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GUILHERME FURTADO
FATORES DE RISCO E EVOLUÇÃO CLÍNICA EM PACIENTES COM
INFECÇÃO DE CORRENTE SANGUÍNEA POR Enterococcus spp RESISTENTE A
VANCOMICINA EM UM HOSPITAL UNIVERSITÁRIO EM SÃO PAULO
Tese apresentada à Universidade Federal de São
Paulo - Escola Paulista de Medicina para a obten-
ção do Título de Mestre em Ciências
Orientador: Prof.Dr. Sérgio Barsanti Wey
Co-Orientador: Prof. Dr. Eduardo Alexandrino Servolo de Medeiros
São Paulo
2005
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2
Furtado, Guilherme
Fatores de risco e evolução clínica em pacientes com infecção de corrente sanguínea
por Enterococcus spp resistente à vancomicina em um hospital universitário em São
Paulo./ Guilherme Furtado- São Paulo, 2005.
IX, 131 f.
Tese( Mestrado) Universidade Federal de São Paulo. Escola Paulista de Medicina.
Programa de Pós-graduação em Doenças Infecciosas e Parasitárias.
Título em inglês: Risk factors and outcome on patients with vancomycin-resistant
Enterococcus bloodstream infection at a university-affiliated hospital in São Paulo.
1. Enterococcus spp 2. Resistência a vancomicina. 3. Fatores de risco 4. Infecção de
corrente sanguínea
5. Hospital universitário
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3
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO
ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE MEDICINA
DISCIPLINA DE DOENÇAS INFECCIOSAS E PARASITÁRIAS
Chefe do Departamento: Prof. Dra. Emília Inoue Sato
Coordenador do Curso de Pós-Graduação: Prof. Dr. Arnaldo Lopes Colombo
São Paulo
2005
4
" Ninguém ignora tudo, ninguém sabe
tudo, por isso aprendemos sempre "
Paulo Freire
5
DEDICATÓRIA
________________________________________
6
DEDICATÓRIA:
Dedico aos meus amados filhos Thiago e Bruno , pelos momentos que fiquei distante e
mesmo apesar de todos os contratempos, sempre estão presentes nos meus pensamentos
me trazendo felicidade e imensa alegria à minha vida.
Dedico a meus pais Benigno e Andyara , pelo amor, carinho e compreensão durante
toda a minha vida.
Dedico aos meus irmãos Luiz Adriano e Ana Caroline pelo carinho e apoio recebido
mesmo nos momentos difíceis.
Dedico à minha avó Jandyra(in memoriam) e a minha tia Araguacy que sempre me
apoiaram nos momentos difíceis
Dedico à meus tios Uyara e Zacarias pelo papel importante exercido em minha
caminhada inicial na carreira médica.
Dedico à minha companheira Luciana por ter despertado em mim um novo sentimento
inigualável e único.
7
AGRADECIMENTOS
_________________________________
8
AGRADECIMENTOS:
Prof. Dr. Sérgio Barsanti Wey, pela acolhida e apoio sempre presentes em minha
formação profissional.
Prof. Dr. Eduardo Alexandrino Servolo de Medeiros, pelo valioso apoio profissional,
amizade e críticas sempre construtivas .
Prof. Dr. Antônio Carlos Campos Pignatari pelas orientações, críticas e idéias sempre
pertinentes.
Prof. Dr. Hélio Sader pela disposição e conselhos iniciais na execução deste projeto.
Enf. Sinaida Martins pela amizade, acolhida e sobretudo estímulo para iniciar este
estudo.
Dr. Rodrigo Elissandro pela ajuda profissional no período final deste trabalho.
Aos pós-graduandos do LEMC pela disposição na realização deste trabalho.
Às enfermeiras da CEH Ana Paula, Myria e Fernanda pela acolhida, amizade,
camaradagem desde minha chegada à São Paulo.
Às secretárias da CEH e DIPA Elidiane e Miriam pela sua ajuda profissional.
À minha amiga Lídia pela sua ajuda importantíssima na confecção desse trabalho.
9
SUMÁRIO
____________________________________
10
SUMÁRIO ------------------------------------------------------------------------------------------02
1. INTRODUÇÃO -------------------------------------------------------------------------------06
1.1. Agente etiológico ------------------------------------------------------------------------06
1.2. Resistência do enterococo -------------------------------------------------------------07
1.3. Importância do VRE -------------------------------------------------------------------11
1.4. Terapêutica das infecções por VRE -------------------------------------------------14
1.5. Infecção de corrente sanguínea por VRE ------------------------------------------15
2. OBJETIVOS ----------------------------------------------------------------------------------18
3. CASUÍSTICA E MÉTODOS --------------------------------------------------------------20
3.1 Local do estudo --------------------------------------------------------------------------20
3.1.1 Características do hospital --------------------------------------------------- 20
3.1.2 Comissão de Controle de Infecção Hospitalar ----------------------------21
3.2. Desenho do estudo -----------------------------------------------------------------------21
3.2.1 Definição de caso ------------------------------------------------------------------21
3.2.2 Estudo caso-controle: fatores de risco para aquisição de infecção de
corrente sanguínea por VRE -------------------------------------------------------------------22
3.2.3 Estudo coorte: evolução clínica em pacientes com infecção de corrente
sanguínea por VRE ------------------------------------------------------------------------------22
3.2.4 Critérios de exclusão ------------------------------------------------------------22
3.3 Procedimentos microbiológicos ------------------------------------------------------ 23
3.3.1 Coleta de hemoculturas -------------------------------------------------------23
3.3.2 Processamento das hemoculturas -------------------------------------------23
3.3.3 Identificação do Enterococcus spp. ------------------------------------------24
3.3.4 Disco difusão --------------------------------------------------------------------24
3.3.5 E-test ------------------------------------------------------------------------------25
3.4. Definições ---------------------------------------------------------------------------------25
3.4.1 Paciente caso --------------------------------------------------------------------25
3.4.2 Diagnóstico ----------------------------------------------------------------------25
3.4.3. Infecção de corrente sanguínea -------------------------------------27
11
3.4.3.1 Infecção primária de corrente sanguínea-------------------------27
3.4.3.2 Infecção secundária de corrente sanguínea ----------------------28
3.4.3.3 Infecção de corrente sanguínea associada a cateteres
intravasculares -------------------------------------------------------------------------------------28
3.4.3.4 Infecção de corrente sanguínea por Enterococcus spp. ------------29
3.4.3.5 Infecção de corrente sanguínea polimicrobiana --------------------29
3.4.4. Enterococcus spp. resistente a vancomicina ---------------------------------29
3.4.5 Óbito relacionado a infecção de corrente sanguínea por Enterococcus
spp.- ---------------------------------------------------------------------------------------------------29
3.4.6 Gravidade da doença de base ----------------------------------------------------29
3.4.6.1 Pontuação APACHE II ---------------------------------------------------30
3.4.6.2 Índice de McCabe modificado -------------------------------------------30
3.4.6.3 Índice Severity of Illness (SOI) -----------------------------------------30
3.4.7 Classificação das doenças de base -----------------------------------------------31
3.4.8 Uso de antimicrobianos ------------------------------------------------------------31
3.4.9 Adequação da terapia antimicrobiana -----------------------------------------32
3.5 Análise estatística ----------------------------------------------------------------------------33
4. RESULTADOS --------------------------------------------------------------------------------35
4.1 Fatores de risco associados à infecção de corrente sanguínea por
VRE --------------------------------------------------------------------------------------------35
4.2 Evolução clínica em pacientes com infecção de corrente sanguínea por
VRE --------------------------------------------------------------------------------------------53
5. DISCUSSÃO ------------------------------------------------------------------------------------80
5.1. Fatores de risco associados a infecção de corrente sanguínea por
VRE -----------------------------------------------------------------------------------------------80
5.2. Evolução clínica em pacientes com infecção de corrente sanguínea por
VRE -----------------------------------------------------------------------------------------------87
6. CONCLUSÃO ---------------------------------------------------------------------------------98
12
7. Resumo -----------------------------------------------------------------------------------------100
8. Abstract----------------------------------------------------------------------------------------- 103
9. Referências bibliográficas e fontes consultadas ----------------------------------------106
10. Anexos-------------------------------------------------------------------------------------------130
13
INTRODUÇÃO
____________________________________
14
1. INTRODUÇÃO
1.1- Agente etiológico
Os Enterococos têm emergido como importantes patógenos nosocomiais nas duas
últimas décadas , sendo relatado como a segunda causa mais comum de infecção hospitalar
nos Estados Unidos(SCHABERG,CULVER & GAYNES,1991). As infecções mais
freqüentes são em ordem de freqüência: urinária, sítio cirúrgico, bacteremia. Nos dias
atuais o enterococo já é o terceiro mais comum patógeno envolvido em bacteremias
(EMORI & GAYNES,1993).
Enterococcus spp. são cocos Gram-positivos, anaeróbios facultativos, encontrados em
vários locais(solo, alimentos, água, animais) e fazem parte da flora dos tratos gastrintestinal
e genitourinário do homem(FACKLAM & SAHM,1995). O nome “ enterococcus” é
derivado do francês entérocoque, que passou a ser usado no início do século passado para
descrever a origem entérica deste coco gram-positivo(MURRAY,1990). Foi descrito
inicialmente em 1906 como Streptococcus e somente em 1984 recebeu a denominação de
Enterococcus pois estudos moleculares demonstraram sua diferença do gênero
Streptococcus(SCHLEIFER & KILPPER-BALZ,1984). Existem 16 espécies: E.avium,
E.casseliflavus, E.cecurum, E.columbae, E.dispar, E.durans, E.faecalis, E.faecium,
E.gallinarum, E.hirae, E.malodoratus, E.mundtii, E.pseudoavium, E.raffinosus,
E.sacharolyticus e E.sulfureus. E.faecalis e E.faecium são as espécies mais
comuns(FACKLAM,SAHM & TEIXEIRA,1999).
Enterococos são anaeróbios facultativos capazes de sobreviver sob condições extremas.
Este microorganismo cresce em meios contendo 6,5% de NaCl e, em temperaturas de 10
0
C a 45
0
C. Podem sobreviver 30 minutos em 60
0
C . Este patógeno hidroliza esculina e L-
15
pyrrolidonyl-ß-naphthylamide(PYR). Baseado principalmente nestas características o
enterococo é diferenciado de outros gram positivos( ex. Streptococcus, Leuconostoc,
Pediococcus, Lactococcus) (FACKLAM,SAHM & TEIXEIRA,1999).
A maioria dos isolados clínicos de enterococcus são E.faecalis, os quais até recentemente
eram responsáveis por 80 a 90% dos organismos encontrados em laboratórios de
microbiologia, enquanto E.faecium era responsável por 5-10% dos isolados(RUOFF,et
al,1990).
Interessantemente pouco é conhecido sobre os fatores que contribuem para a habilidade do
enterococo causar infecção em humanos. O que parece claro é que o enterococo não é tão
virulento quanto patógenos como, por exemplo, o S.aureus. A resistência a vários
antimicrobianos parece permitir a sobrevivência do enterococo em pacientes recebendo
potentes esquemas antimicrobianos(MOELLERING Jr, 1992).
1.2 Resistência do enterococo
Resistência intrínseca a vários agentes antimicrobianos é característica do gênero
Enterococcus, sendo descrita resistência a beta-lactâmicos, a baixas concentrações de
aminoglicosídeos, clindamicina, tetraciclina, macrolídeos, fluoroquinolonas. , mas o que é
mais preocupante nos últimos anos é a progressiva resistência adquirida a altas
concentrações de aminoglicosídeos, ampicilina e principalmente aos glicopeptídeos(
GOLD,1996).
Todos os enterococos apresentam resistência relativa aos beta-lactâmicos, que é devida a
baixa afinidade das proteínas ligadoras de penicilina(PBPs), notadamente a PBP5 a estes
antimicrobianos( WILLIAMSON et al, 1985). Embora pareça ter havido poucas alterações
16
na resistência do E.faecalis às penicilinas nos Estados Unidos, tem havido aumento
importante da resistência do E.faecium a estes compostos (GRAYSON et al,1991).
O alto nível de resistência aos aminoglicosídeos( MICs > 500 a 2000µg/ml) se dá por
mutação ribossômica( somente estreptomicina) e por produção de enzimas modificadoras
mediadas por plasmídeos(LECLERCQ,et al 1992). A resistência à gentamicina que tem
sido descrita mais recentemente( a partir dos anos 80) é dada principalmente por uma fusão
de 2 enzimas( 6` -acetyltransferase- 2`-phosphotransferase). A resistência a vancomicina
foi relatada inicialmente na Europa(UTTLEY et al.1988) e se dá basicamente pela alteração
na cadeia terminal do peptideoglicano, com troca no aminoácido terminal alanina por
lactato ou serina, que apresenta baixa afinidade à vancomicina. Hoje tem sido classificada
em seis principais fenótipos (A,B,C,D,E,G) (WOODFORD, 2001) sendo os dois primeiros
os mais importantes. O fenótipo VanA cujos genes de resistência são transferidos pelo
transposon Tn1546 , mostra altos níveis de resistência à vancomicina(MIC≥64µg/Ml) e
teicoplanina(MIC ≥ 8µg/Ml). O fenótipo VanB também resistente a vancomicina(MIC
entre 4 e 1024µg/Ml) , mantém suscetibilidade á teicoplanina,sendo estes dois fenótipos
encontrados nos E.faecalis e E.faecium .O fenótipo VanC ocorre no E.casseliflavus e
E.gallinarum com resistência a baixas concentrações de vancomicina( MIC de 2-32 µg/Ml),
já os fenótipos VanD e VanE e VanG descritos recentemente são encontrados no E.faecium
e E.faecalis respectivamente, sendo o VanD resistente a vancomicina e teicoplanina em
baixas concentrações e o VanE e VanG resistente somente a vancomicina em baixas
concentrações (WOODFORD, 2001).
No fenótipo VanA , o gene de resistência codifica sete polipeptídeos que atuam em
conjunto conferindo resistência à vancomicina( ARTHUR & COURVALIN,1993). Dois
17
polipeptídeos( VanR e VanS) são responsáveis pela regulagem da expressão do gene de
resistência; três outros (VanH,VanA e VanX), que conferem resistência aos glicopeptídeos,
e dois polipeptídeos (VanY e VanZ), que são proteínas acessórias não essenciais para a
expressão de resistência aos glicopeptídeos( LECLERCQ & COURVALIN,1997).
VanA é uma proteína homóloga às ligases bacterianas que sintetizam o dipeptídeo D-ala-D-
ala, que é incorporado ao peptideoglicano. Entretanto o VanA cataliza especificamente a
ligação de D-ala-D-lac ao invés do usual D-ala-D-ala. Os glicopeptídeos apresentam baixa
afinidade a este dipeptídeo e portanto não vão exercer sua atividade no bloqueio da síntese
da parede celular.( LECLERCQ, COURVALIN,1997). O VanH atua conjuntamente
reduzindo piruvato à D- lactato (BUGG et al,1991). VanX também é necessária pois
hidrolisa D-Ala-D-Ala e não D-Ala-D-Lac (REYNOLDS et al,1994). Van Y cliva o
terminal D-Ala dos precursores tardios resultantes da incorporação de D-Ala-D-Ala, que
escaparam da hidrólise por VanX( ARTHUR et al,1994). VanZ não apresenta mecanismos
conhecidos( ARTHUR et al,1993).
A resistência configurada pelo fenótipo VanB parece ser mediada por cromossomo e pode
ocorrer por conjugação em algumas cepas( QUINTILIANI ,COURVALIN,1994).
O fenótipo VanC é dividido em VanC-1(E.gallinarum) e VanC-2(E.casseliflavus) e é
cromossômico e intrínseco nessas espécies móveis( LECLERCQ,COURVALIN,1997). O
VanC-3 achado no E.flavescens tem 98% de homologia ao VanC-2 (NAVARRO &
COURVALIN,1994).
O quadro 1 mostra os principais fenótipos de resistência descritos.
18
Quadro 1 – Fenótipos de resistência aos glicopeptídeos
Fenótipos de resistência Tipo de resistência Espéciaes MIC para
vancomicina
MIC para
teicoplamina
VanA Induzível
Medidas por plasmídeo
E. faecium
E. faecalis
> 64µg/ml > 64µg/ml
VanB Induzível
Cromossômica
E. faecalis
E. faecium
> 8µg/ml < 1µg/ml
VanC Intrínseca
Cromossômica
E. gallinarum
E. casselifavus
4 a 3µg/ml < 1µg/ml
VanD Induzível E. faecium
16 a 14µg/ml 2 a 4µg/ml
VanE
Induzível E. faecalis 0.5 a 16µg/ml 0,5µg/ml
VanG Induzível E. faecalis 0.5 a 16µg/ml
0,5µg/ml
Fonte: Leclerq, 1988, Perichon, 1997: McKessar, 2000.
19
1.3. Importância do Enterococo resistente a vancomicina (VRE)
A partir de seu isolamento inicial na Europa em 1988 , o enterococo resistente à
vancomicina(VRE) vem sendo isolado progressivamente em vários países( principalmente
nos Estados Unidos). Resultados do projeto SCOPE (Surveillance and Control of
Pathogens of Epidemiologic Importance) em infecções de corrente sanguínea demonstrou
17,7% de Enterococcus resistente a vancomicina sendo 50,5% E.faecium e 3,1% E.
faecalis(EDMOND et al.1999). Já LOW et al (2001), descrevendo dados do estudo
SENTRY(1997-1999) relataram 17% de VRE nos Estados Unidos com 60% de E.faecalis e
20% de E.faecium, enquanto na América Latina há 2% de VRE,com 76,8% de E.faecalis e
4,6% de E. faecium. Houve um aumento de 0,4% para 23,2% de isolamento de VRE em
unidades de terapia intensiva e de 0,3% para 15,4% em outras unidades, nos Estados
Unidos na década passada (MMWR,1998).
Epidemiologicamente há tendências diferentes no aparecimento de Enterococcus
resistente á vancomicina na Europa e nos Estados Unidos devido ao uso da avoparcina .
Este é um análogo glicopeptídeo utilizado em rações para animais na Europa, o que
contribuiu para uma maior colonização comunitária( VAN DE BOGAARD, JENSEN &
STOBBERINGH,1997; AARESTRUP et al.1996). Em contrapartida nos Estados Unidos,
como nunca houve liberação para uso de glicopeptídeos em rações para animais, o VRE é
de maior aquisição hospitalar , provavelmente pelo uso aumentado de vancomicina oral em
terapia para colite pseudomembranosa (SADER et al, 1994; EDMOND et al ,1995) . No
Brasil a avoparcina foi usada até 1998 quando foi proibida (BRASIL,MINISTÉRIO da
SAÚDE e da AGRICULTURA,1997). O primeiro relato de enterococo resistente a
vancomicina no Brasil foi feito em 1998 em uma paciente com anemia aplástica no
Paraná( DALLA COSTA,1998), surgindo vários surtos após em outras cidades;
20
destacando-se o surto do Hospital Santa Marcelina em São Paulo em 1998. No Hospital
São Paulo, o VRE(E. faecalis )foi isolado inicialmente em 1998 em uma cultura de swab
retal de vigilância de uma paciente com leucemia linfocítica aguda( CEREDA,2001).
FURTADO et al (2005a) descreveram recentemente dados epidemiológicos do VRE no
Hospital São Paulo demonstrando um aumento progressivo na sua incidência de 2000 a
2002.
Os fatores de risco para a aquisição do Enterococcus spp. resistente a vancomicina são:
permanência hospitalar prolongada, internamento em unidade de terapia intensiva,
transplante, doenças hematológicas e uso de antibióticos(EDMOND et al, 1995).
TORNIEPORTH et al (1996) acharam como fatores de risco: duração da hospitalização(>7
dias), transferência intra-hospital, uso de vancomicina e cefalosporina de terceira geração e
uso de vancomicina por mais de sete dias. NOURSE et al (1998) em uma unidade
oncológica pediátrica em um período epidêmico encontrou como fator de risco: duração da
neutropenia, duração do uso de antibióticos, uso de ceftazidima, amicacina e teicoplanina e
número de antibióticos usados. A importância da vancomicina no surgimento do VRE é
relatada em vários estudos( KARANFIL et al,1992; DEVER et al ,1995). OSTROWSKI et
al (1999) foi um dos poucos trabalhos feito em período endêmico mostrando 12% de
colonização e achou como fatores de risco: uso de cefalosporinas de segunda e terceira
geração , duração da internação, mais de um internamento em UTI e transplante de órgão
sólido. No nosso meio , VILINS (2001) em período epidêmico descreveu 28% de
colonização tendo como fatores de risco: idade maior que 60 anos, internação maior que 7
dias, número de antibiótico maior que 3 e internamento em UTI e Hematologia. A
colonização hospitalar pelo Enterococcus hoje é um dos grandes problemas do controle de
infecção hospitalar , pelo risco que pacientes graves possam evoluir para infecção. O
21
Enterococcus spp. tem a capacidade de se manter colonizando os pacientes por longos
períodos, principalmente o trato intestinal baixo. LAI et al (1997) mostrou persistência de
colonização retal até 303 dias, com 23% de descolonização espontânea. LINDEN et al
(1994) relatou colonização por 450 dias com descolonização espontânea de 10%. A
colonização ambiental foi descrita inicialmente em termômetros retais ( LIVORNESE et al
,1992) e em vários estudos é relacionada a colonização dos doentes (SLAUGHTER et al
,1996; NOURSE et al ,1998; BONTEN et al ,1996; BOYCE et al ,1994; SMITH et al
,1998). BONILLA et al (1997) relata também importante contaminação das mãos dos
profissionais de saúde. SLAUGHTER et al (1996) não demonstraram vantagem no uso de
luvas e avental ao invés somente de luvas no risco de colonização por Enterococos
resistentes á vancomicina. BONTEN et al (1996) também relataram menor duração da
colonização ambiental comparada com a dos pacientes. A contaminação ambiental é
maior em pacientes incontinentes ou com diarréia ( BOYCE et al,1994; BEEZHOLD et al
,1997). Já as tentativas de descolonização com antimicrobianos não tiveram boa resposta,
com vários esquemas antibióticos ( NORRIS et al ,1995; MONTECALVO et al ,1995;
LINDEN et al ,1992; MONDY, SHANNON & MUNDY,2001). A proximidade de
pacientes colonizados não isolados aumenta o risco de contaminação de outros
pacientes(BYERS,2001; ISSACK,1996; BOYCE,1994). Como os pacientes colonizados
são fontes importantes de contaminação de outros pacientes e do ambiente, medidas de
precaução de contato são indicadas nessas situações conforme recomendação do Central for
Disease Control- CDC(1995). Além do isolamento do paciente são recomendadas várias
outras medidas: controle do uso de vancomicina, culturas de vigilância em unidades de
risco. ZUCKERMAN et al (1999) demonstraram somente 30% de positividade em culturas
clínicas em pacientes colonizados reforçando a importância das culturas de vigilância.
22
A colonização intestinal destes pacientes parece ser a porta de entrada para o surgimento
de infecções mais graves notadamente bacteremias (EDMOND et al ,1996;
MONTECALVO et al ,1994, WELLS et al ,1995). EDMOND et al (1996) encontraram
mortalidade atribuída a bacteremia de 37% em unidade oncológica. MONTECALVO et al
(1994) relataram 13% de colonização retal com 1.7% de bacteremia e mortalidade total de
57%.MONTECALVO et al (1995) relataram 28% de colonização e 2.8% de infecção, com
a colonização durando em torno de 7 semanas e também com mais de uma cepa
colonizando o mesmo paciente. MORRIS et al( 1995) encontraram 20% de colonização,
com mortalidade geral de 30% em pacientes com bacteremia em um hospital universitário.
EDMOND et al (1996) encontraram 100% de colonização em pacientes com bacteremia e
BEEZHOLD et al (1997) além de 100% de colonização retal em pacientes com bacteremia
, encontraram 86% de colonização em área inguinal e 57% em fossa antecubital,
demonstrando também a importância da colonização cutânea.
1.4. Terapêutica das infecções por VRE
As infecções hospitalares devido ao Enterococcus, notadamente o E.faecium e E.faecalis
se tornaram problemas de grande intensidade em anos recentes, principalmente as cepas
resistentes aos glicopeptídeos, pelo pequeno arsenal terapêutico disponível nessa situação
(GOLD,2001). Infecções sistêmicas por enterococo devem ser tratadas com associação de
antimicrobianos( principalmente um beta-lactâmico e um aminoglicosídeo).
Nos Estados Unidos da América , devido a maior proporção de E.faecium a sensibilidade à
ampicilina já se mostra bem inferior à encontrada na América Latina( LOW et al,2001).
Surgiu então a necessidade de novas drogas com atividade contra gram-positivos, para
serem usadas na terapia das infecções por VRE. Nos últimos 4 anos três novos
23
antimicrobianos foram aprovados pelo FDA com ação contra gram-positivos:
Quinupristina-dalfopristina, Linezolide e Daptomicina.
Quinupristina-dalfopristina tem apenas atividade bacteriostática e tem pobre atividade
contra E.faecalis e já há relatos de resistência durante seu uso(ELIOPOULOS et al ,1998).
Linezolida, um novo antibiótico recém lançado , tem a vantagem da formulação oral e da
ação contra E. faecalis, mas também já apresenta relatos de resistência(GONZALEZ et al,
2001; JONES et al ,2002; HERRERO, ISSA & PATEL, 2002).
Daptomicina foi lançada recentemente pertencendo a um novo grupo de antimicrobianos(
Lipopeptídeos) que tem atividade bacteriana contra estafilococos e enterococos. Esse
antimicrobiano se liga na membrana celular, sendo cálcio-dependente causando alterações
no potencial de membrana( SILVERMAN et al, 2003, EISENSTEIN , 2004).
1.5. Infecção da Corrente Sanguínea por VRE
Bacteremia por VRE tem sido associada com aumento de mortalidade, morbidade, tempo
de hospitalização e custos( EDMOND et al ,1996; STOSOR et al ,1998; MORRIS et
al,1995; PAPANICOLAOU,MEYERS & MEYERS, 1996). Diferenças nas espécies de
Enterococcus spp. e na resistência antimicrobiana podem afetar a mortalidade. Nos
Estados Unidos da América , E.faecium é associado atualmente mais freqüentemente com
bacteremia nosocomial(MONTECALVO et al ,1996). Esta espécie apresenta um maior
perfil de resistência que o E.faecalis, mais comumente isolado em nosso meio. Estudos
realizados nos Estados Unidos em meados dos anos 90 mostram predominância
monoclonal de VRE em bacteremias( EDMOND,1995) . Em anos recentes tem se
demonstrado que após sua disseminação monoclonal em ambiente hospitalar, o VRE
apresenta disseminação policlonal, com o surgimento de várias cepas se disseminando no
24
ambiente hospitalar e tornando mais difícil o controle pelas medidas de controle de
infecção hospitalar (STOSOR,1999). VRE vem apresentando taxas progressivas de
bacteremia no Hospital São Paulo, de 0,03/1000 pacientes-dia em 2000 à 0,07/1000
pacientes-dia em 2002( FURTADO et al, 2005
a).
Alguns estudos recentes mostraram maior mortalidade da bacteremia por VRE em relação
à bacteremia por VSE( STOSOR et al, 1998, LINDEN et al, 1996, BHAVNANI et al,
2000, LUCAS et al, 1998, LODISE et al, 2002 , VERGIS et al, 2001). Entretanto outros
relatos não mostraram diferença na mortalidade entre os dois grupos( GARBUTT et al ,
2000, PEST et al ,2000, TORNIEPORTH et al, 1996, WELLS et al,1995, KRCMERY et al,
2001). Há poucos estudos nacionais enfocando bacteremia por VRE, procurando definir
qual os fatores de risco, espécie predominante ou mesmo mortalidade.
Apesar de toda a preocupação com o enterococo na última década , recentemente essa
preocupação com o enterococo voltou a aumentar, pois o temor da passagem do fenótipo
de resistência para patógenos mais agressivos concretizou-se com o relato do isolamento
nos Estados Unidos da América de um estafilococo com resistência a vancomicina
portador do gen Van A, provavelmente adquirido do enterococo ( SIEVERT et al,2002).
Procuramos então, definir com esse estudo os fatores de risco para infecção de corrente
sanguínea por VRE em nosso serviço, bem como sua distribuição por espécie . Outro
estudo comparará infecção de corrente sanguínea por VRE com infecção de corrente
sanguínea por enterococo sensível a vancomicina(VSE) definindo se há diferenças na
evolução e mortalidade entre os dois grupos.
25
OBJETIVOS
26
2. OBJETIVOS
- Identificar os fatores de risco associados à infecção de corrente sanguínea por VRE.
- Avaliar a evolução clínica em pacientes com infecção de corrente sanguínea por VRE.
- Definir a incidência de infecção de corrente sanguínea por VRE.
- Definir o perfil de resistência antimicrobiana das amostras.
27
CASUÍSTICA E MÉTODO
28
3. CASUÍSTICA E MÉTODO
3.1. LOCAL DO ESTUDO
3.1.1- Características do hospital
Este estudo foi realizado no Hospital São Paulo, entidade pública pertencente à
Universidade Federal de São Paulo, localizado no bairro de Vila Clementino, zona sul da
capital paulista. Atende à população carente dessa região, bem como pacientes de origem
privada(convênios) . A principal demanda entretanto é o Sistema Único de Saúde( SUS). O
hospital possui programa de residência médica em várias especialidades e em áreas básicas(
Clínica Médica, Pediatria, Ginecologia/Obstetrícia e Cirurgia). Conta com
aproximadamente 680 leitos, divididos em 34 enfermarias e 9 UTIs. As UTIs são divididas
em : 3 UTIs gerais e 6 UTIs de especialidades( Anestesiologia, Cardiologia, Pneumologia,
Cirurgia Cárdio-Vascular, Nefrologia e Neurocirurgia ). Existe programa de transplante de
órgãos sólidos( rim, fígado, pâncreas-rim) e transplante de medula óssea. A média de
internações nos três anos do estudo foi de 28.571 , com média de 181.313 pacientes-dia.
29
3.1.2- A Comissão de Controle de Infecção Hospitalar
A Comissão de Controle de Infecção Hospitalar do Hospital São Paulo foi implantada em
1986 e conta em seu núcleo executivo com 3 médicos, 4 enfermeiras. Atualmente é
denominada Comissão de Epidemiologia Hospitalar, pois engloba também atividades de
epidemiologia, controle de antimicrobianos e notificação de doenças compulsórias além de
um núcleo de controle ambiental.
3.2.- Desenho do estudo
Foram identificados os pacientes com infecção de corrente sanguínea hospitalar por
Enterococcus spp. internados no Hospital São Paulo durante o período de janeiro de 2001 a
dezembro de 2003.
Para estudar os fatores de risco para aquisição de infecção de corrente sanguínea por VRE
no Hospital São Paulo foi realizado um estudo tipo caso-controle.
Para estudar a evolução clínica em pacientes com infecção de corrente sanguínea por VRE
no Hospital São Paulo foi realizado um estudo tipo coorte retrospectivo.
3.2.1. Definição de caso
A identificação dos pacientes com infecção de corrente sanguínea por VRE internados no
Hospital São Paulo durante o período de janeiro de 2001 a dezembro de 2003 foi realizada
através do levantamento do banco de dados informatizado do Departamento de
Processamento de Dados. Este banco de dados agrega dados do laboratório central do
Hospital São Paulo. Deste modo foi identificado o número total de hemoculturas nas quais
houve o crescimento de Enterococcus spp. A partir desta listagem , foi realizada a revisão
dos prontuários médicos dos pacientes maiores de 16 anos nos quais foi diagnosticada
30
infecção de corrente sanguínea por VRE ou VSE além dos pacientes-caso do estudo de
fatores de risco.
3.2.2. Estudo caso-controle
A fim de estudar os fatores de risco para aquisição de infecção de corrente sanguínea por
VRE em pacientes maiores de 16 anos, foi realizado um estudo caso-controle . Os casos
foram definidos como os pacientes com infecção de corrente sanguínea por VRE
internados no Hospital São Paulo durante o período de janeiro de 2001 a dezembro de
2003. Os controles foram definidos como os pacientes internados no Hospital São Paulo
pareados com os casos por : sexo, idade( com intervalo de ± 10 anos), unidade de
internação e período de internação( intervalo de ± 1 ano).
3.2.3. Estudo coorte
A fim de estudar a evolução clínica em pacientes maiores de 16 anos com infecção de
corrente sanguínea por enterococo , foi realizado um estudo coorte retrospectivo. Os casos
foram definidos como os pacientes que apresentaram infecção de corrente sanguínea por
VRE durante o período do estudo. Os controles foram definidos como os pacientes com
infecção de corrente sanguínea por VSE( enterococo sensível a vancomicina) .
3.2.4. Critérios de exclusão
Foram excluídos do estudo pacientes cujos prontuários médicos não puderam ser
localizados no arquivo médico, pacientes com infecção de corrente sanguínea comunitária,
pacientes com endocardite e pacientes < 16 anos.
31
3.3. Procedimentos microbiológicos
3.3.1. Coleta das hemoculturas
A coleta da hemocultura deveria ser precedida da lavagem de mãos do profissional de
saúde que iria realizar a coleta e antissepsia com álcool 70% e outra solução antisséptica(
PVPI ou Clorexidina). O sangue colhido era introduzido em tubos Bactec( Becton
Dickinson, Cockeysville, MD,USA) para hemocultura automatizada. Eram coletados 10 ml
em cada tubo. Os tubos de hemocultura eram encaminhados ao laboratório central do
Hospital São Paulo.
3.3.2. Processamento das hemoculturas
As hemoculturas eram processadas por técnica automatizada utilizando o sistema Bactec.
Os tubos de hemocultura eram colocados no aparelho Bactec 9240( Becton Dickinson,
Cockeysville, MD, USA) para leitura automatizada onde permaneciam em agitação
constante por até cinco dias. Quando a leitura indicava uma cultura positiva, o tubo era
retirado do aparelho e o caldo de cultura com sangue era inoculado em placas de agar-
sangue, agar-McConkey e agar-chocolate, sendo incubadas por a 35 graus por 24 horas.
Após o período de incubação era realizada a identificação da bactéria por meios
bioquímicos.
32
3.3.3. Identificação do
Enterococcus
spp.
Enterococcus spp. eram identificados no laboratório central através de testes bioquímicos
como: crescimento em meio com NaCl a 6,5%, hidrólise da bile esculina e atividade da
pyrrolidonylarymidase(PYR)(FACKLAM & COLLINS,1989; FACKLAM &SAHM,1995)
. Todas as hemoculturas foram processadas no Laboratório central do Hospital São Paulo e
após enviadas ao Laboratório Especial de Microbiologia Clínica( LEMC) onde eram
realizadas a identificação a nível de espécie, antibiograma por difusão em disco e o E-test.
3.3.4. Disco Difusão
Para cada amostra foi preparada uma suspensão bacteriana em caldo Mueller-Hinton(
MHB, Oxoid,Inglaterra), com turbidez correspondente à 0,5 da escala de McFarland,
utilizando-se o nefelômetro Abbot A-just( Abbot, EUA). Após homogeneização dessa
suspensão, a semeadura foi feita em placa de ( 15 x 150 mm) de Mueller-Hinton ágar(
Oxoid,Inglaterra) seguindo as normas preconizadas pelo NCCLS( 2003
a
). A seguir os
seguintes discos de antimicrobianos foram dispensados nas placas: ampicilina(10µg),
vancomicina( 30µg), estreptomicina( 300µg), gentamicina( 120µg), teicoplanina(30µg) e
linezolida(30µg).
As placas foram incubadas por 18 a 24 horas, à temperatura de 35 graus C, sendo os halos
de inibição aferidos em seguida. De acordo com os halos de inibição as amostras foram
classificadas em sensíveis, intermediárias ou resistentes utilizando-se os limites de
sensibilidade estabelecidos pelo NCCLS( 2003a).
33
3.3.5 E-test
Foi preparada uma suspensão bacteriana, com turbidez correspondente à 0,5 da escala de
McFarland de cada amostra e semeada em uma placa de Mueller-Hinton ágar( Oxoid,
Inglaterra). Após um intervalo de 15 minutos as fitas de Etest foram dispensadas na
superfície do ágar. Os antimicrobianos testados por essa metodologia foram: ampicilina,
vancomicina, estreptomicina, gentamicina e teicoplanina. As placas foram incubadas por 18
a 24 horas, à temperatura de 35 graus C. Conforme instruções do fabricante, a MIC foi
determinada como sendo a primeira concentração acima da intersecção entre a fita de Etest
e a zona elíptica de inibição de crescimento bacteriano. As amostras foram classificadas
como sensíveis, intermediárias ou resistentes de acordo com os limites de sensibilidade
estabelecidos pelo NCCLS para métodos diluicionais( NCCLS, 2003
b
e 2004). Todos os
testes utilizando fitas de Etest, foram realizados rigorosamente de acordo com as instruçòes
do fabricante( AB Biodisk, Solna, Suécia)
3.4. Definições
3.4.1. Paciente Caso
Todo indivíduo com idade superior a 16 anos
3.4.2. Diagnóstico
Os pacientes foram divididos em diagnósticos clínicos e cirúrgicos( Quadro 2)
34
Quadro 2 - Diagnóstico
Diagnósticos
Clínico
Cirúrgico
Doenças Cardiovasculares
Cirurgia Gastrointestinal
Neoplasia
Cirurgia Neurológica
Doença Infecciosas Politrauma
Doença Renal – Metabólica Cirurgia Plástica
Doença Neurovascular Transplante
Doença Pulmonar
Doença Auto- Imune
Doença Hepática
35
.4.3. Infecção de corrente sanguínea
Foi definida seguindo os critérios do CDC para a definição de infecções hospitalares(
GARNER et al,1988).
3.4.3.1 Infecção primária da corrente sanguínea
Deve preencher um dos seguintes critérios:
1. Identificação de um organismo em cultura de sangue, e este organismo não está
relacionado a uma infecção em outro sítio, e não compõe a microbiota normal da
pele;
2. Presença de um dos seguintes sintomas: febre( > 38 graus C), calafrios, ou
hipotensão; e qualquer um dos seguintes achados:
- organismo que compõe a microbiota normal da pele identificado em duas culturas
de sangue colhidas em ocasiões diferentes, e este organismo não está relacionado a
uma infecção em outro sítio;
- organismo que compõe a microbiota normal da pele identificado em cultura de
sangue de paciente com acesso venoso, e instituição de terapia antimicrobiana;
- detecção de antígenos virais, bacterianos ou fúngicos no sangue por meio de testes
diagnósticos rápidos, e este organismo não está relacionado a uma infecção em
outro sítio.
O isolamento do mesmo microorganismo no mesmo paciente em um período menor ou
igual a sete dias após a hemocultura inicial foi considerado um único e mesmo episódio de
infecção de corrente sanguínea.
36
Infecções de corrente sanguínea associadas a cateteres intravasculares foram consideradas
como infecções primárias de corrente sanguínea seguindo os critérios do CDC para a
definição de infecções hospitalares( GARNER et al., 1988).
3.4.3.2 Infecção secundária da corrente sanguínea
Infecção de corrente sanguínea na qual o organismo identificado em cultura de sangue é
identificado como agente etiológico de uma infecção em outro sítio. Para tanto , as culturas
de sangue e do outro sítio de infecção devem ter sido colhidas dentro de um intervalo de até
sete dias.
Foram consideradas como focos de infecções secundárias da corrente sanguínea: infecções
urinárias, infecções de sítio cirúrgico.
3.4.3.3. Infecção de corrente sanguínea associada à cateteres intravasculares
Foi definida seguindo as definições do CDC para a prevenção de infecções associadas a
cateteres intravasculares( PEARSON., 1996) . É caracterizada quando o mesmo organismo(
mesma espécie e antibiograma) é identificado por metodologia semi-quantitativa( MAKI et
al.,1977) ou quantitativa em um segmento do cateter e em sangue de um paciente com
infecção de corrente sanguínea sem outro foco aparente de infecção. Na ausência de
confirmação laboratorial, o desaparecimento da sintomatologia após remoção do cateter
intravascular em um paciente com infecção de corrente sanguínea sintomática é
considerado como uma evidência indireta de infecção de corrente sanguínea associada a
cateteres intravasculares.
37
3.4.3.4. Infecção de corrente sanguínea por
Enterococcus
spp.
Foi definida como uma infecção de corrente sanguínea na qual tenha sido isolado e
identificado Enterococcus spp. em pelo menos uma cultura de sangue.
3.4.3.5. Infecção de corrente sanguínea polimicrobiana
Foi definida como uma infecção de corrente sanguínea na qual há crescimento de duas
espécies de microorganismos na mesma hemocultura ou em duas hemoculturas distintas
colhidas no mesmo dia.
3.4.4.
Enterococcus
spp. resistente à vancomicina
Foi definido como uma cepa de Enterococcus spp. que se mostrou resistente à
vancomicina em testes de susceptibilidade antimicrobiana “in vitro”.
3.4.5. Óbito relacionado à infecção de corrente sanguínea por
Enterococcus
spp.
O óbito foi considerado relacionado à infecção de corrente sanguínea quando ocorreu
durante o período de até 14 dias após o diagnóstico de infecção, sem ter sido atribuído à
nenhuma outra causa aguda.
3.4.6. Gravidade da doença de base
Foram utilizados três índices de classificação de gravidade de doença de base: a pontuação
APACHE II , o índice de McCabe modificado e índice Severity of ilnness (SOI)
38
3.4.6.1. Pontuação APACHE
II
O APACHE II ( Acute Physiology and Chronic Health Evalution) é um índice usado para
estratificar pacientes em função de gravidade da doença de base. Este índice leva em
consideração o grau de anormalidade de uma série de variáveis fisiológicas( KNAUS et
al.,1985) . Para tanto, doze variáveis fisiológicas são analisadas e pontuadas de 0 a 4 de
acordo com o grau de desvio da normalidade encontrado. Soma-se à pontuação das
variáveis fisiológicas, a pontuação para idade( de 0 a 6 pontos) e a pontuação para a
presença de doenças crônicas graves( 0, 2 ou 5 pontos). A soma de todos os pontos resulta
na pontuação de APACHE II, que varia de 0 a 71.
3.4.6.2. Índice de McCabe modificado
A gravidade das doenças de base foi também caracterizada de acordo com os critérios de
McCabe( McCABE & JACKSON , 1962) modificados por SEIFERT et al.( 1995), em três
grupos descritos a seguir:
Grupo 1 - Rapidamente fatal: previsão de evolução para óbito durante a internação;
Grupo 2 – Potencialmente fatal: previsão de evolução para óbito dentro de 5 anos;
Grupo 3 – Não fatal: doença de base não fatal.
3.4.6.3. Índice Severity of Illness( SOI)
No intuito de avaliar a severidade da bacteremia por Enterococcus spp. Foi utilizado o
índice Severity of Illness (SOI ) originalmente descrito em bacteremias por gram-
negativos( CHOW et al, 1991 ), mas que permanece como o único índice de gravidade
validado para bacteremias. Este índice se baseia em um sistema de gradação que dá pontos
a determinados sinais ou sintomas de pacientes com bacteremia:
39
• Estado mental: Desorientado 1 ponto
Estupor 2 pontos
Coma 4 pontos
• Febre: >37,6 e < 40 graus C 1 ponto
> 40 graus C 2 pontos
• Hipotensão Queda PA sistólica > 20 mmHg 2 pontos
Queda PA diastólica > 10mmHg 2 pontos
Uso de vasopressores 2 pontos
• Ventilação mecânica 2 pontos
• Parada cardíaca 4 pontos
3.4.7. Classificação da doença de base
Devido a grande variedade de diagnósticos encontrada neste estudo, as doenças de base
foram agrupadas em dois grupos: diagnósticos clínicos e cirúrgicos( quadro 2)
3.4.8. Uso de antimicrobianos
Foram considerados apenas antimicrobianos utilizados por um período superior a 24 horas.
Foi observada a exposição dos pacientes às seguintes classes de
antimicrobianos:Penicilinas, Penicilinas com inibidores de beta-lactamases, Oxacilina,
Cefalosporinas de primeira geração, Cefalosporinas de segunda geração, Cefalosporinas de
40
terceira geração, Cefalosporinas de quarta geração , Carbapenens , Monobactâmicos ,
Glicopeptídeos , Fluoroquinolonas , Sulfametoxazol-trimetoprim , Aminoglicosídeos,
Polimixina B , Lincosamidas e Macrolídeos
3.4.9. Adequação da terapia antimicrobiana
A terapia antimicrobiana utilizada para o tratamento das infecções de corrente sanguínea
por Enterococcus spp. foi considerada adequada ou inadequada de acordo com os
seguintes parâmetros:
Adequada
Instituição de terapia antimicrobiana utilizando pelo menos um antimicrobiano para o qual
tenha sido demonstrado susceptibilidade nos testes microbiológicos , iniciado pelo menos
até 96 horas do diagnóstico da infecção e utilizada por mais de 48 horas e com dosagem e
via de administração adequadas ( LODISE et al, 2002).
Inadequada
Utilização da terapia antimicrobiana com antimicrobiano resistente nos testes
microbiológicos, iniciada após 96 horas do diagnóstico de infecção , utilizada por menos de
48 horas ou utilizada em dose ou via de administração incorreta( LODISE et al, 2002)
41
3.5. Análise estatística
Os resultados foram expressos em medianas e intervalos, médias e desvios-padrão.
Variáveis categóricas foram analisadas utilizando o teste de qui-quadrado ou teste exato de
Fischer quando necessário . Variáveis contínuas foram analisadas utilizando o teste de
Mann-Whitney ou t-student se distribuição normal ( SIEGEL, 1988) . Com o intuito de
verificar o efeito de cada uma das variáveis ajustadas pelas demais, construiu-se um modelo
de regressão logística. Todos os fatores de risco com nível de significância menor que 0,05
na análise univariada foram incluídos no modelo de regressão logística múltipla (
HOSMER, 1989). A análise multivariada foi realizada utilizando o programa SPSS for
Windows (Chicago, IL)
42
RESULTADOS
43
4. RESULTADOS
4.1. Fatores de risco associados à infecção de corrente sanguínea por VRE
Foram identificados 46 pacientes com bacteremia por VRE, 12 foram descartados por não
terem prontuários localizados no Serviço de Arquivamento Médico e Estatística, não
preencherem critérios de infecção de corrente sanguínea , terem diagnóstico de endocardite
ou não se caracterizarem como bacteremia hospitalar . Durante o período de estudo foram
analisados então 136 pacientes. Destes , 34 com bacteremia por VRE foram comparados
com 102 controles sem bacteremia por VRE pareados por sexo, idade (intervalo de 10
anos), tempo de internação (intervalo de 1 ano) e unidade de internação.
A taxa de incidência média de infecção de corrente sanguínea por VRE no período de
estudo foi de 0,18/1000 pacientes-dia e de 0,11/100 saídas.
4.1.1. Idade
A distribuição dos pacientes com relação a faixa etária dos casos variou de 30 a 82 anos,
com média de 56,6 anos e mediana de 54,5 anos. A idade dos controles variou de 29 a 83
anos, com média de 57,3 anos e mediana de 56,5 anos( p= 0,740).
4.1.2. Diagnóstico
Entre os pacientes com bacteremia por VRE (casos), 23 (67,6%) tinham diagnósticos
clínicos e 11(32,4%) tinham patologias cirúrgicas. Entre os diagnósticos clínicos, as
doenças cardiovasculares(17,6%) seguido das neoplasias(14,7%) foram as mais comuns.
44
Entre os controles, 67 (65,7%) tinham diagnósticos clínicos e 35(34,3%) eram cirúrgicos (
p= 0,83).No grupo controle, as doenças infecciosas(24,5%) seguido das doenças
pulmonares(10,7%) foram as mais prevalentes.
4.1.3. Internação prévia
Entre os pacientes com bacteremia, 12(35,3%) pacientes apresentaram internação prévia
nos três meses anteriores . Entre os controles, 25((24,5%) pacientes tiveram internação
prévia ( p= 0,22).
4.1.4. Internação em UTI
Entre o grupo de pacientes com bacteremia , 22(64,7%)pacientes tiveram internação prévia
em UTI. Entre os controles, 50(49%)pacientes apresentaram internação prévia em UTI( p=
0,11).
4.1.5. Procedimentos invasivos
Entre os casos , 23(67,6%)pacientes utilizaram cateter venoso central, enquanto entre os
controles, 46(45,1%)pacientes utilizaram cateter venoso central( p=0,02). No grupo
controle, 23 (67,6%) pacientes fizeram uso de sonda vesical de demora, já entre os
controles, 58(56,9%)pacientes utilizaram sonda vesical de demora( p=0,26). Entre os
pacientes com bacteremia, 20(58,8%) utilizaram ventilação mecânica e entre os controles,
37(36,3%) fizeram uso de ventilação mecânica( p=0,02). Entre os casos,
27(79,4%)pacientes utilizaram sonda nasogástrica/enteral e entre os controles,
47(46,1%)pacientes utilizaram este dispositivo ( p=0,001).
45
4.1.5.4. Hemodiálise
No grupo dos casos, 9(26,5%)pacientes realizaram hemodiálise. Entre os controles,
14(13,7%) pacientes fizeram hemodiálise( p= 0,08).
4.1.6. Cirurgia do trato gastrintestinal
Cirurgia do trato gastrintestinal ocorreu em 7(20,6%) dos pacientes com bacteremia e em
22(21,6%) dos controles( p=0,90).
4.1.7. Tempo de internação
No grupo dos pacientes com bacteremia, a permanência hospitalar prévia à bacteremia
variou de 5 a 298 dias com média de 57,7 dias e mediana de 41 dias. No grupo controle a
permanência hospitalar variou de 2 a 386 dias, com média de 32,3 dias e mediana de 20
dias( p < 0,001).
4.1.8 Índice de gravidade
Entre o grupo de pacientes com bacteremia(casos) , o índice de gravidade APACHE variou
de 1
a 24 com média de 11,4 e mediana de 10,5. Nos controles o índice APACHE variou
de 1 a 22, com média de 9,8 e mediana de 9( p= 0,12). No grupo dos casos, 15
pacientes(44,1%) tinham índice McCabe 1, 17(50%) tinham McCabe 2 e 2(5,9%) tinham
McCabe 3 . Nos controles, 35(34,3%) eram McCabe 1, 59(57,8%) eram McCabe 2 e
8(7,8%) eram McCabe 3( p=0,58).
46
4.1.9. Diagnóstico das doenças de base
A doença de base mais freqüente entre os pacientes com bacteremia por VRE foi
hipertensão( 55,9%). Entre os controles, hipertensão também foi a patologia mais
freqüente(40,2%).
4.1.10. Antimicrobianos utilizados
Foi verificado durante o período de estudo os antimicrobianos utilizados pelos dois grupos.
Entre estes antimicrobianos, houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos
em relação ao uso de carbapenens (p= 0,003), cefalosporinas( p= 0,01), macrolídeos( p=
0,02), polimixina B( p= 0,004) e vancomicina( p< 0,001).
4.1.11. Uso de corticóides e imunossupressores
Entre os casos , 17(50%) pacientes fizeram uso de corticóides. Entre os controles,
39(38,2%) pacientes usaram corticóides( p= 0,22). No grupo dos pacientes com bacteremia
por VRE, 4 (11,8%) pacientes utilizaram imunossupressores. Entre os controles, 9(8,8%)
fizeram uso destes medicamentos(p= 0,73).
4.1.12. Presença de neutropenia
1(2,9%) paciente apresentou neutropenia no grupo controle. Entre os casos ,
7(12,7%)pacientes tiveram neutropenia( p= 1,0).
47
4.1.13. Distribuição por unidades
Houve uma maior predominância de pacientes com bacteremia por VRE nas unidades de
terapia intensiva( 38,2%), seguido do Pronto-Socorro(23,5%) , Clínica Médica (8,8%) e
Nefrologia (8,8%).
4.1.14. Análise de regressão logística
A análise de regressão logística foi realizada com a análise das variáveis com valor de p<
0,05 . A única variável independentemente associada foi: uso de vancomicina (OR 10,19;
IC
95 %
3,63- 28,57).
4.1.15. Avaliação microbiológica
Em relação ao perfil de sensibilidade do enterococo resistente a vancomicina( VRE),
realizamos análise de 20 amostras e tivemos 100% de sensibilidade a ampicilina ,
estreptomicina e linezolida e 0% de sensibilidade a gentamicina. Todos os enterococos
resistentes à vancomicina também foram resistentes a teicoplanina . Em relação a espécie,
todos as cepas eram da espécie E.faecalis.
48
Tabela 1 – Distribuição das variáveis estudadas relacionadas ao sexo, internação e diagnóstico em 136 pacientes
estudados
Variável
tipo de paciente
valor de p
Caso Controle
N=34
(%) N=102
(%)
Sexo
Masculino
Feminino
17
17
(50,0%)
(50,0%)
51
51
(50,0%)
(50,0%)
1,000
Internação Prévia
Sim
Não
12
22
(35,3%)
(64,7%)
25
77
(24,5%)
(75,5%)
0,221
Internação em UTI
Sim
Não
22
12
(64,7%)
(35,3%)
50
52
(49,0%)
(51,0%)
0,113
Diagnóstico
Cirúrgico
Clínico
11
23
(32,4%)
(67,6%)
35
67
(34,3%)
(65,7%)
0,834
49
Tabela 2 – Distribuição das variáveis estudadas relacionadas a idade e tempo de internação em 136 pacientes estudados
Variável
Tipo de paciente
Valor de p
Caso
N= 34(%)
Controle
N=102(%)
Idade
Média
Mediana
56,6
57,3
56,5
0,740
54,5
Tempo de internação (dias)
Média
57,7
32,3
0,000
50
Tabela 3 – Variáveis relacionadas a imunossupressão e cirurgia gastrintestinal
Variável
tipo de paciente
Valor de p
Caso Controle
N=34
(%)
N=102
(%)
Neutropenia
Sim
Não
1
33
(2,9%)
(97,1%)
7
48
(12,7%)
(87,3%)
1,000
Cirurgia do trato gastro-intestinal
Sim
Não
7
27
(20,6%)
(79,4%)
22
80
(21,6%)
(78,4%)
0,904
Uso de corticóide
Sim
Não
17
17
(50,0%)
(50,0%)
39
63
(38,2%)
(61,8%)
0,227
Imunossupressores
Sim
Não
4
(11,8%)
9
93
(8,8%)
(91,2%)
0,737
30
(88,2%)
51
Tabela 4 – Procedimentos invasivos estudados nos 136 pacientes avaliados
Variável
tipo de paciente
Valor de p
Caso Controle
N=34
(%)
N=102
(%)
Ventilação mecânica
Sim
Não
20
14
(58,8%)
(41,2%)
37
65
(36,3%)
(63,7%)
0,021
Hemodiálise
Sim
Não
9
25
(26,5%)
(73,5%)
14
88
(13,7%)
(86,3%)
0,086
Sonda naso-gástrica/ naso-enteral
Sim
Não
27
7
(79,4%)
(20,6%)
47
55
(46,1%)
(53,9%)
0,001
Cateter venoso central
Sim
Não
23
11
(67,6%)
(32,4%)
46
56
(45,1%)
(54,9%)
0,023
Sonda vesical de demora
Sim
Não
23
11
(67,6%)
(32,4%)
58
44
(56,9%)
(43,1%)
0,267
52
Tabela 5 – Índices de gravidade
Variável
tipo de paciente
Valor de p
Caso Controle
N=34
(%)
N=102
(%)
McCabe
Grave
Moderadamente grave
Estável
15
17
2
(44,1%)
(50,0%)
(5,9%)
35
59
8
(34,3%)
(57,8%)
(7,8%)
0,583
APACHE
Mediana
10,5
9,0
0,127
53
Tabela 6 - Doenças associadas nos 136 pacientes avaliados
Variável
tipo de paciente
valor de p
Caso Controle
N=34
(%)
N=102
(%)
Câncer
Sim
Não
5
29
(14,7%)
(85,3%)
15
87
(14,7%)
(85,3%)
1,000
Doenças hematológicas
Sim
Não
3
31
(8,8%)
(91,2%)
5
97
(4,9%)
(95,1%)
0,412
Transplante
Sim
Não
1
33
(2,9%)
(97,1%)
2
100
(2,0%)
(98,0%)
1,000
Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica
Sim
Não
3
31
(8,8%)
(91,2%)
15
87
(14,7%)
(85,3%)
0,561
Diabetes Mellitus
Sim
Não
9
25
(26,5%)
(73,5%)
15
87
(14,7%)
(85,3%)
0,119
54
Tabela 7 - Doenças associadas (continuação)
Variável
tipo de paciente
valor de p
Caso Controle
N=34
(%) N=102
(%)
AIDS
Sim
Não
2
32
(5,9%)
(94,1%)
5
97
(4,9%)
(95,1%)
1,000
Insuficiência Renal Crônica
Sim
Não
9
25
(26,5%)
(73,5%)
15
87
(14,7%)
(85,3%)
0,119
Hipertensão
Sim
Não
19
15
(55,9%)
(44,1%)
41
61
(40,2%)
(59,8%)
0,111
Cirrose
Sim
Não
3
31
(8,8%)
(91,2%)
8
94
(7,8%)
(92,2%)
1,000
55
Tabela 8 – Antibióticos utilizados
Variável
tipo de paciente
valor de p
Caso Controle
N=34
(%) N=102
(%)
Quinolona
Sim
Não
9
25
(26,5%)
(73,5%)
15
87
(14,7%)
(85,3%)
0,119
Carbapenem
Sim
Não
19
15
(55,9%)
(44,1%)
28
74
(27,5%)
(72,5%)
0,003
Penicilina
Sim
Não
2
32
(5,9%)
(94,1%)
13
89
(12,7%)
(87,3%)
0,356
Cefalosporina
Sim
Não
28
6
(82,4%)
(17,6%)
61
41
(59,8%)
(40,2%)
0,017
Aminoglicosídeo
Sim
Não
6
28
(17,6%)
(82,4%)
15
87
(14,7%)
(85,3%)
0,681
Clindamicina
Sim
Não
8
(23,5%)
13
(12,7%)
0,132
26
(76,5%) 89
(87,3%)
56
Tabela 9 – Antibióticos utilizados (continuação)
Variável
tipo de paciente
Valor de p
Caso Controle
N=34
(%) N=102
(%)
Metronidazol
Sim
Não
6
28
(17,6%)
(82,4%)
16
86
(15,7%)
(84,3%)
0,788
Sulfametoxazol-trimetoprim
Sim
Não
3
31
(8,8%)
(91,2%)
5
97
(4,9%)
(95,1%)
0,412
Macrolídeo
Sim
Não
1
33
(2,9%)
(97,1%)
19
83
(18,6%)
(81,4%)
0,025
Polimixina B
Sim
Não
9
25
(26,5%)
(73,5%)
8
94
(7,8%)
(92,2%)
0,004
Vancomicina
Sim
Não
29
5
(85,3%)
(14,7%)
37
65
(36,3%)
(63,7%)
0,000
57
Tabela 10 – Distribuição por unidades do hospital
Unidades Casos
N =34 (%)
Controles
N = 102 (%)
Terapia Intensiva 13 (38,2%) 39 (38,2%)
Pronto Socorro 8 (23,5%) 24 (23,5%)
Clínica Médica 3 (8,8%) 9 (8,8%)
Nefrologia 3 (8,8%) 9 (8,8%)
Neurocirurgia 2 (5,8%) 6 (5,8%)
Hematologia 1 (2,9%) 3 (2,9%)
Doenças Infecciosas 1 (2,9%) 3 (2,9%)
Gastrocirurgia 1 (2,9%) 3 (2,9%)
Cirurgia Plástica 1 (2,9%) 3 (2,9%)
Convênio
1 (2,9%)
3 (2,9%)
58
Tabela 11 – Diagnósticos clínicos
Diagnósticos Casos
N =34 (%)
Controles
N = 102 (%)
Clínicos
Doenças Cardiovasculares
6 (17,6%)
5 ( 4,9%)
Neoplasias 5 (14,7%) 8 ( 7,8%)
Doenças Infecciosas 4 (11,7%) 25 (24,5%)
Doenças Renal Metabólicas 3 (8,8%) 6 (5,8%)
Doenças Neurovasculares 2 (5,8%) 9 (8,8%)
Doenças Pulmonares 2 (5,8%) 11 (10,7%)
Doenças Auto-Imune 2 (5,8%) 2 (1,9%)
Doenças Hepáticas 1 (2,9%) 3 (2,9%)
Outras 0 (0%) 2 (1,9%)
59
Tabela 12- Diagnósticos cirúrgicos
Diagnósticos Casos
N =34 (%)
Controles
N = 102 (%)
Cirúrgicos
Cirurgias Gastrointestinais 3 (8,8%) 11 (10,7%)
Cirurgias Neurológicas 3 (8,8%) 10 (9,8%)
Politraumas 1 (2,9%) 3 (2,9%)
Cirurgias Plásticas 1 (2,9%) 3 (2,9%)
Transplantes 0 (0%) 2 (1,9%)
Outros 1 (2,9%) 2 (1,9%)
60
Tabela 13 - Análise de Regressão Logística realizada nas variáveis com p < 0,005 na análise univariada
Variável Valor de p Odds Ratio IC
95%
Uso de cateter venoso central 0,984 1,00
0,96 – 1,04
Uso de vancomicina
0,000
10,19
3,63
–
28,57
Idade
0,570
1,38
0,45
–
4,20
Ventilação mecânica
0,758
1,10
0,60– 2,01
Sonda nasogástrica/nasoenteral
0,315 2,75 0,38– 19,69
Tempo total de internação 0,466 1,70 0,41– 7,11
Uso de macrolídeo 0,068 27,98 0,78-1001,08
Uso de polimixina B 0,122 10,88 0,53-224,61
Uso de cefalosporina 0,203 5,07 0,42- 61,66
Uso de carbapenem 0,656 1,22
0,51 – 2,92
61
4.2. Evolução clínica em pacientes com infecção de corrente sanguínea por VRE
Durante o período do estudo como descrito anteriormente foram identificados 46 pacientes
com bacteremia por VRE , sendo descartados doze destes por não preencherem critérios de
infecção de corrente sanguínea nosocomial ou terem diagnóstico de endocardite . No
grupo VSE foram identificados 90 pacientes com bacteremia , sendo descartados 35 pelos
mesmos motivos expostos acima.
4.2.1. Idade
A distribuição dos pacientes com relação à faixa etária variou de 30 a 82 anos, com média
de 56,6 anos e mediana de 54,5 no grupo VRE . Para o grupo VSE , a faixa etária variou de
18 a 91 anos, com média de 57,8 e mediana de 60 anos.(p=0,47)
4.2.2. Sexo
Quanto ao sexo, 17(50%) pacientes eram do sexo masculino e 17(50%) eram do sexo
feminino no grupo VRE positivo. No grupo VSE, 31(56,4%) pacientes eram do sexo
masculino e 24( 43,6%) eram do sexo feminino( p=0,55)
4.2.3. Internação prévia
No grupo VRE positivo, 12(35,3%) pacientes apresentaram internação prévia. No grupo
VSE positivo, 20 (36,4%) pacientes apresentaram internação prévia (p= 0,91).
62
4.2.4. Internação em UTI
22(64,7%) pacientes no grupo VRE positivo tiveram internação prévia em UTI. No grupo
controle, 26(47,3%)pacientes tiveram internação em UTI anterior à bacteremia.(p=0,1)
4.2.5. Diagnóstico
Quanto ao diagnóstico, 11(32,4%) pacientes VRE positivos tinham diagnóstico cirúrgico e
23(67,6%) tinham diagnóstico clínico. No grupo VSE positivo, 16(29,1%)pacientes eram
pacientes cirúrgicos e 39(70,9%)pacientes eram clínicos.(p=0,74).
4.2.6. Uso prévio de antimicrobianos
Entre os antimicrobianos estudados, houve diferença significativa entre os dois grupos
apenas em dois antimicrobianos: carbapenens e vancomicina. No grupo VRE positivo,
19(55,9%) pacientes fizeram uso prévio de carbapenens. No grupo VSE, apenas 12(21,8%)
fizeram uso de carbapenens.(p= 0,001). No grupo VRE positivo, 29(85,3%) pacientes
utilizaram vancomicina. No grupo VSE positivo, 15(27,3%) pacientes fizeram uso de
vancomicina.(p< 0,001).
4.2.7. Presença de neutropenia
No grupo VRE positivo, apenas 1(2,9%) paciente apresentou neutropenia previamente à
bacteremia. No grupo VSE positivo, 7(12,7%) tiveram neutropenia. (p=0,14)
63
4.2.9. Cirurgia do trato gastrintestinal
7(20,6%)pacientes realizaram cirurgia do trato gastrintestinal no grupo VRE positivo. No
grupo VSE positivo, 8(14,5%) pacientes foram submetidos à cirurgia do trato
gastrintestinal.(p= 0,45)
4.2.10. Uso de corticóides e imunossupressores
Quanto ao uso de corticóides , no grupo de pacientes com VRE, 17(50%)pacientes fizeram
uso desta medicação. No grupo VSE positivo, 18(32,7%)pacientes utilizaram
corticóides.(p=0,1). Nos pacientes VRE positivos, 4(11,8%)pacientes utilizaram
imunossupressores. No grupo VSE positivo, 10(18,2%)pacientes fizeram uso destes
medicamentos.(p= 0,41)
4.2.12. Índices de gravidade
4.2.12.1. McCabe
Quanto ao índice McCabe, no grupo VRE , 15(44,1%) pacientes eram considerados
graves(McCabe 1), 17(50%) eram moderadamente graves(McCabe 2) e 2(5,9%) eram
estáveis( McCabe 3). No grupo VSE, 26(47,3%) foram considerados McCabe 1, 27(49,1%)
eram McCabe 2 e 2(3,6%) eram McCabe 3. (p= 0,86)
4.2.12.2. APACHE II
64
Quanto ao índice APACHE II , no grupo VRE tivemos variação de 1 a 24, com média de
11,4 e mediana de 10,5. No grupo VSE , houve variação também de 1 a 24, com média de
11,4 e mediana de 11.( p= 0,94)
4.2.12.3. Severity of Illness( SOI)
O índice Severity Of Illness( SOI) variou de 1 a 8 com média de 3,2 e mediana de 1,5 no
grupo VRE . No grupo VSE houve variação de 0 a 7, com média de 2,4 e mediana de 1.( p=
0,11)
4.2.13. Uso de dispositivos invasivos
Quanto ao uso de dispositivos invasivos , tivemos diferença significativa entre os dois
grupos apenas em : ventilação mecânica e sondagem nasogástrica/enteral. No grupo VRE ,
20(58,8%) pacientes utilizaram ventilação mecânica, enquanto no grupo VSE,
18(32,7%)pacientes fizeram uso de ventilação mecânica.(p= 0,01) Em relação à sondagem
nasogástrica/enteral, 27(79,4%)pacientes fizeram uso deste procedimento no grupo VRE.
No grupo VSE , apenas 27(49,1%)pacientes utilizaram sonda nasogástrica/enteral.( p=
0,004).
4.2.14. Tempo de internação
Quanto ao tempo de internação anterior à bacteremia, no grupo VRE tivemos uma variação
de 5 a 298 dias , com média de 57,7 dias e mediana de 41 dias . No grupo VSE , houve
variação de 5 a 266 dias , com média de 29 dias e mediana de 17 dias .( p< 0,001)
4.2.15. Tempo total de internação
65
Quanto ao tempo total de internação, no grupo VRE tivemos variação de 13 a 318 dias ,
com média de 72 dias e mediana de 55 dias. No grupo VSE , tivemos variação de 7 a 285
dias , com média de 54,4 dias e mediana de 42 dias ( p= 0,06).
4.2.16. Número de antimicrobianos usados
Em relação ao número de antimicrobianos utilizados previamente , no grupo VRE tivemos
variação de 1 a 7 grupos de antimicrobianos, com média de 3,5 e mediana de 3. No grupo
VSE , tivemos variação de 0 a 7 grupos de antimicrobianos, com média de 2,4 e mediana de
2 ( p= 0,001)
4.2.17. Mortalidade hospitalar
Quanto à mortalidade hospitalar , no grupo VRE 22(64,7%) pacientes apresentaram óbito
durante a internação. No grupo VSE , 30(54,5%) pacientes tiveram óbito durante a
internação.( p= 0,34)
4.2.18. Mortalidade diretamente relacionada à bacteremia
No grupo VRE, 14(41,2%) pacientes tiveram óbito diretamente relacionado à infecção. No
grupo VSE , 17(30,9%) pacientes apresentaram óbito diretamente relacionado à
bacteremia.( p= 0,32)
4.2.19. Uso de droga vasoativa
No grupo VRE, 10(29,4%) pacientes fizeram uso de droga vasoativa . No grupo VSE,
apenas 5(9,1%) pacientes utilizaram droga vasoativa.(p= 0,01)
66
4.2.20. Presença de Insuficiência renal aguda
No grupo VRE, 9(26,5%) pacientes apresentaram insuficiência renal aguda durante a
evolução da bacteremia. No grupo VSE, 8(14,5%)pacientes tiveram insuficiência renal
aguda.(p= 0,16)
4.2.21. Tratamento adequado
Quanto à presença de tratamento adequado, 21(61,8%) pacientes foram submetidos a
tratamento adequado no grupo VRE positivo. No grupo VSE positivo, 34(61,8%) pacientes
tiveram tratamento considerado adequado. (p= 0,99)
4.2.22. Tratamento
As tabelas 29 e 30 mostram os antimicrobianos usados no tratamento de ambos os grupos.
Ampicilina + estreptomicina( 50%) foi o esquema de tratamento mais utilizado no grupo
VRE e vancomicina( 43,6%) foi o antimicrobiano mais usado no grupo VSE. A média de
dias de tratamento foi de 17,9 dias(variação 2-35 dias) no grupo VRE e de 17 dias(
variação 1-44 dias) no grupo VSE.
4.2.23 Análise de regressão logística
A análise de regressão logística foi realizada em dois modelos, pois na análise de
correlação entre as variáveis significativas na análise univariada foi verificado que havia
correlação entre as variáveis : número de antimicrobianos e uso de carbapenens e uso de
67
vancomicina. Sendo assim, foi realizado um modelo apenas com a variável número de
antimicrobianos e outro modelo retirando esta variável e colocando as duas outras( uso de
carbapenem e uso de vancomicina).
4.2.24 Modelo 1
No modelo 1 , observou-se que as variáveis: número de antimicrobianos ( OR 1,57; IC
95
1,15- 2,15) e uso de droga vasoativa( OR 3,61; IC
95
1,02- 12,72) foram significantes.
4.2.25. Modelo 2
No modelo 2 utilizando os dois antimicrobianos com significância na análise univariada(
carbapenem e vancomicina) obtivemos duas variáveis com significância: Uso de droga
vasoativa( OR 5,68; IC
95%
1,25- 25,89) e uso prévio de vancomicina( OR 17,58; IC
95%
5,24-
58,96).
4.2.26 Avaliação microbiológica
Foi realizada análise microbiológica em 20 amostras do grupo VRE e em 45 amostras do
grupo VSE. Em relação ao perfil de sensibilidade, tivemos no grupo VRE , 100% de
sensibilidade a ampicilina, estreptomicina e linezolida e 0% de sensibilidade a gentamicina.
Já no grupo VSE, tivemos 100% de sensibilidade a vancomicina, teicoplanina, ampicilina e
linezolida. A sensibilidade a gentamicina e estreptomicina foi respectivamente de 48,8%
e 88,8% .
Em relação a análise microbiológica, no grupo VRE 100% das cepas eram E.faecalis. No
grupo VSE, 95,6% eram E.faecalis e 4,4% eram E.faecium .
68
Tabela 14 – Variáveis relacionadas ao sexo, internação e diagnóstico dos 89 pacientes estudados.
Variável
tipo de paciente
Valor de p
Caso
N =34 (%)
Controle
N =55 (%)
Sexo
Masculino
Feminino
17
17
(50,0%)
(50,0%)
31
24
(56,4%)
(43,6%)
0,558
Internação Prévia
Sim
Não
12
22
(35,3%)
(64,7%)
20
35
(36,4%)
(63,6%)
0,919
Internação em UTI
Sim
Não
22
12
(64,7%)
(35,3%)
26
29
(47,3%)
(52,7%)
0,109
Diagnóstico
Cirúrgico
Clínico
11
23
(32,4%)
(67,6%)
16
39
(29,1%)
(70,9%)
0,745
69
Tabela 15 – Variáveis relacionadas à idade, tempo de internação e número de antibióticos usados dos 89 pacientes
estudados
Variável
tipo de paciente
Valor de p
Caso
N= 34(%)
Controle
N=55(%)
Idade
Média
Mediana
56,6
54,5
57,8
60,0
0,475
Tempo de internação
Média
Mediana
57,7
41,0
29,0
17,0
0,000
Tempo de internação total
Média
Mediana
72,0
55,0
54,4
42,0
0,067
Número de antibióticos
Média
Mediana
3,5
3,0
2,4
2,0
0,001
70
Tabela 16 - Doenças associadas nos 89 pacientes estudados
Variável
tipo de paciente
Valor de p
Caso Controle
N=34
(%) N=55
(%)
Câncer
Sim
Não
5
29
(14,7%)
(85,3%)
12
43
(21,8%)
(78,2%)
0,407
Doenças hematológicas
Sim
Não
3
31
(8,8%)
(91,2%)
7
48
(12,7%)
(87,3%)
0,736
Transplante
Sim
Não
1
33
(2,9%)
(97,1%)
2
53
(3,6%)
(96,4%)
1,000
Doença Pumonar Obstrutiva Crônica
Sim
Não
3
31
(8,8%)
(91,2%)
5
50
(9,1%)
(90,9%)
1,000
Diabetes Mellitus
Sim
Não
9
25
(26,5%)
(73,5%)
11
44
(20,0%)
(80,0%)
0,477
71
Tabela 17 - Doenças associadas nos 89 pacientes estudados (continuação)
Variável
tipo de paciente
Valor de p
Caso Controle
N=34
(%) N=55
(%)
AIDS
Sim
Não
2
32
(5,9%)
(94,1%)
1
54
(1,8%)
(98,2%)
0,555
Insuficiência Renal Crônica
Sim
Não
9
25
(26,5%)
(73,5%)
15
40
(27,3%)
(72,7%)
0,934
Hipertensão
Sim
Não
19
15
(55,9%)
(44,1%)
26
29
(47,3%)
(52,7%)
0,430
Cirrose
Sim
Não
3
31
(8,8%)
(91,2%)
2
53
(3,6%)
(96,4%)
0,366
72
Tabela 18 – Índices de gravidade
Variável
tipo de paciente
Valor de p
Caso
N= 34(%)
Controle
N=55(%)
McCabe
Grave
Moderadamente grave
Estável
15
17
2
(44,1%)
(50,0%)
(5,9%)
26
27
2
(47,3%)
(49,1%)
(3,6%)
0,867
APACHE
Média
Mediana
11,4
10,5
11,4
11,0
0,948
Severity of Illness(SOI)
Média
Mediana
3,2
1,5
2,4
1,0
0,118
73
Tabela 19 – Variáveis associadas a imunodepressão e cirurgia do trato gastrintestinal
Variável
tipo de paciente
Valor de p
Caso
Controle
N=34
(%)
N=55
(%)
Neutropenia
Sim
Não
1
33
(2,9%)
(97,1%)
7
48
(12,7%)
(87,3%)
0,148
Cirurgia do trato gastro-intestinal
Sim
Não
7
27
(20,6%)
(79,4%)
8
47
(14,5%)
(85,5%)
0,459
Uso de corticóides
Sim
Não
17
17
(50,0%)
(50,0%)
18
37
(32,7%)
(67,3%)
0,105
Imunossupressores
Sim
Não
4
30
(11,8%)
(88,2%)
10
45
(18,2%)
(81,8%)
0,419
74
Tabela 20 – Procedimentos Invasivos
Variável
tipo de paciente
Valor de p
Caso Controle
N=34
(%)
N=55
(%)
Ventilação mecânica
Sim
Não
20
14
(58,8%)
(41,2%)
18
37
(32,7%)
(67,3%)
0,016
Hemodiálise
Sim
Não
9
25
(26,5%)
(73,5%)
15
40
(27,3%)
(72,7%)
0,934
Sonda naso-gástrica/ naso-enteral
Sim
Não
27
7
(79,4%)
(20,6%)
27
28
(49,1%)
(50,9%)
0,004
Cateter venoso central
Sim
Não
23
11
(67,6%)
(32,4%)
33
22
(60,0%)
(40,0%)
0,468
Sonda vesical de demora
Sim
Não
23
11
(67,6%)
(32,4%)
33
22
(60,0%)
(40,0%)
0,468
75
Tabela 21– Antibióticos utilizados nos 89 pacientes estudados
Variável
tipo de paciente
Valor de p
Caso Controle
N=34
(%) N=55
(%)
Quinolona
Sim
Não
9
25
(26,5%)
(73,5%)
11
44
(20,0%)
(80,0%)
0,477
Carbapenem
Sim
Não
19
15
(55,9%)
(44,1%)
12
43
(21,8%)
(78,2%)
0,001
Penicilina
Sim
Não
2
32
(5,9%)
(94,1%)
5
50
(9,1%)
(90,9%)
0,704*
Cefalosporina
Sim
Não
28
6
(82,4%)
(17,6%)
42
13
(76,4%)
(23,6%)
0,503
Aminoglicosídeo
Sim
Não
6
28
(17,6%)
(82,4%)
11
44
(20,0%)
(80,0%)
0,784
Clindamicina
Sim
Não
8
26
(23,5%)
(76,5%)
12
43
(21,8%)
(78,2%)
0,851
76
Tabela 22 – Antibióticos utilizados nos 89 pacientes utilizados (continuação)
Variável
tipo de paciente
Valor de p
Caso Controle
N=34
(%) N=55
(%)
Metronidazol
Sim
Não
6
28
(17,6%)
(82,4%)
11
44
(20,0%)
(80,0%)
0,784
Sulfametoxazol-trimetoprim
Sim
Não
3
31
(8,8%)
(91,2%)
3
52
(5,5%)
(94,5%)
0,671*
Macrolídeo
Sim
Não
1
33
(2,9%)
(97,1%)
2
53
(3,6%)
(96,4%)
1,000
Polimixina B
Sim
Não
9
25
(26,5%)
(73,5%)
7
48
(12,7%)
(87,3%)
0,101
Vancomicina
Sim
Não
29
5
(85,3%)
(14,7%)
15
40
(27,3%)
(72,7%)
0,000
77
Tabela 23 - Variáveis de evolução
Variável
tipo de paciente
Valor de p
Caso
Controle
N=34
(%) N=55
(%)
Mortalidade
Sim
Não
22
12
(64,7%)
(35,3%)
30
25
(54,5%)
(45,5%)
0,345
Mortalidade associada à doença
Sim
Não
14
20
(41,2%)
(58,8%)
17
38
(30,9%)
(69,1%)
0,323
Tratamento ideal
Sim
Não
21
13
(61,8%)
(38,2%)
34
21
(61,8%)
(38,2%)
0,996
Droga vaso ativa
Sim
Não
10
24
(29,4%)
(70,6%)
5
50
(9,1%)
(90,9%)
0,013
Insuficiência renal aguda
Sim
Não
9
25
(26,5%)
(73,5%)
8
47
(14,5%)
(85,5%)
0,164
78
Tabela 24 – Distribuição por unidades
Unidades Casos
N =34 (%)
Controles
N = 55 (%)
Terapia Intensiva 13 (38,2%) 18 (32,7%)
Pronto Socorro 8 (23,5%) 19 (34,5%)
Clínica Médica 3 (8,8%) 6 (10,9%)
Nefrologia 3 (8,8%) 1 (1,8%)
Neurocirurgia 2 (5,8%) 1 (1,8%)
Hematologia 1 (2,9%) 1 (1,8%)
Doenças Infecciosas 1 (2,9%) 0 ( 0%)
Gastrocirurgia 1 (2,9%) 0 ( 0%)
Cirurgia Plástica 1 (2,9%) 0 ( 0%)
Convênio
Outros
1 (2,9%)
0 (0%)
3 (5,4%)
6
(10,9%)
79
Tabela 25 – Diagnósticos clínicos
Diagnósticos VRE
N =34 (%)
VRE
N = 55 (%)
Clínicos
Doenças Cardiovasculares
6 (17,6%)
4 ( 7,2%)
Neoplasias 5 (14,7%) 12 (21,8%)
Doenças Infecciosas 4 (11,7%) 10 (18,1%)
Doenças Renal Metabólicas 3 (8,8%) 2 (3,6%)
Doenças Neurovasculares 2 (5,8%) 2 (3,6%)
Doenças Pulmonares 2 (5,8%) 2 (3,6%)
Doenças Auto-Imune 2 (5,8%) 1 (1,8%)
Doenças Hepáticas 1 (2,9%) 2 (3,6%)
Outros 0 (0%) 4 (7,2%)
80
Tabela 26- Diagnósticos cirúrgicos
Diagnósticos VRE
N =34 (%)
VRE
N = 55 (%)
Cirúrgicos
Cirurgias Gastrointestinais 3 (8,8%) 3 ( 5,4%)
Cirurgias Neurológicas 3 (8,8%) 2 (3,6%)
Politraumas 1 (2,9%) 1 (1,8%)
Cirurgias Plásticas 1 (2,9%) 0 (0%)
Outros 1 (2,9%) 10 (18,1%)
81
Tabela 27– Perfil de Sensibilidade
Antimicrobiano VRE
N =20 (%)
VSE
N = 45 (%)
Ampicilina
20 (100%) 45 (100%)
Vancomicina 0 (0%) 45 (100%)
Teicoplanina 0 (0%) 45 (100%)
Estreptomicina 20 (100%) 40 (88,8%0
Gentamicina 0 (0%) 22 (48,8%)
Linezolida 20 (100%) 45 (100%)
82
Tabela 28 – Distribuição por espécie
Microorganismo VRE
N = 20 (%)
VSE
N = 45 (%)
E. Faecalis
20 (100%)
43 (95,6%)
E. Faecium
0 (0%) 2 (4,4%)
83
Tabela 29 – VRE – Tratamento dos pacientes com bacteremia por Enterococo resistente a Vancomicina
Antimicrobiano Número de Tratamento
N = 34 (%)
Ampicilina + Estreptomicina 17 (50%)
Sem tratamento 11 (32,3%)
Linezolida
2 (5,8%)
Ampicilina + Gentamicina e Ampicilina + Estreptomicina 1 ( 2,9%)
Ampicilina + Gentamicina e Linezolida 1 (2,9%)
Ampicilina 1 (2,9%)
Ampicilina + Sulbactam + Estrepiomicina 1 (2,9%)
84
Tabela 30 – VSE
-
Tratamento dos pacientes com bacteremia por Enterococo sensível a Vancomicina
Antimicrobiano Número de Tratamento
N = 55 (%)
Vancomicina 24 (43,6%)
Sem tratamento 13 (23,6%)
Vancomicina e Ampicilina + Gentamicina 4 (7,2%)
Vancomicina + Gentamicina 4 (7,2%)
Vancomicina e Ampicilina + Estreptomicina
3 (5,4%)
Ampicilina + Estreptomicina 3 (5,4%)
Vancomicina + Estreptomicina 2 (3,6%)
Vancomicina + Ampicilina
1 (1,8%)
Ampicilina 1 (1,8%)
85
Tabela 31 - Regressão Logística – 1º modelo
Variável Valor de p Odds Ratio IC
95%
Droga vasoativa 0,046 3,61 1,02 - 12,72
Número de antibióticos
0,005
1,57
1,15
-
2,15
Idade
0,934
0,86
1,18 - 0,01
Ventilação mecânica
0,185
0,43
77,36 - 1,75
SNG/E
0,114
0,55
267,93 - 2,49
Tempo total de internação 0,241 0,40
39,43 - 1,38
86
Tabela 32 - Regressão Logística – 2º modelo
Variável
Valor de p Odds ratio IC
95%
Droga vasoativa
0,025
5,68
1,25
–
25,89
Uso de Vancomicina 0,000 17,58 5,24 – 58,96
Idade
0,800
1,07
0,65 – 1,75
Ventilação mecânica
0,199
5,21
0,44 – 64,72
SNG/E
0,177 6,16 0,44 – 86,63
Tempo total de internação 0,713 1,15 0,56 – 2,36
Uso de Carbapenem 0,555 1,42
0,45 – 4,50
87
88
DISCUSSÃO
89
5. DISCUSSÃO
5.1. Fatores de risco para infecção de corrente sanguínea por VRE
O enterococo resistente a vancomicina( VRE) é um problema crescente em inúmeros
centros ao redor do mundo, desde sua identificação inicial em 1988 (UTTLEY et al, 1988) .
No Brasil, em 1996 ocorreu o primeiro relato de VRE, em uma paciente de nove anos de
idade com anemia aplásica em Curitiba. A identificação demonstrou se tratar de E.faecium(
DALLA COSTA et al,1998). Em 1997 foi identificado o primeiro caso no estado de São
Paulo, numa paciente internada no Hospital Santa Marcelina com síndrome da
imunodeficiência adquirida e meningite. Meses após se detectou nesse mesmo hospital o
primeiro surto de VRE no Brasil. Após essa data o VRE passou a ser identificado com
freqüência em vários hospitais na cidade de São Paulo.
No Hospital São Paulo o primeiro relato de VRE foi em 1998 em um swab retal de
vigilância colhido de uma paciente com leucemia linfocítica aguda( CEREDA et al, 2001).
Após esse isolamento o Serviço de Prevenção e Controle de Infecção Hospitalar passou a
realizar vigilância nas culturas clínicas realizadas no hospital para a presença de VRE bem
como implementou culturas de vigilância ativa semanal nas duas maiores UTIs do
hospital( UTI Geral e UTI da Pneumologia). Os pacientes com culturas positivas para VRE
eram colocados em isolamento de contato.
Apesar das medidas implementadas pelo Serviço de Prevenção e Controle de Infecção
Hospitalar(SPCIH) o número de culturas positivas para VRE apresentou crescimento
progressivo nos anos posteriores atingindo praticamente quase todas as unidades do
hospital( FURTADO et al, 2005a).
90
Em outro estudo realizado recentemente , FURTADO et al( 2005b) procurando definir os
fatores de risco para colonização retal por VRE nas duas UTIs sob vigilância do SPCIH ,
encontraram uma incidência de colonização de 32% em 147 pacientes avaliados num
período de 2 anos . A única variável independentemente associada à colonização por VRE
foi o tempo de permanência na UTI.
A presença de internação prévia nos três meses anteriores não foi associada à bacteremia
por VRE em nosso estudo, assim como internação em unidade de terapia intensiva. Essas
variáveis foram estudadas pelo potencial risco de a internação prévia ser fator de risco para
colonização e posterior infecção por VRE.
Vários estudos definem os fatores de risco para bacteremia por VRE. MONTECALVO et al
(1994) estudando pacientes em uma unidade oncológica , verificaram que o único fator de
risco para bacteremia por VRE ( E. faecium) foi a duração total em dias da
antibioticoterapia. Esta variável também foi encontrada por LAUTENBACH et al(1999).
Em nosso estudo não avaliamos o número total em dias da antibioticotetrapia, entretanto
avaliamos o número de grupos de antimicrobianos utilizados. No grupo dos casos tivemos
uma variação de 1 a 7 grupos de antimicrobianos usados com média de 3,5. No grupo
controle tivemos variação de nenhum a 7 grupos de antimicrobianos , com média de 2,3
(OR 1,26; IC
95
0,98-1,63). EDMOND et al (1995) em estudo também realizado em uma
unidade oncológica encontrou como fator de risco para bacteremia por VRE(E.faecium) :
colonização gastrintestinal por VRE e uso de antibióticos com atividade contra anaeróbios.
Em nosso estudo, o uso de antimicrobianos com atividade anaerobicida como
metronidazol(p= 0,78) e clindamicina ( p= 0,13) não apresentaram significância estatística.
Entretanto o uso de carbapenem (p= 0,003) apresentou significância estatística na análise
univariada Estes antimicrobianos também apresentam potente atividade contra anaeróbios
91
além de um espectro amplo contra bactérias gram-negativas e gram-positivas aeróbias. O
uso de drogas com atividade anaerobicida muitas vezes associado a antimicrobianos com
atividade contra enterobactérias altera a microbiota do trato gastrintestinal com aumento da
colonização por enterococos(que não são atingidos por estes antimicrobianos) , e
predisposição para infecção posterior.
Em nosso estudo encontramos associação entre o uso de vancomicina e bacteremia por
VRE.(p< 0,001) na análise univariada e também na regressão logística (OR 10,19 ;IC
95%
3,63- 28,57). TORNIEPORTH et al (1996) avaliaram 145 pacientes com infecção por VRE
pareados com 145 controles com VSE, e encontraram em análise multivariada como fatores
de risco para infecção ou colonização por VRE: duração da hospitalização( > ou = 7 dias),
transferência intra-hospitalar entre andares, uso de antimicrobianos( vancomicina e
cefalosporinas de 3
a
geração) e duração do uso de vancomicina(> ou = 7 dias). Nesse
estudo foram avaliadas além de bacteremia, infecção urinária e de ferida cirúrgica .
PALLARES et al (1993) também encontraram associação entre o uso de cefalosporinas e
bacteremia por VRE, notadamente ceftazidima. O uso de cefalosporinas apresentou
associação com bacteremia por VRE em nosso estudo na análise univariada(p= 0,01) mas
não apresentou significância na análise multivariada( p= 0,2).
LAUTENBACH et al(1999) em estudo com 72 pacientes com bacteremia por VRE
encontraram também associação entre o número médio de dias de uso de vancomicina e
bacteremia por VRE. ZAAS et al( 2002) também encontrou associação do uso prévio de
vancomicina e bacteremia por VRE.
BHAVNANI et al( 2000) em estudo realizado em 22 hospitais norte-americanos,
identificou também o uso prévio de vancomicina parenteral como fator de risco para
bacteremia por VRE. O uso de vancomicina seleciona cepas de enterococo resistentes
92
contribuindo para posterior predominância destas cepas no paciente , inicialmente
colonizando mas com possibilidade de surgimento posterior de
infecção.(CETINKAYA,FALK,MAYHALL,2000)
Encontramos associação também na análise univariada do uso de polimixina B e
bacteremia que não havia sido relatado em nenhum estudo prévio, apesar desta variável não
ser significativa na análise de regressão logística( p=0,12). Isto pode se dever ao fato que
pacientes com bacteremia por VRE são mais graves , com mais tempo de permanência
hospitalar, uso de antimicrobianos de amplo espectro e que em muitas ocasiões estão
também já em uso de Polimixina B. Em nosso hospital , pela presença de Pseudomonas
aeruginosa e Acinetobacter spp. altamente resistentes em algumas unidades ocorre um uso
freqüente de Polimixinas.
Em relação às doenças de base , tivemos predominância de pacientes clínicos(73,5%) em
relação aos cirúrgicos(26,5%). Entre as doenças clínicas, as cardiovasculares(17,6%) e as
neoplasias( 20 %) foram as mais comuns. Entre as cirúrgicas, as cirurgias
gastrintestinal(33,3%) e neurológicas( 33,3%) foram as mais comumente associadas à
bacteremia por VRE. Entre as doenças cardiovasculares havia pacientes com insuficiência
cardíaca grave e insuficiência coronariana com internação prolongada , muitas vezes com
outras doenças associadas justificando infecção por VRE. As neoplasias vem em segundo
lugar entre as doenças clínicas, o que se justificaria por esses pacientes serem mais
comprometidos , fazerem uso de imunossupressores e muitas vezes utilizarem vários
procedimentos invasivos.
Entretanto , nenhuma doença de base apresentou significância como fator de risco para
bacteremia por VRE em nosso estudo. Neutropenia ( LAUTENBACH et al,1999) , diabetes
mellitus ( ZAAS et al, 2002), AIDS (BHAVNANI et al, 2000), transplante hepático(
93
BHAVNANI et al, 2000), insuficiência renal crônica( BARAN et al, 2001) foram fatores
de risco para bacteremia por VRE em outros estudos.
Quanto às unidades de internação , as unidades de terapia intensiva( 38,2%) foram o local
mais freqüente de bacteremia por VRE, seguido pelo Pronto-Socorro(23,5%). A internação
em unidades de terapia intensiva apesar de não ter apresentado significância na análise
univariada em nosso estudo é comumente associada à presença de VRE por terem
pacientes mais graves, com uso geralmente prolongado de antimicrobianos e de
procedimentos invasivos( EDMOND et al,1995,FALK et al, 2000). Em estudo recente
realizado na UTI Geral do Hospital São Paulo, FURTADO et al, 2005b demonstraram que
o tempo de internação na UTI era o único fator de risco independentemente associado à
colonização por VRE. Na UTI do Pronto-Socorro (Retaguarda de doentes graves) , onde
ocorreram casos de bacteremia por VRE há também vários pacientes com longa
permanência hospitalar, dispositivos invasivos e uso importante de antibióticos.
PAPANICOLAOU et al(1996) estudando pacientes submetidos a transplante hepático,
encontrou como fator de risco para infecção por VRE , internação prolongada em unidade
de terapia intensiva cirúrgica.
Entre os dispositivos invasivos , tivemos correlação com bacteremia por VRE na análise
univariada, de cateter venoso central( p=0,02), ventilação mecânica( p= 0,02) e sondagem
nasogástrica/enteral( p=0,001). Na regressão logística, entretanto não tivemos significância
nestes três procedimentos. A
relação de
bacteremia por VRE e procedimentos invasivos é
pouco relatada, pois a fonte principal parece ser o trato gastrintestinal .
94
FALK et al( 2000) já havia relatado que sondagem nasogástrica/enteral é um procedimento
gastrintestinal invasivo e portanto altera a flora e a mucosa gastrintestinal, envolvendo um
local habitualmente colonizado por VRE facilitando portanto a translocação desse
patógeno.
A quebra da barreira mucosa do trato gastrintestinal parece ser um importante fator de risco
para posterior bacteremia por VRE. A presença de procedimentos gastrintestinais (ZAAS et
al, 2002) é causa freqüente dessa quebra da barreira mucosa, mas não encontramos essa
correlação em nosso estudo.( p= 0,9). Em nosso estudo não obtivemos correlação entre
cirurgia gastrintestinal prévia e bacteremia por VRE( p= 0,90). Estudos prévios já tinham
relatado essa correlação, pois o trato gastrintestinal é o reservatório natural do VRE (
MURRAY et al, 1990, SASTRY et al, 1995).
A presença de mucosite também foi associada à bacteremia por VRE em alguns estudos(
SHAY et al,1995, KUEHNERT et al,1999, KAPUR et al,2000) principalmente em
pacientes com câncer e transplantados de medula óssea, mas esta variável não foi avaliada
no presente estudo. A presença de câncer foi estudada no presente trabalho mas não
apresentou correlação com bacteremia por VRE ( p= 1,0).
A importância do trato gastrintestinal e seus patógenos na epidemiologia do VRE já foi
aneriormente relatada, exemplificada pela relação da infecção por Clostridium difficile e
bacteremia por VRE em pacientes com câncer (ROGHMANN et al, 1997)
Nós não encontramos associação entre insuficiência renal e bacteremia por VRE, como
relatado previamente em alguns estudos(LAUTENBACH et al, 1999, ZAAS et al, 2002). A
associação de insuficiência renal e infecção por VRE é relatado em parte pela redução da
função imune que ocorre em pacientes com insufiência renal crônica (RUIZ et al, 1990). É
95
importante salientar que o primeiro relato de VRE ocorreu em um surto em pacientes com
insuficiência renal( UTTLEY et al, 1988).
Em resumo, a única variável independentemente associada com infecção de corrente
sanguínea por VRE em nosso estudo foi o uso prévio de vancomicina (OR=10,19 IC
95%
-
3,63-28,57) demonstrando a importância da seleção de resistência como fator principal no
surgimento de infecções por VRE.
96
5.2. Evolução clínica em pacientes com infecção de corrente sanguínea por enterococo
resistente à vancomicina ( VRE)
O Enterococcus spp. resistente a vancomicina tem emergido como um importante
patógeno nosocomial nos últimos anos , inicialmente nos Estados Unidos e Europa mas
atualmente também atingindo países da América Latina. No Hospital São Paulo, o VRE foi
identificado inicialmente em 1998 em uma cultura de vigilância( CEREDA et al, 2001) e
desde então passou a ser isolado progressivamente em culturas clínicas.(FURTADO et al,
2005
a )
Em 2002 , 15,8% dos enterococos isolados de culturas clínicas em nosso hospital já eram
resistentes a vancomicina , o sangue foi o segundo sítio de maior isolamento(20,8%) atrás
apenas da urina ( FURTADO et al ,2005a).
Após estudarmos os fatores de risco para infecção de corrente sanguínea por VRE
resolvemos analisar os pacientes com infecção por VRE comparando-os com aqueles com
infecção de corrente sanguínea por VSE para verificarmos fatores como evolução clínica e
mortalidade.
Em nosso estudo não achamos significância entre os dois grupos de pacientes em relação à
realização de procedimento cirúrgico( p=0,74) . PESET et al, 2000 estudando 17 pacientes
com bacteremia por VRE comparando com 169 pacientes com bacteremia por VSE
encontraram que procedimento cirúrgico foi mais freqüente no grupo VRE com
significância na análise multivariada.
Quanto ao número de antibióticos usados , o grupo VRE usou em média 3,5 classes de
antimicrobianos enquanto o grupo VSE usou em média 2,4 classes de antimicrobianos(p=
0,001) . Na análise de regressão logística, utilizando o modelo 1 que utiliza apenas a
97
variável número de antibióticos, tivemos significância desta variável( OR 1,57;IC
95%
1,15-
2,15).
Quanto ao uso prévio de antibióticos, encontramos diferença significativa entre os dois
grupos em relação ao uso de carbapenens( p=0,001) e vancomicina( p=0,000) na análise
univariada. Na análise de regressão logística , apenas o uso de vancomicina teve
significância nos dois modelos .Vários estudos prévios implicam o uso prévio de
vancomicina ou de glicopeptídeos como fator de risco para bacteremia por VRE( STOSOR
et al,1998; PESET et al, 2000; SHAY et al, 1995). Como já discutido previamente ao
estudarmos os fatores de risco para bacteremia por VRE , o uso de vancomicina foi a única
variável independente associada à bacteremia por VRE. O uso de vancomicina exerceria
pressão seletiva sobre os enterococos selecionando as cepas resistentes predispondo à
colonização e posterior infecção.
LUCAS et al,1998 encontrou diferença significativa apenas na análise univariada entre
bacteremia por VRE e VSE em relação ao uso de metronidazol . Em nosso estudo,
analisamos o uso de outros antimicrobianos anaerobicidas mas não encontramos diferença
entre os dois grupos com metronidazol( p=0,78) e clindamicina( p=0,85).
Não houve diferença significativa entre os dois grupos em relação à internação prévia(
p=0,91) e internação em UTI(p= 0,1) . Estudos prévios também não acharam diferença
entre internação em UTI nos grupos com bacteremia por VRE e VSE ( STOSOR et
al,1998; PESET et al,2000).
Não houve diferença entre os dois grupos de pacientes em relação às patologias de base em
nosso estudo. SHAY et al, 1995 , estudando 46 pacientes com VRE e 46 pacientes com
VSE encontraram diferença entre pacientes com bacteremia por VRE e VSE em relação à
presença de malignidade hematológica nos VRE positivos.
98
Quanto à presença de procedimentos invasivos, tivemos diferença significativa em relação
ao uso de ventilação mecânica (p=0,01) e uso de sonda nasogástrica/enteral( p=0,004)
apenas na análise univariada. STOSOR et al, 1998 comparando 32 pacientes com
bacteremia por VSE com 21 pacientes com bacteremia por VRE encontraram que os
pacientes com VRE usavam mais sonda urinária ( p=0,01). LUCAS et al, 1998 encontraram
que pacientes com bacteremia por VRE apresentaram maior uso de cateter venoso central
que os pacientes com VSE. O uso de procedimentos invasivos está muitas vezes associado
à gravidade do paciente , e o achado de significância na análise univariada de dois destes
procedimentos indica provavelmente que os pacientes com bacteremia por VRE eram
potencialmente mais graves em nosso estudo .
Não achamos diferença em relação à realização de hemodiálise( p=0,93), como verificado
previamente em outro estudo( PESET et al, 2000).
PESET et al, 2000 relataram também em seu estudo, maior uso de corticóide e
imunossupressores nos pacientes com bacteremia por VRE. Não achamos diferença
significativa entre os dois grupos de pacientes em relação a essas duas variáveis, mesmo os
pacientes com VRE fazendo maior uso de corticóide(50%) que os pacientes com
VSE(32,7%) (p= 0,1) .Quanto ao uso de imunossupressores, os pacientes com VSE fizeram
maior uso(18,2%) em comparação aos pacientes com VRE(11,8%)(p= 0,41).
Recentemente, DIAZGRANADOS & JERNIGAN,2005 em um estudo coorte retrospectivo
comparando 22 pacientes com bacteremia por VRE com 61 pacientes com bacteremia por
VSE com neutropenia encontraram que a resistência a vancomicina teve associação com
mortalidade nesse grupo de pacientes. Em nosso estudo, entretanto tivemos inclusive mais
pacientes com neutropenia no grupo VSE( 12,7%) em relação ao grupo VRE( 2,9%)
(p=0,14).
99
Em relação à idade houve semelhança entre os dois grupos, com média de 56,6 anos no
grupo VRE e 57,8 anos no grupo VSE( P=0,47).
Quanto ao tempo de internação , tivemos uma média de dias de internação bem maior no
grupo VRE( 57,7 dias) em relação ao grupo VSE( 29 dias) ( p< 0,001), o que já havia sido
descrito previamente( STOSOR et al, 1998; LUCAS et al, 1998). Pacientes com tempo
prolongado de internação estão susceptíveis à maior uso de antimicrobianos, transmissão
cruzada de patógenos e portanto têm maior chance de adquirir patógenos resistentes.
Quanto ao tempo total de internação , tivemos também uma média maior no grupo VRE(72
dias) em comparação ao grupo VSE( 54,4 dias) com p=0,06, o que pode denotar que os
pacientes com bacteremia por VRE permanecem mais tempo internados provavelmente
pela maior dificuldade de tratamento e maior gravidade destes pacientes . Entretanto no
nosso meio ainda há uma grande sensibilidade a antimicrobianos mais simples (ex.
ampicilina e aminoglicosídeos) e os índices de gravidade estudados não foram
estatisticamente diferentes entre os dois grupos (APACHE, SOI e McCABE).
O índice APACHE II realizado comumente em pacientes em terapia intensiva, foi aplicado
em nosso estudo . Ele estuda variáveis clínicas e exames laboratoriais com o intuito de
verificar a gravidade dos pacientes à admissão (KNAUS et al,1985). Em nosso estudo , a
média do APACHE no grupo VRE e VSE foi respectivamente 11,4 e 11,4, variando de 1 a
24 no grupo VRE e de 1 a 24 também no grupo VSE ( P= 0,94). A média do APACHE II
abaixo de 15 indica que nos dois grupos os doentes não apresentavam gravidade
importante. SHAY et al,1995 estudando pacientes com bacteremia por VSE e VRE mostrou
que um maior índice APACHE II era fator de risco para bacteremia por VRE. STROUD et
al,1996 e GARBUTT et al, 2000 também associaram o APACHE II como um preditor de
mortalidade.
100
O índice McCabe classifica os pacientes em três grupos: grave, moderadamente grave e
estável. A maioria dos pacientes no grupo VRE estava no categoria moderadamente grave (
McCabe 2)( 50%) . O mesmo ocorreu no grupo VSE( 49,4%) (p= 0,86).
O índice Severity of Illness( SOI) talvez seja o índice mais ideal para se estratificar os
pacientes com bacteremia , tendo sido originalmente descrito em bacteremias por bactérias
gram-negativas (CHOW et al,1991). A média desse índice no grupo VRE foi de 3,2 e de
2,4 no grupo VSE, também não demonstrando significância na análise estatística entre os
dois grupos( p= 0,11).
Esses dados demonstram que não houve diferença em gravidade entre os dois grupos de
pacientes.
Quanto às unidades , no grupo VRE houve maior predominância nas unidades de terapia
intensiva( 38,2%) , seguido do Pronto-Socorro(23,5%). Quanto ao grupo VSE, tivemos
predominância também nestas duas unidades, só que com maior número de casos no
Pronto-Socorro(34,5%) em relação às UTIs(32,7%). Esses dados demonstram primeiro que
bacteremia por VRE e VSE ocorrem em doentes com características relativamente
similares (mesmas unidades). Os pacientes com VRE foram mais predominantes nas UTIs
demonstrando aparentemente serem doentes mais graves, apesar de não demonstrarmos
diferença nos índices de gravidade.
Quanto às doenças de base , no grupo VRE houve predominância de doenças
cardiovasculares(17,6%) seguido de neoplasias(14,7%) e doenças infecciosas( 11,7%). No
grupo VSE , houve predomínio das doenças neoplásicas(21,8%) seguido das doenças
infecciosas(18,1%) e doenças cardiovasculares(7,2%). A predominância de doenças
cardiovasculares no grupo VRE pode ter ocorrido porque os pacientes com este tipo de
patologia eram graves , permaneceram longo período na UTI ficando sob risco de adquirir
101
o VRE(colonização) e posterior infecção. As doenças neoplásicas já foram relatadas como
fator de risco para VRE ( SHAY,1995).
Não houve diferença significativa na mortalidade( p= 0,34) e na mortalidade associada à
bacteremia(p= 0,32) entre os dois grupos. A mortalidade associada à bacteremia foi de
41,2% no grupo VRE e de 30,9% no grupo VSE , portanto com uma mortalidade associada
atribuída à resistência a vancomicina de 10,3%. A mortalidade atribuída à bacteremia por
VRE variou em vários estudos de 1% a 35%( MAINOUS et al, 1997, PESET et al, 2000,
GARBUTT et al, 2000, LINDEN et al,1996, STOSOR et al,1998, LUCAS et al, 1998,
BHAVNANI et al, 2000, VERGIS et al, 2001, LODISE et al, 2002) .
Treze estudos compararam mortalidade em bacteremia por VRE e VSE. Sete destes
mostraram mortalidade significativamente maior no grupo VRE, com taxas de mortalidade
que variaram de 18% a 35%(STOSOR et al,1998, LINDEN et al, 1996, BHAVNANI et
al,2000, LUCAS et al,1998, LODISE et al, 2002, VERGIS et al, 2001, CDC,1993).
Seis estudos entretanto não encontraram diferença significativa entre os dois
grupos(GARBUTT et al,2000, PESET et al, 2000, TORNIEPORTH et al ,1996,WELLS et
al, 1995, KRCMERY et al,2001, MAINOUS et al, 1997)
Estes dados acima demonstram que ainda não há definição quanto se resistência a
vancomicina piora o prognóstico em pacientes com bacteremia. Nosso estudo não
demonstrou também diferenças na mortalidade entre os dois grupos.(p= 0.34)
Na análise de regressão logística, duas variáveis apresentaram significância entre os dois
grupos no modelo 1 : uso de droga vasoativa( OR 3,61; IC
95%
1,02-12,72) e número de
antibióticos( OR 1,57; IC
95%
1,15-2,15)
.
No modelo 2 também duas variáveis tiveram
significância: uso de droga vasoativa( OR 5,68; IC
95
1,25- 25,89) e uso de vancomicina(
OR 17,58; IC
95
5,24- 58,96) .
102
Quanto ao uso de droga vasoativa , os dados demonstram que os pacientes com bacteremia
por VRE são mais graves que os pacientes com bacteremia por VSE pois precisam mais de
drogas vasoativas , apesar da não significância nos escores de gravidade anteriormente
discutidos. Em nenhum estudo prévio comparando bacteremia por VRE e VSE houve
significância estatística em relação a esta variável. É importante salientar também que
apesar do maior uso de droga vasoativa, não houve diferença na mortalidade entre os dois
grupos.
Em relação ao tratamento, no grupo VRE tivemos seis opções de tratamento com
predominância do esquema – ampicilina + estreptomicina (50%) provavelmente pela
excelente sensibilidade do enterococo resistente a vancomicina (VRE) a estes dois
antimicrobianos. No grupo VSE , o esquema de tratamento mais utilizado foi vancomicina(
43,6%). Ampicilina isoladamente ou associada a um aminoglicosídeo é terapia considerada
ideal para infecções por VRE com susceptibilidade a essas drogas( LINDEN, 2002). Em
nosso meio a resistência a ampicilina é baixa( inferior a 5%) sendo portanto esta droga uma
terapia bastante efetiva para infecções por VRE( LOW et al, 2001).
Linezolida , uma droga lançada recentemente no Brasil foi utilizada por 5,8% dos pacientes
como único tratamento e por 2,9% dos pacientes após uso de ampicilina e
estreptomicina.Vários estudos mostram uma excelente eficácia desta droga contra VRE(
NOSKIN et al, 1999, PATEL et al, 1999) e além disso este antimicrobiano tem ação contra
E.faecalis e E.faecium, o que não ocorre com a Quinupristina-Dalfopristina que só tem boa
eficácia contra E. faecium.( COLLINS et al,1993, WILLIAMS et al, 1997).
Um aspecto importante a se considerar é que houve um elevado número de pacientes que
permaneceram sem tratamento tanto no grupo VRE( 32,3%) quanto no grupo VSE(23,6%).
103
Em relação a este ponto, todos (100%) os pacientes que permaneceram sem tratamento
foram a óbito no grupo VRE . No grupo VSE , 61,5% dos pacientes sem tratamento
evoluiram para óbito. Apesar deste fato , a análise estatística não detectou diferenças entre
os dois grupos de pacientes no que concerne à mortalidade. Este dado pode nos sugerir que
os pacientes com bacteremia por VRE apresentam maior mortalidade se não tratados em
relação aos pacientes com VSE e este fato é de extrema importância no contexto clínico
mostrando a importância da suspeita diagnóstica e tratamento precoce das infecções por
VRE.
A tabela 27 mostra a sensibilidade do enterococo resistente( VRE) e sensível a
vancomicina( VSE) aos principais antimicrobianos empregados em seu tratamento. Nota-
se no grupo VRE uma sensibilidade de 100% a ampicilina e estreptomicina justificando o
maior emprego dessas duas drogas na terapêutica das infecções por este patógeno.
Linezolida também apresentou 100% de sensibilidade. No grupo VSE tivemos 100% de
sensibilidade a vancomicina, ampicilina, teicoplanina e linezolida. Estreptomicina foi o
aminoglicosídeo com melhor sensibilidade em ambos os grupos( 100% no grupo VRE e
88.8% no grupo VSE) .
Quanto a distribuição por espécie , tivemos predominância importante de E.faecalis nos
dois grupos( 100% no grupo VRE e 95.6% no grupo VSE- como demonstrado na Tabela
28). Nenhum E.faecium foi isolado no grupo VRE e apenas 4.4% das amostras no grupo
VSE demonstraram esta espécie. Estes dados são bem diferentes do estudo de
VILINS(2001) realizado em período epidêmico estudando colonização no Hospital Santa
Marcelina que entre 61 cepas, identificou 31 cepas de E.faecalis e 35 cepas de E.faecium,
sendo que cinco pacientes estavam colonizados por ambas as espécies. O E.faecalis é a
espécie mais frequentemente isolada e é responsável por cerca de 90% das infecções em
104
humanos, enquanto que o E. faecium, a segunda espécie mais frequente, é responsável por
somente 5 a 10 % das infecções( MURRAY,1990). Nosso estudo parece ser mais
condizente com estes dados descritos do que com os achados do Hospital Santa Marcelina.
O que aparentemente podemos perceber com estes dados é que a princípio parece que o
E.faecium foi introduzido no Hospital Santa Marcelina e houve disseminação pelo hospital
provavelmente por transmissão cruzada , inclusive com aquisição pelo E.faecalis da
resistência a vancomicina. Em nosso hospital , 100% das cepas de enterococo resistente a
vancomicina pertencem a espécie E.faecalis , demonstrando que o E.faecium e seu pior
padrão de resistência não se constitui em um problema por enquanto em nosso serviço.
A sensibilidade do E. faecium a ampicilina foi de apenas 28.5% no Hospital Santa
Marcelina, mantendo entretanto 85.7% de sensibilidade a estreptomicina. Isto demonstra a
dificuldade no tratamento dessa espécie e justifica a necessidade de pesquisa e lançamento
de novas drogas com ação neste patógeno . Em nosso estudo isolamos apenas duas cepas
de E.faecium , que eram sensíveis a vancomicina , sendo que a resistência a ampicilina
ficou em 50%.
Os estudos em bacteremia por VRE são diversificados em relação a espécie estudada sendo
que como a maior preocupação durante a década passada era o enterococo resistente a
vancomicina , notadamente o E.faecium, a maioria dos estudos foram focados nessa
espécie( EDMOND et al, 1996, STOSOR et al, 1998, GARBUTT et al, 2000, LINDEN et
al, 1996, MAINOUS et al, 1997) . Alguns estudos entretanto enfocaram também o E.
faecalis mas sempre este patógeno se apresentando com uma menor incidência em relação
ao E.faecium ( KAPUR et al, 2000, LODISE et al, 2000, VERGIS et al, 2001, LUCAS et
al, 1998, PESET et al, 2000, SHAY et al, 1995).
105
Em resumo, a única diferença estatisticamente significativa entre os pacientes com infecção
de corrente sanguínea por VRE e VSE foi o uso de droga vasoativa , uso de
antimicrobianos e uso prévio de vancomicina que foram maiores no grupo VRE. Estes
dados demonstram que pacientes com infecção de corrente sanguínea por VRE têm um
quadro mais grave de bacteremia e que fazem mais uso prévio de antimicrobianos,
notadamente vancomicina justificando a pressão seletiva do uso dessas drogas sobre o
surgimento do VRE.
106
CONCLUSÃO
____________________________________
107
6. Conclusão
Este estudo permitiu concluir que:
• O único fator de risco para bacteremia por enterococo resistente à vancomicina (VRE)
foi: o uso prévio de vancomicina ( OR = 10,19; IC
95%
= 3,63-28,57 ).
• Em relação à evolução clínica da bacteremia por enterococo resistente à vancomicina
(VRE) comparativamente à bacteremia por enterococo sensível à vancomicina( VSE),
tivemos diferença no modelo 1 quanto ao uso de droga vasoativa( OR 3,61; IC
95%
1,02-12,72) e número de antimicrobianos ( OR 1,57; IC
95%
1,15-2,15) e no modelo 2
quanto ao uso de droga vasoativa ( OR= 5,68; IC
95%
= 1,25- 25,89) e uso prévio de
vancomicina ( OR = 17,58; IC
95%
= 5,24- 58,96) que foram mais prevalentes no grupo
VRE.
• A espécie predominante como causadora de infecção de corrente sanguínea em nosso
serviço é o E. faecalis(100% no grupo VRE e 95,6% no grupo VSE).
• A incidência média de infecção de corrente sanguínea por VRE foi de 0,18 por 1000
pacientes-dia e de 0,11 por 100 saídas durante o período de estudo.
108
RESUMO
____________________________________
109
7. Resumo
O enterococo resistente à vancomicina( VRE) é hoje patógeno de imensa importância no
ambiente hospitalar, com aumento progressivo em sua incidência como causador de
infecções nosocomiais. A bacteremia é uma das principais infecções causadas por este
patógeno e devido a sua importância e limitados dados nacionais foi definida como objeto
deste estudo. Foram realizados dois estudos procurando avaliar a epidemiologia desta
infecção em um hospital universitário .
O primeiro estudo teve como objetivo avaliar os fatores de risco para bacteremia por VRE.
No período de janeiro de 2001 a dezembro de 2003 foram estudados 34 pacientes com
bacteremia por VRE, que foram comparados com 102 pacientes-controle pareados por
unidade de internação, sexo e idade.
Tivemos durante o estudo uma incidência média de infecção de corrente sanguínea por
VRE de 0,18 por 1000 pacientes-dia e de 0,11 por 100 saídas.
A análise dos resultados demonstrou os seguintes fatores de risco estatisticamente
significantes na análise univariada : uso de carbapenem( p= 0,003), uso de cefalosporinas (
p= 0,017), uso de macrolídeos ( p= 0,025) , uso de polimixina B( p= 0,004), uso de
vancomicina( p< 0,001), uso de cateter venoso central ( p= 0,023) , uso de ventilação
mecânica( p= 0,021) , uso de sonda nasogástrica/nasoenteral( p= 0,001), tempo de
internação( p< 0,001) e número de antibióticos( p= 0,001). Na análise multivariada, o
único fator de risco independentemente associado à bacteremia por VRE foi : o uso prévio
de vancomicina( OR= 10,19; IC
95%
= 3,63- 28,57).
110
O segundo estudo foi realizado com o objetivo de estudar comparativamente os pacientes
com bacteremia por VRE e VSE , procurando definir diferenças entre os grupos quanto à
evolução clínica.
Foram estudados 34 pacientes com bacteremia por VRE e 55 pacientes com bacteremia por
VSE admitidos em diversas unidades do hospital.
A análise dos resultados mostrou que foram estatisticamente significativas as seguintes
variáveis: uso prévio de carbapenem( p= 0,001), uso prévio de vancomicina( p < 0,001),
uso de ventilação mecânica( p= 0,016), uso de sonda nasogástrica/nasoenteral( p= 0,004),
uso de droga vasoativa( p= 0,013), tempo de internação hospitalar( p< 0,001), número de
antibióticos( p= 0,001). Os únicos fatores que mostraram significância na análise
multivariada entre os dois grupos foram: uso de droga vasoativa ( OR= 3,61; IC
95%
= 1,02-
12,72) e número de antibióticos(OR=1,57;IC
95%=
1,15-2,15) no primeiro modelo e uso de
droga vasoativa( OR=5,68; IC
95%
= 1,25-25,89) e uso prévio de vancomicina ( OR= 17, 58;
IC
95%
= 5,24- 58,96) no segundo modelo .
A espécie de enterococo predominante causadora de infecção de corrente sanguínea em
nosso serviço é o E.faecalis(100% no grupo VRE e 95,6% no grupo VSE). Quanto ao perfil
de sensibilidade , encontramos 100% de sensibilidade a ampicilina, estreptomicina e
linezolida nas cepas de VRE estudadas.
Devido a importância da bacteremia por VRE no contexto hospitalar, é extremamente
importante definirmos como realizado no presente estudo, os principais fatores de risco e
observarmos se há diferenças na evolução da bacteremia enterocócica em relação a
resistência à vancomicina.
111
ABSTRACT
____________________________________
112
8. Abstract
Vancomycin-resistant Enterococcus( VRE) is currently a very important pathogen at
hospital environment, with progressive increase on its incidence as a cause of nosocomial
infections.
Bacteremia is a leading infection caused by this pathogen and due its importance and
restricted national data was defined as objective of this study. Two studies were performed
in order to evaluate the epidemiology of this type of infection at an university-affiliated
hospital.
The first study evaluated the risk factors for bacteremia by VRE. During the period from
january 2001 to december 2003 we studied 34 patients with bacteremia by VRE who were
compared to 102 control-patients matched by admission unit, sex and age.
We had a average incidence of bloodstream infection by VRE of 0.18 per 1000 patient-days
and 0.11 per 100 discharges.
The analysis of the results, showed that the following risk factors were statistically
significant in univariate analysis: carbapenem use( p= 0,003), cephalosporin use( p= 0,017),
macrolides use( p=0,025), polimyxyn use(p= 0,004), vancomycin use( p < 0,001), central
venous catheter use( p= 0,023), mechanic ventilation use( p=0,021), nasogastric/nasoenteral
tube use( p=0,001), lenght of hospital stay( p< 0,001) and number of antibiotics( p=
0,001).
The only factor independently associated to bacteremia on multivariate analysis was :
previous vancomycin use( OR= 10,19 ; IC
95%
= 3,63- 28,57).
113
The second study was performed with the aim to study comparatively the patients with
bacteremia by VRE and VSE in order to define differences between the groups concerning
clinical outcome.
We studied 34 patients with VRE bacteremia and 55 patients with VSE bacteremia
admitted in several hospital units.
The analysis of results showed that the following factors were statistically significant on
univariate analysis: previous carbapenem use( p= 0,001), previous vancomycin use( p<
0,001), mechanical ventilation( p=0,016), nasogastric/nasoenteral tube use( p= 0,004),
vasoactive drug use( p= 0,013), lenght of hospital stay( p< 0,001), number of antibiotics(
p= 0,001).
The only factors statistically significants on multivariate analysis between the two groups
were: vasoactive drug use ( OR= 3,61; CI
95%
= 1,02- 12,72) and number of antibiotics( OR=
1,57; CI
95%
= 1,15-2,15) in first model and vasoactive drug use( OR= 5,68; CI
95%
= 1,25-
25,89) and previous vancomycin use( OR= 17,58; CI
95%
= 5,24-58,96) in second model.
The most common Enterococcus species that caused bloodstream infection in our study
was E.faecalis( 100% in VRE group and 95,6% in VSE group). There was 100% of
sensivity to ampicillin, streptomycin and linezolide in VRE group.
Due the importance of VRE bacteremia in hospitals, it is crucial to define the main risk
factors associated to it and to observe whether there is differences on outcome in
enterococcal bacteremia concerning vancomycin resistance.
114
REFERÊNCIAS
____________________________________
115
9. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS E FONTES CONSULTADAS
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de probabilidade e estatística. São Paulo, IME-USP, 2
a
ed, 2000.
Estatística não-paramétrica. Siegel,S. and Castellan, NJ. Nonparametric statistics. New
York, McGraw-Hill. 2ed. 1988.
Regressão logística. Hosmer,D.W. ,Lemeshow,S. Applied logistic regression. New York,
John Wiley & Sons, 1989.
138
ANEXOS
____________________________________
139
10. Anexos
10.1 Ficha do Paciente
FICHA DO PACIENTE NUM: ----------
Nome: --------------------------------------------------------- RG-HOSP:---------------------------
Admissão no HSP: ----------------------------------- Admissão na UTI: -----------------
Destino: ( ) Alta ( ) Óbito Data: -----------------------
Sexo: ( ) Masculino ( ) Feminino -----------------------------------------------------------------
Idade: ---------------------------- Leito : --------------------- Internação Prévia : ( )Sim
( ) Não Tempo : ( ) < 1 m ( ) > 1 m --------------------
Diagnóstico: -------------------------------------------------------------------------------------[ ]
Critério de Gravidade:
APACHE:
SOI:
McCABE : ------------------------------------------------------------------------------------
Procedimentos Invasivos:
SVD: ( ) Sim ( )Não CVC: ( ) Sim ( ) Não TOT : ( ) Sim ( ) Não
NPP: ( ) Sim ( )Não SNG/E: ( ) Sim ( ) Não HD: ( ) Sim ( ) Não
PIC : ( ) Sim ( ) Não BJ : ( ) Sim ( ) Não CSG : ( ) Sim ( ) Não
PAM : ( )Sim ( )Não
Uso de Hemoderivados: ( ) Sim ( ) Não Antiácido: N ( ) S ( ) : BH2 ( ) IBP ( )
Uso de Imunossupressores: ( ) Sim ( ) Não Uso de Corticóides: ( ) Sim ( ) Não
Cirurgia: ( ) S ( ) N Droga Vasoativa: ( )S ( )N
Microorganismo Isolado: ( ) Não ( ) Sim:
Data: --------- Mat.: ----------------- Agente: -----------------------
Data: --------- Mat.: ----------------- Agente: -----------------------
Data: --------- Mat.: ----------------- Agente: -----------------------
Antibiótico(s): --------------------------[ ] Início: --------- Término: --------------------
---------------------------[ ] Início: --------- Término :--------------------
---------------------------[ ] Início : --------- Término: -------------------
Evolução: Alta( ) Óbito ( ) Transferência( )
140
10.2 Trabalhos referentes ao tema publicado e submetido pelo autor.
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