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Ivo Marquis Beserra Junior
CORRELAÇÃO ENTRE AS CARACTERÍSTICAS CLÍNICO-PATOLÓGICAS
E A RECIDIVA LOCAL EM PACIENTES COM CARCINOMA
ESPINOCELULAR DO ANDAR INFERIOR DA BOCA
Dissertação apresentada ao Curso de Pós-
Graduação do Hospital Heliópolis – HOSPHEL,
para obtenção do título de mestre em Ciências da
Saúde
São Paulo
2008
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Ivo Marquis Beserra Junior
CORRELAÇÃO ENTRE AS CARACTERÍSTICAS CLÍNICO-PATOLÓGICAS
E A RECIDIVA LOCAL EM PACIENTES COM CARCINOMA
ESPINOCELULAR DO ANDAR INFERIOR DA BOCA
Dissertação apresentada ao Curso de Pós-
Graduação do Hospital Heliópolis – HOSPHEL,
para obtenção do título de mestre em Ciências da
Saúde
Orientador: Dr. Carlos Neutzling Lehn
São Paulo
2008
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FICHA CATALOGRÁFICA
Beserra Junior, Ivo Marquis
Correlação entre as características clínico-patológicas e a recidiva local
em pacientes com carcinoma espinocelular do andar inferior da boca / Ivo
Marquis Beserra Junior – São Paulo, 2008.
viii, 39f.
Dissertação (Mestrado)- Hospital Heliópolis. Curso de Pós-Graduação em
Ciências da Saúde - Área de concentração: Cirurgia.
Título em inglês: Correlation between clinical-pathological characteristics
and local recurrence in patients with squamous cell carcinoma of the oral cavity
1. Neoplasias bucais. 2. Recidiva local de neoplasia. 3. Carcinoma de células
escamosas.
iii
Dedicatória
Dedico este trabalho a minha família pelo apoio em todos os momentos. Em especial aos
meus pais, Ivo e Maria do Carmo e aos meus irmãos, Igo e Ilka pelo amor incondicional.
Aos meus “segundos pais”, Marcos e Hirany por todos os anos de convívio.
À minha querida esposa, Valéria, por todo amor e companheirismo que nos une.
iv
Agradecimentos
A toda a equipe do Departamento de Cirurgia de Cabeça e Pescoço e Otorrinolaringologia do
Hospital Heliópolis por todos os ensinamentos ofertados, em especial ao professor e amigo Carlos
Neutzling Lehn, que além dos ensinamentos como chefe do Departamento foi orientador desta obra.
Ao corpo docente do curso de pós-graduação, bem como a todos os funcionários pelos
serviços prestados nesses dois anos de convívio.
Ao Dr. Marcos Brasilino de Carvalho pelos conselhos e exemplos de como se portar diante
dos fatos da vida médica.
Ao Prof. Dr. Abrão Rapoport, Coordenador do Curso de Pós-graduação do Hospital
Heliópolis, por abrir uma porta fundamental na minha carreira acadêmica.
Ao colega de residência médica e de mestrado Paulo Bentes de Carvalho Neto, na verdade,
um grande amigo.
v
Sumário
Lista de Tabelas....................................................................................................................................vi
Lista de Abreviaturas..........................................................................................................................vii
Resumo...............................................................................................................................................viii
1 INTRODUÇÃO.................................................................................................................................1
2 OBJETIVOS......................................................................................................................................4
3 REVISÃO DA LITERATURA.........................................................................................................6
4 CASUÍSTICA E MÉTODO.............................................................................................................11
4.1 Casuística.......................................................................................................................................12
4.2 Métodos.........................................................................................................................................13
4.2.1 Coleta de dados..........................................................................................................................13
4.2.2 Estadiamento clínico..................................................................................................................14
4.2.3 Localização das lesões................................................................................................................14
4.2.4 Método estatístico.......................................................................................................................15
5 RESULTADOS................................................................................................................................16
6 DISCUSSÃO....................................................................................................................................21
7 CONCLUSÕES................................................................................................................................30
8 REFERÊNCIAS BIBLIÓGRAFICAS.............................................................................................32
Abstract
Apêndice
vi
Lista de tabelas
Tabela 1
Estadiamento clínico do tumor................................................................
12
Tabela 2
Estadiamento patológico do tumor..........................................................
13
Tabela 3
Distribuição das variáveis clínicas relacionadas ao tumor, segundo a
ocorrência de recidiva (Hospital Heliópolis 2000-2004, n = 116)..........
18
Tabela 4
Distribuição das variáveis patológicas relacionadas ao tumor, segundo
a ocorrência de recidiva (Hospital Heliópolis 2000-2004, n = 116).......
19
Tabela 5
Distribuição da ocorrência de recidiva nos pacientes com margens
positivas com relação à radioterapia adjuvante (Hospital Heliópolis
2000-2004, n = 116)................................................................................
20
Tabela 6
Distribuição das variáveis contínuas de acordo com a ocorrência de
recidiva (Hospital Heliópolis 2000-2004, n = 116).................................
20
vii
Lista de abreviaturas
CEC Carcinoma espinocelular.
mm Milímetro.
N+ Presença de linfonodo com metástase.
N0 Ausência de linfonodo metastático.
TNM Sistema internacional para descrever a extensão dos cânceres, onde o T se refere a
extensão do tumor primário, o N se refere a ausência ou presença e a extensão de
metástase em linfonodos regionais e o M a presença ou ausência de metástase a
distância.
viii
Resumo
Beserra Junior IM. Correlação entre as características clínico-patológicas e a recidiva local em
pacientes com carcinoma espinocelular do andar inferior da boca. São Paulo; 2008.
[Dissertação de Mestrado-Hospital Heliópolis].
Introdução: O carcinoma espinocelular de boca é, em geral, uma doença de prognóstico reservado
devido ao elevado número de recidivas. Objetivos: correlacionar a recidiva local, em pacientes com
diagnóstico de CEC de língua oral e soalho de boca, com as características clínicas e histológicas do
tumor e o tempo decorrido entre o tratamento inicial e o diagnóstico da recidiva local. Método:
Estudo retrospectivo, baseado em 116 casos de carcinoma espinocelular de língua oral e soalho de
boca, tratados entre janeiro de 2000 e dezembro de 2004, com seguimento mínimo de três anos.
Resultados: Houve 47 casos de recidiva local. Destes, 87,2% ocorreram no primeiro ano de
seguimento. Dentre as características clínicas, a localização primária da lesão não influenciou na
recidiva, o mesmo sendo verificado quanto ao estadiamento clínico do tumor e ao emprego de
radioterapia adjuvante. A recidiva local foi diagnosticada em 66% dos tumores avançados (T3 e T4),
contra 34% nos tumores iniciais (T1 e T2). Histologicamente, a espessura do tumor primário
influenciou na ocorrência de recidiva local, dos pacientes que não recidivaram, 69,6% apresentaram
tumor com menos de 16mm de espessura e 30,4% com espessura superior aos 16mm. Conclusões:
Grande parte das recidivas locais ocorre no primeiro ano de seguimento e a espessura e a
classificação do tumor primário em iniciais e avançados influenciaram nesse tipo de recidiva.
1
INTRODUÇÃO
2
1 INTRODUÇÃO
A neoplasia mais freqüente nas vias aerodigestivas superiores é o carcinoma espinocelular
(CEC). Esse tipo histológico corresponde a 95% dos tumores malignos, sendo os outros 5%
distribuídos entre sarcomas, metástases, linfomas e leucemias (Dib, 1990).
Essa neoplasia ocorre, na sua maioria, em pacientes a partir da quinta década de vida, com
baixo poder aquisitivo, baixa escolaridade, péssima saúde dentária e que apresentam os hábitos de
tabagismo e etilismo (Dib, 1990). É sabido que o hábito de fumar aumenta em 15 vezes a chance de
um indivíduo desenvolver CEC das vias aerodigestivas superiores; se o fumo estiver associado à
ingestão alcoólica esse risco é 25 vezes maior (Franco et al., 1989; Spitz, 1994).
A proporção de casos entre homens e mulheres no Brasil publicado pelo Ministério da
Saúde-Instituto Nacional de Câncer-INCA é 3:1 (Brasil, 2000). Nos Estados Unidos da América,
essa proporção era de 6:1 na década de 50 e, nos anos noventa, reduziu-se para 2:1, refletindo a
mudança nos hábitos das mulheres (Chen et al., 1990).
A estimativa no Brasil publicado pelo Ministério da Saúde-Instituto Nacional de Câncer-
INCA é de 14.160 novos casos de CEC de boca em 2008, com incidência de 11 novos casos por
100.000 habitantes para homens e 3,88 para mulheres (Brasil, 2007).
O CEC de boca é, em geral, uma doença de mau prognóstico. Na maioria das casuísticas, o
diagnóstico é feito em fases avançadas da doença. Aproximadamente 70% dos nossos pacientes são
diagnosticados com metástase cervical (Amar et al., 2000). A presença de metástase cervical reduz a
sobrevida em mais de 50%, independentemente da agressividade do tratamento instituído (Andersen
et al., 1994; Pitman et al., 2003).
3
Uma vez que os índices de recorrência, em especial a recidiva local, são elevados, o
seguimento desses pacientes tem como um de seus objetivos a detecção precoce da recidiva e,
assim, oferecer a possibilidade de um segundo tratamento com intenção curativa (Merkx et al.,
2006). A recidiva locorregional é a principal causa de morte entre os pacientes com diagnóstico de
tumor de boca (Huang et al., 2007).
Ash et al. (2000)
observaram que a recorrência local é a forma mais comum de recidiva,
sendo este um acontecimento precoce na evolução dos pacientes com diagnóstico de CEC de
cavidade oral. Alvarez Marcos et al, (2007) encontraram 20,6% de recidiva local em pacientes com
tumor de boca, sendo que estas ocorreram, em sua maioria, no primeiro ano de seguimento e que as
recidivas influenciaram de forma negativa na sobrevida dos pacientes. Merkx et al.
(2006)
mostraram que 90% das recidivas locais, em pacientes com CEC de boca, ocorrem nos primeiros
dois anos de seguimento.
A recorrência local do tumor está relacionada com características do paciente e da própria
lesão. Close et al. (1989)
encontraram significância estatística apenas na relação entre a recidiva
local e a invasão vascular. A recidiva local foi duas vezes mais freqüente nos casos onde as margens
cirúrgicas foram positivas (Ash et al., 2000). Keski-Säntti et al. (2007) encontraram significância
para recidiva local apenas na sua relação com o estadiamento tumoral patológico. A invasão
perineural foi destacada como importante fator de recidiva local no trabalho de Fagan et al. (1998).
Yuen et al. (2000) mostraram a espessura tumoral como único fator significante na recidiva local.
Dentre as características clínicas e histológicas dos pacientes que apresentam CEC de boca,
escolhemos a recidiva local como objeto de estudo. Essa característica foi estudada quanto a sua
presença e relação com outros fatores que pudessem ter importância na sua ocorrência. Limitamos a
amplitude da nossa casuística aos pacientes com tumor localizado na língua e soalho de boca para
obter uma amostra homogênea e melhor avaliar os resultados.
4
OBJETIVOS
5
2 OBJETIVOS
1 Correlacionar a recidiva local em pacientes com diagnóstico de CEC de língua oral e soalho
de boca com as características clínicas e histológicas do tumor.
2 Avaliar o intervalo de tempo decorrido entre o tratamento inicial e o diagnóstico da recidiva
local nos pacientes com tumor de língua oral e soalho de boca.
6
REVISÃO DA LITERATURA
7
3 REVISÃO DA LITERATURA
Uma importante questão no seguimento dos pacientes com CEC de boca é a diferenciação
entre recidiva local, segundo tumor primário e tumor residual.
Merkx et al. (2006), Coppen et al. (2006) definiram o tumor residual como um crescimento
tumoral na mesma localização do tumor primário no período máximo de três meses após o
tratamento. Já a recidiva local é o aparecimento de lesão após três meses de tratamento no mesmo
local do tumor inicial ou no máximo com três centímetros de distância dessa localização. Já o
segundo tumor primário é o aparecimento de neoplasia em outro sítio das vias aerodigestivas
superiores em um período máximo de cinco anos após o tratamento com intenção curativa.
Fang et al. (1997) estudaram 57 pacientes com CEC de mucosa bucal, identificando 39% de
recorrência locorregional em três anos, sendo a maioria no sítio primário. Nesse estudo, a margem
cirúrgica e a invasão da pele foram os únicos dados com significância estatística para a recidiva.
No trabalho de Spiro et al. (1999), houve uma maior freqüência de recidiva local no grupo de
pacientes com margem cirúrgica positiva (36%) quando comparado ao grupo com margem negativa
(12%).
El-Husseiny et al. (2000), revendo 77 pacientes com CEC de língua oral, concluíram que o
controle locorregional é fundamental para a sobrevida dos pacientes com câncer de língua.
A recidiva local variou de acordo com o estadiamento da lesão primária, entre 10-25% para
as lesões inicias (T1 e T2) e 20-75% para os casos avançados (T3 e T4) (Vikram et al., 1984; Scholl
et al., 1986; Chen et al., 1987; Rodgers et al., 1993).
8
Ash et al. (2000)
mostraram que o tamanho do tumor foi o fator prognóstico mais importante
para a recidiva local e a invasão óssea da mandíbula não apresentou risco para esse tipo de
recorrência.
Po Wing Yuen et al. (2002) estudaram 72 pacientes estadiados como T1/T2 de língua oral e
descreveram a avaliação da espessura tumoral como único fator significante na ocorrência da
recidiva local.
No trabalho publicado por Gonzales-Moles et al. (2002) com 84 pacientes que apresentavam
tumor de língua, o tempo médio de recidiva foi de 15,74 meses. Já Diaz et al. (2003) demonstraram
que a recidiva local nos tumores de mucosa bucal ocorreu em 32% dos pacientes e o tempo médio
foi de oito meses. Coppen et al.
(2006) mostraram que as recidivas locais ocorrem após 12,4 meses e
que sete dos seus oito casos ocorreram nos primeiros dois anos.
Rahima et al. (2004) observaram que a recidiva local nos pacientes com tumor de boca e
orofaringe ocorreu em 23,1% dos casos com invasão perineural, sendo tal característica significante
à análise univariada, mas não à multivariada.
Ichimiya et al. (2005) estudaram pacientes com tumor de língua em estádio inicial
submetidos à radioterapia como tratamento definitivo e observaram que a espessura tumoral foi
estatisticamente significante para a presença de recidiva local. A espessura fora avaliada por
palpação e exames de ultra-sonografia e ressonância nuclear magnética.
Liao et al. (2006) demonstraram que dos pacientes com tumor de mucosa bucal, 13%
apresentaram recidiva local, com tempo médio de 12 meses. Entre as características avaliadas, o T e
o N, o estadiamento clínico e a espessura tumoral foram significantes à análise univariada.
Entretanto, apenas o estadiamento regional foi fator independente para recidiva local.
9
Koo et al. (2006) em um estudo com 127 pacientes com câncer oral, evidenciaram 28% de
recidiva, sendo 92% delas nos primeiros dois anos. Esse trabalho evidenciou a recidiva local como
fortemente associado à presença de margem cirúrgica comprometida.
Aksu et al. (2006), em estudo com pequena amostragem, evidenciaram que a recidiva foi
mais comum no grupo de pacientes com margem positiva (15%) do que no grupo com margem
adequada (9%). Com relação ao tamanho do tumor, 14% dos T1, 22% dos T2 e 29% dos T3
apresentaram recidiva. Setenta por cento dessas recidivas ocorreram no primeiro ano.
Jing et al. (2006), com 45 pacientes, mostraram significância estatística para recidiva local
com relação ao tamanho do tumor, estadiamento clínico, diferenciação celular e infiltrado
inflamatório.
Keski-Säntti et al.
(2007) publicaram um artigo com 141 pacientes diagnosticados com
câncer precoce de língua oral e seguimento mínimo de dois anos, mostrando 12% de recidiva local
e, das variáveis avaliadas, apenas o estadiamento T apresentou significância estatística.
Al-Rajhi et al. (2000) observaram que a margem cirúrgica é um importante fator prognóstico
de recidiva, sendo estatisticamente significante quando a margem foi menor que cinco milímetros.
No mesmo trabalho, os pacientes que recidivaram após um ano de seguimento foram os que
apresentaram maior sobrevida após o tratamento de resgate.
Sutton et al. (2003) dividiram os pacientes em três grupos de acordo com as margens
cirúrgicas, ou seja, margens livres, margens com menos de cinco milímetros e margens
comprometidas. Mostraram que o número de recidivas locais foi de 12%, 33% e 55%,
respectivamente, com significância estatística.
Shikama et al. (2003) descreveram que 88% das recidivas em tumores localizados na região
da cabeça e pescoço ocorreram nos primeiros dois anos e que o estadiamento T e N avançados e as
margens cirúrgicas insatisfatórias foram estatisticamente relacionados com esse fato.
10
Lin et al. (2006) estudando pacientes com CEC de mucosa bucal, observaram 57% de
recidiva locorregional, sendo 79,7% no sítio primário. Os pacientes com invasão da pele ou de osso
foram os que mais recidivaram localmente.
Sasaki et al. (2005), avaliando a idade dos pacientes, não encontraram diferença no controle
local da doença entre os grupos com menos e mais de 40 anos de idade.
Agra et al. (2006) estudaram 246 pacientes com CEC de boca e orofaringe, encontrando 154
casos de recidiva locorregional, sendo 62,6% locais. Demonstraram também que os pacientes com
recidiva tardia, ou seja, após um ano, apresentaram sobrevida global maior.
Kissun et al. (2006), avaliando o tempo e a apresentação das recidivas em tumores de boca e
orofaringe, demonstraram que 19% ocorreram nos primeiros oito meses e que a maioria (49/54)
ocorreu nos primeiros dois anos, sendo 21 casos de recidiva local, 22 regional e cinco locorregional.
Garzino-Demo et al. (2006) apresentaram 97 casos (40%) de recidiva locorregional, sendo
32 casos de recidiva local, com tempo médio de recidiva de 15,74 meses.
Mäkitie et al. (2006), avaliando os casos de CEC de boca na Finlândia, observaram que as
recidivas ocorreram em 28% dos casos e que o grupo de pacientes com menor idade apresentou
tempo de sobrevida maior.
Liu et al. (2007) estudaram 1687 casos e encontrou 648 pacientes com recidiva, sendo 401
recidivas locais; 68,3% ocorreram nos primeiros dois anos. A sobrevida global em cinco anos, após
recidiva local, foi de 31,3%.
11
CASUÍSTICA E MÉTODOS
12
4 CASUÍSTICA E MÉTODOS
4.1 Casuística
O estudo baseia-se em 116 casos consecutivos de CEC de língua oral e soalho de boca,
tratados cirurgicamente com ou sem radioterapia adjuvante.
O tratamento prévio dessa neoplasia foi considerado como critério de exclusão.
Todos os casos foram avaliados e tratados pelo Departamento de Cirurgia de Cabeça e
Pescoço e Otorrinolaringologia do Hospital Heliópolis entre janeiro de 2000 e dezembro de 2004,
com seguimento mínimo de três anos.
Quanto ao gênero, 98 pacientes (84,5%) eram do gênero masculino e 18 (15,5%) do
feminino.
As idades variaram de 22 a 87 anos, sendo a média de 52,7 anos, com mediana de 54 anos.
Em 49 (42,2%) pacientes, as lesões eram primárias do soalho da boca, 62 (53,4%) casos com
tumores localizados na língua oral e, em cinco, o sítio primário não pode ser determinado devido ao
tamanho da lesão (4,3%).
Os estadiamentos clínico e patológico estão demonstrados nas Tabelas 1 e 2.
Tabela 1 - Estadiamento clínico do tumor.
N0 N1 N2 N3
T1 5 1 0 0
T2 33 8 7 0
T3 16 15 9 0
T4 6 6 10 0
13
Tabela 2 - Estadiamento patológico do tumor.
N0 N1 N2 N3
T1 7 2 0 0
T2 23 7 16 0
T3 13 2 12 0
T4 8 5 21 0
4.2 Métodos
4.2.1 Coleta de dados
A coleta de dados foi realizada através da revisão de prontuários. Foram obtidas informações
relativas a cada caso, anotando-se as características demográficas (gênero e idade), clínicas
(localização e estadiamento da neoplasia), histológicas do tumor primário (tamanho, espessura,
margem cirúrgica, grau de diferenciação, desmoplasia, infiltrado inflamatório, invasão perineural,
vascular e linfática), o tratamento (data e tipo de procedimento cirúrgico, período e dose de
radioterapia) e a evolução clínica (tempo até a recorrência local da lesão ou o último retorno e a
condição de cada paciente).
Tanto a desmoplasia como o infiltrado inflamatório foram classificados pelo Departamento
de Patologia de forma subjetiva, sem um padrão estabelecido para quantificar a alteração do estroma
ao redor do tumor, no caso da desmoplasia e a quantidade de linfócitos no infiltrado inflamatório.
Não foi possível resgatarem-se, em sua totalidade, os dados histológicos referentes ao
infiltrado inflamatório (8/116), desmoplasia (6/116), invasão linfática (5/116), vascular (5/116) e
perineural (4/116) devido à ausência desses dados em alguns laudos anátomo-patológicos.
14
O grau de diferenciação do tumor foi classificado em I (bem diferenciado), II
(moderadamente diferenciado) e III (pouco diferenciado) de acordo com o grau de queratização do
tumor, o pleomorfismo nuclear e o número de mitoses.
A espessura do tumor foi mensurada como sendo a distância vertical medida entre a
superfície tumoral e a porção mais profunda da invasão do tumor.
A média da espessura tumoral foi de 16mm, sendo esse valor considerado ponto de corte
para a estratificação dos pacientes em dois grupos, o primeiro composto por pacientes que
apresentavam tumores com a espessura menor ou igual a este valor e o segundo, pelos pacientes
com tumores com espessura superior aos 16mm.
Foram considerados, para o estudo das margens cirúrgicas, os dados descritos nos laudos
anátomo-patológicos definitivos e não os dados dos exames de congelação.
A recidiva local foi definida como o aparecimento de lesão após três meses de tratamento no
mesmo local do tumor inicial ou no máximo com três centímetros de distância dessa localização.
O intervalo de tempo decorrido até a recidiva ou até o último retorno foi contado a partir da
data da realização do tratamento cirúrgico.
4.2.2 Estadiamento clínico
O estadiamento clínico de todos os casos foi atualizado, com base nos dados descritos nos
prontuários, para o sistema TNM proposto pela União Internacional Contra o Câncer, 2002 (Brasil,
2004).
4.2.3 Localização das lesões
As lesões foram classificadas como primárias da língua oral e/ou do soalho de boca, tendo
por base a descrição encontrada nos prontuários.
15
4.2.4 Método estatístico
Para a apresentação dos resultados e a comprovação da hipótese de estudo e objetivos,
optou-se por métodos de análise estatística bivariada e multivariada. À análise bivariada, as
associações entre variáveis qualitativas (ocorrência de recidiva, sítio e estadiamento tumoral, limite
de corte da idade e realização de radioterapia adjuvante) foram contempladas pela aplicação do teste
de associação não paramétrico do qui-quadrado, complementado pelo Teste Exato de Fischer, nas
situações em que a freqüência esperada de alguma das associações fosse menor do que cinco. A
comparação entre a ocorrência de recidiva e as variáveis quantitativas (idade e espessura) foi obtida
pelo teste paramétrico de comparação de médias (teste t de Student não pareado).
As variáveis qualitativas patológicas (estadiamento tumoral, grau, margem, espessura,
invasão perineural, vascular e linfática, infiltrado inflamatória e desmoplasia) foram comparadas
com a ocorrência de recidiva pelo teste do qui-quadrado, complementado em casos especiais pelo
Teste Exato de Fisher.
Para a análise multivariada, foram empregados os testes de regressão logística para as
variáveis independentes categóricas e contínuas. Em todas as situações foi considerado o nível de
significância de 5% (p < 0,05) para a rejeição da hipótese de igualdade entre os grupos estudados,
com emprego do software estatístico SPSS 13.0 (SPSS Inc, Chicago).
16
RESULTADOS
17
5 RESULTADOS
Foram analisados os prontuários de 116 pacientes com CEC de língua e soalho de boca, nos
quais se observaram 47 casos de recidiva local (40,5%), sendo que 12 destas estavam em associação
com a recidiva regional.
Sessenta pacientes foram submetidos a tratamento cirúrgico isolado e 56 pacientes foram
tratados com cirurgia, associada à radioterapia adjuvante de acordo com as características do tumor
primário (margem cirúrgica comprometida, invasão perineural, estadiamento T avançado) e do
produto do esvaziamento cervical (mais de um linfonodo comprometido, linfonodo com mais de três
centímetros ou extravasamento capsular).
Quanto ao tempo, observou-se que 41 casos (87,2%) recidivaram em até um ano de
seguimento pós-operatório e apenas três pacientes apresentaram recidiva local após dois anos do
tratamento cirúrgico.
Quanto ao gênero, não foi observada diferença na distribuição da ocorrência de recidiva (x
2
= 1,435; p = 0,231).
A classificação das idades em diferentes valores de corte também não evidenciou associação
com a ocorrência de recidiva (corte na idade média da população total de 52 anos – x
2
= 0,041, p =
0,842; corte na idade de 40 anos – x
2
= 0,193; p = 0,660).
A Tabela 3 descreve a distribuição das freqüências de recidiva segundo as variáveis clínicas
relacionadas ao tumor (sítio, classificação clínica do tamanho tumoral e dos linfonodos cervicais de
acordo com o TNM, estadiamento clínico e radioterapia pós-operatória). Não se observaram
diferenças significativas em relação a esses parâmetros. O agrupamento do tamanho tumoral em
18
tumores iniciais (T1 + T2) e avançados (T3 + T4) mostrou diferença entre as freqüências de
recidiva. Diferentemente do observado em relação ao agrupamento do estadiamento clínico em
inicial (estádio I + II) ou avançado (estádio III + IV).
Tabela 3 - Distribuição das variáveis clínicas relacionadas ao tumor, segundo a ocorrência de
recidiva (Hospital Heliópolis 2000-2004, n = 116)
Recidiva
Variável Categoria
Sim
Não
Total P
Sítio do tumor Língua 30 (63,8) 32 (46,4) 62 (53,5) 0,155
Soalho 16 (34,1) 33 (47,8) 49 (42,2)
Ambos 1 (2,1) 4 (5,8) 5 (4,3)
Tamanho do
tumor
T1 1 (2,1) 5 (7,2) 6 (5,1) 0,142
T2 15 (31,9) 33 (47,8) 48 (41,4)
T3 20 (42,6) 20 (29,1) 40 (34,5)
T4 11 (23,4) 11 (15,9) 22 (19,0)
Tamanho do
tumor
T1 + T2 16 (34,0) 38 (55,1) 54 (46,6) 0,026
T3 + T4 31 (66,0) 31 (44,9) 62 (53,4)
Linfonodo
cervical
N0 25 (53,1) 35 (50,7) 60 (51,7) 0,79
N+ 22 (46,9) 34 (49,3) 56 (48,3)
Estádio Estádio I --- 5 (7,2) 5 (4,3) 0,101
Estádio II 12 (25,5) 21 (30,5) 33 (28,4)
Estádio III 21 (44,7) 19 (27,5) 40 (34,5)
Estádio IV 14 (19,8) 24 (34,8) 38 (32,8)
Estádio I + II 12 (25,5) 26 (37,7) 38 (32,8) 0,171
III + IV 35 (74,5) 43 (62,3) 78 (27,2)
Radioterapia
adjuvante
Sim 22 (46,8) 34 (49,3) 56 (48,3) 0,794
Não 25 (53,2) 35 (50,7) 60 (51,7)
19
Na Tabela 4, encontra-se a distribuição das freqüências de recidiva de acordo com as
variáveis patológicas do tumor (grau de diferenciação celular, margem, espessura, estadiamento do
tumor, infiltração perineural, vascular e linfática, infiltrado inflamatório e desmoplasia). Pode-se
observar que apenas a classificação da espessura com valor de corte em 16mm apresentou diferença
significativa de ocorrência da recidiva local.
Tabela 4 – Distribuição das variáveis patológicas relacionadas ao tumor, segundo a ocorrência de
recidiva (Hospital Heliópolis 2000-2004, n = 116)
Recidiva
Variável Categoria
Sim Não
Total P
Tamanho do tumor T1 2 (4,3) 7 (10,1) 9 (7,8) 0,220
T2 16 (34,0) 30 (43,5) 46 (39,6)
T3 15 (31,8) 12 (17,4) 27 (23,3)
T4 14 (29,8) 20 (29,0) 34 (29,3)
Tamanho do tumor T1 + T2 18 (38,3) 37 (53,6) 55 (47,4) 0,105
T3 + T4 29 (61,7) 32 (46,4) 61 (52,6)
Linfonodo cervical N0 21 (44,6) 30 (43,4) 51 (43,9) 0,090
N+ 26 (55,4) 39 (56,6) 65 (56,1)
Grau I 21 (44,7) 32 (46,4) 53 (45,7) 0,963
II 22 (46,8) 32 (46,4) 54 (46,6)
III 4 (8,5) 5 (725) 9 (7,7)
Margem Positiva 10 (21,3) 15 (21,7) 25 (21,6) 0,953
Negativa 37 (78,7) 54 (78,3) 91 (78,4)
Espessura ≤ 16mm 24 (51,1) 48 (69,6) 72 (62,1) 0,044
> 16mm 23 (48,9) 21 (30,4) 44 (37,9)
Invasão neural Sim 9 (20,0) 23 (34,3) 32 (28,6) 0,100
Não 36 (80,0) 44 (65,7) 80 (71,4)
Invasão vascular Sim 3 (6,7) 2 (3,0) 5 (4,5) 0,364
Não 42 (93,7) 64 (97,0) 106 (95,5)
Invasão linfática Sim 4 (8,9) 6 (9,1) 10 (9,0) 0,971
Não 41 (91,1) 60 (90,9) 101 (91,0)
Infiltrado inflamatória Ausente 20 (44,4) 26 (41,3) 46 (42,6) 0,815
Discreto 8 (17,8) 8 (12,7) 16 (14,8)
Moderado 13 (28,9) 22 (34,9) 35 (32,4)
Intenso 4 (8,9) 7 (11,1) 11 (10,2)
Desmoplasia Ausente 2 (4,3) 1 (1,6) 3 (2,7) 0,493
Discreta 11 (23,9) 19 (29,7) 30 (27,3)
Moderada 30 (65,2) 36 (56,3) 66 (60,0)
Intensa 3 (6,6) 8 (12,4) 11 (10,0)
20
Na Tabela 5, encontra-se a distribuição das freqüências de recidiva de acordo com o
subgrupo de pacientes com margens consideradas positivas que foram submetidos ou não a
radioterapia adjuvante.
Tabela 5 - Distribuição da ocorrência de recidiva nos pacientes com margens positivas com relação
à radioterapia adjuvante (Hospital Heliópolis 2000-2004, n = 116).
A Tabela 6 apresenta as médias e desvios-padrão das variáveis contínuas: idade e espessura,
em relação ao grupo com e sem recidiva. Houve diferença significativa apenas na variável
espessura, sendo observada uma espessura maior no grupo com recidiva.
Tabela 6 - Distribuição das variáveis contínuas de acordo com a ocorrência de recidiva (Hospital
Heliópolis 2000-2004, n = 116)
Recidiva
Radioterapia
Sim Não
Total P
Com radioterapia adjuvante 3 7 10 0,340
Sem radioterapia adjuvante 7 8 15
Recidiva
Variável
Sim
(n = 47)
Não
(n = 69)
Total P
Idade (media ± desvio padrão) 52 ± 12 53 ± 12 53 ± 12 0,820
Espessura (média ± desvio padrão) 19 ± 12 14 ± 10 16 ± 11 0,029
21
DISCUSSÃO
22
6 DISCUSSÃO
Quando há recidiva tumoral nos pacientes com tumor de boca, o sucesso do tratamento de
resgate, como um todo, é de apenas 10% (Lin et al., 2006) e esse sucesso é ainda menor quando a
recidiva está localizada no sítio primário de forma isolada ou em associação com a recidiva regional
(Agra et al., 2006).
O prognóstico do CEC de boca é muito pobre, apesar dos avanços na terapêutica, sendo a
recidiva local a principal causa de morte (Fang et al., 1997; El-Husseiny et al., 2000; Po Wing Yuen
et al., 2002; Lin et al., 2006; Choi et al., 2005 e Huang et al., 2007).
Quanto ao tempo mínimo de seguimento de três anos, não acreditamos que houve prejuízo
no diagnóstico das recidivas locais, uma vez que 87,2% dessas ocorreram no primeiro ano após o
tratamento inicial e apenas três pacientes apresentaram recidiva após dois anos de seguimento.
Resultados que se assemelham aos publicados na literatura pesquisada (Gonzales-Moles et al., 2002;
Diaz et al., 2003 e Coppen et al., 2006).
No grupo de pacientes avaliado, foram encontrados 40,5% de recidiva local, um número alto,
mas compatível com a literatura, que varia de 9% a 42,6% (Boysen et al., 1992; Fang et al., 1997;
Al-Rajhi et al., 2000; Po Wing Yuen et al., 2002; Gonzalez-Moles et al., 2002; Diaz et al., 2003;
Shikama et al., 2003; Liao et al., 2006; Merkx et al., 2006; Huang et al., 2007 e Keski-Säntti et al.,
2007).
Esse fato reflete nossa realidade, ou seja, a maioria dos pacientes que chegam ao nosso
ambulatório já se apresenta com estadiamento avançado. Assim, dos 116 pacientes avaliados, 53,4%
foram estadiados como T3/T4, contrastando com 77% de T1/T2 na Finlândia (Mäkitie et al., 2006).
23
Não se evidenciou relação entre a idade do paciente e a recidiva local do tumor, mesmo
analisando os dados de duas formas diferentes, um corte aos 40 anos e outro, aos 52 anos (média
etária dos 116 pacientes).
A média etária do grupo de pacientes que apresentou recidiva local foi de 52 anos contra 53,
do grupo que não recidivou. Al-Rajhi et al. (2000) encontraram uma tendência à recidiva local nos
pacientes com menos de 45 anos, mas sem significância estatística. Sasaki et al. (2005) não
observaram diferença no controle local da doença comparando os grupos com idade maior ou menor
que 40 anos. Já Spiro et al. (1999) perceberam que os tumores de pacientes mais jovens
apresentavam padrão de invasão local mais agressivo, porém sem afetar o número de recidivas
locais. Já El-Husseiny et al. (2000) e Mäkitie et al. (2006)
observaram que os pacientes com menos
de 40 anos apresentavam uma sobrevida maior. Já Liu et al. (2007) demonstraram que os pacientes
que recidivaram com idade superior a 60 anos tiveram uma melhor sobrevida em cinco anos do que
os pacientes mais jovens.
A dificuldade de reconhecer e restaurar células atípicas faz parte do processo de
envelhecimento do organismo, por esse motivo, o câncer tem-se tornado uma doença mais comum
na população mais idosa. Nesse sentido é de esperar-se que quando há falhas nesse sistema de
defesa na população mais jovem, os tumores apresentem-se mais agressivos (Sarkaria e Harari,
1992; Kuriakose et al., 1992 e Vargas et al., 2000). Na verdade, a incidência de CEC de boca na
população abaixo dos 40 anos de idade é muito baixo. Sasaki et al. (2005) encontraram 6,6% dos
seus pacientes nessa faixa etária, o que torna a análise difícil nesse grupo devido à pequena amostra
populacional. No nosso estudo, dos 47 casos que apresentaram recidiva local, apenas seis pacientes
tinham menos que 40 anos de idade.
24
Mesmo com o predomínio de pacientes masculinos (84,5%), nada faz pensar que a
agressividade tumoral, avaliada nesse estudo pela recidiva local, esteja relacionada com o gênero.
Esses resultados concordam com os dados publicados por Liao et al. (2006) e Koo et al. (2006).
Quanto ao estadiamento do tumor primário, quando agrupados em T1, T2, T3 e T4, não
houve diferença na correlação com recidiva local, diferentemente do que se vê em alguns trabalhos
da literatura (Shikama et al., 2003 e Keski-Säntti et al., 2007). Isso ocorreu, provavelmente, devido
ao pequeno número de pacientes classificados como T1 e T2. Contudo, quando se agruparam os
tumores em iniciais (T1 e T2) e avançados (T3 e T4), baseando-se na necessidade terapêutica
semelhante dos integrantes de cada um dos grupos, demonstrou-se que a recidiva local é mais
comum no segundo grupo (p=0,026), concordando com outros trabalhos publicados (Vikram et al.,
1984; Scholl et al., 1986; Chen et al., 1987; Rodgers et al., 1993; Rahima et al., 2004; Jing et al.,
2006 e Lin et al., 2006).
Diferentemente de alguns estudos disponíveis na literatura, onde são comparados tumores de
vários sítios da cabeça e pescoço (Shikama et al., 2003; Agra et al., 2006), a escolha da localização
dos tumores nesse trabalho foi realizada da forma mais uniforme possível, dando-se importância à
homogeneização pela escolha da língua oral e soalho de boca, com o intuito de melhor avaliar os
resultados. Assim, não houve diferença do número de recidiva com relação à localização primária
do tumor, provando-se que a localização não influenciou na recidiva tumoral. Essa seleção também
teve a intenção de evitar tumores de outras localizações da boca que poderiam invadir a pele e o
osso devido à proximidade dessas estruturas e serem classificados como T4, mesmo com tamanho e
espessuras pequenos, fato que poderia influenciar nos resultados e que são dúbios na literatura
pesquisada. Ash et al. (2000), avaliando a implicação da invasão mandibular no prognóstico do
câncer de boca relataram que o tamanho do tumor é mais importante do que a invasão óssea na
25
recidiva. Ao contrário, Lin et al. (2006)
mostraram que a invasão óssea e da pele influenciaram na
recidiva dos tumores de mucosa bucal.
O estadiamento regional não influenciou na recidiva local. Não houve diferença entre os
pacientes estadiados como N0 e os pacientes que apresentavam metástase cervical, discordando do
trabalho de Shikama et al. (2003)
que encontrou relação entre as recidivas, de uma forma geral e o
estadiamento cervical.
Avaliando-se o estadiamento clínico como um todo, nenhum paciente classificado como
estádio clínico I apresentou recidiva; 36,3% dos pacientes classificados como estádio II
apresentaram recidiva local e 47,5% e 36,8% classificados como estádio III e IVa, respectivamente.
Esses dados mostram uma tendência da recidiva local ocorrer nos casos avançados, todavia, sem
significância estatística (p=0,101). Sabendo-se que o estadiamento clínico leva em consideração as
características do tumor primário, dos linfonodos regionais, além da metástase à distância, percebe-
se que o estadiamento regional não interferiu na recidiva local, fato que discorda do trabalho de Liao
et al. (2006) que, avaliando pacientes com tumor de mucosa bucal, observaram que o estadiamento
do tumor primário, da metástase cervical, o estadiamento clínico e a espessura tumoral foram
significantes à análise univariada, mas apenas o estadiamento regional foi fator independente para
recidiva local, resultado semelhante ao de Lin et al. (2006). Em outro estudo, Alvarez Marcos et al.
(2007), avaliando as recidivas em tumores de cabeça e pescoço como um todo, evidenciaram um
alto índice de recidiva nos pacientes estadiados como III e IV (76%).
O grau de diferenciação celular dos tumores não influenciou na recidiva local nos casos
avaliados nesse estudo. Dos casos que recidivaram, 21 pacientes foram classificados como grau I, 22
como grau II e quatro pacientes como grau III. Esses resultados discordam dos que foram
encontrados por Jing et al. (2006), que mostraram diferença estatística para o grau de diferenciação
celular, além do tamanho tumoral, estadiamento clínico e infiltrado inflamatório.
26
Na avaliação da margem cirúrgica como adequada ou comprometida, os resultados não
influenciaram na recidiva local, resultado que concorda com o estudo publicado por Merkx et al.
(2006), mas discorda da grande maioria dos trabalhos disponíveis na literatura (Spiro et al., 1999;
Fang et al., 2000; El-Husseiny et al., 2000; Al-Rajhi et al., 2000; Sutton et al., 2003; Shikama et al.,
2003; Rahima et al., 2004; Koo et al., 2006 e Aksu et al., 2006).
Esse resultado é conflitante com o dia a dia da nossa atividade cirúrgica, uma vez que se
percebe maior dificuldade em proporcionar margem cirúrgica adequada nos casos mais avançados,
que são os que mais recidivam, logo, seria de esperar um maior significado prognóstico para a
qualidade da margem. Por outro lado, fica um questionamento importante: será que quando nos
deparamos com lesões menores, temos mais receio de produzir seqüelas funcionais e as margens
cirúrgicas, mesmo que histologicamente adequadas, são menores que o habitual? Sutton et al.
(2003)
encontraram relação entre a qualidade das margens cirúrgicas e o estadiamento T, o diâmetro
do tumor, a invasão perineural, vascular e a diferenciação tumoral, mostrando que os maiores
tumores são os mesmos em que, mais comumente, não se consegue estabelecer margens cirúrgicas
adequadas.
Quando se avaliou o grupo de pacientes que apresentou margens cirúrgicas positivas com
relação ao uso de radioterapia adjuvante e a recidiva local, percebeu-se uma tendência maior à
recidiva local nos pacientes que não receberam o tratamento adjuvante, porém sem significância
estatística (p=0,340). Nota-se nessa amostra, um grupo de 15 pacientes que mesmo com indicação
clássica de radioterapia adjuvante não a recebeu devido a motivos alheios as nossas indicações, tais
como: infecção do sítio cirúrgico, falta de vaga no sistema público de saúde e, até mesmo, por não
interesse do paciente.
A média da espessura tumoral encontrado nos pacientes avaliados nesse estudo foi de 16mm,
um valor alto. Mesmo com a espessura maior, nosso resultado é compatível com a literatura, já que
27
Po Wing Yuen et al. (2002)
apresentaram a avaliação de 72 pacientes com tumores iniciais de
língua, estadiados como T1 e T2, dos quais 17 casos apresentaram espessura tumoral maior que
nove milímetros.
O grupo de pacientes com espessura tumoral maior que 16mm foi o que apresentou maior
taxa de recidiva (48,9%). Quando se compara a média da espessura do grupo que apresentou
recidiva (19mm) com o que não recidivou (14mm), percebe-se que no primeiro grupo, a espessura
foi maior (p=0,29), resultados que concordam com os dados publicados por Jing et al. (2006), apesar
da grande diferença de espessura e com o estudo de Ichimiya et al. (2005)
onde foram avaliados
pacientes com câncer de língua em estádio inicial tratados com radioterapia e observaram-se 78,6%
de recidiva nos casos com mais de cinco milímetros de espessura e nenhuma recidiva nos casos com
espessura menor que esse valor. Em outra linha, Gonzalez-Moles et al. (2002) concluíram que a
espessura do tumor é o parâmetro de maior influência na sobrevida de pacientes com tumores de
língua.
A invasão perineural, vascular e linfática, o infiltrado inflamatório e a desmoplasia não
influenciaram na recorrência do tumor primário. Existem publicações em que foi demonstrada a
relação entre a invasão perineural e a recidiva local (Fagan et al., 1998 e Rahima et al., 2004),
fato
esse que é, inclusive, levado em consideração na rotina do tratamento da nossa instituição, sendo um
dos motivos de indicação de radioterapia adjuvante. Acredita-se que a baixa resistência da rota
neural facilite a progressão tumoral quando há presença de células malignas no espaço perineural ou
no epineuro (Rahima et al., 2004). Já a invasão linfática e vascular estariam mais relacionadas com a
metástase regional e à distância. A relação da desmoplasia com a recidiva é controversa. Alguns
autores têm-na como bom indicador de prognóstico (Lopes Jr., 2000 e Lehn, 2003)
e outro como
sinal de agressividade tumoral (Ohtani, 1999).
28
Nesse estudo, a invasão perineural foi detectada em 28,6% dos pacientes, compatível com os
dados publicados por Maddox, 1984; O’Brien et al., 1986 e Soo et al., 1986 que variou entre seis e
30%), mas não influenciou na recidiva local (p = 0,10).
A utilização ou não da radioterapia adjuvante não apresentou relação com a recidiva local
(p=0,794). O esperado seria que o grupo de pacientes com estadiamento mais precoce, submetido
apenas ao tratamento cirúrgico, fosse o que menos apresentasse recidiva, mas, observando-se os dois
grupos, ou seja, submetido ou não a radioterapia adjuvante, o número de recidivas foi muito
parecido, diferentemente do resultado encontrado por Lin et al. (2006), em que o grupo que foi
tratado com cirurgia e radioterapia adjuvante apresentou maior número de recidivas quando
comparado ao grupo tratado apenas com cirurgia. Possivelmente, se os pacientes com indicação de
radioterapia adjuvante não a recebessem, o número de recidiva seria muito maior. Essa é uma
pergunta que nunca teremos certeza da resposta porque seria antiético desenhar um estudo em que
um grupo de pacientes com indicação consagrada de radioterapia adjuvante não a recebesse.
Uma das preocupações na realização desse trabalho foi a diferenciação entre os conceitos de
recidiva local e persistência tumoral, mesmo encontrando dados na literatura que demonstram que o
acometimento do paciente por qualquer um desses eventos não influencia de forma diferente na sua
sobrevida (Merkx et al., 2006).
As recidivas no grupo de pacientes estudados ocorreram, na sua maioria (87,2%), no
primeiro ano de seguimento, mostrando a sua precocidade. Vários outros autores publicaram
resultados semelhantes (Al-Rajhi et al., 2000; Diaz et al., 2003; Liao et al., 2006; Koo et al., 2006;
Merkx et al., 2006; Coppen et al., 2006; Agra et al., 2006 e Alvarez Marcos et al., 2007),
demonstrando-se a agressividade dessa doença, tão comum nos ambulatórios de cirurgia de cabeça e
pescoço. Justifica-se, então, a vigilância desses pacientes, com retornos mais freqüentes nos dois
primeiros anos após o tratamento, no primeiro ano porque a maioria das recidivas ocorre neste
29
período e, no segundo, porque as recidivas mais tardias, ou seja, após o primeiro ano, são as que têm
melhor prognóstico (Al-Rajhi et al., 2000; Agra et al., 2006 e Liu et al., 2007). Deve-se lembrar
sempre que a melhor chance de cura é obtida no primeiro tratamento.
Dentre os resultados apresentados, o agrupamento em tumores iniciais e avançados quanto
ao estadiamento T e a espessura tumoral foram os que se mostraram significantes à avaliação
estatística. O estadiamento T é um dado obtido ainda no exame físico que pode ser modificado
quando se lança mão dos exames de imagens, como a tomografia computadorizada e a ressonância
nuclear magnética, exames utilizados na rotina da maioria dos serviços especializados, já a
espessura tumoral não é fornecida como rotina nos laudos da maioria dos serviços de Anatomia
Patológica. Verificou-se a importância dessa medida em nosso estudo e fica a sugestão de
padronizar-se e utilizar a espessura tumoral como parte obrigatória dos laudos patológicos nos casos
de tumores de boca, além de desenvolver estudos que possam avaliar a espessura do tumor ainda nos
exames de imagem pré-operatórios.
30
CONCLUSÕES
31
7 CONCLUSÕES
1 O agrupamento das lesões primárias em tumores iniciais e avançados e a espessura dessas
lesões foram os fatores que influenciaram na recidiva local dos tumores de língua oral e
soalho de boca.
2 As recidivas locais ocorreram em 87,2% dos casos no primeiro ano após o tratamento inicial
e apenas três pacientes recidivaram após dois anos de seguimento.
32
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
33
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Abstract
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recurrence in patients with squamous cell carcinoma of the oral cavity]. São Paulo; 2008.
[Dissertação de Mestrado-Hospital Heliópolis].
Introduction: Squamous cell carcinoma of the oral cavity is a disease with a poor prognosis, mainly
in advanced cases and the outcome may have a high rate of recurrences. Objectives: to correlate
local recurrence in patients treated by squamous cell carcinoma of the oral cavity with clinical and
histological factors and the free disease survival. Method: retrospective analysis of 116 cases of
squamous cell carcinoma of tongue and floor of mouth, treated between January 2000 and
December 2004, with a three year minimum follow-up. Results: there were 47 cases of local
recurrence; 87,2% occurred during the first year of follow-up. Among the clinical factors evaluated,
neither the site of the primary tumor nor its clinical stage or the use of postoperative radiation
therapy have had influenced local recurrences. Among the advanced tumors (T3 and T4) local
recurrence was diagnosed in 66% of the cases. For T1 and T2 tumors the rate was 34%. Recurrences
were seen more frequently in tumors with less than 16mm thickness (69,9%), against 30,4% for
tumors with more than 16mm. Conclusions: most of recurrences (87,2%) occur in the first year of
follow-up and T stage have had influenced local recurrences.
APÊNDICES
Apêndice 1 - Classificação TNM dos tumores da cavidade oral.
T – tumor primário
Tx – tumor primário não pode ser avaliado.
T0 – sem evidência de tumor primário.
Tis – carcinoma “in situ”.
T1 – tumor com 2cm ou menos em sua maior dimensão.
T2 – tumor com mais de 2cm e até 4cm na sua maior dimensão.
T3 – tumor com mais de 4cm em sua maior dimensão.
T4a – tumor que invade estruturas adjacentes: cortical óssea, músculos profundo/extrínsecos da língua
(genioglosso, hioglosso, palatoglosso e estiloglosso), seios maxilares ou pele da face.
T4b – tumor que invade o espaço mastigador, lâminas pterigóides ou base do crânio ou envolve a artéria
carótida interna.
N – linfonodos regionais.
Nx – os linfonodos regionais não podem ser avaliados.
N0 – ausência de metástase em linfonodos regionais.
N1 – metástase em um único linfonodo homolateral, com 3cm ou menos em sua maior dimensão.
N2 - metástase em um único linfonodo homolateral, com mais 3cm e até 6cm em sua maior dimensão,
ou em linfonodos homolaterais múltiplos, nenhum deles com mais de 6cm em sua maior dimensão, ou
em linfonodos bilaterais ou contra-laterais, nenhum com mais de 6cm.
N2a – metástase em um único linfonodo homolateral, com mais 3cm e até 6cm em sua maior
dimensão.
N2b – metástase em linfonodos homolaterais múltiplos, nenhum deles com mais de 6cm em sua
maior dimensão.
N2c – metástase em linfonodos bilaterais ou contra-laterais, nenhum com mais de 6cm.
N3 – metástase em linfonodo com mais de 6cm na sua maior dimensão.
M – metástase á distância.
Mx – a presença de metástase á distância não pode ser avaliada.
M0 - ausência de metástase á distância.
M1 – metástase á distância.
Apêndice 2 – Carta de aprovação do Comitê de Ética e Pesquisa
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