( PDF ) Cefaléias primárias e síndrome metabólica em crianças e adolescentes obesos

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Barbara Gomes

CEFALÉIAS PRIMÁRIAS E SÍNDROME METABÓLICA

EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES OBESOS

Mestranda: Barbara Guiomar Sales Gomes da Silva

Recife 2008

Dissertação de Mestrado apresentada ao

Colegiado do Curso de Mestrado em

Neuropsiquiatria e Ciências do Comportamento

da Universidade Federal de Pernambuco,

orientada pelo Prof. Dr. Marcelo Moraes

Valença, para obtenção do grau de mestre em

Neuropsiquiaria, com área de atuação em

Neurociências.

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Silva, Bárbara Guiomar Sales Gomes da

Cefaléias primárias e síndrome metabólica em

crianças e adolescentes obesos / Bárbara Guiomar

Sales Gomes da Silva . – Recife: O Autor, 2008.

129 folhas. il: quadros.

Dissertação (mestrado) –

Universidade Federal

de Pernambuco. CCS.

Neuropsiquiatria e Ciências do

Comportamento, 2008.

Inclui bibliografia, anexos e apêndices.

1. Cefaléia – Obesidade – Crianças e Adolescentes.

I.Título.

616.831-009.7 CDU (2.ed.) UFPE

616.849 1 CDD (22.ed.) CCS2008-115

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO

REITOR

Prof. Dr. Amaro Henrique Pessoa Lins

VICE-REITOR

Prof. Dr. Gilson Edmar Gonçalves e Silva

PRÓ-REITOR DA PÓS-GRADUAÇÃO

Prof. Dr. Celso Pinto de Melo

CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

DIRETOR

Prof. Dr. José Thadeu Pinheiro

CURSO DE MESTRADO EM NEUROPSIQUIATRIA E CIÊNCIAS DO COMPORTAMENTO

Prof. Dr. Everton Botelho Sougey

MESTRADO EM NEUROPSIQUIATRIA

Corpo Docente

Prof. Dr. Marcelo Moraes Valença

Prof. Dr. Everton Botelho Sougey

Prof. Dr. Gilson Edmar Gonçalves Silva

Prof. Dr. Hildo Rocha Cisne de Azevedo Filho

Prof. Dr. Luis Ataíde Junior

Profa. Dra. Maria Lúcia Bustamente Simas

Prof. Dr. Murilo Duarte da Costa Lima

Prof. Dr. Othon Coelho Bastos Filho

Prof. Dr. Raul M. de Castro

Profa. Dra. Sheva Maria da Nóbrega

Prof. Dr. Wilson Farias da Silva

Profa. Dra. Belmira Lara da Silveira Andrade da Costa

Prof. Dr. João Ricardo Mendes de Oliveira

Profa. Dra. Maria Carolina Martins de Lima

Dedicatória e agradecimentos

Dedico a meu filho, Caio, que me traz tanta alegria e me faz muito

feliz. Para você, meu bebê, que mesmo antes de nascer já teve que

conviver com esta dissertação.

Agradeço ao meu marido, Leonardo, pelo apoio e dedicação, carinho,

amor e tranqüilidade que me passa todos os dias. Obrigada por sempre

achar que tudo vai dar certo.

Aos meus pais, Roberto e Paz, sempre tão companheiros, me

ajudando em cada passo da minha vida.

A Dr. Marcelo Valença, meu orientador, pelo apoio, incentivo,

entusiasmo e dedicação. Obrigada por fazer de mim uma pesquisadora e

não me deixar desistir.

À Prof

Maria Cristina Raposo, minha professora de Bioestatística,

por ter me ajudado com a análise estatística ensinando-me em cada ponto.

Muito obrigada pela sua disponibilidade tão amiga.

À minha amiga, mentora e incentivadora, Dra Jacqueline Araújo, por

se interessar e dar valor ao meu trabalho. Obrigada, minha amiga, por

tudo.

Aos meus pacientes e seus pais, que responderam ao questionário

com tanta paciência.

A todos os amigos da pós-graduação em Neuropsiquiatria pela

companhia e ajuda nesta aventura.

RESUMO

Cefaléias Primárias e síndrome metabólica em crianças e adolescentes obesos.

Autora: Barbara Guiomar Sales Gomes da Silva

Objetivo: Migrânea e obesidade são distúrbios altamente prevalentes na população geral, mas pouco se

sabe sobre sua associação. A obesidade e a migrânea, particularmente a migrânea com aura, são

fatores de risco para acidente vascular cerebral e doenças cardiovasculares, como angina e infarto do

miocárdio e a obesidade parece interferir na história natural da migrânea. O objetivo deste estudo é

avaliar a associação entre obesidade e cefaléias primárias em crianças e adolescentes, estimando a

influência da síndrome metabólica nesta associação.

Métodos: Foram realizados dois estudos. O primeiro foi um artigo de revisão por pesquisa de dados do

Pubmed onde foram utilizadas as palavras “headache” e “obesity”. O segundo foi um estudo caso-

controle em que foram avaliados os pacientes com obesidade ou sobrepeso com idade entre 4 e 16 anos

que se apresentaram nos ambulatórios de Endocrinologia Pediátrica do Hospital das Clínicas da UFPE e

da Policlínica Santa Clara no Recife, durante o período de maio a dezembro de 2007. Foram feitas

medidas de peso, altura, pressão arterial, cálculo do índice de massa corpórea (IMC), medida de cintura

abdominal e dosagem dos níveis séricos de glicose e lípides em jejum, além de entrevista sobre cefaléia

de acordo com os critérios da International Headache Society.

Resultados: Na pesquisa de dados do Pubmed foram encontrados 269 artigos, porém apenas 9 estudos

avaliaram a associação entre obesidade e cefaléia. No segundo estudo, cento e quarenta e sete

pacientes foram avaliados. Entre estes, 63 (42,9%) eram meninos e 84 (57,1%) eram meninas. A idade

média dos participantes foi de 9,9 anos (variando de 4 a 16 anos). Trinta e sete pacientes (25,2%) tinham

o IMC normal, 33 (22,4%) foram considerados com sobrepeso e 77 (52,4%) eram obesos. A cefaléia

esteve presente em 65 pacientes (44,2%) e houve uma tendência de aumento da prevalência de cefaléia

com o aumento do nível do IMC, sendo de OR = 1,0 nos pacientes com peso normal, OR = 1,35 nos

pacientes com sobrepeso e OR= 2,25 nos obesos (p=0,04156) utilizando o teste do chi-quadrado para

tendências. O diagnóstico de Síndrome Metabólica foi estabelecido em 25 pacientes (24,8%) e esta teve

presença significativa nos pacientes obesos (p < 0,0001). Pacientes com síndrome metabólica não

apresentaram prevalência mais alta de cefaléia quando comparados àqueles sem este diagnóstico e não

foi encontrada correlação entre a presença de cefaléia e cada componente desta síndrome quando

avaliados separadamente.

Conclusão: A prevalência de cefaléia aumenta de acordo com o IMC em crianças e adolescentes e não

há influência da síndrome metabólica ou de suas características, quando avaliadas separadamente, na

associação entre obesidade e cefaléia nesta faixa etária.

Palavras-chave: obesidade. Cefaléia. “Síndrome metabólica”. Crianças e adolescentes. IMC.

ABSTRACT

Primary headaches and metabolic syndrome in obese children and adolescents

Author: Barbara Guiomar Sales Gomes da Silva

Objective: Migraine and obesity are highly prevalent disturbs in general population, but little is known

about their association. Obesity and migraine, especially migraine with aura, are risk factors for stroke and

cardiovascular diseases, like angina and myocardial infarct, and obesity appears to interfere in the natural

history of migraine. The objective of the present study is to assess the association between obesity and

primary headaches in children and adolescents as well as to evaluate the influence of the metabolic

syndrome in this association.

Methods: This paper contains two studies. The first one was a review article realized based on Pubmed

search using the keywords “headache” and “obesity”. The second was a case-control study was done

evaluating normal weight, overweight and obese patients with ages ranging from 4 to 16 years old who

present in the Pediatric Endocrinology clinic of Hospital das Clínicas and Policlínica Santa Clara, both in

Pernambuco, Brazil, between May and December of 2007. Measures of body weight, height, arterial

tension and abdominal circumference were done, calculation of body mass index (BMI), and dosages of

fasting serum glucose and lipids, together with an interview about headache fulfilling the International

Headache Society criteria.

Results: In the Pubmed search, 269 articles were found, but only nine studies focused in the association

between headache and obesity. In the second study, one hundred and forty seven children and

adolescents (57,1% females), mean age 9.9 years old, were assessed. Thirty seven (25.2%) subjects

were of normal weight, 33 (22.4%) were overweight (BMI >85

and < 95

percentile for age and gender )

and 77 (52.4%) were obese (BMI > 95

percentile). Headache was reported in 65 (44.2%) subjects and

there was a tendency of higher prevalence with higher BMI. Comparing with the normal weight group, the

prevalence was higher in overweight children (OR = 1.3) and even higher in the obese group (OR= 2.25)

using Chi-square for tendencies (p=0.046). Metabolic syndrome was found in 25 patients (24.8%) with

statistical significance in obese (p<0.0001). Patients with metabolic syndrome did not have higher

prevalence of headache comparing with subjects without this diagnosis and was not found correlation

between the presence of headache and each of the features of the syndrome when evaluated separately.

Conclusion: The prevalence of headache increases with higher BMI in children and adolescents and

there is no influence of any feature of the metabolic syndrome in the association between obesity and

headache at this age.

Keywords: Obesity. Headache. “Metabolic Syndrome”. Children and adolescents. BMI

SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO..........................................................................................................9

Referências bibliográficas.......................................................................................12

2. ARTIGO 1...............................................................................................................13

Cefaléias primárias em pacientes obesos

Resumo......................................................................................................................13

Abstract.....................................................................................................................14

Introdução.................................................................................................................15

A obesidade e a síndrome metabólica...................................................................15

Cefaléias primárias...................................................................................................17

Cronificação da cefaléia ..........................................................................................21

Associação entre obesidade e cefaléia ..................................................................22

Obesidade e cefaléia em crianças...........................................................................34

Mecanismos de associação entre cefaléia e obesidade .......................................36

Associação entre cefaléia e doenças cardiovasculares .......................................43

Intervenção................................................................................................................49

Referências bibliográficas.......................................................................................53

3. ARTIGO 2...............................................................................................................72

Cefaléias primárias e síndrome metabólica em crianças e adolescentes obesos

Resumo......................................................................................................................72

Abstract.....................................................................................................................73

Introdução.................................................................................................................74

Material e métodos ...................................................................................................77

Resultados ................................................................................................................80

Discussão..................................................................................................................88

Referências ...............................................................................................................98

6. APÊNDICE............................................................................................................106

Projeto .....................................................................................................................107

Questionário............................................................................................................119

Termo de consentimento livre e esclarecido.......................................................121

Quadro 1: dados antropométricos e bioquímicos dos pacientes estudados....123

Quadro 2: características das cefaléias dos pacientes

estudados......................126

6. ANEXO...............................................................................................................128

Carta de aprovação do comitê de ética ................................................................128

Regras para referências bibliográficas da revista Cephalalgia...........................129

Introdução

A obesidade modifica a história natural da migrânea (Scher et al, 2003). Em um

estudo de 2003, Scher e colaboradores (Scher et al, 2003) evidenciaram que indivíduos

com cefaléia episódica e obesidade desenvolvem cefaléia crônica diária em uma taxa

de mais de 5 vezes em relação a indivíduos com peso normal. Um grande estudo cross-

seccional, populacional, confirmou a associação entre obesidade e cefaléia crônica

diária, e sugeriu que essa associação foi relativamente específica para migrânea

crônica, mas não para cefaléia do tipo tensional crônica (Bigal et al, 2006b). Entre

indivíduos com migrânea episódica, a prevalência de migrânea episódica não variou

significativamente com o índice de massa corporal (IMC), sugerindo que a obesidade

não está associada à migrânea em si (Bigal et al, 2006a), no entanto, migranosos com

elevado IMC tiveram episódios mais freqüentes de cefaléia e maiores níveis de

incapacidade relacionada à cefaléia.

Juntos, esses estudos (Scher et al, 2003; Bigal et al, 2006a; Bigal et al, 2006b)

sugerem o seguinte: 1) migrânea e obesidade não são co-mórbidas, pois prevalência

de migrânea na população não varia, significativamente, em função do IMC; 2)

Obesidade está, significativamente, associada com o número de dias com cefaléia por

mês entre migranosos, particularmente para cefaléia muito freqüente (10 a 14 dias por

mês), mesmo após ajuste de co-variáveis; 3) O IMC também foi associado com a

intensidade das crises, a percepção de que pioram com a atividade física e com a

incapacidade relacionada à migrânea; 4) Finalmente, o IMC influencia alguns sintomas

associados, como foto e fonofobia, mas não náusea, e não parece ter influência sobre a

presença ou não de aura. Concluindo, apesar de não ser co-mórbida com migrânea, é

demonstrado que obesidade está associada com a freqüência e intensidade da dor e

com algumas características clínicas da migrânea (Bigal et al, 2006a).

Scher e colaboradores (Scher et al, 2005) demonstraram ainda que adultos

migranosos, particularmente aqueles com aura, têm um perfil para doença

cardiovascular de maior risco do que adultos sem migrânea. O mecanismo preciso pelo

qual a migrânea com aura pode levar a eventos vasculares isquêmicos é atualmente

desconhecido e provavelmente complexo (Kurth, 2007).

Obesidade é caracterizada atualmente como um estado de inflamação sistêmica,

crônica, de baixo grau (Weyer et al, 2002). Biomarcadores de inflamação, como a

contagem de leucócitos, fator de necrose tumoral-α (TNF-α), interleucina-6 (IL-6) e

proteína-C reativa, estão aumentados na obesidade e são associados com a resistência

insulínica, predizendo o desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2 e doença

cardiovascular (4). O adipócito é um participante ativo na geração do estado

inflamatório da obesidade. Adipócitos secretam uma variedade de citocinas que

promovem inflamação. Ainda, estudos recentes sugerem que obesidade está associada

com um aumento de macrófagos do tecido adiposo, que também participam do

processo inflamatório através da elaboração de citocinas. Tem sido sugerido

recentemente que um melhor entendimento do papel do tecido adiposo na ativação das

vias da inflamação pode sugerir novos tratamentos e estratégias preventivas que

objetivam reduzir a morbidade e mortalidade associada à obesidade. Isto pode ser

particularmente importante para a migrânea, que está associada com inflamação

neurovascular (Stang et al, 2005; Beda et al, 2005).

Apenas um estudo avaliou a associação entre obesidade e cefaléia em crianças

e adolescentes. Pinhas-Hamiel e colaboradores (Pinhas-Hamiel et al, 2008)

evidenciaram que meninas obesas tiveram quase quatro vezes mais risco de sofrer de

cefaléias quando comparadas com meninas de peso normal, após ajustadas para a

idade e presença de PA elevada.

Ainda não foi avaliada a presença de cefaléia em relação aos fatores de risco

cardiovasculares da síndrome metabólica em crianças e adolescentes.

Nesta dissertação foram incluídos dois artigos: o primeiro, um artigo de revisão,

intitulado “Cefaléias primárias em pacientes obesos” compreende uma revisão da

literatura mostrando a associação entre obesidade e cefaléia nos diversos estudos já

publicados, mostrando que a obesidade modifica a história natural da migrânea. O

segundo, um artigo original, sob o título “Cefaléias primárias e Síndrome Metabólica em

Crianças e Adolescentes Obesos”, consiste de um estudo caso-controle, com o objetivo

de avaliar a associação entre cefaléia e obesidade em crianças e adolescentes e

estudar a influência da síndrome metabólica nesta associação. Com os resultados

espera-se levar o endocrinologista a valorizar a presença de cefaléia no

acompanhamento de rotina do paciente obeso, e ao neurologista a valorizar a

obesidade no acompanhamento de rotina das crianças com cefaléia.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS*

Beda RD, Gill EA Jr. Patent foramen ovale: does it play a role in the pathophysiology

of migraine headache? Cardiol Clin 2005; 23:91-96.

Bigal ME, Lieberman JN, Lipton RB. Obesity and migraine. A population study.

Neurology 2006a; 66: 545-550.

Bigal ME, Lipton RB. Obesity is a risk factor for transformed migraine but not chronic-

tension type headache. Neurology 2006b; 67:252-257.

Kurth T. Migraine and ischemic vascular events. Cephalalgia 2007; 27: 967-975.

Pinhas-Hamiel O, Frumin K, Gabis L, Mazor-Aronovich K, Modan-Moses D,

Reichman B e Lerner-Geva L. Headaches in overweight children and adolescents

referred to a tertiary-care center in Israel. Obesity (Silver Spring) 2008; 16 (3):659-

663.

Stang PE, Carson AP, Rose KM, Mo J, Ephross SA, Shahar E, Szklo M. Headache,

cerebrovascular symptoms, and stroke. The Atherosclerosis Risk in Communities

Study. Neurology 2005; 64:1573-7.

Scher AI, Stewart WF, Ricci JA, Lipton RB. Factors associated with the onset and

remission of chronic daily headache in a populational-based study. Pain 2003;

106:81-9.

Scher AI, Terwindt GM, Picavet HSJ, Verschure WMM, Ferrari MD, Launer LJ.

Cardiovascular risk factors and migraine. The GEM population-based study.

Neurology 2005; 64: 614-620.

Weyer C, Yudkin JS, Stehouwer CD, Schalkwijk CG, Pratley RE, Tataranni PA.

Humoral markers of inflammation and endothelial dysfunction in relation to adiposity

and in vivo insulin action in Pima Indians. Atherosclerosis 2002; 161: 223-242.

* as referências estão citadas no texto de acordo com o sistema Harvard, e listadas pela norma

Vancouver, similar à revista Cephalalgia

Artigo 1

Cefaléias primárias em pacientes obesos

RESUMO

Migrânea e obesidade são distúrbios altamente prevalentes na população geral, mas

pouco se sabe sobre sua associação. A obesidade e a migrânea, particularmente a migrânea

com aura, são fatores de risco para o acidente vascular cerebral e para as doenças

cardiovasculares, como angina e infarto do miocárdio, e a obesidade parece interferir na história

natural da migrânea.

O objetivo deste estudo foi revisar a literatura referente à associação entre cefaléia e

obesidade em adultos e crianças, comparando com nossa experiência recente na avaliação de

pacientes obesos.

Este artigo de revisão foi realizado por uma pesquisa de dados do Pubmed onde foram

utilizadas as palavras-chave “headache” e “obesity” sendo encontrados 269 artigos, porém

apenas 9 estudos avaliaram a associação entre obesidade e cefaléia e são analisados nesta

revisão.

Obesidade tem um papel importante na resistência insulínica ou “síndrome metabólica”,

que inclui hiperinsulinemia, hipertensão arterial, hiperlipidemia, risco aumentado para diabetes

mellitus tipo 2 e aumento do risco para doença cardiovascular aterosclerótica. A síndrome

metabólica é um estado pró-inflamatório e pró-trombótico que pode contribuir para o

desenvolvimento e progressão da cefaléia. Pouco se sabe sobre a prevalência de obesidade e

síndrome metabólica na infância.

Apesar de evidências sugerirem que obesidade é um fator de risco modificável para a

progressão da migrânea, ainda não é conhecido se a perda de peso está relacionada com a

redução da freqüência de cefaléia.

Palavras-chave: Obesidade, cefaléia.

ABSTRACT

Migraine and obesity are highly prevalent disturbs in general population, but little

is known about their association. Obesity and migraine, especially migraine with aura,

are risk factors for stroke and cardiovascular diseases (i.e. angina and myocardium

infarct), and obesity seems to interfere in the natural history of migraine. Migraine is a

chronic disease with episodic manifestations, but might be progressive in some

individuals.

This review article was realized based on a Pubmed search using the key words

“headache” and “obesity”. Two-hundred and sixty nine articles were found, but only 9

studies focused in the association between headache and obesity as the primary

outcome and are described in this review.

Obesity has an important place on insulin resistance or “metabolic syndrome”,

which includes hiperinsulinemia, hypertension, hiperlipidemia, elevated risk for diabetes

mellitus type 2 and increased risk for atherosclerotic cardiovascular disease. The

metabolic syndrome is a pro-inflammatory and pro-thrombotic state that can contribute

to the development and progression of headache. Little is known about the prevalence

of obesity and metabolic syndrome in childhood because of the limited number of

studies, the many definitions used and the different ages studied, which makes difficult

to make comparisons between then.

Although evidences suggest that obesity is a modifiable risk factor for migraine

progression, it is still not known if losing weight is related to reduction in the frequency of

headache.

Keywords: Obesity, headache.

INTRODUÇÃO

Migrânea e obesidade são distúrbios altamente prevalentes na população geral

(Bigal et al, 2006a; Bigal et al, 2006b), mas pouco se sabe sobre sua associação

(Mattson, 2007; Peres et al, 2005). Migrânea afeta 12% dos adultos nos Estados

Unidos (EUA) (Lipton et al, 2001), enquanto resultados do National Health and Nutrition

Examination Survey indicam que, estimadamente, 64% dos adultos nos EUA estão com

sobrepeso ou são obesos (National Center for Chronic Disease Prevention, 2008).

Migrânea e obesidade são doenças incapacitantes, em que a predisposição

biológica é marcante, mas a influência ambiental é igualmente importante (Goadsby et

al, 2002b; Bigal et al, 2007a; Bigal et al, 2007b).

As inter-relações entre a cefaléia e a obesidade são complexas e podem, ainda,

ser só especulativas (Bigal et al, 2006c) A interligação potencial entre estas duas

doenças tem sido objeto de recente interesse por diversas razões (Nieri e Bigal, 2007).

Primeiramente, a obesidade e a migrânea, particularmente a migrânea com aura, são

fatores de risco para o acidente vascular cerebral (AVC) e para as doenças

cardiovasculares, como angina e infarto do miocárdio (Kruit et al, 2004; Kurth et al,

2006). Segundo, drogas frequentemente usadas para o tratamento da migrânea têm

ação sobre o índice de massa corpórea (IMC); entre os efeitos colaterais mais comuns

dos medicamentos preventivos para a migrânea encontra-se o ganho ou a perda de

peso. Terceiro, e talvez mais importante, a obesidade parece interferir na história

natural da migrânea (Scher et al, 2003).

Observações clínicas e empíricas de pacientes com cefaléia levaram alguns a

propor uma relação entre o aumento do IMC e o aumento da freqüência de cefaléia

(Nicholson e Bigal, 2008).

A obesidade e a síndrome metabólica

Obesidade é definida como um IMC (peso, em quilos, dividido pelo quadrado da

altura, em metros) maior ou igual a 30 kg/m2 em adultos, ou acima do percentil 95 para

idade e gênero em crianças (Peres et al, 2005).

Nas últimas décadas, a prevalência de obesidade e sobrepeso tem crescido a

proporções epidêmicas, variando de 7% na França para 32,8% no Brasil (Filozof et al,

2001). Um total de 65% dos adultos e 16% de adolescentes nos EUA está acima do

peso (Ogden et al, 2002; National Center for Chronic Disease Prevention, 2008; Filozof

et al, 2001). Ainda, nos últimos 20 anos tem ocorrido um aumento dramático na

prevalência de obesidade nos EUA. Em 1991, apenas quatro estados americanos

tinham prevalência de obesidade de 15 a 19%. Já em 2003, 15 estados tinham

prevalência entre 15-19%, 31 com taxas de 20-24% e quatro com taxas maiores que

25% (National Center for Chronic Disease Prevention, 2008).

Em crianças e adolescentes, a prevalência de obesidade continua a crescer

(Pinhas-Hamiel et al, 2008). Em 2004, 17,1% das crianças e adolescentes americanos

tinham sobrepeso (Ogden et al, 2006) A obesidade na infância é associada ao

desenvolvimento de várias complicações sérias incluindo o diabetes mellitus tipo 2,

hipertensão, dislipidemia, esteato-hepatite não-alcoólica, problemas ortopédicos, apnéia

do sono e pseudotumor cerebral (Barlow et al, 2006).

Como tendência secular, sobrepeso e obesidade deixaram de ser sinal de saúde

e prosperidade para serem considerados doença grave e multifacetada, de genética

complexa e elevada morbi-mortalidade, além de fator de risco para outras doenças

(Nieri e Bigal, 2007).

Obesidade é um grande problema de saúde pública, contribuindo para aumentar

a morbidade e mortalidade e é agora tão comum na população mundial que está

começando a ocupar o lugar da desnutrição e doenças infecciosas como o maior

contribuidor para problemas de saúde (Peres et al, 2005).

A obesidade atingiu proporções epidêmicas globalmente (World Health

Organization, 2008) e, juntamente com os problemas de saúde que a acompanham,

traz impacto econômico significativo no sistema de saúde, contando por 9,1% do total

de gastos americanos em 1998 e atingindo 92,6 bilhões de dólares em 2002

(Finkelstein et al, 2003).

Obesidade e sobrepeso são associados com aumento da mortalidade geral,

assim como várias condições crônicas, incluindo diabetes mellitus, doença

cardiovascular, câncer, osteoartrite, doença do refluxo gastro-esofágico, lombalgia e

distúrbios respiratórios do sono (Kopelman, 2000). Obesidade é co-mórbida com várias

síndromes dolorosas crônicas e está relacionada com maior gravidade da dor e

refratariedade ao seu tratamento (Barofsky et al, 1997; Lean et al, 1999; Marcus, 2004;

Fontaine et al, 1996). Do ponto de vista preventivo é importante afirmar que a perda de

peso é seguida de melhora no funcionamento físico.

A epidemia global de obesidade resulta de uma combinação de susceptibilidade

genética, maior disponibilidade de alimentos calóricos e menor atividade física na

sociedade moderna. Obesidade não deve ser considerada apenas um problema

cosmético afetando alguns indivíduos, mas como uma epidemia que ameaça o bem

estar global (Peres et al, 2005).

Obesidade têm um papel importante na resistência insulínica ou “síndrome

metabólica”, que inclui hiperinsulinemia, hipertensão, hiperlipidemia, risco aumentado

para diabetes mellitus tipo 2 e aumento do risco para doença cardiovascular

aterosclerótica (Kelishadi, 2007; Kurth et al, 2005a; Rexrode et al, 1997). Pouco se

sabe sobre a prevalência de obesidade e síndrome metabólica na infância pelo numero

limitado de estudos, pelas várias definições utilizadas e pelas diferentes idades

estudadas, o que torna difícil a comparação entre os estudos (Kelishadi, 2007).

Cefaléias primárias

A cefaléia na infância é um sintoma de elevada prevalência, amplo espectro de

causas e dificuldades diagnósticas específicas (Arruda e Guidetti, 2007).

Em um estudo clássico conduzido por Bille (Bille,1962) na cidade de Uppsala na

Suécia foram entrevistados 8993 escolares de idades entre 7 e 15 anos de idade. O

relato de ao menos um episódio de cefaléia em 40% das crianças aos 7 anos e em 75%

dos adolescentes aos 15 anos foi documentado. Sillanpää (Sillanpää, 1976) estudou

4825 crianças com 7 anos de idade e obteve resultados semelhantes: 37,7% delas já

haviam se queixado de cefaléia ao menos uma vez e 2,7% tinham o diagnóstico de

migrânea. Ao reavaliar estas crianças aos 14 anos, encontrou uma prevalência de

cefaléia em 69% e de migrânea em 10,6%. No grupo abaixo dos 8 anos, migrânea era

mais comum em meninos do que em meninas e a prevalência muda de gênero no

grupo com mais de 8 anos.

No Brasil, Barea e colaboradores (Barea,1996), estudando 538 estudantes com

idades entre 10 e 18 anos em Porto Alegre encontrou taxas de prevalência de cefaléia

de 82,9% no último ano, 31,4% na última semana e 8,9% nas últimas 24 horas. De

acordo com a IHS-I, o diagnóstico de cefaléia do tipo tensional foi estabelecido em

72,8% e de migrânea em 9,9% dos estudantes com cefaléia.

A cefaléia do tipo tensional e a migrânea, protótipos das cefaléias primárias, são

as causas mais freqüentes de cefaléia crônica na infância e adolescência (Aromaa et al,

1998). Na literatura encontram-se também descritas outras cefaléias primárias de rara

observação na infância como a cefaléia em salvas (Maytal et al,1992), a hemicrania

paroxística crônica (Gladstein et al, 1994) e a cefaléia primária em facadas (Soriane et

al, 1996).

As cefaléias secundárias são causas raras de cefaléia crônica na infância (Gallai

et al, 1995). Gallai e colaboradores (Gallai et al ,1995) em um estudo multicêntrico de

1995 com 719 crianças reportaram diagnóstico de cefaléia secundária em apenas 1,9%

dos casos. Entre as principais causas de cefaléia secundária descritas em crianças e

adolescentes, temos traumatismos cranianos, distúrbios vasculares intracranianos, as

neoplasias intracranianas, a hipotensão liquórica, as infecções intracranianas e as

infecções não-cefálicas (Arruda e Guidetti, 2007). Arruda, em sua tese de doutorado,

identificou o tumor cerebral como causa da cefaléia em 0,7% dos casos em uma

amostra de crianças atendidas em um ambulatório especializado (Arruda, 1999).

A relação causal entre cefaléia e erros de refração na infância é citada na

literatura como um mito da oftalmologia pediátrica (Romano, 1975). Observa-se na

literatura um consenso de que os erros de refração representam uma causa rara de

cefaléia na infância (Meloff, 1973; International Headache Society, 1988).

Cefaléias primárias recorrentes representam uma afecção com prevalência alta e

em ascensão na infância (Battistella et al, 2006). Cefaléias recorrentes estão tornando-

se um foco na pediatria, mas um completo entendimento sobre elas ainda não foi

atingido (Elser e Woody, 1990; Silanpää et al, 1991).

Cefaléias recorrentes na idade pré-escolar não são raras: o início da cefaléia

ocorre antes dos 5 anos em aproximadamente 40% dos pacientes (Abu-Arafeh e

Russel, 1994), e 25% dos migranosos têm sua primeira crise no período pré-escolar

(Hernandez-Latorre e Roig, 2000).

Os critérios diagnósticos disponíveis anteriormente (International Headache

Society, 1988) para distinguir as síndromes de cefaléia primária na infância podiam não

ser apropriados em termos de sensibilidade e especificidade (Winner et al, 1995, Gallai

et al 1995, Raieli et al, 1996), e uma nova classificação foi proposta com alguns ajustes

para esta faixa etária (International Headache Society, 2004).

A sensibilidade do critério da International Headache Society de 1988 (IHS-1988)

aumenta com a idade (Battistella et al, 2006, Rasmussen et al l,1991), presumivelmente

porque esta classificação é mais especifica do que sensível para migranosos (Battistella

et al, 2006). Alguns dos parâmetros, como, por exemplo, duração das crises, era muito

restrito, tanto que na versão mais recente a duração das crises foi diminuída

(International Headache Society, 2004).

Várias formas de cefaléia (ex. cefaléia crônica diária, cefaléia do tipo tensional,

migrânea) são condições incapacitantes (Scher et al ,1998; Stewart et al , 2003) que,

comparadas com outras formas comuns de dor, produzem grande perda de tempo

produtivo na população economicamente ativa (Stewart et al, 2003). Por causa da

prevalência das diferentes formas de cefaléia variar amplamente nos diversos estudos

(ex.: 1,3 - 86% para cefaléia tipo tensional), é difícil acessar se esta prevalência de

cefaléia mudou com o tempo (Rasmussen et al ,1991b).

Migrânea é um distúrbio comum, crônico, que se apresenta com episódios de

cefaléia incapacitante recorrentes (Petelin et al, 2007). O American Migraine Study II

(Lipton et al, 2001), conduzido em 1999, estimou que uma em cada quatro residências

americanas tivesse um membro com migrânea, e que 28 milhões de residentes dos

EUA (12% dos adultos americanos) tinham migrânea grave naquele ano (Lipton et al,

2001).

A migrânea é uma doença crônica com manifestações episódicas, progressiva

apenas em indivíduos de risco, não em todos os migranosos (Nieri e Bigal, 2007). A

fisiopatologia da migrânea é complexa. Resumidamente, a migrânea é considerada

doença primária do sistema nervoso central (Goadsby et al, 2002b; Welch, 2003), com

conseqüências periféricas e vasculares (Afra et al, 1998). É uma doença familial, de

base genética (Moskowitz e Macfarlane, 1993). “Genes candidatos” codificariam um

estado de hiper-excitabilidade cerebral e desmodulação a estímulos endógenos e

exógenos (Ophoff et al, 1997). Durante a crise migranosa, a disfunção encefálica

deflagra eventos neuro-vasculares periféricos, com conseqüente ativação do sistema

trigêmino-vascular (Goadsby et al, 2002b; Afra et al, 1998; Ophoff et al, 1997,

Moskowitz, 1993).

O primeiro evento neurológico da migrânea ainda é ponto de controvérsia (se

cortical ou subcortical). Marcelo Bigal (Nieri e Bigal, 2007) considera a migrânea como

resultante de disfunção de uma área do tronco encefálico que está envolvida na

modulação da dor, no processamento sensorial, e que emite aferências crânio-

vasculares. A ativação do tronco encefálico também pode levar a modificações na

função moduladora de vias ascendentes e descendentes, as quais controlam impulsos

nociceptivos trigemino-cervicais (Welch et al, 2001; Bahra et al ,2001). A dor migranosa

é assim considerada como uma combinação entre percepção alterada (devido à

sensibilização periférica ou central) de um estímulo que usualmente não provoca dor,

assim como ativação de um mecanismo neurovascular dilatador periférico (Goadsby et

al, 2002b). Isso ocasiona subseqüente sensibilização secundária do núcleo caudal do

trigêmeo, com mecanismo retro-alimentador da dor. A depressão cortical alastrante

(para muitos o primeiro evento neurológico a acontecer nos migranosos) é

presumidamente o substrato da aura (Goadsby et al, 2002b). Na opinião de Bigal (Nieri

e Bigal, 2007), a depressão alastrante segue-se à ativação da região geradora da

migrânea, no tronco cerebral. De qualquer maneira, a depressão alastrante é, sem

dúvida alguma, algógena, diretamente podendo causar inflamação vascular meníngea e

indiretamente estimulando o núcleo caudal do trigêmeo (Welch, 2003).

A fisiopatologia da progressão da migrânea é menos compreendida. Um estudo

utilizando ressonância magnética identificou deposição de ferro na substancia cinzenta

periaquedutal em indivíduos com migrânea episódica e crônica (Welch et al, 2001). A

substância cinzenta periaquedutal é parte fundamental na modulação de vias inibitórias

descendentes e é importante no controle da dor e na analgesia endógena. Essa área

está intimamente relacionada ao núcleo caudal trigeminal e à área possivelmente

geradora da migrânea (Bahra et al, 2001; Mantyh, 1982). Alodinia, a percepção da dor

quando estímulo usualmente não-doloroso é aplicado, é relatada em cerca de 2/3 dos

indivíduos com migrânea, durante a crise (Burstein et al, 2000). Alodinia é o marcador

clínico de sensibilização no corno posterior da medula ou em núcleos sensitivos de

nervos cranianos (como o trigêmeo). Uma possibilidade é a de que, em alguns

indivíduos, episódios repetidos de sensibilização central estejam associados a dano

neuronal permanente no nível da substancia cinzenta periaquedutal, ou próximo a ela,

em uma área intimamente relacionada à geração da migrânea e à modulação da

mesma. Isso causaria redução no limiar de deflagração das crises, prejuízo da

modulação da dor, refratariedade ao tratamento agudo e progressão da doença

(Moskowitz,1993; Burstein et al, 2000; Welch, 2004).

Cronificação da cefaléia

Aproximadamente 4% da população adulta apresentam cefaléia durante 15 dias

ou mais por mês (cefaléia crônica diária) (Scher et al; 1998; Castillo et al, 1999; Hagen

et al, 2000, Lu et al, 2001). Com tratamento agressivo, incluindo internamento do

paciente para desmame de medicações e outras intervenções, cerca de metade dos

pacientes com cefaléia crônica diária remitem para menos de 15 dias com cefaléia por

mês (Scher et al, 2003).

As cefaléias crônicas diárias (CCDs) primárias, nas quais não se pôde identificar

a causa de base, são subdivididas em CCDs de longa duração (>4h por dia) ou de curta

duração (Silberstein et al, 1996). As CCDs de longa duração afetam 4% dos adultos

dos EUA (Scher et al, 1998). Os dois tipos mais freqüentes de CCD são migrânea

transformada e cefaléia do tipo tensional crônica (CTTC) (Scher et al, 1998; Spierings et

al, 2000; Castillo et al, 1999; Lu et al, 2001). A migrânea transformada (MT) se

desenvolve em migranosos cujas crises aumentam em freqüência, enquanto a CTTC

evolui da cefaléia do tipo tensional episódica (Katsarava et al, 2004).

A classificação de CCD é controversa (Bigal et al, 2006). O critério mais

amplamente aceito para CCD (Silberstein and Lipton criteria – S4) divide em 4 grupos:

migrânea transformada, CTTC, nova cefaléia persistente diária , e hemicrania contínua

(Silberstein et al, 1996). A segunda edição do International Classification of Headache

Disorders (ICHD-2) define um distúrbio análogo à MT, migrânea crônica, e apresenta

critérios para as outras CCDs (International Headache Society, 2004). Alguns autores

referem que os critérios para migrânea crônica são problemáticos e que a definição de

migrânea transformada deve ser usada (Bigal et al, 2004).

Associação entre obesidade e cefaléia

A obesidade enquanto fator de risco para CCD (Nieri e Bigal, 2007), foi

primeiramente identificada por Scher e colaboradores (Scher et al, 2003).

Em 2003, Scher e colaboradores (Scher et al, 2003) publicaram um estudo com

o objetivo de identificar fatores de risco para prevalência, incidência e remissão da CCD

na população adulta americana. Os participantes eram entrevistados duas vezes com

uma média de 11 meses de intervalo. Este estudo mostrou que, em análise univariada,

a prevalência de CCD diminuiu discretamente com a idade (p = 0,05), foi mais comum

em mulheres (OR=1,65 [1,3-2,0]) e em indivíduos previamente casados (viúvos,

divorciados, separados – OR= 1,50 [1,2-1,9]), e foi inversamente proporcional ao nível

de instrução (OR=3,56 [2,3-5,6]).

No momento da entrevista de seguimento, 91% dos controles (pacientes com

cefaléia entre duas e 104 vezes por ano) continuaram a preencher critérios de

controles, 6% progrediram para uma freqüência de cefaléia intermediária (105-179

cefaléias por ano) e 3% preencheram o critério para CCD. Em comparações

univariadas, a incidência de CCD foi significativamente associada com obesidade (OR=

5,53 [1,4-21,8]) e relato de diagnóstico de artrite (OR= 3,29 [1,03-10,5]). A obesidade foi

proeminente entre os fatores de risco para progressão. Indivíduos obesos tiveram cinco

vezes mais chance de desenvolver CCD em relação àqueles com peso normal,

enquanto pacientes com sobrepeso (índice de massa corpórea entre 25 e 30 kg/m

)

tiveram três vezes mais chance de desenvolver CCD em relação àqueles com peso

normal (Scher et al, 2003). Essa observação chamou atenção para uma possível

ligação entre obesidade e cefaléia (Horev et al, 2005). Nesse estudo longitudinal

epidemiológico, Scher e colaboradores mostraram que, no curso de um ano, 3% de

indivíduos com cefaléia episódica na população geral progrediam para CCD (Scher et

al, 2003). Os autores concluíram que a incidência de CCD em pacientes com cefaléia

episódica é de 3% ao ano (Scher et al, 1998; Scher et al, 2002; Scher et al, 2003).

Dos casos de CCD contatados no seguimento, 44% ainda relatavam 180 ou mais

cefaléias por ano, 43% relataram uma freqüência intermediária (52-179 cefaléias por

ano), e 13% relataram menos de 52 cefaléias por ano. Remissão foi positivamente

associada com maior nível educacional e era mais provável de ocorrer em mulheres

com idade mais avançada, mas não em homens (p<0,005).

Foi encontrado que controles com maior freqüência de cefaléia eram mais

predispostos a ter incidência de CCD no seguimento. A freqüência das crises

apresentou-se, por si só, como um fator de risco para cronificação (Scher et al, 2003).

Em outro estudo de Scher e colaboradores (Scher et al, 1998), também foi

demonstrado que um dos mais importantes fatores de risco para progressão da

migrânea foi a freqüência de crises de cefaléia na linha de base.

Em resumo, o estudo de Scher e colaboradores de 2003 (Scher et al, 2003)

encontrou que CCD é mais prevalente em mulheres, indivíduos com menor nível de

instrução, brancos, e naqueles que foram previamente casados. A prevalência de CCD

foi associada à obesidade e a duas condições relacionadas à obesidade, artrite e

diabetes.

Em um segundo estudo, Katsarava e colaboradores (Katsarava et al, 2004)

seguiram 532 pacientes com migrânea episódica (<15 dias/mês). Sessenta e quatro

pacientes (14%) desenvolveram CCD em um ano de seguimento (Katsarava et al,

2004).

Subsequentemente, dois grandes estudos populacionais confirmaram a

associação entre migrânea e obesidade (Bigal et al, 2006b; Bigal et al, 2006c).

O primeiro reafirmou a obesidade como fator de risco para CCD, e sugeriu que

essa associação ocorre primariamente com a migrânea crônica e não com a cefaléia do

tipo tensional crônica (CTTC) (Bigal et al, 2006c). Neste estudo, Bigal e colaboradores

(Bigal et al, 2006c) realizaram entrevistas pelo telefone de 1997 a 2000 em três áreas

metropolitanas dos EUA. Perguntas sobre cefaléia, peso e altura, intensidade da

cefaléia e incapacidade relacionada à cefaléia foram realizadas.

Os participantes foram divididos em 2 grupos:

1. Pessoas com CCD, que tinham em média 15 ou mais dias de cefaléia

por mês, com média de duração de mais de 4 horas. Os participantes

com CCD foram divididos naqueles com crises de migrânea (migrânea

transformada) e sem crises de migrânea (CTTC).

2. Controles que não tinham cefaléia ou tinham menos de 108 dias de

cefaléia no ano e não preenchiam critérios para migrânea.

História completa da cefaléia, peso e altura foram obtidos de 30.849 indivíduos,

predominantemente mulheres (61,8%) e caucasianos (64,8%). A idade variou de 18 a

89 anos (média de 38,7 anos). A maioria tinha o IMC normal (50,9%), 31,1% tinham

sobrepeso, 10,4% eram obesos e 4,4% eram obesos mórbidos. Uma pequena

proporção estava abaixo do peso (3,1%).

Cefaléia crônica diária foi diagnosticada em 1.243 indivíduos, com a prevalência

em um período de um ano de 4,1%. A prevalência de CCD foi maior em mulheres que

em homens (5,0% versus 2,1%, OR= 1,7; 95% CI=1,5 a 2,0). A prevalência não foi

diferente entre caucasianos (4,1%) e afro-americanos (3,7%) e aumentou com a idade

(3,2% naqueles com idades entre 18 e 29 anos e 4,6% nos com 60 anos ou mais).

Comparando com o grupo com peso normal (3,9%), a prevalência de CCD foi

significativamente maior em obesos [5,0% (OR=1,3; 95% CI=1,1 a 1,6)] e obesos

mórbidos [6,8% (OR=1,8; 95% CI = 1,4 a 2,2)]. Pacientes abaixo do peso (4%) e com

sobrepeso (3,8%) não foram significativamente diferentes do grupo com peso normal.

A prevalência de migrânea transformada foi de 1,3%, com forte influência do

IMC. A prevalência de migrânea transformada no grupo com peso normal foi 0,9% e

aumentou para 1,2% nos pacientes com sobrepeso [OR = 1,4 (1,1 a 1,8)], 1,6% nos

obesos [OR = 1,7 (1,2 a 2,43)], e 2,5% nos obesos mórbidos [OR = 2,2 (1,5 a 3,2)]. Os

grupos com baixo peso e com peso normal não diferiram entre si.

Cefaléia do tipo tensional crônica teve uma prevalência de 2,8%. Os efeitos do

IMC na prevalência de CTTC foram bem menos robustos. Comparando com o grupo

normal (3%), a prevalência de CTTC não foi significativamente diferente daqueles com

baixo peso (2,9%), sobrepeso (2,6%), e obesidade (3,3%). A prevalência de CTTC foi

significativamente maior nos obesos mórbidos [4,3% (OR = 1,4; 95% CI = 1,1 a 1,9)].

Em relação aos efeitos do IMC na freqüência de cefaléia e na incapacitação

devido às crises, foram avaliados os pacientes com CCD em função do IMC.

Comparados com o grupo de peso normal (36% tinham cefaléias diárias), uma

proporção significativamente alta de obesos [48,7% (OR = 1,5; 95% CI 1,1 a 2,1)] e

obesos mórbidos [51% (OR = 1,7; 95% CI 1,1 a 2,6)] tinham cefaléia diariamente. A

proporção de participantes que relataram faltar pelo menos três dias de atividades

profissionais ou acadêmicas devido à cefaléia em três meses foi significativamente

maior nos pacientes com sobrepeso, obesidade e obesidade mórbida comparados com

o grupo de peso normal.

Após ajustar pelo uso de medicação, idade, raça, nível sócio-econômico e estado

civil, evidenciou-se que CCD foi mais prevalente em obesos (OR=1,5; 95% CI 1,2 a 1,8)

e obesos mórbidos (OR =2,0; 95% CI =1,4 a 2,4).

O IMC estava associado com o diagnóstico de CCD (p< 0,001) e de migrânea

transformada (p<0,001), mas não com o diagnóstico de CTTC. Os resultados então

mostraram que obesidade era um fator de risco forte para migrânea crônica, mas não

para cefaléia do tipo tensional crônica (Nicholson e Bigal, 2008). Entre aqueles com

cefaléia do tipo tensional, o IMC só influenciou a prevalência de CTTC relativa ao grupo

com peso normal entre obesos graves (Nicholson e Bigal, 2008).

O segundo estudo (Bigal et al, 2006b) mostrou que, embora a obesidade não

seja fator de risco para migrânea (não aumente a incidência da migrânea episódica),

migranosos obesos têm crises mais freqüentes de cefaléia. Esse estudo (Bigal et al,

2006b), cross-seccional, populacional, foi conduzido para investigar a influência do IMC

na prevalência e atributos clínicos da migrânea. Foram realizadas entrevistas pelo

telefone, assistidas por computador (CATI), no período de 1997 a 2000 em três grandes

áreas metropolitanas dos EUA. A validade do CATI para o diagnóstico de migrânea foi

previamente acessada comparando o diagnóstico por telefone com um diagnóstico

independente feito por um cefaliatra. Para o diagnóstico de migrânea, o CATI tinha alta

sensibilidade (91%) e especificidade (98%) (Stewart et al, 1999; Stewart et al, 1996).

Na entrevista, era primeiro perguntado se o participante teve, pelo menos, uma

cefaléia que não fosse devido a traumatismo craniano, gripe ou ingestão de bebida

alcoólica. Depois era perguntado se eles tiveram, pelo menos, cinco cefaléias no ano

anterior. Para aqueles que responderam positivamente, eram perguntados sobre

quantos tipos de cefaléia eles tiveram e eram feitas questões sobre a cefaléia mais

intensa.

As questões incluíram todas as características diagnosticas da migrânea com ou

sem aura, como especificado pela primeira edição da International Classification of

Headache Disorders (ICHD-I) (International Headache Society, 1988). O critério para

migrânea em adultos permaneceu inalterado na segunda edição da ICHD-II

(International Headache Society, 2004). Os participantes relataram peso e altura

durante a entrevista.

A amostra consistiu em 30.215 participantes com historia completa da cefaléia e

com peso e altura. Indivíduos eram predominantemente caucasianos (65,7%) e do sexo

feminino (65%). As idades variaram entre 18 e 89 anos (média de 38,7 anos). A maioria

da amostra tinha o IMC normal (51,3%). Um total de 30,6% tinha sobrepeso, 10,4%

eram obesos e 4,6%, obesos mórbidos. A minoria dos participantes (3,1%) estava

abaixo do peso.

Pacientes com migrânea tinham uma média de 33 cefaléias por ano. Um total de

1.246 participantes que tinham 15 ou mais dias de cefaléia por mês foi excluído.

Migrânea foi diagnosticada em 3.791 indivíduos (prevalência em um ano de

12,5%). A prevalência de migrânea foi maior nos pacientes com baixo peso (15,8%) do

que nos com peso normal (13,1%; p<0,05). Em relação aos indivíduos com peso

normal, a prevalência de migrânea não foi significativamente diferente para pacientes

com sobrepeso (11,8%), obesidade (11,9%), ou obesidade mórbida (14%). Esse padrão

continuou verdadeiro após estratificação por gênero.

Apesar da prevalência de migrânea não ter aumentado em função do peso

corporal, este esteve associado a uma alta freqüência de crises. Em relação aos

pacientes com peso normal (4,4%), 5,8% dos pacientes com sobrepeso (OR=1,3; 95%

CI 1,1 a 1,9), 13,6% dos obesos (OR=2,9; 1,9 a 4,4), e 20,7% dos obesos mórbidos

(OR= 5,7; 3,6 a 8,8) tinham 10 a 15 dias de cefaléia por mês. Não foram observadas

diferenças na proporção daqueles com freqüência intermediária de crises (3 a 9 dias

por mês) em relação ao IMC.

O IMC também influenciou várias características da cefaléia. A proporção de

pacientes relatando crises intensas de migrânea aumentou com o grupo do IMC, de

53% no grupo normal para 57% no grupo com sobrepeso (OR=1,25 versus peso

normal; 95% CI 1,1 a 1,5), 59% nos obesos (OR= 1,31; 1,03 a 1,66), e 65% nos obesos

mórbidos (OR=1,9; 1,2 a 2,4). O grupo com baixo peso não diferiu, significativamente,

do grupo com peso normal.

Similarmente, obesos (OR = 1,5; 1,2 a 1,9) e obesos mórbidos (OR=2; 1,5 a 2,8)

relataram mais frequentemente faltar, pelo menos, um dia de trabalho em três meses

devido à cefaléia, comparados com o grupo com peso normal. A piora com atividade

física também foi mais comum nos obesos mórbidos do que nos com peso normal (OR

= 1,7; 1,2 a 2,2). A duração da dor não variou com o IMC.

O IMC esteve, significativamente, associado com a proporção de pacientes

migranosos que relataram fotofobia ou fonofobia em mais de 50% das crises. Com o

uso do grupo com peso normal como referência, fotofobia em 50% ou mais das crises

foi relatada por 78% dos pacientes com peso normal versus 88 % dos obesos mórbidos

(OR=2,0; 1,3 a 3,2). Fonofobia foi relatada por 75% daqueles com peso normal, 80%

dos pacientes com sobrepeso (OR= 1,4; 1,2 a 1,7), 82% dos obesos (OR= 1,5; 1,3 a

2,1) e 85% dos obesos mórbidos (OR=1,8; 1,5 a 2,1). A proporção de pacientes

relatando náuseas ou sintomas visuais sugestivos de aura não variou significativamente

pelo IMC.

No modelo de regressão logística, após ajuste de co-variáveis (gênero, idade,

uso de medicação para cefaléia, distúrbios do sono, nível educacional e depressão), a

freqüência das crises de migrânea variou em função do IMC (p < 0,001). O IMC maior

que 30 kg/m

foi, significativamente, associado à intensidade da dor, à incapacidade e à

proporção de crises acompanhadas por fotofobia e fonofobia (Bigal et al, 2006b).

Os achados deste estudo (Bigal et al, 2006b) sugerem o seguinte: 1) migrânea e

obesidade não são co-mórbidas, pois prevalência de migrânea na população não varia,

significativamente, em função do IMC. 2) Obesidade está, significativamente, associada

com o número de dias com cefaléia por mês entre migranosos, particularmente para

cefaléia muito freqüente (10 a 14 dias por mês), mesmo após ajuste de co-variáveis. 3)

O IMC também foi associado com a intensidade das crises, a percepção de que pioram

com a atividade física e com a incapacidade relacionada à migrânea. 4) Finalmente, o

IMC influencia alguns sintomas associados, como foto e fonofobia, mas não náusea.

Não parece ter influência sobre a aura. Concluindo, apesar de não ser co-mórbida com

migrânea, demonstrou-se que obesidade está associada com a freqüência, intensidade

e com algumas características clínicas da migrânea.

Em um outro estudo, Horev e colaboradores (Horev et al, 2005) avaliaram a

incidência de cefaléia em uma amostra de mulheres com obesidade mórbida. A

população estudada incluiu mulheres com obesidade mórbida atendidas em uma clínica

cirúrgica pré-operatória para cirurgia de banda gástrica laparoscópica com o objetivo de

redução de peso durante outubro e novembro de 2004. Vinte e sete mulheres com

obesidade mórbida com idade média de 39,5 anos (variando de 21 a 61), com IMC

médio de 41,07 foram entrevistadas.

Dezessete pacientes (63%) relataram sofrer de cefaléias episódicas. Treze

pacientes (48%) preencheram critérios do IHS para migrânea, e destes, 10 relataram

aura. Quatro (14,8%) sofriam de cefaléia episódica do tipo tensional. Todos os 13

migranosos relataram cefaléias incapacitantes. Eles apresentavam migrânea há mais

de um ano, e 76,9% deles por mais de cinco anos (Horev et al, 2005).

Essa modesta série demonstrou uma alta incidência de migrânea, e

especialmente migrânea com aura, entre mulheres com obesidade mórbida,

comparando com a população geral de mulheres. De acordo com o American Migraine

Study II (Lipton et al, 2001), a incidência de migrânea é de 18,5%, e 36% dos pacientes

têm aura. Nessa série de mulheres obesas, 48% apresentavam migrânea e 77% relatou

aura (Horev et al, 2005). A incidência de co-morbidades (HAS, hipotiroidismo, diabetes,

dislipidemia e apnéia obstrutiva do sono) não teve diferença estatística entre

migranosos e não-migranosos, sugerindo que a alta incidência de migrânea nesta

população não é resultado destas condições.

No estudo brasileiro de Peres e colaboradores (Peres et al, 2005) foram

avaliados 74 pacientes obesos do serviço de cirurgia bariátrica do Hospital de

Beneficência Portuguesa. Foi obtido gênero, idade, raça e IMC de cada paciente e

aplicada a escala de sono Epworth a todos os participantes. Características da cefaléia

como freqüência, intensidade, duração do ataque e outras variáveis necessárias para o

diagnóstico de cefaléia primária baseada no critério da International Headache Society

de 2004 foram obtidas. História clínica e exame clínico e neurológico foram feitos por

um cefaliatra.

Pacientes foram divididos em cinco categorias de acordo com o IMC: normal,

sobrepeso (IMC entre 25 e 29 kg/m

) e obesidade graus I, II e III (IMC entre 30 e 34,

entre 35 e 40 e maior que 40 kg/m

, respectivamente).

Foi encontrado que 56 (75%) pacientes tinham diagnóstico de cefaléia primária,

comparados com 30 controles (42%). Trinta e seis (48%) pacientes tinham cefaléias

incapacitantes. Apenas 10 tinham cefaléias matinais. Quarenta e nove (66%) foram

diagnosticados como migrânea, sete (9%, 2, crônica e 5, episódica) com cefaléia do

tipo tensional. Trinta e cinco tinham migrânea sem aura (47%), cinco com aura, sete

tinham migrânea crônica, uma com migrânea menstrual e uma, desordem migranosa.

Mattson (Mattson, 2007) avaliou mulheres de uma comunidade sueca e não

achou qualquer associação entre cefaléia e obesidade. Todas as mulheres entre 40 e

74 anos residentes de uma pequena comunidade na Suécia, Östhammar, são

convidadas a cada dois anos para um programa de screening com mamografia. A fonte

de estudo foram mulheres entre 40 e 74 anos, residentes em Östhammar durante o

período de estudo de novembro 1997 a outubro de 1998 que foram à unidade de

mamografia local, onde foi perguntado se queriam participar do estudo e 684 mulheres

concordaram em participar.

Participantes foram entrevistadas por um neurologista. Foram feitos exame físico

e neurológico. A estrutura da entrevista foi baseada nos critérios de cefaléia propostos

pela IHS (international Headache Society, 1988). Migrânea ativa foi definida como uma

ou mais crises de cefaléia no último ano, e inativa quando houve crises de migrânea no

passado, mas não no ano anterior (Mattson, 2007).

Todas as mulheres com migrânea apresentavam inibição (incapacidade

moderada) ou proibição (incapacidade grave) das atividades diárias durante as crises

de migrânea. A intensidade da dor foi medida em escala verbal de 0 a 10. O teste de

Kruskal-Wallis foi usado para acessar se as médias de peso corporal, altura e IMC

diferiram entre as mulheres com migrânea ativa, inativa ou mulheres que nunca tiveram

migrânea (Mattson, 2007).

A prevalência de migrânea ativa e inativa foi de 19% (95% CI, 16,1-21,9) e

13,9% (95% CI, 16,3-22,2), respectivamente. Migrânea ativa ou inativa não foram

associadas à obesidade, controlando para a idade e nível educacional (P=0,96) ou não

(P=0,71). A média de IMC de mulheres que apresentavam inibição das atividades

diárias durante as crises de migrânea foi de 26,6 kg/m2, e a média de IMC de mulheres

com proibição das atividades diárias durante as crises de migrânea foi de 26,9 kg/m2.

Nem o IMC, nem a obesidade foram associados com a intensidade da cefaléia após

ajustes para a idade e nível educacional. Não houve diferença estatística entre

freqüência (P=0,26 e 0,11), intensidade (P=1,00 e 0,83) e duração (P=0,60 e 0,56) das

crises de migrânea e o IMC e obesidade, respectivamente (Mattson, 2007).

Concluindo, não houve evidências, nesse estudo, que a obesidade afeta a

prevalência de migrânea entre mulheres entre 40 e 74 anos. As características das

crises de migrânea não se correlacionaram com o IMC e não diferiram entre mulheres

obesas e não-obesas com migrânea ativa. Os autores relatam que se há associação

verdadeira entre obesidade e características da migrânea como freqüência, esta deve

ser pequena e não pode ser estudada em comunidades de pequeno tamanho (Mattson,

2007).

Brown (Brown et al, 2000) estabeleceu, em um estudo de base populacional

entre mulheres jovens entre 18-23 anos, um risco de 1,5 vezes de cefaléia para

mulheres com um IMC mais alto (>30 kg/m2) quando comparadas com mulheres de

peso normal.

Estudos caso-controle (Scher et al, 2003, Peres et al, 2005) e observacionais

(Bigal et al, 2006b; Brown et al, 2000) sugerem que IMC aumentado possa ser um fator

de risco para cefaléia. Neste sentido, Keith e colaboradores (Keith et al, 2008)

realizaram um estudo em que foi estimada a associação entre IMC e cefaléia entre

mulheres adultas usando dados de 11 grandes estudos epidemiológicos. A análise

incluiu dados do National Health Interview Survey (NHIS): 1997–2003, The First

National Health Examination and Nutrition Survey (NHANES I), Alameda County Health

Study (ACHS), Tecumseh Community Health Study (TCHS), and Women's Health

Initiative (WHI). A análise foi restrita a mulheres porque tem sido estabelecido que a

prevalência da cefaléia seja bem maior em mulheres (Scher et al, 1998) e dados

preliminares não publicados sugerem que a associação entre obesidade e cefaléia varia

substancialmente com o gênero.

Foi demonstrado por Keith (Keith et al, 2008) que o IMC aumentado foi

associado com maior risco de cefaléia ou cefaléia grave entre mulheres. Resultados do

NHIS 1997, 1999, 2003 e ACHS localizaram pontos de corte de IMC sugerindo que um

IMC de aproximadamente 20 kg/m

foi associado com o menor risco para cefaléia grave

e freqüente. Nesta análise de 11 grandes bancos de dados contendo mais de 200.000

mulheres americanas, foi achado que um IMC aumentado foi, em geral, associado com

aumento significativo de cefaléia, mas não de migrânea diagnosticada. Os resultados,

por todos os bancos de dados, com exceção do WHI e NHANES I, sugeriram que,

quando comparados com um IMC de 20, obesidade leve (IMC de 30) foi associada com

um aumento de aproximadamente 35% (31 a 65%) nas chances de relato de cefaléia,

enquanto obesidade grave (IMC de 40) foi associada com um aumento de

aproximadamente 80% (49 a 118%) nas chances. Estes resultados não são alterados

quando consumo de álcool, variáveis socioeconômicas, e hipertensão são incluídas no

modelo.

Em relação à migrânea, os resultados do modelo primário com dados do WHI,

único banco de dados que acessou o diagnóstico de migrânea explicitamente,

sugeriram que IMC não está associado com migrânea e do modelo estendido mostrou

relação discretamente negativa. Concluiu-se então que a análise dos dados do NHIS,

do ACHS e do TCHS sugeriu que IMC está associado com cefaléias não-migranosas e,

possivelmente, migrânea não-diagnosticada (Keith et al, 2008).

Até 2007, a especificidade da associação entre obesidade e freqüência de

cefaléia não havia sido examinada acessando outros tipos de cefaléia além da

migrânea, como provável migrânea, um subtipo da migrânea com apenas uma

característica para migrânea ausente, e cefaléia do tipo tensional episódica. O estudo

American Prevalence and Prevention (AMPP) forneceu uma excelente oportunidade

para investigação dessas relações (Silberstein et al, 2007). O AMPP é um estudo

longitudinal, populacional, objetivando avaliar a prevalência, ônus e uso dos serviços de

saúde para a migrânea, assim como acessar a história natural da migrânea e fatores de

risco para CCD (Lipton et al, 2007; Silberstein et al, 2007; Diamond et al, 2007).

Bigal e colaboradores (Bigal et al, 2007b) utilizaram os dados do AMPP para

acessar a relação entre IMC e cefaléias episódicas, separadamente, explorando a

influência do IMC na freqüência e intensidade da migrânea, da provável migrânea e da

cefaléia episódica do tipo tensional grave.

Como parte do estudo AMPP, um questionário sobre cefaléia foi enviado pelo

correio para 120.000 residências americanas. O diagnóstico de cefaléia foi baseado nos

critérios propostos pela segunda edição do International Classification of Headache

Disorders (ICHD-2) (International Headache Society, 2004). Foi questionado também o

peso e a altura do participante. Pacientes com migrânea e provável migrânea foram

argüidos sobre seu padrão de tratamento agudo ou preventivo.

Um total de 120.000 residências foi contatado, totalizando 257399 membros.

Entrevistas foram retornadas de 77.879 (65% de resposta) residências obtendo dados

de 162.576 participantes de 12 anos de idade ou mais. Um total de 30.703 (18,8%)

indivíduos foi positivo para o screening de cefaléias episódicas no ano anterior. Destes,

18968 tiveram critérios para migrânea, com prevalência estimada de um ano de 11,7%.

Um total de 7564 (4,6%) atingiu critério para provável migrânea e 2051 (1,2%) tinham

cefaléia episódica do tipo tensional grave. Finalmente, havia 2120 indivíduos (1,3%)

com outros tipos de cefaléia episódica (Bigal et al, 2007b).

Foi examinada a distribuição de cefaléias de alta freqüência (10 a 14 dias por

mês) pela categoria de IMC. Para migrânea, o percentual de cefaléias freqüentes

aumentou em função do IMC. Comparando com o percentual de pacientes com peso

normal com migrânea episódica (6,5% tinham cefaléia muito freqüente), o percentual de

pacientes com migrânea muito freqüente foi maior na categoria com sobrepeso (7,4%;

OR, 1,15; 95% CI, 0,98-1,13; P=0,06) e ainda maior nos obesos (8,2%; OR, 1,3; 95%

CI, 1,1-1,5; P<0,001) e nos obesos mórbidos (10,4%; OR, 1,7; 95% CI, 1,4-1,9;

P<0,001). Para provável migrânea, as diferenças foram significativas só no grupo dos

obesos mórbidos (9,3% versus 6,7%% no grupo com peso normal; OR, 1,5; 95% CI,

1,1-1,9; P=0,02). Para a cefaléia episódica do tipo tensional grave, o percentual de

participantes com 10 a 14 dias de cefaléia por mês não variou em função do IMC (Bigal

et al, 2007b).

Foi também avaliado o percentual de indivíduos com algum nível de

incapacidade de acordo com o IMC e o tipo de cefaléia. Entre migranosos, 32%

daqueles com peso normal tinham algum nível de incapacidade relacionada à cefaléia,

comparados com 37,2% dos com sobrepeso (OR, 1,3; 95% CI, 1,2-1,4; P<0,01), 38,4%

dos obesos (OR, 1,3; 95% CI, 1,2-1,5; P<0,001), e 40,9% dos obesos mórbidos (OR,

1,5; 95% CI, 1,3-1,6; P<0,001). Para provável migrânea, 19,7% dos pacientes com peso

normal tinham alguma incapacidade, comparados com 17,5% dos com baixo peso (OR,

0,8; 95% CI, 0,5-1,3), 18,6% dos pacientes com sobrepeso (OR, 0,9; 95% CI, 0,8-1,1),

19,6% dos obesos (OR, 1,0; 95% CI, 0,8-1,2), e 23% dos obesos mórbidos (OR, 1,2;

95% CI, 1,0-1,5; P<0,05). Finalmente, para cefaléia episódica do tipo tensional, a

relação não foi vista (Bigal et al, 2007b).

O uso de tratamento agudo não variou significativamente com o IMC no grupo

dos migranosos ou naqueles com provável migrânea. Em relação ao tratamento

preventivo, 51% dos pacientes com peso normal já haviam usado medicação,

comparando 57% dos com sobrepeso (OR, 1,3; 95% CI, 1,2-1,4), 62% dos obesos (OR,

1,6; 95% CI, 1,4-1,8), e 72% dos obesos mórbidos (OR, 2,5; 95% CI, 2,3-2,8). Padrão

similar foi visto nos pacientes com provável migrânea (Bigal et al, 2007b).

Os achados mostram que, entre migranosos, 62,3% dos pacientes são

sobrepeso ou obesos, e entre indivíduos com provável migrânea e cefaléia episódica do

tipo tensional o percentual foi 62,1%. Foi achado que, entre migranosos, obesidade

estava associada com cefaléias muito freqüentes, assim como com graus mais

avançados de incapacidade, associações que são consistentes com achados prévios

(Bigal et al, 2006b; Bigal et al, 2006c). Finalmente, o IMC não foi associado com

freqüência ou incapacidade em pacientes com cefaléia episódica do tipo tensional

grave. Esses achados apóiam o conceito de que a obesidade está associada com

migrânea em particular, mas não com outras cefaléias em geral (Bigal et al, 2007b).

Apesar da freqüência das crises tender a ser maior entre os migranosos obesos,

o uso de tratamento agudo ocorreu em taxas similares nos grupos de IMC. Padrões

foram similares para provável migrânea. A relação entre obesidade e o uso de

medicação preventiva para migrânea e provável migrânea tem várias explicações

possíveis. Primeiro, já que obesidade está associada com crises mais freqüentes e

incapacitantes entre pacientes com migrânea (Bigal et al 2006b, Bigal et al 2006c), a

gravidade da doença pode motivar a consulta e o tratamento adequado. Esse estudo

sugere que a obesidade está relacionada à migrânea e, em menor grau, à provável

migrânea, mas não à cefaléia episódica do tipo tensional grave (Bigal et al, 2007b).

Obesidade e cefaléia em crianças

Crianças com sobrepeso podem ter risco aumentado de cefaléia por várias

razões (Pinhas-Hamiel et al, 2008). Primeiro, eles têm prevalência de hipertensão três

vezes maior comparando com adolescentes não-obesos e, aproximadamente, 11 - 17%

das crianças acima do peso sofrem de hipertensão (Sorof et al, 2004). Segundo, a dieta

das crianças com sobrepeso é caracterizada por jejum ou horário inadequado para

refeições, ricas em queijo, chocolate, cachorro-quente, glutamato monossódico,

aspartame, alimentos gordurosos, sorvetes – todos conhecidos desencadeadores de

migrânea (Millichap e Yee, 2003). Terceiro, foi relatada uma relação positiva entre

assistir televisão e obesidade (Crespo et al, 2001), e cefaléia é mais prevalente entre

crianças que assistem TV por mais tempo (Toyran et al, 2002). Ainda, uma associação

entre depressão e cefaléia tem sido documentada em adultos, e como crianças com

sobrepeso têm maior prevalência de depressão (Breslau et al, 2003), isto pode ser um

fator adicional. Finalmente, ambos, a apnéia do sono e o pseudotumor cerebral, que

são causas bem conhecidas de cefaléia crônica, são mais prevalentes entre crianças e

adolescentes obesos (Speiser et al, 2005).

Há apenas um estudo publicado avaliando a associação entre cefaléia e

obesidade infantil. O recente estudo israelense de Pinhas-Hamiel e colaboradores

(Pinhas-Hamiel et al, 2008) foi baseado em questionários em crianças e adolescentes

em idades entre nove e 17 anos recrutadas de uma clínica de obesidade para crianças.

Brevemente, o questionário consistia de questões acessando as características da

cefaléia como: número de crises por mês, duração das cefaléias, caracterização

(localização, pulsatilidade, intensidade), existência de náuseas e/ou vômitos, fotofobia

e/ou fonofobia, e fatores precipitantes, incluindo jejum, ciclo menstrual, astenia, hábitos

de sono.

A população estudada foi de 273 crianças a adolescentes: 166(61%) meninas e

107 (39%) meninos. Cefaléias foram relatadas por 39 (14,3%) dos pacientes, com taxa

similar entre meninas (14,5%) e meninos (14%). A ocorrência de cefaléia aumentou de

10,6% entre crianças com idade entre 9 -11 anos para 21,8% no grupo entre 15 -18

anos (p<0,05). Esta tendência esteve presente em meninos e meninas, mas não atingiu

diferença estatística.

Com base no questionário de cefaléias, 15 crianças (38%) tinham migrânea

episódica, 13 (33%) tinham cefaléia do tipo tensional episódicas, freqüentes ou

infrequentes, dois tinham cefaléia crônica e dois tinham migrânea sintomática devido a

pseudotumor cerebral. Das 15 crianças com migrânea episódica, 12 tinham sobrepeso

ou eram obesas (Pinhas-Hamiel et al, 2008).

Dos 273 pacientes, 116 (42,5%) tinham peso normal, 45 tinham sobrepeso

(16,5%) e 112 (41%) eram obesos. A idade média das crianças nos três grupos de peso

foi similar: 13,4 ± 2,2 anos, 13,2 ± 2,2 anos, e 13,2 ±2,2 anos no grupo com peso

normal, sobrepeso e obeso, respectivamente. O excesso de meninas no grupo de

obesos (44 versus 36%) não foi significante. Cefaléias foram documentadas em 20 das

112 crianças obesas (17,9%), sete entre as 45 com sobrepeso (15,6%) e 12 das 116

com peso normal (10,3%). Pacientes com cefaléia tinham peso corporal mais alto

quando comparados com crianças sem cefaléia (p = 0,03). Entre meninas, 7,7% das

com peso normal tinham cefaléia, comparadas com 14,8% das com sobrepeso e 20,3%

do grupo obeso (p para tendência = 0,04). Entre meninos, a ocorrência de cefaléia foi

similar entre os três grupos (p=0,96) (Pinhas-Hamiel et al, 2008).

Participantes obesos tinham alteração significativa da pressão arterial

comparados com o grupo de peso normal. Entre as crianças com obesidade, 16

(14,3%) tinham pré-hipertensão e 24 (21,4%) tinham hipertensão, comparados com 8,9

e 8,9% dos com sobrepeso e 3,5 e 4,3% dos com peso normal, respectivamente. Não

houve, no entanto, diferença entre a ocorrência de cefaléia entre pacientes com

pressão arterial (PA) alterada comparados àqueles com pressão arterial normal. Nesse

estudo, duas crianças obesas tiveram o diagnóstico de pseudotumor cerebral, ambas

relatavam cefaléias graves pela manhã e ambas tinham papiledema, aumento da

pressão intracraniana e tomografia computadorizada de crânio normal.

O estudo mostra que meninas obesas tiveram quase quatro vezes mais risco de

sofrer de cefaléias quando comparadas com meninas de peso normal após ajuste para

idade e presença de pressão arterial elevada (Pinhas-Hamiel et al, 2008).

Mecanismos de associação entre cefaléia e obesidade

Obesidade e migrânea podem estar associadas de várias maneiras (Bigal et al,

2007b). Em primeiro lugar, ambas são influenciadas por fatores de risco genéticos e

ambientais (Bigal et al, 2007a). Segundo, migrânea, assim como obesidade, tem sido

relatada como um fator de risco para AVC e doenças cardiovasculares (Kurth et al,

2006). Vários dos mediadores inflamatórios que são aumentados em obesos são

importantes na patogênese da migrânea, e eles podem aumentar a freqüência,

gravidade e duração das crises de migrânea (Bigal et al, 2007a; Zelissen et al, 1991).

Finalmente, condições que são co-mórbidas das duas doenças (p.ex.: depressão)

também pode fazer esta relação mais complexa.

Apesar do nosso entendimento sobre a fisiopatologia da migrânea ter melhorado

dramaticamente nos últimos 15 anos, ainda não está tudo delineado (Goadsby, 2005).

Os mecanismos das inter-relações de freqüência de cefaléia e obesidade são

complexos e ainda não entendidos (Bigal et al, 2006d; Bigal et al, 2006c).

Alguns potenciais mecanismos que justifiquem a associação entre migrânea e

obesidade são (Nieri e Bigal, 2007):

1. Um dos potenciais mecanismos de associação seria a associação espúria,

definida quando a aparente associação entre doença e exposição (ou entre duas ou

mais doenças) se dá por efeito de erro sistemático. Por exemplo, se indivíduos com

obesidade e migrânea crônica tendem a freqüentar mais os serviços de saúde, ambos

podem estar super-representados em amostras de base clínica, e estudos clínicos

podem detectar a associação como conseqüência de um viés de seleção. Outra fonte

potencial de associação espúria é o fato de ambas – migrânea e obesidade – serem

doenças comuns, potencialmente levando a uma associação estatisticamente, mas não

fisiopatologicamente, significativa (Nieri e Bigal, 2007).

Considerando-se que a associação foi confirmada por três grandes estudos

populacionais ajustados por gênero, idade e condição sócio-demográfica, a hipótese de

associação espúria é altamente improvável (Scher et al, 2003; Bigal et al, 2006b; Bigal

et al, 2006c).

2. Outro potencial mecanismo de associação seria a relação causal unidirecional

(Nieri e Bigal, 2007). De acordo com esta hipótese, uma doença levaria a outra (p.ex.

diabetes leva a neuropatia diabética). Por exemplo, migrânea crônica (MC) pode ser

fator de risco para obesidade, uma vez que indivíduos com dor diária tendem a ser mais

sedentários e podem usar medicamentos preventivos que tenham como efeito colateral

o aumento de peso. Inversamente, obesidade pode aumentar o risco de migrânea

crônica se os mediadores pró-inflamatórios que se encontram aumentados em

indivíduos obesos contribuírem para a progressão da cefaléia. No único estudo

longitudinal disponível (Scher et al, 2003), obesidade foi considerada fator de risco para

migrânea crônica. Migrânea crônica não foi estudada como fator de risco para

obesidade.

Uma relação causal unidirecional pode explicar algumas das relações entre

ambas as desordens (por exemplo, mediadores inflamatórios que estão aumentados na

obesidade são de importância fisiopatológica na migrânea).

3. Fatores ambientais compartilhados é outro potencial fator de associação.

Relações de co-morbidade podem ser explicadas por fatores de risco ambientais

comuns entre ambas as condições. O sedentarismo e a atividade estressante podem,

por exemplo, contribuir para a co-ocorrência de ambas as doenças. Não há evidência

direta que apóie esta hipótese (Nieri e Bigal, 2007).

4. Também há a possibilidade de fatores de risco genéticos compartilhados.

Migrânea e obesidade podem ter base genética em comum. Fatores de risco genéticos

compartilhados podem explicar várias co-morbidades da migrânea (Ottman e Lipton,

1996; Merikangas et al, 1993), e algumas das correlações entre migrânea e obesidade

podem ser explicadas por este modelo. Algumas substâncias neuroquímicas, incluindo

as orexinas, são responsáveis pela modulação de processos metabólicos e

nociceptivos. Fatores de risco genéticos que levam à alteração da modulação nas vias

da orexina poderiam levar à dor refratária e também à obesidade (Nieri e Bigal, 2007).

5. Alguns possíveis mecanismos que justifiquem a associação entre migrânea e

obesidade são mediadores inflamatórios e vasculares e substâncias e vias importantes

na regulação da ingestão de alimentos e controle de peso.

A migrânea como um estado pró-inflamatório e pró-trombótico: A dor migranosa

pode ter origem no extravasamento neurogênico de plasma, e conseqüente inflamação

vascular meníngea (Moskowitz e Cutrer, 1993). Modificações estruturais na dura-máter,

que se seguem à estimulação do gânglio trigeminal, foram demonstradas em animais,

especificamente a degranulação de mastócitos e alterações nas vênulas pós-capilares,

incluindo agregação plaquetária (Dimitriadol et al, 1992). A estimulação elétrica do

gânglio trigeminal leva a um aumento do fluxo sangüíneo extracerebral e liberação local

de peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) e de substância P (Goadsby e

Edvinsson, 1993). A liberação de substância P é pró-inflamatória (Grant et al, 2005). A

estimulação do gânglio trigeminal também causa liberação de um potente peptídeo

vasodilatador, o peptídeo intestinal vasoativo (VIP), através de uma ativação reflexa

parassimpática craniana (Goadsby e Macdonald, 1985).

Outros agentes inflamatórios também estão alterados nos migranosos, incluindo

diversas citocinas, e alguns desses marcadores são normalizados após sumatriptano

(Munno et al, 2001; Sarchielli et al, 2006). Aumentos transitórios da molécula de adesão

intercelular-1 (ICAM-1), interleucina-6 (IL-6) e fator de necrose tumoral-α (TNF-α)

podem ser induzidos por neuropeptídeos de terminais sensitivos liberados pelas

terminações trigeminais ativadas, o que ocorre durante crises de migrânea (Munno et

al, 2001, Sarchielli et al, 2006).

Migrânea, especialmente a migrânea com aura, também é fator de risco para

doenças vasculares, incluindo acidentes vasculares cerebrais e doenças coronarianas,

conforme demonstrado por Kurth e Kruit, entre outros (Kruit et al, 2004; Kurth et al,

2006). Foi demonstrado que a depressão cortical alastrante altera a permeabilidade da

barreira hematoencefálica, por ativação de metaloproteinases de matriz (MMPs),

especialmente a MMP-9 (Gursoy-Ozdemir et al, 2004). A MMP-9 regula o transporte de

substâncias pela barreira hemato-encefálica. A depressão cortical alastrante induz a

uma up regulation da MMP-9, a qual, por sua vez, interfere com a barreira hemato-

encefálica e promove extravasamento de proteínas séricas. Essa ruptura da barreira

pode contribuir para as alterações na permeabilidade cerebral durante a crise de

migrânea, assim como para a morte neuronal e aumento do volume do infarto em

cérebro já comprometido (Gursoy-Ozdemir et al, 2004).

Estudos também investigam a presença de alterações genéticas no sistema da

proteína C em indivíduos com migrânea, em comparação com controles. Em um

estudo, migranosos tiveram freqüência aumentada de resistência à proteína C ativada

devido à mutação Arg506GIn do fator V e deficiência da proteína S (DÁmico et al, 1998;

Welch et al, 2006).

A obesidade como estado pró-inflamatório e pró-trombótico: Obesidade é

reconhecida como um estado pró-inflamatório e pró-trombótico (Alessi et al, 2003).

Adipócitos secretam uma variedade de citocinas, incluindo IL-6 e TNF-α, que

promovem inflamação. Marcadores de inflamação, incluindo contagem de leucócitos,

TNF-α, IL-6, e proteína-C reativa, também estão aumentados na obesidade (Lee e

Pratey, 2005). Ainda, obesidade está associada com um aumento dos macrófagos do

tecido adiposo, que também participam do processo inflamatório através de elaboração

de citocinas (Alessi et al, 2003). Isto pode ser particularmente importante na migrânea,

que é associada com inflamação neurovascular (Goadsby, 2005, Welch, 2003) e provê

uma base que ajuda a explicar a relação entre obesidade e migrânea transformada,

resultado da progressão da migrânea.

Níveis plasmáticos do peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP)

também estão elevados em obesos, particularmente em mulheres, e a ingestão de

gordura pode estar associada com aumento da secreção de CGRP (Zelissen et al,

1991). Após a perda de peso, os níveis de CGRP não alteram. Talvez os níveis séricos

aumentados de CGRP possam constituir um fenômeno primário em mulheres obesas e

a ingestão de gordura possa estar associada a um aumento de sua secreção (Zelissen

et al, 1991). Isso pode ser importante na migrânea, onde se sabe que o CGRP é um

importante mediador pós-sináptico da inflamação trigemino-vascular (Storer et al, 2004),

e inibidores experimentais de CGRP parecem ser efetivos no tratamento agudo da

migrânea (Petersen et al, 2005).

Amilina e adrenomodulina são dois peptídeos que têm em comum entre 25% e

50% de seqüências homólogas ao CGRP (van Russum et al, 1997, Reda et al, 2002).

Os níveis de amilina encontram-se elevados em indivíduos obesos, provavelmente

levando à retro-alimentação negativa dos receptores de amilina, os quais, por sua vez,

reduziriam o impacto da secreção de amilina pós-prandial na saciedade e esvaziamento

gástrico (Gebre-Medhin et al, 1998).

A amilina é um peptídeo vasoativo potente e de longa duração. Há evidências de

uma série de mecanismos autócrinos, parácrinos e endócrinos de ação da amilina,

incluindo mecanismos vasodilatadores, antiapoptóticos, angiogênicos, antifibróticos,

natriuréticos, diuréticos e inotrópico positivo (Yanagawa e Nagaya, 2007). O tecido

adiposo, especialmente adipócitos maduros, é fonte importante de amilina, e a amilina

deve ter participação na fisiopatologia da obesidade (Yanagawa e Nagaya, 2007).

Assim como o CGRP, a adrenomodulina é um poderoso vasodilatador arterial em

humanos. A vasodilatação induzida pela adrenomodulina é mediada através de um

receptor CGRP1, indicando a presença de receptores funcionais da adrenomodulina

nos astrócitos humanos (Chu et al, 2001). Esse fato também pode ser de importância

na fisiopatologia da migrânea.

Orexinas modulam o controle do apetite, metabolismo e dor, e disfunção das

suas vias parece predispor a obesidade e a dor crônica. Dados recentes sugerem que

os neuropeptídeos hipotalâmicos orexina A e orexina B têm um papel na nocicepção e

estimulam a liberação pré-juncional de CGRP dos neurônios trigeminais (Holland et al,

2005; Bartsch et al, 2004). Isto também demonstra que a orexina A é importante na

regulação do metabolismo energético em humanos, e que na obesidade a atividade

destes peptídeos é deturpada (Baranowska et al, 2005). Pode ser especulado que a

desmodulação nas vias da orexina pode estar associada com um aumento na

susceptibilidade à inflamação neurogênica e, consequentemente, crises migranosas.

Os adipócitos também atuam como células endócrinas, secretando substâncias

chamadas adipocitocinas. Algumas das adipocitocinas têm propriedades hormonais,

incluindo a adiponectina, a resistina e a leptina. Tais adipocitocinas são exclusivamente

produzidas nas células adiposas e na placenta (Matsuzawa, 2006). A mais bem

estudada das adipocitocinas é a adiponectina, substância com efeitos endócrinos no

fígado, musculatura e no sistema vascular. A adiponectina modula uma série de

processos metabólicos, importantes no controle da glicemia, assim como catabolismo

de ácidos graxos. Os níveis do hormônio são inversamente correlacionados ao IMC

(Ronti et al, 2006). As concentrações plasmáticas são maiores no sexo feminino (Ronti

et al, 2006). Uma redução de peso aumenta significativamente seus níveis circulantes.

Em níveis normais, as ações antiinflamatórias da adiponectina incluem inibição da IL-6

e formação de IL-8 induzida por TNF, assim como indução de citocinas

antiinflamatórias, IL-10 e IL-1. Os níveis de adiponectina são inversamente

correlacionados com os níveis de proteína-C reativa, TNF-α e IL-6. Em baixos níveis

(como na obesidade), a adiponectina induz a um estado pró-inflamatório (Moskowitz e

Macfarlane, 1993; Ronti et al, 2006).

A adiponectina é uma adipocitocina que tem um papel na homeostase

energética, tem papel protetor contra o desenvolvimento da resistência insulínica e

aterosclerose e exibe propriedades antiinflamatórias (Touys, 2005; Trujillo e Scherer,

2005; Kadowaki e Yamauchi, 2005). É especulado que um nível sustentado de

adiponectina é um componente potencialmente protetor na cascata inflamatória que

resulta em migrânea ou outros tipos de cefaléia já que a sensibilidade à insulina é

alterada na migrânea, já que a resistência insulínica é ligada à obesidade e já que

obesidade é um fator de risco para transformação da migrânea em episódica para

crônica, a adiponectina poderia manifestar um efeito preventivo na patologia da

progressão da migrânea (Petelin et al, 2007).

Além dos efeitos nas funções metabólicas centrais, a leptina, resistina e

adiponectina têm efeitos marcantes em uma série de outros processos fisiológicos,

incluindo a inflamação (Bastard et al, 2006). Foi demonstrado que a leptina e a

adiponectina ativam a liberação de citocinas pró-inflamatórias e o metabolismo

fosfolipídico no tecido adiposo, e que agentes antiinflamatórios podem agir contra essa

inflamação induzida (Lappas et al, 2005).

A maioria dos dados apóia que níveis persistentemente elevados de

adiponectina sejam protetores, e que níveis baixos seguidos de aumento significativo

nos níveis séricos da adiponectina podem se correlacionar com o desenvolvimento da

cefaléia (Petelin et al, 2007).

Pode ser especulado que a influência da obesidade na migrânea está ligada por

uma perspectiva bioquímica através da adiponectina. É possível que, já que a

obesidade está associada com menores níveis de adiponectina, pacientes obesos

tenham maior susceptibilidade a estímulos que podem resultar em maiores alterações

nos níveis de adiponectina, o que pode causar cefaléia (Petelin et al, 2007).

A obesidade pode ser considerada como um distúrbio do balanço energético.

Como o sistema nervoso autônomo tem participação na regulação de ambas estas

variáveis, ele tem se tornado alvo de investigação na área de patogênese da obesidade

(Carnethon et al, 2003).

Um estudo prospectivo em oito mil pacientes obesos e não obesos revelou

elevado risco relativo de desenvolvimento de diabetes tipo 2 se estiver presente

disfunção autonômica (Liatis et al, 2004).

Sugere-se que um desequilíbrio autonômico se desenvolva em obesos, com

aumento da atividade parassimpática no compartimento visceral e aumento do tônus

simpático no compartimento torácico e músculos. Por fim, também é possível que o

aumento do tônus simpático, que ocorre durante períodos de jejum nos indivíduos

obesos, possa estar associado à elevada morbidade cardiovascular e mortalidade. E,

ao menos parcialmente, essa desregulação é feita pela leptina, molécula pró-

inflamatória (Nieri e Bigal, 2007).

Disfunção autonômica também tem sido sugerida na migrânea (Peroutka, 2004).

É possível que a obesidade leve a uma ativação do sistema nervoso simpático (um

“estado hipersimpático”), assim como a modificações na responsividade serotoninérgica

central (redução do tônus serotoninérgico central), o que, por sua vez, aumentaria a

probabilidade de transformação da migrânea.

Concluindo, Nieri e Bigal (2007) propuseram que a causalidade unidirecional,

assim como mecanismos biológicos em comum, são importantes fatores na associação

entre cefaléia e obesidade. A obesidade aumenta os níveis de diversos marcadores que

participam da fisiopatologia da migrânea, incluindo as interleucinas e o CGRP. Tais

mediadores podem elevar a freqüência, intensidade e duração da migrânea per se. O

aumento da freqüência da migrânea está associado à sensibilização central, a qual

contribuiria para perpetuar o processo. Algumas das adiponectinas estão reduzidas na

obesidade, e em baixos níveis são nociceptivas (Petelin et al, 2007). Elas também

aumentam os níveis de muitos dos marcadores inflamatórios da obesidade. Finalmente,

uma predisposição biológica em comum deve ter importância significativa. As orexinas

são importantes na modulação das vias metabólicas e de dor. A disfunção nas vias da

orexina parece ser fator de risco para ambas as condições.

Associação entre cefaléia e doenças cardiovasculares

Migrânea, assim como obesidade, é co-mórbida com vários distúrbios

cardiovasculares e se apresenta como um fator de risco para acidente vascular

cerebral, especialmente em mulheres com migrânea com aura (Kurth et al, 2005a; Kurth

et al, 2005b).

Migrânea é uma doença neurovascular muito comum (Goadsby, 2002a). Um

terço dos migranosos apresentam sintomas neurológicos de aura antes do inicio da

cefaléia (migrânea com aura), usualmente consistindo de distúrbios visuais transitórios,

mas também podem ser sensitivos, afásicos ou motores (Ferrari, 1998). Nas últimas

décadas, muitas publicações têm ligado a migrânea, especificamente a migrânea com

aura, ao AVC isquêmico (Henrich e Horwitz, 1989; Tzourio et al, 1993; Carolei et al,

1996; Tzourio et al, 1995; Chang et al, 1999; Donaghy et al, 2002; MacClellan et al,

2007; Stang et al, 2005; Buring et al, 1995; Kurth et al, 2005b; Merikangas et al, 1997).

Indivíduos migranosos têm um risco aumentado de AVC isquêmico de início precoce,

particularmente as mulheres jovens (Chang et al, 1999; Tzourio et al, 1993; Schwaag et

al, 2003), e ainda mais se estas fumavam ou usavam anticoncepcionais orais (Chang et

al, 1999).

Uma coorte prospectiva usando dados do Women’s Health Study (Kurth et al,

2005b), que incluiu mais de 39.000 mulheres aparentemente sadias de 45 anos ou mais

que foram seguidas por uma média de nove anos. Este estudo achou um aumento de

1,7 vezes no risco de AVC isquêmico (RR, 1,71; 95% CI, 1,11-2,66) para mulheres que

relataram migrânea com aura quando comparadas com mulheres sem migrânea. O

risco foi maior naquelas entre 45-55 anos (RR 2,25; 95% CI, 1,30-3,91) e não foi visto

em mulheres com idade mais avançada. Migrânea sem aura não foi associada com

risco aumentado de AVC isquêmico (RR 1,01; 95% CI, 0,63-1,62) (Kurth et al, 2005b).

Outro estudo prospectivo utilizou dados do Atherosclerosis Risk in Communities

(Stang et al, 2005) e incluiu mais de 12000 homens e mulheres acima de 55 anos.

Comparados com participantes sem migrânea ou outra cefaléia, migranosos tiveram um

risco 1,8 vezes maior de AVC isquêmico (RR 1,84; 95% CI, 0,89-3,82) porém, não

atingiu significância estatística.

O Stroke Prevention in Young Women Study (MacClellan et al, 20075) comparou

386 mulheres com idade entre 15 e 49 anos com o primeiro AVC isquêmico com 614

mulheres de mesma idade e etnia como controles. Comparadas com mulheres sem

cefaléia, aquelas que relataram provável migrânea com sintomas visuais tiveram um

risco 1,5 vezes maior de AVC isquêmico (OR, 1,5; 95% CI, 1,1-2,0), que atenuou

discretamente após controle de fatores de risco. Esse risco aumentou para mulheres

que relataram uma freqüência de provável migrânea de, pelo menos, 12 por ano (OR

2,3; 95% CI, 1,5-3,5) e para aquelas que começaram a ter migrânea durante o ano

anterior (OR 6,7; 95% CI, 2,3-19,2). Mulheres com provável migrânea sem sintomas

visuais não estiveram em risco aumentado para AVC isquêmico.

Por que migrânea com aura aumentaria o risco de AVC isquêmico de início

precoce ainda não se sabe até o momento (Scher et al, 2005). Mecanismos possíveis

incluem hiperhomocisteinemia, forâmen oval patente, prolapso da valva mitral,

vasoespasmo, fatores pró-trombóticos e disfunção endotelial (Tzourio et al, 2000).

É possível que migrânea com aura também possa aumentar o risco para doença

arterial coronariana, mas esta questão ainda não foi definitivamente respondida (Kurth,

2007a).

Alguns estudos têm sugerido um link entre migrânea e doença cardíaca

coronariana (Garcia-Albea e Abarca, 1993; Hall et al, 2004; Scher et al, 2005; Mitchell

et al, 1998; Sternfeld et al, 1995). Em um estudo de caso-controle espanhol de 40

pacientes com IAM e controles, pacientes com infarto do miocárdio tinham prevalência

mais alta de migrânea (25% versus 18,5%) (Garcia-Albea e Abarca, 1993). Dois

grandes estudos acharam associações entre migrânea e doença cardiovascular

(Mitchell et al, 1998; Scher et al, 2005). O primeiro, de 3654 homens e mulheres da

Austrália com idade de 49 anos ou mais, que mostrou um risco de aproximadamente

duas vezes de infarto do miocárdio, AVC e angina entre migranosos (Mitchell et al,

1998).

No segundo estudo, Scher e colaboradores (Scher et al, 2005) compararam a

prevalência de fatores de risco clássicos para doença cardiovascular em migranosos

(com e sem aura) com a de não-migranosos.

Foram selecionados aleatoriamente adultos entre 20 a 65 anos e foi mandado

pelo correio questionário sobre aspectos sócio-demográficos, história médica e cefaléia.

Pacientes com cefaléia mais grave ou aura completavam o questionário no centro de

saúde. O diagnostico final foi feito por dois cefaliatras de acordo com os critérios da

International Headache Society para migrânea com ou sem aura (International

Headache Society, 1988).

Foram identificados 620 pacientes com migrânea e 5135 controles sem

migrânea. A idade média dos participantes em estudo foi de 42 anos e 53% eram

mulheres. Pacientes com migrânea com aura tinham colesterol total maior, HDL menor,

maior relação colesterol total:HDL, e maior pressão arterial diastólica do que controles.

Não houve diferença entre IMC ou razão cintura-quadril entre casos e controles.

Mulheres com migrânea com aura tinham maior probabilidade de ter colesterol alto

comparando com controles femininos (Scher et al, 2005).

Aqueles com migrânea com aura com 45 anos ou menos estavam em risco

aumentado para apresentar história de doença arterial coronariana (DAC) ou AVC [OR

= 3,96 (1,1 a 14,3)] comparados com controles. A associação entre migrânea com aura

e AVC foi similar, mas não atingiu significância estatística (OR=3,86 [0,8-18,5], P=0,09).

Não foi visto aumento de risco (para DAC ou AVC) após a idade de 45 anos para

aqueles com migrânea com ou sem aura, comparados com controles (Scher et al,

2005).

Aproximadamente um terço dos participantes tinham um risco de 10 anos na

escala de Framingham menor que 1%. As chances de cada nível elevado no risco de

Framingham eram, aproximadamente, duas vezes maiores no grupo de migrânea com

aura do que no grupo controle sem migrânea. A elevação do risco era mais forte para

mulheres do que para homens com migrânea com aura.

Foi demonstrado, então, que adultos migranosos, particularmente aqueles com

aura, têm um perfil para doença cardiovascular de maior risco do que adultos sem

migrânea. No geral, aqueles com migrânea com aura tinham duas vezes ou mais

chance de ter um risco na escala de Framingham clinicamente relevante em

comparação ao grupo não-migranoso (Scher et al, 2005).

Recentemente, duas grandes coortes prospectivas acharam associações entre

migrânea e doença isquêmica cardíaca. Dados do Women’s Health Study indicaram

uma associação entre migrânea e doença cardiovascular isquêmica, incluindo doença

arterial coronariana, após uma média de 10 anos de seguimento (Kurth et al, 2006), que

não foi aparente com seguimento mais curto (Cook et al, 2002). Nesse estudo

prospectivo (Kurth et al, 2006) de 27.840 mulheres aparentemente sadias, migrânea foi

associada com aumento de risco significativo para doença cardiovascular isquêmica

(infarto do miocárdio não-fatal, AVC isquêmico não-fatal, morte por doença cardíaca

isquêmica), infarto do miocárdio, revascularizações coronarianas, angina e morte

cardiovascular, quando comparadas com mulheres sem história de migrânea. Mais

especificamente, os resultados do Women’s Health Study indicam que o risco

aumentado para qualquer evento vascular isquêmico só é aparente para mulheres com

migrânea com aura. Mulheres que relataram migrânea sem aura não tiveram qualquer

aumento no risco para eventos vasculares isquêmicos.

Em relação aos homens, dados recentes do Physicians’ Health Study indicam

uma associação entre migrânea e doença cardiovascular, com um aumento de risco de

IM de 42% (Kurth et al, 2007b). Nesse estudo, 20.084 médicos do sexo masculino,

aparentemente sadios, foram seguidos por uma média de 15,7 anos, período em que

um total de 1449 eventos cardiovasculares ocorreu. Comparados com não-migranosos,

homens que relataram migrânea tiveram um risco relativo (RR) de 1,24 (95% CI, 1,06-

1,46; P=0,008) para doença cardiovascular, 1,12 (0,84-1,50; P=0,45) para AVC

isquêmico, 1,42 (1,15-1,77; P<0,001) para infarto do miocárdio, 1,05 (0,89-1,24;

P=0,54) para revascularização coronariana, 1,15 (0,99-1,33; P=0,068) para angina e

1,07 (0,80-1,43; P=0,65) para morte cardiovascular isquêmica. Em relação ao AVC,

houve uma modificação importante com a idade, indicando que homens com menos de

55 anos tinham um aumento de risco para AVC (RR 1,74; 95% CI, 1,10-3,08), que não

foi aparente com a idade mais avançada.

Os mecanismos precisos pelos quais a migrânea pode levar a eventos

vasculares isquêmicos são atualmente desconhecidos e provavelmente complexos

(Kurth, 2007). Várias hipóteses podem ser feitas: (i) migrânea pode diretamente causar

um evento isquêmico (por exemplo, infarto migranoso); (ii) a fisiopatologia da migrânea

pode afetar a função endotelial e por si só, ou em combinação com patologias

vasculares locais existentes, aumentar o risco de AVC fora de um ataque migranoso;

(iii) migrânea está associada com uma maior prevalência de fatores de risco para

eventos isquêmicos vasculares; (iv) a ligação pode ser causada por drogas específicas

para migrânea; e (v) migrânea e eventos vasculares podem ser ligados por um

componente genético.

Um infarto migranoso é um evento raro, com critérios restritos da International

Headache Society em 1988 e 2004. A definição inclui um ou mais sintomas de aura

associados com lesões cerebrais isquêmicas em um território apropriado demonstrado

por neuroimagem. A lesão cerebral isquêmica deve ocorrer em conjunção com uma

crise migranosa em paciente com migrânea com aura. Outras causas de isquemia têm

que ser excluídas (International Headache Society, 2004). A maioria dos AVC

isquêmicos entre pacientes migranosos ocorre entre crises e não durante ou logo após

uma crise com aura (Tzourio et al, 1993; Tzourio et al, 1995), então um infarto

migranoso é improvável explicar a associação migrânea - AVC.

Há evidência crescente que migrânea afeta o sistema vascular, não só

intracerebral, mas também periférico (Vanmolkot et al, 2007; Tietjen, 2007; Rose et al,

2007). Por exemplo, em um estudo cross-seccional de 50 pacientes com migrânea e

um número igual de controles pareados sem migrânea, o diâmetro da artéria braquial e

a complacência das artérias braquial e femoral estavam diminuídas em pacientes com

migrânea (Vanmolkot et al, 2007). Resultados recentes do Atherosclerosis Risk in

Communities Study indicam que pessoas de meia-idade com migrânea e outras

cefaléias têm maior probabilidade de ter sinais de retinopatia (Rose et al, 2007). Neste

ponto, no entanto, ainda não está claro se a disfunção endotelial é causa ou

conseqüência da migrânea, ou se eles coexistem por outras razões.

Contudo, na maioria dos estudos que avaliaram a associação migrânea – evento

isquêmico vascular, os riscos relativos estimados não eram atenuados após controle de

fatores de risco cardiovasculares tradicionais (Tzourio et al, 1995; Kurth et al, 2005b;

Stang et al, 2005; Merikangas et al, 2007; Kurth et al, 2006; Kurth et al, 2007b). Ainda,

vários estudos indicam que a associação migrânea – AVC foi particularmente presente

na ausência de fatores de risco cardiovasculares tradicionais (Henrich e Horwitz, 1989;

MacClellan et al, 2007; Kurth et al, 2005b). Outros fatores de risco para AVC isquêmico,

como hipertensão e diabetes, adquirem maior importância com a idade ou interagem

com o mecanismo pelo qual a migrânea pode levar ao AVC. Isto poderia resultar em

uma menor influência relativa da migrânea como fator de risco para AVC isquêmico no

idoso. Ainda, esses dados podem sugerir que migrânea pode aumentar o risco de AVC

isquêmico apenas entre aqueles com vasculatura intacta (Kurth, 2007a).

Tem sido questionado sobre a segurança cardiovascular do uso de medicações

para migrânea, especialmente os antidepressivos tricíclicos, devido à sua habilidade

vasoconstrictora e à ocorrência de sensações que incluem dor e aperto torácicos após

seu uso (Kruit et al, 2004). No entanto, revisões recentes da segurança clínica e

farmacológica dos antidepressivos tricíclicos não apóiam a associação direta dessas

drogas com eventos vasculares isquêmicos (Hall et al, 2004; Dodick et al, 2004).

Em resumo, há boa evidência epidemiológica que migrânea com aura está

associada com aumento de risco de AVC isquêmico, que parece ser mais forte entre os

mais jovens, mas pode persistir nos idosos. Há evidência recente que migrânea, e

ainda, migrânea com aura, estejam associadas com aumento do risco para qualquer

evento vascular isquêmico, incluindo doença arterial coronariana. Isto pode levar à

hipótese que migrânea com aura está associada a distúrbio vascular sistêmico. No

entanto, o mecanismo preciso pelo qual a migrânea com aura pode levar a eventos

vasculares isquêmicos é atualmente desconhecido e provavelmente complexo. Por

dados prospectivos, não há evidência de que migrânea sem aura esteja associada com

maior risco de qualquer evento isquêmico vascular. Até que haja evidência revelando a

associação entre migrânea e eventos vasculares isquêmicos, deve ser feita uma

triagem para fatores de risco cardiovasculares tradicionais e tentar modificá-los (Kurth,

2007a).

Intervenção

Apesar de migrânea ser progressiva em alguns indivíduos, ela não progride na

maioria (Bigal et al, 2006d; Fanciullacci e De Cesaris, 2005). Migrânea é entendida

como um distúrbio crônico com manifestações episódicas, progressiva em alguns

indivíduos. Identificar fatores de risco para sua progressão é uma prioridade importante

para a saúde pública. Se fatores de risco podem ser identificados, teremos fundamento

para intervenção preventiva mais agressiva (Bigal et al, 2006d; Fanciullacci e De

Cesaris, 2005). Fatores de risco modificáveis são alvos potenciais para intervenções

com o objetivo de modificar a história natural da migrânea, prevenindo a cronificação.

Não há evidências, porém, para apoiar o conceito de que interferir nos fatores de risco

realmente evite a progressão da doença (Bigal et al, 2006d). Estratégias de tratamento

incluem modificação de fatores de risco, e possivelmente o uso de medicações

preventivas o mais cedo possível no curso da migrânea episódica. Os benefícios de

estratégias preventivas ainda necessitam de estudos (Fanciullacci e De Cesaris, 2005).

Pesquisas neste campo ainda são muito limitadas e as hipóteses, especulativas (Bigal

et al, 2006a).

Apesar de evidências sugerirem que obesidade é um fator de risco modificável

para a progressão da migrânea como discutido, ainda não é conhecido se a perda de

peso está relacionada com a redução da freqüência de cefaléia (Nicholson e bigal,

2008; Horev et al, 2005). Estudos prospectivos devem investigar se a redução do peso

está associada com uma melhora na migrânea (Bigal et al, 2006b; Keith et al, 2008).

A terapia para perda de peso envolve uma combinação de educação nutricional,

intervenção dietética e exercícios físicos como primeira linha de intervenção (Katzel et

al, 1995). Evidências sugerem que o melhor prognóstico no manejo do peso ocorre

quando os pacientes estão em contato regular com profissionais que promovem perda

e manutenção do peso (Wadden et al, 2001). A maioria dos especialistas encoraja a

intervenção farmacológica só como segunda linha de tratamento, e sempre

acompanhada de mudanças no estilo de vida (National Institute of Health, 1996; Pate et

al, 1995). O orlistat e a sibutramina, aprovados para perda de peso pelo Food and Drug

Administration (FDA), podem produzir perda de peso modesta (Wadden et al, 2005).

Contudo, é importante notar que estas medicações, assim como outras utilizadas para

redução de peso (estimulantes do sistema nervoso central), frequentemente têm

cefaléia como efeito adverso (Wilfley et al, 2008; Garcia-Morales et al, 2006; Kaya et al,

2004). Assim é vital considerar se o uso dessas medicações é apropriado para

pacientes com migrânea, dado ao potencial de cefaléias mais freqüentes.

Similarmente, em pacientes com migrânea utilizando farmacoterapia preventiva

para migrânea, é importante notar os efeitos da medicação no peso corporal, já que as

medicações mais frequentemente usadas têm efeito sobre o peso. Entre as medicações

aprovadas pelo FDA para migrânea, só o topiramato mostrou promover perda de peso

(Silberstein, 2005 ). Revisão de medicações profiláticas para migrânea sugere que a

maioria destas promove ganho de peso como, por exemplo, a amitriptilina e o ácido

valpróico, e algumas são neutras, como o verapamil e a lamotrigina (Young e Rozen,

2005). É importante, então, notar alterações de peso nestes pacientes, especialmente

nos com sobrepeso ou obesidade. Recentemente, no estudo brasileiro de Medeiros e

colaboradores (Medeiros et al, 2007), foi demonstrado que a sinvastatina é efetiva no

tratamento preventivo da migrânea. A sinvastatina é, aparentemente, neutra em relação

ao peso corporal, ou pode até causar perda de peso, e reduz o colesterol total e o LDL-

colesterol (Antonicelli et al, 1990; Becker et al, 2008), que podem estar aumentados na

migrânea (Monastero et al, 2008; Maciejek et al, 1984, Scher et al, 2005).

A alta prevalência de cefaléia em obesos, previamente não reconhecida, implica

em mudanças importantes no manejo da obesidade (Peres et al, 2005). A qualidade de

vida dos obesos com cefaléias primárias incapacitantes pode ser afetada

substancialmente, então as cefaléias devem ser adequadamente diagnosticadas e

tratadas (Peres et al, 2005).

Apesar de evidência limitada sugerir que obesidade é um fator de risco para

progressão da migrânea, e que uma maior proporção de indivíduos com cefaléias

freqüentes é obesa em comparação àqueles com cefaléias episódicas (Scher et al,

2003; Scher et al, 2002), pouco se sabe sobre a influência do peso de base na

gravidade e incapacidade da síndrome de cefaléia, assim como sobre a resposta ao

tratamento preventivo (Bigal et al, 2006a; Nicholson e Bigal, 2008).

Um estudo (Bigal et al, 2006a) acessou prospectivamente a influência do IMC de

base na resposta ao tratamento preventivo da cefaléia. Foram avaliados pacientes

entre 18 e 65 anos, com cefaléia episódica ou crônica, que procuraram tratamento

médico em uma clínica de cefaléia durante os anos de 2003-2004. Após um mês de

acesso a informações de base, participantes receberam uma das varias medicações

preventivas. Pacientes em que foram prescritas medicações para que causem perda de

peso não foram incluídos no estudo. A amostra consistiu de 176 participantes, dos

quais 139 (78,9%) eram mulheres (idade média de 44,4 anos), e 37 (21,1%) eram

homens (idade média de 36,2 anos). Quase metade (48,8%) dos participantes tinha

migrânea, enquanto 51,2% tinham migrânea transformada. Não houve diferença

estatística entre as proporções de homens e mulheres obesos ou com sobrepeso. Um

total de 54,7% das mulheres e 62,2% dos homens era obeso ou tinha sobrepeso na

primeira visita.

Não houve diferenças significativas em relação à freqüência de cefaléias entre os

três grupos de peso, comparando com o número de dias com cefaléia por mês na linha

de base (normal=19,3; sobrepeso = 22,2; e obesos=21,2) ou no seguimento (14 vs.

14,5 vs. 16,2) (Bigal et al, 2006a). Nos três grupos, o tratamento preventivo foi

associado com redução na freqüência de cefaléia. A redução média na freqüência após

tratamento não foi significativamente diferente nos grupos. No modelo de regressão

logística, IMC não teve relação com as alterações na incapacidade, freqüência de

cefaléia ou no número de dias com cefaléia grave por mês, após ajuste de co-variáveis

(Bigal et al, 2006a).

Os achados indicaram que o IMC basal foi preditivo só no número de dias de

cefaléia grave, com aqueles que tinham sobrepeso ou obesidade mostrando maior

redução. No entanto, quando usado regressão logística como modelo e ajustado para

co-variáveis, o IMC não influenciou mudanças na incapacidade, na freqüência da

cefaléia, ou no número de dias de cefaléia por mês. Assim, neste estudo, obesidade na

linha de base não foi preditivo de refratariedade ao tratamento preventivo. Contudo,

pesquisas futuras são necessárias não só para acessar se a resposta individual ao

tratamento (incapacidade e dias de cefaléia) é moderada pelo IMC de base, mas

também pela mudança no IMC com o tempo (Bigal et al, 2006a).

Apesar de evidências sugerirem que obesidade é um fator de risco modificável

para a progressão, não se sabe se a perda de peso está relacionada com a diminuição

da freqüência de cefaléia (Bigal et al, 2006d). Baseados nos dados, migranosos devem

ser motivados a manter o peso (se normal) ou diminuí-lo (se sobrepeso ou obeso). Já

que obesidade e a freqüência de cefaléia estão relacionadas, o uso de medicações

preventivas para migrânea que são neutras em relação ao peso (verapamil,

sinvastatina) ou associadas à perda de peso (topiramato) naqueles com sobrepeso ou

obesidade podem ser recomendados, além do controle das dislipidemias.

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Artigo 2

Cefaléias primárias e síndrome metabólica em crianças e

adolescentes obesos

RESUMO

Objetivo: Migrânea e obesidade são distúrbios altamente prevalentes na população geral, mas pouco se

sabe sobre sua associação. A obesidade e a migrânea, particularmente a migrânea com aura, são

fatores de risco para acidente vascular cerebral e doenças cardiovasculares, como angina e infarto do

miocárdio e a obesidade parece interferir na história natural da migrânea. O objetivo deste estudo é

avaliar a associação entre obesidade e cefaléias primárias em crianças e adolescentes, estimando a

influência da síndrome metabólica nesta associação.

Métodos: Foi realizado um estudo caso-controle em que foram avaliados os pacientes com obesidade ou

sobrepeso com idade entre 4 e 16 anos que se apresentaram nos ambulatórios de Endocrinologia

Pediátrica do Hospital das Clínicas da UFPE e da Policlínica Santa Clara no Recife, durante o período de

maio a dezembro de 2007. Foram feitas medidas de peso, altura, pressão arterial, cálculo do índice de

massa corpórea (IMC), medida de cintura abdominal e dosagem dos níveis séricos de glicose e lípides

em jejum, além de entrevista sobre cefaléia de acordo com os critérios da International Headache

Society.

Resultados: Cento e quarenta e sete pacientes foram avaliados. Entre estes, 63 (42,9%) eram meninos

e 84 (57,1%) eram meninas. A idade média dos participantes foi de 9,9 anos (variando de 4 a 16 anos).

Trinta e sete pacientes (25,2%) tinham o IMC normal, 33 (22,4%) foram considerados com sobrepeso e

77 (52,4%) eram obesos. A cefaléia esteve presente em 65 pacientes (44,2%) e houve uma tendência de

aumento da prevalência de cefaléia com o aumento do nível do IMC, sendo de OR = 1,0 nos pacientes

com peso normal, OR = 1,35 nos pacientes com sobrepeso e OR= 2,25 nos obesos (p=0,04156)

utilizando o teste do chi-quadrado para tendências. O diagnóstico de Síndrome Metabólica foi

estabelecido em 25 pacientes (24,8%) e esta teve presença significativa nos pacientes obesos (p <

0,0001). Pacientes com syndrome metabólica não apresentaram prevalência mais alta de cefaléia

quando comparados àqueles sem este diagnóstico e não foi encontrada correlação entre a presença de

cefaléia e cada componente desta síndrome quando avaliados separadamente.

Conclusão: A prevalência de cefaléia aumenta de acordo com o IMC em crianças e adolescentes e não

há influência da síndrome metabólica ou de suas características, quando avaliadas separadamente, na

associação entre obesidade e cefaléia nesta faixa etária.

Palavras-chave: obesidade. Cefaléia. “Síndrome metabólica”. Crianças e adolescentes. IMC

ABSTRACT

Objective: Migraine and obesity are highly prevalent disturbs in general population, but little is known

about their association. Obesity and migraine, especially migraine with aura, are risk factors for stroke and

cardiovascular diseases, like angina and myocardial infarct, and obesity appears to interfere in the natural

history of migraine. The objective of the present study is to assess the association between obesity and

primary headaches in children and adolescents as well as to evaluate the influence of the metabolic

syndrome in this association.

Methods: A case-control study was done evaluating normal weight, overweight and obese patients with

ages ranging from 4 to 16 years old who present in the Pediatric Endocrinology clinic of Hospital das

Clínicas and Policlínica Santa Clara, both in Pernambuco, Brazil, between May and December of 2007.

Measures of body weight, height, arterial tension and abdominal circumference were done, calculation of

body mass index (BMI), and dosages of fasting serum glucose and lipids, together with an interview about

headache fulfilling the International Headache Society criteria.

Results: One hundred and forty seven children and adolescents (57,1% females), mean age 9.9 years

old, were assessed. Thirty seven (25.2%) subjects were of normal weight, 33 (22.4%) were overweight

(BMI >85

and < 95

percentile for age and gender ) and 77 (52.4%) were obese (BMI > 95

percentile).

Headache was reported in 65 (44.2%) subjects and there was a tendency of higher prevalence with higher

BMI. Comparing with the normal weight group, the prevalence was higher in overweight children (OR =

1.3) and even higher in the obese group (OR= 2.25) using Chi-square for tendencies (p=0.046). Metabolic

syndrome was found in 25 patients (24.8%) with statistical significance in obese (p<0.0001). Patients with

metabolic syndrome did not have higher prevalence of headache comparing with subjects without this

diagnosis and was not found correlation between the presence of headache and each of the features of

the syndrome when evaluated separately.

Conclusion: The prevalence of headache increases with higher BMI in children and adolescents and

there is no influence of any feature of the metabolic syndrome in the association between obesity and

headache at this age.

Keywords: Obesity. Headache. “Metabolic Syndrome”. Children and adolescents. BMI

INTRODUÇÃO

Migrânea e obesidade são distúrbios altamente prevalentes na população geral

(Bigal et al, 2006a; Bigal et al, 2006b), mas pouco se sabe sobre sua associação

(Mattson, 2007; Peres et al, 2005). Migrânea afeta 12% dos adultos nos EUA (Lipton et

al, 2001), enquanto resultados do National Health and Nutrition Examination Survey

indicam que, estimadamente, 64% dos adultos nos EUA estão com sobrepeso ou são

obesos (National Institute of Health, 2008).

O sobrepeso triplicou em crianças americanas entre 1970 e 2000, e 15%

daquelas entre 6 e 19 anos estão acima do peso de acordo com as estimativas mais

recentes (Ogden et al, 2002; Battistella et al, 2006). Cefaléias primárias recorrentes

representam uma das afecções com prevalência alta e em ascensão na infância

(Battistella et al, 2006).

As inter-relações entre a cefaléia e a obesidade são complexas e podem, ainda,

ser só especulativas (Bigal et al, 2006c). A interligação potencial entre essas duas

doenças tem sido objeto de recente interesse por diversas razões (Nieri e Bigal, 2007).

Primeiramente, a obesidade e a migrânea, particularmente a migrânea com aura, são

fatores de risco para o acidente vascular cerebral (AVC) e para as doenças

cardiovasculares (DCV), como angina e infarto do miocárdio (Kruit et al, 2004; Kurth et

al, 2006). Segundo, drogas frequentemente usadas para o tratamento da migrânea têm

ação sobre o índice de massa corpórea (IMC); entre os efeitos colaterais mais comuns

dos medicamentos preventivos para a migrânea encontra-se o ganho ou a perda de

peso. Terceiro, e talvez mais importante, a obesidade parece interferir na história

natural da migrânea (Scher et al, 2003).

Obesidade e migrânea podem estar associadas de várias maneiras (Bigal et al,

2007b, Peres et al, 2005). Ambas são influenciadas por fatores de risco genéticos e

ambientais (Bigal et al, 2007a). Vários dos mediadores inflamatórios que são

aumentados em obesos são importantes na patogênese da migrânea, e eles podem

aumentar a freqüência, gravidade e duração das crises de migrânea (Bigal et al, 2007a,

Zelissen et al, 1991). Condições que são co-mórbidas das duas doenças (p.ex.:

depressão) também podem fazer esta relação mais complexa. Distúrbios que

ocasionam cefaléia como hipertensão intracraniana idiopática (Wang et al, 1998) e

cefaléia secundária à síndrome da apnéia do sono (Dodick et al, 2003) são altamente

relacionadas à obesidade. Medicações para o tratamento da obesidade (i.e.

sibutramina) podem causar cefaléia e, por outro lado, medicações preventivas para

migrânea podem causar ganho ou perda de peso (Loewinger et al, 2002).

Crianças com sobrepeso podem ter risco aumentado de cefaléia por várias

razões (Pinhas-Hamiel et al, 2008). Primeiro, eles têm prevalência de hipertensão três

vezes maior comparando com adolescentes não-obesos e aproximadamente 11-17%