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AMANDA DANYELLE DE AMORIM CALDAS
AVALIAÇÃO DA DISFUNÇÃO GONADAL E
TRATAMENTO COM METFORMINA DO
HIPOGONADISMO MASCULINO ASSOCIADO À
SÍNDROME METABÓLICA.
BRASÍLIA – DF
2008
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UNIVERSIDADE DE BRASÍLIA
FACULDADE DE MEDICINA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MÉDICAS
ÁREA DE CONCENTRAÇÃO: METABOLOGIA
AMANDA DANYELLE DE AMORIM CALDAS
AVALIAÇÃO DA DISFUNÇÃO GONADAL E
TRATAMENTO COM METFORMINA DO
HIPOGONADISMO MASCULINO ASSOCIADO À
SÍNDROME METABÓLICA.
Dissertação apresentada à banca examinadora
da Universidade de Brasília como exigência
parcial à obtenção do grau de mestre em
ciências médicas.
Orientador: LUIZ AUGUSTO CASULARI ROXO DA MOTTA
Co – orientadora: ADRIANA LOFRANO PORTO
BRASÍLIA – DF
2008
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CALDAS, Amanda Danyelle de Amorim
Avaliação da Disfunção Gonadal e Tratamento com Metformina do
Hipogonadismo Masculino associado à Síndrome Metabólica/ Amanda
Danyelle de Amorim Caldas. - Brasília, UnB, Faculdade de Medicina, 2008.
xi, 77p., il.
Dissertação (Mestrado) - Universidade de Brasília. Faculdade de Medicina.
Programa de Pós - graduação em Ciências Médicas.
Título em inglês: Evaluation of Gonadal Disfunction and Treatment with
Metformin of Male Hypogonadism with Metabolic Syndrome.
1. Síndrome Metabólica/ Resistência Insulínica. 2. Eixo gonadotrófico/
Hipogonadismo. 3. Metformina. 4. Testosterona/ Homem. 5. Endocrinologia -
Tese.
4
A Deus, causa primária de todas as coisas e à esperança que veio dele,
que em meio a um instante de desespero, me fez crer em um longo e
novo caminho que me trouxe até aqui.
Aos meus pais, que sempre presentes me ensinaram o valor do amor,
em especial à minha mãe que nunca deixou de me telefonar, mesmo
quando eu insistia em continuar estudando.
Aos meus irmãos, que me ensinaram a compartilhar (...)
Aos meus filhos do coração, Lucas e Luana.
Ao meu tio Eliezio (in memoriam), que na ausência, fez - se presente
todos os dias.
Ao Radam, meu amor, que mudou a minha vida e me fez perceber que
o essencial é invisível aos olhos e cabe no espaço de um abraço, que
segurou firme em minha mão e nunca mais soltou!
5
À Dra Adriana Lofrano, idealizadora desse projeto, pela
sensibilidade em todo o processo de construção.
Ao Dr Luiz Augusto Casulari, meu orientador, que extrapolando
os meios acadêmicos me mostrou que a riqueza não está apenas
no objeto da pesquisa mas nos olhos do pesquisador, que é
preciso persistir, mesmo que tenhamos que refazer o caminho
várias vezes até alcançar a satisfação.
6
(...) A redenção espiritual é a conquista
decorrente do esforço de cada um.
É por esse motivo que a porta é estreita: a
passagem que oferece é individual.
O testemunho é individual!
Redimir a humanidade é com Jesus,
Redimir – nos é conosco (...)
(Inácio Ferreira)
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SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO E REVISÃO LITERÁRIA__________________________________12
1.1 Síndrome Metabólica______________________________________________12
1.2 Hipogonadismo masculino associado à síndrome metabólica_____________15
1.3 Hipogonadismo masculino e suas conseqüências _______________________20
1.4 Tratamento do hipogonadismo associado à síndrome metabólica _________21
1.4.1 Redução do peso ________________________________________________22
1.4.2 – Reposição de testosterona _______________________________________23
1.4.3 – Uso de sensibilizador de insulina _________________________________26
1.4.4 – Tratamento do hiperestrogenismo________________________________28
2. OBJETIVOS____________________________________________________________32
3. MÉTODOS_____________________________________________________________33
4. RESULTADOS__________________________________________________________38
5. DISCUSSÃO____________________________________________________________51
6. CONCLUSÕES _________________________________________________________60
7. REFERÊNCIAS_________________________________________________________61
8. ANEXOS_______________________________________________________________71
8
LISTA DE ABREVIATURAS
17 – alfa – hidroxilase (CYP 17)
Alanina aminotransferase (ALT)
Altura / estatura (E)
Aspartato aminotransferase (AST)
Circunferência da cintura (C)
Circunferência do quadril (Q)
Diabetes mellitus (DM)
Fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF – 1)
Fator de necrose tumoral alfa (TNF - α)
Gama glutamil transferase (GGT)
Glicemia de jejum alterada (GJA)
Hipertensão arterial sistêmica (HAS)
Hormônio adrenocorticotrófico (ACTH)
Hormônio de crescimento (GH)
Hormônio folículo – estimulante (FSH)
Hormônio gonadotrofina coriônica humana (hCG)
Hormônio liberador de corticotrofina (CRH)
Hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH)
Hormônio luteinizante (LH)
Hormônio tireoestimulante (TSH)
Índice de massa corporal (IMC)
Interleucina – 1 beta (IL – 1 beta)
Interleucina – 6 (IL – 6)
International Diabetes Federation (IDF)
Levotiroxina (T4)
Lipoproteína (a) (Lp a)
Lipoproteína de alta densidade (HDL)
Lipoproteína de baixa densidade (LDL)
Organização Mundial de Saúde (OMS)
Peptídeo semelhante ao glucagon – 1/glucagon – like peptide - 1 (GLP – 1)
Peso (P)
Pressão arterial (PA).
9
Proteína C reativa (PCR)
Proteína de ligação de GH (GHBP)
Proteína de ligação do fator de crescimento semelhante à insulina (IGFBP)
Proteína de ligação dos hormônios sexuais (SHBG)
Proteína regulatória da esteroidogênese aguda (Star)
Proteína transportadora de glicose (GLUT)
Receptores nucleares PPAR – γ (sigla do inglês peroxisome proliferator activated receptor)
sigla do inglês Homeostasis Model Assesment Insulin Resistance (HOMA-IR)
Síndrome de ovários policísticos (SOP)
Síndrome metabólica (SM)
Sulfato de dehidoepiandrostenediona (SDHEA)
Triiodotironina (T3)
Triiodotironina reverso (RT3)
10
RESUMO
A síndrome metabólica (SM) situa-se entre os transtornos metabólicos mais comuns
da atualidade. No eixo gonadotrófico, pode associar - se a estado de hipogonadismo
masculino. Neste trabalho, avaliou - se a freqüência de hipogonadismo em homens portadores
de síndrome metabólica e sua relação com a insulina, posteriormente, avaliou - se o efeito do
tratamento com um sensibilizador de insulina (metformina) sobre a função gonadal. A
primeira parte do estudo foi analítica, retrospectiva e transversal cujos sujeitos foram
estratificados em dois grupos segundo as concentrações de testosterona total: grupo 1: ≥300
ng/dl (função gonadal normal) e grupo 2: <300 ng/dl (hipogonádicos). A segunda parte
constituiu – se em estudo analítico, prospectivo, de intervenção, do tipo estudo de casos em
homens portadores de síndrome metabólica. Dos 80 homens avaliados, trinta porcento
apresentaram baixas concentrações de testosterona total (grupo 2). Esse grupo, quando
comparado ao grupo 1, apresentou valores mais elevados de IMC, circunferência do quadril e
da cintura, insulina, Homa-IR, Homa-β e triglicerídeos, mas valores menores de SHBG e
testosterona livre. Observou-se correlação inversa da insulina com a testosterona total e
SHBG e do Homa-IR com a testosterona total. O tratamento com a metformina foi efetivo em
aumentar as concentrações de testosterona total e livre e reduzir as concentrações de insulina
e Homa IR em ambos os grupos. Concluiu - se que a freqüência de hipogonadismo masculino
associado à síndrome metabólica é considerável e essa condição pode ser um marcador de
pior perfil metabólico com acentuada resistência à insulina. Portanto, deve ser sempre
investigada em portadores da síndrome metabólica. O uso da metformina no tratamento do
hipogonadismo masculino é promissor e maiores estudos de intervenção são necessários para
sua análise.
Palavras-chave: síndrome metabólica, resistência insulínica, eixo gonadotrófico,
hipogonadismo, homem, testosterona, metformina, tratamento.
11
ABSTRACT
The Metabolic syndrome is among the most common metabolic disorders nowadays.
In the gonadotrophic axis, it can be associated with the state of male hypogonadism. The
objectives. were evaluate the incidence of hypogonadism in males with metabolic syndrome
and its correlation with insulin, then evaluate the effect of the treatment with an insulin
sensitizer (metformin) on the gonadal function. The first part of the study was analytical,
retrospective and transversal. The selected patients were stratified into two groups according
to levels of total testosterone: Group 1: ≥ 300 ng / dL (normal gonadal function) and group 2:
<300 ng / dL (hypogonadic). The second part was an analytical, prospective and
interventional study, of the kind study case in male patients with metabolic syndrome. Of the
80 males evaluated, 30% presented low concentration of total testosterone (group 2). This
group, when compared to group 1, presented higher IMC values, waist and hip circumference,
insulin, Homa-IR, Homa-β and triglycerides, presenting, however, lower SHBG and free
testosterone values. Inverse correlations of the insulin with total testosterone and SHBG and
of the Homa-IR with total testosterone were observed. The treatment with metformin was
effective in increasing concentrations of total and free testosterone and in reducing the
concentrations of insulin and HOMA IR in both groups. The incidence of male hypogonadism
associated with the metabolic syndrome is sensible and can be a sign of worse metabolic
profile with accentuated resistance to insulin. Therefore, it should always be investigated in
patients with metabolic syndrome. The use of metformin in the treatment of male
hypogonadism is promising and further intervention studies are needed for its analysis.
Keywords: Metabolic syndrome; insulin resistance; hypogonadism; men;
testosterone; treatment.
12
1 – INTRODUÇÃO E REVISÃO LITERÁRIA
1.1 – Síndrome Metabólica
A síndrome metabólica (SM) é o transtorno metabólico mais comum da atualidade.
Também conhecida como síndrome de resistência à insulina, é caracterizada por
alterações do metabolismo dos carboidratos, obesidade, hipertensão arterial sistêmica
(HAS) e dislipidemia, sendo a maior responsável por eventos cardiovasculares (MATOS
et al., 2003).
As definições mais utilizadas para a síndrome metabólica são as propostas pela
Organização Mundial de Saúde (OMS), pelo Grupo Europeu para o Estudo da Resistência
à Insulina, pelo Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert
Panel on Detection, Evalution and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (NCEP
/ ATP III) e pela Sociedade Americana de Endocrinologia. Em estudos retrospectivos, a
definição da OMS é a mais utilizada como instrumento de pesquisa e a NCEP / ATP III
como instrumento para a prática clínica (tabelas 1 e 2) (ECKEL et al., 2005; MAKHSIDA
et al., 2005; PICON et al., 2006).
Tabela 1. Comparação entre as definições de síndrome metabólica
OMS, 1999 Grupo Europeu para o
Estudo da Resistência à
Insulina
NCEP /ATP III, 2001
Diabetes ou intolerância à glicose
ou resistência à insulina
Dois ou mais critérios:
1. Obesidade: IMC >30 ou
relação cintura / quadril
>0,9 (homens), >0,85
(mulheres);
2. Dislipidemia: triglicerídeos
≥150 mg/dl ou HDL <35
mg/dl (homem), <39 mg/dl
(mulher);
3. HAS > 140/90 mmHg;
4. Microalbuminúria > 20
µg/min
Resistência à insulina
Dois ou mais critérios:
1. Obesidade central:
circunferência
abdominal ≥ 94 cm
(homem) ou 80 cm
≥ (mulher);
2. Dislipidemia:
triglicerídeos ≥150
mg/dl ou HDL <39
mg/dl
3. HAS > 140/90
mmHg e/ou uso de
anti – hipertensivo
4. Glicose plasmática
≥ 110 mg/dl
Três ou mais critérios:
1. Obesidade central:
circunferência
abdominal ≥ 102 cm
(homem) ou 88 cm ≥
(mulher);
2. Triglicerídeos ≥150
mg/dl
3. HDL <40 mg/dl
(homem) <50 mg/dl
(mulher)
4. HAS > 135/85
mmHg;
5. Glicose plasmática ≥
110 mg/dl
OMS = Organização Mundial de Saúde, IMC = Índice de massa corporal, HAS = Hipertensão arterial sistêmica, HDL = Lipoproteína de alta
densidade
13
Tabela 2. Critérios clínicos para o diagnóstico de síndrome metabólica da Sociedade
Americana de Endocrinologia
Fatores de risco
1. Sobrepeso / obesidade: IMC ≥ 25
2. Triglicerídeos ≥ 150 mg/dl
3. HDL – colesterol:
Homens < 40 mg/dl
Mulheres < 50 mg/dl
4. Pressão arterial ≥ 130/85 mmHg
5. Glicemia de jejum > 110 mg/dl ou glicemia >140 mg/dl no teste oral de tolerância à glicose
HDL = Lipoproteína de alta densidade
Outros fatores de risco seriam história familiar de diabetes mellitos tipo 2, hipertensão arterial ou
doença arterial coronariana; síndrome de ovários policísticos; estilo de vida sedentário, idade avançada.
(Diagnóstico depende do julgamento clínico associado aos fatores de risco).
Em 2005, a International Diabetes Federation (IDF) reformulou o sistema de
classificação da NCEP/ATP III, apresentando critérios mais estritos para o diagnóstico de
SM. Houve uma redução no ponto de corte para a cintura, que passou a ser > 94 cm nos
homens e > 80 cm nas mulheres, e também no ponto de corte para a glicemia que passou a ser
> 100 mg/dl (PIMENTA et al., 2007).
A incidência da síndrome metabólica varia de acordo com os critérios utilizados e a
população estudada, sendo descritas taxas entre 12,4% e 28,5% em homens e de 10,7% e
40,5% em mulheres (ECKEL et al., 2005).
A presença da síndrome metabólica aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes
mellitus e doença cardiovascular. Essa última associação aumenta a mortalidade geral em
cerca de 1,5 vezes e a mortalidade cardiovascular em 2,5 vezes (ECKEL et al., 2005;
KAPOOR et al., 2006).
A anormalidade central associada à síndrome metabólica parece ser a resistência dos
tecidos periféricos à insulina, a qual pode ser definida como um estado de resposta biológica
subnormal às concentrações circulantes de insulina (LIVINGSTONE e COLLISON, 2002;
CARVALHEIRA e SAAD, 2006). As alterações metabólicas encontradas nessa síndrome
interferem nos diferentes eixos neuroendócrinos controlados pelo hipotálamo e pela hipófise.
14
Não está claro, todavia, se as modificações são meramente adaptativas ou se possuem algum
papel na gênese ou perpetuação da síndrome metabólica (MATOS et al., 2003; LORDELO et
al., 2007).
O eixo corticotrófico encontra-se hiper-responsivo nos indivíduos obesos com resposta
aumentada do cortisol ao estímulo com hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e hormônio
liberador de corticotrofina (CRH). Alternativamente, há maior depuração metabólica do
cortisol proporcional à quantidade de gordura visceral com redução das
concentrações
plasmáticas e maior estímulo ao eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. Existe, então,
hipercortisolismo funcional, mas não bioquímico, que pode levar às características que se
assemelham à síndrome de Cushing (MATOS et al., 2003; LORDELO et al., 2007).
Há ainda ativação do sistema nervoso simpático que parece ser mediada por peptídeos
secretados centralmente e, possivelmente, pelo eixo hipotálamo – hipofisário. Esse aumento
de atividade pode não apenas ser responsável pela elevação da pressão arterial como também
pelo aumento na mobilização de ácidos graxos livres (MATOS et al., 2003; LORDELO et al.,
2007).
O eixo somatotrópico apresenta-se com concentrações reduzid
as de hormônio de
crescimento (GH) e baixa resposta do GH aos estímulos. Há evidências de que o aumento do
IMC está relacionado com a diminuição da meia-vida, da produção, da freqüência e na
amplitude dos episódios secretórios de GH (MATOS et al., 2003; LORDELO et al., 2007). A
explicação possível seria que a presença de hiperinsulinemia provocaria maior produção do
fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF – 1) e menor produção da proteína de
ligação do fator de crescimento semelhante à insulina (IGFBP-3) pelo fígado. O excesso de
IGF – 1 livre resultaria em retro-alimentação negativa na hipófise para a secreção de GH. Não
há, então, deficiência funcional de GH, visto que a concentração de IGF-1 é normal. Além
disso, os efeitos da insulina parecem ser potenciados pelos ácidos graxos livres que, em
excesso, são capazes de inibir a secreção de GH pela hipófise. A diminuição nas
concentrações de GH na síndrome metabólica levaria ao aumento do número e da
sensibilidade dos receptores de GH e, conseqüentemente, à elevação da proteína de ligação de
GH (GHBP) como mecanismo compensatório do hiposomatotropismo (MATOS et al., 2003;
LORDELO et al., 2007).
O eixo tireotrófico nos obesos em estado neutro de balanço energético mantém
concentrações normais de hormônio estimulador da tireóide (TSH), levotiroxina (T4) e
triiodotironina (T3). Todavia, no estado de jejum e de hiperalimentação ocorrem alterações
adaptativas na tentativa de manutenção do peso. No primeiro há aumento de T3 reverso (RT3)
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com redução do T3, enquanto que no segundo há aumento de T3 com redução de RT3
(MATOS et al., 2003; LORDELO et al., 2007).
A síndrome metabólica altera o eixo gonadotrófico de diferentes maneiras em homens
e mulheres. Em homens, ela está associada a estado de hipogonadismo, no entanto, o
mecanismo fisiopatológico e a origem central ou periférica do distúrbio ainda são
desconhecidos (MATOS et al., 2003; LORDELO et al., 2007).
1.2 - Hipogonadismo masculino associado à síndrome metabólica
O hipogonadismo masculino é caracterizado por ausência ou redução dos caracteres
sexuais secundários masculinos ou
concentrações inapropriadamente reduzidas de esteróides
sexuais masculinos (testosterona) (VILAR et al., 2006b).
Pode ser classificado como de origem genética, congênita ou adquirida, ou ainda
como distúrbios hipotalâmico – hipofisários (origem central), anomalias gonadais ou
distúrbios de ação dos andrógenos (origem periférica) (VILAR et al., 2006b).
Segundo o protocolo da Sociedade de Endocrinologia Americana, o hipogonadismo
masculino é uma síndrome clínica que resulta da falência do testículo em produzir
testosterona ou número normal de espermatozóides devido a alterações em diferentes níveis
do eixo hipotálamo – hipófise – gonadal, gerando falência testicular primária ou secundária
(BHASIN et al., 2006).
Em homens, a síndrome metabólica relaciona-se a um estado de hipogonadismo tanto
pela diminuição das gonadotrofinas como por inibição testicular da produção de testosterona
(LIMA et al., 2000a).
Os três esteróides mais importantes para a função reprodutora masculina são:
testosterona, diidrotestosterona e estradiol. Na corrente sanguínea, são encontrados na forma
livre ou ligados às proteínas séricas (GRENSPAN e GARDNER, 2006).
A globulina de ligação dos hormônios sexuais (SHBG) é uma glicoproteína sintetizada
no fígado com baixa afinidade para estrógenos e alta afinidade para andrógenos, constitui-se a
principal transportadora dos esteróides sexuais. Sua concentração plasmática sofre
interferências de diversos fatores: s
uas concentrações diminuem na puberdade,
hipotireoidismo, acromegalia, durante tratamento com andrógenos, glicocorticóides ou GH e
aumentam com a idade, hipertireoidismo, cirrose, períodos curtos de jejum, gravidez,
tratamento com estrógenos, fenitoína ou tamoxifeno. A síntese dessa proteína é inibida pela
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insulina, prolactina e IGF – 1, e estimulada pelo cortisol, levotiroxina, triidotironina, estradiol
e testosterona (HAUTANEN, 2000; GRENSPAN e GARDNER, 2006).
Foi observado que idade e índice de massa corporal (IMC) são importantes
determinantes d
as concentrações de SHBG e que ingestão de dieta rica em fibras
correlaciona-se positivamente, assim como dieta rica em proteínas correlaciona-se
negativamente com ess
as concentrações (LONGCOPE et al., 2000).
As concentrações elevadas de insulina encontradas em homens com a síndrome
metabólica acarretam efeito inibitório na síntese hepática da SHBG, ocasionando redução das
concentrações plasmáticas dessas proteínas e, conseqüentemente, das concentrações
circulantes de testosterona total (LIMA et al., 2000a). O efeito inibitório da insulina sobre a
síntese de SHBG foi demonstrado in vitro, em células humanas de hepatoma e pode estar
envolvido in vivo (LIMA et al., 2000a). A administração de diazóxido, que suprime a
insulina, aumenta a concentração de SHBG e de hormônio luteinizante (LH) tanto em homens
obesos quanto em indivíduos com peso normal, mas o aumento das concentrações de
estrogênio ocorre somente em homens normais (PASQUALI et al., 1995). Também foi
observada correlação negativa do SHBG com a insulina e triglicérides e positiva com o HDL -
colesterol, além da concentração de insulina variar diretamente e a concentração de SHBG
variar inversamente com o grau de obesidade (HAFFNER et al., 1989; HAUTANEM, 2000;
LIMA et al., 2000b). Nestler (1993) sugeriu que a dosagem d
as concentrações de SHBG pode
servir como um marcador específico para resistência insulínica.
No entanto, ess
a redução da SHBG explica apenas parcialmente a diminuição dos
andrógenos. A redução da testosterona total está relacionada com a menor disponibilidade de
SHBG, mas pacientes com síndrome metabólica podem apresentar
concentrações normais de
testosterona livre ou, ao contrário do esperado, redução da fração livre da testosterona. A
própria redução da produção da testosterona provoca inibição da síntese de SHBG (BHASIN
et al., 2006).
No entanto, sinais e sintomas de deficiência androgênica podem não surgir quando a
testosterona livre encontrar-se dentro dos valores normais (LIMA et al., 2000a).
Há demonstrações de que
as concentrações de testosterona livre estão diminuídas
proporcionalmente à elevação do grau de obesidade, isto é, homens com obesidade moderada
a grave são candidatos a apresentarem baixos valores séricos da fração livre da testosterona
(ZUMOFF et al., 1990; LIMA et al., 2000b; ABATE et al., 2002). Porém, os mecanismos
responsáveis pelo decréscimo da testosterona livre não estão totalmente esclarecidos,
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permanecendo a dúvida se o principal mecanismo seria uma disfunção hipotálamo -
hipofisária ou uma falha primária da função gonadal.
Vermeulen et al. (1993) avaliaram o LH sérico e sua pulsatilidade em homens obesos.
Foi observada redução da concentração, da média dos pulsos e da amplitude do LH sérico, o
que conduziu à hipótese de disfunção hipotálamo – hipofisária. Esses achados
correlacionaram - se com a queda d
as concentrações de testosterona livre.
Perspectivas demonstraram que um dos mecanismos responsáveis pela disfunção
hipotálamo – hipofisária é o excesso de beta – endorfinas em obesos que provocaria inibição
da pulsatilidade de hormônio liberador de gonodotrofinas (GnRH) (LIMA et al., 2000a,
2000b).
Outra explicação origina-se na própria insulina, visto que essa promove o aumento da
secreção de GnRH em culturas de células neuronais e o aumento da secreção de testosterona
em células de Leydig. Paradoxalmente, a hiperinsulinemia no obeso não provoca tais
elevações porque há diminuição da sensibilidade à ação da insulina no eixo hipotálamo –
hipofisário em portadores da síndrome metabólica (PITTELOUD et al., 2005).
Além disso, importante mecanismo aventado para a disfunção hipotálamo - hipofisária
são
as concentrações elevadas de estrógenos presentes em homens obesos. O excesso de
tecido adiposo relaciona - se à maior atividade enzimática da aromatase, que aumenta a
conversão periférica de testosterona para estradiol e de androstenediona para estrona (LIMA
et al., 2000b; MATOS et al., 2003; DE RONDE et al., 2003; COHEN et al., 2005; KAPOOR
et al., 2005; LORDELO et al., 2007). Demonstrou-se que a aromatização está elevada 2 a 4
vezes o valor basal nesses indivíduos (KIRSCHNER et al., 1982).
Estudos demonstraram que em homens existe a presença de dois sítios diferentes de
atuação do estrógeno provocando retro - alimentação negativa tanto por diminuição
hipotalâmica da pulsatilidade do GnRH como por diminuição da resposta hipofisária ao
GnRH ocasionando alteração da pulsatilidade do LH. (HAYES et al., 2000, HAYES et al,
2001). Confirmaram ainda que a regulação da secreção do hormônio folículo – estimulante
(FSH) em homens é feita predominantemente pela retro - alimentação negativa do estradiol.
Foi também identificada a presença de receptores estrogênicos que são sintetizados e
expressos no tecido adiposo humano, sugerindo que o estrógeno possui atuação direta nesse
tecido (MIZUTANI et al., 1994).
Por outro lado, diversos trabalhos descreveram que os valores de estrógenos
encontram – se muitas vezes sobrepostos em homens obesos e não – obesos, o que não
implica que o termo hiperestrogenismo esteja incorreto. Provavelmente, isso se deve ao fato
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de que com a inibição do LH pelo estrógeno, ocorre redução nas concentrações de
testosterona e, consequentemente, um novo equilíbrio hormonal com redução das
concentrações de estrógenos e de testosterona (LIMA et al., 2000a).
Assim, estudos apontam para a presença de um estado de hipogonadismo
hipogonadotrófico em homens portadores de síndrome metabólica. Inclusive, há
demonstrações de que em obesos a resposta das células de Leydig ao estímulo com hormônio
gonadotrofina coriônica humana (hCG) é normal, sugerindo que a redução nas concentrações
de testosterona livre é proveniente exclusivamente de origem central (GLASS et al., 1977;
AMATRUDA et al., 1982; VERMEULEN et al., 1993).
Todavia, em contradição com tais achados, diversas pesquisas demonstraram a
influência da insulina e da leptina diretamente sobre os testículos.
Após a identificação de receptores de insulina nas células de Leydig de roedores e
após evidências de que a esteroidogênese nas células de Leydig é também modulada por
hormônios, citocinas e fatores de crescimento de produção local, foi observada correlação
significativa entre sensibilidade à insulina e elevação da testosterona estimulada pela
gonadotrofina coriônica (hCG) (PITTELOUD et al., 2005).
Porém, uma explicação complementar origina – se na leptina, um hormônio protéico
produzido e secretado pelo tecido adiposo, que serve de marcador quantitativo desse tecido. A
leptina, atuando primariamente no nível hipotalâmico na regulação da saciedade e no gasto de
energia, é também um dos ativadores do eixo gonadotrófico durante a puberdade e está
intimamente relacionada com os esteróides sexuais durante toda a vida. Na obesidade e na
síndrome metabólica ocorre um estado de resistência à leptina, ocasionando hiperleptinemia
compensatória (MAGNI et al., 2000; MYSTKOWISKI e SCHWARTZ, 2000).
O estudo que primeiro demonstrou a influência dos hormônios sexuais na
concentração de leptina foi descrito por Jockenhovel et al. (1997). Eles estudaram 22 homens
com hipogonadismo e hiperleptinemia e observaram que a reposição de testosterona por três
meses normalizou a concentração de leptina, sugerindo que a produção desse hormônio pode
ser influenciada diretamente pelos hormônios sexuais independente da redução de gordura
corporal.
Paolisso et al. (1998) demonstraram, também, que
as concentrações de estradiol e
testosterona estão associadas com as de leptina, independente do IMC e da insulina
plasmática e que existe uma correlação negativa entre a leptina e a testosterona.
No eixo reprodutivo, primeiro foram identificados receptores de leptina expressos em
células de Leydig de roedores e, posteriormente, em culturas de células de Leydig de homens
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obesos. Observou-se ainda que os receptores são funcionais e apresentam ação negativa na
produção de testosterona e dihidrotestosterona basal e pós - estímulo com hCG / LH,
demonstrando a ação direta da leptina sobre as células de Leydig (ISIDORI et al, 1999). Além
disso, os autores compararam homens obesos e não obesos e demonstraram que a
hiperleptinemia inibiu a produção de testosterona basal e pós - estímulo com hCG, além de
elevar
as concentrações de 17 - OH progesterona, o que indicou a presença de bloqueio na
atividade da 17,20 – liase (ISIDORI et al.,1999).
Estudos demonstraram que a leptina também interfere na fertilidade. Descreveu – se
que homens com hipogonadismo hipogonadotrófico ou hipergonadotrófico apresentam – se
com
concentrações significativamente elevadas de leptina em comparação àqueles com
fertilidade normal (OZATA et al., 1998).
Posteriormente, Steinmam et al. (2001) estudaram a fertilidade de 87 homens e
notaram que 50% dos pacientes azoospérmicos apresentavam – se com concentrações de
leptina elevadas, as quais, por sua vez, não se correlacionaram com
as concentrações de
gonadotrofinas sugerindo efeito direto da leptina na função testicular, especialmente na
espermatogênese. Tais achados foram corroborados por Zorn et al. (2006) que observaram
correlação negativa entre leptina e inibina B, independente das concentrações de FSH e LH,
sugerindo que a leptina pode inibir diretamente a secreção da inibina B e a função das células
de Sertoli. Além disso, observou – se que a concentração e a contagem dos espermatozóides
estão associadas com IMC, ocorrendo alterações nesses dois parâmetros em homens com IMC
abaixo (menor que 18) ou acima do normal (maior que 25) (JENSEN et al., 2004).
Em acréscimo a esses achados, descobriu – se que os espermatozóides humanos
expressam e secretam insulina e leptina, que possivelmente modulam o metabolismo do
esperma independentemente d
as concentrações circulantes de ambos os hormônios. Além
disso, tais hormônios preservam a capacidade fértil desses espermatozóides, em detrimento de
situações de restrição calórica e gasto energético (ANDÒ e AQUILA, 2005).
Portanto, a hiperleptinemia encontrada nos homens com síndrome metabólica age
bloqueando a produção de testosterona induzida pelo LH e interfere na espermatogênese
(PALIOSO et al., 1998; OZATA et al., 1998; ISIDORI et al., 1999; STEINMAN et al., 2001;
JENSEN et al., 2004; ANDÒ e AQUILA, 2005; ZORN et al., 2006).
Por outro lado, Giagulli et al. (1994) observaram que não há alteração no metabolismo
dos andrógenos nem na atividade da 5α – redutase e que eventual declínio na concentração
dessa enzima parece ser em decorrência da diminuição das concentrações do seu precursor
(testosterona) em homens obesos.
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Assim, em homens obesos, evidencia-se a diminuição das concentrações de SHBG, da
testosterona total e livre, aumento das concentrações de estrógenos, atenuação da amplitude
dos pulsos de LH, além de hiperinsulinemia e hiperleptinemia (Tabela 3).
Tabela 3. Achados observados em homens com hipogonadismo e síndrome metabólica
Achados:
1. Aumento das concentrações de insulina
2. Aumento das concentrações de leptina
3. Redução das concentrações de SHBG
4. Bloqueio da 17,20 - liase
5. Redução d
as concentrações de testosterona total e livre
6. Aumento da atividade da enzima aromatase
7. Aumento d
as concentrações de estradiol
8. Redução da amplitude e freqüência dos pulsos de LH
SHBG = proteína de ligação dos hormônios sexuais, LH = hormônio luteinizante
1.3 – Hipogonadismo masculino e suas conseqüências
A síndrome metabólica relacionada a alterações no eixo gonadotrófico tem grande
impacto na qualidade de vida dos pacientes (LIMA et al., 2000a; MATOS et al., 2003).
Baix
as concentrações de andrógenos são associados a vários componentes da síndrome
metabólica, incluindo, doença arterial coronariana, dislipidemia, obesidade visceral,
hipertensão e estado pró – trombótico (KAPOOR et al., 2005).
A doença cardiovascular é a principal causa de mortalidade atualmente no mundo. Os
fatores de risco para o seu desenvolvimento estão incluídos dentre os componentes da
síndrome metabólica (KAPOOR et al., 2005; ARNLOV et al., 2006).
O sexo masculino é fator de risco independente para doença cardiovascular, uma vez
que o risco de infarto do miocárdio é seis vezes maior em homens se comparados com
mulheres na pré – menopausa da mesma idade. Tal evidência fortalece a hipótese de que os
esteróides sexuais estão envolvidos no processo de aterosclerose (ARNLOV et al., 2006).
Todavia, os dados sobre a correlação entre hormônios sexuais e risco cardiovascular
são controversos (SEGAL et al., 1987; SMITH et al., 2001; PHILLIPS et al., 2006).
A expressão de receptores de andrógenos e estrógenos nas artérias coronárias sugere
que esteróides sexuais podem influenciar no processo aterosclerótico em homens. Dados
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demonstraram que baixas concentrações de testosterona promovem progressão da
aterosclerose subclínica e elevação da doença cardiovascular (ARNLOV et al., 2006).
Em homens com doença cardiovascular foram observadas redução nas concentrações
de testosterona com aumento da relação estradiol/testosterona, significativa elevação das taxas
de colesterol total, LDL – colesterol, triglicerídeos, fibrinogênio e ativador do plasminogênio
tecidual tipo I (ZGLICZYNSKI et al., 1996; GYLLENBORD et al., 2001; MAKHSIDA et
al., 2005).
No entanto, em estudo prospectivo com 2084 homens sem doença cardiovascular
prévia foi observado que a elevação das concentrações de estrógenos associou – se a baixo
risco para eventos cardiovasculares em idosos. Porém, não foi observada a associação entre
testosterona (SDHEA) e incidência de doença cardiovascular (ARNLOV et al., 2006).
Além disso, foi demonstrado que o hipogonadismo masculino per si pode tornar - se
marcador precoce de síndrome metabólica e estar envolvido na patogênese da síndrome
(LAAKSONEN et al., 2004; DING et al., 2006; KUPELIAN et al., 2006).
Laaksonem et al. (2004) realizaram estudo prospectivo com 702 homens sem a
presença da SM e demonstraram que baix
as concentrações de testosterona e de SHBG servem
como preditores de desenvolvimento de síndrome metabólica e de diabetes mellitus (DM),
além de preditor de risco cardiovascular.
Kalme et al. (2005), em estudo de coorte com 335 homens idosos, concluíram que
baixa concentração de SHBG e de IGFBP – 1 são associadas com aumento da prevalência de
intolerância a carboidratos e de síndrome metabólica. Baixa concentração de SHBG associou
– se a aumento da mortalidade cardiovascular.
Tsai et al. (2000) relataram que a redução da testosterona prediz o aumento da gordura
visceral em homens americanos com ascendência japonesa.
Além disso, o aumento da relação estradiol / testosterona também tem sido
considerado fator de risco para diabetes mellitus, infarto do miocárdio e hipertensão arterial
sistêmica (LAAKSONEN et al., 2004).
Embora a maioria dos estudos defina
as concentrações de SHBG, testosterona total e
livre como preditores de risco cardiovascular e de desenvolvimento de diabetes e da síndrome
metabólica, Abate et al. (2002) sugeriram que tais hormônios são apenas marcadores indiretos
da obesidade e da resistência à insulina, os quais por sua vez seriam os reais fatores de risco.
1.4 – Tratamento do hipogonadismo associado à síndrome metabólica
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Diante da compreensão de alguns dos mecanismos fisiopatológicos para o
desenvolvimento do hipogonadismo na síndrome metabólica, medidas terapêuticas vêm sendo
propostas para a resolução dessa afecção: a redução do peso corporal, a reposição de
testosterona, o uso de sensibilizadores de insulina e o tratamento do hiperestrogenismo.
1.4.1 – Redução do peso
Lima et al. (2000b) estudaram o efeito da perda de peso após seis meses de dieta
hipocalórica e uso de dexfenfluramina em homens obesos e notaram que houve um aumento
significativo das concentrações de LH, testosterona total e livre concomitante à queda da
concentração de insulina. Além disso, observaram que o aumento das concentrações de
testosterona foi menor no grupo de homens com IMC maior que 35 se comparados com
aqueles portadores de obesidade leve (IMC menor que 35). Tal fato poderia ser explicado pela
concentração sérica mais baixa e menor amplitude dos pulsos de LH observados
principalmente em homens com obesidade severa.
Niskanen et al. (2004) avaliaram o efeito da perda de peso rápida e a sua manutenção
em 58 homens com a síndrome metabólica. Concluíram que a perda rápida de peso em nove
semanas propicia elevação d
as concentrações de SHBG e de testosterona total e livre.
Verificaram, também, que a manutenção da perda de peso por 12 meses mantiveram as
concentrações elevadas de testosterona livre e ocasionou redução discreta das concentrações
de SHBG.
Strain et al. (1994) mostraram que, durante a perda de peso,
as concentrações séricas
de SHBG aumentaram em média 0,43 nmol/l para cada unidade de diminuição do IMC.
Laaksonem et al. (2004) observaram que após a perda de peso e sua manutenção por
12 meses, a prevalência de hipogonadismo diminuiu de 48% para 32% e de 21 para 16%,
quando se consideraram homens com reduzida concentração de testosterona total e livre,
respectivamente.
O mecanismo exato pelo qual a perda de peso melhora o estado de hipogonadismo
ainda é controverso. Alguns pesquisadores aventaram a hipótese de que dois fatores fossem
determinantes: a melhora da sensibilidade à insulina e a redução da quantidade de tecido
adiposo, reduzindo assim a atividade da aromatase, as concentrações de estrogênio e a retro -
alimentação negativa exercida pelo estrógeno sobre o eixo hipotalâmico – hipofisário
(STRAIN et al., 1994; LIMA et al., 2000a).
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Tais achados enfatizam a importância da perda de peso na melhora da
descompensação metabólica existente em obesos, além da necessidade das mudanças de estilo
de vida como primeira linha de tratamento para hipogonadismo e síndrome metabólica.
1.4.2 – Reposição de testosterona
De acordo com protocolo para reposição de testosterona nas síndromes de deficiência
androgênica (2006), o diagnóstico e o tratamento da deficiência androgênica somente devem
ser feitos em homens com consistentes sinais e sintomas de hipoandrogenismo associados
às
baixas concentrações de testosterona (Tabela 4) (BHASIN et al., 2006).
Tabela 4. Sintomas e sinais sugestivos de deficiência androgênica em homens
Sintomas e sinais
• Desenvolvimento sexual incompleto, azoospermia
• Redução da libido
• Redução de ereções espontâneas
• Ginecomastia, desconforto mamário
• Redução da pilificação corporal
• Redução da densidade mineral óssea
• Redução da massa muscular
• Redução da energia, motivação
• Redução da concentração e memória
• Humor depressivo, distimia
• Distúrbios do sono
• Aumento da gordura corporal e do IMC
• Anemia leve (normocítica e normocrômica)
IMC = índice de massa corporal
(Adaptada de Bhasin et al. / Guidelines for Testosterone Therapy for Androgen Deficiency Syndromes)
Todavia, evidências sugeriram que o tratamento com testosterona do hipogonadismo
associado à síndrome metabólica melhora não apenas seqüelas urológicas, como disfunção
erétil, mas também outros componentes anormais dessa síndrome multifatorial
(GRUENEWALD e MATSUMOTO, 2003; MAKHSIDA et al., 2005).
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Existem diversas apresentações que podem ser utilizadas para a reposição hormonal:
ésteres de testosterona (via intramuscular); adesivos de testosterona ou testosterona em gel
(via transdérmica), adesivo bucal de testosterona e comprimidos de testosterona (via oral)
(Tabela 5) (BHASIN et al., 2006).
Tabela 5. Alguns esquemas recomendados para a terapia de reposição com testosterona
Apresentação das formulações de testosterona:
• Enantato ou cipionato de testosterona: 75 – 100mg / semanal ou 150 – 200 mg / a cada
duas semanas;
• Adesivos de testosterona: 1- 2 mg aplicados sobre a pele à noite em região do dorso,
braço,coxa, longe das áreas de pressão;
• Testosterona em gel: 5 – 10g ao dia;
• Testosterona bucal, bioadesivo: 30mg aplicada duas vezes ao dia;
• Testosterona oral: 40 – 80mg duas a três vezes ao dia
(Adaptada de Bhasin et al. / Guidelines for Testosterone Therapy for Androgen Deficiency Syndromes)
A reposição de testosterona em homens provoca diversos efeitos sobre composição
corporal, regulação de lipídeos, sistema cardiovascular, homeostase da glicose, função sexual
e qualidade de vida (ARVER et al., 1997; HISLOP et al., 2001; LY et al., 2001; ZITZMANN
et al., 2002; GRUENEWALD e MATSUMOTO, 2003; MAKHSIDA et al., 2005).
Foi demonstrado que a testosterona possui ação direta in vitro e in vivo como
vasodilatador das artérias coronárias, além de propiciar a redução de citocinas inflamatórias,
como fator de necrose tumoral alfa (TNF - α), interleucina – 1 beta (IL – 1 beta) interleucina –
6 (IL – 6), proteína C reativa (PCR) (MAKHSIDA et al., 2005; BHASIN et al., 2006).
English et al. (2000), em estudo com 46 homens com angina estável, observaram que
o uso de testosterona transdérmica por 12 semanas reduziu a isquemia miocárdica induzida
pelo exercício. Posteriormente, Malkin et al. (2004) repetiram a experiência utilizando
testosterona intramuscular em homens hipogonádicos e com doença arterial coronariana e
obtiveram melhora da angina estável e redução d
as concentrações de colesterol e do TNF - α..
Guler et al. (2006) observaram, após três semanas de tratamento com testosterona
intramuscular, a supressão dos marcadores inflamatórios (IL – 6 e PCR) que predizem re -
estenose de stent após angioplastia.
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Em estudos com obesos, diabéticos e hipogonádicos tratados com testosterona foi
observado redução d
as concentrações de pressão arterial, da glicemia de jejum e da
hemoglobina glicosilada com aumento da sensibilidade insulínica. (MARIN,1995; LI et al.,
2002; BOYANOV et al., 2003; MAKHSIDA et al., 2005).
A administração de testosterona exógena apresenta resultados inconsistentes quanto
aos efeitos sobre o metabolismo dos lipídios, mas a correlação negativa entre testosterona e
colesterol total foi diversas vezes evidenciada.
Zgliczyski et al. (1996) descreveram significativa redução d
as concentrações de
colesterol total e LDL, com manutenção das concentrações de HDL em 22 homens
hipogonádicos de diferentes causas que utilizaram ésteres de testosterona, via intramuscular
durante um ano.
Em meta – análise que envolveu 1083 homens de meia – idade e idosos, a reposição
de testosterona promoveu aumento da massa magra com redução da gordura corporal,
aumento da densidade mineral óssea na coluna lombar, mas não em colo de fêmur,
consistentes reduções nos marcadores de reabsorção óssea e redução do colesterol total e
HDL sem alterações na taxas de LDL – colesterol. No entanto, tal redução no HDL foi
dependente do tipo e dose de testosterona utilizada: quanto maior a aromatização sofrida pela
testosterona menor a redução n
as concentrações de HDL, por isso os ésteres de testosterona
promoveram menor alteração nas concentrações de HDL. Os dados demonstraram a
importância do estradiol na manutenção d
as concentrações deste colesterol (ISIDORI et al.,
2005).
Assim, a reposição de testosterona em homens hipogonádicos aumenta massa
muscular, reduz o peso, diminui a porcentagem de gordura e pode ocasionar efeito protetor
contra aterosclerose prematura (ZGLICZYNSKI et al., 1996).
No entanto, a reposição de testosterona não consegue normalizar o desbalanço
existente entre estrógeno/testosterona, visto que a sua reposição aumenta a produção de
estrógenos, via aromatização (ZGLICZYNSKI et al., 1996; BOER et al., 2005).
Além disso, verificou - se que a reposição de andrógenos acarreta alguns efeitos
colaterais e limitações. Os andrógenos orais são potencialmente hepatotóxicos; os ésteres
injetáveis de testosterona resultam em picos supra - fisiológicos de testosterona,
acompanhados de períodos posterior de hipogonadismo; a testosterona transdérmica
freqüentemente causa irritação na pele e leva ao declínio d
as concentrações de testosterona no
período final do tratamento, por fim, a testosterona em gel também pode desencadear reações
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dermatológicas e efeito de transferência cutânea do gel para as parceiras dos indivíduos em
tratamento (LEDER et al., 2004; BHASIN et al., 2006) (Tabela 6).
Tabela 6. Potenciais efeitos adversos durante a reposição de testosterona
Efeitos Adversos:
A. Efeitos adversos com evidência de associação com a administração de
testosterona:
• Eritrocitose;
• Acne e aumento da oleosidade da pele;
• Detecção de câncer de próstata subclínico;
• Crescimento de metástase de câncer de próstata;
• Redução da produção de esperma e infertilidade;
B. Efeitos adversos incomuns com evidência de associação com a administração
de testosterona:
• Ginecomastia;
• Crescimento de câncer de mama;
• Indução ou piora da apnéia obstrutiva do sono;
• Piora dos sintomas de hiperplasia prostática benigna;
C. Efeitos adversos relacionados ás formulações:
• Via oral:
o Efeitos hepáticos e no perfil lipídico;
• Via intramuscular:
o Flutuações de humor e da libido;
o Dor no local da injeção;
o Eritrocitose excessiva;
• Via transdérmica (adesivos):
o Reações cutâneas no sítio de aplicação;
• Via transdérmica (gel):
o Transferência da droga para mulheres durante contato;
• Bioadesivo bucal:
o Redução do paladar;
o Irritação da gengiva.
(Adaptada de Bhasin et al. / Guidelines for Testosterone Therapy for Androgen Deficiency Syndromes)
Não há consenso quanto à indicação da reposição de testosterona para homens
hipogonádicos com a síndrome metabólica (MAKHSIDA et al., 2005).
1.4.3 – Uso de sensibilizador de insulina
Há poucos estudos publicados a respeito do tratamento do hipogonadismo associado à
síndrome metabólica utilizando - se de sensibilizadores de insulina.
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As duas classes de drogas que se enquadram nesta categoria são as biguanidas,
representadas pela metformina e as tiazolidinedionas, representadas pela troglitazona (retirada
do mercado, devido à hepatotoxidade), rosiglitazona e pioglitazona (VILAR et al., 2006;
GRENSPAN e GARDNER, 2006).
A metformina age inibindo a neoglicogênese, melhora a sensibilidade à insulina e
reduz o turnover de glicose no leito esplâncnico. Na célula aumenta a atividade da
tirosinaquinase do receptor da insulina, estimulando a translocação do GLUT – 4 e a atividade
do glicogênio – sintetase, e parece ter a capacidade de aumentar
as concentrações de GLP – 1
(glucagon – like peptide - 1), o qual é um estimulador endógeno da secreção de insulina
(VILAR et al., 2006b).
Ozata et al. (2001) avaliaram o efeito da combinação entre dieta hipocalórica e
metformina na dose: 850mg (três vezes ao dia), por três meses, em 20 homens obesos com
diabetes mellitos tipo 2 e 20 homens obesos sem diabetes. Os autores observaram a
diminuição do IMC, circunferência da cintura e do quadril e da testosterona total em ambos os
grupos. Porém, a diminuição da testosterona livre ocorreu apenas no grupo dos não
diabéticos.
Posteriormente, Shegem et al. (2002) avaliaram o efeito, a curto prazo, da metformina
sobre as concentrações de andrógenos de 12 homens normais. Observaram que houve redução
das concentrações de testosterona total, livre e da 17 - OH progesterona com aumento
significativo da SHBG. No entanto, em 2004 o mesmo grupo avaliou o efeito da metformina
em 15 homens diabéticos por curto período de tempo e detectaram redução d
a glicemia e da
hemoglobina glicosilada, aumento da 17 - OH progesterona, mas sem alterações nas
concentrações de gonadotrofinas, testosterona total e livre, SHBG, SDHEA e insulina
(SHEGEM et al., 2004).
As tiazolidinedionas (glitazonas) atuam ligando – se aos receptores nucleares PPAR –
γ (sigla do inglês peroxisome proliferator activated receptor) que são expressos, sobretudo no
tecido adiposo, onde regulam genes envolvidos na diferenciação do adipócito, captação e
armazenamento de ácidos graxos, além da captação de glicose, resultando, em última análise
no aumento da lipogênese. Propiciam, ainda, aumento da utilização da glicose no músculo e
tecido adiposo por aumento da expressão do GLUT – 4 (VILAR et al., 2006) e têm outros
efeitos metabólicos, incluindo a interferência na produção e metabolismo de vários hormônios
(FURSINN et al., 2002).
Em mulheres portadores de SM há evidências de que a hiperinsulinemia contribui para
o hiperandrogenismo na síndrome de ovários policísticos (SOP) e que intervenções que
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reduzem as concentrações de insulina, como perda de peso e medicações (metformina,
glitazonas, diazóxido), são efetivas no tratamento da SOP, reduzindo as concentrações de
andrógenos. No entanto, não está totalmente esclarecido se tal redução é devido à melhora da
resistência insulínica ou por efeito direto das drogas na esteroidogênese (EHRMANN et al.,
2005).
Arlt et al. (2001) observaram in vitro que glitazonas, mas não a metformina,
interferem nas enzimas envolvidas na esteroidogênese, incluindo redução na atividade da 17α
– hidroxilase, 17-20 liase, aromatase e 3β – hidroxiesteróide – desidrogenase.
Furnsinn et al. (2002) estudaram a ação das glitazonas na esteroidogênese in vivo e
observaram em ratos do sexo masculino que a administração de troglitazona e rosiglitazona
provoca declínio d
as concentrações de 17 - OH progesterona e deiidrotestosterona.
Vierhapper et al. (2003) demonstraram que o uso da rosiglitazona propiciou em 10
homens não - obesos a redução da síntese de testosterona, de diidrotestosterona e de cortisol.
Assim, o papel dos sensibilizadores de insulina no hipogonadismo masculino
associado à síndrome metabólica ainda é pouco estudado e permanece controverso.
1.4.4 – Tratamento do hiperestrogenismo
Em virtude do complexo mecanismo fisiológico que envolve o aparecimento do
hiperestrogenismo nos homens com SM, foram propostas abordagens terapêuticas variadas
para a disfunção (ZUMOFF et al., 2003).
A administração de corticosteróides visando provocar a diminuição da secreção
adrenocortical de androstenediona é uma das alternativas terapêuticas propostas, visto que a
androstenediona é o principal precursor de estrógenos em homens, via aromatização. Zumoff
et al. (1990) observaram que o uso de corticosteróides provocou redução da concentração
plasmática de estrógenos e de FSH, embora a concentração de testosterona não tenha sofrido
modificação.
Sabendo -se que
concentrações elevadas de estrógeno são resultantes, também, do
excesso de tecido adiposo, a perda de peso é outra possibilidade de tratamento. No entanto,
Strain et al. (1994) observaram que, durante a perda de peso, ocorreu resolução do
hipogonadismo hipogonadotrófico com elevação de LH e testosterona, mas
as concentrações
de estrógenos não sofreram modificações. Tal achado foi atribuído à contínua reposição de
estrógenos pelos depósitos de gordura e ao aumento da responsividade hipofisária ao GnRH.
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Além disso, tendo em vista que a perda de peso resultou em normalização do eixo
hipotálamo – hipofisário – gonadal sem alteração d
o estrógeno, é possível aventar que há uma
causa adicional para a disfunção desse eixo.
Outra abordagem de tratamento seria a inibição da conversão periférica de andrógenos
em estrógenos. Estudos têm sido desenvolvidos utilizando inibidores da aromatase, com a
finalidade de diminuir o retro - controle negativo do estradiol nos seus receptores
hipotalâmicos e hipofisários, além de aumentar a pulsatilidade e secreção do GnRH e LH,
aumentando, assim, os andr
ógenos. Dessa forma, os inibidores da aromatase constituem
opção de tratamento para as diferentes formas de hipogonadismo masculino (ZUMOFF et al.,
2003; BOER et al., 2005).
Os inibidores da aromatase são classificados como de 1ª, 2ª e 3ª geração e são
divididos em duas classes: esteróides (tipo 1) e não esteróides (tipo 2) (PEREIRA et al.,
2005).
Os do tipo 1, também designados como suicidas, são análogos da androstenediona que
se ligam no sítio ativo da aromatase, mas de modo irreversível, comportando-se, portanto,
como inativadores enzimáticos. Com efeito, a ligação da droga ao receptor resulta em
hidroxilação que origina uma ligação covalente permanente, um exemplo do tipo 1 seria a
testolactona. Os do tipo 2 são imidazóis ou triazóis, cuja atuação se dá por ligação, de modo
reversível, à subunidade do citocromo P450 da enzima, por meio da ligação do átomo de ferro
do grupo heme com o anel azólico dos inibidores da aromatase. A eficácia desses inibidores
depende, portanto, das concentrações e afinidade da enzima e do inibidor. O letrozol e o
anastrazol são exemplos de inibidores não esteróides, seletivos e reversíveis da aromatase
(PEREIRA et al., 2005).
Os inibidores da aromatase são utilizados principalmente no tratamento de mulheres
menopausadas e portadoras de câncer de mama avançado, mas também, em estudos
selecionados sobre diversas causas de hipogonadismo masculino (RAMAN et al., 2002;
HOLBROOK et al., 2003; PEREIRA et al., 2005).
Em geral, são bem tolerados, embora haja descrição de aparecimento de rubores,
rarefação dos cabelos, náuseas, vômitos, diarréia, astenia, sensação de fraqueza, cefaléia,
sonolência, dor e enrijecimento nas articulações; raramente (< 1% dos casos) anorexia,
hipercolesterolemia e, muito raramente (< 0,1% dos casos), erupções cutâneas. Foi relatada
elevação de gama-GT e de fosfatase alcalina (< 1% dos casos), mas não se estabeleceu uma
relação causal para essas alterações (PEREIRA et al., 2005).
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os níveis
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ogênicos
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o
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ê
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ic
30
Holbrook et al. (2003) utilizaram o anastrazol em homens com hipogonadismo
hipogonadotrófico idiopático e ejaculação precoce. Após duas semanas do uso da droga,
houve normalização da testosterona total e livre, do LH e do estradiol, sugerindo que o
anastrazol pode ser uma alternativa eficaz para tratamento do hipogonadismo
hipogonadotrófico idiopático.
Leder et al. (2004) e Dougherty et al. (2005) evidenciaram que o anastrazol foi efetivo
em normalizar testosterona e estradiol em homens idosos, não afetando o perfil lipídico,
marcadores inflamatórios e moléculas de adesão de risco cardiovascular ou resistência
insulínica.
Zumoff et al., em 1988, foram os primeiros a descrever os efeitos dos inibidores da
aromatase em quatro homens obesos. Recentemente, os pesquisadores repetiram a experiência
com seis homens portadores de síndrome metabólica associada a hipogonadismo tratados por
seis semanas utilizando - se testolactona 1 g/dia. Os autores observaram a correção do estado
de hipogonadismo hipogonadotrófico com elevação significativa de LH e testosterona,
redução significativa d
o estradiol e elevação do FSH, porém não significativa (ZUMOFF et
al., 2003).
Boer et al. (2005) trataram um grupo de dez homens com obesidade mórbida, dos
quais oito queixavam-se de diminuição da libido e quatro de disfunção erétil, com letrozol 2,5
mg três vezes por semana, durante seis semanas. Notaram normalização de testosterona em
todos os pacientes, com redução do estradiol sem, no entanto provocar hipoestrogenismo,
elevação da concentração de LH e concentrações inalteradas de SHBG. Os autores não
relataram se houve mudança na reversão dos sintomas nesses pacientes.
A inibição da aromatase em homens envolve alguns riscos, tais como o
desenvolvimento da osteoporose devido à deficiência estrogênica (PASQUALI et al., 2006).
Taxel et al. (2001) analisaram o metabolismo ósseo de 15 homens idosos em uso de
anastrazol por nove semanas e notaram que houve diminuição limitada de estrógenos, porém
com queda significativa dos marcadores de formação óssea (fosfatase alcalina, osteocalcina,
peptídeos pró– colágeno N- terminal) e elevação dos marcadores de reabsorção (telopeptídeos
do colágeno tipo 1).
Raman et al. (2002) observaram 140 homens inférteis com baixa relação testosterona /
estradiol que foram tratados com inibidores de aromatase (testolactona 100 – 200 mg / dia ou
anastrazol 1 mg/ dia) e demonstraram elevação dessa relação e melhora dos parâmetros de
fertilidade no sêmen, como a concentração, motilidade e morfologia dos espermatozóides.
Consideraram idêntica a efetividade de ambas as drogas.
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o
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s níveis de
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os
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e
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dos níveis
31
Assim, devido à correlação positiva entre homens portadores da síndrome metabólica,
hipogonadismo, piora da resistência insulínica e maior risco cardiovascular, o estudo do eixo
gonadotrófico em homens obesos poderá contribuir para compreensão da síndrome.
Além disso, estudos de intervenção são necessários para avaliar o potencial de agentes
sensibilizadores de insulina, como a metformina, em melhorar o hipogonadismo em homens
com síndrome metabólica.
32
2 - OBJETIVOS
GERAL:
Avaliar a função gonadal de homens com a síndrome metabólica;
Avaliar o efeito do tratamento com a metformina sobre a função gonadal de homens
portadores da síndrome metabólica;
ESPECÍFICOS:
Determinar a freqüência de hipogonadismo em homens com a síndrome metabólica;
Avaliar a relação do hipogonadismo masculino com a resistência à insulina.
33
3 - MÉTODOS
3.1 - Estrutura do estudo
A primeira parte do estudo foi analítica, retrospectiva, transversal, envolvendo
pacientes do ambulatório de endocrinologia do Hospital Universitário de Brasília com a
síndrome metabólica, avaliados no período de janeiro de 2003 a março de 2007. A segunda
parte constituiu-se em estudo analítico, prospectivo, de intervenção, do tipo estudo de casos
em homens portadores de síndrome metabólica.
3.2 - Critérios de inclusão
Pacientes do sexo masculino portadores da síndrome metabólica cujo diagnóstico foi
feito com base na presença de três ou mais dos seguintes critérios (13-15): cintura >94 cm;
glicemia de jejum alterada (GJA) (glicemia venosa de jejum ≥100 mg/dl) ou intolerância à
glicose oral (glicemia > 140 e < 200 mg/dl após 120 minutos da ingestão oral de 75 g de
dextrosol) ou diabetes mellitus (DM) (duas glicemias de jejum ≥ 126 mg/dl; ou uma glicemia
ao acaso > 200 mg / dl associada a sintomas de polidipsia, poliúria, polifagia ou perda
ponderal; ou glicemia de 120 min após ingestão oral de 75g de dextrosol > 200 mg/ dl);
triglicerídeos > 150 mg/dl; HDL-c < 40 mg/dl; pressão arterial ≥130x85 mmHg (ECKEL, et
al., 2005; PICON et al., 2006 ; PIMENTA et al., 2007).
3.3 - Critérios de exclusão
Foram excluídos os homens:
a) com idade menor que 18 anos e maior ou igual a 65 anos;
b) sem a presença de pelo menos os três critérios diagnósticos da síndrome
metabólica;
c) portadores da síndrome metabólica, mas com
concentrações de testosterona total e
livre baixas, com FSH e LH elevados caracterizando andropausa ou insuficiência gonadal
primária;
d) portadores da síndrome metabólica, mas com
concentrações de prolactina e/ou TSH
alteradas;
e) portadores de síndrome de Cushing, a qual foi excluída por meio da dosagem de
cortisol plasmático após 1,0 mg de dexametasona (normal: supressão inferior a 1,8 µg/dl )
(VILAR, et al., 2006a, VILAR, et al., 2008).
Excluído:
níveis
Excluído:
o
Excluído:
níveis
Excluído:
o
34
3.4 - Avaliação clínica
Foram avaliados os seguintes parâmetros clínicos: altura, peso, índice de massa
corporal (IMC), circunferência da cintura (C), circunferência do quadril (Q), pressão arterial
(PA).
A altura foi medida com o paciente em posição supina e descalço, em um estadiômetro
montado em balança Filizola. O peso foi medido na mesma balança com a roupa normalmente
utilizada pelos pacientes. O cálculo do índice de massa corporal (IMC) foi feito com a
seguinte fórmula: peso (kg)/altura (m
2
).
A medida da circunferência da cintura foi realizada com fita métrica colocada à altura
da cicatriz umbilical e à do quadril à altura dos trocânteres.
A pressão arterial foi aferida no braço esquerdo estendido na altura do precórdio,
utilizando-se esfigmomanômetro de mercúrio.
3.5 - Avaliação laboratorial
Foi colhida amostra de sangue dos pacientes após jejum noturno de 12 horas, entre 7 e
9 horas da manhã. O sangue foi centrifugado à 3000 rpm, por 10 minutos, e o soro separado e
guardado à -20ºC até o momento do ensaio. No entanto, as dosagens de glicose e
triglicerídeos foram realizadas imediatamente, para que não sofressem processo de
degradação com o congelamento.
Os métodos de dosagens para cada um dos parâmetros avaliados e seus respectivos
valores de referência são:
a) glicemia de jejum, dosada pelo método oxidase-GOD/POD-automatizado,
com taxas normais de 70-100 mg/dl;
b) insulina de jejum, dosada por imunoensaio quimiluminométrico, com taxas
normais de 2,5-14,8 µUI/ml;
c) triglicérides, dosados por método com fosfato de magnésio, com taxas
normais abaixo de 150 mg/dl;
d) colesterol total, dosado por método com fosfato de magnésio, com taxas
normais abaixo de 200 mg/dl;
e) HDL-colesterol, dosado por método com fosfato de magnésio, com taxas
normais acima de 40 mg/dl;
f) hormônio folículo estimulante (FSH), dosado por quimioluminescência
por micropartículas, com taxas normais de 4 a 13 mUI/ml;
35
g) hormônio luteinizante (LH), dosado por quimioluminescência por
micropartículas, com taxas normais de 1 a 18 mUI/ml;
h) testosterona total e livre dosado por quimioluminescência, com taxas
normais 300-1000 ng/dl e 8,7- 54,7 pg/ml, respectivamente;
i) globulina ligadora dos hormônios sexuais (SHBG), dosado por
quimioluminescência, com taxas normais de 13- 71 nmol/l;
j) hormônio tireoestimulante (TSH), dosado por quimioluminescência por
micropartículas, com taxas normais de 0,35-4,94 µUI/ml
k) prolactina, dosada por quimioluminescência por micropartículas, com
taxas normais de 1,2-27,5 ng/ml
l) Aspartato aminotransferase (AST), dosada pelo método enzimático, com
taxa normal menor que 33 U/l;
m) Alanina aminotransferase (ALT), dosada pelo método enzimático, com
taxa normal menor que 32 U/l;
n) gama - glutamil transferase (GGT), dosada pelo método IFCC, com taxa
normal de 7-32 U/l;
o) cortisol às 8 horas, dosado por eletroquimioluminescência, após supressão
com 1,0 mg de dexametasona às 23 h do dia anterior (overnight), sendo
considerado normal a supressão abaixo de 1,8 µg/dl;
p) apolipoproteína A, dosada no soro por nefelometria, com taxa normal de
110- 215 mg/dl;
q) apolipoproteína B, dosada no soro por nefelometria, com taxa normal de
55- 125 mg/dl;
r) lipoproteína (a), dosada no soro por nefelometria, com taxa normal <30
mg/dl.
Com as dosagens de insulina e glicose no soro foi calculado o índice de HOMA-IR
(sigla do inglês Homeostasis Model Assesment Insulin Resistance) pela seguinte fórmula
(MATTHEWS et al.,1985):
HOMA-IR = [insulina de jejum (µU/ml) × glicose (mmol/l)] / 22,5
Esse índice define a concentração de resistência à insulina quando > 2,7 para a
população brasileira (GELONEZE et al.,2006).
O índice de HOMA-β que define a função da célula beta, foi calculado pela fórmula
(MATTHEWS et al.,1985):HOMA-β = 20 x insulina (µU/ ml) /(glicemia (mmol/l)– 3,5)
36
Apresenta valores normais quando índice encontra – se entre 81-227.
Para a conversão d
as concentrações de glicose de mg/dl para mmol/l, multiplicou-se o
valor fornecido (em mg/dl) pela constante 0,05551.
3.6 - Plano de trabalho
Foram selecionados 80 pacientes e avaliados sob o ponto de vista clínico e laboratorial
os quais foram separados em dois grupos, segundo a concentração de testosterona total.
Grupo 1: pacientes com concentrações normais de testosterona total (≥ 300 ng/dl) ,
considerados com função gonadal preservada;
Grupo 2: pacientes com concentrações de testosterona total < 300 ng/dl, considerados
hipogonádicos.
Posteriormente, 35 pacientes, pertencentes aos dois grupos, receberam orientação
nutricional padrão com 2200 calorias (anexo 1), orientação para manutenção de atividade
física moderada semanal (trinta minutos três vezes por semana) e foi administrado o
sensibilizador de insulina, metformina 850 mg na dose de um comprimido após café da
manhã e jantar, sendo comparados os parâmetros clínicos e laboratoriais dos dois grupos antes
e após quatro meses do uso dessa medicação.
3.7 - Análise estatística
Para comparação entre os grupos foi utilizado o teste t de Student para os dados que
apresentaram distribuição gaussiana: idade, peso, IMC, circunferências do quadril e da
cintura. Utilizou-se o teste não paramétrico de Mann-Whitney para os dados que não
apresentaram distribuição gaussiana: glicemia, insulina, Homa-IR, Homa-β, colesterol,
triglicerídeos, HDL-colesterol, lipoproteína a, apolipoproteína A, apolipoproteína B, ALT,
AST, GGT, FSH, LH, SHBG, testosterona total e testosterona livre.
Foi ajustado um modelo de regressão linear múltipla para avaliar como a presença ou
ausência de hipogonadismo, IMC, quadril, cintura, insulina, Homa - IR, Homa - β, FSH, LH e
testosterona total podem influenciar o comportamento da SHBG, da testosterona total e livre.
Para avaliar a resposta ao tratamento com metformina nos grupos 1 e 2 foi utilizado
um modelo de análise de medidas repetidas a dois fatores (grupo e tratamento) com interação
entre grupo e tratamento. Para efeito de análise utilizou-se o seguinte modelo estatístico:
ijkikkiijk
y
εαγγαµ
++++= )(
,onde:
Excluído:
o
Excluído:
níveis
37
ijk
y = variável resposta no tratamento k, sobre a j-ésimo paciente, do grupo i;
ikki
)(
αγγαµ
+++
= média da variável resposta no grupo i, no tratamento k,
contendo os efeitos do grupo, tratamento e a interação entre tratamento e grupo;
ijk
ε
= erro aleatório associado com o paciente j, do grupo i no tratamento k
A análise estatística foi realizada utilizando o programa SAS versão 9.1.3. Os
resultados são apresentados como média e desvio-padrão. Para efeito de análise utilizou-se
uma concentração de significância de 5 %.
3.8 - Considerações éticas
O estudo obedeceu às recomendações estabelecidas para pesquisa em seres humanos
da Declaração de Helsinki (2000)
e foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da
Faculdade de Medicina da Universidade de Brasília (UnB). Todos os pacientes participantes
do estudo assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido (anexo 2). Não houve
qualquer tipo de conflito de interesses.
38
4 – RESULTADOS
4.1 – Freqüência de hipogonadismo
Os 80 pacientes estudados tiveram média de idade de 41 ± 12 anos (extremos de 18 e
65 anos), peso de 101,3 ± 20 kg e IMC de 32,5 kg/m² ± 5,4. Cinqüenta e seis pacientes (70%)
pertenciam ao grupo 1 (
concentrações normais de testosterona total), vinte e quatro pacientes
(30%) ao grupo 2 (concentrações de testosterona abaixo da normalidade).
4.2 – Avaliação clínica
A Tabela 7 apresenta os parâmetros clínicos dos 80 pacientes estudados, subdivididos
em dois grupos conforme a concentração de testosterona. O grupo dos pacientes
hipogonádicos (grupo 2) em comparação aos pacientes sem hipogonadismo (grupo 1)
apresentou índices significativamente mais elevados de IMC (p = 0,03), circunferência do
quadril (p = 0,01), circunferência da cintura (p = 0,009) e pressão arterial (p = 0,005), mas não
em relação à idade (p = 0,5), à estatura (p = 0,9) e ao peso (p = 0,09).
Tabela 7. Características clínicas dos 80 pacientes avaliados, subdivididos em dois
grupos de acordo com
as concentrações de testosterona
Grupo 1 (n =56) Grupo 2 (n =24)
Características
Clínicas
Média±DP Média±DP p
Idade (anos) 40,4±13 42,4±9,2 0,5
Peso (kg) 98,3±16,2 108,2± 25,9 0,09
Estatura (cm) 175,4±6,1 175,5±7,9 0,9
IMC (kg/m
2
) 31,9±4,9 34,7±6,0 0,03
Quadril (cm) 108,2±11,7 118,6±18,9 0,01
Cintura (cm) 107±12,1 117,5±16,8 0,009
PA (mmHg) 114X75±11,4X7,5
122X80,4±9,3X5,5
0,005
IMC = Índice de massa corporal, PA = pressão arterial
4.3 – Avaliação laboratorial
4.3.1 – Avaliação laboratorial relacionada à síndrome metabólica
A Tabela 8 mostra a avaliação laboratorial relacionada com a síndrome metabólica dos
80 pacientes estudados subdivididos em dois grupos de acordo com
as concentrações de
testosterona.
Excluído:
níveis
Excluído:
níveis
Excluído:
o
Excluído:
níveis
Excluído:
o
Excluído:
níveis
39
Não houve diferenças significativas nos índices de glicemia (p = 0,1), colesterol total
(p = 0,6), HDL – colesterol (p = 0,4), lipoproteína (a) (p = 0,3), apolipoproteína A (p = 0,7),
apolipoproteína B (p = 0,3), AST (p = 0,2), ALT (p = 0,5), GGT (p = 0,1) entre os grupos.
As concentrações de insulina basal (p = 0,0001), Homa IR (p= 0,0003), Homa beta (p
= 0,001) e triglicerídeos (p = 0,02) foram significativamente mais elevadas no grupo dos
pacientes hipogonádicos (grupo 2).
Tabela 8. Avaliação laboratorial relacionada com a síndrome metabólica dos 80
pacientes avaliados, subdivididos em dois grupos de acordo com as concentrações de
testosterona
Grupo 1 (n = 56)
Grupo 2 (n = 24)
Características
laboratoriais
Média±DP Média±DP p
Glicemia (mg/dl) 100,7±30,6 99,5±16,1 0,1
Insulina (µUI/ml) 12±8,3 21,5±10 0,0001
HOMA IR 3,1±2,6 5,3±2,6 0,0003
HOMA BETA 145,6±110,3 230,9±114,6 0,001
Colesterol (mg/dl) 191,4±34,1 196,9±34,1 0,6
Triglicerídeos(mg/dl)
165,7±100,7 206,6±94,4 0,02
HDL -colesterol
(mg/dl)
44,5±11,4 42.13±6,71 0,4
Lipoproteína A
(mg/dl)
26,7±38 38,3±40,4 0,3
Apolipoproteína A
(mg/dl)
145,1±41,7 139,8±21,5 0,7
Apolipoproteína B
(mg/dl)
106,5±31,6 113,7±24,6 0,3
ALT (U/l) 29,5±11,1 32,6±12,1 0,5
AST (U/l) 46,6±26,3 52,6±31 0,2
GGT (U/l) 48,9±40,2 55,5±36 0,1
HDL = lipoproteína de baixa densidade, ALT = alanina aminotransferase, AST = aspartato
aminotransferase, GGT = gama glutamil transferase
4.3.2 – Avaliação laboratorial relacionada com a função testicular
A Tabela 9 apresenta avaliação laboratorial relacionada com a função testicular dos 80
pacientes estudados.
Excluído:
O
Excluído:
níveis
Excluído:
o
Excluído:
o
Excluído:
níveis
40
Não houve diferenças significativas nas concentrações de FSH (p = 0,3), LH (p = 0,1)
entre os grupos, que se mantiveram normais. Os pacientes hipogonádicos (grupo 2)
apresentaram índices significativamente reduzidos de SHBG (p = 0,0001), testosterona total
(p = 0,0001) e testosterona livre (p = 0,0004) em comparação ao grupo 1.
Tabela 9. Avaliação laboratorial relacionada com a função gonadal dos 80 pacientes
avaliados, subdivididos em dois grupos de acordo com as concentrações de testosterona
Grupo 1 (n =56)
Grupo 2 (n =24)
Características
laboratoriais
Média±DP Média±DP p
FSH (Mui/ml) 3,83±2,51 5,55±5,63 0,3
LH (Mui/ml) 2,91±1,64 3,67±2,22 0,1
Testosterona
total (ng/dl)
455,76±131,95 227,75± 38,31 0,0001
Testosterona
livre (pg/ml)
19,14±10,1 15,57±17,04 0,0004
SHBG (nmol/l) 18,67±10,08 7,93±4,25 0,0001
FSH = hormônio folículo – estimulante , LH= hormônio luteinizante , SHBG = proteína de ligação
dos hormônios sexuais
4.4 – Regressão linear múltipla
Do resultado do ajuste do modelo de regressão linear múltipla, obteve-se que a
insulina teve efeito significativo e inverso sobre
as concentrações de testosterona total (p =
0,04) e SHBG (p = 0,03), mas não sobre a testosterona livre (p = 0,65); o Homa-IR teve
relação significativa e inversa com a testosterona total (p = 0,02), mas não com a testosterona
livre (p = 0,5) e SHBG (p = 0,06); e o Homa- β não se correlacionou com nenhum deles:
testosterona total (p = 0,1) e livre (p = 0,8) e SHBG (p = 0,1).
Conforme apresentado na Figura 1, as variáveis insulina e grupo estão relacionadas de
maneira significativa (p = 0,04) (teste F = 29,1; p <0,0001) com a testosterona total da
seguinte forma: no grupo 1 para cada aumento de uma unidade nas concentrações de insulina
as concentrações médias de testosterona total decrescem em 0,05 unidade; no grupo 2 para
cada aumento de uma unidade nas concentrações de insulina as concentrações médias de
testosterona total decrescem em 5,69 unidades. Além disso, foi observado que os pacientes do
Excluído:
o
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níveis
Excluído:
o
Excluído:
níveis
Excluído:
,
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o
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níveis
Excluído:
o
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níveis
Excluído:
o
Excluído:
o
Excluído:
níveis
Excluído:
o
Excluído:
níveis
Excluído:
o
41
grupo 2 têm a taxa média de decrescimento da testosterona total superior em 5,64 à taxa
média de decrescimento da testosterona total para os pacientes do grupo 1, com intervalo de
95 % de confiança, variando de -11,26 a -0,02.
Grupo Com Hi pogonadi smo Sem Hi pogonadi smo
200
300
400
500
600
Insul ina
0 10 20 30 40 50
Figura 1. Representação da análise multivariada na qual observa-se que as variáveis insulina e
grupos estão relacionadas de maneira inversa e significativa (p = 0,04) com a testosterona
total em ambos os grupos de pacientes.
Conforme apresentado na Figura 2 as variáveis Homa - IR e grupo estão relacionadas
de maneira inversa e significativa (p = 0,02) (teste F = 38,9; p <0,0001) com a testosterona
total da seguinte forma: nos grupos 1 e 2 para cada aumento de uma unidade n
as
concentrações de Homa - IR as concentrações médias de testosterona total decrescem em
10,82 unidades. Além disso, observou-se que pacientes sem hipogonadismo apresentaram
concentrações médias de testosterona total maiores em 204,61 ng/dl do que os pacientes com
hipogonadismo, com intervalo de 95 % de confiança variando de 147,58 a 261,6 ng/dl.
ng/dl
µUI/ml
Excluído:
o
Excluído:
níveis
Excluído:
o
Excluído:
níveis
Excluído:
o
Excluído:
níveis
Excluído:
o
42
Grupo Com Hi pogonadi smo Sem Hi pogonadi smo
100
200
300
400
500
HOMA_IR
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Figura 2. Representação da análise multivariada na qual observa-se que as variáveis Homa -
IR e grupo estão relacionadas de maneira inversa e significativa (p = 0,02) com a testosterona
total em ambos os grupos de pacientes.
Conforme apresentado na Figura 3 a representação da regressão linear múltipla da
SHBG, observou-se que a SHBG correlaciona-se inversa e significativamente com a insulina
(p = 0,03) e com o grupo (p = 0,01) (teste F = 15,1; p <0,01), da seguinte forma: para cada
aumento de uma unidade nas concentrações de insulina as concentrações médias de SHBG
decrescem em 0,25 unidade, para os dois grupos; o grupo 1, sem hipogonadismo, apresenta
concentrações médias de SHBG maiores em 8,2 unidades que o grupo com hipogonadismo,
com intervalo de 95 % de confiança variando de 3,46 a 13,05.
ng/dl
Excluído:
o
Excluído:
níveis
Excluído:
o
Excluído:
níveis
Excluído:
o
43
Grupo Com Hi pogonadi smo Sem Hi pogonadi smo
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
Insul ina
0 10 20 30 40 50
Figura 3. Análise de regressão linear múltipla da SHBG em relação à insulina e aos grupos
com e sem hipogonadismo, na qual observa – se que SHBG relaciona-se de maneira inversa e
significativa com
as concentrações de insulina (p = 0,03) em ambos os grupos.
4.5 – Avaliação da resposta ao tratamento com a metformina
A Tabela 10 apresenta as características clínicas e laboratoriais dos grupos 1 e 2, antes
e após tratamento com metformina.
Dos 80 pacientes avaliados, 35 pacientes foram submetidos ao tratamento com uso de
metformina 850 mg, duas vezes ao dia, por quatro meses. Desses, 21 eram participantes do
grupo 1, 14 pacientes do grupo 2.
µUI/ml
nmol/l
Excluído:
o
Excluído:
níveis
44
Tabela 10. Características clínicas e laboratoriais dos grupos 1 e 2, antes e após tratamento
com metformina
Características Grupo 1 (n = 21) Grupo 2 (n = 14)
Antes Depois Antes Depois
Peso (kg) 98,4 ±16,4 96,1 ±17,4 108,5 ±29,5
104,7 ±26,8
IMC (kg/m
2
) 31,9 ±4,7 31,1 ±4,6 34,7 ±6,4
33,6 ±6,1
Quadril (cm) 110,9 ±8,1 108,1±9 114,7±14,8
112,5 ±19,6
Cintura (cm) 107 ±12,1 103,7 ±12,7 116,5 ±20,4
114,7 ±21,1
Glicemia (mg/dl) 95 ±8,4 92,7 ±11,5 96,4 ±10,6
93,4 ±8
Insulina (µUI/ml) 11,5 ±6,3 10,8±6 22,8 ±
10,1
15,2 ±8,4
HOMA IR 2,8 ±2,2 2,5 ±1,4 5,6 ±2,7
3,4 ±1,8
Homa β 139,9 ± 81,5 141,4 ±77,3 250,4 ±106,2 199,7 ±155
Colesterol total
(mg/dl)
185 ±37 175,8 ±28,9 192,6 ±41,3 201 ±37,1
Triglicerídeos
(mg/dl)
170,1 ±91,5 164,1 ±64,5 179,4 ±90 162,9 ±85
Colesterol - HDL
(mg/dl)
42,6 ±8,4 45,1 ±8,9 42,4 ±8,2 43,4 ±5
Apolipoproteína A
(mg/dl)
141,8 ±27,6 146,2 ±23,7 141,3 ±25,8
135,3 ±20,8
Apolipoproteína B
(mg/dl)
112,9 ±36,1 103,4 ±29,2 108,4 ±27,2 115,6 ±34,1
FSH (mUi/ml) 3,7 ±2,8 3,8 ±2,1 6,1 ±6,6
7,4 ±7
LH (mUi/ml) 2,8 ±1,7 3,3 ±1,2 3,8 ±2,4
4,4 ±2,3
Testosterona Total
(ng/dl)
408,8 ±95,7 452,8 ±129,6 243,3 ±66,9 345,8 ±109,7
Testosterona livre
(pg/ml)
17,9 ±7,9 22,5 ±14,7 10,6 ±5,2 26,1 ±18,3
SHBG (nmol/l) 15,8 ±7,8 15,9 ±7,5 10,7 ±8,6 11,6 ±11,1
AST (U/L) 31,1 ±13,1 33,1 ±12,4 33,5 ±12 30,4 ±9,7
ALT (U/L) 43,4 ±19,6 52,1 ±35,1 54,5 ±33,5 44,7 ±19,4
IMC = Índice de massa corporal, HDL = lipoproteína de baixa densidade, FSH = hormônio folículo – estimulante , LH= hormônio
luteinizante , SHBG = proteína de ligação dos hormônios sexuais, ALT = alanina aminotransferase, AST = aspartato aminotransferase
Verificou-se que o efeito da presença ou a ausência de hipogonadismo (efeito dos
grupos 1 ou 2), o efeito do tratamento com metformina e o efeito da interação entre grupo e
tratamento não exercem, respectivamente, influência significativa sobre os valores do
colesterol total (p = 0,1; p = 0,9; p = 0,08), triglicerídeos (p = 0,3; p = 0,4; p = 0,9), HDL –
colesterol (p = 0,3; p = 0,4; p = 0,7), glicemia (p= 0,8; p = 0,7; p = 0,2), apolipoproteína A (p
= 0,4; p = 0,9; p = 0,1), apolipoproteína B (p = 0,6; p = 0,8; p = 0,1), ALT (p = 0,8; p = 0,8; p
= 0,09), AST (p = 0,9; p = 0,7; p = 0,2), SHBG (p = 0,07; p = 0,6; p = 0,8) e LH (p = 0,1; p =
0,08; p = 0,9).
A influência do tratamento com metformina foi significativa sobre peso (p= 0,03),
IMC (p = 0,03), circunferência do quadril (p = 0,03) e circunferência da cintura (p = 0,009).
45
No entanto, a presença ou ausência de hipogonadismo (efeito dos grupos 1 ou 2) e a interação
entre grupo e tratamento não influenciou significativamente o peso (p = 0,2; p = 0,5), IMC (p
= 0,1; p = 0,6), circunferência do quadril (p = 0,3; p = 0,8) e circunferência da cintura (p =
0,07; p = 0,3), respectivamente. Portanto, os valores médios de peso, IMC, circunferência do
quadril e circunferência da cintura antes do tratamento são estatisticamente superiores aos
valores médios depois do tratamento, para os dois grupos, independente da presença do
hipogonadismo.
Observou-se, também, que a presença ou a ausência de hipogonadismo (efeito dos
grupos 1 ou 2) assim como, o tratamento com metformina e o efeito da interação entre grupo
e tratamento influenciou significativamente as concentrações de insulina (p = 0,0009; p = p =
0,009; p = 0,02) e de HOMA IR (p = 0,0027; p = 0,006; p = 0,04), respectivamente.
As concentrações médias de insulina e de HOMA IR antes do tratamento mostraram-
se significativamente maiores que após o tratamento, para os dois grupos. Entretanto, a
redução das concentrações após o tratamento ocorreu de forma distinta: o grupo 2
(hipogonádicos) apresentou redução mais acentuada da insulina e do HOMA IR, enquanto
que no grupo 1 (eugonádicos) as concentrações foram discretamente alteradas.
Já as concentrações médias de HOMA Beta apresentaram – se maiores no grupo dos
hipogonádicos em relação aos sem hipogonadismo (p = 0,006). No entanto, não
demonstraram mudanças estatisticamente significativas após o tratamento (p = 0,2), para os
dois grupos.
O tratamento com metformina (p = 0,01) e a interação entre grupo e tratamento (p =
0,04) exerceram influência significativa sobre as concentrações de FSH. No entanto, a
presença ou a ausência de hipogonadismo (efeito dos grupos 1 ou 2) não influenciou suas
concentrações (p = 0,07).
As concentrações médias de FSH antes do tratamento apresentaram-se
estatisticamente menores que após o tratamento, para os dois grupos. Todavia, o aumento das
concentrações após o tratamento ocorreu de forma distinta entre os dois grupos. O grupo com
hipogonadismo apresentou aumento acentuado, enquanto que o grupo sem hipogonadismo
apresentou insignificante alteração com a introdução da metformina.
As concentrações de testosterona total sofreram influência da presença ou a ausência
de hipogonadismo (efeito dos grupos 1 ou 2) (p = 0,0001) e do tratamento com metformina (p
= 0,0006), no entanto, o efeito da interação entre grupo e tratamento não exerceu influência (p
= 0,1) sobre suas concentrações.
Excluído:
e
Excluído:
níveis
46
O tratamento com metformina (p = 0,004) influenciou significativamente as
concentrações de testosterona livre, entretanto, o efeito da presença ou a ausência de
hipogonadismo (efeito dos grupos 1 ou 2) (p = 0,5) e a interação entre grupo e tratamento (p =
0,1) não exerceram influência. Os valores médios de testosterona total e de testosterona livre
aumentaram significativamente e de forma semelhante após o tratamento, para os dois grupos.
Em suma, conforme demonstrado nas Figuras 4 a 12 verificou-se que após quatro
meses de tratamento com a metformina houve decréscimo nos valores de peso, IMC,
circunferência do quadril, circunferência da cintura de forma semelhante em ambos os grupos.
A insulina e o HOMA IR também apresentaram redução com o tratamento, porém tal redução
deu - se de forma mais acentuada no grupo com hipogonadismo. As concentrações de
testosterona total e livre aumentaram após o tratamento em ambos os grupos, indistintamente.
O FSH também elevou - se, entretanto, a elevação foi mais acentuada no grupo com
hipogonadismo.
Grupo Sem Hi pogonadi smo Com Hi pogonadi smo
96000
97000
98000
99000
100000
101000
102000
103000
104000
105000
106000
107000
108000
109000
trat amento
Antes Após
Figura 4. Avaliação do peso antes e após o tratamento com metformina nos grupos com e sem
hipogonadismo
g
47
Grupo Sem Hi pogonadi smo Com Hi pogonadi smo
31. 00
32. 00
33. 00
34. 00
35. 00
tempo
Antes Após
Figura 5. Avaliação do IMC antes e após o tratamento com metformina nos grupos com e sem
hipogonadismo
Grupo Sem Hi pogonadi smo Com Hi pogonadi smo
108. 00
109. 00
110. 00
111. 00
112. 00
113. 00
114. 00
115. 00
trat amento
Antes Após
Figura 6. Avaliação da circunferência do quadril antes e após o tratamento com metformina
nos grupos com e sem hipogonadismo
Kg/m²
cm
48
Grupo Sem Hi pogonadi smo Com Hi pogonadi smo
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
114
115
116
117
trat ament o
Antes Após
Figura 7. Avaliação da circunferência da cintura antes e após o tratamento com metformina
nos grupos com e sem hipogonadismo
Grupo Sem Hi pogonadi smo Com Hi pogonadi smo
10.00
11.00
12.00
13.00
14.00
15.00
16.00
17.00
18.00
19.00
20.00
21.00
22.00
23.00
tratamento
Antes Após
Figura 8. Avaliação da insulina antes e após o tratamento com metformina nos grupos
com e sem hipogonadismo
cm
ụUi/ml
49
Grupo Sem Hi pogonadi smo Com Hi pogonadi smo
2. 00
3. 00
4. 00
5. 00
6. 00
trat amento
Antes Após
Figura 9. Avaliação do Homa IR antes e após o tratamento com metformina nos grupos com e
sem hipogonadismo
Grupo Sem Hi pogonadi smo Com Hi pogonadi smo
200.00
300.00
400.00
500.00
trat amento
Ant es Após
Figura 10. Avaliação da testosterona total antes e após o tratamento com metformina nos
grupos com e sem hipogonadismo
ng/dl
50
Grupo Sem Hi pogonadi smo Com Hi pogonadi smo
10.00
11.00
12.00
13.00
14.00
15.00
16.00
17.00
18.00
19.00
20.00
21.00
22.00
23.00
24.00
25.00
26.00
27.00
trat amento
Ant es Após
Figura 11. Avaliação da testosterona livre antes e após o tratamento com metformina nos
grupos com e sem hipogonadismo
Grupo Sem Hi pogonadi smo Com Hi pogonadi smo
3.00
4.00
5.00
6.00
7.00
8.00
trat amento
Antes Após
Figura 12. Avaliação do FSH antes e após o tratamento com metformina nos grupos com e
sem hipogonadismo.
pg/dl
mUi/ml
51
5 – DISCUSSÃO
O presente trabalho possibilitou a detecção de alta freqüência (30%) de
hipogonadismo em homens portadores da síndrome metabólica, que se caracteriza por baixas
concentrações de testosterona total (< 300 ng/dl). O diagnóstico de hipogonadismo masculino
se dá pela identificação de
concentrações baixas de andrógenos, sendo que a maioria dos
investigadores considera a concentração de testosterona total de 300 ng/dl como limite
inferior da normalidade, uma vez que valores inferiores a esse estariam associados a sintomas
e alterações clínicas de hipogonadismo (KALYANI et al., 2007).
A diminuição d
as concentrações de testosterona em homens com síndrome metabólica
foi demonstrada em vários trabalhos (GLASS et al., 1977; VERMEULEN et al., 1993;
MATOS et al., 2003; MAKHSIDA et al., 2005; KAPOOR et al., 2005; LORDELO et al.,
2007; LIMA et al., 2000; ZUMOFF et al., 1990; ABATE et al., 2002; PITTELOUD et al.,
2005). Em pesquisa sistemática e consecutiva de hipogonadismo em 103 homens diabéticos,
foi observada freqüência de 33% (DHINDSA et al., 2004), um achado semelhante ao do
presente trabalho, e maior freqüência que a descrita por Kapoor et al. (2004) os quais
evidenciaram em 102 homens diabéticos (23%) e 875 homens não diabéticos (13%). Contudo,
é descrita variação entre 20% e 64% da freqüência de deficiência androgênica, quando se
avalia homens com diabetes mellitus e síndrome metabólica (KALYANI et al., 2007).
A idade da população estudada pode influenciar na freqüência do déficit da
testosterona. Por exemplo,
concentrações de testosterona abaixo de 300 ng/dl foram
observadas em 64% de diabéticos e em 38% de não diabéticos, quando a idade dos avaliados
era maior do que 73 anos (TAN et al., 2002). Em população com idade entre 40 e 79 anos,
concentrações baixas de testosterona foram observadas em 21% dos homens diabéticos e em
13% daqueles não diabéticos (BARRETT-CONNOR et al., 1990). Contudo, no presente
estudo, os pacientes pertencentes aos dois grupos, tinham idades médias semelhantes (40 e 42
anos, respectivamente, para indivíduos sem e com hipogonadismo), as quais normalmente não
estão associadas com alta freqüência de hipogonadismo (MULLER et al., 2003; FELDMAN
et al., 2002), o que sugere que a idade não teve influência no resultado.
O declínio da testosterona associada à idade quase não está presente em homens
saudáveis, isto é, naqueles que não têm doença crônica ou com estilo de vida saudável
(MULLER et al., 2003). Um significativo número de homens permanece eugonádico mesmo
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níveis
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o
Excluído:
ogê
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i
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o
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níveis
Excluído:
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Excluído:
o
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Excluído:
o
Excluído:
o
52
com a idade avançada (FELDMAN et al., 2002). No entanto, pacientes com doenças crônicas
têm maior risco de ter redução da taxa de testosterona. Foi descrita prevalência de 38,7% de
hipogonadismo, definido como concentrações de testosterona abaixo de 300 ng/dl, entre 2.162
homens com idade de 45 anos ou mais, atendidos em clínicas de cuidados primários nos EUA
(MULLIGAN et al., 2006). Esses autores observaram que doenças crônicas como hipertensão
arterial, dislipidemia, doença de próstata, asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica e,
principalmente, obesidade e diabetes mellitus tipo 2, foram associadas com maior risco de
hipogonadismo (MULLIGAN et al.; 2006).
No presente estudo o grupo dos hipogonádicos (grupo 2) em comparação ao grupo de
pacientes sem hipogonadismo (grupo 1) apresentou valores significativamente mais elevados
de IMC, circunferências do quadril e da cintura, e uma tendência, ainda que não significativa,
de maior peso.
Isso sugeriu que o maior acúmulo de gordura abdominal está associado à maior
freqüência de hipogonadismo. Esses resultados estão de acordo com outros autores que
também demonstraram associação entre
concentrações elevadas de IMC, maior distribuição
de gordura corporal e concentração baixa de testosterona (GLASS et al, 1977; ZUMOFF et al,
1990; PASQUALI et al, 1991; KAPOOR et al, 2005; ABATE et al, 2002; TSAI et al, 2005).
Além disso, em estudo de prevalência de
concentrações de testosterona inferiores a 300 ng/dl,
foi observado que a obesidade no homem apresenta o maior odds ratio (CARVALHEIRA et
al., 2006) para hipogonadismo, comparada com outras co-morbidades estudadas
(MULLIGAN et al, 2006).
O grupo 2 também demonstrou concentrações mais elevadas de insulina, HOMA-IR e
HOMA - Beta, o que aponta para uma possível associação entre resistência à insulina e
hipogonadismo. Além disso, ambos os grupos demonstraram correlação inversa e
significativa da testosterona total em relação à insulina e ao HOMA IR. Esses resultados estão
de acordo com o observado por outros autores que descreveram correlação inversa entre
insulinemia de jejum e testosterona (ZUMOFF et al., 1990; LIMA et al., 2000; ABATE et al.,
2006; PASQUALI et al., 2006; 21), e que tal correlação muitas vezes independe da idade,
obesidade e distribuição da gordura (BARRETT-CONNOR et al, 1992; ISIDORI et al, 1999;
ABATE et al., 2006; TSAI et al, 2005).
Os valores elevados de IMC, circunferência do quadril, circunferência da cintura,
insulina e HOMA – IR, encontrados no grupo de hipogonádicos (grupo 2) em comparação aos
homens com concentrações normais de testosterona (grupo 1) sugeriram que a presença do
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níveis
Excluído:
o
Excluído:
níveis
53
hipogonadismo em homens com a síndrome metabólica pode ser um marcador de pior perfil
metabólico com acentuada resistência à insulina.
Aventa - se que a testosterona é importante regulador da sensibilidade insulínica em
homens e que baix
as concentrações de andrógenos são associadas a vários componentes da
síndrome metabólica, incluindo doença arterial coronariana, hipertensão, dislipidemia, estado
pró - trombótico e obesidade visceral (PASQUALI et al., 2006). Por outro lado, homens com
doenças associadas à resistência à insulina, como obesidade (GLASS et al, 1977; ZUMOFF et
al, 1990; PASQUALI et al 2006; ABATE et al, 2002; TSAI et al, 2005) e diabetes mellitus
tipo 2, (BARRETT-CONNOR et al, 1992) têm menores
concentrações de testosterona do que
controles com peso normal e não diabéticos.
No entanto, as explicações para a associação da síndrome metabólica e hipogonadismo
não são claras. Alguns estudos defendem a hipótese de alteração no eixo hipotálamo -
hipofisário, outros relatam inibição direta da função testicular (LIMA et al., 2000).
Foi sugerido que a resistência à insulina, atuando por intermédio de sinais mediados
pelo tecido adiposo, incluindo o aumento da leptina, teria um papel direto na regulação da
função gonadal, diminuindo a concentração de testosterona (MATOS et al, 2003; LORDELO
et al, 2004; ISIDORI et al., 1999; MAGNI et al, 2000; PITTELOUD et al., 2005). Citocinas
pró-inflamatórias, tais como o TNF alfa, a IL-1 e a IL-6, produzidas pelos adipócitos
viscerais, também foram associadas à resistência à insulina (CORRALES et al., 2006;
PITTAS et al., 2004). E foi demonstrado que existe forte correlação entre a sensibilidade à
insulina e a função da célula de Leydig (PITTELOUD et al., 2005), porém outros estudos não
corroboraram esse achado (GLASS et al., 1977; AMATRUDA et al.,1982).
O presente estudo revelou, também,
concentrações de SHBG significativamente
baixas nos pacientes hipogonádicos e correlação inversa entre insulina e SHBG, de forma que
para cada aumento de uma unidade nas concentrações de insulina, as concentrações médias de
SHBG decresceram em 0,25 unidade em ambos os grupos. Aventa-se que a hiperinsulinemia
presente em homens com a síndrome metabólica acarreta inibição hepática da produção de
SHBG com queda das suas concentrações e, conseqüente, redução da quantidade de
testosterona total. (GLASS et al., 1977; ZUMOFF et al., 1990; PASQUALI et al., 1995;
HAUTANEN et al., 2000).
A redução da concentração de SHBG observada no grupo dos hipogonádicos já foi
descrita anteriormente em indivíduos com a síndrome metabólica e está associada à
Excluído:
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54
resistência à insulina, intolerância a carboidratos e obesidade central (GLASS et al., 1977;
BIRKELAND et al., 1993; PASQUALI et al., 1995; LIMA et al., 2000; MULLER et al.,
2005; CHEN et al., 2006). Sugeriu – se que a concentração de SHBG poderia ser utilizada
como marcador específico para resistência insulínica e um dos componentes da síndrome
metabólica (HAFFNER et al., 1989; NESTLER et al., 1993; GYLLENBORD et al., 2001;
LAAKSONEN et al., 2004).
Os mecanismos envolvidos na ação da insulina que provocam baix
as concentrações de
testosterona e SHBG podem também ser devido a defeito funcional em um ou mais níveis do
eixo hipotálamo-hipófise-gônada (PITTELOUD et al., 2005).
A insulina exerce importante papel no sistema de regulação da função reprodutiva
localizado no cérebro, atuando no estímulo à produção de gonadotrofinas e no controle do
peso corporal (BRUNING et al., 2000). Está envolvida na obesidade relacionada à lesão do
hipotálamo-hipófise (PAPADIA et al. 2007) e em pacientes obesos com resistência à insulina
observou - se diminuição da sensibilidade do eixo hipotálamo-hipófise-gônada à ação da
insulina, devido à produção de citocinas e hormônios pelo tecido adiposo (PITTELOUD et
al., 2005).
No presente estudo, as concentrações das gonadotrofinas foram semelhantes em
ambos os grupos, sugerindo o não envolvimento do hipotálamo e hipófise n
as concentrações
mais baixas da testosterona do grupo hipogonádico. Outros autores também não encontraram
correlação entre a sensibilidade da insulina e a secreção do LH ou da sua resposta ao GnRH
(PASQUALI et al., 2006; PITTELOUD et al., 2005) ou ao clomifeno (AMATRUDA et al.,
1982)
No entanto, as concentrações e a amplitude de pulso do LH podem ser anormais em
obesos mórbidos (GIAGULLI et al., 1994; VERMEULEN et al., 1993; PAPADIA et al.
2007). Dessa forma, o aumento da deposição de tecido adiposo abdominal em indivíduos
hipogonádicos acarreta um ciclo vicioso, onde o excesso de aromatase nesse tecido aumenta a
conversão da testosterona em estradiol. Esse, por sua vez, atuaria inibindo as gonadotrofinas
centralmente e reduziria, ainda mais, a concentração da testosterona. Essa diminuição da
testosterona facilitaria, posteriormente, a maior deposição de gordura e maior grau de
hipogonadismo (MATOS et al., 2003; KAPOOR et al., 2005; DE RONDE et al., 2007).
Entretanto, existem evidências de que o mecanismo inverso também pode ser
verdadeiro, isto é, a baixa concentração de testosterona seria uma causa de resistência à
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o
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o
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o
55
insulina e obesidade abdominal (TSAI et al, 2000; FUKUI et al, 2007; SPARK et al, 2007;
GOULD et al, 2007; GOULIS et al, 2008; KAPOOR et al., 2008).
Tsay et al. (2000) demonstraram previamente que concentrações reduzidas de
testosterona estão relacionadas ao acúmulo de gordura visceral ao longo do tempo, e mesmo
homens com testosterona normal, mas no limite inferior da normalidade, podem apresentar
predisposição a ganho de gordura visceral e alto risco para diabetes mellitos e doença arterial
coronariana.
Além disso, a indução do hipogonadismo pelo uso de agonistas do GnRH (para
bloqueio das gonadotrofinas) (DOCKERY et al., 2003; SMITH et al., 2001) ou por castração
(XU et al., 2002), para tratamento de câncer de próstata, associa-se com aumento da insulina.
Notou – se, ainda, que a reposição de testosterona diminuiu a circunferência
abdominal e a relação cintura-quadril, melhorou a sensibilidade à insulina e o controle
glicêmico em homens com hipogonadismo e diabetes mellitus tipo 2 (MARIN et al., 1995;
SIMON et al., 1997; KAPOOR et al., 2006). Diminuiu, também, as citocinas pró-
inflamatórias (TNF-alfa, IL-1 e IL-6) produzidas pelos adipócitos viscerais e associadas com
a resistência à insulina (MALKIN et al., 2004; CORRALES et al., 2006).
O diagnóstico precoce de hipogonadismo em homens é importante porque a
diminuição da testosterona é fator preditivo de resistência à insulina e desenvolvimento futuro
de diabetes tipo 2 (FUKUI et al., 2007; GOULD et al., 2007; SPARK et al., 2007; GOULIS et
al., 2008).
A maioria dos estudos indica que as concentrações de SHBG, testosterona total e livre
são preditores de risco cardiovascular e de desenvolvimento de diabetes e da síndrome
metabólica (SIMON et al., 1997; HAUTANEN et al., 2000; MAKHSIDA et al., 2005; CHEN
et al., 2006). Todavia, Abate et al. (2002) sugeriram que esses são apenas marcadores
indiretos da obesidade e da resistência à insulina, e estes seriam os reais fatores de risco.
Assim, não está claro, se a redução das concentrações de testosterona predispõe a um
estado de resistência insulínica mais grave ou se é a síndrome metabólica com um grau de
resistência insulínica mais severa que acarreta alterações no eixo gonadotrófico (ABATE et
al., 2002; PITTELOUD et al., 2005; PASQUALI et al., 2006).
As pesquisas têm demonstrado que o tratamento do hipogonadismo, com o
restabelecimento de
concentrações fisiológicas de testosterona, melhora a sensibilidade à
insulina, o perfil lipídico e a distribuição do tecido adiposo (LIMA et al., 2000).
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Há evidências que o uso de sensibilizadores de insulina, como a metformina e as
tiazolidinedionas, exercem melhora da função ovariana de mulheres com síndrome de ovários
policísticos e resistência à insulina, e sugeriu – se o uso da metformina, como possível
tratamento para endometriose (LORD et al., 2003; EHRMANN et al., 2005; LEGRO et al.,
2007; TAKEMURA et al., 2007).
Inúmeros trabalhos estudaram o mecanismo de atuação dos sensibilizadores de
insulina em mulheres com síndrome metabólica e síndrome de ovários policísticos, o oposto é
notado em relação ao tratamento do hipogonadismo associado à SM em homens (LORD et
al., 2003; EHRMANN et al., 2005; KAPOOR et al., 2005; PASQUALI et al., 2006; LEGRO
et al., 2007).
Em virtude desses achados, neste trabalho levantou-se a hipótese de que homens com
hipogonadismo relacionado à síndrome metabólica poderiam, também, ser beneficiados com
o uso de um sensibilizador de insulina, a metformina.
Neste trabalho, após quatro meses de tratamento com a metformina, os autores
encontraram aumento significativo d
as concentrações de testosterona total e livre de modo
semelhante entre os grupos com ou sem hipogonadismo, sem alteração nas concentrações de
SHBG em ambos os grupos. No entanto, o observado aumento do FSH foi maior no grupo
com hipogonadismo e não se identificou diferença n
as concentrações de LH.
Por outro lado, observou-se, após o tratamento, redução significativa do peso corporal,
IMC, circunferências da cintura e do quadril de forma semelhante em ambos os grupos.
Contudo, as reduções significativas das concentrações de insulina e do Homa-IR ocorrida em
ambos os grupos foram maiores no grupo com hipogonadismo.
Esses dados sugeriram que os resultados obtidos foram principalmente devido ao uso
da metformina, já que a orientação dietética fornecida aos pacientes, de 2.200 kcal, não
conteve restrição calórica suficiente para a perda de peso em quatro meses.
Três estudos avaliaram o efeito da metformina n
as concentrações de andrógenos em
homens e apresentaram resultados controversos possivelmente por terem desenhos
metodológicos diferentes. Ao contrário dos nossos resultados, o tratamento por três meses
com metformina (850 mg, duas vezes ao dia) e dieta restrita de calorias (1200 e 1400 calorias)
ocasionou diminuição das concentrações de testosterona total em pacientes obesos diabéticos
e não diabéticos, diminuição das concentrações de testosterona livre nos pacientes não
diabéticos sem alterar suas concentrações nos diabéticos (OZATA et al., 2001). Esses autores
observaram aumento da SHBG após a metformina em não diabéticos, o que não foi observado
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por nós, mas as concentrações de SHBG não se alteraram nos diabéticos, o que está de acordo
com os nossos resultados.
Diminuição d
as concentrações de testosterona total e livre e aumento da SHBG
semelhantes ao encontrado por Ozata et al. (2001) foi observado com o uso a curto prazo da
metformina em homens normais (SHEGEM et al.,2002). Contudo, esse mesmo grupo
tratando 15 pacientes diabéticos com a metformina (500 mg, três vezes ao dia), a curto prazo
(4,5 semanas), não observou alteração das concentrações de testosterona total e livre
(SHEGEM et al.,2004) o que contrasta com os resultados desse estudo e os de Ozata et al.
2001.
Não existe explicação clara para as discrepâncias entre os resultados obtidos no
presente estudo com o tratamento com a metformina e aqueles descritos pelos outros autores
(OZATA et al.,2001; SHEGEM et al.,2002,2004). Diferenças de respostas raciais são pouco
prováveis porque não tem sido descrito que o efeito da metformina possa ser comprometido
com a raça. Além disso, não tem sido demonstrado que a associação inversa entre a
testosterona e a síndrome metabólica tenha diferenças entre grupos raciais e étnicos
(KUPELIAN et al., 2006).
Foi sugerido por Ozata et al. (2001) para explicar a diminuição da testosterona total
em diabéticos e não diabéticos um efeito direto da metformina sobre a esteroidogênese do
testículo. Isso porque, a metformina diretamente inibe a produção de androstenediona
(MANSFIELD et al., 2003; ATTIA et al., 2001) e de testosterona (ATTIA et al., 2001). Esse
efeito foi associado à significativa inibição da expressão da proteína regulatória da
esteroidogênese aguda (StAR) e da 17-alfa-hidroxilase (CYP17) nas células da teca (ATTIA
et al., 2001). Esse efeito inibitório direto da metformina na produção de androgênios pode ser
benéfico no tratamento da síndrome dos ovários policísticos (MANSFIELD et al., 2003).
Além disso, a metformina inibe de forma dose dependente a produção de estradiol e
progesterona pelas células da granulosa estimulada pelas gonadotrofinas e insulina
(MANSFIELD et al., 2003).
Foi descrita diminuição da produção de testosterona e da dehidrotestosterona com
dose de 8 mg de rosiglitazona, por sete dias (VIERHAPPER et al., 2003) e que as
tiazolidinedionas, rosiglitazona e pioglitazona, exercem efeito inibitório sobre enzimas chaves
da síntese de androgênios humanos (ARLT et al., 2001), observou - se, no entanto, que a
metformina não tem efeito direto na síntese de androgênios em células cultivadas de tumores
ovarianos (ARLT et al., 2001).
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Os resultados do presente estudo mostraram claramente efeito estimulatório da
metformina sobre
as concentrações de testosterona total e livre em pacientes com e sem
hipogonadismo. É possível que o aumento dos androgênios observado seja devido à perda de
peso associada. Verificou-se, também, diminuição da gordura corporal independente da
presença de hipogonadismo como demonstrado pela diminuição do peso corporal, IMC e as
circunferências de cintura e quadril. Aumento de testosterona total e livre associada à perda de
peso com o uso de dieta e dexfenfluramina (LIMA et al., 2000) e dieta (STANIK et al., 1981)
já foram descritos previamente. Esses resultados sugeriram que a obesidade exerceu efeito
inibitório sobre a secreção de androgênios do testículo.
A obesidade da síndrome metabólica está relacionada com a resistência à insulina e
com a hiperinsulinemia compensatória (LIVINGSTONE et al., 2002; CARVALHEIRA et al.,
2006). O excesso de insulina inibe a produção de testosterona no testículo (PITTELOUD et
al., 2005). Receptores de insulina foram identificados nas células de Leydig (LIN et al, 1986.)
e insulina estimula produção de testosterona por essas células em cultura (LIN et al, 1986;
BEBAKAR et al., 1990). Foi demonstrada correlação significativa entre a sensibilidade à
insulina e elevação da testosterona estimulada pelo hCG, sugerindo que a esteroidogênese está
alterada na síndrome metabólica devido a resistência à insulina (PITTELOUD et al., 2005).
A metformina restaura a atividade de sistemas enzimáticos envolvidos na cascata de
sinalização intracelular da insulina, aumentando, entre outros a atividade tirosinaquinase no
receptor da insulina (BAILEY et al., 2005; GOODARZI et al., 2005; SANTOS et al., 1995).
Com isso, a metformina aumenta a sensibilidade à insulina dos tecidos, principalmente
hepático, com redução n
as concentrações plasmáticas de insulina e pró-insulina (GOODARZI
et al., 2005). O tratamento com a metformina ocasionou diminuição das concentrações de
insulina e do Homa-IR em ambos os grupos de pacientes, mas com maior intensidade no
grupo hipogonádico. É possível então que o efeito estimulatório da metformina sobre
as
concentrações de testosterona total e livre foi devido à sua ação na resistência à insulina. Ou
seja, o aumento das concentrações de testosterona total e livre nos homens tratados com a
metformina foi devido à atuação da droga melhorando a ação da insulina tecidual, inclusive
nos testículos, o que provocou aumento da sensibilidade à insulina e d
as concentrações dos
andrógenos.
O tratamento com metformina associou-se ao aumento das concentrações de FSH em
ambos os grupos de pacientes, mas com maior intensidade no grupo hipogonádico. Não
ocorreu alteração
nas concentrações de LH. No homem com a síndrome metabólica a
regulação inibitória do FSH é exercida com maior intensidade pelo estrogênio que teria
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origem no excesso de aromatase no tecido adiposo transformando testosterona em estradiol
(DE RONDE et al., 2007). É possível que a diminuição do tecido gorduroso pela metformina
como observado neste estudo possa ter diminuído a produção de estrogênio e a inibição sobre
o FSH, ocasionando o aumento da sua concentração. Os outros autores que avaliaram a
função gonadal após o tratamento com a metformina não encontraram alterações nas
concentrações de gonadotrofinas (OZATA et al., 2001; SHEGEM et al., 2004). Não tem sido
encontrada correlação entre a sensibilidade da insulina e a secreção do LH ou da sua resposta
ao GnRH (PITTELOUD et al., 2005; AMATRUDA, et al., 1982) ou ao clomifeno
(AMATRUDA, et al., 1982) em pacientes obesos.
Em conclusão, a metformina além do seu efeito benéfico no controle da glicemia, na
ação da insulina e nos lipídios, apresenta ação possivelmente indireta de estímulo à produção
de testosterona em homens com ou sem hipogonadismo. Para o nosso conhecimento, esse
efeito foi descrito pela primeira vez neste trabalho.
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6 – CONCLUSÕES
Os resultados nessa série demonstraram alta freqüência de hipogonadismo (30%) em
homens portadores da síndrome metabólica, ressaltando a importância da identificação
precoce e diagnóstico dessa condição clínica.
Além disso, existem evidências de que as reduções das concentrações de SHBG,
testosterona total e livre podem estar relacionadas às concentrações elevadas de insulina,
secundárias à resistência à insulina e a presença de hipogonadismo em homens portadores de
síndrome metabólica pode indicar graus mais severos de resistência insulínica.
O tratamento de homens portadores de síndrome metabólica com a metformina foi
efetivo em aumentar as concentrações de testosterona e reduzir as concentrações de insulina e
Homa IR.
Outros estudos são necessários para esclarecer aspectos fisiopatogênicos do
hipogonadismo associado à síndrome metabólica e do papel da metformina no tratamento da
disfunção gonádica.
61
7 - REFERÊNCIAS
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71
8 - ANEXOS
8.1 - ANEXO 1
ORIENTAÇÃO NUTRICIONAL COM 2200 KCAL/ DIA
Nome:
Altura:
Peso: IMC (ideal <25): Peso ideal:
Cintura:
Quadril: relação cintura/quadril (ideal <0,85):
INSTRUÇÕES:
a) usar para o preparo dos alimentos, somente óleos de milho, de girassol, de
algodão ou de soja. Não usar gorduras de animais (principalmente de porco), de coco,
manteiga e margarinas;
b) retirar toda gordura visível da carne antes da sua preparação;
c) qualquer carne deve ser preparada, preferentemente, cozidas ou grelhadas,
evitando as frituras;
d) não deixe de fazer todas as refeições prescritas;
e) variar os alimentos, sempre que possível, para evitar monotonia;
f) seria conveniente exercitar-se moderadamente, podendo habituar-se a caminhar
até ficar cansado, mas não exausto.
Alimentos permitidos sem restrições:
chás, café, limão ou limonadas com adoçantes
artificiais. Condimentos usuais, tais como: alho, cebola, cebolinha, pimenta, salsa, salsão,
louro, coentro, orégano, açafrão, baunilha, mostarda, picles não adocicados e vinagre.
Alimentos proibidos: açúcar, qualquer alimento e bebida que contiver açúcar, balas,
chocolates, bombons, bolos, mel, doces e geléias não dietéticas, leite condensado adocicado,
cerveja, vinhos (a não ser um cálice do tinto por dia), refrigerantes (a não ser os dietéticos,
assim mesmo uma vez por dia), massas, carne de porco, carne de carneiro lanado, frituras em
geral, gorduras animais.
ATENÇÃO: produto DIET é aquele no qual houve eliminação de um nutriente que pode
ser sódio, gordura ou carboidrato. Produto LIGHT é aquele que teve uma redução
mínima de 25% em calorias que pode ser de gordura e/ou carboidrato. Leia atentamente
os ingredientes que compõem o produto.
72
2200 calorias: C= 179 g; P= 93 g; L=76 g
Desjejum:
Leite (200 ml), um copo ou substituto da lista 8;
Pão francês (50g), um pequeno ou substituto da lista 6;
Manteiga (10g), duas colheres de chá rasas ou substituto da lista 10;
Queijo (30g), uma fatia pequena
Meio da manhã:
uma fruta da lista 4 ou metade de um pão pequeno ou 3 cream-crakers.
Almoço:
Arroz cozido (120 g), três colheres de sopa bem cheias ou substituto da lista 5;
Feijão cozido (120g), seis colheres de sopa;
Vegetal da lista 1, à vontade;
Vegetal da lista 2 (150g), cinco colheres de sopa cheias;
Ôvo poché ou cozido, um três vezes por semana, ou substituto da lista 11;
Carne (150g), um pedaço grande ou substituto da lista 9;
Fruta, uma da lista 4, na quantidade indicada ou substituto da lista 7;
Gelatinas tipo “suita”, “dieta”, “dietética Colombo” ou similar à vontade.
Lanche:
Leite (200 ml), um copo ou substituto da lista 8;
Pão francês (50g), um pequeno ou substituto da lista 6;
Manteiga (10g), duas colheres de chá rasas ou substituto da lista 10;
Queijo (30g), uma fatia pequena
Jantar:
Arroz cozido (120 g), três colheres de sopa bem cheias ou substituto da lista 5;
Vegetal da lista 1, à vontade;
Vegetal da lista 2 (150g), cinco colheres de sopa cheias;
Carne (150g), um pedaço grande ou substituto da lista 9;
Fruta, uma da lista 4, na quantidade indicada ou substituto da lista 7;
Gelatinas tipo “suita”, “dieta”, “dietética Colombo” ou similar à vontade.
73
Ceia:
Leite (200 ml), um copo ou substituto da lista 8.
Fruta, uma da lista 4, na quantidade indicada
LISTA 1: Verduras A
Abóbora d’água aipo cambuquira espinafre rábano
Alface almeirão caruru maxixe repolho
Agrião aspargos chicória palmito serralha
Alcachofra bertalha couve pepino taioba
Acelga brócolos couve-flor rabanete tomate
LISTA 2: Verduras B
Abóbora beterraba chuchu feijão verde petit-pois (conserva)
Abobrinha berinjela ervilha verde jiló pimentão
Abóbora moranga cenoura fava nabo quiabo vagem
Substituições:
(150 g) 5 colheres de sopa de vegetal picado, substituir por arroz cozido (40g),
uma colher de sopa ou por uma porção de frutas da lista 4.
LISTA 3: substituição do arroz na lista 5 (1 porção = uma colher de arroz bem cheia / 40g)
Aipim (mandioca, macaxeira) (30g), um pedaço pequeno
Batata-doce (50g), um pedaço pequeno
Batata-inglêsa (60g), uma média
Cará (60g), um pedaço pequeno
Inhame (70g), um pedaço médio
LISTA 4: Frutas
Abacate (200 g), metade de 1 grande laranja (100 g), 1 média
Abacaxi (200 g), 3 fatias médias lima (150 g), 1 grande
Abiu (100 g), 3 médios maçã (80 g), meia pequena
Abricó (80 g), 3 médios mamão (70 g), 1 fatia pequena
Ameixa fresca (60 g), 1 grande manga (70 g), 1 pequena
Amora (80 g), 1 copo mal cheio maracujá polpa (100 g), 2 grandes
Araçá (120 g), 6 grandes melancia (140 g), fatia média
Bacuri (70 g), 1 pequeno marmelo (40 g), 1 pequeno
74
Banana prata (50 g), 1 pequena melão (150 g), 1 fatia média
Caju (120 g), 2 grandes morangos (180 g), 10 grandes
Caqui (60 g), meio pequeno pêspera (30 g), 6 médias
Carambola (300 g), 3 médias pêra (70 g), meia pequena
Figo (60 g), 1 médio pêssego (100 g), 1 grande
Fruta do conde (70 g), 1 pequena pitanga (150 g), 1 copo mal cheio
Goiaba (80 g), 1 média sapoti (50 g), 2 médios
Jaca (100 g), 3 bagos grandes tangerina (100 g), 1 média
Jambo (180 g), 7 grandes uvas (70 g), 11 bagos
LISTA 5: Arroz cozido (40 g), 1 colher de sopa bem cheia, substituir por:
feijão cozido (60g), 3 colheres de sopa OU
ervilha seca ou grão de bico ou lentilhas cozidas (60 g), 3 colheres de sopa OU
talharim ou macarrão cozidos (60 g), 1 colher de sopa cheia e meia OU
panqueca, 1 bem pequena; ou pastel, 1 médio; ou empada, 1 pequena OU
angu de fubá de milho (80 g), 1 colher de sopa cheia e meia OU
pirão de farinha de mandioca (100 g), 2 colheres de sopa OU
farofa (15 g), 1 colher de sopa OU
vegetal da lista 3, na quantidade indicada OU
fruta da lista 4, escolher uma fruta na quantidade indicada OU
milho verde (60 g), 1 espiga pequena
LISTA 6: Pão (50 g), 1 pequeno, trocar por:
cream-crackers ou bolacha d’agua, 4 unidades
farinha para mingau (arroz, araruta, canjica, maisena ou sagu), 20 g – 1 colher de
sobremesa + meio pão francês OU
pipoca salgada, 1 saco pequeno Ou
fruta da lista 4, três vezes a porção indicada OU
arroz cozido (100 g), 2 colheres de sopa bem cheias e meia, OU
vegetal da lista 3, 3 vezes a porção indicada
LISTA 7: Fruta – cada porção indicada na lista 4, substituir por:
arroz cozido (40 g), 1 colher de sopa cheia, OU
feijão cozido (60 g), 3 colheres de sopa, OU
vegetal da lista 2 (100 g), 3 colheres de sopa, OU
75
pão (20 g), metade de um pequeno sem miolo, OU
cream-crackers, 2 unidades.
LISTA 8: Leite (200 ml): um copo, substituir por:
coalhada (150 g), 1 xícara de chá, OU
queijo (30 g), 1 fatia pequena + 2 bolachas OU
1 porção de fruta da lista 4 + queijo (30 g), 1 fatia pequena OU
arroz cozido (40 g), 1 colher de sopa + carne (40 g), 1 pedaço pequeno + manteiga (5
g), 1 colher de chá rasa.
LISTA 9: Carnes frescas: substituir na mesma quantidade: boi, coelho, tartaruga, aves,
peixes, crustáceos, moluscos, vísceras. Proibido carne de porco e de carneiro lanado.
Eventualmente
, 100 g de carne podem ser substituídas por 2 ovos.
Carnes conservadas: 100 g (1 pedaço médio) substituir por: bacalhau – 30 g, 1 pedaço
pequeno; ou carne seca (60 g), 1 pedaço médio; ou presunto magro, 4 fatias médias; ou
sardinha ao molho de tomate, 1 lata pequena.
LISTA 10: Manteiga (10 g), 2 colheres de chá rasas, substituir por:
margarina (10 g), 2 colheres de chá rasas, OU
patê (20 g), 1 colher de sopa rasa OU
óleo para fritura ou maionese (10 g), 1 colher de sobremesa OU
creme de leite gordo (20 g), 1 colher de sopa OU
azeitonas 10 das grandes
LISTA 11: ovo (50 g), substituir por:
queijo (30 g), 1 fatia pequena OU
carne de qualquer tipo (50 g), 1 pedaço pequeno
76
8.2 – ANEXO 2
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E INFORMADO
Pelo presente instrumento, declaro que fui suficientemente esclarecido pelos médicos
responsáveis pela pesquisa Luiz Augusto Casulari Roxo da Motta
e Amanda Danyelle de
Amorim Caldas, sobre a pesquisa da qual vou voluntariamente me submeter, cujo título é
“Avaliação da Disfunção Gonadal e Tratamento Com Metformina do Hipogonadismo
Masculino Associado À Síndrome Metabólica.” e tem por objetivo estudar a função dos
testículos em homens obesos na faixa etária entre 18 e 65 anos.
Fui também informado que serei submetido à realização de exames clínicos e laboratoriais
periódicos, além do uso de Metformina durante quatro meses. Em relação aos efeitos adversos
desse medicamento fui comunicado que a droga é bem tolerada, mas podem surgir sintomas
relacionados com o estômago e os intestinos (falta de vontade de comer, náuseas, vômitos e
diarréia), fraqueza, sonolência, dor de cabeça, coceira e placas salientes na pele.
Ao aceitar participar do estudo, deverei retornar ao consultório / hospital nos dias
determinados pelos médicos, bem como informá-los imediatamente sobre possíveis alterações
/ problemas que porventura possam surgir. No entanto, poderei recusar a minha participação
ou retirar meu consentimento em qualquer fase da pesquisa, sem penalização alguma e sem
prejuízo ao meu tratamento.
Os resultados desta pesquisa serão apresentados em congressos médicos e publicados em
revistas de divulgação científica, sendo, no entanto, garantida a manutenção do sigilo às
informações fornecidas.
Declaro, também, que recebi os esclarecimentos no início da pesquisa e foi-me garantido
acesso a qualquer outro esclarecimento das dúvidas que venham a surgir no transcorrer da
pesquisa.
Pelo presente manifesto expresso minha concordância e meu consentimento para realização
dos procedimentos acima descritos.
Brasília, / /
____________________________________________
Assinatura do paciente
77
____________________
Documento de Identidade
Pesquisadores responsáveis:
Amanda Danyelle de Amorim Caldas (Contato: (061) 81278694)
Luiz Augusto Casulari Roxo da Motta (Contato: (061) 92145142)
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