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O DE MÉTODOS PARA CLASSIFICAÇ
ÃO
DA ARRITMIA
SINUSAL RESPIRATÓRIA DURANTE A VENTILAÇ
Ã
O MECẬNICA POR
PRESS
ÃO POSITIVA
Nadja Cristinne Silva Carvalho
DISSERTAÇÃO SUBMETIDA AO CORPO DOCENTE DA COORDENAÇÃO DOS
PROGRAMAS DE PÓS-GRADUAÇÃO DE ENGENHAR
IA DA UNIVERSIDADE
FEDERAL DO RIO DE JANEIRO COMO PARTE DOS REQUISITOS NECESSÁRIOS
PARA A OBTENÇÃO DO GRAU DE MESTRE EM CIÊNCIAS EM ENGENHARIA
BIOMÉDICA.
Aprovada por:
__________________________________________________
Prof. Antonio Giannella Neto, D. Sc.
__________________________________________________
Prof. Jurandir Nadal, D. Sc.
__________________________________________________
Prof. Frederico Caetano Jandre de Assis Tavares, D. Sc.
__________________________________________________
Prof. Antonio Claudio Lucas da Nobrega, D. Sc.
RIO DE JANEIRO, RJ – BRASIL
MAIO DE 2008
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ii
CARVALHO, NADJA CRISTINNE SILVA
Comparação de Métodos para
Classificação da Arritmia Sinusal Respiratória
durante a Ventilação Mecânica por Pressão
Positiva [Rio de Janeiro] 2008
xi, 64 p. 29,7 cm (COPPE/UFRJ, M. Sc.,
Engenharia Biomédica, 2008)
Dissertação – Universidade Federal do Rio
de Janeiro, COPPE
1. Arritmia Sinusal Respiratória
2. Ventilação Mecânica
I. COPPE/UFRJ II. Título (série)
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iii
Dedicatória
Aos meus pais, pela sabedoria e honestidade com o qual me educaram e por sempre
serem meu porto seguro.
iv
Agradecimentos
Aos meus orientadores, Antonio Giannella Neto e Alessandro Beda, pela
confiança, paciência e pelos preciosos momentos de discussão e aprendizado.
À solícita equipe de anestesistas, João Soares, Marcelo Gama de Abreu, Peter
Spieth, Fábio Ascolli; sem vocês nada disso seria possível.
À bem humorada equipe de experimentos, Camila Alves e Patrícia Vieira, pelos
desesperos, choros, brincadeiras e muitas horas de estudos. Sem vocês teria sido muito
mais difícil.
Ao meu irmão, Alysson Roncally, por me apresentar a este mundo e sempre me
incentivar a ir além. À minha irmã, Niedja Carvalho, por ser a melhor ponte com o meu
passado e quem sempre irá me apoiar no futuro.
Ao Luciano Tahiro Kagami, pelo constante auxílio e disposição.
Ao Frederico Jandre, por sempre conseguir tornar minhas dúvidas compatíveis
com o tamanho do meu desespero.
Ao meu noivo, por pacientemente ouvir minhas reclamações, meus choros e
sempre conseguir me convencer que tudo estava sobre controle e que o Matlab, às
vezes, pode ser amigo. Sem ele teria sido impossível concluir este trabalho.
Aos amigos do programa de Engenharia Biomédica; Thiago Cardoso, Paulo
Granja, Claudio Paleólogo, Henrique Thadeu, Edgar Taka e a outros de quem sentirei
saudades.
Aos professores Márcio Nogueira e Roberto Macoto, por fazerem da COPPE um
lugar para voltar.
v
Resumo da Dissertação apresentada à COPPE/UFRJ como parte dos requisitos
necessários para a obtenção do grau de Mestre em Ciências (M.Sc.)
COMPARAÇ
Ã
O DE MÉTODOS PARA CLASSIFICAÇ
ÃO
DA ARRITMIA
SINUSAL RESPIRATÓRIA DURANTE A VENTILAÇ
Ã
O MECẬNICA POR
PRESS
ÃO POSITIVA
Nadja Cristinne Silva Carvalho
Maio/2008
Orientadores: Antonio Giannella Neto
Alessandro Beda
Programa: Engenharia Biomédica
A arritmia sinusal respiratória (ASR) consiste no aumento da freqüência cardíaca
durante a inspiração e redução da mesma na expiração. Sugere-se que este acoplamento
cardio-ventilatório durante a ventilação espontânea (classificado como ASR positiva)
aumenta a eficiência das trocas gasosas quando comparado à ausência ou inversão deste
padrão (ASR negativa). Durante a ventilação mecânica (VM), onde a maximização da
eficiência das trocas gasosas é criticamente importante, a classificação da ASR é
controversa e parece ser dependente da metodologia empregada. Este trabalho visa
avaliar os níveis de concordância relativos aos diferentes métodos usados para
classificação da ASR. Em cinco suínos ventilados mecanicamente, a ASR foi
classificada por meio de seis métodos, baseados na avaliação das variações do período
cardíaco durante o ciclo respiratório ou na avaliação da função de covariância entre o
período cardíaco e o volume inalado, antes e após a indução de lesão pulmonar.
Observou-se uma concordância limitada entre os métodos classificatórios utilizados,
sugerindo que a ausência de um consenso para classificação da ASR durante a VM é,
pelo menos em parte, de origem metodológica. Adicionalmente, nas condições
experimentais estudadas, não foi observado um padrão único da ASR, independente do
método usado para análise.
vi
Abstract of Dissertation presented to COPPE/UFRJ as a partial fulfillment of the
requirements for the degree of Master of Science (M.Sc.)
COMPARISON OF METHODS TO CLASSIFY THE PATTERN OF RESPIRATORY
SINUS ARRHYTHMIA DURING MECHANICAL VENTILATION WITH
POSITIVE PRESSURE
Nadja Cristinne Silva Carvalho
May/2008
Advisors: Antonio Giannella Neto
Alessandro Beda
Department: Biomedical Engineering
Respiratory sinus arrhythmia (RSA) consists in an increase of the heart rate during
inspiration and a decrease during expiration. It has been suggested that this cardio-
ventilatory coupling during spontaneous ventilation (henceforth named positive RSA)
improves the efficiency of gas exchange compared to the absence or the inversion of
such pattern (negative RSA). During mechanical ventilation (MV), for which
maximizing the efficiency of gas exchange is of critical importance, the RSA
classification is still object of debate and it seems to be dependent of the adopted
methodology. The present work aims at estimating the agreement between different
methods for the classification of RSA as positive or negative, and at testing if a
consistent pattern of heart period exists during MV. The data of five pigs during MV
was acquired and RSA was classified using six objective methods based on different
principles, before and after inducing lung injury. The results evidence a limited
agreement between such methods, suggesting that the lack of a consensus about RSA
pattern during MV is, at least in part, of methodological origin. Additionally, the results
also showed the lack of a unique pattern of heart period within the respiratory cycle in
the experimental setup considered, independently of the method used for the analysis.
vii
Índice
1 Introdução.................................................................................................................1
1.1 Objetivos..................................................................................................................2
2 Estado da Arte ..........................................................................................................4
2.1 Arritmia sinusal respiratória ....................................................................................4
2.2 Gênese da Arritmia sinusal respiratória ..................................................................5
2.3 Influência da ventilação e das concentrações sangüíneas de gases na arritmia
sinusal respiratória........................................................................................................7
2.3.1 Influência da FR e V
T
na arritmia sinusal respiratória ................................ 7
2.3.2 Influência da PaCO
2
e PaO
2
na arritmia sinusal respiratória....................... 9
2.4 Arritmia sinusal respiratória e as trocas gasosas pulmonares ...............................10
2.5 Arritmia sinusal respiratória e a ventilação mecânica...........................................13
2.5.1 YLI-HANKALA et al. (1991)................................................................... 14
2.5.2 LARSEN et al., (1999).............................................................................. 14
2.5.3 TZENG et al. (2005) ................................................................................. 15
2.5.4 MUTCH et al. (2000)................................................................................ 16
2.5.5 RONCALLY et al. (2004)......................................................................... 17
2.5.6 Arritmia sinusal respiratória e a anestesia geral ........................................ 18
3 Materiais e Métodos ...............................................................................................21
3.1 Grupo amostral ......................................................................................................21
3.2 Preparação do animal.............................................................................................21
viii
3.3 Protocolo experimental..........................................................................................23
3.4 Equipamentos e medidas .......................................................................................25
3.5 Processamento dos sinais ......................................................................................27
3.5.1 Método baseado em Mutch et al. (φ
M
) ...................................................... 29
3.5.2 Método do gradiente da série dos intervalos R-R (φ
GRR
) .......................... 30
3.5.3 Método da posição dos picos de bradicardia e taquicardia (φ
PB
e φ
PT
) ..... 30
3.5.4 Método da função de covariância entre V e SRR (φ
CV
e φ
CT
)................... 33
3.6 Análise estatística ..................................................................................................34
4 Resultados ...............................................................................................................35
4.1 Resultados Gerais ..................................................................................................35
4.1.1 Amplitude da ASR durante as variações de PEEP e FR ........................... 35
4.1.2 Classificação da ASR durante as variações de PEEP e FR ....................... 36
4.2 Resultados específicos...........................................................................................39
4.2.1 Classificação da ASR de acordo com a definição SRR1........................... 39
4.2.2 Concordância entre os métodos propostos ................................................ 40
4.2.3 Classificação da ASR de acordo com a definição SRR2........................... 41
4.2.4 Concordância para cada método entre as definições SRR1 e SRR2......... 41
5 Discussão .................................................................................................................43
5.1 Amplitude da ASR durante a ventilação mecânica ...............................................43
5.2 Classificação da ASR durante a VM .....................................................................45
5.3 Concordância entre os métodos propostos ............................................................48
5.4 Concordância para cada método entre SRR1 e SRR2...........................................49
ix
6 Conclusões...............................................................................................................52
7 Anexo I.....................................................................................................................54
8 Anexo II ...................................................................................................................56
9 Anexo III..................................................................................................................57
10 Referências Bibliográficas .....................................................................................58
x
Lista de Símbolos
Símbolos Significado Unidades
ASR Arritmia sinusal respiratória
∆T
B
Posição do pico de bradicardia no ciclo respiratório
∆Τ
Τ
Posição do pico de taquicardia no ciclo respiratório
ECG Eletrocardiograma
FC Freqüência cardíaca bpm
φ
CV
Classificação da ASR baseada no método da função de
covariância entre V e SRR
φ
CT
Classificação da ASR baseada no método da função de
covariância entre a forma de onda triangular de V e SRR
φ
GRR
Classificação da ASR com o método do gradiente da série dos
intervalos R-R
φ
Μ
Classificação da ASR baseada em Mutch et al.
φ
PB
Classificação da ASR baseada na posição do pico de
bradicardia.
φ
PT
Classificação da ASR baseada na posição do pico de
taquicardia.
FR Freqüência respiratória ipm
κ
Coeficiente de concordância
PaCO
2
Pressão parcial arterial de CO
2
mmHg
PaO
2
Pressão parcial arterial de O
2
mmHg
PaO
2
/FiO
2
Razão entre a PaO
2
e a FiO
2
PCV Ventilação controlada a pressão
PEEP Pressão positiva ao final da expiração cmH
2
O
xi
PetCO
2
Pressão de dióxido de carbono ao final da expiração mmHg
PR Período respiratório s
SARA Síndrome da angústia respiratória aguda
SRR Série dos intervalos R-R
Τe
Tempo expiratório s
Τi
Tempo inspiratório s
Ti:Te Relação entre o tempo inspiratório e expiratório
V Volume de gás inalado e exalado l
VBV Ventilação biologicamente variável
VCV Ventilação controlada a volume
V
D
Espaço morto fisiológico l
VFC Variabilidade da freqüência cardíaca
VM Ventilação mecânica
V
T
Volume corrente ml.kg
-1
1
1 Introdução
Em determinadas situações a capacidade de ventilar espontaneamente encontra-se
reduzida ou extinta. A ventilação mecânica (VM) consiste em uma tecnologia capaz de
prover, totalmente ou parcialmente, o trabalho que o corpo precisaria realizar para
mover o gás para dentro dos pulmões.
Os objetivos perseguidos pelo Laboratório de Engenharia Pulmonar (LEP), nos
últimos cinco anos, visaram à monitorização da mecânica pulmonar e ao controle
automático de parâmetros ventilatórios em pacientes sob VM, atendendo a objetivos
fisiológicos e clínicos da ventilação mecânica
(PINO et al., 2004, CARVALHO et al.,
2006)
.
Mais recentemente, investigou-se a interação entre VM e arritmia sinusal
respiratória (ASR), que consiste em fenômeno cardio-ventilatório, onde as flutuações da
freqüência cardíaca (FC) ocorrem em sincronia com o ciclo ventilatório. Analisou-se
como a VM modifica a interação entre os sistemas cardiovascular e ventilatório e os
efeitos no acoplamento ventilação/perfusão, com objetivo final de desenvolver um
sistema de VM que otimizasse tal acoplamento (RONCALLY et al., 2004).
HAYANO et al. (1996) reportaram que, em cachorros, o padrão da ASR
observado durante ventilação espontânea (taquicardia durante a inspiração e bradicardia
na expiração, classificada na presente pesquisa como ASR positiva), melhora as trocas
gasosas pulmonares quando comparado à ausência da ASR ou a inversão da mesma
(bradicardia durante inspiração e taquicardia na expiração, classificada na presente
pesquisa como ASR negativa). Contudo, o trabalho realizado pelos autores (HAYANO
et al., 1996) apresenta algumas limitações. O modelo animal usado (cachorros) durante
a ventilação espontânea apresenta uma ASR exacerbada, em relação àquela observada
2
em humanos; adicionalmente, a ASR produzida por meio da eletro-estimulação do
nervo vagal é intensificada quando comparada à fisiológica.
Sabendo-se dos possíveis benefícios da VM sobre as trocas gasosas (ANÔNIMO,
2000), torna-se de importância crítica conhecer os efeitos da VM utilizada clinicamente
sobre o padrão da ASR, ou seja, se a VM é capaz de gerar uma inversão da ASR.
Apesar da literatura corrente especular alguns dos efeitos da VM sobre a
classificação da ASR, até o presente momento não há evidências que o desacoplamento
cardio-ventilatório tem implicações clínicas. YLI-HANKALA et al. (1991) relataram
que humanos anestesiados e paralisados submetidos à VM apresentaram ASR negativa.
Entretanto, LARSEN et al. (1999) observaram que, apenas três de 10 pacientes
submetidos à VM apresentaram ASR negativa. Em outro estudo (MUTCH et al., 2005),
realizado em suínos ventilados mecanicamente, foi relatado a presença da ASR positiva.
A discrepância observada entre a literatura mencionada pode ser, em parte, de
origem fisiológica. Contudo, a componente metodológica também parece contribuir
para a falta do consenso entre os autores (YLI-HANKALA et al., 1991, LARSEN et al.,
1999, MUTCH et al., 2005), considerando que as metodologias adotadas para análise da
ASR são diferentes e, em alguns estudos, não são claramente explicadas.
A partir deste problema, a presente pesquisa comparou diferentes métodos para
clasificar a ASR como positiva e negativa (utilizando também uma definição alternativa
da série dos intervalos R-R, que constitui o dado primário para tal classificação), em
suínos saudáveis e após a indução da síndrome da angústia respiratória aguda (SARA).
1.1 Objetivos
O presente trabalho visa:
• Avaliar os efeitos de alguns parâmetros da VM - pressão positiva ao final da
expiração (PEEP) e freqüência respiratória (FR) - sobre as características (amplitude
3
e padrão ao longo do ciclo respiratório) da arritmia sinusal respiratória, em suínos
saudáveis e após a indução da síndrome da angústia respiratória aguda (SARA).
• Classificar o padrão da ASR durante os ajustes dos parâmetros ventilatórios na
VM por meio de diferentes métodos objetivos, e avaliar o nível de concordância
entre as diferentes metodologias.
4
2 Estado da Arte
2.1 Arritmia sinusal respiratória
A variabilidade da freqüência cardíaca (VFC) refere-se às flutuações espontâneas
da FC, que correspondem às arritmias sinusais fisiológicas observadas no
eletrocardiograma (ECG) (HAYANO & YASUMA, 2003) e as suas características são
extensivamente utilizadas como índices da atividade nervosa autonômica em humanos
(CAMM et al., 1996).
A VFC é composta por dois componentes principais:
• Ondas de Mayer (0,05 − 0,15 Hz) – relacionam-se às variações periódicas da
pressão arterial (KOBAYASHI, 1998). A modulação desta componente é controversa; é
proposto que esta banda de baixas freqüências seja mediada pela atividade simpática,
assim como por uma mistura das atividades simpática e parassimpática (CAMM et al.,
1996).
• Arritmia sinusal respiratória (ASR) (0,15 − 0,5 Hz) – consiste em variações da FC
relacionada à respiração e mediada pelas eferências cardíacas vagais, de modo que a
FC, em humanos saudáveis respirando espontaneamente, aumenta durante a inspiração e
diminui durante a expiração (KOBAYASHI, 1998), como apresenta a Figura 2.1.
Figura 2.1: Arritmia Sinusal Respiratória em cachorros (Adaptado de HAYANO et al., 1996). TV refere-
se ao volume de gás inalado (crescente) e exalado (decrescente). Observa-se no traçado do ECG o
aumento da FC durante a inspiração e redução da mesma durante a expiração
.
A ASR tem sido foco de estudos desde sua primeira descrição realizada por
Stephen Hales em 1733, não apenas por ser um índice da atividade autonômica, mas
5
também porque a variabilidade cardiovascular relacionada à ventilação é capaz de
transmitir informações acerca de processos fisiopatológicos e seus prognósticos
(PIEPOLI et al., 1997).
2.2 Gênese da Arritmia sinusal respiratória
Em mamíferos, dois mecanismos principais têm sido reconhecidos como
geradores da ASR; o mecanismo central e os mecanismos periféricos, que incluem os
barorreceptores arteriais e os receptores de estiramento pulmonares e atriais (YASUMA
& HAYANO, 2004).
A teoria central, baseada em experimentos humanos e animais, considera que a
ASR origina-se da modulação direta dos neurônios pré-ganglionares pelo centro
respiratório. As fibras eferentes cardíacas vagais excitam-se, preferivelmente, durante a
expiração. Evidências dessa teoria, em humanos, foram observadas quando ainda se
verificava mudança na FC mesmo na ausência de movimentos respiratórios. Entretanto,
em humanos, a contribuição relativa à variação do ritmo cardíaco devido ao centro
respiratório, ainda é difícil de ser determinada precisamente (ECKBERG, 2003,
YASUMA & HAYANO, 2004).
Os barorreceptores são sensíveis à pressão arterial sistêmica de forma indireta,
através da distensão dos receptores localizados nas paredes da artéria carótida e da
aorta, sendo responsáveis pela regulação da pressão arterial. Durante a inspiração ocorre
a diminuição da pressão intratorácica e aumento do retorno venoso. Quando esse sangue
atinge o lado esquerdo do coração o débito ventricular esquerdo aumenta, elevando a
pressão arterial. O impulso resultante do estiramento dos barorreceptores é transmitido
ao centro nervoso alcançando o núcleo do trato solitário, localizado no bulbo. Como
resposta, ocorre uma inibição da descarga simpática para os vasos periféricos com
subseqüente diminuição da FC. Reciprocamente, a diminuição da pressão arterial reduz
6
a descarga aferente dos barorreceptores causando um aumento reflexo da FC (SIMON,
2002).
TAHA et al. (1995) sugeriram que os receptores de estiramento pulmonar
exercem um papel importante na gênese da ASR. Durante a pesquisa, avaliou-se a
contribuição dos receptores pulmonares e torácicos em pacientes com pulmões
transplantados e verificou-se que os pacientes transplantados de pulmão tinham,
aproximadamente, metade da amplitude da ASR em comparação ao grupo controle
(pacientes normais e um transplantado de fígado). Os autores concluíram que o
“feedback” vagal conseqüente ao estiramento pulmonar modula a eferência ao nodo
sinusal. Contudo, KOH et al. (1998) observaram que, apesar da eferência relativa aos
receptores de estiramento pulmonar e intratorácico contribuir para as flutuações da FC
durante o ciclo respiratório humano, esta contribuição é muito pequena.
Existem receptores de estiramento, nos átrios, que podem evocar aumento da FC
em resposta ao aumento da pressão. Um aumento adicional de 40 a 60% na FC é
causado pelos receptores de estiramento atriais, por meio do reflexo de Brainbridge.
Durante o ciclo respiratório as alterações da pressão intratorácica ocasionam mudanças
no débito ventricular esquerdo e na pressão arterial. Assim, a diminuição da pressão
intratorácica durante a inspiração aumenta o retorno venoso para o lado direito do
coração, provocando o estiramento do átrio direito e conseqüentemente dos receptores
atriais (GUZ et al., 1987). Estes receptores transmitem os sinais aferentes para o bulbo,
através dos nervos vagos. A seguir, são transmitidos sinais eferentes tanto pelos nervos
vagais quanto simpáticos, produzindo o aumento da FC e presumivelmente, na força de
contração.
O sinal de variabilidade cardiovascular reflete a dinâmica entre as mudanças da
função cardiovascular e a resposta dos sistemas regulatórios. A maioria das teorias
7
apresenta mecanismos que contribuem para origem da ASR. Desta forma, redundâncias
entre os diversos sistemas envolvidos na gênese da ASR, talvez expliquem a dificuldade
na identificação de qual mecanismo especificamente é realmente responsável pela ASR.
2.3 Influência da ventilação e das concentrações sangüíneas de gases na
arritmia sinusal respiratória
A interação cardio-ventilatória é um fenômeno de difícil interpretação, pois está
sujeita à modulação de diversas origens (YASUMA & HAYANO, 2004). Nesta seção
serão abordados alguns dos fatores capazes de influenciar as características da ASR,
como a freqüência respiratória (FR), o volume corrente (V
T
) e os níveis arteriais
pressóricos de CO
2
e O
2
(respectivamente, PaCO
2
e PaO
2
).
2.3.1 Influência da FR e V
T
na arritmia sinusal respiratória
HIRSCH & BISHOP (1981), BROWN et al. (1993) e KOBAYASHI, (1998)
demonstraram, em indivíduos saudáveis ventilando espontaneamente, os efeitos do V
T
e
da FR sobre a amplitude da ASR.
HIRSCH & BISHOP (1981) investigaram a influência da FR, mantendo o V
T
fixo
e analisando as oscilações da FC durante cada ciclo respiratório. De acordo com os
autores, a diminuição da FR ocasiona um aumento da amplitude da ASR, atingindo o
valor máximo na FR próxima a 6 ipm. A influência do V
T
foi investigada por meio da
respiração sustentada (apnéia ao final da inspiração, em volumes acima da capacidade
residual funcional), verificando que conforme o V
T
aumenta, há um aumento
concomitante na amplitude da ASR.
Os resultados observados por HIRSCH & BISHOP (1981) coincidem com os
apresentados por BROWN et al. (1993) que verificaram que o pico de máxima energia
8
do espectro de potência da série dos intervalos R-R coincide com a FR em torno de 10
ipm, (Figura 2.2).
Figura 2.2- Espectro da potência da série dos intervalos R-R nas freqüências respiratórios de 6; 7,5; 10;
15; 17,1; 20 e 24 ipm com o V
T
fixo de 1000 ml. A amplitude da arritmia sinusal respiratória diminui à
medida que a freqüência respiratória aumenta (Brown et al., 1993).
A existência de relação linear entre a amplitude da ASR e o V
T
, previamente
reportada (HIRSCH & BISHOP, 1981), foi confirmada por KOBAYASHI (1998). O
autor analisou a amplitude da ASR em diferentes valores de V
T
e durante duas FR,
como apresentado na Figura 2.3.
9
Figura 2.3- Gráficos A, B, C apresentam as variações da FC (gráficos superiores) em relação à ventilação
(gráficos inferiores) com a freqüência respiratória de 0,1 Hz, enquanto os gráficos D, E, F apresentam as
variações da FC durante a ventilação com a freqüência respiratória de 0,25 Hz. A maior amplitude das
variações da FC foi observada nos maiores valores de V
T
(KOBAYASHI, 1998).
2.3.2 Influência da PaCO
2
e PaO
2
na arritmia sinusal respiratória
Estudos recentes (YASUMA et al., 2001, YASUMA & HAYANO, 2004) têm
mostrado que não apenas os parâmetros ventilatórios (FR e V
T
) afetam a ASR, mas os
níveis da pressão parcial no sangue arterial de CO
2
e O
2
também parecem influenciar as
características da ASR.
SASANO et al. (2002) observaram que o aumento dos níveis de CO
2
promove
diretamente o aumento da amplitude da ASR em humanos conscientes, mesmo quando
as influências das alterações no V
T
e na FR são prevenidas, e sugeriram que o aumento
na amplitude da ASR favoreceria a eliminação do CO
2
.
YASUMA et al. (2001) compararam os efeitos diretos da queda dos níveis de O
2
(hipóxia) e o aumento nos níveis de CO2 (hipercapnia) sobre a amplitude da ASR em
cachorros conscientes. Os autores observaram que a ASR é atenuada progressivamente
durante a hipóxia, enquanto que durante a hipercapnia é intensificada.
10
A hipóxia e a hipercapnia estimulam os quimirreceptores periféricos e centrais,
respectivamente, e produzem um aumento substancial na ventilação, entretanto de
formas diferentes; a hipercapnia relaciona-se com um aumento do V
T
, enquanto que a
hipóxia promove um aumento na FR (YASUMA et al., 2001). Sabendo-se dos efeitos
da FR e do V
T
sobre a ASR, como reportado no item 2.3.1, as mudanças concomitantes
da FR e do V
T
devem ser consideradas na análise dos efeitos da hipóxia e hipercapnia
sobre a amplitude da ASR.
Os quimiorreceptores periféricos são células localizadas nos corpos aórticos e
carotídeos, ativadas tanto pela hipoxemia quanto pela hipercapnia ou pelo aumento da
concentração de íons hidrogênio ([H
+
]). Quando a PaCO
2
ou a [H
+
] arterial superam os
valores basais, há um aumento na transmissão dos sinais aferentes (vagais) para os
centros nervosos bulbares. A estimulação quimiorreflexa ocorre de forma dinâmica para
a PaCO
2
e [H
+
] arterial, sendo que o mesmo não ocorre quando os quimiorreceptores
são estimulados pela redução da PaO
2
(MARSHALL, 1994).
A resposta cardiovascular primária à estimulação quimiorreflexa é a bradicardia,
através da estimulação direta da atividade vagal dos neurônios pré-ganglionares
cardíacos. A resposta secundária é oposta à primária, isto é, leva a uma taquicardia
reflexa pela estimulação dos neurônios inspiratórios, que promovem inibição vagal dos
neurônios pré-ganglionares cardíacos. Além disso, o aumento do V
T
acarreta a
estimulação dos receptores de estiramento pulmonar conduzindo também à taquicardia,
podendo mascarar os efeitos primários da estimulação quimiorreflexa quando o padrão
ventilatório não é controlado (MARSHALL, 1994).
2.4 Arritmia sinusal respiratória e as trocas gasosas pulmonares
A ventilação pulmonar encarrega-se do deslocamento do oxigênio atmosférico
para o leito alveolar onde ocorrerá o processo de oxigenação do sangue venoso
11
denominado hematose. Um importante aspecto na otimização da hematose é a relação
entre a ventilação alveolar e a perfusão sangüínea nos capilares alveolares (WEST,
1994).
Em humanos hígidos, aproximadamente 10% do volume de sangue contido em
toda a vasculatura é distribuído na circulação pulmonar, e 10 a 15% deste sangue
encontram-se em capilares alveolares (WEST, 1994). Supõe-se que o aumento da FC
durante a fase inspiratória produz uma relação ventilação-perfusão próxima da unidade
e uma redução do shunt intrapulmonar, elevando a PaO
2
(HAYANO et al., 1996,
GIARDINO et al., 2003).
HAYANO et al. (1996) avaliaram, em cachorros anestesiados, a hipótese que a
ASR beneficia as trocas gasosas pulmonares através do ajuste entre a perfusão e a
ventilação em cada ciclo respiratório. Para isto, a ASR foi gerada por meio de estímulos
elétricos no nervo vagal durante a ventilação com pressão negativa, realizada por meio
da eletro-estimulação no nervo frênico. A estimulação vagal ocorria em três condições:
apenas durante a expiração, nomeada como ASR artificial (na presente pesquisa refere-
se à ASR positiva), apenas durante a inspiração, nomeada como ASR inversa (na
presente pesquisa refere-se à ASR negativa) e estimulação em intervalos constantes
(controle) independente do padrão respiratório, causando a mesma FC média das outras
condições. Os efeitos esperados da ASR artificial e ASR inversa durante a inspiração e
expiração são apresentados na Figura 2.4. Observa-se que a ASR artificial associa-se a
uma maior perfusão sangüínea (taquicardia) durante a inspiração, ou seja, ocorre um
melhor acoplamento entre o sistema cardio-ventilatório. Contrariamente, esse
acoplamento é perdido quando a taquicardia ocorre durante a expiração (ASR inversa).
12
Figura 2.4- Efeitos da arritmia sinusal respiratória (ASR) e da ASR inversa na relação no volume do gás
nos alvéolos e no fluxo sangüíneo nos capilares durante a inspiração e expiração. Setas horizontais e
verticais indicam o volume do fluxo sanguíneo e a direção do fluxo do gás, respectivamente (HAYANO
et al., 1996).
Com este modelo, verificou-se que flutuações na ocorrência dos batimentos
cardíacos em sincronia com as mudanças do volume pulmonar (ASR artificial) resultam
em diminuição na razão entre o espaço morto fisiológico e volume corrente (V
D
/V
T
) e
na fração de shunt intrapulmonar (Qsp/Qt), com conseqüente melhora do transporte de
oxigênio comparado ao grupo controle. De forma contrária, durante a ASR inversa
(estimulação vagal sincronizada com a inspiração) evidenciou-se um aumento na V
D
/V
T
e Qsp/Qt, além de reduzir o consumo de oxigênio em relação ao grupo controle, como
apresenta a Figura 2.5.
Mais recentemente, GIARDINO et al. (2003) observaram que a ASR associa-se
com a melhora das trocas gasosas pulmonares em humanos saudáveis, mesmo após o
controle dos efeitos da FR e do V
T
. Estes achados são consistente com a hipótese de
HAYANO et al. (1996) ao afirmar que a eficiência das trocas gasosas é aumentada pelo
ajuste da ventilação com a perfusão em cada ciclo respiratório.
13
Figura 2.5: Efeitos da arritmia sinusal respiratória (ASR) artificial e ASR inversa na razão entre espaço
morto fisiológico e volume corrente (V
D
/V
T
) e na fração de shunt intrapulmonar (Qsp/Qt) (HAYANO et
al., 1996).
2.5 Arritmia sinusal respiratória e ventilação mecânica
A ventilação mecânica (VM) consiste em um suporte ventilatório durante uma
enfermidade aguda ou situações potencialmente perigosas, como em pós-operatórios e
durante anestesia. Os objetivos fisiológicos são garantir adequada ventilação alveolar,
oxigenação arterial, oferta de oxigênio aos tecidos, evitar atelectasia e diminuição da
capacidade residual funcional, e reduzir o trabalho muscular respiratório. Os objetivos
clínicos visam reverter quadros de hipoxemia, acidose respiratória e fadiga dos
músculos respiratórios; reduzir o desconforto respiratório e o consumo de oxigênio
sistêmico e miocárdico; prevenir atelectasia e permitir a sedação ou o bloqueio
neuromuscular (ANÔNIMO, 2000).
Diversas técnicas têm sido estudadas, visando os ajustes dos parâmetros
ventilatórios que permitam um aumento da eficiência das trocas gasosas, ao mesmo
tempo que evitem a lesão pulmonar induzida ou associada à ventilação mecânica (VILI
– ventilator induced lung injury e VALI - ventilator associated lung injury,
respectivamente) e o comprometimento hemodinâmico, decorrente do aumento das
pressões intratorácicas (ANÔNIMO, 2000).
14
Assumindo-se que a ASR é capaz de sincronizar a FC em cada ciclo respiratório,
garantindo uma relação ventilação-perfusão próxima da unidade durante a ventilação
espontânea ou controlada (HAYANO et al., 1996), MUTCH et al. (2000) sugeriram que
essa sincronia cardio-ventilatória é perdida durante a VM por pressão positiva. Contudo,
os efeitos da VM sobre a ASR são pouco entendidos e os estudos ainda são
contraditórios. Nos próximos itens, serão evidenciados os principais resultados e
conclusões acerca da relação entre a VM e o padrão da ASR, que serão a principal base
para o presente trabalho experimental.
2.5.1 YLI-HANKALA et al. (1991)
YLI-HANKALA et al. (1991), ao avaliarem a ASR em indivíduos adultos
anestesiados (isoflurano ou enflurano) sob ventilação por pressão positiva (FR de 6 ipm,
tempo inspiratório 25% do ciclo e pausa de 10%), observaram a ASR negativa, descrita
pelos autores como taquicardia durante a expiração e bradicardia durante a inspiração, e
atribuíram este resultado à ventilação por pressão positiva. De acordo com os autores, a
ASR negativa pode ser um dos fatores responsáveis pela piora da oxigenação arterial
em indivíduos sem doença pulmonar prévia, ventilados mecanicamente.
2.5.2 LARSEN et al., (1999)
LARSEN et al., (1999), ao ventilar mecanicamente mulheres anestesiadas
(isoflurano), observaram que a amplitude da ASR reduziu significantemente durante a
VM com pressão positiva (0,031 s) quando comparada à ventilação espontânea
(0,068 s). Segundo os autores, essa diferença se deve aos efeitos inversos da pressão
intratorácica; o aumento da pressão intratorácica diminui o gradiente pressórico para o
retorno venoso sistêmico, e conseqüentemente ocorre uma redução do volume de
sangue para o lado direito do coração (DENAULT et al., 2001); portanto, mecanismos
15
locais de aumento da FC por estiramento atrial parecem ser reduzidos durante a VM.
Contrariamente a YLI-HANKALA et al. (1991), os autores observaram a ASR negativa
(definida pelos autores como a cardio-desaceleração durante a inspiração) em apenas
três dos 10 voluntários submetidos à VM.
Resultados contraditórios também foram relatados em estudos que utilizaram
modelos não humanos. Apesar da ASR ser observada em uma grande variedade de
espécies, incluindo ratos, babuínos, cachorros, coelhos, baleias, esquilos (BOUAIRI et
al., 2004) e suínos (MUTCH et al., 2005), as características da ASR em cada espécie
ainda não são claras.
2.5.3 TZENG et al. (2005)
Ao avaliar a ASR em ratos anestesiados (isoflurano) e após a vagotomia, TZENG
et al. (2005) observaram que, contrariamente aos relatos acerca da ASR em ratos
conscientes, que referem uma ASR positiva (BOUAIRI et al., 2004), todos os ratos
usados nos experimentos (n = 6) apresentaram ASR negativa, relatada pelos autores
como uma cardio-desaceleração, freqüentemente observada no início da inspiração. O
uso da ventilação com pressão positiva intermitente (IPPV) associou-se à presença de
ASR positiva, como apresenta a Figura 2.6. Além disso, a persistência da ASR negativa,
mesmo após a vagotomia e a altas doses de atropina (0,5 mg.kg
-1
), sugere que o
mecanismo responsável pela mudança no padrão da ASR, ocorrida durante a aplicação
da IPPV, não é mediada por alterações no tônus vagal.
16
Figura 2.6- Da esquerda para a direita, a série dos intervalos R-R, o padrão da ASR ao longo do ciclo
respiratório e o espectro de potência da ASR em (de superior para inferior) ratos intactos, após a
vagotomia, atropina e submetidos à ventilação com pressão positiva intermitente (IPPV). Nota-se que o
padrão da ASR durante a IPPV é semelhante ao tipicamente relatado em humanos ventilando
espontaneamente (TZENG et al., 2005).
2.5.4 MUTCH et al. (2005)
Sabendo-se que as variações ciclo a ciclo na FR e no V
T
presentes na ventilação
espontânea são perdidas quando se emprega a VM “convencional”, MUTCH et al.
(2000) desenvolveram um novo modo de VM que simula as variações espontâneas
ciclo-a-ciclo da FR e do V
T
, nomeado de ventilação biologicamente variável (VBV).
De acordo com os autores, suínos anestesiados (isoflurano) submetidos à VM
convencional apresentaram uma piora nas trocas gasosas pulmonares e na mecânica
respiratória quando comparados ao grupo de suínos submetido à VBV. Em 2005,
MUTCH et al. reportaram que, em suínos anestesiados (propofol e ketamina) saudáveis
e após a indução da injúria aguda pulmonar, a VBV promove um aumento na amplitude
da ASR quando comparada à VM convencional.
17
No mesmo trabalho (MUTCH et al., 2005), os autores propuseram um método
para classificar a ASR como positiva e negativa, que consistia na subtração entre o
maior intervalo R-R ocorrido na expiração e o menor intervalo R-R ocorrido na
inspiração, para cada ciclo respiratório. Se o valor médio desta diferença fosse positivo,
a ASR seria classificada como positiva (padrão semelhante ao observado em humanos
durante a ventilação espontânea), caso contrário, a ASR seria negativa (padrão inverso
ao encontrado durante a ventilação espontânea, em humanos). Eram considerados
intervalos R-R pertencentes à inspiração (expiração) aqueles que iniciaram durante a
inspiração (expiração). De acordo com a metodologia proposta pelos autores, a ASR foi
positiva, independentemente da forma que os suínos foram ventilados (VBV ou VM
convencional).
2.5.5 RONCALLY et al. (2004)
RONCALLY et al. (2004), através de simulação numérica baseada numa variante
do modelo de função de transferência da ASR proposto por SAUL et al. (1989),
investigaram as possíveis dependências das características da ASR no ciclo respiratório
com FR ajustadas durante a VM. Para o modelo do sistema respiratório, além da
ventilação espontânea, foram utilizados dois modos ventilatórios: ventilação controlada
a pressão (PCV) e ventilação controlada a volume (VCV). A FR ajustada variou entre 6
e 18 ipm, mantendo-se o volume minuto constante nos dois modos utilizados. No
modelo sob ventilação espontânea, a FR de base foi de 15 ipm e o V
T
de 0,5 litros.
Os resultados reportados pelos autores, mostraram que durante a simulação da
inspiração espontânea, a FC instantânea é elevada e a ASR é classificada como positiva,
sendo compatível com a classificação da ASR durante ventilação espontânea em
humanos. Entretanto, em ambas as modalidades de ventilação (VCV e PCV), a FC
18
resultou máxima imediatamente após o início da inspiração atingindo o mínimo logo
após o final da inspiração, o que classifica a ASR como negativa.
Entre os trabalhos mencionados nesta seção, três deles (YLI-HANKALA et al.,
1991, MUTCH et al., 2005, LARSEN et al., 1999) serviram como base para a presente
pesquisa. Observa-se que entre esses estudos, além das diferenças acerca das
metodologias usadas para classificação da ASR (YLI-HANKALA et al., 1991,
LARSEN et al., 1999), há uma grande diferença em respeito aos agentes anestésicos
usados. No próximo item serão apresentados sucintamente, os possíveis efeitos dos
diferentes fármacos anestésicos usados durante estas pesquisas na análise da ASR.
2.5.6 Arritmia sinusal respiratória e a anestesia geral
Diversos fatores podem contribuir para os resultados controversos observados por
YLI-HANKALA et al. (1991), MUTCH et al. (2005) e LARSEN et al. (1999). Além
dos modelos animais usados serem diferentes, de acordo com BOUAIRI et al. (2004) a
presença e a escolha dos agentes anestésicos podem alterar de forma significante a
atividade cardíaca vagal. Desta forma, a análise da ASR proveniente de modelos
anestesiados, deve ser realizada considerando os possíveis efeitos dos anestésicos
(TZENG et al., 2005).
A anestesia geral é uma condição farmacologicamente mediada que resulta em
perda da consciência e analgesia, permitindo a realização de procedimentos dolorosos e
incômodos. De acordo com TZENG et al. (2005), todos os agentes anestésicos exercem
efeitos sobre a regulação cardio-ventilatória, provocando a redução ou desaparecimento
da ASR durante a anestesia, tanto em animais quanto em humanos (HUANG et al.,
1997, BOUAIRI et al., 2004, KATO et al., 1992). Além disto, anestésicos diferentes
19
podem produzir efeitos diferentes sobre o sistema nervoso autônomo (KOMATSU et
al., 1995).
Em 2001, PICKER et al. avaliaram os efeitos de cinco agentes inalatórios em
cachorros, entre eles o isoflurano utilizado por YLI-HANKALA et al. (1991) e
LARSEN et al. (1999) e o enflurano também utilizado por YLI-HANKALA et al.
(1991). De forma geral, os resultados observados mostram que durante a anestesia o
aumento da FC associa-se com a diminuição da VFC. Entre os cinco agentes anestésicos
testados (desflurano, sevoflurano, isoflurano, enflurano e halotano), as mudanças na FC
foram diferentes em cada fármaco, as maiores elevações da FC foram observadas nos
animais anestesiados com o desflurano, seguido pelo sevoflurano, isoflurano e enflurano
e por último com o halotano. De forma semelhante, a redução da atividade cardíaca
vagal, durante a anestesia com o isoflurano e o enflurano, apresentou uma magnitude
intermediária quando comparada aos demais agentes anestésicos.
Em humanos, KATO et al. (1992) e HUANG et al., (1997) verificaram que o
isoflurano associa-se com reduções marcantes em todas as freqüências no espectro de
potência da VFC, ou seja, há redução da atividade total do sistema nervoso autônomo.
MUTCH et al. (2005) induziram a anestesia por meio de dois agentes anestésicos
extensivamente usados tanto na sedação como na anestesia geral, o propofol e a
ketamina.
De acordo com KANAYA et al. (2003), em humanos, a infusão contínua de
propofol reduz a atividade parassimpática, enquanto que WIN et al. (2005) observaram
que durante a sedação consciente, o propofol induz um aumento significativo na
atividade parassimpática.
20
Os efeitos da ketamina na VFC foram avaliados por KOMATSU et al. (1995), em
humanos ventilando espontaneamente. Os autores observaram uma redução em todas as
freqüências que compõem o espectro da VFC.
Os efeitos dos fármacos anestésicos sobre a VFC ainda não estão completamente
elucidados. Ressalta-se ainda que todos os estudos citados ignoraram qualquer possível
efeito de parâmetros ventilatórios (FR e V
T
).
21
3 Materiais e Métodos
3.1 Grupo amostral
Para o uso experimental foram selecionados cinco suínos da espécie sus scrofa
domesticus, da linhagem Cepa Agroceres, com peso médio de 28 kg ± 2 kg e
aproximadamente 2 meses de idade. O critério de escolha dessa faixa de peso foi a
adequação para o uso do equipamento de ventilação humana disponível. Cada animal
foi posto em jejum sólido por cerca de 10 horas antes do experimento e líquido durante
as 2 horas antecedentes ao experimento, para redução do risco de broncoaspiração do
conteúdo gástrico e minimização da compressão gástrica sobre o diafragma.
Os trabalhos experimentais foram realizados no Laboratório de Pesquisa Animal
(LPA) da Universidade Federal Fluminense (UFF) localizado na Fazenda Escola de
Veterinária (FEV) no município de Cachoeiras de Macacu, RJ. Os animais foram
provenientes da própria suinocultura da Fazenda Escola de Veterinária – UFF
.
Todos os
experimentos foram realizados com a participação de médicos veterinários anestesistas.
O protocolo experimental foi aprovado pelo Comitê de ética no uso de animais da
Fundação Oswaldo Cruz (CEUA - FIOCRUZ), processo número P0165-03.
3.2 Preparação do animal
Esta etapa consistia na pré-anestesia do animal, entubação, acessos para
introdução de fármacos e na indução da síndrome da angústia respiratória aguda
(SARA) de acordo com o protocolo experimental e acessos para mensuração de sinais.
Inicialmente, os animais foram contidos manualmente para administração
intramuscular de ketamina (10 mg.kg
-1
) associada à midazolam (1 mg.kg
-1
), sendo
mantidos na posição supina sobre uma mesa cirúrgica com calha.
22
Um cateter flexível intravenoso (18G) foi inserido na veia auricular média, via
inicial para fluidoterapia (NaCl 0,9%) e via para a complementação da anestesia pela
administração de propofol na quantidade necessária para permitir a entubação
orotraqueal, com tubos de diâmetro interno entre 6,0 e 7,0 mm, após a instilação de
2 mL de xilocaína a 2% na laringe para prevenir laringoespasmo.
Após a entubação, os animais foram conectados ao ventilador pulmonar
AMADEUS (Hamilton Medical, Suíça) e ventilados em pressão contínua positiva de
vias aéreas, com a pressão positiva ao final da expiração (PEEP) de 5 cmH
2
O, relação
entre o tempo inspiratório e expiratório (Ti:Te) de 1:1 e fração inspirada de oxigênio
(FiO
2
) de 100%, sendo os dois últimos parâmetros mantidos durante todo o
experimento.
A anestesia foi mantida pela infusão contínua, na veia jugular externa, de
ketamina (10 – 18 mg.kg
-1
.h
-1
) e profofol (1 – 2 mg.kg
-1
.h
-1
) por meio de bombas de
infusão MiniMax (Hartmann, Brasil). A escolha do protocolo anestésico visou à
minimização dos efeitos da anestesia sobre o sistema nervoso autônomo.
Em seguida, foi realizada a antissepsia da região cervical direita para a dissecção e
cateterização da artéria carótida direita, com bainhas 8 Fr para mensuração da pressão
arterial e coleta de amostras de sangue para análise hemogasométricas.
Após a cateterização arterial, os animais foram paralisados com um bolus de
atracúrio (1,0 mg.kg
-1
) e submetidos à ventilação controlada a volume (VCV) com onda
de fluxo constante. O V
T,
a FR e a PEEP foram ajustados de acordo com o protocolo
ventilatório proposto, visando a manutenção da PaCO
2
entre 35 e 45 mmHg. Para evitar
trauma pulmonar, a pressão máxima de vias aéreas foi limitada a 50 cmH
2
O. A
temperatura e umidade dos gases inspirados foram garantidas com um
aquecedor/umidificador MR 410 (Fisher GPaykel Healthcare, EUA).
23
Durante todo o protocolo, os animais foram mantidos anestesiados e
continuamente monitorizados. A avaliação do plano anestésico foi realizada por meio da
verificação periódica da pressão arterial e da freqüência cardíaca, além das respostas
oculares e da freqüência respiratória, antes do emprego do relaxante muscular.
O esvaziamento da vesícula urinária foi realizado através da introdução da sonda
uretral. A temperatura corporal do animal foi mantida entre 37,5 e 38,5ºC, por meio do
cobertor elétrico ou lâmpada, visando minimizar as interferências da temperatura na
atividade do sistema nervoso autônomo.
A SARA foi induzida realizando-se sucessivas lavagens pulmonares com solução
salina, aquecida a 37 ºC. Após 15 minutos do término da segunda lavagem era realizada
uma gasometria para confirmação do critério de lesão pulmonar aguda. Se a PaO
2
/FiO
2
não apresentasse um valor abaixo de 200 mmHg, novas lavagens eram realizadas com a
monitorização contínua da pressão arterial, até que esse valor fosse atingido. As
lavagens eram interrompidas sempre que o animal apresentasse instabilidade
hemodinâmica (alteração significativa da pressão arterial ou da FC).
A eutanásia foi realizada com a administração intravenosa, em bolus, de propofol
seguido de cloreto de potássio (19,1%), de acordo com os requisitos éticos para
experimentação animal.
3.3 Protocolo experimental
O protocolo experimental consistia na titulação decrescente de PEEP e variação
da FR, no animal saudável e após a SARA.
Após 15 minutos do término da instrumentação, uma gasometria arterial era
realizada, e se a gasometria indicasse uma PaO
2
superior a 500 mmHg, o animal era
considerado sadio e o protocolo experimental iniciado.
24
Primeiramente, realizava-se a manobra de recrutamento pulmonar com uma
pressão contínua em vias aéreas (CPAP) de 40 cmH
2
O durante 40 s. Logo em seguida, o
modo ventilatório era alterado para VCV e os parâmetros ventilatórios (PEEP, FR) eram
ajustados de acordo com o protocolo de titulação da PEEP no animal saudável.
A titulação da PEEP consistia em degraus decrescente de 12, 6 e zero cmH
2
O;
durante cada degrau foram realizados ajustes da FR de 12 e 18 ipm, mantendo-se o V
T
constante (12 ml.kg
-1
). Os efeitos das variações da PaCO
2
sobre a ASR, conseqüente ao
aumento da FR, foram minimizados por meio do acoplamento de peças de volumes
conhecidos e variáveis ao circuito do ventilador, visando alterar quando necessário o
espaço morto da montagem experimental. A PaCO
2
foi estimada indiretamente, por
meio da pressão de dióxido de carbono ao final da expiração (PetCO
2
). Os sinais em
cada combinação de PEEP e FR eram adquiridos durante seis minutos, onde os três
minutos iniciais consistiam na estabilização da PetCO
2
nos limites fisiológicos (35 – 45
mmHg), após o acoplamento da peça de volume variável (quando necessário) e os três
minutos finais eram aqueles considerados na avaliação da ASR.
Encerrada a etapa com o animal sadio, iniciavam-se as lavagens pulmonares
descritas no item 3.2. Após a confirmação da relação PaO
2
/FiO
2
menor ou igual a
200 mmHg, um novo recrutamento pulmonar era realizado.
A titulação da PEEP após a lesão pulmonar, foi realizada através de degraus
descendentes de PEEP (18, 12 e 6 cmH
2
O), com a mesma variação da FR e duração da
etapa anterior. O V
T
se manteve constante (12 ml.kg
-1
) em todas as situações.
Durante o protocolo experimental, o sistema de ventilação era aberto para limpeza
sempre que constatada a presença excessiva de secreção, com os devidos cuidados para
não haver despressurização do sistema. Após a limpeza uma nova manobra de
recrutamento era realizada e o protocolo prosseguia.
25
A titulação da PEEP era interrompida nos casos de instabilidade hemodinâmica e
caso a homeostase não fosse alcançada, a eutanásia era realizada.
3.4 Equipamentos e medidas
Durante o experimento os seguintes sinais foram adquiridos, simultaneamente:
ECG, pressão de boca, pressão arterial, capnografia e vazão.
O ECG, foi adquirido usando o monitor de ECG TC500 (Ecafix, Brasil) com
saída analógica. Agulhas de aço cirúrgico foram transfixadas na pele e conectadas ao
monitor de acordo com a derivação III, que apresenta picos R bem definidos. A pressão
de boca foi medida através de um transdutor 16PC01D48 condicionado a trabalhar entre
–20 e +120 cmH
2
O e posicionado após o tubo orotraqueal (TOT). A pressão arterial foi
monitorizada pelo transdutor PX260 (Edwards Lifesciences, EUA), condicionado a
trabalhar entre -50 e +300 mmHg. As medidas de PetCO
2
foram realizadas por meio de
um capnógrafo CO2SMO DX-7100 (Dixtal, Brasil), conectado a peça para medida da
pressão de boca. A medida da vazão foi realizada usando o pneumotacógrafo (PT) de
membrana variável 279331 (Hamilton Medical, Suíça) conectados ao transdutor
diferencial de pressão 176PC07HD2, posicionado após a capnógrafo. A Figura 3.1
apresenta a montagem experimental usada.
26
Figura 3.1- Montagem experimental. Proximal ao animal e seqüencialmente encontram-se o tubo
orotraqueal conectado a peça para medida da pressão de boca, seguida pelo sensor do capnógrafo,
pneumotacógrafo e peça de volume variável.
Os sinais de vazão, pressão arterial e pressão de boca foram amplificados e
filtrados com um filtro analógico passa-baixas, Butterworth de 4
a
ordem com freqüência
de corte de 33 Hz, por meio do módulo de transdutores para mecânica respiratória
(MOTRAMERE) número 007 (PEB/COPPE/UFRJ, Brasil).
Os sinais foram colhidos utilizando-se uma placa conversora Analógico/Digital
modelo 6023E (National Instruments, EUA) numa taxa de 1000 Hz, com a exceção da
PetCO2 cujo valor era estimado uma vez por ciclo respiratório, e transmitido por porta
serial. Todos os sinais foram monitorizados com o programa DAS Co2smo, em
ambiente LabView 7.00.
Os transdutores foram conectados às suas respectivas tomadas de pressão por
tubos de silicone de baixa complacência e diâmetro interno reduzido, não alcançando
27
mais do que 15 cm de comprimento. A linha de base que corresponde a pressão de
zero cmH
2
O foi medida antes e durante cada experimento.
A PaCO
2
, PaO2 e o pH sanguíneo foram obtidos com amostras colhidas
anaerobicamente e submetidas a análise utilizando o analisador portátil I-STAT e
cartuchos EG7+ ou EG8+ (Abbott, EUA).
A calibração do sinal de vazão foi realizada por meio de injeções múltiplas
(22 injeções) de volume conhecido (3 l) de acordo com o método proposto por
GIANNELLA-NETO et al. (1998). Os sensores de pressão foram calibrados utilizando
um equipamento de referência Calibration Analyzer (Timeter Instrument Corporation,
EUA).
3.5 Processamento dos sinais
Para a análise da amplitude e classificação da ASR foi necessário estimar a série
dos intervalos R-R (SRR) a partir do sinal de ECG assim como o V
T
e os instantes de
transição entre a inspiração e a expiração, a partir do sinal de vazão.
Os sinais coletados foram processados por meio de um conjunto de funções
escrito em Matlab 7.3 (The Mathworks, EUA), que formam um toolbox para a análise
da mecânica respiratória (MECANICA). Uma função especial para o processamento do
ECG foi desenvolvida e inserida no toolbox MECANICA para detecção dos picos R,
remoção automática dos artefatos e a edição manual da SRR, como explicado a seguir.
A detecção dos picos R do sinal de ECG foi realizada por meio do algoritmo
usado por BEDA et al. (2007). O sinal de ECG, primeiramente, é filtrado com um
passa-banda de 5 - 200 Hz, com fase zero, para eliminação da linha de base e ruído em
alta freqüência. Em seguida, é detectada a série dos picos R, usando um algoritmo do
tipo zero-crossing da derivada do sinal filtrado do ECG. Os picos R de amplitude menor
28
que um limiar previamente estabelecido (valor default de 0,5 V) são removidos da série.
São descartados, também os picos cuja distância a um pico de maior amplitude é menor
que um período refratário pré-estabelecido (valor default de 125 ms). Cada elemento da
SRR é representado como um vetor com dois componentes, sendo o primeiro
componente, o comprimento de um período cardíaco e o segundo, o tempo em que cada
período cardíaco acaba, conforme a equação 1:
(
)
11
,)(
++
−=
iii
TTTiSRR
(1)
Neste trabalho, uma definição alternativa da SRR (SRR2) foi empregada,
diferindo da definição SRR1 apenas em relação ao segundo componente do vetor, que
representa o tempo em que cada período cardíaco inicia, conforme a equação 2:
),()(
121 iii
TTTiRRS −=
+
(2)
A presença de artefatos foi verificada e eventualmente eliminada usando um
algoritmo automático (Berntson & Stowell, 1998) seguido por uma revisão e edição
manual.
O início de cada expiração e inspiração foi detectado por meio do sinal de vazão e
usando um algoritmo do tipo zero-crossing, que corresponde à função DETECTAR
CICLOS no MECANICA. O volume de gás inalado e exalado em cada ciclo
respiratório (V) foi estimado através da integração numérica da vazão (função RESET
do MECANICA), fazendo com que V seja zero no começo da primeira inspiração
detectada.
A partir da SRR, eram considerados os batimentos cardíacos que iniciaram ou
terminaram em cada ciclo respiratório. A amplitude da ASR foi estimada como o valor
29
médio da diferença entre os intervalos R-R máximo e mínimo em cada ciclo
respiratório.
A seguir, para cada animal e em cada etapa do experimento, a ASR foi
classificada como positiva, negativa ou indefinida de acordo com os seguintes métodos,
cujos detalhes serão explicados a seguir:
• método baseado em MUTCH et al. (2005);
• método baseado no gradiente do SRR durante o ciclo respiratório;
• método baseado na localização do pico de bradicardia e taquicardia
ao longo do ciclo respiratório;
• método baseado na função de covariância entre a SRR (interpolada) e
o volume ventilatório (V) e entre a SRR (interpolada) e as características
temporais de V, representada por uma forma de onda triangular.
A classificação foi repetida por cada método utilizando as duas definições da SRR
(SRR1 e SRR2).
3.5.1 Método baseado em Mutch et al. (φ
φφ
φ
M
)
De acordo com MUTCH et al. (2005), a classificação da ASR (φ
M
) é realizada a
partir da diferença (∆) entre o maior intervalo R-R ocorrido na expiração e o menor
intervalo R-R ocorrido na inspiração, para cada ciclo respiratório. Se o valor médio
desta diferença for positivo, a ASR será classificada como positiva, caso contrário, a
ASR será negativa. Na presente pesquisa, diferentemente do trabalho de MUTCH et al.
(2005), quando o valor médio absoluto da subtração foi menor que 4 ms, a classificação
da ASR foi considerada como indefinida. São considerados pertencentes à inspiração
(expiração) os intervalos R-R que iniciam durante a inspiração (expiração).
30
3.5.2 Método do gradiente da série dos intervalos R-R (φ
φφ
φ
GRR
)
O método (φ
GRR
) é baseado no gradiente da SRR durante a inspiração e a
expiração. A estimação deste gradiente, consiste na regressão linear da SRR em cada
parte de cada ciclo respiratório, inspiração ou expiração, considerando todos os
elementos da SRR que iniciaram e/ou terminaram dentro da parte considerada. Para
verificar se os gradientes médios na inspiração e na expiração eram significativamente
positivos ou negativos, foram aplicados t-test de Student (α = 0,05) à distribuição dos
coeficientes angulares estimados (separadamente para inspiração e expiração). A
classificação da ASR (φ
GRR
) foi realizada seguinte forma:
• Positiva: coeficiente angular médio negativo durante a inspiração e
positivo durante a expiração, com p < 0,05 em ambas situações.
• Negativa: coeficiente angular médio positivo durante a inspiração e
negativo durante a expiração, com p < 0,05, em ambas situações.
• Indefinida: todas as outras situações.
3.5.3 Método da posição dos picos de bradicardia e taquicardia (φ
φφ
φ
PB
e φ
φφ
φ
PT
)
Este método é baseado no método proposto por GILAD et al.(2005), com algumas
simplificações devido ao fato que, no presente trabalho a variabilidade entre os ciclos
respiratórios é desprezível (sendo controlada com a VM), e conseqüentemente não é
necessário realizar a normalização do padrão ventilatório utilizada no método original.
Inicialmente, para cada ciclo respiratório a SRR é interpolada com spline cúbica, e
re-amostrada com Fs = 10 Hz, com a primeira amostra correspondendo ao início da
inspiração. Sucessivamente, define-se o vetor das primeiras M amostras da SRR
interpolada, a partir do início do j-ésimo ciclo respiratório, conforme a equação 3:
31
[
]
N mM, , : ,...
1
∈⋅<∀≥= FsPRMmmMMxx
jMjj
x
(3)
onde PR corresponde ao período respiratório. A amostra x
j1
corresponde sempre ao
início da inspiração em cada ciclo respiratório não havendo, desta maneira,
discrepâncias entre ciclos respiratórios diferentes em relação à posição temporal das
amostras.
O padrão médio do vetor x
j
é então definido como:
∑
=
=
N
j
j
N
1
1
xx
(4)
onde N corresponde ao número total de ciclos respiratórios.
Este método difere do proposto por GILAD et al. (2005) por não realizar uma
normalização da duração dos ciclos respiratórios, fixando a freqüência de amostragem
na interpolação da SRR (0,1 Hz) e não o número de amostras para cada ciclo
respiratório.
No método proposto por GILAD et al. (2005), a classificação da ASR é realizada
de acordo com a posição do mínimo de x, ou seja, por meio da posição do pico de
taquicardia (∆T
T
, em segundos). No presente trabalho é proposto também um parâmetro
complementar, a posição do máximo de x, ou seja, a posição do pico de bradicardia
(∆T
B
, em segundos). A partir das posições do mínimo e máximo de x, a ASR é
classificada (φ
PT
e φ
PB
) de acordo com as condições 5 e 6 e exemplificada na Figura 3.2.
32
- Positiva:
3
T OU
3
:
33
2
:
B
−≥∆≤∆
+≤∆≤
Te
PR
Ti
T
Te
TiTTi
BPB
TPT
φ
φ
(5)
- Negativa:
+≤∆≤
−≥∆≤∆
33
2
:
3
OU
3
:
Te
TiTTi
Te
PRT
Ti
T
BPB
TTPT
φ
φ
(6)
- Indefinida: nos demais casos
onde Ti, Te e PR referem-se ao tempo inspiratório, expiratório e ao período respiratório,
respectivamente.
Figura 3.2- Classificação da ASR de acordo com a localização do pico de bradicardia (∆T
B
) e taquicardia
(∆T
T
) durante o ciclo respiratório. Onde Ti, Te e PR referem-se ao tempo inspiratório, expiratório e ao
período respiratório, respectivamente.
33
3.5.4 Método da função de covariância entre V e SRR (
φ
φφ
φ
CV
e
φ
φφ
φ
CT
)
Este método se baseia na estimação do atraso da SRR em relação a V, estimada
através da função de covariância.
Inicialmente a SRR é interpolada com spline cúbica, e em seguida, juntamente
com V, é re-amostrada com Fs = 10 Hz. Posteriormente é realizado o cálculo da
covariância entre os dois sinais re-amostrados (SRR
10Hz
e V
10Hz
) para cada ciclo
respiratório:
( ) ( )
( )
[
]
( )
( )
[
]
{
}
HzHzHzHz
SRRHzVHz
kN
n
VSRR
mnSRRmknV
kN
k
10101010
1010
1
1
−−+
−
=
∑
−
=
φ
(7)
onde
Hz
SRR
m
10
e
Hz
V
m
10
são as médias dos sinais SRR
10Hz
e V
10Hz
, N é o número total de
amostras do sinal e k ∈ N.
O atraso
φ
é calculado, em segundos, como:
Fsk ⋅=
φ
(8)
onde k refere-se ao atraso correspondente ao pico positivo da função de covariância
mais perto de zero.
A partir do atraso entre os dois sinais, a ASR é classificada (φ
CV
) como:
- Negativa:
3
Te
-PR OU
3
≥≤
φφ
Ti
(9)
- Positiva:
3
3
2 Te
TiTi +≤≤⋅
φ
(10)
- Indefinida: nos demais casos
onde Ti, Te e PR referem-se ao tempo inspiratório, expiratório e ao período respiratório,
respectivamente.
34
Outro sinal derivado de V foi utilizado para classificação da ASR de acordo com
o método da função de covariância. Este sinal possui uma forma de onda triangular,
onde o início de cada inspiração corresponde a 0 e o final da mesma a 1. O uso deste
sinal visou manter apenas as características temporais do ciclo respiratório, eliminando
as informações sobre a variação dinâmica do volume entre os valores máximo e mínimo
ao longo do ciclo respiratorio. A classificação da ASR (φ
CT
) foi realizada da mesma
forma que em φ
CV.
3.6 Análise estatística
Para a comparação entre os métodos de classificação da ASR foram consideradas
somente as situações cuja amplitude da ASR fosse igual ou maior que 4 ms, evitando
comparações de situações onde a existência da ASR é questionável.
A análise da concordância entre os métodos foi realizada usando o teste estatístico
Kappa (SIM et al., 2005) que consiste na medida de concordância além do esperado
pelo acaso (Anexo I):
C
Co
P
PP
−
−
=
1
κ
onde κ consiste no coeficiente de concordância, P
o
é a proporção da concordância
observada e P
c
é a proporção da concordância esperada ao acaso.
A interpretação da magnitude do coeficiente κ foi realizada de acordo com a
escala proposta por LANDIS & KOCH (1977) (Anexo I), onde valores próximos a zero
refletem uma pequena concordância e valores próximo a 1 uma grande concordância
(SIM et al., 2005).
Em seguida, a significância do valor de κ foi testada usando o teste Z e foi
calculado o intervalo de confiança (
α
= 95%).
35
4 Resultados
4.1 Resultados Gerais
Durante todos os experimentos os valores médios da PetCO
2
se mantiveram
dentro dos limites fisiológicos (35 – 45 mmHg). Os valores médios da FC e da PetCO
2
,
durante as combinações de PEEP e FR em cada experimento realizado são apresentados
no Anexo II.
4.1.1 Amplitude da ASR durante as variações de PEEP e FR
Os valores da amplitude da ASR foram estimados em cada manobra de PEEP e
FR nos animais saudáveis (n = 4) e após a indução da SARA (n = 3) (Figura 4.1).
0
10
20
30
40
50
60
Manobras(Peep,FR)
PEEP:0
FR:12
PEEP:6
FR:12
PEEP:12
FR:12
PEEP:0
FR:18
PEEP:6
FR:18
PEEP:12
FR:18
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Manobras(Peep,FR)
Amplitude(ms)
Experimento5
Experimento4
Experimento3
Experimento2
Experimento1
PEEP:6
FR:12
PEEP:12
FR:12
PEEP:18
FR:12
PEEP:6
FR:18
PEEP:12
FR:18
PEEP:18
FR:18
(a)Saud velá (b) SARA
Figura 4.1 Descrição dos valores da ASR (ms) antes (a) e após a síndrome da angústia respiratória aguda
(b) em cada combinação de freqüência respiratória e pressão positiva ao final da expiração.
Observa-se que durante a execução do protocolo experimental, a amplitude média
da ASR assume valores menores que 20 ms, com exceção dos experimentos 3 em
condição saudável (Figura 4.1a) e experimento 5 em condição de SARA (Figura 4.1b).
Entretanto, apesar das pequenas amplitudes, parece haver uma redução da amplitude da
36
ASR associada ao aumento da FR, enquanto a PEEP é mantida constante (Figura 4.1a);
entretanto, esse padrão não parece se repetir após a SARA (Figura 4.1b).
Mantendo-se a FR de 12 ipm, especula-se que o aumento da PEEP promove um
aumento da amplitude da ASR nos experimentos 4 e 3 (Figura 4.1a), atingindo seu valor
máximo na PEEP de 12 cmH
2
O. Entretanto, assim como a influência da FR, o aumento
da amplitude da ASR, conseqüente ao aumento da PEEP, também não se apresenta em
todos os experimentos.
4.1.2 Classificação da ASR durante as variações de PEEP e FR
A ASR foi classificada durante as combinações de PEEP e FR, antes e após a
SARA, por meio dos seis métodos propostos neste trabalho. As Tabela 4.1 e Tabela 4.2
referem-se à classificação da ASR obtida por meio do método φ
GRR
, os resultados dos
demais métodos são apresentados na Figura 4.2.
Tabela 4.1 Descrição dos parâmetros ventilatórios e da classificação da ASR de acordo com o método
GRR, nos animais saudáveis.
Experimento 1 Experimento 2 Experimento 3 Experimento 4
GRR GRR GRR GRR GRR GRR GRR GRR
PEEP FR
Insp exp
φ
GRR
insp exp
φ
GRR
insp exp
φ
GRR
Insp Exp
φ
GRR
(cmH
2
O)
(ipm)
(ms/s) (ms/s) (ms/s) (ms/s) (ms/s) (ms/s) (ms/s) (ms/s)
0 12 -0,1 0,5
**
? 1,0
***
-1,7
***
N -8,1
***
8,5
***
P 2,7
***
-2,8
***
N
0 18 -1,1
***
2,0
***
P 1,6
***E
-1,9
***E
NE
-10
***
10
***
P 2,7
***
-2,5
***
N
6 12 -2,2
***
2,9
***
P -0,2
*E
0,1E ?E -13
***
12
***
P 4
***
-4,3
***
N
6 18 -0,3
*
0,8
***
? 0,1E -0,2E ?E -7
***
7,5
***
P 0,3
***E
-0,5
***E
NE
12 12 -0,5
**
1,1
***
? -1,4
***
1,6
***
P -30
***
30
***
P 5,3
***
-4,6
***
N
12 18 0,5
**
-0,1 ? -1,6
***
1,5
***
P -3,3
***
3,3
***
P 1,4
**
-1,4
**
?
*** p < 0,001; ** p < 0,01; * p < 0,05. GRR – gradiente da SSR, P – ASR positiva, N – ASR negativa,
? – ASR indefinida. A letra E refere-se às situações cuja amplitude da ASR foi menor que 4 ms e serão
excluídas nas análises futuras.
37
Tabela 4.2-Descrição dos parâmetros ventilatórios e da classificação da ASR de acordo com o método
GRR, após a SARA.
Experimento 3 Experimento 4 Experimento 5
GRR GRR GRR GRR GRR GRR
PEEP FR
Insp exp
φ
GRR
insp exp
φ
GRR
insp exp
φ
GRR
(cmH
2
O) (ipm) (ms/s) (ms/s) (ms/s) (ms/s) (ms/s) (ms/s)
6 12 -3,7
***
4,2
***
P 6,5
***
-6,1
***
N
18,6
***
-18
***
N
6 18 -5,3
***
5,9
***
P 6,7
***
-5,8
***
N
31,8
***
-33,6
***
N
12 12 0 0,1 ? 3,3
***
-2,9
***
N
10,4
***
-11,2
***
N
12 18 -1,4
***
1
***
P 4,4
***
-4,3
***
N
30,2
***
-31,9
***
N
18 12 -3,7
***
3,5
***
P 2,2
***
-2
***
N
14
***
-13,9
***
N
18 18 -1,7
***
1,5
***
P 4,1
***
-4,2
***
N
19,7
***
-19,9
***
N
*** p < 0,001; ** p < 0,01; * p < 0,05. GRR – gradiente da SSR, P – ASR positiva, N – ASR negativa, ?
– ASR indefinida
38
0
1
3
5
Atraso (s)
0
1
3
5
Atraso (s)
0
1
3
5
Pico de bradicardia (s)
0
1
3
5
Pico de taquicardia (s)
0
10
20
30
Delta(ms)
80
PEEP:0
FR:12
PEEP:6
FR:12
PEEP:12
FR:12
PEEP:0
FR:18
PEEP:6
FR:18
PEEP:12
FR:18
PEEP:6
FR:12
PEEP:12
FR:12
PEEP:18
FR:12
PEEP:6
FR:18
PEEP:12
FR:18
PEEP:18
FR:18
Manobras (PEEP,FR) Manobras (PEEP,FR)
f
CV
f
CT
f
PB
f
M
f
PT
(a)Saudável
(b)SARA
Experimento5
Experimento4
Experimento3
Experimento2
Experimento1
E
E
E
E
E
E
E
E
E
E
E
E
E
E
E
E
E
E
E
E
P
N
N
P
N
N
N
P
P
P
N
N
P
N
Figura 4.2- Classificação da ASR antes (a) e após a síndrome da angústia respiratória aguda (b). A área
cinza marca as situações classificadas como indefinidas, a letra P indica as regiões classificadas como
positivas e N as regiões negativas. A letra E refere-se às situações cuja amplitude da ASR foi menor que
4 ms e serão excluídas nas análises futuras.
Os resultados experimentais indicam a ausência de um padrão constante da ASR
durante a VM. De fato, independentemente do método usado, a ASR em situações sob
as mesmas condições ventilatórias, foram classificadas como positiva em alguns
39
animais e como negativa em outros. Esta discrepância também foi encontrada no
mesmo animal e entre os diferentes ajustes ventilatórios.
A avaliação dos efeitos da PEEP e da FR sobre a classificação da ASR foi
realizada por meio da posição do pico de taquicardia no ciclo respiratório (φ
PT
). Nos
experimentos 1, 3, 4 (Figura 4.2a) e no experimento 5 (Figura 4.2b), observa-se que
embora os deslocamentos sofridos pelo pico de taquicardia se relacionarem com o
aumento da FR, não foram verificadas alterações na classificação da ASR conseqüentes
a esses deslocamentos ou relacionadas às variações da PEEP.
4.2 Resultados específicos
4.2.1 Classificação da ASR de acordo com a definição SRR1
Como especificado na seção 3.4, para a classificação da ASR, foram consideradas
apenas as situações com amplitude da ASR maior ou igual a 4 ms, totalizando 38
situações. A Tabela 4.3 apresenta o número de situações classificadas como positiva,
negativa ou indefinida para cada método proposto e de acordo com a definição SRR1.
Tabela 4.3- Descrição geral do número de situações classificadas como positiva, negativa ou indefinida
estimada por meio dos métodos propostos na presente pesquisa.
Positiva
Negativa
Indefinida
φ
PT
13 16 9
φ
PB
11 20 7
φ
CV
8 22 8
φ
CT
11 19 8
φ
GRR
15 17 6
φ
Μ
11 2 25
40
Observa-se que o método φ
Μ
classifica a maioria das situações (n = 25) como
indefinida, enquanto que o número de casos classificados como negativos (n = 2) é
pouco quando comparado aos demais métodos.
4.2.2 Concordância entre os métodos propostos
Os níveis de concordância entre os métodos testados, estimados usando o
coeficiente de Kappa (ver seção 3.4), são apresentados na Tabela 4.4.
Tabela 4.4 -Concordância entre os métodos usados na classificação da ASR: valores do coeficiente Kappa
(intervalo de confiança de 95%)
φ
PB
φ
CV
φ
CT
φ
GRR
φ
M
0,75
***
0,38
**
0,79
***
0,71
***
0,34
*
φ
PT
(0,5 - 0,9) (0,1 - 0,6) (0,6 - 0,9) (0,5 - 0,9) (0,1 - 0,5)
φ
PB
0,60*** 0,96*** 0,70*** 0,31
(0,3 -0,8) (0,8 - 1,0) (0,5 - 0,9) (0,1 - 0,5)
φ
CV
0,57*** 0,37** 0,15
(0,1 -0,6)

(0,1 - 0,6) (-0,05 -0,3)
φ
CT
0,75*** 0,33
(0,5 - 0,9) (0,1 - 0,5)
φ
GRR
0,34
(0,1 - 0,5)
*** p < 0,001; ** p < 0,01; * p < 0,05
De acordo com a estatística, observamos que φ
CT
, φ
PB
, φ
PT
e φ
GRR
apresentaram um
alto nível de concordância (κ > 0,70). As demais comparações apresentaram um nível
de concordância limitado (κ
≤
0,60), sendo interessante notar o valor relativamente
baixo de κ entre os dois métodos baseados na função de covariância, φ
CT
e φ
CV
(κ = 0,57). O método φ
M
apresentou os menores níveis de concordância em relação aos
outros métodos (κ
≤
0,34).
41
4.2.3 Classificação da ASR de acordo com a definição SRR2
Os números das situações classificadas como positiva, negativa ou indefinida
pelos vários métodos propostos e de acordo com a definição da SRR2, são apresentados
na Tabela 4.5.
Tabela 4.5- Descrição geral do número de situações classificadas como positiva, negativa ou indefinida,
para cada método proposto na presente pesquisa, de acordo com a definição SRR2. Os valores entre
parênteses representam a diferença com a classificação obtida de acordo com a definição SRR1.
Positiva
Negativa
Indefinida
φ
PT
20 (+7)
4 (-12) 14 (+5)
φ
PB
13 (+2)
14 (-6) 11 (+4)
φ
CV
15 (+7)
17 (-5) 6 (-2)
φ
CT
15 (+4)
6 (-13) 17 (+9)
φ
GRR
15 (+0)
17 (+0) 6 (+0)
φ
Μ
11 (+0)
2 (+0) 25 (+0)
Os números das situações classificadas de acordo com φ
GRR
e φ
Μ
não apresentam
diferenças entre as definições da SRR. De acordo com a definição SRR2, o número de
situações classificadas como positiva e indefinida (com exceção do método φ
CV
)
aumentam em relação à definição SRR1, enquanto que o número de casos classificados
como ASR negativa diminui, independentemente do método usado.
4.2.4 Concordância para cada método entre as definições SRR1 e SRR2
Por cada método, os níveis de concordância entre as duas definições da SRR
(SRR1 e SRR2), são apresentados na Tabela 4.6.
42
Tabela 4.6- Concordância entre as definições SRR1 e SRR2 em cada método usado na classificação da
ASR: valores do coeficiente Kappa (intervalo de confiança de 95%). O símbolo ◊ refere-se a ausência do
cálculo do intervalo de confiança para o método φ
M
, pois a metodologia aplicada é independente da
definição da SRR utilizada.
φ
PT
φ
PB
φ
CV
φ
CT
φ
GRR
φ
M
0,12 0,28** 0,37 0,04 1*** 1
(-0,10 – 0.34) (0,03 - 0,51) (0,11 - 0,61) (-0,16 - 0,24) (1 - 1)
◊
*** p < 0,001; ** p < 0,01; * p < 0,05
Para os métodos φ
GRR
e φ
M
foi encontrada a máxima concordância possível
(κ =1). Para os demais métodos, os níveis de concordância são baixos (κ < 0,37).
43
5 Discussão
Os resultados experimentais fornecem as seguintes indicações gerais, que serão
discutidos nesta seção:
•
a influência da FR e PEEP sobre a amplitude da ASR durante a VM é
limitada;
•
de acordo com o protocolo experimental, o padrão da ASR durante a VM
não é consistente, independentemente do método usado para classificação
da ASR;
•
quatro dos seis métodos usados na classificação da ASR, φ
CT
, φ
PB
, φ
PT
e
φ
GRR
, apresentaram um alto nível de concordância, possivelmente devido a
similaridade da informação considerada na classificação da ASR;
•
em alguns métodos (φ
CV
, φ
CT
, φ
PB
e φ
PT
) a classificação da ASR é
consideravelmente influenciada pela forma como a SRR é definida.
5.1 Amplitude da ASR durante a ventilação mecânica
Os resultados experimentais da presente pesquisa apresentaram valores médios da
amplitude da ASR menores que 20 ms. Apesar da pequena amplitude, quando
comparada com os valores reportados por trabalhos clássicos em humanos, ventilando
espontaneamente e com diferentes parâmetros ventilatórios (V
T
e FR) (SAUL et al.,
1989, BROWN et al., 1993 e KOBAYASHI, 1998), os valores da amplitude da ASR
observados na presente pesquisa, foram compatíveis com aqueles apresentados por
MUTCH et al. (2005), em suínos anestesiados (propofol e ketamina) e submetidos à
VM. Duas origens podem ser sugeridas para esses valores limitados da amplitude da
ASR: redução da atividade vagal devido a VM e os efeito das drogas anestésicas.
44
De acordo com LARSEN et al. (1999), em humanos anestesiados (isoflurano e
fentanil), a ventilação mecânica promove uma redução da amplitude da ASR quando
comparada com a ventilação espontânea. Os autores sugerem que essa atenuação seja
devida a redução da atividade vagal secundária a redução do retorno venoso.
A anestesia consiste em uma conduta eticamente desejável em todos os protocolos
experimentais que realizam manobras invasivas ou difíceis de serem realizadas em
voluntários conscientes (TZENG et al., 2005). Entretanto, sabe-se que os agentes
anestésicos usados produzem efeitos na regulação cardio-ventilatória (KANAYA et al.,
2003). Alguns estudos têm demonstrado uma redução ou desaparecimento da ASR
durante a anestesia geral em humanos (HUANG et al., 1997) e em ratos (BOUAIRI et
al., 2004). Desta maneira, sugere-se que a pequena amplitude da ASR relatada nos
presentes resultados seja conseqüente aos efeitos dos fármacos anestésicos usados.
O protocolo anestésico, como mencionado no item 3.3, consistiu no uso de
midazolam para sedação, ketamina e propofol. WIN et al. (2005) reportaram que em
humanos durante o período de sedação, o midazolam causa a diminuição da atividade
vagal e concluíram que o propofol promove a ativação vagal. De acordo com BOUAIRI
et al. (2004) em ratos, a ketamina promove a redução da ASR. Entretanto, apesar dos
agentes escolhidos poderem interferir na amplitude da ASR, como reportado
anteriormente, deve-se ressaltar que esses estudos ignoraram as influências dos
parâmetros ventilatórios (FR e/ou V
T
) sobre a ASR e são realizados em modelos
diferentes do usado na presente pesquisa, limitando a comparação com os presentes
resultados.
A atenuação da amplitude da ASR associada ao aumento da FR, previamente
relatada em humanos durante a ventilação espontânea (BROWN et al., 1993) e também
observada em simulação numérica do acoplamento cardio-ventilatório durante a VM
45
(RONCALLY et al., 2004), não foi evidente na amostra usada no presente trabalho
(Figura 4.1). Da mesma forma, não foram verificadas alterações na amplitude da ASR
decorrente das alterações da PEEP (Figura 4.1).
Resumindo, os resultados experimentais não permitiram identificar uma clara
relação entre os parâmetros ventilatórios (PEEP e FR) e a amplitude da ASR. Isto se
deve à considerável variação das respostas às diversas etapas do protocolo, entre os
animais usados nos experimentos e ainda ao pequeno tamanho da amostra (n = 4, na
etapa saudável e n = 3, após a SARA), que limitou a confiabilidade dos nossos
resultados.
Advoga-se que a ventilação mecânica deva ter um caráter protetor, minimizando
as lesões induzida pelo ventilador (ventilator induced lung injured- VILI) (AMATO et
al. 1998). Entretanto, os objetivos do presente estudo consistiram apenas em avaliar as
influências da PEEP e da FR sobre a ASR. Sabendo-se que a interação cardio-
ventilatória é um fenômeno de difícil interpretação, pois está sujeita a diversos
estímulos fisiológicos (SASANO et al., 2002, HIRSCH & BISHOP, 1981), o protocolo
experimental adotado buscou apenas a minimização das influências de outros
parâmetros ventilatórios, mantendo-se o V
T
constante e a PetCO
2
dentro dos limites
considerados como fisiológico.
5.2 Classificação da ASR durante a VM
Os resultados mostram a falta de um padrão consistente da ASR durante a VM.
No presente trabalho, todos os animais usados eram parentes e possuíam a mesma raça,
entretanto, discordâncias na classificação da ASR foram verificadas quando animais
diferentes foram submetidos aos mesmos parâmetros ventilatórios e quando o mesmo
animal era ventilado com diferentes ajustes de FR e V
T
. Observou-se, também, que a
46
ausência do padrão constante era independente do método usado para classificar a ASR
(Tabela 4.1, Tabela 4.2 e Figura 4.2). A falta de uma classificação única da ASR é
compatível com o reportado por LARSEN et al. (1999) ao observar que três de 10
voluntários submetidos à VM, apresentaram uma ASR negativa. Entretanto, outros
trabalhos apresentaram a presença de uma classificação única da ASR (MUTCH et al.,
2005, YLI-HANKALA et al., 1991). Explicações plausíveis para esta discrepância
serão discutidas a seguir.
YLI-HANKALA et al. (1991) ao avaliarem a ASR durante a anestesia inalatória
(isoflurano e enflurano) e ventilação por pressão positiva, classificaram a ASR como
negativa. Entretanto, os autores usaram o modelo humano (diferentemente do presente
trabalho), o que poderia justificar a discordância entre os resultados, sugerindo-se que a
classificação da ASR durante a VM seja dependente da espécie animal usada. Além
disso, a metodologia adotada pelos autores para classificar a ASR durante a VM não é
mencionada claramente, limitando a comparação com os resultados observados na
presente pesquisa.
MUTCH et al. (2005) reportaram que suínos anestesiados e paralisados sob VM
apresentam o padrão da ASR semelhante ao encontrado em humanos durante a
ventilação espontânea (ASR positiva). Considerando a grande semelhança com o
protocolo experimental (plano anestésico e modelo animal) adotado nesta pesquisa, o
desacordo com os presentes resultados a primeiro momento foi inesperado. Entretanto,
ao se analisar o método de classificação da ASR proposto por MUTCH et al. (2005),
pôde-se verificar que este desacordo pode ser advindo de questões metodológicas.
Ao aplicar nos nossos dados, o método proposto por MUTCH et al. (2005) para
classificação da ASR (que não inclui a possibilidade de classificar a ASR como
indefinida, como ocorre no presente trabalho), 29 situações seriam classificadas como
47
ASR positiva e 13 como ASR negativa. Este resultado é compatível com a declaração
dos autores; “RSA was usually positive by our definition” (MUTCH et al., 2005),
apesar da análise estatística que apóia esta observação não ter sido relatada. Além disso,
parece que o método proposto por MUTCH et al. (2005) é tendencioso a classificar a
ASR como positiva. Para exemplificar corretamente este problema, considere-se uma
situação de ASR claramente classificada como negativa, apresentada na Figura 5.1. De
acordo com o método adotado por MUTCH et al. (2005), a ASR é classificada por meio
da subtração entre o maior intervalo R-R ocorrido na expiração e o menor intervalo R-R
ocorrido na inspiração, para cada ciclo respiratório, sendo consideradas SRR
pertencentes à inspiração (expiração) aqueles que iniciaram durante a inspiração
(expiração). Desta forma, a situação exemplificada na Figura 5.1 é classificada com
ASR positiva (∆ > 0 ms).
136
0,66
0,665
0,67
0,675
0,68
0,685
IntervaloRR(s)
T
empo (s)
Volumerespiratório
Intervalo RR
D=10ms
D=1ms
137 138 139 140 141 142 143 144 145 146
Figura 5.1- Classificação da ASR de acordo com o método proposto por MUTCH et al. (2005). O volume
de gás inalado e exalado é apresentado em escala arbitrária. Os círculos pretos representam os intervalos
R-R mínimos durante a inspiração e máximos durante a expiração, para cada ciclo respiratório. O símbolo
∆ representa a diferença entre os dois, em cada ciclo respiratório. Como ∆ > 0, a ASR é classificada de
acordo com MUTCH et al. (2005) como positiva,.
Essa tendência a classificar a ASR como positiva (Figura 5.1), leva a questionar
sobre a confiabilidade dos resultados relatados por MUTCH et al. (2005).
48
5.3 Concordância entre os métodos propostos
Os maiores níveis de concordância (κ > 0,7) entre os métodos testados foram
observados entre φ
PB
,
φ
PT
,
φ
CT
e φ
GRR
. Esse resultado é plausível devido ao fato
destes métodos se basearem em uma informação comum; o trend das modificações da
SRR durante a inspiração e expiração. Nota-se que durante a classificação da ASR, o
acréscimo da informação contendo a magnitude das oscilações respiratórias, como
ocorre com o método φ
CV
, resultou em um menor nível de concordância (κ
≤
0,6) com
os métodos mencionados acima, inclusive quando comparado ao método φ
CT,
que se
baseia no mesmo princípio, a função de covariância (κ = 0,57). Os menores níveis de
concordância foram observados quando φ
M
foi comparado com os demais métodos
(κ < 0,34), possivelmente devido à presença do viés previamente evidenciado no item
5.2 e exemplificado na Figura 5.1.
A hipótese decorrente desses resultados é que o tipo de informação usada para
classificar a ASR parece interferir consideravelmente na classificação. Assim, apesar
dos métodos φ
PB
,
φ
PT
,
φ
CT
e φ
GRR
usarem técnicas de processamento diferentes,
buscam a mesma informação para classificar a ASR; de forma contrária os métodos
φ
CT
e φ
CV
classificam a ASR utilizando o mesmo algoritmo (baseado na função de
covariância) entretanto, utilizam informações (sinais) diferentes para realizar estas
estimativas, resultando em uma concordância limitada.
É importante notar que, apesar dos resultados terem apresentado altos níveis de
concordância entre alguns dos diferentes métodos testados, observa-se que em nenhum
caso houve a total concordância (κ = 1) entre os métodos. Isto se deve
fundamentalmente, ao fato de algumas situações serem classificadas como ASR positiva
ou negativa por um método e como indefinida por outro. A idéia de definir o padrão da
ASR como indefinida, justifica-se pela dificuldade em classificar situações, cujas
49
variações da SRR durante a inspiração e expiração, não correspondem a um padrão
obviamente classificável como ASR positiva ou negativa. No presente trabalho, a
escolha dos limites para classificar uma situação como positiva, negativa ou indefinida
foi arbitrária, porém plausível. Isto evidencia a necessidade de uma definição
operacional padronizada da classificação da ASR como positiva e negativa.
5.4 Concordância para cada método entre SRR1 e SRR2
A variabilidade da FC é normalmente estimada a partir da série temporal dos
intervalos R-R, calculada a partir da série dos picos da onda R do ECG. De acordo com
CAMM et al. (1996), recomenda-se que a SRR seja definida de forma causal, que
significa associar cada elemento da série ao tempo do segundo pico R do intervalo RR
(definição SRR1, item 3.5).
Apesar da recomendação (CAMM et al., 1996) para definir a SRR de acordo com
a equação (1), não há motivos para não se adotar outras definições, como associar cada
elemento da série a outro tempo, por exemplo, a metade ou o início do intervalo R-R.
Portanto, seria desejável que o método de classificação da ASR fosse praticamente
independente da definição da SRR, o que limitaria a possibilidade das discrepâncias
entre os diferentes trabalhos serem de origem metodológica.
A partir deste contexto, além da definição recomendada (SRR1) (CAMM et al.,
1996), testou-se uma definição alternativa (SRR2) (cada elemento da SRR está
associado ao tempo do início de cada intervalo R-R), para avaliar o impacto de
diferentes definições na concordância entre os métodos propostos para classificar a
ASR.
Observou-se (Tabela 4.6) que o nível de concordância entre o uso das duas
definições na classificação da ASR é consideravelmente baixo (κ
≤
0,37) nos métodos
φ
PB
,
φ
PT
,
φ
CT
e φ
CV.
Isto ocorre porque ao se empregar a definição SRR2 há um
50
“adiantamento” do intervalo RR, como exemplifica a Figura 5.2. Nota-se que tal
“adiantamento” corresponde a, aproximadamente, um período cardíaco médio, e o
conseqüente “deslocamento à direita” sofrido pelos picos de bradicardia, taquicardia ou
de máxima covariância, em algumas situações é capaz de alterar a classificação da ASR
para aquela localizada mais “a direita”, como apresenta a Figura 5.2.
Figura 5.2 - Refere-se ao padrão médio da arritmia sinusal respiratória, estimado por meio do método φ
PT.
A classificação da ASR é realizada por meio da posição do pico de taquicardia no ciclo respiratório,
observa-se que empregando a definição SRR2, o adiantamento sofrido pelo intervalo RR acarreta o
deslocamento, cerca de 0,6 s da posição do pico de taquicardia e conseqüente mudança da classificação
da ASR de negativa (SRR1) para indefinida (SRR2).
Para o método φ
M
,
a classificação da ASR independe da forma como a SRR é
definida. Neste método, os batimentos cardíacos a serem considerados durante a
inspiração e expiração em cada ciclo respiratório e usados na estimativa do delta (∆), já
se encontram especificados na definição do método (ver Seção 3.3.1). Para o método
φ
GRR
a escolha da definição da SRR afeta a inclinação da reta ajustada, porém de forma
51
tão limitada que não causa modificações na classificação da ASR, como apresenta a
tabela no anexo III, resultando em um nível de concordância muito alto entre o uso das
duas definições alternativas da SRR.
De modo geral, algumas considerações podem ser feitas sobre o método mais
apropriado para a classificação da ASR a ser utilizado para estudos futuros. Os
resultados obtidos indicam que a adoção do método φ
GRR
para classificar a ASR é
vantajosa, devido à clareza e a facilidade de estimar e interpretar a informação usada na
classificação da ASR, por ser um método robusto às variações de definições da SRR e
por não precisar de critérios arbitrários para classificar a ASR (como a divisão do ciclo
respiratório em seis partes iguais, usada no presente trabalho por outros métodos) e sim
com significância estatística. Adicionalmente, é um método robusto à presença da
variabilidade do comprimento do ciclo respiratório e à relação Ti:Te, sendo portanto,
aplicável durante a ventilação espontânea, enquanto que para os demais métodos são
necessárias adaptações nos critérios de classificação da ASR.
Em conclusão, as discrepâncias evidenciadas nos resultados apresentados sugerem
a necessidade de uma definição operacional de “ASR positiva” e “ASR negativa”, o que
contribuiria para padronização de métodos objetivos para a classificação da ASR,
aumentando consideravelmente a possibilidade de comparação entre os resultados de
diferentes estudos.
52
6 Conclusões
Os resultados apresentados sugerem que a controvérsia existente na literatura
sobre a classificação da ASR durante a VM é relacionada, pelo menos em parte, às
metodologias usadas para classificar a ASR. As pesquisas mencionadas, com uma única
exceção, não reportaram claramente quais informações foram usadas para classificar
ASR como negativa ou positiva, conseqüentemente limitaram a possibilidade de
comparar os resultados.
O limite da concordância entre os métodos proposto neste trabalho é originado,
principalmente, das diferenças no tipo de informação usada para classificar a ASR como
positiva, negativa ou indefinida. Assim, os métodos que se baseiam na mesma
informação (φ
PB
,
φ
PT
,
φ
CT
e φ
GRR
) apresentaram um nível de concordância mais alto
quando comparados àqueles (φ
CT
e φ
CV
) que usam o mesmo princípio metodológico (a
função de covariância), mas informações diferentes.
Os resultados da presente pesquisa mostraram que o emprego de definições
diferentes da SRR (SRR1 e SRR2) afeta consideravelmente a classificação da ASR na
maioria dos métodos considerados.
Entre os métodos propostos e testados no presente trabalho para classificar a ASR,
sugere-se o emprego do φ
GRR
, por ser robusto as variações das definições da SRR e por
classificar a ASR de acordo com a significância estatística e não por meio de limiares
previamente estabelecidos, como nos demais métodos.
Contudo, independente do método testado, os resultados apresentaram a ausência
da classificação única da ASR durante a VM.
A mensagem sugerida por este trabalho, consiste na necessidade de se estabelecer
definições únicas de ASR positiva e negativa, e conseqüentemente na padronização de
53
uma metodologia clara para classificação da ASR e que seja independente da forma
como a SRR é definida.
54
7 Anexo I
Teste estatístico Kappa
Dada a tabela de contingência:
Juiz 1
Categoria 1
Categoria 2
Categoria 3
Total
Categoria 1
a b C y1
Juiz 2
Categoria 2
d e F y2
Categoria 3
g h I y3
Total
x1 x2 x3 n
O valor do kappa é dado por:
c
co
P
PP
−
−
=
1
κ
onde:
(
)
n
iea
P
o
+
+
=
n
n
yx
n
yx
n
yx
P
c
⋅
+
⋅
+
⋅
=
332211
55
A interpretação do valor de
κ
é realizada por meio da escala proposta por
LANDIS & KOCH (1977):
κ ≤ 0- poor agreement
0,01≤ κ ≤ 0,2- slight agreement
0,21≤ κ ≤ 0,40- fair agreement
0,41≤ κ ≤ 0,60- moderate agreement
0,61≤ κ ≤ 0,80- substantial agreement
0,81≤ κ ≤ 1- almost perfect agreement
56
8 Anexo II
Tabela A.1- Valores médios de FC e da PetCO2 durante as combinações de PEEP e FR, nos animais
saudáveis.
Experimento 1 Experimento 2 Experimento 3 Experimento 4
PEEP FR FC PetCO
2
FC PetCO
2
FC PetCO
2
FC PetCO
2
(cmH
2
O) (ipm) (bpm)
(mmHg) (bpm) (mmHg) (bpm) (mmHg) (bpm) (mmHg)
12 12 96 39 70 32 61 46 84 45
12 18 97 46 70 35 74 44 84 37
6 12 92 42 69 33 69 42 86 38
6 18 94 38 70 33 69 42 86 35
0 12 97 40 71 32 76 43 87 38
0 18 93 38 72 32 78 42 90 35
Tabela A.2- Valores médios de FC e da PetCO
2
durante as combinações de PEEP e FR, nos animais após
a indução da SARA.
Experimento 3 Experimento 4 Experimento 5
PEEP FR FC PetCO
2
FC PetCO
2
FC PetCO
2
(cmH
2
O)
(ipm)
(bpm)
(mmHg)
(bpm)
(mmHg)
(bpm)
(mmHg)
18 12 84 42 81 48 80 47
18 18 84 37 84 40 81 47
12 12 88 38 87 47 84 50
12 18 82 39 88 40 84 43
6 12 88 39 89 43 85 44
6 18 90 38 90 39 86 37
57
9 Anexo III
Tabela A.3- Classificação da ASR de acordo com o método GRR e a definição SRR2, nos animais
saudáveis.
Experimento 1 Experimento 2 Experimento 3 Experimento 4
GRR GRR GRR GRR GRR GRR GRR GRR
PEEP FR Insp exp φ
GRR
insp Exp φ
GRR
insp exp φ
GRR
Insp exp φ
GRR
(cmH
2
O)
(ipm)
(ms/s) (ms/s) (ms/s) (ms/s) (ms/s) (ms/s) (ms/s) (ms/s)
0 12 -0,11 0,52** ? 0,99***
-1,65***
N -8,02*** 8,51***
P 2,72***
-2,75***
N
0 18 -1,05***
2*** P 1,6***E
-1,9***E
NE
-10,25***
10,68***
P 2,74***
-2,51***
N
6 12 -2,16***
2,88***
P -0,2*E 0,08E ?E
-12,74***
12,17***
P 3,99***
-4,26***
N
6 18 -0,31* 0,75***
? 0,12E -0,24E ?E
-7,07*** 7,54***
P 0,3***E
-0,4***E
NE
12 12 -0,52**
1,13***
? -1,37***
1,57***
P -28,86***
30,87***
P 5,31***
-4,55***
N
12 18 0,53** -0,13 ? -1,55***
1,54***
P -3,33*** 3,28***
P 1,4** -1,35**
?
*** p < 0,001; ** p < 0,01; * p < 0,05. P – ASR positiva, N – ASR negativa, ? – ASR indefinida. A letra
E refere-se às situações cuja amplitude da ASR foi menor que 4 ms e são excluídas nas análises futuras.
Tabela A.4- Classificação da ASR de acordo com o método GRR e a definição SRR2, após a indução da
SARA.
Experimento 3 Experimento 4 Experimento 5
GRR GRR GRR GRR GRR GRR
PEEP FR
insp exp
φ
GRR
insp exp
φ
GRR
insp exp
φ
GRR
(cmH
2
O)
(ipm)
(ms/s) (ms/s) (ms/s) (ms/s) (ms/s) (ms/s)
6 12 -3,85***
4,21***
P 6,49***
-6,09***
N 18,99***
-17,77***
N
6 18 -5,27***
5,91***
P 6,72***
-5,7*** N 32,89***
-32,58***
N
12 12 0,02 0,08 ? 3,34***
-2,94***
N 10,5*** -11,13***
N
12 18 -1,44***
0,99***
P 4,37***
-4,24***
N 31,16***
-30,97***
N
18 12 -3,7*** 3,53***
P 2,23***
-1,95***
N 14,2*** -13,72***
N
18 18 -1,7*** 1,54***
P 4,12***
-4,2*** N 20,18***
-19,49***
N
*** p < 0,001; ** p < 0,01; * p < 0,05. P – ASR positiva, N – ASR negativa, ? – ASR indefinida
58
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