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Ana Carla Peres Montenegro
AVALIAÇÃO DO CORTISOL SALIVAR À MEIA NOITE NO FINAL DA
GRAVIDEZ EM GESTANTES BAIXO RISCO E DE ALTO RISCO
Recife
2007
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Ana Carla Peres Montenegro
AVALIAÇÃO DO CORTISOL SALIVAR À MEIA NOITE NO FINAL DA
GRAVIDEZ EM GESTANTES DE BAIXO RISCO E DE ALTO RISCO
Dissertação apresentada ao curso de
mestrado em Tocoginecologia da FCM/UPE,
orientada pelo Professor Dr Francisco
Alfredo Bandeira e Farias como requisito
parcial para obtenção do grau de mestre
Recife
2007
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INSTIUIÇÃO UNIVERSIDADE DE PERNAMBUCO FACULDADE DE
CIÊNCIAS MÉDICAS
REITOR: Carlos Fernando de Araújo Calado
VICE-REITOR: Reginaldo Inojosa Carneiro Campello
PRÓ-REITOR DA PÓS-GRADUAÇÃO: Viviane Colares Soares de Andrade
Amorim
DIRETOR DA FACULDADE: Marcelo Lins Cirne de Azevedo
COORDENADOR DE PÓS-GRADUAÇÃO DA FACULDADE DE CIÊNCIAS
MÉDICAS: Rivaldo Mendes de Albuquerque
COORDENADORA DO PROGRAMA DE MESTRADO EM
TOCOGINECOLOGIA: Laura Olinda Bregieiro Fernandes Costa
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AGRADECIMENTOS
Ao meu orientador, prof. Francisco Bandeira, pelo pioneirismo das idéias que
são responsáveis pelo avanço no conhecimento científico, pela solicitude ao
longo de todo o processo do trabalho e pelo estímulo dado ao seguimento na
área da ciência.
A todos os orientadores, em especial a Dr Rivaldo, Drª Laura e Drª Maria Luiza.
A todos os colegas da pós-graduação, em especial Viviane pela amizade e
apoio dado em todos os momentos.
Aos meus pais, minha irmã Giovanna e Érico, pelo incentivo e confiança que
servem de apoio para fortalecer minha formação profissional.
A José Roberto, pelo companheirismo e compreensão.
A Monique e Pollyana, que facilitaram a continuidade do trabalho.
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RESUMO
Introdução: A gravidez e o período perinatal são caracterizados por
importantes mudanças psicossociais e biológicas no eixo neuroendócrino que
influenciam mãe e feto. O estresse materno durante períodos críticos da
gestação exerce influência nestas alterações do período gestacional. A
prematuridade, entre outros fatores, é desencadeada pela elevação precoce do
hormônio liberador de corticotropina (CRH) materno, que pode ocorrer devido a
eventos estressantes vivenciados pela gestante. As alterações
comportamentais da criança também sofrem interferências das experiências
traumáticas na gravidez. O estresse materno leva ao baixo peso do recém
nascido. O baixo peso ao nascimento relaciona-se com grande morbidade no
pós-parto imediato, bem como maior predisposição a problemas metabólicos
na fase adulta: diabetes, hipertensão, doenças coronarianas. As informações
sobre as alterações no eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal (HPA) durante a
gestação e sua real repercussão sobre mãe e feto são insuficientes, devido à
dificuldade laboratorial de demonstrar o hipercortisolismo durante o período
gestacional. O cortisol salivar (CS) é um método de coleta prática, avalia a
fração livre do cortisol, por isso sofre menos influência das alterações da
gravidez. Poucos estudos avaliaram o cortisol salivar na gestação através da
electroquimioluminescência (EQL).
Sujeitos e Métodos: 38 mulheres entraram no estudo (idades entre 17-40
anos), divididas em dois grupos: 20 gestantes de baixo risco, 18 gestantes de
alto risco. O cortisol salivar de cada uma delas foi medido à meia noite, através
da EQL. As gestantes estavam no terceiro trimestre de gestação
Resultados: O CS das gestantes de alto risco foi significativamente mais
elevado, quando comparado com as gestantes baixo risco (20,23 vs 11,45
nmol/l, p=0,007).
Conclusão: Os resultados demonstram que a gestação de alto risco cursa com
níveis mais elevados de cortisol quando comparados com as gestações
normais. O cortisol salivar medido através da EQL é adequado para identificar
o hipercortisolismo na gestação. O cortisol salivar é um método muito prático,
parece bastante promissor para avaliar o eixo neuroendócrino na gravidez. O
melhor conhecimento dos fatores de risco para gestação, relacionados ao
estresse materno, necessita de uma compreensão das alterações
psiconeuroendócrinas na gravidez pelos profissionais médicos. A seleção de
gestantes de risco através de uma abordagem multidisciplinar (psicológica e
biológica) evitaria complicações para mãe e feto decorrentes destas mudanças.
Descritores: Estresse na gravidez; pré-termo; baixo peso ao nascimento;
cortisol salivar, electroquimioluminecência.
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ABSTRACT
Introduction: Pregnancy and the perinatal period are characterized by
important psychosocial and biological changes in the neuroendocrinal system
which influences mother and fetus. The mother’s stress during the critical
period of pregnancy does contribute for these changes. Premature births are,
among other factors, caused by the early elevation of the mother’s corticotropin-
releasing hormone (CRH), that can occur due to stressful situations that the
mother may face. The behavior changes of a child can also be caused by
traumatic experiences during pregnancy. The mother’s stress can also influence
on the low weight of the newborn. The low weight at birth can contribute to
death immediately after birth as well as several illness during adulthood, such
as: diabetes, high blood pressure and coronary diseases. The information about
the alterations of the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal axis (HPA) during
pregnancy and the real consequences on mother and fetus are not sufficient
due to laboratory difficulties to demonstrate the high level of cortisol during
pregnancy. The collection of salivary cortisol is a practical method, which
evaluates the free fraction of cortisol, therefore, it has less influence from
pregnancy variations. Few studies have evaluated the saliva cortisol through
electrochemoluminescence during pregnancy (EQL). The study intends to
demonstrate this technique as the most appropriate one for the evaluation of
the neuroendocrinal axis during pregnancy.
Subjects and Methods: 38 women were involved in the study (ages ranging
from 17-40 years old), divided in two groups: 20 with a low risk pregnancy, 18
with a high risk pregnancy. The salivary cortisol of each of them was measured
at midnight, through the EQL. The women who were pregnant were in their third
quarter.
Results: The CS of the high risk pregnant women was significantly higher,
when compared to women with a low risk pregnancy (p=0,007).
Conclusion: The results show that the dosage of the saliva cortisol through
EQL, is an adequate method to identify the high level of cortisol during
pregnancy. The saliva cortisol is a very practical method, it seems a very
promising method of choice to evaluate the neuroendocrinal axis during
pregnancy.
Doctors need to have a better understanding of the changes that occur during
pregnancy, through a multidisciplinary analyses (psychological and biological) in
order to identify pregnancies that involve risks and to avoid complications for
the mother and fetus.
Descriptors: stress in pregnancy; preterm; low birth weight; salivary cortisol.
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7
SUMÁRIO
1. Considerações Iniciais…………………………………………….................8
1.1 Objetivos...........................................................................................12
2. Artigo de Revisão: Potencial influência do estresse materno na gravidez
sobre a saúde física e mental do concepto e suas implicações na vida
adulta......................................................................................................13
3. Artigo Original: Avaliação do cortisol salivar por
electroquimioluminecência em gestantes de baixo risco e de alto
risco........................................................................................................31
Resumo.............................................................................................32
Abstract ............................................................................................33
Introdução..........................................................................................34
Sujeitos e Métodos............................................................................38
Resultados.........................................................................................41
Discussão .........................................................................................42
Conclusão..........................................................................................45
Referências Bibliográficas.................................................................46
Figuras e Tabelas..............................................................................50
4. Considerações Finais..............................................................................52
5. Referências bibliográficas (Dissertação)... .............................................56
6. Anexos....................................................................................................60
Cópia de aprovação no comitê de ética em Pesquisa em seres humanos
Cópia do projeto de Pesquisa
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8
1. CONSIDERAÇÕES INICIAIS
A gestação humana afeta de forma importante o eixo hipotalâmico-
pituitário-adrenal (HPA). Inicialmente os níveis do cortisol livre são baixos, sua
elevação ocorre ao longo da gestação atingindo os níveis máximos no final do
segundo e terceiro trimestres (10). Os níveis do ACTH (hormônio
adrenocorticotrófico) também crescem progressivamente durante a gestação
como conseqüência da síntese e liberação placentária do hormônio liberador
de corticotropina (CRH), da dessensibilização pituitária a retroalimentação
negativa do cortisol e da maior resposta pituitária aos fatores liberadores de
corticotropina (por exemplo, a vasopressina) (11).
As alterações no eixo HPA, que levam ao aumento no cortisol,
acontecem em todas as gestações. Este fenômeno não decorre de produção
autônoma de cortisol, como na síndrome de Cushing. Estas são mudanças
próprias do período, importantes para o desenvolvimento fetal. O que se
especula é que a exacerbação do hipercortisolismo fisiológico associa-se em
muitos casos com progressão negativa para a mãe e feto (9).
O parto pré-termo é associado com a elevação do CRH. Estudos
demonstram que as gestantes que evoluem com prematuridade, possuem
níveis superiores de CRH em relação àquelas com parto a termo (3,4).
Entretanto não elucidam os níveis de CRH ou cortisol que predizem o risco
para o parto pré-termo ou outras complicações (14).
O estresse na gestação influencia as alterações fisiológicas no eixo
neuroendócrino materno e fetal (2,8,17). Os filhos de mães que relatam um
grau elevado de estesse na gravidez apresentam um maior número de
adversidades, como prematuridade, baixo peso ao nascimento, dificuldades
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9
comportamentais ao longo da vida (5) e predisposição à síndrome metabólica
na fase adulta (15,19). Acredita-se que o estresse materno altera a
programação do eixo fetal, através do hipercortisolismo.
As informações sobre as mudanças no eixo HPA durante a gestação, e
sua real repercussão sobre mãe e feto são insuficientes, devido à dificuldade
de mensurar o hipercortisolismo durante a gestação. Alguns estudos avaliaram
a relação do hipercortisolismo compatível com a síndrome de Cushing, no
seguimento da gestação e identificaram um número maior de complicações nas
gestantes que possuíam o cortisol elevado (15). A incidência da síndrome de
Cushing durante a gestação é baixa e este fato pode ser decorrente da
raridade da doença na população em geral e à dificuldade de se estabelecer o
diagnóstico laboratorial na gestação. Outro ponto a ser considerado é que
muitos achados da síndrome de Cushing possam ser atribuídos a alterações
comuns na gravidez de alto risco (hipertensão, diabetes, excesso de peso)
(21).
A importância de estudar o HPA durante a gestação não se limita a
diagnosticar a síndrome de Cushing neste período. A necessidade também se
faz para compreender melhor as alterações fisiológicas no eixo HPA da
gestante. A partir deste conhecimento, pode-se estabelecer valores próprios
para o período, e identificar valores acima da média que podem estar
relacionados com potencial risco de complicação durante a gravidez e
alterações no eixo neuroendócrino do concepto.
A avaliação do eixo HPA nesta fase é complexa, pois além das
mudanças fisiológicas que diminuem a eficácia dos exames, o momento que
ocorre maior elevação do cortisol são os meses finais da gestação. Neste
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10
período, as dificuldades para a gestante são maiores, a incidência de
desconforto, devido ao peso é evidente. Portanto, a investigação de doenças
nesta fase deve ser a mais prática possível. O cortisol salivar é um método
muito prático, não há necessidade de venopunção e sua coleta é domiciliar.
O cortisol salivar reflete a fração livre do cortisol sérico, portanto sua
dosagem sofre menos influência das alterações biológicas da
gestação(21,24,25,35,36). Este método parece bastante promissor como de
escolha para identificar o hipercortisolismo na gravidez. Os dados na literatura
ainda são escassos quanto à normatização dos valores do cortisol em
gestantes. Há necessidade de medidas comparativas com mulheres fora da
gestação para o estabelecimento de referenciais.
O presente estudo analisou o cortisol salivar à meia-noite, em dois
grupos diferentes de mulheres: gestantes no final da gestação de baixo risco e
de alto risco (hipertensas, diabéticas e cardiopatas). A análise propôs avaliar se
a técnica do cortisol salivar é um método viável para a medida do
hipercortisolismo na gestação e se há exacerbação nas gestações que cursam
com complicações.
A repercussão do estresse psicológico materno durante a gestação
sobre a formação biológica do concepto (20,30) é outro ponto abordado no
estudo. A partir de revisão da literatura, o trabalho dará uma visão sobre as
diversas implicações que o estresse na gravidez exerce na saúde do recém
nato, a relação do estresse com mudanças do eixo HPA materno e fetal (29,33)
e a medida desta alteração através do cortisol salivar.
Os resultados deste estudo podem colaborar para o melhor
conhecimento das alterações do eixo neuroendócrino na gravidez. A partir do
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11
aprofundamento nos estudos nesta área, provavelmente será possível intervir
naqueles casos mais desfavoráveis.
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1.2 OBJETIVOS
1.2.1 GERAL
Verificar a utilização do cortisol salivar à meia-noite, no terceiro trimestre da
gestação de baixo risco e de alto risco.
1.2.2 SECUNDÁRIOS
1.2.2.1 Comparar os resultados obtidos do cortisol salivar na gravidez de baixo
risco e na gravidez de alto risco, caracterizada por hipertensão arterial
sistêmica, diabetes mellitus e cardiopatias.
1.2.2.2 Caracterizar o cortisol salivar como um método de mensuração do
estresse psicológico materno.
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13
2. ARTIGO DE REVISÃO
A POTENCIAL INFLUÊNCIA DO ESTRESSE MATERNO NA GRAVIDEZ
SOBRE A SAÚDE FÍSICA E MENTAL DO CONCEPTO E SUAS
IMPLICAÇÕES NA VIDA ADULTA
POTENCIAL INFLUENCES OF MATERNAL STRESS ON THE NEWBORN’S
PHYSICAL AND MENTAL HEALTH AND ITS IMPLICATIONS IN
ADULTHOOD.
Ana Carla P Montenegro
1
; Pollyanna Valente V Raposo
1
; Monique Gabriela B
Luna
1
; Francisco Bandeira
2
.
1 Departamento de medicina clínica e saúde materno infantil, Faculdade de
ciências médicas de Pernambuco, Recife (PE), Brasil
2 Professor adjunto da disciplina de medicina clínica, Faculdade de ciências
médicas de Pernambuco, Recife (PE), Brasil
Correspondência
Ana Carla P Montenegro
Endereço residencial: rua Dr Vicente Meira, 180/ apt. 1903
Espinheiro. CEP 52020-130. Recife-PE Brasil
Tels: (81) 3243-2255 / 87584004
e-mail : anacarlapmontenegro@hotmail.com
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14
RESUMO
A gravidez e o período perinatal são caracterizados por importantes
mudanças psicossociais e biológicas no eixo neuroendócrino que influenciam
mãe e feto. O estresse materno durante períodos críticos da gestação exerce
influência nestas alterações do período gestacional. A prematuridade, entre
outros fatores, é desencadeada pela elevação precoce do CRH (hormônio
liberador de corticotropina) materno, que pode ocorrer devido a eventos
estressantes vivenciados pela gestante. As alterações comportamentais da
criança também sofrem interferências das experiências traumáticas na
gravidez. O estresse materno também leva ao baixo peso do recém nascido. O
baixo peso ao nascimento relaciona-se com grande morbidade no pós-parto
imediato, bem como maior predisposição a problemas metabólicos na fase
adulta: diabetes, hipertensão, doenças coronarianas. O melhor conhecimento
dos fatores de risco para a gestação, relacionados ao estresse materno,
necessita de uma compreensão das alterações psiconeuroendócrinas na
gravidez pelos profissionais médicos. A seleção de gestantes de risco através
de uma abordagem multidisciplinar (psicológica e biológica) evitaria
complicações para mãe e feto decorrentes destas mudanças.
Descritores: Estresse na gravidez; pré-termo; baixo peso ao nascimento;
cortisol salivar,
SUMMARY
Pregnancy and the perinatal period are characterized by important psychosocial
and biological changes in the neuroendocrinal system which influence mother
and fetus. The mother’s stress during the critical period of pregnancy does
contribute for these changes. Premature births are, among other factors,
caused by the early elevation of the mother’s CRH (corticotrophin releasing
hormone), that can occur due to stressful situations that the mother may face.
The behavior changes of a child can also be caused by traumatic experiences
during pregnancy. The mother’s stress can also influence on the low weight of
the newborn. The low weight at birth can contribute to death immediately after
birth as well as several illness during adulthood, such as: diabetes, high blood
pressure and coronary diseases. Doctors need to have a better understanding
of the changes that occur during pregnancy, through a multidisciplinary
analyses (psychological and biological) in order to identify pregnancies that
involve risks and to avoid complications for the mother and fetus.
Descriptors: stress in pregnancy; preterm; low birth weight; salivary cortisol
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15
ALTERAÇÕES DO EIXO NEUROENDÓCRINO NA GESTAÇÃO
A gestação humana afeta dramaticamente o eixo hipotalâmico-pituitário-
adrenal (HPA). Inicialmente o nível do cortisol livre é baixo, devido ao aumento
das globulinas carreadoras de cortisol (GCC), sua elevação ocorre ao longo da
gestação, atingindo os níveis máximos no final do segundo e terceiro
trimestres
1
. O cortisol total e o livre plasmático podem atingir valores 2 a 3
vezes mais elevados quando comparados com mulheres não grávidas
2
, estes
valores são encontrados na síndrome de Cushing
3
.
O ACTH também aumenta progressivamente durante a gestação. As
causas desta elevação são a síntese e liberação placentária do hormônio
liberador de corticotropina (CRH) biologicamente ativo, do ACTH,
dessensibilização pituitária a retroalimentação do cortisol e aumento da
resposta pituitária e placentária aos fatores liberadores de corticotropina, como
a vasopressina e o cortisol
1,3
.
O CRH tem um papel importante no mecanismo do trabalho de parto. A
partir da 34ª semana gestacional, as proteínas carreadoras do CRH diminuem
aproximadamente dois terços até o período do parto. Este fenômeno provoca
elevação do CRH livre plasmático nas últimas seis semanas de gestação
4
. O
CRH está associado ao desencadeamento do trabalho de parto através da
liberação de citocinas da decídua e âmnio e a potencialização da ação da
ocitocina sobre a contração do miométrio
5
.
Os altos níveis de cortisol presentes na mulher grávida não atravessam
livremente a placenta para o feto, pois os níveis do cortisol fetal são
aproximadamente 13 vezes inferiores ao materno. Entretanto, há uma
participação do corticóide da genitora sobre o feto, uma vez que a cortisolemia
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16
da mãe influência a variação do cortisol fetal em 33%-40%
6
. O cortisol materno
participa da formação do eixo neuroendócrino do feto, mudanças nesta
cortisolemia podem influenciar negativamente a saúde do concepto durante e
após seu nascimento.
Os mecanismos biológicos do estresse alteram a regulação do eixo HPA
e elevam a atividade do mesmo. Hormônios como o CRH, ACTH e cortisol
estão elevados nos períodos de grande estresse. Durante a gestação, as
mulheres são mais vulneráveis a desenvolverem comportamentos ansiosos,
que elevam o grau de estresse psicológico neste período. Ocorre que a
exacerbação do estresse na gravidez, por causas externas, pode elevar a
concentração dos hormônios do eixo neuroendócrino da mãe
7
.
As repercussões dos hormônios de estresse materno na gravidez sobre
o seguimento da gestação e do recém nascido são pouco conhecidas.
Portanto, há uma necessidade de melhor conhecimento sobre as implicações
que o estresse pode exercer no eixo neuroendócrino do binômio mãe-feto, e
sobre a trajetória da saúde psíquica e biológica do concepto após o
nascimento.
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17
ESTRESSE MATERNO E PREMATURIDADE
O parto pré-termo (nascimento antes da 37ª semana gestacional) é um
determinante importante de morbidade neonatal e infantil. As crianças
sobreviventes possuem alto risco de danos no sistema nervoso central, como
paralisia cerebral, neurodesenvolvimento deficiente, disfunções cognitivas,
hemorragia intraventricular, associado também a problemas respiratórios
crônicos, infecções, enterocolite necrotizante, aumento das doenças
cardiovasculares, hipertensão e diabetes
8
.
Apesar do avanço no campo da ginecologia e obstetrícia, o valor
preditivo dos fatores de risco atualmente comprovados para parto pré-termo é
particularmente baixo. Além da dificuldade de identificar as causas da
prematuridade, não há tratamentos efetivos para prolongar a gestação, quando
se inicia o trabalho de parto prematuro
9
.
As complicações durante a gravidez humana, em particular o parto pré-
termo, têm alta prevalência nos países industrializados. As causas das
adversidades no seguimento gestacional não estão bem estabelecidas.
Estudos experimentais em animais evidenciam grande efeito do estresse
materno pré-natal sobre o tempo da gestação, e mudanças comportamentais
do concepto após o nascimento
10
. Há evidência da relação de pobreza e
discriminação racial, com a maior incidência de prematuridade. Estes fatores
atuariam como elementos estressores influenciando a gestação, possivelmente
mediados por alterações neuroendócrinas
11
.
O parto pré-termo parece associado com a elevação do CRH. As
gestantes que evoluem com prematuridade possuem níveis mais elevados de
CRH em relação àquelas com parto a termo. Entretanto, não há conhecimento
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18
dos níveis de CRH ou cortisol que predizem o risco para o parto pré-termo
12
.
Uma das hipóteses é que o estresse materno poderia antecipar o parto, através
da elevação precoce da produção dos hormônios placentários, entre eles o
CRH. Parece haver uma correlação positiva entre o estresse percebido pela
gestante e os níveis de CRH. Este seria um fator de risco independente para
prematuridade
12,13
. Estas alterações de ordem psicológica, que elevam o CRH,
podem surgir precocemente na gravidez. A partir da 15ª semana gestacional, a
elevação do cortisol sérico pode predizer a elevação do CRH e conseqüente
prematuridade. Estes achados sugerem a possibilidade de detecção precoce
de sinais de estresse, utilizando o cortisol como marcador
13,14
. Os achados
não são unânimes, alguns trabalhos não conseguiram associar eventos
adversos da vida, tensão no trabalho e elevação do CRH
14
.
A idade gestacional que ocorre o estresse materno, também é
importante como preditor de risco para prematuridade. O estresse que ocorre
durante a gravidez precoce pode ter um maior impacto sobre a antecipação do
parto, comparado com o que ocorre tardiamente
15
.
Observa-se também que nem todas as mulheres que relatam altos
níveis de estresse durante a gestação cursam com parto pré-termo. Isto sugere
que algumas mulheres são mais vulneráveis às conseqüências do estresse ou
dos seus mecanismos associados
15,16
.
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19
ESTRESSE MATERNO PRÉ-NATAL E ALTERAÇÃO DO COMPORTAMENTO
NO RECÉM NATO
As evidências atuais sugerem que as crianças nascidas de mães que
vivenciaram maior estresse psicológico na gestação, apresentam maior
predisposição a alterações no comportamento na vida adulta. O que se
especula, baseado em experimentos com animais, é que o excesso dos
hormônios de estresse na gestação provoca um downregulation sobre os
receptores glicocorticóides no feto, prejudicando a regulação por
retroalimentação negativa do eixo HPA. Em animais, estas alterações na
estrutura e função dos sistemas biológicos, durante períodos sensíveis do
desenvolvimento fetal levam a uma maior incidência de ansiedade e
comportamentos que se assemelham à depressão
17
.
Em humanos, o conhecimento sobre a repercussão do estresse durante
a gestação na alteração comportamental do concepto é pequeno. Embora
muitos estudos prospectivos em humanos tenham documentado a relação
entre estresse pré-natal com alteração emocional-cognitiva do recém nascido,
poucos têm acessado aspectos fisiológicos da função do eixo HPA nas
mulheres estressadas durante a gestação e das crianças nascidas das
mesmas
18
. Há necessidade do estabelecimento de um confiável marcador
biológico do eixo. O cortisol parece estabelecer uma boa relação com o
estresse
19
. Porém, avaliar o funcionamento do eixo hipotalâmico-pituitário-
adrenal, mesmo com a determinação de um marcador como o cortisol, é
complexo durante a gestação e também no recém nascido. A dificuldade deve-
se às alterações da dinâmica do eixo HPA na grávida e pela forma invasiva dos
testes para acessar os hormônios do estresse. A utilização de venopunção
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20
para análise do cortisol, limita a realização dos estudos. Uma técnica
alternativa para se medir o cortisol, que vem sendo empregada em muitos
estudos, é a sua análise na saliva
20
.
Os processos psiconeuroendócrinos relacionados ao estresse na
gravidez parece ser um dos determinantes no desenvolvimento mental nas
crianças. Umas das primeiras observações sobre a influência do estresse
materno sobre o desenvolvimento mental do indivíduo, foram às realizadas
com adultos filhos de sobreviventes do Holocausto. Os filhos das mães que
desenvolveram stress pós-traumático apresentaram maior incidência de
perturbação psíquica associada a alterações no eixo HPA
20,21
. Estes achados
também foram observados nos recém-nascidos das mães que estavam
grávidas no ataque de 11 de setembro. Os nascidos das mulheres que
desenvolveram estresse pós-traumático apresentavam nível de cortisol salivar
inferior aos das mães que também foram expostas ao ataque, porém não
desenvolveram estresse pós-traumático
22
. Como a programação da maturação
da atividade do eixo HPA acontece intra-útero, é razoável acreditar que fatores
pré-natais possam influenciar esta modificação na atividade do eixo pós-natal
23
.
Uma pesquisa com crianças de cinco anos de idade, identificou que as
nascidas de mães que tiveram maior nível de cortisol às 8 horas e maior
estresse na gestação, tiveram níveis mais elevados do cortisol no seu primeiro
dia de aula
24
.
Há muitas pesquisas que correlacionam estresse materno e
comportamento do recém nascido. Em um grande estudo prospectivo, foi
encontrada uma forte relação entre ansiedade materna auto-relatada na
gravidez tardia, com problemas emocionais e comportamentais dos filhos,
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21
avaliados pelos pais aos 41 e 81 meses de idade
25
. Similarmente, um estudo
com 970 pares de mães e crianças, encontrou que traços de ansiedade
materno medidos com 32 semanas de idade gestacional, foi preditivo para
relatos de dificuldade de temperamento das crianças aos 4 e 6 meses,
independente de depressão pré-natal e pós-natal , situação sócio-econômica e
risco obstétrico
7,25
.
EXCESSO DE CORTISOL MATERNO E ALTERAÇÃO NA
MORFOLOGIA DO CÉREBRO FETAL
O cortisol possui um típico efeito adaptativo quando em curto período,
porém sua exposição prolongada pode ter efeitos deletérios sobre estruturas
neurais, especialmente em regiões que são ricas em receptores para cortisol.
Estudos transversais, tanto em animais como em humanos, sugerem que a
exposição excessiva aos glicocorticóides está relacionada à atrofia de
processos dendríticos, inibição de neurogênese, e em casos extremos, morte
neuronal. Devido ao seu rápido crescimento, o cérebro fetal é especialmente
vulnerável aos efeitos organizacionais do glicocorticóides. Embora os
glicocorticóides sejam vitais para o desenvolvimento cerebral normal, a
exposição excessiva destes hormônios em períodos críticos do
desenvolvimento fetal, pode modificar permanentemente a estrutura e função
do desenvolvimento cerebral
26
. Novas pesquisas precisam determinar o nível
e duração da exposição aos glicocorticóides que podem ser deletérias para o
feto.
Nas mães que desenvolveram estresse pós-traumático no início do
terceiro trimestre de gravidez, a repercussão sobre a saúde do recém-nascido
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22
foi maior. O aumento do glicocorticóide induzido pelo estresse influencia o
desenvolvimento do cérebro fetal, produzindo mudanças permanentes no eixo
HPA do indivíduo. Estas mudanças dependem em alguma proporção da idade
gestacional que ocorrem. Um estudo realizado com 40 mulheres que
vivenciaram um terremoto de 6,8 de magnitude durante a gravidez, encontrou
que as que estavam no início da gestação tiveram um período gestacional
significativamente mais curto de gravidez do que aquelas que estavam na
gravidez tardia. Este estudo foi o primeiro a sugerir que a resposta psicossocial
ao estressor é progressivamente atenuada com o avanço da gestação
15
. Os
achados são sugestivos de forma geral, que a reação do eixo HPA ao estresse
é diferente ao longo da gestação , Um maior esclarecimento de como e quando
estas mudanças aparecem, necessitam de mais acurácia do tempo gestacional
em que ocorre o estresse e correlação com medidas repetidas do cortisol.
EXCESSO DE CORTISOL MATERNO E BAIXO PESO FETAL
ASSOCIADO A COMPLICAÇÕES METABÓLICAS NA VIDA ADULTA
A exposição materna a glicocorticóides durante a gravidez pode resultar
em baixo peso ao nascer com maior nível de glicocorticóide no recém-
nascido
27
. Estudo tem demonstrado forte associação entre baixo peso ao
nascimento e alterações no eixo HPA fetal com doença cardiovascular no
adulto. O peso ao nascer seria um preditor biológico para síndrome metabólica
na vida adulta
28
. Este fenômeno pode ser explicado pela programação fetal, um
processo segundo o qual um estímulo ou insulto em um período crítico no
desenvolvimento fetal, resulta em alterações permanentes de estruturas do
organismo ou sua fisiologia. A alteração da programação fetal do eixo HPA
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23
pode ser uma das causas que relacionam o crescimento fetal reduzido e
doença metabólica na fase adulta. Em modelos animais, o estresse pré-natal,
má-nutrição materna ou exposição à glicocorticóides na gravidez resultam em
conceptos com alterações tanto da atividade basal, como estimulada do eixo
HPA, associado à hipertensão e intolerância à glicose ao longo da vida.
Estudos preliminares em humanos demonstram uma associação inversa entre
peso ao nascer e cortisol das 8 horas, como também da responsividade
adrenal ao ACTH. Um estudo de corte transversal avaliou 68 garotos e 72
garotas (idade entre 7-9 anos) que foram seguidos desde a 12ª semana
gestacional, para avaliar a influência do estresse materno sobre a alteração no
peso e no eixo HPA destas crianças. O estudo sugere que processos que
ocorrem durante a vida fetal, resultam em recém nascidos pequenos, e este
fato altera a resposta adrenocortical basal nas garotas, e a resposta
adrenocortical ao estresse nos garotos, ambos medidos através do cortisol
salivar
23
. Estes achados são consistentes com a hipótese que baixo peso ao
nascer está associado com aumento e alteração na atividade do eixo HPA e
pode ser considerado um fator de risco para síndrome metabólica no adulto.
Outras alterações na gestação podem ocorrer alterando o eixo HPA,
independente do peso ao nascimento. Um bom exemplo disto, recentemente
foi encontrado em um grupo de jovens adultos, onde foi avaliado o impacto da
manipulação dietética extrema na gravidez humana. Suas mães foram
orientadas a comerem uma dieta com alto teor protéico e baixo carboidrato.
Nesta coorte, não houve associação entre baixo peso e cortisol da manhã, mas
a alta ingestão de carne e peixe na gravidez tardia foi associada com aumento
na concentração do cortisol aos 30 anos de idade
29
.
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24
AVALIAÇÃO DO EIXO HPA NA GRAVIDEZ
A importância do estudo das alterações do eixo HPA na gestação, e
suas conseqüências para a mãe e o feto é cada vez mais evidente. Os
processos psicossociais maternos na gravidez são importantes e necessitam
de uma melhor avaliação. Estes devem ser estabelecidos como fator de risco
obstétrico independente sobre o seguimento da gestação e formação do feto
30
.
A avaliação e quantificação do estresse materno na gestação, também não têm
uma padronização específica. Os questionários não avaliam de forma clara e
quantificada a relação entre o estresse materno e o seguimento da gestação,
para identificar qual subgrupo de mulheres grávidas, sob que circunstâncias e
em que estágio da gravidez são especialmente susceptíveis aos efeitos
deletérios do estresse pré-natal sobre o feto e seu nascimento.
O cortisol parece refletir bem as mudanças no eixo HPA. Entretanto os
testes atualmente disponíveis para identificar o hipercortisolismo gestacional
apresentam inúmeras limitações, e estão relacionados com alta proporção de
resultados falso positivos. Os testes de supressão com dexametasona, sofrem
influência da resistência aos glicocorticóides na gravidez e necessitam de
padronização. A interferência das mudanças no eixo HPA na gravidez sobre o
cortisol livre urinário é menor, pois se trata da fração livre do cortisol
plasmático, entretanto é um método trabalhoso e também necessita de
normatização para a gestação. O cortisol salivar também reflete a fração livre
e atualmente vem demonstrando ser um método de alta sensibilidade para
identificar o hipercortisolismo fora da gestação. A utilização do cortisol salivar
na análise do hipercortisolismo na gestação parece bastante promissora. Trata-
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25
se de um método prático, que pode traduzir as mudanças hormonais no eixo e
permitir conhecer melhor a sua dinâmica na gestação.
A elucidação da resposta ao estresse na mulher grávida pode fornecer
informações essenciais sobre muitas complicações na gestação, até então
ignoradas. A partir deste conhecimento, seria possível o desenvolvimento de
programas multidisciplinares de prevenção precoce para populações de
gestantes de alto-risco.
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26
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30
Informações sobre normas das publicações no anexo da dissertação
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31
3. ARTIGO ORIGINAL
AVALIAÇÃO DO CORTISOL SALIVAR POR
ELECTROQUIMIOLUMINECÊNCIA EM GESTANTES DE BAIXO RISCO E DE
ALTO RISCO
SALIVA CORTISOL EVALUATION THROUGH
ELECTROCHEMOLUMINESCENCE IN LOW AND HIGH RISK
PREGNANCIES
Ana Carla P Montenegro* 1; Viviane Rosado D’ Assunção1; Monique Gabrielli
B Luna 2; Pollyanna Valente N Raposo 2; Francisco Bandeira 3.
1. Médica; mestranda em medicina clínica e saúde materno infantil pela
Faculdade de Ciências Médicas de Pernambuco.
2. Acadêmica de medicina pela Faculdade de Ciências Médicas de
Pernambuco.
3. Médico; doutor em ciências pela ENSP/FIOCRUZ e professor adjunto de
endocrinologia da faculdade de ciências médicas da universidade de
Pernambuco.
*Autora responsável pela correspondência.
Dissertação de mestrado apresentada em março/2007 na Faculdade de
Ciências Médicas de Pernambuco.
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32
RESUMO
Introdução: As informações sobre as alterações no eixo hipotalâmico-
pituitário-adrenal (HPA) durante a gestação e sua real repercussão sobre mãe
e feto são insuficientes, devido à dificuldade laboratorial de demonstrar o
hipercortisolismo durante o período gestacional. O estresse materno que ocorre
nas gestações de alto risco exacerba o hipercortisolismo gestacional fisiológico.
O cortisol salivar (CS) é um método de coleta prática, avalia a fração livre do
cortisol, por isso sofre menos influencia das alterações da gravidez. Poucos
estudos avaliaram o cortisol salivar na gestação através da
eletroquimioluminescência (EQL).
Sujeitos e Métodos: 38 mulheres entraram no estudo (idades entre 17-40
anos), divididas em dois grupos: 20 gestantes de baixo risco, 18 gestantes de
alto risco. O cortisol salivar de cada uma delas foi medido à meia noite, através
da EQL. As gestantes estavam no terceiro trimestre de gestação.
Resultados: O CS das gestantes de alto risco foi significativamente mais
elevado, quando comparado com as gestantes baixo (20,23 vs 11,45 nmol/l,
p=0,007).
Conclusão: Os resultados demonstram que a gestação de alto risco cursa com
níveis mais elevados de cortisol quando comparados com a gestação de baixo
risco. O cortisol salivar medido através da EQL é adequado para identificar o
hipercortisolismo na gestação. O cortisol salivar é um método muito prático,
parece bastante promissor para avaliar o eixo neuroendócrino na gravidez.
Unitermos: cortisol salivar, estresse na gravidez, eletroquimioluminescência,
gestação de alto risco.
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SUMMARY
Introduction: The information about the alterations of the Hypothalamic-
Pituitary-Adrenal axis (HPA) during pregnancy and the real consequences on
mother and fetus are not sufficient due to laboratory difficulties to demonstrate
the high level of cortisol during pregnancy. The collection of saliva cortisol is a
practical method, which evaluates the free fraction of cortisol, therefore, it has
less influence from pregnancy variations. Few studies have evaluated the saliva
cortisol through electrochemoluminescence during pregnancy (EQL). The study
intends to demonstrate this technique as the most appropriate one for the
evaluation of the neuroendocrinal axis during pregnancy.
Subjects and Methods: 28 women were involved in the study (ages ranging
from 17-40 years old), divided in two groups: 20 with a low risk pregnancy, 18
with a high risk pregnancy. The saliva cortisol of each of them was measured at
midnight, through the EQL. The women who were pregnant were in their third
quarter.
Results: The CS of the high risk pregnant women was significantly higher,
when compared to women with a normal pregnancy (p=0,007) and non-
pregnant women (p<0,001).
Conclusion: The results show that the dosage of the saliva cortisol through
EQL, is an adequate method to identify the high level of cortisol during
pregnancy. The saliva cortisol is a very practical method, it seems a very
promising method of choice to evaluate the neuroendocrinal axis during
pregnancy.
Key words: salivary cortisol, stress in pregnancy, electrochemioluminescence,
High risk pregnancy
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1. INTRODUÇÃO
A gestação humana acarreta mudanças na atividade da maioria dos
sistemas endócrinos da mulher, incluindo o eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal
(HPA). Evidências sugerem que há um aumento em todos os níveis do eixo
HPA durante a gestação
(11)
Estas alterações no eixo HPA são importantes
para manter um ambiente adequado ao crescimento e desenvolvimento do
feto, pois o excesso ou insuficiência de cortisol resulta em distúrbios na
homeostase materna e fetal
(5,6)
.
Grande parte do conhecimento a respeito da regulação e participação
do eixo HPA durante a gravidez é retirada de modelos animais ou amostras de
algumas gestantes e seus fetos a termo. O excesso de corticóide materno
durante a gestação vem sendo demonstrado nos últimos 40 anos, sua
elevação é detectada por volta da 12ª semana gestacional. Entretanto, os
mecanismos exatos que contribuem para esta alteração e as verdadeiras
repercussões para mãe e feto, não estão bem claros. A dificuldade para
estudar as alterações no eixo HPA na gestante é estabelecer um marcador
biológico confiável, um método diagnóstico prático e que sofra pouca influência
das alterações fisiológicas da gestação
(10)
.
As elevações exageradas do cortisol secundárias ao estresse materno
comprometem o seguimento da gravidez e o desenvolvimento do concepto
após o nascimento
(8,14)
. O parto pré-termo é associado com o aumento do
CRH materno
(3,4,7)
. O desenvolvimento do eixo HPA fetal sofre influência direta
dos glicocorticóides da mãe
(5)
Por isso é fundamental a identificação das
mulheres que cursam com nível de estresse exagerado, para o rastreamento
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35
de possíveis complicações durante a gestação. A medida do cortisol na
gestação para avaliar a resposta hormonal ao estresse psicológico, vem sendo
utilizada como um preditor de adversidades na gravidez
(2)
.
As mudanças neuroendócrinas que ocorrem em toda gestação alteram
os parâmetros utilizados pelas técnicas laboratoriais usuais que identificam o
hipercortisolismo. O aumento do estrógeno placentário estimula a produção
hepática da globulina carreadora de glicocorticóide (GCG), este fenômeno
eleva os níveis circulantes do cortisol ligado à proteina, ocorre uma queda
transitória do cortisol livre, o que faz reduzir a retroalimentação negativa ao
eixo HPA. O ACTH eleva-se e estimula a produção do cortisol. O aumento da
GCG hepática permanece até o 12º dia pós-parto. Inicialmente o nível do
cortisol livre é normal, sua elevação ocorre ao longo da gestação atingindo os
níveis máximos no final do segundo e terceiro trimestres
(10)
. O cortisol total e o
livre plasmático podem atingir valores duas a três vezes mais elevados quando
comparados com mulheres não grávidas, valores encontrados na síndrome de
Cushing
(11)
.
A elevação do cortisol livre durante a gravidez, também resulta do
estado de refratariedade à ação do cortisol neste período. A resposta do eixo
HPA ao glicocorticóide exógeno durante a gravidez está alterada. Os
protocolos que utilizam a dexametasona para avaliar o hipercortisolismo
durante a gravidez possuem interpretação difícil, devido às alterações próprias
do estado gravídico. Um estudo verificou após teste de supressão com 1 mg de
dexametasona uma redução do cortisol plasmático de 40% na gestação versus
87% em mulheres não grávidas, e efeito similar sobre o cortisol livre urinário
(11)
. Esta diminuição da ação supressiva da dexametasona tem sido atribuída
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ao efeito da GCG sobre o cortisol, refratariedade ao glicocorticóide da gestação
ou ao possível efeito antiglicocorticóide da progesterona sobre os tecidos,
elevando a resistência destes a ação da dexametasona. No período do pós
parto imediato, em uma série de casos, 82% das mulheres não tiveram a
supressão do cortisol após 1 mg de dexametasona. Esta anormalidade pode
persistir por mais de 2 a 3 semanas pós parto em uma proporção significante
de mulheres. Por este motivo os testes que utilizam a supressão com a
dexametasona são limitados na gravidez devido ao alto risco de resultados
falsos positivos
(10,11)
.
Apesar da elevação do cortisol sérico na gestação, a ritmicidade
circadiana do eixo é preservada. Entretanto os valores absolutos ao longo do
dia estão acima dos parâmetros das mulheres fora da gestação. A média do
cortisol plasmático da manhã em gestantes normais é em torno de 37 mcg/dl,
similar ao observado na síndrome de Cushing. As técnicas laboratoriais
necessitam estabelecer parâmetros próprios para o período gravídico, para
identificar o nível e a variação dos hormônios que realmente se distanciam do
considerado fisiológico
(9)
.
A utilização do cortisol livre urinário para determinar o hipercortisolismo
na gestação é comum. Este método utiliza a fração livre do cortisol, desta
forma diminui a influência da gravidez sobre as concentrações séricas do
cortisol. O cortisol livre urinário e seus metabólitos aumentam em paralelo com
o cortisol plasmático ao longo do período gravídico. No primeiro trimestre de
uma gestação sem síndrome de Cushing, a excreção do cortisol urinário é
normal, este nível pode atingir três vezes o limite superior da normalidade
durante o segundo e terceiro trimestres
(10)
. Entretanto este método possui
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37
algumas limitações. Sua coleta é trabalhosa, exige que a paciente armazene
toda a urina no período de 24 horas, o que na maioria das vezes é feita de
forma inadequada
(16)
. Outro aspecto de limitação deste exame é a técnica
utilizada na maioria dos estudos para sua medida, o Radioimunoensaio (RIE).
Atualmente as técnicas “padrão ouro” para a medida do cortisol livre urinário
são ensaios estruturais como a espectroscopia de massa que são mais
precisos do que as metodologias que utilizam ensaios baseados em anticorpos
(10)
.
O cortisol salivar à meia noite tem sido muito utilizado como teste de
screening para identificar hipercortisolismo em mulheres não gestantes
(1,18, 13,
23)
. Este método apresenta sensibilidade e especificidade semelhantes aos
outros métodos estabelecidos para rastreamento da elevação do cortisol
(21)
. O
cortisol salivar reflete a fração livre do cortisol sérico. A concentração do
cortisol na saliva está em equilíbrio com o livre plasmático e é independente do
nível de saliva produzida. Sua medida também não é alterada pelas variações
na concentração das globulinas carreadoras de glicocorticóides que ocorrem,
por exemplo no uso de contraceptivos orais e na gestação
(13)
. Trata-se de um
método não invasivo, sua forma de coleta é simples e pode ser realizada em
domicílio pelo próprio paciente. Esta forma de coleta fica livre do estresse
provocado pelos procedimentos que utilizam venopunção para a obtenção do
sangue
(17)
.
O objetivo deste estudo é verificar a utilização demonstrar a técnica do
cortisol salivar, através da electroquimioluminescência (EQL), para o estudo do
eixo HPA na gestação. Verificar a elevação do cortisol na gravidez de alto risco
quando comparado às gravidezes de baixo risco.
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2. SUJEITOS E MÉTODOS
O estudo desenvolvido foi do tipo corte transversal. Foram analisadas
amostras de saliva para dosagem do cortisol em dois grupos distintos:
gestantes de baixo e de alto risco.
As gestantes de baixo e de alto risco estavam no terceiro trimestre de
gestação (a partir da 24ª semana gestacional, medida pela data da última
menstruação ou parâmetros ultrassonográficos) a seleção foi realizada no
ambulatório de pré-natal do Hospital Agamenon Magalhães-SUS, na cidade de
Recife-PE, no período de três meses (agosto a outubro de 2006). Foram
selecionadas 30 gestantes de baixo risco, elas deveriam apresentar um bom
nível de compreensão ao serem convidadas e nenhuma patologia prévia ou
relacionada à gravidez. Após concordarem com os procedimentos e cientes de
que poderiam sair da pesquisa, caso desistissem, as gestantes ou seu
representante legal assinaram o termo livre e esclarecido da pesquisa
(previamente aprovado pelo comitê de ética em pesquisa do hospital). As
gestantes de alto risco foram selecionadas no ambulatório e na enfermaria do
referido hospital, e passaram pelas mesmas etapas descritas. Inicialmente
entraram 25 gestantes neste grupo.
No grupo das gestantes de baixo risco, das 30 inicialmente selecionadas
22 retornaram com o material, dois destes materiais (9%) não foram
aproveitados por ordens técnicas (quantidade insuficiente), 20 gestantes foram
incluídas para análise. Nas 25 gestantes de alto risco, 20 realizaram a coleta,
também houve perda de duas amostras (10%) pela insuficiência de material
coletado.
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As doenças presentes nas 18 gestantes de alto risco estavam assim
distribuídas: 6 (33,3%) estavam internadas em trabalho de parto prematuro, 5
(27,7%) tinham hipertensão arterial sistêmica crônica, 5 (27,7%) pré-eclâmpsia,
1 (5,5%) tinha hipertensão crônica e diabetes, 1 (5,5%) era cardiopata
(insuficiência cardíaca secundária a valvulopatia). Três gestantes hipertensas
crônicas estavam em uso de metildopa.
A amostra realizada foi por demanda espontânea. A limitação amostral
deveu-se à dificuldade técnica e de recursos para viabilizar a análise
populacional de forma aleatória, e à impossibilidade da realização de cálculo
amostral, uma vez que os estudos de prevalência de hipercortisolismo em
gestantes são ausentes.
As participantes foram orientadas a coletarem as amostras de saliva,
através de fluxo não estimulado, ou seja, com cuidado de expelir apenas
secreção salivar (cuspir) e evitar a mistura com secreção traqueal. A saliva foi
coletada em tubo plástico cilíndrico (8ml) seco, foi expelido em torno de 2ml de
saliva, sempre à meia noite. A coleta realizada à meia noite é o horário
padronizado na investigação de cushing em homens e mulheres não gestantes,
neste horário o cortisol salivar encontra-se em níveis baixos e a identificação
de valores elevados revelaria uma alteração na produção do cortisol. As
pacientes foram informadas de que não poderiam comer, dormir ou realizar
atividades extenuantes por pelo menos três horas antes da coleta. Estas
orientações foram dadas para que não houvesse interferência no valor do
cortisol decorrentes destas atividades que pudessem interferir na padronização
para cada grupo. Após a coleta, o material foi armazenado em geladeira ou
recipiente de isopor com gelo no domicílio de cada participante (no caso das
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40
pacientes internadas na geladeira da enfermaria de alto risco), sob temperatura
média de 4º C. Cada amostra foi levada ao laboratório Dilab, localizado na
cidade do Recife, pelo investigador, no máximo até 10 horas após a coleta.
Técnica laboratorial
A técnica utilizada para a dosagem quantitativa do cortisol foi o
imunoensaio de electroquimioluminescência (EQL). O analisador Elecsys
1010/2010 e modular analytics E170 da Roche
®
foi o utilizado. A saliva
coletada foi centrifugada e incubada diretamente sem tratamento. A
sensibilidade analítica do teste <0,5nmol/l. O coeficiente de variação intra-
ensaio foi entre 1,5% e 6,1%, e os correspondentes coeficientes de variação
inter-ensaio foram entre 4,1% e 37,1%.
Análise estatística
Os resultados foram expressos em médias e medianas com seus
respectivos desvios padrão e intervalos interquartil. As comparações
estatísticas para as variáveis quantitativas que descreveram as características
clínicas dos grupos foram realizadas utilizando o teste t-Student. A avaliação
do nível de cortisol salivar nos três grupos de mulheres foi realizada através do
teste de Kruskal-Wallis. Em todas as análises o valor de “p” igual ou inferior a
0,05 foi considerado estatisticamente significativo.
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41
3. RESULTADOS
As principais características clínicas dos dois grupos são mostradas na
tabela 1. As gestantes de alto risco eram, em média, mais jovens do que as
gestantes de baixo risco (p=0,006). Não houve diferença estatisticamente
significante entre as médias da idade gestacional nos grupos das gestantes de
baixo risco e as de alto risco (31,9 e 31,8; p=0,940). As médias dos pesos
corporais das gestantes na época da coleta da amostra foram semelhantes nos
dois grupos (p=0,997), os pesos no primeiro trimestre entre as gestantes
normais e de alto risco também não diferiram estatisticamente (p=0,496).
Também foi avaliada a média do ganho de peso nos grupos das gestantes,
entre o primeiro trimestre e o momento da coleta da amostra (terceiro
trimestre), esta variação média não foi diferente estatisticamente (p=0,127). As
gestantes de alto risco apresentaram a pressão arterial sistólica (122 vs 107,5,
p=0,003) e a diastólica (75,5 vs 66, p=0,007) mais elevadas quando comparado
com as gestantes de baixo risco.
A tabela 2 apresenta as principais estatísticas descritivas do nível do
cortisol salivar nos grupos. Os níveis de cortisol salivar nas gestantes de alto
risco foram significativamente mais elevados quando comparados com os
níveis das gestantes de baixo risco (p=0,007). Houve uma distribuição
assimétrica do cortisol salivar em cada grupo. Dois valores extremos do cortisol
salivar foram identificados, um em cada grupo de gestantes, que mesmo
desconsiderados a assimetria permanece, como observado na figura 1.
Considerando a distribuição dos valores obtidos do cortisol salivar, a avaliação
da mediana como valor referencial do cortisol salivar para cada grupo é mais
adequado (figuras 2 e 3).
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42
4. DISCUSSÃO
Os resultados do presente estudo sugerem que o cortisol salivar, medido
através de eletroquimioluminescência (EQL), apresenta níveis
significativamente mais elevados na gestação de alto risco quando comparado
com a gestação de baixo risco. As gestantes de baixo risco apresentaram o
valor absoluto da média do cortisol salivar quase quatro vezes mais elevado,
quando comparado com os valores referenciais padronizados pelo laboratório
para o cortisol salivar à meia noite, em indivíduos sem hipercortisolismo (11,45
vs 3,058 nmol/l), coerente com os dados da literatura
(10,11)
.
A medida do cortisol salivar em homens e mulheres não grávidas, como
teste de triagem para suspeita de síndrome de cushing, é muito comum
(17,18,21)
.O cortisol salivar como medida para o hipercortisolismo possui
inúmeras vantagens: reflete a fração livre do hormônio, não é influenciada pelo
nível de fluxo salivar e sua coleta é de fácil execução, o que diminui a influência
do estresse sobre sua medida. Entretanto, não há uma padronização para sua
avaliação, a grande maioria dos estudos utiliza a adaptação do
Radioimunoensaio (RIE) que é comumente usado para a dosagem do cortisol
sérico e urinário, com diluições diferentes para a saliva.
A EQL é um método muito preciso para a dosagem hormonal. O teste
utilizado no estudo, o Elecsys Cortisol, baseia-se no princípio de teste de
competição utilizando um anticorpo policlonal especificamente dirigido contra o
cortisol. A utilização da saliva para a dosagem do cortisol, facilita a técnica,
pois dispensa a separação do hormônio da proteína carreadora. Trata-se de
uma técnica mais simples, pois não requer catalizador, os reagentes utilizados
na reação são muito estáveis, com máxima sensibilidade.
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43
A EQL para a medida do cortisol salivar em gestantes é pouco estudada
(12,17)
e os que utilizaram esta técnica, não realizaram a coleta à meia noite. No
período gravídico a avaliação do eixo neuroendócrino deve levar em
consideração as alterações próprias do período. O hipercortisolismo fisiológico
das gestantes influencia as medidas e interpretação dos valores obtidos do
cortisol salivar. A ritmicidade circadiana não é perdida, por isso o horário da
coleta à meia noite foi importante para diminuir a interferência da elevação
matinal do cortisol sobre os resultados
(17)
.
Muitos fatores influenciam o valor do cortisol salivar. Os valores do
cortisol no estudo apresentaram uma distribuição assimétrica. O questionário
tentou estabelecer parâmetros gerais sobre a saúde das gestantes, porém
questões como bem estar, grau de estresse, estabilidade familiar não ficaram
bem definidos. A literatura relata que estes fatores influenciam a dinâmica do
eixo neuroendócrino na gestação
(2)
.
O perfil das gestantes que freqüentam o pré-natal dos hospitais públicos
no Brasil é predominantemente de baixa renda. Diante desta realidade social,
muitas destas gestantes podem apresentar algum grau de déficit nutricional
(por exemplo, hipovitaminoses e anemia), insalubridade domiciliar, nível
educacional baixo. Estes elementos podem ter exercido alguma interferência
na medida do cortisol nos grupos das gestantes. Esta constatação, além do
número de participantes, limita extrapolar estes valores como referenciais para
a população de gestantes em geral. A idade não parece ter influenciado a
comparação do cortisol entre as gestantes, pois o cortisol tende a se elevar ao
longo dos anos. O grupo que teve o nível de cortisol mais elevado apresentava
uma média de idade inferior.
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44
O cortisol foi medido em um único momento em cada participante. Uma
das limitações metodológicas do estudo foi a dificuldade da demonstração
cronológica dos eventos na gravidez. Não havia dados laboratoriais do cortisol
das mulheres antes da gravidez e no primeiro trimestre gestacional.
Entretanto, as mulheres na avaliação inicial não tinham hipercortisolismo
clinicamente manifesto, o que suporta a idéia que a elevação do cortisol foi
secundária ao estado gravídico. Vale salientar que a síndrome de Cushing
possui uma apresentação clínica exacerbada no período gestacional, mesmo
assim os dois valores extremos do cortisol nas gestantes, deverão ser
analisados após a gravidez, para afastar algum distúrbio do eixo
neuroendócrino. A gestante que apresentou o cortisol elevado, no grupo de alto
risco, estava com 34 semanas de gestação, média próxima ao seu grupo, não
apresentou ganho de peso importante ao longo da gestação e como o restante
do grupo não apresentava estigmas de hipercotisolismo. A gestante no grupo
do baixo risco estava com 24 semanas de gestação, apresentava ganho de
peso dentro da média (4 kg) e não possuía sinais de cushing. As distorções
nestes valores podem ter decorrido da influência de fatores externos que não
ficaram claramente definidos no estudo, como por exemplo, o grau de estresse
vivenciado por cada gestante.
A importância do estudo das alterações do eixo HPA na gestação, e
suas conseqüências para a mãe e o feto é cada vez mais evidente
(19)
. Ocorre
que a análise do eixo encontra dificuldade, esta decorrente das próprias
alterações fisiológicas do período gestacional. Os testes, atualmente
disponíveis para identificar o hipercortisolismo na gestante, apresentam
inúmeras limitações. Estes estão relacionados com alta proporção de
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45
resultados falso positivos. Os testes de supressão com dexametasona, sofrem
influência da resistência aos glicocorticóides na gravidez e necessitam de
padronização, com utilização de pontos de corte específicos para a gestação. A
interferência das mudanças no eixo HPA na gravidez sobre o cortisol livre
urinário é menor, pois se trata da fração livre do cortisol plasmático, entretanto
é um método trabalhoso e também necessita de normatização para a gestação.
O cortisol salivar também reflete a fração livre. A utilização do cortisol salivar,
medido através da electroquimioluminescência, como método de escolha para
a análise do hipercortisolismo na gestação é bastante promissora.
5. CONCLUSÃO
A EQL apresentou-se como um método satisfatório para dosagem do
cortisol salivar na gestação. Os dados apresentados mostram que a gestação
de alto risco cursa com níveis mais elevados de cortisol do que na gestação
baixo risco. A padronização do cortisol na gestação é importante, para a melhor
compreensão das repercussões das alterações neuroendócrinas da gravidez
para mãe e seu concepto.
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REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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50
FIGURAS
Tabela 1 Características clínicas da população estudada
____________________________________________________________________________________
Parâmetros Gestantes Alto Risco (G1) Gestantes Baixo Risco(G2)
_________________________________(n=18)_____________(n=20)_______________p____________
Idade (anos) 25,0 (7,0) 29,6 (3,3) 0,0006
Idade Gestacional (semanas) 31,8 (4,1) 31,9 (5,1) 0,940
Peso medido no 3º trim (Kg) 68,8 (14,0) 68,8 (8,2) 0,997
Peso medido no 1ºtrim (Kg) 62,8 (12,1) 60,5 (7,2) 0,496
Variação do peso 6,0 (4,3) 8,3 (7,2) 0,127
PAS (mmHg) 122,0 (17,0) 107,5 (11,6) 0,003
PAD (mmHg) 75,5 (11,9) 66,0 (8,8) 0,007
______________________________________________________________________________
Dados expressos como médias (± DP)
Tabela 2- Níveis de cortisol salivar por Electroquimioluminescência em 38
mulheres grávidas
Gestantes de Alto Risco(n=18) Gestantes deBaixo Risco (n=20)
Média (±DP)
20,23 (21,10)
11,45 (16,23)
P=0,007
Mediana 12,64
6,533 P=0,007
25% percentil 8,757
3,892
75% percentil 21,960
8,896
Diferença interquartil
13,205
5,004
Medidas do cortisol salivar medidos em nmol/ l
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51
Distribuição dos níveis de cortisol salivar de acordo com o grupo de
mulheres
0
20
40
60
80
100
120
0 5 10 15 20 25
gestantes
cortisol salivar nmol/l
G AR
G BR
Figura 1. Distribuição dos níveis de cortisol salivar, de acordo com o grupo de mulheres
envolvidas no estudo.
0
5
10
15
20
25
5 25 50 75
percentil
cortisol salivar nmol/l
G AR
G BR
Figura 2 Distribuição dos percentis das medianas do cortisol salivar nos 2 grupos estudados
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Cortisol Salivar
12,64
6,533
0
2
4
6
8
10
12
14
1 2
Cortisol Salivar mmol/l
Figura 3. Comparação das medianas do cortisol salivar entre os grupos de gestantes. Grupo1
gestantes de alto risco, grupo 2 gestantes de baixo risco.
Correspondência
Ana Carla P Montenegro
Endereço residencial: rua Dr Vicente Meira, 180/apt 1903
Espinheiro. CEP 52020-130. Recife-PE Brasil
Tels: (81) 3243-2255 / 87584004
e-mail: anacarlapmontenegro@hotmail.com
Informações sobre normas das publicações no anexo da dissertação
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53
4. CONSIDERAÇÕES FINAIS
As alterações neuroendócrinas que ocorrem na gestação humana ainda
são pouco conhecidas e estudadas pela maioria dos médicos. O período da
gravidez é extremamente complexo, não apenas pelas alterações físicas e
biológicas, mas principalmente pelas mudanças emocionais vivenciadas pelas
mulheres. Estudos com gestantes envolvem uma complexidade diferente, uma
vez que as abordagens devem considerar repercussão para dois indivíduos
(mãe e feto) e o grau de intervenção deve ser o mais prático e menos invasivo
possível. Estas considerações limitam o aprofundamento dos conhecimentos a
respeito das inúmeras transformações no eixo neuroendócrino materno, as
influências sofridas ao longo da gestação e o reflexo sobre o desenvolvimento
do feto.
O cortisol parece ser um bom marcador biológico da atividade do eixo
hipotalâmico-pituitário-adrenal. Atualmente, vem sendo utilizado com esta
finalidade em diversas aplicações médicas. Na gravidez, ocorrem alterações na
fração total do cortisol, devido ao aumento das globulinas carreadoras de
cortisol, o que dificulta a utilização dos métodos normalmente utilizados para
sua medição em mulheres não gestantes. O cortisol salivar mede a fração livre
do cortisol, sua coleta é prática, não invasiva e realizada pelo próprio paciente
em seu domicílio. O cortisol salivar utilizado para diagnóstico de cushing em
não gestantes possui equivalência em sensibilidade e especificidade com os
métodos atualmente disponíveis. A validação do cortisol salivar para o estudo
do eixo HPA na gravidez é muito interessante, pois atende às expectativas que
um método necessita para ser utilizado neste período.
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O hipercortisolismo fisiológico na gestação é conhecido. O cortisol
aumenta progressivamente durante a gestação, influenciado pela produção
placentária de ACTH e CRH, associado às alterações de sensibildade do eixo
HPA da gravidez. Acredita-se que o hipercortisolismo fisiológico é necessário
para o normal desenvolvimento fetal, entretanto quando ocorre uma
exacerbação deste nível de cortisol sua influência sobre a saúde materna e
fetal pode ser danosa. As causas exatas que levam o hipercortisolismo para
níveis acima do fisiológico para a gestação e o período em que a
susceptibilidade materna e fetal estão aumentadas não estão bem
estabelecidos.
O estudo original demonstrou que a técnica utilizada para medir o
cortisol salivar nas gestantes obteve resultados coerentes com a literatura. As
gestantes de alto risco apresentaram o cortisol salivar mais elevado comparado
com as gestantes de baixo. O método demonstrou o hipercortisolismo
gestacional, as gestantes de baixo risco apresentaram os níveis do cortisol
mais elevados que os parâmetros normais.
O médico não inclui na sua rotina de pré-natal a dosagem do cortisol,
porque não há um método confiável neste período para tal dosagem e sua
aplicabilidade clínica é desconhecida. Os estudos atuais demonstram a
importância da atividade do eixo neuroendócrino materno sobre o seguimento
da gestação. O crescimento e peso do feto são altamente influenciados pelo
cortisol materno. O parto prematuro é desencadeado, entre outros fatores, pela
elevação do CRH antes do período normal. O baixo peso do feto, associado ou
não à prematuridade, correlaciona-se com aumento de morbi-mortalidade fetal
e estudos recentes demonstram sua relação com o desenvolvimento de
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55
síndrome metabólica na fase adulta. A identificação precoce das grávidas que
possam apresentar níveis exacerbados de cortisol poderia prevenir
complicações maiores para mãe e feto, à medida que fosse dada uma atenção
maior para esta gestante.
O estresse psicológico materno durante a gestação pode influenciar o
desenvolvimento psíquico do recém-nascido. Alguns estudos demonstram que
alteração na atividade do eixo HPA materno influencia a programação do eixo
fetal em períodos sensíveis do seu desenvolvimento. De acordo com as
evidências desses estudos, filhos de mães que desenvolvem um grau de
estresse elevado, medido através do cortisol, possuem maior possibilidade de
desenvolvimento de alterações comportamentais na infância. As pesquisas
realizadas no campo da psiconeuroendocrinologia utilizam largamente o
cortisol salivar na avaliação do hipercortisolismo gestacional e sua relação com
alterações para o feto, entretanto não estabelecem valores referenciais para
sua utilização na prática médica.
Atualmente, as disciplinas que estudam o período gestacional não o
fazem de forma integrada. A obstetrícia enfoca as complicações inerentes ao
parto, os profissionais de saúde mental se preocupam com a depressão pós-
parto, os clínicos na identificação de patologias que não são próprias da
gravidez, a pediatria nas patologias do recém-nascido imediatas ao parto. A
importância da integração interdisciplinar nas pesquisas em gestantes
representa um avanço no campo do conhecimento sobre a gestação e permite
reconhecer esta fase como determinante na formação do indíviduo.
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6. ANEXOS
6.1. Cópia de aprovação no comitê de ética em Pesquisa em seres
humanos
6.2.Cópia do projeto de Pesquisa.
Obs. importante: O projeto inicial aprovado no comitê de ética previa a
comparação de duas técnicas para avaliação do cortisol: o cortisol salivar e o
livre urinário. As coletas foram iniciadas, porém a dificuldade operacional foi
extrema. O retorno das pacientes previamente selecionadas com a urina de 24
h foi pequeno. O projeto foi modificado para a comparação do cortisol saliva à
meia noite em grupos diferentes de gestantes (alto e baixo risco). Foi
comunicado ao comitê de ética e à coordenadora do mestrado, em reunião.
Decidido que não havia impedimento do ponto de vista ético, uma vez que se
estava retirando uma técnica.
6.3. Normas dos periódicos para submissão dos artigos
6.3.2. Artigo de Revisão-Revista Brasileira de Psiquiatria
6.3.2. Artigo Original - Jornal Brasileiro de Patologia e Medicina
Laboratorial
6.4 Cópia do consentimento livre e esclarecido
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