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PRÓ-REITORIA DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO
MESTRADO EM CIÊNCIA ANIMAL
COMPARAÇÃO DO EFEITO ANALGÉSICO DA METADONA VIA
INTRAMUSCULAR OU EPIDURAL EM GATAS SUBMETIDAS A
OVARIOSSALPINGOHISTERECTOMIA
CAMILA ANGELA BERNARDI
Presidente Prudente – SP
2008
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PRÓ-REITORIA DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO
MESTRADO EM CIÊNCIA ANIMAL
COMPARAÇÃO DO EFEITO ANALGÉSICO DA METADONA VIA
INTRAMUSCULAR OU EPIDURAL EM GATAS SUBMETIDAS A
OVARIOSSALPINGOHISTERECTOMIA
CAMILA ANGELA BERNARDI
Dissertação apresentada Pró-Reitoria de Pesquisa e
Pós-Graduação, Universidade do Oeste Paulista,
como parte dos requisitos obtenção do título de
Mestre em Ciência Animal - Área de Concentração:
Fisiopatologia Animal.
Orientador: Prof. Dr. Renata Navarro Cassu
Presidente Prudente – SP
2008
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CATALOGRÁFICA
636.089 6 Bernardi, Camila Angela.
B518c comparação do efeito analgésico da metadona
via intramuscular ou epidural em gatas
submetidas a ovariossalpingohisterectomia /
Camila Angela Bernardi. – Presidente Prudente
:[s.n.], 2008.
48 f.
Dissertação (Mestrado em Ciência Animal) –
Universidade do Oeste Paulista – UNOESTE:
Presidente Prudente – SP, 2008.
Bibliografia
1. gato, metadona, analgesia. 2.
ovariossalpingohisterectomia. I. Título.
CAMILA ANGELA BERNARDI
COMPARAÇÃO DO EFEITO ANALGÉSICO DA METADONA VIA
INTRAMUSCULAR OU EPIDURAL EM GATAS SUBMETIDAS A
OVARIOSSALPINGOHISTERECTOMIA
Dissertação apresentada à Pró-Reitoria de Pesquisa
e Pós-Graduação, Universidade do Oeste Paulista,
como parte dos requisitos para obtenção do título de
Mestre em Ciência Animal
Presidente Prudente, 27 de agosto 2008.
BANCA EXAMINADORA
____________________________________
Profa Dra. Renata Navarro Cassu
Universidade do Oeste Paulista - Unoeste
____________________________________
Prof. Dr. André Leguthe Rosa
Universidade Metodista de São Paulo
____________________________________
Profa. Dra. Rosa Maria Barilli Nogueira
Universidade do Oeste Paulista - Unoeste
DEDICATÓRIA
Dedico este trabalho a minha filha Isabela, é por esse compromisso eterno de amor
que encontrei motivação para iniciar esse trabalho.
A minha mãe Eugenia, pela valorização e incentivo com a educação e a busca pelo
saber, ensinamentos esses demonstrados com seu próprio exemplo de vida
profissional.
Ao meu pai Ivanor, que sempre foi exemplo de perseverança em minha vida.
A meus irmãos Decarli e Priscila, pelo carinho e apoio nos momentos de desanimo
AGRADECIMENTOS
A professora orientadora, Dr.ª Renata Navarro Cassu, pela imensa paciência,
dedicação, amizade e pelos conhecimentos transmitidos ao longo dessa pesquisa.
Aos queridos professores e colegas do Hospital Veterinário que sempre incentivaram
meu crescimento, essa demonstração de amizade foi minha fortaleza nos momentos
de desanimo. Muito Obrigada .
Aos amigos e ex-residentes do Hospital Veterinário Danieli Costa Alexandre e
Guilherme Von Ha pelo apoio e auxilio para a realização dos procedimentos
anestésicos e cirúrgicos.
As companheiras de projeto Danila Fini e Juliana Osório Balan pelo empenho e
responsabilidade demonstrada para com nosso projeto.
Aos Funcionários do Hospital Veterinário, que sempre se mostraram solícitos no
auxilio a contenção dos animais e nos momentos de estresse gerado pela fuga de
alguns deles. Muitíssimo Obrigada.
A minha filhinha querida Isabela, peço desculpas pelas noites em que adormeceu
em meios aos artigos científicos e agradeço pelo carinho e pelas palavras de afeto
ditas todas as manhãs. Obrigada minha essência.
EPÍGRAFE
[...] “Tudo vale a pena quando a alma não é pequena” [...]
Fernando Pessoa
RESUMO
Comparação do efeito analgésico da metadona via intramuscular ou epidural
em gatas submetidas a ovariossalpingohisterectomia
Esse estudo comparou os efeitos analgésicos, sedativos e neuroendócrinos do
opióide metadona administrado via intramuscular ou epidural em gatas, submetidas
a ovariossalpingohisterectomia (OSH). Os animais foram distribuídos aleatoriamente
em três grupos de 08 animais cada, sendo tratados com metadona pela via epidural
ou intramuscular (0,2mg.kg
-1
diluída em solução salina em volume final de 0.2ml.kg
-
1
, G1 e G2, respectivamente) ou com solução salina (G3) (n=8). Na medicação pré-
anestésica foi administrada acepromazina (0,1mg.kg
-1
IM), a indução anestésica foi
realizada com tiopental sódico (12mg.kg
-1
IV), com posterior manutenção em
anestesia geral inalatória, com halotano. Avaliaram-se comportamento, grau de
analgesia, sedação e concentração sérica de cortisol. No grupo tratado com
metadona epidural (G1), foram observados escores inferiores de dor, quando
comparados aos demais grupos. Analgesia resgate foi administrada 3 vezes em 2
animais do G1, 9 vezes em 5 animais do G2 e 11 vezes em 6 animais do G3.
Conclui-se que a administração preemptiva da metadona reduziu o requerimento de
analgésico pós-operatório. Paralelamente, a metadona favoreceu a modulação da
resposta de estresse em gatas submetidas à OSH.
Palavras-chave: Gato, Metadona, Analgesia, Ovariossalpingohisterectomia.
ABSTRACT
Comparison of intramuscular or epidural methadone analgesic effects for cats
submitted to ovariohysterectomy
This study compared the analgesic, sedative and neuroendocrine effects of the
epidural (EP) and intramuscular (IM) methadone in cats submitted to
ovariohisterectomy. Cats were randomly assigned to three groups of 08 animals each
and received EP or IM methadone (0.2mg.kg
-1
diluted with saline to 0.2ml.kg
-1
, G1
and G2, respectively) or a saline placebo (G3). Pre-anaesthetic medication was
acepromazine (0.1mg.kg
-1
IM). Anaesthesia was induced with thiopental (12mg.kg
-1
IV) and maintained with halothane. Serum cortisol concentration, behavioral
changes, degree of analgesia and sedation were evaluated. In the epidural
methadone group (G1) lower scores of pain were observed when compared with the
others groups, but the difference did not significance. Rescue analgesia was
administered 3 times to 02 cats in the G1, 9 times to 05 cats in the G2 and 11 times
to 06 cats in the G3. It was concluded that the methadone preemptive administration
reduced postoperative analgesic requirement. Stress response was modulated by
methadone in cats submitted to ovariohisterectomy.
Key-words: Cat, Methadone, Analgesia, Ovariohysterectomy.
5
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO 10
2 OBJETIVOS 12
3 REVISÃO DE LITERATURA 13
3.1 Fisiopatologia da Dor 13
3.1.1 Mecanismos de nocicepção
13
3.1.2 Modulação da dor
15
3.2 Métodos de Aferição de Dor em Gatos 18
3.3 Opióides para Modulação da Dor 20
3.3.1 Metadona 21
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 24
ARTIGO CIENTÍFICO: Comparação do efeito analgésico da metadona via
intramuscular ou epidural em gatas submetidas a ovariossalpingohisterectomia 31
10
1 INTRODUÇÃO
Há milênios a dor é uma preocupação constante da humanidade, visto
tratar de uma sensação desagradável, implicando em alterações orgânicas e
emocionais. Desta forma, independente da cultura ou crença, os povos da
antiguidade, desenvolviam métodos específicos para o alívio da dor, conforme
relatam antigos papiros do Egito e documentos da Pérsia e da Grécia (SILVA, 2007).
No entanto, embora o conhecimento da dor date de relatos da
antiguidade, a humanidade só passou a aceitar, a partir das últimas décadas do
século passado, que um animal pode experimentar a sensação dolorosa. Entre as
décadas de 70 e 80 iniciaram-se as primeiras pesquisas e o aparecimento de grupos
específicos designados para o tratamento da dor aguda e crônica, na medicina
veterinária (ROLLIN, 2002).
Mesmo com o incremento nos estudos científicos inerentes ao
processo nociceptivo e terapias antálgicas, o desconforto ainda é negligenciado na
medicina veterinária, de modo que muitos profissionais resistem ao emprego de
analgésicos para o alívio da dor (LASCELLES et al., 1994.; SLINGSBY;
WATERMAN-PEARSON, 1998).
O tratamento adequado da dor, não é apenas uma questão
humanitária, mas envolve também a consciência da agregação de conceitos éticos e
morais perante o sofrimento de um animal.
A dor desencadeia resposta característica de estresse, incluindo o
incremento de algumas substâncias como cortisol, hormônio antidiurético,
catecolaminas, aldosterona, renina, angiotensina II e glicose, com redução de
insulina e testosterona (LEONG; CHERNOW, 1988; BENSON et al., 1991; LIN et al.,
1993; BREARLY et al., 1994; HALL et al., 1997). Tais alterações podem
desencadear aumento do catabolismo de proteína muscular e lipólise, além de
retenção de sódio e água associada à retenção de potássio. O estresse pode reduzir
a cicatrização de feridas (GAYNOR, 2000). Além dessas alterações, o estresse
também pode ter efeitos sobre o sistema cardiovascular, resultando em
vasoconstricção, elevação na pressão sangüínea, aumento da contratilidade e
freqüência cardíacas e maior susceptibilidade a arritmias cardíacas (COUSINS,
1994; HAMILL, 1994). As alterações respiratórias frente ao estresse são resultantes
11
do aumento do metabolismo e alterações na vascularização pulmonar, culminando
com aumento na produção de dióxido de carbono, elevação no consumo de
oxigênio, alteração da relação ventilação-perfusão e atelectasia, com todos esses
fatores predispondo o paciente a hipóxia (HAMILL, 1994). A resposta de estresse
também pode provocar alterações na homeostase hídrica e eletrolítica, motilidade
intestinal e perfusão visceral (COUSINS, 1994; HAMILL, 1994).
Dessa forma, o uso de analgésicos é imprescindível para qualquer
animal que será submetido a um procedimento cirúrgico. Mesmo em cirurgias
eletivas, a analgesia não deve ser subestimada, podendo ser empregada como
componente da medicação pré-anestésica. O mecanismo de nocicepção é inibido de
forma mais efetiva pela administração de analgésicos, antes do início do estímulo
doloroso. Os sinais nociceptivos aferentes durante o procedimento cirúrgico
contribuem para a sensibilização do sistema nervoso central, aumentando a dor pós-
operatória. Portanto, faz-se de grande valia o uso da analgesia preemptiva
(MATHEWS, 2000).
Embora o tratamento da dor seja um tópico emergente e popular em
medicina veterinária, o uso de analgésicos em gatos tem recebido pouca atenção
em comparação aos cães. Algumas das dificuldades residem na avaliação e na
percepção da dor nesta espécie. A simples observação do gato, muitas vezes não
gera resultados acurados, pois a estrutura social dos felinos não facilita a expressão
da dor (HELLEBREKERS, 2002).
12
2 OBJETIVO
O objetivo do presente estudo foi comparar os efeitos analgésico,
sedativo e neuroendócrino do opióide metadona administrado via intramuscular ou
epidural em gatas, submetidas a ovariossalpingohisterectomia (OSH).
13
3 REVISÃO DA LITERATURA
3.1 Fisiopatologia da Dor
3.1.1 Mecanismos de nocicepção
A dor é um fenômeno neurológico complexo que não está
completamente elucidado (JANSSENS et al., 1988). O Comitê de Taxonomia da
Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP) conceitua dor como “uma
experiência sensorial e emocional desagradável, que é associada ou descrita em
termos de lesões teciduais” (TEIXEIRA, 1996).
A dor desencadeia a ativação de receptores específicos e respostas
neurais em conseqüência a estímulos nociceptivos potencialmente capazes de
causar lesões teciduais. Trata-se de uma experiência subjetiva acompanhada de
alterações emocionais como o medo, a ansiedade e até mesmo o pânico
(THURMON et al., 1996).
Estudos recentes têm demonstrado a existência de receptores
específicos para a dor, os nociceptores, os quais são terminações nervosas livres de
fibras aferentes Aσ e C, sendo encontrados na pele, no tecido subcutâneo, no
periósteo, nas articulações, na musculatura e nas vísceras (BONICA, 1990). Estes
receptores atuam de modo a transformar o estímulo mecânico, térmico ou químico
em impulsos nervosos (LEMONICA; PEREIRA, 1992), que são transmitidos ao corno
dorsal da medula espinhal, onde são modulados e enviados para o tronco cerebral e
encéfalo. Nestes locais os sinais são integrados, reconhecidos e identificados, para
finalmente serem transformados em respostas motoras e outros fenômenos de auto-
defesa (MUIR III, 2002).
As fibras Aσ são mielinizadas e as fibras C não são mielinizadas e
possuem a capacidade de transmitir estímulos dolorosos em diferentes velocidades.
As fibras Aσ, em função da presença da bainha de mielina, transmitem o estímulo
doloroso de forma rápida (dor aguda), enquanto as fibras C são responsáveis pela
transmissão lenta da dor (ROCHA et al, 2007).
14
As terminações nervosas livres que estão localizadas na pele, tecido
subcutâneo (SC), periósteo, articulações, músculos e vísceras estão representadas
pelas fibras Aσ e C e respondem por estímulos mecânicos, térmicos e químicos de
baixa intensidade (não dolorosos) e de alta intensidade (dolorosos) (MUIR III, 2002;
DRUMMOND, 2005). As terminações nervosas, localizadas na musculatura, pele,
SC, periósteo e articulações, especializadas de baixo limiar, são ativadas por
estímulos mecânicos inócuos e primariamente afetados pelo toque, pressão,
vibração, movimento e propriocepção. Os sinais elétricos são geralmente
conduzidos por fibras mielinizadas do tipo Aα e Aβ, responsáveis por informações
sensoriais inócuas, mas que podem ter envolvimento em estados de dor crônica
(MUIR III, 2002).
Esses neurônios sensitivos primários são essenciais para a transdução
dos estímulos sensitivos periféricos, condução dos potenciais de ação ao sistema
nervoso central e transmissão aos neurônios centrais. Estas funções são
intermediadas por substâncias transdutoras, receptores, transmissores e canais
iônicos, responsáveis por conduzirem os estímulos dolorosos até as vias superiores
(MUIR III, 2002; DRUMMOND, 2005).
O dano tecidual e a inflamação aumentam a sensação de dor,
provocando a hiperalgesia, com ativação de parte das fibras Aσ e C, conhecidas
como receptores silenciosos ou dormentes que não seriam ativados em caso de
injúria, mas sim em casos de inflamação e que são particularmente sensíveis aos
estímulos nociceptivos mecânicos. Estes receptores silenciosos são importantes no
desenvolvimento da hiperalgesia (MUIR III, 2002; DRUMMOND, 2005).
Tratar a dor antes do início do estímulo nociceptivo, impedindo a
sensibilização central, é a grande tendência da medicina moderna. Quando a
prevenção efetiva da dor está programada, o desenvolvimento da sensibilidade
periférica e/ou central é atenuado o que torna mais fácil a modulação nociceptiva.
Dentro da fisiologia da dor não existe uma relação estímulo-resposta pré-
determinada e estável. A resposta final e total à estimulação do nociceptor não
depende apenas da intensidade e duração do estímulo, mas também do estado pré-
existente da atividade dos elementos do sistema neural envolvidos na percepção e
no processamento dessa estimulação (HELLEBREKERS, 2002).
Os animais não expressam com a linguagem, suas sensações de
desconforto pós-operatório, portanto a avaliação da dor se faz necessária e estará
15
sempre ligada a observação de seu comportamento. Estudar e reconhecer o
comportamento antes que o paciente inicie o período pós-operatório é um fator
primordial para esta avaliação (TAYLOR; HOULTON, 1984; SACKMAN, 1991).
A ciência do bem-estar animal trouxe avanços e tem instigado o senso
critico da necessidade de prevenção e tratamento da dor em animais. Desta forma,
vários estudos corroboram a necessidade de prevenir e tratar a dor em animais, mas
para que isso ocorra se faz necessário reconhece-la (LUNA, 2006).
3.1.2 Modulação da dor
Os mecanismos de ação analgésica e a existência de influências
modulatórias no processamento da dor têm sido explorados há mais de 100 anos.
As primeiras evidências concretas sobre os sistemas supra-espinhais controladores
das vias nociceptivas foram apresentadas na década de 50 (TEIXEIRA, 1996).
A passagem do estímulo nociceptivo através da medula espinhal é
controlada e determinada pela atividade relativa entre as fibras sensitivas, de modo
que as fibras de maior calibre inibem a transmissão do impulso, enquanto as finas
facilitam a transmissão (THURMON et al., 1996). Além disso, a substância
gelatinosa também é controlada pelo influxo sensorial central eferente, cuja via seria
o sistema lemniscal da coluna dorsal, de informação inconsciente, que tem a função
de ativar mecanismos de modulação da dor no cérebro ou medula. Assim, a
substância gelatinosa pode ser ativada tanto pelo sistema de condução rápida,
quanto pela via descendente do SNC. A passagem do estímulo doloroso depende
do equilíbrio de vários fatores. Quando a estimulação dolorosa é fraca, a
transmissão do estímulo pelas fibras A delta e C é inibida pelo fluxo maior de
impulsos táteis e proprioceptivos transmitidos pelas fibras mais grossas A (alfa e
beta). No entanto, quando o estímulo nociceptivo é exuberante será vencida a
inibição exercida por essas fibras (LEMONICA; PEREIRA, 1992). Melzack e Wall
(1965) propuseram a “teoria do portão”, para explicar o mecanismo da dor. Esses
pesquisadores observaram que em gatos descerebrados, o estímulo periférico das
grandes fibras mielinizadas A (alfa, beta e gama) determinava um potencial negativo
16
na raiz dorsal, enquanto que o mesmo estímulo sobre as fibras de menor calibre (A
delta e C) produzia um potencial positivo na raiz dorsal (ADAMS et al., 1998).
Esta teoria permanece válida em muitos aspectos, de forma que a
estimulação de fibras aferentes cutâneas pode influenciar decisivamente na
sensibilidade cutânea e o ato de coçar ou pressionar levemente a região afetada,
assim como a estimulação elétrica (TENS), mecânica (acupuntura, massagem) ou
térmica (calor ou resfriamento) são capazes de modular a sensação dolorosa.
(LEMONICA; PEREIRA, 1992).
Os sistemas supra-espinhais exercem influência sobre a transmissão
sináptica no corno dorsal da medula espinhal e ao longo de todo o sistema de
projeção sensorial ascendente. O sistema inibitório descendente envolve as
seguintes estruturas: sistema cortical e diencefálico; substância cinzenta
periaquedutal mesencefálica e substância cinzenta periventricular, as quais são ricas
em encefalinas e receptores opióides; áreas da medula rostro ventral, sobretudo a
rafe do núcleo magno e núcleo adjacente e corno dorsal da medula espinhal.
(KERR, 1975; WESTLUND; COULTER, 1980).
Perts e Snyder em 1973 demonstraram a existência de receptores
opióides na amígdala, no hipotálamo, no núcleo caudado, na substância cinzenta
periaquedutal mesencefálica, no tálamo e na substância gelatinosa da medula
espinhal. Verificou-se que injeções de morfina na substância cinzenta periaquedutal
mesencefálica resultavam em aumento da atividade celular no núcleo magno da rafe
e que o efeito analgésico da estimulação elétrica e da administração de morfina na
substância cinzenta periaquedutal mesencefálica devia-se à ativação dos centros
inibitórios (TEIXEIRA, 1996).
Após a descoberta dos receptores opióides no SNC, Hughes et al
(1975) identificaram um novo peptídeo denominado de encefalinas, com propriedade
farmacológica e grande afinidade pelos receptores centrais da morfina.
Posteriormente, outros opióides endógenos foram identificados: endorfinas e
dinorfinas (LI et al., 1976). Recentemente foi relatado um novo peptídeo opióide, a
endomorfina (MARTIN-SCHILD et al., 1999; SAKURADA et al., 1999). Os peptídeos
opióides se ligam em receptores específicos, entre eles: OP1 (δ), OP2 (κ), OP3 (μ),
entre outros, o que explica as diferentes ações farmacológicas dos diferentes
opióides e de seus antagonistas (LEMONICA; PEREIRA, 1992).
17
Além dos peptídeos opióides, há evidências do envolvimento do
sistema serotonérgico no mecanismo de controle da dor (WILLIS; WESTLUND,
1997). A serotonina tem ação em vários níveis da transmissão dolorosa: vias
ascendentes e descendentes, encéfalo e medula, atuando também como um dos
mediadores do mecanismo do portão na substância gelatinosa. A diminuição ou
bloqueio de sua ação reduz a atividade analgésica (LEMONICA; PEREIRA, 1992).
Outros neurotransmissores, como a acetilcolina, norepinefrina e ácido
gama-aminobutírico (GABA), também têm sido relatados como substancias atuantes
no sistema de modulação da dor (SKERRITT et al., 1981; BODNAR et al., 1983;
WATKINS et al., 1984).
Lewis et al. (1988) demonstraram que a administração do antagonista
colinérgico muscarínico, escopolamina, reduziu o efeito analgésico mediado por
opióides endógenos, sugerindo atuação dos receptores colinérgicos muscarínicos no
sistema de modulação da dor.
A influência da norepinefrina nas vias descendentes modulatórias da
dor não está completamente elucidada (AMIT; GALINA, 1986). Bodnar et al (1983),
descrevem que a administração sistêmica de clonidina (alfa 2 adrenoreceptor
agonista) potencializa o efeito analgésico induzido por estresse em ratos.
Paralelamente o ácido gama-aminobutírico, também participa da
modulação nociceptiva, exercendo efeitos supressores, na substância cinzenta
periaquedutal mesencefálica, núcleo magno da rafe e núcleo gigantocelular
(BUCKETT, 1981).
Efeitos analgésicos dos canabinóides endógenos têm sido descritos
em ratos, através da ativação de mecanismos centrais, os quais não são mediados
pela liberação de peptídeos opióides, determinando analgesia complementar, de
modo a exercerem influência nos mecanismos de modulação do sistema endógeno
de analgesia (MENG et al., 1998; RUSSEL; McCARTY, 2000).
18
3.2 Métodos de Aferição da Dor em Gatos
O método mais simples para a avaliação da dor consiste nas
alterações comportamentais dos pacientes, envolvendo a observação dos reflexos
em resposta aos estímulos nociceptivos agudos (DUBNER; BENNETT, 1983),
porém a estrutura social do felino não facilita a expressão dos sinais de dor
(WRIGHT, 2002).
A metodologia para a avaliação da dor descrita na literatura veterinária
objetiva principalmente a espécie canina e a dor aguda, com métodos sujeitos à
variabilidade dos observadores e que não são designados para avaliar o estado
mental ou psicológico do animal (HELLYER, 2002).
Pesquisas recentes abordam a dor em felinos, entretanto em sua
maioria, os resultados são provenientes de estudos clínicos subjetivos que utilizam
escalas visuais e numéricas, nem sempre validadas para gatos (LASCELLES et al.,
1995; BALMER et al., 1998; SLINGSBY; WATERMAN-PEARSON, 2000; DOBBINS
et al., 2002; AL-GIZAWIY; RUDE, 2004; GASSEL et al., 2005). As informações
comportamentais obtidas pelo observador podem ser transferidas para as escalas
descritiva ou numérica. As escalas descritivas (escores), ainda que fáceis de usar
revelam falhas de sensibilidade, quando comparadas às escalas numéricas (escala
analógica visual) (LASCELLES et al., 1994; LASCELLES et al., 1995). A
mensuração através da escala analógica visual (VAS) se faz através de uma régua
(0-100mm) com apenas uma descrição dos limites de dor colocados em cada
extremo da escala, onde 0 representa o animal sem dor e 100 dor severa. Esse
método tem sido amplamente utilizado em medicina humana e na veterinária, em
muitos estudos envolvendo analgésicos, revelando ser um método sensível,
reprodutível e viável em estudos que exigem a avaliação da dor (LASCELLES et al.,
1995; SLINGSBY; WATERMAN-PEARSON, 1998; CAMBRIGDE et al., 2000). Para
a obtenção de resultados mais precisos com o VAS, o observador deve ser
experiente na avaliação da dor e treinado na aplicação do método (SMITH et al.,
1996; CAMBRIGDE et al., 2000).
A modificação do VAS incorporando a dinâmica interativa (IVAS)
também tem sido relatada. Sugere-se que através da interação observador-paciente,
19
o método permita avaliar de forma mais precisa o estado geral do paciente
(MATHEWS, 2000).
A dor pós-operatória é muito difícil de ser diagnosticada, devido aos
sinais nem sempre serem expressivos e suficientes, além de poderem ser
confundidos com outras alterações fisiológicas. Estudos demonstram que as
freqüências cardíaca e respiratória não diferem após a anestesia, entre felinos
operados quando comparados com felinos que não foram submetidos a
procedimentos cirúrgicos após a anestesia (SMITH et al., 1996; CAMBRIGDE et al.,
2000). Essas alterações são esperadas, pois muitas outras variáveis podem
interferir na fisiologia cardiorespiratoria, além das manipulações farmacológicas, que
colaboram para tornar esses sinais de dor inespecíficos (WRIGHT, 2002).
Outra forma de aferição indireta da dor é através da avaliação da
resposta endócrina, pela dosagem sérica de epinefrina, norepinefrina e cortisol, a
qual está relacionada ao estresse (POPILSKIS et al., 1993; DAY et al., 1995;
KOTANI et al., 2001). Entretanto, Popilskis et al. (1993) demonstraram em cães
extensa variabilidade dos valores de catecolaminas, sugerindo que a dosagem de
cortisol pode fornecer resultados mais favoráveis para a avaliação da dor. No
homem, as concentrações plasmáticas de norepinefrina não estão diretamente
relacionadas à dor, sendo mais fidedigna a mensuração plasmática da epinefrina e
cortisol (KOTANI et al., 2001). Porém, tais alterações também podem ser
decorrentes de processos não relacionados à dor, sendo de extrema importância a
associação de vários parâmetros para a avaliação global da mesma (SACKMAN,
1991; LIVINGSTON, 1994).
A avaliação da dor torna-se difícil, pois critérios objetivos não foram
definidos. No entanto, observando-se os sinais comportamentais espontâneos,
indicativos de dor, associados à avaliação qualitativa da resposta à palpação da
ferida, facilita a avaliação da eficácia analgésica (CAMBRIGDE et al., 2000).
O desenvolvimento de métodos éticos e objetivos para acessar a dor
em felinos deve levar em consideração o temperamento único da espécie. O animal
deve ser avaliado em um ambiente familiar que não produza estresse, o qual possa
alterar o limiar nociceptivo (DIXON et al., 2002).
20
3.3 Opióides para a Modulação da Dor
O termo opióide, que designa essa classe de analgésicos, deve-se ao
fato do protótipo do grupo, a morfina, ser extraída do ópio (GRAEFF, 1989). Os
opióides são fármacos que produzem analgesia sem perda da propriocepção ou
consciência e que se ligam aos receptores opióides no sistema nervoso, inibindo a
liberação de neurotransmissores excitatórios no encéfalo e medula espinhal,
prevenindo a dor sem interferir com a função motora (PASCOE et al 1993; WRIGHT,
2002). Apesar dos efeitos colaterais tais como náuseas, vômito, bradicardia,
hipertermia, salivação e depressão respiratória, são os analgésicos que apresentam
maior eficácia no pós-operatório imediato ou na dor aguda (HUGONNARD et al.,
2004; ROBERTSON; TAYLOR, 2004; ROBERTSON et al, 2005).
Historicamente, os opióides não eram administrados em felinos pelo
receio de produzirem excitação, entretanto foi demonstrado que quando doses
apropriadas e intervalos adequados são respeitados, estes fármacos são efetivos no
tratamento da dor, causando mínimos efeitos colaterais, podendo ser utilizados nos
períodos intra e pós-operatórios (ROBERTSON; TAYLOR, 2004).
Existem pelo menos três tipos distintos de receptores opióides: OP1
(δ), OP2 (κ), OP3 (μ). O receptor μ é importante em processos sensoriais, incluindo
a modulação de estímulo nociceptivo, funções extrapiramidais e regulação
neuroendócrina e límbica. Embora o receptor μ esteja mais relacionado à analgesia,
os outros receptores também possuem efeito antinociceptivo. Existem 2 subtipos de
receptores μ, um receptor de alta afinidade (μ
1
) e um receptor de baixa afinidade
(μ
2
), 2 subtipos de receptor δ e 3 subtipos de receptor κ. O mecanismo supra-
espinhal de analgesia produzido por fármacos opióides agonistas, envolvem o
receptor μ
1
, enquanto que a depressão respiratória e os efeitos na função
gastrointestinal, como constipação intestinal e redução da motilidade gástrica, estão
associados ao receptor μ
2
(BOVILL, 1997).
Os opióides em geral inibem a transmissão dos estímulos noceciptivos
aferentes para o SNC, agindo sobre receptores pré ou pós-sinápticos no nervo
sensorial aferente primário e na medula espinhal. Esses analgésicos suprimem a
transmissão de estímulos sensoriais e promovem incremento sobre as vias
21
inibitórias descendentes. Paralelamente, os opióides também agem perifericamente,
na vigência de reação inflamatória, situação em que os receptores desses fármacos
tornam-se mais ativos quando comparados ao tecido íntegro (HELLEBREKERS,
2002).
Os opióides podem ser administrados por diferentes vias, de modo a
serem obtidos diferentes graus de analgesia, em função da dose e do agente
utilizado. A descoberta de receptores opióides na medula espinhal, permitiu a
aplicação direta desses fármacos sobre os seus receptores, circunstância essa que
propiciou maior incidência na administração de opióides pela via epidural e
raquidiana, permitindo o emprego de doses reduzidas de alguns fármacos, de modo
a minimizar os efeitos sistêmicos (MATHEWS, 2000). A administração espinhal dos
opióides culmina com efeitos secundários similares aos observados após
administração intramuscular ou intravenosa, como depressão respiratória, náusea,
vômito, liberação de histamina, constipação e excitação, porém menos pronunciados
(LEIBETSEDER et al., 2006).
3.3.1 Metadona
A metadona foi desenvolvida como analgésico por um cientista alemão
e os ensaios clínicos iniciaram-se em 1942, recebendo o codinome de “Amidone”.
Somente após sua chegada aos Estados Unidos, em 1947, recebeu o nome de
metadona (PENG et al., 2005). Foi introduzida no mercado nos anos 60, tendo
ganhado popularidade na síndrome da abstinência produzida pela interrupção
abrupta da administração contínua de opióides (RIBEIRO et al., 2002). A metadona
é um opióide sintético, pertencendo a classe difenilpropalamina com propriedades
farmacológicas similares às da morfina (BLEY et al., 2004). Apresenta-se na forma
racêmica L-metadona, composta por 2 enantiômeros: R-metadona e S-metadona. É
um agonista dos receptores opióides mμ, delta e kappa. Paralelamente, a metadona
também atua como antagonista do receptor NMDA (N-metil D-aspartato) e parece
bloquear a recaptação de serotonina e noradrenalina. Por causar efeito antagonista
sobre receptores NMDA no sistema nervoso central, contribui para a prevenção e
22
tratamento da dor neuropática. Tem absorção excelente tanto por via parenteral
como por via oral (SNYDER et al., 1980).
A metadona é um opióide lipossolúvel, assim, a redistribuição e a
eliminação são mais rápidas quando comparada à morfina. A metabolização da
metadona ocorre principalmente no fígado, através de um processo de N-
demetilação, com formação de metabólitos inativos. A metadona e seus metabólitos
podem ser eliminados pelas fezes e urina (RIBEIRO et al., 2002).
O pico de concentração plasmática da metadona após administração
oral em humanos é de 2,5 horas para solução e 3 horas para comprimidos. A
biodisponibilidade oral da metadona é de 85% (intervalo: 67-95%), sendo três vezes
maior que a da morfina. Em gatos, resultados semelhantes foram descritos,
ocorrendo pronunciada elevação da concentração plasmática de metadona com 20
minutos da administração intraperitoneal, cujo pico máximo foi atingido após 3,5
horas, estabelecendo-se a partir desse momento decréscimo gradual, com
resquícios do fármaco até 96 horas (SNYDER et al., 1980). O período de latência
(PL) da metadona via epidural não está completamente esclarecido. Estudos prévios
sugerem que o PL desse opióide via epidural no homem e no cão seja por volta de
20 minutos, com duração de ação por cerca de 6 horas (COUSINS; MATHER, 1984;
BLEY et al., 2004; LEIBETSEDER et al, 2006). O curto período de latência da
metadona reflete sua alta lipossolubilidade, propriedade esta que permite a rápida
transferência do fármaco para o espaço subaracnóide (BERNARDS; HILL, 1992),
bem como confere curto período de efeito analgésico, após administração epidural
(TUNG; YAKSH, 1982). Esses dados farmacocinéticos sugerem prolongada ação da
metadona na espécie felina (SNYDER et al., 1980).
Em pH fisiológico, 86% da metadona encontra-se ligada às proteínas
plasmáticas, predominantemente a proteína α1 ácido glicoproteina (RIBEIRO et al.,
2002).
A administração da metadona epidural em pacientes humanos
submetidos a intervenções cirúrgicas ortopédicas demonstrou ter o mesmo potencial
analgésico que a morfina, porém complicações observadas na utilização da morfina
como retenção urinária e depressão respiratória não foram observadas com a
metadona (NYSKA et al., 1986). Em cães a administração via parenteral de
metadona (0,25-1,0mg.kg
-1
) produz analgesia de 2-6 horas e comumente é usada
em associação com tranqüilizantes (acepromazina), ou sedativos, como a
23
medetomidina ou xilazina, produzindo profunda sedação. Entretanto, existem poucas
informações sobre o uso da metadona via epidural em cães (NOLAN, 2000).
Em gatos são poucos os relatos encontrados com a utilização de
metadona. Estudos prévios com gatas ovariectomizadas, sugerem que o uso
intramuscular da metadona confere analgesia entre 1,5 – 6,5 horas
(DOBROMYLSKYJ et al., 2000; BLEY et al., 2004). A dose preconizada de
metadona para gatos é de 0,1 a 0,3mg.kg
-1
, por via IV, SC ou IM (KERR, 2007), no
entanto não há relatos na literatura da dose desse fármaco via epidural. Em cães, a
mesma dose (0,3mg.kg
-1
) utilizada via intravenosa foi empregada via epidural, sendo
relatados efeitos analgésicos similares entre as duas vias de administração
(LEIBETSEDER, 2006).
24
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31
ARTIGO CIENTÍFICO
Comparação do efeito analgésico da metadona via intramuscular ou epidural em gatas
submetidas a ovariossalpingohisterectomia
Comparison of intramuscular or epidural methadone analgesic effects for cats
submitted to ovariohysterectomy
C.A. Bernardi
1
, R.N.Cassu
2
, J.O.Balan
3
, D.Fini
4
, R.Giuffrida
5
1. Faculdade de Ciências Agrárias, Curso de Medicina Veterinária, UNOESTE, Rodovia
Raposo Tavares, Km 572, Serviço de Cirurgia de Pequenos Animais, Hospital Veterinário,
Campus II, Bairro Limoeiro, CEP: 19067-175, Presidente Prudente -SP. end. eletrônico:
2. Faculdade de Ciências Agrárias, Curso de Medicina Veterinária, UNOESTE, Rodovia
Raposo Tavares, Km 572, Serviço de Anestesiologia, Hospital Veterinário, Campus II, Bairro
Limoeiro, CEP: 19067-175, Presidente Prudente -SP. end. eletrônico: [email protected].
3,4. Acadêmicas do Curso de Graduação em Medicina Veterinária, Faculdade de Ciências
Agrárias, UNOESTE.
5. Faculdade de Ciências Agrárias, Mestrado em Ciência Animal, Bioestatística, UNOESTE.
RESUMO
Esse estudo comparou os efeitos analgésicos, sedativos e neuroendócrinos do opióide
metadona administrado via intramuscular ou epidural em gatas, submetidas a
ovariossalpingohisterectomia (OSH). Os animais foram distribuídos aleatoriamente em três
grupos de 08 animais cada, sendo tratados com metadona pela via epidural ou intramuscular
(0,2mg.kg
-1
diluída em solução salina em volume final de 0.2ml.kg
-1
, G1 e G2,
respectivamente) ou com solução salina (G3) (n=8). Na medicação pré-anestésica foi
administrada acepromazina (0,1mg.kg
-1
IM), a indução anestésica foi realizada com tiopental
sódico (12mg.kg
-1
IV), com posterior manutenção em anestesia geral inalatória, com halotano.
Avaliaram-se comportamento, grau de analgesia, sedação e concentração sérica de cortisol.
No grupo tratado com metadona epidural (G1), foram observados escores inferiores de dor,
quando comparados aos demais grupos. Analgesia resgate foi administrada 3 vezes em 2
32
animais do G1, 9 vezes em 5 animais do G2 e 11 vezes em 6 animais do G3. Conclui-se que a
administração preemptiva da metadona reduziu o requerimento de analgésico pós-operatório.
Paralelamente, a metadona favoreceu a modulação da resposta de estresse em gatas
submetidas à OSH.
Palavras-chave: gato, metadona, analgesia, ovariossalpingohisterectomia.
ABSTRACT
This study compared the analgesic, sedative and neuroendocrine effects of the epidural (EP)
and intramuscular (IM) methadone in cats submitted to ovariohisterectomy. Cats were
randomly assigned to three groups of 08 animals each and received EP or IM methadone
(0.2mg.kg
-1
diluted with saline to 0.2ml.kg
-1
, G1 and G2, respectively) or a saline placebo
(G3). Pre-anaesthetic medication was acepromazine (0.1mg.kg
-1
IM). Anaesthesia was
induced with thiopental (12mg.kg
-1
IV) and maintained with halothane. Serum cortisol
concentration, behavioral changes, degree of analgesia and sedation were evaluated. In the
epidural methadone group (G1) lower scores of pain were observed when compared with the
others groups, but the difference did not significance. Rescue analgesia was administered 03
times to 02 cats in the G1, 9 times to 05 cats in the G2 and 11 times to 06 cats in the G3. It
was concluded that the methadone preemptive administration reduced postoperative analgesic
requirement. Stress response was modulated by methadone in cats submitted to
ovariohisterectomy.
Key-words: cat, methadone, analgesia, ovariohysterectomy.
INTRODUÇÃO
A ovariossalpingohisterectomia (OSH) eletiva é um dos procedimentos cirúrgicos de
maior incidência em pequenos animais. A dor pós-cirúrgica subseqüente a esse procedimento,
já está bem caracterizada, sendo associada às alterações comportamentais nas espécies canina
e felina, porém ainda existe negligência com relação ao tratamento antiálgico, sobretudo em
felinos (Lascelles et al., 1999; Slingsby e Waterman-Pearson, 1998). Estudo realizado na
Inglaterra revelou que 99,9% dos médicos veterinários concordam que as gatas submetidas à
OSH apresentam desconforto no período pós-operatório, porém apenas 26% utilizam
analgésicos para o alívio da dor (Lascelles et al., 1999). Em pesquisa similar realizada na
Austrália, os resultados foram ainda menos promissores, demonstrando que apenas 6% dos
médicos veterinários entrevistados faziam o uso de analgésicos no período pós-operatório de
gatas submetidas à OSH (Watson et al., 1996). Portanto, os gatos recebem tratamento
33
inadequado da dor pós-operatória, sobretudo em função do receio frente aos possíveis efeitos
colaterais e informações limitadas a respeito da modulação nociceptiva para a espécie felina.
Paralelamente, em virtude da reduzida habilidade para metabolização hepática dependente da
via glucoroniltransferase, nessa espécie, determinados fármacos podem apresentar
concentrações plasmáticas elevadas por longo período de tempo, incluindo os analgésicos e
antiinflamatórios não esteroidais (AINES). Ressalta-se ainda a preocupação com relação ao
uso de opióides em gatos, devido à possível excitação e euforia dose-dependente
desencadeada por esses analgésicos, no entanto quando doses adequadas são empregadas esse
efeito não é observado (Lascelles et al., 1999).
No intuito do melhor esclarecimento em relação ao uso de analgésicos em gatos, bem
como em função da preocupação ética com o bem estar desses animais, nas últimas décadas
muitos estudos têm sido desenvolvidos, revelando resultados promissores com o uso de
opióides nessa espécie, de modo a comprovar que esses analgésicos podem ser empregados
com segurança para o alívio da dor pós-operatória (Slingsby e Waterman-Pearson, 1998;
Robertson et al., 2003; Bley et al., 2004; Robertson et al., 2005).
O opióide metadona é um agonista OP3 pertencente à classe difenilpropilamina, cujas
propriedades farmacológicas são semelhantes às da morfina (Reisine e Pasternak, 1996).
Paralelamente, a metadona também atua como antagonista do receptor NMDA (N-metil D-
aspartato), bloqueando a recaptação da serotonina e noradrenalina (Ribeiro et al., 2002).
Estudos recentes têm relatado os efeitos farmacológicos da metadona no homem e em cães,
quando administrada pela via intravenosa, intramuscular ou epidural (Leibetseder et al, 2006;
Alford et al., 2006; Meyer et al., 2007; Kukanich e Borum, 2008), porém poucos estudos
foram realizados em gatos. Em cães submetidos ao procedimento cirúrgico para reparação de
ruptura do ligamento cruzado (RLCC), a administração epidural da metadona resultou em
concentrações inferiores de cortisol e glicose quando comparada à administração intravenosa,
sugerindo maior modulação da resposta neuroendócrina mediante a primeira via de
administração, no entanto o efeito analgésico foi semelhante entre os grupos (Leibetseder et
al, 2006).
O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos analgésico, sedativo e neuroendócrino da
metadona, quando utilizada pela via epidural ou intramuscular em gatas submetidas a
ovariossalpingohisterectomia (OSH).
34
Material e Método
Após aprovação do Comitê de Ética da instituição de origem, sob o protocolo n°
163/06 foram avaliadas 24 gatas, adultas, SRD, com peso médio de 2,8 kg, clinicamente
saudáveis, provenientes da rotina hospitalar do Setor de Cirurgia da Unoeste, encaminhadas
para realização de ovariossalpingohisterectomia (OSH) eletiva. Os animais foram
selecionados para a pesquisa, mediante exames físico e laboratorial (hemograma, uréia e
creatinina), antes do início do experimento.
Após jejum pré-anestésico sólido e hídrico de 12 e 4 horas, respectivamente, todos os
animais foram tranqüilizados com acepromazina
1
(0,1mg.kg
-1
IM), 30 minutos antes da
indução anestésica, que foi realizada com tiopental sódico
2
IV, na dose de 12mg.kg
-1
ou dose
suficiente para que a indução anestésica fosse alcançada, a qual foi reconhecida pela rotação
do globo ocular, atenuação dos reflexos palpebral e interdigital e relaxamento da mandíbula.
Para administração intravenosa do tiopental e manutenção de fluidoterapia intra-operatória
(Ringer lactato
3
, 10ml.kg
-1
.h) foi realizada cateterização da veia cefálica direita, com
utilização de cateter
4
24 G, após tricotomia e antissepsia da região. Após a indução da
anestesia, os animais foram posicionados em decúbito dorsal, para a realização da intubação
orotraqueal
5
(IO), com introdução de sonda sem balonete (número 3,5 - 4,0), selecionada em
função do tamanho do animal, após instilação prévia de lidocaína spray
6
10%, para
dessensibilização da região laríngea. Seguindo-se a IO, os animais foram submetidos à
anestesia geral inalatória
7
, com halotano
8
, sendo mantidos em ventilação espontânea, com
oxigenação em circuito semi-aberto
9
, com fluxo de oxigênio de 400ml.kg
-1
.min.
Após a estabilização da anestesia geral, os animais foram submetidos a um dos três
diferentes tratamentos abaixo descritos:
G1(n=8): tratamento com metadona
10
(0,2mg.kg
-1
, diluída em solução salina a fim de perfazer
um volume final de 1ml.5kg
-1
) via epidural. Foi realizada administração do mesmo volume
(1ml.5kg
-1
) de solução salina pela via intramuscular.
1
Acepran 0,2%, Univet, São Paulo, Brasil.
2
Tiopentax, Cristália, Itapira, Brasil.
3
HalexIstar, Goiânia, Brasil.
4
Angiocath BD, Juiz de Fora, Brasil.
5
Rüsh, São Paulo, Brasil.
6
Xylestesin spray 10% - Cristália, Itapira, Brasil.
7
Samurai 3300, Takaoka, São Paulo, Brasil.
8
Halotano, Cristália, Itapira, Brasil.
9
Baraca, Takaoka, São Paulo, Brasil.
10
Metadon, Cristália, Itapira, Brasil
35
G2 (n=8): tratamento com metadona (0,2mg.kg
-1
, diluída em solução salina a fim de perfazer
um volume final de 1ml.5kg
-1
) via intramuscular. Foi realizada administração do mesmo
volume (1ml.5kg
-1
) de solução salina pela via epidural.
G3 (n=8): foi administrado o volume de 1ml.5kg
-1
de solução salina pela via intramuscular e
epidural.
Ao término do procedimento cirúrgico, os animais foram conduzidos à Sala de
Recuperação Pós Anestésica, na qual foi observado o tempo cirúrgico (em minutos), tempo
médio para extubação (até o restabelecimento do reflexo laringotraqueal) e período de
recuperação (até total deambulação dos animais).
▪ Avaliação do efeito analgésico: durante as primeiras 12 horas (1, 3, 6 e 12 horas) após o
término da cirurgia os animais foram avaliados com relação ao grau de analgesia, mediante
escala analógica visual (VAS) e escala analógica visual interativa (IVAS), utilizando uma
linha de 100 mm, onde o extremo esquerdo representa o animal sem sinais de dor e o extremo
direito o máximo de dor. Todos os animais, cujo escore fosse igual ou superior a 50
receberam analgesia complementar com metadona na dose de 0,2mg.kg
-1
(im). O número total
bem como o intervalo entre as administrações adicionais de metadona foi registrado. Foi
avaliado também o grau de sedação no período pós-operatório (Tab. 1), conforme descrito em
estudos prévios (Pascoe e Dyson, 1993; Pibarot et al., 1997; Bley et al., 2004). Esse
parâmetro foi avaliado nos mesmos momentos descritos para a avaliação do efeito analgésico.
▪ Critérios empregados na avaliação comportamental (Slingsby et al., 1998; Bley et al., 2004):
1. Animais com aspecto relaxado, tendência a espreguiçar, ronronar, aparência calma,
micção e defecação presentes, eram considerados com adequada analgesia, com
escores variando entre 0-25.
2. Animais que se mantinham sentados ou em posição quadrupedal, normalmente
alocados no fundo da gaiola, sensíveis aos ruídos, com tremores e salivação excessiva
eram considerados portadores de desconforto discreto a moderado, com escores
variando entre 26-50.
3. Animais com tendência ao recolhimento, imóveis ou muito inquietos, com presença de
agressividade, orelhas posicionadas para trás e vocalização eram avaliados com
portadores de intenso desconforto, com escores superiores a 50.
O uso do IVAS foi feito através da interação do animal com o pesquisador, de modo
que além da observação comportamental, a dor também foi avaliada em função da resposta à
manipulação da ferida cirúrgica. O felino que não apresentou objeção à palpação da área
afetada, com comportamento calmo e postura normal durante a manipulação recebeu escore 0.
36
Enquanto que, o felino que apresentou vocalização intensa, com tentativa de morder o
pesquisador no ato da palpação da área afetada, além de interagir com comportamento
agressivo durante a manipulação recebeu escore 100. Ademais durante a palpação da ferida
cirúrgica, a tensão da musculatura abdominal também foi avaliada, sendo que animais com
tônus aumentado e rigidez eram considerados portadores de dor.
A avaliação da dor e grau de sedação foi feita pelos mesmos observadores, que
desconheciam a qual grupo o animal pertencia.
▪ Efeitos neuroendócrinos: foi avaliada a concentração sérica de cortisol, mensurada por
radioimunoensaio, mediante colheita de sangue venoso da veia jugular, que foi cateterizada,
durante o procedimento anestésico, ao término da cirurgia de OSH, sendo protegida com
bandagem, durante o período de avaliação. As colheitas foram realizadas, antes da medicação
pré-anestésica e 12 horas após o término da cirurgia.
▪ Avaliação de efeitos adversos: ocorrência de sialorréia, vômito, midríase, hipertermia e
excitação, durante o período de avaliação pós-operatória.
Foi utilizada análise de medidas repetidas para todas as variáveis mensuradas ao longo do
tempo dentro de cada grupo. A análise de variância foi utilizada como um fator de comparação
de grupos em cada momento avaliado. Os contrastes entre as médias de grupos foram
verificados, calculando-se a diferença mínima para alfa=0,05 através de método de Tukey. A
estatística foi considerada significativa quando p<0,05 (Zar, 1996).
RESULTADOS
O tempo cirúrgico, tempo de extubação e deambulação não variou entre os grupos
(Tab.5).
Com relação ao efeito analgésico, não houve diferença significativa nos valores aferidos
no IVAS e VAS entre os grupos ao longo do tempo avaliado. Foram realizados 3 resgates de
metadona em 2 animais (25%) do G1, entre 3 e 12 horas de observação. No G2 foram realizados
09 resgates em 5 animais (62,5%) entre 1 e 12 horas de avaliação. No G3 foram realizados 11
resgates em 6 animais (75%) entre 1 e 12 horas de avaliação (Tab.2, Tab. 4)
Com relação ao grau de sedação, não houve diferença nem entre os grupos e nem ao
longo do tempo (Tab. 2).
Não houve diferença entre os grupos em relação à concentração sérica de cortisol. Os
animais do G3 apresentaram concentrações inferiores de cortisol às 12 horas de avaliação em
relação aos valores basais (Tab.3)
37
Com relação aos efeitos indesejáveis, ocorreu excitação em apenas dois animais (1 do
G1 e 1 do G2) durante a recuperação pós-anestésica. Em 50% (3 de 6) dos animais foi
observada midríase. Hipertermia foi observada em 75% dos animais, a partir de 3 horas após
o término da cirurgia. Vômito e sialorréia não foram observados no decorrer das avaliações.
DISCUSSÃO
A avaliação da dor em animais é um tanto subjetiva, de modo que têm sido propostas
metodologias específicas para os animais de companhia, visando estabelecer maior clareza
aos resultados obtidos. No atual estudo a metodologia selecionada para aferição de dor, foi
comparável com estudos previamente relatados na literatura (Slingsby e Waterman-Pearson,
1998; Bley et al., 2004; Gassel et al., 2005). A dor pós-operatória é difícil de ser
diagnosticada em gatos, em função de sinais inexpressivos de desconforto, bem como, devido
à ausência de outras alterações fisiológicas (Wright, 2002). Estudos têm relatado que as
freqüências cardíaca e respiratória de gatos após cirurgia não diferem dos animais não
submetidos ao estímulo nociceptivo, sugerindo que não há uma associação direta entre a
resposta simpática e a sensação de dor para esses animais (Smith et al., 1996; Cambrigde et
al., 2000, Bley et al., 2004). Esse achado é esclarecido em função da alta atividade simpática
dos gatos, que facilmente podem se excitar perante a contenção física, manipulação, ambiente
desconhecido, pessoas estranhas, de modo a tornar essas variáveis insatisfatórias para
graduação do índice de dor (Wright, 2002). Dessa forma, a dor em gatos é avaliada de forma
mais fidedigna mediante as alterações comportamentais (Smith et al., 1996; Cambrigde et al.,
2000).
Estudos prévios têm demonstrado que a escala analógica visual (VAS) e a escala
analógica visual interativa (IVAS), são métodos sensíveis para avaliação de dor em gatos,
sobretudo quando a palpação da área operada é utilizada para mensuração de desconforto
(Lascelles et al., 1995; Slingsby & Waterman-Pearson, 1998; Cambrigde et al., 2000; Gassel
et al., 2005). No presente estudo, não houve diferenças entre os grupos nos escores de
analgesia pós-operatória, corroborando os resultados relatados por Gassel et al (2005) em
pesquisa realizada em gatos para avaliação de dor aguda após OSH. No entanto, apesar da
ausência de diferença significativa, foi possível observar que os animais tratados com
metadona pela via epidural apresentaram os menores escores de dor, bem como necessitaram
de analgesia resgate com menor freqüência, quando comparados aos demais grupos, visto que
nesse grupo 6 animais (75%) não receberam nenhum resgate durante as 12 horas de avaliação.
Nos grupos tratados com metadona poucos animais receberam analgesia resgate na primeira
38
hora de avaliação. No entanto, é difícil distinguir a analgesia da sedação, em função do efeito
sedativo residual dos anestésicos, de modo que nas primeiras aferições pós-operatórias alguns
animais podem não expressar sinais de dor, bem como não responder ao estímulo tátil
efetuado na área de incisão cirúrgica. Porém, após o período de recuperação anestésica, os
animais que continuam com aspecto de efeito sedativo, podem ser vítimas de dor. Dessa
forma, é esperado que a sedação mascare a dor apenas nas mensurações realizadas em até
uma hora após a cirurgia (Slingsby e Waterman-Pearson, 1998).
Transcorrido esse período, o gato deve ser estimulado a caminhar, a fim de
estabelecer-se uma distinção entre sedação e dor, pela observação da postura do animal e
possível relutância aos movimentos (Slingsby e Waterman-Pearson, 1998). Embora sem
diferença estatística, no atual estudo, foram observados escores de sedação mais elevados no
grupo controle, de modo que 62,5% (5 de 8 animais) dos animais desse grupo não receberam
analgesia resgate na primeira hora de avaliação, em função da ausência de sinais elucidativos
de dor, concordando com a hipótese de que o desconforto tenha sido mascarado pela sedação.
O tempo de extubação e deambulação não foram alterados em função da metadona,
divergindo dos resultados de Bley et al (2004) que observaram recuperação mais longa nos
gatos do grupo controle, em relação aos animais tratados com opióides, inferindo que a dor
possa induzir sinais de imobilidade, de modo a sugerir um falso efeito sedativo.
No atual estudo, apenas dois animais (01 animal do G1 e 01 animal do G2)
apresentaram sinais de excitação durante a recuperação pós-anestésica, corroborando os
resultados de Steagall et al (2006) que observaram excitação em 03 de 08 animais que
receberam metadona (0,2mg.kg
-1
, via subcutânea). Os opióides podem induzir sinais de
excitação em gatos, sobretudo em função do uso de doses elevadas. Porém no presente
estudo, a dose empregada foi inferior às doses utilizadas em estudos prévios (Dobromylskyj,
1993; Bley et al., 2004), visando reduzir os possíveis efeitos de euforia induzidos pela
metadona (Steagall et al, 2006), de modo que a excitação observada não parece estar
relacionada a overdose.
Com relação ao diâmetro pupilar, metade dos animais apresentou midríase no período
pós-operatório. A midríase é um efeito bem caracterizado dos opióides nos gatos (Gaumann et
al., 1988), que normalmente está associada à interação dos opióides aos receptores σ, e por
vezes pode ser atribuída a overdose. Ademais, é uma resposta simpática, que pode ser
indicativa de dor, quando associada a outros sinais. No presente estudo não houve uma
relação direta entre midríase e sinais de desconforto.
39
A hipertermia (temperatura retal >39,2ºC) observada no período pós-operatório
corrobora resultados prévios relatados na espécie felina, com o uso de opióides para
modulação da dor (Niedfeldt e Robertson, 2006; Posner et al., 2007). O aumento da
temperatura induzido pelo opióide pode ser parcialmente atribuído ao incremento da atividade
muscular e locomotora, contudo um mecanismo específico hipotalâmico também tem sido
identificado, porém o mecanismo de ação não está completamente esclarecido (Branson et al.,
2001).
Estudos prévios têm demonstrado que a administração de opióides em associação à
anestesia geral favorece a redução da liberação hormonal em resposta ao estresse pós-
operatório (Desborough, 2000). A morfina, que é o protótipo dos opióides reduz a liberação
de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e secundariamente a de cortisol, sob condições
normais ou de estresse (Mcdonald et al., 1959). Outros opióides têm sido referenciados como
inibidores do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), durante e após o ato cirúrgico, como
fentanil, tramadol e metadona (Benson, 1991; Aminkov, 1996, Caldeira et al, 2006,
Leibetseder et al, 2006). No atual estudo, o cortisol manteve-se dentro dos limites fisiológicos
para a espécie felina, que estão compreendidos entre 0,33-2,57μg/dl (Kaneko et al., 1997),
sugerindo que a metadona inibiu o eixo HPA, de modo a modular a resposta de estresse pós-
cirúrgica, concordando com os achados descritos no cão (Leibetseder et al, 2006). A
manipulação ovariana promove estímulo nociceptivo significativo, desencadeando o
incremento dos níveis séricos de cortisol em cães e gatos (Ko et al., 2000; Souza et al., 2002).
Durante o período intra-operatório, a secreção de cortisol pela glândula adrenal aumenta
rapidamente, podendo manter-se elevada até 12 horas após o término da cirurgia, em
dependência da magnitude do trauma cirúrgico (Johnston, 1964). No entanto, no presente
estudo, comportamento semelhante neuroendócrino foi observado no decorrer do tempo e
entre os grupos, provavelmente em função dos resgates de metadona efetuados ao longo da
avaliação da dor pós-operatória. Dessa forma, mesmo nos animais que não receberam
tratamento analgésico preemptivo foi demonstrada modulação neuroendócrina, com valores
fisiológicos de cortisol no período pós-operatório. Não houve uma associação direta entre os
escores de dor e os valores séricos de cortisol às 12 horas após o término da cirurgia, de modo
que em alguns animais com cortisol dentro de limites fisiológicos, houve necessidade de
analgesia resgate, pois sinais de desconforto foram registrados.
Os resultados do presente estudo, bem como dados prévios (Bley et al., 2004, Steagall
et al, 2006) sugerem que a metadona possa contribuir para modulação nociceptiva em gatos.
40
No entanto, a ausência de diferença entre os grupos, observada nesse estudo, em relação ao
efeito analgésico, pode ser atribuída a diversos fatores. Um deles diz respeito à pequena
amostra avaliada de animais. Além disso, apesar da ovariossalpingohisterectomia ser um
excelente modelo para padronização da dor aguda pós-operatória em animais, é possível que
este tipo de procedimento não estimule desconforto suficiente para que a dor discreta a
moderada seja avaliada em gatos, visto que esses animais apresentam sutileza na forma de
expressar os sinais de dor. Além desses fatores, as escalas empregadas para aferição de dor
nesse estudo, podem não ter sido sensíveis o bastante para detectar diferenças sutis de
comportamento entre os gatos dos diferentes grupos, corroborando os achados de Gassel et al
(2005).
Conclusões
Perante as condições experimentais deste estudo, conclui-se que a administração
preemptiva de metadona reduziu o requerimento analgésico pós-operatório, principalmente
quando empregada pela via epidural. Paralelamente, a metadona promoveu modulação da
resposta de estresse pós-cirúrgico em gatas submetidas à OSH.
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criteria. Am J Vet Res., v. 57, p.1674-1678, 1996.
SOUZA, A. P.; POMPERMAYER, L. G.; LAVOR, M. S. L.; et al. Butorfanol na anestesia
com propofol em gatas pré-tratadas com levomepromazina. Ciência Rural., v. 32, n. 4, p.
589-594, 2002.
WATSON, A. D.; NICHOLSON, A.; CHURCH, D. B.; PEARSON, M. R. Use of anti-
inflammatory and analgesic drugs in dogs and cats. Aust Vet J., v. 74, p. 203-210, 1996.
WRIGHT, B. D. Clinical pain management techniques for cats. Clin Tech Small Anim Prac.,
v. 17, p. 151-157, 2002.
ZAR, J. H. Biostatistical Analysis. New Jersey: Prentice-Hall Upper Saddle River, 1996. p.
718.
44
TABELAS
Tabela 1. Parâmetros utilizados para avaliação do grau de sedação.
Parâmetro Critério Pontuação
Acordado, mantém-se em pé e caminha
0
Mantém-se em pé, mas incoordenado
1
Tenta mas não consegue se manter em pé
2
Mantém a cabeça levantada
3
Somente abre os olhos
4
Grau de sedação
Sem resposta
5
Fonte: adaptado de Pibarot et al., 1997 Bley et al., 2004
Tabela 2. Valores médios e desvio padrão dos escores de dor avaliados em função da Escala
Analógica Visual (VAS) e Escala Analógica Visual Interativa (IVAS) e grau de sedação em gatas
tratadas com metadona epidural (G1), metadona intramuscular (G2) e solução salina (G3).
GRUPOS 1h 3h 6h 12h
IVAS
G1 20±7 24±11 27±10 27±12
G2
G3
30±16
34±24
34±12
36±15
36±15
44±15
37±14
35±12
VAS
G1 11±6 13±9 14±5 15±6
G2 14±9 19±7 17±11 19±13
G3 22±21 17±12 21±10 18±6
Escore de sedação
G1
G2
G3
1±1
1,25±1
2±1
0,6±0,7
0,5±0,5
0,75±0,3
0,25±0,3
-----
0,6±1
-----
-----
-----
Tabela 3.
Valores médios e desvio padrãos da concentração sérica de cortisol (μg/dl) em gatas tratadas
com metadona epidural (G1), metadona intramuscular (G2) e solução salina (G3).
Valor normal 0,33-
2,57(μg/dl) Kaneko et al, 1997.
GRUPOS antes 12h
G1
1,92±1,2 1,39±1,4
G2
1,85±1,2 1,04±0,47
G3
1,35±0,9
A
0,97±0,65
B
Valor normal 0,33-2,57μg/dl (Kaneko et al, 1997).
Dentro de cada grupo, momentos seguidos de letras maiúsculas diferentes nas medianas (linhas) diferem estatisticamente. P<0,05
45
Tabela 4. Número de resgates realizados ao longo da avaliação analgésica em gatas tratadas com
metadona epidural (G1), metadona intramuscular (G2) e solução salina (G3).
G1 1h 3h 6h 12h
Animal 01
Animal 02
Animal 03 X
Animal 04
Animal 05 X X
Animal 06
Animal 07
Animal 08
G2 1h 3h 6h 12h
Animal 01
X
Animal 02
Animal 03
Animal 04 X
Animal 05 X X
Animal 06 X X
Animal 07 X X
Animal 08 X
G3 1h 3h 6h 12h
Animal 01 X
Animal 02 X
Animal 03
Animal 04 X X
Animal 05 X
Animal 06 X X
Animal 07 X X
Animal 08 X X
Tabela 5.
Valores médios e desvio padrão do tempo cirúrgico, tempo de extubação e deambulação
(minutos) em gatas sob anestesia geral inalatória, tratadas com metadona epidural (G1), metadona
intramuscular (G2) e solução salina (G3).
GRUPOS Tempo cirúrgico (min) Extubação (min) Deambulação (min)
G1
35±18 14±9 50±24
G2
39±8 20±15 46±16
G3
34±6 19±13 44±27
46
APENDICE
Tabela 1. Valores individuais dos escores de dor avaliados em função da Escala Analógica Visual
(VAS) e Escala Analógica Visual Interativa (IVAS) em gatas tratadas com metadona epidural (G1),
metadona intramuscular (G2) e solução salina (G3).
VAS IVAS
1h 3h 6h 12h 1h 3h 6h 12h
G1An 1
22,5 25 22,5 15 16 25 22,5 17,5
G1An 2
10 20 12,5 18 16,5 35 22,5 27
G1An 3
15 30 22,5 17,5 25 50 22,5 25
G1An 4
10 10 10 10 35 25 22,5 22,5
G1An 4
12,5 10 15 25 22,5 20 50 55
G1An 6
10 12,5 10 20 22,5 25 30 30
G1An 7
5 8 10 10 12,5 15 22,5 25
G1An 8
2,5 2,5 9 5 12,5 15 20 12,5
G2An 1
27,5 35 40 30 37,5 45 54 40
G2An 2
10 20 10 0 15 25 15 10
G2An 3
15 15 10 15 25 25 17,5 25
G2An 4
7,5 15 22,5 42,5 17,5 25 35 52,5
G2An 4
12,5 20 10 10 37,5 57,5 32,5 50
G2An 6
5 12,5 17,5 12,5 50 32,5 50 30
G2An 7
30 22,5 22,5 20 52,5 40 55 40
G2An 8
5 10 7,5 25 9 22,5 30 50
G3An 1
10 10 35 20 22,5 32,5 65 42,5
G3An 2
62,5 30 30 25 77,5 40 45 37,5
G3An 3
15 15 15 20 25 25 30 35
G3An 4
40 22,5 20 15 55 40 50 25
G3An 4
7,5 32,5 10 6,5 22,5 50 20 20
G3An 6
0 0 32,5 25 0 30 57,5 50
G3An 7
5 22,5 17,5 20 22,5 60 35 50
G3An 8
32,5 0 10 10 50 10 50 22,5
47
Tabela 2. Valores individuais do grau de sedação em gatas tratadas com metadona epidural (G1),
metadona intramuscular (G2) e solução salina (G3).
Grau de sedação
1h 3h 6h 12h
G1An 1
1 0 0 0
G1An 2
0 0 0 0
G1An 3
1 0 0 0
G1An 4
1 0 0 0
G1An 4
1 0 0 0
G1An 6
1 0 0 0
G1An 7
3 0 1 0
G1An 8
1 1 1 0
G2An 1
2 1 0 0
G2An 2
0 0 0 0
G2An 3
1 0 0 0
G2An 4
2 1 0 0
G2An 4
1 0 0 0
G2An 6
3 0 0 0
G2An 7
0 1 0 0
G2An 8
1 1 0 0
G3An 1
1 0 0 0
G3An 2
1 0 0 0
G3An 3
1 0 0 0
G3An 4
0 0 0 0
G3An 4
2 0 0 0
G3An 6
5 3 2 0
G3An 7
3 0 0 0
G3An 8
3 3 3 0
48
Tabela 3. Valores individuais do tempo cirúrgico, tempo de extubação e deambulação (minutos) em
gatas tratadas com metadona epidural (G1), metadona intramuscular (G2) e solução salina (G3).
Tempo Cirúrgico (min) Extubação (min) Deambulação (min)
G1An 1
45 10 62
G1An 2
50 15 47
G1An 3
34 18 56
G1An 4
29 6 16
G1An 4
29 15 43
G1An 6
26 13 26
G1An 7
38 5 95
G1An 8
33 33 55
G2An 1
45 29 57
G2An 2
34 7 21
G2An 3
45 5 34
G2An 4
53 30 47
G2An 4
27 5 58
G2An 6
32 20 40
G2An 7
40 47 74
G2An 8
35 17 41
G3An 1
30 12 22
G3An 2
38 25 40
G3An 3
40 10 60
G3An 4
35 8 31
G3An 4
32 6 11
G3An 6
25 41 96
G3An 7
33 13 29
G3An 8
45 35 60
Tabela 4.
Valores individuais da concentração sérica de cortisol (μg/dl) em gatas tratadas com
metadona epidural (G1), metadona intramuscular (G2) e solução salina (G3).
Antes 12h
G1An 1
2,6 1,73
G1An 2
4,3 1,6
G1An 3
0,3 0,27
G1An 4
1,26 2
G1An 4
0,6 0,3
G1An 6
2,1 3,4
G1An 7
2 1
G1An 8
2,2 0,8
G2An 1
1,5 1
G2An 2
1,4 1,3
G2An 3
2 1
G2An 4
1 0,5
G2An 4
2,4 1,7
G2An 6
1 1
G2An 7
4,5 0,3
G2An 8
1 1,5
G3An 1
1,3 1,2
G3An 2
0,7 1,3
G3An 3
1,4 0,9
G3An 4
0,7 0,15
G3An 4
2,1 0,6
G3An 6
0,9 0,8
G3An 7
3,4 0,5
G3An 8
0,3 2,3
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