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MURILLO FREIRE LOBATO
CORRELAÇÃO ENTRE OS NÍVEIS DAS INTERLEUCINAS 1, 3 E 5
E A FISIOPATOLOGIA DA POLIPOSE NASOSSINUSAL
Tese apresentada ao curso de Pós-Graduação
da Faculdade de Ciências Médicas da Santa
Casa de São Paulo para obtenção do título de
Mestre em Medicina
Área de concentração: Otorrinolaringologia
Orientador:
Prof. Dr. Carlos Alberto Herrerias de Campos
SÃO PAULO
2008
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FICHA CATALOGRÁFICA
Preparada pela Biblioteca Central da
Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo
Lobato, Freire Murillo
Correlação entre os níveis de interleucinas 1, 3 e 5 e a
fisiopatologia da polipose nasossinusal./ Murillo Freire Lobato. São
Paulo, 2008.
Tese de Mestrado. Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa
de São Paulo – Curso de pós-graduação em Medicina.
Área de Concentração: Otorrinolaringologia
Orientador: Carlos Alberto Herrerias de Campos
1. Pólipos nasais/fisiopatologia 2. Interleucina-1 3. Interleucina-3
4. Interleucina-5 5. Biologia molecular
BC-FCMSCSP/53-08
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DEDICATÓRIA
A meu querido mestre, professor e pai Mário pela dedicação, apoio e exemplo
de exercício da medicina.
A minha mãe Celina e irmãos Mauro e Thiago cúmplices na minha formação
pessoal, dedicação e amor incondicional em todos os momentos de minha vida.
A minha amada Lorena pelo companheirismo, dedicação, apoio e tolerância
em todos os momentos.
AGRADECIMENTOS
Ao Prof. Dr. Carlos Alberto Herrerias de Campos, professor adjunto do
departamento de otorrinolaringologia da Faculdade de Ciências Médicas da Santa
Casa de São Paulo, com muita admiração e respeito pela forma de orientar o
trabalho.
Ao Prof. Dr. Jose Eduardo Lutaif Dolci, professor adjunto e chefe do
departamento de otorrinolaringologia da Faculdade de Ciências Médicas da Santa
Casa de São Paulo. Agradeço imensamente o incentivo durante todos esses anos.
Ao Prof. Dr. Henrique Olavo de Olival Costa, coordenador do programa de
Pós-graduação em otorrinolaringologia, pelo privilégio de pertencer a este programa.
Aos funcionários do departamento de otorrinolaringologia da Faculdade de
Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo pelo auxilio.
LISTA ABREVIATURAS E SÍMBOLOS
α - Alfa
β - Beta
γ - Gama
AAS - Ácido acetil salicílico
ECP - Proteína catiônica eosinofilica (Eosinophilic cationic protein)
GM-CSF - Fator estimulador de colônia granulócito – Macrófago (Granulocyte
macrophage colony-stimulating factor)
ICAM - Moléculas de adesão intercelular (Intercelular adhesion molecules)
IgE - Imunoglobulina do subtipo E
IgG - Imunoglobulina do subtipo G
IL - Interleucina
LGG - Linfócitos grandes granulares
LTH1 - Linfócito Th1
LTH2 - Linfócito Th2
MPB - Proteína básica maior principal (Major basic protein)
MPC - Proteína quimiotática monocítica
PMN - Polimorfonucleares
PN - Polipose nasossinusal
RAST - Radioallergoimunosorbent test
RENA - Rinite eosinofílica não alérgica
RFA - Rinossinusite fúngica alérgica
TGF - Fator de crescimento de fibroblastos
TNF - Fator de necrose tumoral (necrosis tumoral factor)
VCAM - Moléculas de adesão vascular
VEGF - Fatores do crescimento do endotélio vascular (vascular endothelial
growth factor)
LISTA DE QUADROS
QUADRO 1 - Trabalhos pré-selecionados na primeira busca para
obtenção de palavras-chave .................................................................. 17
QUADRO 2 - Palavras-chave obtidas a partir de trabalhos pré-
selecionados ............................................................................................. 18
QUADRO 3 - Estratégia de busca utilizando-se as palavras-chave ........................ 19
QUADRO 4 - Artigos primários (segundo os critérios de inclusão) ......................... 23
LISTA DE FIGURAS
FIGURA 1 - Pólipo nasal após ressecção cirúrgica .................................................... 02
FIGURA 2 - Pólipo em fossa nasal direita .................................................................... 02
FIGURA 3 - Eosinófilo ...................................................................................................... 04
FIGURA 4 - Infiltrado eosinofílico ................................................................................... 05
FIGURA 5 - Organograma representando os critérios de inclusão e
exclusão dos trabalhos .............................................................................. 22
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO .............................................................................................................. 01
2 REVISÃO DA LITERATURA ....................................................................................... 07
2.1 Teoria sobre a Gênese da Polipose Nasossinusal......................................... 08
2.2 O sistema imunológico ........................................................................................ 09
3 OBJETIVO...................................................................................................................... 13
4 MATERIAL E MÉTODO ............................................................................................... 15
4.1 Critérios de Inclusão ............................................................................................ 16
4.2 Critérios de Exclusão........................................................................................... 17
5 RESULTADOS .............................................................................................................. 21
6 DISCUSSÃO .................................................................................................................. 25
6.1 Interleucina 1 ........................................................................................................ 26
6.2 Interleucina 3 ........................................................................................................ 27
6.3 Interleucina 5 ........................................................................................................ 28
7 CONCLUSÃO ................................................................................................................ 29
8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS........................................................................... 31
RESUMO ........................................................................................................................ 39
ABSTRACT .................................................................................................................... 40
1 INTRODUÇÃO
2
Os avanços na área de biologia molecular revolucionaram a Medicina e o
estudo das doenças nas últimas décadas. A importância de se identificar diferentes
mediadores inflamatórios na fisiopatologia de doenças inflamatórias crônicas está
diretamente ligada ao desenvolvimento de condutas terapêuticas mais específicas.
Vários estudos passaram a ser realizados com a utilização da biologia molecular
em pacientes portadores de asma, rinite alérgica e polipose nasossinusal (PN).
A PN é uma doença inflamatória crônica envolvendo as fossas nasais e os
seios paranasais, sendo caracterizada pela presença de uma massa edematosa
(Figs. 1 e 2) que pode resultar em obstrução nasal, diminuição do olfato,
rinossinusites, desordens do sono entre outros sintomas. Em muitas situações,
prejudica a qualidade de vida e pode até, em raras ocasiões, evoluir com graves
complicações.
FIGURA 1 - Pólipo nasal após ressecção cirúrgica (aspecto macroscópico)
FIGURA 2 - Pólipo em fossa nasal direita (visão endoscópica)
3
A incidência da PN na população geral é de cerca de 1 a 4%, sendo mais
freqüente no sexo masculino, em uma proporção de 2 a 4:1. Pode acontecer em
qualquer faixa etária, geralmente manifestando-se após os 20 anos de idade. Sua
ocorrência na população pediátrica é rara, com uma incidência em torno de 0,1%
e, geralmente está associada a outras doenças (Figueiredo, 2003).
Animais, de modo geral, não sofrem de PN, sendo o chimpanzé a única
exceção. Este fato é um dificultador para o estudo dessa doença em modelos
animais (Kramer et al, 2000).
O primeiro relato de PN data de mais de 3000 anos (Vancil, 1969), no Egito
antigo. Por volta do ano 400aC Hipocrátes desenvolveu duas técnicas para a
cirurgia dessa doença (Kramer et al, 2000).
A exata fisiopatologia da PN ainda permanece desconhecida e ao longo
dos anos várias hipóteses surgiram. Trabalhos sugeriram uma etiologia infecciosa
em sua gênese (Skillern, 1991); No entanto, há quem defenda uma teoria alérgica
(Caplin et al, 1971) sendo esta aceita durante muitos anos. Apesar da freqüência
de sinais e sintomas clínicos como prurido e espirros, além de exames revelarem
histamina, IgE elevadas, eosinofilia tecidual e mastócitos degranulados, a alergia
não é considerada um fator importante na fisiopatologia desta doença. Em
estudos (Caplin et al, 1971; Settipane, 1996) realizados com 3000 pacientes
atópicos, apenas 0,5% apresentavam PN. Outros trabalhos mostram incidência
em pacientes atópicos entre 0,1 a 5% (Settipane, 1996 e 1997), valores esses
iguais aos da população em geral. No entanto, pacientes que apresentam alergia
e PN associadas manifestam um índice maior de recorrência da doença após sua
remoção cirúrgica (Figueiredo, 2003).
4
A PN está freqüentemente associada a outras doenças, ocorrendo com maior
freqüência em pacientes asmáticos não alérgicos numa proporção de 20 a 70%
(Settipane, 1996) e em pacientes com intolerância a aspirina (Bachert et al, 2003).
Aproximadamente 40 a 80% dos pacientes com intolerância a aspirina possuem PN
e aproximadamente 15% dos pacientes com PN apresentam intolerância a aspirina
(Bachert et al, 2003). A tríade PN, intolerância ao ácido acetil salicílico (AAS) e asma
brônquica foi descrita pela primeira vez por Widal et al (1922) e posteriormente foi
enfatizada por Samter, Beer (1967). Esta tríade é encontrada em cerca de 36% a
39% dos pacientes com PN (Maran, Lund, 1990; Frenkiel, Small, 1991).
A síndrome de Kartagener consiste em uma alteração genética rara, com uma
incidência de 1:20000 nascimentos, em que ocorre uma malformação ciliar,
caracterizando-se por rinossinusite crônica, situs inversus e PN (Rossman et al,
1984; Atzelius, 1986). Cerca de 40% dos pacientes com discinesia ciliar primária
apresentam PN. Outra doença freqüentemente associada à PN é a fibrose cística,
na qual cerca de 10% das crianças e 50% dos adultos apresentam-se com PN
(Mygind et al, 2000).
Cerca de 85% dos pacientes com rinossinusite fúngica alérgica apresentam
PN, nos quais a infiltração eosinofílica constitui a característica mais marcante
(Settipane, 1997) (Figs. 3 e 4).
FIGURA 3 - Eosinófilo (Método de Rosenfeld - Aumento de 1650x)
5
FIGURA 4 - Infiltrado eosinofílico (Hematoxilina-eosina - Aumento de 40x)
Entre outras doenças relacionadas à PN encontramos a Síndrome de Churg-
Strauss (Settipane, 1996), na qual existe intolerância ao álcool e onde cerca de 50%
dos pacientes apresentam PN (Maran, Lund, 1990), e a Síndrome de Young,
caracterizada por rinossinusite crônica, azoospermia e PN (Frenkiel, Small, 1991).
Eyermann (1927) descreveu pela primeira vez a presença de eosinófilos na
secreção nasal, sendo originalmente relacionada a um fator alérgico. No entanto,
posteriormente outro estudo (Maran, Lund, 1990) descreveu a rinite eosinofílica não
alérgica (RENA), na qual os pacientes demonstraram história negativa de alergia,
teste cutâneo e RAST negativos e níveis elevados de eosinófilos na secreção nasal.
Cerca de 19% dos pacientes com RENA apresentaram PN (Moneret et al, 1993;
Schiavino et al, 1997).
Baseada em características histológicas (Stoop, Bewenga 1993), a PN é
classificada em quatro subtipos: tipo I-eosinofílico (86%) (Drake-Lee, 1987);
Tipo II-fibrótico (7%) (com numerosos linfócitos e neutrófilos e poucos
eosinófilos), encontrado freqüentemente em pacientes com discinesias ciliares,
fibrose cística e Síndrome de Young (Maran, Lund, 1990; Settipane, 1996;
Grevers, Stammberger, 1998), Tipo III-seromucoso e tipo IV-com estroma
atípico.
6
A abundante quantidade de eosinófilos (cerca de 80% a 90% das células
encontradas no infiltrado inflamatório crônico dos pólipos) em pacientes com PN
parece ser a chave para o entendimento de sua fisiopatologia (Drake-Lee, 1987).
Atualmente, vários trabalhos baseados em técnicas de biologia molecular têm
sido empregados para uma melhor compreensão da fisiopatologia da PN. As
interleucinas desempenham um importante papel na gênese e manutenção de todos
os processos inflamatórios, em que praticamente todas interagem entre si através de
complexos mecanismos atuando em diversos pontos da cascata inflamatória
levando à resolução da mesma ou, em alguns casos, a perpetuação do processo.
Dentre todas as interleucinas as IL-1, IL-3 e principalmente a IL-5 têm sido foco de
muitos estudos na literatura. Por esse motivo, decidimos, por meio de uma revisão
sistemática, estudar a relação entre os níveis sangüíneos e teciduais das
interleucinas 1,3 e 5 e a fisiopatologia da PN.
2 REVISÃO DA LITERATURA
8
2.1 Teoria sobre a Gênese da Polipose Nasossinusal
O primeiro relato sobre PN data do Egito antigo. Na Grécia, Hipócrates,
definiu esta doença como um distúrbio dos quatro humores, teoria esta que vigorou
por todo o Império Romano e Idade Média (Blumstein, 1966).
Com o Renascimento, a PN passou a ser analisada como uma neoplasia.
Zuckerkandl (1892) apud Voeguels (2002) descreveu a etiologia da PN mediante
achados de necropsia.
Em 1907, Young foi o primeiro a relacionar a presença de pólipos nasais com
alergia, originando assim a teoria alérgica.
Rosenstein (1979) apud Ponikau et al (1999), em estudos histológicos de
pacientes atópicos, observou a presença de um extenso infiltrado de eosinófilos.
Norlander et al (1996) concluíram que a formação dos pólipos seria em
decorrência de uma reação inflamatória contínua contra vários microorganismos.
Bernstein et al (1997), observaram que no epitélio dos pólipos ocorria um
aumento na absorção de sódio, resultando em alterações nos canais de sódio e cloro.
Ponikau et al (1999) detectaram a presença de fungos na secreção nasal de
pacientes com PN.
Hosemann et al (1990), em um artigo de revisão de literatura, afirmam que a
PN possui várias etiologias distintas.
Ricchetti et al (2002) descreveram que a etiologia fúngica seria responsável
por 47% dos casos de PN.
9
2.2 O Sistema Imunológico
O sistema imune reconhece a presença de um fator agressor, seja ele
bactéria, vírus, fungos ou agentes inalantes tóxicos, pelo uso das assim chamadas
“moléculas de reconhecimento“. Algumas dessas moléculas estão livres na
circulação e outras são proteínas receptoras presentes nas células do sistema
imune. As células responsáveis pela resposta imune são, principalmente, os
glóbulos brancos ou leucócitos que compreendem várias células: Dentre elas,
encontram-se os linfócitos, os polimorfonucleares (neutrófilos, eosinófilos, basófilos,
mastócitos) e as plaquetas, entre outras (Abbas et al, 2000).
Esses autores afirmam que os linfócitos se dividem em células do tipo B,
células do tipo T e linfócito grande granular (LGG). Os linfócitos B se diferenciam em
plasmócitos e produzem os anticorpos circulantes. Os linfócitos T e os LGG geram
seus efeitos quer pela liberação de fatores solúveis, conhecidos como citocinas, que
emitem sinais para outras células, quer por interações diretas célula a célula.
A citocina é um termo genérico empregado para designar um grupo muito
extenso de moléculas envolvidas na emissão de sinais entre as células durante o
desencadeamento das respostas imunes. Todas as citocinas são proteínas ou
peptídeos. As diferentes citocinas podem ser enquadradas em diferentes categorias
e aquelas produzidas pelos leucócitos são chamadas de linfocinas. As principais
citocinas são: os interferons, as interleucinas, os fatores estimuladores de colônias e
os fatores de necrose tumoral (TNFa, TNFß e TGF) (Abbas et al, 2000).
Os interferons são moléculas particularmente importantes na limitação da
propagação de processos infecciosos e inflamatórios, por meio de seus grupos
IFNa, IFNß e IFNγ, e geralmente são produzidos durante a fase inicial de agressão
(Abbas et al, 2000).
10
As interleucinas constituem um grande grupo de citocinas (IL-1 a IL-17), e
podem agir de forma autócrina (na própria célula produtora da citocina) ou
parácrina (nas células vizinhas). A produção destas moléculas é transitória e
altamente controlada, e elas agem ligando-se a receptores específicos na
membrana celular, estabelecendo uma cascata que leva à indução, ao
favorecimento, ou à inibição de inúmeros eventos. Primeiramente, as citocinas
induzem a expressão de moléculas de adesão nas células endoteliais, que por
sua vez induzem a fixação frouxa dos leucócitos e o início do deslocamento ao
longo do endotélio. Na segunda fase, as quimiocinas (citocinas quimiotáticas)
liberadas pelas células nos tecidos e ligadas à superfície endotelial, ativam os
leucócitos. Na última etapa, os leucócitos aderentes transmigram por meio do
endotélio para os tecidos (Abbas et al, 2000).
Os fatores estimuladores de colônias estão diretamente envolvidos na divisão
e diferenciação de células tronco na medula óssea e dos precursores dos leucócitos
sanguíneos (Abbas et al, 2000).
Esses mesmos autores também afirmam que os fatores de necrose tumoral
possuem uma variedade de funções, mas são particularmente importantes nas
reações inflamatórias e citotóxicas.
Os granulócitos polimorfonucleares (freqüentemente conhecidos como
“granulócitos” ou “PMN”) representam cerca de 60% a 70% dos leucócitos
sanguíneos totais. Os PMN podem aderir às células endoteliais que revestem os
vasos sanguíneos, de onde também podem extravasar, deixando a circulação. A
adesão é mediada por receptores para polimorfonucleares e seus ligantes na
célula endotelial (moléculas de adesão), e é promovida por químio atraentes
(Abbas et al, 2000).
11
A migração dos leucócitos é controlada pelas moléculas de adesão presentes
no endotélio vascular e nos leucócitos. A expressão de moléculas de adesão e sua
afinidade funcional variam conforme o tipo celular e se a célula foi ativada por
antígeno, citocinas ou interações celulares. Os receptores variam entre as
populações leucocitárias, de modo que determinados agentes quimiotáticos atuam
seletivamente em determinados tipos celulares. A família de supergenes das
imunoglobulinas inclui as moléculas de adesão celular (CAMs) ICAM-1, ICAM-2 e
VCAM-1. Todos os membros dessa família são expressados ou induzíveis no
endotélio vascular. Outras moléculas de adesão são as integrinas, que estão
presentes em várias células, e outras são as selectinas, que incluem as moléculas
E-selectina e P-selectina e estão presentes no endotélio, em plaquetas e alguns
leucócitos (Abbas et al, 2000).
Os neutrófilos representam cerca de 95% dos granulócitos circulantes.
Aparecem precocemente nos sítios de inflamação aguda e isto em parte é controlado
pela indução de E-selectina na superfície do endotélio (Abbas et al, 2000).
Também importantes na migração dos neutrófilos, linfócitos e monócitos são
as integrinas. O bom funcionamento deste mecanismo permite que na inflamação
haja uma migração celular através do endotélio contribuindo para a chegada gradual
das diferentes populações leucocitárias (Abbas et al, 2000).
Os eosinófilos constituem cerca de 2 a 5% dos granulócitos sanguíneos em
indivíduos normais e não alérgicos. São atraídos para a circulação periférica por
produtos como o fator quimiotático para eosinófilos que são liberados por células T,
mastócitos e basófilos, e por algumas citocinas, onde sofrem degranulação,
liberando uma toxina conhecida como “proteína básica principal” (MBP). Basófilos e
mastócitos constituem cerca de 0,2% dos granulócitos e são encontrados em
12
concentrações muito pequenas na circulação sanguínea. O estímulo para a
degranulação dos mastócitos e dos basófilos é, freqüentemente, um alérgeno,
liberando importantes mediadores, como a histamina (Abbas et al, 2000).
As plaquetas sanguíneas, além do seu papel na coagulação do sangue, estão
envolvidas nas respostas imunes, especialmente na inflamação. As plaquetas
expressam produtos para moléculas de histocompatibilidade de classe I (MHC de
classe I) e receptores para IgG, além de receptores de baixa afinidade para IgE.
Tanto os receptores quanto as moléculas de adesão são importantes na ativação
das plaquetas. Após o trauma ou a lesão das células endoteliais, as plaquetas
aderem e se agregam à superfície endotelial do tecido vascular, liberando
substâncias que aumentam a permeabilidade e os fatores que ativam o
complemento e, portanto, atraem leucócitos (Abbas et al, 2000).
3 OBJETIVO
14
O objetivo deste trabalho foi estabelecer a relação dos níveis sanguíneos e
teciduais das IL-1, IL-3 e IL-5 na fisiopatologia da PN.
4 MATERIAL E MÉTODO
16
Realizou-se, inicialmente, um levantamento bibliográfico por meio do índice
remissivo de três revistas indexadas e disponíveis no acervo da biblioteca da
Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo. Elas foram:
Laryngoscope, nos anos de 1999, 2000, 2001 e 2002; Rhinology, nos anos de 1990,
2000, 2001 e 2002 e Head and Neck Surgery, nos anos de 1996, 1997, 1999 e 2000.
Foi também realizada uma revisão das teses da UNIFESP, FCMSC-SP e da USP.
Com base nesse levantamento inicial, selecionaram-se 17 trabalhos (Quadro
1) e a partir deles, destacaram-se as palavras-chave para a realização da pesquisa
(Quadro 2). A pesquisa foi realizada nas seguintes bases de dados eletrônicos:
LILACS, MEDLINE e COCHRANE.
A estratégia de busca utilizada seguiu recomendações de Dickeersinati e do
manual Cochrare de revisões sistemáticas onde foram utilizadas as combinações
possíveis (Quadro 3). Assim obtivemos 474 artigos.
4.1 Critérios de Inclusão
Analisaram-se os conteúdos de todos os artigos a suas relações com o tema,
objetivo e método, dividindo, assim, a literatura em três categorias de trabalhos:
Primários
Foram aqueles que tiveram como propósito o estudo da fisiopatologia da
polipose nasossinusal por meio da biologia molecular (34 artigos selecionados).
Secundários
Foram aqueles que tiveram como objetivo o estudo da biologia molecular em
doenças inflamatórias crônicas não relacionadas à polipose nasossinusal, mas
considerados importantes para demonstrar outros enfoques estudados (30 artigos
selecionados).
17
Terciários
Foram os trabalhos que tiveram como finalidade o estudo de revisão de
literatura da polipose nasossinusal ou da biologia molecular e que apenas
constituíram a literatura básica e forneceram subsídios, além conhecimento teórico
necessário para a exposição do tema (22 artigos selecionados).
4.2 Critérios de Exclusão
Foram excluídos de nosso estudo os trabalhos de tratamento cirúrgico de
polipose nasossinusal, trabalhos de tratamento clínico de polipose nasossinusal, relatos
de casos e trabalhos que não eram nas línguas portuguesa, espanhola e inglesa.
QUADRO 1 - Trabalhos pré-selecionados na primeira busca para obtenção de
palavras-chave
TRABALHOS
Hosemann et al (1990)
Gungor et al (1999)
Saunders et al (1999)
Weber et al (1999)
Ferguson (2000)
Hadfield et al (2000)
Jankowski et al (2002)
Jaradeh et al (2000)
Kim et al (2000)
Kramer et al (2000)
Marple (2000)
Molnar-Gabor et al (2000)
Pang et al (2000)
Arango et al (2002)
Lacroix et al (2002)
Lessa et al (2002)
Rugina et al (2002)
18
QUADRO 2 - Palavras-chave obtidas a partir de trabalhos pré-selecionados
PALAVRAS
-
CHAVE
Adhesion molecule 1
Allergic fungal sinusitis
Allergic rhinitis
Allergy
Analgesic intolerance
ASA triad
Aspirin sensibility
Asthma
Benign tumor
Choanal polyp
Chronic sinusitis
Cystic fibrosis
Eosinophilic cattionic protein
Eosinophilic sinusitis
Fungus
Growth factor
Heredity
Histamine
HLA
Imunoglobulin E
Inflammation
Inflammatory cells
Interleucin-1
Interleucin-3
Interleukin-5
Leukotriene
Lysozyme
Mucin
Nasal cytogram
Nasal epithelium
Nasal inflammation
Nasal polyps
Nasal secretion
Neuropeptide
Polyp
Rhinits
Sinusitis
Soluble intercellular
Sphenoidal sinus
Steroids
19
QUADRO 3 - Estratégia de busca utilizando-se as palavras-chave
#1 Adhesion molecule 1
#2 Allergic fungal sinusitis
#3 Allergic rhinitis
#4 Allergy
#5 (#1 or #2 or #3 or #4)
#6 Analgesic intolerance
#7 ASA triad
#8 Aspirin sensibility
#9 Asthma
#10 (#6 or #7 or #8 or #9)
#11 Benign tumor
#12 Choanal polyp
#13 Chronic sinusitis
#14 Cystic fibrosis
#15(#11 or #12 or #13 or #14)
#16Eosinophilic cationic protein
#17 Eosinophilic sinusitis
#18 Fungus
#19 Growth factor
#20 (#16 or #17 or #18 or #19)
#21 Heredity
#22 Histamine
#23 HLA
#24 Imunoglobulin E
#25 (#21 or #22 or #23 or #24)
#26Inflammation
#27Inflammatory cells
#28 Interleucin-1
#29 Interleucin-3
#30 (#26 or #27 or #28 or #29)
#31 Interleukin-5
#32 Leukotriene
#33 Lysozyme
#34 Mucin
Continua
20
Continuação
#35 (#31 or #32 or #33 or #34)
#36 Nasal cytogram
#37 Nasal epithelium
#38 Nasal inflammation
#39 Nasal polyps
#40 (#36 or #37 or #38 or #39)
#41 Nasal secretion
#42 Neuropeptide
#43 Polyp
#44 Rhinits
#45 (#41 or #42 or #43 or #44)
#46 Sinusitis
#47 Soluble intercellular
#48 Sphenoidal sinus
# 49 Steroids
#50 (#46 or #47 or #48 or #49)
#51 (#5 and #10 and #15 and #20 and #25 and #30 and #35 and #40 and #45 and #50)
5 RESULTADOS
22
Pelos critérios de inclusão e exclusão adotados em nosso trabalho, bem
como pela metodologia de obtenção dos artigos, obtivemos o seguinte
organograma (Fig. 5).
FIGURA 5 - Organograma representando os critérios de inclusão e exclusão dos trabalhos
23
QUADRO 4 - Artigos primários (segundo os critérios de inclusão)
TRABALHOS
TIPO DE ESTUDO
Alam et al (1994)
Fator de crescimento b e seu efeito na hematopoiese de
eosinófolos e apoptose
Allen et al (1997)
Interleucina
-
3, interleucina
-
5 e GM
-
CSF: expressão na
polipose nasossinusal
Bachert et al (1997)
IL
-
5 síntese e regulação na polipose nasossinusal
Bachert et al (2001)
Ige total e específica na polipose nasal
-
Relação com o
processo inflamatório local
Bernstein (2001)
Biologia molecular na polipose nasossinusal
Bernstein et al (1997)
Polipose nasossinusal: imunohistoquímica e achados
bioelétricos (uma hipótese de patofisiologia)
Borish (2002)
Ação dos leucotrienos nos processos inflamatórios das vias
aéreas superiores e inferiores e suas implicações
terapêuticas
Dellacono et al (1997) Expressão de interferon gama na polipose nasossinusal
Dubinett et al (1995)
Tranformação do fator de crescimento
β
e il
-
7
Elovic et al (1994) Expressão do fator de crescimento alfa e beta 1 na
eosinofilia em pacientes com PN
Figueiredo CR (2003) Aplicação do microarray de c-DNA para identificação de
genes inflamatórios diferencialmente expressos na polipose
nasossinusal
Gungor et al (1999) Relação de neuropeptídeos e e polipose nasossinusal
Hamilos et al (1996) Evidencia da expressão das citocinas em rinossinusites
alérgicas e não alérgicas
Hamilos et al (1998) GM-CSF e interleucina-5, RANTES, imunorreatividade e
expressão de RNA-m na sinusite crônica hiperplástica e
polipose nasal
Hassid (1997) Polipose nasossinusal
Ishibashi et al (1998) Expressão do fator de crescimento queratocínico e
expressão do seu RNA-M receptor na mucosa e no tecido
polipóide
Jankowski (1996) Eosinófilia na patofisiologia da polipose nasossinusal
Jankowski et al (1989) Características imunohistológicas da polipose nasossinusal
Kramer, Rasp (1999) Polipose nasossinusal eosinofilos x Interleucina-5
Continua
24
Continuação
TRABALHOS
TIPO DE ESTUDO
Kramer et al (2000) Interleucina-5, imunoglobulina E, proteína catiônica
eosinofílica e molécula de adesão intercelular em pacientes
com polipose nasossinusal, rinite alérgica e rinossinusite
crônica
Lamblin et al (2001) Expressão da interleucina-5 brônquica e eotaxina na
polipose nasal. Relação entre os sintomas e
hiperreatividade brônquica
Lee et al (1999) Distribuição de interleucina-5 e RANTES na mucosa
alérgica e na mucosa do pópipo nasal
Liu et al (2004) Expressão de gene em tecido de pólipo nasal: estudo por
DNA microarray
Maune et al (1996) Produção de citocinas (RANTES) por fibroblastos da
mucosa nasal humana
Min, Lee (2000) A ação das citocinas na rinossinusite
Mullarkey et al (1979) Rinite eosinofílica não alérgica: prevalência e terapia
Mullol et al (1994) Expressão de citoquinas em mucosa normal e polipose
nasossinusal
Perkins et al (1994) Neuropeptdeos na secreção nasal de pacientes com
rinossinusite crônica e polipose nasossinusal
Schleimer et al (1991) IL-4 indução e aderência de eosinófilos e basófilos:
associação com a expressão de VCAM-1
Source (2005) Desenvolvido pelo Departamento de Genética da
Universidade de Stanford. Apresenta a função detalhada de
genes clonados
Stoop, Biewenga (1993) Eosinofilia na polipose nasossinusal um estudo
imunohistoquímico
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pós operatório
Weller (1991) A imunobiologia dos eosinófilos
Yamaguchi et al (1994) Efeito da Il-5 antígeno induzido na hiperreatividade das vias
aéreas
6 DISCUSSÃO
26
6.1Interleucina 1
Maune et al (1996), Hamilos et al (1996) e Teran et al (1997) demonstraram
relação positiva entre a fisiopatologia da PN e as IL-1, onde as mesmas são
responsáveis pela regulação, diferenciação, crescimento e manutenção da
sobrevida eosinofílica em pacientes com PN.
Simon (1996) detectou de forma regular a presença de IL1 em pacientes com PN.
Bernstein (2001) em estudos de biologia molecular observou que as IL-1
constituem o primeiro elo na ativação e atração eosinofílica para as células
endoteliais de pacientes com PN.
Voeguels (2002) comparando resultados pré-operatórios de pacientes com
PN (alérgicos e não alérgicos), observou níveis elevados de IL1 quando comparados
com o grupo controle, sugerindo que a presença da IL1 estaria relacionada com a
fisiopatologia da PN.
Liu et al (2004) em concordância com os trabalhos acima também
estabeleceram importante relação entre os níveis de IL-1 e PN. No entanto Kramer,
Rasp (1999) e Figueiredo (2003) em seus trabalhos apresentaram dúvidas entre
esta relação onde observou-se expressão semelhante de IL-1 entre o pólipo e a
mucosa nasal adjacente.
Djukanovic (1995) e Mullol (1994) estudando células de mucosa nasal de
pacientes com e sem PN observaram que a expressão de IL-1 em mucosa de
pacientes com PN não era significante e, portanto não consideraram a IL1 como
uma citocina essencial para o desenvolvimento da PN o mesmo observado por Min,
Lee (2000).
27
6.2 Interleucina 3
Bachert et al. (1997) e Bernstein (2001) demonstraram a importância da IL-3
na manutenção da sobrevida dos eosinófilos em pacientes com PN, porém não
demonstraram de maneira clara de que forma esta citocina estaria envolvida na
fisiopatologia desta doença.
Hamilos et al (1993 e 1995) por meio da hibridização in situ com mRNA,
observou que em tecido de pólipo nasal de pacientes com história de alergia existiria
uma intensa eosinofilia e que esses eosinófilos seriam intensamente positivos para
IL3 mRNA. No entanto, Min, Lee (2000) observou expressão de IL-3 em PN de
pacientes alérgicos e não alérgicos concluindo que o mecanismo alérgico não é
importante na fisiopatologia da PN.
Allen et al (1997) observou a presença da IL3 de forma muito esporádica no
tecido polipóide. No entanto, neste estudo não houve a preocupação em diferenciar
pacientes alérgicos de não alérgicos.
Weller (1991) e Simon (1996) não detectaram de forma constante a presença
de IL3 no tecido do pólipo nasal.
Voegels (2002) estudando a IL3 em pacientes com PN alérgicos e não
alérgicos, observou que nos pacientes alérgicos as concentrações de IL3 eram
significativamente mais elevados, concluindo que a IL3 possuiria um papel
importante na fisiopatologia da alergia, não estando, contudo, envolvida na
fisiopatologia da PN.
Figueiredo (2003) observou expressão reprimida dessa citocina em pacientes
com PN.
28
6.3 Interleucina 5
Bachert et al (1997, 1998, 2000, 2001) observaram níveis elevados desta
citocina no tecido polipóide, fato este também observado por Dubinett et al (1995) e
Hassid (1997), Hirschberg et al (2003), Jankowski (1996), Kramer et al (2000),
Lamblin et al (2001), Lee et al (1999), e Lennard et al (2000).
Voegels et al (2001) notaram uma intensa estimulação eosinofílica no tecido
do pólipo na presença da IL5.
Simon (1996) e Bachert et al (1997) acreditam que a IL5 seja o principal fator
de manutenção eosinofílica na PN.
Simon (1996) e Voegels, 2002, concluíram que a IL5 seria a chave para a
eosinofilia no tecido polipóide, pois esta citocina é a única a expressar receptores
específicos em sua superfície.
Simon (1996) Simon et al (1997) e Yousefi et al (1997) referiram acreditar que
a eosinofilia também pode ser explicada devido a apoptose (morte celular
programada) tardia em pacientes com PN. Yamagushi (1991) apud Figueiredo
(2003) também acredita que a chave para o controle da PN está no controle da
apoptose dos eosinófilos.
Figueiredo (2003) devido, provavelmente, a problemas técnicos não observou
alta expressão de IL5 tanto no pólipo quanto na mucosa nasal adjacente.
7 CONCLUSÃO
30
Segundo os artigos estudados, observamos ocorrer opiniões contraditórias
entre a relação das IL-1 e IL-3 e a fisiopatologia da PN. No entanto, a maioria dos
autores concorda haver a existência de uma relação direta entra a IL-5 e a
fisiopatologia desta doença.
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39
RESUMO
Correlação entre os níveis das interleucinas 1, 3 e 5 e a patofisiologia da polipose
nasossinusal - Murillo Freire Lobato. Tese de mestrado. 2008.
Introdução: A polipose nasossinusal é uma doença inflamatória crônica da mucosa
nasal cuja fisiopatologia ainda é motivo de muita controvérsia, existindo inúmeras
teorias na literatura. Objetivo: Mediante uma revisão sistemática da literatura,
estabelecer relações entre os níveis de interleucina 1,3 e 5 e a fisiopatologia da
polipose nasossinusal Resultados: De uma forma geral, os trabalhos analisados em
nosso estudo apresentam conclusões muito contraditórias.
Na revisão bibliográfica realizada observou-se que há uma correlação positiva entre
os níveis de IL 1 e a PN, no entanto os mecanismos dessa correlação não foram
esmiuçados nos artigos pesquisados. A correlação entre os níveis de IL 3 e a PN
mostrou-se bastante contraditória em nossa pesquisa, visto que em alguns estudos
esta se confirma e em outros não. A IL 5 nos pareceu ser a chave para a elucidação
da eosinofilia na PN. De acordo com a nossa revisão observou-se que esta
interleucina age estimulando a eosinofilia, aumentando a expressão de receptores
afins, bem como dificultando sua apoptose.
Palavras-chave: Pólipos nasais/fisiopatologia; Interleucina-1; Interleucina-3; .
Interleucina-5; Biologia molecular.
40
ABSTRACT
Relationship between interleukin-1, 3 e 5 and phatofisiology of nasal polyposis -
Murillo Freire Lobato. Tese de mestrado. 2008.
Objective: The objective of our work was, to establish correlation, between
interleukin 1, 3 and 5 levels, that if associate of the nasossinusal patofisiology
poliposy. In the Methods a systematic revision of literature was carried through. The
Results of one form generality, the research of involved inflammatory mediators in
patofisiology of nasossinusal polipys still presents contradictory conclusions.
Results: In generally, the relationship of IL-1 levels and nasal poliposis seems to be
positive in most of articles, but the correct relation is still unknown. In the other hand,
the correlation of IL-3 and nasal poliposis was very contradictory. In mainly researchs
it was positive, but in others it was unclearly. IL-5 levels appears to be the key for the
best knowledgement of eosinophilia in nasal poliposis. In our review this interleukin
estimulates eosinophilia, increases the expression of eosinophilos receptors and
difficults the apoptosis.
Key words: Nasal polyposis/patofisiology; Interleukin 1, Interleukin 3; Interleukin 5;
molecular biology.
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