
ÁREA DE CONCENTRAÇÃO: PEDIATRIA
RAPHAEL DE FARIA SCHUMANN
Fatores de Risco Relacionados ao
Desenvolvimento e à Gravidade da
Retinopatia da Prematuridade
Analisados ao Primeiro Exame
Oftalmoscópico
NITERÓI
2008
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RAPHAEL DE FARIA SCHUMANN
Fatores de Risco Relacionados ao Desenvolvimento e à Gravidade da
Retinopatia da Prematuridade
Analisados ao Primeiro Exame Oftalmoscópico
Dissertação apresentada ao Curso de
Mestrado em Saúde da Criança e do Adolescente,
como requisito para obtenção do
grau de Mestre em Medicina:
Área de Concentração:
Pediatria
Orientador: Prof. Dr. Adauto Dutra Moraes Barbosa
Niterói
2008
ii
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RAPHAEL DE FARIA SCHUMANN
Fatores de Risco Relacionados ao Desenvolvimento
e à Gravidade da Retinopatia da Prematuridade
Analisados ao Primeiro Exame Oftalmoscópico
Dissertação apresentada ao Curso de
Mestrado em Saúde da Criança e do Adolescente,
como requisito para obtenção do
grau de Mestre em Medicina:
Área de Concentração:
Pediatria
Aprovada em / /
Comissão Examinadora:
_______________________________________________________________
Professora Doutora Gesmar Volga Haddad Herdy (UFF)
_______________________________________________________________
Professora Doutora Cristina Ortiz Sobrinho Valete (UFF)
_______________________________________________________________
Professor Doutor José Roberto Moraes Ramos (IFF-FIOCRUZ)
iii
Dedico este trabalho aos meus pais, Nazaré e Justiniano, e meu irmão
Christiano, que durante toda a minha vida me deram exemplos a serem
seguidos.
Dedico também à Isabela, minha fonte de inspiração e pessoa sem a qual não
teria terminado esta jornada.
iv
Agradeço ao professor Adauto Dutra Moraes Barbosa pelo incansável apoio.
À Dra Isabela Vieira de Sousa pelo apoio e companheirismo incondicionais.
Às professoras Gesmar Volga Haddad Herdy e Cristina Valete Sobrinho pelo
auxílio durante a elaboração da tese
Aos colegas Dr. Luciano Abreu de Miranda Pinto, Dra Luciene de Souza
Bandeira, Dra Sayonara Drummond e a toda a equipe da UTI Neonatal do
HUAP, que me ajudaram na elaboração e execução do estudo.
À equipe da UTI neonatal do Hospital de Clínicas de Niterói.
v
Somos o que fazemos repetidamente. Por isso o mérito não está na ação e sim
no hábito.
“Aristóteles”
vi
RESUMO
Título: Fatores de Risco relacionados ao Desenvolvimento e à Gravidade da Retinopatia da
Prematuridade Analisados ao Primeiro Exame Oftalmoscópico
Introdução: A retinopatia da prematuridade(ROP) é uma enfermidade fibrovascular,
vasoproliferativa, bilateral da retina periférica de recém-nascidos(RN) prematuros, secundária à
vascularização inadequada da retina imatura, sendo uma das principais causas de cegueira na
infância.
Objetivo: Investigar os fatores de risco associados ao desenvolvimento e aos estágios de
gravidade da ROP.
Casuística e métodos: Estudo transversal realizado em RN com peso ≤ 1500g ou idade
gestacional ≤ 32 semanas, entre a 4ª e 6ª semana de vida, internados na UTI Neonatal do
Hospital Universitário Antônio Pedro, no período de janeiro de 2003 a maio de 2005
participaram do estudo. Após serem classificados pelo CRIB e submetidos à oftalmoscopia,
foram divididos em grupos de acordo com a gravidade observada ao primeiro exame
oftalmoscópico e avaliados estatisticamente com relação aos fatores perinatais e neonatais.
Resultados: A prevalência de ROP na amostra foi de 53,4%. Setenta e três recém-nascidos
com classificação do CRIB no mesmo grau de gravidade (entre 0 e 10 - grau 2) foram incluídos
no estudo e apresentavam ao nascer idade gestacional (IG) de 30,53 ± 2,37 semanas e peso
(PN) de 1.153,53 ± 271,53 g (média e desvio padrão). Ao primeiro exame oftalmológico
apresentavam IG de 35,1 ± 2,03 semanas. Entre os recém-nascidos, após divisão em grupos,
34 (46,6%) não apresentavam ROP, 13 (17,8%) apresentavam ROP1, 20 (27,4%) ROP2, e 6
(8,2%) ROP3. Com relação aos fatores maternos perinatais (consulta pré-natal, tipo de parto,
intercorrências pré-natais e intercorrências no parto) não foi observada associação com o
desenvolvimento da ROP. Entre os fatores neonatais (idade gestacional, peso ao nascer,
Apgar no 1º minuto, Apgar no 5º minuto, FiO
2
máxima e tempo de uso de O2) avaliados por
análise de variância, com exceção do Apgar, observou-se relação entre menor IG e PN e de
maior FiO
2
e tempo de uso de O2 com o desenvolvimento e gravidade da ROP. Quanto às
variáveis neonatais qualitativas (sexo, fototerapia, transfusão sangüínea, ocorrência de HIC,
DBP, PCA, sepse, ECN e uso de surfactante), analisadas através do χ
2
, observou-se
associação entre a ocorrência de ROP1 e o sexo feminino, e também com os que receberam
transfusão sanguínea (OR = 11,4552 IC95% = 1,9291 a 68,0217 p<0,0073). O uso de
surfactante esteve associado ao grupo em que não ocorreu ROP.
Conclusões: A prevalência de retinopatia da prematuridade ao primeiro exame oftalmoscópico
foi similar àquela encontrada na literatura; a IG, o PN, a FiO
2
máxima e o tempo de uso de O
2
são fatores que influenciam o aparecimento e a gravidade da ROP; a transfusão sanguínea e o
sexo feminino mostraram-se associados aos casos de ROP. Os recém-nascidos com ROP 1 e
2 foram os que mais freqüentemente fizeram uso de surfactante; fatores perinatais não se
mostraram associados ao desenvolvimento ou à gravidade da ROP.
vii
ABSTRACT
Title: Risk Factors Related to the Development and Severity of the Retinopathy of Prematurity
Analyzed at the First Ophthalmoscopy
Introduction: Retinopathy of prematurity(ROP) is a fibrovascular, vasoproliferative illness,
bilateral of the outlying retina of prematurely born babies, secondary to the inadequate
vascularization of the immature retina, being one of the main causes of blindness in the
childhood.
Objective: To investigate the risk factors to the development and severity of ROP.
Casuistry and methods: Transversal study with newborns (NB) that had birth weight (BW) ≤
1500g or gestational age (GA) ≤ 32 weeks, between the 4th and 6th week of life, admitted to the
Neonatal Intensive Care Unit at the Hospital Universitario Antonio Pedro, between January
2003 and May 2005. They were accepted after filling out criteria as CRIB on equal degree and
realization of ophthalmoscopy. Subsequently they were divided in groups based on the severity
of these findings and statistically analized., in agreement with the severity observed to the first
ophthalmoscopy and were statistically appraised regarding perinatal and neonatal factors.
Results: Seventy three NB with CRIB classification in equal group (between 0 and 10 - degree
2) were included. Prevalence of ROP in the sample was of 53.4%. The NB presented GA. at
birth equal to 30.53 ± 2.37 weeks and BW equal to 1,153.53 ± 271.53 grams (arithmetic mean
and standard deviation). On the initial ophtalmoscopic evaluation their GA was equal to 35.1 ±
2.03 weeks. Among the NB, after division in groups, 34 (46.6%) have not shown ROP, 13
(17.8%) presented ROP1, 20 (27.4%) ROP2, and 6 (8.2%) ROP3. Four, five and "threshold"
stage weren't observed. Association among perinatal maternal factors (prenatal consults,
childbirth type, prenatal intercurrence and intercurrence at childbirth) and ROP development
wasn't observed. Neonatal factors included (GA, BW, Apgar score at the 1st and 5th minutes,
FiO
2
maxim and time of use of O
2
), when this factors were submited to variance analysis,
except the Apgar score, a relationship was observed between smaller GA and BW and larger
FiO
2
and time of use of O
2
with the development and severity of ROP. Neonatal qualitative
variables, including sex, phototherapy, blood transfusion, occurrence of ICH, BPD, PDA, sepsis,
NEC and surfactant use were analyzed with χ2. There was an association between the
ocurrence of ROP and female gender, and with blood transfusion as well. The use of surfactant
was more common in the group with ROP1 and 2.
Conclusions: The prevalence of ROP on the first ophthalmoscopy is similar when compared to
literature; The GA, BW, highest FiO
2
and the lenght of its use are related to the developmet and
severity of ROP the GA, the BW, maximum FiO
2
and the time of use of O
2
are factors that
influence the development and severity of ROP. Blood transfusion and female sex were also
related to a higher incidence of ROP. The NB with ROP1 and 2 were the ones that more
frequently they made surfactant use; Perinatal maternal factors were not associated with the
development or severity of ROP.
viii
Abreviaturas e Siglas
ROP retinopatia da prematuridade
RN recém-nascido e recém-nascidos
O
2 oxigênio
PaO
2 pressão parcial de oxigênio
IG idade gestacional
PN peso ao nascimento
HUAP Hospital Universitário Antônio Pedro
CRIB clinical risk index for babies
FiO
2 fração inspirada de oxigênio
PCA persistênica do canal arterial
BDP broncodisplasia pulmonar
HIC hemorragia intracraniana
V
EGF fator de crescimento do endotélio vascular
ITU infecção do trato urinário
ECN enterocolite necortizante
DHEG doença hipertensiva específica da gravidez
χ²
qui-quadrado
UFF
UTI
Universidade Federal Fluminense
Unidade de Tratamento Intensivo
ix
SUMÁRIO
RESUMO
vii
ABSTRACT
viii
ABREVIATURAS E SIGLAS
ix
1. INTRODUÇÃO
1
2. REVISÃO DA LITERATURA
3
2.1. Anatomia da retina
3
2.2. Embriologia da retina
5
2.3. História Natural da Doença
6
2.4. Classificação da ROP
9
2.5. Epidemiologia
10
2.6. Fatores de Risco para ROP
13
2.7. Diagnóstico diferencial
16
3. OBJETIVOS
18
3.1. Geral
18
3.2. Específicos
3.2.1. Perinatais
3.2.2. Neonatais
18
18
18
4. CASUÍSTICA E MÉTODOS
19
4.1. Tipo de Estudo e Critérios de Inclusão
19
4.2. Critérios de exclusão
19
4.3. Critério de gravidade
20
4.4. Amostra
20
4.5. Formação dos grupos
20
4.6. Dados estudados
21
4.6.1. Variáveis Perinatais 21
4.6.2. Variáveis Neonatais 21
4.7. Exame oftalmológico
21
4.8. Análise Estatística dos Dados
22
4.9. Questões Éticas
22
5. RESULTADOS
23
5.1. Percentual extratificado por grupos de gravidade após
exame oftalmológico
23
5.2. . IG e Idade Cronológica ao Primeiro Exame Oftalmoscópico
24
4
6. Caracterização dos Grupos de RN quanto à gravidade baseado
no estudo das variáveis perinatais e neonatais
25
6.1. Variáveis Perinatais
25
6.2. Variáveis Neonatais
26
6.2.1 Idade Gestacional 26
6.2.2 Peso ao Nascer 26
6.2.3 Escore de Apgar no 1º minuto 28
6.2.4 Escore de Apgar no 5º minuto 30
6.2.5 FiO
2
máxima 31
6.2.6 Tempo de uso de O
2
32
6.2.7 Outras Variáveis Neonatais 33
7. DISCUSSÃO
35
8. CONCLUSÕES
40
9. REFERÊNCIAS
41
x
xi
1. INTRODUÇÃO
O avanço tecnológico e uma melhor compreensão dos eventos
fisiopatológicos ligados às doenças do período neonatal são responsáveis pela
maior sobrevida de recém nascidos (RN) de muito baixo peso. Assim,
prematuros cada vez menores tornaram-se sujeitos a diversas morbidades, em
virtude do manejo agressivo instituído, que tem sido motivo de preocupação
entre profissionais da área envolvidos no seu seguimento, e entre elas a
Retinopatia da Prematuridade (ROP) (Schalij-Delfos NE et al., 2000).
Inicialmente denominada Fibroplasia Retrolental, a ROP foi reconhecida
pela primeira vez, em 1942, por Terry TL. O termo Retinopatia da
Prematuridade foi inicialmente utilizado em 1951 (Campbell K, 1951), mas só
foi amplamente adotado a partir de 1984, através da Classificação Internacional
da Retinopatia da Prematuridade (Committee for the Classification of
Retinopathy of Prematurity, 1984).
Trata-se de uma enfermidade fibrovascular, vasoproliferativa,
normalmente bilateral da retina periférica de RN prematuros, secundária à
vascularização inadequada da retina imatura (Kretzer FL & Hittner HM,1988),
sendo uma das principais causas de cegueira prevenível na infância (Phelps
DL,1981).
1
A proporção de cegueira causada por ROP é muito influenciada pelo
nível de cuidado neonatal (disponibilidade, acesso e qualidade de
atendimento), assim como pela existência de programas eficazes de triagem e
tratamento. Por conseguinte, existe uma grande variabilidade de ocorrência
entre os centros neonatais dos países chamados de primeiro e terceiro mundo
(Gilbert C et al., 1997).
Estima-se que há aproximadamente 15 anos já havia no mundo 1,5
milhões de crianças cegas, sendo a retinopatia da prematuridade uma de suas
causas mais importantes (Palmer EA, 1991).
O interesse pelo problema gerou nesses últimos 10 anos, 1478 artigos
internacionais, a maioria de grande relevância (www.pubmed.com – acessado
em 10/10/2007).
Diante da disponibilidade de um tratamento eficaz para a ROP, torna-se
imperativo que a população em risco seja examinada em tempo hábil para que
o tratamento possa ser instituído.
2
2. REVISÃO DA LITERATURA
2.1. Anatomia da retina
As regiões da retina são: mácula ou retina central, que rodeia a fóvea,
retina periférica ou extra-central, ora serrata e o disco óptico (Newel FW, 1996).
A mácula tem aproximadamente 4,5 milímetros de diâmetro. Contém um
pigmento de coloração amarelada (xantofila), e por isso, esta região é
conhecida como mácula lútea. A fóvea é uma depressão central na mácula, à
3 milímetros temporal ao nervo óptico (NO) e à 0,8 milímetros abaixo do
meridiano horizontal. Mede ao todo 1,5 milímetros e compõe-se de clivo e
fovéola. A fóvea é composta exclusivamente de cones (fotorreceptores das
cores). O NO localiza-se na retina nasal e no meridiano horizontal, medindo
aproximadamente 1,5 milímetros de diâmetro. A retina periférica tem mais
bastonetes que cones, e estes são maiores que os da retina central (id ibid).
Ora serrata é a terminação anterior da retina sensorial. Situa-se
adjacente à pars plana e a aproximadamente 6 milímetros do limbo (id).
Classicamente, sob a luz da microscopia óptica, a retina é composta por
10 camadas (da mais interna para a mais externa): membrana limitante interna,
camada de fibras nervosas, camada de células ganglionares, plexiforme
3
interna, nuclear interna, plexiforme externa, os fotorreceptores (nuclear externa,
segmento interno e o externo) e epitélio pigmentar da retina (EPR) (Heegand S,
1997; Schroder S et al., 1990).
A camada dos fotorreceptores é composta de células chamadas cones e
bastonetes. Essas células estão próximas à superfície externa da retina e a luz,
para atingi-la, deve atravessar toda a cavidade vítrea e a retina interna. Após a
fotorrecepção, o sinal é conduzido para as células bipolares (camada nuclear
interna) que transmitem os sinais para a camada de células ganglionares
(Schroder S et al., 1990; Cormack DH, 2001). Os axônios das células
ganglionares formam a camada de fibras nervosas, que às vezes é visível na
luz aneritra e em indivíduos da raça negra (Newell FW, 1996).
A camada mais externa da retina é o EPR, o qual está em íntimo contato
com os segmentos externos dos fotorreceptores (Schroder S et al., 1990;
Cormack DH, 2001). O EPR é uma camada única de células que se estendem
da margem do nervo óptico posteriormente até a ora serrata anteriormente,
onde se funde com a retina sensorial. Este epitélio suporta o metabolismo da
camada externa da retina sensorial e tem locais especiais para transporte de
vitamina A para cones e bastonetes. O pigmento tem origem
neuroectodérmica. As células do epitélio dividem-se em base, corpo e ápice. A
base é adjacente à membrana de Bruch, na coróide (Newell FW, 1996).
A astróglia dá o suporte estrutural da retina sensorial. São grandes
astrócitos (células de Müller), que fornecem enzimas para glicólise. Eles
acumulam potássio na retina e o passam para o vítreo (id ibid).
Os vasos da retina de humanos e animais são caracterizados por células
endoteliais contínuas, não fenestradas, com junções intercelulares
4
impermeáveis, que se apresentam para formar a barreira hemato-retiniana. A
interação entre as células endoteliais forma a barreira que permite ao tecido,
assim como ao endotélio capilar e ao epitélio pigmentar da retina, criarem
condições para um tecido com integridade funcional (Schroder S et al., 1990;
Cormack DH, 2001).
A porção externa da retina e a fovéola são nutridas pela coriocapilar da
coróide. A interna, por ramos da artéria central da retina. Esta é ramo da artéria
oftálmica, entra no NO e bifurca-se em dois ramos papilares (superior e
inferior). Assim que passa pela lâmina crivosa, sua parede fica mais fina e
perde a camada elástica, tornando-se uma arteríola. O ramo superior e o ramo
inferior bifurcam-se na superfície do NO, para formar ramos nasais e
temporais. Os capilares distribuem-se em duas camadas: superficial (no nível
do NO) e intra-retiniana (no nível da camada nuclear interna). As veias seguem
as artérias (Newell FW, 1996).
2.2 . Embriologia da retina
A retina desenvolve-se da invaginação das vesículas ópticas primitivas.
Estas formam o cálice óptico (entre 6 e 7 semanas de IG) que subdivide-se em
duas camadas de neuroectoderma: a externa e a interna. A camada externa é
composta pelo EPR (Newel FW, 1996).
A camada interna forma a retina neurossensorial, que se subdivide em:
camada neuroblástica interna (que dá origem às células de Muller, células
ganglionares, camadas nuclear interna e plexiforme interna) e camada
neuroblástica externa (dá origem às camadas nuclear externa, plexiforme
5
externa e de fotorreceptores), que são separadas pela camada de Chieritz (id
ibid).
A pigmentação do EPR tem início com 6 semanas de idade gestacional
(IG) e está completa com 12 semanas de IG (id).
A vascularização da retina tem seu início com 16 semanas de IG. Os
vasos da retina crescem através do NO como uma onda de células fusiformes
mesenquimais, havendo, então, proliferação endotelial e formação de
capilares. Estes novos capilares irão formar os vasos maduros da retina. Os
vasos da coróide (que estão vascularizados na 6ª semana de IG) suprem o
restante da retina avascular. A porção nasal da retina está completamente
vascularizada até a ora serrata na 32ª semana de IG. A área temporal
geralmente está completa com 40-42 semanas de IG (termo) (id).
2.3 . História Natural da Doença
A ROP é uma doença multifatorial que ocorre na retina imatura de
prematuros. Crianças prematuras nascem com a vascularização retiniana
incompleta, sendo a área avascular diretamente proporcional ao grau de
prematuridade (Ashton N, Warb B & Serpell G, 1953). Acomete os vasos
retinianos em desenvolvimento, iniciando-se na junção entre as porções
vascularizada e não vascularizada da retina (Weakley DR & Spencer R, 1992).
Existem várias teorias para tentar explicar o mecanismo da patogênese da
ROP.
Como consenso, sabe-se que a retina permanece avascular até o 4
o
mês de vida intra-uterina e termina sua vascularização em torno da 39
a
6
semana de gestação. Cerca de 80% dos fotorreceptores da retina chegam à
ora serrata com 28 semanas. Como a demanda de oxigênio pelos
fotorreceptores é maior, a retina fica mais espessa, gerando hipóxia. A hipóxia
fisiológica é detectada e a retina passa a sintetizar fator de crescimento do
endotélio vascular (VEGF), que induz à formação dos vasos superficiais e
profundos da retina (Ashton, N 1954).
Entre as teorias para tentar explicar os mecanismos da ROP, a mais
aceita é a clássica
Patogenia da ROP ou teoria hipóxia-hiperóxia de Ashton-
Patz (Ashton N,
Warb B & Serpell G, 1953 e Ashton N, 1954). Esta teoria diz
que a imaturidade retiniana associada à hiperóxia contínua, resultante da
suplementação de oxigênio, causaria constrição arteriolar, obliteração vascular
irreversível após seis horas e necrose de células endoteliais em formação.
Com isso, a retina periférica isquêmica passaria a produzir VEGF. Após o
retorno ao ar ambiente, a reperfusão seria acompanhada de intensa atividade
vasoproliferativa, com crescimento de neovasos e fibroblastos em direção ao
vítreo.
Várias outras teorias vêm sendo estudadas sobre a ROP, sem,
entretanto, terem sido confirmadas. Como por exemplo, há a teoria do shunt de
Flynn (Flynn JT, 1987), na qual a lesão causada pelo oxigênio ocorreria sobre o
endotélio capilar recentemente formado. Usando uma angiografia
fluoresceínica, foi demonstrada a presença de shunts de alto fluxo, que
substituiria o leito vascular lesado. As células mesodérmicas do shunt
novamente se diferenciariam em capilares, levando a uma vascularização
retiniana praticamente normal. Em um número menor de pacientes haveria
7
proliferação celular com ruptura da membrana limitante interna, proliferação
fibrovascular e, eventualmente, descolamento de retina.
As fases iniciais da ROP aparecem entre a 4ª e 7ª semana de vida extra-
uterina, a doença limiar entre a 9ª e 12ª semana e as formas avançadas, com
descolamento total de retina, geralmente após o 4º ou 5º ano de vida (Flynn JT
et al., 1987).
Nos estágios iniciais (1 e 2), que são os mais prevalentes, há uma
regressão espontânea em aproximadamente 90% dos casos. No estágio 3 com
doença plus, as chances de evolução desfavorável são de 50%, por isso é
conhecida como doença limítrofe ou limiar (threshold), nesta fase recomenda-
se tratamento com ablação da retina avascular com laser ou crioterapia,
visando reduzir a área isquêmica e o conseqüente estímulo vasogênico (Zin A,
2001).
Nos estágios 4a e 4b pode ocorrer regressão espontânea em 20% dos
olhos, sendo que há uma maior probabilidade de deformações maculares. Sem
tratamento a maioria dos pacientes evolui para descolamento total de retina, o
que caracteriza o estágio 5. Neste estágio o prognóstico é péssimo e a
indicação de tratamento é bastante controversa pelos pobres resultados pós-
operatórios (Cryotherapy for Retinopathy of Prematuriry Cooperative
Group,1988).
A ROP pode levar ao comprometimento visual de várias formas. A
regressão da doença com presença de tração retiniana e deslocamento
macular, descolamento parcial ou total da retina de ambos os olhos constituem
uma causa ocular para a baixa visão nas crianças prematuras. Outras
alterações oculares tardias da ROP seriam miopia elevada, astigmatismo,
8
anisometropia, sinéquias, degenerações periféricas e buracos de retina (Flynn
JT, 1987). Esses pacientes devem ser acompanhados a longo prazo mesmo
após a regressão da ROP.
2.4 . Classificação da ROP
A doença é classificada em cinco estágios de acordo com a gravidade,
três zonas de acordo com a localização e sua extensão definida em termos de
horas.
O estágio 1 (ROP1) é caracterizado por linha de demarcação no mesmo
plano da retina, que separa a retina vascular da avascular. No estágio 2
(ROP2), a linha ganha extensão, espessura e eleva-se além do plano da retina,
caracterizando uma crista. O estágio 3 (ROP3) ocorre quando há proliferação
fibrovascular e tufos de neovasos na crista. O estágio 4 (ROP4) é marcado por
descolamento de retina subtotal (estágio 4A – descolamento de retina extra-
macular; estágio 4B - descolamento de retina macular). Finalmente, o estágio 5
(ROP5) é o descolamento total de retina em funil aberto ou fechado
(Committee for the classification of retinopathy of prematurity, 1984).
A localização da ROP se faz dividindo a retina em 3 zonas, tendo como
centro a papila. A zona 1 é a área que corresponde aos 30
o
centrais ao redor
da papila, ou o dobro do raio da distância da papila à mácula. A zona 2 vai dos
limites da zona 1 até a ora serrata nasal e o equador temporal. A zona 3 vai
dos limites da zona 2 até a ora serrata temporal (id ibid).
A doença “plus”, caracterizada pela tortuosidade vascular e
venodilatação, indica atividade da doença. Doença limiar é definida como
9
sendo estágio 3 plus, 5 horas contínuas de extensão ou 8 horas intercaladas.
Os estágios 1 a 3 normalmente não necessitam de tratamento, os estágios 3+,
4 e 5 são indicações de tratamento que varia de fotocoagulação a laser até
vitrectomia (Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group,
1988).
2.5 . Epidemiologia
A ROP vem apresentando aumento de sua incidência pelo advento de
Unidades de Tratamento Intensivo (UTIs) Neonatais mais equipadas e pela
consequente maior taxa de sobrevida de bebês prematuros (Cunningham S et
al., 1995; Watts JL, 1992).
A primeira epidemia da ROP ocorreu nos anos 50 em países
desenvolvidos, pela associação de melhores condições tecnológicas e
monitorização inadequada da oferta de oxigênio (O
2
) para os prematuros,
sendo este último reconhecido como fator de risco para a doença (Graziano
RM, 1994; Cunningham et al., 1995).
Na década de 70 houve um adequado controle dos níveis sanguíneos de
O
2
e assim a taxa de amaurose pela ROP diminuiu significativamente.
Entretanto, houve aumento da morbi-mortalidade de RN (Palmer EA, 1997).
Em meados da década de 90, veio a segunda epidemia que se prolonga
até hoje, caracterizada pela sobrevida de recém-nascidos de baixíssimo peso
(PN< 1000g) (Palmer EA, 1997; American Academy of Pediatrics, 2006),
prematuridade extrema (Zin A, 2001), , pouco ganho de peso pós-natal, além
10
de fatores predisponentes para doença neonatal dos radicais-livres e
flutuações dos gases sanguíneos (id).
A proporção de crianças cegas por ROP em países em desenvolvimento
é bem superior àquela observada nos países industrializados. O peso ao
nascimento (PN) e a IG dos recém-natos com ROP limiar também são
diferentes. Vários estudos realizados na América Latina reportam doença limiar
em crianças com PN variando entre 600 e 2000 g (peso médio 1000 g) e
muitos com IG superior a 30 semanas (Zin A, 2001).
Os principais fatores de risco para ROP em países desenvolvidos são: a
prematuridade e o baixo peso ao nascer. Sabe-se que quanto menor o peso do
prematuro, maior o risco de desenvolver a doença, sendo que a maior
incidência da ROP encontra-se em RN com < ou = 750g e IG < ou = de 25
semanas (id ibid).
Segundo o CRYO-ROP study, 78% dos RN com menos de 1000g ao
nascimento tinham alguma forma de ROP e 40% dos RN com menos de 750g
tinham ROP severa (estágio maior ou igual a III). Uma IG menor que 27
semanas está associada à ROP grave em 29% dos casos.
Segundo
Fielder et al., 1992, a freqüência de ROP nos EUA em
menores de 1700g ao nascimento é de 51%, e internacionalmente é
desconhecida. A estatística de morbimortatilidade anual da ROP nos EUA
demonstra que anualmente entre 500 e 700 crianças tornam-se cegas pela
doença e que 2100 têm seqüelas cicatriciais (miopia, descolamento de retina,
estrabismo, cegueira). Aproximadamente 20% de todos os bebês prematuros
desenvolverão alguma forma de estrabismo ou erro refrativo até os três anos
11
de idade, por isso, devem ser seguidos semestralmente, mesmo não tendo
ROP.
Segundo Chow et al., 1995, a incidência geral de ROP em prematuros é
de 16% e em menores de 1251g, de 66%.
Segundo Shah et al., 2005, ROP foi detectada em 29% dos prematuros
com menos de 1250g ao nascimento. Destes, 49% tinham ROP1, 24% ROP2 e
27% ROP maior ou igual a 3. Não foi encontrada ROP em maiores de 33
semanas de IG ao nascimento. Somente 0,6% dos prematuros com mais de 30
semanas de IG ao nascimento necessitaram de tratamento cirúrgico para ROP.
Usando peso ao nascimento como critério, ROP3 foi notada em somente 1%
dos prematuros com mais de 1000g. De todas as cirurgias de ROP, 89% dos
bebês tinham menos do que 1000g ao nascimento. A idade média de
aparecimento da ROP foi de 35 semanas de idade corrigida (variando entre 31
e 41).
No I Workshop de ROP, realizado na cidade do Rio de Janeiro em 2002,
foram apresentados dados de 16 programas de diagnóstico e tratamento de
ROP. A ROP3 plus afetou aproximadamente 7,5% dos RN examinados. O
peso ao nascimento e idade gestacional médios foram 948g e 28,5 semanas,
respectivamente.
Acredita-se que haja cerca de 25.000 cegos em conseqüência da ROP
na América Latina e que 14% dos casos de cegueira em crianças no Brasil
sejam causados por ROP (Zin A, 2001).
Países com economia em desenvolvimento e que estão implementando
ou expandindo serviços de tratamento intensivo neonatal nos setores público e
privado parecem apresentar um maior percentual de cegueira infantil por ROP.
12
De um modo geral os prematuros não estão sendo examinados para ROP,
elevando a prevalência de cegueira e deficiência visual grave. Estima-se que
das 100.000 crianças cegas na América Latina, 24.000 são cegas em
decorrência da ROP (Zin A, 2001).
Haddad MA et al., 2007, em estudo realizado na Universidade de São
Paulo, observou que 7,6% das 3210 crianças atendidas no setor de
oftalmologia, com média de idade de 5,9 anos, apresentavam
comprometimento visual causado por ROP.
2.6. Fatores de Risco para ROP
Os principais fatores de risco para o desenvolvimento de ROP nos
países desenvolvidos são prematuridade e baixo peso ao nascer. Outros
fatores de risco envolvidos são: flutuações nos níveis de oxigênio nas primeiras
semanas de vida, ser pequeno para a IG, apresentar hemorragia intracraniana
(HIC), transfusões sanguíneas neonatais, persistência do canal arterial (PCA),
uso de surfactante, etc., (Zin A, 2001; Palmer EA, 1997).
A ROP pode levar ao comprometimento visual de várias formas. Pode
ter acometimento leve sem causar seqüelas visuais ou pode ser agressiva com
proliferação fibrovascular importante levando ao descolamento de retina e por
conseqüência cegueira. A evolução da doença, com presença de tração
retiniana e deslocamento macular, descolamento parcial ou total da retina de
ambos os olhos constituem uma causa ocular para a baixa visão nas crianças
prematuras (Zin A, 2001).
13
Inúmeros fatores de risco têm sido relacionados à ROP, porém os únicos
que são inquestionáveis são a imaturidade retiniana e a exposição ao O
2
.
A imaturidade retiniana é avaliada associada com o PN e a IG, sendo
que os dois marcadores têm relação inversa com a ROP (Graziano RM, 1994).
A flutuação nos níveis de oxigênio, a duração e a forma de
administração parecem interferir na incidência e na gravidade da ROP.
Graziano demonstrou que após 40 dias, a ventilação mecânica é o maior fator
de risco isolado para ROP.
A suposição de que a toxicidade do O
2
seria um dos fatores de risco
para o desenvolvimento de ROP fez com que fossem estudadas as ações de
um antioxidante na proteção da retina. Watts JL, 1992, concluiu que o uso de
Vitamina E não reduziu o risco de retinopatia ou severidade da doença.
Raça e sexo também já foram cogitados como fatores de risco. Segundo
Schaffer DB et al., 1993, RN de origem africana têm menor risco de
desenvolver ROP do que caucasianos. Segundo Yang et al., 2006, a raça e o
sexo não são fatores de risco para ROP grave.
O uso de surfactante também é considerado como possível fator de
risco, se por um lado diminui o tempo de oxigenioterapia e, com isso, o risco de
desenvolver ROP, também diminui o risco de complicações como a doença da
membrana hialina. Isso faz a mortalidade neonatal diminuir e o número de RN
de grande risco para ROP aumentar (Muller H et al., 2005).
A hemoglobina do tipo adulto tem menor afinidade pelo O
2
. Para um
mesmo nível de O
2
arterial, o tecido recebe muito mais oxigênio se a
hemoglobina circulante for do tipo adulto, aumentando as chances de ROP.
Segundo Watts JL, 1992, a análise logística confirma ser o número de
14
transfusões, e não a anemia, o fator significativo para aumentar o risco de
ROP.
A fototerapia, por liberar radicais livres de O
2
e retirar de circulação a
bilirrubina, que é um antioxidante, deveria aumentar o risco de ROP, porém
alguns estudos excluem esta possibilidade (Graziano RM, 1994; Barros HC,
Barbosa AD, Lima GM, Marcolino LJ, 2007).
Algumas drogas são citadas na literatura por aumentar a incidência e/ou
a gravidade da ROP, como a Indometacina (usada no tratamento da PCA), a
Aminofilina (usada no tratamento de apnéia da prematuridade) e a Dopamina
(no tratamento da hipotensão arterial). Outras drogas são citadas por
diminuírem a gravidade da ROP, como o aumento da concentração sérica do
Inositol. Drogas que inibem a atividade angiogênica, são um caminho
promissor para o tratamento da ROP. Algumas têm sido estudadas, com a
Nimodipina, o Ginkgo Biloba, e o Dipiridamol (
Juárez CP, 2000; Watts JL, 1992,
Shastry et al., 1997).
Alguns estudos associam fatores genéticos com o aparecimento de
ROP. Shastry et al., 1997, descrevem quatro RN com mutações R121W ou
L108P do 3º exon do gene ND em 12 RN com ROP severa. Hiraoka M et al.,
2001,
descrevem um RN com mutação no exon 1 em cem RNs com ROP
grave. O mesmo grupo refere mutações no gene ND em 3% dos casos de ROP
grave e nenhuma mutação nos controles.
Asfixia perinatal, PCA, crises de apnéia, hipo e hipercarbia, sepse,
ganho de peso pós-natal pequeno, HIC e fertilização in vitro são alguns fatores
de risco que vêm sendo observados. O acompanhamento pré-natal diminui a
taxa de prematuridade, mas não interfere na incidência ou gravidade de ROP.
15
A pré-eclampsia parece desencadear uma maturação ocular precoce pelo
estresse uterino (Graziano RM, 1994).
2.7. Diagnóstico diferencial
Algumas condições podem se apresentar com leucocoria na infância, e
assim, fazer diagnóstico diferencial com ROP, de acordo com os seus
diferentes estágios (Newell FW, 1996).
→ Estágios 1 a 3 (condições que levam a alterações vasculares
periféricas e ao repuxamento da retina):
• Vítreo-retinopatia exsudativa familiar: em crianças mais velhas só
é possível o diagnóstico diferencial com o estudo da história familiar já que esta
é uma doença autossômica dominante que se caracteriza por áreas
avasculares na periferia temporal da retina.
• Incontinentia pigmenti (síndrome de Bloch-Sulzberger): rara
displasia ecto e mesodérmica ligada ao X que afeta meninos recém-nascidos.
Simula ROP no sexo feminino mas é letal no masculino. A retina torna-se
afetada em 1/3 dos casos antes de 1 ano de idade, evoluindo com
vascularização da retina temporal, proliferação fibrovascular com displasia
retiniana e descolamento de retina cicatricial.
→ Estágios 4 e 5 (doenças que causam descolamento de retina e
leucocoria; na maioria destas, a idade de acometimento, os antecedentes
familiares e a história de parto a termo fazem o diagnóstico diferencial):
• Doença de Coats: é uma forma severa de telangiectasia retiniana.
É quase sempre unilateral mais comum em meninos e tende a se apresentar
16
mais tarde do que o Retinoblastoma. Alguns casos regridem espontaneamente,
mas a maioria progride em um período de anos para uma exsudação sub-
retiniana maciça, descolamento exsudativo de retina, catarata secundária,
rubeose de íris, uveíte, glaucoma secundário e phthisis bulbi.
• Retinoblastoma: é o tumor maligno intra-ocular primário mais
comum em crianças, é raro (1: 20.000 nascidos vivos), não há predileção
sexual e ambos os olhos são afetados em 1/3 dos casos. A média de idade do
diagnóstico é de 18 meses.
• Granuloma da toxocaríase: é causada por infecção por um áscaris
intestinal comum dos cães chamado Toxocara canis. No intestino humano seus
ovos evoluem para larvas que penetram na parede intestinal e disseminam-se
para diversos órgãos. Quando as larvas morrem, elas causam uma reação
inflamatória seguida de granulação. Pode evoluir com descolamento de retina,
phthisis bulbi, edema de mácula e catarata.
• Persistência de vítreo primário hiperplásico: é causado por uma
falha na regressão do vítreo primário e pode ser dividido em tipos anterior
(mais comum) e posterior.
• Displasia retiniana: é causada pela falha da retina em se
desenvolver adequadamente durante a vida embrionária, de forma que ela não
alcança a maturidade. É caracterizada pela presença ao nascimento de uma
membrana retrolental rosa ou branca em um olho microftálmico, com uma
câmara anterior rasa e processos ciliares alongados. Casos unilaterais não
estão associados a anormalidades sistêmicas, mas os bilaterais podem ocorrer
em pacientes com doença de Norrie e Síndrome de Patau.
• Catarata: que pode ser uni ou bilateral.
17
3. OBJETIVOS
3.1. Geral
• Analisar os Fatores de Risco Relacionados ao Desenvolvimento e
à Gravidade da Retinopatia da Prematuridade ao Primeiro Exame
Oftalmoscópico.
3.2. Específicos
• Caracterizar os grupos de RN que compuseram a amostra quanto
à gravidade, segundo as variáveis:
3.2.1 Perinatais: número de consultas pré-natal, tipo de parto,
intercorrências pré-natais, intercorrências no parto.
3.2.2 Neonatais: sexo, IG, peso ao nascer, escore de Apgar no 1º e
5º minutos, FiO
2
máxima, tempo de uso de O
2
, fototerapia, transfusão
sangüínea, HIC, doença broncodisplasia pulmonar (BDP), PCA,
sepse, enterocolite necrotizante (ECN) e uso de
surfactante.
18
4. CASUÍSTICA E MÉTODOS
4.1. Tipo de Estudo e Critérios de Inclusão
Estudo transversal, retrospectivo, feito através da análise de prontuários
de todos os recém-nascidos com peso ao nascimento menor ou igual 1.500 g
e/ou idade gestacional menor ou igual a 32 semanas, admitidos na unidade de
tratamento intensivo neonatal do Hospital Universitário Antônio Pedro, entre
janeiro de 2003 e maio de 2005.
4.2. Critérios de exclusão
Qualquer malformação ocular e síndromes genéticas com
comprometimento ocular, e os recém-nascidos que não foram submetidos à
oftalmoscopia, ou aqueles que diferissem quanto ao critério de gravidade, com
relação ao grau obtido na classificação do CRIB (Clinical Risk Index for
Babies).
19
4.3. Critério de gravidade
Os recém-nascidos selecionados foram analisados com relação à
gravidade através do CRIB, cujo calculado foi baseado nos parâmetros
anotados no prontuário nas primeiras 12 horas de vida. Caso o valor do CRIB
tivesse sido classificado em classe (grupo de gravidade) diferente, o recém-
nascido era excluído do grupo deste estudo. Consideramos gravidade
semelhante, valores variando dentro do mesmo grupo de classificação do CRIB
(The International Neonatal Network, 1993).
4.4. Amostra
No período estudado foram examinados 101 RN. Destes, foram
excluídos 28 prematuros por não apresentarem informações quanto ao exame
oftalmoscópico no prontuário, e/ou na classificação do CRIB não pertenciam ao
mesmo grupo, permanecendo no trabalho 73 crianças.
4.5. Formação dos grupos
Os RN examinados foram divididos em grupos, conforme a ausência ou
gravidade da ROP encontrada.
20
4.6. Dados estudados
4.6.1. Variáveis Perinatais
Foram estudadas: Quanto a presença ou ausência de realização de pré-
natal (sendo considerado positivo com seis consultas), tipo de parto,
intercorrências durante a gravidez (hipertensão arterial, diabetes, infecção
urinária e TORCHS) e intercorrências durante o parto (trabalho de parto
prolongado, desproporção cefalopélvica e descolamento precoce de placenta ).
4.6.2. Variáveis Neonatais
Foram estudados: Sexo, PN, IG, nível de FiO
2
máxima, tempo de uso de
O
2
, presença de HIC, PCA, sepse, ECN, realização de transfusão sangüínea e
uso de surfactante (usando como critério presença ou não da alteração).
Os diagnósticos considerados neste estudo, tanto maternos quanto
neonatais foram obtidos conforme descritos em seus prontuários.
4.7. Exame oftalmológico
O preparo para o exame oftalmológico foi realizado com os RN
apresentando midríase através do uso de colírio contendo fenilefrina a 2% e
tropicamida a 0,5%. O exame consistia na oftalmoscopia indireta utilizando um
oftalmoscópio binocular indireto, lente de +28D e, quando necessários, colírio
anestésico, blefarostato e identador.
21
4.8. Análise Estatística dos Dados
Os dados foram tabelados e apresentados como média, desvio padrão,
mediana, intervalo de confiança, e valores máximo e mínimo.
Avaliou-se a associação entre os dados perinatais ou os dados
neonatais e a ausência ou presença (gravidade) da ROP através do teste do
qui-quadrado.
Empregou-se a ANOVA com o objetivo de avaliar se havia diferença
entre as médias encontradas nos grupos estudados, com posterior emprego do
pós-teste
Student-Newman-Keuls, para comparações aos pares, quando
p<0,05.
Quando a distribuição normal foi avaliada e rejeitada através do teste
D'Agostino-Pearson, empregou-se o teste de Kruskal-Wallis.
Aceitou-se como significante p< 0,05.
As análises foram efetuadas através do programa Medcalc® 9.1.
(Belgium).
4.9. Questões Éticas
Este estudo foi aprovado através de parecer do Comitê de Ética em
Pesquisa do HUAP – CEP CMM/ HUAP nº 175/04.
22
5. RESULTADOS
5.1. Percentual extratificado por grupos de gravidade após exame
oftalmológico
O número de RN incluídos no estudo após serem examinados através
da oftalmoscopia binocular indireta, que compôs cada grupo foi:
• Sem ROP (SROP) = 34 RN (46,6%)
• ROP1 = 13 RN (17,8%)
• ROP2 = 20 RN (27,4%)
• ROP3 = 6 RN ( 8,2%)
Os grupos foram analisados pelo critério de gravidade (CRIB) não
havendo diferença entre eles, e variaram entre 0 e 10 (grau 1-2).
A prevalência de ROP, ao primeiro exame oftalmoscópico, na amostra
estudada, foi de 53,4%.
Não foram observados, à oftalmoscopia, RN nos estágios de gravidade
4, 5 e limiar.
23
5.2. IG e Idade Cronológica ao Primeiro Exame Oftalmoscópico
Os 73 RN apresentavam, à primeira oftalmoscopia, IG, em média, de
35,1 semanas, com um desvio padrão (DP) de ± 2,03 semanas (IC95% de
34,7 a 35,6), e idade cronológica de 33 dias de vida, em média, com um desvio
padrão de ± 11 dias (IC95% de 29 a 35 dias).
24
6. CARACTERIZAÇÃO DOS GRUPOS DE RN QUANTO À
GRAVIDADE BASEADO NO ESTUDO DAS VARIÁVEIS
PERINATAIS E NEONATAIS
6.1. Variáveis Perinatais
Na tabela 1 são apresentadas as freqüências das variáveis perinatais
estudadas.
Tabela 1: Variáveis Perinatais e sua Associação com o Grau de ROP
N =73 ROP1 ROP2 ROP3 SROP
χ
2
p
Consulta Pré-Natal
5,310 0,1505
Não 0 6 1 5 (16,4%)
Sim 13 14 5 29 (83,6%)
(17,8%) (27,4%) ( 8,2%) (46,6%)
Tipo de Parto
2,398 0,4940
Cesariana 7 13 3 25 (65,8%)
Normal 6 7 3 9 (34,2%)
(17,8%) (27,4%) ( 8,2%) (46,6%)
Intercorrências Pré-Natais
2,201 0,5317
Não 4 5 2 15 (35,6%)
Sim 9 15 4 19 (64,4%)
(17,8%) (27,4%) ( 8,2%) (46,6%)
Intercorrências no Parto
0,754 0,8604
Não 9 11 4 21 (61,6%)
Sim 4 9 2 13 (38,4%)
(17,8%) (27,4%) ( 8,2%) (46,6%)
25
6.2. Variáveis Neonatais
6.2.1. Idade Gestacional
Na amostra estudada, a IG dos 73 prematuros foi, em média, de 30,5
semanas, com DP de ± 2,4 semanas.
Na tabela 2 são apresentados, média, DP, intervalo de confiança (IC), e
valores máximo e mínimo, com referência à IG dos grupos. A análise de
variância efetuada resultou em F = 12,196 p<0,001. O exame pós-teste de
Student-Newman-Keuls mostrou que a IG dos grupos SROP e ROP1 não
foram diferentes, assim como entre os do ROP2 e ROP3, que foram menores
que nos demais. Na figura 1 estão apresentadas, graficamente, as medianas e
os percentis 25 e 75 da IG.
Grupos Média IC95%
SROP (n=34) 31,9 31,4 a 32,5
ROP1 (n=13) 30,3 29,0 a 31,6
ROP2 (n=20) 28,8 27,8 a 29,9
ROP3 (n=6) 28,8 26,1 a 31,6
Tabela 2: Idade Gestacional (em semanas)
F=12,196 p<0,001
Aplicado o teste de Student-Newman-Keuls (p<0,05):
ROP1>ROP2; ROP2<SROP; ROP3<SROP
26
Figura 1: IG vs Grau de ROP (medianas e percentis 25 e 75)
36
6.2.2. Peso ao Nascer
Na amostra estudada o peso ao nascer dos 73 prematuros foi, em
média, de
1.153,53 g, com DP de ± 271,53 g (IC de 95% 1.090,18 a 1.216,89),
mediana de 1200g, e valores máximo e mínimo de 1720g e 575g,
respectivamente.
Na tabela 3 são apresentados média e IC com referência ao peso ao
nascer dos grupos. A análise de variância mostrou F = 11,235 p<0,001. O
exame pós-teste de Student-Newman-Keuls mostrou que o peso ao nascer dos
RN do grupo SROP foi maior que os demais. Na figura 2 estão apresentadas,
graficamente, as medianas e os percentis 25 e 75 do peso ao nascer em
relação ao grau de ROP.
34
32
30
28
Idade Gestacional (em semanas)
26
24
ROP1 ROP2 ROP3 SROP
27
Tabela 3: Peso ao nascer (em gramas)
Peso Média IC95%
SROP (n=34) 1306,26 1230,92 to 1381,61
ROP1 (n=13) 1133,08 981,60 to 1284,55
ROP2 (n=20) 974,75 874,81 to 1074,69
ROP3 (n=6) 928,33 628,89 to 1227,77
F=11,325 p<0,001
Aplicado o teste de Student-Newman-Keuls (p<0,05):
SROP> ROP1, ROP2, ROP3
Figura 2: PN (mediana e percentis 25 e 75) vs Grau de ROP
1800
6.2.3. Escore de Apgar no 1º minuto
Na amostra estudada o escore de Apgar no 1º minuto dos 73
prematuros apresentou uma mediana de 6, média de 5,67, com DP de ± 2,61.
1600
1400
1200
1000
800
600
400
SROP
Peso ao nascer (em gramas)
ROP1 ROP2 ROP3
28
Na tabela 4 são apresentados a média e IC com referência ao escore de
Apgar no 1º minuto, dos grupos. O teste de Kruskal-Wallis efetuado mostrou
H = 2,2137 p = 0,5293.
Na figura 3 estão representadas as medianas e os percentis 25 e 75 do
escore de Apgar no 1º minuto observadas nos grupos.
Tabela 4: Escore de Apgar no 1º minuto
Grupos Média IC95%
SROP n=34) 6,0 5,0-8,0
ROP1 (n=13) 5,4 1,0-9,0
ROP2 (n=20) 5,1 1,0-9,0
ROP3 (n=6) 6,3 3,0-8,0
H = 2,2137 p = 0,5293
Figura 3: Apgar 1º minuto (mediana e percentis 25 e 75) vs Grau de ROP
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
SROPROP3ROP2
Apgar 1º minuto
ROP1
29
6.2.4. Escore de Apgar no 5º minuto
Na amostra estudada, o escore de Apgar no 5º minuto dos 73
prematuros apresentou uma mediana 8,0, uma média de 7,56 com DP de
± 1,9. Na tabela 5 são apresentados média e IC com referência ao escore de
Apgar no 5º minuto dos grupos. O teste de Kruskal Wallis efetuado mostrou H =
1,2423 p = 0,743. Na figura 4 são apresentados, graficamente, a mediana e os
percentis 25 e 75, dos resultados.
Tabela 5: Escore de Apgar no 5º minuto
APGAR Média IC95%
SROP (n=34) 7,9 8,0-9,0
ROP1 (n=13) 7,3 5,0-9,0
ROP2 (n=20) 7,1 6,4-9,0
ROP3 (n=6) 7,7
H = 1,2423 p = 0,743
Figura 4: Apgar 5º minuto (mediana e percentis 25 e 75) vs Grau de ROP
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Apgar 5º minuto
ROP1 ROP2 ROP3 SROP
30
6.2.5. FiO
2
máxima
Na amostra estudada a média de FiO
2
máxima entre os 73 prematuros
foi de 0,51 com DP de ± 0,26.
ta ela 6 são apresentados a média e IC com referência à FiO
2
máxima dos grupos. A análise de variância efetuada mostrou F = 9,218
p<0,001. O exame pós-teste de Student-Newman-Keuls mostrou que a FiO
2
do
grupo SROP foi menor que nos demais e que os grupos ROP1, ROP2
apresentaram média de FiO
2
inferior ao ROP3. Na figura 5 estão apresentadas,
graficamente, as medianas e os percentis 25 e 75 dos valores de FiO
2
máxima.
s 73 prematuros
Na b
Tabela 6: FiO
2
máxima entre o
FiO
2
Média DP IC95% Mín-Máx
SROP (n=34) 0,37 0,16 0,31 - 0,43 0,0-0,8
ROP1 (n=13) 0,57 0,23 0,43 - 0,71 0,21- 1,0
ROP2 (n=20) 0,64 0,28 0,51 - 0,78 0,3-1,0
ROP3 (n=6) 0,72 0,27 0,4 – 1,00 0,4-1,0
F = 9,218 p<0,001
Aplicado o teste de Student-Newman-Keuls (p<0,05):
SROP< ROP1, ROP2; ROP1< ROP3; ROP2<ROP3
31
6.2.6. Tempo de uso de O
2
Figura 5: FiO2 máxima (mediana e percentis 25 e 75) vs Grau de ROP
1,0
0,8
0,6
ostra estudada a média de tempo de uso de O2, entre os
73 prematuros, foi de 16,39 ± 14,6 horas.
ela 7 são apresentados, média, DP, IC, e valores máximo e
mínimo, com referência ao tempo de uso de O
2
após divisão do grupo por
ausência e gravidade da ROP. A análise de variância efetuada mostrou F=
10,205 p<0,001. O exame pós-teste de Student-Newman-Keuls mostrou que o
tempo de uso de O
2
foi maior ROP2 e ROP3 a IG do ROP3 do que nos demais.
a figu ente, as medianas e os percentis 25 e
5 do tempo de uso de O
2
.
Na
Na
am
tab
N ra 6 estão apresentadas, graficam
7
0,4
0,2
0,0
FiO2_máxima (1 = 100%)
ROP1 ROP2 ROP3 SROP
32
Aplicado o teste de Student-Ne
SROP< ROP2, ROP3; RO
Tabela 7: Tempo de uso de O
2
(em horas)
tO
2
Média DP IC95% Mediana Mín-Máx
SROP (n=34) 9,9 9,9 6,5 - 13,4 6,5 0-32
ROP1 (n=13) 11,9 9,2 6,3 - 17,5
9,0 1-29
ROP3 (n=6) 32,2 15,1
16,3 – 48,0
35,5 8-50
F = 10,205 p< 0,05
wman-Keuls (p<0,05):
P1< ROP2,ROP3; ROP2>ROP1,SROP;
ROP1, SROP
6.2.7. Outras Variáveis Neonatais
Na tabela 8 são apresentadas as freqüências de outras variáveis
neonatais estudadas, e sua associação com o grau de ROP. O sexo, a
ROP3>
ROP2 (n=20) 25,5 16,5 17,8 - 33,2 21,0 4-54
Figura 6: Tempo de Uso de O2 (mediana e percentis 25 e 75) vs Grau de
ROP
60
50
40
30
20
10
0
Tempo de Uso de (e s)
ROP1
O2 m hora
ROP2 ROP3 SROP
33
transfusão sangüínea e o uso de surfactante mostraram estar associadas a
presença da ROP.
Tabela 8: Variáveis neonatais e sua associação com o grau de ROP
N =73 ROP1 ROP2 ROP3 SROP
χ
2
P
Sexo
8,421
0,0381
Masculino 2 10 5 16 (45,2%)
Feminino 11 10 1 18 (54,8%)
(17,8%) (27,4%) ( 8,2%) (46,6%)
Fot a
1,811 0,6124
oter pia
Não 2 1 0 4 (9,6%)
Sim 11 19 6 30 (90,4%)
(17,8%) (27,4%) ( 8,2%) (46,6%)
Transfusã sangüínea
25,702
0,0001 o
Não 8 2 2 27 (53,4%)
Sim 5 18 4 7 (46,6%)
(17,8%) (27,4%) ( 8,2%) (46,6%)
HIC
1,665 0,6449
Não 9 5 ) 14 28 (76,7%
Sim 4 6 1 6 (23,3%)
(17,8%) (27,4%) ( 8,2%) (46,6%)
DBP
1,738 0,6286
Não 6 7 1 14 (38,4%)
Sim 7 13 5 20 (61,6%)
(17,8%) (27,4%) ( 8,2%) (46,6%)
PCA
7,047 0,0704
Não 10 16 2 28 (76,7%)
Sim 3 4 4 6 (23,3%)
17,8%) (27,4%) ( 8,2%) (46,6%)
Sepse
2,017 0,5689
Não 6 7 1 15 (39,7%)
Sim 7 13 5 19 (60,3%)
(17,8%) (27,4%) ( 8,2%) (46,6%)
ECN
2,707 0,4391
Não 12 19 6 34 (97,3%)
Sim 1 1 0 0 ( 2,7%)
(17,8%) (27,4%) ( 8,2%) (46,6%)
Surfactante
15,05 2
0,0018
Não 10 25 (60 %) 9 0 ,3
Sim 3 11 6 9 (39,7%)
(1 ) (27,4%) ( 8 ) (46,6%) 7,8% ,2%
34
8. DISCUSSÃO
visão é um s ma imp rtantes sentidos que interferem
precocemente no desenvolvimento físico e cognitivo d crian a. No
recém-nascido prematuro, as funções visual, motora e cognitiva, quando
comparadas às de crianças de term em de ar, pode ser
O desenvolvimento motor e a capacidade de comunicação são
rejudicados na criança com deficiência visual porque gestos e condutas
ociais são aprendidos pelo feedback visual. O diagnóstico precoce de
oenças, um tratamento efetivo e um programa de estimulação visual precoce
ermitem que a criança possa ter uma integração maior com seu meio.
A população em risco para o desenvolvimento de ROP examinada em
mpo hábil faz com que o tratamento possa ser instituído, diante da
isponibilidade de um tratamento eficaz para a ROP limiar. Recomenda-se que
todo recém-nascido pr ou igual a 1.500g e/ou IGN < ou igual
a 32 semanas deva ser avaliado até a completa vascularização da retina,
endo o primeiro exame realizado entre a quarta e a sexta semana de vida.
Recomenda-se o seguimento ambulatorial de todo recém-nascido prematuro,
mesmo os que não desenvolveram retinopatia da prematuridade,
A do is o
normal a ç
o ida escol m
prejudicadas.
p
s
d
p
te
d
ematuro com PN <
s
35
semestralmente até os dois anos e, a seguir, anualmente, com a finalidade de
prevenir a ambliopia (Graziano RM, Leone CR, 2005).
Nesse estudo transversal em que foram incluídos RN com PN menor ou
igual a 1500g e/ou IGN menor ou igual a 32 semanas, admitidos na UTI
neonatal do HUAP entre janeiro de 2003 e maio de 2005, a prevalência de
ROP foi muito superior àquela encontrada nos estudos sobre o assunto (Keller
e Canelas, 1995, 24.8%; Graziano et al., 1994, 29,9% e Aslam et al., 2007,
30%).
eram o aparecimento da
ROP
Entretanto, estudos que envolveram RNs com IGN e PN menores,
apresentaram elevada prevalência da ROP (Bancalari E et al., 1987, 51-59%,
Charles JB et al.,1991, 66%, e CRYO-ROP, 65,8%). Além do mais, como esta
investigação envolve somente os resultados obtidos ao primeiro exame
oftalmológico, possivelmente a prevalência da ROP naquele momento incluiu
recém-nascidos que, caso fossem examinados posteriormente, em especial os
do grupo ROP1, talvez não apresentassem algum sinal de ROP à
oftalmoscopia, reduzindo, então, os valores encontrados na literatura.
Entre os fatores neonatais analisados, a menor idade gestacional e o
menor peso ao nascer foram os fatores que predispus
na presente amostra, em função da vascularização incompleta da
periferia retiniana, que ocorre no período neonatal. Os mesmos achados são
corroborados por muitos estudos (American Academy of Pediatrics -Section on
Ophthalmology Pediatrics, 2006; Muller H et al., 2005; Yanovitch TL et al., 2006
e Dutta S et al., 2004).
A FiO
2
maior foi altamente significativa no desenvolvimento da ROP e na
sua gravidade. O grupo SROP, neste trabalho, apresentou FiO
2
menor que nos
36
demais grupos, e além disso, mostrou que os grupos ROP1, ROP2
apresentaram média de FiO
2
inferior ao ROP3.
Alguns autores na literatura confirmam o fato da FiO
2
e do elevado
tempo de uso de O
2
terem relevância no desenvolvimento da ROP, como Sola
A et al., 2005, Dutta S et al., 2004 e Graziano RM, 1994.
A teoria mais aceita para explicar a relação da maior FiO
2
e do tempo de
uso de O
2
com o desenvolvimento de ROP, é a Teoria hipóxia-hiperóxia de
Ashton-Patz (Ashton N et al., 1953 e Ashton,N, 1954). Ela institui que a
imaturidade retiniana associada à hiperóxia contínua, leva à constrição
arteriolar e necrose de células endoteliais em formação, fazendo com que a
retina periférica isquêmica produza VEGF. O retorno ao ar ambiente seria
acompanhado de intensa atividade vasoproliferativa.
ndo 94 neonatos com peso
inferio
estudo dinamarquês,
com
recém-nascidos transfundidos é a utilização de hemoglobina adulta nas
Neste estudo aparece como fator associado, o sexo feminino. Para este
fator não se encontrou explicação fisiopatológica. Na literatura, existem
pouquíssimos estudos a respeito da associação entre sexo e ROP e os dados
são controversos. Smith J, et al., 1995, estuda
r a 1501g e idade gestacional inferior a 33 semanas, encontrou, através
de análise por regressão logística, que o sexo feminino seria um fator de risco
para ROP. Ao contrário, Nødgaard H et al., 1996, em um
141 recém-nascidos prematuros, através de regressão logística,
identificou o sexo masculino como fator de risco para ROP.
A transfusão sanguínea mostrou estar associada ao desenvolvimento da
ROP e isto tem sido observado na literatura como importante fator de risco
(Dutta S et al., 2004). Uma explicação para o desenvolvimento da ROP pelos
37
transfusões (tendo esta menor afinidade pela molécula de O
2
do que a
hemoglobina fetal). Com isso, há maior aporte de O
2
às células nestes
pacien
ialina, que ocorre
freqüe
senvolvimento e gravidade da retinopatia na amostra
estuda
tes aumentando as chances de aparecimento de ROP. Hesse et al.,
1997, em estudo prospectivo, tipo caso-controle, confirmou que a transfusão
sangüínea era um fator de risco independente para ROP. Hirano et al., 2001,
sugeriu que o desenvolvimento da ROP poderia estar ligado à transfusão
sangüínea. Dani et al., 2001, associou a ocorrência de ROP com o volume de
sangue transfundido.
O uso de surfactante se apresentou como importante fator associado ao
grupo que não desenvolveu ROP. O surfactante é rotineiramente utilizado de
modo profilático ou não, nos casos de doença de membrana h
ntemente nos recém-nascidos prematuros. Ele favorece a redução do
tempo de oxigenioterapia, contribuindo na diminuição do risco de desenvolver
ROP e de sua severidade (Rowlands et al., 2001., Termote et al., 2000).
Não foi observada, neste estudo, associação entre o valor do escore de
Apgar no 1º e no 5º minutos de vida e o desenvolvimento da ROP. Entretanto,
a relação entre escore de Apgar baixo e asfixia perinatal (Pálsdóttir et al.,
2007), e infecção neonatal (Falcão et al., 2007) tem sido citada na literatura.
Assim, indiretamente, a ocorrência de morbidades daquela natureza poderia
influenciar o desenvolvimento da retinopatia, em virtude do uso freqüente de O
2
nestes casos.
A fototerapia, HIC, a sepse, a DBP, a PCA e a ECN, não mostraram
associação com o de
da.
38
Seiberth V e Linderkamp O, 2000, em um estudo analítico multivariado
de 38 fatores de risco para ROP, examinados em uma população de
402 recém-nascidos com peso inferior a 1500 g, não apontaram a fototerapia
como fator envolvido nas altas taxas desta retinopatia. Entretanto, foi pos
sível
verifica
peso inferior a 1500g e/ou idade gestacional inferior a 32
seman
no presente trabalho.
r que ela estava associada à baixa incidência da doença.
Ao contrário dos resultados do presente trabalho, Liu PM et al., 2005,
estudando 159 recém-nascidos observou, através de regressão logística, que a
hemorragia intracraniana e a sepse foram fatores associados à alta incidência
de ROP em recém-nascidos com peso inferior a 1.600g.
Arrøe M e Peitersen B, 1994, na Dinamarca, estudando 170 recém-
nascidos com
as, observaram, através de análise estatística, que a ocorrência de ROP
estava relacionada à presença de PCA e de ECN. Tais resultados não foram
encontrados
Após a análise estatística das variáveis pré-natais, nenhuma se mostrou
significa em relação ao aparecimento ou gravidade da ROP. Em estudo
recente, Barros HC et al., 2007, analisando a influência de fatores pré-natais no
desenvolvimento da ROP, também não encontraram associação entre eles.
39
8. CONCLUSÕES
A idade gestacional, o peso de nascimento, a FiO
2
máxima e o
tempo de uso de O
2
são fatores que influenciam o aparecimento da ROP, e sua
severidade parece estar relacionada à menor idade gestacional, ao menor peso
de nascimento e aos maiores valores relativos à FiO
2
e tempo de uso de O
2
.
A transfusão sanguínea no recém-nascido é um importante fator
de risco para o desenvolvimento da retinopatia da prematuridade.
Neste estudo, o sexo feminino mostrou-se associado aos casos
de ROP1.
Os recém-nascidos com ROP1 e 2 foram os que mais
freqüentemente fizeram uso de surfactante.
• Fatores perinatais como consulta pré-natal, tipo de parto,
intercorrências pré-natais e intercorrências no parto não se mostraram
ao desenvolvimento ou à gravidade da ROP.
•
•
•
•
associados
40
9. REFERÊNCIAS
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