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UNIVERSIDADE DE PERNAMBUCO
FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS
MESTRADO EM TOCOGINECOLOGIA
SILVIA OLIVEIRA BEZERRA
COMPARAÇÃO DOS RESULTADOS HISTOPATOLÓGICOS DO
LINFONODO SENTINELA AXILAR E DO CONTEÚDO AXILAR
PÓS-QUIMIOTERAPIA NEOADJUVANTE
Recife
2007
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Catalogação na fonte
Alaide Alves de Melo – CRB-4/592
B574c
Bezerra, Oliveira Silvia
Comparação dos resultados histopatológicos do linfonodo
sentinela axilar e de linfonodos axilares pós-quimioterapia
neoadjuvante no câncer de mama
.
Silvia Oliveira Bezerra. Recife: [s/n],
2007.
116 p.:il.
Mestrado (Dissertação em Tocoginecologia) – Faculdade de
Ciências Médicas – Universidade de Pernambuco.
1. Câncer de mama. 2. Linfonodo sentinela. 3.
Quimioterapia neoadjuvante. 4. Corante azul patente.
I. Título.
CDU 618.19-006
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II
UNIVERSIDADE DE PERNAMBUCO
FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS
MESTRADO EM TOCOGINECOLOGIA
SILVIA OLIVEIRA BEZERRA
COMPARAÇÃO DOS RESULTADOS HISTOPATOLÓGICOS DO
LINFONODO SENTINELA AXILAR E DO CONTEÚDO AXILAR
PÓS-QUIMIOTERAPIA NEOADJUVANTE
Recife
2007
Dissertação aprovada pelo Colegiado do Mestrado
em Tocoginecologia da Faculdade de Ciências
Médicas da Universidade de Pernambuco, como
requisito parcial para a obtenção do título de Mestre
em Medicina
Área de Concentração: Tocoginecologia
Orientador: Prof. Dr. Antonio Simão dos Santos
Figueira Filho
UNIVERSIDADE DE PERNAMBUCO
REITOR
Prof. Dr. Carlos Fernando de Araújo Calado
VICE-REITOR
Prof. Dr. Reginaldo Inojosa Carneiro Campello
PRÓ-REITORA DE PÓS-GRADUAÇÃO
Profª. Drª. Viviane Colares Soares de Andrade Amorim
COORDENADOR DE PÓS-GRADUAÇÃO
Prof. Dr. Fernando Buarque de Lima Neto
DIRETOR DA FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS
Prof. Dr. Marcelo Lins Cirne de Azevedo
COORDENADOR DE PÓS-GRADUAÇÃO DA FACULDADE DE CIÊNCIAS
MÉDICAS
Prof. Dr. Rivaldo Mendes de Albuquerque
COORDENADORA DO PROGRAMA DE TOCOGINECOLOGIA
Profª. Drª. Laura Olinda Bregieiro Fernandes Costa
III
COMPARAÇÃO DOS RESULTADOS HISTOPATOLÓGICOS DO LINFONODO
SENTINELA AXILAR E DO CONTEÚDO AXILAR PÓS-QUIMIOTERAPIA
NEOADJUVANTE
Mestranda: Silvia Oliveira Bezerra
Orientador: Prof. Dr. Antonio Simão dos Santos Figueira Filho
Data da defesa: 29 de novembro de 2007
Data da aprovação, após alterações sugerdias pela Banca Examinadora:
07 de março de 2008
BANCA EXAMINADORA
Prof. Dr. Rivaldo Mendes de Albuquerque
Instituição – Universidade de Pernambuco
Prof. Dr. Luiz Oscar Cardoso Ferreira
Instituição – Universidade de Pernambuco
Prof. Dr. Artur Lício Rocha Bezerra
Instituição – Universidade de Pernambuco
IV
DEDICATÓRIA
“A coisa mais indispensável a um
homem é reconhecer o uso que
deve fazer do seu próprio
conhecimento”
Platão
Ao meu pai, Simith, amigo e “mais que exemplo”, cuja trajetória marcou a ética
dos meus passos.
A minha mãe, Marinilda, conselheira dedicada, cujas virtudes serviram de base
para que seus filhos caminhassem de forma correta ao longo da vida.
Ao meu esposo, Daniel, companheiro, cujo sentimento conduziu-me a partilha
de ideais, alegrias e tristezas.
As minhas filhas, Daniela e Bruna, partes de mim, pelos momentos de
ausência.
A minha família, cujos sentimentos de amor, união e solidariedade geraram
estímulo suficiente para vencer os desafios do dia a dia.
V
AGRADECIMENTOS
“Feliz aquele que transfere o que sabe
e aprende o que ensina”
Cora Coralina
Ao meu Deus, que permitiu concluir mais esta etapa de minha vida.
Ao Dr. Antônio Figueira, pela valiosa contribuição a minha formação em
Mastologia, especialmente pela confiança, dedicação e orientação neste
trabalho.
Ao Dr. João Esberard Beltrão, que, com primorosas sugestões, engrandeceu a
elaboração desta dissertação.
Ao Dr. Rossano Araújo, cujo conhecimento em Oncologia Clínica muito
contribuiu para o meu aperfeiçoamento nesta especialidade e estimulou a
elaboração deste estudo.
Aos colegas, residentes e estagiários da equipe de Mastologia do Hospital
Universitário Oswaldo Cruz, que colaboraram com dedicação e paciência na
parte prática desta dissertação.
À equipe de Patologia do Hospital Universitário Oswaldo Cruz, especialmente a
Drª. Maria Luciana Ribeiro do Vale, cuja contribuição proporcionou segurança
às decisões terapêuticas instituídas para as pacientes.
A Drª. Maria do Carmo Abreu e Lima, pela gentileza e disponibilidade no
momento em que necessitamos de seu conhecimento.
VI
Ao Dr. Rivaldo Mendes de Albuquerque e Dr. Luiz Oscar Cardoso Ferreira que,
por meio de críticas construtivas, muito contribuíram para o aperfeiçoamento
desta dissertação.
Às pacientes, que fizeram parte deste trabalho, por terem depositado confiança
na pesquisa científica, na esperança de um futuro melhor.
VII
RESUMO
A abordagem cirúrgica do câncer de mama, ao longo do tempo, evoluiu desde
a mastectomia radical com linfadenectomia completa, um processo muito
invasivo e mutilante, para a biopsia do linfonodo sentinela, a qual associa o
procedimento diagnóstico com alta sensibilidade e especificidade para tumores
em estadio inicial, à preservação da estética corporal. Nos últimos anos se tem
tentado ampliar o emprego da biopsia do linfonodo sentinela a mulheres com
câncer em estadio avançado, submetidas a mastectomia radical. No primeiro
artigo, resgatou-se o curso histórico dessas conquistas. Detalharam-se: a
evolução do tratamento cirúrgico do câncer de mama e a influência dos novos
conceitos de linfonodo sentinela e de cadeia sentinela, ensejando cirurgias
menos agressivas, esteticamente mais adequadas para conferir melhor
qualidade de vida a essas mulheres. No segundo artigo, com o objetivo de
avaliar a concordância dos achados histopatológicos do linfonodo sentinela
axilar com aqueles dos linfonodos axilares obtidos por linfadenectomia axilar
completa, após quimioterapia neoadjuvante para câncer de mama avançado
realizou-se estudo prospectivo, clínico, com comparação histopatológica de
grupos de linfonodos, no Hospital Universitário Oswaldo Cruz – Recife,
Pernambuco, envolvendo 21 mulheres, portadoras de câncer mamário em
estadio III ou IV, submetidas à mastectomia radical à Maden após biópsia de
linfonodo sentinela e quimioterapia neoadjuvante, entre Outubro de 2005 e
Outubro de 2006. Empregaram-se os programas EPI-INFO, versão 6.4d, e
Statistical Package for Social Sciences (SPSS), versão 13.0, para organização
e análise dos dados. Para comparação dos resultados histopatológicos,
usaram-se o teste exato de Fisher em nível de significância de 5%, o teste
Kappa e os cálculos de concordância, sensibilidade, especificidade, valores
preditivos positivo e negativo, proporção de falsos negativos e de falsos
positivos. A pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Centro
Integrado de Saúde Amaury de Medeiros. Predominou tumor em estadio IIIA
(66,7%), seguindo-se IIIB (23,8%) e IV (9,5%), de tipo histológico carcinoma
ductal (85,7%), lobular (9,5%) ou mucinoso (4,8%). Quanto à pesquisa do
linfonodo sentinela pela técnica do azul patente, em 7 (25%) pacientes, não foi
possível identificá-lo, sendo excisados um linfonodo em 90,5% e dois em 9,5%
das pacientes. Comparando a positividade de células neoplásicas de linfonodo
sentinela à dos linfonodos axilares, as taxas de concordância, falsos negativos
e falsos positivos foram: 71,4%, 38,5% e 12,5%, respectivamente; enquanto
que a sensibilidade e a especificidade do método igualaram-se a 61,5% e
87,5%, respectivamente, com grau de concordância significante (p=0,027;
κ=0,447). Conclusão: Em relação aos resultados de outros estudos, a taxa de
concordância foi menor, a taxa de falsos negativos maior, assim como a taxa
de identificação esteve dentro dos limites esperados. Constatou-se também
baixa sensibilidade, alta especificidade e significante grau de concordância
moderado.
Palavras-chave: Câncer de mama. Linfonodo sentinela. Quimioterapia
neoadjuvante. Corante azul patente.
VIII
ABSTRACT
The surgical boarding of the breast cancer, throughout the time, evolved since
the radical mastectomy with complete lymphadenectomy, an invasive and very
mutilant process, to lymph node sentinel biopsy, which associates the
diagnostic procedure with high sensibility and specificity for tumors in initial
stadium, to the aesthetical body preservation. On last years, it has attemped to
extend the job of the lymph node biopsy to women with cancer in advanced
stadium, submitted to radical mastectomy. In the first article, the historical
course of these conquests was rescued. They had been detailed: the evolution
of the surgical treatment of the breast cancer and the influence of the new
concepts of lymph node sentinel and chain sentinel, trying less aggressive
surgeries, aesthetic more adjusted to better confer quality of life to these
women. In the second article, with the objective to evaluate the agreement of
histopathologic findings of sentinel lymph node with those of axillary lymph
nodes obtained by complete axillary lymphadenectomy, after neoadjuvant
chemotherapy for advanced breast cancer became fullfilled a prospective,
clinical study with histopathologic comparison of lymph node groups, at the
Hospital Universitário Oswaldo Cruz - Recife, Pernambuco, Brazil, involving 21
women, carriers of breast cancer in stadium III or IV, submitted to Maden’s
radical mastectomy after lymph node biopsy and neoadjuvant chemotherapy,
from October 2005 to October 2006. Programs EPI-INFO, version 6.4d and
Statistical Package for Social Sciences (SPSS), version 13.0, softwares were
used for data organization and analysis. For comparison of histopathologic
results, Fisher exact test, with significance level equal to 5%, Kappa test and
calculi of agreement, sensibility, specificity, positive and negative predictive
values, ratio of false negatives and positives were performed. The research was
approved by Ethics Committee in Research of Centro Integrado de Saúde
Amaury de Medeiros. There was predominance of IIIA tumor stage (66.7%),
followed by IIIB (23.8%) and IV (9.5%), with ductal carcinoma (85.7%), lobular
carcinoma (9.5%) or mucinous carcinoma (4.8%). Sentinel lymph node biopsy,
performed by patent blue technique, was not identified in 7 (25%) patients; one
lymph node was excised in 90.5% and two in 9.5% of the patients. Comparing
positivity for neoplasic cells in sentinel lymph node to axillary lymph nodes,
rates of agreement, false negatives and false positives were: 71.4%, 38.5% and
12.5%, respectively, while sensibility and specificity were equal to 61.5% and
87.5%, respectively, with significant degree of concordance (p=0,027; κ=0,447).
Conclusion: Related to results of other studies, concordance rate was smaller,
false negative rate higher and identification rate was within expected limits.
There were also low sensibility, high specificity and a significant degree os
moderate concordance.
Key words: Breast cancer. Sentinel lymph node biopsy. Modified radical
mastectomy.
IX
LISTA DE QUADROS
Quadro 1 – Ensaios clínicos do Instituto de Câncer de Milão .......................... 24
Quadro 2 – Classificação Clinica TNM dos carcinomas mamários ................. 30
Quadro 3 – Taxa de identificação e de falsos negativos de linfonodos sentinela
relatados em estudos entre 2004 e 2007......................................................... 35
Quadro 4 – Taxa de identificação e de falsos negativos referidas para cirurgia
de linfonodos sentinela para tumores multicêntricos e multifocais................... 37
Quadro 5 – Interpretação qualitativa dos valores de Kappa como grau de
concordância além da chance.......................................................................... 59
Quadro 6 –- Características dos linfonodos sentinela e linfonodos axilares das
21 mulheres submetidas Hospital Universitário Oswaldo Cruz - Recife –
Outubro de 2005 / Outubro de 2006................................................................. 92
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - Distribuição das variáveis sócio-demográficas de 21 pacientes
portadoras de câncer de mama - Hospital Universitário Oswaldo Cruz - Recife –
Outubro de 2005 / Outubro de 2006................................................................. 61
Tabela 2 – Distribuição das localizações tumorais das 21 pacientes portadoras
de câncer de mama - Hospital Universitário Oswaldo Cruz - Recife – Outubro
de 2005 / Outubro de 2006............................................................................... 62
Tabela 3 – Comparação dos resultados histopatológicos de linfonodos
sentinela e linfonodos da cadeia axilar das 21 pacientes com linfonodo
sentinela identificado por azul patente - Hospital Universitário Oswaldo Cruz -
Recife – Outubro de 2005 / Outubro de 2006................................................... 63
X
LISTA DE SIGLAS
AC – Doxorrubicina e ciclofosfamida
CMF – Ciclofosfamida, metotrexate e fluorouracil
DNA – Ácido desoxirribonucleico
FAC – Doxorrubicina, ciclosfamida e fluorouracil
FEC – Epirrubicina, ciclofosfamida e fluorouracil
NCCN – National Comprehensive Cancer Network
NIH – National Institutes of Health
NSABP – National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project
SBM – Sociedade Brasileira de Mastologia
TNM – Tamanho do tumor, linfonodos regionais e presença de metástase à
distância
SPSS – Statistical Package for Social Sciences
XI
SUMÁRIO
RESUMO................................................................................................................VII
ABSTRACT............................................................................................................VIII
CONSIDERAÇÕES INICIAIS........................................................................... 12
Artigo I – História do câncer de mama – de Halsted à pesquisa do linfonodo
sentinela........................................................................................................... 16
Resumo ..................................................................................................................18
Abstract ..................................................................................................................18
Introdução............................................................................................................... 18
Histórico das técnicas cirúrgicas.............................................................................19
A introdução da quimioterapia e da hormonioterapia na neoadjuvância e na
adjuvância do câncer de mama ..............................................................................26
Sistematização dos estadios do carcinoma de mama.............................................29
A técnica de avaliação do linfonodo sentinela e a circulação linfática mamária ......31
Referências Bibliográficas....................................................................................... 41
Artigo II – Comparação da avaliação histopatológica do linfonodo sentinela
axilar com os linfonodos axilares pós-quimioterapia neoadjuvante no câncer de
mama ............................................................................................................... 49
Resumo ..................................................................................................................51
Abstract ..................................................................................................................52
Introdução ........................................................................................................ 53
Sujeitos e métodos........................................................................................... 55
Variáveis.................................................................................................................56
Técnicas e procedimentos ......................................................................................57
Aspectos éticos.......................................................................................................60
Resultados ....................................................................................................... 60
Características tumorais .........................................................................................61
Comparação entre as características histopatológicas do linfonodo sentinela e dos
linfonodos axilares .................................................................................................. 62
DISCUSSÃO .................................................................................................... 64
REFERÊNCIAS................................................................................................ 70
CONSIDERAÇÕES FINAIS ............................................................................. 75
REFERÊNCIAS TOTAIS.................................................................................. 76
APÊNDICES........................................................................................................... 88
APÊNDICE A - INSTRUMENTO DE COLETA ........................................................ 89
APÊNDICE B – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido................................91
APÊNDICE C – Características dos linfonodos sentinela e linfonodos axilares das
pacientes ................................................................................................................92
ANEXOS................................................................................................................. 93
ANEXO A – APROVAÇÃO PELO COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA DA
UNIVERSIDADE DE PERNAMBUCO.....................................................................94
ANEXO B – PROJETO DE PESQUISA ..................................................................95
ANEXO C – NORMAS EDITORIAS DA REVISTA BRASILEIRA DE MASTOLOGIA
.............................................................................................................................115
CONSIDERAÇÕES INICIAIS
O câncer de mama é considerado um dos grandes problemas de
saúde pública no mundo, pois, entre as neoplasias malignas que acometem o
sexo feminino, é a principal causa de mortalidade nos países desenvolvidos e
em desenvolvimento (JEMAL et al., 2005). Além disso, é a neoplasia maligna
mais temida pelas mulheres, pois associa alta taxa de mortalidade a graves
efeitos psicológicos que acompanham a terapêutica cirúrgica, comprometendo
a imagem pessoal, a sexualidade e a qualidade de vida em geral (MAGALDI et
al., 2005).
No Brasil, estimaram-se, para 2006, 467.440 novos casos de
todos os tipos de câncer, dos quais 49.470, de câncer de mama em mulheres
(BRASIL, 2005). Apesar das campanhas de educação para a saúde, voltadas
para prevenção do câncer de mama, que têm contemplado o estímulo ao auto-
exame e à mamografia anual para mulheres a partir dos 40 anos de idade, a
taxa de mortalidade não tem se reduzido, porque o acesso a serviços
especializados ainda é restrito, do que deriva um número significativo de
mulheres com diagnóstico de câncer de mama em estadio avançado
(MAGALDI et al., 2005).
A etiologia do câncer de mama ainda não foi totalmente
esclarecida, pois alguns fatores de risco ainda são questionáveis. De acordo
com a American Council on Science and Health, os fatores de risco são
classificados em quatro categorias, conforme as evidências científicas que
embasam cada um (DUMITRESCU; COTARLA, 2005; MAKANEN; MUÑOZ,
2002; MORGAN; GLADSON, 1998; NCCN, 2004):
• Fatores estabelecidos de risco são aqueles comprovados por
estudos científicos, metodologicamente corretos e controlados: sexo, idade,
antecedentes pessoais ou familiares de câncer de mama, história de doenças
benignas proliferativas, exposição prolongada a estrógenos endógenos,
exposição a radiações ionizantes e obesidade pós-menopausa;
13
• Fatores aparentes de risco constituem os referidos por uma
grande parte dos estudos, não se podendo afirmar com segurança uma relação
causal com o câncer de mama: nuliparidade, terapia hormonal e uso de
contraceptivo hormonal;
• Fatores controversos de risco são aqueles sobre os quais há
evidências que apóiam e outras que negam sua relação com o câncer de
mama: lactação, uso de dietilestilbestrol, aborto, dieta rica em gordura, ingesta
de álcool e tabagismo;
• Fatores especulativos de risco assim denominados aqueles para
os quais existem poucos estudos que confirmem sua relação com o câncer de
mama, mas esta relação é fisiologicamente plausível: uso de fitoestrógenos,
exposição a xenoestrógenos, obesidade pré-menopausa, exposição a
radiações eletromagnéticas em ambiente ocupacional ou doméstico, volume
mamário e traumatismo mamário.
Essa multifatoriedade torna a prevenção do câncer de mama
difícil. Por esse motivo, historicamente, se tem buscado métodos que permitam
diagnóstico precoce e tratamentos cirúrgicos menos agressivos, com maior
taxa de sobrevida livre de doença (FERLAY et al., 2004).
O diagnóstico precoce foi possibilitado pelos avanços
tecnológicos da radiologia, viabilizando o exame das mamas por ultra-
sonografia e mamografia (GHAFOOR et al., 2003). Quanto ao tratamento, os
avanços consistiram em: técnicas cirúrgicas que permitiram ressecções
menores e menos mutiladoras e o desenvolvimento da quimioterapia, da
radioterapia e da hormonioterapia (TAWIL; ESCALLÓN; TORREGROSA,
2003). A esses avanços, associaram-se: o diagnóstico histopatológico intra-
operatório, de grande utilidade na técnica de biópsia do linfonodo sentinela,
assim como a preocupação com a qualidade de vida da paciente que motivou o
aprimoramento das reconstruções mamárias (FITZAL; GNANT, 2006).
A técnica de biópsia do linfonodo sentinela tem por objetivo evitar
o esvaziamento axilar completo e, conseqüentemente, o linfedema de membro
superior, as celulites, as alterações sensitivas e motoras, a redução da
14
mobilidade do ombro, a retração cicatricial e o comprometimento psicológico
que ocorre em aproximadamente 40% das pacientes submetidas a
esvaziamento axilar total (VERONESI et al., 1999). As taxas de seroma,
hematoma, infecções, linfedema, dor, parestesias e restrição de movimento
são significantemente menores quando se emprega a técnica de biopsia do
linfonodo sentinela e se reduz a agressividade cirúrgica, do que quando se
procede à dissecção axilar completa, nos casos em que não está indicada
(BARROS, 2003; BRESLIN et al., 2000; COHEN et al., 2000; MAGALDI et al.,
2005; RÖNKA et al., 2005).
Comprovada a validade da técnica de biópsia do linfonodo
sentinela para tumores pequenos, as pesquisas foram direcionadas para
contemplar um maior número de portadoras de câncer de mama, dentre as
quais mulheres submetidas à quimioterapia neoadjuvante (KUERER et al.,
2000). A quimioterapia neoadjuvante tem como vantagens permitir cirurgias
menos agressivas para as pacientes cujo tumor responde favoravelmente com
redução de volume, podendo ser submetidas a cirurgias conservadoras. Essa
neoadjuvância pode também erradicar metástases axilares comprovadas por
biópsia, assim como tumores primários localmente avançados, além de
funcionar como fator preditivo de futura resposta ao tratamento quimioterápico
adjuvante (KAUFMANN; VON MINCKWITZ; RODY, 2005).
No entanto questionava-se a possibilidade de a quimioterapia
neoadjuvante promover modificações na circulação linfática mamária
aumentando a taxa de falsos negativos para técnica de biópsia do linfonodo
sentinela, o que não foi comprovado por Breslin et al. (2000), ao determinarem
taxa de identificação de 94,1% e de falsos negativos igual a 12%. Esses
resultados, embora indicassem uma taxa de falsos negativos alta, apontaram
para a possibilidade de oferecer a técnica da biópsia do linfonodo sentinela a
essas mulheres.
A indicação deste procedimento nos casos de câncer mamário
pós-quimioterapia neoadjuvante ainda é assunto polêmico na literatura
mundial, com alguns trabalhos mostrando resultados desfavoráveis (NANSON
et al., 2000; NOGUCHI, 2004; PIATO et al., 2002; SCHENK et al., 2003) e
outros favoráveis (BALCH et al., 2003; BRADY, 2002; BRESLIN et al., 2000;
15
COHEN et al., 2000; HAID et al., 2001; PENDAS et al., 2004; STEARNS et al.,
2002; TAUSCH et al., 2002) à viabilidade da técnica; o que estimulou a
realização deste estudo, numa tentativa de contribuir para o aumento do
conhecimento nessa temática.
A presente dissertação está composta por dois artigos a serem
encaminhados à Revista Brasileira de Mastologia.
No primeiro, sob título História do câncer de mama – de Halsted à
pesquisa do linfonodo sentinela, por meio de revisão da literatura, resgatou-se
a história da cirurgia para tratamento de câncer de mama, desde o início da
mastectomia radical moderna, até os atuais conceitos de cadeia sentinela, que
têm possibilitado ofertar a técnica de biopsia do linfonodo sentinela a um
número maior de pacientes com câncer de mama.
No segundo artigo, com o título Comparação da avaliação
histopatológica do linfonodo sentinela axilar com os linfonodos axilares pós-
quimioterapia neoadjuvante no câncer de mama, apresenta-se um estudo
prospectivo, clínico, com comparação de grupos de linfonodos, envolvendo 21
mulheres com câncer de mama avançado.
Artigo I – História do câncer de mama – de Halsted à
pesquisa do linfonodo sentinela
17
História do câncer de mama – de Halsted à pesquisa do linfonodo
sentinela
History of breast cancer – from Halsted to sentinel lymph
node research
Sílvia Oliveira Bezerra
1
Antonio Simão dos Santos Figueira Filho
2
Endereço para correspondência
Drª. Sílvia Oliveira Bezerra
Rua General Abreu e Lima, n°. 87, apto 501
Bairro Tamarineira – Cidade do Recife – Pernambuco
CEP 52041-040
Fones: (81) 3426-3663
Fone: (81) 9963-9189
Email: silviaobezerra@terra.com.br
1
Médica Mastologista – Centro Integrado de Saúde Amaury Medeiros – Recife, Pernambuco,
Brasil
2
Prof. Titular de Mastologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade de
Pernambuco – Recife, Pernambuco, Brasil
18
História do câncer de mama – de Halsted à pesquisa do linfonodo
sentinela
Resumo
Ao longo do tempo, a cirurgia, um dos pilares fundamentais do tratamento do
câncer de mama, tem se modificado consideravelmente: as ressecções
radicais são menos freqüentes e as alternativas de tratamento complementar
têm ganhado maior importância. O presente artigo ilustra a evolução no tempo
do tratamento cirúrgico do câncer de mama e a influência dos novos conceitos
de linfonodo sentinela e de cadeia sentinela, ensejando cirurgias menos
agressivas, esteticamente mais adequadas para conferir melhor qualidade de
vida a essas mulheres.
Palavras-chave: Câncer de mama. História. Mama / cirurgia. Biópsia de
linfonodo sentinela
Abstract
Throughout time, surgery, one of the basic pillars of breast cancer treatment,
has been modified considerably: radical resections became less frequent and
the alternatives of complementary treatment have gained bigger importance.
The present article illustrates time evolution of surgical breast cancer treatment
and the influence of the new concepts of sentinel lymph node and sentinel
chain, allowing less aggressive surgeries, aesthetically more adjusted to confer
better quality of life to these women.
Key-words: Breast cancer. History. Breast / surgery. Sentinel lymph node
biopsy
Introdução
A descrição do câncer de mama tem sido enunciada desde o
Egito Antigo, indicando que a doença é uma entidade relativamente comum ao
longo da história da medicina, assim como a cirurgia, um dos pilares
fundamentais do tratamento do câncer de mama
84
.
19
O curso histórico do tratamento cirúrgico do câncer de mama foi
marcado por conquistas importantes, entremeadas de polêmicas e discussões
acirradas com o objetivo de encontrar a técnica menos agressiva, com
resultados esteticamente melhores e maior tempo de vida livre de doença.
O presente artigo tem por objetivo resgatar a história do
tratamento cirúrgico para câncer de mama, desde Halsted até 2007, com
ênfase no emprego da técnica da biópsia do linfonodo sentinela a um número
cada vez maior de mulheres.
Histórico das técnicas cirúrgicas
No presente trabalho admitiu-se a existência de quatro períodos
distintos na história do tratamento cirúrgico do câncer de mama, marcados por
eventos importantes buscando o objetivo último: maior tempo livre de doença
com a menor mutilação. O primeiro período, denominado pré-Halsted, foi
marcado por cirurgias cruentas, com alta taxa de mortalidade. O segundo
período, inaugurado por Halsted, teve como marco mastectomias radicais, sem
a preocupação estética, mas com maior taxa de sobrevida e menor taxa de
mortalidade. O terceiro período caracterizou-se pelo desenvolvimento de
técnicas cirúrgicas menos invasivas associadas à preservação estética da
mama. O quarto período, atualmente em curso, é marcado por cirurgias
minimamente invasivas com pesquisa do status linfonodal por meio da técnica
da biópsia do linfonodo sentinela, evitando a linfadenectomia axilar.
O primeiro periodo, denominado Era pré-Halsted, teve início com
o Papiro de Smith, datado de 3.000 - 2.500 a.C, no qual constavam os
primeiros relatos de que se tem comprovação. Foi marcado por cirurgias
cruentas, mutilantes, nas quais se empregaram métodos brutais para
amputação mamária, que não promoviam aumento da sobrevida das pacientes.
Os resultados de tais cirurgias eram insatisfatórios e a taxa de mortalidade
aproximava-se de 100%
71
.
No entanto nem sempre se preconizava a retirada de toda a
mama, o que motivou Charles Moore a publicar, em Londres, em 1867, um
20
tratado de cirurgia. Nesse tratado, considerava os cirurgiões desonestos com
eles mesmos e com suas pacientes quando não removiam a mama inteira,
mesmo na presença de tumores pequenos, além de indicar linfadenectomia
axilar completa, argumentando que não era possível reconhecer os linfonodos
comprometidos. Atribuiu a recorrência local ou próxima da cicatriz cirúrgica do
câncer da mama à remoção de quantidade insuficiente de pele, a partir de
1865. Foi nesse período que se desenvolveram o princípio técnico da
mastectomia e do esvaziamento axilar
20
.
A partir de 1865 houve outros avanços que interferiram
diretamente na cirurgia do câncer de mama: o desenvolvimento da anestesia
geral, da anti-sepsia, da histopatologia com o advento do microscópio e das
primeiras descrições de tecidos neoplásicos malignos. Na Alemanha, Rudolph
Virschow (1821–1902) firmou as bases celulares do câncer de mama e Lothar
Heidenhain comprovou a disseminação neoplásica da mama para os músculos
peitorais maior e menor, assim como para os vasos e nódulos linfáticos
axilares
61
. O conhecimento histopatológico reforçou o conceito de Moore de
que o tratamento do câncer de mama exigia, em todos os casos, mastectomia
e esvaziamento axilar
84
.
Em 1867, em Glasgow, Joseph Lister extirpou um tumor de mama
de sua irmã, por mastectomia radical com excisão de pele, tecido mamário,
fáscia e músculos peitoral maior e menor, conforme indicado por Moore, com
sobrevivência e cura da paciente, o que serviu de estímulo aos cirurgiões
alemães em prosseguir com os estudos da validade da afirmação de Moore
79
.
Richard Von Volkmann (1875) foi, sem dúvida, um dos mais
importantes precursores da cirurgia radical. Comprovou a invasão tumoral da
fáscia peitoral e praticava rotineiramente a extirpação dessa estrutura,
juntamente com toda a mama e os linfonodos axilares que se encontravam
enfartados. Famosos contemporâneos seus, chefes de serviços de cirurgia,
adotaram sua técnica, entre eles Czerny, na Áustria, Fisher (1829-1894) e
Küster (1839-1922), na Alemanha. Nos Estados Unidos, Samuel W. Gross
(1805-1884) também recomendava a operação de Volkman
78
.
A era pré-Halsted se encerra em 1882, com o início dos trabalhos
de William Stewart Halsted, influenciado principalmente pelos cirurgiões
21
alemães, como Richard Von Volkmann e Lothar Heidenhain. Halsted
estruturou, padronizou e inaugurou a moderna mastectomia radical,
empregando-a como rotina. A operação clássica de Halsted incluía a remoção
em bloco da mama, dos músculos peitorais e dos linfonodos regionais axilares,
nessa ordem, utilizando enxerto de pele da coxa para fechamento da ferida
cirúrgica. Iniciava a prática da mastectomia com esvaziamento ganglionar
(também denominado esvaziamento axilar). Baseava sua proposta em
princípios anatômicos e mecânicos: o câncer crescia por extensão direta à
mama e ao grande peitoral, e, através dos vasos linfáticos, aos linfonodos
regionais, que funcionavam como filtros e barravam as células cancerosas por
um período desconhecido, anterior à disseminação sistêmica
60,61,82
.
Iniciava-se, pela primeira vez, um tratamento que melhorava de
forma significativa a sobrevida em 10 anos das pacientes, possibilitando taxa
igual a 10%, baixa em virtude de os tumores serem diagnosticados em estadio
avançado
25,61
.
Willy Meyer, em 1894, desconhecendo o trabalho de Halsted
publica uma técnica, na qual a ordem de excisão era a remoção do músculo
peitoral menor, para facilitar a dissecção axilar e excisão da glândula mamária,
usando pele da mama para fechamento do sítio cirúrgico. Essa modificação
técnica, pela primeira vez, divide a opinião dos cirurgiões quanto ao melhor
procedimento e inaugura uma fase, na qual um grupo de cirurgiões operava a
Halsted e outro tentava cirurgias menos mutilantes, mesmo obedecendo aos
princípios de Halsted
16
.
A implantação da mastectomia radical, em 1894, elevou a taxa de
sobrevida livre de doença em cinco anos de 4% a 29%. Este fato estimulou o
desenvolvimento de técnicas ainda mais agressivas, como a mastectomia
radical ampliada que incluía a extirpação dos linfonodos da parede torácica
anterior, em nível da cadeia mamária interna, e a mastectomia supra-radical,
com dissecção de ambas as cadeias mamárias internas e dos gânglios
mediastinais e da base do pescoço. No entanto esses procedimentos elevaram
a mortalidade operatória a 13%, sem melhora da sobrevida, o que motivou seu
desuso
60,84
.
22
A essa modificação cirúrgica associou-se o início do uso da
radioterapia. Em 1896, Gocht irradiou, pela primeira vez, mamas com neoplasia
maligna inoperável e identificou redução tumoral, fato que favoreceu as
tentativas de cirurgias menos agressivas
50
.
No início da década de 1930, Patey, em Londres, introduziu a
mastectomia radical modificada à Patey, que consistia na manutenção do
músculo grande peitoral, pois sua excisão não melhorava a sobrevida livre de
doença, mas promovia hemorragia intra-operatória significativa e grande
deformidade cosmética. Patey restringiu, também, o esvaziamento axilar a
tumores mais avançados
71
.
Em 1948, McWairter publicou um artigo incluindo quase 2.000
pacientes tratadas por mastectomia e radiação, identificando sobrevida livre de
doença por cinco anos de 62%, época em que, com mastectomia radical
isolada, obtinha-se taxa de 35% a 45%. A radioterapia passava, então, a ser
empregada como uma nova opção para aumentar a sobrevida livre de doença,
reduzir a recorrência, como também diminuir a incidência de edema no
membro ipsi-lateral à mastectomia
20,32,63
.
A partir de 1950, é despertado o interesse dos cirurgiões para
procedimentos mais conservadores. George Crile Junior publicou três artigos
comparando a taxa de recorrência de cinco, 10 e 15 anos, de pacientes
submetidas a mastectomia radical com aquelas tratadas com ressecções
mamárias menos extensas na Clínica de Cleveland. Concluiu o autor que, em
relação à taxa de recorrência, a mastectomia radical não se justificava para
pacientes com câncer de mama em estadio inicial, pois, além de infringir
deformidade e incapacidade, podia comprometer a resistência imunológica da
paciente às metástases, sem redução significativa da recorrência em cinco, 10
ou 15 anos. Por isso, advogou a cirurgia conservadora da mama, sem
linfadenectomia, quando os linfonodos axilares não estivessem palpáveis
21,22,23
.
Wallace Park e Lees (1951), McKinnon (1954) e Hardin Jones
(1951) sugeriram que os resultados do tratamento com cirurgia mínima de
câncer localizado, aferidos com base na taxa de sobrevida livre de doença por
cinco anos, poderiam ser semelhantes aos obtidos com mastectomia radical.
Mustakallio (1954) relatou que 84% das 127 pacientes em estadio I, tratadas
23
apenas com excisão local do tumor e radioterapia, após cinco anos não
apresentaram recorrência
4
.
Com base nesses resultados, Atkins et al.
4
em 1972, realizaram
uma coorte com seguimento de 10 anos de 370 pacientes, com idade de 50
anos ou mais, com câncer de mama em estadio I ou II, comparando dois
grupos: 188 mulheres tratadas com mastectomia radical à Halsted e 182, com
tumorectomia alargada com margem cirúrgica de 3 cm, submetendo ambos a
quimioterapia adjuvante com tiotepa e radioterapia. Nas pacientes com
linfonodos axilares clinicamente comprometidos, houve maior recorrência local
e à distância, além de menor sobrevida, no grupo submetido a tumorectomia
alargada, mas quando os linfonodos não estavam comprometidos, a taxa de
recorrência à distância e a sobrevida foi semelhante nos dois grupos, embora
tenha ocorrido maior incidência de recorrência local naquelas submetidas à
tumorectomia alargada.
Inspirados nos resultados favoráveis da cirurgia à Patey e da
mastectomia segmentar, em 1972, Madden et al.
47
publicaram uma nova
técnica de mastectomia radical com preservação dos dois músculos peitorais.
Os esforços para reduzir a agressividade cirúrgica prosseguiram,
agora no Instituto Nacional de Câncer de Milão, por um grupo liderado por
Umberto Veronesi, consistindo em três estudos aleatorizados, ensaios clínicos,
que são historicamente conhecidos como Milão I, Milão II e Milão III
72,87,89
,
cujas características e resultados estão resumidos no Quadro 1, para o qual
algumas explicações são necessárias.
24
Casos Controles
Estudo Período
n Técnica
Taxas de
recorrência local
n Técnica
Taxas de
recorrência local
Conclusão
Milão I
(A)
1973-1980 352 QUART
(1)
8,2%
349
Mastectomia
a Halsted
2,3%
-A mastectomia parece ser desnecessária
para carcinomas menores que 2 cm, sem
linfonodos axilares palpáveis
Milão II
(B)
1985-1987 345 TART
(2)
7,0%
360 QUART
(1)
2,2%
-O grupo caso teve maior taxa de
recorrência local, por esse motivo as
cirurgias conservadoras devem ser feitas
com excisão generosa de tecido normal
em volta do carcinoma, seguida de
radioterapia pós-operatória intensiva
Milão III
(C)
1987-1989 273 QUAD
(3)
8,8%
294 QUART
(1)
0,3%
-A administração de radioterapia após
quadrantectomia reduz o risco de
recorrência local em mulheres com
carcinoma mamário pequeno (< 3 cm de
diâmetro), mas pode não ser necessária
para mulheres com idade maior que 55
anos
Quadro 1 – Ensaios clínicos do Instituto de Câncer de Milão
NOTAS:
(1)
– QUART - quadrantectomia+linfadenectomia+radioterapia
(2)
– TART - tumorectomia+linfadenectomia + radioterapia externa+ implante de
192
Ir no sítio cirúrgico
(3)
– QUAD - quadrantectomia+linfadenectomia sem radioterapia profilática
FONTES:
(A)
– Salvadori, Veronesi et al.
72
(B)
– Veronesi et al.
89
(C)
– Veronesi et al.
87
25
A quadrantectomia proposta no estudo Milão I
72
, estava indicada
para pacientes com tumores menores que 2 cm e nódulos axilares clinicamente
negativos e consistia na preservação de tecido mamário, restringindo a excisão
ao quadrante comprometido por tumor com margens de aproximadamente 2
cm, associando radioterapia adjuvante, com dissecção dos nódulos axilares
nos três níveis de Berg, ou seja: nível I, correspondente aos linfonodos laterais
à margem lateral do músculo peitoral menor, nível II, formado por linfonodos
situados posteriormente ao músculo peitoral menor, nível III, formados por
linfonodos mediais, à margem medial do músculo e no espaço conhecido como
ápice da axila
90
.
No segundo estudo, é proposta a redução da agressividade
cirúrgica, restringindo a excisão do tumor seguida de dissecção axilar
completa, radioterapia externa e implante de irídio (
192
Ir) no sítio cirúrgico. Os
resultados insatisfatórios foram atribuídos à escassez de excisão das margens
em volta do carcinoma
89,90
. Esse insucesso fez com que no terceiro estudo, o
grupo empregasse apenas o QUAD, testando a eficácia da radioterapia pós-
operatória
87
.
A primeira pesquisa do grupo de Milão estimulou outros estudos a
comparar cirurgia conservadora com mastectomia à Patey ou à Madden
47
quanto à sobrevida livre de doença, para cinco e para 10 anos. O maior desses
estudos é o de Bernard Fisher, denominado Protocolo B-06 do National
Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP), no qual concluiu que as
pacientes podiam ser tratadas, de forma segura, com cirurgia conservadora e
radioterapia, encerrando o paradigma de Halsted, que vigorou por mais de 100
anos
30
. Inicia-se o terceiro período da história da cirurgia para tratamento de
câncer de mama
84
.
O terceiro período da história do tratamento cirúrgico do câncer de
mama caracteriza-se pela cirurgia com preservação de tecido mamário sadio,
por meio de cirurgias oncologicamente seguras e, também, para tumores
menores, o que foi possível pela implantação da triagem mamográfica, como
rastreamento para diagnóstico precoce do câncer de mama.
Esse contexto despertou duas linhas de pesquisa: uma referente
à possibilidade da adoção de técnica cirúrgica menos agressiva restrita à
26
tumorectomia com margem cirúrgica livre, e outra, relativa à radioterapia, quer
com a redução da incidência ao sítio cirúrgico, contrapondo-se à irradiação da
mama toda, quer reduzindo a dose. Dois estudos, uma coorte e um ensaio
clínico, realizados no Guy’s Hospital, ficaram consagrados, empregando
implante de
192
Ir no sítio cirúrgico, após tumorectomia alargada
64
.
No primeiro (Guy’s Hospital I), os resultados não foram
promissores, já que 37% das 27 pacientes incluídas no estudo tiveram
recorrência do câncer na mesma mama, após cinco anos. Os pesquisadores
explicaram o insucesso ao identificarem à histopatologia que em 15 pacientes
as margens cirúrgicas estavam comprometidas. A partir desse aprendizado, foi
desenvolvido, entre 1990 e 1992, um ensaio clínico, denominado Guy’s
Hospital II, que se diferenciou do primeiro estudo por: inclusão de pacientes
mais jovens (com 40 anos ou mais de idade), substituição do implante de
192
Ir
no sítio cirúrgico por césio (
137
Cs), exame histopatológico intra-operatório das
margens cirúrgicas e administração de alguma forma de terapia adjuvante em
92% das pacientes. A taxa de recorrência após um seguimento médio de 6,3
anos reduziu-se para 18%, o que comprovou a possibilidade de irradiação
restrita ao sítio cirúrgico e da adoção de técnicas menos agressivas.
Para compreender os avanços do terceiro período da história do
tratamento de câncer de mama, é necessário considerar algumas conquistas
científicas ocorridas entre 1950 e 2002, dentre as quais citam-se: melhoria no
tratamento com o advento da quimioterapia e o aprimoramento da
hormonioterapia, sistematização da classificação de estadiamento tumoral,
conhecido como sistema TNM, e novas descobertas da anatomia da circulação
linfática mamária.
A introdução da quimioterapia e da hormonioterapia na neoadjuvância e
na adjuvância do câncer de mama
Concomitante ao final do segundo período histórico da cirurgia de
câncer de mama, duas outras opções de tratamento são desenvolvidas: a
quimioterapia e a hormonioterapia. A quimioterapia é iniciada na década de
27
1970, como uma modalidade paliativa indicada a pacientes sem condição de
operabilidade; expande-se para pacientes com tumores localizados, como
quimioterapia adjuvante (pós-operatória) e, posteriormente, como quimioterapia
neoadjuvante (pré-operatória), para pacientes com tumores avançados, com a
finalidade de promover redução do tamanho tumoral e melhoria da condição de
operabilidade
36,50
.
Entre junho de 1973 e setembro de 1975, no Instituto Nacional de
Câncer, em Milão, foi realizado o primeiro ensaio clínico aleatorizado, para
determinar o comportamento tumoral após três ciclos de doxorrubicina e
vincristina, seguidos de radioterapia e nova quimioterapia adjuvante para
combater possíveis metástases à distância
10,24
. O mesmo grupo analisou os
resultados de cinco anos de seguimento de 386 pacientes com carcinoma
mamário comprometendo linfonodos axilares, mas sem metástases à distância
(estadio III). Todas foram submetidas a mastectomia à Halsted ou a
mastectomia modificada e, posteriormente, subdivididas em dois grupos: 179
casos não receberam qualquer tratamento adjuvante e 207 foram submetidas a
quimioterapia com 12 ciclos de ciclofosfamida, metotrexate e fluorouracil
(CMF). Concluíram que a quimioterapia era uma nova opção de tratamento, ao
constatarem maior taxa de sobrevida para o grupo CMF (78,4% versus 66,2%)
e maior sobrevida livre de doença em cinco anos (59,5% e 44,6% para o grupo
CMF e o controle, respectivamente)
70
.
Em 1975, foi desenvolvido um estudo clínico aleatorizado com
administração de 1-fenilalanina mostarda (L-PAM) como quimioterápico
adjuvante à mastectomia de pacientes com câncer primário com axila positiva.
Foi identificada diferença significante em favor da L-PAM comparada a um
grupo placebo, quanto a tempo livre de doença, especialmente nas pacientes
em pré-menopausa
29
.
A partir dos bons resultados da quimioterapia adjuvante, entre
1988 e 1993, o National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP-
B18) desenvolveu um estudo prospectivo com os objetivos de: a) determinar se
a quimioterapia pré-operatória pode prolongar o tempo livre de doença mais
efetivamente que a quimioterapia adjuvante; b) avaliar a resposta primária
tumoral à quimioterapia neoadjuvante e correlacionar essa resposta ao tempo
28
livre de doença e ao tempo de sobrevida; c) determinar se a quimioterapia
neoadjuvante poderia reduzir o tamanho do tumor e permitir que um número
maior de mulheres pudesse ser submetido a cirurgias conservadoras, assim
como reduzir a incidência de recorrência ipsi-lateral; d) determinar se os
padrões de DNA do ciclo reprodutivo celular mamário (nas fases haplóides e S)
poderiam ser modificados pela quimioterapia neoadjuvante e se essas
modificações se correlacionavam com o tempo livre de doença e o tempo de
sobrevida
10,30
. Após diagnóstico por punção aspirativa com agulha fina, as
1313 pacientes foram subdivididas aleatoriamente em dois grupos que se
diferenciavam porque exclusivamente o caso recebia quatro ciclos de
doxorrubicina e ciclofosfamida (AC) no período pré-operatório. Ambos os
grupos foram submetidos a mastectomia total com linfadenectomia axilar ou
tumorectomia com dissecção axilar, seguida de radioterapia e quimioterapia
adjuvante com AC. Concluíram que a quimioterapia neoadjuvante era capaz de
reduzir o tamanho do tumor completa ou parcialmente (53% e 71%,
respectivamente), assim como aumentar a sobrevida (62% contra 38% para o
grupo controle, sem quimioterapia neoadjuvante). Esse estudo possibilitou a
cirurgia conservadora de câncer de mama a um grande número de mulheres
para as quais, anteriormente, a única opção era a mastectomia radical
10
.
A hormonioterapia vinha sendo utilizada há mais de 100 anos,
quando se publicaram os primeiros estudos de ooforectomia em pacientes com
câncer metastático de mama, com o objetivo de reduzir a ação estrogênica
sobre o tecido mamário, a qual promove maior proliferação das células
tumorais. Coube a Beatson, em 1896, sugerir a dependência hormonal de um
tumor, quando observou a regressão de lesões tumorais mamárias após
ooforectomia
37
.
O avanço da hormonioterapia, nas últimas décadas, consiste na
síntese de substâncias capazes de promover castração farmacológica, sem
necessidade de intervenção cirúrgica e, mais modernamente, de bloqueadores
competitivos de receptores de estrógenos e de progesterona nas células
mamárias. Origina-se a hormonioterapia adjuvante, que promove melhoria
significante na qualidade de vida das pacientes
18
.
29
A análise dos artigos publicados sobre técnicas cirúrgicas e
terapia neoadjuvante e adjuvante deixou perceber que a falta de padronização
da nomenclatura dos carcinomas mamários dificultava a compreensão e a
comparação dos trabalhos científicos, assim como dificultava o
referenciamento de pacientes para centros de tratamento de maior
complexidade. Por esse motivo foi desenvolvido o Sistema TNM.
Sistematização dos estadios do carcinoma de mama
Considerando o tamanho do tumor (T); os linfonodos regionais (N)
e a presença de metástase à distância (M), entre 1943 e 1952, Pierre Denoix,
na França, concebeu o Sistema TNM. A partir de 1950, a União Internacional
Contra o Câncer recomendou o uso do sistema TNM para classificação de
tumores em diversas localizações topográficas, incluindo o câncer de mama,
para o qual estabelecia cinco estadios: 0 – carcinoma in situ; I – invasão local
inicial; II – tumor primário limitado ou invasão linfática regional mínima; III –
tumor primário extenso ou invasão linfática regional extensa; IV – presença de
metástase à distância
2
.
Essa classificação permite inferir sobre o comportamento
biológico do tumor, selecionar condutas terapêuticas, prever complicações,
estimar prognósticos, organizar a avaliação dos resultados terapêuticos,
padronizar a publicação desses resultados, facilitar a troca de informações
entre especialistas e contribuir para a pesquisa oncológica. No entanto o
principal objetivo é a comparação entre os resultados terapêuticos, por estadio,
obtidos nos diversos centros de tratamento do câncer, nacionais e
internacionais
33
.
Essa classificação passou por diversas modificações até os dias
atuais, em função do progresso das técnicas diagnósticas cirúrgicas,
histopatológicas ou por imagem. Em 2002, a União Internacional contra o
Câncer publicou a sexta edição do Sistema TNM, na qual são identificados
cinco estádios para o câncer de mama detalhados no Quadro 2.
30
Estadios
Extensão do
tumor
Linfonodos
regionais
Metástase
à distância
Extensão do tumor Linfonodos regionais
Metástase à
distancia
Estadio 0
Tis N0 M
0
T0 – Não há evidência
de tumor primário
N0 – Ausência de metástase em linfonodos regionais M
0
- Ausente
Estadio I
T1 N0 M
0
Tis – Carcinoma in situ N1 – Linfonodos axilares homolaterais móveis M
1
- Presente
T0 N1 M
0
T1 N1 M
0
Estadio IIA
T2 N0 M
0
T2 N1 M
0
Estadio IIB
T3 N0 M
0
T0 N2 M
0
T1 N2 M
0
T2 N2 M
0
Estadio IIIA
T3 N1,N2 M
0
Estadio IIIB
T4 N0,N1,N2
M
0
Estadio IIIC
Qualquer T N3 M
0
N2 – Metástase em linfonodo(s) axilar(es) homolateral(is)
fixo(s) ou metástase clinicamente aparente* em
linfonodo(s) mamário(s) interno(s) homolateral(is), na
ausência de evidência clínica de metástase em
linfonodo(s) axilar(es)
N2a – Metástase em linfonodo(s) axilar(es) fixos uns aos
outros ou a outras estruturas
N2b – Metástase clinicamente aparente* em linfonodo(s)
mamário(s) interno(s), na ausência de evidência clínica
de metástase em linfonodo(s) axilar(es)
N3 – Metástase em linfonodo(s) infraclavicular(es)
homolateral(ais) com ou sem envolvimento de
linfonodo(s) axilar(es);ou clinicamente aparente* em
linfonodo(s) mamário(s) interno(s) homolateral(is), na
presença de evidência clínica de metástase em
linfonodo(s) axilar(es);ou metástase em linfonodo(s)
supraclavicular(es) homolateral(is) com ou sem
envolvimento de linfonodo(s) axilar(es) ou mamário(s)
interno(s)
N3a - Metástase em linfonodo(s) infraclavicular(es)
N3b - Metástase em linfonodo(s) mamário(s) interno(s) e
axilar(es)
N3c - Metástase em linfonodo(s) supraclavicular(es)
Estadio IV
Qualquer T Qualquer N M
1
T1 – ≤ 2 cm
T1mic ≤ 0,1 cm
T1a> 0,1 cm até 0,5 m
T1b> 0,5 cmaté 1 cm
T1c> 1 cm até 2 cm
T2 – >2cm até 5 cm
T3 – > 5 cm
T4 – Parede torácica /
pele
T4a – Parede torácica
T4b – Edema /
ulceração cutânea,
nódulos cutâneos
satélites
T4c – T4a e T4b
T4d – Carcinoma
inflamatório
Quadro 2 – Classificação Clinica TNM dos carcinomas mamários
Nota: * Clinicamente aparente – detectado por exame clínico ou por estudo de imagem (excluindo linfocintigrafia)
Fonte: American Joint Commiittee on Câncer
2
(2002).
31
A técnica de avaliação do linfonodo sentinela e a circulação linfática
mamária
Ao final do terceiro período da história do tratamento cirúrgico do
câncer de mama os ganhos foram as mastectomias com preservação de pele
da mama, facilitando a reconstrução imediata, as quadrantectomias e as
tumorectomias com resultados estéticos muito favoráveis, sem aumento do
risco de recorrência local ou regional devido ao uso da terapia neoadjuvante e
adjuvante
18,66,77
.
Foram os estudos sobre circulação linfática mamária que
iniciaram o quarto período da história do tratamento do câncer de mama,
fornecendo informações precisas e seguras sobre a necessidade do
esvaziamento axilar para os tumores com até 3 cm de diâmetro. O marco
histórico do início desse período é a descoberta do linfonodo sentinela.
Os estudos sobre a anatomia da circulação linfática mamária
foram priorizados desde 1867, quando Moore recomendou a linfadenectomia
axilar. O desenvolvimento de técnicas cirúrgicas menos invasivas não
dispensou o estudo da axila, pela existência da dúvida quanto a sua
importância na recorrência do câncer de mama. Isso estimulou pesquisas
sobre a anatomia da circulação linfática mamária, que culminaram com a
publicação de Berg, em 1955. O autor identificou a existência de três níveis
anatômicos cirúrgicos dos linfonodos axilares, que pareciam corresponder à
ordem com que seriam invadidos por células tumorais neoplásicas. Esse
conhecimento permitiu a linfadenectomia parcial com sucesso. Com base nos
resultados obtidos entre 1970 e 1990, a Conferência de Consenso do National
Institute of Health recomendou dissecção axilar de rotina dos níveis I e II de
Berg para estadiamento e prevenção da recorrência axilar
58
.
A recomendação da Conferência de Consenso, de 1990, dividiu
as opiniões dos mastologistas: um grupo insistia no esvaziamento axilar
radical, independente da técnica cirúrgica adotada, e outro a restringia aos
casos de estadio avançado. As opiniões ficaram ainda mais divididas a partir
32
da publicação do trabalho de Moffat et al.
53
em 1992, ao comprovarem uma
incidência de skip metástases, variando de 1,2% a 11,4%, ou seja, de invasão
de células tumorais neoplásicas malignas dos linfonodos axilares do nível III de
Berg e de linfonodos inter-peitorais de Rotter, com os níveis I e II de Berg
negativos. Nesses casos, a linfadenectomia parcial promoveria manutenção de
células metastáticas, e, portanto, recorrência do câncer de mama, reduzindo a
sobrevida livre de doença em cinco anos em mais de 40%. Os autores
consideraram que o esvaziamento axilar total seria mais bem tolerado pelas
pacientes do que a linfadenectomia parcial com radioterapia.
As pesquisas estimulavam estudos sobre a circulação linfática
com o objetivo de buscar novas opções diagnósticas e terapêuticas para
indicação precisa da extensão da cirurgia, o que se obteve a partir dos estudos
de Cabanas investigando câncer peniano
9
.
Em 1977, Cabanas
13
relatou que, injetando corante azul patente
na rede linfática peniana, o primeiro linfonodo que se corava seria aquele que
abrigava metástase. Dessa forma, se ele estivesse negativo para células
neoplásicas, a dissecção dos linfonodos inguinais seria desnecessária. Ao
primeiro linfonodo que abrigou metástase, identificado como o primeiro que se
corou na rede linfática local, Cabanas
13
denominou linfonodo sentinela.
A técnica de Cabanas
13
passou a ser empregada por Morton et
al.
54
, a partir de 1992, para mapeamento intra-operatório de linfonodo sentinela
com azul de isossulfan em cirurgia de melanoma maligno. Em 1993, o
Consenso Internacional consolidou o conceito de linfonodo sentinela, baseado
em evidências de diversos estudos que comprovaram a existência de um
padrão ordenado e preditível de drenagem linfática para o território de um
linfonodo regional, que atuava como filtro efetivo de células tumorais;
reconheceram também o método como minimamente invasivo, válido e seguro
para redução da agressividade cirúrgica
41
.
A técnica do linfonodo sentinela para câncer de mama tem por
objetivo evitar o esvaziamento axilar completo e, conseqüentemente, o
linfedema de membro superior, as celulites, as alterações sensitivas e motoras,
a redução da mobilidade do ombro, a retração cicatricial e o comprometimento
psicológico que ocorre, em aproximadamente 40% das pacientes submetidas a
33
esvaziamento axilar total
88
. As taxas de ocorrência de seroma, hematoma,
infecções, linfedema, dor, parestesias e restrição de movimento são
significantemente menores quando se emprega a técnica do linfonodo sentinela
e se reduz a agressividade cirúrgica do que quando se procede à dissecção
axilar completa, nos casos em que não está indicada
6,12,17,48,69
.
Dentre os métodos de detecção do linfonodo sentinela, estão: o
do corante vital e o radioguiado. O método radioguiado fundamenta-se na
absorção de um colóide marcado por Tecnécio radioativo (
99m
Tc), que é
transportado através dos vasos linfáticos e captado nos linfonodos por
fagocitose realizada por macrófagos, o que promove a retenção do colóide
radioativo no linfonodo sentinela, cuja radiação é identificada por uma gama-
câmara, na véspera da cirurgia, e, no período intra-operatório, por um detector
portátil de radiatividade (gama-probe), o qual emite sinais sonoros intermitentes
e apresenta em visor digital o número de emissões radioativas do marcador
57
.
Doze horas após injeção subareolar da solução do radiocolóide,
registra-se a localização do linfonodo sentinela, em película fotográfica, com o
uso da gama-câmara. A detecção intra-operatória do linfonodo sentinela
marcado, é feita em três fases. Na primeira, introduz-se o detector de
radioatividade (gama-probe) no conteúdo axilar, através de uma incisão na
pele, na região próxima àquela identificada pela gama-câmara como de maior
emissão. O linfonodo sentinela é reconhecido por ser aquele que contém
radioatividade, no mínimo duas vezes maior, do que o tecido circunjacente. Na
segunda fase, retira-se o linfonodo identificado e reintroduz-se a gama-probe
no conteúdo axilar, na tentativa de identificar outros linfonodos sentinela. Finda
a exérese, reintroduz-se a gama-probe no sítio cirúrgico onde estava o
linfonodo sentinela, e, novamente, afere-se a radioatividade, que deve se
mostrar no mínimo igual à metade da emissão do linfonodo sentinela. Procede-
se, então, à terceira fase, que consiste na aproximação da gama-probe do
linfonodo excisado, que deverá ter radioatividade próxima àquela identificada
na primeira fase da localização
7
.
O método do corante do azul vital (azul patente) consiste na
injeção subareolar de 2,0 mL de solução do corante a 2,5% em cloreto de sódio
isotônico. Procede-se à massagem do sítio da infusão, durante 3 a 5 minutos,
34
tempo necessário para difusão do corante através das vias linfáticas até o
linfonodo sentinela. Em seguida, efetua-se incisão abaixo da prega axilar, na
região do início da área pilosa axilar, visualizando-se canalículo linfático corado
em azul, por meio do qual se localiza o linfonodo também corado. Este será o
linfonodo sentinela
7
.
Localizado o linfonodo sentinela, por qualquer dos métodos,
durante a cirurgia, ele é retirado e submetido a exame histopatológico para
diagnóstico de células neoplásicas malignas, cuja presença norteará o cirurgião
a avaliar a necessidade de esvaziamento axilar completo
6
.
Com a divulgação dos métodos de pesquisa do linfonodo
sentinela e sua utilização nos diversos serviços de mastologia, iniciaram-se as
pesquisas para sua padronização.
A partir de 1993, a técnica da biópsia do linfonodo sentinela
passava a ser considerada um procedimento de alta acurácia em prever o
estadio axilar e, quando negativa, não indicava a linfadenectomia axilar. Não é
mais uma técnica experimental. No entanto, à medida em que foi se difundindo
e se acumulou experiência com seu uso, outras controvérsias foram estudadas,
de tal forma que os conceitos de operabilidade, os critérios de contra- indicação
e a curva de aprendizagem foram se modificando com o tempo.
Direcionaram-se as pesquisas, inicialmente, para a comparação
dos métodos quanto ao: estadio linfonodal, taxas de identificação e de falsos
negativos dos linfonodos sentinela e no número mínimo de cirurgias para que o
mastologista adquirisse experiência na identificação do linfonodo sentinela,
(denominado curva de aprendizagem). Para isso foram realizadas pesquisas
utilizando apenas a localização do linfonodo sentinela com o método do azul
patente, depois apenas com o método radioguiado e, posteriormente, os dois
métodos na mesma paciente.
Giuliano
34
, em 1996, empregou o método para localização do
linfonodo sentinela em cadeia nodal axilar e, após a curva de aprendizagem, de
20 cirurgias, conseguiu identificá-lo em 93% dos casos e com acurácia de
100% em predizer o estadio linfonodal axilar. Em 1996, Albertini et al.
1
obtiveram acurácia de 92% na identificação do linfonodo sentinela,
35
empregando o método do corante azul patente associado ao método
radioguiado, preconizado por Flett et al.
31
em 1979. Em 1997, Veronesi
91
, em
Milão, obteve 97% de predição do estadio linfonodal axilar por identificação do
linfonodo sentinela com linfocintilografia e biópsia guiada por gama-probe em
pacientes com câncer de mama operável e axila negativa.
Os estudos realizados entre 2004 e 2007 têm comprovado uma
taxa de identificação variando entre 90,7% a 97,2%, e uma taxa de falsos
negativos variando de 2,3% a 8,9% (Quadro 3), o que tem sido atribuído a
experiência do cirurgião, ou seja, método do linfonodo sentinela é operador
dependente.
Autor Ano Método Falsos
negativos (%)
Taxa de
identificação (%)
Chagpar et al.
15
2004 Azul patente 8,9 90,8
Lamichhane et al.
46
2004 Radioguiado 7,1 95,7
Kang et al.
39
2004 Dois métodos 7,3 91,9
Figueira Filho
27
2007 Azul patente 2,3 90,7
Yen et al.
94
2007 Radioguiado 5,2 97,2
Quadro 3 – Taxa de identificação e de falsos negativos de linfonodos sentinela relatados
em estudos entre 2004 e 2007
NOTA: Resultados obtidos a partir dos textos originais
O aumento da taxa de identificação do linfonodo sentinela
derivou, entre outros fatores, da maior exigência para considerar um cirurgião
capacitado para a realização da técnica, tomando como parâmetro a curva de
aprendizagem, a qual, até 2006, incluía 20 procedimentos. Com o emprego do
método radioguiado e a necessidade da equipe cirúrgica ser integrada por um
médico nuclear e um patologista, responsável pela análise histopatológica do
linfonodo sentinela, orientando a decisão de esvaziamento axilar e do nível a
que este esvaziamento deveria ser feito, cada membro passou a interferir na
eficiência da equipe. Determinou-se que, com 40 procedimentos, o índice de
acerto da equipe igualava-se a 71% e, com mais de 100 procedimentos, a
98%
44,82
. Pelo fato de a técnica estar mais difundida, admite-se, hoje, que a
curva de aprendizagem é considerada completa a partir de 50 a 60 cirurgias,
com taxa de sucesso mínima de 94%. Historicamente, foi essa decisão que
contribuiu para a difusão da técnica do linfonodo sentinela
28
.
36
Em 2004, o Consenso Brasileiro de Controle do Câncer de Mama
e o Consenso do National Comprehensive Cancer Network admitiram que os
critérios de operabilidade pela técnica do linfonodo sentinela eram: presença de
câncer de mama infiltrante e inicial (estadio de T0 a T2), com diâmetro máximo
menor ou igual a 3 cm, axila clinicamente negativa e previsão de esvaziamento
axilar completo. Os critérios de não elegibilidade eram: pacientes com axila
clinicamente suspeita, tumores maiores que 3 cm, tumores em estadio TX
(tumor primário que não pode ser avaliado), multicentricidade e presença de
cirurgia prévia que alterasse a circulação linfática mamária ou história de
quimioterapia ou radioterapia mamária
73
.
A necessidade de esvaziamento axilar em pacientes com câncer
de mama precoce (estadio I, tumor até 2 cm) tem sido questionada, pois 75% a
90% dos linfonodos axilares nestes casos estão livres de doença
3
. No entanto,
nos estadios avançados, a pesquisa do linfonodo sentinela ainda não dispensa
o esvaziamento axilar. Se os linfonodos axilares estiverem comprometidos, é
importante que sejam extirpados para evitar recidiva a esse nível, fornecer
informações prognósticas, orientar a terapêutica e aumentar a sobrevida livre
de doença
12
.
Uma vez consagrada a validade da técnica, buscou-se ampliar
sua aplicabilidade a um número maior de pacientes, incluídas nesse grupo:
portadoras de tumores multicêntricos e multifocais; pacientes submetidas a
cirurgia mamária ou a biópsia de linfonodo sentinela; pacientes idosas e
obesas; portadoras de tumores maiores que 3 cm e pacientes submetidas à
quimioterapia neoadjuvante. Também foi pesquisado qual o melhor sítio de
injeção do marcador, sendo tentadas a região subareolar e as vias intradérmica
e subdérmica
59
.
Quanto à multicentricidade e multifocalidade, diversos estudos
foram realizados entre 1999 e 2004, comprovando-se alta taxa de identificação
e baixa taxa de falsos negativos (Quadro 4).
37
Autor Ano N
% de LS
identificados
% de LS falsos
negativos
Mertzathelin et al.
52
1999 16 98 -
Schrenk, Wayand
76
2001 19 100 -
Jim Kim et al.
38
2002 5 100 -
Ozmen et al.
62
2002 21 86 11
Kumar et al.
45
2004 59 93 -
Tousimis et al.
85
2003 70 96 8
Kumar et al.
45
2004 10 100 -
Quadro 4 – Taxa de identificação e de falsos negativos referidas para cirurgia de
linfonodos sentinela para tumores multicêntricos e multifocais
Nota: Resultados obtidos a partir dos textos originais
A partir da constatação de taxa de identificação igual a 93,7% e
acurácia do método a 96,8%, incluídos os casos de micrometástases (presença
de no mínimo um foco neoplásico maior que 0,2 mm e menor ou igual a 2 mm
de tamanho), assim como uma taxa de falsos negativos de 7,1%, em 2006,
pela primeira vez se aventou a hipótese de que nódulos multicêntricos e
multifocais poderiam não ser contra-indicações para biópsia de linfonodo
sentinela
26
, o que motivou Carmon et al.
14
(2006) a realizarem uma revisão
sobre anatomia da circulação linfática da mama e sugerirem a existência de
uma cadeia sentinela. Essa hipótese foi comprovada por Bembenek et al.
8
(2007) e Povoski et al.
68
(2007).
Historicamente, era de domínio científico a existência de um rico
complexo linfático sob o complexo aréolo-mamilar, denominado plexo de
Sappey, responsável por receber a linfa de toda a mama e drená-la para a
axila. A controvérsia residia na explicação de como ocorria o fluxo linfático
entre o plexo de Sappey e a axila, atravessando o parênquima mamário. A
comprovação, feita por Carmon et al.
14
em 2006, de que a mama contém uma
única unidade linfática, denominada cadeia sentinela, fez com que se
compreendesse que o linfonodo sentinela é representativo do estadio mamário.
Há uma correspondência de drenagem linfática entre a região profunda da
glândula mamária e a região superficial próxima à pele, de tal forma que,
qualquer que seja o sítio de infusão do marcador, independente da localização
38
do tumor na mama, o mesmo linfonodo será identificado, já que se situa numa
cadeia única.
A importância dessa informação é que se encerra a polêmica
quanto ao melhor sítio de injeção do marcador. A diferença entre os
marcadores passa a residir na facilidade técnica de localizar o linfonodo na
axila. Em países desenvolvidos, em virtude do risco de reação adversa ao
corante azul patente, o método radioguiado tem sido mais usado e as gama-
probes têm recebido atenção especial, no sentido de serem miniaturizadas e
com maior sensibilidade
40,80
, preferindo-se a injeção peri-areolar
9,58
. Nos países
em desenvolvimento, é o método do azul patente o mais empregado
7
. No
entanto, em virtude dos altos custos da assistência à saúde, na Europa e em
alguns serviços dos Estados Unidos, o método do azul patente tem sido
largamente empregado
8,26
.
Em relação à identificação do comprometimento do linfonodo
sentinela por células metastáticas, ainda é controverso o significado das
micrometástases. Com o aprimoramento da técnica de biópsia do linfonodo
sentinela na mama, passou a ser de fundamental importância o diagnóstico
histopatológico de seu comprometimento por células metastáticas para nortear
a decisão cirúrgica.
A presença de metástases muito pequenas, freqüentemente
denominadas micrometástases, tem dividido as opiniões. Um grupo as
considera como de pequeno significado clínico e outro, como aspectos que
podem determinar a indicação de esvaziamento axilar. O problema parece
residir no conceito de micrometástase. Ela tem sido definida como um depósito
metastático com dimensão igual ou menor que 2 mm; outros empregam o
termo para depósitos maiores que 0,2 mm
51
; ou ainda, como a porcentagem da
área do linfonodo envolvida pelo tumor
19
. Um último grupo de autores usa o
termo incorretamente para se referir a metástases ocultas, ou seja, não
identificadas nas primeiras secções coradas por hematoxilina-eosina, mas
reveladas em níveis mais profundos por esse corante ou pela coloração por
imuno-histoquímica, independente de seu tamanho
92
. Diante da polêmica, o
que se admite hoje é que linfonodos contendo metástases entre 0,2 mm e 2
mm não devem ser considerados como negativos
86
.
39
Quanto ao emprego da biópsia do linfonodo sentinela em
pacientes idosas, obesas, com tumores multicêntricos, ou mulheres submetidas
a cirurgias mamárias prévias, Bembenek et al.
8
(2007), analisando 455
mulheres, com idade entre 27 e 96 anos e índice de massa corpórea variando
entre 16 Kg/m e 42 Kg/m
2
, divididas em dois grupos, sendo 407 submetidas ao
método radioguiado, e 48, aos métodos radioguiado e azul patente,
encontraram taxa geral de identificação de 89%, sensibilidade de 91% e taxa
de falsos negativos de 18%, concluindo que essas características não contra-
indicam o uso da técnica do linfonodo sentinela.
Esses autores explicam a viabilização da técnica do linfonodo
sentinela, do ponto de vista funcional anatômico, por uma linfoangiogênese
rápida que mantém o sistema de drenagem linfática sentinela, mesmo em
presença de: alta atividade mitótica tumoral, desorganização da drenagem
linfática por cirurgia prévia ou volume mamário grande. Essa afirmação foi
anteriormente enunciada por outros autores
45,49,55,75
.
Com relação ao emprego da técnica do linfonodo sentinela em
mulheres submetidas à quimioterapia neoadjuvante, desde o ano de 1998 se
tem investigado a possibilidade de seu emprego
44
. A quimioterapia
neoadjuvante tem como vantagens permitir cirurgias menos agressivas para as
pacientes cujo tumor responde favoravelmente com redução de volume,
podendo até ser submetidas a cirurgias conservadoras; pode também erradicar
metástases axilares comprovadas por biópsia, assim como tumores primários
localmente avançados. No entanto questionava-se a possibilidade de a
quimioterapia neoadjuvante promover modificações na drenagem linfática
mamária aumentando a taxa de falsos negativos para biópsia de linfonodo
sentinela, o que não foi comprovado por Breslin et al.
12
(2000), ao
determinarem taxa de identificação de 94,1% e de falsos negativos igual a
12%. Esses resultados, embora indicassem uma taxa de falsos negativos alta,
apontaram para a possibilidade de oferecer a técnica do linfonodo sentinela a
essas mulheres.
Tausch et al.
83
, em 2002, compararam os resultados do linfonodo
sentinela de 70 mulheres submetidas à quimioterapia neoadjuvante a 1.567
não submetidas, com taxa de identificação igual a 84,3% e 87,3%
40
respectivamente, e taxa de falsos negativos, igual a 6,2% e 5,2%,
respectivamente, concluindo que, em relação à segurança e à identificação, a
técnica do linfonodo sentinela pode ser aplicada a pacientes pós-quimioterapia
neoadjuvante.
A indicação deste procedimento nos casos de câncer mamário
pós-quimioterapia neoadjuvante ainda é assunto polêmico na literatura
mundial, com alguns trabalhos mostrando resultados desfavoráveis à
viabilidade da técnica
56,59,67,74
e outros favoráveis
5,11,12,17,35,65,81,83
.
Xing et al.
93
em 2005, procederam a uma metanálise incluindo 21
estudos e 1.273 pacientes submetidas a quimioterapia neoadjuvante seguida
da pesquisa de linfonodo sentinela e linfadenectomia axilar, com o objetivo de
estimar a taxa de identificação e a sensibilidade da biópsia de linfonodo
sentinela nesses casos. Com base na taxa de identificação igual a 91%
(intervalo de confiança a 95%, 88%-94%), e sensibilidade a 88% (intervalo de
confiança de 95%, 84%-91%), concluíram que a técnica do linfonodo sentinela
é um instrumento válido para planejar tratamento para câncer de mama após
quimioterapia pré-operatória.
Esses resultados foram confirmados por Kinoshita et al.
42
em
2006, quando encontraram taxa de identificação de 93,5% e acurácia do
linfonodo sentinela em predizer o estado axilar igual a 95,8%, assim como taxa
de falsos negativos de 11,1%. Consideraram que essas taxas foram
semelhantes a de outros estudos sem neoadjuvância e, com base nisso,
indicaram a técnica do linfonodo sentinela usando injeção intradérmica de
radiocolóide, admitindo que mesmo que a quimioterapia neoadjuvante tivesse
promovido alteração do fluxo linfático do leito tumoral para a base da axila, do
que derivaria aumento da taxa de falsos negativos, o fluxo linfático mais
superficial, sendo rico e menos influenciado pelo efeito da quimioterapia do que
o parênquima, manteria a cadeia linfática sentinela pérvia, fazendo com que o
estadio do linfonodo sentinela representasse apropriadamente o estadio axilar.
Sem dúvida, a biópsia do linfonodo sentinela tornou-se o
procedimento de avaliação e estadiamento da axila, em pacientes com câncer
de mama, mais rapidamente aceito e mais difundido de todas as técnicas,
desde a época de Halsted. Isto se deveu a morbidade mínima e a alta acurácia
41
histológica que ela permite, principalmente quando realizada por uma equipe
multidisciplinar experiente, com curva de aprendizagem de 50 cirurgias ou
mais. Para assegurar e manter alta acurácia e baixa taxa de falsos negativos
da biópsia do linfonodo sentinela, os critérios de elegibilidade e as contra-
indicações relativas ao procedimento têm se modificado, de tal sorte que,
atualmente, cerca de 80% dos casos de câncer de mama podem ser
submetidos à pesquisa do linfonodo sentinela
28
.
A possibilidade de emprego da técnica de linfonodo sentinela para
tumores em estadio avançado poderia representar um ganho social de monta
para a paciente, na medida em que seria submetida a uma cirurgia menos
agressiva, e para o serviço de saúde, porque o procedimento reduz o tempo de
cirurgia, o tempo de internamento e a taxa de complicações. Esta se constitui
numa nova vertente de pesquisas referentes ao linfonodo sentinela
12,14,17
.
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Artigo II – Comparação da avaliação histopatológica do
linfonodo sentinela axilar com os linfonodos
axilares pós-quimioterapia neoadjuvante no
câncer de mama
Comparação da avaliação histopatológica do linfonodo
sentinela axilar com os linfonodos axilares pós-
quimioterapia neoadjuvante no câncer de mama
Comparison of histopathologic evaluation of axillary sentinel
lymph node to axillary lymph nodes after neoadjuvant
chemotherapy in breast cancer
Sílvia Oliveira Bezerra
1
Antonio Simão dos Santos Figueira Filho
2
Endereço para correspondência
Drª. Sílvia Oliveira Bezerra
Rua General Abreu e Lima, n°. 87, apto 501
Bairro Tamarineira – Cidade do Recife – Pernambuco
CEP 52041-040
Fones: (81) 3426-3663
Fone: (81) 9963-9189
Email: silviaobezerra@terra.com.br
1
Médica Mastologista – Centro Integrado de Saúde Amaury Medeiros – Recife, Pernambuco,
Brasil
2
Prof. Titular de Mastologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade de
Pernambuco – Recife, Pernambuco, Brasil
Comparação da avaliação histopatológica do linfonodo
sentinela axilar com os linfonodos axilares pós-
quimioterapia neoadjuvante no câncer de mama
Resumo
Objetivo: avaliar a concordância dos achados histopatológicos do linfonodo
sentinela axilar com aqueles dos linfonodos axilares obtidos por
linfadenectomia axilar completa, após quimioterapia neoadjuvante para câncer
de mama avançado. Pacientes e métodos: por estudo prospectivo, clínico,
com comparação histopatológica de grupos de linfonodos, no Hospital
Universitário Oswaldo Cruz – Recife, Pernambuco, analisaram-se os dados de
21 mulheres, portadoras de câncer mamário em estadio III ou IV, submetidas à
mastectomia radical à Maden após biópsia de linfonodo sentinela e
quimioterapia neoadjuvante, entre Outubro de 2005 e Outubro de 2006. O
exame histopatológico dos linfonodos sentinela excisados e do conteúdo axilar
obedeceu aos critérios do College of American Pathologists. Empregaram-se
os programas EPI-INFO, versão 6.4d, e Statistical Package for Social Sciences
(SPSS), versão 13.0, para organização e análise dos dados. Para comparação
dos resultados histopatológicos, usaram-se o teste exato de Fisher em nível de
significância de 5%, e o teste Kappa, além dos cálculos de concordância,
sensibilidade, especificidade, valores preditivos positivo e negativo, proporção
de falsos negativos e de falsos positivos. A pesquisa foi aprovada pelo Comitê
de Ética em Pesquisa do Centro Integrado de Saúde Amaury de Medeiros.
Resultados: Predominou tumor em estadio IIIA (66,7%), seguindo-se IIIB
(23,8%) e IV (9,5%), de tipo histológico carcinoma ductal (85,7%), lobular
(9,5%) ou mucinoso (4,8%). Quanto à pesquisa do linfonodo sentinela pela
técnica do azul patente, em 7 (25%) pacientes, não foi possível identificá-lo,
sendo excisados um linfonodo em 90,5% e dois em 9,5% das pacientes.
Comparando a positividade de células neoplásicas de linfonodo sentinela à dos
linfonodos axilares, as taxas de concordância, falsos negativos e falsos
positivos foram: 71,4%, 38,5% e 12,5%, respectivamente; enquanto que a
sensibilidade e a especificidade do método igualaram-se a 61,5% e 87,5%,
respectivamente, com grau de concordância significante (p=0,027; κ=0,447).
Conclusão: Em relação aos resultados de outros estudos, a taxa de
concordância foi menor, a taxa de falsos negativos maior e a taxa de
identificação esteve dentro dos limites esperados. Constatou-se também baixa
sensibilidade, alta especificidade e significante grau de concordância
moderado.
Unitermos: Câncer de mama. Biópsia do linfonodo sentinela. Mastectomia
radical modificada.
52
Abstract
Objective: to evaluate the agreement of histopathologic findings of sentinel
lymph node with those of axillary lymph nodes obtained by complete axillary
lymphadenectomy, after neoadjuvant chemotherapy for advanced breast
cancer. Patients and methods: within a prospective, clinical study with
histopathologic comparison of lymph node groups, at the Hospital Universitário
Oswaldo Cruz - Recife, Pernambuco, Brazil, data of 21 women, carriers of
breast cancer in stadium III or IV, submitted to Maden’s radical mastectomy
after lymph node biopsy and neoadjuvant chemotherapy, from October 2005 to
October 2006, were analyzed. The histopathologic examination of excised
sentinel lymph nodes and axillary content obeyed to College of American
Pathologists’ criteria. EPI-INFO, version 6.4d, and Statistical Package for Social
Sciences (SPSS), version 13.0, softwares were used for data organization and
analysis. For comparison of histopathologic results, Fisher exact test, with
significance level equal to 5%, Kappa test and calculi of agreement, sensibility,
specificity, positive and negative predictive values, ratio of false negatives and
positives were performed. The research was approved by Ethics Committee in
Research of Centro Integrado de Saúde Amaury de Medeiros. Results: There
was predominance of IIIA tumor stage (66.7%), followed by IIIB (23.8%) and IV
(9.5%), with ductal carcinoma (85.7%), lobular carcinoma (9.5%) or mucinous
carcinoma (4.8%). Sentinel lymph node biopsy, performed by patent blue
technique, was not identified in 7 (25%) patients; one lymph node was excised
in 90.5% and two in 9.5% of the patients. Comparing positivity for neoplasic
cells in sentinel lymph node to axillary lymph nodes, rates of agreement, false
negatives and false positives were: 71.4%, 38.5% and 12.5%, respectively,
while sensibility and specificity were equal to 61.5% and 87.5%, respectively,
with significant degree of concordance (p=0,027; κ=0,447). Conclusion:
Related to results of other studies, concordance rate was smaller, false
negative rate higher and identification rate was within expected limits. There
were also low sensibility, high specificity and a significant degree os moderate
concordance.
Key words: Breast cancer. Sentinel lymph node biopsy. Modified radical
mastectomy.
53
Introdução
Nos últimos 50 anos, a cirurgia presenciou poucos procedimentos
tão rapidamente adotados na prática clínica quanto a biópsia do linfonodo
sentinela em pacientes com carcinoma mamário, embora seja alvo de críticas
por não ter sido validado por qualquer estudo clínico aleatorizado para avaliar o
tempo livre de doença, condição essencial para adoção de novas técnicas em
medicina
28
. No entanto sua validade tem sido comprovada por estudos
comparando essa técnica com a linfadenectomia radical de forma que, hoje, é
consenso considerar a biópsia do linfonodo sentinela como novo padrão para
avaliação do comprometimento axilar no câncer de mama
4,11,33,38,39
.
Na Conferência de Consenso Internacional sobre Biópsia do
Linfonodo Sentinela
30
, a técnica foi indicada para carcinomas unifocais, com
diâmetro máximo de 3 cm, associado a axila clinicamente negativa para
metástase. As contra-indicações relativas e absolutas eram: gravidez, história
de quimioterapia neoadjuvante prévia, referência a cirurgia mamária ou axilar
prévia e carcinomas multicêntricos e multifocais.
Há vários conceitos de multicentricidade e multifocalidade
tumoral, segundo o critério clínico ou anatômico de classificação. Os tumores
são considerados multicêntricos quando acometem mais de um quadrante na
mesma mama, os focos são sincrônicos, separados por tecido mamário
histologicamente normal e a distância entre os focos é maior que 2 cm, 3 cm ou
5 cm, conforme o padrão adotado. Os tumores multifocais são aqueles
limitados a um quadrante mamário, no qual o diâmetro total do quadrante
envolvido pelo câncer é maior que 3 cm ou 5 cm, dependendo do padrão
adotado
11
.
À medida que as pesquisas empregando a técnica do linfonodo
sentinela foram sendo desenvolvidas, novas indicações puderam ser feitas.
Assim, o Consenso Europeu
32
e a Sociedade Americana de Oncologia
Clínica
18
, nas normas de tratamento de câncer de mama em estadios I e II,
incluíram a técnica da biópsia do linfonodo sentinela como primeira opção para
54
carcinomas infiltrantes, unifocais, com negatividade de comprometimento
axilar, desde que realizada por mastologista experiente. A inclusão da técnica
do linfonodo sentinela nos consensos motivou novas pesquisas que
objetivaram estender sua indicação para reduzir as linfadenectomias
desnecessárias, o que despertou discussões em reuniões científicas
2,3,15,20
.
Foi possível comprovar a operabilidade de pacientes obesas
12
,
portadoras de tumores multicêntricos ou multifocais
11
e mulheres submetidas a
cirurgias prévias da mama ou da axila
9,23
pela técnica da biópsia do linfonodo
sentinela, permitindo oferecer os benefícios da técnica a um número maior de
mulheres com câncer de mama.
Em 2006, no 5° Encontro Bienal da Sociedade Internacional de
Linfonodo Sentinela, ocorrido em Roma, outro questionamento foi debatido,
referente ao emprego da técnica da biópsia do linfonodo sentinela para
pacientes submetidas à quimioterapia neoadjuvante para redução de tumores
em estadio III ou IV. As modernas técnicas de quimioterapia têm permitido
regressão tumoral completa em aproximadamente 20% a 25% dessas
pacientes, ensejando condições de operabilidade até mesmo por cirurgia
conservadora com resultados iguais, senão melhores, que aquelas com
tumores mamários em estadios menos avançados
31
.
Apesar dos resultados favoráveis em alguns
estudos
3,5,8,10,15,24,33,35
, a indicação deste procedimento nos casos de câncer
mamário pós-quimioterapia neoadjuvante ainda é assunto polêmico na
literatura mundial, pois alguns trabalhos mostram resultados desfavoráveis à
viabilidade da técnica
22,23,25,29
.
A polêmica reside na possibilidade de o linfonodo sentinela estar
negativo para metástases e os linfonodos axilares, positivos, nos casos em que
foi empregada quimioterapia neoadjuvante. Xing et al.
38
, em 2005, procederam
a uma metanálise incluindo 21 estudos e 1.273 pacientes submetidas a
quimioterapia neoadjuvante seguida da pesquisa do linfonodo sentinela e
linfadenectomia axilar, com o objetivo de estimar a taxa de identificação e a
sensibilidade da técnica de biópsia do linfonodo sentinela nesses casos. Com
base na taxa de identificação igual a 91% (intervalo de confiança a 95%, 88%-
55
94%), e sensibilidade a 88% (intervalo de confiança de 95%, 84%-91%),
concluíram que a técnica da biópsia do linfonodo sentinela é um instrumento
válido para planejar tratamento para câncer de mama após quimioterapia pré-
operatória.
Esses resultados foram confirmados por Kinoshita et al.
17
, em
2006, quando encontraram taxa de identificação de 93,5% e acurácia da
técnica da biópsia do linfonodo sentinela em predizer o estado axilar igual a
95,8%, assim como taxa de falsos negativos de 11,1%. Consideraram que
essas taxas foram semelhantes a de outros estudos sem neoadjuvância. Como
as taxas de recorrência em pacientes submetidas à técnica de biópsia do
linfonodo sentinela têm sido baixas, igualando-se a aproximadamente 0,4%,
mesmo naquelas com linfonodo sentinela negativo para metástase, se têm
incentivado pesquisas em diferentes serviços de mastologia.
O presente artigo tem por objetivo avaliar a concordância dos
achados histopatológicos do linfonodo sentinela axilar comparados aos dos
linfonodos axilares obtidos por linfadenectomia axilar completa, após
quimioterapia neoadjuvante para câncer de mama avançado.
Sujeitos e métodos
Procedeu-se a um estudo prospectivo, clínico, com comparação
histopatológica de grupos de linfonodos, no Hospital Universitário Oswaldo
Cruz - Recife, Pernambuco, entidade governamental de direito público.
Constituíram a população de estudo todas as pacientes do sexo
feminino, portadoras de câncer mamário em estadio III ou IV, atendidas,
diagnosticadas e tratadas cirurgicamente, no período de Outubro de 2005 a
Outubro de 2006.
Adotou-se amostra por conveniência, pelo fato de o local de
estudo ser Centro de Referência para Câncer de Mama e único, na cidade do
Recife, no qual são realizados estudos sobre a técnica de linfonodo sentinela.
Adotou-se o critério temporal limitando o tamanho amostral ao número de
56
pacientes que no período de estudo tinham condição clínica de serem
submetidas à pesquisa do linfonodo sentinela pelo método do azul patente.
Esteve constituída por 21 mulheres, que preencheram os critérios de inclusão.
Os critérios de inclusão foram: ser do sexo feminino, com
diagnóstico de câncer mamário em estadio IIB, III ou IV e ter sido submetida à
mastectomia radical, após identificação de linfonodo sentinela pelo método azul
patente, após quimioterapia neoadjuvante para câncer de mama, no período de
Outubro de 2005 a Outubro de 2006. Consideraram-se também critérios de
inclusão: a ausência de referência de história prévia de cirurgia de grande
porte, que alterasse a circulação linfática na mama ou da axila, ausência de
quimioterapia adjuvante e radioterapia torácica anteriores, assim como aceitar
participar do estudo por meio da assinatura do Termo de Consentimento Livre
e Esclarecido (Apêndice B).
Foram excluídas as pacientes que apresentavam condições
clínicas que contra-indicaram o uso do corante vital para identificação do
linfonodo sentinela, não identificação do linfonodo sentinela, além da
constatação de gravidez ocorrida entre o diagnóstico do câncer de mama e a
data da cirurgia. Não foi possível identificar linfonodo sentinela em 7 (25%)
pacientes, dentre as 28 inicialmente selecionadas.
Variáveis
Foram consideradas variáveis de caracterização amostral: idade,
ocupação, procedência, cor da pele, escolaridade e estado civil.
Os tumores foram caracterizados por: localização mamária, tipo
histológico e estadio pré-quimioterapia neoadjuvante.
As variáveis de estudo foram: o resultado do exame
histopatológico do linfonodo sentinela identificado pelo método do corante vital
azul patente e dos linfonodos axilares obtidos cirurgicamente do conteúdo
axilar.
57
Técnicas e procedimentos
As pacientes foram submetidas à anamnese dirigida, à qual se
seguiu exame físico, obedecendo a todos os procedimentos da propedêutica
mamária, tendo sido solicitados mamografia e ultra-sonografia mamária para
diagnóstico e localização da lesão.
As pacientes, cujo diagnóstico por imagem foi firmado no Hospital
Universitário Oswaldo Cruz, foram submetidas também à biópsia a céu aberto
ou core-biopsy para diagnóstico histológico.
As pacientes com diagnóstico clínico e histopatológico de câncer
de mama em estadios IIB, III ou IV foram submetidas à coleta de sangue
periférico para os exames de rotina pré-operatórios, incluindo: hemograma,
glicemia de jejum, uréia, creatinina, aspartato-aminotransferase, alanina-
aminotransferase, bilirrubinas, gama-glutamiltransferase, fosfatase alcalina,
além de exame cardiológico para avaliação de risco cirúrgico, aos quais foram
acrescidos exames de imagem compreendendo telerradiografia de tórax, ultra-
sonografia de abdômen total, ultra-sonografia pélvica endovaginal e cintilografia
óssea.
Todas as pacientes foram submetidas ao tratamento
quimioterápico neoadjuvante constituído por três a oito ciclos de drogas anti-
neoplásicas, incluindo necessariamente as antraciclinas, obedecendo ao
protocolo mais indicado a cada caso, segundo avaliação de oncologista clínico
do serviço.
Completada a quimioterapia neoadjuvante prescrita, as pacientes,
para as quais não havia contra-indicação do emprego da biópsia do linfonodo
sentinela, foram submetidas à pesquisa realizada pelos mastologistas que
fazem parte da disciplina de mastologia do Hospital Universitário Oswaldo
Cruz.
Para a identificação do linfonodo sentinela, foram injetados pelo
cirurgião, conforme rotina do serviço, 2 mL do corante azul patente em região
subareolar. Massageou-se o local da injeção por 5 minutos, tempo necessário
para difusão do corante através das vias linfáticas aferentes de fluxo rápido
58
para o linfonodo sentinela. Em seguida, efetuou-se a incisão abaixo da prega
axilar, no início da região de inserção pilosa axilar, estando a paciente sob
efeito de anestesia geral. Identificado o canalículo aferente, corado em azul,
buscaram-se os respectivos linfonodos sentinela que, uma vez visualizados,
foram retirados.
Procedeu-se então à mastectomia radical à Maden. Os linfonodos
sentinela excisados foram enviados, juntamente com o conteúdo axilar, para o
Departamento de Patologia do Hospital Universitário Oswaldo Cruz, para
exame histopatológico de parafina.
Para o exame de parafina do linfonodo sentinela, corado pelo azul
patente, foram utilizados os critérios indicados pelo College of American
Pathologists:
Macroscopia: cortes longitudinais ao longo do maior eixo a cada 2 mm a
3 mm, submetendo todas as fatias a exame histopatológico;
Microscopia: um corte de cada bloco.
Em relação ao restante dos linfonodos axilares excisados por
meio da linfadenectomia convencional, a conduta técnica adotada obedeceu às
seguintes etapas: nos linfonodos macroscopicamente positivos, foi necessária
apenas uma fatia para exame histopatológico e, nos linfonodos
macroscopicamente negativos, procedeu-se como nos linfonodos sentinela
1
.
Coleta de dados
A partir do prontuário da paciente, cujas informações foram
geradas em consulta ambulatorial com os especialistas da disciplina de
mastologia, os dados foram transcritos para o instrumento de coleta elaborado
pela pesquisadora (Apêndice A). Foram contemplados: a descrição clínica do
caso, o resultado dos exames complementares, os dados da quimioterapia
neoadjuvante, a avaliação tumoral pré-quimioterapia. As características dos
59
linfonodos sentinelas e dos linfonodos axilares das 21 pacientes estão
apresentados no Apêndice C.
Processamento e análise dos dados
Os dados contidos no instrumento de coleta foram digitados em
banco de dados elaborado como um programa EPI-INFO, versão 6.4d da
Organização Mundial de Saúde, procedendo-se à pesquisa de inconsistências
por meio da utilização da sub-rotina Validate do referido programa. Uma vez
montada planilha geral de dados, a análise foi realizada empregando o
programa Statistical Package for Social Sciences (SPSS), na versão 13.0.
Empregaram-se os parâmetros da Estatística Descritiva,
referentes à distribuição de freqüências absolutas e relativas, média, desvio-
padrão e moda, para os dados de caracterização amostral.
Para comparação dos resultados histopatológicos dos linfonodos
sentinela com os linfonodos obtidos por linfadenectomia axilar completa,
empregou-se o teste exato de Fisher em nível de significância de 5%, assim
como os cálculos de concordância, sensibilidade, especificidade, valor preditivo
positivo, valor preditivo negativo, proporção de falsos negativos e falsos
positivos. A análise de concordância entre os resultados histopatológicos do
linfonodo sentinela e dos linfonodos da cadeia sentinela foi feita pelo índice
Kappa (k), em nível de significância de 0,05, admitindo-se a interpretação
constante do Quadro 5.
Valor de Kappa Grau de concordância além da chance
0,00 Nenhum
0,01 – 0,19 Discreto
0,20 – 0,39 Fraco
0,40 – 0,59 Moderado
0,60 – 0,79 Substancial
0,80-1,00 Quase perfeito
Quadro 5 – Interpretação qualitativa dos valores de Kappa como grau de concordância
além da chance
60
Aspectos éticos
Esta pesquisa atendeu aos postulados da Declaração de
Helsinque emendada em Edimburgo, em Outubro de 2000, assim como os
termos preconizados pelo Código de Nuremberg e pelo Conselho Nacional de
Saúde (Resolução 196/1996)
7
, para pesquisa em seres humanos e foi
autorizada pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Centro Integrado de Saúde
Amaury de Medeiros, sob n° 125/05.
Todas as pacientes foram informadas sobre os objetivos e os
métodos do estudo e só foram incluídas quando concordaram em participar,
assinando o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (Apêndice B),
resguardando-se o direito de qualquer paciente a se recusar a participar do
estudo sem qualquer prejuízo de seu tratamento.
Resultados
As 21 pacientes se caracterizaram por idade média de 51,05 ±
9,26 anos, variando entre 25 anos e 66 anos, exercendo ocupação do lar
(52,4%), das quais 15 (71,4%) provieram do interior do Estado e 6 (28,6%), da
Região Metropolitana do Recife, predominantemente de cor branca ou parda
(38,1% e 42,9%, respectivamente), com nível de escolaridade máximo até
ensino fundamental completo (62,0%), casadas ou em união consensual
(52,4%) (Tabela 1).
61
Tabela 1 - Distribuição das variáveis sócio-demográficas de 21 pacientes portadoras de
câncer de mama - Hospital Universitário Oswaldo Cruz - Recife – Outubro de 2005 /
Outubro de 2006
Variáveis sócio-demográficas Freqüência Percentual
Faixas etárias (anos)
25 – 44 3 14,3
45 – 64 17 80,9
65 – 84 1 4,8
Ocupação
Emprego no mercado formal 5 23,8
Aposentada sem ocupação 3 14,3
Trabalho rural 2 9,5
Doméstica ou do lar 11 52,4
Procedência
Interior do Estado 15 71,4
Região Metropolitana do Recife 6 28,6
Cor da pele
Branca 8 38,1
Parda 9 42,9
Preta 4 19,0
Escolaridade
Iletradas 3 14,3
Ensino fundamental incompleto ou completo 10 47,7
Ensino médio incompleto ou completo 4 19,0
Ensino superior incompleto ou completo 4 19,0
Estado civil
Casada ou consensual 11 52,4
Solteira 5 23,8
Separada 3 14,3
Viúva 2 9,5
NOTA: Percentuais calculados para um total de 21 pacientes
Características tumorais
Quanto à localização da neoplasia mamária, 11 (52,4%) pacientes
tinham acometimento da mama direita e 10 (47,6%), da mama esquerda. Em 7
(33,4%) pacientes, o tumor acometia dois ou mais quadrantes, com predomínio
da localização em quadrante súpero-lateral (5; 71,4%). Houve acometimento
de toda a mama em 4 (19%) pacientes (Tabela 2).
62
Tabela 2 – Distribuição das localizações tumorais das 21 pacientes portadoras de câncer
de mama - Hospital Universitário Oswaldo Cruz - Recife – Outubro de 2005 / Outubro de
2006
Localizações tumorais Freqüência Percentual
Mama acometida
Direita 11 52,4
Esquerda 10 47,6
Quadrante acometido
Súpero-lateral 4 19,0
Súpero-medial 3 14,3
Ínfero-lateral 2 9,5
Central 1 4,8
Associação de quadrantes 7 33,4
Todos os quadrantes 4 19,0
Para diagnóstico de câncer de mama, 11 (52,4%) mulheres foram
submetidas a core biopsy, 9 (42,8%), à biópsia incisional e 1 (4,8%), à biópsia
excisional. Esse material de biópsia permitiu diagnosticar 14 (66,7%) casos de
tumores em estadio IIIA, 5 (23,8%) casos em estadio IIIB e 2 (9,5%) em estadio
IV, cuja distribuição por tipo histológico predominou como carcinoma ductal (18;
85,7%). Houve 2 (9,5%) casos de carcinoma lobular e 1 (4,8%) do tipo
mucinoso.
Após um total de três a oito ciclos de quimioterapia neoadjuvante,
empregando os protocolos com as drogas doxorrubicina, ciclofosfamida e
fluorouracil (FAC) isolado (13; 61,9%) ou associado a taxotere (1; 4,8%), FEC
isolado (5; 23,7%) ou associado a taxotere (1; 4,8%) ou, ainda, doxorrubicina e
ciclofosfamida (AC) (1; 4,8%), as características tumorais se alteraram.
Comparação entre as características histopatológicas do linfonodo
sentinela e dos linfonodos axilares
Nos 21 (75%) casos com linfonodo sentinela corado pelo método
do azul patente, 19 (90,5%) tiveram um linfonodo sentinela identificado. Em 2
(9,5%) casos, dois linfonodos sentinela foram identificados e excisados; em um
caso, diagnosticou-se positividade para metástase e no outro não havia
63
metástase, resultados esses concordantes com o diagnóstico
anatomopatológico dos linfonodos axilares obtidos por linfadenectomia axilar.
Comparando os resultados histopatológicos dos linfonodos
sentinela com os da cadeia axilar obtida por linfadenectomia total, constatou-se
concordância significante (Tabela 3).
Identificaram-se: taxa de concordância igual a 71,4% com
variação de 49,8% a 87,5% (IC 95%), taxa de falsos negativos igual a 38,5%
(IC95% 15,7% - 65,9%) e de falsos positivos a 12,5% (IC95% 0,6% - 48,0%).
Constatou-se também baixa sensibilidade e alta especificidade (61,5% e
87,5%, respectivamente) (Tabela 3).
Analisando o grau de concordância entre os resultados
histopatológicos do linfonodo sentinela com os linfonodos da cadeia axilar,
constatou-se concordância significante (p=0,027) de grau moderado (κ =
0,447).
Tabela 3 – Comparação dos resultados histopatológicos de linfonodos sentinela e
linfonodos da cadeia axilar das 21 pacientes com linfonodo sentinela identificado por
azul patente - Hospital Universitário Oswaldo Cruz - Recife – Outubro de 2005 / Outubro
de 2006
Linfonodo axilar
Linfonodo sentinela
Positivo Negativo
total
Positivo 8 1 9
Negativo 5 7 12
Total 13 8 21
NOTA: Teste exato de Fisher em nível de significância de 5% (p=0,04)
%,
axilar cadeia danegativos de total
axilar cadeia daes discordantpositivos sentinela linfonodos
positivosFalsos
%,
13axilar cadeia dapositivos de total
axilar cadeia daes discordantnegativos sentinela linfonodos
negativosFalsos
%,
12
7
negativos sentinela linfonodos de total
axilar cadeia com econcordant negativo sentinela linfonodo
negativo preditivo Valor
%,
positivos sentinela linfonodos de total
axilar cadeia com econcordant positivo sentinela linfonodo
positivo preditivo Valor
%,
negativa axilar cadeia
axilar cadeia com econcordant negativo sentinela linfonodo
dadeEspecifici
%,
positiva axilar cadeia
axilar cadeia com econcordant positivo sentinela linfonodo
adeSensibilid
%,
pacientes de total
axilar cadeia a com econcordant sentinela linfonodo
iaConcordânc
512
8
1
538
5
358
988
9
8
587
8
7
561
13
8
471
21
15
===
===
===
===
===
===
===
64
DISCUSSÃO
O principal aspecto que os resultados da presente dissertação
apontam é a possibilidade de, em se tendo avanços farmacológicos na
quimioterapia neoadjuvante para o câncer de mama, parecer ser plausível
supor que a técnica diagnóstica do linfonodo sentinela possa vir a evitar o
esvaziamento axilar em pacientes com diagnóstico em estadios avançados.
Essa hipótese tem sido reiterada por diversos autores ao constatarem taxa de
identificação variando entre 64,7% e 99,3%
8,33,34
.
No presente estudo, 28 pacientes foram submetidas a
neoadjuvância seguida da pesquisa de linfonodo sentinela por azul patente. A
taxa de identificação igual a 75%, considerada regular
14,16
, deveu-se ao fato da
impossibilidade de localização em sete pacientes. Tumores em estadio
avançado têm uma incidência maior de metástase nodal e, conseqüentemente,
de obliteração linfácita e de neovascularização com redirecionamento do
marcador do linfonodo sentinela, acarretando menor taxa de identificação
14
.
A taxa de falsos negativos do presente trabalho, igual a 38,5%,
deve ser considerada alta, quando comparada à de trabalhos semelhantes.
Pendas et al.
24
, em revisão da literatura, identificaram taxa de falsos negativos
entre zero a 33%, atribuindo-a à própria variabilidade do comportamento
tumoral frente aos agentes quimioterápicos, enquanto que Zavagno et al.
39
consideraram que nesses casos o linfonodo sentinela corado pode não ser um
linfonodo competente para servir de barreira para células neoplásicas
malignas, daí não concordar com a positividade dos linfonodos da cadeia
axilar.
A taxa de concordância entre linfonodo sentinela e linfonodos de
cadeia axilar, após terapia neoadjuvante, igual a 71,4%, foi baixa quando
comparada aos trabalhos de Stearns et al.
29
, igual a 90%, e de 97,6% relatada
por Goyal et al.
14
.
Os resultados do presente trabalho não invalidam a utilização da
técnica de pesquisa do linfonodo sentinela para câncer de mama avançado,
65
mas, nas condições atuais, não dá suporte para que seja indicada nesses
casos, tal se faz para estadios iniciais, nos quais a negatividade do linfonodo
sentinela dispensa a linfadenectomia axilar. No entanto é preciso referir que
este procedimento ainda está em estudo no mundo todo.
Na Conferência Internacional sobre técnica de biópsia do
linfonodo sentinela realizada em Roma, em novembro de 2006
37
,
houve a
divulgação de que 300.000 mulheres por ano preservam suas mamas, após a
divulgação e consolidação da técnica da biópsia do linfonodo sentinela como
um método simples, seguro, confiável, reprodutivo, de alto valor preditivo e
baixo número de falsos negativos. Informou-se também que em 950 pacientes
com biópsia de linfonodo sentinela negativo, seguidas durante três anos,
probabilisticamente comparadas a mulheres submetidas a esvaziamento axilar
total, foram estimados 13 casos de recidiva e, no entanto, só ocorreram três
casos.
Os estudos publicados por Bowers et al.
4
, Carmon et al.
9
e Xing et
al.
38
, enunciando um novo conceito de cadeia sentinela e sugerindo que, ao
contrário do que se admitia até então, a drenagem mamária é dotada de uma
única rede linfática, a cadeia sentinela, parecem indicar que a análise do
linfonodo sentinela pode predizer o status linfonodal axilar. É nesse sentido que
as pesquisas têm sido direcionadas.
Xing et al.
38
levantam o questionamento de que, para pacientes
com tumores avançados, mesmo após terem sido submetidas à quimioterapia
neoadjuvante, se houvesse o bloqueio da cadeia sentinela por tumor ou por
tecido cicatricial, a negatividade do linfonodo sentinela poderia não espelhar o
estadio metastático axilar. No entanto esses autores argumentam que, mesmo
nesses casos, 30% das pacientes terão axila negativa após quimioterapia
neoadjuvante, o que significa dizer que nesse percentual poder-se-ia evitar
dissecção axilar desnecessária. Esses autores avançam ao demonstrarem, em
metanálise envolvendo 1273 pacientes, que o índice de acerto da técnica de
pesquisa do linfonodo sentinela iguala-se a 90%.
Ainda que se considerem as restrições do presente estudo, no
que se refere à escassez de recursos para a assistência à saúde, à baixa
66
escolaridade das pacientes analisadas, podendo atuar como fator de
agravamento à saúde, e às condições de pobreza populacional, obtiveram-se
58,3% de casos nos quais, estando o linfonodo negativo e a axila também
negativa, o esvaziamento axilar poderia ter sido evitado. Claro está que, no
presente estudo, o rigor metodológico deve-se limitar ao plano descritivo, dado
o pequeno número de casos analisados. Mesmo assim, é plausível supor que
no futuro as dissecções axilares estarão restritas a um número bem menor do
que o atual.
O pequeno número de pacientes da presente pesquisa deveu-se
tanto ao emprego, na técnica de biopsia do linfonodo sentinela, do azul
patente, quanto às dificuldades administrativas, durante a coleta dos dados.
Duas pacientes foram excluídas por apresentarem condições clínicas que
contra-indicavam o uso do marcador do linfonodo sentinela. Sete pacientes
foram referenciadas a outro serviço de oncologia para tratamento de
neoadjuvância, devido à falta de quimioterápicos.
Outra característica amostral que dificultou o recrutamento de
pacientes foi o estadio avançado do câncer de mama. As estatísticas têm
demonstrado um aumento da incidência de câncer de mama de
aproximadamente 1% ao ano, com taxa de mortalidade estável há várias
décadas, derivada do diagnóstico de tumores em estadio inicial
6
. As
estatísticas do Instituto Nacional de Câncer não contemplam o estadio tumoral
ao diagnóstico, mas estudo realizado em 2007, em um centro de referência
para diagnóstico e tratamento cirúrgico de câncer de mama aponta que apenas
23,3% dos casos estavam em estadio avançado
19
.
Um dos fatores a que se tem atribuído o sucesso da técnica de
pesquisa do linfonodo sentinela, avaliado pela baixa taxa de recorrência, é a
experiência do cirurgião
15,18,20
.
Quanto a esse aspecto técnico, na presente pesquisa, estiveram
asseguradas tanto a experiência dos cirurgiões quanto a diversidade de
apresentações do câncer de mama, por eles submetidos à terapêutica
cirúrgica, por se tratar o local de estudo de um Centro de Referência em
Mastologia Oncológica.
67
Outro aspecto que tem sido enfatizado na literatura recente sobre
linfadenectomia sentinela pós-quimioterapia neoadjuvante é a perda de
fidedignidade da técnica em presença de câncer de mama inflamatório, o qual
esteve ausente na presente pesquisa
33
.
Estudo incluindo 836 pacientes com tumores mamários de grau
histológico variando de I a III, localizados pelas técnicas de azul patente e
radiocolóide e exame histopatológico restrito à coloração por hematoxilina
eosina, comprovou que a localização do tumor na mama é um fator que pode
interferir na taxa de falsos negativos. Os tumores centrais ou no quadrante
ínfero-lateral têm essa taxa igual a zero e 5%, respectivamente, enquanto que
na associação de quadrantes o percentual de falsos negativos aumenta para
7,1%
14
. Na presente pesquisa, 10,7% dos tumores localizavam-se nos
quadrantes central ou ínfero-lateral, enquanto que 39,3% acometiam mais de
um quadrante e 21,4%, a mama toda. Essas localizações podem ter
contribuído para uma taxa mais alta de falsos negativos.
Em relação à neoadjuvância, a variação no número de ciclos e
nos protocolos adotados para as pacientes deveu-se aos fatores em que se
baseia esse tratamento. Para a escolha do protocolo quimioterápico
neoadjuvante, devem ser considerados o risco individual do paciente, o tipo
histológico e o tamanho do tumor, a taxa de resposta patológica completa aos
anti-neoplásicos e a toxicidade das drogas empregadas. A taxa de resposta
patológica completa à terapia sistêmica neoadjuvante varia de acordo com o
regime usado: de 10% a 15% para as antraciclinas para quase 30% com a
adição de agentes sem resistência cruzada, como os taxanes
13
.
O número de ciclos quimioterápicos pode variar de três a quatro
ou ser aumentado até que se obtenha a resposta máxima tumoral. A resposta
ao quimioterápico pode ser de difícil avaliação, especialmente quando a
redução da massa tumoral é pequena. As vantagens do aumento do número
de ciclos até obtenção da resposta máxima são possibilitar uma boa resposta
clínica, assim como obtenção de melhores condições cirúrgicas, maior controle
locorregional e maior taxa de sobrevida
27
.
68
Até 1999, admitia-se que a técnica de biópsia do linfonodo
sentinela exigia que a análise histopatológica fosse feita por imprint e por
congelação como técnicas intra-operatórias para guiar a decisão do
esvaziamento axilar total. Esse conceito foi modificado ao se identificar que,
embora o imprint seja uma técnica simples, rápida, barata, que evita perda de
tecido, quando comparada à microtomia de tecido incluído em parafina, tem
baixa sensibilidade e requer grande experiência do anatomopatologista. Por
outro lado, a congelação oferece maior confiabilidade por melhores condições
da análise da arquitetura do linfonodo, mas é um método demorado, mais caro,
no qual a perda de tecido pode acarretar falsos negativos. Tem-se aconselhado
o emprego da análise citopatológica, cuja especificidade alcança 99%
21
.
No presente estudo, não foram empregadas as técnicas de
imprint e de congelação para análise histopatológica dos linfonodos sentinela
devido a dificuldades de ordem administrativa do serviço de patologia, mas
esse fato não invalidou a pesquisa porque todos os linfonodos foram
submetidos ao exame anatomopatológico pela técnica de inclusão em parafina
e coloração pela hematoxilina-eosina, conforme indicado pelo College of
American Pathologists
1
.
A literatura consultada mais recente refere que a avaliação do
linfonodo sentinela por imuno-histoquímica, comparada à realizada por
hematoxilina eosina, pode aumentar a detecção de positividade de linfonodo
sentinela em 7% a 31%
36
, técnica que não foi empregada na presente
pesquisa. Assim, pode-se apenas supor que a taxa de falsos-negativos poderia
ter sido menor que a verificada entre os casos analisados. No entanto, o
emprego da imuno-histoquímica é ainda alvo de polêmica. Alguns centros de
oncologia internacionais admitem que o emprego da coloração por
citoqueratina não está indicado para uso rotineiro; outros entendem que deve
ser empregado, porque aumenta a sensibilidade da técnica de biópsia do
linfonodo sentinela
36
.
Na presente pesquisa, empregou-se apenas a análise
histopatológica com inclusão do tecido de biópsia em parafina, para atender à
escassez de recursos financeiros destinados para a assistência à saúde, o que
viabilizou a histopatologia para todas as pacientes.
69
A relação entre a histopatologia negativa do linfonodo sentinela e
da axila ainda é muito contestada. Os autores dividem-se entre indicar a
biópsia antes ou após a quimioterapia neoadjuvante ou mesmo não realizá-la e
proceder ao esvaziamento axilar total, nos casos de estadio avançado, o que
espelha o nível de controvérsia que o assunto desperta
24,25,26,28,29,35,39
.
Mesmo assim há uma tendência mundial de ampliar o uso da
técnica da pesquisa do linfonodo sentinela a um número maior de mulheres,
com o objetivo de reduzir a morbidade do tratamento, sem prejuízo para o
tempo livre de doença.
A presente pesquisa não esgota o assunto. Pelo contrário, parece
fornecer subsídios para que as pesquisas prossigam no sentido de reduzir a
necessidade de esvaziamento ganglionar.
70
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CONSIDERAÇÕES FINAIS
O estudo da história do tratamento do câncer de mama deixou
perceber a conjunção de esforços desencadeados por Halsted no sentido de
reduzir a agressividade do tratamento cirúrgico e, conseqüentemente, a
mutilação da mulher. As pesquisas que se seguiram buscaram associar tal
redução à preocupação para com a qualidade de vida da portadora de câncer
de mama, no que se refere ao aspecto estético, por meio do desenvolvimento
de técnicas de reconstrução mamária.
Um quarto período, vivenciado nos dias de hoje buscou reduzir a
axilectomia desnecessária, o que foi possibilitado pela técnica de biópsia do
linfonodo sentinela, inicialmente para tumores até 3 cm na maior dimensão.
Consagrado esse uso, a mastologia, mantendo o mesmo objetivo de
tratamento por cirurgias menos invasivas, menos mutilantes, esteticamente
adequadas, com menor morbimortalidade e maior tempo de sobrevida livre de
doença, busca a possibilidade do emprego da técnica de pesquisa do linfonodo
sentinela para câncer de mama em estadio avançado, a partir do novo conceito
da existência de uma cadeia linfática sentinela mamária, que veio reforçar o
conceito de que o comprometimento do linfonodo sentinela representa também
o estadio dos linfonodos da cadeia axilar.
Esta pesquisa constituiu-se no desafio de empregar a técnica de
biópsia do linfonodo sentinela para câncer de mama em estadio avançado, o
que, inicialmente pareceu contrariar as recomendações do Consenso Brasileiro
para Tratamento de Câncer de Mama. No entanto, acompanhou a tendência
mundial da oferta desta técnica para um número maior de mulheres. Foi a
possibilidade desse benefício social que os resultados pareceram indicar.
É importante ressaltar que esta pesquisa é um retrato resumido
de um estudo mais amplo que prossegue na disciplina de mastologia do
Hospital Universitário Oswaldo Cruz.
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APÊNDICES
89
APÊNDICE A - INSTRUMENTO DE COLETA
Validade da avaliação do linfonodo sentinela pós-quimioterapia
neoadjuvante na predição do estadio axilar
Sílvia Oliveira Bezerra
PRONTUÁRIO: _________ Registro de Pesquisa: _____ Data da consulta: ___/___/___
Nome:_______________________________________________________
Idade :____________ Data de Nascimento: _____/______/______
Endereço: ___________________________________________________________________
Telefone: ____________ Profissão: ________________ Procedência:_______________
Cor auto-referida da pele: branca preta parda amarela
Escolaridade: Não lê e não escreve 1º grau incompleto 1º grau completo
2º grau incompleto 2º grau completo 3º grau incompleto 3º grau completo
Estado civil: solteira casada união consensual viúva separada
Menarca: ____ anos Gesta Para Aborto
Idade ao 1º parto:___ anos Período de lactação: não lactou _____ meses
Anticoncepcional hormonal: menos de 5 anos 5 anos ou mais Não
Status menopausal: pré-menopausada peri-menopausada pós-menopausada
TRH: < 5 anos ≥ 5 anos não usou
Antecedentes familiares de câncer de mama: sim parentesco: _______________ não
Biópsia mamária anterior: sim não
Tabagismo: sim não nº. cigarros por dia:___ Tempo de tabagismo: ___ anos
Cessou há _____ anos
DADOS DO EXAME DAS MAMAS
Exame físico das mamas pré-quimioterapia
Localização do tumor: mama direita mama esquerda bilateral
Quadrante: QSE QSI QIE QII QC todos os quadrantes
Estado da pele: Ulceração: presente ausente Eritema: presente ausente
Espessamento: presente ausente Abaulamento: presente ausente
Retração: presente ausente Peau d’orange: presente ausente
Nódulos-satélites subcutâneos: presentes ausentes
Palpação: Tamanho do tumor: ___ x ___ cm
Consistência endurecida: presente ausente Mobilidade tumoral: fixo móvel
Limites indefinidos ou superfície irregular: presente ausente
Descarga papilar sanguinolenta: presente ausente
Axila: positiva Número de linfonodos: _____ Coalescentes ______
Consistência elástica __ endurecida __ Mobilidade linfonodal: móvel _ fixo _
90
Metástase à telerradiografia de tórax: presente ausente
Metástase à cintilografia óssea: presente ausente
Metástase à ultra-sonografia de abdome total: presente ausente
Técnica de coleta: core biopsy biópsia excisional biópsia incisional
TNM: T N M Estadiamento clínico: __________
Tipo histológico de biópsia: lobular ductal
Esquema de Quimioterapia: FAC FEC Taxotere FEC e Taxotere AC Nº ciclos __
Exame físico das mamas pós-quimioterapia
Quadrante1: QSE QSI QIE QII QC todos os quadrantes
Tamanho do tumor1: ____ x _____ cm Mobilidade tumoral1: fixo móvel
Estado da pele: Ulceração: presente ausente Eritema: presente ausente
Espessamento: presente ausente Abaulamento: presente ausente
Retração: presente ausente Peau d’orange: presente ausente
Nódulos-satélites subcutâneos: presentes ausentes
Palpação: Tamanho do tumor: ___ x ___ cm
Consistência endurecida: presente ausente Mobilidade tumoral: fixo móvel
Limites indefinidos ou superfície irregular: presente ausente
Descarga papilar sanguinolenta: presente ausente
Axila: positiva Número de linfonodos: _____ Coalescentes ______
Consistência elástica __ endurecida __ Mobilidade linfonodal: móvel _ fixo _
Índice de remissão: total parcial nenhum progressão
DADOS CIRÚRGICOS E HISTOPATOLÓGICOS
Tipo de cirurgia radical modificada: a Madden a Patey PTNM: T N M
Estadiamento anatomopatológico: __________
Tipo histológico2: ductal lobular Tamanho do tumor2: ___ x ____ x _____ cm
Grau nuclear: ___ Grau histológico: ___ Receptor de estrogênio : positivo negativo
Receptor de progesterona: positivo negativo
Identificação do linfonodo sentinela pelo método do corante azul patente: sim não
RESULTADO DO EXAME HISTOPATOLÓGICO DOS LINFONODOS
Sentinela : Número detectado: ______
Tamanho linfonodo1 (maior dimensão em mm): ____x_____x _____
Tamanho linfonodo2 (maior dimensão em mm): ____x_____x _____
Tamanho linfonodo3 (maior dimensão em mm): ____x_____x _____
Imprint: pos neg Congelação: pos neg Parafina: pos neg
Não-sentinela
: Número detectado: _____ Parafina1: pos neg:
91
APÊNDICE B – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
Validade da avaliação do linfonodo sentinela pós-quimioterapia
neoadjuvante na predição do estadio axilar
Cara Srª. _________________________________________, você tem o diagnóstico
de câncer de mama e está sendo convidada a participar de uma pesquisa sobre a técnica
diagnóstica do linfonodo sentinela no câncer da mama, pós-quimioterapia neoadjuvante.
O linfonodo, gânglio ou íngua sentinela é o primeiro gânglio da axila para onde drena a
circulação linfática que vem do tumor de mama.
Para que este gânglio seja encontrado na cirurgia, é necessário que seja usado um
corante especial, que pinte ele de azul, destacando-os dos outros gânglios. Isto é feito no
centro cirúrgico, com você já anestesiada. Injeta-se este corante, chamado de azul patente, na
área do tumor e o gânglio que ficar marcado de azul será retirado separadamente na cirurgia. A
seguir, ele será enviado para o exame pelo serviço de anatomia patológica. O médico
patologista poderá dizer, após examinar cuidadosamente este gânglio, se ele está livre ou se
tem metástases. O estudo que é feito no gânglio sentinela é mais detalhado, podendo ser
encontradas metástases tão pequenas, que possivelmente escapariam nos exames de rotina.
A eliminação desse corante se faz através da urina, que fica com a cor azulada por
aproximadamente 24 h a 48 h. Uma palidez de pele temporária, com duração de poucas horas,
também pode acontecer. Em algumas pacientes a pele da mama pode ficar com uma marca
azulada que geralmente demora alguns dias para desaparecer. Todos os efeitos são
reversíveis e não trazem nenhuma conseqüência. São muito raros os casos de alergia ao
corante, menos do que 1 em 1.000 pacientes, e não foi relatado até hoje nenhum óbito.
O nosso objetivo, com este estudo, é validar e adquirir experiência nesta técnica, para
que em futuro próximo, dentro do nosso serviço, possamos também oferecê-la como
tratamento para pacientes com câncer de mama em estadio avançado.
O seu tratamento e prognóstico não serão modificados pela técnica empregada aqui.
Os seus dados pessoais serão mantidos em sigilo e não existirão gastos adicionais
relacionados a esta pesquisa. Além disso, os resultados desta serão publicados e divulgados
em congressos e/ou revistas científicas especializadas.
Ressaltamos que se trata de protocolo de pesquisa, que foi previamente aprovado pela
Comissão de Ética e que a recusa em participar do mesmo não implica em nenhum prejuízo
para o seu tratamento.
Eu, ___________________________________________ declaro estar ciente dos termos
acima e concordo em participar da pesquisa.
____________________________ ___________________________
Assinatura da paciente Assinatura e carimbo do médico
Recife, _____ de __________________ de ________
Responsável pelo estudo:
Drª. Silvia Oliveira Bezerra
Rua Visconde de Itaparica nº 84, 602-A, Torre-Recife-PE
Impressão digital
92
APÊNDICE C – Características dos linfonodos sentinela e linfonodos axilares das pacientes
REGISTRO
IDADE
(anos)
LOCALIZAÇÃO
DO TUMOR
QUADRANTE
ESTADIO
TUMORAL
HISTOLOGIA
TUMORAL
Nº. DE LS
CORADOS
POSITIVIDADE DE LS
POSITIVIDADE EM
CADEIA SENTINELA
1 52 esquerda Mama toda IIIA ductal 1 negativa negativa
2 61 esquerda JJQQMM + QC IIIA ductal 1 negativa negativa
3 45 direita QC IIIA ductal 1 positiva positiva
4 49 direita JJQQSS IIIA ductal 1 positiva positiva
5 55 esquerda QIL IIIA ductal 1 negativa positiva
6 41 esquerda Mama toda IIIB ductal 2 negativa negativa
7 60 direita Mama toda IIIB ductal 1 positiva positiva
8 25 direita QIL IIIA ductal 1 positiva positiva
9 47 direita QSL + QC IIIA ductal 2 positiva positiva
10 47 esquerda QSM IV ductal 1 negativa positiva
11 47 direita QSM IV ductal 1 negativa positiva
12 64 direita QSL IIIA ductal 1 negativa negativa
13 54 esquerda Mama toda IIIA lobular 1 positiva positiva
14 61 direita QSL + QC IIIA lobular 1 positiva positiva
15 45 esquerda QSL + QIL IIIB ductal 1 negativa negativa
16 58 esquerda QSL + JJQQSS IIIB ductal 1 positiva negativa
17 66 esquerda QSL IIIA ductal 1 negativa positiva
18 50 direita QSL IIIB ductal 1 negativa positiva
19 52 direita QSM IIIA ductal 1 positiva positiva
20 50 esquerda QSL IIIA mucinoso 1 negativa negativa
21 43 direita QIM + JJQQMM IIIA ductal 1 negativa negativa
Quadro 6 –- Características dos linfonodos sentinela e linfonodos axilares das 21 mulheres submetidas Hospital Universitário Oswaldo Cruz -
Recife – Outubro de 2005 / Outubro de 2006
ANEXOS
94
ANEXO A – APROVAÇÃO PELO COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA DA
UNIVERSIDADE DE PERNAMBUCO
Validade da avaliação do linfonodo sentinela axilar pós-quimioterapia
neoadjuvante na predição do estadio axilar
95
ANEXO B – PROJETO DE PESQUISA
UNIVERSIDADE DE PERNAMBUCO
FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS
MESTRADO EM TOCOGINECOLOGIA
DISCIPLINA DE MASTOLOGIA
VALIDADE DA AVALIAÇÃO DO LINFONODO SENTINELA PÓS-QUIMIOTERAPIA
NEOADJUVANTE NA PREDIÇÃO DO ESTADO AXILAR
AUTORA: DRª SILVIA OLIVEIRA BEZERRA
ORIENTADOR: DR. ANTÔNIO S. S. FIGUEIRA FILHO
ANO:2005
VALIDADE DA AVALIAÇÃO DO LINFONODO SENTINELA PÓS-
QUIMIOTERAPIA NEOADJUVANTE NA PREDIÇÃO DO ESTADO AXILAR
PESQUISADORA: Sílvia Oliveira Bezerra
RG: 3143903 SSP-PE
CPF: 502200474-72
Telefones: (81)-32285494/ (81)-92121992
E-mail:silviaob[email protected].br
Endereço: Rua Visconde de Itaparica, nº. 84, apto 602-A, Torre - CEP: 50710-090 Recife-PE
ORIENTADOR: Antônio S.S. Figueira Filho
Telefones: (81)-32315367/ (81)-32315198
E-mail: figueira@elogica.com.br
Endereço: Rua Nicarágua, nº 99, Espinheiro- CEP: 52020-190 Recife-PE
INSTITUIÇÕES:
1.Mestrado de Tocoginecologia da Faculdade de Ciências Médicas de Pernambuco/UPE
Rua Visconde de Mamanguape, S/N, Encruzilhada - CEP:52030- 010 Recife-PE
2.Disciplina de Mastologia da Faculdade de Ciências Médicas de Pernambuco/UPE
Rua Arnóbio Marques, nº 310, Santo Amaro – CEP: 50030-130 Recife-PE
SUMÁRIO
I. INTRODUÇÃO........................................1
II. OBJETIVOS......................................3
1. Geral...................................................................3
2. Específicos........................................................3
III. HIPÓTESES.....................................................4
IV. MÉTODOS...............................................................4
4.1. Local do Estudo...............................................4
4.2. Desenho do Estudo.....................................4
4.3. População do Estudo....................................4
4.4. Tamanho da Amostra.............................................4
4.5. Seleção dos Sujeitos.........................................5
4.6. Variáveis de Análise................................................5
4.7. Definição de termos e Variáveis..................................6
4.8. Procedimentos, Técnicas, Testes e Exames..........................7
4.9. Instrumento e Coleta de Dados e Limitações da Coleta................8
V. PROCESSAMENTO E ANÁLISE DOS DADOS..................9
VI. ASPECTOS ÉTICOS.........................................................10
VII. CRONOGRAMA...................................................11
VIII. ORÇAMENTO......................................................12
IX. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS...................................12
X. ANEXOS....................................................15
1
INTRODUÇÃO
O câncer de mama é um dos mais temidos pelas mulheres, sobretudo pelos seus
efeitos psicológicos que afetam a sexualidade e a própria imagem pessoal. Este tipo de câncer
representa uma das principais causas de morte em mulheres. As estatísticas indicam o
aumento de sua freqüência tanto nos países desenvolvidos quanto nos países em
desenvolvimento (INSTITUTO NACIONAL DO CÂNCER-INCA, 2005).
No Brasil, o câncer de mama é o que mais causa morte entre as mulheres. Dos
467.440 novos casos de câncer com previsão de serem diagnosticados em 2005, o câncer de
mama foi o segundo mais incidente entre a população feminina, sendo responsável por 49.470
novos casos (INCA, 2005).
As causas de câncer de mama são ainda desconhecidas. Entre os fatores de risco
citamos o sexo, a idade, histórico familiar, especialmente se o câncer ocorreu em parentes de
primeiro grau, se foi bilateral, e se desenvolveu antes da menopausa. Outros fatores são a
nuliparidade, idade da primeira gravidez, menopausa tardia, menarca precoce, obesidade,
exposição à radiação ionizante e alta ingesta de gordura animal. (INCA, 2005; CORONEL,
2001)
A mamografia, exame radiológico das mamas, é usada para rastreio do câncer mama
ainda impalpável. A sensibilidade da mamografia varia de 46% a 88% e depende de fatores
como o tamanho e a localização da lesão, densidade do tecido mamário, qualidade dos
recursos técnicos e habilidade de interpretação do radiologista, sendo registradas perdas entre
10% a 15% dos casos de câncer detectáveis ao exame físico. A especificidade varia entre 82 a
99% (INCA, 2005).
O tratamento inicial, na maioria das vezes é o cirúrgico, sendo complementado com a
radioterapia, quimioterapia, ou ambos, e ainda, em alguns casos, com a hormonioterapia.
Como o processo de metástase tumoral, nos tumores epiteliais, segue um padrão
comum, metastatização aos linfonodos regionais, o linfonodo sentinela é o primeiro a receber
as células metastáticas e dele seguem para outros linfonodos. O comprometimento do
linfonodo sentinela no câncer de mama pode predizer, em 95% dos casos, o status da cadeia
linfonodal, caracterizando um alto valor preditivo negativo, o que possibilita a indicação seletiva
do esvaziamento axilar. Assim o linfonodo sentinela negativo corresponderia à ausência de
metástases axilares, dispensando a linfadenectomia da axila. Ao contrário, sua positividade
indicaria formalmente o esvaziamento axilar pela possibilidade de haver outros linfonodos
comprometidos (ARAÚJO et al., 2004).
O principal objetivo da introdução do linfonodo sentinela no câncer de mama é evitar a
dissecção linfática axilar completa e deste modo diminuir a morbi-mortalidade cirúrgica. As
taxas de seromas, hematomas, infecções, linfedema, dor, erisipela, parestesias e restrição pós-
cirúrgica são significantemente menores quando comparadas aquelas com dissecção axilar
2
completa (BARROS, 2003; BRESLIN et al., 2000; COHEN et al., 2000; MAGALDI et al., 2005;
RÖNKA et al., 2005).
Recentemente, a necessidade de esvaziamento axilar em pacientes com câncer de
mama precoce (estágio I, tumor até 2cm) tem sido questionada, pois 75% a 90% dos
linfonodos axilares nestes casos estão livres da doença (ARAÚJO et al.,2004).
Se os linfonodos axilares estiverem comprometidos, é importante que sejam retirados,
para evitar recidiva a este nível, fornecer informações prognósticas e orientar a
terapêutica.(BRESLIN et al., 2000)
O linfonodo sentinela pode ser identificado pela injeção de corantes vitais ou de
radiofármacos (BARROS, 2003). A técnica de vizualização direta do linfonodo sentinela tingido
com corante vital baseia-se no conhecimento de que a injeção de substancias intradérmicas
determina, em algum grau, a sua extensão aos líquidos intra-linfáticos. Tem-se utilizado o azul
patente, o índigo carmine, o sky blue e o azul patente violeta como corantes vitais. O corante
pode ser injetado na região subdérmica ou peritumoral em uma quantidade de 2 a 4ml,
esperando-se 15 a 20 minutos em média. Massageia-se o local da injeção por cerca de 3
minutos, tempo necessário para a difusão do corante através das vias aferentes para o
linfonodo sentinela . O corante concentra-se no espaço subcapsular por cerca de 30 minutos,
quando então segue para os outros linfonodos secundários (ARAÚJO et al., 2004).
O método baseado em medicina nuclear, com injeção peritumoral de tecnécio 99-m na véspera
da cirurgia (0,5 ml; 0,5-1 mCi), seguido de linfocintilografia e do uso de um contador de
radiação gama portátil na hora da cirurgia, é o que proporciona maior possibilidade de
identificação do linfonodo sentinela (+ 95%). O “gama-probe” emite um sinal sonoro que
monitoriza o achado de áreas com radioatividade (BARROS, 2003).
O uso de um simples corante mostra-se seguro, econômico, não necessita de medicina
nuclear e permite a localização visual do linfonodo. Como desvantagem, requer maior
experiência do cirurgião, ausência de localização pré-operatória com linfocintilografia e requer
curva de aprendizado maior quando comparada com a técnica da pesquisa radioguiada
(ARAÚJO et al., 2004).
O exame do linfonodo sentinela intra-operatoriamente é feito através de exame
citológico e histopatológico, de forma não definitiva . O exame diferido, com múltiplos cortes em
inclusão em parafina é muito importante para identificar micrometástases (BARROS, 2003).
Dissecção axilar seletiva orientada por linfonodo sentinela é uma conduta válida para tumores
iniciais até 3 cm, havendo disponibilidade de equipamento, e estando a equipe médica treinada
. Os resultados estéticos obtidos pós-quadrantectomia e biópsia de linfonodo sentinela são
ótimos. Não está indicada, porém, no momento, até que este ponto esteja melhor avaliado, em
pacientes pós-quimioterapia neo-adjuvante (BARROS, 2003).
A pesquisa bibliográfica revela que, embora a biopsia do linfonodo sentinela para câncer
mamário inicial já esteja bem estabelecida e com resultados bastante discutidos (BRESLIN et
al., 2000; COHEN et al., 2000), a indicação deste procedimento nos casos de câncer mamário
pós-quimioterapia neoadjuvante, ainda é assunto polêmico na literatura mundial, com alguns
3
trabalhos mostrando resultados desfavoráveis (NANSON et al., 2000; NOGUCHI, 2004; PIATO
et al., 2002; SCHENK et al., 2003) e outros favoráveis (BALCH et al., 2003; BRADY, 2002;
BRESLIN et al., 2000; COHEN et al., 2000; HAID et al., 2001; PENDAS et al., 2004; STEARNS
et al., 2002; TAUSCH et al., 2002) à viabilidade da técnica; o que nos estimula a realização
deste estudo para que possamos contribuir para um aumento do conhecimento nesta temática.
A quimioterapia pré-operatória e a biopsia do linfonodo sentinela no câncer de mama
são métodos modernos para o tratamento deste tipo de câncer, ambos objetivando a redução
do procedimento cirúrgico. Enquanto a quimioterapia é utilizada principalmente em grandes
tumores primários, a biopsia do linfonodo sentinela é indicada para tumores mais iniciais. Uma
progressiva expansão da indicação de ambos os métodos, confirmada com um maior número
de estudos, pode beneficiar uma população na medida em que a dissecção axilar de rotina
pode ser substituída, reduzindo a morbi-mortalidade desta terapia cirúrgica, enquanto preserva
a acurácia do estadiamento axilar e mantendo o controle regional da patologia em populações
de alto risco.
Muitos estudos já provaram o conceito e a acurácia do linfonodo sentinela no câncer de mama
inicial. É do nosso interesse estudar a acurácia do linfonodo sentinela axilar após-quimioterapia
pré-operativa e também se o conceito de linfonodo sentinela pode ser aplicado nos dois
grupos-tumores iniciais e tumores tratados previamente com quimioterápicos.
OBJETIVOS
1. Geral
1.1. O objetivo deste estudo é avaliar concordância entre os achados do linfonodo
sentinela axilar pós-quimioterapia neoadjuvante e os da linfadenectomia axilar
completa.
2. Específicos
2.1. Descrever o perfil epidemiológico das pacientes com tumores mamários malignos
em estadiamento II e III.
2.2. Descrever as características linfonodos axilares detectados pelo mapeamento do
linfonodo sentinela.
2.3. Descrever as características dos tumores mamários malignos..
2.4. Avaliar a acurácia e outros indicadores de concordância do linfonodo sentinela
axilar pós-quimioterapia neoadjuvante
2.5. Avaliar índice de remissão e/ou progressão dos tumores mamários malignos e o
tipo de intervenção cirúrgica realizada.
4
HIPÓTESES
A capacidade de identificação de linfonodos axilares, mestastáticos de tumores
mamários malignos ≥ 3cm (estadiamento II ou III), usando o método de mapeamento linfático
com o uso do azul patente e biopsia do linfonodo sentinela em pacientes pós-quimioterapia
neoadjuvante é compatível com a identificação destes com a dissecção axilar completa, com a
vantagem de causar muito menos morbidades inerentes ao método.
MÉTODOS
4.1. Local do Estudo
O estudo será desenvolvido na disciplina de mastologia da Faculdade de Ciências
Médicas de Pernambuco/UPE – Hospital Oswaldo Cruz – HUOC - Recife-PE, entidade
governamental de direito público, sem fins lucrativos, que atua nas áreas de assistência
médico-social, ensino e pesquisa. O Hospital oferece à população, além de atendimento
ambulatorial mastológico, serviços como mamografia, ultra-sonografia mamária, cirurgia –
reparadora, curativa e estética, quimioterapia e radioterapia. Por ser um centro de referência
em doenças mamárias, o HUOC recebe profissionais e estudantes de diversos locais da cidade
do Recife, de outros estados do Brasil e ainda no exterior. Em se tratando de hospital-escola, a
disciplina de mastologia é ministrada a nível de graduação, especialização e residência
médica.
4.2. Desenho do Estudo
Será realizado um estudo de validação de teste diagnóstico, no qual serão avaliadas
35 pacientes portadoras de câncer mamário, atendidas no ambulatório de mastologia e
oncomastologia do HUOC, iniciando-se em Outubro de 2005.
4.3. População do Estudo
Pacientes do sexo feminino, com idade entre 20 e 80 anos, portadoras de câncer
mamário estadiamento II ou III (T>=3cm).
4.4. Tamanho da Amostra
5
A amostra será constituída por 35 pacientes do sexo feminino, com idade entre 20 e
80 anos, portadoras de câncer mamário estadiamento II ou III (T≥ 3cm), desde que preencham
os critérios de inclusão.
Para dimensionamento amostral foi utilizado o módulo STATCALC do programa EPI
INFO 6.04b, do Centers for Disease Control & Prevetion (CDC)- World Health Organization
(WHO), adotando-se as seguintes premissas:
⇒ Sensibilidade esperada de 90,0% ± 10,0%
⇒ Nível de confiança de 95,0%
⇒ Erro absoluto de precisão de 5,0%
4.5. Seleção dos sujeitos
4.5.1. Critérios de Seleção dos Pacientes
Os dados dos sujeitos serão obtidos diretamente das pacientes, através de um
instrumento de coleta, obedecendo a critérios pré-estabelecidos para os mesmos.
a. Critérios de Inclusão
• Pacientes do sexo feminino, idade entre 20 e 80 anos, atendidas no ambulatório de
mastologia do Hospital Oswaldo Cruz, a partir de Outubro de 2005, que aceitem
participar do estudo manifesto através da assinatura do Termo de Consentimento
Esclarecido(ANEXO 3), após devidas explicações.
• Pacientes com câncer mamário estadiamento II ou III (T>=3cm), as quais não estão
incluídas nos critérios de exclusão do estudo.
• Pacientes com tumores mamários malignos do tipo histológico epitelial.
b. Critérios de Exclusão
• Gestantes ao ingresso da pesquisa ou que engravidem durante a mesma
• Lactentes
• Pacientes previamente submetidas a cirurgias de grande porte, que alterem a
circulação linfática na mama ou qualquer tipo de cirurgia na axila
• Pacientes submetidas à quimioterapia prévia
• Pacientes submetidas à radioterapia prévia
• Pacientes portadoras de outros tumores malignos
4.6. Variáveis de Análise
4.6.1. Variável Dependente
• Resultado do exame histopatológico da linfadenectomia axilar completa.
4.6.2. Variável Independente
6
• Resultado do exame histopatológico da pesquisa do linfonodo sentinela.
4.6.3. Variáveis de caracterização amostral
• Idade
• Menarca
• Idade ao primeiro filho
• Paridade
• Lactação
• Uso de anticoncepcional hormonal
• Estado menopausal
• Uso de terapia de reposição hormonal
• Antecedentes familiares de câncer de mama
• Biopsia mamária anterior
4.7. Definição de Termos e Variáveis
• Idade – número de anos completos, da paciente, no momento da entrada no
estudo, categorizada em anos completos.
• Menarca – idade da paciente à primeira menstruação, categorizada em anos
completos.
• Idade ao primeiro filho – Idade com que a paciente teve o primeiro parto a termo,
categorizada em anos completos.
• Paridade – número de partos ocorridos, categorizada em nulípara, quando igual a
zero; primípara, quando tiver havido um parto; paucípara, quando a paridade for
igual a 2 e multípara, quando igual ou superior a 3.
• Lactação – Período de tempo, expresso em meses, em que a paciente declarar ter
amamentado seus filhos ( mínimo 6 meses), categorizada em sim ou não.
• Uso de anticoncepcional hormonal – Período de tempo, expresso em meses, em
que a paciente declarar ter usado qualquer esquema de anticoncepção hormonal
(mínimo 6 meses), categorizada em sim ou não.
• Estado menopausal: a) Pré-menopausa – Consideraremos o período do menacme
ou quando já exista o aparecimento de ondas de calor ou de irregularidades
menstruais, sem o diagnóstico firmado da menopausa. b) Pós-menopausa –
Cessação permanente da menstruação, resultante da falência ovariana,
confirmada após um ano de amenorréia. O estado menopausal será categorizado
em pré-menopausa e pós-menopausa.
• Uso de terapia de reposição hormonal - Período de tempo, expresso em meses,
em que a paciente declarar ter usado qualquer esquema de terapia de reposição
hormonal (mínimo 6 meses), categorizada em sim ou não.
• Antecedentes familiares de câncer de mama – Parentes de primeiro grau
(genitores,irmãos ou filhos) que tiveram câncer mamário declarados pela paciente,
7
categorizados sim ou não.
• Biopsia mamária anterior - Biopsia mamária realizada em qualquer período,
declarada pela paciente, categorizada em sim ou não.
4.8. Procedimentos, técnicas, testes e exames
As mulheres que vierem espontaneamente ao local do estudo ou que cheguem
encaminhadas, com diagnóstico de câncer mamário estadiamento II ou III (T>=3cm) e que se
icluam nos critérios de inclusão do trabalho, serão convidadas a participar do estudo. Em
seguida serão explicados os objetivos da presente pesquisa, e para aquelas que concordarem
em participar, será solicitada a assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
previamente aprovado pela Comissão de Ética.
Inicialmente as pacientes serão submetidas à anamnese dirigida, à qual se seguirá
exame físico, obedecendo a todos os procedimentos da propêdeutica mamária. A seguir serão
solicitados os exames de imagem – mamografia e ultrassonografia mamárias – ou serão
analisados quando as pacientes já os trouxerem, estando dentro do prazo de aceitação dos
mesmos. As pacientes que ainda não tiverem estudo histopatológico da lesão, serão
submetidas a biopsia a céu aberto ou core-biopsy antes do início da quimioterapia. Com o
resultado do exame histopatológico as pacientes serão submetidas a tratamento quimioterápico
neoadjuvante com antraciclinas. Para início do tratamento quimioterápico serão solicitados
alguns exames de rotina: hemograma, glicemia de jejum, uréia, creatinina, aspartato-
aminotransferase (AST), alanina-aminotransferase (ALT), bilirrubinas, gama-glutamiltransferase
(γGT), fosfatase alcalina (FA), ultra-ssonografia de abdômen total, ultra-sonografia pélvica
endovaginal, cintilografia óssea e um parecer cardiológico, nas pacientes acima de 40 anos de
idade. Nesta etapa, as pacientes com diagnóstico de metástases à distancia, serão excluídas
do estudo, como referido anteriormente.
Tendo sido submetida ao tratamento quimioterápico neoadjuvante, o que corresponde
a três ou quatro ciclos, a paciente será submetida ao tratamento cirúrgico complementar –
mastectomia total com ou sem preservação do músculo pequeno peitoral, pesquisa do
linfonodo sentinela com confirmação de metástase para o mesmo, através de um imprint
citológico e com estudo histopatológico de congelação intra-operatória e, a seguir, dissecção
axilar completa, com confirmação de presença ou ausência desta e de outras metástases
axilares, com exame histopatológico em parafina.
Para a pesquisa do linfonodo sentinela, serão injetados pelo cirurgião, conforme rotina
do serviço, 2 a 4 ml do corante azul patente em região intra-parenquimatosa, acima do tumor,
em quadrante superior externo e em região intradérmica, periareolar, no mesmo quadrante
mamário. Massageia-se o local da injeção por 3 minutos, tempo necessário para difusão do
corante através das vias linfáticas aferentes de fluxo rápido para o linfonodo sentinela,
esperando-se 15 minutos em média. O corante concentra-se no espaço subcapsular, por cerca
de 30 minutos, quando segue outros linfáticos secundários. Em seguida, efetua-se a incisão
8
abaixo da prega axilar, estando a paciente sob efeito de anestesia geral, com a identificação do
canalículo corado em azul seguindo-se em direção ao linfonodo sentinela que uma vez
vizualizado é retirado.
Em relação ao exame histopatológico, para o exame intra-operatório do linfonodo
sentinela, utilizamos a seguinte norma (ABREU E LIMA, 2001)
Macroscopia: O linfonodo sentinela será medido nas três dimensões e seccionado no
maior eixo. Cada metade será seccionada em três a cinco cortes seriados, a depender do
tamanho do mesmo, com aproximadamente 5mm de espessura.
Microscopia: Todos os cortes serão submetidos a um imprint corado por azul de
toluidina. O(s) corte(s) com imprit positivo e o(um) corte com imprit negativo, escolhido ao
acaso, será submetido à congelação em criostato, seccionado em fatias de 7mµ de espessura,
coloração por hematoxilina-eosina e observação microscópica para o diagnóstico de
micrometástases. A seguir, o linfonodo e o remanescente da congelação, serão enviados para
exame em parafina, técnica que também utiliza a coloração por hematoxilina-eosina, em até 48
horas após a cirurgia e analisados no departamento de patologia do Hospital Universitário
Oswaldo cruz por um único profissional.
Os critérios indicados pelo College of American Pathologists para o exame de parafina
do linfonodo sentinela são:
Macroscopia: Cortes longitudinais ao longo do maior eixo a cada 2mm a 3mm;
submeteremos todas as fatias a exame histopatológico.
Microscopia: Um corte de cada bloco.
Em relação ao restante dos linfonodos axilares retirados através da linfadenectomia
convencional, nos linfonodos macroscopicamente positivos, será necessário apenas uma fatia
para exame histopatológico e nos linfonodos macroscopicamente negativos, procederemos
como nos linfonodos sentinela.
4.9. Instrumento e coleta de dados. Limitações da coleta
4.9.1. Instrumento da coleta
Os dados serão coletados em formulário padrão elaborado especificamente para a
pesquisa, nas pacientes selecionadas para os critérios previamente estabelecido (ANEXO
1)
4.9.2. Coleta de dados
Os dados serão coletados pela própria pesquisadora, de forma prospectiva, através de
um formulário padrão, pré-codificado para entrada de dados no computador (ANEXO 1). Este
instrumento será testado em um estudo piloto e sofrerá as modificações necessárias para se
9
adequar aos objetivos da pesquisa. O formulário pré-codificado conterá dados de identificação
da paciente e das variáveis do estudo.
As informações das variáveis categóricas serão pré-codificadas e as variáveis
contínuas serão expressas no seu próprio valor numérico.
4.9.3. Limitações Metodológicas
O estudo prospectivo requer tempo suficiente para acompanhamento dos pacientes e o
pesquisador deve ser preciso no que se diz respeito a esta variável.
PROCESSAMENTO E ANÁLISE DOS DADOS
Após o preenchimento dos formulários, eles serão digitados em um banco de dados
específico criado no programa Epi-Info, versão 3.2.2., de abril de 2004, do Centers for Disease
Control and Prevention. A digitação será realizada duas vezes, em épocas diferentes e por
pessoas diferentes. No final, será obtida uma listagem dos dois bancos para comparação e
correção de possíveis erros de digitação, formulário por formulário, sob supervisão do
pesquisador.
Se ocorrerem erros, os formulários arquivados serão revistos. Caso não seja
solucionado o problema, o próprio prontuário será revisto. Após uma revisão final da lista de
todas as variáveis obteremos uma listagem final. Em seguida, criaremos o banco de dados
definitivo que será submetido a testes de limpeza e consistência das informações, gerando-se
cópias em CD’s. O banco será, então, encaminhado para os programas de análise estatística.
A análise dos dados será realizada pela próprio mestrando, seu orientador e
estatístico, utilizando os programas estatísticos Epi-Info, versão 3.2.2, de abril de 2004, do
Centers for Disease Control and Prevention..
Serão utilizados os testes estatísticos, realizados ao nível de significância de 5,0%:
⇒ Teste do Qui Quadrado, para análise da associação entre variáveis;
⇒ Teste de acurácia, com determinação de sensibilidade, especificidade, valor preditivo
positivo e valor preditivo negativo
⇒ Teste de Kappa, para análise da concordância
Serão construídas tabelas de contingência 2X2, para testar a associação entre as
variáveis, utilizando-se o teste do Qui-Quadrado de associação de Pearson e Exato de Fisher
quando necessário, a um nível de significância de 5%, além da distribuição percentual, média e
desvio padrão.
10
ASPECTOS ÉTICOS
Esta pesquisa atendeu aos postulados da declaração de Helsinque emendada em
Edimburgo, em Outubro de 2000 e segue os termos preconizados pelo Código e Nurenberg
e pelo Conselho Nacional de Saúde (resolução 196/1996), para pesquisa em seres
humanos.
Todas as pacientes serão devidamente informadas sobre os objetivos e os
métodos do estudo e só serão incluídas caso concordarem em participar, assinando o termo
de consentimento livre e esclarecido (ANEXO 2). Ficará claramente resguardado o direito
de qualquer paciente se recusar a participar do estudo.
Ambas as técnicas (linfadenectomia do linfonodo sentinela e convencional) são
bastante seguras, não oferecendo riscos adicionais às pacientes.
As cirurgias serão realizadas por um médico, preceptor do serviço, que possui vasta
experiência em ambas as técnicas.
A pesquisadora se comprometerá a publicar o estudo, independentemente dos
resultados obtidos.
11
CRONOGRAMA
ANO 2005 2006 2007
MESES F M A M J J A S O N D J F M A M J J A S O N D J F
Revisão da
literatura
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
Elaboração do
projeto
X X X X X
Apresentação
do projeto à
banca
examinadora do
mestrado
X
Apresentação
do projeto ao
Comitê de Etica
em Pesquisa
X
Teste do
formulário
X
Coleta de dados X X X X X X X X X X X X X
Revisão e
correção dos
formulários
X X X X X X X X X X X X X
Digitação X
Tabulação e
análise de
dados
X
Revisão da
análise de
dados
X X
Redação da
dissertação
X X X
Pré-banca X
Revisão da
dissertação
X X
Redação do
artigo
X X
Defesa da
dissertação
X
Entrega do
artigo
X
12
ORÇAMENTO
DESPESAS PREVISTAS QUANTIDADE PREÇO
UNITÁRIO
CUSTO
ESTIMADO
material bibliográfico 10 50,00 500,00
notebook 1 4.100,00 4.100,00
cópias xerográficas 500 0,10 50,00
papel a4 – resma 4 20,00 80,00
pastas plásticas 4 15,00 60,00
canetas estereográficas 5 2,00 10,00
cds virgens 10 2,00 20,00
digitação 300 2,00 600,00
correção ortográfica e gramatical 1 400,00 400,00
encadernação 15 3,00 45,00
encadernação
capa dura
2 30,00 60,00
TOTAL 5.925,00
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
7
ABREU E LIMA, M. C. C. Relatório anatomopatológico em carcinoma da mama: fatores
morfológicos tradicionais. Revista Brasileira de Mastologia, v. 11, n. 3, p. 104-112, 2001.
ALMEIDA FILHO, N.; ROUQUAYROL, M. Z. Introdução à Epidemiologia. 3. ed. Rio de
Janeiro: Medsi, 2002.
ARAÚJO, H. R.; COSTA, L. O. B. F.; COSTA, H. L. F. F.; NETO, J. E. V. B.; FILHO; A. S. S. F.;
COLARES, M. C. R. Linfonodo Sentinela: novos rumos no tratamento do câncer de mama.
Revista Brasileira de Mastologia, v. 14, n. 2, p. 61-66, 2004.
BALCH, G. C.; MITHANI, S. K.; RICHARDS, K. R.; BEAUCHAMP, R. D.; KELLEY, M. C.
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III breast cancer. Annals of Surgical Oncology, v. 10, p. 616-621, 2003.
BARROS, A. C. S. D. Ressecção Segmentar Mamária e Biopsia do Linfonodo Sentinela: O
Moderno Tratamento Cirúrgico do Câncer Inicial de Mama. Prática Hospitalar. Disponível
em:<http//www.praticahospitalar.com.br/pratica%2030/paginas/material%2021-30.html. Acesso
em: 19 de maio 2005.
BRADY, E. W.; Sentinel lymph node mapping following neoadjuvant chemotherapy for breast
cancer. The breast Journal, v. 8, n. 2, p. 97-100, 2002.
BRASIL. Ministério da Saúde. Instituto Nacional do Câncer. Câncer de Mama. Disponível em:
<http//www.inca.gov.br/conteudo-view.asp?id=336> Acesso em: 14 de maio 2005.
7
As referências foram realizadas de acordo com a NBR 6023/2002 da Associação Brasileira de Normas
Técnicas (ABNT)
13
BRESLIN, T. M.; COHEN, L.; SAHIN, A.; FLEMING, J. B.; KUERER, H. M.; NEWMAN, L. A.;
DELPASSAND, E. S.; HOUSE, R.; AMES, F. C.; FEIG, B. W.; ROSS, M. I.; SINGLETARY, S.
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after neoadjuvant chemotherapy for breast cancer. J Clin Oncol, v. 18, n. 20, p. 3480-3486,
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CALLEGARI-JACQUES, S. M. Bioestatística-Princípios e Aplicações. 1. ed. Porto Alegre:
Artmed, 2003.
COHEN, L. F.; BRESLIN, T. M.; KUERER, H. M.; ROSS, M. I.; HUNT, K. K.; SAHIN, A. A.
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MASTOLOGIA - Seminário-Prevenção do câncer de Mama em Mulheres de alto risco.
2001. p. 4-7.
FITZGIBBONS, P. L.; PAGE, D. L.; WEAVER, D.; THOR, A. D.; ALLRED, D. C.; CLARK, G. M.;
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BREITFELLNER, G.; SEGA, W.; AUFSCHNAITER, M.; STURN, H.; ZIMMERMANN, G. Is
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14
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breast carcinoma – is it safe? European Surgery, v. 34, n. 5, p. 283, 2002.
TOIO, M.; BANDO, H.; SAJI, S. Decision tree and pradigms of primary breast câncer: changes
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URBAN, C. A.; LIMA, R. S.; SCHÜNEMANN JÚNIOR, E.; CARVALHO, C.; NORONHA, L.;
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mama. Rev Bras Mastol, v. 11, n. 4, p.137-142, 2001.
15
ANEXO 1 - INSTRUMENTO DE COLETA
Validade da avaliação do linfonodo sentinela pós-quimioterapia
neoadjuvante na predição do estado axilar
Sílvia Oliveira Bezerra
PRONTUÁRIO: _________ Registro de Pesquisa: _____ Data da consulta:____/__/___
Nome:_______________________________________________________
Idade:____________ Data de Nascimento:_____/______/______
Endereço:___________________________________________________________________
____________________________________________ Telefone:_________________
Profissão:____________________ Procedência:___________________
Cor: branca preta parda amarela
Escolaridade: Não lê e não escreve 1º grau incompleto 1º grau completo
2º grau incompleto 2º grau completo 3º grau incompleto 3º grau completo
Estado civil: solteira casada união consensual viúva separada
Menarca: _____________ Gesta
Para
Aborto
Idade do 1º filho:___________ Período de lactação: < 4 meses ≥ 4 meses
Anticoncepcional hormonal: menos de 5 anos 5 anos ou mais Não
Status menopausal: pré-menopausada peri-menopausada pós-menopausada
TRH: < 5 anos ≥ 5 anos não usou
Antecedentes familiares de câncer de mama:
sim parentesco: __________________________________ não
Biópsia mamária anterior: Sim Não
Tabagismo: sim não nº cigarros por dia :__ Tempo de tabagismo: __ anos
Cessou há _____ anos
DADOS DO EXAME DAS MAMAS
Exame físico das mamas pré-quimioterapia
Localização do tumor: mama direita mama esquerda bilateral
Quadrante: QSE QSI QIE QII QC todos os quadrantes
Tamanho do tumor: ____ x _____ cm Mobilidade tumoral: fixo móvel
Estado da pele: ulceração: presente ausente Eritema: presente ausente
Espessamento: presente ausente
Nódulos-satélites subcutâneos: presentes ausente
Axila: positiva Número de linfonodos: _____ Coalescentes ______
Consistência elástica ___ Consistência endurecida ___
Mobilidade linfonodal: móvel _____ fixo _____
Metástase à telerradiografia de tórax: presente ausente
16
Metástase à cintilografia óssea: presente ausente
Metástase à ultra-sonografia de abdome total: presente ausente
Técnica de coleta: core biopsy biópsia excisional biópsia incisional
TNM: T N M Estadiamento clínico: __________
Tipo histológico de biópsia: lobular ductal
Esquema de Quimioterapia: FAC FEC Taxotere FEC e Taxotere AC
Nº ciclos ___
Exame físico das mamas pós-quimioterapia
Quadrante1: QSE QSI QIE QII QC todos os quadrantes
Tamanho do tumor1: ____ x _____ cm Mobilidade tumoral1: fixo móvel
Estado da pele: Eritema1: presente ausente Espessamento1: presente ausente
Ulceração1: presente ausente
Nódulos-satélites subcutâneos1: presentes ausente
Axila1: positiva negativa Número de linfonodos1: ____ Coalescentes1: ____
Consistência elástica1: ____ Consistência endurecida1: _____
Mobilidade linfonodal: móvel1: _____ fixo1: _____
Índice de remissão: total parcial nenhum progressão
DADOS CIRÚRGICOS E HISTOPATOLÓGICOS
Tipo de cirurgia radical modificada: a Madden a Patey PTNM: T N M
Estadiamento anatomopatológico: __________
Tipo histológico2: ductal lobular Tamanho do tumor2: ___ x ____ x _____ cm
Grau nuclear: ___ Grau histológico: __ Receptor de estrogênio : positivo negativo
Receptor de progesterona: positivo negativo
Identificação do linfonodo sentinela pelo método do corante azul patente: sim não
RESULTADO DO EXAME HISTOPATOLÓGICO DOS LINFONODOS
Sentinela : Número detectado: ______
Tamanho linfonodo1 (maior dimensão em mm): ____x_____x _____
Tamanho linfonodo2 (maior dimensão em mm): ____x_____x _____
Tamanho linfonodo3 (maior dimensão em mm): ____x_____x _____
Tamanho linfonodo4 (maior dimensão em mm): ____x_____x _____
Tamanho linfonodo5 (maior dimensão em mm): ____x_____x _____
Imprint: positivo ___ negativo ___ Congelação: positivo ___ negativo ____
Parafina: positivo ___ negativo ___
Não-sentinela: Número detectado: _____
Parafina1: positivo ____ negativo: ____
17
ANEXO 2 - CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Validade da avaliação do linfonodo sentinela pós-quimioterapia
neoadjuvante na predição do estado axilar
Cara Srª. _________________________________________, você tem o diagnóstico
de câncer de mama e está sendo convidada a participar de uma pesquisa sobre a técnica do
linfonodo sentinela no câncer da mama, pós-quimioterapia neoadjuvante.
O linfonodo, gânglio ou íngua sentinela é o primeiro gânglio da axila para onde drena a
circulação linfática que vem do tumor de mama.
Para que este gânglio seja encontrado na cirurgia, é necessário que seja usado um
corante especial, que pinte ele de azul, destacando-os dos outros gânglios. Isto é feito no
centro cirúrgico, com a paciente já anestesiada. Injeta-se este corante, chamado de azul
patente, na área do tumor e o gânglio que ficar marcado de azul será retirado separadamente
na cirurgia. A seguir, ele será enviado para o exame pelo serviço de anatomia patológica. O
médico patologista poderá dizer, após examinar cuidadosamente este gânglio, se ele está livre
ou se tem metástases. O estudo que é feito no gânglio sentinela é mais detalhado, podendo
ser encontradas metástases tão pequenas, que possivelmente escapariam nos exames de
rotina.
A eliminação desse corante se faz através da urina, que fica com a cor azulada por
aproximadamente 24 a 48 horas. Uma palidez de pele temporária, com duração de poucas
horas, também pode acontecer. Em algumas pacientes a pele da mama pode ficar com uma
marca azulada, que geralmente demora alguns dias para desaparecer. Todos os efeitos são
reversíveis e não trazem nenhuma conseqüência. São muitos raros os casos de alergia ao
corante, menos do que 1 em 1.000 pacientes, e não foi relatado até hoje nenhum óbito.
O nosso objetivo, com este estudo, é validar e adquirir experiência nesta técnica, para
que em futuro próximo, dentro do nosso serviço, possamos também oferecê-la como
tratamento para pacientes com câncer de mama em estágio avançado.
O seu tratamento e prognóstico não serão modificados pela técnica empregada aqui.
Os seus dados pessoais também serão mantidos em sigilo e não existirão gastos adicionais
relacionados a esta pesquisa. Além disso, os resultados desta serão publicados e divulgados
em congressos e/ou revistas científicas especializadas.
Ressaltamos que se trata de protocolo de pesquisa, que foi previamente aprovado pela
Comissão de Ética e que a recusa em participar do mesmo não implica nenhum prejuízo para o
seu tratamento.
Eu, ___________________________________________ declaro estar ciente dos termos
acima e concordo em participar da pesquisa.
____________________________ ___________________________
Assinatura da paciente Assinatura e carimbo do médico
Recife, _____ de __________________ de ________
Responsável pelo estudo:
Drª Silvia oliveira Bezerra
Rua Visconde de Itaparica nº84, 602-A, Torre-Recife-PE
Impressão digital
ANEXO C – NORMAS EDITORIAIS DA REVISTA BRASILEIRA DE
MASTOLOGIA
116
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