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JOSÉ JÚLIO SARAIVA GONÇALVES
AVALIAÇÃO SEMIQUANTITATIVA POR ESCORE HISTOPATOLÓGICO
DE BIÓPSIAS PULMONARES CIRÚRGICAS EM PACIENTES COM
FIBROSE PULMONAR IDIOPÁTICA
Tese apresentada à Universidade Federal
de São Paulo – Escola Paulista de
Medicina, para obtenção do Título de
Doutor em Ciências
SÃO PAULO
2008
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JOSÉ JÚLIO SARAIVA GONÇALVES
AVALIAÇÃO SEMIQUANTITATIVA POR ESCORE HISTOPATOLÓGICO
DE BIÓPSIAS PULMONARES CIRÚRGICAS EM PACIENTES COM
FIBROSE PULMONAR IDIOPÁTICA
Tese apresentada à Universidade Federal
de São Paulo – Escola Paulista de
Medicina, para obtenção do Título de
Doutor em Ciências
Orientador: Prof. Dr. Luiz Eduardo Villaça Leão
Co-orientador: Dr. Rimarcs Gomes Ferreira
SÃO PAULO
2008
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Gonçalves, José Júlio Saraiva
Avaliação semiquantitativa por escore histopatológico de
biópsias pulmonares cirúrgicas em pacientes com fibrose pulmonar
idiopática. / José Júlio Saraiva Gonçalves. -- São Paulo, 2008.
xiii; 66p.
Tese (Doutorado) – Universidade Federal de São Paulo – Escola
Paulista de Medicina. Programa de Pós-graduação em Cirurgia Torácica.
Título em ingles: Semiquantitative assessment with histopathologic
scoring system of lung surgery biopsy of the patients with Idiopathic
pulmonary fibrosis.
Palavras-chave: 1. Fibrose pulmonar. 2. Cirurgia Torácica.
3. Doença Intersticial Pulmonar. 4. Patologia.
iii
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO
ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE CIRURGIA
DISCIPLINA DE CIRURGIA TORÁCICA
Chefe do Departamento:
Prof. Dr.
Lydia Masako Ferreira
Coordenador do Curso de Pós-graduação:
Prof. Dr. Fausto Miranda Junior
iv
JOSÉ JÚLIO SARAIVA GONÇALVES
AVALIAÇÃO SEMIQUANTITATIVA POR ESCORE HISTOPATOLÓGICO
DE BIÓPSIAS PULMONARES CIRÚRGICAS EM PACIENTES COM
FIBROSE PULMONAR IDIOPÁTICA
Presidente da Banca: Prof. Dr. Luiz Eduardo Villaça Leão
BANCA EXAMINADORA
Profa. Dra. Ester Nei Aparecida Martins Coletta
Prof. Dr. Paulo Eduardo de Oliveira Carvalho
Prof. Dr. Roberto Saad Jr.
Prof. Dr. Clystenes Odyr Soares Silva
Suplentes:
Prof. Dr. Luiz Hirotoshi Ota
Prof. Dr. Vicente Dorgan Neto
v
Dedicatória
Dedico esta tese à minha família, Elsa, Victória e Matheus;
fonte de eterna alegria e paz, razão do meu viver.
Este é o projeto eterno de Deus para nossas vidas:
que todos façam parte de uma grande família para sua honra e glória.
vi
"Porquanto, aqueles que antecipadamente conheceu,
também os predestinou
para serem semelhantes à imagem do seu Filho,
a fim de que Ele seja o primogênito entre muitos irmãos."
(Romanos 8:29) KJA
vii
Agradecimentos
Primeiramente a Deus, pois sem Ele nada teria sentido a Ele toda Honra e Glória.
“Todas as coisas foram feitas por Ele, e sem Ele nada do que foi feito se fez.”
(João 1:3)
Agradeço a minha esposa e família, pelo apoio incondicional e pelo sacrifício suportado
neste período, em especial, nestes últimos meses.
Agradeço aos meus pais, fonte de inspiração e padrão de moral e ética, por não
medirem esforços em favor dos estudos de seus filhos. Sei que eles abdicaram de
muitos interesses pessoais em favor de propiciar o melhor estudo possível para nós.
Aos Professores da Escola Paulista de Medicina, pelo seu acolhimento com todo o
carinho e dedicação, principalmente quando me transferi, vindo de Porto Alegre.
Ao Professor Dr. Luiz Eduardo Villaça Leão, grande responsável por mais esta etapa
concluída da vida acadêmica. Por me aceitar como aluno da pós-graduação, pela sua
paciência e visão de futuro, da qual tive o privilégio de poder compartilhar. Por repartir
de sua genialidade com os seus pós graduandos. Pelo seu estímulo a pesquisa e
encorajamento desde o princípio, meu muito obrigado.
Ao Professor e amigo Dr. Luiz Hirotoshi Ota, modelo de profissional docente e médico.
Amigo fiel, companheiro de todas as horas, apoio incondicional nos piores momentos,
meu eterno agradecimento.
Ao Professor Dr. Rimarcs Gomes Ferreira, amigo e admirado professor de
Patologia, por sua incalculável contribuição para esta tese, permitindo tornar
realidade este projeto antigo, vencendo todas as adversidades, tempo, recursos e
etc. Serei eterno devedor de tamanha dedicação e altruísmo por todo o trabalho
gerado com este projeto.
viii
Ao grande amigo e parceiro de plantão, colega de especialidade, Dr. Renato Oliveira,
por todos estes anos dividindo alegrias e tristezas nas madrugadas de plantão. Aprendi
muito com ele e agradeço a oportunidade de convivermos todos estes anos, que
contribuíram sobremaneira na minha formação profissional e pessoal.
A todos os demais docentes e funcionários que colaboram direta ou indiretamente para
esta tese, do Hospital São Paulo e demais hospitais conveniados, que formam a
UNIFESP/EPM (Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina),
meus eternos agradecimentos.
Agradeço ao grande mestre o qual tive o privilégio de conhecer, professor doutor
Vicente Forte, deixa saudades e estará sempre em nossas memórias afetivas como
eterna fonte de inspiração.
O ambiente de ensino compartilhado com todos faz da UNIFESP/EPM uma grande
família e cria um dos melhores lugares do mundo para se aprender e ensinar. Tudo
isso graças ao seu corpo docente inspirador e a todos os alunos que por aqui passam.
Agradeço a Patricia Logullo e sua equipe pelas revisões no texto e sugestões na
redação final da tese.
ix
Resumo
Objetivo: Analisar as diferenças histopatológicas entre os lobos pulmonares
submetidos a biópsia cirúrgica de pacientes com fibrose pulmonar idiopática. Métodos:
Foram incluídos 16 pacientes com resultados de biópsias concordantes de dois sítios
pulmonares, o lobo médio ou o segmento lingular. Técnicas semiquantitativas foram
utilizadas na avaliação histológica pulmonar, aplicando-se um escore com base nas
alterações encontradas no padrão histológico de pneumonia intersticial usual (PIU).
Resultados: Encontrou-se maior incidência de foco fibroblástico em lobo inferior
esquerdo e maior volume médio dos fragmentos pulmonares originários do lobo médio.
Nenhuma diferença significante, que viesse a mudar o estadiamento da doença, e
independentemente do local de origem da biópsia, foi encontrada. Conclusão: Não há
dados que fundamentem a rejeição ao uso dos lobos médios e segmentos lingulares na
investigação histológica de doenças intersticiais, em especial a fibrose pulmonar
idiopática.
Descritores: Doença intersticial pulmonar, fibrose pulmonar, cirurgia torácica,
patologia, cirurgia toracica video-assistida.
x
Sumário
Dedicatória.................................................................................................................... v
Agradecimentos............................................................................................................. vii
Resumo......................................................................................................................... ix
Lista de figuras.............................................................................................................. xi
Lista de tabelas............................................................................................................. xii
Lista de abreviaturas..................................................................................................... xiii
1. INTRODUÇÃO.......................................................................................................... 1
1.1 Doença pulmonar intersticial (DPI).......................................................................... 1
1.2 Fibrose pulmonar idiopática (FPI).......................................................................... 2
1.3 Poder diagnóstico em fibrose pulmonar idiopática (FPI)......................................... 15
1.4 Biópsia em fibrose pulmonar idiopática (FPI).......................................................... 17
1.5 Objetivos.................................................................................................................. 21
2 MÉTODOS................................................................................................................. 22
2.1 Critérios de inclusão................................................................................................ 22
2.2 Critérios de exclusão............................................................................................... 22
2.3 Técnica cirúrgica..................................................................................................... 23
2.4 Diagnóstico histopatológico..................................................................................... 24
2.5 Análise estatística................................................................................................... 26
3 RESULTADOS........................................................................................................... 27
3.1 Avaliação do volume............................................................................................... 27
3.2 Avaliação do escore................................................................................................ 28
3.3 Complemento – avaliação dos quatro grupos concomitantemente......................... 33
4 DISCUSSÃO.............................................................................................................. 37
4.1 Sobre a necessidade de biópsia............................................................................. 37
4.2 Tipos de biópsia...................................................................................................... 38
4.3 Local para retirada dos fragmentos para biópsia........................................................ 41
4.4 Análise histopatológica semiquantitativa................................................................. 45
4.5 Quanto ao achado sobre foco fibroblástico (FF)..................................................... 45
4.6 Considerações finais e perspectivas futuras........................................................... 46
5 CONCLUSÃO............................................................................................................ 47
6 ANEXOS.................................................................................................................... 48
7 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS.......................................................................... 56
Abstract
Bibliografia consultada
Apêndice
xi
Lista de figuras
Figura 1. Tomografia computadorizada de alta resolução mostrando área de
atividade da doença no parênquima pulmonar, achado geralmente
chamado de “vidro fosco” ......................................................................
16
Figura 2. Radiografia de tórax com infiltrado intersticial característico da fibrose
pulmonar idiopática (FPI).......................................................................
18
xii
Lista de tabelas
Tabela 1. Característica da amostra....................................................................... 27
Tabela 2.
Distribuição dos volumes das biópsias pulmonares (cm
3
)...................... 27
Tabela 3.
Análise comparativa entre os lobos pulmonares direitos quanto aos
escores morfométricos avaliados...........................................................
28
Tabela 4.
Análise comparativa entre os lobos pulmonares esquerdos quanto
aos escores morfométricos avaliados.....................................................
29
Tabela 5.
Análise comparativa entre os lobos pulmonares direitos quanto aos
escores de tecido de granulação em via aérea......................................
30
Tabela 6.
Análise comparativa entre os lobos pulmonares direitos quanto à
presença de tecido de granulação em espaço aéreo.............................
30
Tabela 7.
Análise comparativa entre os lobos pulmonares direitos quanto à
presença de inflamação de parede.........................................................
30
Tabela 8.
Análise comparativa entre os lobos pulmonares direitos quanto à
presença de fibrose de parede...............................................................
31
Tabela 9.
Análise comparativa entre os lobos pulmonares esquerdos quanto à
presença de tecido de granulação em via aérea....................................
31
Tabela 10.
Análise comparativa entre os lobos pulmonares esquerdos quanto à
presença de tecido de granulação em espaço aéreo.............................
31
Tabela 11.
Análise comparativa entre os lobos pulmonares esquerdos quanto à
presença de inflamação de parede.........................................................
32
Tabela 12.
Análise comparativa entre os lobos pulmonares esquerdos quanto à
presença de fibrose de parede...............................................................
32
Tabela 13.
Análise comparativa entre todos os lobos pulmonares direitos e
esquerdos quanto à diferença de escores..............................................
33
Tabela 14.
Análise comparativa entre todos os lobos pulmonares direitos e
esquerdos quanto à presença de foco fibroblástico...............................
34
Tabela 15.
Análise comparativa entre todos os lobos pulmonares direitos e
esquerdos quanto à presença de tecido de granulação em via aérea..
34
Tabela 16.
Análise comparativa entre todos os lobos pulmonares direitos e
esquerdos quanto à presença de tecido de granulação em espaço
aéreo ......................................................................................................
35
Tabela 17.
Análise comparativa entre todos os lobos pulmonares direitos e
esquerdos quanto à presença da inflamação de parede........................
35
Tabela 18.
Análise comparativa entre todos os lobos pulmonares direitos e
esquerdos quanto à presença da fibrose de parede..............................
36
xiii
Lista de abreviaturas
BOOP Bronquiolite obliterante com pneumonia de organização
BTB Biópsia transbrônquica
CTVA Cirurgia torácica vídeo-assistida
DIP Doença intersticial pulmonar
FF Foco fibroblástico
FIP Fibrose intersticial pulmonar
LBA Lavado bronco alveolar
LID Lobo inferior direito
LIE Lobo inferior esquerdo
LIG Língula
LM Lobo médio
PII Pneumonia intersticial inespecífica
PIU Pneumonia intersticial usual
POC Pneumonia organizante criptogênica
TCAR Tomografia computadorizada de alta resolução
1 INTRODUÇÃO
1.1 Doença pulmonar intersticial (DPI)
Um dos maiores desafios para o clínico ou pneumologista, ao se
deparar com um paciente portador de doença pulmonar intersticial (DPI), é a aquisição
definitiva do diagnóstico nosológico: “DPI” compreende, na verdade, um grupo de
doenças que, apesar de terem características similares na apresentação clínica e
radiográfica, também possibilitam múltiplas possibilidades diagnósticas. Essas doenças
afetam predominantemente o interstício pulmonar, mas também comprometem a via
aérea e os vasos pulmonares. São agrupadas e classificadas em conjunto por
apresentarem características clínicas e radiográficas semelhantes. Entretanto, a
maioria das doenças intersticiais, não tratadas, evoluem para fibrose pulmonar difusa
(pulmão terminal), em algum momento de sua evolução clínica.
A incidência de DPI na população norte-americana é de 5 a 10%,
sendo que as condições mais comumente vistas são: sarcoidose, fibrose pulmonar
idiopática, doença induzida por drogas, pneumoconiose, doença infiltrativa associada à
colagenose e alveolite alérgica extrínseca. Esse grupo de doenças (DPI) tem muitos
fatores causais, podendo-se citar a exposição ambiental e/ou ocupacional, drogas e
doenças auto-imunes. (Coultas, Zumwalt et al., 1994).
A doença intersticial pulmonar se caracteriza por graus variáveis de
inflamação no interstício pulmonar associado com a fibrose intersticial. A inflamação
presente na doença intersticial difusa inicialmente predomina no espaço intra-alveolar e
intersticial, mas, se não tratada, evoluirá para um padrão de fibrose intersticial
irreversível, alterando a arquitetura alveolar e dificultado as trocas gasosas. Também
ocorrem inflamação intersticial e fibrose nas doenças intersticiais pulmonares de
etiologias desconhecidas, como as granulomatoses, sarcoidoses e, mais raramente,
histiocitose e linfangiomiomatose. Cada uma dessas doenças apresenta um
comportamento clínico inicial distinto, mas progressivo na maioria das vezes, sendo
que, na fase final, com intensa fibrose e faveolamento, se tornam semelhantes no
aspecto histopatológico, caracterizado como pulmão terminal.
Introdução
2
1.2 Fibrose pulmonar idiopática (FPI)
O desenvolvimento das doenças pulmonares intersticiais difusas
geralmente ocorre de duas formas: a primeira forma é a aguda, que é a mais freqüente,
e descrita como pneumonia intersticial aguda. À histopatologia, o padrão descrito é o
de dano alveolar difuso. A segunda é uma forma crônica, de evolução progressiva, com
períodos de agudização e rápida piora da função pulmonar e com achados
radiográficos e tomográficos indicativos de fibrose pulmonar idiopática (FPI)
(Katzenstein et al., 1986; Kondoh, Taniguchi et al., 1993; Kim, Park et al., 2006; Churg,
Muller et al., 2007).
Os achados histológicos habitualmente encontrados em uma biópsia
pulmonar em paciente suspeito de FPI são: pneumonia intersticial usual, pneumonia
intersticial descamativa, bronquiolite obliterante, pneumonia intersticial linfocítica e
pneumonia intersticial de células gigantes. A característica histológica fundamental da
PIU é a heterogeneidade temporal e geográfica, ou seja, encontram-se áreas de
agressão próximas de regiões cicatrizadas, ao lado de parênquima pulmonar de
aspecto habitual. Portanto, os critérios para esse diagnóstico, do ponto de vista
morfológico, são os achados de fibrose, pouca inflamação crônica, faveolamento, focos
fibroblásticos (tecido septal fibromixóide), com desarranjo arquitetural acino-lobular
(Katzenstein, Myers, 1998; Hanak et al., 2008).
A biópsia é feita, nessas situações, para confirmar ou afastar FPI e
orientar a terapêutica, dependendo do estágio em que se encontra a doença. Assim
como outras doenças pulmonares difusas, a FPI leva ao óbito em conseqüência da
insuficiência respiratória: à prova de função pulmonar, se observa, na FPI, um
característico distúrbio ventilatório restritivo. Esta pneumonia intersticial habitualmente
responde pouco à terapêutica medicamentosa, levando a óbito mais de 50% dos
pacientes entre dois e três anos após o diagnóstico, e com uma sobrevida média inferior
a três anos (Dempsey, 2006; Lynch, Saggar et al., 2006; Olson, Swigris et al., 2007).
Coultas, Zumwalt et al. (1994), em uma pesquisa epidemiológica no
Novo México, relataram incidência de fibrose pulmonar de 11/100.000 entre homens e
de 7/100.000 entre mulheres, podendo chegar a 20/100.000 habitantes em algumas
localidades (Fortuna FP, 2003; Raghu, Weycker et al., 2006; Olson, Swigris et al.,
2007). A partir de dados dos últimos censos brasileiros, podemos estimar,
aproximadamente, que somente no Estado de São Paulo, teríamos 2.225 novos casos
Introdução
3
de fibrose pulmonar em homens e 1.416 em mulheres, por ano. Fortuna et al. (2003)
estimaram, no Rio Grande do Sul, uma mortalidade de 0,4/100 mil habitantes, menor
que nos demais países (Hubbard, Johnston et al., 1996) - provável viés decorrente da
subnotificação epidemiológica.
A pneumonia intersticial usual (PIU) se apresenta como uma
inflamação crônica com fibrose intersticial difusa progressiva, ou “subaguda”, pois tem
períodos de agudização (Katzenstein et al., 1986; Kondoh, Taniguchi et al., 1993; Kim,
Park et al., 2006; Churg, Muller et al., 2007). O tratamento efetivo ainda não foi
encontrado e, por isso, vários estudos clínicos têm sido conduzidos na tentativa de
adquirir a opção terapêutica ideal bem como o estágio da doença em que é possível
reverter e/ou impedir a evolução fatal da PIU (Vansteenkiste, Verbeken et al., 1999;
Qureshi, Ahmed et al., 2002).
Quando o padrão histológico de PIU se revela à biópsia, o
diagnóstico clínico é o de fibrose pulmonar idiopática (FPI). Porém, esse padrão
histológico PIU pode ocorrer em outras doenças, como nas silicoses ou
secundariamente à colagenose. Para alguns autores, a PIU seria apenas “conhecida
clinicamente” como fibrose pulmonar idiopática (FPI). (Katzenstein et al., 1986; Kondoh,
Taniguchi et al., 1993; Kim, Park et al., 2006; Churg, Muller et al., 2007)
De fato, desde a década de 1930 do século passado até os tempos
atuais (Hamman, Rich, 1935/1944; Carrington, Liebow (1970), muito se modificou na
classificação nosológica das doenças pulmonares e, em especial, das doenças
intersticiais e da fibrose pulmonar. O consenso atual (Quadro 1), divulgado em 2002
pela “American Thoracic Society” (ATS) e pela “European Respiratory Society” (ERS)
(Demedts, Costabel 2002) reconhece que o padrão histopatológico deve fazer parte de
um diagnóstico clínico, radiológico e patológico.
Introdução
4
Quadro 1 – CLASSIFICAÇÃO CLÍNICA E HISTOLÓGICA DAS PNEUMONIAS
INTERSTICIAIS IDIOPÁTICAS (ATS/ERS, 2002)
Padrão histológico Diagnóstico clínico radiológico patológico
Pneumonia intersticial usual Fibrose pulmonar idiopática/alveolite fibrose
criptogênica
Pneumonia intersticial inespecífica Pneumonia intersticial inespecífica
Pneumonia organizante Pneumonia organizante criptogênica
Dano alveolar difuso Pneumonia intersticial aguda
Bronquiolote respiratória Doença intersticial com bronquiolite respiratória
Pneumonia intersticial descamativa Pneumonia intersticial descamativa
Pneumonia intersticial linfocítica Pneumonia intersticial linfocítica
1.2.1 Histórico das doenças intersticiais pulmonares (DIP)
O desenvolvimento das doenças pulmonares intersticiais difusas
geralmente ocorre de duas formas: a primeira forma é a aguda, que é a mais freqüente,
e descrita como pneumonia intersticial aguda. À histopatologia, o padrão descrito é o
de dano alveolar difuso. A segunda é uma forma crônica, de evolução progressiva, com
períodos de agudização e rápida piora da função pulmonar e com achados
radiográficos e tomográficos indicativos de fibrose pulmonar idiopática (FPI)
(Katzenstein et al., 1986; Kondoh, Taniguchi et al., 1993; Kim, Park et al., 2006; Churg,
Muller et al., 2007). A biópsia é feita, nessas situações, para confirmar ou afastar FPI e
orientar a terapêutica, dependendo do estágio em que se encontra a doença.
Essas doenças afetam predominantemente o interstício pulmonar,
mas também comprometem a via aérea e os vasos pulmonares. São agrupadas e
classificadas em conjunto por apresentarem características clínicas e radiográficas
semelhantes.
O termo fibrose pulmonar idiopática (FPI) correspondia,
historicamente, a quatro formas de pneumonia intersticial que habitualmente evoluem
para fibrose intersticial, o que dificultava o diagnóstico diferencial: pneumonia
intersticial usual, pneumonia intersticial descamativa, bronquiolite obliterante,
pneumonia intersticial linfocítica e pneumonia intersticial de células gigantes. O
Introdução
5
consenso atual definiu o termo FPI apenas para o padrão histopatológico de
pneumonia intersticial usual (PIU).
A PIU foi definida e padronizada como o padrão tecidual
histopatológico e sinônimo de alveolite fibrosante criptogênica, descrição preferencial
dos autores britânicos (Turner-Warwick, Burrows et al., 1980).
1.2.2 Histórico da pneumonia intersticial usual (PIU)
Hamman, Rich (1935/1944); Katzenstein et al. (1986) e Hammon
(1993) descreveram os primeiros pacientes com uma doença pulmonar rapidamente
progressiva e que, à necropsia, apresentavam consolidação difusa e enrijecimento
pulmonar. Nas descrições histopatológicas relatadas por esses autores, pôde-se
constatar que se tratava da forma aguda de pneumonia intersticial e/ou dano alveolar
agudo.
Scadding (1970) utilizou o termo alveolite fibrosante aguda pela
primeira vez e mais tarde classificou a fibrose pulmonar em dois grupos: o primeiro
grupo consistia nas doenças com etiologia identificável à histopatologia, por exemplo:
asbestose, silicose, pneumopatias induzidas por drogas e infecciosas. O segundo
grupo foi subdividido em doenças pulmonares de causas sistêmicas, como sarcoidose,
com um subgrupo, contendo a alveolite fibrosante. Esse mesmo autor adicionou o
termo criptogênico para as causas de etiologia desconhecida para o segundo grupo.
Carrington e Liebow (1970) elaboraram uma classificação para as
pneumonias intersticiais crônicas que previa seis tipos de padrões histológicos: a
pneumonia intersticial usual (PIU), a pneumonia intersticial associada à bronquiolite
respiratória (BRDIP), o dano alveolar difuso (DAD), a pneumonia intersticial
descamativa (PID), a pneumonia intersticial linfocítica (PIL) e a pneumonia de células
gigantes. Esta classificação foi modificada mais uma vez por Muller, Colby (1997) e por
Katzenstein, Myers (1998), com a inclusão de novos padrões, mas mantendo a PIU e a
PID com padrões distintos (Quadro 2), pois, para alguns autores, a PID era um estágio
mais precoce da PIU, conhecida clinicamente como fibrose pulmonar idiopática (FPI).
Introdução
6
Quadro 2. EVOLUÇÃO DA CLASSIFICAÇÃO DAS PNEUMONIAS INTERSTICIAIS
IDIOPÁTICAS
Carrington e Liebow (1969) Muller e Colby (1997) Katzenstein (1997)
Pneumonia intersticial usual Pneumonia intersticial usual Pneumonia intersticial usual
Pneumonia intersticial
descamativa
Pneumonia intersticial
descamativa
Pneumonia intersticial
descamativa/bronquiolite
respiratória e pneumopatia
intersticial
Bronquiolite obliterante
intersticial pulmonar e dano
alveolar difuso
Bronquiolite obliterante com
pneumonia em organização
Pneumonia intersticial aguda
Pneumonia intersticial não-
específica
Pneumonia intersticial aguda
Pneumonia intersticial não-
específica
Pneumonia intersticial
linfocitária
Pneumonia intersticial de
células gigantes
Além dos dois padrões mencionados nesta classificação, havia
também a doença intersticial associada com bronquiolite respiratória (BRDIP), a
bronquiolite obliterante com pneumonia organizante (BOOP), atualmente chamada
pneumonia organizante criptogênica, a pneumonia intersticial aguda, conhecida
antigamente por síndrome de Hamman & Rich, e a pneumonia intersticial inespecífica
(Hammon, 1993).
A nomenclatura atualmente utilizada data de 2002 e foi resultado de
consenso internacional, já descrito na Introdução do presente trabalho.
1.2.3 Histórico das biópsias cirúrgicas de pulmão e da
controvérsia
Desde a primeira descrição da técnica, por Klassen, Andrews
(1967), a biópsia pulmonar cirúrgica ganhou popularidade e passou a ser considerada
o meio diagnóstico com maior sensibilidade e especificidade disponível para o
diagnóstico de afecções do pulmão. Esses autores pioneiros descreveram nove
pacientes submetidos a biópsia pulmonar por minitoracotomia anterior paraesternal
direita, ao nível do quarto espaço intercostal. A prática anterior desses autores
Introdução
7
consistia na retirada de espécimes pulmonares precedida por uma toracotomia póstero-
lateral clássica e inspeção e palpação de todo o pulmão. Devido à grande morbidade e
mortalidade da toracotomia antes da década de 1940, esse procedimento era
considerado a última opção diagnóstica, sendo utilizado apenas em casos de
insuficiência ventilatória progressiva, fato este que servia para elevar ainda mais a
morbi-mortalidade do procedimento. Os bons resultados da biópsia através da
minitoracotomia, mesmo sem a palpação de todo o pulmão, credenciaram-a ser
executada até mais precocemente, com redução dos índices de complicações de cerca
de 10%, para 2,6% (Andrews and Klassen 1957).
Andrews, Klassen (1957) e Klassen, Andrews (1967), do
Departamento de Cirurgia Torácica da Universidade de Ohio, apresentaram sua
experiência de 17 anos com biópsia pulmonar em um total de 2.770 pacientes. Nessa
série, os autores relataram uma modificação na via de acesso, com a incisão na borda
submamária, direita ou esquerda, optando pelo lado mais comprometido à radiografia
de tórax. Quando se pretendia biopsiar segmentos posteriores, a incisão era axilar, no
quarto espaço intercostal.
A biópsia pulmonar cirúrgica ganhou popularidade e passou a ser
considerada o meio diagnóstico com maior sensibilidade e especificidade disponível
para o diagnóstico de afecções do pulmão após a descrição da técnica de Klassen e
Andrews (1967). Esses autores pioneiros descreveram nove pacientes submetidos a
biópsia pulmonar por minitoracotomia anterior paraesternal direita, ao nível do quarto
espaço intercostal. A prática anterior desses autores consistia na retirada de espécimes
pulmonares precedida por uma toracotomia póstero-lateral clássica e inspeção e
palpação de todo o pulmão. Devido à grande morbidade e mortalidade da toracotomia
antes da década de 1940, esse procedimento era considerado a última opção
diagnóstica, sendo utilizado apenas em casos de insuficiência ventilatória progressiva,
fato este que servia para elevar ainda mais a morbi-mortalidade do procedimento. Os
bons resultados da biópsia através da minitoracotomia, mesmo sem a palpação de todo
o pulmão, credenciaram-a ser executada até mais precocemente, com redução dos
índices de complicações (Andrews and Klassen 1957).
Na Universidade de Stanford, em 1980, Gaensler e Carrington
analisaram as biópsias efetuadas entre 1950 e 1980 em 502 pacientes portadores de
doença intersticial pulmonar (DIP). Até 1963, a via de acesso era a toracotomia
póstero-lateral clássica, e somente em 1965 os cirurgiões passaram a utilizar a via
Introdução
8
anterior (Gaensler, Moister et al., 1964), tendo como referência os trabalhos de McNeill
e Chamberlain (1966), que abordavam lesões mediastinais através de uma toracotomia
no segundo espaço, com a ressecção da porção cartilaginosa da segunda. Os autores
relataram nessa série (Gaensler e Carrington, 1980) morbidade de 2,5% e
mortalidade de 0,3% e apenas 16,7% realizaram a biópsia por toracotomia póstero-
lateral clássica.
Gaensler, Carrington (1980) relataram, na década de 1980, que
aproximadamente um terço dos pacientes com infiltrado intersticial difuso (doença
pulmonar intersticial) necessitaria de biópsia cirúrgica do pulmão para conclusão
diagnóstica, mesmo quando tivessem biópsia transbrônquica prévia inconclusiva. O
rendimento diagnóstico global foi de 94%, comparado com 92% em pacientes com
biópsia broncoscópica (Bensard, McIntyre et al. (1993).
Chechani, Landreneau et al. (1992) alertaram que, em 10% dos
pacientes com doença intersticial crônica, a radiografia de tórax era normal e, em menor
percentagem, até mesmo a tomografia de tórax podia ter resultados considerados
normais. Reynolds (1998) realizou uma revisão de literatura em que mostrou que o
rendimento diagnóstico médio para doença intersticial pulmonar era: para radiografia de
tórax 38%, tomografia de tórax 46%. O diagnóstico histopatológico foi, em média, na
biópsia transbrônquica, de 25% podendo atingir mais de 80% em casos de sarcoidose. O
melhor rendimento encontrado foi o da biópsia cirúrgica, que oscilou entre 92 a 100%
dos casos. Atualmente, com a melhoria dos equipamentos de tomografia
computadorizada, que agora têm alta resolução, e do desenvolvimento do conhecimento
a respeito da patologia pulmonar, certamente esses resultados seriam diferentes.
Winterbauer, Hammar et al. (1978) observaram grande variação
intralobar e interlobar no diagnóstico por biópsia de doença intersticial utilizando a
classificação de Liebow. Há grande discrepância na quantificação semiquantitativa
interlobar variando, em alguns critérios, de 0 a 4. Porém, não revelaram nesse estudo
em quais lobos estaria esta variação.
Burt, Flye et al. (1981) compararam quatro técnicas de biópsia
pulmonar quanto ao rendimento: a biópsia aspirativa por agulha, com 29%, agulha
cortante, com 53%, transbrônquica, obtendo 53% e, por fim, a biópsia cirúrgica, com o
maior rendimento, de 94%.
Kramer, Berkman et al. (1998), em um estudo de 103 pacientes
submetidos à biópsia, encontraram 52% de diagnósticos histopatológicos que não
Introdução
9
haviam sido levantados como hipótese diagnóstica pelos clínicos previamente e, em
46%, houve mudança na conduta terapêutica.
Walker, Cole et al. (1989) analisaram as diferenças de rendimentos
de acordo com o estado imunológico. O grupo imunocompetente obteve o diagnóstico
específico em 85% e a mudança de conduta ocorreu em 67%, após a biópsia cirúrgica.
Já no grupo de imunodeficientes, em que a apresentação costuma ser de pneumonia
intersticial, houve 21% de diagnóstico específico com 41% de mudança terapêutica.
Neste grupo o índice de complicações foi de 18%.
Katzenstein, Fiorelli (1994) descreveram um padrão inespecífico de
lesão pulmonar com vários graus de processo inflamatório intersticial e fibrose
pulmonar. A este achado denominaram pneumonia intersticial inespecífica (PII). Esse
padrão histopatológico da PII se assemelha muito, clínica e radiograficamente, com a
pneumonia intersticial usual (PIU) e pode estar presente concomitantemente em
biópsias pulmonares de pacientes portadores de fibrose pulmonar idiopática.
1.2.4 O local da biópsia
Gough (1955) já descrevia as diferenças encontradas nos diferentes
lobos submetidos à biópsia pulmonar: nos pacientes com estenose mitral, por exemplo,
havia maior depósito de hemossiderina nos lobos superiores do que nos inferiores.
Heath, Whitaker (1956) notaram uma acentuação das alterações vasculares nos lobos
inferiores e “segmentos pendentes” (língula e lobo médio) quando comparados com
demais locais do pulmão, em pacientes com doença hipertensiva pulmonar. Esses
autores cunharam o termo segmentos pendentes para designar aqueles segmentos
cujos brônquios apresentam direção craniocaudal.
Ray, Lawton et al. (1976) relataram sua experiência de 19 anos com
416 biópsias de pulmão. Nesse estudo, os autores questionam a qualidade das
biópsias feitas na língula: sugerem evitar esse segmento pulmonar por apresentar
alterações inespecíficas e questionam até que ponto pode-se avaliar todo o estado de
um parênquima pulmonar por um fragmento periférico do parênquima. Nessa
casuística, a mortalidade atingiu um índice de 4,5%.
Newman, Michel et al. (1985) estudaram parênquimas pulmonares
retirados de 50 necrópsias, em que foram analisadas múltiplas amostras do tecido
pulmonar extraídas de todos os lobos pulmonares. Quando analisaram a origem das
alterações encontradas, encontraram no lobo médio e segmento lingular alterações
Introdução
10
vasculares e fibróticas com maior freqüência; sendo as fibróticas mais intensas na
língula. Não houve descrição da causa da morte dos pacientes examinados, nem de
doenças pulmonares preexistentes. Também não se avaliou se havia relevância
clínica dos achados. Apesar disto, os autores concluíram que esses locais devem
ser evitados.
Desde então, esses sítios pulmonares passaram a sofrer certo
desprezo quanto à qualidade do material que se poderia obter em biópsia cirúrgica.
Mesmo não dispondo de estudos randomizados e controlados para esclarecer a melhor
região do pulmão para coleta de material para exame histopatológico, os pneumologistas
passaram a orientar a não retirada de fragmentos da língula e do lobo médio.
Ainda assim, Wetstein (1986a), na descrição de sua experiência com
20 pacientes submetidos a biópsia pulmonar, em que os indivíduos imunodeficientes
foram biopsiados na língula e demais locais, notou uma concordância diagnóstica com
a língula em 100% dos casos. Miller, Nelems et al. (1987) também aprovaram a
escolha da língula: eles descreveram os resultados da biópsia única da língula em 73
pacientes com incisões de 5 cm o e diagnóstico foi obtido em 100% dos pacientes.
Defendem biópsia única na língula pela característica anatômica que permite, com
pequenas incisões e baixa morbidade, retirar um fragmento volumoso de pulmão.
Mathieson, Mayo et al. (1989) descreveram a grande utilidade da
tomografia de alta resolução para localizar o local ideal para biópsia. Áreas com
achado de “vidro fosco” (Figura 1) representam locais de atividade da doença e devem
ser preferencialmente escolhidas para biópsia, de acordo com esses autores.
Chechani, Landreneau et al. (1992), em trabalho retrospectivo de
coorte, analisaram múltiplas biópsias em pacientes com doença intersticial e não
encontraram diferenças significantes entre os lobos selecionados para o exame: em
todos os casos o diagnóstico foi o mesmo em todos os sítios pulmonares. Os autores
concluíram que bastaria apenas uma biópsia para o diagnóstico.
Flint, Martinez et al. (1995) analisaram, também retrospectivamente,
um grupo de 28 pacientes com FIP submetidos à biópsia cirúrgica por minitoracotomia
ou videotoracoscopia. Realizaram biópsias em todos os lobos do lado operado e
quantificaram as alterações por análise semiquantitativa descrita por Cherniack, Colby
et al. (1991). Não encontraram diferenças significantes entre os lobos examinados.
Temes, Joste et al. (2000) obtiveram 100% do mesmo diagnóstico
com a biópsia do segmento lingular quando comparado com os demais locais. Nos 75
Introdução
11
pacientes, os diagnósticos foram idênticos aos demais lobos. Os autores concluem ser
este o local ideal para biópsia, principalmente pela anatomia, que permite retirar um
fragmento volumoso. Nesta mesma casuística houve mudança da terapêutica após
biópsia em 61% dos casos.
Qureshi, Ahmed et al. (2002) publicaram resultados de 100 biópsias
consecutivas de pulmão. Obtiveram 42% de diagnósticos específicos e alterando a
terapêutica em 59,5%. Nessa mesma série, os autores ressaltaram a não influência do
local em que foi feita a biópsia quanto ao diagnóstico. Justificam o baixo índice de
diagnósticos específicos ao estágio avançado da doença e ao elevado número de
pacientes em uso de corticóides antes da biópsia.
1.2.5 Biópsia cirúrgica, transbrônquica e endoscópica
Os meios diagnósticos disponíveis para doenças do pulmão
apresentam limitações e níveis de sensibilidade e especificidade distintos. Isso é
especialmente verdade quando comparamos a biópsia feita por via transbrônquica (BTB)
através da broncoscopia com a biópsia a céu aberto. Na maioria dos infiltrados difusos
suspeitos de FIP apenas 25% dos pacientes o diagnóstico pode ser confirmado por BTB
(Hanson, Zavala et al., 1976; Burt, Flye et al., 1981; Wall, Gaensler et al., 1981).
Gaensler, Carrington (1980), em 502 pacientes que fizeram a biópsia
cirúrgica, conseguiram fechar o diagnóstico em 92,2% dos casos. A mortalidade foi de
0,2% na biópsia pulmonar a céu aberto em DIP.
Wall, Gaensler et al. (1981) estudaram 53 pacientes que se
submeteram a uma biópsia pulmonar cirúrgica. A BTB foi realizada em todos, mas
obteve um diagnóstico específico em apenas 20 (37,7%) pacientes, os restantes 33
pacientes que fizeram biópsia cirúrgica o diagnóstico foi feito em 92%.
Thomas, Farek et al. (1987) relataram uma série de 46 pacientes
imunossuprimidos, submetidos a biópsia pulmonar. Foi fechado diagnóstico não
suspeitado anteriormente em 60% dos pacientes. Warner, Warner et al. (1988)
relataram 80 pacientes com doença intersticial pulmonar (DIP) com insuficiência
respiratória aguda que necessitaram de biópsia pulmonar cirúrgica. A conduta
terapêutica foi alterada em 70% dos pacientes. A sobrevida hospitalar no estudo foi
de 30% com sobrevida em 1 ano de 9%. Glaspole, du Bois et al. (2001) relatam
sensibilidade diagnóstica da biópsia cirúrgica para doenças pulmonares difusas de 90-
Introdução
12
95%, ao passo que a tomografia computadorizada de alta resolução e a biópsia
transbrônquica apresentam em média 70%.
A via de acesso endoscópica teve início com o médico alemão
Kelling, em 1901, e depois com o ginecologista russo Issac, em 1910, que realizou a
primeira laparoscopia. Paralelamente, o médico sueco Jacobaeus realizava, no mesmo
ano, a primeira toracoscopia, mostrando na época sua utilidade e segurança. Essa
técnica teve sua popularização com o uso do pneumotórax terapêutico: na época, a
colapsoterapia pulmonar era parte do tratamento da tuberculose pulmonar (Jacobeus,
1922; Mack, Aronoff et al., 1992; Braimbridge, 1993). Muitos pacientes apresentavam
aderências pleuro-pulmonares apicais que impediam o completo colabamento
pulmonar e conseqüente fechamento da cavidade tuberculosa. A necessidade de lise
destas aderências possibilitou o que na época chamou-se de apicólise de Jacobaeus.
Nada mais era do que introduzir a ótica rígida de 7 mm e, sob visão direta, cortar as
aderências com eletrocautério. A utilização da toracoscopia restringia-se ao
diagnóstico. Na década de 40, com o desenvolvimento das primeiras drogas
tuberculostáticas, esse procedimento caiu em desuso.
Na década de 80, surgiram as primeiras câmeras de videocirurgia,
que, quando acopladas à ótica, permitiam a visibilização da cavidade para todos no
campo cirúrgico, não mais apenas o cirurgião, mas também o seu auxiliar. A utilização
para fins terapêuticos foi natural e ocorreu ainda nessa década.
Boutin, Viallat et al. (1982) descreveram as primeiras experiências
com biópsia pulmonar por toracoscopia ainda sem vídeo e utilizando o eletrocautério. O
sucesso foi grande, com 92% de sensibilidade e 100% de especificidade. Inúmeros
trabalhos se sucederam com os resultados semelhantes e encorajadores (Dijkman, van
der Meer et al. 1982; Landreneau, Hazelrigg et al. 1992; Mack, Aronoff et al. 1992;
Mathur, Martin 1992; Miller, Allen et al. 1992).
Marchandise, Vandenplas et al. (1992) relataram as casuísticas
iniciais de biópsia de doença intersticial por videotoracoscopia. Nesta série, 33 pacientes
foram submetidos a biópsia com sucesso e destes 13 tiveram o diagnóstico de FIP.
Bensard, McIntyre et al. (1993) estudaram o rendimento da
biópsia por videotoracoscopia em comparação com dados históricos da biópsia por
toracotomia. Neste estudo retrospectivo o rendimento da biópsia feita por
videotoracoscopia foi o mesmo da via minitoracotomia clássica. Descreveram um
Introdução
13
menor tempo de drenagem torácica para o grupo da videotoracoscopia. As
limitações encontradas nas biópsias por videotoracoscopia foram a necessidade de
ventilação monopulmonar, ou seja, em pacientes com ventilação mecânica estão
contra-indicadas. Outra limitação são as aderências pleuro-pulmonares que, quando
difusas, impedem a utilização do espaço pleural.
Kaiser, Bavaria (1993), em 266 pacientes submetidos a biópsia por
cirurgia torácica vídeo-assistida (CTVA), notaram ausência de óbitos e um índice global
de complicações de 10%; fuga aérea prolongada foi a complicação mais freqüente, em
3,7%, infecção da ferida operatória ocorreu em 1,9% e em 4,1% foi necessária a
conversão para cirurgia aberta (Kaiser and Bavaria, 1993).
DeCamp, Jaklitsch et al. (1995) realizaram estudo prospectivo de
895 casos de CTVA, que incluía vários procedimentos, 8,9% (80 casos) deles
biópsias de pacientes com infiltrado pulmonar. Os pesquisadores encontraram
mortalidade global de 1% e morbidade de 14%.
Bensard, McIntyre et al. (1993), em comparação das vias de acesso
em 43 casos, 22 por videotoracoscopia, concluíram pela equivalência de quantidade do
material em termos de acurácia diagnóstica: a videotoracoscopia não adiciona tempo
operatório ou complicação, reduz o tempo de drenagem pleural e o tempo de
internação hospitalar. Os achados sugerem ser esta uma alternativa viável e segura
para diagnóstico de doença pulmonar intersticial difusa.
Miller, Allen et al. (1992) descreveram a experiência de 14
ressecções pulmonares em cunha por videotoracoscopia, sendo quatro casos de DPI.
Na amostra, não houve nenhum óbito, a média de internação foi de cinco dias e o
paciente retornou a suas atividades em média em 10 dias após alta hospitalar. Esses
mesmos autores relataram o predomínio da doença fibrótica na periferia. Mais
profundamente observaram pneumonia intersticial em atividade. Sendo assim, a
biópsia dos lobos médios e língula apresentou-se mais propícia para a conclusão
diagnóstica. Nessa região, devido à sua característica anatômica, é possível retirar um
fragmento com maior profundidade e, dessa forma, atingir o parênquima, encontrando
alterações inflamatórias na porção medular do pulmão.
Hartman, Mylet et al. (1992) compararam biópsia pulmonar por
videotoracoscopia com a feita por toracotomia e concluíram que a biópsia por CTVA foi
menos invasiva. Para todos os casos foi utilizado um trocater de 5 mm, permitindo
Introdução
14
melhor inspeção da superfície pulmonar. No entanto, não houve diferença na qualidade
e na acurácia da biópsia por ambas as vias de acesso.
Coleman (1987) relatou uma redução de 75% do “peak flow” em
relação aos valores pré-operatórios após uma toracotomia. Tschernko et al. (1996)
observaram uma redução de 20% da PaO
2
em pacientes submetidos a
segmentectomia por toracotomia axilar em relação à feita por CTVA, concluindo que a
CTVA produz menor dor e mantém melhor oxigenação no pós-operatório.
Miller, Urschel et al. (2000) em estudo randomizado comparativo entre
biópsias cirúrgicas realizadas via toracoscópica versus a céu aberto por mini-
toracotomia, não encontraram diferenças estatisticamente significantes. Concluíram que
ambos os procedimentos são aceitáveis para o diagnóstico de doenças pulmonares.
Krasna, White et al. (1995) estudaram 26 pacientes portadores de
infiltrado pulmonar difuso que foram submetidos a biópsia pulmonar por toracoscopia.
Dois desses pacientes dependiam de ventilação mecânica. A média de tempo da
operação foi de 54 minutos e a média do tempo de drenagem torácica foi de 1,3 dias.
As biópsias foram realizadas no mínimo de dois lobos pulmonares de cada paciente.
Os autores demonstraram alto rendimento diagnóstico do método, porém com uma
discrepância em torno de 25% dos achados tomográficos pré-operatórios em relação
à região submetida a biópsia e à presença de doença pulmonar.
Kanazawa, Kawabata et al. (2000), no Japão, utilizaram um
questionário para avaliar 132 instituições que realizaram biópsias pulmonares em 410
pacientes. Encontraram que 94% delas utilizavam a via toracoscópica. O diagnóstico
clínico pré-biópsia foi inconsistente com a biópsia em 32,8% dos casos e o tratamento
clínico foi alterado após a biópsia em 82,2%.
Yim, Liu (1996) analisaram retrospectivamente as complicações em
1.337 pacientes submetidos a cirurgia torácica vídeo-assistida, em duas instituições na
Ásia num período de 32 meses. Houve 4,26% de complicações e 0,07% de mortalidade.
Esses mesmos autores relataram, em outro estudo, as complicações de ressecções
cirúrgicas anatômicas por toracoscopia: a mais prevalente foi a fístula aérea prolongada,
seguida pela infecção da ferida operatória e pelo sangramento. Os autores destacaram
que a experiência da equipe cirúrgica e a seleção dos pacientes são os fatores mais
importantes para a diminuição das complicações (Yim, Ko et al., 1996).
Introdução
15
1.3 Poder diagnóstico em fibrose pulmonar idiopática (FPI)
Como em qualquer doença, também nas afecções pulmonares é
fundamental conhecer as limitações de cada método diagnóstico para que se possa
decidir qual ou quais serão empregados e em que seqüência. Essa decisão
usualmente envolve abordagem multidisciplinar, em que o clínico dialoga com
radiologistas, broncoscopistas, cirurgiões torácicos e patologistas. No caso das
doenças pulmonares, em que pode ser necessária extração de tecido para biópsia, o
cirurgião torácico avalia todos os fatores envolvidos no procedimento e discute com a
equipe o local ou os locais do pulmão a serem escolhidos para serem submetidos à
retirada do material que apresente maior potencial de rendimento diagnóstico
1
(diagnósticos conclusivos e/ou compatíveis com a apresentação clínico-radiológica), ou
seja, adequado para o exame histopatológico, com a menor agressão cirúrgica possível
ao paciente: o produto dessa escolha deve ser de auxílio no diagnóstico correto e
tratamento da doença.
No arsenal de métodos diagnósticos de pneumopatias, temos
disponíveis os exames clínicos, os de imagem (radiografia de tórax, tomografia de tórax
de alta resolução, TCAR) e os invasivos (broncoscopia, punção biópsia transtorácica e
a biópsia pulmonar a céu aberto). A TCAR é atualmente indispensável para o estudo
do local mais indicado para biópsia. Mathieson, Mayo et al. (1989) descreveram a
grande utilidade da tomografia de alta resolução para localizar o local ideal para
biópsia. Áreas com achado de “vidro fosco” (Figura 1) representam locais de atividade
da doença (e não fibrose cicatricial) e devem ser preferencialmente escolhidas para
biópsia, de acordo com esses autores.
1
Neste trabalho, consideramos o termo “rendimento” como a taxa de exames com diagnósticos conclusivos e/ou
compatíveis com a apresentação clínico-radiológica na biópsia de pulmão, ou seja, o número de biópsias das quais
foi possível obter um diagnóstico sobre o total de biópsias realizadas no mesmo sítio pulmonar.
Introdução
16
Figura 1. Tomografia computadorizada de alta resolução mostrando área de atividade da
doença no parênquima pulmonar, achado geralmente chamado de “vidro fosco” (seta).
A indicação da realização da biópsia pulmonar cirúrgica está bem
restrita, baseado no último consenso internacional (Quadro 3): está indicada apenas
para os casos em que não for possível, através da correlação clínico-radiológica,
concluir com razoável segurança de que se trata de FPI. Isso ocorre apenas nos casos
com apresentação típica, em que o diagnóstico clínico e radiológico apresenta 90% de
especificidade (sem a biópsia), o que representa menos de 50% das apresentações
clínicas de pacientes com FIP.
Introdução
17
Quadro 3 – CRITÉRIOS DA ATS/ERS, 2002 PARA O DIAGNÓSTICO DE FIBROSE
PULMONAR IDIOPÁTICA (DEMEDTS AND COSTABEL, 2002)
Critérios maiores
Exclusão de outras causas de DIP, como uso de drogas, exposição ambiental e colagenose
Padrão restritivo na prova de função pulmonar
Alterações reticulares bi-basais com mínima opacidade em vidro fosco na tomografia
computadorizada de alta resolução (TCAR)
Broncoscopia com biópsia transbrônquica ou lavado broncoalveolar afastando outro
diagnóstico
Critérios menores
Idade > 50 anos
Início insidioso, com dispnéia ao exercício
Duração da doença por mais de três meses
Crepitantes bi-basais no fim da inspiração (tipo velcro)
O diagnóstico clínico é feito em 68%, por pneumologistas em 77% e,
por radiologistas, em 75%. Quando limitamos o diagnóstico para apenas a
diferenciação de FIP e não-FIP, o rendimento sobe para 86% quanto ao diagnóstico
clínico e 90% sobre o radiográfico. A biópsia pulmonar cirúrgica continua, portanto,
sendo o padrão áureo para o diagnóstico de PIU (Halkos et al., 2005), mas sua taxa de
rendimento é variável: de 94 a 100%. (Burt, Flye et al. 1981; Wall, Gaensler et al. 1981;
DeCamp, Jaklitsch et al. 1995; Gal 2005; Halkos, Gal et al. 2005; Lim, Suh et al. 2007)
Estudo com 103 pacientes submetidos à biópsia mostrou que 52%
dos diagnósticos levantados pela histopatologia sequer haviam sido levantados como
hipótese diagnóstica pelos clínicos previamente (Kramer, Berkman et al., 1998). Em
outro trabalho (Thomas, Farek et al. (1987) a taxa foi de 60%. A acurácia do
diagnóstico clínico é estimada em 62% e a radiográfica em 76% devido à baixa
sensibilidade e alta especificidade. No diagnóstico histopatológico, a sensibilidade e
especificidade são respectivamente 97% e 90% (Katzenstein, Myers, 2001).
1.4 Biópsia em fibrose pulmonar idiopática (FPI)
A característica histológica fundamental da PIU é a heterogeneidade
temporal e geográfica, ou seja, áreas de agressão recente próximas de regiões
cicatrizadas, ao lado de parênquima pulmonar de aspecto habitual (Katzenstein, Myers,
1998). Regiões pouco ou nada comprometidas podem ser encontradas ao lado de
Introdução
18
fases finais da doença. Por isso, o quadro clínico e radiográfico da PIU é facilmente
confundido e pode até mesmo estar presente concomitantemente com o da pneumonia
intersticial inespecífica (PII) que apresenta uma evolução e prognóstico bem distinto da
PIU (Flaherty, Travis et al. 2001; Monaghan, Wells et al. 2004).
O diagnóstico preciso só é possível com a biópsia cirúrgica de um
fragmento pulmonar igual ou superior a 2 cm
3
(Figura 2), o que pode ser conseguido
mesmo à videotoracoscopia, por meio de ressecções em cunha, com maior
profundidade (Miller, Allen et al., 1992). O local de escolha deve ter um volume tal de
pulmão acometido para que se possa caracterizar a doença e o padrão de distribuição
das lesões no parênquima pulmonar. Nesse, sentido, teoricamente a retirada de
amostras de diversos segmentos e/ou lobos pulmonares em estágios diferentes da
doença pode ser útil (Vansteenkiste, Verbeken et al., 1999; Qureshi, Ahmed et al.,
2002). Porém, o local a ser escolhido para a realização da biópsia pulmonar tem sido
motivo de histórica controvérsia. Diversos autores descreveram que há naturalmente
alterações histopatológicas diferentes em locais distintos do pulmão, como por exemplo
maior depósito de hemossiderina nos lobos superiores que nos inferiores, em doentes
com estenose mitral (Gough, 1955) ou mais alterações vasculares nos lobos inferiores,
língula e lobo médio (Heath, Whitaker, 1956, Newman, Michel, 1985).
Figura 2. Radiografia de tórax com infiltrado intersticial característico da fibrose pulmonar
idiopática (FPI).
Introdução
19
A partir de 1976, com o trabalho de Ray, Lawton, certos estudos
passaram a questionar a qualidade de biópsias feitas na língula, que seria apenas um
“fragmento periférico do parênquima”, que portaria “alterações inespecíficas”. Mesmo
não dispondo de estudos randomizados e controlados para esclarecer a melhor região
do pulmão para coleta de material para exame histopatológico, os pneumologistas
passaram a orientar a não retirada de fragmentos da língula e do lobo médio. Porém,
comparações retrospectivas entre os diversos lobos pulmonares como fornecedores de
fragmentos para biópsia não mostraram diferenças significativas em termos de
diagnóstico (Chechani, Landreneau et al. (1992; Flint, Martinez et al. (1995; Temes,
Joste et al. (2000); Qureshi, Ahmed et al. (2002), não se justificando, portanto, o
desprezo a certas porções do pulmão.
A língula, no entanto, tem característica anatômica que permite, com
pequenas incisões e baixa morbidade, retirar fragmento volumoso do pulmão. E não
faltaram, a partir da década de 1980, autores que mostraram a utilidade e a
confiabilidade desse fragmento de biópsia no diagnóstico da doença pulmonar
(Wetstein, 1986a; Miller, Nelems et al., 1987; Temes, Joste et al., 2000).
O achado de outro padrão histopatológico além da PIU está
relacionado a um prognóstico melhor do que PIU concordante (Flaherty, Travis et al.
2001; Monaghan, Wells et al. 2004; Dempsey 2006). A literatura mostra também que
nem sempre a concordância entre biópsias feitas com amostras retiradas de diferentes
lobos pulmonares é sinal de facilidade de se estabelecer o prognóstico. Estudo de
Monaghan, Wells et al., realizado em 2004, mostrou o valor de se realizar biópsias em
pelo menos dois lobos. Os autores classificaram a amostra em três grupos: o das
chamadas PIU concordantes, ou seja, nas quais em todos os lobos o diagnóstico foi
concordante com PIU; o segundo grupo da PIU discordante, pois apresentava em um
dos lobos um padrão de pneumonia intersticial inespecífica (PII) e, em outro local, PIU,
e, finalmente, o grupo das PII concordantes. As diferenças de sobrevida foram
dramáticas: no grupo PIU concordante, foi de 17% em 5 anos; no grupo das PII
concordantes, a sobrevida foi de 75% em 5 anos, e o grupo da PIU discordante
mostrou uma sobrevida intermediária de 37% em 5 anos, mas com uma curva no
gráfico de sobrevida semelhante ao da PIU concordante. A incidência de PIU
discordante nessa amostra foi de 12%, mesmo analisando os fatores de confusão,
como tabagismo, duração da dispnéia, presença de estertores, capacidade vital
forçada (CVF), capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO) e pressão
parcial de oxigênio (PaO
2
).
Introdução
20
Como já dissemos, à histopatologia, a FPI se caracteriza pela
heterogeneidade de distribuição no parênquima pulmonar e por apresentar diferentes
fases da doença em locais distintos do pulmão. Na FPI, observam-se variadas fases
evolutivas que vão de áreas de faveolamento, pulmão terminal, até parênquima
normal: todo o espectro evolutivo pode estar presente em um segmento pulmonar.
Áreas de parênquima normal ao lado de regiões de intensa fibrose e faveolamento
são achados indispensáveis para o diagnóstico. Se por um lado há uma riqueza de
achados histopatológicos na FPI, que a torna útil para o estudo dos melhores sítios
pulmonares para biópsia, por outro, essa característica da FPI faz dela, dentre todas
as doenças intersticiais, a mais susceptível ao erro diagnóstico, já que um fragmento
retirado de um sítio pulmonar para exame histopatológico pode não ser representativo
de todo o pulmão.
A literatura atual é conflitante quanto ao local, tamanho e número
ideal de fragmentos a serem retirados do parênquima pulmonar para biópsia, e também
se desconhece a influência desses fatores sobre o diagnóstico e o estadiamento. Não
se dispõe de estudos suficientes a esse respeito. Também as técnicas para biópsia
pulmonar podem ter diferentes rendimentos: de 29% em biópsia por agulha até 94% na
biópsia cirúrgica (Burt, Flye et al. (1981), por exemplo. Podem variar também se a
biópsia é realizada por toracoscopia (as primeiras experiências relatando 92% de
sensibilidade e 100% de especificidade) (Boutin, Viallat et al., 1982; Dijkman, van der
Meer et al. 1982; Landreneau, Hazelrigg et al. 1992; Mack, Aronoff et al. 1992; Mathur,
Martin 1992; Miller, Allen et al. 1992) ou a céu aberto, com equivalência de resultados
(Bensard, McIntyre et al. (1993); Miller, Urschel et al. (2000).
Os poucos trabalhos existentes com técnicas semiquantitativas de
análise histopatológica para comparar os diferentes lobos pulmonares submetidos à
biópsia têm amostras pequenas, sem randomização e com resultados contraditórios
entre si (Newman, Michel et al. 1985; Wetstein 1986; Wetstein 1986; Miller, Nelems et
al. 1987; Flint, Martinez et al. 1995; Enomoto, Suda et al. 2006). Como vimos, a FPI é
uma entidade nosológica particularmente útil para estudo de alterações
histopatológicas díspares num mesmo doente, num mesmo pulmão, num mesmo lobo,
ou em áreas contíguas.
Introdução
21
1.5 Objetivos
Este estudo visa quantificar achados histológicos presentes na
fibrose pulmonar idiopática (FPI) e estudar se estas alterações são diferentes entres os
locais examinados, de maneira que possam alterar o resultado final da biópsia. Desta
maneira, o objetivo do presente trabalho é:
− Comparar as alterações histológicas entre os lobos pulmonares
submetidos a biópsia cirúrgica, avaliando possíveis variações
entre os locais dentro do mesmo diagnóstico histopatológico;
− Caracterizar e quantificar os achados histológicos entre os lobos
médios e segmentos lingulares quando comparados com os
demais lobos do mesmo pulmão, utlizando-se de um escore
histopatológico.
Métodos
22
2 MÉTODOS
O estudo, retrospectivo, desenvolveu-se a partir da análise das
lâminas histológicas de biópsias pulmonares de pacientes encaminhados à
Universidade Federal de São Paulo -- Escola Paulista de Medicina (Unifesp-EPM)
por hospitais associados. A pesquisa foi aprovada pela Comissão de Ética de
Unifesp-EPM, sob protocolo CEP/UNIFESP número 1063/05.
As biópsias foram realizadas por membros da Disciplina de Cirurgia
Torácica e a análise histopatológica foi realizada pelo Departamento de Patologia a partir
do material do arquivo. Adotaram-se os critérios de conformidade das amostras e a
metodologia empregada de análise do Setor de Patologia Pulmonar (Ferreira et al.,
2000). Foram analisadas as lâminas histopatológicas assim como os prontuários dos
pacientes. Nos casos em que foi necessário, novas lâminas foram produzidas a partir de
peças emblocadas em parafina, arquivadas no Departamento de Patologia.
2.1 Critérios de inclusão
Foram incluídos no estudo todos os casos de pacientes com o
diagnóstico histopatológico de pneumonia intersticial usual (PIU) e dos quais
houvesse disponível em arquivo biópsias de dois sítios pulmonares distintos, sendo
um destes locais o lobo médio ou o segmento lingular. As biópsias incluídas neste
estudo compreenderam o período entre janeiro de 1995 e dezembro de 2005.
2.2 Critérios de exclusão
Foram excluídos deste estudo os pacientes com doença do tecido
conectivo, exposição a agentes químicos, ou outra etiologia de doença intersticial
pulmonar, como bronquiolite obliterante e dano alveolar difuso, pneumonia intersticial
linfocítica, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização (BOOP), pneumonia
intersticial inespecífica (PII) com fibrose ou formas indefinidas de pneumonia
intersticial crônica.
Métodos
23
Também foram excluídos pacientes em que o diagnóstico
histopatológico nos dois locais não preencheram os critérios para pneumonia intersticial
usual (PIU) e/ou que não tenham sido submetidos a biópsia em dois locais. Para este
estudo, todos os pacientes com diagnósticos discordantes foram excluídos mesmo que
o diagnóstico final clínico e radiológico tenha sido de FPI.
2.3 Técnica cirúrgica
A biópsia foi realizada por videotoracoscopia ou por minitoracotomia
com o paciente em decúbito lateral ou dorsal, utilizando anestesia e preparo conforme
os protocolos do serviço. O pulmão escolhido, bem como os segmentos escolhidos, foi
baseado nos achados da tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR). A
amostra não foi limitada a pacientes operados por uma única técnica ou via de acesso.
Quando a via de acesso utilizada foi a toracotomia anterior com uma
incisão submamária, a técnica utilizada foi a seguinte, padronizada na disciplina de
cirurgia torácica: paciente em decúbito dorsal, colocação de sonda orotraqueal para
ventilação bipulmonar, anestesia geral, antissepsia e colocação de campos estéreis;
incisão subcostal ao nível do quinto espaço intercostal, abertura dos planos anatômicos
com bisturi eletrônico, abertura do espaço intercostal. Após entrada no espaço pleural,
foram selecionados os locais do parênquima pulmonar a serem submetidos à biópsia.
Ainda com o pulmão insuflado, apenas com a redução do volume corrente foi feito o
clampeamento do segmento pulmonar com pinça hemostática vascular (tipo Satinsky).
A sutura do parênquima foi manual, realizada com fio absorvível de poliglactina (Vickyl
Ethicon, Estados Unidos) número 3-0, em dois planos para hemostasia e aerostasia.
No fim do procedimento, foi feita a drenagem torácica com dreno 28 french e suturada
a parede torácica com fio absorvível de poliglatina 1-0, com o mesmo fio nos planos
musculares. Para pele e subcutâneo, o fio absorvível número 4-0 foi utilizado, sendo a
sutura cutânea intradérmica.
Nos pacientes em que se utilizou a via de acesso videotoracoscópica,
a técnica foi a seguinte: utilizando-se ventilação unipulmonar com uma sonda
orotraqueal de duplo lúmen, bloqueadores brônquicos, apnéia intermitente, é
provocada atelectasia parcial do pulmão submetido à biópsia. Habitualmente utilizam-
se três trocateres colocados nos espaços intercostais permitido uma triangulação em
que o ápice é o segmento a ser extraído e a base formada pelos orifícios da passagem
Métodos
24
da ótica e dos outros dois instrumentos de manuseio do pulmão. As posições dos
trocateres mais utilizadas são: um trocater no quinto ou sexto espaço intercostal, linha
axilar posterior, e o segundo trocater na linha axilar média no quarto espaço. O
fragmento de pulmão é retirado por uma das incisões dos trocateres após ter sido
adequadamente ressecado e suturado e/ou grampeado, com grampeadores Ethicon
(Ethicon, Estados Unidos) ou Autosuture (Covidien, Estados Unidos).
A analgesia pós-operatória utilizada é a associação de bloqueios
intercostais com antiinflamatórios não-esteroidais. Quando necessário, o uso de
opióides limita-se a poucos dias no pós-operatório.
O tempo de drenagem pleural é estabelecido como o mínimo
necessário para garantir a completa reexpansão pulmonar, e é retirado o dreno na
ausência de fístula bronco-pleural.
2.4 Diagnóstico histopatológico
Foram produzidas lâminas com cortes de 3 µm e coradas com
hematoxilina-eosina. Também receberam coloração de tricrômio de Masson e
picrosirius. A coloração de picrosirius foi utilizada para avaliar o tecido conjuntivo
fibroso nos septos interalveolares e a parede dos vasos, e o tricrômio de Masson para
melhor visualização de músculo liso e também de tecido conjuntivo fibroso (Michalany,
1983). As imagens foram analisadas em microscópio ótico (Olympus BX40) por um
patologista pulmonar, que analisou as amostras de cada caso independentemente e
graduou os 14 aspectos histológicos das lâminas coradas, conforme descrito com mais
pormenores a seguir. O patologista estava cego para a identificação dos pacientes, já
que as lâminas continham apenas os números de registro.
A análise semiquantitativa é uma estimativa visual da intensidade
dos fenômenos observados, e, no caso deste trabalho, inclui: achado de alterações
exsudativas/reação inflamatória, alterações fibróticas e reparativas e, por último, as
alterações na via aérea, que foram classificadas como “ausentes”, “presentes” e
“acentuadas”. A técnica semiquantitativa para diagnóstico histopatológico de
pneumonia intersticial usual (PIU) foi descrita originalmente por Cherniack, Colby et al.
(1991) e também validada por Hyde, King et al. (1992). Esses autores utilizaram a
técnica clássica de morfometria quantitativa para confirmar a concordância com a
avaliação semiquantitativa.
Métodos
25
Neste trabalho, foram avaliados:
- Extensão da celularidade (células inflamatórias) na parede alveolar;
- Intensidade da celularidade no mesmo local;
- Metaplasia alveolar dos espaços aéreos, incluindo honeycomb;
- Extensão de descamação alveolar;
- Intensidade de descamação alveolar;
- Tecido conjuntivo jovem intersticial (foco fibroblástico);
- Fibrose intersticial (incluindo honeycomb e focos fibroblásticos);
- Cistos de honeycomb;
- Hiperplasia de músculo liso no estroma;
- Espessamento miointimal.
Inflamação foi avaliada por sua intensidade. Consideraram-se, para
o item celularidade, as seguintes células: linfócitos, plasmócitos e polimorfonucleares.
A metaplasia alveolar foi definida como a transformação do epitélio alveolar maduro em
outro epitélio também maduro, no caso, epitélio colunar ciliado (metaplasia
bronquiolar). Na descamação alveolar, avaliou-se a presença de células no lúmen dos
alvéolos, macrófagos, células inflamatórias ou células epiteliais. O tecido conjuntivo
jovem, ou foco fibroblástico, foi definido como a presença de células fibroblásticas em
meio a uma matriz mixóide, em regiões intersticiais. Para avaliação da fibrose
intersticial, incluíram-se o espessamento septal, septos interalveolares com espessura
entre 3 a 10 células, e na condensação, quando acima de 10 células. Os cistos de
honeycomb são dilatações císticas de espaços alveolares (faveolamento) com paredes
espessas à custa de fibrose com ou sem metaplasia alveolar. A hiperplasia de músculo
liso foi definida como a presença de tecido muscular em meio ao estroma, sem relação
com parede de vias aéreas ou de vasos sangüíneos. No espessamento miointimal,
observou-se o aumento da espessura da íntima vascular arterial (Lugo, Putong, 1984;
Cherniack, Colby et al. 1995).
Cada um desses fenômenos foi graduado com relação à área de
ocupação na lâmina, estrutura celular ou histológica ou quantidade ou intensidade, no
caso do processo inflamatório. O escore é expresso por porcentagem da seguinte
maneira:
0 = ausente;
1 = ocasional;
Métodos
26
2 = <25%;
3 = 25-49%;
4 = 50-75%;
5 ≥75%.
Foram também avaliados outros quatro fenômenos:
• tecido de granulação no lúmen de vias aéreas;
• tecido de granulação em espaços aéreos;
• inflamação de parede de via aérea;
• fibrose de parede de via aérea.
Estes foram graduados de outra maneira (Cherniack, Colby et al.,
1995). (Anexo 2):
• 0 = ausente;
• 1 = presente e
• 2 = acentuado.
2.5 Análise estatística
Os dados foram tabulados e submetidos à análise estatística,
utilizando-se o programa SPSS (Statistical Package for Social Sciences), em sua
versão 13.0. Foram analisadas as diferenças de estágios de doença entre os lobos que
foram submetidos à biópsia, bem como entre o pool de lobos médios e segmentos
lingulares e os outros lobos. Adotou-se o nível de significância de 5% (α = 0,050), para
a aplicação dos testes estatísticos deste estudo.
Os testes estatísticos utilizados foram o dos postos sinalizados de
Wilcoxon (“Wilcoxon signed rank test”) nos valores de pares variáveis; teste de Mann-
Whitney para avaliar as diferenças entre os pares dos locais escolhidos; teste de
Kruskal-Wallis, com o intuito de verificar possíveis diferenças concomitantes nos
grupos considerados.
Resultados
27
3 RESULTADOS
No período do estudo, o total de pacientes operados foi de 59, com
89 biópsias realizadas. Dentre os 59 pacientes operados, 20 tinham amostras de dois
ou mais segmentos pulmonares.
Quatro pacientes foram excluídos por não preencherem os critérios
de inclusão, sendo 3 destes por apresentarem discordância com o diagnóstico de PIU
em um dos lobos e 1 deles por possuir as biópsias em segmentos diferentes, mas do
mesmo lobo.
O estudo estatístico foi, portanto, aplicado a um grupo de 16
pacientes, com 32 biópsias ao todo, sendo 16 biópsias realizadas entre lobos médios e
lobos inferiores e 16 entre os segmentos lingulares e lobos inferiores esquerdos.
Tabela 1 – CARACTERÍSTICA DA AMOSTRA
Total de operados Grupo Pesquisa
Números de pacientes 59 16
Número de biópsias 89 32
Sexo (masculino/feminino) 45%/55% 56%/44%
Idade mínima 34 31
Idade máxima 76 75
Idade média (anos)/desvio padrão 58,3/9,6 55,5/12
Biópsias concordantes 44 32
Biópsias discordantes 9 0
3.1 Avaliação do volume
Tabela 2 – DISTRIBUIÇÃO DOS VOLUMES DAS BIÓPSIAS PULMONARES (cm
3
)
Par de Variáveis n Média Desvio-padrão Significância (p)
Lobo Médio 8 34,28 28,00
Lobo Inferior Direito 8 18,52 11,55
0,013
Língula 8 50,37 34,25
Lobo Inferior Esquerdo 8 51,85 57,53
0,508
Resultados
28
3.2 Avaliação do escore
Tabela 3 – ANÁLISE COMPARATIVA ENTRE OS LOBOS PULMONARES DIREITOS
QUANTO AOS ESCORES MORFOMÉTRICOS AVALIADOS
Variável Local n Média Desvio-padrão Significância (p)
Extensão da celularidade LM 8 3,00 0,76
LID 8 3,13 0,64
0,725
Intensidade da celularidade LM 8 3,00 0,76
LID 8 3,25 0,71
0,492
Metaplasia alveolar LM 8 1,75 0,89
LID 8 2,50 1,20
0,224
Descamação alveolar LM 8 2,25 0,71
LID 8 2,50 0,53
0,480
Foco fibroblástico LM 8 1,75 0,46
LID 8 2,00 0,00
0,143
Fibrose intersticial LM 8 3,00 1,20
LID 8 3,13 0,99
0,785
Cistos LM 8 2,00 1,20
LID 8 2,25 1,16
0,705
Hiperplasia miointimal LM 8 2,00 1,41
LID 8 2,13 0,99
0,866
Espessamento miointimal LM 8 2,38 1,19
LID 8 3,13 0,35
0,090
Totais LM 8 21,13 7,61
LID 8 24,00 4,60
0,635
Resultados
29
Tabela 4 – ANÁLISE COMPARATIVA ENTRE OS LOBOS PULMONARES
ESQUERDOS QUANTO AOS ESCORES MORFOMÉTRICOS AVALIADOS
Variável Local n Média Desvio-padrão Significância (p)
Extensão da celularidade LIG 8 2,63 0,74
LIE 8 2,88 0,64
0,418
Intensidade da celularidade LIG 8 2,75 0,71
LIE 8 2,88 0,83
0,777
Metaplasia alveolar LIG 8 2,13 0,99
LIE 8 2,50 1,20
0,509
Descamação alveolar LIG 8 2,50 0,76
LIE 8 2,75 0,71
0,637
Foco fibroblástico LIG 8 2,63 1,19
LIE 8 2,88 0,64
0,777
Fibrose intersticial LIG 8 3,38 0,92
LIE 8 3,13 0,83
0,655
Cistos LIG 8 2,13 1,25
LIE 8 2,63 1,19
0,340
Hiperplasia de musculatura lisa LIG 8 2,25 1,04
LIE 8 2,25 0,89
0,912
Espessamento miointimal LIG 8 2,88 0,83
LIE 8 3,00 0,93
0,781
Totais LIG 8 23,25 6,50
LIE 8 24,88 5,89
0,598
Resultados
30
Tabela 5 – ANÁLISE COMPARATIVA ENTRE OS LOBOS PULMONARES DIREITOS
QUANTO A PRESENÇA DE TECIDO DE GRANULAÇÃO EM VIA AÉREA
Tecido de granulação em via aérea
Local
Ausente Presente
Total
2 6 8
LM
25,000 75,000 100,000
0 8 8
LID
0,000 100,000 100,000
2 14 16
Total
12,500 87,500 100,000
p = 0,143; LM = lobo médio; LID = lobo inferior direito
Tabela 6 – ANÁLISE COMPARATIVA ENTRE OS LOBOS PULMONARES DIREITOS
QUANTO A PRESENÇA DE TECIDO DE GRANULAÇÃO EM ESPAÇO AÉREO
Tecido de granulação em espaço aéreo
Local
Ausente Presente
Total
8 0 8
LM
100,000 0,000 100,000
7 1 8
LID
87,500 12,500 100,000
15 1 16
Total
93,750 6,250 100,000
p = 0,317; LM = lobo médio; LID = lobo inferior direito
Tabela 7 – ANÁLISE COMPARATIVA ENTRE OS LOBOS PULMONARES DIREITOS
QUANTO A PRESENÇA DE INFLAMAÇÃO DE PAREDE
Inflamação de parede
Local
Ausente Presente
Total
2 6 8
LM
25,000 75,000 100,000
0 8 8
LID
0,000 100,000 100,000
2 14 16
Total
12,500 87,500 100,000
p = 0,143; LM = lobo médio; LID = lobo inferior direito
Resultados
31
Tabela 8 – ANÁLISE COMPARATIVA ENTRE OS LOBOS PULMONARES DIREITOS
QUANTO A PRESENÇA DE FIBROSE DE PAREDE
Fibrose de parede
Local
Ausente Presente
Total
1 7 8
LM
12,500 87,500 100,000
0 8 8
LID
0,000 100,000 100,000
1 15 16
Total
6,250 93,750 100,000
p = 0,317; LM = lobo médio; LID = lobo inferior direito
Tabela 9 – ANÁLISE COMPARATIVA ENTRE OS LOBOS PULMONARES ESQUERDOS
QUANTO A PRESENÇA DE TECIDO DE GRANULAÇÃO EM VIA AÉREA
Tecido de granulação em via áerea
Local
Ausente Presente
Total
0 8 8
LIG
0,000 100,000 100,000
0 8 8
LIE
0,000 100,000 100,000
0 16 16
Total
0,000 100,000 100,000
p > 0,999; LIG = língula; LIE = lobo inferior esquerdo
Tabela 10 – ANÁLISE COMPARATIVA ENTRE OS LOBOS PULMONARES
ESQUERDOS QUANTO A PRESENÇA DE TECIDO DE GRANULAÇÃO EM ESPAÇO
AÉREO
Tecido de granulação em espaço áereo
Local
Ausente Presente
Total
5 3 8
LIG
62,500 37,500 100,000
6 2 8
LIE
75,000 25,000 100,000
11 5 16
Total
68,750 31,250 100,000
p = 0,602; LIG = língula; LIE = lobo inferior esquerdo
Resultados
32
Tabela 11 – ANÁLISE COMPARATIVA ENTRE OS LOBOS PULMONARES
ESQUERDOS QUANTO A PRESENÇA DE INFLAMAÇÃO DE PAREDE
Inflamação de parede
Local
Ausente Presente
Total
0 8 8
LIG
0,000 100,000 100,000
1 7 8
LIE
12,500 87,500 100,000
1 15 16
Total
6,250 93,750 100,000
p = 0,317; LIG = língula; LIE = lobo inferior esquerdo
Tabela 12 – ANÁLISE COMPARATIVA ENTRE OS LOBOS PULMONARES
ESQUERDOS QUANTO A PRESENÇA DE FIBROSE DE PAREDE
Fibrose de parede
Local
Ausente Presente
Total
0 8 8
LIG
0,000 100,000 100,000
0 8 8
LIE
0,000 100,000 100,000
0 16 16
Total
0,000 100,000 100,000
p > 0,999; LIG = língula; LIE = lobo inferior esquerdo
Resultados
33
3.3 Complemento – avaliação dos quatro grupos concomitantemente
Tabela 13 – ANÁLISE COMPARATIVA ENTRE TODOS OS LOBOS PULMONARES
DIREITOS E ESQUERDOS QUANTO À DIFERENÇA DE ESCORES
Variável Local n Média Desvio-padrão Significância (p)
LM 8 3,00 0,76 0,495
LID 8 3,13 0,64
LIG 8 2,63 0,74
LIE 8 2,88 0,64
Extensão da celularidade
Total 32 2,91 0,69
LM 8 3,00 0,76 0,572
LID 8 3,25 0,71
LIG 8 2,75 0,71
LIE 8 2,88 0,83
Intensidade da celularidade
Total 32 2,97 0,74
LM 8 1,75 0,89 0,531
LID 8 2,50 1,20
LIG 8 2,13 0,99
LIE 8 2,50 1,20
Metaplasia alveolar
Total 32 2,22 1,07
LM 8 2,25 0,71 0,607
LID 8 2,50 0,53
LIG 8 2,50 0,76
LIE 8 2,75 0,71
Descamação alveolar
Total 32 2,50 0,67
LM 8 1,75 0,46 0,011
LID 8 2,00 0,00
LIG 8 2,63 1,19
LIE 8 2,88 0,64
Foco fibroblástico
Total 32 2,31 0,82
LM 8 3,00 1,20 0,923
LID 8 3,13 0,99
LIG 8 3,38 0,92
LIE 8 3,13 0,83
Fibrose intersticial
Total 32 3,16 0,95
LM 8 2,00 1,20 0,764
LID 8 2,25 1,16
LIG 8 2,13 1,25
LIE 8 2,63 1,19
Cistos
Total 32 2,25 1,16
LM 8 2,00 1,41 0,979
LID 8 2,13 0,99
LIG 8 2,25 1,04
LIE 8 2,25 0,89
Hiperplasia de musculatura lisa
Total 32 2,16 1,05
LM 8 2,38 1,19 0,604
LID 8 3,13 0,35
LIG 8 2,88 0,83
LIE 8 3,00 0,93
Espessamento miointimal
Total 32 2,84 0,88
LM 8 21,13 7,61 0,831
LID 8 24,00 4,60
LIG 8 23,25 6,50
LIE 8 24,88 5,89
Totais
Total 32 23,31 6,10
Resultados
34
O achado de diferenças estatisticamente significantes (p = 0,011)
para a variável “foco fibroblastico” comparando-se lobos direitos e esquerdos levou à
comparação dos locais, par a par, por meio da aplicação do teste de Mann-Whitney
(Tabela 14).
Tabela 14 – ANÁLISE COMPARATIVA ENTRE TODOS OS LOBOS PULMONARES
DIREITOS E ESQUERDOS QUANTO À PRESENÇA DE FOCO FIBROBLÁSTICO
Locais de comparação Diferença significante
LM x LID p = 0,143
LM x LIG p = 0,096
LM x LIE p = 0,003
LID x LIG p = 0,163
LID x LIE p = 0,003
LIG x LIE p = 0,777
LM = lobo médio, LID = lobo inferior direito, LIG = língula, LIE = lobo inferior esquerdo
Foi aplicação o teste de Kruskal-Wallis para verificação de possíveis
diferenças concomitantes entre os quatro grupos considerados (Tabela 15).
Tabela 15 – ANÁLISE COMPARATIVA ENTRE TODOS OS LOBOS PULMONARES
DIREITOS E ESQUERDOS QUANTO À PRESENÇA DE TECIDO DE GRANULAÇÃO
EM VIA AÉREA
Tecido de granulação em via aérea
Local
Ausente Presente
Total
2 6 8
LM
25,000 75,000 100,000
0 8 8
LID
0,000 100,000 100,000
0 8 8
LIG
0,000 100,000 100,000
0 8 8
LIE
0,000 100,000 100,000
2 30 32
Total
6,250 93,750 100,000
p = 0,102; LM = lobo médio; LID = lobo inferior direito; LIG = língula; LIE = lobo inferior esquerdo
Resultados
35
Tabela 16 – ANÁLISE COMPARATIVA ENTRE TODOS OS LOBOS PULMONARES
DIREITOS E ESQUERDOS QUANTO À PRESENÇA DE TECIDO DE GRANULAÇÃO
EM ESPAÇO AÉREO
Tecido de granulação em espaço aéreo
Local
Ausente Presente
Total
8 0 8
LM
100,000 0,000 100,000
7 1 8
LID
87,500 12,500 100,000
5 3 8
LIG
62,500 37,500 100,000
6 2 8
LIE
75,000 25,000 100,000
26 6 32
Total
81,250 18,750 100,000
p = 0,264; LM = lobo médio; LID = lobo inferior direito; LIG = língula; LIE = lobo inferior esquerdo
Tabela 17 – ANÁLISE COMPARATIVA ENTRE TODOS OS LOBOS PULMONARES
DIREITOS E ESQUERDOS QUANTO À PRESENÇA DA INFLAMAÇÃO DE PAREDE
Inflamação de parede
Local
Ausente Presente
Total
2 6 8
LM
25,000 75,000 100,000
0 8 8
LID
0,000 100,000 100,000
0 8 8
LIG
0,000 100,000 100,000
1 7 8
LIE
12,500 87,500 100,000
3 29 32
Total
9,375 90,625 100,000
p = 0,270; LM = lobo médio; LID = lobo inferior direito; LIG = língula; LIE = lobo inferior esquerdo
Resultados
36
Tabela 18 – ANÁLISE COMPARATIVA ENTRE TODOS OS LOBOS PULMONARES
DIREITOS E ESQUERDOS QUANTO À PRESENÇA DA FIBROSE DE PAREDE
Fibrose de parede
Local
Ausente Presente
Total
1 7 8
LM
12,500 87,500 100,000
0 8 8
LID
0,000 100,000 100,000
0 8 8
LIG
0,000 100,000 100,000
0 8 8
LIE
0,000 100,000 100,000
1 31 32
Total
3,125 96,875 100,000
p = 0,392; LM = lobo médio; LID = lobo inferior direito; LIG = língula; LIE = lobo inferior esquerdo
Discussão
37
4 DISCUSSÃO
4.1 Sobre a necessidade de biópsia
Uma das principais vantagens que as biópsias pulmonares podem
oferecer é o poder de avaliar diversas variáveis evolutivas no parênquima pulmonar e
descartar atividade da doença, possibilidade de neoplasia e possível evolução crônica
de doença infecciosa. Pode-se, com base nessas informações, diagnosticar doenças
tratáveis e das quais não se suspeitou inicialmente. A biópsia permite o diagnóstico
definitivo e também informa, em função dos achados na lâmina, marcadores de
prognóstico. A biópsia pulmonar está, portanto, indicada nos casos de pneumopatia
intersticial em que não há definição do diagnóstico com base nos dados clínicos-
radiográficos, na presença de uma imagem atípica e/ou de uma evolução rápida e
progressiva, ou quando o padrão radiográfico e tomográfico é incompatível com a
hipótese diagnóstica. A biópsia cirúrgica é o motivo deste estudo e a que apresenta o
mais alto rendimento diagnóstico, com elevada sensibilidade e especificidade (Lee et
al., 2005; Lettieri et al., 2005; Kreider et al., 2007). A sensibilidade e especificidade da
biópsia cirúrgica situam-se em média acima de 90% (Flaherty et al., 2004).
Deste estudo foram excluídos os pacientes cuja fibrose não fosse
idiopática, mas secundária a outra doença ou lesão pulmonar, o que garantiu, mais uma
vez, a homogeneidade da amostra como portadora de fibrose pulmonar idiopática. De
fato, nota-se expressiva redução do número de biópsias pulmonares após o último
consenso ATS/ERS, de 2002, onde se institui o diagnóstico clínico-patológico-radiológico
(CPR) com critério para diagnóstico de PIU (Demedts, Costabel, 2002; Nicholson, 2002).
Entretanto, especificamente na fibrose pulmonar idiopática (FPI), a
biópsia é importante para o planejamento do tratamento. Dentre todos os padrões
histopatológicos associados a doenças intersticiais, o de pneumonia intersticial usual
(PIU) é o que apresenta maior morbi-mortalidade, e não há tratamento que ofereça
resultados razoáveis. O prognóstico da PIU após o diagnóstico é um dos piores dentre
os demais padrões, situando a sobrevida média em 2,8 anos (Bjoraker et al., 1998).
Recentemente, alguns autores relataram aumento da mortalidade entre pacientes com
FPI: a maioria deles morre entre 5 a 10 anos após o diagnóstico, com uma tendência
Discussão
38
de diminuição deste tempo de sobrevida já curto. A redução da sobrevida tem
superado até mesmo algumas neoplasias (Olson et al., 2007).
4.2Tipos de biópsia
São vários os tipos de biópsias pulmonares utilizadas para
diagnóstico histológico conforme a hipótese diagnóstica. O melhor exemplo é a
indicação da biópsia transbrônquica quando há a hipótese de alguma doença de
disseminação pela submucosa brônquica e/ou vasos linfáticos. As mais freqüentes em
nosso meio e com excelente rendimento diagnóstico são as biópsias em sarcoidose e
em linfangite carcinomatosa (Ensminger, Prakash 2006).
A evolução das técnicas minimamente invasivas consagrou vias de
acesso que evitam toracotomia e inúmeros estudos confirmam que este avanço médico
é irreversível (Hartman et al., 1992; Marchandise et al., 1992; Miller et al., 1992; Bensard
et al., 1993; Ferson et al., 1993; Hazelrigg et al., 1993; Colt et al., 1995; Vansteenkiste et
al., 1999; Ayed, 2003; Tiitto et al., 2005; Qureshi et al., 2007). O avanço das técnicas
minimamente invasivas tem possibilitado uma progressiva redução da morbimortalidade
pós-operatória sendo que atualmente está inferior a 3% (Utz et al., 2001).
Recentemente Berbescu et al. (2006) sugeriram a possibilidade de
diagnóstico de PIU por biópsia transbrônquica – menos invasiva que a biópsia a céu
aberto -- associada a tomografia sugestiva. Porém, o estudo retrospectivo em
pacientes já diagnosticados previamente por biópsia cirúrgica falhou em não provar a
presença de critérios precisos no pequeno fragmento da biópsia transbrônquica para o
diagnóstico de FPI. Além disso, posteriormente este estudo foi bastante criticado
devido os vários vieses existentes em especial por tratar-se de um análise retrospectiva
em que os patologistas já sabiam do diagnóstico definitivo (Churg, Schwarz, 2006).
O último consenso internacional (ATS/ERS) concluiu que não há
papel na biópsia transbrônquica para o diagnóstico de PIU: a biópsia transbrônquica
serviria apenas para afastar outras doenças intersticiais de origem infecciosa, já que,
pelo reduzido tamanho da amostra tecidual, não é possível avaliar o padrão de
distribuição da fibrose, possibilitando a conclusão de achado ocasional. Encontrar foco
fibroblástico e áreas de faveolamento periférico é praticamente impossível na biópsia
transbrônquica (Berbescu et al., 2006; Churg, Schwarz, 2006; Dempsey, 2006).
Discussão
39
Já a cirurgia torácica vídeo-assistida (CTVA) para biópsia de
pulmonar tem mostrado ser uma via de acesso segura com índices de morbi-
mortalidade pelo menos iguais à técnica a céu aberto, atualmente inferior a 3% (Ayed,
2003; Tiitto et al., 2005; Churg, Schwarz, 2006; Riley, Costanzo, 2006; Kreider et al.,
2007). Desde o início da toracoscopia terapêutica, o objetivo era melhorar o tratamento
vigente para tuberculose pulmonar, que consistia no pneumotórax terapêutico com a
intenção de fechar cavidades em parênquima pulmonar. O médico Jacobeus, em 1910,
foi o precursor da toracoscopia terapêutica com a utilização inicialmente de um
cistoscópio para inspecionar o espaço pleural e realizar a lise de aderências pleuro-
pulmonares que por ventura impediam o adequado colapso pulmonar, única opção de
tratamento para os pacientes com cavidades abertas, baciliferos e muitas vezes com
hemoptises freqüentes (Jacobeus, 1922). Nessa publicação, o autor relatou sua
experiência inicial de 40 pacientes realizando a lise de aderências, cirurgia que ficou
conhecida como apicólise de Jacobeus.
Após o descobrimento das primeiras drogas tuberculostáticas, a
prática cirúrgica caiu em desuso e a inspeção do espaço pleural não foi mais
necessária com tanta freqüência. O tratamento disseminado dos pacientes com
tuberculose ativa praticamente aboliu a necessidade de pleuroscopia, pois já não faz
parte do tratamento atual o pneumotórax terapêutico.
Posteriormente, ocorreu a divulgação dos primeiros resultados de
uma nova agulha para biópsia pleural, a agulha de Cope, que permitia a fácil obtenção
de um fragmento pleural com objetivo de fazer diagnóstico das mais várias afecções
pleurais em especial a tuberculose pleural (Cope, 1958). Passadas algumas décadas, a
toracoscopia foi revivida para elucidar o diagnóstico de pacientes com derrames
pleurais em que nem a análise do líquido e nem a biópsia feita por agulha de Cope
foram conclusivas. Nesses casos, a biópsia dirigida por visão direta do espaço pleural
contribui sobremaneira par o rendimento diagnóstico. O acoplamento de uma câmera
de vídeo à ótica rígida foi inevitável, e todos os membros da equipe cirúrgica puderam
assistir o procedimento com auxiliar ativamente nas ressecções pleuro pulmonares.
Surgiu então a videotoracoscopia como mais uma ferramenta de diagnóstico e
tratamento em pneumologia.
A ampliação dos procedimentos realizados por videotoracoscopia
acompanhou a evolução das técnicas anestésicas e de ventilação monopulmonar e
culminou na consolidação do uso do nome “cirurgia torácica vídeo-assistida (CTVA)”. A
incisão auxiliar permitiu ressecções mais complexas e a reunião de equipe
especializada no manuseio deste tipo de instrumental.
Discussão
40
Os primeiros procedimentos feitos por CTVA após a biópsia pleural
dirigida foram segmentectomias pulmonares, com objetivo de retirar um fragmento de
um pulmão doente. A popularização em nosso meio desta via de acesso a caixa
torácica tem reduzindo os índices morbi-mortalidade (Hansen et al., 1998).
Apesar das aparentes vantagens da biópsia pulmonar por
videotoracoscopia, devido às pequenas incisões, não está claro se apresenta uma
vantagem significante em termos diagnósticos. Um estudo randomizado comparado a
via videotoracospica versus minitoracotomia (Miller et al., 2000) não encontrou
diferenças estatisticamente significantes. Outros trabalhos não tinham metodologia
reproduzível, pois comparavam a toracotomia clássica anterior ou a póstero-lateral com
a vídeo-toracoscopia. Não foi possível, neste estudo retrospectivo e baseado em
lâminas e prontuários de patologia, obter com precisão dados sobre quais as técnicas
cirúrgicas empregadas na retirada dos fragmentos pulmonares (e portanto compará-las
entre si). No entanto, temos conhecimento de que a prática mais comum em nosso
serviço é o de realizar a cirurgia minimamente invasiva sempre que possível.
O fator custo necessita ser também avaliado haja vista o elevado
custo dos grampeadores endoscópicos importados (Molin et al., 1994). Neste estudo
não foi objetivo de estudo uma análise desta diferença até mesmo por que não
dispúnhamos de todos os dados. Mas, teoricamente, qualquer análise feita quanto ao
binômio custo versus benefício será francamente favorável à biópsia cirúrgica por
minitoracotomia já que, em nosso País, por questões de tributação sobre material
importado, a biópsia pulmonar por CTVA com a utilização de grampeadores
endoscópicos tem custo elevado. Em nossa experiência, esse custo, na maioria dos
centros, inviabiliza a disseminação da via de acesso endoscópica. Estudos
randomizados, embora com pequenas amostras, não demostraram variações
significantes em comparação com a técnica tradicional (toracotomia anterior mínima)
que justifiquem apenas utilizar a via de acesso endoscópica (Hartman et al., 1992;
Bensard et al., 1993; Ferson et al., 1993; Hazelrigg et al., 1993; Miller et al., 2000).
O objetivo principal da biópsia cirúrgica é adquirir a maior quantidade
de parênquima pulmonar que seja representativo da doença e seu estágio evolutivo.
Por isso são contra-indicações relativas a impossibilidade de realizar múltiplas biópsias
ou o paciente com pulmão terminal (end stage lung). Nota-se, na literatura, uma
tendência de realizar apenas uma biópsia quando a cirurgia ocorre por via aberta
(Miller et al., 2000). Fatores como insuficiência ventilatória grave, que impedem a
Discussão
41
exclusão pulmonar unilateral, restringem a via por CTVA. São também contra-
indicações a instabilidade ventilatória e a sínfise pleural. Em doentes em ventilação
mecânica com elevada pressão para ventilação e nos pacientes imunossuprimidos
avançados, a morbi-mortalidade é muito alta em todo mundo. A complicação mais
freqüente é a fístula aérea prolongada e/ou a infecção pleural pós-operatória, comum em
doentes imunodeficientes (Lettieri, Veerappan et al., 2005).
4.3 Local para retirada dos fragmentos para biópsia
A FPI, que apresenta como substrato histopatológico o padrão de
PIU, se caracteriza, entre outros aspectos, pela grande variabilidade de estágios da
doença. A heterogenicidade típica da PIU permite que em um mesmo segmento
pulmonar possamos ter áreas de intensa fibrose e remodelação ao lado de parênquima
pulmonar normal (Katzenstein et al., 1986; Raghu et al., 1999). Essa característica
favorece uma avaliação imprecisa do diagnóstico e do real grau de comprometimento
pulmonar quando se dispõe de um pequeno fragmento de parênquima. Vários autores
sugerem (Flaherty, Travis et al., 2001; Monaghan, Wells et al., 2004; Dempsey 2006;
Qureshi, Stamenkovic et al., 2007; Hanak, Ryu et al., 2008) que para minimizar este
risco, a biópsia deva ser feita em mais de um lobo e com um tamanho adequado que
contenha tanto a cortical como a medular do parênquima pulmonar. Também por esta
razão, a FPI foi considerada doença especialmente apropriada para estudo da melhor
localização para coleta de tecido para biópsia pulmonar.
A adequada estratégia na obtenção de amostras permitirá uma
correta avaliação da doença e seu estágio evolutivo. Por exemplo: o achado de
faveolamento isoladamente na biópsia pulmonar não contribui em nada com o
diagnóstico e portanto deve-se evitar coletar fragmentos de locais onde a TCAR mostre
apenas este tipo de achado. O padrão de faveolamento caracteriza o aspecto terminar
da fibrose pulmonar chamado pulmão terminal ou chamado na língua inglesa end stage
lung. Podemos encontrar este achado em inúmeras doenças intersticiais nas fases
finais de evolução quando não sofreu intervenção na evolução crônica. As doenças que
mais freqüentemente apresentam este achado além da PIU são: sarcoidose,
pneumonia de hipersensibilidade e pneumonia intersticial inespecífica.
Discussão
42
O patologista pulmonar se utiliza da característica de distribuição da
doença para concluir o diagnóstico anatomopatológico, daí a importância de volume e
localização adequada desta amostra. Quanto mais avançada estiver a doença, maior é
a probabilidade de a biópsia mostrar pulmão terminal e não encontrar o padrão
histopatológico desejado da doença em atividade.
Na biópsia pulmonar cirúrgica, retira-se um volume de poucos
centímetros cúbicos de tecido e se estendem os achados histopatológicos para todo o
parênquima pulmonar. Mesmo que pareça grande aos olhos do patologista, a amostra
que se retira atualmente do pulmão é de apenas 2 cm
3
, de um órgão de quase 1 kg de
peso e com 140 m
2
de superfície, distribuída em quase 400 milhões de alvéolos. Qual a
segurança que se tem na extrapolação dessa conclusão diagnóstica e do estadiamento
específico àquele fragmento para todo o pulmão?Por melhor que seja a escolha do
local, sempre haverá dúvidas a respeito do real estágio da doença.
O exame que permite uma melhor visualização de todo o
parênquima é a tomografia de tórax de alta resolução (TCAR). Cabe a realização de
estudos para correlacionar o exame de imagem com os achados na histopatologia
(Gough, 1955; Mathieson et al., 1989; Nishimura et al., 1992; Orens et al., 1995; Muller,
Coiby 1997; Johkoh et al., 1999; Glaspole et al., 2001; Hunninghake et al., 2003).
Afinal, os achados isolados na histopatologia em muitas vezes não são conclusivos e
não permitem um diagnóstico seguro. Para isso é fundamental a comunicação da
equipe clínica e de radiologistas com o patologista. O diagnóstico deve ser conjunto,
associando os achados clínicos com dados cirúrgicos e histopatológicos. A equipe
multidisciplinar que analisa os cuidados do paciente com DPI deve planejar
devidamente com equipe cirúrgica tanto o local, número de fragmentos e tamanho das
biópsias. A equipe deve ter como objetivo retirar amostras de áreas com aspecto
normal na TCAR e regiões intermediárias. Uma integração funcional entre equipes
clínicas e cirúrgicas colaborará com um elevado índice diagnóstico.
Como vimos, sabe-se que quanto maior o volume do fragmento e
quanto mais profundo no parênquima for retirada amostra de pulmão, maiores serão as
possibilidades diagnósticas bem como a avaliação pelo patologista pulmonar.
Observou-se, neste estudo, uma tendência dos fragmentos pulmonares oriundos do
lobo médio serem maiores em volume do que os demais locais, de acordo com as
medidas feitas à macroscopia das peças cirúrgicas. Este achado não fazia parte dos
objetivos deste estudo, mas merece alguma consideração. Devido à forma
Discussão
43
característica do lobo médio e do segmento lingular, nota-se uma facilidade de retirada
de grandes volumes de parênquima nos fragmentos com apenas uma carga do
grampeador cirúrgico ou com apenas uma linha de sutura.
Nesses dois locais, o cirurgião facilmente retira cortical e medular do
pulmão. A doença intersticial varia muito de intensidade na cortical e medular do
pulmão. Comumente observa-se na PIU um faveolamento intenso na região periférica
com doença em atividade na região medular. Alguns dos pacientes excluídos desta
amostra apresentavam características clínicas e tomográficas de PIU, mas infelizmente
a biópsia, muito periférica, mostrou apenas padrão de pulmão terminal.
Esse tipo de amostra impede o patologista de determinar o padrão
intersticial que originou toda aquela destruição do parênquima. Neste estudo pôde-se
notar, embora fora do objetivo proposto, que os fragmentos que não permitiram
conclusão do diagnóstico tinham, na sua maioria, volumes de parênquima pulmonar
inferiores a 2 cm cúbicos.
Na amostra do presente estudo, o lobo médio foi o local com melhor
volume (p = 0,018) quando comparado ao lobo inferior direito, fato não observado
quando a biópsia era feita a esquerda, mas essa diferença não repercutiu no índice
diagnóstico. Flint et al. (1995) avaliaram o tamanho ideal dos fragmentos e concluíram
que acima de 30 mm de diâmetro seria o ideal. O número de fragmentos e de lobos e/ou
segmentos biopsiados ainda não está bem definido. Qureshi et al. (2002) defendem duas
ou mais biopsias de aproximadamente 3 x 2 x 1 cm. Em nossa opinião, fragmentos com
menos de 2 cm de diâmetro podem conter apenas cortical do parênquima pulmonar,
quando sabemos da tendência da PIU de ser mais intensa na região subpleural.
A área escolhida deve representar o estado da doença e seu grau
de atividade. Gaensler, Carrington (1980) e Newman et al. (1985) sustentam que
segmento lingular e lobo médio não devem ser escolhidos para biópsia por
apresentarem, em pacientes sem doença pulmonar, focos de fibrose e vasculopatia.
Raghu et al. (1999) defenderam a orientação guiada pelo radiologista e pneumologista
assistente do paciente, argumentando que, no segmento lingular, podemos ter outras
doenças além da intersticial, confundindo o diagnóstico. Outros autores discordam
dessas conclusões, baseadas em pequenas séries. Wetstein (1986); Miller et al.
(1987); Walker et al. (1989) e Ayed (2003) relatam elevados índices de diagnóstico
nestes locais com resultados similares aos demais lobos e segmentos.
Discussão
44
A alegação dos trabalhos que reprovaram estes locais como sendo
inadequados para biópsia pulmonar deve-se ao fato de que freqüentemente se
encontra fibrose e outras alterações seqüelares nessa área do parênquima pulmonar.
No entanto, não há trabalhos que quantifiquem essas alterações e mostrem se
representariam algo significante no diagnóstico e na quantificação do estágio da
doença destes pacientes (Gaensler et al., 1964; Klassen, Andrews, 1967; Newman et
al., 1985; Wetstein, 1986; Miller et al., 1987). Esses trabalhos não promoveram
comparação entre os locais escolhidos para biópsia, não empregaram técnica analítica
que pudesse diferenciá-los de forma não subjetiva. Este estudo pretendeu adicionar
subsídios para uma discussão sob o local ideal do pulmão a se biopsiar e ser ponto de
partida para futuros estudos, que confirmem ou não os achados. Não se justifica hoje,
em uma época que tanto se propaga a medicina baseada em evidência, que a cirurgia
torácica escolha ou condene uma amostra sem base cientifica.
Para o cirurgião torácico, tanto o lobo médio, como o segmento
lingular são anatomicamente de fácil ressecção e com apenas uma carga de
grampeador e/ou uma única linha de sutura retirar grandes volumes de parênquima. No
lobo médio e na língula é possível, com certa facilidade, retirar boas amostras com uma
única carga do grampeador – e, além disso, sabe-se que nesses locais ocorrem,
menos freqüentemente, as fístulas broncopleurais pós-operatórias. Outra vantagem da
biópsia em lobo médio e língula é que, devido ao seu formato, é fácil coletar dali tecido
cortical e medular – sendo que a PIU apresenta um padrão bem característico na
cortical (periferia) do pulmão, com o faveolamento. Na infelicidade de uma biópsia
retirar apenas a cortical pulmonar, com freqüência o diagnóstico será de pulmão
terminal, pois não encontrará todos os critérios para concluir o caso como PIU/FIP.
Até mesmo o patologista pode ter uma idéia precocebida a respeito
do local ideal para retirada dos fragmentos amostrais. Quando se opta pelo método
semiquantitativo de análise histopatológica, ainda temos certo grau de subjetividade,
mas, utilizando-se de critérios preestabelecidos de avaliação, tenta-se reduzir o fator
humano da conclusão final. Após análise estatística dos diversos quesitos
quantificados, pôde-se concluir, com razoável margem de segurança, que nenhuma
alteração significante alterou o diagnóstico deste grupo de pacientes bem como seu
estágio evolutivo.
Discussão
45
4.4 Análise histopatológica semiquantitativa
Desde os primeiros estudos de Cherniack et al. (1991) e Hyde et al.
(1992), a metodologia de análise semiquantitativa ficou consagrada na anatomia
patológica, em especial entre os patologistas pulmonares. Também foi analisada
Departamento de Patologia da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP/EPM).
Em tese de doutorado defendida no Departamento (Ferreira et al., 2000), a análise do
fragmento foi realizada por patologista mascarado ao local da biópsia pulmonar. Ficou
provado que o método é perfeitamente reprodutível e comparável com a literatura
internacional (Canzian et al., 2007); Enomoto et al., 2006; Cherniack et al., 1995; Hyde
et al., 1992) quanto à acurácia.
O método semiquantitativo é de rápida execução, sem a necessidade
de contagens detalhadas de células e sem que se precise de equipamentos e softwares
de digitalização de imagem para análise morfométrica. Neste estudo, ficou evidente que
pode ser aplicado para o lobo médio ou o segmento lingular. Estes achados abrem
caminho para a aplicação desta mesma amostra de tecidos de casos com FPI a análise
quantitativa computadorizada, em comparação com a semiquantitativa e, quiçá, com
uma possível validação para quantificação colorimétrica da fibrose pelo tricrômio de
Masson (corante azul com afinidade por colágeno).
Diferentemente de outros autores (Flaherty et al., 2001; Monaghan
et al., 2004), não foram objeto deste estudo os pacientes com achados discordantes na
biópsia em dois lobos diferentes. – tais pacientes foram excluídos da amostra, para que
esta mantivesse sua homogeneidade.
4.5 Quanto ao achado sobre foco fibroblástico (FF)
Não se encontrou uma explicação fácil para o aumento de foco
fibroblástico (FF) em lobos inferiores esquerdos, pois nenhuma diferença estatística
significante entre os grupos foi encontrada que justificasse esse achado nesta amostra.
O que se sabe é que a presença de FF é um conhecido marcador de pior prognóstico da
evolução da doença (Myers, Katzenstein, 2006). Trabalhos de King et al. (2001a); King et
al. (2001b); Bouros et al. (2002); Coletta et al. (2003) e Enomoto et al. (2006) são
unânimes em afirmar esta relação. Enomoto et al. (2006) confirmaram recentemente esta
Discussão
46
relação em seu trabalho, com uma relação percentual de FF como fator preditivo de
sobrevida (odds ratio de 7,24, com p = 0,010). O trabalho também comprovou este fator
com variável independente na análise multivariada de Cox, com odds ratio de 5,53 para
um p = 0,032. No entanto, o foco fibroblástico é questionado como um fator que,
isoladamente, prediziria maior mortalidade, como foi demonstrado em recente estudo
que fez quantificação morfométrica em biópsias pulmonares de pacientes com PIU
(Hanak et al., 2008).
Estudo recentemente publicado por Enomoto et al. (2006) fez análise
apenas do FF, com os métodos semiquantitativos disponíveis, e encontrou uma ótima
correlação com a sobrevida, PaO
2
e início dos sintomas. Canzian et al. (2007), que
também utilizaram o método semiquantitativo, encontraram que o risco de morte
aumenta 17 vezes na presença de dano alveolar difuso (p = 0,001). Este poderá ser
objeto de um futuro estudo, correlacionando os achados do escore semiquantitativo com
a sobrevida e valores de função pulmonar (Papazian et al., 2007; Park et al., 2007).
4.6 Considerações finais e perspectivas futuras
Pode-se prever uma maior integração da imagenologia com a
patologia no futuro, com a evolução das técnicas de imagem associada a melhor
aproveitamento da análise histopatológica. Dificilmente teremos uma idéia exata do
estado real do pulmão submetido a biópsia com as diminutas dimensões do fragmento
extraído para biópsia. No futuro, com a análise quantitativa da imagem tomográfica de
todo o pulmão e sua correlação histopatológica bem estabelecida, por estudos ainda a
serem feitos, poderemos estabelecer, com maior margem de segurança, o estágio da
doença deste paciente. Pelo uso de programas de análise computadorizada tanto do
espécime do parênquima como da imagem do órgão se farão estimativas de sobrevida e
também acompanhamentos das respostas terapêuticas desses doentes. O nosso grande
desafio é desenvolver uma melhor correlação clínica, radiográfica e histopatológica da
doença intersticial pulmonar, particularmente na fibrose pulmonar idiopática. Vários
estudos estão sendo feitos nesta linha, bem como reduzindo tempo para biópsia por
CTVA e melhorando o diagnóstico por imagem e sua correlação clínica (Dempsey, 2006;
Heyer et al., 2007; Luckraz et al., 2007; Davies et al., 2008; Sumikawa et al., 2008).
47
5 CONCLUSÃO
Com relação ao grupo de pacientes portadores de pneumonia
intersticial usual (PIU) por nós estudados e que foram submetidos a biópsia em dois
sítios pulmonares, pode-se concluir:
1. Os fatores avaliados pelo escore histopatologico quanto as alterações
exsudativas e inflamatórias, reparativas e fibróticas, e de vias aéreas,
não apresentaram diferenças significantes independentemente do local
examinado seja lobo médio ou segmento lingular.
2. Os dados obtidos sugerem que não há contra-indicações específicas
para realizar as biópsias pulmonares nos lobos médios ou nos
segmentos lingulares, pois estes locais têm sim valor diagnóstico
histopatologico na pneumonia intersticial usual.
48
6 ANEXOS
Anexo 1. Carta de aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa.
Anexos
49
Anexos
50
Anexo 2. Ilustrações
Foto 1.
Fotomicrografia de biópsia pulmonar mostrando faveolamento na porção cortical
do pulmão e, na medular, área de parênquima normal
Foto 2.
Visão videotoracoscópica do grampeamento cirúrgico no transoperatório de uma
biópsia de um segmento pulmonar
Foto 3.
Visão videotoracoscópica do grampeamento cirúrgico no transoperatório de uma
biópsia após a retirada do segmento pulmonar
Foto 4.
Aumento de 400 X do foco fibroblástico com coloração tricrômio de Masson
Foto 5.
Aumento de 400 X espessamento intimal de artéria pulmonar apontado na seta –
coloração HE
Foto 6.
Aumento de 400 X faveolamento pulmonar (honeycomb) com coloração tricrômio
de Masson
Foto 7.
Aumento de 400 X espessamento intimal de artéria pulmonar – coloração
tricrômio de Masson
Foto 8.
Aumento de 400 X do interstício pulmonar com coloração tricrômio de Masson
Foto 9.
Imagem de fragmento pulmonar visto com lupa – distribuição heterogênea
característica da pneumonia intersticial usual (PIU).
Anexos
51
Foto 1. Fotomicrografia de biópsia pulmonar mostrando faveolamento na porção
cortical do pulmão (seta) e, na medular, área de parênquima normal.
Foto 2. Visão videotoracoscópica do grampeamento cirúrgico no transoperatório de uma
biópsia de um segmento pulmonar.
Anexos
52
Foto 3. Visão videotoracoscópica do grampeamento cirúrgico no transoperatório de
uma biópsia após a retirada do segmento pulmonar.
Foto 4. Aumento de 400 X do foco fibroblástico com coloração tricrômio de Masson.
Anexos
53
Foto 5. Aumento de 400 X espessamento intimal de artéria pulmonar apontado na seta
– coloração HE.
Foto 6. Aumento de 400 X faveolamento pulmonar (honeycomb) com coloração
tricrômio de Masson.
Anexos
54
Foto 7. Aumento de 400 X espessamento intimal de artéria pulmonar – coloração
tricrômio de Masson.
Foto 8. Aumento de 400 X do interstício pulmonar com coloração tricrômio de Masson.
Anexos
55
Foto 9. Imagem de fragmento pulmonar visto com lupa – distribuição heterogênea
característica da pneumonia intersticial usual (PIU).
Referências Bibliográficas
56
7 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Andrews NC, Klassen KP. "Eight years' experience with pulmonary biopsy." J Am Med
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Ayed AK. Video-assisted thoracoscopic lung biopsy in the diagnosis of diffuse interstitial
lung disease. A prospective study. J Cardiovasc Surg (Torino) 2003;44(1):115-8.
Bensard DD, McIntyre RC Jr, et al. Comparison of video thoracoscopic lung biopsy to
open lung biopsy in the diagnosis of interstitial lung disease. Chest 1993;103(3):765-70.
Berbescu EA, Katzenstein AL et al. "Transbronchial biopsy in usual interstitial
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Abstract
Objective: To analyze the histopathology differences between the pulmonary lobes
submitted to surgical biopsy in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Methods:
Sixteen patients with usual interstitial pneumonia and concordant biopsies of two
distinct lobes (the middle lobe or the lingula) were included in this study.
Semiquantitative techniques were used in the histological evaluation of fragments of
different lobes of the lung. A score was applied for the evaluation of usual interstitial
pneumonia. Results: A greater incidence of fibroblastic foci was found in the left inferior
lobe, and a greater mean volume of pulmonary fragments was obtained from the middle
lobe. No significant difference was found in variables related to disease staging, no
matter what was the pulmonary lobe. Conclusion: There is no reason to despise the
middle lobe and the lingula in the histopathological investigation of interstitial diseases
of the lung, especially the idiopathic pulmonary fibrosis.
Key-words: Interstitial lung disease, thoracic surgery; lung fibrosis; pathology, thoracic
surgery, video-assisted.
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Apêndice
Graduação Histopatológica na Pneumonia Intersticial Usual
Ausente Ocasional < 25% 25 - 49% 50 - 75% > 75%
- Extensão da celularidade
(células inflamatórias) na
parede alveolar:
- Intensidade da
celularidade no mesmo
local:
- Metaplasia alveolar dos
espaços aéreos, incluindo
honeycomb:
- Descamação alveolar:
- Tecido conjuntivo jovem
intersticial (foco
fibroblástico):
- Fibrose intersticial
(incluindo honeycomb e
focos fibroblásticos):
- Cistos de honeycomb:
- Hiperplasia de músculo
liso no estroma:
- Espessamento miointimal:
Planilhas de Graduação
Lâmina Celularidade
Intensidade
da Cel.
Metaplasia
Alveolar
Descamação
Foco
Fibroblástico
Fibrose
Intersticial
Cistos
Hiperplasia
ML
Esp.
Miointimal
Tec. Granulação
VA
Granulação
EA
Inflamação
de Parede
Fibrose de
parede
B03-22612(LM) 50-75% 50-75% 25-49% 25-49% <25% >75% 50-75% 25-49% 25-49% PRESENTE AUSENTE PRESENTE PRESENTE
B03-22613(LID) 25-49% 25-49% 50-75% <25% <25% 50-75% 50-75% 25-49% 25-49% PRESENTE AUSENTE PRESENTE PRESENTE
B98-1532(LIG) <25% <25% 25-49% 25-49% 25-49% 25-49% <25% <25% 25-49% PRESENTE AUSENTE PRESENTE PRESENTE
B98-1533(LIE) <25% <25% 25-49% 50-75% 25-49% 25-49% <25% 25-49% 25-49% PRESENTE PRESENTE AUSENTE PRESENTE
B99-10271(LM) 25-49% 25-49% <25% 25-49% <25% 25-49% <25% OCASIONAL 25-49% PRESENTE AUSENTE PRESENTE PRESENTE
B99-10272(LID) <25% 25-49% <25% 25-49% <25% <25% <25% OCASIONAL 25-49% PRESENTE AUSENTE PRESENTE PRESENTE
B04-8496(LM) 25-49% 50-75% <25% <25% <25% 25-49% <25% OCASIONAL 25-49% PRESENTE AUSENTE PRESENTE PRESENTE
B04-8497(LID) 25-49% 50-75% <25% 25-49% <25% <25% OCASIONAL OCASIONAL 25-49% PRESENTE AUSENTE PRESENTE PRESENTE
B05-27044(LIE) 50-75% 25-49% 50-75% 25-49% 25-49% 50-75% 50-75% 25-49% 50-75% PRESENTE AUSENTE PRESENTE PRESENTE
B05-27045(LIG) 50-75% 25-49% 25-49% <25% <25% 50-75% 50-75% 50-75% 50-75% PRESENTE AUSENTE PRESENTE PRESENTE
B00-28A(LID) 50-75% 25-49% 50-75% 25-49% <25% 50-75% 25-49% 25-49% 25-49% PRESENTE AUSENTE PRESENTE PRESENTE
B00-28B(LM) <25% <25% OCASIONAL <25% OCASIONAL <25% OCASIONAL OCASIONAL OCASIONAL AUSENTE AUSENTE AUSENTE PRESENTE
B97-8997A(LIG) <25% <25% OCASIONAL OCASIONAL OCASIONAL <25% OCASIONAL OCASIONAL <25% PRESENTE PRESENTE PRESENTE PRESENTE
B97-8997B(LIE) 25-49% <25% <25% 25-49% <25% 25-49% <25% <25% <25% PRESENTE PRESENTE PRESENTE PRESENTE
B98-349A(LIG) <25% <25% OCASIONAL 25-49% OCASIONAL 25-49% OCASIONAL OCASIONAL <25% PRESENTE PRESENTE PRESENTE PRESENTE
B98-349B(LIE) 25-49% 25-49% OCASIONAL <25% <25% <25% OCASIONAL OCASIONAL <25% PRESENTE AUSENTE PRESENTE PRESENTE
B96-17242A(LIE) 25-49% 50-75% 25-49% 25-49% 25-49% 50-75% 50-75% <25% 25-49% PRESENTE AUSENTE PRESENTE PRESENTE
B96-17242B(LIG) 25-49% 50-75% 25-49% 25-49% 50-75% >75% 50-75% 25-49% 25-49% PRESENTE AUSENTE PRESENTE PRESENTE
B03-21610A(LIE) <25% <25% OCASIONAL <25% 50-75% <25% <25% OCASIONAL <25% PRESENTE AUSENTE PRESENTE PRESENTE
B03-21610B(LIG) 25-49% 25-49% OCASIONAL 25-49% 25-49% 25-49% <25% <25% <25% PRESENTE AUSENTE PRESENTE PRESENTE
B03-1420A(LM) <25% <25% AUSENTE OCASIONAL OCASIONAL OCASIONAL AUSENTE AUSENTE AUSENTE AUSENTE AUSENTE AUSENTE AUSENTE
B03-1420B(LID) 25-49% <25% OCASIONAL <25% <25% <25% OCASIONAL OCASIONAL 25-49% PRESENTE AUSENTE PRESENTE PRESENTE
B03-529A(LID) 50-75% 50-75% 25-49% <25% <25% 25-49% 25-49% <25% 25-49% PRESENTE PRESENTE PRESENTE PRESENTE
B03-529B(LM) 25-49% 25-49% <25% <25% <25% 25-49% 25-49% 25-49% 25-49% PRESENTE AUSENTE PRESENTE PRESENTE
B01-16296A(LM) 25-49% 25-49% <25% 25-49% <25% 25-49% <25% 25-49% 25-49% PRESENTE AUSENTE PRESENTE PRESENTE
B01-16296B(LID) 25-49% 50-75% 25-49% 25-49% <25% 50-75% 25-49% 25-49% 50-75% PRESENTE AUSENTE PRESENTE PRESENTE
B97-6015(LIG) 25-49% 25-49% <25% <25% 25-49% 25-49% <25% <25% 25-49% PRESENTE PRESENTE PRESENTE PRESENTE
B97-6006(LIE) 25-49% 50-75% 50-75% 25-49% 25-49% 50-75% 50-75% 25-49% 50-75% PRESENTE AUSENTE PRESENTE PRESENTE
B97-18607A(LIE) 25-49% 25-49% <25% <25% 25-49% 25-49% <25% 25-49% 50-75% PRESENTE AUSENTE PRESENTE PRESENTE
B97-18607B(LIG) <25% 25-49% 25-49% 25-49% 50-75% 50-75% OCASIONAL 25-49% 50-75% PRESENTE AUSENTE PRESENTE PRESENTE
B99-19822(LID) 25-49% 25-49% OCASIONAL <25% <25% 50-75% OCASIONAL 25-49% 25-49% PRESENTE AUSENTE PRESENTE PRESENTE
B99-19823(LM) 50-75% 25-49% <25% <25% <25% 50-75% <25% 50-75% 25-49% PRESENTE AUSENTE PRESENTE PRESENTE
Planilha de pacientes
AJB B97-6006 / 6015 75 LIE + LINGULA
AEV B00-028 A/B 61 LM + LID
CTS B98-349 A/B 31 LIE + LÍNGULA
ENP B03-22612 / 22613 45 LM + LID
GH B99.19823 / 19822 69 LM + LID
JD B97-18607 A/B 62 LIE + LÍNGULA
MCN B01-16296 A/B 42 LM + LID
MSS B03.01420 A/B 46 LM + LID
MTF B98-1532 / 1533 64 LINGULA + LIE
NFT B97-8997 A/B 56 LIE + LINGULA
NDS B03-00529 A/B 54 LID + LM
RAA B03-21610 A/B 61 LIE + LÍNGULA
SGF B05-27044 / 27045 62 LIE + LINGULA
VCG B99-10271 / 10272 51 LM + LID
VP B04-8497 / 8496 41 LID + LM
WML B96-17242 A/B 68 LINGULA + LIE
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