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UNIVERSIDADE LUTERANA DO BRASIL
AVALIAÇÃO DOS FATORES DE RISCO PARA HEPATOTOXICIDADE
RELACIONADOS AOS FÁRMACOS RHZ NO TRATAMENTO DA TB
Jussara Amaro Castelan
Orientador: Dra. Maria Lucia Rosa Rossetti
Canoas
2006
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1
UNIVERSIDADE LUTERANA DO BRASIL
AVALIAÇÃO DOS FATORES DE RISCO PARA HEPATOTOXICIDADE
RELACIONADOS AOS FÁRMACOS RHZ NO TRATAMENTO DA TB
JUSSARA AMARO CASTELAN
Dissertação de Mestrado Apresentada ao
Programa de Pós-Graduação em Genética
e Toxicologia Aplicada da Universidade
Luterana do Brasil para obtenção do Grau
de Mestre em Toxicologia Aplicada.
Orientador: DRA. MARIA LUCIA ROSA ROSSETTI
Canoas
2006
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2
Este trabalho foi desenvolvido em
parceria com o Hospital Sanatório Partenon,
Porto Alegre e o Laboratório Exame de Análises
Clínicas de Novo Hamburgo, que subvencionou
parte do projeto, dentro do Programa de Pós-
Graduação em Genética e Toxicologia Aplicada
da Universidade Luterana do Brasil, Campi de
Canoas.
3
Somos de uma geração de dois séculos, ansiosos
por acompanhar os avanços destes novos tempos.
Nossas conquistas só se concretizam porque
muitos sacrifícios são feitos por pessoas que nos
estimulam e nos dizem vai...
Aos meus pais Dino e Celeste por terem me
ensinado o valor de cada passo.
Ao Rubens que me deu Leonardo,
Laura e
Lucas.
4
AGRADECIMENTOS
A Deus, que indiscutivelmente, colocou seres iluminados em meu
caminho e tornou tudo possível.
À minha orientadora Drª. Maria Lucia Rossetti, que com sabedoria
orientou, facilitou caminhos e não mediu esforços para que fosse possível esta
conquista.
À querida Lia Possuelo, pela disponibilidade, competência e paciência
com que ajudou a conduzir este estudo.
Ao Curso de Pós-Graduação em Genética e Toxicologia Aplicada da
ULBRA, em especial, à Drª. Jenifer Saffi pela oportunidade.
A meus colegas e amigos do Laboratório Exame de Análises Clínicas,
por todas as colaborações. Principalmente a toda a equipe do setor de
bioquímica.
Ao colega Alexandre Augusto Becker, por todos os ensinamentos. Por
ser um exemplo de disciplina e competência.
À biomédica Flávia Brust, pela importante colaboração na etapa final
deste estudo.
À querida Gisele Silva, companheira incansável e importante em todas
as etapas.
À secretária do Curso de Pós-Graduação Carla Adam Coelho, pela
presteza e eficiência.
Aos colegas e amigos Renato Minozzo e Luciana Mezzomo, pelos
alegres momentos, com os quais tive o privilégio de um convívio maior.
À professora Simone Echeveste, pela elaboração da estatística que
viabilizou este estudo.
Às equipes da FEPPS e do Hospital Sanatório Partenon, pela
importante colaboração, que possibilitou a realização deste estudo. Em especial,
à farmacêutica bioquímica Franciele Rosso pelo apoio dado na revisão
bibliográfica.
Enfim, a todas essas pessoas que dão força, torcem e dizem:
Vale a Pena!
5
SUMÁRIO
LISTA DE ABREVIATURAS..........................................................................................................6
CAPÍTULO 1 ...............................................................................................................................10
1.
INTRODUÇÃO.....................................................................................................................10
1.1 BREVE HISTÓRICO......................................................................................................10
1.2 AGENTE ETIOLÓGICO .................................................................................................11
1.3 PATOGENIA..................................................................................................................12
1.4 EPIDEMIOLOGIA ..........................................................................................................14
1.5 DIAGNÓSTICO..............................................................................................................17
1.6 TRATAMENTO..............................................................................................................18
1.6.1 MEDICAMENTOS DE PRIMEIRA LINHA................................................................20
1.7 HEPATOTOXICIDADE ..................................................................................................22
1.7.1 PROVAS DE FUNÇÃO HEPÁTICA.........................................................................25
2.
JUSTIFICATIVA...................................................................................................................28
3.
OBJETIVOS.........................................................................................................................29
3.1 OBJETIVO GERAL ........................................................................................................29
3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ..........................................................................................29
CAPÍTULO 2 ...............................................................................................................................30
1. RESULTADOS ......................................................................................................................30
CAPÍTULO 3 ...............................................................................................................................51
1.
DISCUSSÃO........................................................................................................................51
CAPÍTULO 4 ...............................................................................................................................56
1.
CONCLUSÃO ......................................................................................................................56
2.
REFERÊNCIAS
BIBLIOGRÁFICAS......................................................................................57
ANEXO
I..................................................................................................................................67
TERMO
DE
CONSENTIMENTO
INFORMADO................................................................................................67
ANEXO
II.................................................................................................................................71
QUESTIONÁRIO
EPIDEMIOLÓGICO ..............................................................................................................71
ANEXO
III................................................................................................................................75
N
ORMAS PARA PUBLICAÇÃO NA REVISTA
T
HE
I
NTERNATIONAL
J
OURNAL OF
T
UBERCULOSIS AND
L
UNG
D
ISEASE
. ...75
6
LISTA DE ABREVIATURAS
γ
γγ
γGT – Gama-glutamiltransferase
AIDS – Adquired Immune Deficiency Syndrome
AL – Albumina
ALT – Alanina Aminotransferase
ANTI-TB – Anti-Tuberculose
AST – Aspartato Amino Transferase
ATS – American Thoracic Society
BCG – Bacilo de Calmette e Guérin
BAAR – Bacilo álcool ácido resistente
BIL – Bilirrubina
CDC – Center Disease Control and Prevention
DBIL – Bilirrubina Direta
DNA – Ácido desoxirribonucléico
EAs – Efeito Adversos
Et – Etionamida
FA – Fosfatase Alcalina
HAART – Highly active antiretroviral therapy
H – Isoniazida
HBV – Vírus da Hepatite B Humana
HCV – Vírus da Hepatite C Humana
HIV – Human Immunodeficiency Virus
HSP – Hospital Sanatório Partenon
HT – Hepatotoxicidade
IBIL – Bilirrubina Indireta
IL – Interleucina
IS – Seqüências de inserção
LJ – Lowenstein-Jensen
M – Etambutol
MS – Ministério da Saúde
7
MT – Mycobacterium tuberculosis
NAT2 – N-Acetiltransferase
OMS – Organização Mundial da Saúde
R – Rifampicina
RNA – Ácido Ribonucléico
RS – Rio Grande do Sul
S – Estreptomicina
SIDA – Síndrome da Imunodeficiência Adquirida
TB – Tuberculose
TBIL – Bilirrubina Total
ULBRA – Universidade Luterana do Brasil
ULN – Upper limit normal
Z – Pirazinamida
ZN – Ziehl-Neelsen
8
RESUMO
A tuberculose é uma doença infecto-contagiosa de incidência elevada,
devido a múltiplos fatores que combinam com o agente etiológico, para
determinar a infecção. Representa ainda no mundo contemporâneo, um grave
problema de saúde pública, principalmente nos países em desenvolvimento. A
hepatotoxicidade é um dos principais para-efeitos dos medicamentos utilizados no
tratamento da tuberculose e que tem se potencializado quando associado a
fatores de risco. O presente estudo teve como objetivo verificar a incidência de
hepatotoxicidade com os fármacos tuberculostáticos como rifampicina, isoniazida
e pirazinamida associados aos fatores de risco. Foi realizado estudo prospectivo
com 200 pacientes com diagnóstico de tuberculose, no período de agosto de
2005 a agosto de 2006. A incidência de hepatotoxicidade nesta população foi de
7,0%. Fatores de risco como idade, sexo, história de ingestão alcoólica, presença
do Vírus da Hepatite C Humana, Vírus da Hepatite B Humana e Índice de Massa
Corporal foram listados e mostraram não estarem relacionados com o
desenvolvimento da hepatotoxicidade. A presença do Vírus da Imunodeficiência
Humana revelou uma relação significativa com o risco de desenvolver a
hepatotoxicidade. A descontinuação dos fármacos após o aparecimento de
hepatotoxicidade levou a uma rápida recuperação e a terapia com estreptomicina,
isoniazida e etambutol pode ser seguramente reintroduzida na maioria dos casos.
A incidência de hepatotoxicidade observada neste estudo, mostrou ser mais alta
do que em um estudo anterior realizado no Rio Grande do Sul, e relaciona-se
fortemente com a infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana. O uso de
anti-retroviral não foi considerado um fator de risco aditivo para o
desenvolvimento da hepatotoxicidade.
9
ABSTRACT
Tuberculosis is an infecto-contagious disease of high incidence, due to
multiple factors that combine with the etiologic agent in order to determine the
infection. It still represents, in the contemporary world, a serious problem of public
health, mainly in developing countries. The hepatotoxicity is one of the main side-
effects of the drugs used in the tuberculosis treatment and that has potentialized
when associated with risk factors. The aim of the present study was to verify the
incidence of hepatotoxicity with the drugs like rifampicin, isoniazid and
pyrazinamide associated with the risk factors. A prospective study with 200
patients with established tuberculosis was performed between August 2005 and
August 2006. The incidence of hepatotoxicity in this population was 7%. Risk
factors like age, sex, history of alcohol intake, presence of HCV and HBV and
levels of body index mass were listed and showed that they have no relationship
with the development of hepatotoxicity. The presence of HIV revealed to be
significantly associated with the risk of developing hepatotoxicity. Drug
discontinuation after the appearance of hepatotoxicity resulted in a rapid recovery
and streptomycin isoniazid ethambutol therapy could safely be reintroduced in a
majority of cases. The incidence of hepatotoxicity observed in this study showed to
be higher than in previous studies and it is strongly related to the presence of HIV
infection and the use of anti-retroviral was not considered an additional risk factor
for the development of hepatotoxicity.
10
CAPÍTULO 1
1. INTRODUÇÃO
1.1 BREVE HISTÓRICO
A tuberculose (TB) é uma doença infecto-contagiosa de incidência
elevada, devido a múltiplos fatores que combinam com o bacilo de Koch,
agente etiológico, para determinar a infecção. Representa ainda, no mundo
contemporâneo, um grave problema de saúde pública, principalmente nos
países em desenvolvimento (Ribeiro et al., 1995). Foi a principal causa de
morte em adultos no final do século XIX e início do século XX. A TB continua
sendo, ainda hoje, a infecção mais importante causadora de mortes no mundo,
por um único agente infeccioso (Ducati et al., 2004).
A TB acompanha o homem desde o início da humanidade. Existem
documentos comprovando indícios de TB óssea no período neolítico (5.000 a
4.000 a.C.). Os gregos antigos a denominavam de tísica (phthisikos),
enfatizando a debilitação generalizada associada aos casos crônicos sem
tratamento (Raviglione & O’Brien, 1998). Robert Koch (1843-1910), um dos
grandes cientistas da humanidade, descobriu o bacilo da TB, realizando uma
importante conquista na área da ciência e contribuindo para o entendimento
da doença. À medida em que a revolução industrial progredia, grandes
melhorias socioeconômicas nos países europeus permitiram o registro na
queda das doenças contagiosas (Murray et al., 2000). Muitos estudos nesta
área foram feitos a partir de então. Em 1885, Röentgen traz grandes
progressos para o diagnóstico ao introduzir a radiografia. Entre 1908 e 1913
Albert Calmette e Camile Guérin descobriram a vacina BCG (Conde et al.,
2002).
O avanço mais importante contra a TB ocorreu na década de 1940
com o surgimento de antibióticos e quimioterápicos, trazendo a cura nos anos
seguintes. A estreptomicina (S), introduzida em 1944, a isoniazida empregada
a partir de 1952, a pirazinamida (Z) em 1955 e a rifampicina (R), introduzida
11
em 1966, foram fundamentais para isso (Kritski et al., 2005). Em 1960 foi
instituído um esquema usando três antibióticos ao mesmo tempo, o que
elevou a taxa de cura para 95% dos pacientes. Isso possibilitou o tratamento
em casa, derrubando a idéia de isolamento dos pacientes (WHO, 1996). Esses
conhecimentos levaram as nações desenvolvidas a acreditar que a doença
estaria erradicada, ou pelo menos confinada aos países pobres, no final do
século XX. Porém, após ter sido considerada sob controle, a TB ressurgiu na
década de 80 de uma forma preocupante, devido aos intensos movimentos
migratórios e aos desmantelamentos do sistema de saúde pública, à crise
social e ao advento da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA) (Kritski
et al., 2005; Guimarães et al., 2005).
No Brasil, acredita-se que a doença tenha sido introduzida com a
chegada dos missionários a partir de 1500. As constantes viagens de
europeus infectados expandiram a epidemia por todo o globo terrestre
(Montenegro, 1971).
1.2 AGENTE ETIOLÓGICO
O Mycobacterium tuberculosis (MT), principal agente etiológico da
doença no homem, é uma bactéria pertencente à ordem Actinomycetales,
família Mycobacteriaceae, gênero Mycobacterium e espécie tuberculosis. O
complexo MT inclui as espécies Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium
bovis, Mycobacterium bovis-BCG, Mycobacterium microtii, Mycobacterium
africanum, todos com características fisiológicas e bioquímicas próprias. O
termo complexo é freqüentemente usado na microbiologia para descrever
duas ou mais espécies entre as quais a distinção é complicada, não
interferindo na importância clínica (Forbes et al., 1998). Também chamado
bacilo de Koch, ou bacilo álcool-ácido resistente (BAAR), é imóvel e apresenta
variação de 0,3 a 0,6 µm de diâmetro e comprimento de 1,0 a 4,0 µm (Ducati
et al., 2004). A característica álcool-ácido resistente é a capacidade do
organismo de reter o corante fucsina, independente do tratamento
subseqüente com uma mistura de etanol e ácido clorídrico. A alta
12
concentração de lipídeos complexos, denominados de ácido-micólico,
presente na parede celular, é responsável pelo lento crescimento do bacilo
(Fiúza et al., 2005). É um patógeno intracelular de macrófagos, que estabelece
sua infecção, preferencialmente no sistema pulmonar; tem ação regulada pelo
sistema imune do hospedeiro e, na maioria das vezes, é condicionado a um
estado de latência. O tempo de multiplicação do bacilo é entre 18 a 48 horas,
tanto em meio de cultura, como em animais infectados. A partir do crescimento
do organismo em ambiente laboratorial, observa-se a formação de colônias
com superfície seca e rugosa e, para que as mesmas se tornem visíveis, são
necessárias de três a quatro semanas de crescimento em meio de cultura
específico (Murray et al., 2000).
As bactérias do complexo MT são geneticamente muito
relacionadas, o que dificulta sua diferenciação por métodos convencionais.
Esta correlação taxonômica muito próxima é também refletida no seu alto grau
de conservação evolutiva, sendo que a homologia em sua seqüência de DNA
é de quase 100% (Van Embden et al., 1992; Small et al., 1994; Kremer et al.,
1999).
O genoma da linhagem H37Rv de MT foi completamente
seqüenciado em 1998 e reavaliado em 2002. O genoma é composto por
4.411.529 pares de base (pb), contém em torno de 4.000 genes e possui um
conteúdo de GC de 65,6%. O genoma possui seqüências de DNA repetitivo,
conhecidas como seqüências de inserção (IS). Ao todo foram descritos 56 IS.
O elemento IS6110, membro da família IS3, não é somente o mais abundante,
como também o mais bem caracterizado; o número de cópias descritas varia,
de linhagem para linhagem, entre 1 e 20 cópias. Embora alguns estudos
relatem a ausência do elemento IS6110, estas cepas estão restritas a algumas
áreas geográficas da região Sul da Ásia (Rossetti et al., 2006).
1.3 PATOGENIA
A TB em geral é classificada como pulmonar (85% dos casos) e
extrapulmonar (15%). Os sítios com melhor vascularização são mais
13
propensos a desenvolver a TB, porém, quando o paciente tem SIDA esta
distribuição é alterada. Ocorre um comprometimento do sistema imune e
conseqüente aumento da TB extrapulmonar (Hopewell, 1994).
A TB miliar é uma forma disseminada da doença. O bacilo é
disseminado por via sangüínea, a partir do foco existente em algum ponto do
organismo, o qual, muitas vezes, não é detectado em lesão granulomatosa em
todo o organismo, podendo ser fatal se não tratada adequadamente
(Raviglione & O’Brien, 1998).
A infecção pulmonar é adquirida através da inalação de aerossóis
infecciosos (gotículas de Pflügge), que então se propagam até as vias aéreas
terminais. Quando esses aerossóis são inalados por pessoas sadias,
provocam infecção tuberculosa e o risco de desenvolver a doença (MS, 2002;
Hinrichsen, 2005). Ao alcançar o espaço alveolar, inicialmente os bacilos são
fagocitados pelos macrófagos alveolares inativados e multiplicam-se
livremente. Depois de acumular um grande número de bacilos, a célula se
rompe e morre, liberando-os assim para infectar outros macrófagos. Neste
momento novos fagócitos são atraídos para o local, desenvolvendo-se um
pequeno foco pneumônico, podendo o número de bacilos ultrapassar 100 000.
A imunidade específica ainda não se instalou, portanto, a proliferação bacilar é
alta. Os bacilos são drenados para os linfonodos hilares e mediastinais
satélites, onde continuam se proliferando no interior de macrófagos. Em
seguida, atingindo a corrente sangüínea, são semeados para diversos órgãos
e sistemas, onde também começam a se proliferar (Engel et al., 2004).
Após 3 a 8 semanas a imunidade celular já se desenvolveu
plenamente, criando-se um mecanismo eficaz de defesa contra o MT. Nesta
etapa os linfócitos T helper CD4+ específicos para os antígenos bacilares se
proliferam e tornam-se capazes de ativar os macrófagos, pela liberação de
interleucinas (IL-2). Os macrófagos aumentam seu citoplasma (células
epitelióides) e acumulam-se em volta do foco da infecção primária e nos focos
de disseminação linfonodal satélite e hematogênica. Em 95,0% dos casos, a
infecção tuberculosa é efetivamente controlada em todos esses focos,
permanecendo o paciente assintomático. Os macrófagos ativados circundados
14
por um infiltrado de linfócitos compõem o granuloma, que é uma reação
inflamatória chamada hipersensibilidade tipo IV. O granuloma pode conter no
seu interior células gigantes de Langhans. No centro da reação granulomatosa
surge uma área de necrose do tipo caseosa (granuloma caseoso), devido à
liberação de citoquinas pelas células inflamatórias do granuloma tuberculoso,
capazes de causar danos aos tecidos e às micobactérias. O caseo é rico em
lipídeos degradados da parede celular micobacteriana (Engel et al., 2004). Os
componentes da parede celular são importantes fatores regulatórios da
infecção persistente do MT; em contraste com outros organismos Gram
positivos a parede celular de micobactérias contém misturas complexas de
glicopeptídeos e ácidos micólicos (Zahrt, 2003).
Além do foco primário pulmonar, existem os múltiplos focos de
disseminação linfohematogênica dispersos por diversos órgãos, inclusive o
próprio interstício pulmonar. Um pequeno número de bacilos permanece em
forma latente no interior dos granulomas em inatividade metabólica, chamada
de TB quiescente ou latente. Mais tarde, um ou mais desses focos poderão
ser reativados, havendo a quebra de equilíbrio entre o indivíduo e o bacilo
durante o período de latência, devido à diminuição da resposta imune local ou
sistêmica, promovendo a reativação endógena. Caso ocorra uma nova
inalação de grande quantidade de bacilos, ocorrerá uma reinfecção exógena
determinando uma nova proliferação de bacilos e a TB conhecida como pós-
primária (Hopewell, 1994; Raviglione e O’Brien, 1998; Engel et al., 2004,
Kritski et al., 2005). A habilidade do MT de persistir no hospedeiro é um
processo complexo que envolve a adaptação da bactéria e o sistema
imunológico do hospedeiro (Zahrt, 2003).
1.4 EPIDEMIOLOGIA
A TB é a segunda maior causa de morte por doença infecciosa, após
o advento do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), principalmente em
países em desenvolvimento (David et al., 2004); só no ano de 2000 foram
estimados de 8 a 9 milhões de novos casos. Estima-se que 2 bilhões de
15
pessoas tenham infecção latente por TB, o que resulta em 2 a 3 milhões de
mortes anualmente (JBP, 2004).
A maioria dos casos acontece em pessoas com idade entre 15 a 45
anos. Em países desenvolvidos tem ocorrido um aumento também entre as
pessoas com idade superior a 50 anos, tanto pela desigualdade social quanto
pelo descontrole de programas comunitários. Esse efeito de idade também
tem sido notado em países menos desenvolvidos como no Brasil. Durante o
período de 1986 a 1996, quando a SIDA estava associada com 10% dos
casos de TB, a proporção de pessoas acima de 60 anos com TB aumentou de
10% para 12% (Archibald et al., 2000).
Segundo Hijjar et al. (2001), se o controle da TB não se efetivar de
forma satisfatória, teme-se que até 2020 um bilhão de pessoas sejam
infectadas pelo bacilo, 200 milhões adoeçam e 35 milhões possam morrer.
O Brasil, segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), ocupa o
15º lugar entre os 23 países responsáveis por 80% do total de casos de TB no
mundo. Na sociedade brasileira, várias são as causas que contribuem para a
propagação da doença: desemprego elevado, habitação precária, desnutrição
e fome endêmica em níveis elevados (Filho & Hijar, 1993). Fontes do
Ministério da Saúde (MS) estimam uma prevalência no país de 58/100.000
habitantes, com cerca de 40 milhões de infectados, com 111.000 casos novos
e 6.000 óbitos ocorridos anualmente (Kritski et al., 2005). Segundo dados
consolidados do Sistema Nacional de Agravos Notificados do Ministério da
Saúde em 2001 (MS, 2002), foram notificados 81.432 casos novos,
correspondendo a um coeficiente de incidência de 47,1/100.000 habitantes
(variando de 29,6/100.000 na região Centro-Oeste, 53,1/100.000 nas regiões
Nordeste e Sudeste e 18-31/100.000 na Região Sul). No município de Porto
Alegre a incidência é de 97,1/100.000 habitantes (3ª capital do Brasil com
maior incidência de TB) (SES-RS, 2001).
No Rio Grande do Sul (RS), as regiões sul e metropolitana
apresentam índices muito elevados em comparação com os baixos índices da
região norte e central. Na região sul as taxas variam entre 18-31/100.000
habitantes. Na região central, entre 9,2 e 20,2/100.000 habitantes e na região
16
norte, entre 6 e 17/100.000 habitantes (SES-RS, 2001) (Figura 1). As
diferenças regionais das taxas de TB provavelmente estão associadas a
diversos fatores, como a situação socioeconômica da população. A densidade
populacional e o número de casos de TB não apresentam correlação, com
exceção da região metropolitana, onde há maior densidade populacional e o
número de casos é o mais elevado do Estado (SES-RS, 2001).
Com relação ao tratamento, 72,2% receberam alta por cura, com
abandono de 11,7% e 7% de óbito. Isso está, portanto, distante das metas
internacionais estabelecidas pela OMS e pactuadas pelo governo brasileiro, de
curar 85% dos casos estimados (JBP, 2004; Kritski et al., 2005).
Estudos demonstram que indivíduos com HIV, uma vez infectados
pelo MT têm risco de adoecimento muito maior que a população em geral. O
risco de um indivíduo co-infectado desenvolver TB ativa é de 5 a 10% ao ano,
enquanto que o risco ao qual está exposto um indivíduo soronegativo é de 5%
a 10% em toda vida (Lucas & Nelson, 1994). Na América Latina, África e em
algumas populações de países desenvolvidos, 30% a 60% dos infectados pelo
Figura 1
: Mapa do Estado do Rio Grande do Sul indicando o número de casos de TB
por
100.000
habitantes do ano de 2000 (SES-RS, 2001)
- Região Sul: entre 18-31/100.000
- Região Central: 9,2-20,2/100.000
- Região Norte: 6-17/100.000
17
HIV estão co-infectados pelo bacilo da TB (Froes et al., 2003). A infecção por
HIV modificou não apenas a tendência epidemiológica da TB, mas também
sua apresentação clínica, a duração do tratamento, a tolerância aos
tuberculostáticos, a resistência aos fármacos disponíveis e, possivelmente, a
suscetibilidade dos comunicantes envolvidos (Lima et al., 1997).
1.5 DIAGNÓSTICO
O diagnóstico clínico da TB precoce é bastante difícil, pois os
sintomas podem ser confundidos com outras enfermidades e a confirmação
radiológica só pode ser dada num estágio muito elevado da doença. Os únicos
métodos laboratoriais confirmatórios até hoje são a baciloscopia, que
necessita de 5000 bacilos para cada mililitro da amostra, e a cultura que,
apesar de eficiente, tem a desvantagem de ser um método muito demorado,
levando de 30 a 60 dias para o resultado (Rouillon, 1976). Os métodos
moleculares, que buscam identificar o bacilo da TB, apesar de promissores,
ainda não estão sendo utilizados rotineiramente, mantendo-se apenas em
trabalhos de pesquisa (Rossetti et al., 2006).
Na doença pulmonar ativa, a pesquisa bacteriológica é o método
prioritário, quer para o diagnóstico, quer para o controle do tratamento da TB.
Além disso, permite a identificação da principal fonte de transmissão da
infecção que é o paciente bacilífero (Raviglione & O’Brien, 1998).
O diagnóstico bacteriológico contempla a detecção e o isolamento
das micobactérias, a identificação da espécie e/ou do complexo isolado, e a
determinação da sensibilidade do microrganismo aos medicamentos anti-TB.
A realização de todas estas etapas depende da situação clínico-
epidemiológica do caso sob investigação e dos recursos laboratoriais
disponíveis (JBP, 2004).
A técnica de baciloscopia é realizada rotineiramente pelo método de
coloração Ziehl-Neelsen (ZN), que é adotada para todos os níveis de
laboratório, é específico e de custo mais baixo que outras colorações
utilizadas, como a auramina rodamina e Kinyoun (Forbes, 1998).
18
Estão disponíveis vários meios de cultura para a detecção das
micobactérias. O mais utilizado no Brasil e aprovado pela OMS é o de
Lowenstein-Jensen (LJ), meio sólido à base de ovo (Hanscheid et al., 2005).
Os sistemas MGIT® (Mycobacteria Growth Indicator Tube) e o BACTEC
9000® (Becton Dickinson), para amostras sangüíneas, têm-se mostrado
promissores, principalmente após a epidemia da SIDA (Esteban et al., 1998).
É comprovado que a cultura de sangue permite um diagnóstico confiável, mas
são pouco conhecidas as condições ideais para a coleta do material
(Hanscheid et al., 2005).
O diagnóstico definitivo da TB extrapulmonar muitas vezes é difícil.
O diagnóstico pode ser presuntivo quando os doentes apresentam
manifestações como febre, sudorese noturna e perda de peso (JBP, 2004).
1.6 TRATAMENTO
A TB é curável em praticamente 100% dos casos novos, desde que
seja utilizada a quimioterapia adequada, ou seja, a escolha dos fármacos, a
dose e o tempo de administração devem estar corretos. Os objetivos do
tratamento da TB são curar o paciente, diminuir a transmissão do bacilo,
prevenir a recidiva da doença, prevenir o desenvolvimento de resistência aos
fármacos e o aparecimento de complicações (Kritski et al., 2005).
No Brasil o tratamento para TB é feito, obrigatoriamente, na rede
pública de saúde e os medicamentos são fornecidos gratuitamente nas
unidades de saúde. A medicação deve ser administrada diariamente, de
preferência numa única dose. Os pacientes considerados de alto risco de
hepatotoxicidades (HT) devem ter uma atenção especial. São considerados de
alto risco de toxicidade pessoas com mais de 60 anos, alcoolista, infectados
pelo HIV, em uso de fármacos anti-convulsivos e pessoas que manifestem
alterações hepáticas (FUNASA, 2002).
Os fármacos utilizados para o tratamento da TB são os chamados
de primeira linha que são mais eficazes, menos tóxicos e de menor custo. São
os medicamentos H, R, Z. Existem também outros fármacos alternativos que
19
também podem ser utilizados como o etambutol (M), etionamida (Et),
estreptomicina (S), ácido para aminossalicílico, a capreomicina, a amicacina, a
ofloxacina, a terizidona e a clofazimina (Kritski et al., 2005).
A utilização desses fármacos é feita em esquema terapêutico
padronizado: administrados em combinação de pelo menos três fármacos,
com ação sobre diferentes sítios da lesão e sob diferentes fases do
metabolismo bacteriano, para prevenir o desenvolvimento de resistência. O
esquema terapêutico e as posologias variam conforme as regiões geográficas.
Na maioria dos países, a dose máxima de H é de 300mg/dia (Hiratsuka et al.,
2002; Goodman & Gilman, 1996) enquanto que na maior parte do Brasil,
segundo o MS, é dado uma dose máxima de 400 mg para pacientes acima
de 45 kg. No RS, a Secretaria Estadual da Saúde, padronizou um esquema
diferenciado do restante do Brasil, utilizando a dose máxima de H de 400 mg
apenas para pacientes acima de 60 kg (SES-RS, 2001).
Desde 1979, o MS preconiza os esquemas de tratamento: o de
primeira linha ou esquema 1 (E-I), para os casos de pacientes que nunca
foram tratados, dois meses com R, H e Z e uma fase de continuação de
quatro meses com R e H; esquema 2 (E-II) com dois meses de R, H e Z, e
uma fase de continuação de sete meses com R e H; o esquema 3 (E-III) com
S, Z, M e Et por três meses e uma fase de continuação com M e Et por 9
meses. A escolha do melhor esquema está relacionada à forma da doença e
do tratamento prévio (MS, 2002).
O tratamento dos pacientes infectados pelo vírus HIV não difere
daqueles preconizados para pacientes não infectados, sendo portanto
recomendados os mesmos medicamentos e esquemas posológicos e a
mesma duração. Deve ser dada prioridade a esquemas que contenham R,
tanto pela eficácia quanto pela facilidade de administração, pois os esquemas
alternativos são mais complexos (Kritski et al., 2005), embora existam
referências a respeito de significativas interações entre R e inibidores da
protease ou inibidores da transcriptase reversa (Aaron et al., 2004).
A maioria das reações adversas aos fármacos anti-TB pode
comprometer o tratamento. Entre os pacientes tratados com TB ativa ocorre
20
um aumento de efeitos colaterais quando usados fármacos de primeira linha
(Zahrt, 2003), levando a uma descontinuação da terapia (Yee et al., 2002). A
HT é um dos principais efeitos do tratamento medicamentoso da TB. Uma vez
constatado o efeito, todos os fármacos são interrompidos e o tratamento só é
recomeçado quando as provas hepáticas alcançarem os valores normais
(Tahaoglu et al., 2000). No caso de lesão hepática induzida por fármacos,
como não existe um quadro histopatológico específico, o diagnóstico depende,
além de dados laboratoriais, da história de exposição, de dados clínicos
compatíveis e da melhora subseqüente à interrupção do uso do medicamento
(Picon et al., 1993).
As conseqüências das hepatopatias induzidas por fármacos em
pacientes com função hepática já comprometida são potencialmente graves ou
mesmo fatais. Nesses pacientes as flutuações dos indicadores bioquímicos da
função hepática, com ou sem sintomas, podem confundir a monitorização das
hepatopatias induzidas por medicamento. Para pacientes hepatopatas
crônicos com níveis basais de enzimas hepáticas abaixo de três vezes o valor
normal, o E-I deve ser introduzido de forma monitorada, com rigoroso controle
das enzimas séricas (JBP,2004)
1.6.1 MEDICAMENTOS DE PRIMEIRA LINHA
A isoniazida (hidrazida do ácido isonicotínico) foi introduzida em
1952, e continua ainda hoje sendo efetiva na prevenção da TB, constituindo
um fármaco de primeira linha para o tratamento. É um medicamento com
atividade bacteriostática para o bacilo na TB latente e bactericida para
microrganismo em rápida divisão. Sua apresentação é oral de absorção
rápida, em dose diária única de 5mg/kg/peso (Pineda et al., 2004). Atravessa
todas as barreiras celulares inclusive o líquido cérebro espinhal. Seu
mecanismo de metabolização inclui acetilação e desidrogenação no fígado,
com até 50 % sendo eliminado pela urina em 24 horas (Goodman & Gilman,
1996).
Somente no início da década de 70 foi relacionada a ocorrência de
21
lesão hepática com o uso da H. O mecanismo da HT ainda não está bem
esclarecido. Considerando a via metabólica parece que esta está relacionada
a alterações no sistema citocromo P450 (CYP450).
A H é metabolizada no fígado pela N-acetil-transferase (NAT-2) e
citocromo P450 2E1 (CYP2E1). O CYP2E1 é constitutivamente expressado no
fígado humano e está envolvido na bioativação metabólica de diversos
carcinógenos e fármacos (Huang et al., 2003). A H sofre acetilação a
acetilhidrazida, que é hidrolizada a mono-acetilhidrazida originando um agente
acilante tóxico, que determina a necrose da célula hepática. Há evidências de
que a formação desse produto possa ser estimulada por diversos
medicamentos através da indução do citocromo P450 (Picon et al., 1993).
A R é um fármaco bactericida na síntese de RNA contra o MT
intracelular e extracelular. O medicamento está disponível para utilização
isoladamente, ou na forma combinada com a H (150 mg de H e 300 mg de R).
A dose de R para tratamento de TB em adultos é de 600 mg, administrada
uma vez ao dia. O fármaco administrado por via oral é absorvido pelo trato
gastrointestinal, sofrendo rápida eliminação pela bile, com conseqüente
circulação entero-hepática. Durante este período ocorre a desacetilação
progressiva do fármaco (Goodman & Gilman, 1996). Embora possa causar
aumento das enzimas hepáticas, a R sozinha raramente causa hepatite.
Potencializa o efeito tóxico por indução enzimática quando utilizada junto com
outros fármacos como a H (Muakkassah et al., 1981; Kritski et al., 2005).
A Pirazinamida é o terceiro fármaco de primeira linha utilizado junto
com a H e R nos dois primeiros meses de tratamento da TB. É um análogo
sintético da nicotinamida, que age em bacilos intracelulares e em pH ácido.
Após a ingestão oral atinge a concentração sérica máxima em duas horas e
atravessa todas as barreiras celulares. É absorvida pelo trato gastrointestinal.
Possui uma meia vida de quase 24 horas. A Z é hidrolisada em ácido
pirazinóico e subseqüentemente em ácido 5-hidroxipirazinóico, principal
produto de excreção. Um dos efeitos de Z é a inibição da secreção renal de
ácido úrico, podendo causar hiperurecemia assintomática. A ocorrência de
hepatite é associada a altas doses, tratamento prolongado e associação com
22
R (Gordin et al., 2004).
Os efeitos adversos (EAs) dos fármacos utilizados no tratamento da
TB podem causar significativa morbidade e comprometer os regimes de
tratamento para a TB, além de imputar custos adicionais relacionados a testes
laboratoriais e hospitalizações demoradas (Yee et al., 2002).
Os fatores de risco mais referidos para o desenvolvimento de tais
efeitos são: idade, dependência química do álcool, desnutrição, história de
doença hepática e co-infecção pelo vírus HIV. Os principais EAs da H são
náuseas e vômitos, HT e neuropatia periférica. A R, além de náuseas, vômitos
e HT, também causa trombocitopenia (púrpura), síndrome gripal e nefrite
intersticial aguda. A Z causa também hiperuricemia (Kritski et al., 2005).
Além disso, os EAs mais freqüentes no esquema E-I são intolerância
gastrointestinal, efeitos cutâneos, lesões acneiformes e exantemas, artralgias.
Efeitos neurológicos podem aparecer com neurite periférica, principalmente
em pacientes HIV-positivo, gestantes, alcoolistas, desnutridos e em diabéticos.
Efeitos hematológicos são raros e quando presentes são graves (Kritski et al.,
2005).
1.7 HEPATOTOXICIDADE
A HT é um dos maiores EAs dos medicamentos tuberculostáticos.
Os fármacos mais comumente utilizados são potencialmente hepatotóxicos e
podem causar hepatite grave (Teleman et al., 2002; Larrey, 2002; Villar et al.,
2003; Villar et al., 2004; Van Hest et al., 2004; Gulbay et al., 2006). Os fatores
associados com a HT, já descritos, são a idade avançada, sexo feminino,
hepatopatias crônicas: Vírus da Hepatite B humana (HBV) e Vírus da Hepatite
C humana (HCV), alcoolismo, altas doses de anti-TB, associação de outros
fármacos hepatotóxicos (fenitoína) e fenótipo acetilador para H (Pande et al.,
1996; Yee et al., 2002). A co-infecção com HIV é também um importante fator
de risco para o desenvolvimento da HT durante a terapia anti-TB (Ungo et al.,
1998). Conforme tem sido relatado, a incidência de HT aumenta com a idade,
com maior risco após os 35 anos, em especial após os 50 anos (American
23
Thoracic Society, 1974; Comstock & Edwards, 1975; Ockner, 1981).
O risco de desenvolver HT depende, principalmente, do mecanismo
de metabolização do fármaco e de características individuais para este
processo. A metabolização está relacionada com as enzimas e o mecanismo
específico para cada fármaco (Farrell, 1994; Pessayre et al., 1999; Bissell et
al., 2001; Knowles et al., 2001; Krähenbühl, 2001). As reações enzimáticas
que envolvem a proteína citocromo P450 (CYP450), responsável pelo
metabolismo de substâncias exógenas e endógenas, têm o potencial de
induzir dano hepático por vários mecanismos de toxicidade (Sturgill & Lambert,
1997; Aaron et al., 2004). No que se refere à influência das características
individuais, esta está relacionada com a variabilidade genética existente nos
genes envolvidos com a expressão de enzimas da rota metabólica do fármaco
(Farrell, 1994; Pessayre et al., 1999; Bissell et al., 2001; Knowles et al., 2001;
Krähenbühl, 2001).
Existem estudos em andamento, relacionando a HT com
heterogeneidade das populações humanas no que diz respeito à velocidade
de acetilação da H. Esses estudos analisam o gene que codifica a N-
acetiltransferase 2 (NAT2) e seus polimorfismos. Estudos anteriores a isso já
relatavam que era provável que os acetiladores rápidos tivessem maior
chance de desenvolver hepatopatia (Picon et al., 1993; Goodman & Gilman,
1996; Hiratsuka et al., 2002; MS, 2002). Ainda não estão claras as relações
entre esse fenótipo acetilador e o desenvolvimento da HT induzida durante o
tratamento anti-TB. Como a formação da acetil-isoniazida ocorre em maior
concentração entre os acetiladores rápidos do que entre os acetiladores
lentos, foi inicialmente postulado que os acetiladores rápidos desenvolveriam
mais HT frente aos tuberculostáticos (Ellard et al., 1978). Entretanto, foi
observado que, ambos os acetiladores, rápidos e lentos, excretavam
proporções similares de mono-acetilhidrazida. Foi sugerido então que,
acetiladores rápidos convertem mono-acetilhidrazida para diacetilhidrazida
(não tóxico) mais rapidamente (Ellard et al., 1978). Além disso, outros estudos
relatam a probabilidade da HT ocorrer com mais freqüência em acetiladores
lentos (Huang et al., 2002; Pande et al., 1996).
24
A hepatite medicamentosa, com base nos níveis sangüíneos de
aminotransferases, foi definida como uma alteração superior a três vezes o
valor normal dos limites referenciais, na presença de sintomas como anorexia,
náuseas, vômitos ou dor abdominal. Também pode ser definida baseada em
valores de aminotransferases superiores a cinco vezes o valor normal
referencial sem sintomatologia associada (Yee et al., 2002). A British Thoracic
Society sugere que quando houver um aumento de pelo menos uma das
aminotransferase acima de três vezes os valores normais, ou um aumento de
bilirrubina, aliado a sintomas clínicos de hepatite, a medicação deverá ser
retirada e reintroduzida seqüencialmente quando os parâmetros enzimáticos
voltarem aos níveis normais.
A lesão hepática deve ser sempre pesquisada em pacientes que
estão em uso de esquema tríplice (Ormerod
A
, 1996). São importantes no início
do tratamento, as determinações séricas basais aspartato aminotransferases
(AST), alanina aminotranferases (ALT), fosfatase alcalina (FA), bilirrubina total
(TBIL), bilirrubina direta (DBIL), bilirrubina indireta (IBIL) e, em nível sorológico,
o HBV, HCV e HIV (Villar et al., 2003; Villar et al., 2004). É importante relatar
que pode ocorrer um aumento sérico assintomático nos testes de função
hepática em torno de 20,0% dos pacientes (Gulbay et al., 2006). Teleman et
al. (2002) relataram um aumento de 12,0% das transaminases antes do início
da medicação.
O tratamento da TB com H e Z juntas pode causar lesão hepática no
paciente. Na maioria dos casos é reversível, mas em algumas situações pode
ser tão intensa, levando à insuficiência hepática aguda. O tempo de
aparecimento da lesão no caso de H costuma acontecer nos primeiros 15 dias
de tratamento, enquanto que com a Z a partir do segundo mês (Durand et al.,
1996).
A incidência de HT relatada na literatura é consideravelmente
variável em pacientes que estão em tratamento com RHZ, com índices que
vão de 2,4% a 34,9% (Snyder et al., 1999; Portilla et al., 2001; Gulbay et al.,
2006). A freqüência da HT em diferentes países depende de fatores como
raça, condições socioeconômicas e localização geográfica (Gangadharam,
25
1986). Na Índia, os valores encontrados variam entre 8,0% e 10,0%
(Parthasarathy et al., 1986; Taneja & Kaur, 1990). Em países do oeste, os
índices encontrados são mais baixos, menos de 1,0% nos Estados Unidos,
4,0% no Reino Unido e 3,3% em Barcelona (Martínez et al., 1985; Brithish
Thoracic Association, 1981). Em estudo realizado com pacientes ambulatoriais
no RS, no período de 1986, foi mostrado que os índices de HT eram de 2,5%
(Picon et al., 1993).
1.7.1 PROVAS DE FUNÇÃO HEPÁTICA
As provas de função hepática são testes laboratoriais realizados
com o objetivo de avaliar e monitorar os pacientes com disfunção hepática. Os
testes mais utilizados são aqueles que avaliam as enzimas AST e ALT, FA e
glutamil-aminotransferase (γGT) e a albumina (AL). Quando for constatada a
alteração nos resultados desses testes, a chance de doença hepática é
grande. Se estiverem normais, a chance de doença hepática não
diagnosticada é baixa (Matthew et al., 1999; Saukkonen et al., 2006).
As aminotransferases são as duas enzimas mais importantes na
avaliação de função hepática. A AST está distribuída em vários tecidos como
coração e músculo, enquanto que a ALT está presente, principalmente no
fígado e em pequenas quantidades nos rins. A AST está localizada 80,0% na
mitocôndria e a ALT acredita-se que seja predominantemente não-
mitocondrial. Quando ocorre uma lesão hepatocelular leve, o plasma do
hepatócito é lesado tornando a membrana mitocontrial íntegra e a AST e a
ALT citoplasmática são liberadas. Em uma lesão hepatocelular mais grave
ocorre a liberação da AST mitocondrial, elevando a proporção AST e ALT.
Pacientes que fazem uso de bebida alcoólica possuem elevação importante no
soro. A proporção da AST mitocondrial em relação à AST total parece
diferenciar a hepatite alcoólica das outras hepatopatias. Por outro lado, na
hepatite viral aguda ou crônica, ocorre um aumento da ALT mais acentuada
do que da AST. A atividade da ALT é mais específica para detecção de
hepatopatias em pacientes assintomáticos e não-alcoólatras. A AST é utilizada
26
para monitorização de terapia com fármacos, potencialmente hepatotóxicos
(Matthew et al., 1999).
A bilirrubina (BIL) no sangue é o pigmento resultante do catabolismo
da hemoglobina, após a destruição das hemáceas. O anel porfirínico do heme
é então oxidado para formar uma cadeia aberta, denominada biliverdina,
resultando na liberação do ferro sob a forma de Fé+3. Essa reação é
catalisada por um sistema microssômico de heme oxigenase. A BIL é
transportada ao fígado, principalmente pelo sistema porta, onde ela entra no
hepatócito. Uma parte da BIL é conjugada com ácido glicurônico, no fígado. A
proporção do pigmento monoconjugado em relação ao biconjugado na bile é
de 1:4, enquanto no plasma é de aproximadamente 1:1 (Matthew et al., 1999).
Há duas formas plasmáticas de BIL, uma indireta (não conjugada, lipossolúvel,
ligada à AL no plasma) e uma direta (conjugada, hidrossolúvel).
Hiperbilirrubinemia indireta apenas raramente indica lesão hepática.
Normalmente, está mais relacionada a estados de hiperhemólise e doença
genética. A hiperbilirrubinemia direta pode indicar doença hepática ou do trato
biliar. O fator limitante no metabolismo da BIL não é a conjugação, mas o
transporte para os canalículos biliares. Assim, a elevação da fração conjugada
pode ser observada em qualquer tipo de hepatopatias. Na maioria delas, tanto
a DBIL quanto a IBIL se elevam (Matthew et al., 1999).
A FA está presente no fígado, ossos, rins, intestino, placenta e
outros tecidos. No fígado ela é encontrada no trato biliar constituindo um
importante marcador da disfunção biliar. A FA sérica total é encontrada
predominantemente na forma livre e numa menor extensão formando um
complexo com lipoproteínas ou raramente com imunoglobulina. O maior
aumento da FA ocorre na colestase obstrutiva com valores aproximadamente
iguais aos da BIL sérica. A congestão hepática passiva pode também resultar
em elevações moderadas da FA. Esta enzima encontra-se moderadamente
elevada na maioria das icterícias decorrentes de função hepática. Quando a
colestase resultante é diminuída, os níveis de FA voltam ao normal mais
lentamente do que os da BIL. Apesar de alterações nos níveis de FA não
serem específicas de HT, esta pode ser a única manifestação laboratorial bem
27
definida da lesão hepática (Matthew et al., 1999).
A γGT é uma enzima envolvida na regulação de transportes de
aminoácidos através das membranas celulares. Atua catalisando o transporte
de um grupo glutamil da glutationa para um aminoácido livre. A maior utilidade
de sua avaliação laboratorial é na investigação da origem da FA elevada.
Quando a FA estiver elevada e houver um aumento correspondente da γGT, a
origem da FA deve ser o trato biliar. Valores superiores dez vezes ao limite
normal máximo ocorrem na colestase crônica devido à cirrose biliar primária
ou à colangite esclerozante. A γGT encontra-se elevada em pacientes
alcoólatras sem hepatopatias e em alguns pacientes obesos. Também pode
estar elevada na presença de altas concentrações de alguns medicamentos e
na ausência de qualquer lesão hepática aparente (Matthew et al., 1999).
A AL é uma proteína vital para a função hepática. No fígado ocorre a
síntese de 100,0% da AL. Uma destruição extensa do tecido hepático resulta
em níveis séricos baixos deste analito. A AL é o principal componente
osmoticamente ativo do sistema vascular. É também uma proteína de
transporte de muitas substâncias endógenas como a BIL e os hormônios da
tireóide. A diminuição da AL ocorre em paralelo com a queda da proteína total.
Como a AL é um colóide intravascular osmoticamente ativo, a baixa da AL
freqüentemente causa edema. Em pacientes que se encontram em condições
de imunodepressão, como na SIDA, a AL sérica diminui. A hipoalbuminemia
não é específica para a doença hepática, podendo ocorrer em desnutrição
protéica de qualquer causa, enteropatias perdedoras de proteína,
glomerulopatias com albuminúria, síndrome nefrótica, infecções crônicas
associadas aos aumentos de interleucina-1, e/ou fator necrose tumoral, que
inibem a síntese de AL (Matthew et al., 1999).
28
2. JUSTIFICATIVA
A TB permanece sendo um grande problema de saúde em países
em desenvolvimento. Os protocolos terapêuticos que utilizam combinações de
fármacos devem ser utilizados, pois demonstram grande efetividade no
tratamento (Lee et al., 2005).
De acordo com normas estabelecidas pelo MS, a taxa ideal de cura
da TB no Brasil é de 85,0% dos casos, porém, estas metas ainda não foram
atingidas devido a problemas relacionados com abandono, falha terapêutica e
toxicidade aos fármacos, dentre outros fatores. A HT é um importante efeito
adverso que ocorre durante o tratamento quimioterápico da TB. A sua
detecção é constatada quase exclusivamente pelas alterações laboratoriais de
exames imunológicos e bioquímicos, relacionados à função hepática.
O interesse pelo tema está baseado nos fatos de que os para-
efeitos hepatotóxicos são importantes e por sua vez limitantes no tratamento
e, associado ao cenário de existirem poucos dados a este respeito,
principalmente no RS. Um estudo pioneiro de Picon et al., 1993, demonstrou
um aumento de 2,5% na taxa de hepatopatia quando da substituição do
esquema RHM pelo esquema RHZ, no qual o etambutol foi trocado por
pirazinamida. Soma-se ainda o fato de haver uma mudança epidemiológica,
que surge como um fator de risco importante, que é a condição do paciente
possuir o vírus HIV.
29
3. OBJETIVOS
3.1 OBJETIVO GERAL
O objetivo deste estudo foi determinar a incidência de HT
relacionado aos fármacos RHZ utilizados no tratamento da TB e avaliar os
fatores de risco.
3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
- Determinar a incidência de HT na população estudada durante o período
do estudo.
- Avaliar os fatores de risco (idade, gênero, uso de álcool, HIV, HCV) para o
desenvolvimento da HT.
- Na presença de HT pelo esquema RHZ, verificar a efetividade do
tratamento alternativo SHM.
30
CAPÍTULO 2
1. RESULTADOS
Artigo que será submetido à revista The International Journal of
Tuberculosis and Lung Disease, relacionado ao estudo da incidência de
hepatotoxicidade com a utilização de tuberculostáticos em associação a vários
fatores de risco.
EVALUATION OF RISK FACTORS FOR HEPATOTOXICITY RELATED TO RHZ
DRUGS TRATMENT TB IN PATIENTS SOUTHERN BRAZIL
31
EVALUATION OF RISK FACTORS FOR HEPATOTOXICITY RELATED TO RHZ
DRUGS TRATMENT TB IN PATIENTS SOUTHERN BRAZIL
Possuelo, L. G
3,4
.; Castelan, J.A.
1,2
; Jarczewski, C.
5
; Zaha. A
6
.; Becker, A. A.
2
,
Brust, F.
2
, Rossetti, M. L. R
1,3
.;
1- Programa de Pós-Graduação em Genética e Toxicologia Aplicada
Universidade Luterana do Brasil, 8001, Avenida Farroupilha, São José,
Canoas, RS, 92425-900, Brazil.
2- Laboratório Exame, 1040, Joaquim Nabuco, Novo Hamburgo, RS, 93310-002
Brazil.
3- Centro de Desenvolvimento Científico e Tecnológico da Fundação Estadual de
Produção e Pesquisa em Saúde, 5400, Avenida Ipiranga, Porto Alegre, RS,
90610-000, Brazil.
4- Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas - Bioquímica da
Universidade Federal do Rio Grande do Sul, 2600, Ramiro Barcelos, Porto
Alegre, RS, 90035-003, Brazil.
5- Hospital Sanatório Partenon, 3722, Bento Gonçalves, Porto Alegre, RS 90650-
001, Brazil.
6- Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular, Centro de
Biotecnologia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, 9500, Avenida
Bento Gonçalves, Prédio 43421, Porto Alegre, RS, 91501-70, Brasil.
* Corresponding author: Maria Lucia Rosa Rossetti, Avenida Ipiranga, 5400, Porto
Alegre, RS, 90610-000, Brazil. E-mail: mrossett@terra.com.br
32
ABSTRACT
Background: Hepatotoxicity is one of the most serious adverse effects of anti-
tuberculosis drugs. The incidence and risk factors associated with hepatotoxicity
related to anti-tuberculosis drugs in outpatients have not been systematically
studied in Southern Brazil.
Objectives: The aim of this study was to determine the current incidence of
hepatotoxicity related to anti-tuberculosis drugs including rifampin, isoniazid and
pirazinamide and the risk factors to development of hepatotoxicity.
Methods: A prospective study of 200 patients with established tuberculosis who
initially received anti-tuberculosis therapy with isoniazid, rifampicin and
pyrazinamide was evaluated between August 2005 and August 2006. Incidence of
hepatotoxicity and the risk factors for development of hepatotoxicity were
evaluated.
Results: The incidence of hepatotoxicity in this population was 7.0%. Age, sex,
history of alcohol intake, baseline of aminotransferases, dosage, present of HCV
infection and body index mass (BMI) were not found to be related to development
of hepatotoxicity. Presence of HIV infection was found to significantly increase the
risk of development of hepatotoxicity (OR= 1.18, 95% CI: 1.04 – 1.35; p<0.01).
Conclusions: Hepatotoxicity is common in outpatients and it is likely to occur in
those with HIV infection. Discontinuation of anti-tuberculosis drugs leads to rapid
recovery and the streptomycin, isoniazid and ethambutol therapy can safely be
introduced after recovery in a majority of cases.
Keywords: Tuberculosis, hepatotoxicity, risk factors
33
INTRODUCTION
About one third of the world’s population is infected by tuberculosis (TB),
caused by Mycobacterium tuberculosis (MT). From this population, roughly 9
million cases of active TB emerge annually, resulting in 2-3 million deaths
1,2
.
Despite a national TB control program, Brazil reports around 90,000 cases
annually. Prevalence was estimated to be 129,000 in the year 2000
3
. Rio Grande
do Sul State (RS) is situated at the southern end of Brazil. In 2003, the mean
incidence of TB in RS was 45,00/100,000 and 5,610 new cases were reported
4
.
Throughout history, TB has assumed a prominent role as a disease that has
affected society and the most effective control is to cure the infection with
antituberculosis drugs (anti-TB)
5
. The three principal drugs used to treat TB are
isoniazid (H), rifampicin (R) and pyrazinamide (Z)
6,7
. This regime is capable of
curing almost all patients with TB due to drug-sensitive organisms, assuming
patient compliance
8
. One of the most frequent and serious side effects of these
drugs is hepatotoxicity
9,10
. Alcohol abuse, increasing age, and the presence of
chronic liver disease have been reported to increase the risk of developing anti-TB
hepatotoxicity (HT)
11,12
. The exact mechanism of this HT remains unclear.
Populations such as those at risk for immunodeficiency virus (HIV) infection, the
elderly, substance abusers are more likely to develop active TB. Similarly, these
same groups have also been observed to have an increased incidence of infection
with the hepatitis B virus (HBV) and the hepatitis C virus (HCV)
13,14
.
Anti-TB drugs can induce various degrees of HT, from a transitory
asymptomatic rise in aminotransferases, which in extreme case may lead to
interruption of TB treatment, to acute liver failure
15
. Modest elevations of hepatic
aminotransferases (alanine aminotranferase [ALT]/ aspartate aminotranferase
[AST]) are not uncommon in the pretreatment of TB patients. A severe side effect
against one of the primary anti-TB drugs, which leads to the discontinuation of
those drugs, has several complications including an increased morbidity and
mortality
16
.
In this prospective study, we conducted a research to determine the current
incidence of HT and the risk factors related to drugs anti-TB in a population of a
single center of Southern Brazil.
34
PATIENTS AND METHOD
Between August 2005 to July 2006, 421 consecutive outpatients with active
TB were admitted to have TB treatment in the outpatient section of the Hospital
Sanatório Partenon (HSP), Porto Alegre, Rio Grande do Sul (RS), Brazil, a public
TB reference hospital. This center admits only patients of east area from Porto
Alegre. We evaluated 200 (47,5%) patients who were eligible to this prospective
investigation. Informed written consent was obtained from all the patients recruited
in the present study. All adult patients (>18 years) were treated with R, H, Z. The R
dose was 10 mg/kg/day, H was 5 mg/kg/day and Z was 25 mg/kg/day for the first
two months and they received RH for four months, as recommended by our
national TB program. At the time of enrollment, data on age, sex, disease site,
nutritional status (body index mass-BMI), ingestion of alcohol, positively for HCV,
HBV, HIV, other drugs and history of chronic liver disease were recorded.
Measurement of serum AST, ALT, alkaline phosphatase (FA), bilirrubin (BIL), γ
glutamyl transferase (γGT) and albumin (AL) were realized before and during
treatment, mean 30 and 60 days after the beginning of therapy with anti-TB drugs
or any time when patients presented symptoms as anorexia, nausea, vomiting or
jaundice. This tests were done using an automatic analyzer Dimension through
the cinetic colorimetric, and the upper limit normal (ULN) results were confirmed
by the same method in the equipament Cobas Integra®. Hepatitis markers and
anti-HIV were analyzed by using ELISA immunoassay kits. Laboratorial follow-up
was carried once a month during two first months of treatment. Although in the first
month only 113 (56.5%) patients of total accepted to keep collecting blood
samples and in the second month 57 (28.5%), those patients continued the clinical
follow-up. Desnutrition was considered in patients with BMI lower than 18,5kg/m
2
17,18
For hypoalbuminemia, 3.5 mg/dL was accepted as the normal level. Abusive
alcohol consumption was considered a risk factor according to CAGE criteria
19
.
35
Exclusion criteria:
In this study the following were considered as exclusion criteria: presence of
chronic hepatic disease diagnosed before the beginning with therapy anti-TB,
younger than 18 years old, to be using drugs anti-TB (RHZ or another alternative
treatment), to refuse to give informed written consent for recruitment in the study.
Diagnosis of Drug-induced hepatotoxicity
An elevation in liver function tests, which do not require drug cessation (until
3 times ULN without symptoms), was defined as “functional disturbance”. While
receiving anti-TB treatment, an increase in AST and/or ALT of more than 3 times
the ULN (reference: 40U/L and 65 U/L respectively) in the presence of symptoms
such as anorexia, nausea, vomiting or jaundice and/or in total bilirubin (TBIL) to
>2,0 mg/dl was accepted as HT. Records of patients who developed HT were
reviewed in detail for risk factors as well as consequences including
hospitalizations. In the group of patients with diagnosis of HT all drugs were
stopped and serum aminotransferases were measured weekly until they returned
to normal levels. There after, anti-TB drugs streptomycin (S), isoniazid (H) and (M)
ethambutol were reintroduced in 85.7% of patients after normalization of liver
function tests; others received the same drugs, RHZ.
Ethical aspects:
This project was approved by the Research Ethics Committee from Public
Health School of Rio Grande do Sul state (protocol number 247/06) and Research
Ethics Committee from Universidade Luterana do Brasil (Canoas/RS) (protocol
number 2006-065H).
36
Statistical analysis
All statistics analyses were performed using the SPSS 10.0 statistical
program (SPSS Ins. Chicago, IL, USA). A p value of less than 0,05 was
considered significant. X
2
and Fischer’s exact test were utilized in the analysis of
data. The association risk of HT with the presence of risk factors and the effect of
each of the risk factors on the development of HT was determined with odds ratio
(OR) and its 95% confidence intervals (CIs).
37
RESULTS
Description of the study population
A total of 200 patients were included in the study, with an average
age of 36.5 ±12,5 (range 18-83); 133 (66.5%) were males (table 1). A total of 161
(80.5%) had active pulmonary TB and 39 (19.5%) had extra pulmonary TB,
including pleural (7.4%), ganglionar (5.4%) miliar (0.5%) and others less frequent.
The mean ALT before the commencement of treatment was 32.86 ± 21.84, and
mean AST level was 28.87 ± 20.38. Seventeen (8.5%) patients had the baseline of
ALT until 3X ULN, of which 2 (11.7%) patient developed HT. Thirty-six patients
(18.0%) had the baseline of AST until 3X ULN, inside this group, 3 (8.3%) patients
had HT. Twenty-nine patients (14.5%) were considered alcohol abusers. The
mean baseline ALT e AST levels were 38.8/38.2, respectively in alcohol abuses
and 31.5/27 respectively, in the patients who did not drink alcohol (p<0.001). Thirty
four (17.0%) of 200 patients had HCV antibodies detected, and only 1 (0.5%) was
hepatitis B surface antibody positive. The mean baseline ALT e AST levels were
37.8/36.8, respectively in anti-HCV positive and 31.7/27 in anti HCV-negative
patients (p<0,037). Fifty-two (26.0%) patients were HIV positive. The mean
baseline ALT e AST levels were 35/38,1, respectively in HIV positive and
25.7/32.1 in HIV negative patients (p<0.002). In 190 patients, the body index mass
(BMI) was known, for 55 patients (27.5%) it was less than 18.5kg/m
2
. During the
study, fourteen (7.0%) patients developed HT detected by clinical examination and
confirmed by liver function tests. Symptoms shown by all patients developing HT
were almost the same. They had shown gastrointestinal manifestations like
nausea, vomiting, abdominal discomfort, anorexia and jaundice.
38
Hepatotoxicity
It is well known that R, H and Z are the most common potential drugs
that cause hepatic injury. In our study, among 20 (17.7%) patients who had
increased in liver function tests, 14 eventually experienced HT urging the
cessation of the treatment, in the others, the aminotransferases values returned to
baseline values even though with the therapy maintained. The time interval from
initiation of treatment to the onset of HT was 8 –90 days (mean of 18 days) (Table
2). HT occurred in 14 (7%) patients during anti-TB treatment, representing 8.9% of
all female patients, and 6,01% of all male patients. Female gender was not found
to be a predisposing factor (p>0.05). Thirteen (92.8%) patients with HT had normal
pretreatments liver aminotransferases levels, although they had the means of
aminotransferases baseline significantly higher than the patients that did not
develop HT (p<0.001). Only one patient who developed HT had the
aminotransferases baseline more than 3 times the ULN (Table 2 patient number
9). The abnormal results of γGT, FA, AL and TBIL showed significant association
with the development of HT (p<0,001). The mean age was 39 ± 10.75 years (19-
53 years) in patients with HT. One patient had a history of alcohol abuse related
(table 2). Fifty-two (26%) patients were HIV positive, nine of which (17.0%)
developed HT. Only three (21.4%) of HT group patients use HAART (highly active
antiretroviral therapy). On univariate analysis, the presence of HIV was the factor
significantly associated with a higher risk of HT (OR= 1.18, 95% CI: 1.04 – 1.35),
but it is not associated with the use of HAART therapy (table 3). The patients who
developed HT do not use other therapy containing enzymatic inductors. There was
no difference in patient BMI, or in drug dosage calculated on a milligram-per-
kilogram basis, among all 14 who developed HT and the population studied.
Twelve patients (85.7%) who presented HT had their regimens modified, they
received S, H and M, and two had their treatment reintroduced (RHZ) with a lower
dosage after the liver function tests returned to normal levels. None of the patients
had recurrence of HT with the reintroduction of anti-TB drug therapy. One patient
presented aminotranferases 3x ULN in the presence of symptoms and bilirrubin >2
mg/dl. This patient was not included in the analysis because he had hepatic
chronic disease diagnosed after starting anti-TB therapy.
39
DISCUSSION
Current anti-TB treatment regimens have been in use for over 30 years.
Although some 100 million-treatment regimens must have been followed
worldwide, the frequency of HT and other severe complications is not well known,
probably due to deficient notification, as most treatment takes place in developing
countries with poor information systems.
The reported incidence of HT and its clinical types in patients receiving
treatment with RHZ varies considerably in the medical literature, ranging from
2.5% to 34.9%
20-28
. Although not fully clear, such variations could be due to the
different diagnostic criteria used to define HT, the characteristics and risk factors
of the population studied, the geographic area or the type of monitoring and the
tests carried out on patients during follow-up
20-33
The incidence of HT obtained in this study was 7% and it is according to
others studies
5,16
. This rate is higher than previous studies of outpatients from RS
with similar population characteristics. Picon et al (1993) observed 2.5% of HT in a
population of a single center of public health of RS. In this prior study did not to
value HIV positive patients
34
.
In the present study, the liver function was evaluated in the patients who
accepted participate of follow-up, 113 (56.5%) in 30 days after start therapy and
57 (28.5%) after 60 days after start therapy. The liver function disturbance was
established in 20 (17.7%) patients during the peak (30 days after start therapy) of
anti-TB therapy. It is important to note that an asymptomatic increase in serum
liver function tests occurs in nearly 10 - 20% of the patients on anti-TB therapy and
in the absence of symptoms, treatment should not be altered
20
. This phenomenon
of transient aminotransferases elevation, which normalizes on continuing the
offending drugs, is referred to as tolerance or adaptation. This probably occurs to
as a result of the effect of immunosuppressive cytokines on T cells that inhibit
progression of immune reaction to any drug
35
.
With regard to the other tests of hepatic function; we found a significant
increase of FA, γGT, and AL values in patients that developed HT in accordance
with the literature that points these analytes as markers of hepatic function
36
.
40
Reported risk factors for HT include old age, female sex, history of hepatitis,
high levels of alcohol intake, concomitant intake of other HT drugs, poor nutricional
status, advanced disease, pre-existing liver disease, HIV positive and acetylator
status in the literature
21,28,37
. In accordance with multiple published studies there
was no increased risk of HT among elderly patients in this present study. On the
other hand, there are some similar studies in the literature, which have shown that
there is a relationship between the risk of HT and age
27,30,38,39
. This may have
been due to the presence of HIV co-infection in patients younger than 40 years of
age
10,23,25,28,37,40,41
, which may predispose this population to HT and thus increase
the number of patients in this age group who developed HT
11
. On the other hand,
our study included only 27 (13.5%) patients older than 50 years old and it could be
damaging to the statistical analysis.
The incidence of TB in Southern Brazil has increased in the last years and
one of the most important reasons is the HIV infection and AIDS
42
. We find 26%
of patients co-infected with TB/HIV. In addition to predisposing to TB, AIDS may
predispose to the development of HT secondary to the use of anti-TB agents
43,44
.
Our study also suggests a link between anti-TB, HT and HIV (OR=1.18, 95%
CI1.04-1.350). Antiretroviral agents in our study suggests that are not additive risk
factors for development of anti-TB HT in this population. Ungo, (1996 e 1998),
were not taken into account the potential HT effects of antiretroviral agents used in
the treatment of HIV. All classes of antiretroviral therapy have been associated
with asymptomatic elevations of ALT and AST levels, and much less frequently
with serious, and at times life threatening, clinical liver HT
45
. The relationship
between the risk of developing serious clinical liver injury and the rate and severity
of elevated asymptomatic ALT/AST levels is poorly understood
46
. Some previous
studies suggests that adverse reactions may occur more frequently in HIV positive
patients compared with HIV negative patients
47,48
.
History of alcohol abuse could not be suggested as risk factors for HT in our
study, this result is in accordance with the presented by Cross et al., (1980)
49
.
However, in another study, which involved drug users patients, it was observed
that excessive alcohol consumption was a risk factor to develop HT
29
.
Although chronic liver disease is known to increase the risk of HT, the
41
relative risk of each specific etiology of chronic liver disease for the development
oh HT remains unclear. In our work, of 200 studied patients 18% were HCV
positive and of these only four (11.7%) developed HT. Infections with hepatitis B
and/or C viruses are common causes of the chronic liver disease that is frequently
seen in population at risk for TB infection. However, the relationship between the
presence of chronic viral hepatitis and the development of HT after the use of anti-
TB medications is not well defined in the literature
50,51
. In our study there were 34
patients (17.8%) anti-HCV positive and 11.7% developed HT (p=0.36). These
results are is accordance to others
10
.
When anti-TB therapy was discontinued, liver function tests returned to
normal in all of the 14 patients with HT. Anti-TB drugs were reintroduced. 85.7% of
these patients received the alternative therapy, SHM. This therapy is
recommended by our State Control Programme and it was referenced as a better
alternative therapy to reintroduce anti-TB drugs after HT
34
.
In conclusion, discontinuation of anti-TB drugs leads to rapid recovery and
the SHM therapy can safely be introduced after recovery in a majority of cases.
Understanding of the basic mechanisms and genetic factors associated with HT is
nascent. The existing data are, in some instances, insufficient to come to strong
conclusions regarding HT risks and monitoring. However, due to the small number
of patients enrolled in this study, these results must be considered as preliminary
and need to be replicated in a large sample. Nevertheless, our results suggest that
the incidence of HT observed in this study is higher than the ones observed in
early studies in the outpatients of RS State and its higher incidence could be
associated in those patients with HIV infection. Another factors as age, sex,
alcohol, HCV are not associated with the high level of HT in this study.
ACRESCE
NTEI DA CONCLUSÃO DO
TRABALHO PARA ESTE
ARTIGO. VE SE ESTÁ BOM.
42
ACKNOWLEDGEMENTS
The authors wish to thank to Gisele Silva, for technical support and to Prof.
MS. Simone Echeveste for evaluating statistical data. This work was supported by
Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior/CAPES, Brazil,
Laboratório Exame/NH and ULBRA/Universidade Luterana do Brasil.
43
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48
Table 1: Characteristics of patients treated for tuberculosis with RHZ
Characteristics N (200) %
Age, yr
18-25
26-36
37-47
48-60
mais de 60
49
53
57
29
8
24.5
26.5
28.5
14.5
4
Gender
Male
Female
133
67
66.5
33.5
Alcohol consumptions
Yes
No
29
169
14.5
84.5
HBV
Positive
Negative
Unknown
1
168
31
0.
84
15.5
HCV
Positive
Negative
Unknown
34
157
9
17
78.5
4.5
HIV
Positive
Negative
Unknown
52
146
2
26
73
1
BMI
<18,5
18,6-25
>25
55
117
18
27.5
58.5
9
Tuberculosis extension
Pulmonary
Extra pulmonary
161
39
80.5
19.5
Bilirrubin baseline* 0.43 ---
γ
γγ
γGT baseline*
82.67
---
ALP baseline* 126.77 ---
AL baseline* 4.65 ---
AST/ALT Baseline*
32.8/28.8
---
*mean baseline
49
Table 2: Description of all anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity
cases
Case
Sex
Time
(days)*
Age
(years
)
Peak
Bilirrubin
(mg/dL)
Peak
AST/ALT
(U/L)
Risk factors**
1 F 13 27 0.60 127/347 8
2 M 15 34 1.5 857/548 2,3
3 F 17 38 0.72 294/129 3,7,8
4 M 14 31 1.05 270/143 2,3,5
5 M 11 53 4.56 25/19 1,2
6 F 11 49 3.72 82/196 3,8
7 M 14 44 1.09 53/196 3
8 M 13 37 1.6 139/67 3
9 F 14 19 0.43 115/200 8
10 M 8 30 0.55 105/53 3
11 F 8 51 0.82 271/193 1, 2, 8
12 M 17 46 0.61 196/391 3
13 M 13 51 0.42 124/101 1
14 F 90 25 1.61 131/125 3, 8
*Time until diagnosis of hepatotoxicity
** Risk factors: 1) age>50 years, 2) HCV, 3) HIV, 4) other drugs,
5)chronic alcoholism, 6)malnutrition, 7) Miliar tuberculosis, 8) female sex
50
Table 3: Risk factors associated with the development of hepatotoxicity
Hepatotoxicity
Characteristic
Yes
n=14 (%)
No
n=186 (%)
p*
Age (years)
<50 years
50 or more
10 (71.4)
4 (28.6)
157 (87.6)
23(12.4)
0,12
Gender
Female
Male
6 (42.9)
8 (57.1)
61 (32.8)
125(67.2)
0.45
HCV
Negative
Positive
Unknown
10 (71.4)
4 (28.6)
---
147 (79)
30 (16.2)
9 (4.8)
0.37
HIV
Negative
Positive
Unknown
4 (28.6)
9 (64.2)
1 (7.2)
142 (76.3)
43 (23.1)
1(0,6)
<0.01
HAART
No
Yes
11 (76.6)
3 (21.4)
174 (93.5)
12 (6.5)
0,08
Baseline of AST
Normal
Functional
disturbance
Abnormal
10 (71.4)
3 (21.4)
1 (7.2)
153 (82.2)
33 (17.8)
--
0.06
Baseline of ALT
Normal
Functional
disturbance
12 (85.7)
2 (14.3)
171 (91.9)
15 (8.1) 0.46
Baseline Bilirrubin
Normal
Abnormal
13 (92.8)
1 (7.2)
182 (97.8)
4 (2.2)
0.31
BMI
<18,5
18,6-25
>25
6 (42.8)
7 (50.0)
1 (7.2)
49 (27.8)
110 (62.5)
17 (9.7)
0.11
* Significant when p less than 0,05.
51
CAPÍTULO 3
1. DISCUSSÃO
A utilização do regime combinando múltiplos fármacos, tais como R, H
e Z, para o tratamento da TB, tem tido um aumento comprovado de eficiência
terapêutica quando comparado com a monoterapia, apesar de estar associado
com um aumento da incidência de HT (Parasarthy et al., 1986; Harding & Bailey,
1994; Durand et al., 1996; Blumberg et al., 2003). A maioria dos pacientes
submetidos a esse esquema consegue completar o tratamento no tempo
determinado (2 meses RHZ e 4 meses RH), sem manifestar qualquer efeito
colateral relevante. Entretanto, algumas vezes os tuberculostáticos podem trazer
conseqüências como lesão hepática, que corresponde a uma complicação
importante no seguimento do tratamento da TB (Thompson et al., 1995; Sharma
et al., 2002). A freqüência da HT e de outras complicações severas não são bem
conhecidas, provavelmente, devido à falta de notificação, comprometendo o
sistema de informação, principalmente em países em desenvolvimento.
A incidência de HT relatada e o perfil clínico dos pacientes que
receberam o tratamento com RHZ variam consideravelmente na literatura médica,
com índices de 2,4% a 34,9%. Embora não esteja clara, essas diferenças podem
ocorrer devido aos critérios diagnósticos usados para definir HT, características e
fatores de risco da população estudada, a área geográfica e o tipo de
monitorização dos testes de função hepática (March et al., 1992; Schenker et al.,
1999; Keizer et al., 2000; Portilla et al., 2001; Gulbay et al., 2006).
Neste estudo a incidência de HT obtida entre os 200 pacientes foi de
7,0% (14) e está de acordo com outros estudos (Shakya et al., 2006; Agal et al.,
2005). No entanto, este índice está mais elevado quando comparado a um estudo
anterior realizado com uma população similar em um Centro de Saúde Pública no
RS, o qual encontrou um índice de HT de 2,5%. Esse estudo anterior não avaliou
pacientes com HIV (Picon et al., 1993).
Os sintomas relacionados à HT neste estudo, ocorreram nas primeiras
semanas, em média de 17 dias. Por ter sido em tempo inferior a 20 dias,
52
possivelmente seja devido ao uso de H, uma vez que a HT atribuída a H ocorre
no início do tratamento enquanto que com Z, a HT costuma ocorrer a partir de 30
dias (Durand et al., 1996).
A monitorização de HT dos pacientes em tratamento é realizada
através da análise sérica das provas de função hepática, especialmente AST e
ALT, antes e durante o tratamento para controlar o aparecimento da HT
(Thompson et al., 1995). Segundo Ormerod’
B
et al. (1996), as monitorizações das
provas hepáticas deverão ser feitas no início do tratamento, duas vezes por
semana, nos primeiros 15 dias de tratamento, semanalmente até o final do
segundo mês de tratamento e mensalmente até o final do tratamento. Em outro
estudo é recomendada a monitorização dos testes de função hepática antes do
início do tratamento para TB e após o início, a cada 2 semanas, por 8 semanas e
mensalmente, após este período (Thompson et al., 1995). De acordo com a
American Thoracic Society/Centers Disease Control and Prevention (ATS/CDC),
pacientes em uso, principalmente de R e Z, deverão realizar testes de
aminotransferases antes do início do tratamento, 2, 4, 6 e 8 semanas durante o
mesmo. Neste estudo, foram realizados testes de AST, ALT, BT, FA, γGT e AL
antes do tratamento e em média 30 e 60 dias após o início da terapia.
No presente estudo a alteração transitória das provas de função
hepática foi encontrada em 20 pacientes assintomáticos (17,6%) durante o pico
da terapia (em média 30 dias após o início). Isso está em concordância com
outros estudos que relataram um aumento entre 10,0% a 20,0% dos pacientes,
não havendo necessidade de interromper o tratamento (Steele, 1988). Um valor
inferior (4,9%) foi encontrado no estudo de Gulbay et al. (2006). Este fenômeno
de elevação transitória das aminotransferases, as quais normalizam com a
descontinuação do uso dos fármacos, é referido como uma condição orgânica de
tolerância ou adaptação. Isto provavelmente ocorra como resultado do efeito
imunossupressivo de citocinas sobre as células T que inibem a progressão de
uma reação imune a qualquer fármaco (Marino et al., 2001).
Além das aminotransferases, neste trabalho foi demonstrado também
um aumento significativo dos valores de FA, γGT e AL nos pacientes que
desenvolveram HT, em concordância com a literatura que aponta esses exames
53
como marcadores de função hepática (Matthew et al., 1999).
Os principais fatores que estão implicados com o desenvolvimento de
HT ao tratamento da TB são referentes à dose do medicamento, idade avançada,
sexo feminino, alcoolismo, uso concomitante de outros fármacos, desnutrição,
fenótipo acetilador, presença de doenças hepáticas crônicas e doenças
infecciosas como hepatite e HIV (Thompson et al., 1995; Schaberg et al., 1996;
Wong et al., 2000; Sharma et al., 2002).
A idade avançada pode estar relacionada com HT como demonstrado
em alguns estudos (Schaberg et al., 1996; Yee et al., 2002; Sharma et al., 2002;
Teleman et al., 2002; Pande et al., 1996; Wong et al., 2000). Essa relação entre a
HT e a idade pode ser explicada pelas alterações morfológicas, bioquímicas,
enzimáticas e homeostásicas que surgem com o envelhecimento. Estas
alterações colocam o paciente idoso em uma situação de risco no que se refere à
prescrição de medicamentos pela incidência aumentada de efeitos adversos.
Embora a absorção dos fármacos pelo trato gastrointestinal não seja modificada,
sua distribuição nos tecidos sofre influência de vários fatores que acabam por
aumentar a concentração dos medicamentos nos líquidos tissulares (Picon et al.,
1993). A relação da HT com a idade avançada não foi observada neste estudo,
em conformidade com outros estudos semelhantes na literatura, os quais também
não mostraram relação significativa entre esses dois fatores (Ungo et al., 1998;
Devoto et al., 1997; Lee, 2000; Lobue & Moser, 2003; Gulbay et al., 2006). A falta
de correlação entre idade e HT neste estudo pode estar relacionada a um baixo
número de pacientes acima de 60 anos, o que pode ter prejudicado a análise
estatística.
No presente estudo não houve associação significativa com o risco de
HT e o gênero dos pacientes. Observamos um pequeno percentual mais elevado
de homens (57,1%) do que de mulheres (42,9%). Entretanto, existem muitos
estudos reportando um alto risco de HT em pacientes do sexo feminino (Lee,
2002) e, também, muitos outros estudos que não mostram diferença entre os dois
gêneros e o risco de desenvolver HT (Fountain et al., 2005; Shakya et al., 2006).
História de abuso de álcool não foi associada como fator de risco para
HT neste estudo (p=1,00), em conformidade com outros estudos (Cross et al.,
54
1980; Fountain et al., 2005; McNeill et al., 2005; Lee et al., 2002; Anand et al.,
2005). Por outro lado, estudos anteriores mostraram a associação do consumo de
álcool como um dos fatores de risco para HT (Gronhagen-Riska et al., 1978;
Kopanoff et al., 1978; Villar et al., 2003).
Alguns estudos demonstram que a desnutrição é considerada como um
dos fatores de risco relacionados ao desenvolvimento de HT induzida por
fármacos (Ansari et al., 1991). Neste estudo, o índice de massa corporal (BMI
<18,5) dos pacientes não foi significativo para o desenvolvimento de HT.
As doenças hepáticas crônicas são conhecidas por aumentar o risco da
HT induzida por fármacos. O mecanismo de ação não é bem conhecido, assim
como o porquê de apenas um grupo de pessoas que recebem o tratamento anti-
TB desenvolverem algum dano hepático (Peretti et al., 1987). Fatores genéticos,
fatores ambientais e fatores clínicos podem estar relacionados ao
desenvolvimento de HT (Pande el al., 1996; Anand et al., 2005).
A infecção pelo HBV e/ou HCV, são causas comuns de doenças
hepáticas crônicas. Entretanto, a relação entre a presença de doença hepática
crônica e o desenvolvimento de HT após a terapia com fármacos anti-TB não é
bem definido na literatura (Turktas et al., 1994; Turner & Haskal, 1995). Neste
estudo a presença de HCV não foi significativa para HT. Entre os 200 pacientes
18,0% tiveram HCV-positivos e destes apenas 4 (11,0%) desenvolveram HT, em
concordância com outros estudos (Yee et al., 2002). Em relação à presença de
HBV apontada em vários estudos como um importante fator de risco para o
desenvolvimento de HT (Pan et al., 2005; Anand et al., 2005; Lee et al., 2005),
neste estudo dos 14 pacientes com HT comprovada apenas um possuía
positividade para os testes de hepatite B (7,1%), prejudicando a análise
estatística.
Dentre outras doenças infecto-contagiosas a infecção por HIV modificou
não apenas a tendência epidemiológica da TB, mas também sua apresentação
clínica, a duração do tratamento, a tolerância aos tuberculostáticos, a resistência
aos fármacos disponíveis e possivelmente a suscetibilidade dos pacientes (Lima
et al., 1997). A principal razão da alta incidência da TB no sul do Brasil nos
últimos anos foi o aumento do número de pacientes com HIV (Aerts & Jobim,
55
2004). A SIDA pode predispor o desenvolvimento da HT secundária ao uso de
agentes tuberculostáticos. Estudos prévios relataram uma ligação entre SIDA e o
desenvolvimento de HT (Ungo et al., 1998; Brenn et al., 2006). Neste estudo
mostrou-se uma associação significativa entre HT e HIV (OR=1,18, 95% CI1,04-
1,350). Os agentes anti-retrovirais não foram considerados fatores de risco para
desenvolvimento de HT. Em outro estudo também não foi levado em conta o
potencial do efeito tóxico do agente retroviral usado para o tratamento de HIV
(Ungo et al., 1998). Todas as classes de terapia anti-retroviral tem sido
associados com elevação assintomática de ALT e AST, sem ocorrer danos
hepáticos maiores. A relação entre fatores de risco para desenvolvimento de HT e
elevação assintomática de ALT e AST é pobremente entendido (Stern et al.,
2003). Estudos prévios sugerem que as reações adversas podem ocorrer mais
freqüentemente em pacientes com HIV (Chaisson et al., 1987; Small et al., 1994).
56
CAPÍTULO 4
1. CONCLUSÃO
A utilização do esquema RHZ para tratamento da TB é
comprovadamente eficaz, porém é importante considerar a presença de fatores
de risco, que podem induzir a HT. Uma avaliação destes riscos pode auxiliar na
tomada de decisão de continuar o tratamento com o mesmo regime, diminuir a
dose, interrompê-lo, ou até mesmo substituí-lo por outros fármacos.
Após o aparecimento da HT, neste estudo, a descontinuação dos
fármacos levou a uma rápida recuperação dos pacientes e um esquema
terapêutico constituído por SHM pode seguramente ser reintroduzido na maioria
dos casos.
A incidência de HT observada neste estudo foi mais elevada do que a
observada em estudos anteriores, em pacientes ambulatoriais com características
semelhantes, no RS. Esta incidência mais alta parece estar relacionada aos
pacientes infectados pelo vírus HIV. Os fatores de risco como idade, sexo, história
de ingestão alcoólica, presença de HCV, índice de massa corporal, HCV e HBV
não mostraram, na população estudada, relação com o desenvolvimento de HT.
57
2. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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67
ANEXO I
TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO
Título do Projeto: Avaliação dos fatores de risco para hepatotoxicidade
relacionado aos fármacos anti-TB.
Investigador principal: Farmacêutica Bioquímica Jussara Amaro Castelan –
3595-1818
Orientadora: Dra Maria Lucia Rosa Rossetti – 9725-2666
Colaboradora: Lia Gonçalves Possuelo – 9659-0480
Objetivos e relevância do estudo
Os efeitos colaterais que o paciente pode apresentar quando está usando
remédio para o tratamento da tuberculose são um grande problema para saúde
pública. Quando o paciente desenvolve efeitos colaterais graves estes podem
provocar a troca de medicamento, aumentando o tempo de tratamento,
hospitalização, aumento do tempo de permanência hospitalar e, até mesmo,
morte. A isoniazida (comprimido vermelho) é o principal antibiótico utilizado no
tratamento da tuberculose, e também o remédio que mais causa efeitos
colaterais. Esta pesquisa tem como objetivo a avaliação do fígado para saber se o
paciente tem maior chance de ter efeitos colaterais quando está tomando o
comprimido vermelho.
Procedimentos
Os voluntários que decidirem participar da pesquisa serão entrevistados para
responderem algumas questões relacionadas à sua saúde, seu perfil
socioeconômico, os fatores de risco que estão associados ao adoecimento por
tuberculose, o consumo de bebidas alcoólicas e sintomas atuais. O voluntário
será submetido à coleta de 10 mL de sangue que será realizada na face anterior
do antebraço com agulha e seringa descartáveis, antecedido por antissepsia
local com álcool e algodão (na primeira consulta). A amostra de sangue será
utilizada para realização de análise bioquímicas (aminotransferase, bilirrubinas,
68
fosfatase alcalina, Gama GT e albumina) e testes para pesquisa do vírus da
Hepatite B (HBV), Hepatite C (HCV) e vírus HIV. Será coletada também uma
amostra de sangue (5 mL) a cada consulta (mensal), nos dois primeiros meses de
tratamento para análise dos níveis enzimáticos durante o tratamento.
Locais do Estudo
Os procedimentos de coleta de sangue e entrevista serão realizados no
ambulatório do Hospital Sanatório Partenon em Porto Alegre, as dosagens
enzimáticas no Laboratório Exame de Novo Hamburgo e os testes para pesquisa
do vírus da Hepatite B, hepatite C e HIV, serão realizados no Laboratório do
Hospital Partenon e no Laboratório Exame de Análises Clínicas de Novo
Hamburgo.
Riscos e Desconfortos
Os riscos e desconfortos aos participantes deste estudo são aqueles associados
aos procedimentos descritos acima. A coleta de sangue é de uma pequena
quantidade (10 mL) e por isso dificilmente causará algum mal-estar geral (1 em
cada 1000 pessoas), no entanto poderá haver dor no local da coleta e
eventualmente um pequeno hematoma. Os demais procedimentos (exames)
serão feitos em material já coletado e congelado para posterior exame e, por isso,
não causarão desconfortos aos participantes do estudo.
Desistência na participação do estudo
A participação de cada indivíduo neste estudo é voluntária, ou seja, quem não
quiser participar do estudo está livre para fazê-lo sem que haja qualquer prejuízo
no atendimento de seus problemas de saúde a que tem direito. Se concordar em
participar do estudo e mudar de idéia no decorrer do mesmo, estará livre para
fazê-lo, e da mesma forma não sofrerá perdas relacionadas ao atendimento a que
tem direito para seus problemas de saúde.
69
Benefícios
Os procedimentos médicos aos quais o participante do estudo está submetido
poderão gerar novos conhecimento científicos com conseqüente melhoria do
tratamento de pacientes que estiverem contaminados pelo bacilo da tuberculose.
Se você desejar poderá tomar conhecimento dos resultados obtidos nesta
pesquisa.
Gostaria de ser comunicado de resultados desta pesquisa?
( ) Sim, gostaria.
( ) Não gostaria de ser comunicado dos resultados desta pesquisa
Compensação financeira
Não haverá nenhum pagamento aos indivíduos que concordarem em participar da
pesquisa, bem como os participantes da pesquisa não terão nenhum custo
adicional relacionado aos procedimentos e às visitas médicas.
Confidencialidade das informações
Toda a informação que será fornecida pelos participantes da pesquisa e os
resultados dos exames realizados serão considerados confidenciais e será
somente conhecida pela equipe envolvida na pesquisa, isto é, não será permitido
o acesso a terceiros. Todos os questionários e materiais coletados serão
identificados através de um código (número) criado na entrada da pesquisa, este
código será a única identificação utilizada no banco de dados do estudo. Este
banco será utilizado para análise dos dados e a divulgação do mesmo no meio
científico.
Perguntas e dúvidas relacionadas ao estudo
Este termo de consentimento explica de forma clara o estudo que está sendo
proposto e convida os indivíduos a participar, no entanto se houver dúvidas, estas
poderão ser esclarecidas pela equipe do estudo.
Autorização para estocagem do material biológico
1. Permito que minha amostra de sangue seja guardada para ser utilizada em
70
outra pesquisa, mediante protocolo de pesquisa autorizado pelo comitê de ética,
ficando, no entanto livre para solicitar a destruição da mesma a qualquer
momento se assim desejar; (sem minha identificação e/ou mantendo minha
privacidade).
( ) Sim, permito.
( ) Não permito que minha amostra seja utilizada em novos estudos.
( ) Desejo que minha amostra seja destruída, após o fim do presente estudo.
2. Gostaria de ser comunicado de resultados que possam interessar-me:
( ) Sim, gostaria.
( ) Não gostaria de ser comunicado de novos resultados.
O significado de sua assinatura
A sua assinatura abaixo significa que você entendeu a informação que lhe foi
fornecida sobre o estudo e sobre este termo de consentimento. Se você assinar
este documento significa que você concorda em participar do estudo. Você
receberá uma cópia deste termo de consentimento.
_______________________________________________________________
Assinatura do voluntário e/ou responsável (se menores de 18 anos ) data:
_____________________________________________________________
Assinatura do entrevistador Data:
______________________________________________________________
Assinatura do coordenador do estudo Data:
OBS.: O presente documento, baseado no item IV das diretrizes e normas
regulamentadoras para pesquisa em saúde, do Conselho Nacional de Saúde
(Resolução 196/96), será assinado em duas vias, de igual teor, ficando uma via
em poder do voluntário ou de seu responsável legal e outra com o pesquisador
responsável.
71
ANEXO II
QUESTIONÁRIO EPIDEMIOLÓGICO
Prontuário Nº: _________ Quest. Nº: _______
Questionário epidemiológico
Nota: toda informação será mantida sob estrita confidencialidade. Este
questionário será guardado em arquivos fechados. Seu número será a única
conexão à informação coletada.
Nome: ____________________________________________________________
Endereço: ________________________________________________________
Bairro:_____________________________Cidade: ________________________
Telefone de contato ( ) ______________________________________________
Data de Nascimento: ____/____/________ Idade: ________
Data da entrevista: ____/____/__________
Gênero: (M) Masculino (F) Feminino
Cor de pele: (1) Branco, (2) Mulato-claro, (3) Mulato-médio, (4) mulato-escuro, (5)
preto. (6) amarelo-claro, (7) amarelo-escuro (8) IGN
Profissão: _________________________________________________________
Tempo de sintomas: _________________________________________________
Contactante ao paciente com TB: (S) Sim (N) Não
Se a resposta da questão 17 for sim:
Quanto tempo: ________________________________
BCG: (S) Sim (N) Não (I) Ignorado
72
História patológica:
a) Já fumou? ( S) Sim (N) Não (I) IGN
a1) Maços-dia: ___________
b) Você fuma atualmente: ( S) Sim (N) Não (I) IGN
c) Hepatopatias(hepatite) ( S) Sim (N) Não (I) IGN
d) Diabetes Mellitus (DM) ( S) Sim (N) Não (I) IGN
e) Neoplasia maligna ( S) Sim (N) Não (I) IGN
f) Uso de corticóide ( S) Sim (N) Não (I) IGN
g) Uso de imunossupressores ( S) Sim (N) Não (I) IGN
h) Insuficiência renal crônica ( S) Sim (N) Não (I) IGN
i) Desnutrição (perda>15% do peso corporal) ( S) Sim (N) Não (I) IGN
j) Alcoolismo (critérios CAGE – ver abaixo) ( S) Sim (N) Não (I) IGN
j1) Qual o tipo de bebida o Sr(a) prefere ? ( ) cachaça ( ) cerveja ( ) vinho
( ) whisky ( ) outros ( ) nenhum
Caso o paciente admita o uso de qualquer bebida citada acima, responda as
perguntas abaixo, relacionadas com alcoolismo:
j2) O sr.(a) tem facilidade de fazer amizades (S) Sim ( N) Não ( I) IGN
j3) Alguma vez sentiu que deveria diminuir ( S) Sim ( N) Não ( I) IGN
a quantidade de bebida
j4) Alguém critica ou já criticou o seu modo ( S) Sim ( N) Não ( I) IGN
de beber
j5) O sr.(a) costuma beber pela manhã para ( S) Sim ( N) Não ( I) IGN
diminuir o nervosismo ou a ressaca
j6) O sr.(a) sente-se culpado pela maneira ( S) Sim (N) Não ( I) IGN
que costuma beber
caso a resposta tenha sido SIM a pelo menos 02 questões ( j3, j4, j5 ou j6),
assinale alcoolismo como positivo.
Tuberculose no passado ( S) Sim (N) Não ( I) IGN
Número de episódios da doença/desfecho do caso: __________________
73
Data do início do tratamento atual: ______________
R: _____ H: _____ Z: _____
Tipo de tuberculose: ( ) pulmonar ( ) extrapulmonar Qual? _______________
HIV +: ( S) Sim ( N) Não ( I) IGN
Qual (esquema): _______________________ Tempo: _____________________
Peso: ________________________
Altura: _______________________
IMC: ________________________
Câncer:
Alguém da família tem ou teve câncer? __________________________________
Se a resposta for sim, qual o tipo de câncer:______________________________
Toma algum tipo de medicamento: ( ) Sim ( ) Não
Se a resposta for sim, qual? __________________________________________
Data da próxima consulta: 30 d: _________ 60 d: _____________
Resultados dos Exames realizados:
PPD: ( 1 ) Reator forte ( 2 ) Reator fraco ( 3 ) Não reator ( 4 ) Não realizado ( 5 )
IGN
Result.: _______ Data: ___/____/_______
AST 0: _______ AST 30: _______ AST 60: _______
ALT 0: _______ ALT 30: _______ ALT 60: _______
TBIL 0: _______ TBIL 30: _______ TBIL 60: _______
DBIL 0: _______ DBIL 30: _______ DBIL 60: _______
IBIL 0: _______ IBIL 30: _______ IBIL 60: _______
FA 0: _______ FA 30: _______ FA 60: _______
AL 0: _______ AL 30: _______ AL 60: _______
γGT 0: _______ γGT 30: _______ γGT 60: _______
Hepatite B : ___________________
Hepatite C : ___________________
Vírus HIV : ____________________
74
Raio X de tórax:
( 1 ) Cavitário
( 2 ) Típico infiltrado no lóbulo inferior e/ou segmento apical no lódulo inferior
( 3 ) Compatível (alargamento mediastinal, linfonodo hilar, padrão miliar ou
derrame pleural
( 4 ) Atípico ( outra apresentação)
Indicação para quimioprofilaxia: ( ) Sim ( ) Não
Motivo: ___________________________________________________________
Tratamento atual: Esquema: ___________ Dosagem: R: ____ H:____ Z: ______
75
ANEXO III
Normas para publicação na revista The International Journal of
Tuberculosis and Lung Disease.
Livros Grátis
( http://www.livrosgratis.com.br )
Milhares de Livros para Download:
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