( PDF ) Avaliação clínica e ultrassonográfica tardia de pacientes com trombose venosa profunda, portadores de trombofilia

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Dedicatória

Viviane Alessandra Capelluppi Tófano

“Avaliação clínica e ultrassonográfica tardia de pacientes

com trombose venosa profunda, portadores de trombofilia”

Tese de doutorado apresentada ao

Programa de Pós-Graduação em Bases

Gerais da Cirurgia. Área de concentração

em isquemia, reperfusão e trombose -

Faculdade de Medicina de Botucatu,

Universidade Estadual Paulista - UNESP

Orientador: Prof. Dr. Francisco Humberto

de Abreu Maffei

BOTUCATU

2008

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Dedicatória

FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA SEÇÃO TÉCNICA DE AQUISIÇÃO E TRATAMENTO

DA INFORMAÇÃO

DIVISÃO TÉCNICA DE BIBLIOTECA E DOCUMENTAÇÃO - CAMPUS DE BOTUCATU - UNESP

Bibliotecária responsável: Selma Maria de Jesus

Capelluppi-Tófano, Viviane Alessandra.

Avaliação clínica e ultrassonográfica tardia de pacientes com trombose

venosa profunda, portadores de trombofilia / Viviane Alessandra Capelluppi

Tófano . – Botucatu : [s.n.], 2008.

Tese (doutorado) – Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade

Estadual Paulista, 2008.

Orientador: Francisco Humberto de Abreu Maffei

Assunto CAPES: 40102041

1. Trombose - Diagnóstico e tratamento 2. Anticoagulantes 3. Embolia

pulmonar

CDD 616.136

Palavras chave: Embolia pulmonar; Epidemiologia; Síndrome pós-trombótica;

Trombofilia; Trombose de veia profunda; Ultrassonografia

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Dedicatória

Dedico este trabalho,

À Deus – “Inteligência suprema, causa primeira de

todas as coisas”

Dedicatória

Aos meus pais, Ailton (Ito) e Cristina:

Agradeço pela sabedoria que tiveram ao me mostrar

que nem sempre as coisas são como queremos; que as

rosas embora lindas, também têm espinhos.

Agradeço por todas as vezes que me disseram NÃO, o

que me parecia incompreensível naquele momento, mas

que foi crucial para compreender até onde vai o limite

das nossas vontades.

Agradeço por tudo que abdicaram para que hoje eu

estivesse exatamente, aqui.

Esta TESE também é de vocês.

AMO VOCÊS. SEMPRE...

Dedicatória

Ao meu marido Ricardo,

Acima de tudo, meu companheiro de todas as horas.

Estamos trilhando o mesmo caminho há 15 anos e a cada

minuto, cresce a minha certeza de ter encontrado em você

o sentido da palavra AMOR.

Muito obrigada por tudo.

Te Amo!

Agradecimento Especial

Ao Prof. Dr. Francisco Humberto de Abreu Maffei,

Professor,

Tantas vezes lhe chamei assim...

Não há palavra melhor para definir toda a sua competência:

Professor!!!

Durante a nossa convivência, ensinou-me: respeito, auto-

confiança, tolerância e paciência.

Ensinou-me a pesquisar.

Serei sempre grata por toda a sua atenção e lhe terei como

um exemplo a ser seguido em minha vida e em minha

profissão.

Muito obrigada, Professor!!!!!

Agradecimentos

À todos os pacientes que participaram deste trabalho.

À toda a minha família que sempre me acompanhou em

minha luta, em especial às minhas avós: Carmella e Angelina

(in memorian) e avô João (in memorian) e tias Cida, Noca e

Márcia, minhas amigas.

Ao Alberto Santos Capelluppi (Beto), secretário do Comitê

de Ética e Pesquisa, por toda a sua atenção profissional.

Mas, também tenho o privilégio de lhe chamar de Tio, e de

lhe agradecer por todos os momentos de torcida, desde o

vestibular, lembra? Muito obrigada, Tio.

Aos meus sogros Norberto e Maria Aparecida por todo o

apoio quando precisei estagiar em São Paulo, e pela

dedicação que tiveram durante as provas de residência

médica, quando me levavam, incansavelmente, até os locais

das provas.

À minha cunhada Vanessa, que sofria comigo a cada

resultado das provas de residência médica.

Ao Dr. José Mauro Zanini, o primeiro a abrir as portas para

o início de minha carreira no Hemocentro – Unesp.

Agradecimentos

Às amigas da pós-graduação: Fernanda Santos, Fernanda

Menegon, Carol Matida e Ana Paula Mórbio, pela

convivência agradável e cooperativa.

À amiga Patrícia Garcia (Hemocentro), por toda a força e

por todas as dicas.

À amiga Maria Inês Paravani (Hemocentro) e meu amigo

Neilson, por me fazerem sentir que ainda existe a verdadeira

amizade. Saudades.

À amiga Renata (Farmacêutica Agência Transfusional

Hospital Unimar), pelo apoio e pela compreensão por todas

as vezes que me ausentei devido esta Tese, podendo sempre

contar com sua experiência e bom senso profissional.

Aos amigos Wesley, Edi, Fábio e Mariane, pela ótima

convivência em Marília e por todo o apoio.

Às funcionárias do Laboratório Vascular: Neide, Valéria e

Keli por toda paciência e boa vontade.

Aos funcionários do Laboratório de Hemostasia: Delane,

Iracema, Valter e Izolete, por todo o profissionalismo e

competência.

Agradecimentos

Aos funcionários da Seção de Pós-Graduação: Regina,

Nathanael, Lilian, Janete e Andréia, por toda a atenção,

bom humor e, principalmente, paciência em todos os

momentos.

Ao Professor Doutor Carlos Padovani (Bioestatística), pela

extrema competência e atenção dispensadas para o meu

trabalho.

Aos funcionários da Biblioteca, principalmente, Meire, por

toda a sua eficiência e palavras de apoio.

Aos funcionários do Same, por todo o profissionalismo.

Aos funcionários do Departamento de Cirurgia e Ortopedia,

Simone, Mari, Eduardo e Douglas pela dedicação.

À secretária do Professor Maffei (Mara), pela paciência em

aguardá-lo nas várias reuniões que tínhamos no

Departamento.

À funcionária da Quimioterapia Márcia, por todo o apoio

dado na fase inicial deste trabalho para confecção de

tabelas.

Agradecimentos

À FAMEMA, que me atribuiu uma ótima graduação em

Medicina.

À todos os Docentes do Hemocentro de Botucatu que

contribuíram enormemente em minha formação profissional.

Ao Departamento de Cirurgia e, em especial aos Docentes do

Departamento de Cirurgia Vascular por toda a atenção.

Ao Dr. Marcone e Dr. Rollo pela participação ativa em meu

trabalho através da realização do mapeamento dúplex.

À Unimar e, especialmente, à Márcia Mesquita Serva, por

todas as oportunidades que me foram oferecidas.

Aos coordenadores das Disciplinas de Semiologia Médica

(Dra. Virgínia) e Clínica Médica (Dr. Heron) da Faculdade

de Medicina da Unimar, por toda a compreensão que

tiveram quando precisei me ausentar de minhas atividades

na Instituição para a realização desta Tese.

Ao Dr. Carlos Bueno e, novamente, ao Dr. Heron, pela

confiança depositada em meu trabalho quando retornei à

Marília, contribuindo para a minha contratação na Unimar.

Agradecimentos

Ao coordenador do Curso de Medicina da Unimar, Marcus

Matsushita que nestes últimos meses também contribuiu

para as minhas dispensas tão necessárias para a finalização

desta Tese.

À todos os Docentes que constituem a Banca, pela atenção e

disponibilidade.

À todos aqueles que, direta ou indiretamente, foram

indispensáveis para a elaboração e execução desta Tese.

E, finalmente, não poderia deixar de agradecer à minha

gatinha de estimação, Mel, pela fiel companhia ao meu lado

no computador, deitada sobre os meus artigos, durante toda

a elaboração desta tese.

Epígrafe

“Embora ninguém possa voltar atrás e fazer um

novo começo, qualquer um pode começar agora e

fazer um novo fim”.

(Chico Xavier)

Sumário

Lista de Abreviaturas.................................................................................

Lista de Gráficos e Tabelas.......................................................................

Resumo........................................................................................................

Summary.....................................................................................................

1. Introdução...............................................................................................

2. Objetivos.................................................................................................

2.1. Objetivo Geral.................................................................................... 64

2.2. Objetivos Específicos........................................................................ 64

3. Casuísticas e Métodos...........................................................................

3.1. Seleção dos pacientes...................................................................... 66

3.2. Grupo controle................................................................................... 68

3.3. Abordagem dos pacientes................................................................. 69

3.4. Variáveis analisadas.......................................................................... 69

3.5. Perfil trombofílico............................................................................... 73

3.6. Mapeamento dúplex (MD)................................................................. 73

3.6.1. Técnica de avaliação do sistema venoso dos membros

inferiores por meio do mapeamento dúplex (MD)..................

3.6.2. Técnica de avaliação do sistema venoso dos membros

superiores por meio do mapeamento dúplex (MD)................

3.7. Realização dos exames laboratoriais................................................ 75

3.8. Análise estatística.............................................................................. 77

3.9. Métodos............................................................................................. 77

4. Resultados..............................................................................................

4.1. Análise do Grupo Trombofílico.......................................................... 81

4.2. Análise Comparativa.......................................................................... 91

5. Discussão................................................................................................

111

6. Conclusões.............................................................................................

128

7. Referências Bibliográficas.....................................................................

131

Anexos.........................................................................................................

144

Lista de Abreviaturas

4a - Hiperpigmentação

4b - Lipodermatoesclerose

A - Assintomática

AAF - Anticorpos Antifosfolípides

AAS - Acido acetil-salicílico

Ad - Profundo

An - Doença Venosa

Ap - Perfurantes

As - Sistema Superficial

AT - Antitrombina

ATP - Adenosina Trifosfato

AVE - Acidente Vascular Encefálico

AVK - Vitamina K

C1 - Indica a Presença de Teleangiectasias e Veias Reticulares

C2 - Indica a Presença de Veias Varicosas

C3 - Edema

C4 - Alterações Cutâneas devido à Doença Venosa

C5 - Alterações Cutâneas e Úlcera Cicatrizada

C6 - Alterações Cutâneas e Úlceras Abertas.

CBS - Cistationina β-sintase

CEP - Comitê de Ética em Pesquisa

DDH - Decúbito Dorsal Horizontal

Ec - Congênita

Em - Ausência de causa Identificável

EP - Embolia Pulmonar

Ep - Primária

EPCOT -

European Prospective Cohort on Thrombophilia

Es - Secundária

FMB - Faculdade de Medicina de Botucatu

GAIT - Análise Genética da Trombofilia Idiopática

IMC - Índice de Massa Corporal

ISI - Índice de Sensibilidade

LES - Lupus Eritematoso Sistêmico

MEGA - Multiple Environmental and Genetic Assessment

NNMT - Nicotinamida N-metiltransferase

OS - Proteína S

PC - Proteína C

PLP - 5-fosfato Piridoxal

Pn - Não Identificação da Fisiopatologia

Po - Obstrução

Pr - Refluxo

Pr,o - Ambos

Q - Glutamina

R - Arginina

RNI - Razão Normatizada Internacional

S - Sintomática

SAF - Síndrome do Anticorpo Antifosfolípide

SAH - S-adenosilhomocisteína

SAM - S-adenosilmetionina

SPT - Síndrome Pós-trombótica

TEV - Tromboembolismo Venoso

TIH - Trombocitopenia Induzida por Heparina

TP - Tempo de Protrombina

TTPa - Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado

TVP - Trombose Venosa Profunda

VDRL - Teste Laboratorial de Pesquisa de Doença Venérea

Lista de Gráficos e Tabelas

GRÁFICO 1 -

Trombofilias (considerar os dados da tabela IId para a

construção do gráfico)..................................................

GRÁFICO 2 -

Fatores de risco............................................................ 90

GRÁFICO 3 -

Distribuição quanto ao tipo de hemorragias................. 91

TABELA I -

Medidas descritivas da idade e tempo de seguimento

(Grupo Trombofílico).....................................................

TABELA IIa -

Características do grupo trombofílico (teste do

Quiquadrado)................................................................

TABELA IIb -

Distribuição do grupo trombofílico conforme

classificação CEAP (3>CEAP≥3) e variáveis

consideradas (TVP proximal, retrombose ipsilateral,

IMC, uso de meia-elástica, refluxo)..............................

TABELA IIc -

Distribuição de pacientes do grupo trombofílico

conforme classificação CEAP......................................

TABELA IId -

Distribuição de pacientes conforme trombofilias........ 88

TABELA III -

Distribuição quanto à análise do mapeamento

dúplex de membros inferiores considerando-se

perviedade e a presença ou não de refluxo (tempo e

velocidade do refluxo) do sistema venoso

superficial....................................................................

TABELA IV -

Distribuição quanto à análise do mapeamento

dúplex de membros inferiores considerando-se

presença ou não de refluxo (tempo e velocidade do

refluxo) do sistema venoso profundo........................

TABELA 1 –

Distribuição do sexo segundo grupo............................ 91

TABELA 2 –

Distribuição da Etnia segundo grupo........................... 91

TABELA 3 –

Medidas descritivas da idade e tempo de seguimento

segundo grupo..............................................................

TABELA 4 –

Distribuição da Procedência segundo grupo............... 92

TABELA 5 –

Distribuição quanto à Profissão segundo grupo.......... 93

TABELA 6 –

Distribuição quanto à posição ao trabalhar segundo

grupo.............................................................................

TABELA 7 –

Distribuição quanto ao № de gestações antes TVP

segundo grupo..............................................................

TABELA 8 –

Distribuição quanto ao № de gestações depois da

TVP segundo grupo......................................................

TABELA 9 –

Distribuição quanto ao № de abortos antes da TVP

segundo grupo..............................................................

TABELA 10 –

Distribuição da prevalência de TVP entre os

familiares segundo grupo............................................

Lista de Gráficos e Tabelas

TABELA 11 –

Distribuição quanto à presença de fatores de risco

associados a TVP segundo grupo................................

TABELA 12 –

Distribuição quanto ao membro acometido (superior

ou inferior) segundo grupo............................................

TABELA 13 –

Distribuição quanto ao local da oclusão em membro

inferior segundo grupo..................................................

TABELA 14 –

Medidas descritivas do tempo de tratamento no

momento da alta (em dias)...........................................

TABELA 15 –

Medidas descritivas quanto ao tempo decorrido até o

retorno após alta hospitalar (em dias)..........................

TABELA 16 –

Medidas descritivas quanto à freqüência de retornos.. 96

TABELA 17 –

Medidas descritivas quanto aos retornos com RNI

adequados (1,8-3,0).....................................................

TABELA 18 –

Medidas descritivas quanto aos retornos com RNI

abaixo do adequado (1,5-1,8).......................................

TABELA 19 –

Medidas descritivas quanto aos retornos com RNI

abaixo de 1,5................................................................

TABELA 20 –

Medidas descritivas quanto aos retornos com RNI

entre de 3,0 e 5,0..........................................................

TABELA 21 –

Medidas descritivas quanto aos retornos com RNI

acima de 5,0.................................................................

TABELA 22 –

Distribuição quanto às complicações hemorrágicas

secundárias ao tratamento segundo grupo..................

TABELA 23 –

Distribuição quanto à ocorrência de hemorragias

segundo grupo..............................................................

TABELA 24 –

Distribuição quanto à intensidade da hemorragia

segundo grupo..............................................................

TABELA 25 –

Distribuição quanto ao nível do RNI nos episódios

hemorrágicos segundo grupo.......................................

TABELA 26 –

Distribuição quanto à manutenção da

anticoagulação segundo grupo...................................

100

TABELA 27a –

Distribuição quanto à presença de Dor (Síndrome

Pós-Trombótica) segundo grupo..................................

101

TABELA 27b –

Distribuição quanto à classificação da intensidade

da dor segundo grupo..................................................

102

TABELA 28 –

Distribuição quanto ao relato de edema (Síndrome

Pós-Trombótica) segundo grupo..................................

102

TABELA 29 –

Distribuição quanto ao relato de alteração da cor da

pele segundo grupo......................................................

102

TABELA 30 –

Distribuição quanto ao relato de úlcera segundo

grupo.............................................................................

102

TABELA 31 –

Distribuição quanto à “vida normal após a TVP”

segundo grupo..............................................................

103

TABELA 32 –

Distribuição quanto ao relato de limitações na

qualidade de vida segundo grupo...............................

103

TABELA 33 –

Distribuição quanto à necessidade de Aposentadoria

segundo grupo..............................................................

104

TABELA 34 –

Distribuição quanto ao uso de meia-elástica no

momento da entrevista segundo grupo........................

104

Lista de Gráficos e Tabelas

TABELA 35 –

Distribuição quanto ao tempo de uso de meia-

elástica no momento da entrevista segundo grupo.....

104

TABELA 36 –

Distribuição quanto à freqüência de uso de meia-

elástica (5x/semana) no momento da entrevista

segundo grupo..............................................................

105

TABELA 37 –

Distribuição quanto ao tempo de uso (h/dia) de

meia-elástica no momento da entrevista segundo

grupo.............................................................................

105

TABELA 38 –

Distribuição quanto ao tipo de meia-elástica

(compressão) no momento da entrevista segundo

grupo – Análise Descritiva............................................

105

TABELA 39 –

Distribuição quanto ao tipo de meia-elástica

(tamanho) no momento da entrevista segundo

grupo.............................................................................

105

TABELA 40 –

Distribuição quanto ao uso de meia-elástica em

algum momento segundo grupo...................................

106

TABELA 41 –

Distribuição quanto ao tempo de uso de meia-

elástica (em anos) em algum momento segundo

grupo – Análise Descritiva............................................

106

TABELA 42 –

Distribuição quanto à freqüência (mínimo

5x/semana) do uso da meia-elástica segundo

grupo.............................................................................

106

TABELA 43 –

Distribuição quanto ao tempo (h/dia) do uso da meia-

elástica segundo grupo – Análise Descritiva................

106

TABELA 44 –

Distribuição quanto ao tipo de meia-elástica

(compressão) segundo grupo – Análise Descritiva.....

106

TABELA 45 –

Distribuição quanto ao tipo de meia-elástica

(tamanho) segundo grupo – Análise Descritiva...........

107

TABELA 46 –

Distribuição quanto às justificativas pelo “não uso”

da meia-elástica segundo grupo – Análise Descritiva..

107

TABELA 47a –

Distribuição quanto ao IMC segundo grupo................. 107

TABELA 47b –

Distribuição conforme classificação CEAP segundo

grupo.............................................................................

107

TABELA 47c –

Distribuição conforme classificação 3>CEAP≥3

segundo grupo..............................................................

107

TABELA 48 –

Distribuição conforme classificação CEAP≥3 x

Outras Variáveis segundo grupo trombofílico.............

108

TABELA 49 –

Distribuição conforme classificação CEAP<3 x

Outras Variáveis segundo grupo................................

108

TABELA 50 –

Distribuição quanto à presença de refluxo venoso

superficial ao dúplex segundo grupo..........................

109

TABELA 51 –

Distribuição quanto à velocidade do refluxo venoso

superficial ao dúplex segundo grupo..........................

109

TABELA 52 –

Distribuição quanto ao tempo do refluxo venoso

superficial ao dúplex segundo grupo..........................

109

TABELA 53 –

Distribuição quanto a perviedade do sistema

venoso profundo ao dúplex segundo grupo...............

110

Lista de Gráficos e Tabelas

TABELA 54 –

Distribuição quanto à presença de refluxo venoso

profundo de membros inferiores ao dúplex segundo

grupo.............................................................................

110

TABELA 55 –

Distribuição quanto à velocidade de refluxo venoso

profundo ao dúplex segundo grupo............................

110

TABELA 56 –

Distribuição quanto ao tempo de refluxo venoso

profundo ao dúplex segundo grupo............................

110

Resumo

Capelluppi – Tófano VA. Avaliação clínica e ultrassonográfica tardia de

pacientes com trombose venosa profunda (TVP), portadores de

trombofilia.

A trombose venosa profunda (TVP) caracteriza-se pela formação aguda de um

trombo no interior das veias profundas. É uma doença de alta incidência e de

grande importância clínica e epidemiológica devido à sua morbimortalidade,

sendo atualmente, considerada multifatorial. São vários os fatores de risco

genéticos e/ou adquiridos relacionados à TVP e a compreensão da interação

destes, permite melhor entender esta doença, não só devido aos seus

sintomas de fase aguda mas, principalmente, por sua complicação mais

temida, a embolia pulmonar e, a longo prazo, a síndrome pós-trombótica

(SPT), que apresenta importante morbidade, inclusive com repercussões

sócio-econômicas. A avaliação a longo prazo, clínica e ultrassonográfica, de

pacientes com diagnóstico de TVP, visando verificar a incidência e gravidade

da SPT é necessária para a compreensão da evolução destes pacientes.

Desconhecemos a existência de trabalhos em nosso meio, que avaliem a

evolução tardia da TVP. Objetivo: Determinar a evolução a longo prazo de

pacientes com TVP de membros, portadores de trombofilia e verificar se

existem diferenças na evolução de pacientes trombofílicos e não trombofílicos.

Método: Num estudo coorte retrospectivo foram avaliados os prontuários de

275 pacientes atendidos no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina

de Botucatu-Unesp, dos quais foram identificados 60 pacientes trombofílicos,

sendo possível contactar 40 deles para consulta, dos quais 39 pacientes

aceitaram participar do estudo. Foram selecionados 25 pacientes com

diagnóstico de TVP, não trombofílicos, pareados para sexo e idade, para

comparação com o grupo trombofílico. Durante a consulta foi preenchido um

protocolo que continha as seguintes variáveis: dados demográficos, profissão,

antecedentes pessoais e antecedentes obstétricos (se mulher), antecedentes

familiares com relação à trombose, histórico do episódio da TVP (espontânea

ou não; tempo decorrido desde o diagnóstico; mapeamento dúplex; tratamento

inicial e ambulatorial com valores de RNI); complicações hemorrágicas, tempo

de tratamento anticoagulante, retromboses, embolia pulmonar, sinais e

sintomas de SPT, qualidade de vida, uso de meia-elástica, trombofilias

Resumo

associadas. Nessa consulta era realizado exame físico especial dos membros,

baseando-se na classificação CEAP. Foi realizado novo exame

ultrassonográfico, verificando perviedade das veias e medidas de tempo e

velocidade de refluxos venosos, quando presentes. Resultados: A mediana

do tempo decorrido entre a trombose e a consulta foi de 60 meses, variando

de 12 a 216 meses. A maioria dos pacientes estudados com TVP era do sexo

feminino e caucaseana. As trombofilias mais freqüentemente presentes foram

a síndrome do anticorpo antifosfolípide (SAF) e a mutação do fator V Leiden

(heterozigose). Profissões mais prevalentes foram aquelas relacionadas às

atividades de escritório e do lar. Não houve diferença estatística entre os

grupos com relação ao número de gravidezes e abortamentos, sendo que a

maioria não engravidou após a TVP. Houve predomínio da TVP não-

espontânea (61,5%). O principal fator de risco relacionado foi o uso de

anticoncepcionais orais (ACO) (22%). O membro inferior esquerdo foi o mais

acometido (64,1%) e a TVP proximal a mais freqüente (82,1%). Todos os

pacientes foram tratados com heparina e warfarina. A maioria das

complicações hemorrágicas foi considerada leve. A maioria dos pacientes

(74,4%) considerou ter “vida normal” após a TVP. A maioria dos pacientes

referia o uso de meia-elástica por um período mínimo de 2 anos após a TVP. A

freqüência total de SPT considerando-se CEAP ≥ 3 foi de 67,1%, sendo que

quando os grupos foram pareados, esta freqüência foi de 69,57% para o grupo

não trombofílico e 78,26% para o grupo trombofílico, sem diferença estatística

entre os grupos. O refluxo venoso profundo esteve presente mais,

freqüentemente, no grupo trombofílico (86,95%). Conclusão: Tanto no grupo

trombofílico quanto no grupo controle, a maioria dos pacientes desenvolveu

algum grau de SPT, não havendo diferença entre os dois grupos e a referência

ao uso de meia-elástica parece não ter influenciado nestes resultados.

Palavras-chaves: trombose de veia profunda; trombofilia; síndrome pós-

trombótica; embolia pulmonar; epidemiologia;

ultrassonografia.

Summary

Capelluppi – Tófano VA. Clinical and late ultrasound evaluation of patients

with deep vein thrombosis (DVT), carriers of thrombophilia.

Deep vein thrombosis (DVT) is characterized by the acute formation of a

thrombus in the interior of the deep veins. It is a disease of high incidence and

great clinical and epidemiological importance due to its morbimortality, being

presently considered multifactorial. The genetic and/or acquired risk factors

related to DVT are various and understanding their interaction allows a better

comprehension of this illness, due to both symptoms of the acute stage and,

mainly, its most feared complication, the pulmonary embolism and, in long term,

the post-thrombotic syndrome (PTS), which presents important morbidity,

inclusively with social and economical repercussions. The long-term clinical and

ultrasound evaluation of patients with DVT diagnosis, aiming to verify the

incidence and seriousness of PTS, is necessary to understand the evolution of

these patients. We are not aware of the existence of works in our area which

evaluate the late evolution of DVT. Objective: To determine the long-term

evolution of patients with DVT of limbs, carriers of thrombophilia, and verify the

existence of differences in the evolution of thrombophilic and non-thrombophilic

patients. Method: In a retrospective cohort study, the medical registers of 275

patients attended at the Clinics Hospital of the School of Medicine of the

Paulista State University, in Botucatu, São Paulo, Brazil, were evaluated, from

which 60 thrombophilic patients were identified. It was possible to contact 40 of

them for appointment, from which 39 patients accepted to participate in the

study. 25 non-thrombophilic patients, paired for sex and age, were selected with

DVT diagnosis, for comparison with the thrombophilic group. During the

appointment, a protocol was filled in, containing the following variables:

demographic data, occupation, personal antecedents and obstetric antecedents

(if woman), familiar antecedents concerning thrombosis, history of the DVT

episode (spontaneous or not; time elapsed since the diagnosis; duplex

mapping; initial and ambulatory treatment with RNI values), hemorrhagic

complications, duration of anticoagulant treatment, rethromboses, pulmonary

embolism, PTS signs and symptoms, quality of life, use of elastic socks and

associated thrombophilias. In the appointment, a special physical examination

Summary

of the limbs was carried out, based on the CEAP classification. A new

ultrasound examination was carried out and veins perviousness and time and

speed of venous reflows were found out, when present. Results: The median of

the time elapsed between the thrombosis and the appointment was 60 months,

varying from 12 to 216 months. Most of patients with DVT studied were women

and Caucasian. The most frequently present thrombophilias were the

antiphospholipid antibody syndrome (APAS) and the mutation of the V Leiden

factor (heterozygosis). The most prevailing occupations were the ones related

to office and home activities. There was not statistical difference between the

groups in relation to the number of pregnancies and abortions, being that most

of patients were not pregnant after DVT. Non-spontaneous DVT was

predominant (61.5%). The main risk factor related was the use of OAC (22%).

The left low limb was the most attacked (64.1%) and the proximal DVT was the

most frequent one (82.1%). All patients were treated with heparin and warfarin.

Most of the hemorrhagic complications were considered moderate. Most of the

patients (74.4%) believed having “normal life” after DVT. Most of the patients

mentioned the use of elastic socks for a minimum period of 2 years after DVT.

The total frequency of PTS considering CEAP ≥ 3 was 67.1%, being that this

frequency was 69.57% for the non-thrombophilic group and 78.26% for

thrombophilic group, when groups were paired, without statistical difference

between groups. The deep vein reflow was most frequently present in the

thrombophilic group (86.95%). Conclusion: In both thrombophilic and control

group, most of the patients developed some PTS degree, without difference

between the two groups, and the reference to the use of elastic socks seems

not to have influenced these results.

Keywords: deep vein thrombosis; thrombophilia; post-thrombotic syndrome;

pulmonary embolism; epidemiology; ultrasound examination.

Introdução

1. Introdução

Introdução

A trombose venosa profunda (TVP) caracteriza-se pela formação aguda

de um trombo no interior das veias profundas. Tem sua importância clínica e

epidemiológica por tratar-se de uma doença de alta incidência, estimando-se

0,6 casos/1.000 habitantes/ano no Brasil (MAFFEI & ROLLO, 2002) levando a

mais de 600.000 admissões hospitalares por ano, sendo que a embolia

pulmonar (EP) é a complicação aguda mais temida e a terceira causa de morte

hospitalar (McLAFFERTY et al., 2007).

Nos Estados Unidos, baseados em dados de Omsted Couty,

Minnesota, estudos estimaram 48 casos de primeiro episódio de TVP por

100.000 habitantes/ano e 69 casos por 100.000 habitantes/ano de EP

associados ou não à TVP, perfazendo 117 casos de tromboembolismo venoso

(TEV) por 100.000/ano (SILVERSTEIN et al.,1998). Um estudo populacional

em uma cidade da Noruega encontrou uma incidência de 93 casos de primeiro

episódio de TVP por 100.000 habitantes e 50 casos de EP por 100.000

habitantes, estimando-se uma incidência de TEV de 143 casos por 100.000

habitantes/ano (NAES et al., 2007).

O patologista Rudolf Virchow (1821-1902), postulou a tríade

relacionada à trombose: estase venosa, alterações na parede dos vasos e

hipercoagulabilidade (VIRCHOW, 1998; ROSENDAAL, 1999; BANK et al.,

2000; SELIGSOHN & LUBETSKY, 2001). Atualmente, a TVP é considerada

doença multifatorial (ROSENDAAL, 1999; BROWER et al., 2006). Nos últimos

10 anos, o conhecimento com relação à etiologia do TEV tem avançado com a

descoberta de vários fatores que contribuem para a maior incidência de

trombose venosa, particularmente, as anormalidades da coagulação. A

interação entre os fatores de risco genéticos e adquiridos pode ser a chave no

entendimento da causa de um fenômeno trombótico em determinado indivíduo

naquele momento específico. Dentre os fatores de risco para TVP destacam-se

as imobilizações, traumas, pós-operatório, idade avançada, obesidade,

gravidez, puerpério, neoplasias malignas, uso de hormônios femininos

(estrogênios), trombofilias genéticas (deficiências dos inibidores da coagulação,

mutações do fator V Leiden e da protrombina), hiperhomocisteinemia e a

Síndrome do Anticorpo Antifosfolípide (SAF) (D´ANGELO & SELHUB, 1997;

CATTANEO, 1999; ROSENDAAL, 1999; FRANCO & REITSMA, 2001; GARCIA

Introdução

& FRANCO, 2001; MORELLI et al., 2002; BLOM et al., 2005; POMP et al.,

2007).

O termo “Doença Molecular” nasceu em torno de 1949, quando alguns

estudiosos definiram a anormalidade estrutural da hemoglobina como causa da

anemia falciforme. Subseqüentemente, outras mutações foram estabelecidas e

pôde-se compreender que defeitos genéticos acarretariam doenças graves.

Outros exemplos de desordens monogênicas são as hemofilias,

hipercolesterolemia familiar e a fenilcetonúria (FRANCO & REITSMA, 2001).

Fenômenos tromboembólicos podem ser considerados os protótipos das

doenças multigênicas e multifatoriais, já que estão estabelecidos os fatores de

risco genéticos e ambientais para esta entidade (ROSENDAAL et al., 2005).

Infelizmente, na prática clínica, não é tão simples estabelecer estes fatores de

riscos genéticos, visto que há variabilidade na penetrância da expressão gênica

com diferentes manifestações clínicas (DE STEFANO et al., 2006), o que leva

a entender porque um indivíduo permanece longo período de sua vida

assintomático e, quando exposto a um fator de risco ambiental, torna-se

sintomático.

Define-se trombofilia como uma predisposição aumentada para eventos

trombóticos que pode ser genética e/ou adquirida. (ROSENDAAL, 1999).

A trombofilia familial foi, primeiramente, referida por Jordan e Nandorff

em 1956, baseados em observações clínicas (DE STEFANO et al., 2006).

Pacientes com trombofilias genéticas têm predisposição para recorrência de

eventos tromboembólicos em idade precoce (45-50 anos) e, em um terço dos

casos, identifica-se histórico familiar. Trombofilias genéticas podem ser

identificadas em, aproximadamente, 70% dos pacientes que tiveram um

episódio de TEV (BANK et al, 2000).

Considerando-se as trombofilias genéticas, a deficiência dos

anticoagulantes naturais embora rara na população geral, com incidência de

0,3-0,5% (DAHLBÄCK, 1997; BANK et al., 2000), deve ser investigada, mesmo

que em conjunto, sejam responsáveis apenas por até 15% dos casos de TEV

(FRANCO & REITSMA, 2001).,

Os anticoagulantes naturais são: Antitrombina (AT), Proteína S (PS) e

Proteína C (PC).

Introdução

Durante a ativação do sistema de coagulação são produzidas

proteases séricas com atividade procoagulante, o que resulta na formação de

um coágulo estável de fibrina. Os anticoagulantes naturais têm a função de

inibir a atividade destas proteases com o controle da formação do tampão

hemostático. O diagnóstico das deficiências de AT, PS e PC é feito mediante

determinação plasmática da atividade e das concentrações do antígeno,

usando-se métodos funcionais e imunológicos, respectivamente (FRANCO &

REITSMA, 2001).

A AT é o principal inibidor da trombina. Exerce efeitos inibitórios sobre

os seguintes fatores da coagulação: FIIa, FIXa, FXa e FXIIa. Além disso,

acelera a dissociação do complexo fator VIIa-fator tecidual e impede sua

reassociação. Sendo assim, diminuições nos níveis de AT geram menor

inibição destas enzimas, o que leva a um aumento da tendência trombótica

venosa. Foi a primeira anormalidade genética associada à trombose familiar,

descrita por Egeberg em 1965 que notou tendência trombótica numa família

norueguesa (PRANDONI et al., 1997; FRANCO & REITSMA, 2001). Homens e

mulheres são igualmente afetados. A deficiência em homozigose nunca foi

descrita e acredita-se que seja incompatível com a vida (SELIGSOHN &

LUBETSKY, 2001). A deficiência em heterozigose está ligada a diferentes

mutações no gene que codifica a AT, localizada no cromossomo 1 (1q23-25),

com bases moleculares heterogêneas.

Proteínas C e S

: Durante a coagulação sangüínea normal, a trombina

se liga ao receptor da célula endotelial, trombomodulina, ocorrendo a ativação

da PC que, na presença da PS, exercerá a função de clivagem dos fatores Va

e VIIIa. A PS atua como cofator não enzimático no processo de ativação da

proteína C. O gene da PC localiza-se no cromossomo 2 (2q13-14). As

anormalidades genéticas são altamente heterogêneas. A deficiência de PC

pode ser classificada em tipo I: baixas concentrações plasmáticas da atividade

funcional e do antígeno da PC; tipo II: baixos níveis de atividade funcional com

níveis antigênicos normais. O gene ativo responsável pela produção da PS é

designado PROS1 e está mapeado no cromossomo 3 (3p11.1-q11). O padrão

de herança da deficiência de PS é, geralmente, autossômico dominante. Casos

familiares de TVP devido deficiência de PS foram relatados (HARADA et al.,

Introdução

2003). Acredita-se que as deficiências de PC e PS em heterozigose estejam

relacionadas aos riscos trombóticos semelhantes com, aproximadamente, dez

vezes mais chance de TVP do que em não portadores destas deficiências

(FRANCO & REITSMA, 2001). A incidência de tromboembolismo espontâneo

em pacientes com estas deficiências é estimada em 0,4% ao ano; já no

tromboembolismo secundário, quando associada a outros fatores de risco

desencadeantes, esta taxa aumenta para 8,1% a 10% (HARADA et al., 2003).

A homozigose relaciona-se ao fenótipo clínico grave conhecido como púrpura

fulminans, que se caracteriza por trombose maciça da microcirculação

manifestando-se logo ao nascimento (SELIGSOHN & LUBETSKY, 2001).

Embora as deficiências da AT, PS e PC sejam consideradas raras

(ROSENDAAL, 1999), estas devem ser investigadas na suspeita de trombofilia.

Revisões sistemáticas confirmam a relação destas trombofilias com a

ocorrência do TEV, sendo que a incidência anual de TEV em portadores

assintomáticos de deficiência de AT, PS ou PC é estimada em 9 a 30 por 1000

pacientes por ano (PRANDONI et al., 1997) e a prevalência da deficiência de

AT e PC na população geral é de 0,3 e 0,5%, respectivamente; não havendo

estimativa para a incidência da deficiência de PS (BANK et al, 2000). Estas

deficiências podem ser observadas em torno de 25-30% de crianças com TEV

porém, na maioria das vezes, a trombose foi desencadeada devido à

associação com outros fatores de risco, principalmente, uso de cateteres

(ROSENDAAL, 1999).

Mutação do fator V Leiden: A resistência à ação da PC ativada (RPCA)

podia ocorrer em alguns pacientes com antecedentes trombóticos e em vários

pacientes dentro de uma mesma família (DAHLBÄCK et al., 1993). Esta

alteração foi observada por meio de ensaio de TTPa modificado, onde os

autores verificaram que a adição de PC ativada ao plasma de alguns pacientes

com TEV não resultava no prolongamento esperado do tempo de coagulação,

sendo que esta alteração era encontrada entre 20-60% dos pacientes com

TEV. Esta condição era causada por uma mutação de ponto do gene do fator

V, demonstrada posteriormente, por Bertina e cols em 1994, onde há uma

substituição da Arginina(R) pela Glutamina (Q) na posição 1691 do aminoácido

506 (DAHLBÄCK, 1997). O fator V mutado foi denominado fator V Leiden

Introdução

(FVL), cidade em que foi descrito.

Esta mutação conferia resistência à ação da PC responsável pela

clivagem do fator Va, presente em 95% dos casos com RPCA (DAHLBÄCK,

1997), perpetuando-se assim, um estado protrombótico. Além disto, esta

mutação determina outras anormalidades da coagulação como aumento da

geração da trombina, diminuição da capacidade fibrinolítica e diminuição da

proteólise do fator VIIIa mediada pela PC ativada (DONAHUE, 2004). Cerca de

5% dos casos de RPCA não apresentam FLV, caracterizando a resistência

adquirida à proteína C ativada, cujos mecanismos ainda não são claros,

podendo se manifestar em condições fisiológicas como a gravidez, pós-

menopausa ou uso de contraceptivos orais. A descoberta do FVL marca o

início do entendimento das trombofilias genéticas (DONAHUE, 2004). A

homozigose parece aumentar o risco trombótico em 50 a 100 vezes, enquanto

em heterozigose de 3 a 18 vezes e esta mutação é considerada como o defeito

genético mais, freqüentemente, envolvido na etiologia do TEV, sendo

encontrada em 10 a 50% dos casos (FRANCO, 2001). No entanto, alguns

estudos demonstraram que a mutação do FVL apresenta distribuição

heterogênea em diferentes populações humanas, fato que pode contribuir para

diferenças étnicas e geográficas na prevalência de doenças trombóticas

(FRANCO & ZAGO, 1998), sendo presente em 1-15% nos caucaseanos

(DAHLBÄCK, 1997). O Estudo Procare, avaliou 85 indivíduos homozigotos

para a mutação do fator V Leiden e 481 indivíduos heterozigose relacionando-

as a maior incidência de TEV espontânea e em idade mais precoce quando do

sexo feminino nos casos de homozigose, reafirmando os resultados

observados em outros estudos (TOSETTO et al., 1998; BIRON-ANDRÉANI et

al., 2000). Um outro estudo, tipo coorte, envolvendo 9253 indivíduos

randomizados, estimou os riscos de TEV numa população de acordo com o

genótipo da mutação do FVL e a conclusão foi que a razão de risco para TEV

em indivíduos heterozigotos e homozigotos comparados com grupo controle

não portador desta mutação seria de 3 e 18, respectivamente (JULL et al.,

2004). Com relação ao risco trombótico no pós-operatório, os estudos são

inconsistentes quanto à necessidade de se pesquisar rotineiramente essa

alteração, com exceção talvez, nos casos de transplantes renais,

Introdução

principalmente se houver antecedentes trombóticos e/ou de trombofilia

(DONAHUE, 2004), sendo que a anticoagulação no pós-operatório de

transplantes renais pode estar indicada (KUJOVICH, 2004).

Contraditoriamente, há estudos recentes que demonstraram uma

menor relação da mutação do FVL com embolia pulmonar; fato este explicado

pela menor freqüência de TVP iliofemoral em portadores desta mutação,

considerando-se que as tromboses localizadas nesta topografia são as que

mais cursam com quadro tromboembólico pulmonar (MARTINELLI et al., 2006).

Este estudo analisou os sítios de trombose, extensão da trombose e fatores de

riscos transitórios associados em 115 pacientes com a mutação do FVL em

heterozigose, 87 pacientes com mutação do gene da protrombina G20210A e

200 pacientes no grupo controle com nenhum marcador para trombofilia. Os

resultado demonstraram que o tromboembolismo pulmonar foi menos

prevalente nos pacientes com a mutação do FVL (6%) comparados com os

portadores da mutação no gene da protrombina (21%); pacientes com esta

última alteração desenvolveram TEV numa idade mais jovem.

Há relatos de pior prognóstico na Doença de Perthes quando associada

ao fator V Leiden em homozigose. Um estudo realizado com 63 pacientes com

o diagnóstico da Doença de Perthes´comparados com 30 voluntários não

portadores desta doença mostrou uma possível associação entre a mutação do

fator V Leiden em homozigose e formas mais severas desta doença (SZEPESI

et al., 2004).

Um estudo de revisão sistemática analisou também a relação desta

mutação com abortos de repetição, sendo que mulheres portadoras teriam o

dobro do risco para abortamentos espontâneos comparadas às não portadoras

(KOVALEVSKY et al., 2004).

Outras mutações do fator V, fator V Cambridge e fator V Arg 306 [arrow

right], já foram descritas mas os trabalhos demonstraram não haver relação

com maior incidência de TEV (FRANCO et al., 1998). Neste estudo foram

investigadas estas mutações em 104 pacientes jovens que tiveram trombose

venosa comparados a 208 indivíduos do grupo controle pareados quanto à

idade, sexo e etnia. A conclusão foi que estas mutações não aumentariam os

riscos de trombose venosa e sua investigação não estaria preconizada, embora

Introdução

a mutação do fator V Cambridge tenha sido descrita por Williamson e cols em

1998, onde relatou esta mutação em um paciente com trombose venosa que

apresentava resistência à ação da PC, porém não foi encontrada em 585

pacientes com TEV nem em 226 doadores de sangue.

A RPCA também pode ser adquirida e a causa estaria relacionada à

presença do anticoagulante lúpico, mas não se sabe se haveria maior relação

desta alteração a maior risco de eventos trombóticos (DALBÄCK, 1997).

O diagnóstico desta mutação é feito pela análise gênica, baseada na

amplificação por PCR do exon 10 do gene do fator V.

Polimorfismo G20210A no gene da protrombina: A protrombina é um

precursor da serina protease trombina, enzima-chave no processo da

hemostasia e trombose. O gene que a codifica encontra-se no cromossomo 11

(p11-q12) e possui 14 exons. Em 1996, um novo fator de risco genético para

TEV foi descrito: transição guanina-adenina (G→A) na posição do nucleotídeo

20210 na região não traduzida a 3´do gene do fator II da coagulação (POORT

et al., 1996). Esta alteração (FII G20210A) está associada a níveis plasmáticos

elevados de protrombina e maior risco de TEV. Esta mutação, em

heterozigose, é encontrada em 2% da população geral dos Estados Unidos,

sendo incomum nos americanos de origem africana (0,5%) e rara na Ásia e

África; e pode aumentar o risco para a ocorrência de eventos trombóticos em 3

vezes (ROSENDAAL, 1999); a forma homozigótica é considerada incomum e

ocorre em, aproximadamente, 1 a cada 10.000 indivíduos e não há diferença

na prevalência quanto ao sexo (VARGA & MOLL, 2004). Além desta mutação

se relacionar ao TEV, estudos comprovaram maior incidência de trombose

arterial. Franco e cols, em 1999, estudaram 263 indivíduos de ambos os sexos

com idade média de 40 anos com antecedentes de doença aterosclerótica

cardíaca ou periférica comprovadas por angiografia, em acompanhamento no

Centro Acadêmico de Amsterdam pareados para mesma idade e etnia com

grupo controle sem doença aterosclerótica, com o objetivo de se avaliar a

prevalência da mutação do gene da protrombina G20210A e a análise da

dosagem dos marcadores do metabolismo da trombina. Os resultados

demonstraram significância estatística com relação ao risco de trombose

arterial associada à mutação da protrombina, além de uma associação desta

Introdução

mutação com maior geração de trombina (FRANCO et al., 1999). Outros

estudos descreveram uma relação desta mutação associada ao tabagismo

(ROSENDAAL, 1999), o que pode aumentar ainda mais os riscos de eventos

trombóticos arteriais como infarto do miocárdio (VOETSCH & LOSCALZO,

2004), especialmente, em mulheres jovens (VARGA et al., 2004). Um estudo

retrospectivo, analisou pacientes com antecedentes trombóticos arteriais antes

dos 50 anos, comparados com parentes de primeiro grau. Realizou-se um

screening de exames laboratoriais para trombofilias e os pacientes foram

então, divididos em dois grupos: trombofílicos ou não (sintomáticos e

assintomáticos). Concluiu-se que a mutação do gene da protrombina G20210A

é um fator de risco para TEV em parentes de pacientes com a mutação e

antecedentes trombóticos, com maior risco quando em homozigose, onde 40%

dos eventos ocorrem espontaneamente, além de ser importante fator de risco

para infarto agudo do miocárdio nos portadores da mutação (BANK et al.,

2004). Outros estudos reforçam a idéia de tendência trombótica arterial em

adultos (FRANCO et al., 1999) e, inclusive em crianças onde se detectou a

mutação do gene da protrombina G20210A em 10% das crianças com

trombose, sendo que 32% foram eventos arteriais (YOUNG et al., 2003). Além

disso, há estudos onde algumas trombofilias genéticas, como a mutação da

protrombina, parecem estar relacionadas com infertilidade (AZEM et al., 2004)

ou abortos recorrentes (KOVALEVSKY et al., 2004; VARGA et al., 2004).

Outros polimorfismos relacionados à mutação do gene da protrombina

foram relatados. O estudo MEGA, caso-controle, analisou a associação do

polimorfismo A19911G da protrombina com a atividade plasmática da

protrombina e trombose venosa, onde foram estudados 4365 pacientes com o

primeiro episódio trombótico em membros inferiores ou embolia pulmonar,

pareados com seus parentes. Estudou-se o efeito deste polimorfismo também

em combinação com a mutação do FVL e a conclusão do estudo é que este

polimorfismo está relacionado a uma maior atividade da protrombina e é

também um fator de risco para trombose venosa (CHINTHAMMITR et al.,

2006), porém faltam mais estudos a este respeito.

O diagnóstico da mutação da protrombina baseia-se na análise gênica.

Hiperhomocisteinemia / Mutação Metilenotetrahidrofolato -redutase

Introdução

(MTHFR): A homocisteína é um aminoácido derivado do metabolismo da

metionina e este envolve passos enzimáticos dependentes de algumas

vitaminas e/ou de seus substratos (CATTANEO, 1999). A homocisteína é uma

formação não protéica do ácido amino sulfúrico e o seu metabolismo envolve

dois caminhos: remetilação e transsulfuração. Na remetilação, a homocisteína

adquire um grupo metil da MTHF ou da betaína para formar a metionina. A

reação com MTHF ocorre em todos os tecidos e é vitamina B12 dependente,

enquanto a reação com a betaína é confinada ao fígado e independe desta

ação vitamínica. Uma considerável proporção da metionina é ativada em

adenosina trifosfato (ATP) e forma a S-adenosilmetionina (SAM). A SAM serve,

primariamente, como um reservatório universal do grupo metil contribuindo

para a formação de diversas substâncias no organismo como hormônios,

ácidos nucléicos, fosfolípides e neurotransmissores. A S-adenosilhomocisteína

(SAH), um subproduto das reações de metilação é, subseqüentemente,

hidrolisada levando a regeneração da homocisteína, que reinicia um novo ciclo.

Na transsulfuração, a homocisteína condensa-se com a serina e forma a

cistationina numa reação irreversível catalisada pela 5-fosfato piridoxal (PLP), a

cistationina β-sintase (CBS). A cistationina é hidrolisada pela enzima gamma-

cistationase formando-se a cisteína e α-cetobutirato. O excesso de cisteína é

oxidado em taurina e sulfatos inorgânicos ou excretado na urina (D´ANGELO &

SELHUB, 1997). A hipermocisteinemia é um fator de risco estabelecido para

TEV, denominado “misto” (FRANCO, 2001), visto que variáveis genéticas e

ambientais podem interagir determinando aumento dos níveis plasmáticos de

homocisteína (DÁNGELO & SELHUB, 1997; CATTANEO, 1999). Além disto, a

hiperhomocisteinemia é fator de risco independente para infarto do miocárdio,

acidentes vasculares encefálicos, insuficiência cardíaca congestiva, fraturas

osteoporóticas e Doença de Alzheimer (SOUTO et al., 2005). A Homocistinúria,

Hiperhomocisteinemia Severa, é a causa mais freqüente de

hiperhomocisteinemia e deve-se a uma deficiência em homozigose da CBS

com uma prevalência na população geral de 1 em 335.000; os indivíduos

afetados desenvolvem uma síndrome caracterizada por anormalidades

esqueléticas, doença vascular prematura, tromboembolismo e retardo mental.

Estudos caso-controle e transversais indicam que níveis moderados a altos de

Introdução

homocisteína estão associados com maior risco de trombose arterial e/ou

venosa, no entanto, os mecanismos pelos quais a hiperhomocisteinemia levaria

a aterogênese e trombogênese não são bem compreendidos. Estudos em

animais mostram que a hiperhomocisteinemia leva a uma possível ação de

“descamação” da célula endotelial com proliferação da camada íntima, além de

outras interações da hiperhomocisteinemia com a hemostasia como a ativação

do fator V, interferência na ativação da proteína C e na expressão da

trombomodulina, inibição do ativador do plasminogênio tecidual, dentre outras

(CATTANEO,1999).

Dentre as causas adquiridas, destacam-se as deficiências nutricionais

de vitaminas (B6, B12 ou folato), idade avançada, insuficiência renal crônica e

uso de antifólicos (SOUTO et al., 2005). Outras condições patológicas

relacionadas com a hiperhomocisteinemia são: hipotiroidismo, artrite

reumatóide e desordens linfoproliferativas (CATTANEO, 1999). Quanto às

causas genéticas, acreditava-se que defeitos envolvendo as enzimas MTHFR e

a CBS, que participam do metabolismo da homocisteína, poderiam estar

relacionados a hiperhomocisteinemia. Atualmente, as bases genéticas são

ainda pouco conhecidas, desde que os estudos apontam que somente o

polimorfismo MTHFR C677T estaria, consistentemente, associado com

maiores níveis plasmáticos de homocisteína (SOUTO et al., 2005). Em 1995,

as bases moleculares da termolabilidade da enzima MTHFR foram elucidadas

por Frosst e cols, que é devido à substituição Citosina/Timina no par da base

677 do gene da MTHFR e para alguns autores, esta mutação em homozigose

(MTHFR C667T) estaria relacionada ao maior risco de TEV (FROSST et al.,

1995; MORELLI et al., 2002). O segundo polimorfismo do gene da MTHFR foi

identificado por Van der Put e cols (MTHFR A1298C), em 1998 (VAN der PUT

et al., 1998; DOGAMALA et al., 2002). Numerosas mutações destas enzimas

foram identificadas sendo a maior parte delas raras e com conseqüência

clínica, se em homozigose (FRANCO, 2001). Em contraste com a raridade

destes defeitos, estas duas mutações da MTHFR (677 C→T e 1298 A→C) são

prevalentes e merecem atenção (FRANCO, 2001). MTHFR 677 C→T, em

homozigose, está associada com atividade enzimática reduzida,

termolabilidade e hiperhomocisteinemia leve-moderada, mas seu papel como

Introdução

fator de risco para TEV é ainda controverso (FRANCO, 2001). Um trabalho

realizado em nosso meio avaliou 91 pacientes com TEV pareados para sexo e

idade com grupo controle. A hiperhomocisteinemia foi encontrada em 12,1%

dos pacientes e 2,2% no grupo controle, principalmente no sexo masculino e

em indivíduos de maior idade, o que é confirmado pela literatura e a mutação

da MTHFR C677T não foi, estatisticamente, significante entre pacientes e

controles, concluindo-se que o genótipo desta mutação não estaria diretamente

relacionado aos casos de TEV, embora a hiperhomocisteinemia tenha sido

observada mais, freqüentemente, nos indivíduos homozigotos para esta

mutação (MORELLI et al., 2002). Um outro estudo relacionando a mutação da

MTHFR A1298C comparou 190 pacientes com TEV pareados para sexo e etnia

com grupo controle e concluiu que não houve significância estatística entre os

dois grupos, mesmo quando esta mutação estava associada a outras

trombofilias (fator V Leiden, MTHFR C677C ou mutação protrombina G20210A)

(FRANCO et al., 1999). Outro estudo avaliou 146 pacientes com TEV

comparando-os com 100 indivíduos saudáveis, dosando as mutações da

MTHFR C677T e A1298C, concluindo que não houve significância estatística

mesmo quando estas mutações estavam presentes, concomitantemente, em

um mesmo paciente (DOGAMALA et al., 2002). A prevalência do polimorfismo

genético da MTHFR (T/t) no Acidente Vascular Encefálico (AVE) também foi

estudada, porém não se pôde comprovar a relação deste polimorfismo com

maior risco de AVE (HUGH et al., 1997). Estudos mais recentes tentaram

relacionar a mutação da MTHFR C677T com quadros neurológicos demenciais,

inclusive a Doença de Alzheimer em pacientes sem doença aterosclerótica;

não encontrando significância estatística entre os grupos estudados (POLLAK

et al., 2000).

O polimorfismo genético relacionado a níveis aumentados de

homocisteína é relevante. O estudo GAIT (Análise Genética da Trombofilia

Idiopática) conduziu uma análise gênica relacionada a hiperhomocisteinemia e

postulou o cromossomo 11q23 como contendo um gene envolvido no

metabolismo da homocisteína, chamado NNMT (nicotinamida N-

metiltransferase) o que representou a primeira análise genômica quanto à

variação quantitativa dos níveis de homocisteína plasmático (SOUTO et al.,

Introdução

2005). No estudo BRATROS (Brazilian Thrombosis Study), foi estudado o

polimorfismo do gene da transcobalamina e o risco de trombose venosa. A

transcobalamina é a transportadora plasmática da vitamina B12, importante

cofator enzimático no metabolismo da homocisteína. Um polimorfismo no

nucleotídeo 776 do gene da transcobalamina (C776G) tem sido descrito e foi

observada a sua interferência com os níveis plasmáticos de homocisteína. Esta

variação genética tem uma distribuição bialélica na população caucaseana e

substituições de aminoácidos afetariam o fenótipo destes indivíduos. O alelo

776C está associado com maior concentração plasmática de transcobalamina

do que o alelo 776G. Então, especula-se que o alelo 776C poderia estar

associado com aumento de vitamina B12 e baixos níveis de homocisteína.

Heterozigotos C/G possuem maiores níveis de homocisteína plasmática.

Portanto, este polimorfismo poderia interferir no metabolismo da homocisteína

e sua concentração plasmática porém, a associação com maior risco de TEV é

incerta (PEREIRA et al., 2007).

A hiperhomocisteinemia é, usualmente, diagnosticada por meio da

dosagem plasmática e a pesquisa sistemática das mutações enzimáticas não é

realizada como rotina na investigação de casos de TEV devido à falta de dados

que confirmem esta relação. O tratamento consiste na suplementação

vitamínica com boa resposta nos níveis de hiperhomocisteinemia na maioria

dos casos (DÁNGELO & SELHUB, 1997).

Síndrome do Anticorpo Antifosfolípide

: Em 1906, Wassermann

identificou uma reação do soro de pacientes com Sífilis que reagiam com

amostras de tecidos sifilíticos. Inicialmente, este teste foi atribuído a reação de

anticorpos contra o Treponema pallidum (teste da reagina). Em 1941,

Pangborn isolou a cardiolipina do coração de bovino e constatou-a como um

componente antigênico no teste da reagina e, subseqüentemente, a

combinação de cardiolipina, lecitina e colesterol formaram a base do teste de

floculação (VDRL – teste laboratorial de pesquisa de doença venérea). Em

1952, Moore e Mohr identificaram duas circunstâncias onde haveria resultados

falso-positivos do VDRL (infecções virais/vacinação e desordens imunológicas).

Ainda neste ano, Conley e Hartman relataram um caso de 2 pacientes

portadores de Lupus com manifestações hemorrágicas e que apresentavam

Introdução

prolongamento do tempo de protrombina associado ao VDRL falso-positivo,

designando esta alteração laboratorial como anticoagulante lúpico; porém,

posteriormente, evidenciou maior risco trombótico do que hemorrágico in vivo,

o que confere a denominação anticoagulante inadequada a este anticorpo. Em

1983, Harris e cols descreveram um radioimunoensaio para os anticorpos

anticardiolipinas, o que evoluiu para o ELISA, teste atualmente utilizado na

detecção dos anticorpos anticardiolipinas (HANLY, 2003; WARE BRANCH &

GROSVENOR, 2006).

Os anticorpos antifosfolípides (AAF) são compostos por um grupo

heterogêneo de imunoglobulinas que incluem, entre outras, o anticorpo

anticoagulante lúpico e os anticorpos anticardiolipinas (GALLI & BARBUI,

2005). Estas imunoglobulinas das classes IgG, IgM, IgA ou mistas auto-imunes,

reconhecem e se ligam a complexos de proteínas plasmáticas associadas a

fosfolípides de membrana, em testes laboratoriais in vitro (GARCIA &

FRANCO, 2001). A SAF é uma trombofilia adquirida e caracteriza-se pela

ocorrência de trombose arterial e/ou venosa e/ou abortos recorrentes

associados à evidência laboratorial de anticorpos antifosfolípides (WILSON et

al., 1999), assim definida em 1998 pelo Comitê Internacional de Sapporo

(GALLI & BARBUI, 2005). A SAF pode ser primária quando não há evidência

de uma doença de base associada e, quando se evidencia a presença de auto-

imunidade, principalmente, Lupus Eritematoso Sistêmico (LES), caracteriza-se

a SAF como secundária (KESWANI & CHAUHAN, 2002; GALLI & BARBUI,

2005). As duas principais proteínas envolvidas que funcionam como alvos

antigênicos são a protrombina e a β2-glicoproteína I (β2GPI), porém existem

outras proteínas que podem servir como antígenos, o que explica a

heterogeneidade de manifestações clínicas e laboratoriais. A fisiopatologia não

está, totalmente, esclarecida (WILSON et al., 1999) mas evidências

demonstram que poderia estar relacionada com a ligação destes anticorpos

com superfícies fosfolipídicas, o que levaria a uma lesão de membrana celular

provocando a expressão de moléculas de adesão e substâncias protrombóticas

que ativariam o sistema complemento, gerando a mobilização de monócitos e

plaquetas junto ao endotélio com conseqüente lesão endotelial (WARE

BRANCH & GROSVENOR, 2006). Além disto, os AAF atuam inibindo a ação

Introdução

da proteína C ativada e antitrombina, a fibrinólise e estimulam a atividade do

fator tissular (HANLY, 2003). Algumas situações clínicas como a Sífilis, Aids,

Mononucleose Infecciosa e alguns medicamentos podem estimular a produção

de AAF (anticardiolipinas) que são transitórios e não se relacionam com quadro

trombótico porém, a dificuldade está na diferenciação laboratorial destes com

os AAF autoimunes ligados ao TEV (HANLY, 2003). Por esse motivo, a

repetição dos testes é essencial.

A SAF atinge todas as idades e, aproximadamente, 70% dos eventos

trombóticos ocorrem em território venoso, sendo a TVP de membros inferiores

a manifestação clínica mais comum. Laboratorialmente, a SAF caracteriza-se

pela presença do anticorpo anticoagulante lúpico e/ou anticorpo anticardiolipina

IgG ou IgM. Um estudo de revisão sistemática realizado por Galli e cols,

publicado em 2005, analisou a utilidade dos testes laboratoriais no diagnóstico

da SAF e destacou as dificuldades quanto à padronização de métodos para a

detecção dos AAF, além das dificuldades técnicas devido à heterogeneidade

de reagentes utilizados; ainda conclui que a investigação do anticorpo

antiprotrombina não é útil para definir maior risco trombótico. Os testes devem

se basear na metodologia definida pelo Sapporo Laboratory que define a

dosagem do antilúpico de acordo com os critérios propostos pelo Subcomitê

Científico de Padronização do Anticoagulante lúpico/anticorpos dependentes

de fosfolípides; a anticardiolipina deve ser dosada pelo método ELISA que

contenha a β2- glicoproteína I (GALLI & BARBUI, 2005). A combinação das

dosagens do anticoagulante lúpico e da anticardiolipina pode identificar 98,5%

dos pacientes com SAF. Um estudo realizado com 664 pacientes da Clínica

Mayo em Rochester com diagnóstico provável de trombofilia ou portadores do

anticorpo anticoagulante lúpico entre os anos de 1990 e 1991 com o objetivo

de determinar a prevalência dos AAF e correlacioná-los com doenças

sistêmicas e trombose, concluiu que, quando presentes ambos os AAF

(anticorpos anticardiolipinas e antilúpico) o risco trombótico foi maior (PROVEN

et al., 2004) e essa freqüência ocorre em 38% dos pacientes com SAF

(HANLY, 2003).

Bowie e cols relataram a associação de trombose na presença do

antilúpico em 1963 (WARE BRANCH & GROSVENOR, 2006), o que também

Introdução

foi evidenciado no estudo anteriormente citado, realizado por Galli e cols. O

risco de trombose associada aos AAF tem sido estudado em pacientes com

diagnóstico de LES, sendo este risco de 12% a 30% para os portadores dos

anticorpos anticardiolipinas e 15% a 34% para o anticoagulante lúpico; em

geral, 50% dos pacientes com diagnóstico de LES portadores da SAF têm

história de trombose venosa e/ou arterial (HANLY, 2003). Embora a correlação

entre trombose arterial e SAF esteja presente, principalmente, com relação ao

sistema nervoso central, um estudo realizado com 1770 pacientes (APASS)

entre 1994 e 1998, cujo objetivo era determinar a presença dos AAF em

pacientes usuários de warfarina devido acidente vascular encefálico isquêmico

e estabelecer a relação quanto à recidiva deste evento com a presença ou não

dos AAF. Este estudo não demonstrou correlação da recidiva de eventos

trombóticos arteriais e/ou venosos nos primeiros dois anos de seguimento nos

indivíduos que apresentavam AAF; nem diferença quanto ao manejo no uso

dos anticoagulantes e AAS (ácido acetil-salicílico) (LEVINE et al., 2004).

A SAF pode também levar a complicações obstétricas, destacando-se

os abortos recorrentes mesmo em mulheres sem antecedentes trombóticos e

parto prematuro devido à pré-eclâmpsia grave ou insuficiência placentária

secundária à trombose dos vasos espiralados placentários (WARE BRANCH &

GROSVENOR, 2006). Os AAF estão presentes em 2% das mulheres grávidas

consideradas normais e em 20% das mulheres com história de perdas fetais

(KESWANI & CHAUHAN, 2002) e o tratamento com heparina em baixas doses

durante a gravidez pode melhorar a evolução com relação às perdas fetais

(KESWANI & CHAUHAN, 2002). A trombocitopenia é um achado na SAF e

ocorre em 20-45% dos pacientes, supostamente mediada por mecanismos

imunológicos, mas não constitui critério diagnóstico. Outras manifestações

clínicas incluem o livedo reticular, tromboflebite superficial, úlceras de pernas,

anemia hemolítica, doenças valvulares cardíacas, cefaléia e Coréia. (KESWANI

& CHAUHAN, 2002; PROVEN et al., 2004), além da Síndrome Antifosfolípide

Catastrófica que se caracterizada por trombose microvascular rapidamente

progressiva, o que leva à falência de múltiplos órgãos (KESWANI &

CHAUHAN, 2002)

O diagnóstico da SAF faz-se pela presença de, pelo menos, um critério

Introdução

clínico associado à presença dos AAF (antilúpico e/ou anticardiolipina), sendo

que os testes laboratoriais devem sempre ser confirmados com a repetição dos

anticorpos antifosfolípides em, no mínimo, 6 semanas (WILSON et al., 1999;

HANLY, 2003; GALLI & BARBUI, 2005) com uma sensibilidade de 71% e

especificidade de 98% (HANLY, 2003). Em 2005, foi realizado um Workshop na

cidade de Sydney, Austrália, que precedeu o Décimo Primeiro Congresso

Internacional de SAF, onde foram revistos os critérios internacionais de

classificação. Foram feitas modificações consistentes, baseadas em níveis de

evidência dos estudos científicos em SAF. A classificação de Sapporo divide

critérios clínicos e laboratoriais para o diagnóstico de SAF, sendo este mantido

neste Workshop. Os critérios obstétricos foram revistos e, dentre outros, perdas

fetais de menos de 10 semanas, recorrentes (mais que 3 abortos), não

associadas com patologias obstétricas, ginecológicas ou genéticas, continua

sendo considerado. Quanto aos critérios laboratoriais, os anticorpos

anticoagulante lúpico e anticardiolipinas IgG/IgM foram mantidos, adicionando-

se a pesquisa de anti-β2 glicoproteína I (IgG e IgM), visto que é o único

anticorpo detectado em 3-10% dos casos de SAF (MIYAKIS et al., 2006). O

Comitê considerou prematura a introdução de outros anticorpos como critério

diagnóstico devido à falta de padronização na realização destes. Quanto aos

níveis quantitativos dos anticorpos anticardiolipinas, foi considerado

significativo GPL ou MPL > 40 unidades, ou percentil 99th. O tempo mínimo

necessário para repetição destes exames foi estendido de 6 para 12 semanas.

O Comitê de Sydney considera irrelevante a divisão em SAF primária ou

secundária devido ao fato de não existir diferença na evolução clínica destes

pacientes, mas considera importante a associação da SAF com LES (MIYAKIS

et al., 2006).

Com relação à necessidade de investigação de familiares de pacientes

sintomáticos portadores de trombofilia genética, a Organização Mundial de

Saúde e o Comitê de Hemostasia e Trombose, em 1996, orientam a

investigação destes familiares, resolução esta bastante questionada por

especialistas já que o risco de TEV nestes familiares difere de acordo com o

tipo de trombofilia observada (DE STEFANO et al., 2006). Estudos

prospectivos quanto à incidência de TEV (em porcentagem paciente-ano) têm

Introdução

sido relatados: 1.7-4.0 para a deficiência de AT, 0.7-2.5 para deficiência de

proteína C e 0.7-3.2 para deficiência de proteína S em comparação com 0.1 do

grupo controle (DE STEFANO et al., 2006). Uma baixa incidência de TEV foi

relatada em dois grandes estudos prospectivos que analisaram a mutação do

fator V Leiden e o risco de TEV, sendo que o EPCOT (European Prospective

Cohort on Thrombophilia), estudou a incidência em portadores assintomáticos

desta mutação, não encontrando diferença com relação ao grupo controle e há

relatos de baixa incidência de TEV em parentes de pacientes sintomáticos

portadores de hiperhomocisteinemia (VOSSEN et al., 2005; DE STEFANO et

al, 2006). Alguns autores têm a opinião de que embora o risco pareça ser

baixo, a investigação de familiares assintomáticos de pacientes trombofílicos

permitiria maior profilaxia em situações de risco (DE STEFANO et al., 2006).

A associação de fatores de risco adquiridos e/ou genéticos pode

aumentar drasticamente a susceptibilidade ao TEV (FRANCO & REITSMA,

2001; BROUWER et al., 2006). Rosendaal e cols relataram maior risco de

infarto agudo do miocárdio não-fatal em mulheres jovens tabagistas quando

portadoras da mutação do fator V Leiden ou da mutação do gene da

protrombina G20210A; e ainda ressaltou maior risco quando estas mutações

estavam associadas (ROSENDAAL et al., 1997a; ROSENDAAL et al., 1997b;

VOETSCH & LOSCALZO, 2004). Estudo retrospectivo envolvendo famílias

onde 468 parentes assintomáticos de pacientes trombofílicos, foram testados

quanto à deficiência de antitrombina, PS, PC, mutação do fator V Leiden,

mutação do gene da protrombina G20210A, altos níveis de fator VIII, IX e XI,

hiperhomocisteinemia e SAF, sendo analisados também para os fatores de

riscos adquiridos para TEV: cirurgias, traumas, imobilizações, uso de

contraceptivos orais e gravidez e a conclusão foi que defeitos trombofílicos

adicionais associados a fatores de risco adquiridos contribuem para maior

chance de TEV (BROUWER et al., 2006).

Em 1868, Trousseau descreveu a relação entre malignidade e

trombose venosa e estudos recentes mostraram uma prevalência de 4% a 20%

de malignidade em pacientes com trombose venosa profunda ou embolia

pulmonar (BLOM et al., 2005). O estudo MEGA (Multiple Environmental and

Genetic Assessment) avaliou 3220 pacientes com idades entre 18 e 70 anos

Introdução

com antecedente de TEV (trombose de membros inferiores e/ou embolia

pulmonar) nos anos de 1999 a 2002, comparados com grupo controle,

demonstrou maior incidência de TEV em pacientes com diagnóstico de

neoplasia, principalmente, metastáticas à distância, especialmente, nos

primeiros 6 meses do diagnóstico; nos portadores da mutação do fator V

Leiden e/ou mutação da protrombina, este risco parece estar aumentado; e

dentre as neoplasias avaliadas, as mais freqüentemente relacionadas ao TEV

foram as neoplasias hematológicas seguidas pelas neoplasias de pulmão e de

trato gastrointestinal (CHINTHAMMITR et al., 2006).

Há uma clara associação do efeito sinérgico para TEV nas mulheres

portadoras da mutação do fator V Leiden usuárias de anticoncepcionais orais

(TOSETTO et al., 1998). A estimativa para o risco de TEV em mulheres não

carreadoras da mutação e não usuárias de contraceptivos é de 0,8 por 10.000

pessoas por ano; o risco anual para TEV numa mulher carreadora desta

mutação e que não usa contraceptivos é de 5.7 por 10.000 pessoas por ano

(risco relativo de 6,9); nas usuárias de contraceptivos mas não portadoras da

mutação, o risco relativo foi de 3,7 e finalmente, para aquelas portadoras da

mutação e usuárias de contraceptivos, o risco relativo foi de 34,7

(ROSENDAAL, 1999). Mulheres portadoras de trombofilias genéticas têm maior

risco trombótico com o uso de anticoncepcionais orais e terapia de reposição

hormonal e, além disto, profilaxia durante puerpério, gravidez ou pós-operatório

está indicada (DE STEFANO et al., 2006). Com relação à gravidez e puerpério,

o risco de TEV em portadoras da deficiência da PS, PC e AT é,

substancialmente, maior. Uma revisão de literatura encontrou que a trombose

venosa ocorria em 60% das mulheres com deficiência de antitrombina e em

20% das portadoras da deficiência da PS ou PC e em um estudo caso-controle

mostrou que em 129 mulheres assintomáticas parentes de pacientes com estas

deficiências apresentaram 8 vezes mais chance de TVP durante gravidez e/ou

puerpério quando diagnosticadas como portadoras em relação às não

portadoras destas deficiências (SELIGSOHN & LUBETSKY, 2001).

Deve-se atentar às situações de riscos adquiridas para TEV em

pacientes trombofílicos, modificando-se ou minimizando-se tais ocorrências:

orientar perda de peso aos pacientes obesos, desestimular o tabagismo,

Introdução

contra-indicar uso de contraceptivos hormonais e terapia de reposição e em

caso de repouso prolongado devido doença clínica, pós-operatório, longas

viagens ou, simplesmente, gravidez, avaliar a indicação da anticoagulação

profilática ou terapêutica.

A associação entre trombofilias genéticas também aumenta o risco

para TEV. Um estudo realizado entre famílias portadoras de deficiência de PC,

evidenciou maior chance de TEV quando estes indivíduos apresentavam,

simultaneamente, a mutação para o fator V Leiden (ROSENDAAL, 1999).

Quatro estudos que, juntos reuniram 677 pacientes, membros de famílias

portadoras de trombofilia genética, mostraram a prevalência de 13% a 25% de

TEV em portadores da mutação do fator V Leiden somente, 19% a 57% nos

indivíduos que tinham apenas uma das deficiências entre AT, PC e PS, e 73%

a 92% naqueles indivíduos que apresentavam uma das três deficiências

anteriormente descritas, associadas à mutação do fator V Leiden.

Similarmente, interação entre a mutação do gene da protrombina G20210A e a

mutação do fator V Leiden também foi observada, enquanto a

hiperhomocisteinemia associada a qualquer outra trombofilia genética também

parece aumentar os riscos de TEV (SELIGSOHN & LUBETSKY, 2001).

O grupo BRATROS fez um estudo que relacionou variações genéticas

das citocinas com maior risco de TEV, considerando-se que, trombose venosa

e inflamação são duas entidades intimamente relacionadas. Foram estudados

420 pacientes comparados com 420 controles quanto à freqüência de

polimorfismos genéticos relacionados às seguintes citocinas: TNF-α-308G/A,

LT-α+252

A/G, IL6– 174 G/C, IL1-ra 86 bp VNTR , IL10-1082 A/G e CD-31 125

C/G. Concluiu-se que estes polimorfismos não tiveram influência significativa

com o risco de trombose venosa, mesmo quando associadas às mutações do

fator V Leiden e do gene da protrombina G20210A (PIERONI et al., 2007).

O tratamento do TEV consiste na terapia anticoagulante com o uso de

heparina de 5 a 10 dias seguida de warfarina, no mínimo, por 3 meses

(KEARON et al, 2008) ajustando-se a dose de acordo com o tempo de

protrombina, com a utilização de tromboplastinas com índice de sensibilidade

(ISI) o mais próximo possível da tromboplastina padrão internacional e o

resultado deste teste é expresso em RNI (razão normatizada internacional) que

Introdução

é aceita, internacionalmente, e deverá permanecer entre 2.0 e 3.0 (RIDKER et

al., 2003). A monitorização do RNI deve ser feita, no máximo, a cada 4

semanas se este nível estiver estável (ANSELL et al., 2004). Em casos de

flegmásia cerúlea e em casos selecionados de flegmásia alba pode ser

indicado tratamento fibrinolítico ou a trombectomia (KEARON et al, 2008)

Há mais de 50 anos, os cumarínicos ou antagonistas da vitamina K

(AVK) têm sido usados como anticoagulantes orais e sua efetividade está bem

estabelecida na prevenção primária e secundária do TEV (ANSELL et al.,

2004).

A warfarina é o cumarínico de maior uso clínico. Trata-se de uma

mistura de dois isômeros ópticos ativos de forma R e S (LAL et al., 2006).

Facilmente absorvida pelo trato gastrointestinal, pode atingir concentrações

sangüíneas máximas em torno de 90 minutos e tem meia-vida de 36-42h

(ANSELL et al., 2004). O mecanismo de ação com seu efeito anticoagulante

envolve a inibição da atividade enzimática do complexo vitamina K 2,3 epóxido

redutase, subunidade 1, denominada VKORC1 que atua na formação da

vitamina K reduzida, a qual é um importante cofator na carboxilação de

resíduos do ácido glutâmico dos fatores de coagulação II, VII, IX e X e dos

anticoagulantes naturais. Recentes estudos têm demonstrado polimorfismos

genéticos envolvendo a formação de vitamina K, reduções nos níveis da

VKORC1, metabolismo da warfarina que envolve o citocromo P450 e

mecanismos de carboxilação que influenciam na farmacocinética e

farmacodinâmica da warfarina em pacientes de diferentes grupos étnicos,

resultando em necessidades variáveis quanto à dose ideal da warfarina para se

obter a anticoagulação (LAL et al., 2006). Em resumo, há a diminuição da

produção hepática das serino-proteases dependentes de vitamina K, sendo

que nas primeiras seis a oito horas após a administração verifica-se menor

produção de Fator VII e, em seguida, queda da produção dos fatores IX e X e,

finalmente, decréscimo na produção do Fator II que possui vida média de 80 a

100 horas; portanto, seu efeito não é imediato. Preconiza-se uma dose inicial

em torno de 5 mg que deve ser reduzida, mantida ou aumentada de acordo

com o RNI, dosado após duas ou três doses do medicamento. A relação entre

a dose da warfarina e a resposta ao tratamento é diversa, portanto os ajustes

Introdução

da dose devem ser individualizados considerando-se os fatores genéticos ou

ambientais que podem influenciar na absorção, farmacocinética e

farmacodinâmica da warfarina (ANSELL et al., 2004). Esta dose inicial pode ser

menor em pacientes com mais de 60 anos, pacientes com maior risco de

sangramento, doença hepática ou em usuários de medicamentos que

potencializam a ação da warfarina (ANSELL et al., 2004). Flutuações do RNI

podem ocorrer devido às interações medicamentosas ou alimentares

(alimentos ricos em vitamina K) que podem potencializar ou antagonizar o

efeito da warfarina. Medicamentos como a eritromicina, fluconazol, isoniazida,

alopurinol entre outros podem potencializar a ação do AVK, enquanto o álcool,

anti-histamínicos e rifampicina reduzem o seu efeito; além destes fatores,

considerando-se a farmacogenética, mutações genéticas que envolvam a

produção da enzima hepática microssomal do citocromo P450 2C9, poderiam

reduzir as necessidades de warfarina em indivíduos com uma ou mais

combinações de polimorfismos deste gene (SANTOS & MAFFEI, 2005; LAL et

al., 2006). No caso de descontrole com RNI próximo ou maior que 5.0, com a

presença ou não de manifestações hemorrágicas, o manejo clínico deverá se

basear nas recomendações do ACCP (ANSELL et al., 2004; KEARON et al.,

2008). A duração deste tratamento deve ser individualizada pesando-se os

riscos/benefícios com relação a sangramentos e de uma possível recidiva do

quadro trombótico com uma tendência de tratamento por um período de, no

mínimo, três meses para os casos de TEV com fator desencadeante

estabelecido e de seis meses para os casos idiopáticos (KEARON, 2004;

POLLI et al., 2004). O estudo PREVENT, duplo-cego, randomizado e

controlado com placebo avaliou 750 pacientes e demonstrou que baixas doses

de warfarina (RNI entre 1.5-2.0) resultou em menor recidiva do TEV sem

complicações hemorrágicas. Um estudo comparou a taxa de recidiva de TEV

na SAF primária comparando-se com algumas trombofilias genéticas,

mantendo-se RNI entre 2.0 e 3.0 e observou-se maior tendência de recidiva

quando há a presença do anticorpo anticardiolipina IgG em altos títulos (AMES

et al., 2004). Alguns estudos postulam manter o nível de RNI entre 2.5 e 3.5 na

presença do anticoagulante lúpico devido à possibilidade de aumento no

Tempo de Protrombina (TP), embora se observe este quadro mais relacionado

Introdução

ao TTPa (Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado); porém a depender do

reagente usado e em caso de presença de anticorpo específico para

protrombina, esta alteração laboratorial pode ser observada e além disso, há

dados mostrando melhor evolução dos pacientes com TEV portadores de SAF

mantidos com níveis superiores de RNI (ANSELL et al., 2004). O último

consenso de terapia antitrombótica considera que todos os pacientes devem

ser tratados por um período mínimo de 3 meses, e que após este período, deve

haver uma avaliação quanto aos riscos de recidiva do quadro trombótico,

optando-se ou não à manutenção da terapia anticoagulante a longo prazo,

recomendando também que o RNI seja mantido entre 2 e 3 (KEARON et al,

2008).

Quanto aos riscos relacionados ao uso da heparina, destaca-se a

possibilidade da trombocitopenia induzida por heparina (TIH) (WARKENTIN &

GREINACHER, 2004) onde há a produção de anticorpos IgG ou IgM dirigidos

contra o complexo formado pelo fator 4 plaquetário e a heparina, ocorrendo de

4 a 14 dias depois do início do tratamento e este fenômeno se relaciona a

eventos trombóticos venosos e/ou arteriais devido à geração de trombina, fato

evidenciado in vivo pela presença de níveis elevados do complexo trombina-

antitrombina (WARKENTIN & GREINACHER, 2004), podendo agravar ainda

mais o evento agudo do TEV (BANK et al., 2000) e em caso de uso por tempo

prolongado, pode ocasionar a osteoporose. Estima-se um risco de

desenvolvimento da TIH de 1% em pacientes que receberam heparina não-

fracionada porcina em doses terapêuticas tanto via endovenosa ou subcutânea

para tratamento de trombose venosa ou arterial (WARKENTIN &

GREINACHER, 2004).

Especificamente, o tratamento preconizado para a SAF que cursa com

abortamentos é a heparina na dose de 5000UI duas vezes ao dia associada a

baixas doses de AAS. Ressalta-se a necessidade de anticoagulação plena com

heparina nos casos de mulheres grávidas com SAF que tiveram abortamentos

de repetição e que já tiveram trombose, atentando-se quanto à possibilidade de

TIH e osteoporose (HANLY, 2003).

Com relação às outras trombofilias, baseados numa metanálise de

nove estudos de caso-controle, preconiza-se a profilaxia primária antenatal em

Introdução

mulheres portadoras da deficiência de AT, mutações em homozigose e

combinações de defeitos porém, alguns especialistas sugerem-na também na

deficiência de PC; no entanto, na falta de trials controlados, alguns indicam

esta profilaxia mesmo nos defeitos heterozigotos (DE STEFANO et al., 2006).

O risco de sangramento na terapia continuada com warfarina

mantendo-se RNI entre 2.0-3.0 é de 2% ao ano e, aproximadamente, 10%

destes sangramentos são fatais, porém a idade e outras comorbidades podem

se relacionar a esta estatística, principalmente, se houver dificuldades no

controle da anticoagulação (KEARON, 2004). Estudos observacionais relatam

sangramentos importantes relacionados à anticoagulação numa freqüência de

5-9% ao ano (RIDKER et al., 2003). Este risco aumenta, consideralmente, se

RNI >5.0 (ANSELL et al., 2004). Um estudo coorte prospectivo avaliou as

complicações da terapia anticoagulante com warfarina em 136 pacientes com

doença vascular periférica que foram acompanhados por um período de 18

meses, detectando-se apenas um caso de hemorragia grave (hematêmese)

(SANTOS & MAFFEI, 2005). Conclui-se que o manejo correto da warfarina com

relação à dose ideal para cada paciente capaz de atingir RNI entre 2.0 e 3.0 e

o acompanhamento rigoroso são os pontos chaves para a efetividade e

segurança deste tratamento (ANSELL et al., 2004). A reversão da warfarina

pode ser feita com o uso de vitamina K via oral ou subcutânea e, em caso de

sangramentos importantes que necessite de uma reversão imediata, pode-se

transfundir plasma fresco congelado.

A TVP pode trazer conseqüências agudas ou crônicas, sendo

importante causa de morbi-mortalidade.

A embolia pulmonar (EP) é uma complicação aguda que ocorre em,

aproximadamente, 20% dos casos de TVP (ROSENDAAL, 1999), podendo

culminar ao óbito, principalmente, nos casos de recorrência do TEV onde 5%

dos pacientes nesta situação correriam este risco (SELIGSOHN & LUBETSKY,

2001).

A síndrome pós-trombótica (SPT) é uma complicação crônica com

mortalidade praticamente nula porém, importante do ponto de vista

epidemiológico devido à alta morbidade e, conseqüentemente, às repercussões

sócio-econômicas. Acomete em torno de 1-2% dos pacientes com TVP

Introdução

(ROSENDAAL, 1999). Estudos mais recentes relatam o desenvolvimento de

SPT em 50% a 100% dos pacientes com trombose venosa profunda dentro de

4 a 10 anos do episódio trombótico (PESAVENTO et al., 2006). A SPT se

caracteriza por edema de membros inferiores, dor, estase venosa, enduração

da pele e úlceras e, geralmente, ocorre nos dois primeiros anos do evento

agudo (PRANDONI et al., 2004; PESAVENTO et al., 2006). A SPT severa pode

acarretar úlceras de perna de difícil tratamento e, em casos extremos,

limitações quanto à mobilidade e função, demandando cuidados de

enfermagem e médicos rigorosos, complicações estas consideradas raras

ocorrendo em 5-10% dos pacientes com TVP KAHN et al., 2000; KAHN &

GINSBERG, 2004). A fisiopatologia da SPT não é completamente entendida

mas acredita-se que um trombo agudo associado a mediadores inflamatórios e

ao processo de recanalização da veia, que ocorre durante semanas após um

episódio de TVP, induza a um dano das válvulas venosas, o que levaria a uma

incompetência valvular e refluxo venoso. A incompetência valvular, obstrução

venosa persistente ou ambos causam hipertensão venosa e,

conseqüentemente, edema, hipóxia tecidual e, em alguns casos, ulcerações na

pele (KAHN & GINSBERG, 2004). Diferentes autores têm definido a SPT

baseados nas várias associações de sintomas, sinais clínicos, evidências de

obstruções venosas, aumento da pressão venosa ou refluxo valvular por

análise ultrassonográfica e pletismográfica. A correlação entre achados clínicos

e testes objetivos é pobre. O diagnóstico de SPT não pode ser feito na

ausência de sinais clínicos e, embora a maioria dos pacientes sintomáticos

tenha incompetência valvular, muitos com essa incompetência valvular não

manifestam a SPT clinicamente (KAHN et al., 2000; KAHN & GINSBERG,

2004).

A classificação de CEAP, uma escala que envolve critérios clínicos,

etiológicos, anatômicos e fisiopatológicos, estabelecida pela American Venous

Forum em 1994 e, revisada em 2004 deve ser utilizada, visando um

diagnóstico mais preciso das doenças venosas. Baseia-se na condição clínica,

mecanismo etiológico da doença, distribuição anatômica do problema e no

mecanismo fisiopatológico para o desenvolvimento da doença. A classificação

clínica varia de 0 a 6, onde C0 é ausência de doença venosa visível e palpável;

Introdução

C1 indica a presença de teleangiectasias e veias reticulares, C2 indica a

presença de veias varicosas, C3 edema, C4 mostra alterações cutâneas devido

à doença venosa (4a – hiperpigmentação; 4b – lipodermatoesclerose), C5 com

alterações cutâneas e úlcera cicatrizada e C6 com alterações cutâneas e

úlceras abertas. Esta classificação é suplementada por assintomática (A) ou

sintomática (S). A classificação etiológica divide-se em quatro categorias:

congênita (Ec), primária (Ep) que ocorre na doença varicosa primária,

secundária (Es) onde a causa é conhecida e ausência de causa identificável

(En). A classificação anatômica descreve a extensão da doença venosa. Esta

pode comprometer o sistema superficial (As), profundo (Ad), perfurantes (Ap)

ou combinação destes. Na classificação do CEAP revisada, há também a

categoria de não identificação da localização da doença venosa (An). Quanto à

classificação fisiopatológica, baseia-se na determinação da disfunção venosa

como resultado de refluxo (Pr), obstrução (Po) ou ambos (Pr,o) e também a

não identificação da fisiopatologia (Pn) (PESAVENTO et al., 2006).

Alguns fatores, potencialmente, relacionados a SPT seriam idade

avançada, obesidade, terapia com anticoagulante oral por tempo insuficiente,

trombose ipsilateral recorrente e ausência de recanalização nos primeiros seis

meses; enquanto o aparecimento de refluxo venoso transpoplíteo parece não

influenciar na SPT (PESAVENTO et al., 2006). Um estudo retrospectivo

relacionou como fatores preditivos para SPT a idade avançada, sexo feminino,

terapia hormonal, veias varicosas, cirurgia abdominal e aumento do índice de

massa corporal (IMC) (KAHN et al., 2004). Outro estudo avaliou 145 pacientes

com TVP proximal e que foram anticoagulados por um período mínimo de 3

meses, relacionando fatores preditivos a SPT; os resultados mostraram uma

prevalência de SPT em 37% dos pacientes ao longo de 2,2 anos de

seguimento, sendo a freqüência de SPT severa de 4% e a qualidade de vida

considerada pior naqueles com SPT quando comparados aos que não tinham

esta síndrome. Este estudo também demonstrou que a presença da mutação

do fator V Leiden ou do gene da protrombina foi um preditor independente para

baixo risco e menor severidade da SPT e que a intensidade da anticoagulação

não influenciou no desenvolvimento da SPT; a trombose residual ao dúplex

também não influenciou no desenvolvimento da SPT (KAHN et al., 2005).

Introdução

Algumas medidas profiláticas como o uso diário de meias - elásticas de

compressões graduadas reduzem a hipertensão e o refluxo venoso e,

conseqüentemente, melhoram o edema e a microcirculação e, quando usada

por um período de dois anos após a TVP, reduz a incidência e a severidade da

SPT em 50% (KAHN et al., 2000; PESAVENTO et al., 2006) mas faltam dados

consistentes sobre a efetividade desta conduta a longo prazo, por serem os

estudos neste sentido ainda recentes (PESAVENTO et al., 2006). A

tromboprofilaxia em pacientes de alto risco poderia prevenir trombose

ipsilateral recorrente, reduzindo-se assim, o desenvolvimento da SPT (KAHN et

al., 2004). O impacto sócio-econômico gerado por estas morbi-mortalidades

não é irrelevante (PESAVENTO et al., 2006). A falta de produtividade do

indivíduo acometido por TVP durante os quatro primeiros meses do evento

contribui para este processo (KAHN et al., 2003). Além disto, estima-se que os

custos do tratamento da SPT chegam a US$ 4700 (KAHN & GINSBERG,

2004). O impacto na qualidade de vida também deve ser considerado. Estudos

comprovam que 90% dos pacientes foram afastados de seus trabalhos por,

pelo menos, dez anos, devido sintomas nas pernas após TVP iliofemoral e

ainda, alguns pacientes referiam alguma limitação para atividades específicas

(KAHN et al., 2004). Estudos demonstraram que a recorrência de TVP

ipsilateral foi um importante fator de risco para SPT (KAHN et al., 2000)

ocorrendo em um terço dos pacientes (SELIGSOHN & LUBETSKY, 2001).

Embora a TVP de membros inferiores seja a manifestação mais

freqüente, outros sítios venosos podem ser acometidos como os membros

superiores. Estudos demonstram maior freqüência em pacientes submetidos à

colocação de cateteres ou portadores de neoplasias e, complicações a longo

prazo, principalmente, dor e edema também podem ocorrer. Num estudo

realizado na Unesp - Botucatu foram avaliados 52 pacientes com trombose

venosa profunda dos membros superiores com idade média de 52,3 anos com

o objetivo de rever os fatores predisponentes e a evolução destes pacientes.

Doze pacientes morreram antes da alta, em função de causas não

relacionadas à embolia pulmonar, um paciente desenvolveu seqüelas pós -

trombóticas e seis ficaram com discretos sintomas residuais. Houve maior

freqüência de trombose em pacientes submetidos aos cateteres e naqueles

Introdução

com diagnóstico de neoplasias em atividade (YOSHIDA et al., 2005).

O tromboembolismo venoso (TEV) tem uma taxa de recorrência de 5-

10% (RIDKER et al., 2003; EICHINGER et al., 2004) por ano, freqüentemente,

entre os primeiros 6 e 12 meses e continua tendo sua importância nos

primeiros 10 anos do evento (HEIT et al., 2000). Estima-se que este risco seja

de 10% no primeiro ano em pacientes que tiveram trombose idiopática e

naqueles pacientes em que os fatores de risco são persistentes ou

irreversíveis; este risco seria de 5% ao ano para os casos de trombose

desencadeada por fator de risco transitório (KEARON, 2004). Estudo coorte

retrospectivo realizado em Minesota avaliou a recorrência de TVP e seus

preditores. Foram estudados 1719 pacientes no período de 1966 a 1990

avaliados quanto à idade, tipo de evento (TVP e/ou embolia pulmonar), sexo,

ano do diagnóstico do evento, índice de massa corporal, doença cardíaca

crônica, neoplasias, doenças neurológicas isquêmicas, pacientes submetidos a

procedimentos cirúrgicos que necessitassem de anestesias, traumas, doenças

pulmonares crônicas, doença hepática crônica, doença renal crônica, varizes,

uso de cateter venoso central, tabagismo, terapia hormonal ou contraceptivos

orais, gravidez, cirurgias ginecológicas ou uso de tamoxifeno. Destacou-se a

relação de neoplasias com maior recorrência da TVP (HEIT et al., 2000). O

sexo pode estar relacionado com maior recorrência de episódios trombóticos.

Um estudo com 826 pacientes que foram seguidos durante 36 meses após o

primeiro episódio de TVP e submetidos ao tratamento anticoagulante,

descartando-se mulheres grávidas e pacientes portadores de trombofilias

genéticas, SAF e portadores de neoplasias, demonstrou recorrência da TVP

em 74 dos 373 homens comparados com recorrência em 28 de 453 mulheres,

ajustados quantos à idade, com significância estatística. O porquê desta

observação permanece obscuro, necessitando de mais estudos (HEIT et al,

2000; EICHINGER et al., 2004; VOSSEN et al., 2005).

Em uma revisão de literatura quanto à recorrência de TEV em

pacientes com trombofilia genética (deficiência de PC, PS ou AT), a

continuação da terapia com warfarina por mais de um ano e até três anos pode

minimizar esta complicação, sendo que a indicação a longo prazo deve pesar

risco/benefício devido aos riscos de sangramento inerentes a terapia

Introdução

anticoagulante de 2-3% ao ano; entretanto, a terapia com warfarina poderia

prevenir 1-2 eventos trombóticos em 100 pacientes/ano. (VAN DEN BELT et

al., 1997).

A terapia anticoagulante por longo período mostrou-se efetiva contra a

recorrência da TVP em pacientes com trombofilia genética: deficiência de PS,

PC, AT e, especialmente, com a mutação do fator V Leiden. Blom e cols.

(2005), em estudo prospectivo por um período de 5.6 anos em que foram

acompanhados 304 pacientes com trombofilia genética comparando-os quanto

ao tempo de anticoagulação e taxa de recorrência do TEV, encontraram

recorrência de TEV em 44 de 180 pacientes que não fizeram uso por longo

prazo da anticoagulação versus 7 recorrências de 124 pacientes que usaram

anticoagulante por um período de tempo maior, ajustados quanto à idade. A

taxa mais alta de recorrência foi descrita em homens com deficiência de um

anticoagulante natural ou associações de defeitos e em mulheres com

deficiência de AT. Concluíram também que, embora a anticoagulação a longo

prazo (maior que o período de um ano) diminua a taxa de recorrência em 80%,

resulta em maior risco hemorrágico de 0,8% ao ano (BLOM et al., 2005). A

hiperhomocisteinemia está associada a uma taxa de recorrência de trombose

em 2.7 vezes (KEARON, 2004).

A dosagem do D-dímero poderia ser um marcador do momento de

interrupção da anticoagulação e, conseqüentemente, menor risco de recidiva

do TEV; em dois estudos onde foi avaliada a dosagem do D-dímero que estava

baixa ou nula, um mês após a suspensão da anticoagulação, associou-se a um

menor índice de recorrência por um período de seguimento de 18 a 38 meses,

porém é necessária uma validação prospectiva e uma padronização para que

este teste seja recomendado como um guia na duração da anticoagulação

(KEARON, 2004).

Pacientes que apresentem evento trombótico com as seguintes

características: idade menor de 45 anos, eventos recorrentes, história familiar

para trombose venosa, trombose cerebral ou visceral e antecedentes de mais

de 3 abortos espontâneos são candidatos de alto risco para trombofilias. O

tratamento destes na fase aguda não difere e a investigação das trombofilias a

posteriori é imperativa, mesmo porque influenciará na decisão terapêutica

quanto à necessidade de profilaxia secundária. Um outro grupo que deve ser

Introdução

analisado são os pacientes, possivelmente, portadores de trombofilias com

primeiro episódio de trombose espontâneo ou provocado pelo uso de

contraceptivos, gravidez e/ou puerpério, trauma, imobilizações ou cirurgias com

idade maior 45 anos. Nestes casos, a investigação das trombofilias também é

indicada visto que o paciente pode ser portador de uma alteração genética e

tornou-se sintomático quando exposto a alguma situação de risco adquirida.

Enfim, um último grupo a ser considerado seria aquele com baixa probabilidade

de ser portador de trombofilia: TVP distal associada a cirurgias, traumas ou

imobilizações mas a decisão quanto à investigação deve ser individualizada

(SELIGSOHN & LUBETSKY, 2001).

Poucos estudos avaliaram a evolução clínica a longo prazo com as

possíveis complicações agudas ou crônicas inerentes à TVP, relacionando com

suas características iniciais e/ou ao tratamento anticoagulante.

Estudo realizado na América do Norte (National Pilot Screening

Program for Venous Diseases by the American Venous Forum) avaliou

variáveis em um total 476 pacientes de 17 diferentes instituições, estratificados

quanto ao risco de TEV (5% - baixo risco; 87% - risco moderado; 39% - alto

risco), avaliados quanto a sexo, idade, etnia, doenças associadas (Diabetes,

Hipertensão Arterial, Insuficiência Cardíaca), tabagismo, uso de warfarina e

antiagregantes plaquetários, SPT e presença ou não de refluxo ao ultra-som.

Evidenciou-se a presença de varizes em 32%, edema (11%), alterações da

pele atribuídas à doença venosa (8%) e úlcera de estase (1,3%). A finalidade

deste estudo era de identificar e aconselhar às pessoas sobre os problemas

relacionados ao TEV (McLAFFERTY et al., 2007).

Kahn e cols. fizeram vários estudos levando em conta a qualidade de

vida relacionada à SPT, sendo um destes uma revisão bibliográfica (KAHN et

al., 2000). Posteriormente, num estudo publicado em 2002, este mesmo autor

avaliou 41 pacientes quanto ao desenvolvimento de SPT e a influência na

qualidade de vida, demonstrando que aqueles que tinham dificuldades para

atividades físicas decorrentes da SPT, apresentavam uma pior percepção de

sua qualidade de vida (KAHN et al., 2002). Em 2003, publicou um estudo que

avaliou a perda da produtividade do indivíduo acometido por TEV nos primeiros

quatro meses do evento (KAHN et al., 2003). Em 2004 publicou um artigo de

revisão onde discutiu a relação entre TVP e SPT, enfocando aspectos desde a

Introdução

fisiopatologia até o seu manejo terapêutico (KAHN & GINSBERG, 2004).

Uma revisão sistemática publicada por Segal e cols. em 2007, estudou

o manejo do TEV com a proposta de rever a evidência da eficácia das

intervenções no tratamento da TVP e da EP. Incluiu 101 artigos comparando-

se o uso da heparina não fracionada com a heparina de baixo peso molecular

no tratamento da embolia pulmonar e da TVP, evidenciando-se modesta

superioridade da heparina de baixo peso no tratamento da TVP, sem

diferenças significativas na EP. Além disto, estudou a eficácia do tratamento

trombolítico direcionado por cateter, com bons resultados em casos

selecionados. Avaliou também o uso de meias-elásticas e observou uma

melhor evolução da SPT nos usuários. O tempo de uso da warfarina também

foi avaliado, mostrando maior benefício quando utilizada por um período maior

que três meses mesmo nos pacientes com fatores de risco para TEV

transitórios e 1 ano para os casos de TEV espontâneo. Uma melhor qualidade

de vida foi evidenciada com o uso da heparina de baixo peso molecular,

principalmente, nos pacientes portadores de neoplasias e poucos estudos

avaliaram o tratamento do TEV durante a gravidez (SEGAL et al., 2007).

Não temos conhecimento de estudo desenvolvido em nosso meio,

visando conhecer a evolução a longo prazo de pacientes com TVP e

relacionando com dados demográficos, presença de trombofilia e condições de

desenvolvimento da TVP e de seu tratamento, o que nos parece importante

tendo em vista as características de nossa população e sua situação sócio-

econômica. Este fato nos levou à realização do presente trabalho que visou a

avaliação clínica e ultrassonográfica a longo prazo dos pacientes com

diagnóstico de TVP de membros, atendidos no Hospital das Clínicas da

Faculdade de Medicina de Botucatu – UNESP, portadores de trombofilia

genética e/ou adquirida.

Objetivos

2. Objetivos

Objetivos

2.1. OBJETIVO GERAL

Avaliar a evolução a longo prazo de pacientes com TVP, portadores de

trombofilia e comparar com a evolução de pacientes não trombofílicos.

2.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS

1) Avaliação das características dos pacientes trombofílicos e não

trombofílicos, com TVP;

2) Avaliação tardia dos pacientes trombofílicos e não trombofílicos

quanto a:

• Existência de síndrome pós trombótica, levando-se em conta a

classificação CEAP;

• Características ultrassonográficas das veias;

• Qualidade de vida.

Casuística e Métodos

3. Casuística e Métodos

Casuística e Métodos

O presente trabalho foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa

(CEP) da Universidade Estadual Paulista – Faculdade de Medicina de

Botucatu, em 08/11/2004, através do ofício 530/2004-CEP.

Trata-se de um estudo tipo coorte e caso-controle retrospectivo com

análise transversal no momento da entrevista e do mapeamento dúplex.

3.1. SELEÇÃO DOS PACIENTES

Foram estudados 61 pacientes tratados no Ambulatório da Disciplina

de Cirurgia Vascular da Faculdade de Medicina de Botucatu, UNESP,

portadores de trombofilia genética e/ou adquirida que foram tratados para TVP

de membros inferiores ou superiores confirmadas por mapeamento dúplex,

com ou sem embolia pulmonar. As trombofilias avaliadas neste estudo foram:

deficiência de antitrombina, proteínas S e C, mutação do fator V Leiden,

mutação do gene da protrombina G20210A, mutação do gene da MTHFR

C677T em homozigose e síndrome do anticorpo antifosfolípide.

A seleção destes pacientes foi realizada da seguinte forma:

a) Revisão das fichas de atendimento e/ou de prontuários, no caso

de fichas de atendimento ausentes ou incompletas, de 220 pacientes

acompanhados ou que estavam em acompanhamento no Ambulatório de

Anticoagulação da Disciplina de Cirurgia Vascular da Faculdade de Medicina

de Botucatu-UNESP, que haviam realizado testes para pesquisa de trombofilia

genética (mutação do fator V Leiden, mutação do gene da protrombina

G20210A e mutação do gene da MTHFR C677T). Estes pacientes fizeram

parte de um projeto de pesquisa prévio, BRATROS (BRAZILIAN

THROMBOSIS STUDY). Estes exames foram realizados no Laboratório de

Biologia Molecular da Faculdade de Medicina Ribeirão Preto, no período de

08/1998 a 08/2001, sob supervisão do Dr. Rendrik França Franco. Foram

identificados 37 pacientes portadores de, pelo menos, uma destas trombofilias.

Nos pacientes com a mutação do gene da MTHFR, só foram considerados

para este trabalho, os portadores em homozigose.

Casuística e Métodos

Dos 37 pacientes, foram excluídos:

• 2 pacientes portadores da mutação do fator V Leiden em

heterozigose com diagnóstico de trombose de seio venoso;

• 2 pacientes portadores da mutação do fator V Leiden em

heterozigose e 1 paciente com a mutação do gene da protrombina

G20210A que haviam falecido, em cujos prontuários não constaram

atestados de óbitos, nem as condições em que os pacientes

faleceram.

• 1 paciente com mutação do gene da protrombina que não aceitou

participar do estudo.

Portanto, foram incluídos no presente estudo, 31 pacientes.

b) Pacientes com diagnóstico de trombose venosa de membros

inferior ou superior, confirmado por mapeamento dúplex que estavam em

acompanhamento no Ambulatório de Anticoagulação da Disciplina de Cirurgia

Vascular da Faculdade de Medicina de Botucatu – UNESP, portadores de

trombofilia genética e/ou adquirida que não participaram do Estudo Bratros,

totalizando 14 pacientes:

• Mutação do gene da protrombina G20210A (homozigose): 1;

• Mutação do fator V Leiden (heterozigose): 2 pacientes;

• Síndrome Antifosfolípide: 9 pacientes;

• Deficiência de Proteína C: 2 pacientes.

c) Quatorze pacientes com anticorpos anticardiolipinas positivos e 2

pacientes com anticoagulante lúpico positivos, portadores de trombose venosa

profunda de membros inferior ou superior, confirmada por mapeamento dúplex,

totalizando 16 pacientes. Estes foram identificados entre os pacientes que

haviam realizado pesquisa para SAF no Laboratório de Hemostasia do

Hemocentro da Faculdade de Medicina de Botucatu entre 01/2001 a 12/2003.

Assim, o total de pacientes portadores de trombofilia genética e/ou

adquirida com diagnóstico de trombose venosa profunda de membros inferior

ou superior foi de 61 pacientes.

Casuística e Métodos

FLUXOGRAMA DOS PACIENTES SELECIONADOS

A data limite de inclusão dos pacientes foi dezembro de 2003, já que o

objetivo do trabalho era o estudo da evolução destes pacientes a longo prazo.

Os dados coletados nos prontuários e/ou fichas de atendimentos

analisados, foram colocados numa ficha especialmente elaborada. (ANEXO I)

3.2. GRUPO CONTROLE

Foram selecionados 25 pacientes do estudo BRATROS, não

portadores de trombofilias genéticas e/ou adquiridas, que pudessem ser

pareados para sexo e idade (± 5 anos) com 25 pacientes do grupo trombofílico.

Estudo Bratros

(220 pacientes)

37 pacientes

Excluídos

(7 pacientes)

31 pacientes

Ambulatório de

Anticoagulação

14 pacientes

trombofílicos

Laboratório

Hemostasia

16 pacientes

com SAF + TVP

de membros

61 pacientes trombofílicos

Casuística e Métodos

3.3. ABORDAGEM DOS PACIENTES

Os pacientes ainda em seguimento ambulatorial foram abordados

durante consulta de rotina. Aos pacientes que não estavam em seguimento foi

feita tentativa de contato por telefone, carta e/ou via serviço social.

Inicialmente, tentava-se contato telefônico quando era explicado o caráter do

estudo e agendava-se uma consulta; aos pacientes não contactados por

telefone, era enviada uma carta com aviso de recebimento, explicando o

estudo e fornecendo um telefone para contato e, por fim, para os pacientes que

não responderam, era tentado contato via serviço social da Unesp-Botucatu e

Prefeituras das cidades de origem dos pacientes, convocando-os para contato.

Dos 61 pacientes, conseguimos contato com 40 e apenas uma

paciente não aceitou participar do estudo. Os outros 20 pacientes não foram

localizados por mudanças de endereços e/ou de telefones não atualizados nos

registros hospitalares da UNESP, mesmo após todas as tentativas de contato

já mencionadas.

Durante a consulta, explicava-se aos pacientes a finalidade do estudo,

sendo aplicado o termo de consentimento livre e esclarecido (ANEXO II) que

era preenchido e assinado pelo paciente e pelo pesquisador, sendo fornecida

uma cópia para cada paciente. Foi aplicado um questionário, realizado exame

físico dos membros e agendado mapeamento dúplex, sendo que todos os

dados foram anotados na Ficha de Estudo (ANEXO III).

3.4. VARIÁVEIS ANALISADAS

A ficha referente ao estudo continha itens que incluíam dados do

interrogatório e dados coletados dos prontuários e fichas de atendimento,

incluindo:

• Identificação: nome, RG, idade, raça, procedência (urbana ou rural),

estado civil, profissão e condições de trabalho, endereço e telefone;

• Antecedentes pessoais e familiares: tempo de seguimento,

antecedentes obstétricos, doenças de base, uso de medicamentos,

internações, familiares com antecedentes trombóticos;

Casuística e Métodos

• Tipo de trombofilia;

• Dados da TVP: espontânea ou secundária (pós-operatório, trauma,

gravidez, puerpério, repouso, anticoncepcional, reposição

hormonal);

• Diagnóstico da TVP: data, realização de exames complementares

confirmatórios, nível da TVP;

• Tratamento inicial: internado ou não, qual o tipo de heparina

utilizada e por quanto tempo, RNI da alta hospitalar;

• Tratamento no ambulatório: número de retornos, avaliação do RNI;

• Complicações hemorrágicas;

• Tratamento: completo ou incompleto (Por quê?)

• Complicações: retrombose, embolia pulmonar, síndrome pós-

trombótica;

• Qualidade de vida: limitações, afastamentos do trabalho,

aposentadoria pela doença;

• Uso de meia-elástica: sim ou não (tipo de meia, tempo de utilização

em meses/dias/semanas/horas por dia);

• Índice de massa corpórea (IMC): utilizando-se a seguinte fórmula –

IMC = Peso (Kg) / Altura (m2) e obedecendo a seguinte

classificação (TZAMALOUKAS et al., 2003):

IMC ESTADO NUTRICIONAL

< 18,5 Magreza

18,5 a 24,9 Eutrofia

25 a 29,9 Obesidade leve

30 a 39,9 Obesidade moderada

> 40 Obesidade grave

• Exame físico dos membros: volume do membro, edema,

hiperpigmentação, dermatofibroses, varizes, úlceras abertas ou

cicatrizadas;

• CEAP: esta classificação baseia-se em critérios clínicos, etiológicos,

anatômicos e fisiopatológicos, estabelecidos pela American Venous

Forum em 1994, revisada em 2004. A classificação clínica foi

utilizada no presente estudo e sua graduação varia de 0 a 6, onde:

Casuística e Métodos

C0 = ausência de doença venosa visível ou palpável;

C1 = presença de teleangiectasias ou veias reticulares;

C2 = presença de veias varicosas;

C3 = edema;

C4 = alterações cutâneas devido à doença venosa;

C5 = alterações cutâneas e úlcera cicatrizada;

C6 = alterações cutâneas e úlceras ativas

• Dados do mapeamento dúplex: avaliação do sistema venoso

profundo e superficial, incluindo sinais de recanalização e presença

ou não de refluxos venosos, com análise de tempo e velocidade

(ANEXO IV).

Definiu-se como:

a) Ao exame físico:

• EDEMA: Aumento de volume do membro e/ou formação de godê ou

cacifo visível à compressão digital na face pré-tibial do terço distal

dos membros inferiores.

• HIPERPIGMENTAÇÃO: quando o terço distal de membros

apresentava coloração acastanhada ou purpúrica.

• ECZEMA: quando a pele periúlcera ou do terço distal dos membros

apresentava eritema, vesículas e/ou liquenificação.

• ERISIPELA: quando o paciente apresentava edema, calor, dor e

rubor no membro.

• LIPODERMOESCLEROSE: quando os pacientes apresentavam a

pele do terço distal dos membros inferiores com atrofia, lisa e

endurecida.

• VARIZES: presença de veias dilatadas, tortuosas e alongadas nos

membros inferiores.

• ÚLCERA DE ESTASE: presença de úlcera no terço distal de

membro inferior acompanhada por uma ou mais das seguintes

manifestações – edema, hiperpigmentação, eczema,

lipodermoesclerose e varizes.

Casuística e Métodos

b) Hemorragia:

• Leve: equimoses e hemorragias nasal ou gengival ao traumatismo;

• Moderada: urinária macroscópica e genital (maior fluxo menstrual

e/ou metrorragias);

• Grave: sistema nervoso central, derrame pericárdico, retroperitoneal

ou que tenha necessitado de transfusão sangüínea.

c) Tempo de tratamento anticoagulante

Foi considerado como tempo de tratamento anticoagulante adequado:

• 3 meses: TVP desencadeada por fator de risco identificável de veias

distais;

• 6 meses: TVP espontânea e/ou acometendo veia proximal e/ou

embolia pulmonar;

• Perene (indefinido): pacientes portadores de mais de um episódio

trombótico e/ou portador de trombofilias de alto risco para

recorrência.

d) Uso regular de meia-elástica

• O paciente deveria usar por, pelo menos, 5 dias na semana.

e) RNI adequado:

• 1,8-3,0.

f) Estado Civil:

• Desconsideramos esta variável e a substituímos por uma pergunta

de maior relevância para este estudo, onde se questionava aos

pacientes se estes moravam sós ou não, em busca de dificuldades

em seu tratamento.

Casuística e Métodos

3.5. PERFIL TROMBOFÍLICO

O perfil trombofílico dos pacientes do grupo de estudo foi completado

sempre que possível. Dos 39 pacientes trombofílicos, 22 pacientes portadores

de trombofilias genéticas ou SAF, perenemente anticoagulados, não foram

investigados quanto à pesquisa de inibidores e/ou antilúpico devido ao risco de

suspensão da anticoagulação para realização destes exames, o que superava

o interesse científico e devido à dificuldade de realização de uma ponte de

heparina. Destes 22 pacientes, 15 pacientes não foram investigados quanto à

presença do antilúpico e quanto à deficiência da AT, PC e PS; 4 pacientes não

foram investigados somente quanto à pesquisa dos inibidores e 3 pacientes

não foram investigados somente quanto à presença do antilúpico.

Oito pacientes portadores de SAF não haviam sido investigados para

as trombofilias genéticas aqui estudadas e foram convocados para coleta de

amostras de sangue para realização destes exames. Três pacientes não

compareceram para a coleta. Estas amostras encontram-se devidamente

armazenadas no Laboratório de Hemostasia do Hemocentro da Unesp de

Botucatu para uma posterior pesquisa das trombofilias genéticas nestes

pacientes.

Todos os pacientes do grupo controle foram avaliados quanto às

trombofilias aqui estudadas e os resultados foram negativos.

3.6. MAPEAMENTO DÚPLEX (MD)

3.6.1. Técnica de avaliação do sistema venoso dos membros

inferiores por meio do mapeamento dúplex (MD):

Em todos os pacientes (trombofílicos e controles) foram realizadas

avaliações por meio do MD dos sistemas venosos superficial e profundo, com

exceção de apenas um paciente do grupo controle que não o realizou alegando

problemas pessoais. O MD foi feito no Laboratório Vascular do Hospital das

Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu-Unesp por um cirurgião

vascular com formação em ultra-som vascular (certificado de habilitação pela

Casuística e Métodos

Sociedade Brasileira de Angiologia e Cirurgia Vascular), utilizando-se

equipamento LOGIK 7 GE com transdutor linear multifrequencial de 4 a 7MHz.

O exame foi, inicialmente, realizado com o paciente em decúbito dorsal

horizontal (DDH) com leve flexão do joelho, com a maca em proclive (20◦ de

inclinação). Posteriormente, o paciente ficava em posição ortostática de frente

para o examinador com o membro a ser examinado levemente fletido e em

rotação externa, suportando o peso de seu corpo no membro contralateral.

Finalmente, ainda em posição ortostática, foi feito o exame da fossa poplítea e

região posterior da coxa e perna.

Na posição DDH, foi avaliado o sistema venoso profundo quanto a sua

distribuição anatômica e eventuais alterações ultra-sonográficas que pudessem

sugerir TVP pregressa.

Na posição ortostática, inicialmente foi realizada avaliação da

competência valvar do sistema venoso profundo (veias femoral comum,

femoral superficial, poplítea e pernas). Em seguida, foram avaliadas as veias

superficiais (veias safena magna, safena parva e suas tributárias). Também

foram avaliadas as junções safeno-femoral, safeno-poplítea e a presença ou

não de perfurantes insuficientes e sua localização quando presentes.

A avaliação da competência valvar foi realizada na posição ortostática

por meio da manobra manual de compressão e descompressão brusca da

panturrilha. Foi realizada a medida do tempo e velocidade do refluxo, quando

presente, e este foi considerado significativo para o sistema venoso profundo

quando a velocidade foi > 30cm/s e/ou tempo de refluxo maior que 1 segundo;

e para o sistema venoso superficial quando a velocidade >30cm/s e/ou tempo >

0,5s (LABROPOULOS et al., 2003).

No sistema profundo, quando havia sinais de TVP pregressa, verificou-

se se era oclusiva ou recanalizada com seus locais de refluxo, se presentes.

Considerou-se: vaso pérvio aquele com paredes normais, fluxo

sangüíneo preservado sem trombos em seu interior; recanalização parcial

quando havia sinais de irregularidades na parede do vaso com a presença de

trombo em seu interior mas que permitia o fluxo sanguíneo e vaso não pérvio

quando não havia a presença de fluxo sangüíneo.

Casuística e Métodos

3.6.2. Técnica de avaliação do sistema venoso dos membros

superiores por meio do mapeamento dúplex (MD):

O mapeamento dúplex para avaliação dos segmentos venosos nas

extremidades superiores pós-episódio trombótico, foi realizado no Laboratório

Vascular do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu

(FMB) – Unesp, utilizando-se aparelho GE modelo Logiq 7, com transdutor

linear multifrequencial de 6 – 10 MHz. O paciente foi examinado em posição

sentada, de frente para o examinador, sendo investigado:

 Presença de trombo pela compressibilidade venosa parcial ou total

(modo B);

 Perviedade dos segmentos pela presença de fluxo (total ou parcial)

no modo cor e pela fasicidade respiratória (modo cor e modo

Doppler);

 Sinais ecogênicos sugestivos de recanalização do trombo.

A presença de refluxo foi pesquisada - após manobra de compressão e

descompressão manual da musculatura do antebraço - através do modo cor e

modo Doppler, sendo considerado refluxo patológico quando o tempo de

refluxo fosse maior que 0,5s e/ou a velocidade de pico de refluxo fosse maior

que 30cm/s (LABROPOULOS et al, 2003), utilizando-se os mesmos critérios

para refluxo em membros inferiores,visto que não há parâmetros definidos para

as extremidades superiores.

3.7. REALIZAÇÃO DOS EXAMES LABORATORIAIS

PESQUISA DE ANTICOAGULANTE LÚPICO CIRCULANTE

A detecção do anticoagulante lúpico foi feita pela observação do

prolongamento do Tempo de Tromboplastina Parcial ativada (TTPa), não

corrigido com a adição de plasma normal e pelo Tempo do Veneno da Víbora

de Russel diluídos. Estes métodos estão descritos no Manual de

Casuística e Métodos

Procedimentos Operacionais Padrão do Laboratório de Hemostasia do

Hemocentro da Faculdade de Medicina de Botucatu

com metodologia baseada

nos critérios definidos pelo Sapporo Laboratory. (ANEXO V)

DOSAGEM DA PROTEÍNA C

Realizada com Kit comercial: Kit HELENA, método cromogênico,

conforme orientações do fabricante (ANEXO V).

DOSAGEM DA ANTITROMBINA

Realizada com Kit comercial: Kit HELENA ou Kit BIOPOOL, método

cromogênico, conforme orientação do fabricante (ANEXO V).

DOSAGEM DA PROTEÍNA S LIVRE

Realizada com Kit comercial: Kit HELENA (método ELISA), conforme

orientações do fabricante (ANEXO V).

DOSAGEM DO ANTICORPO ANTICARDIOLIPINA

Foi realizada pelo método ELISA - INOVA QUANTA LIFE TM: IgG –

IgM (ANEXO V).

PESQUISA DAS TROMBOFILIAS GENÉTICAS

A pesquisa das trombofilias genéticas foi realizada no Laboratório de

Biologia Molecular do Hemocentro da Faculdade de Medicina de Ribeirão

Preto, pelo Prof. Dr. Rendrik França Franco.

• Pesquisa da Mutação do fator V Leiden através da amplificação por

PCR do exon 10 do gene do fator V da coagulação, seguida da

digestão com a enzima de restrição MnlI.

A cópia deste Manual foi devidamente autorizada pela responsável pelo Laboratório de

Hemostasia, Dra. Izolete Aparecida Thomazini-Santos.

Casuística e Métodos

• Pesquisa da mutação do gene da protrombina G20210A:

amplificação do segmento gênico de interesse e digestão de

restrição com a enzima HindIII.

• Pesquisa da mutação 677 C→T da MTHFR: amplificação por PCR

de fragmento de DNA contendo o sítio da mutação, seguida de

digestão com a enzima de restrição HinfI.

3.8. ANÁLISE ESTATÍSTICA

TABULAÇÃO DOS DADOS COLETADOS

Os dados coletados foram codificados por números e colocados numa

tabela da planilha Excel para a análise estatística.

Os programas utilizados na aplicação dos testes estatísticos foram:

• MANAP: programa desenvolvido pelo Departamento de

Bioestatística da Unesp-Botucatu, utilizado para aplicação do teste

de Goodman.

• SAEG (para ambiente Windows): programa desenvolvido pela

Universidade Federal de Viscosa/ MG, utilizado para aplicação do

teste de Mann-Whitney.

3.9. MÉTODOS

a) Análise Comparativa (grupo trombofílico x grupo controle)

O estudo da associação entre grupos e as seguintes variáveis: sexo,

etnia, procedência (urbana/rural), condições de trabalho (posição ao trabalhar),

número de gestações e abortos antes da TVP, doenças de bases associadas,

antecedentes familiares para trombose, fatores de risco associados a TVP,

complicações hemorrágicas, manutenção de anticoagulação, qualidade de

vida, intensidade da dor no membro acometido pela TVP, necessidade de

Casuística e Métodos

aposentadoria, local da oclusão e membros acometidos, refluxo ao ultra-som,

velocidade e tempo do refluxo foi realizado pelo teste de Goodman, para

contrastes entre e dentro de populações multinomiais (GOODMAN,

1964;1965).

O estudo das variáveis: idade, tempo de seguimento, tempo de

tratamento no momento da alta, tempo decorrido até o retorno, freqüência de

retornos, retornos com RNI adequado ou inadequado (<1,8 ou >3,0) e

(1,8>RNI>1,5 ou 5,0>RNI>3,0) foi realizado pela técnica não-paramétrica de

Mann-Whitney para grupos independentes (ZAR, 1999).

Foram utilizadas letras minúsculas para indicar os resultados das

comparações entre grupos (controle x trombofílico), fixada a categoria de

resposta e, letras maiúsculas nas comparações de categorias de respostas

dentro do grupo. Para a interpretação das letras, deve-se prosseguir da

seguinte forma:

I) Duas proporções seguidas de uma mesma letra minúscula não

diferem quanto aos respectivos grupos, na categoria de resposta em

consideração;

II) Duas proporções seguidas de, pelo menos, uma mesma letra

maiúscula não diferem quanto às respectivas categorias de

resposta, dentro do grupo em consideração.

III) As menores proporções correspondem às letras iniciais do alfabeto

de tal forma que: a<b<c... e A<B<C...

Todas as discussões, no presente estudo, foram efetuadas no nível de

5% de significância.

Não foi possível a aplicação de testes estatísticos nas variáveis com

mais de três categorias e naquelas com categorias de ocorrência rara.

Casuística e Métodos

b) Análise do grupo trombofílico

Para as variáveis apresentadas nas tabelas IIa, III e IV dos resultados,

foi aplicado o Teste de Aderência – Quiquadrado (NORMAN & STREINER,

1994).

Com relação às variáveis apresentadas nos gráficos de 1 a 3, foi

realizada apenas análise descritiva, sem a aplicação de testes estatísticos,

devido ao fato de que estas variáveis continham mais de três categorias de

respostas.

Resultados

4. Resultados

Resultados

Os resultados foram divididos em duas partes:

1) Análise descritiva e estatística do grupo trombofílico

2) Análise comparativa (grupo trombofílico x grupo controle)

4.1. Análise do Grupo Trombofílico

O grupo trombofílico foi composto por 39 indivíduos, obtidos conforme

descrito na casuística e englobam indivíduos com diagnóstico de TVP de

membros inferior ou superior, portadores de trombofilia.

A idade dos pacientes, em anos, bem como o tempo de seguimento,

em meses, no momento da entrevista encontra-se na Tabela I.

Tabela I. Medidas descritivas da idade e tempo de seguimento (Grupo

Trombofílico)

Variável Trombofílico

Idade (anos)

37,21 ± 13,74

37,00 (10,00; 68,00)

Tempo de Seguimento (em meses)

76,26 ± 45,83

60,00 (12,00; 216,00)

Média ± desvio padrão

Mediana (valor mínimo; valor máximo)

Um maior número de pacientes com TVP neste grupo era do sexo

feminino (tabela IIa).

Houve predomínio de caucaseanos e a maioria dos pacientes residia

na zona urbana (tabela IIa).

Apenas 4 pacientes moravam sozinhos e não referiram problemas

quanto ao seu tratamento.

As trombofilias mais freqüentemente observadas foram a SAF seguida

pela mutação do fator V Leiden em heterozigose (tabela IId e gráfico 1).

As profissões mais prevalentes foram aquelas relacionadas às

atividades de escritório, seguidas pelas pacientes que exerciam trabalhos

domésticos (gráfico 2).

Com relação à posição ao trabalhar houve um predomínio da posição

sentada (41%) com relação às outras posições: em pé (28,3%) e andando

(30,7%), sem significância estatística (p>0,05).

Resultados

Quanto ao número de gestações (n=30 mulheres), houve um

predomínio de até 2 gestações tanto antes como após o episódio de TVP com

significância estatística em relação aos demais números de gestações com

p<0,05 e p<0,001, respectivamente (tabela IIa).

Quanto ao número de abortamentos antes da TVP, os relatos foram:

nenhum (76,6%); até 2 (13,3%) e maior que 2 (10,1%) com p significativo

(p<0,01).

Após a TVP, os relatos quanto ao número de abortamentos foram:

nenhum (86,6%) e até 1 abortamento (13,4%) com p<0,001. (tabela IIa)

A maioria dos pacientes negou antecedentes de TVP ou trombose

arterial na família (82% e 84,6%, respectivamente) com p<0,001 e todos

negaram históricos sugestivos de embolia pulmonar em seus familiares.

(tabela IIa)

A TVP foi não-espontânea em (61,5%) porém com p não significativo

(p>0,05) (tabela IIa), e dentre os fatores de riscos associados destacam-se o

uso de anticoncepcionais orais (22%) seguido pelo puerpério (13%) (gráfico 2).

Comparando-se a incidência da TVP nos membros superiores com

relação aos inferiores, houve maior prevalência deste último (94,9%) com p

significativo. O membro inferior esquerdo foi o mais acometido (64,1%),

seguido pelo membro inferior direito (30,7%) e pela TVP bilateral (5,2%), com

p<0,01. Quanto ao nível da TVP, a proximal foi a mais freqüente (82,1%) com

p<0,001 (tabela IIa).

A maioria dos pacientes foi internada para o tratamento inicial da TVP

(79,4%), 12,8% foram mantidos em tratamento domiciliar e 7,8%

acompanharam, inicialmente, em outro serviço fora da Unesp (p<0,01).

Todos os pacientes foram tratados com heparina, principalmente, a

não-fracionada (87,2%) e todos foram anticoagulados com warfarina (tabela

IIa).

O RNI na alta hospitalar foi documentado em 61,4% dos pacientes,

sendo que estava adequado em 48,7% destes; 7,6% tiveram RNI menor que

1,8 e 5,1% maior que 3,0. Observou-se faltas de registros nos prontuários do

RNI da alta hospitalar em 38,6%.

A maioria dos pacientes teve alta hospitalar após 6 a 12 dias de

Resultados

internação (48,7%), entre 2 a 5 dias (12,8%) e entre 13 a 24 dias (15,3%).

Observaram-se falhas de registros médicos com relação ao dia da alta

hospitalar em 23,2% dos prontuários. 51,2% dos retornos ao ambulatório de

anticoagulação após a alta hospitalar concentrou-se entre 2 a 7 dias.

Quanto às complicações hemorrágicas inerentes ao tratamento de

anticoagulação, a maioria as negou (71,4%), inclusive equimoses, com p<0,05

(tabela IIa). A distribuição quanto aos locais de sangramentos relatados podem

ser vistas no gráfico 3, destacando-se relatos de aumento do fluxo menstrual e

metrorragias. Duas pacientes necessitaram de transfusões de hemácias devido

a sangramento, uma no pós-parto e outra por um cisto roto de ovário.

A maioria dos pacientes era anticoagulada perenemente (64%), mas

não houve significância estatística com relação aos não anticoagulados

perenemente com p>0,05.

A maioria dos pacientes negou sintomas sugestivos de embolia

pulmonar (92,3%) com p<0,001.

Vinte e três pacientes (58,9%) não apresentaram retrombose; 16

pacientes (41,1%) a apresentaram, sendo que 9 pacientes (23%) apresentaram

episódio de retrombose no mesmo membro; 6 pacientes (15,5%) no outro

membro e 1 paciente (2,6%) relatou episódios de tromboflebite. Doze pacientes

(30,76%), tinham história de retrombose fora da vigência de tratamento

anticoagulante e 4 pacientes (10,25%) apresentaram retrombose durante a

anticoagulação, sendo que três deles estavam com RNI adequado e em um

deles, o RNI não foi documentado.

As trombofilias associadas a estes episódios de retrombose durante o

tratamento foram: SAF primária (2 pacientes), SAF secundária (1 paciente) e

mutação do fator V Leiden em heterozigose associada à mutação da enzima

metilenotetrahidrofolato-redutase em homozigose (1 paciente).

Quando questionados sobre as complicações crônicas relacionadas à

Síndrome Pós-Trombótica: (tabela IIa)

• 61,6% dos pacientes relatavam alguma dor no membro afetado pela

TVP (p>0,05), 20% deles relatavam dor diária;

• 77% dos pacientes relatavam edema (p<0,01);

• 58,9% dos pacientes relatavam alterações de coloração da pele

Resultados

(p>0,05);

• 89,7% dos pacientes negavam úlceras abertas (p<0,001);

• 92,3% dos pacientes negavam erisipela (p<0,001);

• Uma paciente portadora da Síndrome de Klipell Trenaunay relatou

necessidade de internações devido flebites.

Quando era indagado ao paciente se levava uma vida normal após a

TVP, a maioria (74,4%) respondeu que sim (p<0,01); 76% diziam trabalhar

normalmente (p<0,01) e 7 pacientes (17,9%) aposentaram-se devido à doença

(tabela IIa).

Quanto às limitações físicas, a maioria (66,6%) negou qualquer

limitação (p<0,05); as queixas mais freqüentes dentre aqueles que relatavam

alguma limitação foram referentes às dores nas pernas quando realizavam

caminhadas ou atividades físicas esportivas (tabela IIa).

Quanto ao uso de meia-elástica, 24 pacientes (64,9%) disseram não

usar no momento da entrevista e 13 pacientes (35,1%), referiam o uso desta

(p>0,05). O total de pacientes analisados para esta variável foi de 37, visto que

2 pacientes haviam tido TVP de membro superior.

Dentre os usuários:

• 100% usavam desde a TVP;

• 11 dos 13 pacientes (84,6%) usavam por mais de 2 anos e dois

pacientes entre 1-2 anos;

• 12 dos 13 pacientes (92,3%) usavam regularmente (pelo menos, 5

vezes/semana).

• 8 dos 13 pacientes (61,5%) usavam por um período de 6-12

horas/dia e 5 (38,5%) por mais de 12 horas/dia;

• A maioria usava meia de alta compressão (61,7%), sendo que 7,6%

usavam a de baixa compressão e 30,7%, média compressão;

• Quanto ao tipo da meia-elástica: 76,9% usavam meias ¾ e 23,1

usavam meia-calça.

Dentre os 24 pacientes que responderam não usar atualmente, ou seja,

no momento da entrevista, foi perguntado se já havia usado em algum

momento e as respostas obtidas foram:

Resultados

• 18 pacientes (75%) responderam que sim e 6 pacientes (25%)

responderam que nunca a usaram com p>0,05;

• Quanto ao tempo de uso:

1. até 6 meses: 4 (22,3%) dos 18 pacientes,

2. 6 meses-1ano: 4 (22,3%) dos 18 pacientes,

3. 1-2 anos: 6 (33,4%) dos 18 pacientes,

4. > 2 anos: 4 (22,3%) dos 18 pacientes.

• 13 (72,3%) dos 18 pacientes usavam regularmente;

• 4 (22,3%) dos 18 pacientes usavam por apenas 2 horas/dia; 7

(38,8%) usavam entre 6-12 horas/dia e 7 (38,9%) usavam por mais

de 12 horas/dia;

• Quanto à compressão: 1 paciente (5,6%) referiu uso de meia de

baixa compressão; 8 pacientes (44,4%) de média e 9 pacientes

(50%) de alta compressão;

• Quanto ao tipo da meia: ¾ = 8 pacientes (44,5%) / ⅞ = 1 paciente

(5,6%) / meia-calça = 9 pacientes (50%).

As justificativas quanto ao não uso da meia-elástica foram:

1. Dificuldades financeiras para adquirir a meia: 2 pacientes

2. Intolerância/Incômodo: 9 pacientes

3. Falta de orientação médica: 3 pacientes

4. Acharam desnecessário: 2 pacientes

5. Gravidez: 1 paciente

6. Dificuldades para colocar: 2 pacientes

7. Parou de trabalhar em pé: 1 paciente

8. “Meia grande”: 1 paciente (criança)

9. Úlcera aberta: 1 paciente

10. Não soube referir: 2 pacientes

O IMC observado foi normal em 61,5% dos pacientes com p>0,05

(tabela IIa).

Resultados

Dos pacientes com TVP de membro superior, um apresentou membro

normal e o outro com discreto aumento de volume quando comparado com

membro contralateral.

Dividiu-se o grupo trombofílico com TVP de membro inferior em dois

subgrupos de acordo com o CEAP, tendo-se como parâmetro o CEAP 3

(3>CEAP≥3), sendo que 73% apresentaram CEAP ≥3 e 27% < 3 (tabela IIb).

Analisamos estes grupos com relação as seguintes variáveis: TVP proximal

(femoral e/ou ilíaca), retrombose ipsilateral, IMC, uso de meia-elástica por um

período mínimo de dois anos (uso regular) e presença de refluxo venoso

profundo significativo, considerando-se alterações do tempo e/ou velocidade ao

dúplex.

Pôde-se observar maior tendência ao CEAP≥3 para aqueles pacientes

que apresentaram TVP proximal, retrombose ipsilateral, obesidade ou

sobrepeso, refluxo venoso profundo significativo.

Metade dos pacientes com CEAP < 3 relatou o uso da meia-elástica.

Úlceras cicatrizadas ou abertas foram observadas em 5 pacientes. As

características destes eram: os 5 pacientes apresentavam histórico de

retrombose ipsilateral, 2 pacientes tinham IMC normais e 3 pacientes eram

obesos, 3 deles não usaram a meia-elástica pelo período mínimo de 2 anos,

enquanto dois a usaram e os 5 pacientes apresentavam refluxos venosos

profundos significativos ao dúplex.

A análise estatística foi realizada baseada no teste de Goodman,

observando-se significância para a variável refluxo significativo, sendo mais

freqüente no subgrupo com CEAP ≥3. Não houve diferença estatística para as

demais variáveis aqui analisadas (tabela IIb).

Houve predomínio do CEAP = 3 quando considerado todo o grupo

trombofílico, sendo que 14 pacientes (37,8%) classificaram-se com CEAP≥4 e

5 pacientes (13,5%) apresentaram úlceras abertas ou cicatrizadas (tabela IIc).

Resultados

Tabela IIa - Características do grupo trombofílico (teste do Quiquadrado)

Variáveis Percentual (n=39) valor de p

Sexo Masculino: 25% Feminino: 75% p<0,01

Etnia Branca: 97,4% Afrodescendentes: 2,6% p<0,001

Procedência Urbana: 94,8% Rural: 5,2% p<0,001

№ Gravidez (antes TVP) Até 2: 76,6% > 2: 23,4% (n=30 mulheres) p<0,05

№ Gravidez (depois TVP) Até 2: 96,6% > 2: 3,4% (n=30 mulheres) p<0,001

№ Abortamentos (depois TVP) Nenhum: 86,6% 1: 13,4% p<0,001

Familiares com TVP Não: 82% Sim: 18% p<0,001

Familiares com EP Não: 100%

p<0,001

Familiares com trombose arterial Não: 84,6% Sim: 15,4% p<0,001

TVP Espontânea Não: 61,5% Sim: 38,5%

p>0,05

Membro afetado Superior: 5,1% Inferior: 94,9% p<0,001

Nível TVP Distal:17,9% Proximal: 82,1% p<0,001

Uso de heparina Sim: 100% p<0,001

Tipo de heparina HBPM:12,8% HNF:87,2% p<0,001

AVK (Warfarina) Sim:100% p<0,001

Complicações Hemorrágicas Não: 71,4% Sim: 28,6% p<0,05

Anticoagulação Perene Não: 36% Sim: 64%

p>0,05

Embolia Pulmonar Não: 92,3% Sim: 7,7% p<0,001

Dor membro afetado Não: 38,4% Sim: 61,6%

p>0,05

Relato de edema Não: 23% Sim: 77% p<0,01

Relato de alteração coloração pele Não: 58,9% Sim: 41,1%

p>0,05

Relato de úlcera aberta Não: 89,7% Sim: 10,3% p<0,001

Relato de erisipela Não: 92,3% Sim: 7,7% p<0,001

Vida normal pós-TVP? Não: 25,6% Sim: 74,4% p<0,01

Trabalha normalmente? Não: 24% Sim: 76% p<0,01

Aposentou-se pela TVP? Não: 82,1% Sim: 17,9% p<0,01

Tem limitações físicas? Não: 66,6% Sim: 33,4% p<0,05

IMC Normal: 61,5% Sobrepeso ou obeso: 35,89%

p>0,05

Tabela IIb - Distribuição do grupo trombofílico conforme classificação CEAP

(3>CEAP≥3) e variáveis consideradas (TVP proximal, retrombose

ipsilateral, IMC, uso de meia-elástica, refluxo)

TVP Proximal

(Fe/IF)*

Retrombose

Ipsilateral

IMC (sobrepeso/

obeso)

Meia –

elástica

(> 2 anos)

Refluxo

(t/v)**

Trombofílico (37 pacientes)

CEAP< 3

(10 pacientes)

27%

5 (50,00%) 2 (20,00%) 1 (10,00%) 5 50,00%) 3 30,00%)

CEAP≥3

(27 pacientes)

73%

16 (59,25%) 10 (37,00%) 11 (40,74%) 12 (44,44%) 20 (74,07%)

P valor*** P > 0,05 P > 0,05 P > 0,05 P > 0,05 P < 0,05

* Fe/IF – Femoral/Iliofemoral

** t/v – tempo/velocidade

*** Teste de Goodman

Resultados

Tabela IIc - Distribuição de pacientes do grupo trombofílico conforme classificação

CEAP.

CEAP CEAP CEAP CEAP CEAP CEAP CEAP CEAP Total

0 1 2 3 4a 4b 5 6

Pacientes

6 0 4 13 8 1 3 2 37

(16,20%) (0%) (10,81%) (35,13%) (21,62%) (2,70%) (8,10%) (5,40%) (100%)

Tabela IId - Distribuição de pacientes conforme trombofilias.

TROMBOFILIAS

SAF 1a SAF 2 a FVL het. FVL ho Prot het Prot ho PC

MTHFR

homo

Associação de

trombofilias

Total

(30,76%)

(15,38%)

(25,64%)

(2,56%)

(5,12%)

(2,56%)

(10,25%)

(5,12%)

(100%)

SAF 1: síndrome anticorpo antifosfolípide primária

SAF 2: síndrome anticorpo antifosfolípide secundária

FVL het: fator V Leiden em heterozigose

FVL ho: fator V Leiden em homozigose

Prot het: protrombina heterozigose

Prot ho: protrombina homozigose

PC: proteína C

MTHFR homo: metilenotetrahidrofolato-redutase homozigose

Associação de trombofilias = FVL het + MTHFR ho

Quanto ao dúplex de reavaliação, dois pacientes deste grupo tiveram

TVP de membro superior esquerdo e os achados ultrassonográficos mostraram

sinais de recanalização em ambos.

Os principais achados ultrassonográficos dos membros inferiores

foram: apenas 1 paciente não apresentou recanalização total ou parcial do

membro e a maioria dos pacientes apresentava refluxo do sistema venoso

profundo embora com p não significativo, com tempo e velocidade de refluxos

consideráveis (tabelas III e IV).

Resultados

Tabela III - Distribuição quanto à análise do mapeamento dúplex de membros

inferiores considerando-se perviedade e a presença ou não de

refluxo (tempo e velocidade do refluxo) do sistema venoso

superficial.

Variável Percentual (n=37)

DÚPLEX

Perviedade: Não: 5,1% Sim: 94,4%

Presença Refluxo: Não: 26 (70,2%) Sim: 11 (29,8%) p<0,01

Tempo Refluxo (tr): tr≥ 0,5 segundos = 10 dos 11 pacientes que

apresentavam refluxo (90,9%)

Velocidade do refluxo: v≥ 30cm/s = 7 dos 11 pacientes que

apresentavam refluxo (63,6%)

Tabela IV - Distribuição quanto à análise do mapeamento dúplex de membros

inferiores considerando-se presença ou não de refluxo (tempo e

velocidade do refluxo) do sistema venoso profundo.

Variável Percentual (n=37)

DÚPLEX

Perviedade:

• Recanalização total: 9 (24,3%)

• Sinais recanalização: 27 (73,0%) p<0,01

• Não recanalizou: 1 (2,7%) *

Presença Refluxo: Não: 11 (29,8%) Sim: 26 (70,2%) p<0,05

Tempo Refluxo (tr): tr≥ 1 segundo = 15 dos 26 pacientes que

apresentavam refluxo (57,6%)

Velocidade do refluxo: v≥ 30cm/s = 20 dos 26 pacientes que

apresentavam refluxo (76,9%)

* Paciente com associação de trombofilias (fator V Leiden heterozigose + MTHFR homozigose):

• Teve 3 episódios de retrombose, uma delas em vigência de anticoagulação (TVP distal e

proximal de membro inferior esquerdo).

• CEAP = 4

• IMC normal

• Usuário de meia-elástica há mais de dois anos do primeiro episódio trombótico, regular, meia

de alta compressão do tipo ¾.

• Presença de refluxos venosos profundos ao dúplex significativos quanto à velocidade com

veias tibiais posteriores ocluídas.

Resultados

10%

15%

20%

25%

30%

35%

DISTRIBUIÇÃO QUANTO AO TIPO DE TROMBOFILIAS

SAF 1a SAF 2 a

FVL het. FVL ho

Prot het Prot ho

PC MTHFR homo

Associação de trombofilias: FVL het + MTHFR ho

Gráfico 1 - Trombofilias (considerar os dados da tabela IId para a construção

do gráfico)

Percentual

Fatores de risco

Fatores de Risco x TVP

Espontânea Cirurgia

Repouso por doença clínica Anticoncepcional oral

Gravidez Trauma

Puerpério

Gráfico 2 - Fatores de risco

TROMBOFILIAS

Resultados

Percentual

Hemorragia

Distribuição quanto ao tipo de Hemorragias

Ausente Cutânea Nasal Urinária Genital

Gráfico 3 - Distribuição quanto ao tipo de hemorragias

4.2. Análise Comparativa

Foram pareados quanto ao sexo e idade: 25 pacientes trombofílicos

com 25 pacientes do grupo controle (pacientes com diagnóstico de TVP de

membro inferior ou superior não portadores de trombofilia).

Não houve diferença estatística entre os grupos considerando-se a

variável sexo, com predomínio do sexo feminino em ambos os grupos (tabela

1).

Tabela 1 - Distribuição do sexo segundo grupo.

Grupo Feminino Masculino Total

Controle 19 (76,00)aB 6 (24,00)aA 25

Trombofílico 19 (76,00)aB 6 (24,00)aA 25

Não houve diferença estatística entre os grupos considerando-se a

variável etnia, com predomínio de caucaseanos em ambos os grupos (tabela

2).

Tabela 2 - Distribuição da Etnia segundo grupo.

Grupo Caucaseanos Afrodescendentes Total

Controle 22 (88,00)aB 3 (12,00)aA 25

Trombofílico 24 (96,00)aB 1 (4,00)aA 25

Resultados

Não houve diferença estatística quanto à idade em ambos os grupos, já

que foram pareados quanto ao sexo e a esta variável, comprovando-se

homogeneidade entre os grupos; não houve diferença estatística quanto ao

tempo de seguimento (em meses) no momento da entrevista, sendo que o

tempo mínimo em que os pacientes estavam em seguimento ambulatorial após

o diagnóstico da TVP foi de 12 meses (tabela 3).

Tabela 3 - Medidas descritivas da idade e tempo de seguimento segundo

grupo.

Variável Controle Trombofílico

Resultado do

teste estatístico

(P-valor)

Idade

38,92 ± 13,84

40,50 (17,00; 69,00)

37,77 ± 12,43

40,00 (18,00; 68,00)

P > 0,05

Tempo de

seguimento

(em meses)

71,62 ± 19,68

72,00 (36,00; 120,00)

67,62 ± 34,45

60,00 (12,00; 180,00)

P > 0,05

Média ± desvio padrão

Mediana (valor mínimo; valor máximo)

Não houve diferença estatística entre os grupos considerando-se a

variável procedência, com predomínio da zona urbana em ambos os grupos

(tabela 4).

Tabela 4 - Distribuição da Procedência segundo grupo.

Grupo Urbana Rural Total

Controle

22 (88,00)aB 3 (12,00)aA 25

Trombofílico 23 (92,00)aB 2 (8,00)aA 25

Os resultados mostraram que apenas 2 pacientes em cada grupo

moravam sós, sem dificuldades aparentes com relação ao tratamento.

Quanto à profissão, 11 pacientes (44%) do grupo controle e 5

pacientes (20%) no grupo trombofílico eram domésticas, não havendo maiores

diferenças considerando-se as demais profissões (tabela 5).

Resultados

Tabela 5 - Distribuição quanto à Profissão segundo grupo.

Profissão

Grupo Aposentado Lavrador Doméstica Escritório Operário Motorista Estudante Outras Total

Controle 0 0 11(44,00) 0 6(24,00) 1 (4,00) 2 (8,00) 5 (20,00) 25

Trombofílico 1 (4,00) 2 (8,00) 5 (20,00) 3 (12,00) 6 (24,00) 1 (4,00) 1 (4,00) 6 (24,00) 25

* Doméstica = Do lar ou empregadas domésticas ou diaristas.

Não houve diferença estatística entre os grupos considerando-se a

variável Posição ao trabalhar, mas com predomínio da posição “sentado” em

ambos os grupos e “andando” dentro no grupo trombofílico (tabela 6).

Tabela 6 - Distribuição quanto à posição ao trabalhar segundo grupo.

Grupo Em pé Sentado Andando Total

Controle 4 (16,00)aA 9 (36,00)aB 12 (48,00)aB 25

Trombofílico 6 (24,00)aA 10 (40,00)aB 9 (36,00)aAB 25

Houve um predomínio estatístico quanto ao número de gestações

antes da TVP (uma a três) dentro do grupo controle e em relação ao grupo

trombofílico (tabela 7).

Com relação às gestações após a TVP, 16 pacientes em ambos os

grupos não engravidaram e não houve diferenças significativas para as demais

pacientes (tabela 8).

Tabela 7 - Distribuição quanto ao № de gestações antes TVP segundo grupo.

Grupo Nenhuma Uma a três Quatro ou mais Total

Controle 5 (26,32)aB 12 (63,16)bC 2 (10,52)aA 19

Trombofílico 7 (36,84)aA 7 (36,84)aA 5 (26,32)aA 19

Tabela 8 - Distribuição quanto ao № de gestações depois da TVP segundo

grupo.

№ de gestações depois da TVP

Grupo Nenhuma Uma Duas Três Quatro Total

Controle 16 (64,00) 1 (4,00) 1 (4,00) 1 (4,00) 0 19

Trombofílico 16 (64,00) 2 (8,00) 0 0 1 (4,00)** 19

** Paciente portadora de SAF primária.

Resultados

Observou-se um predomínio de abortamentos no grupo trombofílico

em relação ao controle antes da TVP. Houve também predomínio estatístico

para o item “nenhum aborto” dentro do grupo controle (tabela 9).

As trombofilias associadas aos abortamentos foram: SAF primária (3

pacientes), SAF secundária (1 paciente), deficiência de proteína C (1 paciente)

e mutação do fator V Leiden em heterozigose (2 pacientes).

Não houve diferenças entre os grupos quanto aos abortamentos após

a TVP, sendo que houve um abortamento para o grupo controle e dois

abortamentos para o grupo trombofílico.

Tabela 9 - Distribuição quanto ao № de abortos antes da TVP segundo grupo.

Grupo Nenhum Um ou mais Total

Controle 18 (94,74)BB 1 (5,26)AA 19

Trombofílico 12 (63,16)aA 7 (36,84)bA 19

Não houve diferenças estatísticas entre os grupos considerando-se

histórico de TVP em familiares, com predomínio da resposta não em ambos

os grupos (tabela 10).

Todos os pacientes em ambos os grupos negaram que tivessem

familiares com sintomas sugestivos de embolia pulmonar.

Não houve diferença significativa quanto à trombose arterial em seus

familiares, sendo que 19 pacientes (76%) do grupo controle e 20 pacientes

(80%) do grupo trombofílico negavam esta ocorrência.

Tabela 10 - Distribuição da prevalência de TVP entre os familiares segundo

grupo.

Grupo Não Sim Total

Controle 19 (76,00)aB 6 (24,00)aA 25

Trombofílico 22 (88,00)aB 3 (12,00)aA 25

Não houve diferença estatística entre os grupos quanto aos fatores de

risco relacionados à TVP porém, com predomínio da TVP não-espontânea

dentro do grupo controle (tabela 11).

Resultados

Tabela 11 - Distribuição quanto à presença de fatores de risco associados a

TVP segundo grupo.

Grupo Espontânea Não-Espontânea Total

Controle 10 (40,00)aA 15 (60,00)aB 25

Trombofílico 13 (52,00)aA 12 (48,00)aA 25

Não houve diferença significativa entre os grupos com relação ao

membro acometido pela TVP, sendo que 14 pacientes (56%) tiveram

acometimento do membro inferior esquerdo em ambos os grupos.

Houve predomínio da TVP de membros inferiores com relação aos

membros superiores em ambos os grupos (tabela 12).

Com relação ao nível da TVP (distal ou proximal), não houve diferença

estatística entre os grupos mas predomínio da TVP proximal em ambos os

grupos e, estatisticamente, significante dentro do grupo controle (tabela 13).

Tabela 12 - Distribuição quanto ao membro acometido (superior ou inferior)

segundo grupo.

Grupo Membro inferior Membro superior (D+E) Total

Controle 23 (92,00)aB 2 (8,00)aA 25

Trombofílico 23 (92,00)aB 2 (8,00)aA 25

Tabela 13 - Distribuição quanto ao local da oclusão em membro inferior

segundo grupo.

Grupo Distal Proximal Total

Controle 7 (30,42)aA 16 (69,56)aB 23

Trombofílico 8 (34,78)aA 15 (65,22)aA 23

Com relação ao tratamento inicial instituído, não houve diferença

significativa entre os grupos quanto ao tipo de heparina utilizada, sendo que 15

pacientes (60%) do grupo controle e 16 pacientes (64%) do grupo trombofílico

utilizaram heparina não-fracionada. Todos os pacientes foram tratados com

warfarina.

Não houve diferença estatística quanto ao tempo de tratamento (em

dias) no momento da alta hospitalar entre os grupos, nem do tempo decorrido

(em dias) entre a alta hospitalar e o primeiro retorno ambulatorial (tabelas 14 e

15).

Resultados

Tabela 14 - Medidas descritivas do tempo de tratamento no momento da alta

(em dias).

Medida Descritiva Controle Trombofílico

Resultado do teste

estatístico (P-valor)

Valor Mínimo (vm)

2 5

Primeiro Quartil (Q1)

5 6

Mediana (me)

7 9

Terceiro Quartil (Q3)

10 10

Valor Máximo (VM)

24 19

Média (x)

8,05 8,75

Desvio Padrão (s)

5,12 3,44

P > 0,05

Tabela 15 - Medidas descritivas quanto ao tempo decorrido até o retorno após

alta hospitalar (em dias).

Medida Descritiva Controle Trombofílico

Resultado do teste

estatístico (P-valor)

Valor Mínimo

2 4

Primeiro Quartil

4 5

Mediana

7 7

Terceiro Quartil

9 8

Valor Máximo

16 16

Média

7,11 7,17

Desvio Padrão

3,63 2,88

P > 0,05

Observou-se uma maior freqüência de retornos no grupo trombofílico

(tabela 16).

Tabela 16 - Medidas descritivas quanto à freqüência de retornos.

Medida Descritiva Controle Trombofílico

Resultado do teste

estatístico (P-valor)

Valor Mínimo

4 1

Primeiro Quartil

5 8

Mediana

6 20

Terceiro Quartil

9 33

Valor Máximo

44 68

Média

9,56 23,64

Desvio Padrão

9,70 18,35

P < 0,05

Com relação ao valor do RNI, observou-se um maior número de

retornos com RNI adequados no grupo trombofílico, porém deve-se considerar

Resultados

aqui que o número de retornos deste grupo é maior que do grupo controle

(tabela 17).

Não foram observadas diferenças estatísticas entre os grupos ao se

considerar o valor do RNI abaixo ou acima do adequado (tabelas 18, 19, 20,

21).

Tabela 17 - Medidas descritivas quanto aos retornos com RNI adequados (1,8-

3,0).

Medida Descritiva Controle Trombofílico

Resultado do teste

estatístico (P-valor)

Valor Mínimo

2 1

Primeiro Quartil

3 5

Mediana

5 14

Terceiro Quartil

6 23

Valor Máximo

36 52

Média

6,80 16,16

Desvio Padrão

7,72 13,65

P < 0,05

Tabela 18 - Medidas descritivas quanto aos retornos com RNI abaixo do

adequado (1,5-1,8).

Medida Descritiva Controle Trombofílico

Resultado do teste

estatístico (P-valor)

Valor Mínimo

0 0

Primeiro Quartil

0 1

Mediana

1 2

Terceiro Quartil

2 4

Valor Máximo

7 11

Média

1,68 2,88

Desvio Padrão

1,97 3,15

P > 0,05

Tabela 19 - Medidas descritivas quanto aos retornos com RNI abaixo de 1,5.

Medida Descritiva Controle Trombofílico

Resultado do teste

estatístico (P-valor)

Valor Mínimo

0 0

Primeiro Quartil

0 0

Mediana

0 1

Terceiro Quartil

1 1

Valor Máximo

5 5

Média

0,80 0,80

Desvio Padrão

1,19 0,87

P > 0,05

Resultados

Tabela 20 - Medidas descritivas quanto aos retornos com RNI entre de 3,0 e

5,0.

Medida Descritiva Controle Trombofílico

Resultado do teste

estatístico (P-valor)

Valor Mínimo

0 0

Primeiro Quartil

0 0

Mediana

1 1

Terceiro Quartil

2 3

Valor Máximo

5 7

Média

1,08 2,20

Desvio Padrão

1,41 2,45

P > 0,05

Tabela 21 - Medidas descritivas quanto aos retornos com RNI acima de 5,0.

Medida Descritiva Controle Trombofílico

Resultado do teste

estatístico (P-valor)

Valor Mínimo

0 0

Primeiro Quartil

0 0

Mediana

0 1

Terceiro Quartil

1 3

Valor Máximo

4 5

Média

0,64 1,40

Desvio Padrão

1,15 1,77

P > 0,05

Com relação às complicações hemorrágicas inerentes ao tratamento,

não houve diferença estatística entre os grupos, porém com predomínio de

ausência de complicações hemorrágicas em ambos os grupos (tabela 22).

Dentre aqueles que apresentaram sangramentos, destacaram-se

quadros leves sendo que a equimose esteve presente em 4 pacientes (16%) do

grupo controle e as genitais, presentes em mesmo número no grupo

trombofílico (tabela 23 e 24).

Considerando-se quadros hemorrágicos moderados/graves, observou-

se o relato de derrame pericárdico em uma paciente do grupo controle. No

grupo trombofílico, foram relatadas hemorragias importantes em uma paciente

no pós-parto e outra que apresentou rotura de cisto ovariano. Estas pacientes

necessitaram de transfusões de hemácias. Não houve nenhum óbito.

Resultados

Tabela 22 - Distribuição quanto às complicações hemorrágicas secundárias ao

tratamento segundo grupo

Grupo Ausente Presente Total

Controle 15 (60,00)aB 10 (40,00)aA 25

Trombofílico 18 (72,00)aB 7 (28,00)aA 25

Tabela 23 - Distribuição quanto à ocorrência de hemorragias segundo grupo.

Hemorragias

Grupo ausente cutânea nasal

derrame

pericárdico

urinária genital Total

Controle 15 (60,00) 4 (16,00) 1 (4,00) 1 (4,00) 2 (8,00) 2 (8,00) 25

Trombofílico 18 (72,00) 1 (4,00) 0 0 2 (8,00) 4 (16,00) 25

Tabela 24 - Distribuição quanto à intensidade da hemorragia segundo grupo.

Grupo pequena moderada grave Missing* Total

Controle 8 (32,00) 1 (4,00) 1 (4,00) 15 (60,00) 25

Trombofílico 3 (12,00) 3 (12,00) 1 (4,00) 18 (72,00) 25

* Pacientes que não tiveram hemorragia.

Com relação ao valor do RNI associados aos quadros hemorrágicos, 3

pacientes (12%) em ambos os grupos apresentavam RNI adequado; 5

pacientes (20%) do grupo controle e 1 paciente (4%) do grupo trombofílico não

realizaram o exame (tabela 25).

Tabela 25 - Distribuição quanto ao nível do RNI nos episódios hemorrágicos

segundo grupo.

RNI adequado no momento das hemorragias

Grupo Não Sim Não fez exame Missing* Total

Controle 2 (8,00) 3 (12,00) 5 (20,00) 15 (60,00) 25

Trombofílico 3 (12,00) 3 (12,00) 1 (4,00) 18 (72,00) 25

* Pacientes que não tiveram hemorragias.

A maioria dos pacientes foi tratada pelo período de tempo adequado

em ambos os grupos; observou-se que 2 pacientes no grupo controle e 3

pacientes no grupo trombofílico abandonaram o seguimento antes de

completar o tratamento.

Resultados

Foi observado maior número de pacientes mantidos anticoagulados no

momento da entrevista no grupo trombofílico em relação ao controle, indicando

indiretamente, maior número de pacientes tratados por um período superior a

12 meses (tabela 26).

Tabela 26 - Distribuição quanto à manutenção da anticoagulação segundo

grupo.

Grupo Ausente Presente Total

Controle 23 (92,00)bB 2 (8,00)aA 25

Trombofílico 7 (28,00)aA 18 (72,00)bB 25

Oito pacientes (32%) do grupo controle tiveram retrombose e 9

pacientes (36%) do grupo trombofílico. Em 2 pacientes (8%) do grupo

trombofílico, esta ocorreu durante o tratamento anticoagulante. O RNI nesta

ocasião estava adequado em um dos pacientes e o outro não foi documentado.

Uma paciente do grupo trombofílico que apresentou retromboses era portadora

da mutação do fator V Leiden em heterozigose e teve três episódios de

retrombose (sendo 2 episódios de TVP proximal em membro inferior direito e 1

episódio de TVP proximal em membro inferior esquerdo), associadas ao uso de

anticoncepcional oral.

A embolia pulmonar foi documentada em 6 pacientes (24%) do grupo

controle e 2 pacientes (8%) do grupo trombofílico, sendo que esta ocorreu

como recidiva em 4 pacientes do grupo controle e em 1 paciente do grupo

trombofílico após a suspensão do anticoagulante oral.

Com relação à Síndrome Pós-Trombótica, observou-se os seguintes

relatos:

• Dor: 12 pacientes (48%) do grupo controle e 10 pacientes (40%) do

grupo trombofílico negavam esta alteração. O restante relatava

alguma dor diária ou, principalmente, associada às atividades físicas

esportivas ou caminhadas. Não houve diferenças entre os grupos

com relação à presença ou ausência de dor, porém houve

predomínio de dor leve dentro do grupo controle (tabelas 27 a/b).

Resultados

101

• Edema: 14 pacientes (56%) do grupo controle e 8 pacientes (32%)

do grupo trombofílico relatavam edema diário; 6 pacientes (24%) do

grupo controle e 12 pacientes (48%) do grupo trombofílico relatavam

edema esporádico; 5 pacientes (20%) de ambos os grupos não o

relatavam (tabela 28).

• Escurecimento da pele: 7 pacientes (28%) do grupo controle e 10

pacientes (40%) do grupo trombofílico relatavam escurecimento; 18

pacientes (72%) do grupo controle e 15 pacientes (60%) do grupo

trombofílico a negavam (tabela 29).

• Úlceras: 2 pacientes (8%) de cada grupo relataram a presença de

úlcera aberta ou cicatrizada. Um paciente de cada grupo apresentou

cicatrização em até 6 meses. Um paciente do grupo controle

relatava úlcera aberta, fato este não relacionado à retrombose e 1

paciente do grupo trombofílico com diagnóstico de SAF secundária

com antecedente de retrombose relatava cicatrização após um ano.

Vinte e três pacientes (92%) em ambos os grupos negavam a

presença de úlceras (tabela 30).

• Erisipela: 2 pacientes (8%) em ambos os grupos tiveram erisipela.

Internações devido complicações relacionadas à Síndrome Pós-

Trombótica foi relatada por uma paciente do grupo controle devido

tromboflebites de repetição, portadora da Síndrome de Klipell Trenaunay.

Tabela 27a - Distribuição quanto à presença de Dor (Síndrome Pós-

Trombótica) segundo grupo

Relato de Dor

Grupo Não Esporádica Diária Total

Controle 12 (48,00) 9 (36,00) 4 (16,00) 25

Trombofílico 10 (40,00) 10 (40,00) 5 (20,00) 25

Resultados

Tabela 27b - Distribuição quanto à classificação da intensidade da dor

segundo grupo.

Intensidade da Dor

Grupo Leve Moderada Importante Total

Controle 8 (61,54)aB 3 (23,08)aA 2 (15,38)aA 13

Trombofílico 6 (40,00)aA 6 (40,00)aA 3 (20,00)aA 15

Tabela 28 - Distribuição quanto ao relato de edema (Síndrome Pós-

Trombótica) segundo grupo.

Relato de Edema

Grupo Não Esporádico Diário Total

Controle 5 (20,00) 6 (24,00) 14 (56,00) 25

Trombofílico 5 (20,00) 12 (48,00) 8 (32,00) 25

Tabela 29 - Distribuição quanto ao relato de alteração da cor da pele segundo

grupo.

Relato de alteração da cor da pele (escurecimento)

Grupo Não Sim Total

Controle 18 (72,00) 7 (28,00) 25

Trombofílico 15 (60,00) 10 (40,00) 25

Tabela 30 - Distribuição quanto ao relato de úlcera segundo grupo.

Relato de Úlceras

Grupo Não Sim Total

Controle 23 (92,00) 2 (8,00) 25

Trombofílico 23 (92,00) 2 (8,00) 25

Quando os pacientes foram questionados se levavam uma vida normal

após a TVP, observou-se um predomínio da resposta “sim” em ambos os

grupos (tabela 31).

Também foi perguntado aos pacientes se eles tinham alguma limitação

decorrente da TVP: 9 pacientes (36%) do grupo controle e 11 pacientes (44%)

do grupo trombofílico relatavam alguma limitação devido à dor ou edema

(tabela 32).

Resultados

Tabela 31 - Distribuição quanto à “vida normal após a TVP” segundo grupo.

Grupo Não Sim Total

Controle 3 (12,00)aA 22 (80,00)aB 25

Trombofílico 7 (28,00)aA 18 (72,00)aB 25

Tabela 32 - Distribuição quanto ao relato de limitações na qualidade de vida

segundo grupo.

Relato quanto à Limitação

Grupo Não Sim Total

Controle 16 (64,00) 9 (36,00) 25

Trombofílico 14 (56,00) 11 (44,00) 25

As limitações referidas foram:

Controle:

• Uma paciente referia dificuldades para realizar cirurgia, já que era

médica ginecologista devido dor na perna quando em pé;

• Dois pacientes referiam dificuldades para praticar esportes;

• Um paciente referia limitações devido dor ao caminhar médias

distâncias (3 quarteirões);

• Cinco pacientes relatavam dores nas pernas quando muito tempo

em pé (> 1 hora).

Trombofílico:

• Um paciente referia limitações em suas atividades do lar devido dor;

• Dois pacientes referiam limitações na prática de esportes;

• Um paciente referia dificuldades de retornar ao trabalho (dor):

motorista;

• Um paciente referia incômodo na perna;

• Um paciente relatava dificuldades quanto a adaptação à

anticoagulação (retornos, cuidados gerais);

• Cinco pacientes referiam dor (ao caminhar ou ao ficar mais que uma

hora em pé).

Resultados

Não houve diferença estatística entre os grupos com relação à

aposentadoria devido à TVP e/ou suas complicações, com predomínio da

resposta não em ambos os grupos (tabela 33).

No grupo controle: 3 pacientes que se aposentaram apresentaram

retrombose e 1 paciente aposentou-se devido Insuficiência Renal Crônica em

diálise (glomerulopatia).

No grupo trombofílico: 4 pacientes que se aposentaram apresentaram

retrombose e 2 pacientes eram portadores de SAF secundária (LES).

Tabela 33 - Distribuição quanto à necessidade de Aposentadoria segundo

grupo.

Grupo Não Sim Total

Controle 21 (84,00)aB 4 (16,00)aA 25

Trombofílico 19 (76,00)aB 6 (24,00)aA 25

Quanto ao uso da meia-elástica, quando perguntamos se usavam-na

atualmente, ou seja, no momento da entrevista, não houve diferenças

estatísticas quanto às respostas tanto dentro dos grupos como na comparação

dos grupos controle e trombofílico (tabela 34).

Todos os pacientes que responderam “sim”, usavam meia-elástica

desde a época do diagnóstico da TVP.

Tabela 34 - Distribuição quanto ao uso de meia-elástica no momento da

entrevista segundo grupo.

Grupo Sim Não Total

Controle 8 (34,70)aA 15 (65,30)aA 23

Trombofílico 9 (39,10)aA 14 (60,90)aA 23

Dentre os usuários da meia-elástica no momento da entrevista:

Quanto ao tempo de uso (em anos), não houve diferenças entre os

grupos, sendo que se observou um predomínio do tempo de uso igual ou maior

a dois anos em ambos os grupos (tabela 35).

Tabela 35 - Distribuição quanto ao tempo de uso de meia-elástica no

momento da entrevista segundo grupo.

Grupo 1-2 anos ≥ 2 anos Total

Controle 1 (12,50)aA 7 (87,50)aB 8

Trombofílico 2 (22,20)aA 7 (77,80)aB 9

Resultados

105

Ambos os grupos usavam a meia-elástica regularmente e o tempo de

uso (horas/dia) prevaleceu entre 6-12 horas em ambos os grupos embora não

se tenha observado diferença estatística (tabelas 36 e 37).

Tabela 36 - Distribuição quanto à freqüência de uso de meia-elástica

(5x/semana) no momento da entrevista segundo grupo.

Grupo Sim Não Total

Controle 7 (87,50)aB 1 (12,50)aA 8

Trombofílico 8 (88,90)aB 1 (11,10)aA 9

Tabela 37 - Distribuição quanto ao tempo de uso (h/dia) de meia-elástica no

momento da entrevista segundo grupo.

Grupo 6-12h > 12h Total

Controle 5 (62,50)aA 3 (37,50)aA 8

Trombofílico 6 (66,70)aA 3 (33,30)aA 9

Quanto ao tipo de meia-elástica considerando-se tamanho e

compressão, observou-se uma tendência ao uso de meias de média

compressão no grupo controle e alta compressão no grupo trombofílico. Ambos

os grupos usavam meias ¾ ou meias-calça, sem diferença estatística (tabelas

38 e 39).

Tabela 38 - Distribuição quanto ao tipo de meia-elástica (compressão) no

momento da entrevista segundo grupo – Análise Descritiva.

Grupo Baixa Média Alta/Extra Total

Controle 0 7 (87,50) 1 (12,50) 8

Trombofílico 1 (11,20) 2 (22,20) 6 (66,60) 9

Tabela 39 - Distribuição quanto ao tipo de meia-elástica (tamanho) no

momento da entrevista segundo grupo.

Grupo ¾ calça Total

Controle 5 (62,50)aA 3 (37,50)aA 8

Trombofílico 6 (66,70)aA 3 (33,30)aA 9

Para aqueles que responderam não usar meia-elástica atualmente,

perguntava-se se já haviam usado em algum período. Não foi observada

diferença estatística entre os grupos (tabela 40).

Quanto ao tempo de uso em anos, as respostas variaram de 6 meses

a 2 anos (tabela 41).

Resultados

Quanto ao uso regular, houve predomínio estatístico ao grupo controle

(tabela 42) e quanto ao tempo em horas por dia, as respostas variaram de 2

horas a mais que 12 horas (tabela 43).

Quanto ao tipo de meia, houve um predomínio do uso de média

compressão no grupo controle e alta compressão no grupo trombofílico sendo

que a maioria em ambos os grupos usavam meias ¾ (tabelas 44 e 45).

As justificativas quanto ao “não uso” da meia-elástica foram várias,

sendo a principal delas a Intolerância (tabela 46).

Tabela 40 - Distribuição quanto ao uso de meia-elástica em algum momento

segundo grupo.

Grupo Sim Não Total

Controle 10 (66,60)aA 5 (33,40)aA 15

Trombofílico 10 (71,40)aA 4 (28,60)aA 14

Tabela 41 - Distribuição quanto ao tempo de uso de meia-elástica (em anos)

em algum momento segundo grupo – Análise Descritiva.

Grupo <6m 6m-1

ano 1-2

a >2

a Total

Controle 2 (20,00) 5 (50,00) 2 (20,00) 1 (10,00) 10

Trombofílico 4 (40,00) 2 (20,00) 3 (30,00) 1 (10,00) 10

Tabela 42 - Distribuição quanto à freqüência (mínimo 5x/semana) do uso da

meia-elástica segundo grupo.

Grupo Sim Não Total

Controle 9 (90,00)bB 1 (10,00)aA 10

Trombofílico 5 (50,00)aA 5 (50,00)bA 10

Tabela 43 - Distribuição quanto ao tempo (h/dia) do uso da meia-elástica

segundo grupo – Análise Descritiva

Grupo Até 2h 6-12h >12h Total

Controle 1 (10,00) 9 (90,00) 0 10

Trombofílico 4 (40,00) 4 (40,00) 2 (20,00) 10

Tabela 44 - Distribuição quanto ao tipo de meia-elástica (compressão)

segundo grupo – Análise Descritiva

Grupo Baixa Média Alta/Extra Total

Controle 0 10 (100,00) 0 10

Trombofílico 1 (10,00) 4 (40,00) 5 (50,00) 10

Resultados

107

Tabela 45 - Distribuição quanto ao tipo de meia-elástica (tamanho) segundo

grupo – Análise Descritiva

Grupo ¾ ⅞ Calça Total

Controle 6 (60,00) 1 (10,00) 3 (30,00) 10

Trombofílico 6 (60,00) 1 (10,00) 3 (30,00) 10

Tabela 46 - Distribuição quanto às justificativas pelo “não uso” da meia-

elástica segundo grupo – Análise Descritiva

Justificativas pelo “não uso” da meia-elástica

Grupo Intolerância Econômico

Falta

recomendação

Dificuldade

de colocar

Não sabia

referir

Total

Controle 7 (46,60) 2 (13,30) 2 (13,30) 1 (6,66) 3 (20,14) 15

Trombofílico 7 (50,00) 1 (7,16) 2 (14,28) 2 (14,28) 2 (14,28) 14

A obesidade pôde ser observada em alguns pacientes, sendo que 7

pacientes (28%) eram do grupo controle e 3 pacientes (12%) eram do grupo

trombofílico (tabela 47

a).

Quanto à classificação CEAP, houve uma tendência do CEAP=3 em

ambos os grupos (tabela 47b).

Subdividimos ambos os grupos considerando-se o 3>CEAP≥3. Não foi

observada diferença estatística entre os grupos mas com predomínio do

CEAP≥3 tanto no grupo trombofílico quanto no controle (tabela 47c).

Tabela 47a - Distribuição quanto ao IMC segundo grupo

IMC

Grupo Normal Baixo Peso Sobrepeso Obeso Total

Controle 11 (44,00) 1 (4,00) 6 (24,00) 7 (28,00) 25

Trombofílico 13 (52,00) 1 (4,00) 8 (32,00) 3 (12,00) 25

Tabela 47b - Distribuição conforme classificação CEAP segundo grupo.

CEAP

Grupo 0 1 2 3 4a 4b 5 6 Total

Controle

(17,39%)

(13,04%)

(43,47%)

(21,73%)

0 0

(4,34%)

Trombofílico

(8,69%)

(13,04%)

(34,78%)

(26,08%)

(4,34%)

(13,04%)

0 23

Tabela 47c - Distribuição conforme classificação 3>CEAP≥3 segundo grupo.

Grupo CEAP<3 CEAP≥3 Total

Controle 7 (30,42%)aA 16 (69,58%)aB 23

Trombofílico 5 (21,74%)aA 18 (78,26%)aB 23

Resultados

Relacionamos o CEAP, estabelecendo-se como parâmetro o CEAP 3

(3>CEAP≥3), e relacionamos variáveis preditivas para síndrome pós-trombótica

em ambos os grupos.

Foi realizada análise estatística que demonstrou:

• Para as quatro variáveis relacionadas (TVP proximal, retrombose

ipsilateral, IMC, uso de meia-elástica por um período mínimo de 2

anos, presença de refluxo venoso profundo significativo ao dúplex),

considerando-se CEAP≥3 , o resultado do teste de associação de

Goodman foi não significativo (p>0,05); foi observado maior

tendência de refluxo significativo ao dúplex no grupo trombofílico em

relação ao controle, com significância estatística (tabela 48).

• Considerando-se CEAP< 3 e relacionando-se as mesmas variáveis,

o resultado do teste exato de Fisher foi não significativo (p>0,05)

(tabela 49).

Tabela 48 - Distribuição conforme classificação CEAP≥3 x Outras Variáveis

segundo grupo trombofílico.

CEAP≥3

TVP

Proximal

(Fe/IF)

Retrombose

Ipsilateral

IMC

(sobrepeso/

obeso)

Meia –

elástica

(> 2 anos)

Refluxo

(t/v)

Controle

(16 pacientes)

7 (43,75%) 9 (56,25%) 10 (62,50%) 7 (43,75%) 7 (43,75%)

Trombofílico

(18 pacientes)

9 (50,00%) 6 (33,33%) 10 (55,55%) 8 (44,44%)

(77,77%)

p valor * p>0,05 p>0,05 p>0,05 p>0,05 p<0,05

* Teste de Goodman

Tabela 49 - Distribuição conforme classificação CEAP<3 x Outras Variáveis

segundo grupo.

CEAP<3

TVP

Proximal

(Fe/IF)

Retrombose

Ipsilateral

IMC

(sobrepeso/

beso)

Meia –

elástica

(> 2 anos)

Refluxo

(t/v)

Controle

(7 pacientes)

2 (28,57%) 0% 3 (42,85%) 2 (28,57%) 2 (28,57%)

Trombofílico

(5 pacientes)

1 (20,00%) 2 (40,00%) 1 (20,00%) 3 (60,00%) 1 (20,00%)

p valor * p>0,05 p>0,05 p>0,05 p>0,05 p>0,05

* Teste de Fischer

Resultados

109

Ainda com relação à classificação CEAP, considerando-se o número

total de pacientes com TVP de membro inferior (37 pacientes trombofílicos e 23

pacientes no grupo controle), totalizando 60 pacientes, observamos que 27

pacientes do grupo trombofílico e 16 pacientes do grupo controle

desenvolveram CEAP ≥ 3, o que corresponde a 71,60% do total.

Com relação ao mapeamento dúplex de reavaliação de membros

inferiores, considerando-se o sistema venoso superficial, foi observada a

presença de refluxo em ambos os grupos sem diferença estatística entre eles.

Cabe lembrar que um paciente do grupo controle não realizou o dúplex de

reavaliação. Dois pacientes em cada grupo tiveram TVP de membros

superiores, e embora tenham realizado o dúplex, não foram incluídos na

análise de membros inferiores, justificando-se assim a análise realizada com

um número menor de pacientes, totalizando-se 22 pacientes no grupo controle

e 23 pacientes no grupo trombofílico (tabela 50).

Dentre os pacientes que apresentaram refluxo, a medida da velocidade

do refluxo em ambos os grupos não foi importante (<30cm/s), porém a maioria

apresentava um tempo de refluxo significativo (>0,5 segundo) (tabelas 51 e

52).

Tabela 50 - Distribuição quanto à presença de refluxo venoso superficial ao

dúplex segundo grupo.

Grupo Sim Não Total

Controle 12 (54,54)aA 10 (45,46)aA 22

Trombofílico 8 (34,78)aA 15 (65,22)aA 23

Tabela 51 - Distribuição quanto à velocidade do refluxo venoso superficial

ao dúplex segundo grupo.

Grupo < 30cm/s ≥ 30cm/s Total

Controle 9 (75,00)aB 3 (25,00)aA 12

Trombofílico 5 (62,50)aA 3 (37,50)aA 8

Tabela 52 - Distribuição quanto ao tempo do refluxo venoso superficial ao

dúplex segundo grupo.

Grupo Até 0,5s >0,5s Total

Controle 1 (8,34)aA 11 (91,66)aB 12

Trombofílico 0 aA 8 (100,00)aB 8

Resultados

Com relação ao sistema venoso profundo, foram avaliados:

perviedade, presença e locais de refluxos, medidas de tempo e velocidades

dos refluxos. A maioria dos pacientes em ambos os grupos apresentaram

sinais de recanalização (tabela 53).

Houve um predomínio de refluxo do sistema venoso profundo ao ultra-

som no grupo trombofílico tanto em comparação ao grupo controle como dentro

do próprio grupo trombofílico (tabela 54).

Não houve diferença estatística entre os grupo ao se considerar a

velocidade do refluxo porém, com predomínio de uma velocidade maior ou

igual a 30cm/s em ambos os grupos (tabela 55).

Houve um predomínio quanto ao tempo do refluxo maior que 1

segundo dentro do grupo controle porém, sem diferenças significativas entre os

grupos (tabela 56).

Tabela 53 - Distribuição quanto a perviedade do sistema venoso profundo

ao dúplex segundo grupo.

Grupo Recanalização Completa Recanalização Parcial Total

Controle 4 (18,18) aA 18 (81,82) aB 22

Trombofílico 7 (30,43) aA 16 (69,57) aB 23

Tabela 54 - Distribuição quanto à presença de refluxo venoso profundo de

membros inferiores ao dúplex segundo grupo.

Grupo Sim Não Total

Controle* 10 (45,45)aA 12 (54,55)bA 22

Trombofílico 20 (86,95)bB 3 (13,05)aA 23

Tabela 55 - Distribuição quanto à velocidade de refluxo venoso profundo ao

dúplex segundo grupo.

Grupo < 30cm/s ≥ 30cm/s Total

Controle 2 (20,00)aA 8 (80,00)aB 10

Trombofílico 5 (25,00)aA 15 (75,00)aB 20

Tabela 56 - Distribuição quanto ao tempo de refluxo venoso profundo ao

dúplex segundo grupo.

Grupo 0,5-1,0s > 1s Total

Controle 2 (20,00)aA 8 (80,00)aB 10

Trombofílico 8 (40,00)aA 12 (60,00)aA 20

Discussão

111

5. Discussão

Discussão

A inexistência de dados em nosso meio sobre a evolução de pacientes

com TVP nos levou ao presente trabalho, em que esta evolução foi estudada

em pacientes portadores de TVP de membros com diferentes trombofilias,

comparando parte destes pacientes com um grupo controle de pacientes não

portadores de trombofilias, tratados no Ambulatório de Anticoagulação da

Disciplina de Cirurgia Vascular da Faculdade de Medicina de Botucatu –

UNESP.

O tempo de evolução dos pacientes no momento da entrevista variou

de 12 a 216 meses no grupo trombofílico e de 72 a 120 meses no grupo

controle, o que permitiu a observação do desenvolvimento de complicações

crônicas relacionadas à TVP, como a SPT e a influência destas complicações

na qualidade de vida dos pacientes. No grupo trombofílico, encontramos uma

freqüência de 73% de pacientes com CEAP ≥ 3 e quando comparados ao

grupo controle, esta freqüência foi de 78,26% e 69,58%, respectivamente. A

freqüência de desenvolvimento de SPT é controversa; podendo as taxas variar

de 20 a 100%. (PESAVENTO et al., 2006). Estudos coorte prospectivos que

analisaram o curso clínico de pacientes com primeiro episódio de TVP,

demonstraram uma incidência de SPT de 22,8% já nos dois primeiros anos

(PRANDONI et al., 1996; BRANDJES et al., 1997).

Considerando-se o grupo trombofílico, composto por 39 indivíduos com

diagnóstico de TVP de membros, observamos maior prevalência no sexo

feminino (75%) com p significativo. Os estudos demonstram incidências

similares de primeiro episódio trombótico em homens e mulheres, embora se

considerarmos mulheres mais jovens, quando comparadas com um grupo de

homens de mesma idade, a chance de ocorrência de TVP é maior nas

mulheres e este fato poderia ser explicado devido à maior probabilidade da

associação de fatores de risco, como uso de anticoncepcionais e/ou gravidez

(EICHINGER et al., 2004; BLOM et al., 2005). Nas retromboses, foi descrita

maior freqüência no sexo masculino (EICHINGER et al., 2004). Por outro lado,

não podemos afastar a hipótese de que o maior número de mulheres com TVP

fosse devido a um maior número de mulheres atendidas neste serviço.

Fizemos uma revisão quanto aos atendimentos em relação ao sexo neste

ambulatório, verificando que no ano de 2002, foram atendidos 80 novos

pacientes sendo que 42 eram do sexo feminino (52,5%); no ano de 2003, foram

Discussão

atendidos 53 novos pacientes sendo que 38 destes (71,6%) eram do sexo

feminino, contabilizando então, 60% de mulheres em dois anos de

atendimento.

A idade dos pacientes do grupo trombofílico do presente trabalho

variou de 10 a 68 anos (média=37,21), podendo a TVP em idades tão precoces

ser explicada pela presença das trombofilias. Este fato dificultou o pareamento

de todos os pacientes deste grupo, visto que não encontramos paciente no

grupo controle com TVP em idades tão precoces quando comparados ao grupo

trombofílico.

Houve um predomínio de caucaseanos em comparação aos

afrodescendentes, tanto no grupo trombofílico quanto no controle, o que pode

ser explicado pelas características da população, na qual existiria maior

número de caucaseanos. Infelizmente, o último Censo realizado em 2004, não

apresenta dados com relação à etnia da população da região que é atendida

pelo HC-Unesp. Aspectos interessantes relacionados à etnia foram relatados

no estudo GATE (The Genetic Attributes and Thrombosis Epidemiology) que

demonstrou menor incidência de mutações genéticas, como fator V Leiden e do

gene da protrombina G20210A, em afrodescendentes nos EUA, embora tenha

demonstrado maior número de casos de TVP idiopática nessa população. Este

estudo analisou 370 pacientes com diagnóstico confirmado de TEV pareados

quanto ao sexo, idade e etnia com grupo controle constituído de visitantes dos

pacientes. Concluiu-se ser necessário pesquisar novos polimorfismos

genéticos associados aos afrodescendentes (DOWLING et al., 2003). Não

pudemos fazer nenhuma análise neste sentido devido ao pequeno número de

pacientes afrodescendentes em nosso estudo.

Dentre as trombofilias analisadas no presente estudo, a mais freqüente

foi a SAF primária seguida pela mutação do fator V Leiden em heterozigose.

Nosso estudo coincide com a literatura em relação à trombofilia genética que

cita esta mutação como a condição genética mais freqüentemente encontrada

(20-60% dos pacientes com TEV), aumentando o risco para fenômenos

trombóticos em 5 a 10 vezes em indivíduos heterozigotos e mais de 10 vezes

para os homozigotos (DAHLBÄCK,1997; GENOUD et al., 2000), principalmente

se houver associação de outros fatores de risco como idade avançada (maior

que 65 anos) ou uso de anticoncepcional oral (TOSETTO et al., 1998;

Discussão

CHRISTIANSEN et al., 2005; VOSSEN et al., 2005).

Considerando a existência de estudos que relacionaram complicações

gestacionais, incluindo abortamentos à presença de trombofilias,

possivelmente, devido a mecanismos relacionados com hipercoagulabilidade

no sítio de implantação do ovo ou trombose dos vasos espiralados da placenta

(SOUZA et al., 1999; AZEM et al., 2004; BANK et al., 2004; KOVALEVSKY et

al., 2004; PABINGER & VORMITTAG, 2005; MIYAKIS et al., 2006), analisamos

o número de gestações e abortamentos antes e após o episódio de TVP,

comparando os grupos trombofílico e controle. Houve um predomínio

estatístico quanto ao número de gestações antes da TVP (uma a três) no grupo

controle em relação ao trombofílico. Com relação ao número de gestações

após a TVP, 16 de 19 pacientes de ambos os grupos não engravidaram, o que

pode ser atribuído às orientações médicas quanto aos riscos de retrombose

durante as gestações.

Observou-se um predomínio de abortamentos no grupo trombofílico em

relação ao controle e as trombofilias associadas foram: SAF primária (3

pacientes), SAF secundária (2 pacientes), deficiência de Proteína C (1

paciente) e mutação do fator V Leiden em heterozigose (2 pacientes). Não

houve diferenças entre os grupos com relação aos abortamentos após a TVP,

resultados estes, provavelmente, influenciado pelo menor número de

gestações observadas em ambos os grupos. Dentre os estudos citados

anteriormente, destacamos o trabalho de Souza e cols.(1999), devido ao fato

de ter sido realizado com pacientes brasileiras. Este estudo avaliou a relação

entre abortamentos de repetição e trombofilia genética (mutação do fator V

Leiden e do gene da protrombina G20210A) e confirmou os dados obtidos dos

demais estudos citados que consideram possível esta relação.

Não foi observada maior incidência de fenômenos trombóticos arteriais

e/ou venosos, inclusive embolia pulmonar, em familiares dos pacientes deste

estudo. Ainda não se concluiu sobre a necessidade de uma investigação em

parentes de pacientes portadores de trombofilias genéticas. Faltam estudos

prospectivos a respeito. Estudo retrospectivo envolvendo 437 parentes em

primeiro grau de 112 pacientes portadores da mutação do fator V Leiden em

heterozigose e 30 parentes de 6 pacientes com esta mutação em homozigose,

avaliou a relação das trombofilias com os riscos relativos de desenvolvimento

Discussão

115

de TEV. A incidência anual de TEV em parentes de indivíduos heterozigotos

também portadores desta mutação foi de 0,45% e naqueles não portadores da

mutação foi de 0,10% com risco relativo de 4,2. Esta incidência foi maior para

os indivíduos com mais de 60 anos de idade. Metade dos episódios ocorreram

espontaneamente, 20% estavam relacionados às cirurgias e 30%

relacionavam-se com gravidez ou uso de contraceptivos orais. Os autores

concluíram que, em um ano, o risco de desenvolvimento de TEV em parentes

de primeiro grau de pacientes portadores da mutação parece ser baixo, não

justificando a investigação rotineira desta mutação nesses parentes, e também

que não se deve desencorajar o uso de contraceptivos orais em parentes de

primeiro grau assintomáticos. Os autores sugerem ainda que estes dados

sejam confirmados por estudos prospectivos (MIDDELDORP et al., 1998).

A TVP é considerada doença multicausal (ROSENDAAL, 1999). Nos

últimos anos, o conhecimento a respeito da etiologia do TEV têm avançado

com a descoberta de vários fatores que contribuem para maior incidência de

trombose, particularmente, as anormalidades da coagulação. Estas alterações

são encontradas na população geral e a compreensão da interação entre os

fatores de risco genéticos e fatores de risco ambientais pode ser a chave no

entendimento do TEV. Sendo assim, no presente trabalho, tentou-se sempre

identificar os diferentes fatores de risco presentes nos pacientes. A maioria dos

pacientes do grupo trombofílico relatou TVP não-espontânea (61,5%), porém

não estatisticamente significativo quando comparada com TVP espontânea

(p>0,05). Nestes pacientes, os fatores de risco mais comuns foram o uso de

contraceptivos orais (22%) seguidos pelo puerpério (13%). A maior freqüência

destes fatores de risco no presente estudo pode representar um viés já que a

maioria dos pacientes era do sexo feminino. Quando comparados aos

pacientes do grupo controle, não houve diferença estatística entre os grupos,

permanecendo um maior número de pacientes com TVP não-espontânea

também no grupo controle. Um estudo tipo coorte, em que foram analisados

fatores de risco adicionais relacionados à mutação do fator V Leiden, mostrou

que 42% dos portadores sintomáticos com idade em torno de 65 anos,

apresentavam algum fator de risco adicional, demonstrando mais uma vez que

a interação entre fatores de risco genéticos e/ou adquiridos pode, realmente,

ser a chave no entendimento do TEV (TOSETTO et al, 1998).

Discussão

Desde a década de 60, observações clínicas apontavam uma

associação entre o uso de contraceptivos orais combinados e o risco de TEV e

estudos posteriores revelaram que o uso desse método de contracepção

aumenta em até 4 vezes esse risco quando comparado ao não uso e de 30

vezes quando associado à mutação do fator V Leiden (ROSENDAAL et al.,

1999). Estudos realizados com formulações mais recentes indicaram que os

contraceptivos orais contendo doses menores de estrógeno diminuem a

incidência de TVP e a magnitude das alterações pró-coagulantes (aumento do

fibrinogênio e dos fatores da coagulação II, VII, IX, X e XII) e aumentam a

atividade fibrinolítica (FERREIRA et al., 2000).

O IMC observado nos pacientes trombofílicos foi, em sua maioria,

normal sem diferença estatística com relação àqueles com IMC alterado; 44%

dos pacientes do grupo controle tinham IMC normal, sendo 52% dos pacientes

classificados como sobrepeso ou obeso. Um estudo avaliou 3834 pacientes do

sexo feminino com primeiro episódio trombótico, comparadas com grupo

controle, excluindo mulheres grávidas ou portadoras de neoplasias e avaliando

o IMC, observou maior tendência a TVP em obesas, principalmente, quando se

considerava o uso de contraceptivos orais e mutações protrombóticas (POMP

et al., 2007). Não foi possível a aplicação de testes estatísticos para esta

variável embora pareça não haver diferenças entre os grupos.

Comparando-se a incidência de TVP nos membros superiores com

relação aos inferiores, houve maior prevalência destes últimos em ambos os

grupos, destacando-se maior acometimento do membro inferior esquerdo.

Estes resultados assemelham-se aos dados de literatura, onde se estima que

as tromboses venosas de membros superiores sejam responsáveis por 1-4%

de todas as tromboses venosas profundas e estão intimamente relacionadas

ao uso de cateteres, embora não tenhamos observado esta relação em nosso

estudo (YOSHIDA et al., 2005).

Quanto ao nível da TVP, observou-se maior prevalência da TVP

proximal em ambos os grupos. Talvez, isto se deve ao fato de que as

tromboses proximais são as mais sintomáticas, o que leva o paciente a

procurar o serviço médico. No presente estudo, não foram observadas

diferenças relevantes com relação ao membro acometido e nível da TVP nos

portadores de trombofilia comparados ao grupo controle. Um estudo que

Discussão

117

analisou 115 pacientes com a mutação do fator V Leiden em heterozigose, 87

pacientes com a mutação do gene da protrombina G20210A e 200 pacientes

não portadores de trombofilias, encontrou maior prevalência de TVP distal nos

pacientes não-trombofílicos (MARTINELLI et al., 2006).

Quanto à embolia pulmonar, nossos resultados mostraram que esta foi

baixa nos pacientes trombofílicos (5,1%). Quando comparados os grupos, esta

incidência foi de 8% para o grupo trombofílico e de 16% para o grupo controle

sendo documentada como recidiva em 4 pacientes do grupo controle e 1

paciente do grupo trombofílico, que estavam fora de tratamento anticoagulante.

A menor incidência de embolia pulmonar observada no grupo trombofílico pode

ser devida ao fato de que um maior número destes pacientes permaneceram

anticoagulados perenemente quando comparados ao grupo controle,

diminuindo assim este risco. Em estudo citado anteriormente, realizado por

Martinelli e cols.(2006), os resultados mostraram que não houve diferença

quanto ao desenvolvimento de EP considerando o nível da TVP e que a EP

sintomática foi menos freqüente em pacientes com a mutação do fator V Leiden

(6%), do que em pacientes portadores da mutação da protrombina (21%) e em

não trombofílicos (23%).

No momento da entrevista, 71,4% dos pacientes trombofílicos negaram

qualquer manifestação hemorrágica, inclusive equimoses e, mesmo naqueles

que relatavam algum sangramento, foram caracterizados, em sua maioria,

como quadros leves. Também não foi observada diferença significativa quando

em comparação com o grupo controle. Dois pacientes (5,1%) do grupo

trombofílico necessitaram de transfusão de hemácias devido a sangramento no

pós-parto e cisto roto de ovário em vigência de anticoagulação com RNI

adequados; no grupo controle observamos um paciente (4%) com episódio de

sangramento grave (derrame pericárdico), porém com RNI não documentado,

necessitando também de transfusões. Em um estudo coorte prospectivo

realizado em nosso ambulatório de anticoagulação em que se analisou a

complicação da terapia anticoagulante com warfarina em pacientes com

doença vascular periférica, incluindo pacientes com doenças arteriais, foram

estudados 136 pacientes por 18 meses sendo identificadas 21 ocorrências de

sangramentos no período, com predomínio de hemorragias não graves. Neste

mesmo estudo discutiu-se sobre as diferentes incidências de complicações

Discussão

hemorrágicas na literatura e o fato de que não há uniformidade nos critérios de

definição dos graus de hemorragia. A maioria dos autores define como

sangramento maior quando há hemorragia intracraniana, retroperitoneal,

quando leva diretamente a morte ou internação hospitalar, ou ainda, quando

necessita de transfusões sangüíneas, incluindo os demais como “qualquer

sangramento” (SANTOS & MAFFEI, 2005). Em nosso estudo, preferimos

classificar os fenômenos hemorrágicos de maneira mais clara conforme

definido na metodologia, a fim de analisar todas as intercorrências

hemorrágicas e suas complicações. Estudo brasileiro conduzido por Lourenço

e cols.(1998), demonstrou a ocorrência de sangramento em 0,3% de 4600

consultas (LOURENÇO et al., 1998). A literatura relata que, após 3 a 6 meses

de anticoagulação, mantendo-se RNI entre 2.0 e 3.0, haveria relação com

maior incidência de sangramentos na ordem de 2% ao ano e que 10% destes

sangramentos seriam considerados graves e, potencialmente, fatais;

lembrando-se sempre que os riscos de sangramento diferem quanto à idade e

condições mórbidas de cada paciente (KEARON, 2004; KEARON et al., 2008).

Nossos resultados são similares aos da literatura em que a baixa incidência de

sangramentos moderados/graves poderia ser explicada devido ao fato destes

pacientes terem sido periodicamente avaliados em ambulatório especializado

para anticoagulação com correção da dosagem da warfarina no mesmo dia de

realização deste exame. Uma revisão sistemática avaliou 33 estudos

prospectivos e randomizados envolvendo 4374 pacientes, analisando o

impacto de sangramento em pacientes em terapia anticoagulante oral para

tromboembolismo venoso. Para todos os pacientes, a taxa de caso-fatalidade

por sangramento grave foi de 13,4% e a incidência de sangramento

intracraniano foi de 1,15 por 100 pacientes ano. Para os pacientes que

receberam terapia anticoagulante por mais de 3 meses, a taxa de caso-

fatalidade por sangramento maior foi de 9,1% e de sangramento intracraniano

0,65 por 100 pacientes ano. Este estudo considerou um importante impacto

clínico com relação aos riscos hemorrágicos, fato que deve ser pesado para a

decisão da manutenção da anticoagulação (LINKINS et al., 2003).

As complicações a longo prazo relacionadas à TVP são a retrombose e

a síndrome pós-trombótica, que podem interferir na qualidade de vida dos

pacientes e que podem estar diretamente relacionadas ao tempo de tratamento

Discussão

119

anticoagulante e outras condutas terapêuticas. A freqüência de recorrência da

TVP é de 3% a 13% no primeiro ano e 12% a 28% após 5 anos (VOSSEN et

al.,2005). Em nosso trabalho, houve recorrência do TVP em 41,1% dos

pacientes trombofílicos, sendo que em 23% dos pacientes ocorreram no

mesmo membro e 15,5% no membro contralateral; 2,6% dos pacientes

relataram tromboflebites e 4 pacientes apresentaram a retrombose em vigência

de anticoagulação sendo que em 3 deles, o RNI estava adequado e em 1

paciente, o RNI não foi documentado. As trombofilias associadas aos episódios

de retrombose durante o tratamento foram: SAF primária (2 pacientes), SAF

secundária (1 paciente), mutação do fator V Leiden em heterozigose associada

à mutação da enzima MTHFR em homozigose (1 paciente). É possível que se

níveis maiores de RNI tivessem sido mantidos nestes pacientes que

retrombosaram em vigência de anticoagulação, essa retrombose não

ocorresse, embora a utilização de maiores níveis de anticoagulação não seja a

recomendação dos Consensos Internacionais (KEARON et al., 2008).

Comparando-se os grupos trombofílico e controle, não foi observada diferença

estatística entre os grupos com relação a retrombose, fato que poderia ser

justificado pelo tempo de tratamento anticoagulante adequado para cada

grupo. Três pacientes (12%) do grupo trombofílico abandonaram o seguimento,

4 pacientes (16%) foram tratados por um período de tempo considerado

adequado e 18 (72%) estavam peremente anticoagulados. Portanto, 88% dos

pacientes trombofílicos foram tratados por período de tempo adequado. Todos

os pacientes do grupo controle foram tratados por período de tempo

considerado adequado, sendo que apenas 2 pacientes (8%) estavam

peremente anticoagulados devido retromboses. Há estudos que consideram a

necessidade da dosagem de marcadores de risco de recorrência, como o D-

dímero, para guiar a decisão de suspensão ou não da anticoagulação

(KEARON, 2004).

O risco de desenvolvimento de recorrência do TEV e a incidência e

severidade da síndrome pós-trombótica a longo prazo não estão bem

documentados (PRANDONI et al., 1996) e a maior dificuldade encontra-se nos

resultados contraditórios, devido aos diferentes desenhos de estudos,

incomparabilidade da terapêutica anticoagulante instituída, diferenças na

qualidade de documentação dos eventos ou diferenças na interpretação de

Discussão

exames clínicos e testes laboratoriais (CHRISTIANSEN et al., 2005). Estima-se

uma incidência acumulativa de recorrência de fenômenos trombóticos de 25%

em 5 anos (CHRISTIANSEN et al., 2005). Em um estudo coorte prospectivo

envolvendo 355 pacientes com primeiro episódio de TVP, que foram

acompanhados durante 8 anos, foi observada uma recorrência de TVP em

17,5% em dois anos de seguimento; 24,6% aos 5 anos e 30,3% aos 8 anos,

concluindo que os pacientes com TVP sintomática têm alto risco para

recorrência, que persiste ao longo dos anos, principalmente naqueles

portadores de neoplasias ou de defeitos relacionados aos inibidores da

coagulação (PRANDONI et al., 1996). Um braço do Estudo LETS (The Leiden

Thrombophilia Study), que avaliou as trombofilias, fatores clínicos e recorrência

de eventos trombóticos, analisou 474 pacientes entre 18 e 70 anos não

portadores de neoplasias que foram tratados para o primeiro episódio de TVP

sintomática e documentada de 1988 a 2000. Foi observada maior taxa de

recorrência nos primeiros dois anos, principalmente em indivíduos do sexo

masculino, nas tromboses idiopáticas e em mulheres usuárias de

contraceptivos orais. Foram avaliadas também a presença de trombofilias

como: altos níveis de fatores VIII, IX e XI, aumento do fibrinogênio,

hiperhomocisteinemia, deficiência dos anticoagulantes naturais, mutação do

fator V Leiden e protrombina G20210A. Este estudo concluiu que a análise de

fatores de riscos adquiridos pode ter maior significado clínico na recorrência do

TEV do que a análise laboratorial das anormalidades protrombóticas

(CHRISTIANSEN et al., 2005). Outro estudo de revisão sistemática avaliou

risco de recorrência de TEV com as mutações do fator V Leiden e protrombina

G20210A, concluindo que a mutação do fator V Leiden quando em

heterozigose e a mutação do gene do protrombina G20210A até demonstraram

associação com maior risco de recorrência do TEV porém, a magnitude deste

aumento foi discreta, não merecendo manutenção do tratamento

anticoagulante. Esse estudo também questionou o custo-efetividade de testes

rotineiros na investigação destas mutações (KHOON HO et al., 2006).

A associação de defeitos genéticos e/ou adquiridos implica em maior

risco de recorrência do TEV (DAHLBÄCK, 1997). Um estudo coorte que avaliou

a taxa de recorrência do TEV em 1719 pacientes, observou recorrências mais

freqüentes entre 6 meses e 1 ano do episódio agudo, especialmente naqueles

Discussão

121

pacientes portadores de neoplasias malignas em quimioterapia e em pacientes

acamados por seqüelas devido acidentes vasculares encefálicos, havendo

ainda menor tendência de recidiva naqueles com fatores de risco transitórios

(HEIT et al., 2000). Estudo de revisão de literatura que avaliou a freqüência de

recorrência do TEV em portadores de trombofilia genética (deficiências de AT,

PC ou PS), observou uma maior tendência de recidiva, principalmente quando

havia fatores de riscos adquiridos associados o que implicaria em um tempo

mais prolongado de anticoagulação destes pacientes (VAN DEN BELT et al.,

1997). Um braço do estudo EPCOT (European Prospective Cohort on

Thrombophilia) que estudou 304 pacientes entre março de 1994 e janeiro de

2001, analisou o risco de recorrência dos pacientes com antecedente de um

episódio trombótico com relação aos defeitos trombofílicos hereditários

(deficiência de AT, PS e PC, fator V Leiden e protrombina G20210A). As

conclusões foram que um maior cuidado deve ser dispensado para homens

com deficiência dos inibidores ou múltiplos defeitos e mulheres com deficiência

de AT (CHRISTIANSEN et al., 2005). Resultados semelhantes foram

observados em outro estudo que analisou estas mesmas trombofilias porém,

relacionando-as também aos fatores de risco adquiridos (BROWER et al,

2006). Um outro estudo prospectivo envolvendo 1626 pacientes analisou os

riscos de recorrência do TEV depois da suspensão da anticoagulação em

pacientes com TVP proximal ou embolia pulmonar. Os resultados foram

semelhantes aos estudos citados anteriormente onde há maior risco de

recorrência nos casos de trombose idiopática. Não foram observadas

diferenças entre os sexos. Foi observado que o screening para trombofilias nos

pacientes deste estudo só foi realizado para menos de 60% deles e o autor

sugere que seus dados referentes a isto sejam interpretados com cautela e

concluí sugerindo estudos que avaliem as trombofilias como fatores de riscos

isolados para a recorrência do TEV (PRANDONI et al., 2007). Outro estudo

prospectivo que envolveu 436 pacientes com primeiro episódio de TVP tratados

por 3 meses com terapia anticoagulante, excluindo-se aqueles portadores de

trombofilias adquiridas ou genéticas; estes foram seguidos por um período de

30 meses após a suspensão da anticoagulação em que verificou a recorrência

do TEV, incluindo-se a embolia pulmonar confirmada por cintilografia ou

tomografia. Observou-se uma taxa de 5% de conseqüências fatais

Discussão

relacionadas à recorrência e o desenvolvimento de síndrome pós-trombótica

em um terço dos casos; conclui a necessidade de novos estudos que avaliem o

tempo ótimo de tromboprofilaxia nos pacientes com primeiro episódio de TVP

(KYRLE et al., 2004). Embora o número de pacientes do presente estudo seja

muito menor do que os artigos citados, pôde-se observar semelhanças em

seus resultados, não havendo diferença significativa quanto a retrombose no

grupo trombofílico quando comparado ao controle. Porém, seriam necessários

mais estudos em nosso meio, inclusive com maior número de pacientes para

que tenhamos um melhor perfil destes pacientes.

A SPT é uma complicação crônica associada a TVP. Acredita-se que

seja o resultado da combinação da hipertensão venosa, devido à obstrução de

fluxo sangüíneo e/ou incompetência valvular, associada à alteração da

microvasculatura e dos vasos linfáticos. A hipertensão venosa resultaria em um

aumento da permeabilidade vascular e, conseqüente edema, varizes,

hiperpigmentação e alterações tróficas da pele, inclusive a formação de úlceras

(PRANDONI et al., 1996; KAHN et al., 2000; PESAVENTO et al., 2006). O

acompanhamento a longo prazo de pacientes para avaliar o desenvolvimento

desta síndrome é necessário e tem tido pouca atenção na literatura (KAHN et

al., 2000). Os estudos realizados têm demonstrado que essas manifestações

se iniciam, geralmente, dentro dos primeiros dois anos após o episódio de TVP

(PRANDONI et al., 1996; KAHN et al., 2000), podendo levar a situações mais

graves, demandando maiores cuidados assistenciais ligados à saúde, com

implicações relacionadas à qualidade de vida e maiores custos com a saúde do

país. Foi demonstrado que a recorrência de TVP ipsilateral é um forte preditor

para a síndrome pós-trombótica e que longos períodos de anticoagulação e

uso de meia-elástica parecem prevenir o aparecimento desta (PRANDONI et

al., 1996; KAHN et al., 2000; KAHN & GINSBERG, 2004). Em nosso trabalho,

no grupo trombofílico houve maior número de pacientes com trombose

ipsilateral entre aqueles que apresentaram CEAP≥3 do que entre os pacientes

trombofílicos com CEAP<3, mas sem significância estatística (tabela 48).

Alguns estudos retrospectivos consideram como fatores preditivos para a SPT:

idade avançada, sexo feminino, terapia hormonal, varizes, cirurgia abdominal e

obesidade (KAHN & GINSBERG, 2004). A persistência de sinais e sintomas

venosos dentro de um mês após a TVP também foi sugerida como fator

Discussão

preditivo para o desenvolvimento subseqüente de SPT (KAHN et al., 2007).

No presente estudo, observou-se que 61,6% dos pacientes

trombofílicos relatavam alguma dor no membro afetado pela TVP e 20% destes

diziam ser esta dor diária, principalmente, associada a caminhadas ou outras

atividades físicas. Ainda neste grupo, pôde-se observar queixas relativas a

edema e alterações da coloração da pele na maioria dos pacientes; 13,5%

apresentaram úlceras abertas ou cicatrizadas ao exame físico, sendo que,

similarmente o que se verifica na literatura, todos tinham retrombose ipsilateral.

Comparando-se os grupos trombofílicos e controle, não houve

diferença estatística com relação às queixas referentes a SPT. Também ao

exame físico, não houve diferença entre os grupos considerando-se a

classificação CEAP, sendo que a maioria dos pacientes (69,51% do grupo

controle e 78,26% do grupo trombofílico) tiveram CEAP≥3, embora sem

significância estatística com relação ao CEAP<3, talvez pelo tamanho da

amostra. Estudo realizado por Kahn e cols. (KANH et al., 2005), mostrou menor

incidência da SPT em pacientes com trombofilia genética, porém apenas 18%

dos pacientes deste estudo eram portadores de trombofilia.

Com relação ao uso da meia-elástica, 35,1% dos pacientes

trombofílicos relataram usá-la desde o episódio da TVP até o momento da

entrevista e dentre aqueles que relataram não usar a meia-elástica no

momento da entrevista, 22,3% referiram tê-la usado por um período superior a

dois anos. Portanto, um pouco mais da metade dos pacientes do grupo

trombofílico referia o uso da meia-elástica por um período mínimo preconizado

para a prevenção da SPT (PRANDONI et al., 1996; BRANDJES et al., 1997;

KAHN et al., 2000). A freqüência da SPT encontrada em nosso trabalho foi

similar a dos grupos controles que não utilizaram meias-elásticas nos trabalhos

que estudaram sua eficácia na prevenção da SPT (PRANDONI et al., 1996;

BRANDJES et al., 1997). Como esses trabalhos foram prospectivos e

randomizados visando a utilização da meia-elástica e os nossos resultados

foram baseados apenas na informação dos pacientes, essa diferença talvez

possa ser devida a uma informação incorreta por parte dos mesmos e não a

uma ineficácia da meia-elástica na prevenção da SPT.

Questionamos àqueles que nunca a usaram ou a deixaram de usar, o

porquê, e as respostas obtidas com maior freqüência foram relativas à

Discussão

intolerância. Curiosamente, apenas dois pacientes relataram dificuldades

financeiras para obtê-la, fato este que poderia ser interpretado como um

possível constrangimento em relatar esta dificuldade como causa do não uso

da meia, visto que a população atendida neste serviço é de baixa renda,

embora não tenhamos desenvolvido um questionário específico para tal

análise. Três pacientes relataram não ter sido orientados pelos seus médicos,

fato este preocupante considerando-se que estes pacientes são

acompanhados em um hospital escola e deveriam ter sido orientados. Quando

comparamos este grupo com o controle, não foi observada diferença estatística

quanto à informação sobre o tempo de uso da meia-elástica, regularidade,

horas/dia e comprimento da meia. Apenas notou-se uma maior referência ao

uso de meias de alta/extra compressão no grupo trombofílico, o que pode

demonstrar um maior cuidado médico quanto à orientação do tipo de meia aos

pacientes trombofílicos.

A qualidade de vida dos pacientes pode ser afetada após um episódio

de TVP, desde pequenas limitações até a necessidade de aposentadoria

precoce devido à SPT. Tentamos avaliar estas variáveis através de um

questionário simples, perguntando aos pacientes se estes consideravam “levar

uma vida normal” após a TVP. Dentre os pacientes trombofílicos, a maioria

(74,4%) respondeu que sim. Quanto às limitações físicas, a maioria (66,6%)

negou qualquer limitação enquanto 33,4% dos pacientes referiam alguma

queixa. As queixas mais, freqüentemente, relatadas foram dores nas pernas

quando realizavam caminhadas ou atividades físicas esportivas. Quando este

grupo foi comparado ao controle, não foi observada diferença estatística entre

os grupos quanto ao conceito de “vida normal” após a TVP, sendo que

prevaleceu em ambos a resposta sim. Talvez, a evolução destes pacientes

considerando-se as questões relativas à qualidade de vida seja,

aparentemente, favorável devido ao fato de que a grande maioria não evoluiu

para síndrome pós-trombótica grave. Nossos resultados assemelham-se

àqueles apresentados em um estudo que avaliou o impacto da SPT na

realização de caminhadas e outros sintomas limitantes à qualidade de vida.

Neste estudo foram avaliados 39 pacientes com TVP iliofemoral que foram

seguidos durante 5 anos e observou-se que 43,6% desenvolveram claudicação

venosa, o que em 15,4% dos pacientes, impedia a caminhada. (DELIS et al,

Discussão

125

2004).

Em nosso estudo, em relação ao prejuízo no trabalho, 34% dos

pacientes do grupo trombofílico diziam ter apresentado dificuldades para

retornar ao trabalho. Quando comparado ao grupo controle, 4 pacientes (16%)

do grupo trombofílico relataram necessidade de aposentadoria, sendo que 2

deles tiveram retrombose e 2 eram portadores de SAF secundária ao LES; no

grupo controle, 3 pacientes relataram a necessidade de aposentadoria e estes

haviam apresentado retrombose, não havendo diferença estatística entre os

grupos controle e trombofílico, o que pode demonstrar que o fato de ser

portador de alguma trombofilia não determinou diferença na evolução dos

pacientes quanto à qualidade de vida ou necessidade de aposentadoria.

Poucos estudos têm avaliado a qualidade de vida de pacientes com

diagnóstico de TVP a longo prazo. Um estudo onde foram entrevistados 52

pacientes que sobreviveram após a TVP por um período de 6 a 8 anos,

encontrou uma percepção mais pessimista de suas vidas e menor freqüência

de realização de atividades físicas nos portadores de SPT (KAHN et al., 2000).

O efeito da SPT na qualidade de vida considerando-se as questões referentes

às limitações diárias, interferência em atividades sociais ou no trabalho e

mudança de percepção do que seria ser saudável foram avaliados em outro

estudo que analisou 41 pacientes e mostrou que os pacientes com SPT tinham

uma percepção de uma pior qualidade de vida, deixando a mensagem de que

este aspecto deve ser sempre lembrado e avaliado durante a realização de

estudos científicos (KAHN et al, 2002). No estudo VETO (the Venous

Thrombosis Outcomes Study) foi avaliada a perda de produtividade durante 4

meses de seguimento após TVP em 153 pacientes e os resultados mostraram

que, embora a TVP seja considerada uma condição aguda, associa-se à

utilização de recursos financeiros significantes e perda de produtividade no

período avaliado e que estes custos deveriam ser quantificados à médio e

longo prazo para se criar estratégias de prevenção ou de melhor tratamento da

TVP (KAHN et al., 2003). Outros estudos demonstraram que, quase 90% dos

pacientes tornam-se incapazes para o trabalho dentro de 10 anos do

diagnóstico de TVP iliofemoral. Recentemente, o estudo VEINES (Venous

Insufficiency Epidemiologic and Economic Study) que possui um questionário

referente à qualidade de vida, mostrou que há um impacto para uma pior

Discussão

qualidade de vida após dois anos do episódio trombótico (SHRIER & KAHN,

2004). Além disto, o impacto econômico deve ser considerado devido à

incapacidade do paciente para voltar ao trabalho, além dos custos inerentes ao

seu tratamento. No Brasil, somente nos últimos anos é que a importância

socioeconômica da insuficiência venosa crônica (IVC) tem sido considerada.

Relatório publicado pelo Ministério da Previdência Social relacionou a

incidência, em ordem decrescente de freqüência, das 50 principais causas que

provocaram o afastamento do trabalho de segurados. A IVC foi a 14

causa de

afastamento temporário e a 32

de afastamento definitivo (SILVA, 2002). Os

achados destes estudos são similares aos nossos resultados.

A presença de refluxo venoso proximal ao dúplex, pode ser um fator

predisponente para o desenvolvimento da SPT (PESAVENTO et al., 2006). A

análise ultrassonográfica (mapeamento dúplex) foi realizada com o intuito de

avaliar a perviedade das veias e a presença de refluxos venosos, com medidas

de velocidade e tempo, tanto no sistema venoso superficial quanto no profundo

(LAPROPOULOS et al., 2003) e tentar correlacionar estas alterações com o

desenvolvimento da SPT. Sabe-se que a combinação de incompetência

valvular e obstrução de fluxo sanguíneo pode ocasionar alterações

hemodinâmicas que, freqüentemente, levariam à SPT (DELIS et al, 2004).

Considerando-se o grupo trombofílico e analisando-se os resultados obtidos

quanto à análise ultrassonográfica do sistema venoso superficial, observou-se

perviedade na quase totalidade dos casos com presença de refluxo venoso

superficial significativo em 11 pacientes (29,8%). Analisando-se o sistema

venoso profundo, apenas um paciente (2,7%) não apresentou perviedade,

sendo que a maioria (73%) apresentou sinais de recanalização parcial e 9

pacientes (24,3%), recanalização total. Estas recanalizações ocorreram apenas

com o tratamento heparínico e nenhum paciente foi submetido a tratamento

fibrinolítico ou cirúrgico. Com relação ao refluxo superficial, 26 pacientes

trombofílicos o apresentaram e destes, 57,6% apresentaram tempo de refluxo

significativo e 76,9%, velocidade de refluxo significativa, sem diferença

estatística quando comparado ao grupo controle. No sistema profundo, com

relação à recanalização da veia, não foi observada diferença estatística entre

os grupos com predomínio de recanalização em ambos. Já a presença de

refluxo venoso profundo foi mais evidente no grupo trombofílico. Em ambos os

Discussão

127

grupos, houve maior tendência de uma velocidade de refluxo significativa

porém, sem diferenças estatísticas com relação ao tempo. Podemos concluir

que a presença de refluxo venoso profundo significativo tanto no grupo

trombofílico como no grupo controle, pode ter influenciado ao desenvolvimento

de SPT clinicamente significativa (CEAP≥3), embora a grande maioria dos

pacientes tenha apresentado recanalização total ou parcial do vaso. Estudo

que avaliou 180 pacientes que foram seguidos por, pelo menos, 3 anos depois

do episódio agudo da TVP e em que foi aplicada a escala de Villalta mostrou

anormalidades venosas nos primeiros 6 meses de seguimento em 60% dos

pacientes, sendo que a SPT se desenvolveu em 18 pacientes (24%) de 76

pacientes sem alterações da parede venosa; em 49 (47%) de 104 pacientes

com, pelo menos, uma anormalidade; em 25 pacientes (48%) de 52 pacientes

com trombose residual apenas e em 9 pacientes (37,5%) de 24 pacientes com

incompetência valvular somente. O risco relativo foi 1.0 nestes pacientes com

incompetência valvular e, em pacientes com refluxo transpoplíteo associado à

obstrução venosa persistente, o risco relativo foi de 1.6. (PESAVENTO et

al.,2006). Outro estudo avaliou o desenvolvimento da SPT em 93 pacientes

que foram acompanhados durante 6 anos; a incidência da SPT foi de 49%

depois de um ano, 55% depois de 2 anos, sem aumento significativo nos outros

anos de seguimento e, a presença de refluxo foi considerada um fator preditivo

para o desenvolvimento da síndrome (PESAVENTO et al., 2006). Em varizes

primárias, estudo realizado na Unesp-Botucatu, também demonstrou relação

entre a velocidade de pico do refluxo e gravidade clínica da classificação

CEAP, (MORBIO & ROLLO, 2007). No entanto, outro estudo que comparou o

desenvolvimento de SPT baseado nas escala de Villalta e de Ginbersg não

encontrou a correlação de refluxo venoso com o desenvolvimento da SPT

(KAHN et al., 2006).

Conclusões

6. Conclusões

Conclusões

129

Nos pacientes atendidos no Hospital das Clinicas da Faculdade de

Medicina de Botucatu por TVP, avaliados tardiamente durante o presente

trabalho:

1. Houve maior freqüência de TVP no sexo feminino, sendo os

principais fatores de risco associados o uso de anticoncepcionais

orais e o puerpério;

2. As trombofilias mais freqüentemente observadas foram a SAF e

FVL em heterozigose;

3. Não houve diferença quanto aos fatores de risco entre pacientes

trombofílicos e não trombofílicos, embora tenha predominado a

TVP não-espontânea.

4. Houve predomínio da TVP de membro inferior e esquerdo, sendo

que a TVP proximal foi a mais freqüente;

5. Houve maior tendência de EP nos pacientes não trombofílicos;

6. A recorrência do TEV foi alta no grupo trombofílico (41,1%), não

havendo diferença quando foram comparados os grupos com e

sem trombofilia;

7. Não foi observada maior tendência para TEV em familiares dos

pacientes estudados, tanto no grupo trombofílico como no não

trombofílico;

8. As complicações hemorrágicas foram raras e, prevaleceram

quadros leves;

9. Houve menor tendência à gestação em ambos os grupos após a

TVP e não houve diferenças com relação aos abortamentos entre

os grupos;

10. A maioria dos pacientes trombofílicos relatou usar a meia-elástica

pelo período mínimo de 2 anos após o evento trombótico e não

houve diferença com relação ao grupo controle, entretanto nestes

pacientes, não houve menor freqüência de SPT.

Conclusões

11. Após uma mediana de 60 meses (12-216 meses) do episódio

trombótico, a maioria dos pacientes com TVP, analisados no

presente estudo, apresentava algum grau de SPT, com

predomínio do CEAP≥3, não havendo diferença entre os

portadores ou não de trombofilia (tabela 47c);

12. A única variável associada com a presença de CEAP≥3 foi a

presença de refluxo venoso profundo ao dúplex;

13. A maioria dos pacientes trombofílicos (74,4%) considerava ter

uma “vida normal” após a TVP e não houve diferença entre os

grupos trombofílico e controle com relação a esta variável.

Referências Bibliográficas

131

7. Referências Bibliográficas

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Anexos

145

ANEXO I

FICHA DE COLETA

1 - Nome: _______________________________________________________

2 – RG Hospitalar: ___________________

3 - Procedência:__________________________

4 - Sexo:

( ) Masculino

( ) Feminino

5 - Idade:_________Anos

6 - Data da TVP: ______/_________________/___________

7 - Tratamento:___________________________________________________

_______________________________________________________________

8 - Complicações:_________________________________________________

_______________________________________________________________

9 - Antecedentes Pessoais:_________________________________________

_______________________________________________________________

10 - Antecedentes Familiares: _______________________________________

_______________________________________________________________

11 - Fatores de Risco:______________________________________________

_______________________________________________________________

12 - Tipo de Trombofília:____________________________________________

_______________________________________________________________

Anexos

ANEXO II - TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

PROJETO: Evolução tardia dos pacientes tratados de trombose venosa

profunda (TVP) de membros, portadores de trombofilia genética e ou adquirida

no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP

Sr(ª) teve uma doença, chamada de trombose venosa profunda,

conhecida como TVP, que levou a formação de um trombo (coágulo) em uma

veia. O Sr (ª) foi tratado (ou ainda está sendo tratado) neste Hospital com uma

medicação anticoagulante por injeção (heparina) e depois por via oral,

(varfarina), que necessitou (a) de acompanhamento especializado, para ajuste

das doses do remédio, no Ambulatório de Anticoagulação, para que seu

sangue não ficasse muito fino (anticoagulado), com risco de sangramento, ou

então que ficasse grosso (coagulável), com risco de uma nova trombose.

Nós estamos realizando um estudo para verificar o que aconteceu com

os doentes que tiveram trombose: se têm ou tiveram dor ou outra alteração na

perna que tiveram trombose; se tiveram uma nova trombose ou flebite no

mesmo membro ou em outro; se tiveram sintomas de embolia pulmonar; se o

fato de ter tido trombose ou se as alterações na perna com trombose levaram a

alguma limitação em seu trabalho ou nas atividades diárias. O estudo tem

também a finalidade de verificar se as veias que tiveram trombose estão ainda

alteradas ou não.

Para isto será preenchida uma ficha com seus dados pessoais, suas

atividades diárias e queixas de doença e com os tratamentos feitos durante

esses anos. Será realizado também, um exame físico e um novo exame de

ultra-som das veias (duplex venoso).

Caso não tenhamos feito um exame de sangue para determinar se o

Sr(ª) tem alguma alteração hereditária ou adquirida do sangue que facilite o

aparecimento de trombose (trombofilia) colheremos 20ml de seu sangue para

essa determinação.

Em caso do não comparecimento ao exame, os responsáveis pelo

estudo estarão entrando em contato por telefone para saber o motivo da

ausência, se houver qualquer complicação durante este tempo, agendar nova

consulta e anotar na ficha de acompanhamento.

Não deixe de perguntar se tiver qualquer dúvida sobre o estudo,

podendo também o Sr (ª) recusar-se a participar ou retirar seu consentimento

em qualquer fase do estudo, sem qualquer penalização ou prejuízo ao

tratamento.

Seus dados são confidenciais e serão identificados por um número. O

seu nome não aparecerá quando os resultados do estudo forem apresentados

em congressos ou publicados em artigos científicos.

Botucatu, _________ de ____________________________ de 200____.

Anexos

147

Pesquisador que informou ao paciente: ______________________________

Assinatura:

Médicos responsáveis pelo estudo:

Prof. Dr. Francisco Humberto de Abreu Maffei

Drª. Viviane Alessandra Capelluppi

Médicos colaboradores:

Dr. Hamilton de Almeida Rollo

Dr. Marcone Sobreira

Telefones para contato:

Departamento de Cirurgia e Ortopedia: (14) 3811 6269

Hemocentro da Faculdade de Medicina de Botucatu:

(14) 3811 6041 – Ramal 213

Anexos

TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO DO PACIENTE:

ESTUDO: EVOLUÇÃO TARDIA DOS PACIENTES TRATADOS DE

TROMBOSE VENOSA PROFUNDA (TVP) DE MEMBROS, PORTADORES

DE TROMBOFILIA GENÉTICA E OU ADQUIRIDA NO HOSPITAL DAS

CLÍNICAS DA FACULDADE DE MEDICINA DE BOTUCATU – UNESP

Eu ........................................................................................................

após ter sido devidamente informado pelo ...........................................................

sobre o Estudo Evolução tardia dos pacientes tratados de trombose

venosa profunda (TVP) de membros, portadores de trombofilia genética e

ou adquirida no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de

Botucatu - UNESP, aceito participar do mesmo, sabendo que posso retirar

minha autorização de participação em qualquer momento, sem prejuízo de meu

atendimento neste Hospital.

Paciente: ................................................................................RG ........................

RHC ....................................

Pesquisador: ...................................................................RG ...............................

Assinatura: ......................................................................................

Testemunha:..........................................................................RG .........................

Anexos

149

ANEXO III

Estudo: Evolução tardia dos pacientes tratados de trombose venosa profunda

(TVP) de membros, portadores de trombofilia genética e ou adquirida no

Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP

PROTOCOLO DE ATENDIMENTO

Ficha número: ...............................

1. Identificação

Nome: ...........................................................................RG: ................................

Idade: .................... anos

Raça: Branca ( ) Negra ( ) Mulato ( ) Amarela ( ) Outra ( )

Procedência atual: ................................................... Zona: Urbana ( ) Rural ( )

Na época do 1º episódio de TVP: .......................... Zona: Urbana ( ) Rural ( )

Estado civil: .....................................................

Mora com: .......................................................

Profissão:.........................................................

Ocupações desde o 1º episódio: .......................................................................

...............................................................................................................................

Trabalha a maior parte do tempo: em pé ( ), sentado ( ), andando ( )

Endereço atual: ...................................................................................................

...............................................................................................................................

Telefone de contado: ( ).................. recados ( )...................com: ................

2. Antecedentes Pessoais

Tempo de seguimento: ......................................................................................

Número de gravidezes antes da TVP : .......................

Número de gravidezes depois da TVP: .......................

Número de partos antes: .......................

Número de partos depois: .......................

Outras doenças antes da TVP: ..........................................................................

...............................................................................................................................

Outras doenças depois da TVP: .......................................................................

...............................................................................................................................

Toma algum remédio continuamente?

Antes: Sim ( ) Não ( ) Qual: ............................................................................

...............................................................................................................................

Depois: Sim ( ) Não ( ) Qual: ..........................................................................

...............................................................................................................................

Esteve internado outras vezes por essas doenças?

Antes: Sim ( ) Não ( ) Qual: ............................................................................

...............................................................................................................................

Depois: Sim ( ) Não ( ) Qual: ..........................................................................

...............................................................................................................................

Anexos

Familiares com: TVP Sim ( ) Não ( ) EP Sim ( ) Não ( )

Trombose arterial: Sim ( ) Não ( ) parentesco: .............................................

3. Episódio de TVP: nº ...................

Tipo: Espontânea ( ) Desencadeante ( ) qual: ...............................................

Cirurgia: ...............................................................................................................

Repouso por doença clínica: ............................ Trauma: .................................

Anticoncepcional: ...................................... Reposição Hormonal: ..................

Gravidez:....................................................... Puerpério: ....................................

Outra: ...................................................................................................................

4. Diagnóstico da TVP

Data: ........... / .......... / ...........

Mapeamento duplex: Sim ( ) Não ( ) Flebografia: Sim ( ) Não ( )

Unilateral: ( ) Bilateral: ( ) lado: direito ( ) esquerdo ( ) bilateral ( )

Nível: Distal ( ): tíbias posteriores ( ) fibulares ( ) veias musculares ( )

Proximal ( ): ilíaca ( ) cava ( ) fem. comum ( ) poplítea ( ) fem.superficial ( ) fem.

profunda ( ) Outro: ..................................................

5. Tratamento Inicial

Data início: ........... / .......... / ........... Internado: Sim ( ) Não ( )

Tratamento com heparina: Sim ( ) Não ( ) SC ( ) EV ( )

HBPM ( ) qual: ..........................................

AVK: Sim ( ) Não ( ) Marevan ( ) Outros: .....................................................

RNI da alta: ................. dia de tratamento no momento da alta: .....................

1º retorno: ................... (dias após alta) Complicações: ..................................

Outras observações: ..........................................................................................

6. Tratamento no Ambulatório de Anticoagulação

Nº de tratamentos: ..................... Nº total de retornos: .....................

Nº retornos com nível adequado (RNI 1,8 – 40,0): ..................... ( %)

Nº retornos abaixo do nível: ................ ( %) ................. abaixo de 1,5 ( %)

Nº retornos acima do nível: ............... ( %) ................... abaixo de 5,0 ( %)

Complicações do tratamento:

Hemorrágicas: Sim ( ) Não ( ); Número de episódios: .....................

Qual: .....................................................................................................................

Com nível adequado: Sim ( ) Não ( ) Nível: ...................................................

Intens.: peq. ( ) média ( ) grave ( )

Tomou sangue: Sim ( ) Não ( )

Motivo conhecido: Sim ( ) Não ( ) Qual: ........................................................

Outras: ..................................................................................................................

Continua em tratamento atualmente? Sim ( ) Não ( )

Por que? ..............................................................................................................

Anexos

151

Tratamento completo: Sim ( ) Não ( )

Data do término........... / .......... / ...........

Tempo adequado: Sim ( ) Não ( )

Motivos da suspensão:

1. Não aderência ao tratamento ( )

2. Complicações ( )

3. Difícil controle dos níveis adequados ( )

Outra ( ) Qual: .................................................................

1. Complicações

Retrombose: Sim ( ) Não ( ) Durante tratamento: Sim ( ) Não ( )

Quantas vezes? ..................... Datas: .................................................................

Com nível adequado: Sim ( ) Não ( ) Qual: ...................................................

Motivo: conhecido ( ) Não ( ) Qual: ...............................................................

Embolia Pulmonar: Sim ( ) Não ( ) Não sabe ( )

2. Complicações Crônicas

Dor: Sim ( ) Não ( ) esporádico ( ) diário ( ) raro ( )

Local: .........................Intensidade: ....................Desencadeante: ....................

Tipo da dor: ................................................................

Inchaço: Sim ( ) Não ( ) esporádico ( ) diário ( ) raro ( )

A perna ficou escura? Sim ( ) Não ( )

Tem úlcera (ferida) aberta? Sim ( ) Não ( )

Há quanto tempo: ...............................Quantas vezes abriu: ...........................

Teve úlcera na perna? Sim ( ) Não ( ) Quantas vezes:.................................

Tempo de cicatrização:.......................................................................................

Teve erisipela/celulite? Sim ( ) Não ( ) Quantas vezes:................................

Ficou internado pelas alt. na perna? Sim ( ) Não ( )

Quantas vezes: .........................Por quanto tempo: ..........................................

3. Qualidade de Vida

Leva vida normalmente após a TVP: Sim ( ) Não ( )

Trabalha normalmente: Sim ( ) Não ( )

Em que?................................................................................................................

Ficou afastado do trabalho por algum período: Sim ( ) Não ( )

Quantas vezes: ......................Porque: ...............................................................

Tempo: .................................................................................................................

Aposentou-se por causa da trombose ou complicações:...............................

Tem limitações: Sim ( ) Não ( ) Quais? .........................................................

...............................................................................................................................

10. Uso de Meia Elástica

Usa atualmente: Sim ( ) Não ( ) Porque? ......................................................

Nunca usou: Sim ( ) Não ( )

Anexos

Porque não usou: alergia ( ) intolerância ( ) condições financeiras ( )

outra: ....................................................................................................................

Uso: regular ( ) esporádico ( ) raro ( )

Quantas vezes/semana: 1 vez ( ) 2 vezes ( ) 3 vezes ( ) diário ( )

Tempo por dia: até 2 horas ( ) entre 2 e 6 horas ( ) entre 6 e 12 horas ( )

maior ( ) ..............................................................................................................

Tipo de meia: baixa compressão ( ) média compressão ( ) alta compressão ( )

extra forte compressão ( )

Tipo: ¾ ( )

( ) meia calça ( ) Outra: .........................................................

Com uso da meia, houve alteração dos sintomas: Sim ( ) Não ( )

Melhora ( ) Piora ( )

Tolerância da meia elástica: ..............................................................................

...............................................................................................................................

Observações: ......................................................................................................

...............................................................................................................................

Trombofilia: Sim ( ) Não ( ) Não pesquisada ( )

Qual? ....................................................................................................................

11. Exame físico especial

Peso ........................... Altura ........................... IMC ...........................

Membro esquerdo

Volume do membro: ...........................................................................................

Edema: Sim ( ) Não ( ) Intensidade: ..................... 1 – 4+

Hiperpigmentação: Sim ( ) Não ( ) localizada ( ) extensa ( )

Dermatofibrose: Sim ( ) Não ( )

Varizes: Sim ( ) Não ( ) moderadas ( ) intensas ( )

Úlcera cicatricial: Sim ( ) Não ( )

Úlcera aberta: Sim ( ) Não ( )

CEAP: ...................................................................................................................

Membro direito

Volume do membro: ...........................................................................................

Edema: Sim ( ) Não ( ) Intensidade: ..................... 1 – 4+

Hiperpigmentação: Sim ( ) Não ( ) localizada ( ) extensa ( )

Dermatofibrose: Sim ( ) Não ( )

Varizes: Sim ( ) Não ( ) moderadas ( ) intensas ( )

Úlcera cicatricial: Sim ( ) Não ( )

Úlcera aberta: Sim ( ) Não ( )

CEAP: ...................................................................................................................

12. Mapeamento Duplex 1

1. Sistema venoso profundo:

1.1 Pérvio: Sim ( ) Não ( )

Local da oclusão: ..........................................................................................

Anexos

1.2 Recanalização: Sim ( ) Não ( ) nível: ..................................................

1.3 Refluxo: Sim ( ) Não ( ) intensidade: .. ............................... (cm/seg)

1.4 Outras: ......................................................................................................

..........................................................................................................................

2. Sistema venoso superficial:

2.1 Pérvio: Sim ( ) Não ( )

2.2 Refluxo: Sim ( ) Não ( )

2.3 Local refluxo: VSM ( ) VSP ( ) Vv.Perfurantes ( )

2.4 Intensidade do refluxo: ........................................................... (cm/seg)

2.5 Tempo de refluxo: ......................... seg.

2.6 Outras: ......................................................................................................

..........................................................................................................................

13. Mapeamento Duplex 2

1. Sistema venoso profundo:

1.1 Pérvio: Sim ( ) Não ( )

Local da oclusão: ..........................................................................................

1.2 Recanalização: Sim ( ) Não ( ) nível: ..................................................

1.3. Refluxo: Sim ( ) Não ( ) intensidade: ................................. (cm/seg)

1.4. Outras: .....................................................................................................

..........................................................................................................................

2. Sistema venoso superficial:

2.1 Pérvio: Sim ( ) Não ( )

2.2 Refluxo: Sim ( ) Não ( )

2.3 Local refluxo: VSM ( ) VSP ( ) Vv.Perfurantes ( )

2.4 Intensidade do refluxo: ........................................................... (cm/seg)

2.5 Tempo de refluxo: ......................... seg.

2.6 Outras: ......................................................................................................

..........................................................................................................................

Anexos

Anexo IV

MAPEAMENTO DÚPLEX (MEMBRO:.......................)

Sistema Venoso Profundo

1) Pérveo ( ) sim ( ) não ( ) sinais recanalização

2) Local

3) Refluxo ( ) sim ( ) não

4) Local do refluxo:

( ) Fe Comum

Extensão (grau):...........................

Tempo:...........................................

Volume do refluxo:......................

Velocidade:...................................

( ) Fe sup.

Extensão (grau):...........................

Tempo:...........................................

Volume do refluxo:......................

Velocidade:...................................

( ) Poplítea

Extensão (grau):...........................

Tempo:...........................................

Volume do refluxo:......................

Velocidade:...................................

( ) TP

Extensão (grau):...........................

Tempo:...........................................

Volume do refluxo:......................

Velocidade:...................................

( ) Fi

Extensão (grau):...........................

Tempo:...........................................

Volume do refluxo:......................

Velocidade:...................................

( ) Outras

Extensão (grau):...........................

Tempo:...........................................

Volume do refluxo:......................

Velocidade:...................................

Anexos

155

Sistema Venoso Superficial

1) Pérveo ( ) sim ( ) não ( ) sinais recanalização

2) Local

3) Refluxo ( ) sim ( ) não

4) Local do refluxo:

( ) Veia Safena Magna

Extensão (grau):...........................

Tempo:...........................................

Volume do refluxo:......................

Velocidade:...................................

( ) Veia Safena Parva

Extensão (grau):...........................

Tempo:...........................................

Volume do refluxo:......................

Velocidade:...................................

( ) Veias Perfurantes

Extensão (grau):...........................

Tempo:...........................................

Volume do refluxo:......................

Velocidade:...................................

( ) Outras

Extensão (grau):...........................

Tempo:...........................................

Volume do refluxo:......................

Velocidade:...................................

Anexos

ANEXO V

PRINCÍPIO: O anticoagulante circulante ou inibidor da coagulação é

representado por um anticorpo, geralmente da classe IgG, que interfere no

processo da coagulação, podendo ser detectado nos testes in vitro. A natureza

deste inibidor é variável, podendo aparecer em pacientes portadores de

deficiências congênitas de algum fator como a hemofilia A por exemplo, onde a

presença do anticorpo é secundária à exposição do indivíduo a uma proteína

que ele não produz. O anticorpo pode ser também de natureza autoimune,

como é o caso do anticorpo antifosfolípide, também conhecido como

anticoagulante lúpico. Este anticorpo é dirigido contra fosfolipídios, o que faz

com que ele interfira com o agente utilizado nos testes in vitro, como a cefalina

e a tromboplastina, prolongando os tempos de coagulação, embora não haja

inibição da coagulação in vivo.

A detecção destes inibidores obedece ao mesmo princípio geral:

existe prolongamento do tempo de coagulação pela presença do inibidor, o que

não é corrigido pela adição do plasma normal. Isto serve para diferenciar um

prolongamento do tempo de coagulação por causa da deficiência de um

determinado fator, pois neste caso o tempo seria plenamente corrigido pela

adição de um plasma normal.

Os inibidores contra fatores da via intrínseca ou comum são

melhores avaliados pelo TTPA. A pesquisa deve ser feita sempre que houver

prolongamento do TTPA, isto é, quando a relação P/N for > que 1,25. Faz-se

então uma mistura em partes iguais do plasma do paciente com o plasma

normal, repetindo-se o TTPA. No caso de deficiência de fator, o TTPA da

mistura deve ser totalmente corrigido, caindo para um valor < que 1,25. No

caso da presença de um inibidor, o TTPA da mistura permanecerá > 1,25.

Existem alguns inibidores, como é o caso do inibidor de fator VIII,

que ocorre após imunização em hemofílicos ou como autoanticorpo em

algumas doenças autoimunes, que têm uma ação lenta e progressiva. Nestes

casos, pode ocorrer a correção imediata de TTPA, a despeito da presença do

inibidor.

Por este motivo é importante a realização do TTPA,

imediatamente, após se fazer a mistura do plasma do paciente com o plasma

normal em partes iguais (M1), e também após a incubação desta mistura 1 ou

2 horas a 37ºC (M2), o que permitirá que a ação inibidora seja evidenciada.

PROCEDIMENTO:

1 – Coletar 2 tubos de 5 ml

Centrifugar a 2500 rpm, por 15 minutos, em seguida separar o plasma.

Centrifugar novamente e separar o plasma.

2 – Fazer TP, TTPA e TT, realizando primeiro o TTPA.

O TP e o TT devem estar normais.

3 – Se o TTPA estiver acima de 1,25 - partir para a pesquisa do anticoagulante

lúpico, fazendo-se uma mistura 1:1 com plasma normal.

ª Se corrigir – indica presença de inibidor.

ª Se não corrigir – indica deficiência de fator da via intrínseca.

Anexos

157

Pode-se diferenciar o anticoagulante lúpico de inibidor do Fator VIII,

incubando por 2 horas a mistura e realizando o TTPA.

O inibidor do Fator VIII é tempo dependente, portanto irá apresentar um

TTPA mais prolongado.

4 – Após 2 horas de incubação, realizar novamente o TTPA: se for

anticoagulante lúpico o resultado permanecerá o mesmo ou pouco modificado.

Continuar com outras técnicas a seguir:

TEMPO DE VENENO DA VÍBORA DE RUSSEL DILUÍDO

(dRVVT)

PRINCÍPIO: O teste baseia-se no fato de que o veneno da víbora de

Russel ativa o fator X convertendo-o em Xa e o complexo protrombinase,

gerando trombina e por último a fibrina.

PROCEDIMENTO:

Viperquik

LA-Test

Viperquik

LA- Check

1. Obtenção da amostra:

Tubo de polipropileno com tampa rosqueavel e graduado contendo 9

partes de sangue para 1 parte de anticoagulante (citrato de sódio 3,2%).

Centrifugar a 3000 rpm durante 15 minutos, para obtenção do plasma

pobre em plaquetas (PPP).

Em seguida, registrar os dados do paciente no aparelho e colocar o

próprio tubo de coleta no equipamento para ser realizado o exame.

Centrifugar novamente, para se obter um o PPP totalmente livre de

plaquetas.

Conservar a amostra em banho de gelo.

2. Técnica:

1ª Etapa:

Reconstituir o reagente: LA- Test (Manual)

Pré-aquecer em banho-maria a 37ºC uma quantidade para o uso e em

seguida, colocar em um tubo:

• 200l de plasma (pool ou paciente). Aguardar 1 minuto no banho-

maria a 37ºC.

• 200l de reagente LA- Test: disparar o cronômetro e observar o

tempo de coagulação.

RESULTADO: Se a relação paciente/pool for menor ou igual a 1,2 – o

teste é negativo para LA.

Se a relação paciente /pool for maior que 1,2 – realizar o teste LA-

Check.

Reconstituir o reagente: LA- Check

Pré-aquecer em banho-maria a 37ºC uma quantidade para o uso e em

seguida, realizar o mesmo procedimento do LA- Test.

RESULTADO: Se a relação paciente/pool for menor ou igual a 1,3 –

deve-se realizar o teste de mistura tanto para o LA- Test, como para o LA-

Check.

Anexos

2ª Etapa:

Realizar o mesmo procedimento do LA- Test, porém com a

mistura de plasma do paciente + pool normal na proporção 1:1.

Realizar o mesmo procedimento do LA- Check, porém com a mistura

de plasma do paciente + pool normal na proporção 1:1.

Calcular a razão da seguinte maneira: R =

Viperquick LA- Test (mistura/ = pac.+ normal)

Viperquick LA- Test (pool normal)

Viperquick LA- Check (mistura/ = pac.+ normal)

Viperquick LA- Check (pool normal)

ª Se a razão, Viperquick LA- Test/Viperquick LA –Check for maior

que 2, LA está altamente presente.

ª Se a razão, Viperquick LA- Test/Viperquick LA –Check for entre 1,5

e 2, LA está moderadamente presente.

ª Se a razão, Viperquick LA- Test/Viperquick LA –Check for entre 1,2

e 1,5, LA está fracamente presente.

DOSAGEM DA PROTEINA C – KIT HELENA

PRINCíPIO: A proteína C no plasma é ativada por uma fração

específica de veneno de cobra Agkistrodon contortrix (ativador). A quantidade

de proteína C ativada é determinada pelo monitoramento da hidrólise de uma

proteína C substrato cromogênico específico. A liberação da pNA pode ser

determinada pela medida em absorbância de 405nm.

REAGENTES:

1) Substrato Proteína C

2) Ativador

3) Substrato Aditivo

PROCEDIMENTO

1. Obtenção da amostra:

Tubo de polipropileno com tampa rosqueavel e graduado contendo 9

partes de sangue para 1 parte de anticoagulante (citrato de sódio 3,8%).

Centrifugar a 3000 rpm durante 15 minutos, para obtenção do plasma

pobre em plaquetas. Separar o sobrenadante com pipeta plástica tipo Pasteur,

aspirando apenas ¾ do sobrenadante.

Conservar a amostra em banho de gelo e realizar o teste o mais breve

possível ou então aliquotar e conservar em freezer –20ºC.

Execução no equipamento Packs 4

Ligar o aparelho, verificar temperatura e calibrar os canais.

Em seguida entrar no menu substrato cromogênico e fornecer dados

necessários, primeiro para a curva padrão, se o kit for novo, e depois com os

dados dos pacientes.

Anexos

159

Na realização de uma curva padrão (referência) o aparelho solicita

alguns dados: Novo nome da curva, nº do lote e onde aparecer valor de

referência, esta deve ser feita com plasma de referência SARP e na bula que

acompanha o SARP têm o valor de referência que deverá ser colocado para o

Kit Helena, por ex: para Proteína C o valor de referência é de 126.2% .

Curva padrão:

Preparar as seguintes diluições com pool de plasma normal ou com

plasma de referência comercial.

% de Proteína C Plasma normal Salina

100% 100l plasma normal + 300 l

50% 50l padrão 100% + 350 l

0% ------------ somente salina

paciente 100 l plasma paciente + 300 l

Teste:

Adicionar nas cubetas 75l da diluição padrão ou do plasma do

paciente.

Incubar por 3 minutos,

Adicionar 75l do reagente ativador,

Incubar por 5 minutos,

Adicionar 75l do substrato proteína C; em seguida o aparelho mostra

o registro da curva.

2. Resultado: Expresso em porcentagem.

3. Valores normais: 65 a 145 %.

DOSAGEM DA ANTITROMBINA – KIT HELENA

PRINCíPIO: Neste método – substrato cromogênico, a trombina é

adicionado no plasma diluído contendo AT na presença de excesso de

heparina. Após incubação inicial, a trombina residual é determinada com um

substrato cromogênico específico para trombina. A atividade trombina residual

é inversamente proporcional a concentração de antitrombina.

REAGENTES:

1) Reagente trombina

2) Substrato Antitrombina

3)Tampão Antitrombina

Anexos

PROCEDIMENTO

1. Obtenção da amostra:

Tubo de polipropileno com tampa rosqueavel e graduado contendo 9

partes de sangue para 1 parte de anticoagulante (citrato de sódio 3,8%).

Centrifugar a 3000 rpm durante 15 minutos para obtenção do plasma

pobre em plaquetas. Separar o sobrenadante com pipeta plástica tipo Pasteur,

aspirando apenas ¾ do sobrenadante.

Conservar a amostra em banho de gelo e realizar o teste o mais breve

possível ou então aliquotar em conservar em freezer –20ºC.

Execução no equipamento Packs 4

Ligar o aparelho, verificar temperatura e calibrar os canais.

Em seguida entrar no menu substrato cromogênico e entrar com os

dados, primeiro para a curva padrão, se o kit for novo, e depois com os dados

dos pacientes.

Na realização de uma curva padrão (referência) o aparelho solicita

alguns dados: novo nome da curva, nº do lote e onde aparecer valor de

referência, esta deve ser feita com plasma de referência SARP e na bula que

acompanha o SARP têm o valor de referência que deverá ser colocado, para o

Kit Helena, por ex: para Proteína C o valor de referência é de 126.2% .

Curva padrão:

Preparar as seguintes diluições com pool de plasma normal ou com

plasma de referência comercial.

Porcentagem de AT III Plasma normal Tampão de diluição

100% 25l plasma normal + 1000 l

50% 500l padrão 100% + 500 l

0% ------------ somente salina

paciente 25 l plasma paciente + 1000 l

Teste:

Adicionar nas cubetas 75l da diluição padrão ou do plasma do

paciente.

Incubar por 3 minutos,

Adicionar 75l do reagente trombina,

Incubar por 1 minuto,

Adicionar 75l do substrato antitrombina; em seguida o aparelho

mostra o registro da curva.

2. Resultado: Expresso em porcentagem.

3. Valores normais: 75 a 125 %.

Anexos

161

DOSAGEM DA ANTITROMBINA – KIT BIOPOOL

PRINCíPIO: Neste método – substrato cromogênico, o fator Xa é

adicionado no plasma diluído contendo AT e em presença de excesso de

heparina. Após incubação inicial, o fator Xa é determinado com um substrato

cromogênico específico fator Xa. A atividade do fator Xa residual é

inversamente proporcional à concentração de antitrombina.

REAGENTES:

1) Reagente Fator Xa

2) Substrato Fator Xa

3)Tampão concentrado 10xs

PROCEDIMENTO

1. Obtenção da amostra:

Tubo de polipropileno com tampa rosqueavel e graduado

contendo 9 partes de sangue para 1 parte de anticoagulante (citrato de sódio

3,8%).

Centrifugar a 3000 rpm durante 15 minutos, para obtenção do plasma

pobre em plaquetas. Separar o sobrenadante com pipeta plástica tipo Pasteur,

aspirando apenas ¾ do sobrenadante.

Conservar a amostra em banho de gelo e realizar o teste o mais breve

possível ou então aliquotar em conservar em freezer –20ºC.

Execução no equipamento Packs 4

Ligar o aparelho, verificar temperatura e calibrar os canais.

Em seguida entrar no menu substrato cromogênico e entrar com os

dados, primeiro para a curva padrão, se o kit for novo, e depois com os dados

dos pacientes.

Teste:

Adicionar nas cubetas 100l da diluição padrão ou do plasma do

paciente,

Incubar por 3 minutos,

Adicionar 100l do reagente trombina,

Incubar por 1 minuto,

Adicionar 100l do substrato antitrombina, em seguida o aparelho

mostra o registro da curva.

2. Resultado: Expresso em porcentagem.

3. Valores normais: 75 a 125 %.

DOSAGEM DE PROTEÍNA S LIVRE- MÉTODO ELISA

(KIT- HELENA)

1. Um micropoço deve ser usado como branco de reagente, sofrendo

adição do diluente de amostras somente, e tendo tratamento subseqüente

normal (veja tópico 8 nesta seção).

2. Um outro micropoço deve ser usado para zerar o equipamento de

leitura com a adição de água deionizada em um micropoço sem uso e,

imediatamente, antes da leitura.

Anexos

3. Pré-tratamento da amostra para determinação da Proteína S livre:

Todas as amostras onde será necessário fazer a quantificação da Proteína S

livre deverão ser submetidas a este tratamento antes do ensaio. As amostras a

tratar não devem ser diluídas. Adicione 45 µL de Free Protein S Reagent a 255

µL de Plasma Referência, para ter sobrenadante suficiente para proceder a

Curva de Referência. Vortex e a mistura e deixe repousar no gelo por 30

minutos. Centrifugue a 3000 rpm por 10 minutos e use o sobrenadante (livre de

proteína S ligada) para preparar as diluições das amostras e o plasma

referência, como descrito abaixo.

4. Pré-diluição do plasma de Referência para ensaios de Proteína S

Total: Para cada Plasma de Referência, plasma controle ou plasma amostra,

que vão ser testado para Proteína S Total, use a seguinte diluição: 1:2 em

Sample Diluent (100 µL de plasma e 100 µL de Sample Diluent). Esta diluição

1:2 será então utilizada na preparação das diluições de trabalho para

quantificação da Proteína S Total (passos 5 e 6).

5.Usando o Plasma de Referência fornecido no Kit, prepare seis

diluições usando o Sample Diluent (prepare dois conjuntos de diluições, um

usando o Plasma de Referência com a Proteína S total e o outro usando o

Plasma de Referência tratado com o PEG, para obter a Proteína S livre

somente):

Plasma de Referência/l Diluente/l % Atividade

30 500 150

20 500 100

15 500 75

10 500 50

5 1000 25

1 2000 12,5

*Os valores apontados acima devem ter emprego somente na construção da Curva de

Referência.

6. Prepare uma diluição de 1:26 do plasma do paciente e do plasma de

controle. Por exemplo, 1:2 diluição inicial dos plasmas e dilua a seguir 20 µL de

plasma diluído (1:2) adicionados a 500 µL de Sample Diluent = 1:26. Agite

suavemente.

7. Adicione 100 µL de plasma diluído (6X Plasma de Referência,

amostra e plasma controle) aos micropoços previamente identificados para

Proteína S Total e Livre.

8. Adicione 100 µL de Sample Diluent ao micropoço Branco de

Reagente. Deixe o micropoço destinado ao Branco de Água vazio!

9. Incube à temperatura ambiente por 40 minutos. Uma vez terminada

a incubação, drene com cuidado os micropoços, observando que o líquido

drenado não atinja outros micropoços.

10. Lave os micropoços completa e cuidadosamente com o PBS (o

PBS não influi na leitura final do poço de branco de água) por 4 vezes

consecutivas. Inverta os micropoços ao final de cada drenagem e bata,

delicadamente, contra um papel absorvente, para retirar ao máximo o PBS de

cada lavagem. Cuidado com a retenção das tiras de micropoços: segure o

suporte prendendo as tiras de micropoços e sacuda com movimentos breves

Anexos

para promover a remoção das proteínas plasmáticas não retidas na parede do

micropoço pelos anticorpos.

11. Adicione 100 µL de Proteína S Conjugate Solution (vermelho) em

cada micropoço destinado ao branco de água.

12. Incube por 10 minutos em temperatura ambiente. Decorrida a

incubação, inverta cuidadosamente o suporte com os micropoços drenando a

Solução de Conjugado.

13. Lave por quatro vezes consecutivas com o PBS, como no passo

10. Use uma bomba para esvaziar os micropoços e comprima-os contra um

papel absorvente para total eliminação do conjugado. Não deixe que os

micropoços sequem entre as operações.

14. Adicione 100 µL de Substrato aos micropoços, excetuando o

branco de água e incube por 10 minutos a temperatura ambiente. Procure fazer

a adição do Substrato com a maior rapidez possível. Os micropoços com as

amostras positivas assumirão a cor azul.

15. Adicione 100 µL de Sttopping Solution (Solução de parada) cada

micropoço (exceto o branco de água) para parar a reação enzimática . Procure

obedecer a mesma ordem e tempo empregado na adição do Substrato. Azuis

se converterão em amarelos e os incolores (negativos) permanecerão

incolores. Depois, adicione ao branco de água 200 µL de água deionizada.

Zere ou Blanck o leitor usando a leitura do micropoço de branco de água. Leia

a D.O. de cada micropoço em 450 nm. Resultados apresentam maior precisão

quando lidos imediatamente.

FAIXA DE REFERÊNCIA

A proteína S livre e Total são expressas através de valores de

percentual (%) sobre a normalidade de um pool de plasmas normais.

Proteína S Total = 60-150%

Proteína S Livre = 50-130%

DOSAGEM DE ANTICORPO ANTICARDIOLIPINA

INOVA QUANTA LIFE

(IgM- IgG)

PRINCíPIO: É um teste de ELISA para detecção de anticorpos

anticardiolipinas em soro humano empregando a técnica de sanduíche ELISA.

Antígeno de cardiolipina purificado é ligado aos poços da placa de polietireno,

sob condições que vão preservar o antígeno em seu estado nativo. Controles

pré-diluídos e soros de pacientes diluídos são adicionados em separados

poços permitindo que qualquer anticorpo anticardiolipina presente se ligue ao

antígeno imobilizado. Amostras não ligadas são lavadas e uma enzima

marcada com IgG anti-humano/ IgM anti- humano são adicionados a cada

poço. Uma segunda incubação permite que a enzima marcada com IgG/ IgM

anti-humano se ligue a qualquer anticorpo do paciente que tenha se ligado aos

poços. Após lavagem para retirada do restante da enzima, é colocado um

substrato de peroxidase que sofre uma mudança de cor em presença da

enzima conjugada. Depois do término da produção enzimática do produto

colorido, a presença ou ausência de anticorpos anticardiolipinas é determinado

pela comparação da densidade ótica da amostra com uma curva de calibração

de 5 pontos. Os resultados são semiquantitativos em unidades padrão de

anticardiolipina IgG (GPL)/ anticardiolipina IgM (GMP).

Anexos

MÉTODO

1. Colocar todos os reativos e amostras para temperatura ambiente de

(20- 26) e misture bem.

2. Dilua o ACA PBS concentrado 1:40 adicionando o conteúdo de ACA

PBS concentrado em 975 ml de água destilada ou deionizada. Se não forem

realizados os ensaios da placa inteira, uma pequena quantidade pode ser

preparada adicionando 2,0 ml de concentrado a 78 ml de água destilada ou

deionizada para cada 16 poços utilizados. O tampão ACA PBS deve ser

preparado diariamente. As partes não utilizadas devem ser desprezadas ao

final da jornada de trabalho.

3. Prepare uma diluição 1:101 de cada amostra de pacientes

adicionando 5 microlitros de amostra com 500 microlitros de diluente de

amostras ACA. As amostras diluídas devem ser utilizadas dentro de 8 horas.

Não dilua calibradores controles e controle negativo.

4. A determinação da presença ou ausência de anticorpos

anticardiolipinas utilizando unidades arbitrárias requer 2 poços para cada

calibrador e controle em um ou dois poços para cada amostra de paciente.

Recomenda-se que as amostras sejam rodadas em duplicata.

Preparação da curva padrão: Para os pontos de A até E dos 5 pontos

da curva padrão, utilize os calibradores ACA HRP A até E diretamente do

frasco. Os 5 valores da curva possuem os seguintes valores:

Ponto Diluição Unidade fosfolípide

(GPL/MPL)

A Calibrador A pré-dil. ACA HRP IgG/IgM 150

B Calibrador B pré-dil. ACA HRP IgG/IgM 75

C Calibrador C pré-dil. ACA HRP IgG/IgM 37,5

D Calibrador D pré-dil. ACA HRP IgG/IgM 18,8

E Calibrador E pré-dil. ACA HRP IgG/IgM 9,4

PROCEDIMENTO:

1. Todos os reagentes devem ser colocados à temperatura ambiente,

antes de começar o ensaio. Retire o número apropriado de micropoços

necessários para rodar o ensaio. Imediatamente, retorne as tiras não utilizadas

na bolsa contendo dessecante para minimizar a exposição ao vapor d água.

2. Coloque 100 microlitros de cada um dos cinco calibradores , as

amostras de pacientes diluídas, o controle negativo e o controle nos poços de

acordo com a sugestão do protocolo.

Calibrador, controle e amostra do paciente usando todas as 12 faixas.

Tira Nº Tira Nº Tira Nº Tira Nº Tira Nº Tira Nº

1 e 2 3 e 4 5 e 6 7 e 8 9 e 10 11 e 12

A EM P2 P10 P18 P26 P34

B Cal A P3 P11 P19 P27 P35

C Cal B P4 P12 P20 P28 P36

D Cal C P5 P13 P21 P29 P37

E Cal D P6 P14 P22 P30 P38

F Cal E P7 P15 P23 P31 P39

G PC P8 P16 P24 P32 P40

H P1 P9 P17 P25 P33 P41

EN = Controle Negativo ACA Cal. A – Cal. E = Calibradores

PC = Controle Positivo IgM P1 – P41 = diluente de amostra

Anexos

165

Nota: Ambos os controles ACA HRP IgG/IgM e controle negativo são

pré-diluidos e pronto para o uso. Os valores aceitáveis do controle ACA HRP

IgG/IgM estão impressas na bula do frasco. Caso o controle não fique dentro

da faixa aceitável impressa no rótulo, repita a corrida. Se uma vez repetido o

teste o controle se mantenha fora dos limites contate a assistência técnica

INOVA. É recomendado fazer o teste em duplicata.

3. Cubra os poços e incube por 30 min a temperatura ambiente. O

tempo de incubação começa após pipetar a última amostra.

4. Lavagem: Aspire fortemente o conteúdo de cada poço. Adicione 200-

300 microlitros do tampão PBS ACA diluído em todos os poços e então, aspire

novamente. Repita esta seqüência 2 vezes para um total de três lavagens.

Inverta a placa e golpeie levemente sobre o material absorvente para remover

qualquer resíduo após a última lavagem.

Nota: É importante esvaziar cada poço completamente depois de cada

poço da lavagem. Mantenha a mesma seqüência para a aspiração como era

usado para a adição de amostra.

5. Adicione 100 microlitros do Conjugado HRP IgG/IgM em cada poço.

O conjugado deve ser retirado dos frascos utilizando condições padrões de

assepsia e boas técnicas de laboratório. Retire do frasco apenas a quantidade

que for utilizar para o ensaio. Para prevenir contaminações microbiológicas

e/ou químicas, nunca retorne conjugado não utilizado para o frasco. Incube os

poços durante 30 minutos como na etapa 3.

6. Etapa de Lavagem: Repita etapa 4.

7. Coloque 100 microlitros de TMB Cromógeno em cada poço e incube

por 30 min à temperatura ambiente.

8. Coloque 100 microlitros de solução de parada HRP em cada poço.

Mantenha a mesma seqüência e cronometre a adição da solução de parada

como foi feito na adição do TMB Cromógeno. Homogeneíze a placa com leves

batidas com os dedos, para auxiliar na mistura dos poços.

9. Leia a absorbância (OD) de cada poço a 450 nm dentro de uma hora

do término da reação.

Controle de qualidade

1. O calibrador, controle e controle negativo ACA HRP IgG/IgM devem

ser corridos em cada bateria de amostras para ter certeza de que os reagentes

e procedimentos funcionaram a contento.

2. Desde que calibrador, controle e controle negativo ACA HRP

IgG/IgM são prediluídos, não são controlados os métodos associados com as

diluições.

3. Controles adicionais podem ser testados de acordo com as normas

do local, estado e/ou regulamentos federais ou organizações de acreditação.

Controles adicionais de soro podem ser preparados aliquotando soro humano

em um pool e estocando a menor ou igual -20C.

4. Para os resultados dos testes serem considerados válidos, todos os

critérios listados abaixo devem ser seguidos. Caso contrário, o teste deve ser

considerado inválido e o ensaio repetido.

a- A absorbância do calibrador pré-diluído ACA HRP IgG/IgM deve ser

maior do que a absorbância do controle pré-diluído ACA HRP IgG/IgM que

Anexos

deve ser maior do que q absorbância do controle pré-diluído negativo ACA.

b- O calibrador pré-diluído ACA HRP IgG/IgM deve ter absorbância

maior do que 1,0 enquanto que a absorbância do controle pré-diluído negativo

ACA não pode ser maior do que 0,2.

c- A concentração do controle ACA HRP IgG/IgM deverá estar dentro

dos valores considerados no rótulo.

d- O usuário deve referir NCCLS documento C24-A como um guia

adicional das boas práticas de controle de qualidade.

Cálculo dos Resultados

1. Determine uma média para todas as leituras de duplicatas.

2. Projetar a absorbância média do calibrador para o ACA IgG/IgM do

ensaio contra o log das concentrações deles.

Use uma linha que melhor projete a curva. Como alternativa uma curva

log/log pode ser utilizada. As unidades GPL/MPL asseguram que os

calibradores foram encontrados no frasco do calibrador.

3. Determine a concentração padrão desconhecida de ACA GPL/MPL

para o “eixo do X” lendo a absorbância correspondente no “eixo do Y”. Exemplo

de curva padrão típica:

Padrão Médias D.O. Coeficiente Variação % Concentração GPL

A 1,628 1,1 150

B 0,964 7,9 75

C 0,45 3,1 37,5

D 0,219 1 18,75

E 0,096 0,7 9,375

Padrão Médias D.O. Coeficiente Variação % Concentração MPL

A 1,503 1 150

B 0,747 3,6 75

C 0,39 7,3 37,5

D 0,182 1,6 18,75

E 0,095 0 9,375

Interpretação dos Resultados

O ensaio de ELISA é uma técnica muito sensível e é capaz de detectar

mesmo pequenas diferenças em populações de pacientes. Cada laboratório

deve ter seus próprios valores normais baseados em sua própria técnica,

controles equipamentos e população de pacientes de acordo com seus

próprios procedimentos estabelecidos.

1. Um resultado positivo indica a presença de anticorpos

anticardiolipina IgG/IgM e podem ser usados em conjunção com outros testes

sorológicos e achados clínicos para auxiliar no controle do risco de trombose

em indivíduos com LES ou desordens tipos lúpicas.

2. Os resultados devem ser expressos em unidades GPL/MPL.

Baseados em 224 amostras normais e 65 pacientes com LES a sugestão de

um cutoff de 15 GPL/ 12,5 MPL é referida. Sugerimos que cada laboratório

Anexos

167

tenha seus próprios valores. Mesmo quando é usada uma curva de calibração

existe uma variação nos resultados nos baixos níveis e resultados falsos

positivos são freqüentes. Por essa razão nos sugerimos os valores de 15 a 20

GPL/ 12,5 a 20 MPL inclusive, para serem considerados indeterminados, e

considerados resultados positivos amostras maiores que 20 GPL/ 20 MPL.

Harris e Pierangeli sugerem um método semiquantitativo alternativo de

expressar os resultados. Nós sugerimos que valores de 20-80 GPL/MPL sejam

considerados como baixos para médios positivos e acima de 80 GPL como

resultado positivo alto.

3. O resultado negativo indica ausência de anticorpos anticardiolipina

IgG/IgM ou abaixo do limite de detecção do teste.

4. É sugerido que os resultados do laboratório incluam no seu laudo:

“os seguintes resultados foram obtidos com o INOVA QUANTA Life

ACA

(HRP) ELISA. Valores de cardiolipina IgG/IgM obtidos por diferentes métodos

não são intercambiáveis. A magnitude dos níveis de IgG/IgM podem não ser

correlacionados com outras titulações de ponto final”.

Anexos

169

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