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Universidade Federal do Rio de Janeiro
Centro de Ciências da Saúde
Faculdade de Medicina
Programa de Pós-Graduação em Medicina – DIP
AVALIAÇÃO DO PROGNÓSTICO DE PACIENTES COM HEPATITE
VIRAL CRÔNICA COMPLICADA POR HEPATOCARCINOMA
LISTADOS PARA TRANSPLANTE HEPÁTICO
GERSON CARREIRO TAVARES
Rio de Janeiro
2007
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AVALIAÇÃO DO PROGNÓSTICO DE PACIENTES COM HEPATITE
VIRAL CRÔNICA COMPLICADA POR HEPATOCARCINOMA
LISTADOS PARA TRANSPLANTE HEPÁTICO
Gerson Carreiro Tavares
Tese de Doutorado apresentada ao Programa de
Pós-Graduação em Medicina (Doenças Infecciosas
e Parasitárias), Faculdade de Medicina, da
Universidade Federal do Rio de Janeiro, como
parte dos requisitos necessários à obtenção do
título de Doutor em Medicina (Doenças Infecciosas
e Parasitárias).
Orientadores: Prof. Dr. Guilherme Santoro Lopes
Prof. Dr. Henrique Sérgio M. Coelho
Rio de Janeiro
Junho/2007
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Tavares, Gerson Carreiro
Avaliação do prognóstico de pacientes com hepatite viral crônica
complicada por hepatocarcinoma listados para transplante hepático /
Gerson Carreiro Tavares. - Rio de Janeiro: UFRJ / Faculdade de
Medicina, 2007.
xi, 121 f. : il. ; 31 cm.
Orientadores: Guilherme Santoro Lopes e Henrique Sérgio M.
Coelho
Tese (Doutorado) - UFRJ, Faculdade de Medicina, Programa de
Pós-Graduação em Medicina - Doenças Infecciosas e Parasitárias,
2007.
Referências Bibliográficas: f. 74-85.
1. Carcinoma hepatocelular. 2. Transplante de fígado. 3. Hepatites
virais. 4. Doenças infecciosas e parasitárias – Tese. I. Santoro-Lopes,
Guilherme/ Coelho, Henrique Sérgio M.
II. Universidade Federal do Rio
de Janeiro, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em
Medicina – Doenças Infecciosas e Parasitárias. III. Título.
ii
AVALIAÇÃO DO PROGNÓSTICO DE PACIENTES COM HEPATITE
VIRAL CRÔNICA COMPLICADA POR HEPATOCARCINOMA
LISTADOS PARA TRANSPLANTE HEPÁTICO
Gerson Carreiro Tavares
Orientadores: Prof. Dr. Guilherme Santoro Lopes
Prof. Dr. Henrique Sérgio M. Coelho
Tese de Doutorado submetida ao Programa de Pós-Graduação em Medicina
(Doenças Infecciosas e Parasitárias), Faculdade de Medicina, da Universidade
Federal do Rio de Janeiro - UFRJ, como parte dos requisitos necessários à obtenção
do título de Doutor em Medicina (Doenças Infecciosas e Parasitárias).
Aprovada por:
__________________________________________
Presidente, Prof. Dr. Paulo Feijó Barroso
__________________________________________
Prof. Dr. Luiz Antonio Alves de Lima
__________________________________________
Prof. Drª. Cristiane Alves Villela Nogueira
__________________________________________
Prof. Dr. Joaquim Ribeiro Filho
__________________________________________
Prof. Drª. Renata de Mello Perez
Rio de Janeiro
Junho/2007
iii
AGRADECIMENTOS
À minha família, aos meus companheiros de trabalho e a todos que, direta
ou indiretamente, colaboraram para o êxito deste trabalho.
iv
The White Rabbit put on his
spectacles. “Where shall I begin, please
your Majesty?” he asked.
“Begin at the beginning,” the King
said gravely, “and go on till you come to
the end: then stop.”
Alice's Adventures in Wonderland.
Lewis Carroll.
v
RESUMO
AVALIAÇÃO DO PROGNÓSTICO DE PACIENTES COM HEPATITE VIRAL
CRÔNICA COMPLICADA POR HEPATOCARCINOMA LISTADOS PARA
TRANSPLANTE HEPÁTICO
Gerson Carreiro Tavares
Orientadores: Prof. Dr. Guilherme Santoro Lopes
Prof. Dr. Henrique Sérgio M. Coelho
Resumo da Tese de Doutorado submetida ao Programa de Pós-Graduação
em Medicina (Doenças Infecciosas e Parasitárias), Faculdade de Medicina, da
Universidade Federal do Rio de Janeiro - UFRJ, como parte dos requisitos
necessários à obtenção do título de Doutor em Medicina (Doenças Infecciosas e
Parasitárias).
Introdução: Há poucos dados nacionais sobre o prognóstico de pacientes
listados para transplante hepático (TH) com carcinoma hepatocelular (CHC)
associado à cirrose por hepatite viral crônica. Objetivos: (a) Estudar o prognóstico
em lista de espera para TH destes pacientes; (b) Analisar a influência do CHC na
sobrevivência após TH em pacientes com cirrose por hepatite viral crônica.
Pacientes e Métodos: Estudo retrospectivo de coorte avaliando 159 pacientes no
período de junho de 1998 a dezembro de 2004. Para a análise de sobrevivência,
utilizamos o método de Cox. Resultados: Na análise do prognóstico em lista de
espera de pacientes com hepatite viral crônica e CHC, observou-se probabilidade de
exclusão da lista de espera por morte ou progressão da neoplasia de 26% após 12
meses de seguimento. A mediana de tempo para a exclusão foi de 29 meses.
Níveis de alfafetoproteína (AFP) sérico > 48ng/ml na listagem associaram-se
independentemente a maior risco de exclusão (p=0,01). Houve tendência a pior
prognóstico naqueles listados com lesão tumoral única >5 cm ou Child Pugh C. Na
análise do prognóstico após TH, não houve influência significante da presença de
CHC na sobrevivência. A idade > 60 anos (p=0,006) e escore MELD >21 (p=0,008)
associaram-se independentemente a maior mortalidade após TH. Conclusão: A
taxa de exclusão da lista para TH foi elevada na população estudada. Nossos
resultados sugerem que o nível de AFP no momento da listagem possa ser útil na
definição de prioridade para TH nestes casos. A presença de CHC não influenciou
significantemente a sobrevivência após TH.
Palavras-chave: Carcinoma hepatocelular, transplante de fígado, hepatite viral.
Rio de Janeiro
Junho/2007
vi
ABSTRACT
OUTCOME OF PATIENTS WITH CHRONIC VIRAL HEPATITIS COMPLICATED BY
HEPATOCELULAR CARCINOMA IN THE WAITING LIST FOR LIVER
TRANSPLANTATION
Gerson Carreiro Tavares
Orientadores: Prof. Dr. Guilherme Santoro Lopes
Prof. Dr. Henrique Sérgio M. Coelho
Abstract da Tese de Doutorado submetida ao Programa de Pós-Graduação
em Medicina (Doenças Infecciosas e Parasitárias), Faculdade de Medicina, da
Universidade Federal do Rio de Janeiro - UFRJ, como parte dos requisitos
necessários à obtenção do título de Doutor em Medicina (Doenças Infecciosas e
Parasitárias).
Introduction: In Brazil, there are few data about the prognosis of patients with
hepatocellular carcinoma (HCC) secondary to chronic hepatitis B and C in the waiting
list for liver transplantation (LT). Objectives: (a) To study the prognosis of these
patients in the waiting list; (b) To analyze the influence of the HCC in the survival
after LT in patients with cirrhosis due to chronic hepatitis B and C. Patients and
methods: Retrospective cohort study analyzing 159 patients between June 1998 and
December 2004. Cox’s regression was used in the survival analysis. Results: There
was a 26% probability of drop out among patients with chronic viral hepatitis and
HCC after 12 months in the waiting list. The median time to drop out was 29 months.
Alfaphetoprotein (AFP) levels higher than 48 ng/ml at the time of listing was
independently associated with a higher drop out rate (p = 0,01). There was a trend to
a worse prognosis in patients with a single nodule > 5 cm or a Child Pugh C
classification. The analyses of the prognosis after LT, showed that the presence of
HCC had no significant impact on the survival. There was an independent
association between age > 60 years (p = 0,006) and MELD score > 21 (p = 0,008)
and a shorter survival after LT. Conclusion: The drop out rate was high in this
population. The level of AFP at the time of listing may be useful to define the priority
for LT in these patients. The diagnosis of HCC did not have a significant impact on
the survival after LT.
Key-words: Hepatocellular carcinoma, liver transplantation, viral hepatitis.
Rio de Janeiro
Junho/2007
vii
SUMÁRIO
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS .............................................. IX
LISTA DE TABELAS E DE FIGURAS .................................................. X
1 INTRODUÇÃO .................................................................................1
2 JUSTIFICATIVA...............................................................................4
3 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA............................................................6
3.1 Os vírus das hepatites B e C e o carcinoma hepatocelular .....................6
3.1.1 O vírus da hepatite B................................................................................9
3.1.2 O vírus da hepatite C..............................................................................10
3.1.3 A patogênese do carcinoma hepatocelular.............................................12
3.1.4 O vírus da hepatite B e o carcinoma hepatocelular ................................12
3.1.5 O vírus da hepatite C e o carcinoma hepatocelular................................17
3.2 O tratamento do carcinoma hepatocelular ..............................................19
3.2.1 O transplante hepático como tratamento do carcinoma
hepatocelular ..........................................................................................24
3.3 A taxa de exclusão (“drop out”) na lista de espera pelo
transplante..................................................................................................27
3.4 O escore MELD...........................................................................................28
4 OBJETIVOS...................................................................................30
4.1 Geral............................................................................................................30
4.2 Específicos .................................................................................................30
5 PACIENTES E MÉTODOS.............................................................31
5.1 Desenho do estudo....................................................................................31
5.2 Critérios de inclusão..................................................................................31
5.3 Critérios de exclusão.................................................................................32
5.4 Definições...................................................................................................32
5.5 Rotina de imunossupressão .....................................................................33
5.6 Protocolos para os tratamentos paliativos locais...................................33
5.7 Coleta de dados .........................................................................................33
5.8 Desfechos...................................................................................................35
5.9 Análise estatística......................................................................................35
5.10 Aspectos éticos..........................................................................................37
6 RESULTADOS...............................................................................38
6.1 Resultados da análise do prognóstico dos pacientes na lista de
espera para transplante hepático.............................................................39
6.2 Resultados da análise do prognóstico dos pacientes após o
transplante hepático..................................................................................52
7 DISCUSSÃO..................................................................................63
7.1 Características gerais da população estudada .......................................63
viii
7.2 Prognóstico dos pacientes com hepatite viral crônica e
carcinoma hepatocelular em lista de espera para transplante
hepático ......................................................................................................64
7.3 Influência do carcinoma hepatocelular no prognóstico após
transplante em pacientes com hepatite viral crônica.............................68
8 CONCLUSÕES ..............................................................................73
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ....................................................74
ANEXOS ..............................................................................................86
ANEXO 1..................................................................................................................87
ANEXO 2..................................................................................................................88
ANEXO 3..................................................................................................................89
ANEXO 4..................................................................................................................91
ANEXO 5..................................................................................................................96
ANEXO 6................................................................................................................101
ix
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS
ABTO Associação Brasileira de Transplante de Órgãos
ADN ácido desoxirribonucléico
AFP alfafetoproteína
ALT alanina aminotransferase
Anti HBc anticorpo contra o antígeno “core” da hepatite B
ARN ácido ribonucléico
AST aspartato aminotransferase
CHC carcinoma hepatocelular
Cm centímetro
h TERT telomerase humana transcriptase reversa
HbeAg antígeno “e” do vírus da hepatite B
HbsAg antígeno de superfície da hepatite B
HBX proteína X do vírus da hepatite B
HR “hazard ratio”
HUCFF Hospital Universitário Clementino Fraga Filho
IC intervalo de confiança
IGF II “insulin-like growth factor II”
IIQ intervalo interquartil
INR “international normalized ratio”
MELD “Model of End-stage Liver Disease”(modelo de doença hepatica
terminal)
MS Ministério da Saúde
ng/ml nanogramas por mililitro
PCR “polimerase chain reaction”
PVA polivinil álcool
QETA quimioembolização transarterial
RNM ressonância nuclear magnética
SBH Sociedade Brasileira de Hepatologia
TAP tempo e atividade de protrombina
TC tomografia computadorizada
TH transplante hepático
TIPS “Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt” (derivação
portosistêmica intrahepática transjugular)
Tx transplante
U/L unidades por Litro
USGA ultra-sonografia abdominal
VHB vírus da hepatite B
VHC vírus da hepatite C
WHO “World Health Organisation”(Organização Mundial da Saúde)
x
LISTA DE TABELAS E DE FIGURAS
Figura 1 Curva de sobrevivência dos 76 pacientes até a exclusão da
lista de espera para o transplante em pacientes com hepatite
viral crônica e carcinoma hepatocelular (Kaplan Meier)......................44
Figura 2 Sobrevivência até a exclusão da lista de espera para o
transplante hepático em pacientes com hepatite viral crônica e
carcinoma hepatocelular, de acordo com a classificação Child-
Pugh do momento da listagem. p=0,03...............................................48
Figura 3 Probabilidade estimada de sobrevivência até a exclusão da
lista de transplante em pacientes com hepatite viral crônica
complicada por hepatocarcinoma de acordo com o nível de
AFP no início do seguimento. São incluídos na análise os 43
pacientes que apresentavam este dado disponível. A linha
vermelha indica os pacientes com nível superior a 48 ng/ml. A
linha azul indica os pacientes com nível igual ou inferior a 48
ng/ml. p=0,05. .....................................................................................49
Figura 4 Sobrevivência até a exclusão da lista de espera para o
transplante hepático em pacientes com hepatite viral crônica e
carcinoma hepatocelular. A linha vermelha indica o grupo de
pacientes fora dos critérios de Milão. p=0,06......................................50
Figura 5 Sobrevivência até a exclusão da lista de espera para o
transplante hepático em pacientes com hepatite viral crônica e
carcinoma hepatocelular. A linha vermelha indica o grupo de
11 pacientes fora dos critérios de Milão, por apresentarem uma
lesão neoplásica maior que 5 cm. A linha azul mostra a
sobrevivência dos demais pacientes. p=0,01......................................51
Figura 6 Comparação da sobrevida após transplante hepático entre
pacientes com diagnóstico pré-operatório de carcinoma
hepato-celular e pacientes com neoplasia incidental. A linha
azul (CHC pre) representa os pacientes com diagnóstico de
CHC antes do transplante e a linha vermelha (neo incid)
representa os pacientes com neoplasia incidental (p=0.95). ..............57
Figura 7 Comparação da sobrevida livre de recidiva de carcinoma
hepato-celular após transplante hepático entre pacientes com
diagnóstico pré-operatório de carcinoma hepato-celular e
pacientes com neoplasia incidental. A linha azul (CHC pre)
representa os pacientes com diagnóstico de CHC antes do
transplante e a linha vermelha (neo incid) representa os
pacientes com neoplasia incidental (p=0,82) ......................................58
xi
Figura 8 Comparação da sobrevida após transplante entre pacientes
com cirrose por hepatite viral crônica com CHC (linha
vermelha) ou sem CHC (linha preta) (p=0.371). .................................61
Tabela 1 Fatores de risco ligados ao desenvolvimento do carcinoma
hepatocelular.........................................................................................7
Tabela 2 VHB e VHC e o carcinoma hepatocelular- comparação........................9
Tabela 3 Primeiras séries de transplante hepático no tratamento do
CHC ....................................................................................................25
Tabela 4 Prognóstico de pacientes com CHC transplantados utilizando o
critério restritivo...................................................................................26
Tabela 5 Dados gerais da amostra avaliada (n 159)..........................................39
Tabela 6 Demonstração dos dados demográficos e clínicos dos 76
pacientes com diagnóstico de CHC avaliados no pré-
transplante ..........................................................................................43
Tabela 7 Associação entre as variáveis estudadas e a sobrevivência
pré-transplante hepático. Resultados de análises univariadas
pelo método de Cox ............................................................................47
Tabela 8 Fatores Associados ao Risco de Exclusão da Lista de Espera
de Transplante Hepático em Pacientes com Hepatite Viral
Crônica Complicada por Carcinoma Hepatocelular ............................52
Tabela 9 Distribuição das variáveis demográficas e clínicas analisadas
de acordo com a presença de diagnóstico (pré-operatório ou
incidental) de carcinoma hepato-celular (CHC). n 115........................55
Tabela 10 Distribuição das variáveis demográficas e clínicas analisadas
de acordo com a presença ou não de diagnóstico de
carcinoma hepato-celular (CHC). Pacientes com neoplasia
incidental foram incluídos no grupo com CHC. n 115 .........................56
Tabela 11 Associação entre as variáveis estudadas e a sobrevivência
após transplante hepático. Resultados de análises univariadas
pelo método de Cox ............................................................................60
Tabela 12 Associação entre as variáveis estudadas e a sobrevivência
após transplante hepático em pacientes com cirrose por
hepatite viral crônica. Resultados de análises multivariadas
pelo método de Cox ............................................................................62
Tabela 13 Sumário dos dados dos tratamentos utilizados antes do
transplante e dados histopatológicos do explante...............................99
1 INTRODUÇÃO
As hepatites crônicas virais B e C representam relevante problema de saúde
pública. Embora a distribuição geográfica heterogênea destas infecções determine
variações na importância relativa de cada uma delas de acordo com a população
estudada, elas figuram, consideradas em conjunto, entre as causas predominantes
de cirrose, junto à etiologia alcoólica.
Além da cirrose hepática, e muitas vezes como evolução desta, o curso das
hepatites virais crônicas pode também ser complicado pela ocorrência do carcinoma
hepatocelular (CHC), piorando acentuadamente o prognóstico do quadro, dada a
rapidez da progressão da neoplasia.
Infelizmente, na maior parte das vezes, o estado avançado da neoplasia, no
momento do seu diagnóstico, exclui a possibilidade de tratamento curativo. Nos
casos em que o diagnóstico é mais precoce, as únicas terapias de caráter
potencialmente curativo disponíveis são a hepatectomia parcial e o transplante
hepático (TH). A primeira associa-se a altas taxas de recorrência e têm como
desvantagem adicional o fato de exigir que haja ainda boa reserva funcional
hepática, condição freqüentemente ausente em função do processo de cirrose
hepática subjacente. Já o transplante hepático evoluiu para, na ultima década,
destacar-se como opção terapêutica principal em tais casos, pois permite tratar
simultaneamente a cirrose e a neoplasia, não sendo sua indicação limitada pelo grau
de disfunção hepatocelular. Hoje em dia, utilizando os critérios adotados para a
indicação do TH em pacientes com CHC na maior parte dos serviços
transplantadores do mundo, conhecidos como "critérios de Milão" (Mazaferro 1996),
2
a sobrevida aproxima-se da observada nos pacientes com cirrose sem CHC
submetidos à mesma terapia.
Em geral, os estudos que avaliam o prognóstico dos casos de CHC não
levam em consideração a causa básica da cirrose subjacente. Todavia, um estudo
espanhol e outro norte-americano (Moya 2002, Watt 2003) demonstram que a
evolução e a sobrevivência tendem a ser pior nos pacientes em que a cirrose
decorre de hepatite viral crônica. Este dado reforça a impressão que nos estudos
que avaliam prognóstico, o CHC associado à cirrose hepática de etiologia viral deva
ser abordado de forma particularizada.
Apesar dos resultados relativamente bons obtidos com o emprego do
transplante hepático no subgrupo de pacientes em que o diagnóstico do CHC se faz
mais precocemente, a escassez de órgãos e o conseqüente longo tempo de espera
na lista de candidatos ao transplante podem interferir com o prognóstico na medida
em que, em muitos casos, a progressão da neoplasia invalida o emprego do TH para
o seu tratamento, ocasionando a exclusão do paciente da lista de candidatos a este
procedimento. Noutros casos, o óbito sobrevém antes que se realize o TH em razão
do agravamento da cirrose hepática decorrente da progressão da própria doença de
base.
A fim de se retardar a progressão da neoplasia nos pacientes que aguardam
TH e não podem submeter-se à ressecção cirúrgica, diferentes métodos paliativos
de tratamento local têm sido empregados nos centros que realizam TH. Entre estes
métodos incluem-se, além da cirurgia, a quimioembolização transarterial (QETA), a
alcoolização e a ablação por rádio-freqüência. Embora tais métodos terapêuticos
venham sendo indicados para o tratamento local de candidatos a TH há algum
tempo, existem dúvidas a respeito do impacto do emprego destes métodos no
3
prognóstico pós-transplante destes pacientes. Em nosso estudo a análise
individualizada do impacto do tratamento pré-transplante torna-se ainda mais
importante visto que, nos estudos que confirmaram o bom prognóstico do tratamento
do CHC no TH utilizando os critérios restritivos (Mazaferro 1996, Bismuth 1993,
Llovet 1999 e Jonas 2001), o tempo de espera até o transplante não ultrapassou 6
meses.
2 JUSTIFICATIVA
A escassez de informações na literatura, principalmente no que se refere
aos estudos realizados em nosso país a respeito do prognóstico de pacientes com
cirrose e/ou CHC listados para TH (Leonardi 1998, Parolin 2001, Fernandes 2005,
Parolin 2006), justificou a proposição deste projeto de pesquisa. Desconhecemos
ainda, em nosso país, qualquer estudo que trate especificamente do prognóstico
desses pacientes com cirrose e CHC ligados a etiologia viral B e C (VHB e VHC).
Além disso, poucos são os estudos na literatura médica que abordam o tratamento
neoadjuvante do CHC e a taxa de exclusão (“drop-out”) em fila. Outro aspecto que
julgamos interessante é a demonstração dos resultados iniciais do TH de um
programa em um país em desenvolvimento.
Acreditamos que os resultados deste e de outros estudos semelhantes que
venham a ser realizados poderão contribuir para o aprimoramento dos critérios de
prioridade para alocação de órgãos, permitindo assim maximizar as chances de
sobrevivência e de cura dessa complicação em pacientes com doença hepática
crônica e, mais especificamente, naqueles em que a origem da mesma é infecção
viral crônica.
No Brasil o critério para alocação de órgãos para transplante até 15 de julho
de 2006 era exclusivamente cronológico. A gravidade da doença e a presença de
neoplasia associada não priorizavam o tratamento, fatores que são contemplados a
partir daquela data em nosso país com o uso do escore MELD (“Model of End-Stage
Liver Disease”- modelo de doença hepática terminal) adaptado para alocação de
fígados. A classificação de Child Pugh (ver Anexos 1 e 2) continua sendo utilizado
5
para critério da listagem. O critério cronológico exclusivo, utilizado no período do
estudo, fazia com que diversos pacientes com diagnóstico de CHC não tivessem a
oportunidade de ser tratados através do TH devido ao longo tempo de espera da
maioria dos centros. Ainda não sabemos qual será o real impacto da utilização do
MELD na sobrevida dos pacientes listados para transplante no Brasil. Provavelmente
o impacto será positivo nos pacientes com CHC, visto que estes recebem pontuação
extra e devem ser transplantados mais precocemente, fato já observado em dados
norte-americanos (Schaffer III 2003). Contudo, devido às ainda baixas taxas de
captação de órgãos em nosso país- 7,83 doadores por milhão de pessoas em 2004
(Sistema Nacional de Transplantes/MS 2005) quando comparadas com outros
países desenvolvidos como a Espanha, 34 por milhão de pessoas (Miranda 2003)-,
ainda não estamos certos de que haverá significativa redução do tempo de espera
em fila e, conseqüentemente, redução da mortalidade dos pacientes com CHC
listados para TH visto que o incremento anual de pacientes em fila ultrapassa o
incremento na taxa de doação.
O Programa de Transplante Hepático do Hospital Universitário Clementino
Fraga Filho (HUCFF) iniciou-se em meados de 1998 e evoluiu para situar-se em
2006 entre os principais centros na realização deste procedimento em nosso país
(ver boletim ABTO- Associação Brasileira de Transplante de Órgãos 2005),
realizando anualmente cerca de 50 TH. Atualmente, dentre os cerca de 900
candidatos a TH listados em nosso centro, encontramos uma prevalência
considerável de CHC (cerca de 10%), sendo 90% destes casos associados às
hepatites virais crônicas.
3 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
3.1 Os vírus das hepatites B e C e o carcinoma hepatocelular
O CHC ou hepatoma é a neoplasia primária do fígado mais comum
(Molmenti 2002). Caracteriza-se por ser de alta malignidade, trazendo consigo um
prognóstico extremamente adverso com tempo médio de sobrevida estimado entre 4
a 20 meses após o diagnóstico (Cancer of the Liver Italian Program [CLIP] 1998,
Chevret 1999, Cancer of the Liver Italian Program [CLIP] 2000). Este prognóstico
adverso se dá não só pela agressividade do tumor, mas também pela associação
freqüente com a cirrose hepática (Schafer 1999). Esta associação com formas
avançadas de disfunção hepatocelular torna impossível, na maioria das vezes, o
tratamento curativo através da ressecção cirúrgica. Nesses casos, em pacientes
selecionados, dependendo do tamanho e do número de tumores, a única opção
terapêutica é o transplante hepático.
O CHC tem alta incidência nas áreas de maior densidade demográfica do
globo como o sudeste asiático e a África Central e uma baixa incidência na Europa
ocidental e na América do Norte (Ogunbiyi 2001, World Health Organisation [WHO]
2001). Tem, portanto, uma distribuição geográfica heterogênea. É uma doença
altamente letal, com a maioria dos casos evoluindo para o óbito nos primeiros seis
meses após o diagnóstico. O CHC é responsável por aproximadamente um milhão
de mortes por ano em todo o mundo (DiBisceglie1998). Na América Latina a
incidência estimada é considerada intermediária: 0,7 a 9,9 casos por 100 000 por
ano (DiBisceglie 1999). A alta incidência no sudeste asiático deve-se à superposição
7
com a alta prevalência da infecção crônica pelo VHB, enquanto que na África
Central prevalece, além da infecção pelo VHB, a exposição às aflatoxinas originadas
das precárias condições de armazenamento de grãos. O VHC também está
relacionado ao desenvolvimento do CHC. Na América do Norte e na Europa
ocidental a cirrose secundária a infecção pelo VHC é, junto com a cirrose alcóolica, o
principal fator envolvido na patogênese do CHC. Outras doenças que se associam
fortemente ao surgimento do CHC são a hemocromatose hereditária, a tirosinemia
hereditária e qualquer outra condição que leve ao desenvolvimento da cirrose
(Tabela 1). Recentemente têm-se descrito estudos (Lai 2006, Kaczynski 2006, Khan
2006) associando-se o diabetes mellitus tipo 2 como fator de risco independente
para o desenvolvimento do CHC.
Tabela 1 Fatores de risco ligados ao desenvolvimento do carcinoma
hepatocelular
Fatores maiores
Cirrose
Hemocromatose e tirosinemia hereditária
VHB
VHC
Exposição a aflatoxinas
Fatores menores
Diabetes/ doença hepática gordurosa não-alcóolica
Cirrose biliar primária
Exposição a thorotrast
Exposição a cloreto de vinil
Tabagismo
Estrogênios e androgênios
8
A incidência e a mortalidade pelo CHC vêm aumentando nos países
ocidentais (El-Serag 1999). O aumento da migração de indivíduos oriundos de
países orientais, principalmente para os EUA e a Europa ocidental, pode ser
responsável por este fato. Contudo, talvez também reflita o tratamento mais eficaz
de complicações da cirrose hepática como o sangramento secundário à hipertensão
portal e de infecções com conseqüente aumento da sobrevida nesses pacientes
visto que o CHC é uma complicação tardia da cirrose. Há ainda relação com o
aumento significativo da prevalência da obesidade e do número de casos
diagnosticados de hepatite C (Hillebrand 2000).
No levantamento feito em nosso hospital-HUCFF da Universidade Federal
do Rio de Janeiro (UFRJ)- em 1997 (Carreiro 1997) em pacientes portadores de
CHC (n= 159), vimos que naqueles pacientes testados para o anti- HBc havia 44%
de positividade, significando contacto prévio com o VHB e, do total de testados,
42,1% eram positivos para o anti VHC, ratificando a importância das hepatites virais
crônicas no nosso meio no surgimento do CHC. Vale ressaltar que, a despeito do
tratamento utilizado, 75,2% dos pacientes evoluíram para o óbito em menos de seis
meses, caracterizando, assim, o péssimo prognóstico da doença. Em nosso meio, o
levantamento nacional de carcinoma hepatocelular (Gonçalves 1995) apresentado
no XIII Congresso Brasileiro de Hepatologia em 1995 mostrou uma positividade em
pacientes com CHC de 41,6% para o HBsAg, de 26,9% para o anti VHC e de 3,8%
para a presença de ambos; a concomitância de cirrose hepática foi demonstrada em
71,2% dos casos. Na nossa casuística de 1997 encontramos uma associação de
62% com cirrose hepática, porém em cerca de 17% não foi possível saber se havia
ou não cirrose associada. Revisão epidemiológica recente dos nossos casos a partir
de 1994(dados não publicados) mostrou que cerca de 90% dos casos de CHC estão
9
associados à cirrose e que desses, 75% estão ligados ao VHC.
Vemos, então, que o CHC é uma patologia de extrema importância
atualmente e que, muitas vezes, é a complicação final que leva ao óbito os
pacientes com cirrose hepática, principalmente a cirrose causada pelas hepatites
virais crônicas (Tabela 2).
Tabela 2 VHB e VHC e o carcinoma hepatocelular- comparação
Características VHB VHC
Genoma viral ADN ARN
Via de transmissão Parenteral Parenteral
Risco de cronicidade em adultos Baixa Alta
Risco de cronicidade em crianças Alta Moderada
Associação da cirrose com CHC 50% a 70% > 90%
Prevalência de infecção crônica em casos de CHC
em áreas de alta incidência de CHC (Ásia, África
central)
Alta Moderada
Prevalência de infecção crônica em casos de CHC
em áreas de baixa incidência de CHC (EUA,
Europa Oc.)
Baixa Alta
3.1.1 O vírus da hepatite B
O VHB é um hepadnavírus com uma dupla hélice de ADN (ácido
desoxirribonucleico) no seu interior. Sua descoberta se deu em meados da década
de sessenta (Blumberg 1967) com a identificação do antígeno Austrália- hoje
HBsAg.
A hepatopatia pelo VHB é um problema de saúde pública em todo o mundo.
10
Estima-se que mais de 300 milhões de indivíduos sejam portadores do VHB em todo
o globo, e que cerca de 250 000 delas morram anualmente de doença hepática
ligada ao vírus (Maynard 1990). A distribuição do VHB é heterogênea,
predominando na China, sudeste asiático e África central. Nestes locais estima-se
uma prevalência de 10% a 20% de portadores crônicos-HBsAg positivos- do vírus
(Margolis 1991).
A transmissão perinatal é a principal via de aquisição do vírus nos locais de
alta prevalência, tendo também a transmissão horizontal nos dois primeiros anos de
vida importante papel na sua disseminação (Stevens 1975). Nos locais de menor
prevalência, as principais maneiras de disseminação do VHB são através de práticas
sexuais sem proteção ou do compartilhamento de seringas no uso de drogas
intravenosas. Estima-se que no Brasil a prevalência do VHB seja intermediária,
dados de 2004 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária- Ministério da Saúde
(MS) mostram que 0,33% a 1,14% da população são HBsAg positivos prevalência
obtida em doadores de sangue. O risco da hepatite B tornar-se crônica varia com a
idade da infecção. Menos de 5% dos adultos imunocompetentes que adquirem a
infecção evoluirão para a forma crônica, enquanto que mais de 90% das crianças
que adquirem o vírus no seu primeiro ano de vida e cerca de 30% daquelas
infectadas entre o primeiro e o quinto ano de vida terão a forma crônica (Beasley
1982, Tassopoulos 1987).
3.1.2 O vírus da hepatite C
O VHC é um ARN (ácido ribonucleico) vírus da família dos Flaviviridae. O
VHC foi identificado em 1989 em soros de símios infectados com soro humano de
11
indivíduos com hepatite não A não B(Choo 1989). Uma das principais características
do VHC é a sua heterogeneidade genética; os VHC são divididos em seis genótipos
maiores (de 1 a 6) e em mais de cem subtipos (Bukh 1995). Além disso, há a
variabilidade do genoma viral presente no mesmo indivíduo, resultante das
mutações presentes no decorrer do tempo da infecção, que são as quasiespécies
(Forns 1999). Daí decorre as principais dificuldades em se encontrar um tratamento
eficaz e com altas taxas de cura e, principalmente, do desenvolvimento de uma
vacina para se evitar a infecção.
Outra característica importante do VHC é a sua capacidade de causar
infecção crônica. Cerca de 80% a 90% dos indivíduos infectados com o VHC
desenvolvem a forma crônica (Alter 1992). A hepatite aguda pelo VHC geralmente é
assintomática sendo, por isso, raramente reconhecida. A icterícia surge em menos
de 20% daqueles infectados e parece haver uma correlação com níveis séricos
elevados de cópias do ARN viral (Alter 1992).
No Brasil, a prevalência da infecção pelo VHC é de 1,6% (Relatório do
Grupo de Estudo da Sociedade Brasileira de Hepatologia [SBH] 1999), sendo uma
das principais causas de desenvolvimento de cirrose e de indicação de transplante
hepático no nosso país. A principal via de transmissão do VHC é a transmissão
parenteral, principalmente através do uso compartilhado de seringas e agulhas
contaminadas, geralmente em usuários de drogas intravenosas. A transmissão
sexual é incomum, sendo responsável por pequena parcela dos casos de aquisição
do VHC.
12
3.1.3 A patogênese do carcinoma hepatocelular
O desenvolvimento do CHC ligado ao VHB ou ao VHC ocorre, na maior
parte das vezes na presença de cirrose. Crê-se que o mecanismo patogênico do
surgimento do CHC na cirrose é semelhante ao proposto para explicar a relação
entre outras doenças crônicas inflamatórias e o surgimento de neoplasias, como, por
exemplo, no caso da associação entre a retocolite ulcerativa e o câncer de cólon. A
inflamação e a lesão crônica dos hepatócitos levam à divisão e a regeneração
celular em um ambiente hostil (presença de estresse oxidativo, por exemplo),
surgindo mutações aleatórias no decorrer do tempo. Os nódulos regenerativos que
advêm desse processo acumulam defeitos genéticos durante a replicação celular.
Acredita-se que esses nódulos regenerativos sejam o local de formação e
proliferação de clones celulares malignos.
Os defeitos genéticos presentes no CHC são múltiplos, heterogêneos e
variáveis. Veremos em seguida o papel exercido por ambos os vírus no surgimento
do CHC.
3.1.4 O vírus da hepatite B e o carcinoma hepatocelular
Existe uma forte associação epidemiológica entre o VHB e o CHC, havendo
superposição das áreas onde o VHB é endêmico e a incidência do CHC por vezes
alcança mais de 150 casos por 100 000 habitantes, como na China e o sudeste
asiático (Rustgi 1987).
A infecção crônica pelo VHB é o fator mais freqüentemente associado ao
desenvolvimento do CHC em todo o mundo. Em locais com alta prevalência do VHB,
13
China, África Central e sudeste asiático, 60% a 70% dos indivíduos são HBsAg
positivos no soro e mais de 90% deles têm o antiHBc sérico positivo, demonstrando
infecção prévia ou atual pelo VHB (Kew 1983). Entretanto, somente cerca de 20%
(Beasley 1988) dos portadores crônicos do VHB desenvolvem CHC durante o curso
da infecção, sugerindo que há forte variabilidade individual na susceptibilidade à
carcinogênese hepática. Os mecanismos pelos quais o VHB leva ao CHC ainda são
obscuros. Sabe-se que a lesão hepática crônica infecção, inflamação,
regeneração e fibrose leva à cirrose e daí, indiretamente, ao CHC. Entretanto,
sabemos que até 40% dos casos de CHC ligados ao VHB não se associam à cirrose
(Takano 1995). A razão pela qual isso ocorre não é bem conhecida.
O VHB integra o seu ADN ao genoma do hepatócito. O sítio de integração
do VHB ADN circular é variável, mas freqüentemente envolve longas e repetidas
seqüências. Esse ADN integrado é, muitas vezes, incompleto ou danificado
podendo, assim, conter deleções, rearranjos, inversões ou duplicações da seqüência
genética normal; essas integrações ocorrem em locais adjacentes a genes com
conhecidos efeitos no desenvolvimento e crescimento de tumores como o “insulin-
like growth factor II” (IGF-II) e a ciclina-A. Somado a isso, esta integração do VHB
ADN tem sido associada a alterações na expressão de oncogenes tais como o c-
myc. Todas essas interações gênicas podem, então, contribuir para o
desenvolvimento do CHC. Contudo, nenhum sítio consistente de integração foi até
hoje descoberto ou relacionado a oncogenes previamente conhecidos, tornando a
relação causal entre a integração do ADN do VHB ao genoma do hepatócito e o
surgimento do CHC apenas uma especulação. Não se demonstrou, ainda, em
cultura de células qualquer transformação maligna induzidas pelo VHB e, além
disso, o longo intervalo visto entre a aquisição do vírus e o desenvolvimento do CHC
14
torna improvável que o VHB seja um agente exclusivamente oncogênico.
O VHB, todavia, parece ter propriedades carcinogênicas intrínsecas, visto
que a proteína X (HBX), sintetizada a partir do gene 465 bp X do VHB, funciona
como um transativador transcripcional ativando, assim, genes relacionados ao
crescimento tumoral (Geissler 1997). Há relatos, ainda, (Truant 1995) de que a HBX
se liga ao gene supressor tumoral p53 levando à redução na sua transcrição e,
conseqüentemente, à uma redução na inibição do crescimento celular. Estudo
recente (Zhang 2005) mostra que a HBX aumenta a regulação, a expressão e a
atividade da transcriptase reversa telomerase humana (hTERT)em células hepáticas
infectadas pelo VHB, elevando o potencial carcinogênico.
Outra evidência importante do papel patogênico do VHB na gênese do CHC
advém da observação de modelos animais. Infecções por outros hepadnavírus em
animais mostram associação com o surgimento do CHC. O modelo mais estudado
presentemente é o do vírus da hepatite da marmota. Em um estudo clássico relatado
por Popper e colaboradores, quase todas as marmotas com infecção crônica
desenvolveram CHC 2 a 4 anos após o contágio (Popper 1987). É importante frisar
que não houve exposição a outros carcinógenos e que nenhuma marmota não
infectada desenvolveu a doença. Estes dados demonstram bem o potencial
oncogênico dos hepadnavírus.
Aventa-se que os radicais livres tenham participação na carcinogênese
hepática (Wang 2003). Esses radicais livres, produzidos pela inflamação hepática,
podem ser carcinogênicos por causarem quebras na molécula de ADN e substituição
ou rearranjos nas suas bases. Isso pode levar a uma alteração enzimática afetando
moléculas reguladoras, daí levando a ativação de oncogenes e ao crescimento
tumoral.
15
Entretanto, talvez entre as evidências mais importantes do significativo papel
do VHB no surgimento do CHC venham de dois estudos de Formosa (Beasley 1982,
Chang 1997). Um deles (Beasley 1982) mostrou claramente que o programa de
vacinação para hepatite B em massa de recém-nascidos reduziu significativamente
em 10 anos a incidência e a mortalidade pelo CHC em crianças (há forte prevalência
de CHC em crianças naquela região, ao contrário do Ocidente, onde a doença se
manifesta na idade adulta), coincidindo com o declínio da infecção crônica pelo VHB
nos indivíduos vacinados. Outro estudo epidemiológico (Chang 1997), talvez mais
importante, acompanhou por um período de quase 9 anos 22 707 chineses de
Formosa; durante este tempo a incidência de CHC naqueles HBsAg positivos foi de
495 por 100 000 por ano e naqueles HBsAg negativos foi de 5 por 100 000 por ano.
Nenhum dos indivíduos que não possuíam qualquer marcador de infecção pelo VHB
desenvolveu CHC durante aquele espaço de tempo.
Como visto acima, tem sido, até hoje, difícil de estabelecer uma relação
causal direta entre a incorporação do ADN do VHB e o surgimento do CHC. Nem
todos os pacientes com infecção crônica pelo VHB têm o mesmo risco de
desenvolver CHC. Os indivíduos com inflamação mais ativa ou com disfunção
hepatocelular mais avançada parecem ter o maior risco de desenvolvimento da
neoplasia, enquanto que os portadores sãos do HBsAg têm baixo risco de
desenvolver o CHC (Tabor 1999). Assim, o mais provável é que essa integração não
deva ser crítica para o surgimento do tumor, sendo importante somente em casos
esporádicos. O ciclo contínuo de inflamação e regeneração, certamente tem papel
mais relevante na patogênese tumoral com a ativação contínua dos mecanismos de
síntese celular de ADN e seus mecanismos de reparo formando o terreno ideal para
a ocorrência de mutações adquiridas. Talvez com a decifração completa do genoma
16
humano, que deverá ocorrer durante esta década, muitas destas perguntas serão
respondidas.
É duvidoso se o tratamento do VHB com interferon-alfa reduz a incidência do
CHC. Os pacientes com infecção crônica pelo VHB quando tratados com interferon-
alfa têm uma taxa de desaparecimento do HBeAg do soro de 33% ( Hoofnagle
1997). É lícito acreditar-se que com o tratamento precoce do VHB, levando à sua
erradicação do soro, haveria, conseqüentemente, uma redução na taxa do
desenvolvimento do CHC. Há um estudo cujos resultados parecem dar suporte a
esta hipótese (Oon 1992), porém a maior parte dos estudos é limitada a este
respeito (Lin 1999, Yuen 2001). É possível que no decorrer da infecção viral haja a
incorporação precoce do genoma do VHB no hepatócito do hospedeiro e que
mesmo o tratamento eficaz com desaparecimento do VHB ADN sérico não seja
suficiente para se erradicar o potencial oncogênico. Fato que pode corroborar esta
possibilidade é a descrição de infecção críptica pelo VHB em pacientes com cirrose
hepática e CHC (Jeng 1991), nos quais o HBsAg é negativo, e por vezes o anti HBc,
e por estudos de hibridização ou por técnicas de PCR (“polimerase chain reaction”)
se detecta o VHB DNA sérico em níveis baixos e também a sua presença no
hepatócito.
Outro fator importante na gênese do CHC parece ser a concomitância das
infecções pelo VHB e VHC, fato não incomum, já que ambos dividem a mesma via
de aquisição parenteral. Sugere-se que esta concomitância pode levar a um quadro
mais grave, sendo que as lesões histopatológicas hepáticas observadas são
predominantemente as causadas pelo VHC, enquanto são raras as lesões
características do VHB. Há evidências que o surgimento do CHC é mais comum
(Kew 1997) quando ocorre esta infecção dupla.
17
3.1.5 O vírus da hepatite C e o carcinoma hepatocelular
Existem importantes evidências ligando o VHC ao desenvolvimento do CHC.
Há elevada prevalência do anti-VHC em pacientes com CHC e em alguns países da
Europa e no Japão cerca de 50% a 75% (Colombo 1991) dos pacientes com CHC
têm detectável no soro o anti VHC. Isso é confirmado pela detecção do VHC ARN
sérico e no tecido hepático. Além disso, muitos destes pacientes têm o vírus
identificado no tecido tumoral. Ainda hoje não sabemos exatamente o mecanismo
pelo qual a infecção pelo VHC resulta no CHC. Dados recentes, como a
demonstração de que o núcleo viral do VHC desregula a apoptose celular (Benali-
Furet 2005) através da depleção de cálcio no retículo endoplasmático celular e de
que proteínas truncadas do núcleo viral do VHC (Yamaguchi 2004) podem ter papel
importante na indução do CHC, podem trazer novos elementos no conhecimento da
carcinogênese deste vírus. Sabemos que a grande maioria dos indivíduos tem
cirrose hepática associada. Isso sugere que a seqüência de eventos de infecção,
inflamação, lesão e regeneração é fundamental para a ativação contínua da síntese
celular de ADN e de seus mecanismos de reparo, formando o terreno ideal para a
ocorrência de mutações e o surgimento do CHC. Ao contrário do VHB, o VHC não
integra o seu genoma ao genoma do hospedeiro, apesar de já ter havido
identificação do VHC no tecido tumoral, como citado anteriormente. Entretanto, há
evidências de que uma proteína do núcleo viral do VHC tem propriedades
carcinogênicas diretas, ao menos “in vitro” (Ray 1996), e de que camundongos
modificados para expressarem a proteína do “core” viral têm alta taxas de
desenvolvimento de CHC (Moriya 1998). A proteína do “core” do VHC pode ainda
alterar a sinalização intracelular e ativar o fator nuclear kappa-beta (Block 2003).
18
Estas interações, ainda que não expliquem o surgimento do CHC,
comprovadamente levam à apoptose e à redução da eficiência do sistema
imunológico, podendo tais estudos em animais ter importância crítica no futuro do
conhecimento sobre a gênese do CHC.
Em relação aos genótipos virais, apesar de controverso, parece que o
genótipo 1b está associado à doença hepática mais grave e ao CHC (Silini 1996).
Se isso reflete propriedades intrínsecas deste genótipo ou se se deve à menor taxa
de resposta vista ao tratamento com alfa-interferon é ainda uma pergunta sem
resposta.
A utilidade do alfa-interferon nos pacientes com hepatopatia crônica pelo
VHC se deve às propriedades antivirais do fármaco, a um efeito antifibrótico e a um
efeito anticarcinogênico. Há fortes evidências que o tratamento com alfa-interferon,
principalmente naqueles em que observamos resposta (bioquímica ou viral), tem um
significativo efeito em reduzir a incidência do CHC ao longo do tempo. O CHC,
ligado ao VHC, ocorre quase que exclusivamente naqueles com cirrose associada,
com uma incidência anual de 3% a 5% (Poynard 1999). Nesta meta-análise
(Poynard 1999) dos efeitos do alfa-interferon na prevenção do CHC, foi verificado
que a droga reduziu a incidência do CHC em 13% e a mortalidade em 16% em
pacientes com cirrose hepática ligada ao VHC. Esses fatos reforçam a idéia do
tratamento de pacientes com cirrose ligada ao VHC, desde que compensada, pois,
além de poder haver um alentecimento da progressão da doença, há o benefício em
se reduzir significativamente a incidência do CHC.
Outros fatores associados à infecção pelo VHC têm importância no
surgimento do CHC, assim como o consumo excessivo de álcool e a concomitância
da infecção pelo VHB (Donato 1998, Khan 2000, Stroffolini 2006).
19
O maior efeito na redução dos casos de CHC ligados ao VHC talvez se
obtenha, como observado na hepatite B, com o desenvolvimento de uma vacina
eficaz contra o vírus. Recentes avanços na biologia molecular, no uso de novos
adjuvantes e no desenvolvimento de vacinas de ADN podem ser a chave para o
surgimento de métodos que garantam imunidade protetora contra o VHC.
3.2 O tratamento do carcinoma hepatocelular
O tratamento do CHC é adaptado para o número e o tamanho das lesões e
o grau de disfunção hepatocelular presente. As únicas terapias consideradas
curativas são a ressecção cirúrgica e o transplante hepático, alguns autores
consideram ainda a alcoolização e a ablação por radiofreqüência também como
tratamentos curativos. Infelizmente, na maioria das vezes, essas modalidades
terapêuticas não podem ser utilizadas devido ao avançado estágio de doença
apresentado pelo paciente.
O tratamento cirúrgico deve ser reservado para aquele paciente com lesão
única, comprometendo somente um segmento hepático (Llovet 1999). Além disso,
deve haver boa reserva hepática demonstrada pela mensuração do “clearance” de
verde indocianina ou pela seleção de pacientes com função hepática ainda
preservada, ou seja, Child-Pugh A, com bilirrubina normal e, preferencialmente, sem
hipertensão portal (Llovet 1999). Devemos também considerar, ao indicarmos a
ressecção cirúrgica, a alta taxa de recorrência do tumor. Estudos demonstram que a
recorrência pós-operatória varia entre 55% em 2 anos (Cha 2003) até 52% em 5
anos (DiCarlo 1995), visto que o potencial neoplásico do fígado remanescente
continua inalterado. O local de recorrência da neoplasia, na maior parte dos casos é
20
o próprio fígado com altas taxas de mortalidade em curto espaço de tempo após a
recidiva. Associado a isto há ainda a alta mortalidade no pós-operatório imediato em
pacientes hepatopatas. Levando-se em consideração todos esses fatores, vemos
que a possibilidade de ressecção cirúrgica em um paciente com cirrose hepática e
CHC é de cerca de 5% (Llovet 1999).
Apesar do resultado com o transplante hepático ser superior ao obtido com a
ressecção, devemos levar em consideração a escassez de órgãos e o tempo de
espera na fila quando considerarmos tal terapêutica. Assim os pacientes com cirrose
Child-Pugh A podem ser submetidos à ressecção hepática e avaliados
posteriormente quanto à necessidade do transplante.
Nos candidatos a transplante no período de espera na fila, um procedimento
como ponte terapêutica até o procedimento, como a QETA, ou ablativo, como a
alcoolização ou a radiofreqüência, deve ser utilizado para o controle local da doença,
pois a progressão do CHC ocorre em 25% a 50% dos pacientes em um ano (DiCarlo
1995, Castels 1993, Isobe 1994), com taxas de exclusão da lista(“drop-out”) de até
40% por ano(Llovet 2002). Enfatizamos, contudo, que ainda não existem estudos
conclusivos que demonstrem o real benefício e as potenciais complicações desses
métodos terapêuticos como “ponte” no tratamento dos pacientes que aguardam um
órgão. Entretanto, a maioria dos centros transplantadores em todo mundo utilizam
algum desses métodos, seja ablativo ou QETA, nos pacientes listados.
A alcoolização percutânea, ou eventualmente o uso do ácido acético
percutâneo (Fartoux 2005) é uma técnica simples, de baixo custo e bastante
eficiente em tratar tumores de até 3cm a 4cm (preferencialmente até 3cm) e a sua
principal indicação é o tratamento daqueles pacientes que não podem ser
submetidos à ressecção ou ao transplante pela idade avançada ou por doenças
21
sistêmicas avançadas. A alcoolização pode ser utilizada com segurança mesmo em
pacientes Child-Pugh C. A técnica consiste na punção por agulha fina da lesão,
guiada pela ultra-sonografia abdominal (USGA) ou pela tomografia computadorizada
(TC), e injeção de álcool absoluto em seu interior. A destruição das células tumorais
ocorre por uma combinação de desidratação celular, necrose de coagulação e
trombose vascular seguida de isquemia tissular. A sobrevida dos pacientes após a
alcoolização depende do número e do tamanho das lesões e do grau de disfunção
hepatocelular. A expectativa de vida, segundo Livraghi et al.(Livraghi 1995),
assemelha-se àquela da cirurgia em pacientes com tumores únicos em pacientes
com cirrose Child-Pugh A; em três anos a sobrevida chega a 79% e em 5 anos a
47%. No entanto, nos pacientes Child-Pugh C a sobrevida em 3 anos foi de somente
12% e de zero em cinco anos. Apesar dos resultados favoráveis com a alcoolização,
a ressecção cirúrgica, quando possível, ainda é o método de escolha. Assim como
em outras modalidades terapêuticas locais, apesar da razoável sobrevida, a taxa de
recidiva tumoral é de aproximadamente 50% em 2 anos (Castels 1993, Isobe 1994).
A ablação do nódulo através da rádio-freqüência tem sido utilizada em
alguns centros, tendo as mesmas indicações da alcoolização percutânea. Tem como
vantagem o número reduzido de sessões para se obter a necrose tumoral e uma
possível maior eficácia; necessita, todavia, de equipamento especializado e de alto
custo. Estudo recente (Brillet 2006) demonstra eficácia em produzir necrose total do
nódulo neoplásico através da análise histopatológica do fígado explantado, ainda
que tenham surgido nódulos neoplásicos satélites após o procedimento, surgimento
que não trouxe interferência no prognóstico pós-transplante.
A QETA é uma combinação de quimioterapia loco-regional e embolização
tumoral. O procedimento, utilizado inicialmente a partir do final da década de 70
22
(Yamada 1983), consiste na administração pela artéria hepática, através de
canulação pela artéria femoral, de um contraste iodado (lipiodol) que tem alta
afinidade pelo tecido hepático tumoral, associado a agentes citotóxicos como a
doxorrubicina, a cisplatina e a mitomicina C. Após a injeção da mistura, procede-se a
administração de uma agente para a embolização da artéria, visando a necrose
tumoral; utilizamos, mais comumente o Gelfoam
(gelatina absorvível) ou partículas
de PVA (polivinil álcool). Em geral, realiza-se a embolização seletiva (segmentar ou
subsegmentar), o que permite haver menos dano ao fígado adjacente não tumoral.
O procedimento não é isento de riscos, podendo, após o procedimento, ocorrer dor
abdominal, colecistite isquêmica, o agravamento da disfunção hepatocelular, a
trombose ou a dissecção da artéria hepática. A morbidade estimada é de cerca de
5% e a mortalidade pode alcançar os 5% nos pacientes com cirrose avançada. O
efeito da quimioembolização, como tratamento primário do CHC, na sobrevida dos
pacientes é controverso (Groupe d’étude et de traitement du carcinome
hepatocellulaire 1995), apesar de tal afirmação ser questionável atualmente (Llovet
2002(a))porém é consensual a sua utilidade como terapêutica paliativa em pacientes
com grandes massas tumorais com dor ou sintomas compressivos ou para o
controle local da doença em pacientes que aguardam um órgão na fila do
transplante hepático (Graziadei 2003). Em locais com curto tempo de espera para
um órgão, como a Espanha, a QETA não demonstrou impacto em aumento da
sobrevida pós-transplante ou redução da recorrência do tumor, entretanto também
não houve relato de aumento da incidência de complicações trans ou pós-
operatórias decorrentes do procedimento (Saborido 2005).
Recentemente tem-se utilizado uma nova técnica de embolização arterial
hepática, usando partículas (microesferas) de Yttrium-90 (Kulik 2005)- nesse
23
procedimento associa-se a embolização com a radiação beta na tentativa de
redução do tamanho tumoral ou alentecimento de sua progressão. Entretanto tal
procedimento é ainda muito recente, havendo ainda necessidade de maior
experiência e utilização do método para atestarmos sua eficiência.
O CHC é um tumor pouco radiossensível. A radioterapia não tem qualquer
papel no tratamento da doença, exceto para controle local de eventuais metástases
com sintomas de dor ou compressão (Aguayo 2001).
A quimioterapia sistêmica também tem ação limitada no tratamento do CHC,
devendo somente ser utilizada em pacientes com doença extra-hepática,
preferencialmente em protocolos de pesquisa (Aguayo 2001). Mesmo o advento de
novas drogas-incluindo aí o uso de drogas com ação em nível molecular (erlotinib,
sorafenib, bevacizumab) não trouxe qualquer benefício significativo no aumento da
sobrevida dos pacientes com CHC avançado (Zhu 2006) O uso de quimioterapia
adjuvante ou neoadjuvante ao TH é também controverso com resultados conflitantes
na literatura (Mulcahy 2005, Soderdhal 2006).
Outras alternativas terapêuticas para o CHC têm sido estudadas.
Antagonistas de receptores hormonais como o octreotídeo e o tamoxifeno já
demonstraram ser inefetivos (Castells 1995, Kouroumalis 1998) Drogas com ação
anti-angiogênicas como a talidomida, citocinas, terapêuticas gênicas e novos
quimioterápicos têm sido testados no intuito de termos, em futuro próximo, uma
terapia mais efetiva para esta doença (Beaugrand 2005). Provavelmente neste
futuro, a associação de modalidades terapêuticas terá importante papel no controle
da doença e na melhora da sobrevida.
Tão importante quanto o tratamento é a prevenção do CHC. Esta prevenção
passa pelo controle das hepatites B e C e pela redução do consumo de bebidas
24
alcoólicas. Espera-se que a vacinação em massa para a hepatite B, o uso dos novos
interferons peguilados na hepatite C e, sobretudo, da maior atenção dos
profissionais de saúde na detecção precoce desta doença tenham impacto na
redução da incidência e da mortalidade atribuída ao CHC.
3.2.1 O transplante hepático como tratamento do carcinoma hepatocelular
Ao discutirmos as opções de tratamento do CHC, o transplante hepático tem
papel de destaque. Esta modalidade apresenta algumas vantagens sobre a
ressecção: a) pode ser utilizado em pacientes com má função hepática; b) o tumor e
cirrose são tratados ao mesmo tempo. Os resultados iniciais do tratamento de
neoplasias malignas hepáticas, entre elas o CHC, através do TH que incluíam
tumores em diversos estágios não eram bons. A taxa de sobrevida inicial variava
entre 6% e 15% em 5 anos (O´Grady 1988, Ringe 1991). As séries iniciais
exclusivas do tratamento do CHC com o TH de diversos estádios também
mostraram resultados decepcionantes (Iwatsuki 1991, Ringe 1991, Bismuth 1993,
Moreno 1995) - ver Tabela 3.
A experiência com os tumores incidentais (aqueles que são verificados nos
fígados explantados, sem diagnóstico prévio), em geral pequenos, demonstrou uma
sobrevida de 85% e uma taxa muito baixa de recorrência (Iwatsuky 1991, Adham
1998). Resultados tão diferentes entre os tumores pequenos, assintomáticos, e
tumores avançados podem ser explicados pela diferença de tamanho dos tumores,
ou seja, estudos em que se selecionaram tumores incidentais ou de pequeno
volume tiveram resultados de sobrevida semelhante aos estudos de sobrevida em
pacientes com cirrose sem tumor. Fica claro que a seleção dos pacientes,
25
principalmente no que concerne ao tamanho tumoral, é fundamental para o sucesso
do transplante hepático no tratamento do CHC.
Tabela 3 Primeiras séries de transplante hepático no tratamento do CHC
Sobrevida
Autor N Estadiamento Recorrência
3 anos 5 anos
Ringe et al. 1991 61 80% > 5cm 15% 15%
Iwatsuki et al. 1991 105
35% invasão portal
75% multinodular
43% 39% 36%
Bismuth et al. 1993 60
50% > 3 nódulos
50% sintomáticos
17% invasão portal
54% 49% -
Moreno et al. 1995 38 25% invasão portal 32% 67% 48%(60% T4)
Estudo com 120 pacientes com cirrose hepática e CHC mostrou que os
indivíduos com 3 pequenos nódulos (< 3cm) tiveram excelente sobrevida (83% em
três anos) quando comparados àqueles tratados pela ressecção cirúrgica-18% em
três anos (Bismuth 1993). Um outro grande estudo, de Mazaferro e colaboradores
em 1996 (Mazaferro 1996), demonstrou que pacientes com CHC único menor que
5cm ou até três nódulos, todos menores que 3cm, têm uma sobrevida de 85% e uma
taxa de sobrevida livre de tumor de 92% em quatro anos. Estudo de Llovet em 1999
(Llovet 1999) utilizando os critérios de Mazaferro et al. (Mazaferro 1996) no
tratamento do CHC, mostrou sobrevida em um ano de 82% e de 69% em cinco
anos. Vemos então que o número e o tamanho das lesões têm significativo impacto
quando utilizamos o TH no tratamento do CHC. Estudos em que o limite de lesões
do CHC era de menos de 3 lesões de até 3 cm cada ou uma lesão única de 5 cm
(critério restritivo) mostraram sobrevida semelhante aos pacientes transplantados
26
com cirrose hepática sem neoplasia (Bismuth 1993, Mazaferro 1996, Llovet 1999 e
Jonas 2001) (Tabela 4).
Tabela 4 Prognóstico de pacientes com CHC transplantados utilizando o critério
restritivo
Sobrevida
Autor N Recorrência
1 anos 5 anos
Mazaferro et al. 1996 48 8% 84% 74% (4 anos)
Bismuth et al. 1999 45 11% 82% 74%
Llovet et al. 1999 79 4% 86% 75%
Jonas et al. 2001 120 16% 90% 71%
Hoje sabemos que tumores maiores que 5 cm, a presença de invasão
vascular e o grau de diferenciação histológica têm influência na sobrevida pós-
transplante (Shimoda 2004, Zavaglia 2005), além do número de nódulos, sendo que
os dois primeiros fatores são contra-indicações atuais ao tratamento através do TH.
O estudo de Shimoda et al. (Shimoda 2004) em que foi analisada exclusivamente
uma coorte de pacientes transplantados com cirrose secundária à hepatite C mostra
que a quimioembolização neoadjuvante, além da quimioterapia sistêmica, teve
impacto positivo significativo na sobrevida pós-transplante. É discutível ainda se os
limites, de tamanho e de número de nódulos, são definitivos ou se poderão ser
ampliados no futuro.
27
3.3 A taxa de exclusão (“drop out”) na lista de espera pelo transplante
Nos centros transplantadores com longo tempo de espera, a taxa de
exclusão (“drop out”) em lista é um importante limitador no sucesso terapêutico do
CHC através do TH. As taxas de exclusão podem alcançar até 20% a 30% em um
ano (Yao 2003, Maddala, 2004), sendo que em muitos centros, antes da
implantação do escore MELD como sistema de alocação de fígados, o número de
pacientes transplantados por CHC se iguala ao número de pacientes excluídos da
lista por progressão de doença ou óbito.
Os fatores que parecem se relacionar com uma maior taxa de exclusão
durante o tempo de espera são: nível sérico de AFP > 200 ng/ml, tumores > 3 cm de
diâmetro, falha no tratamento pré-transplante e tempo de dobra tumoral menor que 6
meses (Llovet 2003). Outro estudo (Maddala 2004), onde o tempo de espera médio,
entretanto, era de cerca de 6 meses, mostrou benefício no uso da quimiembolização
pré-transplante. Contudo, somente estudos observacionais foram feitos para
demonstrar benefício do tratamento pré-TH (Majno 1997, Llovet 1998, Maddala
2004, Todo 2004), seja através de métodos percutâneos, seja através da
quimioembolização. Faz-se necessário, portanto, a realização de estudos
prospectivos, controlados para que se confirme a utilidade destes tratamentos
adjuvantes.
Estudo recente (Lesurtel 2006, Schwartz 2006), através de metanálise,
demonstra a ausência de trabalhos consistentes que confirmem o benefício do uso
da QETA seja em melhorar a taxa de sobrevida pós-TH seja em reduzir a taxa de
exclusão em fila. Esta análise mostra, contudo, que o procedimento é seguro,
quando bem indicado, sem aumentar as complicações pós-TH.
28
A aplicação do escore MELD em nosso país, onde o paciente com
diagnóstico de CHC maior que 2 cm recebe inicialmente 20 pontos, pode reduzir
significativamente o tempo de espera em fila dos pacientes com tumor. Contudo,
devido às baixas taxas de captação de órgãos vistas em nosso país, sobretudo
quando comparadas com outros países, a possibilidade de um paciente com
diagnóstico de CHC ter tempo de espera em fila que exceda 1 ano não é tão remota.
Outras alternativas como o TH intervivos, o uso do transplante “dominó”, a
maior utilização de fígados “marginais” e o transplante “split” são potenciais soluções
na tentativa de minimizarmos ainda mais o tempo de espera.
3.4 O escore MELD
O MELD é um escore inicialmente idealizado para a avaliação de
mortalidade em curto prazo 3 meses de pacientes com hepatopatia
compensada e descompensada que seriam submetidos à colocação de TIPS
(“Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt”- derivação portosistêmica
intrahepática transjugular) (Malinchoc 2000, Salerno 2002) e que após 27 de
fevereiro de 2002 foi adotado nos Estados Unidos como critério de alocação de
órgãos em todo seu território.
O MELD consiste na avaliação de três variáveis laboratoriais bilirrubina
total, creatinina sérica e o INR (“international normalized ratio”) do tempo de
protrombina (TAP) que se correlacionam significativa e independentemente com o
prognóstico de pacientes com cirrose hepática na análise multivariada. O MELD é
calculado através de fórmula:
(Escore MELD = 10 {0.957 Ln(Scr) + 0.378 Ln(Tbil) + 1.12 Ln(INR) + 0.643})
29
Que utiliza as três variáveis supra-citadas e que pontua de 6 a 40, ou seja,
categoriza 34 graus de gravidade contra os 11 graus do escore Child Pugh.
O MELD se mostrou, no mínimo, tão eficaz ao escore de Child Pugh em
avaliar o prognóstico em curto prazo desses pacientes com cirrose hepática.
Ressaltamos que o escore de Child Pugh nunca foi validado prospectivamente por
estudos clínicos controlados e que tem entre suas variáveis dois critérios que podem
estar sujeitos a avaliações subjetivas (grau da ascite e da encefalopatia). O MELD já
foi validado em diversos estudos (Wiesner 2001, Brown Jr. 2002) e demonstrou
significativo impacto na redução do tempo de espera em lista sem conseqüente
aumento da mortalidade pós-transplante, já que os pacientes com maior escore,
mais graves, portanto, teriam prioridade para receber os enxertos.
A partir de 30 de junho de 2006 o MELD passou a ser utilizado como critério
de alocação de órgãos em substituição a ao critério puramente cronológico em todo
o território brasileiro (ver ANEXO 4); exceção feita aos casos de insuficiência
hepática fulminante (pelos critérios do King’s College ou de Clichy), de anepatia por
trauma, de trombose precoce da artéria hepática pós-transplante hepático e de não-
função primária do enxerto.
Em relação aos pacientes com diagnóstico de CHC, estes têm prioridade na
alocação dos órgãos desde que tenham tumor maior ou igual a dois cm, dentro dos
critérios de Milão, com diagnóstico baseado nos critérios de Barcelona (Bruix 2001)
e sem indicação de ressecção (há necessidade dos pacientes para serem inscritos
de pontuarem, no mínimo, 7 pontos na classificação de Child Pugh). Nestes
pacientes o valor mínimo do MELD será de 20. Caso o paciente com CHC não seja
transplantado em 3 meses, sua pontuação passa automaticamente para MELD 24; e
em 6 meses, para MELD 29.
4 OBJETIVOS
4.1 Geral
Estudar o prognóstico pré e pós-transplante de pacientes com cirrose
associada à hepatite crônica viral complicada por carcinoma hepatocelular listados
para transplante hepático em um centro na cidade do Rio de Janeiro.
4.2 Específicos
a) Primários
• Descrever o prognóstico de pacientes com hepatite viral crônica
complicada por CHC quanto à sobrevida e quanto à progressão da
doença neoplásica, após a admissão no programa de transplante
hepático do HUCFF.
• Comparar a sobrevida de pacientes transplantados com CHC
secundário à cirrose por hepatite viral com pacientes transplantados
com cirrose viral B ou C sem neoplasia.
b) Secundários
• Identificar fatores possivelmente associados à exclusão da lista de
espera para o transplante hepático por óbito ou progressão da doença
neoplásica.
• Analisar a influência de diferentes co-variáveis sobre o prognóstico após
transplante hepático em pacientes com hepatite viral crônica B ou C.
5 PACIENTES E MÉTODOS
5.1 Desenho do estudo
Estudo retrospectivo de coorte. Após a obtenção dos dados, optamos por
realizar dois subprojetos:
• o primeiro visando analisar a taxa de exclusão em fila de transplante
hepático e suas variáveis em pacientes com CHC;
• e o segundo analisando as taxas de sobrevivência de pacientes
transplantados com e sem o diagnóstico de CHC.
5.2 Critérios de inclusão
Pacientes com diagnóstico de cirrose hepática secundária a hepatite viral B
ou C complicada por CHC, listados para TH entre junho de 1998 até 31 de dezembro
de 2004 e que foram seguidos até 31 de dezembro de 2005. Para análise da
sobrevida após o TH foram também incluídos os pacientes submetidos ao TH por
cirrose associada à hepatite viral crônica pelos vírus B e/ou C, sem diagnóstico pré-
operatório de CHC, no mesmo período.
Como critérios de indicação de TH para pacientes com carcinoma
hepatocelular adotamos os critérios de Milão (Mazaferro 1996), utilizados
atualmente na maior parte dos serviços transplantadores do mundo e também pelo
MS brasileiro: até 3 nódulos neoplásicos, todos menores que 3cm, ou uma massa
única de até 5cm. Importante ressaltar que houve alguns pacientes transplantados
32
com nódulos que excediam esse limite. Estes transplantes ocorreram porque a
regulamentação oficial do MS limitando os transplantes hepáticos aos critérios de
Milão data de março de 2002.
5.3 Critérios de exclusão
Pacientes candidatos ao TH com CHC não associado à cirrose por hepatites
B ou C.
5.4 Definições
O diagnóstico de CHC foi realizado através da análise cito ou histopatológica
dos nódulos submetidos à biópsia ou através dos seguintes critérios: lesão focal em
fígado cirrótico com sinais de hipervascularização arterial em dois métodos de
imagem: USGA, TC helicoidal de abdômen, RNM (ressonância nuclear magnética)
de abdômen ou arteriografia hepática; ou por somente um método de imagem
quando a AFP sérica fosse maior que 400ng/ml (Bruix 2001).
O diagnóstico de cirrose hepática foi feito através da análise histopatológica
de um fragmento de biópsia hepática ou quando o paciente apresentava
concomitantemente sinais clínicos e laboratoriais de hipertensão portal e disfunção
hepatocelular, por exemplo: esplenomegalia, varizes esofagianas, gastropatia portal,
ascite, teleangiectasias, eritema palmar, TAP (tempo e atividade de protrombina)
prolongado, hipoalbuminemia, encefalopatia etc.
33
5.5 Rotina de imunossupressão
O esquema imunossupressor utilizado em nosso serviço consistiu em
ciclosporina e corticoesteróides até maio do ano 2001, quando passamos a utilizar o
tacrolimus associado aos corticoesteróides; a partir desta época também passamos
a fazer a retirada do corticóide três meses após o TH.
5.6 Protocolos para os tratamentos paliativos locais
A maior parte dos pacientes com diagnóstico de CHC foi tratada através de
pelo menos um dos métodos disponíveis em nosso Hospital: QETA, alcoolização,
ablação por rádio-freqüência. A descrição dos métodos e seus resultados
encontram-se no Anexo 5.
5.7 Coleta de dados
Os dados foram obtidos a partir dos prontuários médicos, das fichas de
seguimento especificamente desenhadas para candidatos ao transplante hepático e
de consultas aos arquivos do programa Rio Transplante (órgão oficial da Secretaria
Estadual de Saúde do estado do Rio de Janeiro que regulamenta e fiscaliza a
doação, a captação e a utilização de órgãos no estado), avaliando-se os seguintes
parâmetros (ver ANEXO 3):
• sexo;
• cor;
• data de nascimento;
34
• etiologia da hepatopatia;
• idade na data da listagem para o TH e na data doTH;
• data da listagem para o TH;
• data do diagnóstico de CHC.
• data do TH;
• escore de Child-Pugh nas datas de listagem e do TH;
• escore MELD na época do transplante sem a pontuação extra dada aos
pacientes com diagnóstico de CHC - obtivemos os dados do prontuário
para cálculo do escore em exames laboratoriais realizados no período
de até 3 meses anteriores ao TH;
• tipo de tratamento local para o CHC empregado (data e o número de
sessões);
• número e tamanho dos nódulos tumorais no momento do diagnóstico do
CHC, indicando o método de imagem utilizado na mensuração;
• AFP na data de listagem para o transplante.
• ocorrência de complicações nos pacientes que se submeteram a
tratamento local;
• data e motivo da exclusão da lista de TH, quando for o caso;
• presença de neoplasia incidental nos explantes de pacientes sem
diagnóstico pré-operatório de CHC;
• aspecto histopatológico dos explantes hepáticos: grau de involução dos
nódulos diagnosticados no pré-operatório e tratados com QETA,
alcoolização ou ablação por rádio-freqüência; presença de novos
nódulos; presença de invasão microvascular;
• ocorrência de recidiva tumoral com a data do seu diagnóstico;
35
• data e causa do óbito quando for o caso.
5.8 Desfechos
• Óbito após o TH;
• recidiva tumoral após o TH;
• exclusão da lista de TH por óbito ou progressão da neoplasia. Foram
excluídos da lista por progressão da neoplasia, os pacientes com sinais
de invasão vascular na TC de abdômen (trombose portal ou de veias
hepáticas sugestivas radiologicamente de invasão tumoral) ou
metástases extra-hepáticas demonstradas através de métodos
radiológicos ou pela cintilografia. Além disso, no momento da
laparotomia, em caso de haver doença disseminada na cavidade
peritoneal o procedimento era interrompido e o paciente excluído da
lista. Os pacientes com diagnóstico de CHC eram informados de
antemão da possibilidade de exclusão da fila ou do cancelamento da
cirurgia em caso de evidências de progressão da patologia.
5.9 Análise estatística
Os resultados das variáveis categóricas são descritos em números absolutos
e percentuais. As variáveis numéricas são descritas pela mediana e intervalo
interquartil (IIQ).
A comparação das distribuições de variáveis categóricas empregou os testes
do qui-quadrado ou exato de Fisher. No caso das variáveis numéricas empregou-se
36
o teste de Mann-Whitney.
A probabilidade de exclusão (“drop-out”) da lista de espera para transplante
de pacientes com cirrose por hepatite viral crônica complicada por CHC foi estimada
pelo método de Kaplan-Meier. O mesmo método foi utilizado para obter-se a
estimativa não ajustada da probabilidade de sobrevida após transplante hepático de
pacientes com cirrose por hepatite viral crônica com ou sem CHC. Neste último
caso, a comparação das curvas de sobrevida obtidas foi realizada através do teste
log-rank.
Para a análise dos fatores associados à exclusão da lista de transplante e à
sobrevivência após o transplante, elaboramos modelos uni e multivariados através
do método de regressão de Cox. As variáveis numéricas foram transformadas em
variáveis categóricas para inclusão nestes modelos. Como ponto de corte para a
definição das categorias destas variáveis, se utilizou o valor que maximizava a razão
de log-verossimilhança na análise univariada. Excetua-se a variável alfa-feto-
proteína que foi estratificada em categorias com base no valor mediano observado
entre os casos estudados. A presunção de proporcionalidade dos riscos ao longo do
tempo foi verificada com a construção de curvas de log (-log) sobrevivência para
todas as variáveis estudadas. A inspeção destas curvas mostrou que todas as
variáveis analisadas atendiam a este pré-requisito para a utilização do método de
Cox. Na descrição dos resultados das análises pelo método de regressão de Cox,
apresentam-se a estimativa de hazard ratio (razão das funções de risco) associada a
cada variável, bem como o seu intervalo de confiança de 95% .
Foram selecionadas para inclusão nos modelos multivariados de Cox, as
variáveis associadas a p<0,15 nos modelos univariados. Na análise do risco de
exclusão em lista, todas as variáveis selecionadas foram mantidas nos modelos
37
multivariados analisados, conforme procedimento pormenorizado na seção dos
resultados. No caso da análise de sobrevivência após TH, utilizamos a técnica de
regressão por passos, anterógrada, mantendo em todos os modelos analisados a
variável “CHC”, tendo em vista que a principal hipótese daquela fase do estudo era
que a presença de CHC influía significantemente na sobrevida pós-transplante.
Além disso, mantivemos no modelo final de análise da sobrevivência pós-operatória
apenas as variáveis associadas a um p<0,10, de acordo com o teste da razão de
log-verossimilhança.
Foram considerados estatisticamente significantes os resultados associados
a um erro α < 5% em teste bicaudal. Os dados coletados no estudo foram
armazenados em banco de dados EPI-INFO 6.04 (CDC, Atlanta, EUA). A análise
dos dados foi feita com a utilização do programa estatístico SPSS versão 12.0
(SPSS Inc., Chigago, Illinois, EUA).
5.10 Aspectos éticos
O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (processo
057/05) do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho. Tendo em vista o caráter
observacional e retrospectivo do estudo, e a conseqüente impossibilidade de
obtenção da autorização dos pacientes que já haviam falecido, foi autorizada a
dispensa do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.
6 RESULTADOS
Avaliamos um total de 159 pacientes no período de análise - ver Tabela 5.
Nesse número incluem-se 76 indivíduos com diagnóstico de CHC na
listagem e 83 pacientes com cirrose por hepatite viral crônica que foram incluídos na
análise de sobrevivência pós-transplante.
Havia 106 pacientes do sexo masculino (67%) e 53 pacientes do sexo
feminino. Houve predomínio da cor branca -127 pacientes (80%); 30 pacientes eram
negros ou pardos e 2 pacientes da cor amarela. Do total de pacientes estudados,
140 (88%) tinham como etiologia da cirrose o vírus da hepatite C, sendo que em 29
deles havia concomitância de outra etiologia para a hepatopatia, predominando o
alcoolismo. Em 17 (10,7%) pacientes a etiologia da cirrose era o vírus da hepatite B,
havendo 5 pacientes com diagnóstico associado de etilismo. Houve dois pacientes
(1,3%) com infecção por ambos os vírus.
O resultado dos métodos terapêuticos neoadjuvantes utilizados até o
transplante e os seus resultados estão descritos no Anexo 5.
A partir da coleta e da análise dos dados, dividimos nossos resultados em:
• análise do prognóstico na lista de espera para TH, onde
demonstraremos as variáveis relacionadas à taxa de exclusão dos 76
pacientes listados com diagnóstico de CHC. Incluem-se nessa análise
44 pacientes não transplantados até a data final do período de
avaliação e 32 pacientes efetivamente transplantados;
• análise do prognóstico após o TH, onde analisaremos a comparação
da sobrevivência pós-transplante entre os pacientes com CHC e os
39
demais com cirrose secundária às hepatites crônicas virais sem CHC.
Incluímos nesta análise 115 casos, 83 pacientes transplantados com
cirrose hepática sem diagnóstico associado de CHC e 32 pacientes
com diagnóstico de CHC que alcançaram o TH.
Tabela 5 Dados gerais da amostra avaliada (n 159).
Variável n(%)
Sexo
Masculino
Feminino
106(67%)
53(33%)
Idade mediana (anos)
56,2
Hepatocarcinoma na listagem
Sim
Não
76(48%)
83(52%)
Cor
Branca
Não-branca
127(80%)
32(20%)
Etiologia da cirrose
Hepatite C
Hepatite B
Hepatite B e C
140(88%)
17(10,7%)
2(1,3%)
6.1 Resultados da análise do prognóstico dos pacientes na lista de espera
para transplante hepático
Entre os 76 pacientes incluídos nesta fase do estudo houve predomínio do
sexo masculino com 53 pacientes (70%) e da cor branca com 57 pacientes (75%). A
mediana da idade foi de 56,5 anos (IIQ 50 a 61,5 anos). Havia 64 (85%) pacientes
com diagnóstico de hepatite C e 12 com diagnóstico de hepatite B. Nesta amostra
40
de pacientes exclusivamente com diagnóstico de CHC não verificamos nenhum caso
de co-infecção VHB e VHC. A mediana da AFP sérica encontrada nesses pacientes
foi de 48 ng/ml (IIQ 9,7 a 272 ng/ml) com dosagem mínima de 1,3 ng/ml e máxima
de 11319 ng/ml. Na revisão dos prontuários destes 76 pacientes foi possível
encontrar a AFP sérica dosada na época da listagem em somente 43 pacientes.
Dentre os 74 pacientes em que obtivemos o cálculo da classificação de Child Pugh,
a maioria se classificava como Child Pugh A- 35 pacientes (47%). Tivemos 28
pacientes (38%) classificados como Child Pugh B e 11 (15%) como Child Pugh C. A
tabela 6 mostra resumidamente os dados clínicos e laboratoriais dos pacientes
avaliados.
Dos 76 pacientes avaliados constatamos que em 10 casos (13,2%) não
houve qualquer tipo de tratamento antes do transplante; desses 10 pacientes não
tratados, somente 02 foram transplantados- um deles recebeu fígado “marginal”
tendo, portanto, curto tempo de espera em fila. Entende-se por “fígado marginal”
aquele orgão com risco de não funcionamento primário devido a fatores como
esteatose significativa, tempo prolongado de choque no doador, anti-HBc positivo,
hipernatremia etc. Esses órgãos eram oferecidos a pacientes com grave disfunção
hepatocelular mal colocados na lista de espera.
Em 10 pacientes (13,2%) o tratamento foi a ressecção cirúrgico-considerado
como tratamento, inicialmente, curativo. Em 06 desses pacientes foi realizada QETA
neoadjuvante. Do total de pacientes operados, somente 03 (30%) foram
transplantados; todos os 03 casos submetidos à QETA neoadjuvante a ressecção
cirúrgica.
Os 56 pacientes restantes foram submetidos a algum tipo de tratamento
paliativo para o CHC. Consideramos a QETA, a alcoolização e a ablação por rádio-
41
freqüência como tratamentos paliativos neoadjuvantes ao TH. Desses 56 pacientes
avaliados, 50 (89,3%) submeteram-se a somente uma modalidade terapêutica, em 5
pacientes (8,9%) dois tratamentos e em 1 paciente (1,8%) foram administradas 3
modalidades de tratamento.
A maior parte dos pacientes foi submetida ao tratamento com QETA. Dos 56
indivíduos submetidos ao tratamento pré-transplante 51 (91%) foram tratados
através da QETA; o procedimento foi, em geral, bem tolerado, havendo poucos
casos de agravamento da função hepática após o procedimento. Consideramos o
surgimento ou agravamento da ascite, o surgimento ou agravamento da
encefalopatia porto-sistêmica (EPS) ou o surgimento ou agravamento da icterícia
como complicações graves. Houve, em nosso estudo, 07 casos de surgimento ou
piora da ascite, 05 casos de surgimento ou piora da EPS e 04 pacientes com
surgimento ou piora da icterícia. A complicação mais freqüentemente registrada foi a
dor abdominal, em 29 casos. Importante ressaltar que não houve relatos pela equipe
cirúrgica de dificuldades técnicas na anastomose arterial durante o transplante,
houve somente um caso de trombose arterial nos pacientes submetidos à QETA. Do
total de 56 pacientes tratados, 39 foram submetidos exclusivamente à QETA.
Dos 51 pacientes tratados através da QETA, 25(49%) alcançaram o TH;
desses 25 casos, a QETA foi o tratamento exclusivo em 18 casos. Em 03 casos a
QETA foi associada à alcoolização, sendo que em 01 caso a alcoolização foi a
opção terapêutica escolhida devido a trombose da artéria hepática durante uma
sessão de QETA, inviabilizando novas sessões do tratamento. Em um único caso a
QETA associou-se a ablação por rádio-freqüência.
A alcoolização foi utilizada em 09 pacientes (16%) como terapêutica única
até o TH ou associada ao tratamento multimodal. A ablação por rádio-freqüência foi
42
utilizada em 3 pacientes (5,3%); em 02 pacientes como terapêutica isolada e em 01
paciente associada a alcoolização. Não houve casos de disseminação do tumor no
trajeto da agulha nem na alcoolização, nem na ablação por rádio-freqüência.
Dos 32 pacientes com diagnóstico de CHC que alcançaram o TH, em 2
deles não houve qualquer tratamento antes do procedimento. Três pacientes foram
submetidos à ressecção cirúrgica antes do transplante, todos com QETA associada
antes da cirurgia. Sete pacientes foram tratados através da alcoolização, sendo que
em três casos houve associação com a QETA e em 4 casos a alcoolização foi o
tratamento exclusivo. Tivemos ainda 2 pacientes tratados através da ablação por
rádio-freqüência, em um deles se associou também a QETA. Finalmente, a QETA foi
o tratamento exclusivo em 18 pacientes (56,3%) antes do TH.
43
Tabela 6 Demonstração dos dados demográficos e clínicos dos 76 pacientes
com diagnóstico de CHC avaliados no pré-transplante
Variável
CHC
n (%)
Sexo
Masculino
Feminino
53(70%)
23(30%)
Idade mediana (anos) (IIQ)
56,5 (50-61,5)
Cor
Branca
Não-branca
57(75%)
19(25%)
AFP (ng/ml) mediana (IIQ)
48(9–272)
Child-Pugh
A
B
C
35(47%)
28(38%)
11(15%)
Etiologia da cirrose
Hepatite C
Hepatite B
64(85%)
12(15%)
AFP (alfafetoproteína); IIQ= intervalo inter-quartil
No período de análise tivemos 33 pacientes excluídos da lista de espera: 21
por óbito, 11 por progressão tumoral e em 1 paciente houve perda de seguimento.
Onze pacientes continuavam listados aguardando um órgão ao final do período de
avaliação. Do total de pacientes listados com diagnóstico de CHC avaliados no
período do estudo, verificamos que a taxa de exclusão em fila no período de 12
meses foi de 26%, sendo que a mediana de tempo para exclusão foi de 29 meses
(Figura 1).
44
0,00 10,00 20,00 30,00 40,00
seguimento em lista (meses)
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Figura 1 Curva de sobrevivência dos 76 pacientes até a exclusão da lista de espera para o
transplante em pacientes com hepatite viral crônica e carcinoma hepatocelular (Kaplan Meier).
Na análise univariada, dos fatores relacionados ao risco de exclusão da lista
(Tabela 7) não observamos associação estatisticamente significante entre a taxa de
exclusão e as variáveis demográficas estudadas. Da mesma forma, não observamos
associação estatisticamente significante entre a taxa de exclusão e a etiologia da
hepatite viral ou com a realização prévia de ressecção cirúrgica.
Entretanto a classificação de Child Pugh no momento da listagem associou-
se significantemente ao risco de exclusão em lista de espera (Figura 2). Os
pacientes listados com classificação Child Pugh C tiveram alta taxa de exclusão
45
quando comparados com os pacientes com escore Child Pugh A ou B. Houve,
também, forte associação estatística entre o risco de exclusão da lista e apresentar
nível de AFP maior ou igual a 48 ng/ml; nesses pacientes a taxa de exclusão em 12
meses foi de 55% comparados com 21% nos pacientes com nível sérico de AFP
menor que 48 ng/ml (Figura 3). Além disso, nos pacientes inscritos fora dos critérios
de Milão observamos tendência a um pior prognóstico que se aproximou da
significância estatística (p=0,06). Do total de 76 pacientes estudados 15 (19,7%)
excediam os critérios de Milão quando listados para o TH. Destes 15 pacientes, 11
tinham lesão única maior que 5 cm e em 4 pacientes observamos número de lesões
maiores que 3 —CHC multinodular. Nenhum destes pacientes apresentava,
entretanto, sinais de invasão vascular quando avaliados pelos métodos de imagem
disponíveis. O percentual de pacientes excluídos 12 meses após a listagem foi de
20% entre os pacientes que preenchiam os critérios de Milão e de 47% para
pacientes que não preenchiam os critérios de Milão. O tempo mediano para
exclusão da lista de pacientes que preenchiam estes critérios foi de 30 meses,
enquanto dos pacientes que não preenchiam estes critérios foi de 18 meses (Figura
4). Quando separamos, no grupo que excedia os critérios de Milão, aqueles
indivíduos com lesão única maior que 5cm, observamos que o percentual de
exclusão em 12 meses foi de 55% contra um percentual de 21% nos demais
pacientes no mesmo período de tempo (Figura 5).
Diferentes modelos estatísticos foram elaborados na análise multivariada.
Isto se deve ao fato de que apenas 43 pacientes dispunham de dosagem do nível de
AFP no momento da listagem, uma das variáveis mais fortemente associadas ao
prognóstico em lista de espera. Como o ajuste por esta variável determina a
exclusão dos 33 pacientes que não possuem este dado (43% da amostra estudada)
46
no modelo multivariado, deve-se admitir a possibilidade de introdução de viés nos
resultados, além da esperada redução da potência estatística. Assim, no primeiro
modelo elaborado (modelo A, tabela 8), não houve ajuste pela variável e todos os 76
pacientes listados com CHC foram analisados. Neste modelo, observou-se que a
presença de lesão tumoral única maior que 5 cm (p=0,013) e possuir classificação
Child Pugh C no momento da listagem (p= 0,001) associaram-se significantemente
ao risco de exclusão. No segundo modelo (modelo B), foram excluídos os 33
pacientes sem dosagem sérica de AFP, sem, contudo, que esta variável fosse
incluída na análise. O objetivo desta análise era estimar em que grau a simples
exclusão destes 33 pacientes poderia modificar os resultados da análise
multivariada. Neste modelo, observou-se que a variável Child Pugh permaneceu
significantemente associada ao risco de exclusão, com uma moderada elevação do
hazard ratio atribuído à mesma (de 5,26 para 7,06). Houve, por outro lado, uma
moderada redução do hazard ratio (de 2,86 para 1,95) associado ao fato de possuir
nódulo maior que 5 cm no momento da listagem. Esta variável deixou de apresentar
associação estatisticamente significante com o risco de exclusão da lista. Por fim,
elaboramos o modelo C, incluindo a variável AFP. Observou-se, desta forma, que
possuir dosagem de AFP superior a 48 ng/ml no momento da listagem foi a única
variável independentemente associada ao risco de exclusão da lista. A variável
Child Pugh passou a apresentar tendência à associação estatística com nível de
significância limítrofe, com uma importante redução na estimativa do seu hazard
ratio, fatos que sugerem a ocorrência de “confundimento”. Finalmente, não houve
modificação expressiva nos resultados da variável “nódulo > 5cm” em relação ao
modelo B.
47
Tabela 7 Associação entre as variáveis estudadas e a sobrevivência pré-
transplante hepático. Resultados de análises univariadas pelo método de Cox
Variável Hazard ratio Intervalo de Confiança de 95% p
Cor 0,40
Branca 1,0
Não-branca 1,39 0,63-3,06
Sexo 0,45
Masculino 1,0
Feminino 1,53 0,32- 1,66
Idade 0,24
< 50 anos 1,0
> 50 anos 1,56 0,21 -1,49
Tipo de Infecção 0,27
Hepatite C 1,0
Hepatite B 0,57 0,20-1,67
Child-Pugh 0,003
A ou B 1
C 5,34 2,06-13,83
AFP* 0,005
< 48 ng/ml 1,0
≥ 48 ng/ml 8,55 1,91-38,22
Critérios de Milão 0,06
Preenchidos 1,0
Não-preenchidos 2,11 0,95-4,67
Nódulo > 5 cm 0,01
Não 1,0 1,3-6,7
Sim 2,94
Cirurgia pré-Tx** 0,16
Sim 1,0
Não 0,53 0,21-1,30
* Nesta variável somente foram avaliados 43 pacientes. **pré-transplante
48
0,00 10,00 20,00 30,00
seguimento em lista
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Child Pugh
A ou B
C
Figura 2 Sobrevivência até a exclusão da lista de espera para o transplante hepático em
pacientes com hepatite viral crônica e carcinoma hepatocelular, de acordo com a classificação Child-
Pugh do momento da listagem. p=0,03.
49
0,00 5,00 10,00 15,00 20,00 25,00
seguimento em lista (meses)
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Figura 3 Probabilidade estimada de sobrevivência até a exclusão da lista de transplante em
pacientes com hepatite viral crônica complicada por hepatocarcinoma de acordo com o nível de AFP
no início do seguimento. São incluídos na análise os 43 pacientes que apresentavam este dado
disponível. A linha vermelha indica os pacientes com nível superior a 48 ng/ml. A linha azul indica os
pacientes com nível igual ou inferior a 48 ng/ml. p=0,05.
50
0,00 10,00 20,00 30,00 40,00
seguimento em lista (meses)
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Figura 4 Sobrevivência até a exclusão da lista de espera para o transplante hepático em
pacientes com hepatite viral crônica e carcinoma hepatocelular. A linha vermelha indica o grupo de
pacientes fora dos critérios de Milão. p=0,06
51
0,00 5,00 10,00 15,00 20,00 25,00
seguimento em lista (meses)
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Figura 5 Sobrevivência até a exclusão da lista de espera para o transplante hepático em
pacientes com hepatite viral crônica e carcinoma hepatocelular. A linha vermelha indica o grupo de 11
pacientes fora dos critérios de Milão, por apresentarem uma lesão neoplásica maior que 5 cm. A linha
azul mostra a sobrevivência dos demais pacientes. p=0,01.
52
Tabela 8 Fatores Associados ao Risco de Exclusão da Lista de Espera de
Transplante Hepático em Pacientes com Hepatite Viral Crônica Complicada por
Carcinoma Hepatocelular
Modelos
Variáveis
A
HR (IC 95%)
p
B
HR (IC 95%)
p
C
HR (IC 95%)
p
Child Pugh na
listagem
0,001
0,004
0,096
A ou B 1,0 1,0 1,0
C 5,26 (2,02-13,7)
7,06 (1,87-26,7)
3,43 (0,80-14,7)
Nódulo > 5cm
0,013
0,29 0,19
Não 1,0 1,0 1,0
Sim 2,86 (1,25–6,53)
1,95 (0,57–6,72)
2,64 (0,63-11,07)
AFP
0,01
≤48 ng/ml 1,0
> 48 ng/ml 7,84 (1,64-37,4)
O modelo A inclui todos os 76 pacientes listados com carcinoma hepatocelular. Os modelos B e C
incluem apenas os pacientes que dispunham de dosagem de alfa-feto proteína no momento da
listagem.
HR – Hazard ratio; IC 95% - intervalo de confiança de 95%
6.2 Resultados da análise do prognóstico dos pacientes após o transplante
hepático
Foram incluídos nesta análise 115 pacientes com cirrose associada à
infecção crônica pelos vírus das hepatites B ou C abrangendo 32 indivíduos listados
com CHC que foram submetidos ao TH durante o período do estudo e outros 83
53
pacientes com cirrose secundária a hepatite viral sem diagnóstico pré-operatório de
CHC
Entre esses 83 pacientes houve 14 (17%) nos quais o exame histopatológico
do explante revelou a presença de neoplasia incidental (CHC não diagnosticado no
pré-operatório). Em 8 pacientes foram encontrados 4 ou mais nódulos. Não houve
nenhum nódulo incidental maior que 3 cm em nossa amostra. Em somente um
desses pacientes havia sinais de invasão vascular. O outro caso de invasão vascular
foi verificado em paciente com nódulo único. Um dos pacientes com invasão
vascular evoluiu para o óbito 2 meses após o TH sem sinais de recidiva tumoral e o
outro paciente teve recidiva em adrenal com invasão de veia cava inferior 20 meses
após o transplante.
Entre os 32 pacientes (28%) com diagnóstico pré-operatório de CHC,
incluíam-se 5 pacientes que não preenchiam os critérios de Milão na data da
listagem. O tempo mediano de espera em lista para estes 32 pacientes foi de 14,2
meses (IIQ: 9 a 25 meses). O escore MELD foi obtido em 104 dos 115 pacientes que
alcançaram o transplante.
A tabela 9 resume a distribuição dos dados demográficos e clínicos dos três
grupos distintos de acordo com a presença ou não de CHC clinicamente aparente ou
incidental. Houve predomínio do sexo masculino e da cor branca nos três grupos; a
principal etiologia da cirrose foi o vírus da hepatite C e a maior parte dos indivíduos
tinha escore MELD abaixo de 21.
A fim de possibilitar a análise estatística da relação entre a presença de
CHC e as variáveis analisadas, reunimos todos os pacientes com CHC, incluindo os
incidentais, em um único grupo. Os resultados destas análises estão expostos na
tabela 10. Observamos que a proporção de pacientes do sexo masculino era
54
significantemente maior no grupo com CHC que entre pacientes sem CHC. Não
observamos diferença significante em relação à distribuição das demais variáveis. O
tempo mediano de seguimento desses pacientes após o TH foi de 14 meses.
Durante o período de seguimento houve 10 óbitos (31%) entre os pacientes
com diagnóstico pré-operatório de CHC e 5 (36%) entre os pacientes com CHC
incidental. A comparação da sobrevida entre estes dois grupos de pacientes pelo
método de Kaplan-Meier não mostrou diferença estatisticamente significativa.
Enquanto entre os pacientes com diagnóstico pré-operatório de CHC a sobrevida em
12 e 48 meses foi, respectivamente, de 74% e 63% entre os pacientes com
neoplasia incidental, os resultados observados foram, respectivamente, de 78% e
55% (p=0,95, figura 6).
A recidiva tumoral foi observada em 2 dentre os 32 pacientes (6%) com
diagnóstico pré-operatório de CHC e 2 entre os 14 pacientes (14%) com neoplasia
incidental (p=0,57). Um dos pacientes no qual houve recidiva foi submetido à
ressecção cirúrgica antes do transplante; durante o TH, após a retirada do órgão,
observou-se nódulo tumoral aderido ao diafragma que foi, então, também
ressecado. Não houve diferença estatisticamente significativa na sobrevida livre de
tumor após 12 e 48 meses em pacientes com diagnóstico pré-operatório de CHC
(respectivamente 69% e 58%) e em pacientes com diagnóstico de neoplasia
incidental (respectivamente 78% e 59%, p= 0,82, figura 7).
Houve 47 óbitos no total de 115 pacientes com e sem diagnóstico de CHC
efetivamente transplantados. Desses 47 óbitos, 19 (40%) ocorreram nos 30
primeiros dias após o TH. Verificamos ainda que a mortalidade no período pós-
operatório precoce (até 3 meses após o transplante) foi de 22% nos pacientes sem o
diagnóstico associado de CHC e de 20% naqueles com CHC.
55
Tabela 9 Distribuição das variáveis demográficas e clínicas analisadas de acordo
com a presença de diagnóstico (pré-operatório ou incidental) de carcinoma hepato-
celular (CHC). n 115
Variável
Com CHC
(n 32)
n (%)
CHC incidental
(n 14)
n (%)
Sem CHC
(n 69)
n (%)
Sexo
Masculino
Feminino
23(72%)
9(28%)
13(93%)
1(7%)
40(58%)
29(42%)
Idade mediana(anos) (IIQ)
56,7 (51,7-61,2) 56,7 (48,8- 61,7) 54,9 (50- 60,3)
Cor
Branca
Não-branca
26(81%)
6(19%)
11(78,5%)
3(21,5%)
59(85,5%)
10(14,5%)
MELD > 21 1(3%) 7(10%)
Child-Pugh
A ou B
C
23(72%)
9(28%)
4(29%)
10(71%)
31(45%)
38(55%)
Etiologia da cirrose
Hepatite C *
Hepatite B
26(81%)
6(19%)
14(100%)
64(93%)
5(7%)
CHC - carcinoma hepato-celular; IIQ= intervalo inter-quartil
* Inclui 02 pacientes com co-infecção B+C
56
Tabela 10 Distribuição das variáveis demográficas e clínicas analisadas de acordo
com a presença ou não de diagnóstico de carcinoma hepato-celular (CHC).
Pacientes com neoplasia incidental foram incluídos no grupo com CHC. n 115
Variável
Com CHC
n (46)
n (%)
Sem CHC
n (69)
n (%)
p
Sexo
Masculino
Feminino
36(78%)
10(22%)
40(588%)
29(42%)
p = 0,024
Idade mediana (IIQ)
57 (50,9- 62,2) 55 (50,1- 60,3)
Cor
Branca
Não-branca
37(80%)
9(20%)
59(85,5%)
10(14,5%)
p = 0,47
MELD > 21 1(2%) 7(10%) p = 0,136
Child-Pugh
A ou B
C
27(59%)
19(41%)
31(45%)
38(55%)
p = 0,148
Etiologia da cirrose
Hepatite C *
Hepatite B
40(87%)
6(13%)
64(93%)
5(7%)
p = 0,343
CHC - carcinoma hepato-celular; IIQ= intervalo inter-quartil
* Inclui 02 pacientes com co-infecção B+C
57
0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00 60,00
m ese s
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Legenda
CH C pre
neo incid
Figura 6 Comparação da sobrevida após transplante hepático entre pacientes com diagnóstico
pré-operatório de carcinoma hepato-celular e pacientes com neoplasia incidental. A linha azul (CHC
pre) representa os pacientes com diagnóstico de CHC antes do transplante e a linha vermelha (neo
incid) representa os pacientes com neoplasia incidental (p=0.95).
58
0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00 60,00
meses
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Grupos
CHC pre
neo incid
Figura 7 Comparação da sobrevida livre de recidiva de carcinoma hepato-celular após transplante
hepático entre pacientes com diagnóstico pré-operatório de carcinoma hepato-celular e pacientes
com neoplasia incidental. A linha azul (CHC pre) representa os pacientes com diagnóstico de CHC
antes do transplante e a linha vermelha (neo incid) representa os pacientes com neoplasia incidental
(p=0,82)
Tendo em vista a falta de diferença significante quanto à sobrevida global e
sobrevida livre de tumor dos pacientes com CHC clinicamente aparente e neoplasia
incidental, reunimos estes pacientes em um só grupo para as análises de
sobrevivência subseqüentes.
A tabela 11 apresenta os resultados da análise univariada pelo método de
59
Cox da associação entre as diferentes variáveis analisadas e a sobrevivência após
transplante hepático. Observamos não haver diferença estatisticamente significante
na sobrevida de pacientes com cirrose por hepatite viral crônica complicada ou não
por CHC; a sobrevida em 48 meses foi de 48% nos pacientes sem o diagnóstico de
CHC e de 59% nos pacientes com diagnóstico de CHC (p=0,371). A figura 8 mostra
as curvas de sobrevivência de ambos os grupos.
Idade igual ou superior a 60 anos (p=0,016), classificação Child-Pugh C no
momento da cirurgia (p=0,05) e ter escore MELD igual ou superior a 21 no momento
do transplante (p=0,006) associaram-se a mortalidade significativamente maior após
transplante hepático entre pacientes com cirrose por hepatite viral crônica. O tipo de
infecção viral (p=0,276) e o sexo (p=0,173) não influenciaram significantemente a
sobrevida nestes pacientes.
O modelo final obtido por análise multivariada (ver tabela 12) indicou que a
idade igual ou superior a 60 (p=0,006) e o escore MELD igual ou superior a 21 no
momento do transplante hepático estiveram independentemente associados à
sobrevida significantemente menor em receptores de transplante hepático que
apresentavam cirrose por hepatite viral crônica. A presença do CHC não apresentou
associação estatisticamente significante com a sobrevida após transplante hepático
neste grupo de pacientes (0,19).
Em uma análise de subgrupo que inclui apenas os 32 pacientes
transplantados com diagnóstico pré-operatório de CHC observamos que o tempo em
lista não apresentou associação estatisticamente significativa com a sobrevida global
(p=0,77) ou com a sobrevida livre de tumor (p=0,81).
60
Tabela 11 Associação entre as variáveis estudadas e a sobrevivência após
transplante hepático. Resultados de análises univariadas pelo método de Cox
Variável Hazard ratio Intervalo de Confiança de 95% p
CHC 0,371
Não 1,0
Sim* 0,76 0,41 -1,41
Sexo 0,173
Masculino 1,0
Feminino 1,53 0,84 - 2,79
Idade 0,016
< 60 anos 1,0
> 60 anos 2,09 1,15 -3,91
Tipo de Infecção 0,276
Hepatite C** 1,0
Hepatite B 1,74 0,69 - 4,43
Child-Pugh 0,05
A ou B 1,0
C 1,84 1,0 -3,37
MELD 0,006
<21 1,0
> 21 3,85 1,66 - 9,01
* Inclui os casos de neoplasia incidental.
** Inclui 03 casos de coinfecção B + C
61
0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00 60,00
meses
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Figura 8 Comparação da sobrevida após transplante entre pacientes com cirrose por hepatite viral
crônica com CHC (linha vermelha) ou sem CHC (linha preta) (p=0.371).
62
Tabela 12 Associação entre as variáveis estudadas e a sobrevivência após
transplante hepático em pacientes com cirrose por hepatite viral crônica. Resultados
de análises multivariadas pelo método de Cox
Variável Hazard ratio Intervalo de Confiança de 95% p
CHC 0,194
Não 1,0
Sim* 0,63 0,32 -1,26
Idade 0,006
< 60 anos 1,0
> 60 anos 2,50 1,30 - 4,82
MELD 0,008
<21 1,0
> 21 3,85 1,37 - 7,77
* Inclui os casos de neoplasia incidental.
7 DISCUSSÃO
Este estudo traz consigo informações que abordam fatores relacionados às
taxas de exclusão em fila de espera de transplante de fígado. Problema importante,
em nosso ponto de vista, mesmo após a adoção do escore MELD para alocação de
órgãos em nosso país. O estudo avalia ainda a sobrevivência de pacientes
transplantados com e sem o diagnóstico de CHC. Devido à escassez de estudos
nacionais sobre o tema, cremos que a demonstração de nossos resultados possa
contribuir para a melhor priorização na utilização de órgãos e o melhor
desenvolvimento do TH no CHC em nosso país.
Uma limitação a ser observada nos achados deste estudo é o desenho
retrospectivo do mesmo. Muitas vezes os dados de prontuário não adequadamente
preenchidos, como exemplo do presente trabalho a dosagem de AFP, prejudicam
análises posteriores.
7.1 Características gerais da população estudada
A avaliação dos pacientes listados para transplante em nosso serviço mostra
claro predomínio de pacientes com cirrose de etiologia viral, principalmente com
hepatite C, e um número elevado de casos de CHC. Do início do Programa de
Transplante Hepático, em meados de 1998, até o final de dezembro de 2004 foram
realizados 209 transplantes; deste total tivemos 115 casos (55%) transplantados por
cirrose secundária às hepatites virais B ou C. Esse fato se deve a termos em nosso
hospital um centro de referência estadual no tratamento de hepatite crônica C. Há
64
grande procura por atendimento em nosso serviço, localizado em hospital terciário,
havendo mensalmente cerca de 1600 consultas em hepatologia. Esses fatores
explicam a alta taxa de casos de hepatite viral C e de CHC em nosso Programa de
Transplante.
Com relação aos dados demográficos, observamos predomínio do sexo
masculino e da cor branca em nossa amostra. O predomínio do sexo masculino
segue a proporção observada em estudos epidemiológicos publicados sobre o CHC
(Schafer 1999, Molmenti 2002, Bosch 2005) que mostram que cerca de 70% dos
casos de CHC incidem em indivíduos do sexo masculino, por motivos ainda não
totalmente esclarecidos. Houve 80% de pacientes de cor branca em nossos
resultados; apesar de tal número se aproximar do percentual de indivíduos da
mesma cor na região Sudeste do Brasil - cerca de 65%(Anuário Estatístico do Brasil-
IBGE 1998), os dados demográficos foram extraídos dos prontuários hospitalares e,
muitas vezes, a cor registrada é a cor registrada pelo atendente do hospital,
podendo não refletir a realidade da amostra.
7.2 Prognóstico dos pacientes com hepatite viral crônica e carcinoma
hepatocelular em lista de espera para transplante hepático
Houve, entre os pacientes com diagnóstico associado de neoplasia,
predomínio de pacientes com classificação Child Pugh A. Tal predomínio deve-se ao
fato de que, nessa coorte, a indicação principal do TH foi o CHC e não a disfunção
hepatocelular. No período de avaliação tivemos 76 pacientes inscritos com o
diagnóstico de CHC, é possível que alguns pacientes com diagnóstico de CHC após
a inscrição, e que não foram transplantados, não tenham sido computados em nossa
65
casuística; cremos, contudo, que esses poucos casos, se existiram, não
influenciaram no resultado final.
Nesses pacientes observamos taxa de exclusão de 26% em 12 meses; essa
elevada taxa de exclusão em 1 ano reflete, além da agressividade do CHC, as
baixas taxas de captação de órgãos em nosso país. Tal taxa de exclusão,
entretanto, é comparável às taxas publicadas em outros serviços transplantadores
(Yao 2002, Yao 2003, Maddala 2004). A maior parte das exclusões se deveu ao
óbito dos pacientes. É possível que, com a utilização do escore MELD, tais
percentuais se reduzam devido à pontuação extra recebida pelos pacientes com
diagnóstico de CHC. Este fato foi demonstrado nos últimos anos em dados norte-
americanos (Sharma 2004, a-Yao 2004, Hayashi 2004), contudo com variações
regionais e com a demonstração que uma pequena, mas significativa, proporção de
pacientes estão sendo transplantados com o diagnóstico de CHC que não se
confirma na análise histopatológica do explante, sugerindo que critérios mais
confiáveis devam ser utilizados para o diagnóstico do tumor. Entretanto em um país
com dimensões continentais como o Brasil, em que as taxas de captação de órgãos
variam muito de estado para estado, o impacto positivo trazido pelo uso do escore
MELD em pacientes com diagnóstico de CHC pode ser atenuado.
Infelizmente não dispomos, por insuficiência de dados, da causa mortis dos
pacientes que faleceram enquanto aguardavam um órgão. Este fato se explica, pois
muitas vezes o óbito ocorre no domicílio do paciente ou em outro hospital. Tal
informação seria importante em nossa análise, pois poderíamos averiguar se o óbito
se deveu à progressão tumoral, a complicações da cirrose subjacente ou a outras
causas.
Na análise multivariada observou-se uma associação independente entre a
66
taxa de exclusão e a presença de nível sérico de AFP no momento da listagem igual
ou maior que 48 ng/ml, valor que correspondia à mediana desta variável na
população estudada. Há relatos que níveis elevados de AFP têm relação com
maiores taxas de exclusão em fila de espera (Llovet 2003, Fischer 2004, Yamashiki
2004), porém não encontramos qualquer estudo na literatura relacionando níveis
séricos de AFP menores que 50 ng/ml e maiores taxas de exclusão. Este ponte de
corte no nível da AFP (48 ng/ml) pode ser considerado relativamente baixo, uma vez
que pacientes com hepatite viral crônica e atividade necro-inflamatória têm níveis
séricos semelhantes e até maiores (Spangenberg 2006) sem possuírem o
diagnóstico de CHC (Kemmer 2006). Além disso, há demonstração que o valor
preditivo positivo da AFP na detecção do CHC é significantemente pior nas causas
virais do que nas causas não virais de cirrose hepática (70% X 94%, p < 0,05)
(Gupta 2003). A maior atividade necro-inflamatória nas hepatites crônicas virais,
principalmente em pacientes já com níveis elevados de AFP sem diagnóstico de
CHC, se relaciona ao maior risco de desenvolvimento de neoplasia (Santagostino
2003, Cedrone 2000). Cremos que a relação vista em nossa série reflita os
pacientes com mais inflamação, maior índice mitótico, maior desenvolvimento de
atipias e com maior potencial para surgimento de novas lesões e conseqüente
progressão tumoral. Talvez a AFP nesses pacientes seja um marcador prognóstico
sensível por refletir tanto a mais acentuada atividade necro-inflamatória, que poderia
se associar a maior chance de agravamento da disfunção hepatocelular, quanto a
maior progressão tumoral.
Não avaliamos a AFP como variável relacionada à menor sobrevivência pós-
transplante devido ao baixo número de pacientes com o marcador tumoral dosado
próximo ao momento do TH. Contudo, já foi demonstrado que níveis elevados de
67
AFP no pré-transplante se relacionam com menor sobrevivência e maior recorrência
tumoral após o TH (Leung 2004, Del Gaudio 2004, Shetty 2004, Kondili 2007).
Os resultados da análise multivariada também sugerem a existência de
associação independente entre a classificação de Child Pugh e a presença de
nódulo hepático com diâmetro maior ou igual a 5 cm e o risco de exclusão em lista.
Todavia, tal associação não pôde ser demonstrada em todos os modelos estatísticos
analisados. Tal fato se deveu, provavelmente, a importante limitação da potência
estatística determinada pela inclusão da variável AFP no modelo, uma vez que em
apenas 57% dos casos analisados o nível sérico de AFP no momento da listagem
era conhecido.
Com relação ao maior grau de disfunção hepatocelular observamos que tal
fato, independentemente da associação com o CHC, é documentado em outros
trabalhos da literatura (Infante-Rivard 1987, Mattos 1998, Salerno 1993) que
demonstram elevada mortalidade em curto e médio prazo em pacientes com
classificação Child Pugh C.
A tendência observada para uma associação entre o risco de exclusão da
lista de espera com a existência de um nódulo com diâmetro igual ou superior a 5
cm é compatível com os resultados de estudo recente que analisou o prognóstico de
pacientes listados com CHC tratados através de QETA neoadjuvante (Millonig 2007).
Existe divergência entre os centros transplantadores no que se refere aos critérios
de elegibilidade para TH em pacientes com diagnóstico de CHC, havendo serviços
que propõem o TH em pacientes com nódulo único de dimensões maiores que 5 cm
(Yao 2001) apesar da ausência de resultados consistentes que justifiquem tal
expansão de critérios (Llovet 2006) e além da ausência de evidências de significante
redução da sobrevivência pós-transplante em pacientes com nódulo maiores que
68
5cm (Molmenti 2002, Khakar 2003, Kondili 2007).
7.3 Influência do carcinoma hepatocelular no prognóstico após transplante
em pacientes com hepatite viral crônica
Nesta parte do estudo merece destaque, antes de comentarmos os
resultados das análises de sobrevivência, o fato de termos observado um percentual
de 17% de pacientes com diagnóstico de CHC incidental; entre esses 14 pacientes,
oito tinham 4 nódulos à análise histopatológica do explante. Tal fato pode ser
explicado por uma baixa sensibilidade do método mais freqüentemente utilizado, a
USGA, em fígados cirróticos (Coakley 2001, Dodd 1992) que pode alcançar
inaceitáveis 45% ou a uma subutilização do exame em pacientes com cirrose
próximo ao transplante. Entretanto, estudos mostram haver alta incidência de CHC
incidental nos fígados explantados com cirrose secundária a hepatite viral (Chui
2003). Não houve diferença significante de sobrevivência em 48 meses entre
pacientes com diagnóstico conhecido ou incidental de CHC.
Da mesma forma não houve diferença significante na sobrevivência livre de
tumor entre os dois grupos. Tais achados já foram demonstrados em outros
trabalhos (Klintmalm 1998, Khakhar 2003, Toufeeq Khan 2006, Maluf 2007) e nos
permitiu, visto não haver diferença entre os grupos, juntar todos os pacientes com
diagnóstico de neoplasia para a análise e comparação da sobrevivência com os
pacientes transplantados com cirrose sem CHC.
É importante ressaltar que mais da metade desses pacientes com CHC
incidental tinham mais de três nódulos no explante. Relatos na literatura mostram
resultados semelhantes (Molmenti 2002, Choi 2004, Toufeeq Khan 2006), entretanto
69
outro autor em trabalho recente (Grasso 2006) mostra que o tamanho aumentado do
nódulo pode ser um fator importante na recorrência tumoral. Este aspecto não pôde
ser analisado em nosso estudo, pois somente um dos pacientes com tumor
incidental tinha lesão maior que 3 cm. Acreditamos que novos estudos devam ser
realizados para que tal fato se esclareça, visto que há importantes implicações para
se justificar ou não a expansão, preconizada por alguns, dos critérios de TH no CHC.
O grupo de pacientes transplantados que excediam os critérios restritivos foi
inscrito, em sua maioria, antes da determinação do Ministério da Saúde que limitava
as inscrições aos critérios de Milão. Em sua maioria, mesmo antes dessa
determinação oficial, utilizávamos tais critérios, entretanto, alguns pacientes listados
com doença estável, sem sinais de progressão de doença ou sinais de invasão
vascular e com bom estado geral, foram mantidos em lista após discussão do grupo.
Esta conduta não é inédita, sendo adotada por vários serviços transplantadores da
Europa (Llovet 2002, Schwartz 2006). Os pacientes, em nossa série, que excediam
os critérios de Milão não tiveram seu prognóstico pós-transplante avaliado, pois seu
número foi pequeno para que a análise pudesse ser feita.
O tempo mediano de espera foi de 14 meses. Tal tempo de espera excede o
tempo médio de 6 meses que observamos nos principais estudos realizados
utilizando os critérios restritivos (Mazaferro 1996, Bismuth 1993, Llovet 1999 e Jonas
2001). Interessante notar que esse tempo de espera em nossa série, que foi maior
que o dobro dos estudos citados, não demonstrou ter impacto significativo no
prognóstico dos pacientes com CHC quando comparados com os pacientes sem
CHC. A explicação para tal ocorrência talvez seja a de que a utilização de métodos
terapêuticos neoadjuvantes como a QETA e a alcoolização tenham tido o papel de
impedir a progressão tumoral durante o tempo de espera ou que o comportamento
70
biológico indolente de alguns desses tumores possa ser responsabilizado pela
ausência de progressão tumoral no período de observação. Em relação aos
métodos neoadjuvantes utilizados até o TH, a QETA foi a mais freqüente. Não
podemos, devido ao escasso número de casos e a heterogeneidade da amostra,
fazer qualquer tipo de inferência sobre o papel desses métodos no controle tumoral.
Os casos tratados e seus resultados, quando avaliados no fígado explantado,
encontram-se relatados no ANEXO 5.
Não houve diferença significante na sobrevivência entre os pacientes com e
sem CHC em nosso estudo. Tal resultado já foi demonstrado nas séries utilizando os
critérios restritivos (ver Tabela 4) e mesmo em estudo em que o critério restritivo não
tenha sido inicialmente utilizado como o estudo de Figueras et cols. (Figueras 1997)
que mostrou sobrevivência de 63% e 68% em 5 anos em pacientes com e sem o
diagnóstico de CHC respectivamente.
Verificamos uma tendência a baixas taxas de sobrevivência em nossa série,
48% em 48 meses nos pacientes sem o diagnóstico associado de CHC, quando
comparada com os relatos de sobrevivência em pacientes transplantados por cirrose
secundária às hepatites virais de dados europeus- 72% em 48 meses (European
Liver Transplant Registry 2007)- e norte-americanos com sobrevivência de 62% em
5 anos (The Organ Procurement and Transplantation Network 2007) nos
transplantes por cirrose secundária às hepatites virais e alcoólicas. Com relação à
sobrevivência dos pacientes com diagnóstico associado de CHC, verificamos que
nossa taxa de sobrevivência de 59% em 48 meses é comparável aos dados
europeus- 58% de sobrevivência em 5 anos (Adam 2003)- e norte-americanos, 57%
de sobrevivência em 5 anos nos pacientes com neoplasia hepática maligna primária
e secundária, predominantemente hepatocarcinomas (The Organ Procurement and
71
Transplantation Network 2007). Em comparação com o estado de São Paulo
(Secretaria Estadual de Saúde [SES]- Central de Transplantes- São Paulo, 2006),
única fonte oficial brasileira em que conseguimos obter dados de sobrevida atuarial
após transplantes de fígado, que mostra sobrevida cumulativa de 57% em 4 anos,
os resultados são similares. Ressalte-se que os dados da SES de São Paulo
incluem todas as indicações de TH e não somente as de etiologia viral e tumoral que
mostram pior sobrevida no decorrer do tempo quando comparadas com as outras
etiologias de cirrose (European Liver Transplant Registry 2007, The Organ
Procurement and Transplantation Network 2007).
Vimos em nossos resultados que quase a metade do total de óbitos ocorreu
no período pós-operatório precoce (3 meses). Esses óbitos, em sua maioria, tiveram
como causa complicações diretamente ligadas ao ato cirúrgico e à sepse (Gouvêa
2003).
A análise dos fatores associados à sobrevivência pós-transplante sugere
que a idade acima de 60 anos e um resultado de escore MELD igual ou maior que
21 no pré-operatório são fatores independentemente associados à sobrevivência
significantemente menor após TH em pacientes com cirrose secundária a hepatite
viral crônica. Apesar de diversos estudos e revisões (Wiesner 2001, Brown Jr. 2002,
Botero 2003) não demonstrarem a influência do escore MELD na sobrevivência pós-
transplante, identificamos estudos que mostram que possuir classificação Child Pugh
C e escore MELD elevado (Saab 2003, Yao 2004, Fernandes 2005) têm impacto
negativo significante na sobrevivência em curto e longo prazo. Nossos resultados
reforçam a hipótese de que o grau de disfunção hepática pré-operatória influa na
sobrevivência pós-operatória. Na análise do escore MELD como variável relacionada
à menor sobrevivência, observamos que ter um escore acima de 15, como já
72
observado em outro estudo nacional (Fernandes 2005), já mostrava tendência a
maior mortalidade, que teve sua maior significância estatística com escore acima de
21.
Com relação à idade maior que 60 anos como variável relacionada à menor
sobrevivência, outros estudos já haviam demonstrado pior prognóstico em indivíduos
transplantados acima desta idade (Zetterman 1998, Collins 2000, Keswani 2004),
apesar de tais estudos não terem sido especificamente desenhados para avaliar a
sobrevivência de pacientes transplantados por cirrose decorrente de hepatites virais.
8 CONCLUSÕES
• No período em que a definição da prioridade para transplante hepático era
definida pelo critério cronológico, a taxa de exclusão da lista de espera para
TH entre pacientes com cirrose por hepatite viral crônica complicada por
CHC foi elevada, sendo comparável à descrita em centros transplantadores
de outros países.
• A presença de nível de AFP>48 ng/ml associou-se independentemente a um
pior prognóstico em lista de espera, sugerindo que este possa ser um
indicador útil para ajudar a definir prioridade para TH entre pacientes com
CHC e hepatite viral crônica.
• A presença de lesão tumoral única > 5cm e apresentar Child Pugh C no
momento da listagem tenderam a associar-se a maior risco de exclusão de
lista de espera.
• A presença de CHC (seja incidental ou clinicamente aparente no pré-
operatório) não influiu significantemente no prognóstico após TH em
pacientes com cirrose por hepatite viral crônica.
• A idade maior que 60 anos e possuir escore MELD maior que 21
associaram-se, independentemente, a menor sobrevivência após transplante
hepático entre pacientes com hepatite viral crônica.
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ANEXOS
87
ANEXO 1
Classificação de Child Pugh- avaliação da gravidade da doença hepática
Pontuação pela anormalidade
Parâmetro
1 2 3
Encefalopatia (grau) 0 1 ou 2 3 ou 4
Ascite Nenhuma Leve Moderada/Acentuada
Bilirrubinas (mg/dl) 1 a 2 2,1 a 3 ≥ 3,1
Albumina (g/dl) ≥ 3,5 2,8 a 3,5 ≤ 2,7
TAP(s) ↑ do controle 1 a 4 4,1 a 6 ≥ 6,1
Graduação: A: 5 e 6 pontos; B: 7 a 9 pontos; C: 10 a 15 pontos.
88
ANEXO 2
Estágios da encefalopatia hepática
Grau 1 Desatento, acordado e coerente. Ocorre d
eterioração das funções
intelectuais e da função psicomotora. Flapping presente ou não.
Grau 2
Acordado e atendendo às solicitações, porém confuso e desorientado.
Flapping geralmente presente.
Grau 3 Letárgico e desorientado, atende somente a ordens simp
les. Pode estar
agitado e agressivo. Flapping geralmente presente.
Grau 4
Comatoso. Pode responder a estímulos álgicos. Evidências de
hipertensão intracraniana. Flapping ausente.
89
ANEXO 3
Folha de avaliação de pacientes com CHC candidatos ao TxH- 1998 a 2004.
Nome:
Prontuário: Sexo: ( )M F( ) Data de nascimento:
Cor: ( )Branca ( )Preta ( )Parda ( )Amarela
Data do diagnóstico do CHC:
Data da listagem para o TxH: Data do TxH:
Causa da cirrose:
Child-Pugh na data da listagem: No TxH:
Diagnóstico do CHC:
( ) USG ( ) TC ( ) RNM ( )Arteriografia com lipiodol + TC ( ) Outros:
AFP: ng/ml.
N˚ de lesões:
( )1 ( )1 a 3 ( ) >3
Tamanho:
( )< 2cm ( ) 2 e 5 cm ( ) >5cm
Tratamento pré-TxH e data:
N° de sessões de QETA( ) alcoolização( ) RF( ) Cirurgia( ) Outros( )
Datas:
Complicações:
( )Dor ( )Ascite ( )Piora ou surgimento de EPS ( )Icterícia ( ) Abscesso
( )Complicações no sítio de punção ( )Outros:
Abandono do tratamento:
( )Sim ( )Não ( )Desconhecido Motivo:
Resposta ao tratamento local (QETA, Alcoolização, RF):
( )Sim ( )Não ( )Desconhecido
Critérios: Redução do tamanho do tumor, redução da vascularização do tumor
(captação de contraste ou Doppler), queda da AFP.
Data e motivo da exclusão da lista (quando pertinente):
( ) Óbito ( )Perda ( ) Progressão da doença
90
Aspecto histopatológico dos nódulos neoplásicos no explante:
Número de
nódulos
Tamanho % de necrose Invasão vascular
Dados do doador:
Fígado limítrofe ( )Sim ( )Não Idade do doador( ) < 60 anos ( )≥ 60 anos
Neoplasia incidental no transplantado?
( )Sim ( )Não N° de nódulos: ( )1 ( )2 ou 3 ( )>3 ( )Multinodular
Tamanho: ( ) até 1 cm ( ) 1,1 cm a 3 cm ( )>3 cm
Invasão vascular: ( )Sim ( )Não
Recidiva tumoral:
( )Sim ( )Não Data: Local:
Tratamento: ( ) Suportivo ( )Cirurgia ( )Radioterapia ( )QT ( )Outros:
Data final do seguimento:
Condição ao final do seguimento:
( )Vivo ( )Morto ( )Desconhecido
91
ANEXO 4
Portaria do Ministério da Saúde regulamentando e implantando o MELD
PORTARIA Nº 1.160 DE 29 DE MAIO DE 2006.
Modifica os critérios de distribuição de fígado de doadores cadáveres para
transplante, implantando o critério de gravidade de estado clínico do paciente.
O MINISTRO DE ESTADO DA SAÚDE, INTERINO, no uso de suas atribuições, e
Considerando a Lei nº 9.434, de 4 de fevereiro de 1997, que dispõe sobre a remoção de órgãos, tecidos e
partes do corpo humano para fins de transplante e tratamento e dá outras providências;
Considerando o Decreto nº 2.268, de 30 de junho de 1997, que regulamenta a Lei supracitada;
Considerando a Lei nº 10.211, de 23 de março de 2001, que altera dispositivos da Lei nº 9.434, de 4 de
fevereiro de 1997;
Considerando a Portaria nº 3.407/GM, de 5 de agosto de 1998, que aprova o Regulamento Técnico sobre
as atividades de transplante e dispõe sobre a Coordenação Nacional de Transplantes;
Considerando a Portaria nº 541/GM, de 14 de março de 2002, que aprova os critérios para cadastramento
de candidatos a receptores de fígado;
Considerando a necessidade de revisar e atualizar os critérios para distribuição de fígados para
transplante,
R E S O L V E:
Art. 1º Modificar os critérios de distribuição de fígado de doadores cadáveres para transplante,
implantando o critério de gravidade do estado clínico do paciente.
§ 1º Para aferir essa variável será adotado o sistema MELD - Model for End-stage Liver Disease / PELD
Pediatric End-Stage Liver Disease – conforme o constante no Anexo I a esta Portaria.
§ 2º O novo critério entrará em vigência em 30 dias, a partir da publicação desta Portaria, em todo o
território nacional.
§ 3º Tanto os pacientes já inscritos quanto os que venham a ser inscritos após a implantação do
sistema, estarão sujeitos às novas regras de alocação de órgãos.
Art. 2º Os exames - dosagens séricas de creatinina, bilirrubina total e determinação do RNI (Relação
Normatizada Internacional da atividade da protrombina) - necessários para o cálculo do MELD, para adultos e
adolescentes maiores de 12 anos, e valor de bilirrubina, valor de RNI e valor de albumina – necessários para o
cálculo do PELD para crianças menores de 12 anos, deverão ser realizados em laboratórios reconhecidos pela
Sociedade Brasileira de Patologia Clínica (SBPC), ou por instituições hospitalares autorizadas pelo Sistema
Nacional de Transplantes para realização de transplante hepático.
Parágrafo único. Os diferentes exames necessários para cada cálculo do MELD/PELD devem ser
realizados em amostra de uma única coleta de sangue do potencial receptor.
Art. 3º A distribuição de fígado será realizada pelas Centrais de Notificação, Captação e Distribuição de
Órgãos (CNCDO), utilizando o Programa Informatizado de gerenciamento da lista de espera indicado pelo
Sistema Nacional de Transplantes (DATASUS SNT 5.0 ou superior), instituído pela Portaria nº 783/GM, de 12 de
abril de 2006.
Art. 4º As inscrições no cadastro atual de receptores de fígado em lista de espera, efetuadas antes da
publicação desta Portaria, serão mantidas e estarão sujeitas aos novos critérios definidos para alocação dos
órgãos ofertados.
Art. 5º É de responsabilidade da equipe de transplante à qual o candidato está vinculado a manutenção
ou a exclusão do paciente na lista, de acordo com a evolução da doença e a indicação do procedimento como
medida terapêutica.
Art. 6º Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicação.
JOSÉ AGENOR ÁLVARES DA SILVA
92
ANEXO I
1. Distribuição
A distribuição de fígados de doadores cadáveres para transplante dar-se-á conforme os critérios
estabelecidos abaixo.
1.1. Quanto à Compatibilidade/Identidade ABO
Deverá ser observada a Identidade ABO entre doador e receptor, com exceção dos casos de receptores
do grupo B com MELD igual ou superior a 30, que concorrerão também aos órgãos de doadores do grupo
sangüíneo O.
1.2. Quanto à compatibilidade anatômica e por faixa etária
Os pacientes em lista, menores de 18 anos, terão preferência na alocação de fígado quando o doador for
menor de 18 anos ou pesar menos de 40kg.
1.3. Priorizações
Critérios de Urgência:
a) insuficiência hepática aguda grave – segundo os critérios do Kings College ou Clichy (Anexo II);
b) não-funcionamento primário do enxerto notificado à CNCDO em até 7 dias, após a data do transplante.
Essa classificação poderá ser prorrogada por mais 7 dias. Caso não ocorra o transplante dentro desses prazos,
o paciente perde a condição de urgência e permanece com o último valor de MELD, observando-se a
periodicidade do exame;
c) trombose de artéria hepática notificada à CNCDO em até sete dias, após a data do transplante. Essa
classificação poderá ser prorrogada por mais sete dias. Caso não ocorra o transplante dentro desses prazos, o
paciente perde a condição de urgência e assume um MELD 40;
d) pacientes anepáticos por trauma; e
e) pacientes anepáticos por não funcionamento primário do enxerto.
1.4. Classificação de gravidade clínica
Serão classificados de acordo com os critérios de gravidade MELD/PELD (Fórmulas - Anexo II)
priorizando-se o de maior pontuação e considerando o tempo em lista, conforme o seguinte algoritmo:
a) Para candidatos a receptor com idade igual ou superior a 12 anos - MELD;
- Pontuação a ser considerada = (cálculo do MELD x 1.000) + (0,33 x número de dias em lista de espera
(data atual - data de inscrição em lista, em dias));
b) Para candidatos a receptor com idade menor de 12 anos - PELD; e
- Pontuação a ser considerada = (cálculo do PELD x 1.000) + (0,33 x número de dias em lista de espera
data atual - data de inscrição em lista, em dias).
O valor do PELD será multiplicado por três para efeito de harmonização com os valores MELD, pois a lista
é única, tanto para crianças quanto para adultos. Este valor de PELD se chamará “PELD ajustado”.
2. Adulto e Adolescente (idade igual ou maior que 12 anos)
2.1. Ficha de inscrição
A ficha de inscrição do adulto, para inscrição em lista de espera pela CNCDO, deve conter, no mínimo, os
seguintes dados:
a) nome completo;
b) data de nascimento;
c) peso;
d) altura;
e) endereço completo;
f) telefones para contato;
g) equipe transplantadora;
h) hospital;
i) diagnóstico;
j) informação referente à realização ou não de diálise, e a quantidade de vezes por semana;
l) valor de creatinina sérica, com data do exame;
m) valor do RNI, com data do exame;
n) valor de bilirrubina total sérica, com data do exame; e
o) valor do sódio sérico, com data do exame.
93
Obs.: O valor de MELD mínimo aceito para inscrição em lista será seis.
2.2. Situações especiais:
a) Tumor neuroendócrino metastático, irressecável, com tumor primário já retirado, e sem doença extra-
hepática detectável;
b) Hepatocarcinoma maior ou igual a dois cm, dentro dos critérios de Milão (Anexo II), com diagnóstico
baseado nos critérios de Barcelona (Anexo II) e sem indicação de ressecção;
c) Polineuropatia Amiloidótica Familiar (PAF) – graus I e II;
d) Síndrome hepatopulmonar – PaO
2
menor que 60mm/Hg em ar ambiente;
e) Hemangioma gigante irressecável com síndrome compartimental, adenomatose múltipla,
hemangiomatose ou doença policística;
f) Carcinoma fibrolamelar irressecável e sem doença extra-hepática;
g) Adenomatose múltipla irressecável com presença de complicações; e
h) Doenças metabólicas com indicação de transplante – fibrose cística, glicogenose tipo I e tipo IV,
doença policística, deficiência de alfa-1-antitripsina, doença de Wilson, oxalose primária;
i) Para as situações abaixo, o valor mínimo do MELD será de 20:
2.2.1. Caso o paciente, com os diagnósticos descritos acima, não seja transplantado em 3 meses, sua
pontuação passa automaticamente para MELD 24; e em 6 meses, para MELD 29.
2.2.2. Indicações não previstas nesta portaria deverão ser encaminhadas à Coordenação-Geral do
Sistema Nacional de Transplantes e apreciadas pela Câmara Técnica Nacional para Transplantes Hepáticos,
que deverá emitir parecer conclusivo a CNCDO de origem do doente, em no máximo uma semana.
2.2.3. Para que a CNCDO inscreva os pacientes em lista com os diagnósticos abaixo citados é
necessário que sejam encaminhados, juntamente com a ficha de inscrição, exames complementares
comprobatórios do diagnóstico e do estadiamento da doença:
a) Hepatocarcinoma;
b) Hemangioma gigante, adenomatose múltipla, hemangiomatose e doença policística com síndrome
compartimental;
c) Carcinoma fibrolamelar não ressecável; e
d) Doenças metabólicas com indicação de transplante - fibrose cística, glicogenose tipo I e tipo IV,
doença policística, deficiência de alfa-1-antitripsina, doença de Wilson, oxalose primária.
2.2.4. O laudo do exame anatomopatológico do fígado explantado de pacientes transplantados com
neoplasia, deverá ser encaminhado, no prazo de ate 30 dias, à CNCDO.
3. Crianças (pacientes menores de 12 anos)
3.1. Ficha de inscrição
A ficha de inscrição da criança, para inscrição em lista de espera pela CNCDO, deve conter, no mínimo,
os seguintes dados:
a) nome completo;
b) data de nascimento;
c) peso;
d) altura;
e) endereço completo;
f) telefones para contato;
g) equipe transplantadora;
h) hospital;
i) diagnóstico;
j) valor de albumina, com data do exame;
l) valor de RNI, com data do exame;
m) valor de bilirrubina total sérica, com data do exame; e
n) valor do sódio sérico, com data do exame.
Obs.: Não há pontuação mínima de PELD para inscrição de pacientes menores de 12 anos, porém, para
efeito de cálculo, todos os valores menores de PELD = 1 serão equiparados ao valor 1,0.
3.2. Situações especiais
Para as situações abaixo, o valor mínimo de PELD ajustado será 30:
a) Tumor neuroendócrino metastático, irressecável, com tumor primário já retirado e sem doença extra-
hepática detectável;
b) Hepatocarcinoma maior ou igual a 2cm, dentro dos critérios de Milão (Anexo II), com diagnóstico
94
baseado nos critérios de Barcelona (Anexo II) e sem indicação de ressecção;
c) Hepatoblastoma;
d) Síndrome hepatopulmonar – PaO
2
menor que 60mm/Hg em ar ambiente;
e) Hemangioma gigante, adenomatose múltipla, hemangiomatose e doença policística com síndrome
compartimental;
f) Carcinoma fibrolamelar irressecável e sem doença extra-hepática; e
g) Doenças metabólicas com indicação de transplante – fibrose cística, glicogenose tipo I e tipo IV,
doença policística, deficiência de alfa-1-antitripsina, doença de Wilson, oxalose primária, doença de Crigler-
Najjar, doenças relacionadas ao ciclo da uréia, acidemia orgânica, tirosinemia tipo 1, hipercolesterolemia familiar,
hemocromatose neonatal, infantil e juvenil, Defeito de oxidação de ácidos graxos, doença do xarope de bordo na
urina.
3.2.1. Caso o paciente com os diagnósticos acima descritos não seja transplantado em 30 dias, sua
pontuação passa automaticamente para PELD ajustado 35.
3.2.2. Indicações não previstas nesta Portaria neste regulamento técnico deverão ser encaminhadas à
Coordenação-Geral do Sistema Nacional de Transplantes e apreciadas pela Câmara Técnica Nacional para
Transplantes Hepáticos, que deverá emitir parecer conclusivo a CNCDO de origem do doente, em no máximo
uma semana.
3.2.3. Para que a CNCDO inscreva os pacientes em lista com os diagnósticos abaixo citados é
necessário que sejam encaminhados, juntamente com a ficha de inscrição, exames complementares
comprobatórios do diagnóstico e do estadiamento da doença.
a) Hepatocarcinoma;
b) Hemangioma gigante, adenomatose múltipla, hemangiomatose e doença policística com síndrome
compartimental;
c) Carcinoma fibrolamelar não ressecável; e
d) Doenças metabólicas com indicação de transplante - fibrose cística, glicogenose tipo I e tipo IV,
doença policística, deficiência de alfa-1-antitripsina, doença de Wilson, oxalose primaria.
3.2.4. O laudo do exame anatomopatológico do fígado explantado de pacientes transplantados com
neoplasia, deverá ser encaminhado, no prazo de ate 30 dias, a CNCDO.
4. Renovação dos exames
Os exames para cálculo do MELD/PELD terão validade definida e devem ser renovados, no mínimo, na
freqüência abaixo:
a) MELD até 10 - validade de doze meses, exame colhido nos últimos 30 dias;
b) MELD de 11 a 18 - validade de três meses, exame colhido nos últimos 14 dias;
c) MELD de 19 a 24 – validade de um mês, exame colhido nos últimos sete dias;
d) MELD maior que 25 – validade de sete dias, exame colhido nas últimas 48 horas;
e) PELD até 3 - validade de doze meses, exame colhido nos últimos 30 dias;
f) PELD superior a 3 até 6 - validade de três meses, exame colhido nos últimos 14 dias;
g) PELD superior a 6 até 8 - validade de um mês, exame colhido nos últimos 7 dias; e
h) PELD superior a 8 - validade de sete dias, exame colhido nas últimas 48 horas.
4.1. É de responsabilidade da equipe médica de transplante à qual o paciente está vinculado o envio
sistemático do resultado dos exames necessários para atender o disposto no artigo 2º, na periodicidade
determinada pelo item anterior deste Anexo.
4.2. Caso os exames não sejam renovados no período definido, o paciente receberá a menor pontuação
desde sua inscrição, até que sejam enviados os novos exames. Caso o paciente não tenha uma pontuação
menor, este receberá o valor de MELD 6 ou PELD 3, até que sejam enviados os novos exames.
Anexo II
Fórmula do MELD
MELD = 0,957 x Log
e
(creatinina mg/dl)
+ 0,378 x Log
e
(bilirrubina mg/dl)
+ 1,120 x Log
e
(INR)
+ 0,643
x 10 e arredondar para valor inteiro
95
- Caso os valores de laboratório sejam menores que 1, arredondar para 1,0.
- A creatinina poderá ter valor máximo de 4,0, caso seja maior que 4,0 considerar 4,0.
- Caso a resposta seja sim para a questão da diálise (realiza diálise mais de duas vezes por semana?), o
valor da creatinina automaticamente se torna 4,0.
Fórmula do PELD
PELD = 0,480 x Log
e
(bilirrubina mg/dl)
+ 1,857 x Log
e
(INR)
- 0,687 x Log
e
(albumina mg/dl)
+ 0,436 se o paciente tiver até 24 meses de vida
+ 0,667 se o paciente tiver déficit de crescimento menor - 2
x 10
- Caso os valores de laboratório sejam menores que 1, arredondar para 1,0.
- Cálculo do valor do déficit de crescimento baseado no gênero, peso e altura.
- Ajustamento do PELD para harmonização com o MELD: multiplicar por 3 e arredondar para valor inteiro.
Critério do Kings College Hospital
a. Indivíduos que ingeriram acetaminofen:
• pH do sangue arterial menor de 7,3 (independente do grau de encefalopatia).
• TPT maior que 100 segundos ou INR >6,5 e concentração de creatinina sérica >3,4 mg/dl em pacientes
com encefalopatia III ou IV.
b. Sem ingestão de acetaminofen:
- TPT maior que 100 segundos ou INR >6,5 (independente do grau de encefalopatia).
- Ou três das seguintes variáveis:
- Idade menor de 10 ou maior de 40 anos.
- Causas: hepatite A ou B, halotano, hepatite de outro tipo, reações farmacológicas idiossincrásicas.
- Duração da icterícia maior que 7 dias antes do início da encefalopatia.
- TPT maior que 50 segundos, INR >3,5.
- Concentração sérica de bilirrubina >17,5 mg/dL.
Critério de Clichy
- Se existe encefalopatia, independente do grau.
- Ou se Fator V:
Inferior a 30% em maiores de 30 anos
Inferior a 20% em menores de 30 anos
Critério de Milão
Paciente cirrótico com:
- Nódulo único de até 5 cm de diâmetro, ou
- Até três nódulos de até três centímetros de diâmetro cada.
Ausência de trombose neoplásica do sistema porta.
Critério de Barcelona
- Tumor único menor de 5 cm.
- Até três nódulos, menores de 3 cm.
- Sem comprometimento vascular.
- Child B o C.
Para pacientes não cirróticos ou Child A compensados, pode-se considerar a ressecção local.
96
ANEXO 5
A maior parte dos pacientes foi tratada através de pelo menos um dos
métodos descritos abaixo. Descrevemos sumariamente o protocolo da utilização dos
métodos em nosso serviço.
As sessões de QETA foram feitas com intervalo variável e o número médio
de sessões até o TH foi de dois, variando de uma sessão até cinco. A QETA, em
nosso protocolo, consiste na cateterização da artéria hepática, acessada através da
punção da artéria femoral direita, até, se possível, um ramo seletivo que irrigue o
tumor. Administramos, então, junto com o lipiodol uma mistura de mitomicina C e
doxorrubicina, seguido de embolização tumoral com partículas de Gelfoam® ou
PVA. Após o procedimento, o paciente permanece internado por cerca de 24h
quando, caso não haja complicações, recebe alta com recomendação de realizar
uma TC de controle após três semanas. A TC tem como objetivo evidenciar a
impregnação do contraste nos nódulos e acompanhar a redução do tamanho do
tumor, refletindo o sucesso do método.
A alcoolização é realizada através da punção percutânea do nódulo
neoplásico, guiada por ultra-sonografia abdominal ou tomografia computadorizada, e
injeção de álcool absoluto estéril em volume variável. A alcoolização, em nosso
estudo, foi utilizada como método terapêutico único ou associada à QETA.
A tolerância e a segurança do método terapêutico foram avaliadas através
do monitoramento de manifestações clínicas ou laboratoriais após o procedimento,
como dor abdominal, surgimento de encefalopatia porto-sistêmica, surgimento ou
agravamento da ascite, elevação da bilirrubina conjugada, elevação significativa das
97
aminotransferases- aspartato aminotransferases/ alanina aminotransferases
(AST/ALT) acima de 500U/L.
Descrição dos resultados dos métodos neoadjuvantes realizados no estudo
Sumarizamos na tabela 13 os dados dos pacientes, o número e o tamanho
das lesões diagnosticadas pré-transplante através dos métodos de imagem (USGA,
TC de abdômen e RNM de abdômen), a etiologia da hepatopatia, a classificação de
Child Pugh na listagem e na época do TH, o nível de AFP no diagnóstico do CHC, o
tratamento utilizado e seu resultado.
O resultado do tratamento foi expresso como o grau de necrose encontrado
nos nódulos tratados. Quando havia necrose de todo o nódulo, sem visualização de
células viáveis de CHC ao exame microscópico do explante, consideramos o
resultado como NECROSE TOTAL. Quando havia, à microscopia do explante,
pequenos nichos de células de CHC viáveis no nódulo tratado, principalmente
encontrados na periferia do mesmo, consideramos o resultado como NECROSE
SUBTOTAL. Quando encontrado, à microscopia do explante, células de CHC viáveis
nos nódulos tratados que não preenchessem os dois critérios supracitados,
consideramos o nódulo como ATIVO.
Observamos que nesta série de pacientes que alcançaram o TH, excluindo
os pacientes não-tratados e aqueles pacientes que tiveram seus tumores
ressecados antes do transplante, o tratamento neoadjuvante teve razoável
percentual em provocar necrose total ou subtotal quando avaliados pelos critérios
supracitados. Observamos que 18 pacientes (66,7%) dos 27 submetidos ao
tratamento neoadjuvante (excluímos os dois pacientes sem tratamento e os três que
98
tiveram seus tumores ressecados) obtiveram necrose total ou subtotal dos nódulos
ao explante. Nos 18 pacientes que se submeteram exclusivamente à QETA,
obtivemos necrose total ou subtotal em 12 casos (66,7%).
A mediana de tempo entre o diagnóstico do CHC e o início de algum
tratamento paliativo (excluído o tratamento cirúrgico) foi de 71 dias (IIQ 43- 111
dias). A mediana de tempo entre o diagnóstico do CHC e a listagem foi de 66 dias
(IIQ 16- 131 dias).
99
Tabela 13 Sumário dos dados dos tratamentos utilizados antes do transplante e dados histopatológicos do explante
Pacientes
Sexo
Idade
(anos)
Etiologia
viral
Nº lesões
Tamanho
(cm)
AFP
CP
listagem
CP TH
Tratamento
Nº
sessões
Resultado (Explante)
1 F 51 VHC 1 2 7 B8 B9 Alc 1 Necrose total
2 M 55 VHC 2 1,5/2 45 A5 A6 QETA 2
Necrose subtotal em ambos + focos de
CHC multicêntrico
3 M 60 VHC 1 3 Sem A6 B8 QETA/Cir 1
NA. Havia nódulo viável posterior
aderido ao diafragma, só visualizado
após hepatectomia
4 F 58 VHC 1 3,0 58 B7 C10 QETA/Cir 2
NA (necrose subtotal na peça
cirúrgica)
5 F 52 VHC 1 2 Sem A6 B7 Alc 3 Necrose total
6 F 61 VHC 1 2 Sem B9 C10 Ausência NA NA
7 M 42 VHC 1 2,5 29,6 C10 C12 Alc 1 Necrose total
8 M 46 VHC 2 2/ 3 Sem A5 A5 Ausência NA NA
9 F 58 VHC 2 2/3 2307 A6 A6 QETA 2 Necrose subtotal em ambos
10 M 61 VHC 1 5 22,5 A5 A6 QETA 3 Necrose total
11 M 63 VHC 2 1,5/3 5 A5 A6 QETA 2 Necrose total em ambos
12 M 39 VHC 2 2,0/3,0 1,3 A5 A5 QETA 3 Necrose total em ambos
13 M 62 VHC 1 4 7,6 B9 C11 QETA 3 Necrose total
14 M 45 VHC 1 2,5 40,3 B8 C10 ARF/QETA 1 e 2
5 nódulos- 1 nódulo com necrose total
e 4 nódulos < 2 cm com necrose
subtotal
15 M 53 VHC 1 1 Sem C10 C10 QETA 1 Necrose total
16 F 55 VHC 2 1/ 4,5 27,1 A6 A6 QETA 1 Necrose subtotal/CHC multicêntrico
17 M 43 VHB 1 3 Sem A5 A6 QETA/Cir 1
NA- Lesão pulmonar(CHC) ressecada
no pré-transplante
18 M 61 VHB 2 2,5/6,0 9,7 A5 B7 QETA 3 Necrose total em ambos
19 M 54 VHC 1 3,0 19 A5 A6 ARF 2
Duas lesões- lesão de 3cm com
necrose subtotal e nódulo de 0,8 cm
ativo
20 M 52 VHB 1 3 Sem A6 B9 Alc 1 Nódulo ativo aderido ao diafragma
21 F 69 VHC 2 3/ 4,5 2,4 A6 C10 QETA 5
Necrose total/necrose subtotal,
surgimento de CHC multicêntrico
22 M 48 VHC 2 1,8/2,5 11,5 A6 A6 QETA 1
Nódulo viável e displasia de alto grau
em múltiplos nódulos < 1 cm
100
Pacientes
Sexo
Idade
(anos)
Etiologia
viral
Nº lesões
Tamanho
(cm)
AFP
CP
listagem
CP TH
Tratamento
Nº
sessões
Resultado (Explante)
23 M 56 VHB 1 4,5 3,3 A5 B7
QETA*/
Alc
1/3
Um nódulo com necrose total e outro
de 2 cm- necrose subtotal
24 M 69 VHC 1 1,8 300 A5 B9 QETA 2 Necrose subtotal
25 M 49 VHC 2 1,8/ 2,5 300 A5 A6 QETA 3
4 lesões- 3 < 1,5cm e uma de cerca de
4cm com necrose total de todas
26 F 51 VHC 1 3 2,5 B7 C10 QETA 4
Necrose total em 2 nódulos e subtotal
em 1 nódulo
27 M 50 VHC 4 2/2/2/3,5 48 B8 B8 QETA 1 Ativos
28 M 62 VHB 1 8 9,7 A5 A5 QETA 1 Necrose subtotal
29 M 56 VHC 3 1,5/1,5/3 42,5 A6 A6 QETA/Alc 3/1 Necrose total
30 M 54 VHC 2 21 A6 B8 QETA 3
Necrose subtotal com CHC
multicêntrico e invasão vascular
31 F 66 VHB 3 1,5/2,5/3 13,6 A6 A6 QETA/Alc 2/1
Necrose total em um e subtotal em 2
nódulos
32 M 60 VHC 1 4 Sem B7 C10 QETA 4 Necrose total
* Trombose da a. hepática após QETA; continuou tratamento com alcoolização.
ABREVIAÇÕES: CHC- carcinoma hepatocelular; VHB- vírus da hepatite B; VHC- vírus da hepatite C; Alc.- alcoolização; Cir.- cirurgia;
QETA- quimioembolização transarterial; CP- classificação de Child Pugh; NA- não avaliado; TH- transplante hepático; AFP- alfafetoproteína;
Tto- tratamento; ARF- ablação por rádio-freqüência.
101
ANEXO 6
Artigo preparado para publicação:
ANÁLISE DO PROGNÓSTICO NA LISTA DE ESPERA PARA
TRANSPLANTE HEPATICO EM PACIENTES COM CARCINOMA
HEPATOCELULAR SECUNDÁRIO A HEPATITE VIRAL NA ERA
PRÉ-MELD
Gerson Carreiro, Guilherme Santoro Lopes, Henrique Sérgio Moraes Coelho.
Programa de Transplante Hepático do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho
da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).
Endereço para correspondência:
Serviço de Hepatologia do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho da UFRJ.
Rua Rodolpho Paulo Rocco 255 sala 9E16.
Cidade Universitária. CEP 21941-913.
Rio de Janeiro- RJ- Brasil.
Palavras chave: Carcinoma hepatocelular; transplante de fígado; hepatites virais.
102
Resumo:
Há poucos dados nacionais sobre o prognóstico de pacientes listados para transplante hepático
(TH) com carcinoma hepatocelular (CHC) associado à cirrose por hepatite viral crônica.
Nosso objetivo foi estudar o prognóstico em lista de espera para TH destes pacientes.
Realizamos um estudo retrospectivo de coorte avaliando 76 pacientes no período de junho de
1998 a dezembro de 2004. Na análise do prognóstico em lista de espera de pacientes com
hepatite viral crônica e CHC, observou-se probabilidade de exclusão da lista de espera por
morte ou progressão da neoplasia de 26% após 12 meses de seguimento. A mediana de tempo
para a exclusão foi de 29 meses. Níveis de alfafetoproteína(AFP) sérico > 48ng/ml na
listagem associaram-se independentemente a maior risco de exclusão (p=0,01). Houve
tendência a pior prognóstico naqueles listados com lesão tumoral única >5 cm ou Child Pugh
C. A taxa de exclusão da lista para TH foi elevada na população estudada. Nossos resultados
sugerem que o nível de AFP no momento da listagem possa ser útil na definição de prioridade
para TH nestes casos.
Abstract:
In Brazil, there are few data about the prognosis of patients with hepatocellular
carcinoma (HCC) secondary to chronic hepatitis B and C in the waiting list for liver
transplantation (LT). Our objective was to study the prognosis of these patients in the waiting
list. This study is a retrospective cohort study analyzing 76 patients listed for LT between
June 1998 and December 2004. There was a 26% probability of drop out among patients with
chronic viral hepatitis and HCC after 12 months in the waiting list. The median time to drop
out was 29 months. Alfafetoprotein (AFP) levels higher than 48 ng/ml at the time of listing
was independently associated with a higher drop out rate (p = 0,01). There was a trend to a
worse prognosis in patients with a single nodule > 5 cm or a Child Pugh C classification. The
drop out rate was high in our study. Our results suggest that the AFP level at the moment of
listing may be useful to define the priority for LT in these patients.
103
Introducão:
No Brasil o critério para alocação de órgãos para transplante até 15 de julho de 2006
era exclusivamente cronológico. A gravidade da doença e a presença de neoplasia associada
não priorizavam o tratamento, fatores que são contemplados a partir daquela data em nosso
país com o uso do escore MELD (“Model of End-Stage Liver Disease”- modelo de doença
hepática terminal) adaptado para alocação de fígados. A classificação de Child Pugh continua
sendo utilizado para critério da listagem. O critério cronológico exclusivo, utilizado no
período do estudo, fazia com que diversos pacientes com diagnóstico de CHC não tivessem a
oportunidade de ser tratados através do TH devido ao longo tempo de espera da maioria dos
centros. Ainda não sabemos qual será o real impacto da utilização do MELD na sobrevida dos
pacientes listados para transplante no Brasil. Provavelmente o impacto será positivo nos
pacientes com CHC, visto que estes recebem pontuação extra e devem ser transplantados mais
precocemente, fato já observado em dados norte-americanos
1
. Contudo, devido às ainda
baixas taxas de captação de órgãos em nosso país- 7,83 doadores por milhão de pessoas em
2004
2
quando comparadas com outros países desenvolvidos como a Espanha, 34 por milhão
de pessoas
3
-, ainda não estamos certos de que haverá significativa redução do tempo de espera
em fila e, conseqüentemente, redução da mortalidade dos pacientes com CHC listados para
TH visto que o incremento anual de pacientes em fila ultrapassa o incremento na taxa de
doação. O objetivo deste estudo foi determinar a taxa de exclusão da lista de espera para o
transplante hepático em pacientes com diagnóstico de CHC por óbito ou progressão da doença
neoplásica e, adicionalmente, identificar os fatores associados à mesma.
Desenho do estudo:
Retrospectivo de coorte.
Pacientes e métodos:
Foram incluídos 76 pacientes com diagnóstico de cirrose hepática secundária a
104
hepatite viral B ou C complicada por CHC, listados para TH entre junho de 1998 até 31 de
dezembro de 2004 e que foram seguidos até 31 de dezembro de 2005.
Como critérios de indicação de TH para pacientes com carcinoma hepatocelular
adotamos os critérios de Milão
4
, utilizados atualmente na maior parte dos serviços
transplantadores do mundo e também pelo MS brasileiro: até 3 nódulos neoplásicos, todos
menores que 3cm, ou uma massa única de até 5cm. Importante ressaltar que houve alguns
pacientes transplantados com nódulos que excediam esse limite. Estes transplantes ocorreram
porque a regulamentação oficial do MS limitando os transplantes hepáticos aos critérios de
Milão data de março de 2002.
Os critérios de inclusão no estudo foram pacientes com diagnóstico de cirrose hepática
secundária a hepatite viral B ou C complicada por CHC, listados para TH entre junho de 1998
até 31 de dezembro de 2004 e que foram seguidos até 31 de dezembro de 2005.
Os dados foram obtidos a partir dos prontuários médicos, das fichas de seguimento
especificamente desenhadas para candidatos ao transplante hepático e de consultas aos
arquivos do programa Rio Transplante (órgão oficial da Secretaria Estadual de Saúde do
estado do Rio de Janeiro que regulamenta e fiscaliza a doação, a captação e a utilização de
órgãos no estado), avaliando-se os seguintes parâmetros:
• sexo;
• cor;
• data de nascimento;
•
etiologia da hepatopatia;
•
idade na data da listagem para o TH e na data doTH;
• data da listagem para o TH;
• data do diagnóstico de CHC.
• data do TH;
105
• escore de Child-Pugh nas datas de listagem e do TH;
• número e tamanho dos nódulos tumorais no momento do diagnóstico do CHC,
indicando o método de imagem utilizado na mensuração;
•
AFP na data de listagem para o transplante.
•
data e motivo da exclusão da lista de TH, quando for o caso;
• data e causa do óbito quando for o caso.
Desfechos:
•
a exclusão da lista de TH por óbito ou progressão da neoplasia. Foram excluídos da
lista por progressão da neoplasia, os pacientes com sinais de invasão vascular na TC
de abdômen (trombose portal ou de veias hepáticas sugestivas radiologicamente de
invasão tumoral) ou metástases extra-hepáticas demonstradas através de métodos
radiológicos ou pela cintilografia. Além disso, no momento da laparotomia, em caso
de haver doença disseminada na cavidade peritoneal o procedimento era interrompido
e o paciente excluído da lista. Os pacientes com diagnóstico de CHC eram informados
de antemão da possibilidade de exclusão da fila ou do cancelamento da cirurgia em
caso de evidências de progressão da patologia.
Análise estatística:
Os resultados das variáveis categóricas são descritos em números absolutos e
percentuais. As variáveis numéricas são descritas pela mediana e intervalo interquartil (IIQ).
A comparação das distribuições de variáveis categóricas empregou os testes do qui-
quadrado ou exato de Fisher. No caso das variáveis numéricas empregou-se o teste de Mann-
Whitney.
A probabilidade de exclusão (“drop-out”) da lista de espera para transplante de
106
pacientes com cirrose por hepatite viral crônica complicada por CHC foi estimada pelo
método de Kaplan-Meier.
Para a análise dos fatores associados à exclusão da lista de transplante elaboramos
modelos uni e multivariados através do método de regressão de Cox.
Foram considerados estatisticamente significantes os resultados associados a um erro
α < 5% em teste bicaudal. Os dados coletados no estudo foram armazenados em banco de
dados EPI-INFO 6.04 (CDC, Atlanta, EUA). A análise dos dados foi feita com a utilização do
programa estatístico SPSS versão 12.0 (SPSS Inc., Chigago, Illinois, EUA).
Resultados:
Entre os 76 pacientes incluídos no estudo, houve predomínio do sexo masculino com
53 pacientes (70%) e da cor branca com 57 pacientes (75%). A mediana da idade foi de 56,5
anos (IIQ 50 a 61,5 anos). Havia 64 (85%) pacientes com diagnóstico de hepatite C e 12 com
diagnóstico de hepatite B. Não verificamos nenhum caso de co-infecção VHB e VHC. A
mediana da AFP sérica encontrada nesses pacientes foi de 48 ng/ml (IIQ 9,7 a 272 ng/ml)
com dosagem mínima de 1,3 ng/ml e máxima de 11319 ng/ml. Na revisão dos prontuários
destes 76 pacientes foi possível encontrar a AFP sérica dosada na época da listagem em
somente 43 pacientes. Dentre os 74 pacientes em que obtivemos o cálculo da classificação de
Child Pugh, a maioria se classificava como Child Pugh A- 35 pacientes (47%). Tivemos 28
pacientes (38%) classificados como Child Pugh B e 11 (15%) como Child Pugh C. A tabela 1
mostra resumidamente os dados clínicos e laboratoriais dos pacientes avaliados.
No período de análise tivemos 33 pacientes excluídos da lista de espera: 21 por óbito,
11 por progressão tumoral e em 1 paciente houve perda de seguimento. Onze pacientes
continuavam listados aguardando um órgão ao final do período de avaliação. Do total de
pacientes listados com diagnóstico de CHC avaliados no período do estudo, verificamos que a
taxa de exclusão em fila no período de 12 meses foi de 26%, sendo que a mediana de tempo
para exclusão foi de 29 meses (Figura 1).
Na análise univariada, dos fatores relacionados ao risco de exclusão da lista (Tabela 2)
não observamos associação estatisticamente significante entre a taxa de exclusão e as
variáveis demográficas estudadas. Da mesma forma, não observamos associação
estatisticamente significante entre a taxa de exclusão e a etiologia da hepatite viral ou com a
107
realização prévia de ressecção cirúrgica.
Entretanto a classificação de Child Pugh no momento da listagem associou-se
significantemente ao risco de exclusão em lista de espera (Figura 2). Os pacientes listados
com classificação Child Pugh C tiveram alta taxa de exclusão quando comparados com os
pacientes com escore Child Pugh A ou B. Houve, também, forte associação estatística entre o
risco de exclusão da lista e apresentar nível de AFP maior ou igual a 48 ng/ml; nesses
pacientes a taxa de exclusão em 12 meses foi de 55% comparados com 21% nos pacientes
com nível sérico de AFP menor que 48 ng/ml (Figura 3). Além disso, nos pacientes inscritos
fora dos critérios de Milão observamos tendência a um pior prognóstico que se aproximou da
significância estatística (p=0,06). Do total de 76 pacientes estudados 15 (19,7%) excediam os
critérios de Milão quando listados para o TH. Destes 15 pacientes, 11 tinham lesão única
maior que 5 cm e em 4 pacientes observamos número de lesões maiores que 3 —CHC
multinodular. Nenhum destes pacientes apresentava, entretanto, sinais de invasão vascular
quando avaliados pelos métodos de imagem disponíveis. O percentual de pacientes excluídos
12 meses após a listagem foi de 20% entre os pacientes que preenchiam os critérios de Milão
e de 47% para pacientes que não preenchiam os critérios de Milão. O tempo mediano para
exclusão da lista em pacientes que preenchiam estes critérios foi de 30 meses, enquanto que o
tempo mediano para exclusão dos pacientes que não preenchiam estes critérios foi de 18
meses (Figura 4). Quando separamos, no grupo que excedia os critérios de Milão, aqueles
indivíduos com lesão única maior que 5cm, observamos que o percentual de exclusão em 12
meses foi de 55% contra um percentual de 21% nos demais pacientes no mesmo período de
tempo (Figura 5).
Diferentes modelos estatísticos foram elaborados na análise multivariada. Isto se deve
ao fato de que apenas 43 pacientes dispunham de dosagem do nível de AFP no momento da
listagem, uma das variáveis mais fortemente associadas ao prognóstico em lista de espera.
Como o ajuste por esta variável determina a exclusão dos 33 pacientes que não possuem este
dado (43% da amostra estudada) no modelo multivariado, deve-se admitir a possibilidade de
introdução de viés nos resultados, além da esperada redução da potência estatística. Assim,
no primeiro modelo elaborado (modelo A, tabela 3), não houve ajuste pela variável e todos os
76 pacientes listados com CHC foram analisados. Neste modelo, observou-se que a presença
de lesão tumoral única maior que 5 cm (p=0,013) e possuir classificação Child Pugh C no
momento da listagem (p= 0,001) associaram-se significantemente ao risco de exclusão. No
segundo modelo (modelo B, tabela 3), foram excluídos os 33 pacientes sem dosagem sérica
de AFP, sem, contudo, que esta variável fosse incluída na análise. O objetivo desta análise
108
era estimar em que grau a simples exclusão destes 33 pacientes poderia modificar os
resultados da análise multivariada. Neste modelo, observou-se que a variável Child Pugh
permaneceu significantemente associada ao risco de exclusão, com uma moderada elevação
do hazard ratio atribuído à mesma (de 5,26 para 7,06). Houve, por outro lado, uma moderada
redução do hazard ratio (de 2,86 para 1,95) associado ao fato de possuir nódulo maior que 5
cm no momento da listagem. Esta variável deixou de apresentar associação estatisticamente
significante com o risco de exclusão da lista. Por fim, elaboramos o modelo C, tabela 3,
incluindo a variável AFP. Observou-se, desta forma, que possuir dosagem de AFP superior a
48 ng/ml no momento da listagem foi a única variável independentemente associada ao risco
de exclusão da lista. A variável Child Pugh passou a apresentar tendência à associação
estatística com nível de significância limítrofe, com uma importante redução na estimativa do
seu hazard ratio, fatos que sugerem a ocorrência de “confundimento”. Finalmente, não houve
modificação expressiva nos resultados da variável “nódulo > 5cm” em relação ao modelo B.
Discussão:
Houve, entre os pacientes com diagnóstico associado de neoplasia, predomínio de
pacientes com classificação Child Pugh A. Tal predomínio deve-se ao fato de que, nessa
coorte, a indicação principal do TH foi o CHC e não a disfunção hepatocelular. No período de
avaliação tivemos 76 pacientes inscritos com o diagnóstico de CHC, é possível que alguns
pacientes com diagnóstico de CHC após a inscrição, e que não foram transplantados, não
tenham sido computados em nossa casuística; cremos, contudo, que esses poucos casos, se
existiram, não influenciaram no resultado final.
Nesses pacientes observamos taxa de exclusão de 26% em 12 meses; essa elevada taxa
de exclusão em 1 ano reflete, além da agressividade do CHC, as baixas taxas de captação de
órgãos em nosso país. Tal taxa de exclusão, entretanto, é comparável às taxas publicadas em
outros serviços transplantadores
5,6,7
. A maior parte das exclusões se deveu ao óbito dos
pacientes. É possível que, com a utilização do escore MELD, tais percentuais se reduzam
devido à pontuação extra recebida pelos pacientes com diagnóstico de CHC. Este fato foi
demonstrado nos últimos anos em dados norte-americanos
8,9,10
, contudo com variações
regionais e com a demonstração que uma pequena, mas significativa, proporção de pacientes
estão sendo transplantados com o diagnóstico de CHC que não se confirma na análise
histopatológica do explante, sugerindo que critérios mais confiáveis devam ser utilizados para
o diagnóstico do tumor. Entretanto em um país com dimensões continentais como o Brasil,
em que as taxas de captação de órgãos variam muito de estado para estado, o impacto positivo
109
trazido pelo uso do escore MELD em pacientes com diagnóstico de CHC pode ser atenuado.
Infelizmente não dispomos, por insuficiência de dados, da causa mortis dos pacientes
que faleceram enquanto aguardavam um órgão. Este fato se explica, pois muitas vezes o óbito
ocorre no domicílio do paciente ou em outro hospital. Tal informação seria importante em
nossa análise, pois poderíamos averiguar se o óbito se deveu à progressão tumoral, a
complicações da cirrose subjacente ou a outras causas.
Na análise multivariada observou-se uma associação independente entre a taxa de
exclusão e a presença de nível sérico de AFP no momento da listagem igual ou maior que 48
ng/ml, valor que correspondia à mediana desta variável na população estudada. Há relatos que
níveis elevados de AFP têm relação com maiores taxas de exclusão em fila de espera
11,12,13
,
porém não encontramos qualquer estudo na literatura relacionando níveis séricos de AFP
menores que 50 ng/ml e maiores taxas de exclusão. Este ponte de corte no nível da AFP (48
ng/ml) pode ser considerado relativamente baixo, uma vez que pacientes com hepatite viral
crônica e atividade necro-inflamatória têm níveis séricos semelhantes e até maiores
14
sem
possuírem o diagnóstico de CHC
15
. Além disso, há demonstração que o valor preditivo
positivo da AFP na detecção do CHC é significantemente pior nas causas virais do que nas
causas não virais de cirrose hepática (70% X 94%, p < 0,05)
16
. A maior atividade necro-
inflamatória nas hepatites crônicas virais, principalmente em pacientes já com níveis elevados
de AFP sem diagnóstico de CHC, se relaciona ao maior risco de desenvolvimento de
neoplasia
17,18
. Cremos que a relação vista em nossa série reflita os pacientes com mais
inflamação, maior índice mitótico, maior desenvolvimento de atipias e com maior potencial
para surgimento de novas lesões e conseqüente progressão tumoral. Talvez a AFP nesses
pacientes seja um marcador prognóstico sensível por refletir tanto a mais acentuada atividade
necro-inflamatória, que poderia se associar a maior chance de agravamento da disfunção
hepatocelular, quanto a maior progressão tumoral.
Não avaliamos a AFP como variável relacionada à menor sobrevivência pós-
transplante devido ao baixo número de pacientes com o marcador tumoral dosado próximo ao
momento do TH. Contudo, já foi demonstrado que níveis elevados de AFP no pré-transplante
se relacionam com menor sobrevivência e maior recorrência tumoral após o TH
19,20,21,22
.
Os resultados da análise multivariada também sugerem a existência de associação
independente entre a classificação de Child Pugh e a presença de nódulo hepático com
diâmetro maior ou igual a 5 cm e o risco de exclusão em lista. Todavia, tal associação não
pôde ser demonstrada em todos os modelos estatísticos analisados. Tal fato se deveu,
provavelmente, a importante limitação da potência estatística determinada pela inclusão da
110
variável AFP no modelo, uma vez que em apenas 57% dos casos analisados o nível sérico de
AFP no momento da listagem era conhecido.
Com relação ao maior grau de disfunção hepatocelular observamos que tal fato,
independentemente da associação com o CHC, é documentado em outros trabalhos da
literatura
23,24,25
que demonstram elevada mortalidade em curto e médio prazo em pacientes
com classificação Child Pugh C.
A tendência observada para uma associação entre o risco de exclusão da lista de espera
com a existência de um nódulo com diâmetro igual ou superior a 5 cm é compatível com os
resultados de estudo recente que analisou o prognóstico de pacientes listados com CHC
tratados através de QETA neoadjuvante
26
. Existe divergência entre os centros
transplantadores no que se refere aos critérios de elegibilidade para TH em pacientes com
diagnóstico de CHC, havendo serviços que propõem o TH em pacientes com nódulo único de
dimensões maiores que 5 cm
27
apesar da ausência de resultados consistentes que justifiquem
tal expansão de critérios
28
e além da ausência de evidências de significante redução da
sobrevivência pós-transplante em pacientes com nódulo maiores que 5cm
22,29,30
.
Conclusão:
Apesar das limitações existentes em um estudo retrospectivo, exemplificado na nossa
amostra pela dosagem da AFP na inscrição para o TH em somente 57% dos pacientes,
observamos que no período em que a definição da prioridade para transplante hepático era
definida pelo critério cronológico, a taxa de exclusão da lista de espera para TH entre
pacientes com cirrose por hepatite viral crônica complicada por CHC foi elevada, sendo
comparável à descrita em centros transplantadores de outros países.
Observamos também que a presença de nível de AFP>48 ng/ml associou-se
independentemente a um pior prognóstico em lista de espera, sugerindo que este possa ser um
indicador útil para ajudar a definir prioridade para TH entre pacientes com CHC e hepatite
viral crônica.
Além disso a presença de lesão tumoral única > 5cm e apresentar Child Pugh C no
momento da listagem tenderam a associar-se a maior risco de exclusão de lista de espera.
111
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114
Tabela 1 Demonstração dos dados demográficos e clínicos dos 76 pacientes com
diagnóstico de CHC avaliados no pré- transplante
Variável CHC
n (%)
Sexo
Masculino
Feminino
53(70%)
23(30%)
Idade
mediana
(anos)
(IIQ)
56,5 (50-61,5)
Cor
Branca
Não-branca
57(75%)
19(25%)
AFP (ng/ml) mediana (IIQ) 48(9–272)
Child-Pugh
A
B
C
35(47%)
28(38%)
11(15%)
Etiologia da cirrose
Hepatite C
Hepatite B
64(85%)
12(15%)
AFP (alfafetoproteína); IIQ= intervalo inter-quartil
115
Tabela 2 Associação entre as variáveis estudadas e a sobrevivência pré-transplante
hepático. Resultados de análises univariadas pelo método de Cox
Variável Hazard ratio Intervalo de Confiança de 95% p
Cor 0,40
Branca 1,0
Não-branca 1,39 0,63-3,06
Sexo 0,45
Masculino 1,0
Feminino 1,53 0,32- 1,66
Idade 0,24
< 50 anos 1,0
> 50 anos 1,56 0,21 -1,49
Tipo de Infecção 0,27
Hepatite C 1,0
Hepatite B 0,57 0,20-1,67
Child-Pugh 0,003
A ou B 1
C 5,34 2,06-13,83
AFP* 0,005
< 48 ng/ml 1,0
≥ 48 ng/ml 8,55 1,91-38,22
Critérios de Milão 0,06
Preenchidos 1,0
Não-preenchidos 2,11 0,95-4,67
Nódulo > 5 cm 0,01
Não 1,0 1,3-6,7
Sim 2,94
Cirurgia pré-Tx** 0,16
Sim 1,0
Não 0,53 0,21-1,30
* Nesta variável somente foram avaliados 43 pacientes. **pré-transplante
116
Tabela 3 Fatores Associados ao Risco de Exclusão da Lista de Espera de Transplante
Hepático em Pacientes com Hepatite Viral Crônica Complicada por Carcinoma
Hepatocelular
Modelos
Variáveis
A
HR (IC 95%)
p B
HR (IC 95%)
p C
HR (IC 95%)
p
Child Pugh na
listagem
0,001 0,004 0,096
A ou B 1,0 1,0 1,0
C 5,26 (2,02-13,7)
7,06 (1,87-26,7)
3,43 (0,80-14,7)
Nódulo > 5cm 0,013 0,29 0,19
Não 1,0 1,0 1,0
Sim 2,86 (1,25–
6,53)
1,95 (0,57–6,72)
2,64 (0,63-11,07)
AFP 0,01
≤48 ng/ml 1,0
> 48 ng/ml 7,84 (1,64-37,4)
O modelo A inclui todos os 76 pacientes listados com carcinoma hepatocelular. Os modelos B e C incluem
apenas os pacientes que dispunham de dosagem de alfa-feto proteína no momento da listagem.
HR – Hazard ratio; IC 95% - intervalo de confiança de 95%
117
0,00 10,00 20,00 30,00 40,00
seguimento em lista (meses)
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Figura 1
Curva de sobrevivência dos 76 pacientes até a exclusão da lista de espera para o transplante em
pacientes com hepatite viral crônica e carcinoma hepatocelular (Kaplan Meier).
118
0,00 10,00 20,00 30,00
seguimento em lista
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Child Pugh
A ou B
C
Figura 2
Sobrevivência até a exclusão da lista de espera para o transplante hepático em pacientes com
hepatite viral crônica e carcinoma hepatocelular, de acordo com a classificação Child-Pugh do momento da
listagem(Kaplan Meier).
119
0,00 5,00 10,00 15,00 20,00 25,00
seguimento em lista (meses)
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Figura 3
Probabilidade estimada de sobrevivência até a exclusão da lista de transplante em pacientes com
hepatite viral crônica complicada por hepatocarcinoma de acordo com o nível de AFP no início do seguimento.
São incluídos na análise os 43 pacientes que apresentavam este dado disponível. A linha vermelha indica os
pacientes com nível superior a 48 ng/ml. A linha azul indica os pacientes com nível igual ou inferior a 48
ng/ml(Kaplan Meier).
120
0,00 10,00 20,00 30,00 40,00
seguimento em lista (meses)
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Figura 4 Sobrevivência até a exclusão da lista de espera para o transplante hepático em pacientes com
hepatite viral crônica e carcinoma hepatocelular. A linha vermelha indica o grupo de pacientes fora dos critérios
de Milão(Kaplan Meier).
121
0,00 5,00 10,00 15,00 20,00 25,00
seguimento em lista (meses)
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Figura 5
Sobrevivência até a exclusão da lista de espera para o transplante hepático em pacientes com
hepatite viral crônica e carcinoma hepatocelular. A linha vermelha indica o grupo de 11 pacientes fora dos
critérios de Milão, por apresentarem uma lesão neoplásica maior que 5 cm. A linha azul mostra a sobrevivência
dos demais pacientes(Kaplan Meier).
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