( PDF ) Estudo transversal e longitudinal da associação entre asma e proteína C reativa. Interferência da obesidade nos valores da proteína C reativa em asmáticos

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Dedicatória

NELMARA CAMARGO

ESTUDO TRANSVERSAL E LONGITUDINAL DA

ASSOCIAÇÃO ENTRE ASMA E PROTEÍNA C REATIVA.

INTERFERÊNCIA DA OBESIDADE NOS VALORES DA

PROTEÍNA C REATIVA EM ASMÁTICOS

Dissertação apresentada ao Programa de

Pós-Graduação em Fisiopatologia em

Clínica Médica, da Faculdade de

Medicina de Botucatu – Unesp, para

obtenção do título de Mestre em

Fisiopatologia em Clínica Médica

Orientador: Profª. Dra. Thaís Helena AbrahãoThomaz Queluz

BOTUCATU

2008

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Dedicatória

FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA SEÇÃO TÉCNICA DE AQUISIÇÃO E TRATAMENTO

DA INFORMAÇÃO

DIVISÃO TÉCNICA DE BIBLIOTECA E DOCUMENTAÇÃO - CAMPUS DE BOTUCATU - UNESP

BIBLIOTECÁRIA RESPONSÁVEL: Selma Maria de Jesus

Camargo, Nelmara.

Estudo transversal e longitudinal da associação entre asma e proteína c

reativa. Interferência da obesidade nos valores da proteína c reativa em

asmáticos. / Nelmara Camargo. – Botucatu: [s.n.], 2008

Dissertação (mestrado) – Universidade Estadual Paulista, Faculdade de

Medicina de Botucatu, 2008.

Orientador: Thaís Helena Abrahão Thomaz Queluz

Assunto CAPES: 40501000

1. Obesidade – Aspectos nutricionais 2. Asma 3. Fisiopatologia

CDD 613.25

Palavras-chave: Asma; Obesidade; Proteína C reativa

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Dedicatória

Dedico esta dissertação àquelas

pessoas que me ensinaram a conhecer o

mundo, olhar o futuro e ser feliz!

Agradecimentos

Primeiramente, agradeço a Deus por iluminar meu caminho e me dar

forças para seguir sempre em frente.

Aos meus pais, que sempre acreditaram e me apoiaram, a Adalberto

Vasconcelos Silva pelo constante incentivo, compreensão e carinho e

a minha grande amiga Vânia Vieira de Mello que me mostrou o

caminho para iniciar um sonho.

A minha orientadora, Profª Dra. Thaís Helena Abrahão

Thomaz Queluz por sua dedicação, paciência e apoio ao longo desta

jornada e também ao meu co-orientador Prof. Dr. Hugo Hyung

Bok Yoo.

Ao Prof. Dr. Luis Cuadrado Martin e ao Prof. Dr. Newton

Key Hokama pela leitura do trabalho e pelos comentários

realizados.

Ao Prof. Dr. Elcio dos Santos Oliveira Vianna, à Dra. Débora

Maciel Cavalcanti Rosa, à Dra. Maria Luiza Cotrim Sartor de

Oliveira, a Fabiane Maria Romão, ao Alexandre Sette, ao

Luciano Barbosa e a todos os pacientes pelo apoio e contribuição na

realização desta pesquisa.

Agradecimentos

À Dra. Adriana Polachini do Valle e a todos os funcionários do

laboratório clínico, em especial à Dra. Nádia dos Reis Carvalho e

aos colegas de trabalho Marcos Montanha Ramos, Vera Lucia

Rodrigues João, Maria Angélica Ribeiro e Marina Marcolino

Botão, do laboratório de sorologia.

Gostaria de agradecer de maneira muito especial e carinhosa, a minha

filha Natalia Camargo Faraldo, pelas inúmeras maneiras como me

ajudou e por sua compreensão dos momentos não partilhados.

E a todos aqueles que, de alguma forma, contribuíram para esta

dissertação se tornasse realidade, o meu muito obrigado.

Sumário

Lista de quadros

Lista de tabelas

Resumo

Abstract

1 Introdução.......................................................................................................... 24

1.1 Proteína C Reativa...................................................................................... 26

1.2 Asma brônquica.......................................................................................... 27

1.3 Relação entre asma e obesidade............................................................... 30

2 Objetivos............................................................................................................ 32

3 Pacientes e Métodos......................................................................................... 34

3.1 Pacientes..................................................................................................... 35

3.1.1 Critérios de exclusão.......................................................................... 35

3.2 Métodos....................................................................................................... 36

3.2.1 Delineamento do estudo..................................................................... 36

3.2.2 História clínica e exame físico............................................................ 38

3.2.3 Pico de fluxo expiratório..................................................................... 38

3.2.4 Indução do escarro............................................................................. 39

3.2.5 Exame citológico do escarro.............................................................. 39

3.2.6 Dosagem da Proteína C Reativa........................................................ 40

3.2.7 Cálculo do índice de massa corpórea................................................ 41

3.2.8 Análise estatística............................................................................... 41

3.2.9 Parecer do comitê de ética................................................................. 42

4 Resultados......................................................................................................... 43

4.1 Estudo transversal: características dos asmáticos e dos controles

normais......................................................................................................

4.2 Estudos longitudinais.................................................................................. 46

4.3 Níveis séricos da PCR em asmáticos obesos e não obesos...................... 48

5 Discussão.......................................................................................................... 50

6 Conclusão.......................................................................................................... 59

7 Referências....................................................................................................... 61

Anexos.................................................................................................................. 69

Lista de Quadros

Quadro 1:

Classificação da gravidade da asma de acordo com o IV

Consenso Brasileiro no Manejo da Asma....................................

Quadro 2:

Delineamento do estudo.............................................................. 38

Lista de Tabelas

Tabela 1:

Dados demográficos, classificação da asma e medianas

(p25-p75) das variáveis estudadas em asmáticos e em

controles normais.....................................................................

Tabela 2:

Médias±DP da PCR, do PFE e da celularidade do escarro

induzido (eosinófilos e neutrófilos) do estudo longitudinal de

três meses realizados em nove asmáticos..............................

Tabela 3:

Valores da PCR em asmáticos submetidos a 15 dias de

corticoterapia sistêmica...........................................................

Tabela 4:

Dados demográficos, classificação da asma e medianas

(p25-p75) das variáveis estudadas em asmáticos e não

asmáticos.................................................................................

Lista de Abreviaturas

PCR = proteína c reativa

PFE = pico de fluxo expiratório

VEF1= velocidade expiratória em um segundo

IMC = índice de massa corpórea

IL = interleucina

DPOC = doença pulmonar obstrutiva crônica

Ig = imunoglobulina

GINA = Global Initiative for Asthma

NR = não realizado

altura² = altura ao quadrado

et al = colaboradores

T0 = tempo zero

T1 = tempo um

T2 = tempo dois

T3 = tempo três

T4 = tempo quatro

mcg = micrograma

L/min = litro por minuto

ml/min = mililitro por minuto

rpm = rotação por minuto

mg/L = miligrama por litro

DP = desvio padrão

Lista de Símbolos

≥ - maior ou igual

< - menor

± - mais ou menos

% - porcentagem

ºC – graus centígrados

Resumo

Considerando que a asma é uma doença inflamatória crônica e sistêmica das vias

aéreas, que a Proteína C Reativa (PCR) é uma proteína de fase aguda marcadora

de inflamação sistêmica e que a obesidade é uma doença inflamatória sistêmica,

foram realizados diversos estudos com os seguintes objetivos: 1) verificar os valores

séricos da PCR em asmáticos e associá-los com o grau de obstrução e de

inflamação das vias aéreas; 2) realizar avaliação seriada da PCR em asmáticos e 3)

verificar a influência do índice massa corpórea (IMC) nos níveis séricos da PCR em

asmáticos. Foi realizado um estudo transversal com 50 asmáticos controlados e 30

indivíduos não asmáticos, no quais foram feitos história clínica, exame físico,

mensuração do pico de fluxo expiratório (PFE), medidas antropométricas, escarro

induzido para estudo citológico e coleta de sangue periférico para dosagem da PCR

ultra-sensível. Os achados mostraram níveis elevados da PCR em asmáticos (3,7

versus 0,5 mg/L), mas não houve correlação entre valores da PCR, do PEF e da

celularidade do escarro. Foram realizados dois estudos longitudinais: o primeiro,

com 32 asmáticos com corticoterapia sistêmica por 15 dias e o segundo com o

acompanhamento de nove pacientes, por três meses. Em ambos os estudos,

observou-se uma redução estatisticamente significante dos valores médios da PCR

(3,6 versus 1,4 e 14,1 versus 6,4 mg/L) e do número da quantidade de eosinófilos no

escarro (1+ versus 0 e 2+ versus 1+), durante o período que os pacientes receberam

corticóide oral, ainda com valores significativamente mais elevados do que em não

asmáticos. Não foi observada correlação entre valores da PCR, do PEF e da

celularidade do escarro. Finalmente, em outro estudo transversal verificou-se a

interferência da obesidade sobre os níveis séricos da PCR em asmáticos,

comparando-se cinco grupos de indivíduos: 1) asmáticos obesos, 2) asmáticos

sobrepesos, 3) asmáticos não obesos, 4) não asmáticos obesos e 5) não asmáticos

Resumo

não obesos (controles normais). Os resultados mostraram que os valores da PCR

são significativamente maiores em asmáticos obesos do que nos asmáticos não

obesos (5,5 versus 0,8), sugerindo que a obesidade interfere com os níveis da PCR

em asmáticos. Os resultados do presente trabalho permitem as seguintes

conclusões: 1) os níveis séricos da PCR estão elevados em asmáticos controlados

em uso de corticóide inalatório, mas não se correlacionam com a citologia do

escarro e com o PFE no estudo transversal; 2) o uso de corticóide sistêmico reduz

significativamente os níveis da PCR dos asmáticos; 3) a obesidade e o sobrepeso

elevam os níveis séricos da PCR em asmáticos; 4) a PCR não se mostrou um

marcador clínico efetivo da asma.

Palavras-chave: asma, proteína c reativa, obesidade

Abstract

Considering that asthma is a chronic inflammatory and systemic disease of the

airways, that C Reactive Protein (CRP) is an acute phase marker protein of systemic

inflammation, and that obesity is an inflammatory system disease, studies were made

with the following objectives: 1) evaluate serum CRP values in asthmatics and

associate them with airway obstruction and inflammation levels; 2) perform serum

CRP evaluation in asthmatics; and 3) analyse the influence of body mass index (BMI)

on serum CRP levels in asthmatics. A transverse study was performed with 50

controlled asthmatics and 30 non-asthmatic individuals, with clinical history, physical

examination, peak expiration flow (PEF) and anthropometric measurements, mucus

induced for cytological study, and peripheral blood sample for ultra sensitive CRP

levels. Findings showed elevated CRP levels is asthmatics (3.7 vs 0.5mg/L), but no

correlation between CRP and PEF values and mucus cellularity. Two longitudinal

studies were performed: the first with 32 asthmatics on systemic corticoid treatment

for 15 days, and the second accompanying nine patients for three months. Both

studies showed statistically significant reductions in mean CRP values (3.6 vs 1.4

and 14.1 vs 6.4mg/L) and in number of mucus eosinophils (1+ vs 0, and 2+ vs 1+)

during the period when patients received oral corticoids, but still with significantly

higher values than non-asthmatics. There was also no correlation between CRP and

PEF values and mucus cellularity. Finally another transverse study showed

interference from obesity on serum CRP levels in asthmatics, comparing five groups:

1) obese asthmatics, 2) overweight asthmatics, 3) non-obese asthmatics, 4) non

asthmatic obese individuals, e 5) non asthmatic non-obese individuals (normal

controls). Results showed that CRP values are significantly higher in obese than non-

obese asthmatics (5.5 vs 0.8), suggesting that obesity interferes with CRP levels in

asthmatics. These results allow the following conclusions: 1) Serum CRP levels are

Abstract

elevated in controlled asthmatics using inhaled corticoids, but do correlate with

mucus cytology or PEF in a transverse study; 2) systemic corticoid use significantly

reduces CRP levels in asthmatics; 3) obesity and overweight elevate serum CRP

levels in asthmatics; 4) CRP is not an effective clinical marker for asthma.

Keywords: asthma, C reactive protein, obesity

Introdução

1. Introdução

Introdução

A inflamação está sempre presente nos locais que sofreram alguma forma

de agressão, podendo ser definida como uma resposta local do tecido agredido,

caracterizada por alterações do sistema vascular, dos componentes líquidos e

celulares. Essas alterações são resultantes de modificações que ocorrem nas

células agredidas, as quais adquirem comportamentos diferentes.

A inflamação pode também ser considerada como parte do sistema

imunitário, o chamado sistema imune inato, assim denominado por sua capacidade

para deflagrar uma resposta inespecífica contra padrões de agressão prévia e

geneticamente definidos pelo organismo. Esta definição se contrapõe à da

imunidade adquirida, ou àquela onde o sistema imune identifica agentes agressores

específicos segundo seu potencial antigênico. Neste último caso o organismo

precisa entrar em contato com o agressor, identificá-lo como estranho e

potencialmente nocivo e, só então, produzir uma resposta

A inflamação pode ser classificada, conforme a velocidade de instalação, em

aguda e crônica. A aguda surge como uma resposta inflamatória imediata e

inespecífica do organismo diante da agressão, podendo ter quatro tipos de evolução:

resolução, cicatrização, formação de abscesso e progressão para inflamação

crônica. A crônica é a soma das reações do organismo como conseqüência da

persistência do agente agressor, que não foi eliminado pelos mecanismos da

inflamação aguda

Nas inflamações crônicas não se observam os sinais cardinais (tumor, calor,

rubor, dor e perda da função), característicos das reações agudas. Porém, todas as

alterações vasculares que originam esses sinais clínicos continuam acontecendo,

culminando na fase produtiva-reparativa, traduzida pela formação de vasos

sanguíneos e pela substituição da parte funcional do órgão por fibrose

Introdução

Assim, as reações vasculares e celulares da inflamação aguda e da crônica

são mediadas por fatores químicos derivados de proteínas ou células plasmáticas

produzidas ou ativadas pelo estímulo inflamatório.

Um dos fatores derivados que será descrito a seguir é uma proteína de fase

aguda da inflamação, a Proteína C Reativa (PCR), cuja presença tem sido relatada

em diversas doenças.

1.1 Proteína C Reativa (PCR)

A primeira reação inflamatória consiste na liberação de citocinas que são

liberadas ativando a produção das proteínas de fase aguda, sendo a interleucina-6

(IL-6) a principal citocina estimuladora.

As proteínas de fase aguda são divididas em dois tipos: as do tipo I, cuja

produção é estimulada pelas citocinas mais precoces da resposta inflamatória,

incluindo a glicoproteína ácida, PCR e amilóide A do soro; e as do tipo II, como

fibrinogênio, haptoglobina, alfa 1 antitripsina, produzidas em resposta à família IL-6

de citocinas

Elas aumentam rapidamente na corrente circulatória, atingindo picos

máximos, em poucas horas após o estímulo. Além de serem marcadores da

inflamação, muitas destas proteínas desempenham papéis específicos no

diagnóstico, controle e tratamento de condições patológicas

A PCR foi a primeira proteína de fase aguda a ser descrita como um

marcador sistêmico sensível de inflamação e dano tecidual. Foi identificada no soro

de pacientes com pneumonia pneumocócica em reação de precipitação do

polissacarídeo C da parede do pneumococo, agente etiológico da doença.

Introdução

Sintetizada no fígado é liberada na corrente sanguínea de acordo com a intensidade

do processo inflamatório, agindo na defesa das células

É usada rotineiramente para monitorar a resposta de fase aguda e apresenta

algumas características como meia-vida curta (entre 8 a 12 horas), valores normais

muito baixos que aumentam rapidamente, às vezes em até 100 vezes nas primeiras

24 horas. E na ausência de estímulo crônico, normaliza-se em três a quatro dias

Os níveis da PCR no soro podem aumentar durante respostas não

específicas a condições inflamatórias infecciosas e não infecciosas, tais como artrite

reumatóide, doença cardiovascular e doença vascular

A dosagem dos níveis séricos da PCR, atualmente, é realizada por meio de

ensaios quantitativos de alta sensibilidade capazes de detectar baixas

concentrações da PCR na amostra trazendo, assim, uma melhor acurácia dos

resultados. Já os métodos padrão de dosagem da PCR, por possuírem sensibilidade

reduzida, não conseguem detectar essas concentrações ínfimas.

Atualmente, tem sido mostrada associação dos níveis séricos da PCR a

doenças reumatológicas, doenças cardiovasculares e doenças vasculares, para as

quais esses níveis têm significado clínico e prognóstico

Mais recentemente, níveis elevados da PCR têm sido descritos em doenças

pulmonares como: DPOC, asma, pneumonia, e também têm sido propostas

implicações clínicas para esses valores.

7, 8,9

1.2 Asma brônquica

A asma é uma doença inflamatória crônica caracterizada pela

hiperresponsividade das vias aéreas inferiores e por limitação variável ao fluxo

aéreo, reversível espontaneamente ou com tratamento, manifestando-se

Introdução

clinicamente por episódios recorrentes de sibilância, dispnéia, aperto no peito e

tosse, particularmente à noite e pela manhã ao despertar

Resulta de uma interação entre genética, exposição ambiental a alérgenos e

irritantes e outros fatores específicos que levam ao desenvolvimento e manutenção

dos sintomas

A hiperresponsividade das vias aéreas é uma característica importante da

asma e representa uma resposta exagerada dos brônquios a uma variedade de

estímulos

A limitação ao fluxo nas vias aéreas é recidivante e causada pelas seguintes

alterações:

a) Broncoconstrição aguda: induzida de modo IgE dependente ou IgE

não-depentente;

b) Edema das vias aéreas: conseqüente ao aumento da permeabilidade

micro vascular e da exsudação causada pela liberação de mediadores inflamatórios;

c) Formação crônica de rolhas de muco: especialmente viscosas, as

rolhas de muco contribuem para a limitação ao fluxo aéreo, principalmente em

pacientes com formas mais graves e persistentes de asma;

d) Remodelamento das vias aéreas

: alterações estruturais na matriz das

vias aéreas acompanham a inflamação intensa e de longa duração e são

responsáveis pela limitação ao fluxo aéreo que pode ser parcialmente reversível

A inflamação brônquica constitui o mais importante fator fisiopatogênico da

asma. É resultante de interações complexas entre células e mediadores

inflamatórios e células estruturais das vias aéreas

Introdução

A resposta inflamatória tem características especiais que inclui infiltração

eosinofílica, degranulação de mastócitos, lesão intersticial das paredes das vias

aéreas e ativação de linfócitos.

Os mediadores inflamatórios são liberados pelos mastócitos brônquicos,

macrófagos, linfócitos T, eosinófilos, neutrófilos e células epiteliais, causando lesões

e alterações na integridade epitelial, anormalidades no controle neural autonômico

do tônus da via aérea, hipersecreção de muco, mudanças na função muco-ciliar e

aumento da reatividade do músculo liso da via aérea

12, 13

O diagnóstico da asma é fundamentado pela presença de sintomas

característicos e pela limitação variável ao fluxo do ar. As medidas da função

pulmonar fornecem uma avaliação da gravidade da limitação ao fluxo aéreo, como o

pico de fluxo expiratório (PFE), importante para o diagnóstico, monitoração e

controle da asma

A doença tem diferentes graus de gravidade, sendo classificada de acordo

com o IV Consenso Brasileiro no Manejo da Asma, como intermitente ou persistente

e com os graus de severidade leve, moderada e grave. A avaliação usual da

gravidade da asma pode ser feita pela análise da freqüência e intensidade dos

sintomas e pela função pulmonar

. O quadro 1 apresenta os principais parâmetros

para classificação da gravidade da asma.

Introdução

Quadro 1: Classificação da gravidade da asma de acordo com o IV Consenso Brasileiro no Manejo

da Asma*

INTERMITENTE

PERSISTENTE

LEVE MODERADA GRAVE

SINTOMAS Raros Semanais Diários Contínuos

DESPERTAR NOTURNOS Raros Mensais Semanais Quase diários

NECESSIDADE DE BETA-2

PARA ALÍVIO

Rara Eventual Diária Diária

LIMITAÇÃO DE

ATIVIDADES

Nenhuma

Presente nas

exacerbações

Presente nas

exacerbações

Contínua

EXACERBAÇÕES Raras

Afeta atividades

e o sono

Afeta atividades

e o sono

Freqüentes

PFE OU VEF1 ≥ 80% predito ≥ 80% predito 60-80% predito <60% predito

* Referência

Recentemente, a asma foi classificada pelo Global Initiative for Asthma (GINA)

em:

controlada, parcialmente controlada e não controlada, ficando a classificação da

asma por severidade (intermitente e persistente leve, moderada ou grave), como

mostrado acima, destinada apenas com o propósito de pesquisa.

De acordo com este último relatório do GINA

, a asma vem aumentando no

mundo todo em crianças e adultos jovens, ressaltando-se o aumento da prevalência

da associação entre asma e obesidade.

1.3 Relação entre asma e obesidade

Asma e obesidade são problemas clínicos comuns, frequentemente

coexistindo no mesmo paciente.

15, 16

Estudos recentes mostram associação entre o aumento do Índice de Massa

Corpórea (IMC) e a prevalência de asma

16-24

, e esta associação parece estar

relacionada às alterações inflamatórias sistêmicas observadas em obesos.

Introdução

Está comprovado o aumento dos níveis séricos da PCR em obesos,

17, 25-27

alguns estudos mostram elevação da PCR em obesos asmáticos

17, 21-23, 28

Entretanto, há poucos estudos sobre o valor da PCR em asmáticos não obesos.

Fujita et al

, em 2007, concluíram que a PCR está aumentada em não obesos com

asma não controlada e Takemura et al

, em 2005, mostraram elevação da PCR em

não obesos asmáticos sem uso de corticóide.

Portanto, não está ainda definido se o aumento da PCR em obesos

asmáticos é devido à obesidade ou à asma ou mesmo, eventualmente, a uma

associação desses fatores.

Objetivos

2 . Objetivo

Objetivos

Considerando que:

1. A asma é uma doença inflamatória local e sistêmica;

2. A PCR é uma proteína de fase aguda marcadora de inflamação

sistêmica;

3. A obesidade é considerada uma doença inflamatória sistêmica;

4. Há associação entre asma e obesidade.

Foram objetivos do presente trabalho:

• Verificar os níveis séricos da PCR em asmáticos e associá-los com o

grau de obstrução e de inflamação das vias aéreas;

• Fazer avaliação longitudinal dos níveis séricos da PCR em asmáticos

controlados,

• Verificar a influência do IMC nos níveis séricos da PCR em asmáticos.

Pacientes e Métodos

3. Pacientes e Métodos

Pacientes e Métodos

3.1 Pacientes

O estudo foi realizado no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de

Botucatu – UNESP, com pacientes residentes na cidade de Botucatu, e no Hospital

Estadual de Bauru - UNESP, com pacientes residentes na cidade de Bauru. Todos

os pacientes eram adultos, maiores de 18 anos, portadores de asma diagnosticada e

classificada conforme definido pelo IV Consenso Brasileiro no Manejo da Asma,

todos acompanhados por pneumologistas responsáveis pelos ambulatórios da

especialidade.

Para controle, foram estudados indivíduos normais, isto é, indivíduos não

asmáticos e não obesos (IMC <25) sem história de doenças de outros aparelhos e

indivíduos não asmáticos e obesos (IMC ≥30) também sem história de doenças de

outros aparelhos e sistemas. O primeiro grupo controle foi denominado não asmático

não obeso e o segundo não asmático obeso. Os componentes destes dois grupos

foram voluntários recrutados entre funcionários, alunos e médicos do Hospital das

Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu – UNESP.

3.1.1 Critérios de exclusão

• Pacientes asmáticos: foram excluídos indivíduos menores de 18 anos,

usuários de substâncias ilícitas, grávidas, asmáticos com exacerbação no

último mês, usuários crônicos de corticosteróide sistêmico, tabagistas

ativos ou abstinentes por menos de um ano e presença das seguintes

comorbidades: insuficiência cardíaca congestiva, diabetes mellitus,

doenças difusas do tecido conjuntivo, neoplasias, DPOC, infecção

respiratória aguda.

Pacientes e Métodos

• Pacientes não asmáticos não obesos: foram excluídos menores de 18

anos, obesos (IMC≥30) e sobrepesos (IMC≥25), usuários de substâncias

ilícitas, grávidas, usuários crônicos de corticosteróide sistêmico, tabagistas

ativos ou abstinentes por menos de um ano e presença das seguintes

comorbidades: asma, insuficiência cardíaca congestiva, diabetes mellitus,

doenças difusas do tecido conjuntivo, neoplasias, DPOC, infecção

respiratória aguda.

• Pacientes não asmáticos obesos: foram excluídos indivíduos menores

de 18 anos, com IMC < 30, usuários de substâncias ilícitas, grávidas,

usuários crônicos de corticosteróide sistêmico, tabagistas ativos ou

abstinentes por menos de um ano e presença das seguintes

comorbidades: asma, insuficiência cardíaca congestiva, diabetes mellitus,

doenças difusas do tecido conjuntivo, neoplasias, DPOC, infecção

respiratória aguda.

3.2 Métodos

3.2.1 Delineamento do estudo

No quadro 2, está esquematizado o delineamento do estudo. Nos pacientes

asmáticos selecionados foram realizados, na primeira consulta (T0), história clínica,

exame físico, mensuração do PFE, medidas antropométricas para o cálculo do IMC,

coleta do escarro induzido para exame citológico e de sangue venoso periférico para

dosagem da PCR.

Pacientes e Métodos

Imediatamente após a seleção, para uniformizar o tratamento, os pacientes

foram tratados por 15 dias com prednisona, 40mg/dia, por via oral. Além disso, os

pacientes com asma persistente receberam o tratamento padrão, que é a

associação de budesonida e formoterol por via inalatória

. O tratamento prescrito é

acessível aos pacientes, uma vez que faz parte da lista de medicamentos fornecidos

pelo Programa de Alto Custo do Ministério da Saúde. O uso do veículo inalatório foi

ensinado para os pacientes.

Após 15 dias da primeira consulta (T1), foram realizados história clínica,

exame físico, mensuração do PFE, coleta do escarro induzido para exame citológico

e de sangue venoso periférico para dosagem da PCR. A prednisona foi suspensa e

foram mantidos os medicamentos por via inalatória dos asmáticos persistentes

(budesonida e formoterol), com reforço para a técnica adequada de uso do veículo

inalatório.

Nos tempos T2 e T3, foram realizadas história clínica, exame físico,

mensuração do PFE e coleta do sangue venoso periférico para dosagem da PCR;

no T4, foram realizados esses mesmos procedimentos mais a coleta do escarro

induzido para exame citológico, com intervalos de 30 dias entre eles.

O grupo controle não asmático não obeso foi submetido, no início do estudo

(T0), às seguintes intervenções: história clínica, exame físico, mensuração do PFE,

medidas antropométricas para o cálculo do IMC, coleta do escarro induzido para

exame citológico e de sangue venoso periférico para dosagem da PCR.

O grupo controle não asmático obeso foi submetido, no início do estudo (T0),

às seguintes intervenções: história clínica, exame físico, medidas antropométricas

para o cálculo do IMC e coleta do sangue venoso periférico para dosagem da PCR.

Pacientes e Métodos

Quadro 2: Delineamento do estudo

Intervenções Tempo

T0 T1 T2 T3 T4

História clínica e exame físico

X X X X X

PFE

X X X X X

Peso e altura

Exame citológico do escarro

X X X

Dosagem da PCR (sangue)

X X X X X

Prednisona 40mg/dia via oral por 15 dias

Budesonida

X X X X X

Formoterol

X X X X X

Veículo inalatório foi ensinado aos pacientes

Reforço e teste do uso adequado do veículo

inalatório

X X X X

3.2.2 História clínica e exame físico

Foram realizados pelos médicos especialistas responsáveis pelo ambulatório

para diagnóstico, classificação da asma e orientação terapêutica.

3.2.3 Pico de fluxo expiratório (PFE)

O PFE foi feito com o paciente sentado, utilizando-se o aparelho portátil

PEAK FLOW DIGITAL PIKO-I (Pulmonary Data Services, Inc., Louisville, USA) com

a realização de três manobras expiratórias consecutivas, registrando-se a de maior

valor em L/min.

Pacientes e Métodos

3.2.4 Indução do escarro

Antes da indução, foi realizado medida do PFE e administração de salbutamol

(spray, 100-400mcg). A medida do PFE foi repetida a cada cinco minutos durante a

indução do escarro, constituída de inalação de solução salina hipertônica (4%), com

20 minutos de duração. Foi utilizado um inalador ultra-sônico (Respira Max, NS, São

Paulo, Brasil) gentilmente cedido pela empresa NS Indústria de Aparelhos Médicos,

São Paulo, SP, que gera partículas com tamanho 0,5 a 10 mícrons de 1ml/min.

Mesmo que tivesse que interromper a inalação, os pacientes foram orientados a

tossir quando necessário e a escarrar em um frasco plástico. Se ocorressem

sintomas intensos (chiado, tosse ou dispnéia), o procedimento era interrompido e

cancelado, assim como se houvesse queda no PFE maior que ou igual a 10%

3.2.5 Exame citológico do escarro

As amostras de escarro foram coletadas e levadas imediatamente ao

laboratório de citologia do Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina de

Botucatu. Três lâminas foram confeccionadas utilizando-se da parte mais

representativa (partes sólidas ou espessas), colocando-se uma porção do material

em cima de uma lâmina e, sobre esta, uma outra lâmina , comprimindo e deslizando

o material para que o esfregaço ficasse fino e homogêneo. Duas lâminas foram

fixadas em metano para serem coradas pelos métodos de Papanicolaou e Hansel e

a outra lâmina, seca ao ar para a coloração de Giemsa. A coloração de

Papanicolaou é indicada para observar as células epiteliais cilíndricas e escamosas,

bem como outros elementos celulares como histiócitos, neutrófilos, linfócitos e

eosinófilos; a coloração de Hansel é indicada para pesquisar eosinófilos e

mastócitos e a coloração de Giemsa hemácias e eosinófilos

Pacientes e Métodos

Valores de referência para o escarro foram determinados em cruzes, para os

quais: uma cruz significa eosinofilia/neutrofilia leve, duas cruzes eosinofilia/neutrofilia

moderada, três cruzes eosinofilia/neutrofilia forte e quatro cruzes

eosinofilia/neutrofilia intensa.

3.2.6 Dosagem da Proteína C Reativa (PCR)

Para dosagem da PCR, foram colhidos 5 ml de sangue venoso de veia

periférica e após retração do coágulo, centrifugado a 2.000 rpm, por 10 minutos. As

amostras foram estocadas em freezer a -20ºC. Os níveis PCR no soro foram

medidos pelo Kit Proteína C Reativa de alta sensibilidade (High Sensitivity CRP,

IMMULITE 2000, DPC, Los Angeles, USA) que é um ensaio imunométrico em fase

sólida quimioluminescente. A fase sólida está revestida com um antiligante e a fase

líquida consiste de um anticorpo monoclonal murino anti-PCR marcado com ligante

e uma fosfatase alcalina conjugada ao anticorpo policlonal de coelho anti-PCR em

tampão.

O soro automaticamente pré-diluído e o reagente são incubados juntos com

a pérola revestida, por 30 minutos. Durante este período, a PCR da amostra forma

um complexo tipo sanduíche com o anti-ligante da pérola e o anticorpo monoclonal

murino anti-PCR marcado com ligante do reagente. O conjugado enzimático do

anticorpo policlonal anti-PCR liga-se a PCR imobilizada. O soro não ligado e o

conjugado enzimático são removidos por uma lavagem por centrifugação.

Finalmente, o substrato quimioluminescente é adicionado ao tubo de reação que

contém a pérola e o sinal gerado é proporcional à enzima ligada.

Valores esperados para PCR de alta sensibilidade em indivíduos saudáveis

foram estabelecidos pela literatura em < 3mg/L

Pacientes e Métodos

3.2.7 Cálculo do índice de massa corpórea (IMC)

Em todos os pacientes foram realizadas medidas antropométricas para o

cálculo do IMC, de acordo com a fórmula: IMC=peso/altura². Os tipos de obesidade

foram classificados conforme os valores obtidos em: não obeso (IMC<25),

sobrepeso (IMC≥ 25), obeso (IMC≥ 30)

3.2.8 Análise estatística

Os dados relacionados às idades foram apresentados como média±desvio

padrão. A correlação de Pearson foi utilizada para verificar a correlação entre as

variáveis PCR, PFE e celularidade do escarro (eosinófilos e neutrófilos) nos tempos

dos pacientes asmáticos.

O teste de Kruskal-Wallis foi utilizado para comparar a mediana da PCR, do

PFE e da celularidade do escarro (eosinófilos e neutrófilos) na evolução temporal de

todos os pacientes asmáticos, bem como na comparação da PCR e IMC entre os

pacientes asmáticos e não asmáticos.

Para análise das variáveis PCR, PFE e celularidade do escarro (eosinófilos

e neutrófilos) nos nove pacientes, foi utilizada a análise de variância de medidas

repetidas e para os 32 pacientes o teste de Wilcoxon. Para a análise da PCR entre

os pacientes asmáticos no tempo zero e controles normais (não asmático não

obeso), foi utilizado o teste de Mann-Whitney.

A análise estatística foi realizada usando o pacote estatístico SAS v 9.1.3 e

foram consideradas significativas quando p<0,05.

Pacientes e Métodos

3.2.9 Parecer do comitê de ética

O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) da

Faculdade de Medicina de Botucatu – UNESP, em 04/12/2006, conforme anexo A. O

termo de consentimento livre e esclarecido está no anexo B.

Resultados

4. Resultados

Resultados

Foram selecionados 50 pacientes asmáticos e 30 indivíduos não asmáticos,

sendo 15 deles obesos e 15 não obesos.

Os 15 controles normais (não asmático não obeso), 11 mulheres e quatro

homens, tinham idade média de 35±16 anos (variação de 18 a 69 anos).

4.1 Estudo transversal: características dos asmáticos e dos controles normais

Os 50 asmáticos, 35 mulheres e 15 homens, tinham idade média de 51±15

anos (variação de 22 a 77 anos). Destes, seis tinham asma intermitente, cinco

tinham asma persistente leve, 12 tinham asma persistente moderada e 27 tinham

asma persistente grave.

Por razões pessoais diversas, vários pacientes abandonaram o estudo, de

modo que, dos 50 selecionados inicialmente, 32 foram analisados após 15 dias, 17

após 30 dias, 13 após 60 dias e nove após 90 dias. Portanto, apresentaremos os

resultados das variáveis estudadas (PCR, PFE, celularidade do escarro) no início do

estudo e, a seguir, a evolução temporal dos nove pacientes que finalizaram o

estudo.

Na tabela 1, são mostradas os dados demográficos e as respectivas

medianas da PCR, PFE e da celularidade do escarro (eosinófilos e neutrófilos) dos

pacientes asmáticos e dos controles normais.

Os dados individuais dos asmáticos e dos grupos controles estão mostrados

nos anexos de C a I deste trabalho.

Resultados

TABELA 1: Dados demográficos, classificação da asma e medianas (p25-p75) das

variáveis estudadas em asmáticos e em controles normais

*Medianas em negrito diferem entre si

A correlação de Pearson para verificar se as variáveis se correlacionavam não

mostrou significância em nenhum tempo do estudo. No tempo zero, os resultados

foram PCR e PFE (r=0,191 e p=0,184), PCR e quantidade de eosinófilos (r=0,015 e

p=0,915), PCR e quantidade de neutrófilos (r=0,024 e p=0,870), PFE e quantidade

de eosinófilos (r=0,207 e p=0,150), PFE e quantidade de neutrófilos (r=0,275 e

p=0,053), quantidade de eosinófilos e neutrófilos (r= 0,099 e p=0,495). No tempo 15

dias, PCR e PFE (r=0,329 e p=0,068), PCR e quantidade de eosinófilos (r=0,078 e

p=0,670), PCR e quantidade de neutrófilos (r=0,291 e p=0,106), PFE e quantidade

de eosinófilos (r=0,179 e p=0,327), PFE e quantidade de neutrófilos (r=0,342 e

p=0,055), quantidade de eosinófilos e neutrófilos (r=0,155 e p=0,396). No tempo 30

ASMÁTICOS

n=50

NORMAIS

n=15

IDADE±DP (anos)

51±15

(22 a 77)

35±16

(18 a 69)

SEXO (M/F) 15/35 4/11 -

TIPO DE ASMA

Intermitente

Persistente

PCR (mg/L)* 3,7(1,7-6,8) 0,5(0,4-1,4) p=<0,001

PFE (L/min)* 285(208-342) 407(332-475) p=<0,001

EOSINÓFILOS

0(0/2+) 0(0/1+) p=0,927

NEUTRÓFILOS*

1+(1+/2+) 0(0/0) p=<0,001

Resultados

dias, PCR e PFE (r=0,385 e p=0,127). No tempo 60 dias, PCR e PFE (r=0,258 e

p=0,394). No tempo 90 dias, PCR e PFE (r=0,417 e p=0,268), PCR e quantidade de

eosinófilos (r=0,244 e p=0,526), PCR e quantidade de neutrófilos (r=0,101 e

p=0,797), PFE e quantidade de eosinófilos (r=0,516 e p=0,155), PFE e quantidade

de neutrófilos (r=0,118 e p= 0,762), quantidade de eosinófilos e neutrófilos (r=0,135

e p=0,729).

As medianas das variáveis estudadas nos controles normais foram: PCR=

0,5 mg/L, PFE= 407 L/min e a celularidade foi zero para as quantidades de

eosinófilos e neutrófilos. Quando comparados com os resultados obtidos nos

pacientes asmáticos no tempo zero foram observadas diferenças estatisticamente

significantes nos valores de PCR (p=<0,001).

4.2 Estudos longitudinais

: Durante três meses nove pacientes asmáticos com idade média de 51±16

anos (variação 25 a 72 anos), três homens e seis mulheres, sendo oito portadores

de asma persistente e um de asma intermitente, foram acompanhados conforme

mostrado na tabela 2.

Resultados

Tabela 2: Médias±DP da PCR, do PFE e da celularidade do escarro induzido

(eosinófilos e neutrófilos) do estudo longitudinal de três meses realizados

em nove asmáticos

TEMPO

VARIÁVEIS

ZERO

n=9

15 dias

n=9

30 dias

n=9

60 dias

n=9

90 dias

n=9

PCR (mg/L) 14,1±32,3 6,4±14,9 3,4±4,5 2,7±3,8 2,0±2,0 p=0,501

PFE (L/min) * 278±104a 295±92 310±100 319±122 365±144a p=0,034

EOSINÓFILOS*

2+ (±2)ab 1+ (±1+)a NR NR 1+ (±1+)b p=0,009

NEUTRÓFILOS

2+ (±1+) 2+ (±1+) NR NR 2+ (±1+) p=0,540

*Médias com letras iguais diferem entre si

NR=não realizado

Não foi observada diferença estatisticamente significante nos valores

médios da PCR e na quantidade de neutrófilos nos tempos do estudo. Observou-se

diferença estatisticamente significante entre os valores médios do PFE, nos tempos

zero e 90 dias. Na quantidade de eosinófilos, foi observada diferença

estatisticamente significante nos tempos zero/15dias e nos tempos zero/90 dias.

Não houve correlação entre as variáveis nos diferentes tempos do estudo.

Outro estudo longitudinal foi realizado com 32 pacientes asmáticos sob

corticoterapia sistêmica por 15 dias. Os pacientes deste grupo tinham idade média

de 53±15 anos (variação 25 a 77 anos), eram 12 homens e 20 mulheres, 28

portadores de asma persistente e quatro de asma intermitente.

Como observado na tabela 3, houve redução estatisticamente significante

dos valores da PCR e da quantidade de eosinófilos no escarro entre os tempos zero

e 15 dias. A correlação de Pearson não mostrou significância em nenhum tempo

deste estudo.

Estes resultados são similares aos observados no estudo longitudinal de três

meses.

Resultados

Tabela 3: Valores da PCR em asmáticos submetidos a 15 dias de corticoterapia

sistêmica

TEMPO

VARIÁVEIS

ZERO

n=32

15 DIAS

n=32

PCR (mg/L)* 3,6 (1,8-10,0)

1,4 (0,5-3,3)

p=0,004

PFE (L/min) 301 (194-338) 299 (214-347) p=0,175

EOSINÓFILOS*

1+ (0/2+) 0 (0/1+) p=0,006

NEUTRÓFILOS

1+ (1+/2+) 1+ (1+/2+) p=0,636

*Medianas em negrito diferem entre si

4.3 Níveis séricos da PCR em asmáticos obesos e não obesos

A determinação do IMC dos 50 pacientes asmáticos selecionados permitiu

subdividi-los em três grupos (obeso, sobrepeso e não obeso) conforme mostrado na

tabela 4.

Para a comparação dos valores da PCR nestes pacientes, foi constituído um

segundo grupo controle de pacientes denominado não asmáticos obesos. Portanto,

nesta parte do trabalho, conforme mostra a tabela 4, foram comparados cinco

grupos de indivíduos: 1) asmáticos obesos, 2) asmáticos sobrepesos, 3) asmáticos

não obesos, 4) não asmáticos obesos e 5) não asmáticos não obesos (controles

normais).

Na tabela 4, são mostrados os dados demográficos, classificação da asma e

as medianas dos IMC e dos valores da PCR nestes grupos de estudo.

Resultados

TABELA 4: Dados demográficos, classificação da asma e medianas (p25-p75) das

variáveis estudadas em asmáticos e não asmáticos

*Medianas com letras iguais diferem entre si

**Medianas em negrito não diferem entre si

Observa-se que os valores da PCR são significantemente maiores nos

asmáticos obesos do que nos asmáticos não obesos e nos controles normais (não

asmático não obeso). Os pacientes asmáticos com sobrepeso (IMC≥25) têm valores

medianos da PCR significantemente maiores do que os controles normais.

Os pacientes não asmáticos obesos tiveram valores medianos da PCR

significantemente maiores do que os controles normais.

ASMÁTICOS

n=50

NÃO ASMÁTICO

n=30

OBESO

n=18

SOBREPESO

n=23

NÃO OBESO

n=09

OBESO

n=15

NÃO OBESO

n=15

IDADE±DP(anos)

51±15

(28 a 76)

53±15

(25 a 77)

49±19

(22 a 75)

45±12

(21 a 75)

35±16

(18 a 69)

SEXO (M/F) 4/14 9/14 2/7 3/12 4/11 -

TIPO DE ASMA

Intermitente

Persistente

PCR (mg/L) 5,5 (3,3-7,4)ab 3,4 (1,7-6,6)c 0,8 (0,3-3,0)a 2,3 (1,6-6,1)d 0,5 (0,4-1,4)bcd p=<0,001

IMC (Kg/m²) 33 (31-35) 28 (26-28) 22 (19-24) 36 (31-36) 23 (21-24) p=<0,001

Discussão

5. Discussão

Discussão

Os resultados do presente trabalho mostram que a PCR está elevada na

asma, conforme relatado previamente por Takemura et al

, em 2006, e por Fujita et

, em 2007.

Entretanto, os respectivos desenhos dos estudos desses autores diferem do

presente estudo. O primeiro comparou os valores da PCR entre dois grupos de

asmáticos, virgens de corticóide e em uso de corticóide inalatório e observou

aumento da PCR apenas no grupo de pacientes virgens de corticóide

. O segundo

comparou os valores da PCR entre asmáticos controlados e não controlados e

observou elevação da PCR apenas no grupo de asmáticos não controlados

Foram encontrados níveis elevados da PCR em uma série de 50 asmáticos

controlados, 44 deles em uso de corticóide inalatório. Por outro lado, houve uma

diminuição estatisticamente significante destes níveis em 32 asmáticos que

utilizaram corticóide sistêmico por duas semanas. No entanto, nestes pacientes os

valores medianos da PCR ainda foram elevados e significativamente maiores do que

os de indivíduos normais. Os resultados mostram, portanto, que a PCR está elevada

em asmáticos controlados em uso de corticóide inalatório ou sistêmico.

Atribuiu-se a redução dos valores medianos da PCR em asmáticos após 15

dias de corticoterapia oral, muito mais à ação do fármaco sobre o metabolismo

próprio da PCR,

do que sobre a inflamação local da doença. Embora neste tempo

do estudo (15 dias) tenha havido concomitante redução do número de eosinófilos no

escarro, esta diminuição da inflamação não se traduziu por aumento do PFE, isto é,

melhora da obstrução.

Além dos níveis da PCR, também foram estudados a celularidade do

escarro, que é o melhor indicador da inflamação das vias aéreas na asma

, e o PFE

que mostra o grau de obstrução das vias aéreas

, com a finalidade de verificar uma

Discussão

eventual correlação entre estas variáveis. Diferentemente de Takemura et al

, não

foi observada uma correlação entre níveis da PCR, PFE e celularidade do escarro.

Estes resultados sugerem que a PCR não é um marcador da inflamação local em

asmáticos controlados em uso ou não de corticóide. Aqueles autores observaram

correlação positiva entre os valores da PCR e o número de eosinófilos no escarro

em asmáticos virgens de corticoterapia, mas esta discrepância com os achados do

estudo provavelmente é decorrente da diferença entre as séries. No grupo de

asmáticos em uso de corticóide inalatório daquele estudo, cujos pacientes são

semelhantes aos deste estudo, não houve correlação entre estas variáveis. Esses

dados sugerem que a corticoterapia, inalatória ou sistêmica, interfere com a

correlação entre níveis da PCR, valores do PFE e celularidade do escarro.

Corroborando esta afirmação, recentemente foi mostrado que o tratamento com

corticóide inalatório reduz os valores séricos de PCR em asmáticos

Um possível viés desta parte do nosso trabalho foi o método utilizado para o

estudo citológico do escarro - a técnica de esfregaço - que permite somente a

contagem qualitativa das células

. Outros autores utilizam a metodologia descrita

por Efthimiadis et al

que permite a contagem total das células com resultado em

percentagem, o que poderia eventualmente refinar os resultados do presente

trabalho.

O escarro induzido tem sido utilizado em diversas condições como na asma,

DPOC, tuberculose, fibrose cística, câncer de pulmão e pneumonia por

Pneumocystis Carinii

. No presente trabalho, dos 91 exames realizados, houve

apenas dois pacientes que tiveram crise leve de broncoespasmo as quais

reverteram, espontaneamente, após a suspensão do exame, mostrando que o

Discussão

escarro induzido é uma técnica segura para a obtenção de boa quantidade de

material para diferentes tipos de exames de escarro.

Outra limitação do estudo foi a impossibilidade de se correlacionar os valores

da PCR com o tipo e a severidade da asma, devido à distribuição muito heterogênea

desses grupos de pacientes. Qian et al

observaram em um estudo com 281

pacientes chineses que níveis elevados de PCR estão associados com asma

persistente severa, mas não com asma intermitente ou persistente leve ou

moderada. Entretanto, este é um único estudo e sem exclusão de tabagistas,

necessitando, portanto, de melhor comprovação.

O principal ineditismo do presente trabalho está na realização dos estudos

longitudinais de 15 dias e de três meses, uma vez que todos os outros trabalhos da

literatura são transversais. Primeiramente, foram estudados 32 pacientes que

utilizaram corticóide sistêmico por duas semanas e, depois, nove pacientes

asmáticos controlados foram acompanhados por três meses.

Os achados do estudo confirmam que não há correlação entre níveis séricos

de PCR, PFE e celularidade do escarro. Mostram também, que os valores da PCR e

o número de eosinófilos do escarro têm uma diminuição estatisticamente significante

após 15 dias de corticoterapia sistêmica, embora sem nenhuma repercussão nas

medidas do PFE. Os níveis séricos médios da PCR dos pacientes acompanhados

por três meses decaíram gradativamente até atingir valores normais após 60 dias,

fenômeno este acompanhado por elevação do PFE. Entretanto, estes achados não

foram estatisticamente significantes, provavelmente devido à amostra pequena e à

acentuada dispersão dos valores de PCR. Tentando eliminar este último fator, foi

realizada uma análise estatística colocando os valores da PCR em base logarítmica

(dados não mostrados), mas a não significância estatística se manteve.

Discussão

Essa parte do nosso estudo apresenta, portanto, limitações decorrentes do

número reduzido de pacientes e também da presença de um único paciente portador

de asma intermitente, que não fazia uso de corticóide. Estas limitações se devem ao

fato de que, no decorrer do estudo, dos 50 pacientes selecionados, apenas nove

finalizaram as avaliações previstas. A grande perda de amostragem deveu-se à

dificuldade dos pacientes em virem ao hospital, seja por problemas econômicos,

seja por ausência ao trabalho/escola ou pelo desconforto causado pela técnica de

indução de escarro. Prevendo estas dificuldades, foram selecionados apenas

pacientes residentes nas cidades de Botucatu ou de Bauru mas, mesmo assim, a

resistência à realização do escarro induzido foi muito forte.

Apesar das dificuldades e limitações, consideram-se importantes os

resultados dos estudos longitudinais por ser um estudo inédito que mostra que a

PCR está elevada na asma, embora possa reduzir significativamente com a

corticoterapia sistêmica, mas não é um marcador da inflamação local.

Panaszek et al

, afirmam que a PCR não é um bom marcador da

hiperreatividade brônquica, pois, estudando 42 pacientes com hiperreatividade

brônquica, 33 deles asmáticos virgens de corticoterapia, não observaram diferença

entre os valores médios de PCR sérica nos três grupos: nove pacientes com

hiperreatividade brônquica, 33 asmáticos virgens de corticoterapia e 60 indivíduos

normais. Ao contrário, Kony et al

, em um estudo populacional, revelaram

associação entre níveis séricos elevados de PCR e hiperreatividade brônquica, mas

não eliminaram do estudo pacientes com fatores de confusão, como doenças

cardiovasculares. Outro estudo populacional conduzido por Jousilahti et al

concluíram que a PCR não é um marcador sensível da inflamação sistêmica da

asma, enquanto Ólafsdottir et al

mostraram que níveis elevados de PCR estão

Discussão

significantemente associados com sintomas respiratórios e asma não alérgica, mas

não com asma alérgica. Arif et al

em um estudo populacional mostraram elevação

da PCR em adultos asmáticos sintomáticos. Todos esses estudos mostram, assim

como os resultados deste trabalho sugerem, que a PCR é um marcador da

inflamação sistêmica da asma e não da inflamação local.

Outro ponto de interesse é que, até o momento, não tem sido demonstrado

que a PCR tenha qualquer valor preditor de eventos adversos ou de prognóstico na

asma. Portanto, esta proteína, provavelmente, não tem nenhum valor clínico no

diagnóstico, no tratamento ou no prognóstico da asma.

Teoricamente, a PCR, que é a manifestação da fase aguda de inflamação,

deveria estar ausente em indivíduos normais. Entretanto, desencadeadores de

processos inflamatórios mínimos, como idade, sexo, IMC elevado, hipertensão

arterial, etc, podem provocar traços de PCR sérica, de modo que o valor normal de

PCR ultra-sensível tem sido estabelecido em menor que 3 mg/L

. Nas doenças

cardiovasculares, níveis maiores que o valor de referência são fortemente preditores

de eventos adversos

, porém na asma, devido à provável ausência de significado

clínico da PCR, não há necessidade de se estabelecer um valor de referência

específico para ela. O estudo utilizou o valor de referência de 3 mg/L. Na tentativa

de verificar as eventuais especificidade e sensibilidade da PCR em asmáticos

construímos uma curva ROC - que evidenciou apenas a sensibilidade da PCR nessa

doença - e para os pacientes do estudo a análise mostrou um valor de corte de 2,3

mg/L (dados não mostrados).

A elevação dos níveis séricos de PCR em diversas alterações mínimas de

indivíduos normais tem sido descrita como fator de confusão em estudos clínicos

sobre níveis de PCR

. No presente estudo, foram excluídos os pacientes com

Discussão

insuficiência cardíaca, diabetes, doenças do tecido conjuntivo, neoplasias, DPOC,

infecção respiratória, crianças, usuários de substâncias ilícitas, grávidas, asmáticos

com exacerbação, usuários de corticosteróide sistêmico e tabagistas. Entretanto,

não foi possível a exclusão de pacientes com idade avançada e/ou com IMC

elevado, porque a maioria dos pacientes era de obesos e a exclusão dos pacientes

com IMC ≥ 25 reduziria muito a amostra, impedindo a realização do trabalho.

Apesar de evidências clínicas e epidemiológicas sugerirem uma importante

ligação entre asma e obesidade, na literatura há apenas um estudo, semelhante ao

nosso, relacionando estas duas doenças e a PCR. O estudo de Sutherland et al

publicado em 2008, teve como objetivo identificar se ocorre uma associação entre a

inflamação local e a sistêmica em asmáticos obesos e concluiu que não há uma

clara interação entre a inflamação da obesidade e a da asma.

Foi decidido, portanto, verificar a influência do IMC nos níveis séricos da

PCR em asmáticos, comparando os valores da PCR em asmáticos obesos, com

asmáticos sobrepesos e asmáticos não obesos, com os não asmáticos obesos e

não asmáticos não obesos.

Os resultados mostram que os valores de PCR são significativamente

maiores em asmáticos obesos do que nos asmáticos não obesos, sugerindo que a

obesidade interfere nos níveis da PCR em asmáticos. Entretanto, estes resultados

não significam, com certeza, um maior grau de inflamação local nas vias aéreas de

asmáticos obesos, uma vez que o estudo de Sutherland et al

, que é muito mais

sofisticado do que o nosso, com dosagem de diversos biomarcadores de inflamação

no sangue e no escarro de pacientes asmáticos obesos e não obesos (IL-1ß, IL-2,

IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, TNF-alfa, IFN-gama, MCP-1, PCR, Leptina) não

mostrou uma definitiva interação entre a inflamação da obesidade e a da asma.

Discussão

Estes autores acreditam que seus resultados negativos são devido ao pequeno

tamanho da amostra (20 asmáticos obesos e 19 asmáticos não obesos) e acham

que a ligação entre asma e obesidade não pode ser explicada pelo aumento das

formas clássicas de inflamação local das vias aéreas resultantes dos efeitos

sistêmicos da inflamação da obesidade. Provavelmente, outros mecanismos

relacionados com a imunidade inata possam explicar a relação entre asma e

obesidade.

A única constatação possível desta parte do nosso estudo é que a obesidade

e o sobrepeso elevam os níveis séricos da PCR em asmáticos, porém, este é um

dado muito importante para estudos futuros com biomarcadores em asma, pois

indica a necessidade de que, tanto o sobrepeso, quanto a obesidade são critérios de

exclusão para estes estudos.

Também, do ponto de vista prático, deve-se salientar que a maioria dos

pacientes asmáticos recrutados em nossos ambulatórios designado para o estudo é

constituída por indivíduos com IMC elevado. Está bem documentado em modelos

experimentais

, em estudos in vitro

e em estudos clínicos

49, 50

, que a obesidade

aumenta a resistência à corticoterapia inalatória e sistêmica, provavelmente pelo

aumento de citocinas pró-inflamatórias sistêmicas

. Embora todos os pacientes do

estudo estivessem bem controlados e não apresentassem descompensação no

decorrer do estudo, estes achados levam a uma reflexão de que no tratamento dos

asmáticos é necessária a instituição de medidas para redução de peso para melhor

resposta ao corticóide e controle da doença.

Em resumo, os níveis de PCR estão elevados em asmáticos controlados em

uso de corticóide inalatório, mas não se correlacionam com a citologia do escarro e

com o PFE, em nenhum momento do estudo. O uso de corticóide sistêmico reduz

Discussão

significativamente os níveis de PCR nestes pacientes - embora mantenham níveis

mais elevados do que indivíduos normais – este achado parece dever-se à ação do

corticóide sobre o metabolismo da PCR e não sobre a redução da inflamação local

das vias aéreas. Portanto, a PCR não parece ser um marcador clínico efetivo da

asma.

Finalmente, a obesidade e o sobrepeso elevam os níveis séricos de PCR em

asmáticos, o que deve ser motivo de cuidado especial em trabalhos futuros sobre

biomarcadores em asma.

Conclusões

6. Conclusões

Conclusões

Os resultados do presente trabalho permitem as seguintes conclusões:

1. Os níveis séricos da PCR estão elevados em asmáticos controlados em

uso de corticóide inalatório, mas não se correlacionam com a citologia do

escarro e com o PFE, no estudo transversal;

2. O uso de corticóide sistêmico reduz significativamente os níveis da PCR

dos asmáticos;

3. A obesidade e o sobrepeso elevam os níveis séricos da PCR em

asmáticos,

4. A PCR não se mostrou um marcador clínico efetivo da asma.

Referências

7. Referências

Referências

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Contran: bases patológicas das doenças. 7 ed. São Paulo: Elsevier, 2005.

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Anexos

Anexo A – Parecer do Comitê de Ética e Pesquisa

Anexos

B - TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

DEPARTAMENTO DE CLÍNICA MÉDICA - DISCIPLINA DE PNEUMOLOGIA –FMB-UNESP

I. Identificação do paciente ou representante legal

Nome

RG: Sexo:

Endereço

Cidade Bairro

CEP: Estado: Fone:

II. Título da Pesquisa:

Estudo dos níveis séricos da proteína c reativa em pacientes com asma persistente e sua correlação com o controle clínico da doença

Pesquisadores Responsáveis: Thais Helena Abrahão Thomaz Queluz e Hugo Hyung Bok Yoo, médicos, professores do

Departamento de Clínica Médica da FMB-UNESP e Nelmara Camargo, farmacêutica, aluna do Programa de Pós-Graduação

em Fisiopatologia em Clínica Médica.

III. Explicações dos pesquisadores ao paciente ou representante legal:

1) Objetivo da pesquisa: avaliar se uma substância do sangue pode ajudar a reconhecer melhor os pacientes com asma

persistente e seu controle

2) Procedimentos utilizados: consulta médica, coleta de 5 ml de sangue e inalação de cloreto de sódio a 4% para colher

escarro por 3 vezes (1º dia ,após 15 dias e após 90 dias).

3) Complicações e riscos: pode apresentar dor leve e vermelhidão no local da picada por agulha e eventual crise de chiado

no peito pela indução do escarro, que serão tratados imediatamente.

4) Fui esclarecido que não receberei qualquer remuneração financeira para participar da pesquisa. ( ) sim ( ) não

5) Fui esclarecido que minha identidade será preservada, mantendo-se em caráter confidencial todas as informações

obtidas. ( ) sim ( ) não

6) Fui esclarecido que terei total liberdade de retirar meu consentimento e sair desta pesquisa a qualquer momento, sem que

isto traga prejuízo à continuidade do meu tratamento ( ) sim ( ) não.

7) Fui informado que receberei resposta a qualquer pergunta, esclarecimento do procedimento, riscos, benefícios ou

qualquer outro assunto relacionado à pesquisa. ( ) sim ( ) não

8) Fui informado que os médicos e pesquisadores que participam deste projeto de pesquisa estarão à minha disposição

para esclarecimento de qualquer questão relacionado à pesquisa. ( ) sim ( ) não

9) Autorizo a apresentação dos resultados deste trabalho em reuniões científicas e revistas da especialidade. ( ) sim (

) não

IV. Consentimento pós-informado:

Eu, ______________________________________________________________ abaixo assinado, declaro que fui esclarecido

sobre o objetivo do presente estudo, assim como sobre os benefícios que podem resultar do estudo. Concordo, portanto, em

participar, na qualidade de voluntário, do referido projeto de pesquisa, sob livre e espontânea vontade.

Botucatu, ______de_____________________de________

Paciente Pesquisador

Pesquisadora:

Nelmara Camargo; Tel: (14)3882-4414; celular: (14) 9708-7793;

e-mail: [email protected]

Rua Joaquim Pedro de Matos, 264, Bairro Alto, Botucatu, CEP 18601-033

Orientadores:

Thais Helena Abrahão Thomaz Queluz; Tel:(14) 3882-2969;

e-mail: [email protected]

Hugo Hyung Bok Yoo; Tel (14)3882-2969;

e-mail: [email protected]

Disciplina de Pneumologia-Departamento de Clínica Médica-FMB-UNESP

Anexos

C – 50 PACIENTES ASMÁTICOS (T0)

PACIENTE IDADE SEXO PCR PFE PESO ALTURA IMC EOSINÓFILO NEUTRÓFILO CLASSIFICÇÃO

1 52 F 2,73 327 64 1,63 24 2+ 2+ MODERADO

2 62 M 1,78 241 78 1,67 28 1+ 2+ GRAVE

3 76 M 5,93 154 86 1,70 30 2+ 1+ GRAVE

4 34 F 0,32 319 50 1,60 20 3+ 1+ MODERADA

5 22 F 0,20 239 45 1,70 16 0 1+ MODERADA

6 34 F 7,14 298 75 1,62 29 1+ 2+ GRAVE

7 36 F 7,04 440 87 1,58 35 2+ 0 GRAVE

8 58 F 3,87 201 60 1,50 27 2+ 2+ INTERMITENTE

9 28 F 5,46 278 68 1,50 30 1+ 1+ GRAVE

10 69 F 4,56 242 50 1,40 26 0 0 GRAVE

11 28 F 4,13 399 96 1,65 35 0 1+ MODERADO

12 36 M 3,41 432 90 1,71 31 1+ 1+ MODERADO

13 51 F 3,72 204 93 1,67 33 3+ 2+ GRAVE

14 54 F 5,71 157 72 1,53 31 0 3+ GRAVE

15 38 F 1,79 355 76 1,55 32 3+ 1+ INTERMITENTE

16 33 F 0,75 330 50 1,50 22 3+ 1+ GRAVE

17 34 M 4,78 287 76 1,72 26 1+ 0 GRAVE

18 53 F 2,30 338 88 1,59 35 1+ 1+ INTERMITENTE

19 43 F 0,63 218 63 1,57 26 0 2+ GRAVE

20 66 M 1,62 338 73 1,70 25 2+ 1+ MODERADO

21 64 F 11,00 224 87 1,68 31 0 1+ INTERMITENTE

22 58 F 0,36 251 68 1,56 28 0 2+ LEVE

23 52 F 2,55 273 73 1,51 32 0 1+ MODERADO

24 55 F 10,50 231 95 1,64 35 1+ 2+ INTERMITENTE

25 68 M 9,21 426 80 1,70 28 0 0 LEVE

26 73 F 8,56 142 82 1,52 35 0 0 GRAVE

27 63 F 3,72 76 55 1,51 24 0 1+ GRAVE

28 77 M 6,85 477 71 1,63 27 2+ 2+ LEVE

29 72 M 100 433 90 1,70 31 2+ 1+ MODERADA

30 75 F 59,9 246 58 1,60 23 0 2+ GRAVE

31 72 F 1,08 96 54 1,50 24 0 1+ GRAVE

32 59 M 0,72 433 56 1,76 18 0 0 GRAVE

33 51 F 7,57 151 70 1,58 28 0 1+ GRAVE

34 35 M 4,86 314 110 1,78 35 2+ 1+ GRAVE

35 37 M 3,39 339 74 1,70 26 2+ 2+ GRAVE

36 35 M 0,17 286 56 1,69 20 0 0 GRAVE

37 25 F 0,20 188 73 1,65 27 1+ 1+ GRAVE

38 40 F 3,27 200 65 1,59 26 3+ 2+ GRAVE

39 51 F 2,33 309 74 1,60 29 2+ 1+ GRAVE

40 50 F 19,5 333 146 1,60 57 0 1+ GRAVE

41 74 M 1,69 194 75 1,65 28 2+ 1+ GRAVE

42 69 F 3,15 256 80 1,57 32 0 0 INTERMITENTE

43 49 F 1,51 205 77 1,67 28 0 1+ LEVE

44 63 M 8,04 147 88 1,74 29 0 3+ GRAVE

45 50 F 2,4 305 77 1,65 28 0 3+ MODERADA

46 45 F 6,24 447 78 1,55 32 0 1+ LEVE

47 50 M 1,73 159 69 1,56 28 0 2+ MODERADO

48 29 F 5,77 364 72 1,60 28 0 0 MODERADA

49 57 F 4,34 296 69 1,56 28 0 2+ GRAVE

50 66 F 11,3 302 57 1,48 26 0 2+ MODERADA

Anexos

D – 32 PACIENTES ASMÁTICOS (T15)

PACIENTE IDADE SEXO PCR PFE PESO ALTURA IMC EOSINÓFILO NEUTRÓFILO CLASSIFICAÇÃO

1 52 F 0,57 333 64 1,63 24 0 1+ INTERMITENTE

2 62 M 1,66 196 78 1,67 28 1+ 1+ GRAVE

3 76 M 0,73 252 86 1,70 30 0 1+ GRAVE

4 34 F 0,29 300 50 1,60 20 3+ 1+ MODERADA

6 34 F 0,73 260 75 1,62 29 0 1+ GRAVE

13 51 F 45,9 228 93 1,67 33 0 1+ GRAVE

14 54 F 2,62 157 72 1,53 31 1+ 2+ GRAVE

15 38 F 0,82 301 76 1,55 32 0 1+ INTERMITENTE

16 33 F 0,38 318 50 1,50 22 1+ 0 GRAVE

17 34 M 7,02 314 76 1,72 26 0 2+ GRAVE

18 53 F 0,69 321 88 1,59 35 0 1+ INTERMITENTE

19 43 F 0,20 288 63 1,57 26 0 1+ GRAVE

20 66 M 0,24 399 73 1,70 25 0 2+ MODERADO

25 68 M 0,50 388 80 1,70 28 0 1+ LEVE

26 73 F 1,62 132 82 1,52 35 0 2+ GRAVE

27 63 F 4,27 127 55 1,51 24 0 2+ GRAVE

28 77 M 0,32 311 71 1,63 27 0 2+ LEVE

29 72 M 3,32 448 90 1,70 31 0 2+ MODERADA

30 75 F 59,9 146 58 1,60 23 0 2+ GRAVE

32 59 M 1,32 399 56 1,76 18 0 0 GRAVE

33 51 F 42,20 200 70 1,58 28 0 3+ GRAVE

34 35 M 3,21 361 110 1,78 35 0 0 GRAVE

35 37 M 0,44 391 74 1,70 26 0 0 GRAVE

37 25 F 0,20 289 73 1,65 27 0 2+ GRAVE

38 40 F 2,45 297 65 1,59 26 2+ 2+ GRAVE

39 51 F 2,20 332 74 1,60 29 0 3+ GRAVE

40 50 F 18,10 269 146 1,60 57 2+ 1+ GRAVE

42 69 F 1,71 298 80 1,57 32 0 0 INTERMITENTE

44 63 M 0,77 147 88 1,74 29 0 0 GRAVE

45 50 F 0,40 403 77 1,65 28 1+ 0 MODERADA

46 45 F 5,40 573 78 1,55 32 2+ 0 LEVE

47 50 M 1,54 187 69 1,56 28 0 1+ MODERADA

Anexos

E – 17 PACIENTES ASMÁTICOS (T30)

PACIENTE IDADE SEXO PCR PFE PESO ALTURA IMC CLASSIFICAÇÃO

1 52 F 1,91 357 64 1,63 24 INTERMITENTE

2 62 M 15,0 218 78 1,67 28 GRAVE

3 76 M 12,2 132 86 1,70 30 GRAVE

13 51 F 3,07 228 93 1,67 33 GRAVE

14 54 F 3,57 178 72 1,53 31 GRAVE

16 33 F 0,65 301 50 1,50 22 GRAVE

18 53 F 2,19 298 88 1,59 35 INTERMITENTE

19 43 F 1,10 165 63 1,57 26 GRAVE

20 68 M 1,32 396 80 1,70 28 LEVE

28 77 M 3,59 345 71 1,63 27 LEVE

29 72 M 3,92 403 90 1,70 31 MODERADA

30 75 F 59,9 183 58 1,60 23 GRAVE

34 35 M 3,45 336 110 1,78 35 GRAVE

35 37 M 0,89 333 74 1,70 26 GRAVE

37 25 F 0,56 464 73 1,65 27 GRAVE

38 40 F 0,72 242 65 1,59 26 GRAVE

39 51 F 3,19 233 74 1,60 29 GRAVE

Anexos

F – 13 PACIENTES ASMÁTICOS (T60)

PACIENTE IDADE SEXO PCR PFE PESO ALTURA IMC CLASSIFICAÇÃO

1 52 F 2,03 351 64 1,63 24 INTERMITENTE

2 62 M 2,07 218 78 1,67 28 GRAVE

13 51 F 1,35 222 93 1,67 33 GRAVE

14 54 F 12,7 148 72 1,53 31 GRAVE

16 33 F 2,25 284 50 1,50 22 GRAVE

18 53 F 1,88 252 88 1,59 35 INTERMITENTE

25 68 M 1,26 418 80 1,70 28 LEVE

28 77 M 8,35 464 71 1,63 27 LEVE

29 72 M 1,98 560 90 1,70 31 MODERADA

35 37 M 1,01 513 74 1,70 26 GRAVE

37 25 F 0,20 316 73 1,65 27 GRAVE

38 40 F 0,73 351 65 1,59 26 GRAVE

39 51 F 3,21 478 74 1,60 29 GRAVE

Anexos

G – 9 PACIENTES ASMÁTICOS (T90)

PACIENTE IDADE SEXO PCR PFE PESO ALTURA IMC EOSINÓFILO NEUTRÓFILO CLASSIFICAÇÃO

1 52 F 2,02 315 64 1,63 24 0 0 INTERMITENTE

2 62 M 1,94 226 78 1,67 28 1+ 2+ GRAVE

13 51 F 2,23 228 93 1,67 33 0 1+ GRAVE

14 54 F 4,65 146 72 1,53 31 0 1+ GRAVE

16 33 F 0,86 394 50 1,50 22 1+ 1+ GRAVE

25 68 M 0,48 457 80 1,70 28 0 2+ LEVE

29 72 M 3,10 583 90 1,70 31 1+ 2+ MODERADA

37 25 F 0,28 458 73 1,65 27 1+ 1+ GRAVE

38 40 F 2,37 479 65 1,59 26 1+ 0 GRAVE

Anexos

H – CONTROLES NORMAIS

PACIENTE IDADE SEXO PCR PFE ALTURA PESO IMC NEUTRÓFILO EOSINÓFILO

1 37 F 2,73 407 1,70 70 24 1+ 0

2 45 F 0,47 328 1,72 71 24 1+ 0

3 33 F 1,97 344 1,55 53 22 0 1+

4 29 M 0,32 474 1,60 60 23 0 0

5 21 F 7,68 314 1,62 64 24 0 0

6 26 F 0,89 438 1,68 50 18 0 0

7 27 M 0,49 636 1,78 77 24 0 0

8 22 F 0,45 466 1,68 55 19 0 0

9 18 F 1,49 266 1,75 70 23 1+ 0

10 26 M 0,47 369 1,69 67 23 3+ 0

11 69 F 0,58 475 1,67 57 20 1+ 1+

12 68 M 0,20 628 1,77 76 24 2+ 0

13 24 F 0,95 250 1,58 46 18 0 0

14 28 F 0,37 599 1,70 62 21 1+ 0

15 49 F 0,29 400 1,60 62 24 0 0

Anexos

I – CONTROLES OBESOS NÃO ASMÁTICOS

PACIENTE IDADE SEXO PCR ALTURA PESO IMC

1 43 M 26,7 1,79 116 36

2 44 F 1,2 1,70 88 30

3 54 F 3,6 1,73 108 36

4 21 F 1,9 1,61 78 30

5 40 F 16,3 1,56 98 40

6 39 F 1,8 1,52 83 36

7 44 F 6,5 1,58 101 40

8 56 F 8,0 1,53 84 36

9 75 M 1,7 1,73 95 32

10 42 M 1,6 1,76 113 36

11 54 F 2,3 1,60 84 33

12 34 F 1,5 1,65 85 31

13 52 F 4,7 1,55 87 36

14 41 F 2,6 1,59 100 40

15 40 F 1,2 1,63 81 30

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