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UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ
FACULDADE DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE FISIOLOGIA E FARMACOLOGIA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM FARMACOLOGIA
MESTRADO PROFISSIONAL EM FARMACOLOGIA CLÍNICA
AVALIAÇÃO DO USO DE RHEUMAZIN®, UMA ASSOCIAÇÃO DO PIROXICAM,
DEXAMETASONA, CIANOCOBALAMINA E ORFENADRINA
NA EXODONTIA DO TERCEIRO MOLAR
ANTÔNIO BOTELHO BARROSO
FORTALEZA
2006
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Livros Grátis
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UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ
FACULDADE DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE FISIOLOGIA E FARMACOLOGIA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM FARMACOLOGIA
MESTRADO PROFISSIONAL EM FARMACOLOGIA CLÍNICA
AVALIAÇÃO DO USO DE RHEUMAZIN®, UMA ASSOCIAÇÃO DO PIROXICAM,
DEXAMETASONA, CIANOCOBALAMINA E ORFENADRINA
NA EXODONTIA DO TERCEIRO MOLAR
ANTÔNIO BOTELHO BARROSO
Dissertação submetida à Coordenação do Programa de
Pós-Graduação em Farmacologia, do Departamento de
Fisiologia e Farmacologia da Faculdade de Medicina da
Universidade Federal do Ceará, como requisito parcial para
obtenção do título de Mestre em Farmacologia Clínica.
Orientadora: Profa. Dra. Maria Elisabete Amaral de Moraes
FORTALEZA
2006
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ANTÔNIO BOTELHO BARROSO
AVALIAÇÃO DO USO DE RHEUMAZIN
®
, UMA ASSOCIAÇÃO DO PIROXICAM,
DEXAMETASONA, CIANOCOBALAMINA E ORFENADRINA NA EXODONTIA
DO TERCEIRO MOLAR
Dissertação aprovada em 02 de junho de 2006.
BANCA EXAMINADORA
__________________________________________________
Prof. Dra. Maria Elisabete Amaral de Moraes (Orientadora)
Universidade Federal do Ceará
__________________________________________________
Prof. Dr. Manoel Odorico de Moraes
Universidade Federal do Ceará
__________________________________________________
Prof. Dra. Vilma de Lima
Universidade Federal do Ceará
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“Dedico este trabalho a meu Pai, Pedro Teixeira Barroso, um
exemplo de Pai e de profissional, que sempre me orgulhei e cujos
passos procuro seguir.”
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AGRADECIMENTOS
Dirijo meus especiais agradecimentos àqueles que tornaram possível à
realização deste trabalho:
À minha orientadora professora Dra. Maria Elisabete Amaral de Moraes,
por não ter hesitado em me acolher em seu grupo, transmitindo-me seus
conhecimentos de forma segura, dedicada e gentil;
Aos professores Dr. Manoel Odorico de Moraes e Dr. Fernando Antonio
Frota Bezerra, pela contribuição em minha formação científica e orientação na
condução do estudo;
Às professoras Dra. Vilma de Lima e Dra. Mirna Marques Bezerra pela
valiosa contribuição na redação desse trabalho;
À amiga Marne Vasconcellos, pela sua preciosa disponibilidade em todas
as etapas desta jornada e ao André pela contribuição na apresentação;
Ao colega Dr. Eymard Vieira Borges pela sua participação na realização
das exodontias;
Ao Dr. Roberto Cláudio Bezerra pela realização da análise estatística;
Aos funcionários da UNIFAC, pela alegria e cumplicidade do convívio;
À minha esposa, Márcia Barroso e meus filhos, Rafael e Clarice, pelo
constante apoio e compreensão no decorrer deste mestrado.
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AVALIAÇÃO DO USO DE RHEUMAZIN®, UMA ASSOCIAÇÃO DO PIROXICAM,
DEXAMETASONA, CIANOCOBALAMINA E ORFENADRINA, NA EXODONTIA
DO TERCEIRO MOLAR. Antônio Botelho Barroso. Orientadora: Maria Elisabete
Amaral de Moraes. Dissertação de Mestrado. Programa de Pós-Graduação em
Farmacologia. Departamento de Fisiologia e Farmacologia, UFC, 2005.
A Extração do terceiro molar é um procedimento comum, freqüentemente
associado com dor de intensidade de moderada ou grave, e que afeta um número
significante de pacientes, o que torna os estudos clínicos que avaliam a dor
associada com a exodontia dos terceiros molares relativamente fáceis de se
executar. O objetivo deste estudo foi determinar a eficácia e a segurança da
combinação terapêutica de piroxicam, dexametasona, citrato de orfenadrina e
cianocobalamina (Rheumazin®) em comparação ao piroxicam isoladamente
(Feldene®) em um modelo de cirurgia do terceiro molar inferior. Neste estudo, que
foi do tipo randomizado e duplo cego, foram incluídos oitenta pacientes
selecionados para a exodontia do terceiro molar inferior. Os pacientes receberam
Rheumazin® ou Feldene® 30 min depois da extração do terceiro molar inferior e, a
partir daí, uma vez ao dia durante 4 dias sucessivos. A intensidade da dor foi
determinada por meio de uma escala visual analógica e pela quantidade de
medicação de escape utilizada pelos pacientes (paracetamol). O edema facial foi
avaliado através de medidas da face usando uma escala métrica calibrada (mm).
Ainda, foram também avaliados os efeitos adversos e o grau de satisfação em
relação aos tratamentos, ambos relatados pelos pacientes. Embora os resultados
tenham mostrado que não houve diferença estatística no edema facial entre os dois
grupos, Rheumazin® reduziu a dor na 6
a
e 120
a
h de tratamento. Rheumazin®
também demonstrou um melhor perfil de segurança, prevenindo efeitos adversos
tais como náusea, indisposição e dor epigástrica, dentre outros, quando comparado
ao Feldene®. Este achado torna o Rheumazin® uma boa opção para o tratamento
no pós-operatório da remoção do terceiro molar inferior.
Palavras chaves: Ensaios clínicos, exodontia, dor, edema, piroxicam,
dexametasona, orfenadrina, cianocobalamina.
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10
ABSTRACT
Efficacy and Safety of Combined Piroxicam, Dexamethasone, Orphenadrine
and Cyanocobalamin in Mandibular Molar Surgery Model. Antônio Botelho
Barroso. Advisor: Maria Elisabete Amaral de Moraes. Master’s Dissertation. Post-
Graduate Program in Pharmacology. Department of Physiology and Pharmacology,
UFC, 2005.
Third molar extraction is a common procedure with pain frequently moderate or
severe in intensity, and with sufficient numbers of patients to make studies relatively
easy to perform. The aim of this study was to determine the efficacy and the safety
of the therapeutic combination of piroxicam, dexamethasone, orphenadrine citrate
and cyanocobalamin (Rheumazin
®
) in comparison to piroxicam alone (Feldene
®
) in
a mandibular third molar surgery model. Eighty patients selected for removal of the
third molar were included in this study which was randomized and double blind.
They received Rheumazin or Feldene po 30 min after tooth extraction and once
daily for 4 consecutive days. Pain was determined by a visual analogue scale and
by the need for escape analgesia (paracetamol). Facial swelling was evaluated
using a tape measuring method. Record of adverse effects and patient’s satisfaction
was also considered. Although the results showed that there was no statistically
significant difference in facial swelling between the two groups, Rheumazin®
reduced pain at 6
th
and 120
th
h of treatment. Rheumazin® also demonstrated a
better safety profile preventing adverse effects including nausea, indisposition and
epigastric pain, among others, when compared to Feldene®. This fact makes
Rheumazin® a good choice for post-surgery treatment in third molar removal.
Key words: Clinical trial, pain, swelling, piroxicam, dexamethasone, orphenadrine,
cyanocobalamin
11
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LISTA DE FIGURAS E TABELAS
Figura 1: Fenômenos da inflamação
Figura 2: Geração de metabólitos do ácido araquidônico e seu papel na inflamação
Figura 3: Desenho esquemático dos posicionamentos dos terceiros molares
mandibulares
18
Figura 4: Estrutura da molécula do Piroxicam 18
Figura 5: Estrutura da molécula da dexametasona 20
Figura 6: Estrutura da molécula da orfenadrina 22
Figura 7: Estrutura Molecular da vitamina B12
Figura 8: Desenho esquemático demonstrando os pontos para avaliação de edema
facial.
39
Figura 9: Distribuição dos voluntários nos grupos Rheumazin (R) ou Feldene (F). 46
Figura 10: Curva Temporal de Desenvolvimento de Dor Pós Operatória Associada
com a Exodontia dos Terceiros Molares Inferiores em Voluntários Sadios usando
uma Escala Visual Analógica (EVA).
49
Figura 11: Curva temporal para o desenvolvimento do edema pós-operatório
associado com a exodontia dos terceiros molares inferiores em voluntários sadios
usando uma escala métrica calibrada (mm).
52
Tabela 1 – Número de pacientes que indicaram os diferentes escores de dor
usando a escala visual analógica de dor (EVA).
48
Tabela 2: Quantidade (g) de medicação analgésica de escape (paracetamol 750 m
g
necessária para alívio da dor não controlada por Feldene
®
ou Rheumazin
®
e
m
voluntários sadios submetidos a exodontia dos terceiros molares inferiores.
50
Tabela 3: Efeitos adversos relatados pelos voluntários sadios submetidos a
exodontia dos terceiros molares inferiores após o uso de Feldene® ou
Rheumazin®.
51
Tabela 4: Grau de satisfação dos voluntários sadios submetidos a exodontia dos
terceiros molares inferiores com relação aos tratamentos Feldene ou Rheumazin
considerando-se o controle da dor e do edema.
53
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LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
% porcentagem
mais ou menos
menor ou igual
h hora
kg kilograma
AA ácido araquidônico
AINES antiinflamatórios não esteroidais
DP desvio padrão
CONEP Comissão Nacional de Ética em Pesquisa
COX -1 Ciclooxigenase -1
COX-2 Ciclooxigenase-2
MS Ministério da Saúde
HUWC Hospital Universitário Walter Cantídio
p.ex. Por exemplo
PG Prostaglandina
PGD
2
prostaglandina D
PGE
2
prostaglandina E
PGG
2
prostaglandina G
PGH
2
prostaglandina H
PGHS prostaglandina endoperóxido sintetase
PGI
2
Prostaciclina
UFC Universidade Federal do Ceará
UNIFAC Unidade de Farmacologia Clínica
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SUMÁRIO
I. INTRODUÇÃO
1
1. PROCESSO INFLAMATÓRIO
2
1.1. Inflamação Aguda
4
2. MEDIADORES QUÍMICOS INFLAMATÓRIOS 6
2.1. Prostaglandinas
8
2.2. Leucotrienos
13
3. EXODONTIA DE TERCEIROS MOLARES E INFLAMAÇÃO
15
4. ABORDAGENS FARMACOLÓGICAS NA EXODONTIA DOS TERCEIROS
MOLARES
19
4.1. Piroxicam
19
4.2. Dexametasona
22
4.3. Orfenadrina
24
4.4. Vitamina B12
26
5. JUSTIFICATIVA
28
II. OBJETIVOS
31
II. MÉTODOS
33
1. SELEÇÃO DOS VOLUNTÁRIOS
33
2. DELINEAMENTO DO ESTUDO
34
3. ASPECTOS ÉTICOS
40
3.1. Comitê de Ética em Pesquisa
40
3.2. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
40
4. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO DO VOLUNTÁRIO
41
5. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO DO VOLUNTÁRIO
41
6. PROCEDIMENTO CIRÚRGICO NA EXODONTIA DOS TERCEIROS
MOLARES INFERIORES INCLUSOS
42
7. ANÁLISE ESTATÍSTICA
45
III. RESULTADOS
46
1. DISTRIBUIÇÃO DOS VOLUNTÁRIOS NOS GRUPOS RHEUMAZIN® OU
FELDENE®
46
2. AVALIAÇÃO DA DOR ATRAVÉS DA ESCALA VISUAL ANALÓGICA (EVA)
47
3. AVALIAÇÃO DA DOR ATRAVÉS DO CONSUMO DE ANALGÉSICO DE
ESCAPE
50
17
4. AVALIAÇÃO DA SEGURANÇA ATRA VÉS DO NÚMERO DE EFEITOS
ADVERSOS
51
5. AVALIAÇÃO DO EDEMA ATRAVÉS DE MEDIDAS FACIAIS
52
6. AVALIAÇÃO DOS TRATAMENTOS ATRAVÉS DO GRAU DE
SATISFAÇÃO DOS PACIENTES
53
IV. DISCUSSÃO
55
V. CONCLUSÃO
62
VI. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
64
VII. ANEXOS
83
ANEXO 1: TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
83
ANEXO 2: REGISTRO DE EVENTOS ADVERSOS
91
ANEXO 3. DEFINIÇÕES DE EXPERIÊNCIAS (EVENTO) ADVERSAS
92
ANEXO 4: DECLARAÇÃO DE HELSINQUE
93
ANEXO 5: PRINCÍPIOS BÁSICOS PARA TODA PESQUISA CLÍNICA
95
ANEXO 6: PRINCÍPIOS ADICIONAIS PARA PESQUISA CLÍNICA COMBINADA
A CUIDADOS MÉDICOS
99
ANEXO 7: APROVAÇÃO DO ESTUDO PELO COMITÊ DE ÉTICA EM
PESQUISA
100
1
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2
I. INTRODUÇÃO
1. PROCESSO INFLAMATÓRIO
Vários estímulos exógenos e endógenos podem provocar uma reação
complexa no tecido conjuntivo vascularizado, denominada inflamação. A resposta
inflamatória está estreitamente interligada ao processo de reparação, tendo como
finalidade destruir, diluir ou encerrar o agente lesivo. Assim, põe em movimento
uma série de eventos que, tanto quanto possível, cicatrizam e reconstituem o tecido
danificado. A reparação começa durante as fases iniciais da inflamação, mas
geralmente se conclui depois que o agente nocivo foi neutralizado. Durante a
reparação, o tecido lesado é substituído por regeneração de células
parenquimatosas naturais, por preenchimento do defeito com tecido fibroblástico
(cicatrização), ou, mais comumente, por uma combinação desses dois processos
(ROBBINS et al., 2005).
Figura 1: Fenômenos da inflamação (ROBBINS et al, 2005)
3
A inflamação é fundamentalmente uma resposta protetora cujo objetivo
consiste em livrar o organismo da causa inicial da lesão celular (p.ex., micróbios,
toxinas, traumas) e das conseqüências dessa lesão (p.ex., células e tecidos
necróticos). Sem inflamação, as infecções seguiriam desimpedidas, as feridas
jamais cicatrizariam e os órgãos danificados poderiam tornar-se lesados
permanentes (ROBBINS et al., 2005).
Contudo, a inflamação e a reparação podem tornar-se potencialmente
lesivas. As reações inflamatórias, por exemplo, dão origem a reações de
hipersensibilidade ameaçadoras à vida como a picadas de insetos, drogas e
toxinas, bem como a algumas doenças crônicas comuns, como a artrite
reumatóide, arteriosclerose e fibrose pulmonar. A reparação por fibrose pode
produzir cicatrizes desfigurantes ou faixas fibrosas que causam obstrução intestinal
ou limitam a mobilidade das articulações. Por essa razão, foi necessário o
desenvolvimento de drogas antiinflamatórias, que idealmente aumentariam os
efeitos benéficos da inflamação, porém controlariam suas conseqüências nocivas
(FERREIRA et al., 1973; GALLIN et al., 1992; MONCADA et al., 1973, CAPONE et
al., 2003).
A resposta inflamatória ocorre no tecido conjuntivo vascularizado,
incluindo o plasma, células circulantes, vasos sangüíneos e constituintes celulares
e extracelulares do tecido conjuntivo. As células circulantes incluem neutrófilos,
monócitos, eosinófilos, linfócitos, basófilos e plaquetas. As células do tecido
conjuntivo são os mastócitos, que circundam intimamente os vasos sangüíneos, os
fibroblastos do tecido conjuntivo, e macrófagos residentes e linfócitos eventuais. A
matriz extracelular consiste em proteínas fibrosas estruturais (colágeno, elastina),
glicoproteínas aderentes (fibronectina, laminina, colágeno não-fibrilar, tenascina e
outras) e proteoglicanos. A membrana basal é um componente especializado da
matriz extracelular que consiste em glicoproteínas aderentes e proteoglicanos
(JUNQUEIRA & CARNEIRO, 2004).
A inflamação divide-se em padrões agudo e crônico. A inflamação aguda
tem uma duração relativamente curta, de minutos, várias horas ou alguns dias, e
4
suas principais características são exsudação de líquido e proteínas plasmáticas
(edema) e a migração de leucócitos, predominantemente neutrófilos. A inflamação
crônica tem uma duração maior, relativamente, e está associada histologicamente à
presença de linfócitos e macrófagos, proliferação de vasos sangüíneos, fibrose e
necrose tecidual (FUJIWARA & KOBAYASHI, 2005; ROBBINS et al., 2005).
1.1. Inflamação Aguda
A inflamação aguda é a resposta imediata e precoce a um agente nocivo
ou trauma. Como os dois principais componentes de defesa, anticorpos e
leucócitos, são normalmente conduzidos na corrente sangüínea, não é
surpreendente que os fenômenos vasculares desempenham um papel importante
na inflamação aguda. Por conseguinte, a inflamação aguda possui quatro
componentes principais: (1) vasodilatação, que acarreta num aumento do fluxo
sangüíneo; (2) alterações estruturais da microvasculatura, aumentando a
permeabilidade vascular permitindo, assim, exsudação de proteínas plasmáticas e
leucócitos; (3) migração de leucócitos, principalmente neutrófilos, da
microcirculação e seu acúmulo no foco inflamatório; e (4) alterações sistêmicas, tais
como dor, febre e elevação dos níveis de uma série de proteínas caracterizadas em
conjunto como proteínas de fase aguda (alfa-2 macroglobulina, fibrinogênio,
heptoglobina, componentes C3 e C5 do complemento, proteína C-reativa)
(BAUMANN & GAUDIE, 1994; RANKIN, 2005; ROBBINS et al., 2005).
Os eventos vasculares e celulares da inflamação são mediados por
fatores químicos e celulares (RANKIN, 2005; SIMMONS, et al., 2004; SERHAN, &
SAVILL, 2005). As alterações no fluxo e calibre vasculares começam pouco após a
lesão e desenvolvem-se em velocidades variáveis, de acordo com a intensidade da
lesão. As alterações ocorrem na seguinte ordem: após uma vasoconstrição
inconstante e transitória das arteríolas, com duração de alguns segundos, ocorre a
vasodilatação. Esta envolve inicialmente as arteríolas e, em seguida, resulta na
abertura de novos leitos capilares na área. Assim, sobrevém um aumento do fluxo
sangüíneo, responsável pelo calor e pelo eritema. A duração da vasodilatação
depende da intensidade do estímulo, mas é sucedida pelo próximo evento que é
5
caracterizado pela lentificação do fluxo sanguíneo. Esse achado decorre do
aumento da permeabilidade da microvasculatura, com o extravasamento de líquido
rico em proteína para dentro dos tecidos extravasculares. A perda de líquidos
resulta na concentração de hemácias nos pequenos vasos e aumento da
viscosidade sangüínea, refletidos pela presença de vasos pequenos dilatados e
repletos de hemácias, distúrbio esse denominado de estase (ROBBINS et al.,
2005).
Posteriormente observa-se uma orientação periférica de leucócitos,
predominantemente neutrófilos, ao longo do endotélio vascular, processo
denominado de marginação leucocitária. Tais leucócitos, então, aderem ao
endotélio, primeiro de maneira transitória (rolagem), depois mais avidamente e,
após pouco tempo, migram através da parede vascular (diapedese) para o tecido
intersticial em direção a um estímulo quimiotático. Os leucócitos ingerem agentes
ofensivos, buscam destruir bactérias e outros micróbios e degradam o tecido
necrótico ou antígenos estranhos (LIPOWSKY, 1996; ROBBINS et al., 2005;
SERHAN, & SAVILL, 2005).
Entretanto, quando esses eventos não ocorrem por completo ou
rapidamente, a presença de neutrófilos também pode prolongar a inflamação e
induzir lesão tecidual por liberação excessiva de enzimas, mediadores químicos e
radicais tóxicos de oxigênio e atração de novos mediadores ao local, fenômeno
esse denominado quimiotaxia, no qual, após o extravasamento, os leucócitos
emigram nos tecidos em direção ao local de lesão, se definido mais simplesmente
como locomoção orientada ao longo de um gradiente químico. Todos os
granulócitos, monócitos e, em menor grau, linfócitos respondem a estímulos
quimiotáticos com níveis variáveis de velocidade. Substâncias exógenas e
endógenas podem atuar como agentes quimiotáticos (SALLUSTO & MACKAY,
2004). Os agentes exógenos mais comuns são os produtos bacterianos. Os
mediadores químicos endógenos (quimiocinas) incluem os componentes do
sistema complemento, sobretudo C5a (SUMICHIKA, 2004; GUO & WARD, 2005),
os produtos da via da lipoxigenase, principalmente leucotrieno B4 (LTB
4
)
(YOKOMIZO et al., 2001; McINNES, 2003) e as citocinas, particularmente aquelas
6
da família das quimiocinas, como por exemplo, a IL-8 (PEASE & SABROE, 2002;
FERREIRA, 2002; FERREIRA, 2003; SHAKOORY et al.; 2004; KASAMA et al.,
2005).
2. MEDIADORES QUÍMICOS INFLAMATÓRIOS
As respostas vascular e celular da inflamação aguda e crônica são
mediadas por fatores químicos, também denominadas de mediadores químicos da
inflamação (VANE & BOTTING, 1987). Atuando de maneira isolada, em
combinações ou em seqüência, essas substâncias amplificam a resposta
inflamatória e influenciam sua evolução A síntese dos mediadores químicos pode
ser determinada por diferentes estímulos inflamatórios, a saber: físico
(procedimentos cirúrgicos invasivos, como por exemplo, a exodontia de terceiros
molares), químico (toxinas bacterianas, complexo antígeno-anticorpo) e térmico
(frio ou calor excessivo) (ROBBINS et al., 2005).
Quanto à sua origem, podem ser provenientes do plasma, de células
(neutrófilos, macrófagos, fibroblastos) ou tecidos necróticos. Os mediadores de
origem plasmática (por exemplo, sistema complemento) ocorrem como formas
precursoras que devem ser ativadas, em geral por uma série de clivagens
proteolíticas, a fim de adquirir suas propriedades biológicas. Os mediadores de
origem celular normalmente estão seqüestrados em grânulos intracelulares, que
precisam ser secretados (por exemplo, histamina nos grânulos dos mastócitos) ou
são sintetizados originalmente (prostaglandinas, citocinas) em resposta aos mais
variados estímulos inflamatórios. As principais fontes celulares são plaquetas,
neutrófilos, monócitos/macrófagos, mastócitos e células mesenquimais (endotélio,
músculo liso, fibroblastos) (BOYCE, 2005; ROBBINS et al., 2005).
A maior parte dos mediadores executa sua atividade biológica
inicialmente ligando-se a receptores específicos nas células-alvo. Entretanto,
alguns exibem atividade enzimática direta, como por exemplo, proteases
lisossômicas, ou medeiam uma lesão oxidativa, com formação de metabólitos do
oxigênio. Ainda, um mediador químico pode estimular a liberação de mediadores
7
pelas próprias células-alvo. Esses mediadores secundários podem ser idênticos ou
semelhantes aos mediadores iniciais, mas também podem ter atividades opostas
(ROBBINS et al., 2005).
Os mediadores podem atuar em um ou alguns tipos de células-alvo ou
apresentar efeitos diferentes, de acordo com os tipos de células e tecidos. Uma vez
liberados e ativados, a maioria desses mediadores tem meia-vida fugaz, uma vez
que se decompõem rapidamente, como por exemplo, os metabólitos do ácido
araquidônico. Ainda, essa rápida meia-vida pode ser devido à inativação por
enzimas. Neste aspecto, um exemplo bem ilustrado é o caso das cininases,
responsáveis pelo término da ação da bradicinina. Ademais, outra via que reduz
significativamente a duração de ação desses mediadores é a sua remoção através
da ação de substâncias antioxidante. Assim, embora exista um sistema de controle
e verificação capaz de regular as ações dos mediadores químicos da infamação, é
lícito enfatizar que esses agentes têm o potencial de causar efeitos nocivos
(GRATEAU et al., 2005; ROBBINS, et al. 2005).
A inflamação é terminada quando o estímulo lesivo é removido e a
geração de mediadores é interrompida, o que geralmente está associado ao uso de
agentes antiinflamatórios (não esteroidais e/ou esteroidais) (GRAZIANI et al., 2005;
SNYDER et al., 2005).
8
Fosfoli
p
ídios da Membrana Celular
Ácido Ara
q
uidônico
Prosta
g
landina G
2
Prosta
g
landina H
2
Prostaciclina
(
PGI
2
)
Troboxano A
2
(
TxA
2
)
PGD
2
PGE
2
PGF
2
5-HPETE
Leucotrieno A
4
Leucotrieno C
4
Leucotrieno D
4
Leucotrieno E
4
5-HETE
Leucotrieno B
4
Fosfolipases
Inibe
Cicloxi
g
enase
DEXAMETASONA
Inibe
5-Li
p
oxi
g
enase
QUIMIOTAXIA
QUIMIOTAXIA
VASOCONSTRIÇÃO
BRONCOESPASMO
PERMEABILIDADE
VASODILATAÇÃO
AGREGAÇÃO
PLAQUETÁRIA
VASOCONSTRIÇÃO
AGREGAÇÃO
PLAQUETÁRIA
VASODILATAÇÃO E EDEMA
PIROXICAM
Figura 2: Geração de metabólitos do ácido araquidônico e seu papel
na inflamação (modificado do ROBBINS et al. 2005).
2.1. Prostaglandinas
Dentre os diversos mediadores químicos da inflamação, destacam-se os
metabólitos do ácido araquidônico (AA) que incluem as prostaglandinas (PG),
prostaciclina (PGI2), tromboxano (TX) e leucotrienos (LT) O AA é um ácido graxo
poliinsaturado de 20 átomos de carbonos (5,8,11,14-ácido eicosatetraenóico -
donde advém o nome de seus metabólitos - eicosanóides) que é derivado
diretamente de fontes alimentares ou por conversão do ácido graxo essencial, o
ácido linoléico. Não ocorre livremente na célula, mas normalmente é esterificado
em fosfolipídios da membrana, sobretudo na posição do carbono 2 da
fosfatidilcolina, fosfatidilinositol e fosfatidiletanolamina (RAINSFORD, 1985a;
RAINSFORD, 1985b).
Os eicosanóides não são armazenados na célula e sua biossíntese é
limitada pela disponibilidade do ácido graxo precursor livre. O AA é liberado a partir
dos lipídios de membrana e outros ésteres lipídicos através da ativação da
fosfolipase A2. Os estímulos que podem ativar a fosfolipase A2 variam de acordo
9
com o tipo celular, por exemplo, trombina nas plaquetas, C5a nos neutrófilos,
bradicinina nos fibroblastos, complexos antígeno-anticorpo nos mastócitos; ainda, a
própria lesão celular, determinada por procedimentos cirúrgicos, traumatismos,
queimaduras, pode iniciar o processo (FLOWER, 1978; RANG et al., 2004;
ALLEGRETTI, et al.. 2005; FLOWER & PERRETTI, 2005). É válido ressaltar que
existem duas formas de fosfolipase A2, uma encontrada no citosol e outra presente
nos líquidos extracelulares. É principalmente a forma presente no citosol que está
implicada na produção dos mediadores lipídicos da inflamação (RANG et al., 2004).
Em resposta a esses estímulos, os lipídios das membranas celulares são
rapidamente remodelados para gerar mediadores lipídicos biologicamente ativos
que servem como sinais intracelulares ou extracelulares. Os produtos derivados do
metabolismo do ácido araquidônico, também denominados de eicosanóides,
compõem o que se convencionou chamar de mediadores lipídicos da inflamação e
influenciam uma variedade de processos biológicos, incluindo a inflamação e
hemostasia. São mais bem vistos como autacóides ou hormônios locais de curto
alcance, os quais se formam rapidamente, exercem seus efeitos localmente e,
então, decompõem-se espontaneamente ou são destruídos por reações
enzimáticas.
Uma vez liberado, o AA é substrato de duas importantes classes de
enzimas: as ciclooxigenases, responsáveis pela síntese de prostaglandinas e
tromboxanos, e as lipoxigenases, formando os leucotrienos e as lipoxinas. Os
eicosanóides podem mediar praticamente todas as etapas da inflamação (HIGGS
et al., 1984). São encontrados em exsudatos inflamatórios e sua síntese é
aumentada em locais de inflamação. A ação antiinflamatória das drogas aspirina-
símile deve-se principalmente à inibição da atividade das ciclooxigenases,
enquanto a os efeitos antiinflamatórios dos glicocorticóides deve-se em grande
parte à inibição da indução da ciclooxigenase. Além disso, esses agentes
esteroidais podem também estimular a síntese de inibidores da fosfolipase A2 –
lipocortina (FLOWER & VANE, 1974; VANE & BOTTING, 1987; VANE, 2003).
10
Os produtos gerados pela via da COX dependem da célula envolvida.
Por exemplo, nas plaquetas essa via leva à síntese de tromboxano A
2
; no endotélio
vascular ocorre síntese de prostaciclina (PGI
2
); nos macrófagos resulta em síntese
de PGE
2
enquanto que os mastócitos sintetizam PGD
2
.
As prostaglandinas mais importantes na inflamação são a PGE
2
, PGD
2
,
PGF
2α
, PGI
2
e TXA
2
, cada uma das quais derivada da ação de uma enzima
específica. Algumas dessas enzimas possuem distribuição tecidual restrita. Por
exemplo, as plaquetas contêm a enzima tromboxano-sintetase; portanto, o TXA é o
principal produto dessas células. O TXA
2
, um potente agente agregador plaquetário
e vasoconstritor, é instável e converte-se rapidamente em sua forma inativa TXB
2
.
O endotélio vascular não tem tromboxano-sintetase, mas possui prostaciclina-
sintetase, que leva à formação de prostaciclina (PGI
2
) e seu produto final estável,
PGF
2
. A prostaciclina é um vasodilatador, um inibidor potente da agregação
plaquetária e, também, potencializa, sobremaneira, os efeitos de quimiotaxia e de
aumento da permeabilidade de outros mediadores. O desequilíbrio de tromboxano-
prostaciclina foi implicado como um evento precoce na formação de trombos nos
vasos sanguíneos coronários e cerebrais (FLOWER, 1978; OATES, et al., 1988;
VANE & BOTTING, 1995; VANE & CORIN, 2003).
As prostaglandinas também estão implicadas na patogenia da dor, febre
e edema durante os eventos inflamatórios (FERREIRA, et al., 1973; WEISSMANN
et al., 1980; DAVIES et al., 1984; HIGGS et al., 1984). A resposta inflamatória é
sempre acompanhada da liberação de prostaglandinas. A PGE
2
é um potente
agente hiperalgésico. A hiperalgesia se baseia na sensibilização dos nociceptores
por mediadores inflamatórios, como as prostaglandinas. As prostaglandinas,
particularmente a PGE2, sensibilizam os nociceptores, reduzindo o limiar de
excitabilidade dos mesmos, facilitando a atividade algogência das substâncias que
são capazes de estimular diretamente os nociceptores (histamina, bradicinina,
substância P), produzindo dor declarada (MONCADA et al., 1973; MONCADA et al.,
1976; HIGGS et al., 1984; VANE & BOTTING, 1987; CHICHORRO et al., 2004). Na
presença de PGE2 histamina e bradicinina produzem dor em concentrações
inferiores às necessárias para produzir o mesmo efeito quando na ausência de
11
PGE2. O envolvimento das prostaglandinas nos episódios de febre está associado
com a geração de PGE2 no hipotálamo, estimulado pela produção de citocinas (IL-
1) a partir de endotoxinas bacterianas (LPS). A produção de PGE2 aumenta o
ponto de ajuste da temperatura no centro termorregulador, situado no hipotálamo,
determinando o surgimento da febre. Os AINEs reajustam esse ponto de controle
da temperatura para baixo através da inibição da síntese de PGE2 no hipotálamo
(VANE & BOTTING, 1996; VANE & BOTTING, 2003). Além disso, a PGD
2
, principal
metabólito da via da ciclooxigenase nos mastócitos, juntamente com a PGE
2
e
PGF
2α
(que se distribuem mais amplamente nos tecidos) são vasodilatadoras per si
e atuam de modo sinérgico com outros vasodilatadores (histamina, bradicinina) nas
arteríolas pré-capilares. Ainda, essas prostaglandinas potencializam o aumento de
permeabilidade vascular da histamina e da bradicinina nas vênulas pós-capilares.
Essa ação dilatadora combinada contribui para o eritema e edema nas áreas de
inflamação (MONCADA et al., 1973; BOUSHEL et al., 2004).
A ciclooxigenase existe em duas isoformas, a saber: ciclooxigenase 1
(COX-1) e ciclooxigenase 2 (COX-2). A COX-1 é expressa constitutivamente na
musculatura lisa vascular, nas células do estômago, rins e plaquetas, levando à
formação de pequenas quantidades de prostaglandinas, necessárias para a
homeostase (produção de muco, fluxo sanguíneo renal, vasodilatação que se opõe
a vasoconstrição do sistema renina-angiotensina-aldosterona, agregação
plaquetária). A expressão dessa isoforma não é inibida pelos glicocorticóides. Por
outro lado, a expressão de COX-2 pode ser induzida por estímulos inflamatórios
(LPS, IL-1, TNF) em neutrófilos, monócitos, macrófagos, células mesangiais
glomerulares e células endoteliais. A indução de COX-2 leva, então, à produção de
grandes quantidades de prostaglandinas nos sítios inflamatórios (KHAN et al.,
2002; VANE & BOTTING, 1995a; VANE & BOTTING, 1995b; VANE et al., 1998;
SIMMONS et al., 2004). A expressão da isoforma COX-2 pode ser inibida pelos
glicocorticóides. Os glicocorticóides, que são agentes antiinflamatórios potentes,
podem atuar sub-regulando a expressão de genes de alvos específicos, incluindo o
gene da COX2, genes que codificam citocinas pró-inflamatórias (como a IL-1 e
TNF-α) e a óxido nítrico sintetase (NOSi). Esses agentes também regulam genes
12
que codificam proteínas antiinflamatórias potentes, como a lipocortina 1 - proteína
que inibe a liberação de ácido araquidônico dos fosfolipídios da membrana.
Com base nessas informações foi então sugerido que COX-2 é o alvo
relevante para os efeitos dos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), enquanto
que a inibição de COX-1 por essas drogas causaria redução das prostaglandinas
necessárias para a citoproteção da mucosa gástrica, fluxo plasmático renal e
agregação plaquetária, sendo responsável por ulceração e hemorragia da mucosa
gástrica, redução do fluxo sanguíneo renal e alterações na coagulação sanguínea,
efeitos colaterais comuns com o uso crônico dos AINEs (KHAN et al., 2002; VANE
& BOTTING, 1995a; VANE & BOTTING, 1995b; GOLDEN & ABRAMSON, 1999).
Além das isoformas COX-1 e COX-2, recentemente foi identificada uma
terceira variante da COX, a COX-3 (CHANDRASEKHARAN et al., 2002;
SIMMONS, et al., 2004; SCHWAB et al., 2003). Essa isoforma é um produto do
gene da COX-1, representando um “splicing” alternativo da COX-1, ou seja, é
derivado do mesmo gene da COX-1. A COX-3 tem atividade de ciclooxigenase
dependente de glicosilação, sendo expressa abundantemente no córtex cerebral de
cães e no córtex cerebral e coração de humanos (CHANDRASEKHARAN et al.,
2002).
A COX-3 é seletivamente inibida pelo paracetamol, fenacetina, dipirona e
potentemente inibida por diclofenaco, aspirina e ibuprofeno (CLISSOLD, 1986). A
identificação da COX-3 permitiu a obtenção de uma resposta para um enigma
farmacológico antigo, uma vez que o mecanismo de ação do paracetamol vem
sendo debatido há décadas. Postulou-se que o mecanismo de ação do paracetamol
se daria através da inibição de uma COX cerebral ainda não identificada. Neste
aspecto, considerando-se que a COX-3 é expressa abundantemente no córtex
cerebral, a inibição dessa enzima no cérebro pode ser responsável pelo mecanismo
de ação do paracetamol (CHANDRASEKHARAN et al., 2002). Ademais, a
identificação da COX-3 poderá permitir o desenvolvimento de analgésicos tão
potentes quanto os opióides mas destituídos dos os efeitos colaterais associados
com o uso desses agentes, como o desenvolvimento de dependência e tolerância.
13
Entretanto, ainda são necessários estudos adicionais para esclarecer o papel da
COX-3, caracterizando o padrão específico da expressão da COX-3 em condições
fisiológicas e patológicas (CHANDRASEKHARAN et al., 2002).
2.2. Leucotrienos
A segunda classe de enzimas, da qual o ácido araquidônico pode ser
substrato, é representada pelas lipoxigenases, levando à formação de leucotrienos
e lipoxinas. Na via da lipoxigenase, os produtos iniciais são gerados por três
lipoxigenases (LO) diferentes, que estão presentes em apenas alguns tipos de
células. A 5-lipoxigenase (5-LO) é a enzima predominante nos neutrófilos. Após
ativação celular, a 5-LO transfere-se para a membrana nuclear e interage com uma
proteína reguladora associada à membrana, denominada proteína ativadora de
5-LO (FLAP), para formar o complexo enzimático ativo. O principal produto, 5-
HETE, que é quimiotático para neutrófilos, é convertido em uma família de
compostos coletivamente conhecidos como leucotrienos. O LTB4, é um agente
quimiotático potente e ativador das respostas funcionais de neutrófilos, como a
agregação e aderência de leucócitos ao endotélio venular, geração de radicais
livres de oxigênio e liberação de enzimas lisossômicas. Os leucotrienos que contêm
cisteinil C4, D4 e E4 (LTC4, LTD4, e LTE4) causam vasoconstrição intensa,
broncoespasmo e aumento da permeabilidade vascular. O extravasamento
vascular, assim como o da histamina, restringe-se às vênulas. As interações
celulares são importantes na biossíntese de leucotrienos. Os produtos do ácido
araquidônico passam de um tipo celular a outro, e diferentes tipos celulares podem
cooperar entre si para gerar eicosanóides (biossíntese transcelular). Desse modo,
as células que são incapazes de gerar uma determinada classe de eicosanóides
podem produzir esses mediadores a partir de intermediários gerados em outras
células, expandindo assim a variedade e as quantidades de eicosanóides
produzidos nos locais de inflamação.
Um exemplo de biossíntese transcelular é a geração de lipoxinas. As
lipoxinas são o acréscimo mais recente à família de produtos bioativos gerados a
partir do ácido araquidônico, e os mecanismos biossintéticos transcelulares são
14
fundamentais para sua produção. As plaquetas por si sós não formam lipoxinas,
mas, quando interagem com leucócitos, podem formar os metabólitos a partir de
intermediários derivados de neutrófilos. As lipoxinas A4 e B4 (LXA4 e LXB4) são
geradas pela ação da 12-lipoxigenase plaquetária sobre a LTA4 dos neutrófilos. O
contato intercelular intensifica o metabolismo transcelular, e o bloqueio da
aderência inibe a produção de lipoxinas. As lipoxinas possuem uma gama de ações
pró-inflamatórias e antiinflamatórias. Inibem a quimiotaxia e aderência dos
neutrófilos, mas estimulam a aderência dos monócitos. A LXA4 estimula a
vasodilatação e atenua as ações de vasoconstrição estimulada pelo LTC4. Há uma
relação inversa entre a quantidade de lipoxina e leucotrienos formada, sugerindo
que as lipoxinas podem ser reguladores negativos endógenos da ação dos
leucotrienos (HIGGS, et al. 1984; VANE et al., 1998; VANE & BOTTING, 1995a;
VANE & BOTTING, 1995b; VANE & BOTTING, 2003).
Existem muitos alvos ao longo das vias sintéticas dos eicosanóides para
os quais a terapia antiinflamatória pode ser dirigida: a aspirina e outros AINEs
(piroxicam, por exemplo) inibem a ciclooxigenase e, consequentemente, a síntese
de prostaglandinas (VANE & BOTTING, 2003, FLOWER, 2006). A 5-lipoxigenase
(5-LO), contudo, não é afetada por esses agentes antiinflamatórios. Entretanto, nos
últimos anos ocorreram progressos no desenvolvimento de agentes que modulam a
síntese ou ação dos leucotrienos. Sua utilização na prática clínica é atualmente
direcionada para o tratamento da asma brônquica (BATT, 1992; BUCCELLATI et
al., 2002; NEGRO et al., 1997; LAM et al., 2002; LAM, 2003).
As estratégias terapêuticas para inibir os leucotrienos são representadas
por dois grupos principais, a saber: inibidores da síntese de leucotrienos, que
podem atuar através da inibição da 5-LO (Zileuton e ABT-761) ou da inibição da
proteína ativadora da 5-LO (FLAP) (MK-886, MK-0591 e BY-x-1005.) e
antagonistas de receptores de leucotrienos (LARSEN & JACKSON 1996; MISSON
et al., 1999; MIGOYA, et al., 2004; SCHMIDT, et al., 2005; STEVENS et al., 1994;
WU, et al., 2003)
15
Embora atualmente o uso desses agentes esteja restrito para o
tratamento da asma brônquica, vários estudos têm demonstrado seus benefícios
em modelos de dor inflamatória, representando a possibilidade da introdução de
novos agentes na terapia da dor inflamatória (SINGH et al., 2005; CUNHA &
FERREIRA, 2003; JAIN et al., 2001).
3. EXODONTIA DE TERCEIROS MOLARES E INFLAMAÇÃO
Os dentes terceiros molares surgem na cavidade oral geralmente por
volta dos 16 ou 18 anos de idade e suas forças de erupção podem cessar antes
mesmo de seu aparecimento completo no espaço final da arcada dentária. Dessa
maneira, não raramente surgem os diferentes tipos de mau posicionamento
envolvendo esse tipo dentário, o que muitas vezes determina a indicação de sua
remoção, seja por necessidade periodontal, seja por outras implicações, tais como
ortodônticas ou cirurgias ortognáticas.
O maior número de procedimentos operatórios dentro da especialidade
de Cirurgia e Traumatologia Buco-Maxilo-Facial, bem como, uma parcela
considerável dos procedimentos exodônticos do cotidiano de um cirurgião-dentista
generalista recai sobre a remoção cirúrgica dos terceiros molares impactados.
Achados demonstram que o gasto com este procedimento atinge cifras que, se
somadas, totalizam aproximadamente 150 a 400 milhões de dólares por ano nos
Estados Unidos ou 50 milhões de Euros no Reino Unido (POESCHL et al, 2003;
POESCHL et al, 2004).
Distúrbios de erupção ocorrem em diferentes fases do processo de
erupção dentária e podem ser devido a causas de retenção primária, retenção
secundária e impactação. Entende-se por retenção dentária primária aquela que
ocorre frente à presença de distúrbios sistêmicos envolvendo a tireóide e
paratireóide e se apresenta como uma inclusão dental ao nível de tecido
submucoso, sem a presença de barreiras físicas ou posições ectópicas. Com
relação à retenção secundária, o achado compatível relaciona-se com uma unidade
16
dentária emergindo na cavidade oral, mas seu processo de erupção está bloqueado
devido a uma anquilose decídua (FONSECA et al., 2004).
Dos distúrbios de erupção supracitados, a impactação é o tipo mais
freqüente. Nesse tipo de distúrbio o dente não atinge sua posição anatômica na
época normal de seu irrompimento devido à presença de barreiras físicas tais
como, extensa espessura e alto grau de condensação óssea, excesso de tecido
mole fibrosado ou dentes adjacentes desalinhados oriundos de um encurtamento
do arco ósseo alveolar em relação ao arco dentário. Ademais, a anquilose do dente
decíduo, trauma local prévio, dentes supranumerários, cisto e tumores
odontogênicos e hábitos parafuncionais, dentre outros, são citados como possíveis
causas de inclusão dentária (HOWER, 1993; PIECUCH, 2005).
Os dentes impactados mais freqüentemente são os terceiros molares
inferiores, seguidos dos terceiros molares superiores e, em menor grau, os caninos
superiores e os pré-molares inferiores. A maior taxa de impactação dos terceiros
molares é atribuída ao fato de serem os últimos dentes a irromper na cavidade oral
e este evento se dar quando o espaço livre disponível se encontra reduzido
(SHAPIRA & KUFTINEC, 2003).
Assim, o tratamento preconizado consiste na remoção cirúrgica de todos
os dentes inclusos, desde que esta remoção não seja contra-indicada. Tal
indicação é alicerçada no fato que sua remoção consiste fator de prevenção de
doenças periodontais e pericoronarite, de processos cariosos e reabsorção
radicular, futuras fraturas ósseas do tipo patológicas, como fator profilático de
tumores e cistos de natureza odontogênica, além de favorecimento de espaços
para movimentação ortodôntica (HOWER, 1993; DODSON, 2004, HALMOS, 2004,
SLADE, 2004, SHUGARS, 2005, BETTER, 2004).
O exame radiográfico é imprescindível para o diagnóstico e em especial
para o planejamento do tratamento. A partir dos resultados obtidos com a
realização deste exame complementar é que se torna possível classificar o tipo de
inclusão dentária de forma a uniformizar e estabelecer a técnica operatória
17
condizente com cada posição dentária. Inúmeras classificações foram propostas,
sendo que as mais utilizadas na prática cirúrgica são as propostas por Winter
(1926) e Pell & Gregory (1937) (GARCIA, 2000; BETTER, 2004).
A classificação de Winter estabelece uma relação entre o tipo de
inclusão e o longo eixo do terceiro molar e classifica em Vertical (sem inclinação),
Mesioangulado (com inclinação para a região de vestíbulo bucal) e Distoangular
(com a coroa voltada para a distal) (SUSARLA, 2005). Pell & Gregory classificam o
padrão de inclusão dentária como Posição I, II ou III. Nessa classificação
considera-se o espaço existente entre a borda anterior do ramo mandibular e a
superfície distal do segundo molar adjacente, bem como, o nível de inclusão do
dente em relação ao plano oclusal inferior. A terminação Posição I é utilizada
quando o diâmetro mesiodistal da coroa do terceiro molar encontra-se
integralmente localizado à frente do ramo mandibular; Posição II é conferido
quando o terceiro molar está posicionado parcialmente dentro do ramo mandibular
e Posição III o dente está totalmente imerso em tecido ósseo do ramo da
mandíbula. Ainda, o grau de inclusão está classificado em Posição A quando o
plano oclusal do terceiro molar é coincidente com o do segundo molar inferior;
Posição B o plano oclusal do terceiro molar encontra-se situado entre o plano
oclusal do segundo molar e o nível cervical deste e Posição C quando o plano
oclusal está localizado abaixo do nível cervical do dente adjacente, portanto, em
inclusão submucosa ou óssea (GARCIA, 2000; BETTER, 2004; HALMOS, 2004)
(Figura 3).
O procedimento cirúrgico de exodontia de terceiros molares impactados
compreende uma seqüência de manobras que visam permitir o acesso direto à
estrutura dentária e sua remoção mesmo que para isso seja necessário utilizar-se
de confecção de retalhos mucoperiosteal, ostectomia e odontosecção. O somatório
de todo o procedimento resulta num processo inflamatório de intensidade variável
(FONSECA et al., 2004).
De fato, dados da literatura confirmam a existência de graus variados de
desconforto após intervenção cirúrgica de remoção de terceiros molares. Dor,
18
edema e trismo são os achados mais freqüentes no quadro pós-operatório deste
tipo de cirurgia e pode ser associado à classificação de inclusão dentária, técnica
cirúrgica, tempo operatório e fatores intrínsecos ao paciente. Tais achados são
responsáveis por uma queda temporária na qualidade de vida e privação de certas
funções fisiológicas (CERQUEIRA, et al., 2004; van GOOL, et al., 1977; ZUNIGA,
2004).
Figura 3: Desenho esquemático dos posicionamentos dos terceiros
molares mandibulares
Neste aspecto, em virtude da remoção cirúrgica dos terceiros molares
geralmente ser seguida de dor e por representar uma das atividades mais comuns
na prática de cirurgia oral, a dor pós-exodôntica de terceiros molares, representa,
portanto, um dos modelos mais representativos de dor aguda pós-cirúrgica e tem
19
sido utilizado com sucesso na avaliação da eficácia analgésica de diferentes
fármacos utilizados para esse fim (OLMEDO et al., 2002).
O procedimento cirúrgico está associado com a geração de mediadores
químicos que irão amplificar a resposta inflamatória, sensibilizando as terminações
nervosas e promovendo exsudação de líquidos ricos em proteínas para área
extravascular. As principais conseqüências de todo esse processo são o
surgimento de dor e edema nas áreas afetadas (KRUGER, 1984; SOUZA, 1988;
MEDEIROS, 2003). Após a cirurgia dos terceiros molares a dor é tipicamente breve
e seu pico de intensidade ocorre nos estágios precoces do período pós-operatório.
Por outro lado, o edema torna-se caracteristicamente máximo dentro de 48-72
horas após a cirurgia (OLMEDO et al., 2002).
4. ABORDAGENS FARMACOLÓGICAS NA EXODONTIA DOS TERCEIROS
MOLARES
Dados da literatura demonstram que o controle farmacológico dos
eventos dolorosos e edematosos associados com a remoção cirúrgica dos terceiros
molares pode ser feito através do uso de agentes antiinflamatórios não esteroidais
(drogas aspirina-símile), como o piroxicam (KHAN et al., 2002). Ademais, além da
adoção de abordagens não farmacológicas, como o uso de compressas mornas na
área afetada, tem sido muito usado a associação das drogas aspirina-símile com
fármacos de outros grupos, incluindo os glicocorticóides, como a dexametasona, os
relaxantes musculares, tendo como exemplo a orfenadrina e vitamina B12. Essa
estratégia parece ser extremamente interessante sob o ponto de vista terapêutico,
evidenciando uma melhora na qualidade de vida dos indivíduos submetidos a
exodontias de terceiros molares (HART & HUSKISSON, 1984; HUFFMAN & ARIZ,
1992; HYRKAS, 1993).
20
4.1 Piroxicam
O piroxicam, fazendo parte do grupo dos oxicans, pertence a uma série
de N-carboxamidas heterocíclicas de 1,2-benzotiazina-1,1-dióxido (Figura 4).
Figura 4: Estrutura da molécula do Piroxicam
O piroxicam é um inibidor não seletivo da ciclooxigenase que em altas
concentrações também inibe a migração de leucócitos polimorfonucleares, diminui
a produção de radicais de oxigênio e inibe a função de leucócitos. É rapidamente
absorvido após administração oral ou retal, com pico de concentração plasmática
obtido dentro de 2 horas após a administração oral e em cerca de 5,5 horas após
administração retal (VERBEECK, 1986; VERBEECK, 1990).
Estudos demonstram que dosagens repetidas de 10, 20 e 30 mg,
diariamente, em pacientes com artrite reumatóide produzem equilíbrio plasmático
após sétimo dia. As concentrações plasmáticas do piroxicam não são
significativamente influenciadas pelo uso concomitante de aspirina, sulfato ferroso,
antiácidos e alimentos (BROGDEN et al, 1977; BROGDEN et al., 1986; EMERY et
al., 2002).
O piroxicam sofre circulação entero-hepática e é extensamente
biotransformado em metabólitos inativos, permitindo seu uso na presença de
comprometimento renal. Estima-se que sua meia-vida plasmática seja de
aproximadamente 45 horas, embora essa longa meia-vida apresente considerável
variação entre os indivíduos, podendo ser de 50 a 60 horas. A meia-vida
prolongada constitui uma vantagem em relação às demais drogas, pois permite a
21
administração de uma única dose diária. Após absorção, o piroxicam liga-se na
proporção de 99,3% às proteínas plasmáticas, com boa distribuição e com
penetração inclusive no líquido sinovial de pacientes com artrite reumatóide
(VERBEECK, 1990).
O piroxicam é extensamente metabolizado no homem pelas vias de
hidroxilação do anel 5-pirodílico, formação de glicuronídios, ciclodesidratação e
hidrólise amídica. O principal metabólito no homem é produzido por hidroxilação do
anel piridílico e formação de glicuronídios. Cerca de 10% são eliminados na urina
sem sofrer metabolização, na forma inalterada, dentro dos primeiros oito dias após
administração. A droga é eliminada principalmente pelos rins e fezes (EMERY et
al., 2002; HENRY & MCGETTIGAN, 2003).
Em relação às suas propriedades farmacológicas e usos clínicos, o
piroxicam tem demonstrado atividade antiinflamatória superior à da indometacina,
naproxeno e fenilbutazona (BROGDEN et al, 1977; BROGDEN et al, 1986; HUSBY,
1986). Além da ação antiinflamatória, possui atividade analgésica e antipirética. A
ação analgésica tem revelado ser superior à do fenoprofeno, ibuprofeno, naproxeno
e fenilbutazona (BROOKS & DAY, 1991, JONES et al., 1997; JORDAN & WHITE,
2001).
O piroxicam, semelhante a diversas outras drogas não esteroidais, inibe
a fase secundária da agregação plaquetária induzida pelo ADP após administração
oral em indivíduos sadios ou em pacientes com artrite reumatóide. Além disso, inibe
também a agregação plaquetária induzida pelo colágeno, tanto in vivo como in vitro
(DI PIERRI et al., 1998). O efeito na agregação plaquetária permanece por período
de até duas semanas após a suspensão do tratamento.
As principais indicações clínicas do piroxicam incluem o tratamento da
artrite reumatóide, osteoartrite, espondilite anquilosante, gota aguda e artrite
reumatóide juvenil. Sua atividade analgésica tem sido demonstrada em alterações
músculo-esqueléticas, na dor do pós-parto e em traumatismos de menor
intensidade que ocorrem nas práticas esportivas (HUSBY, 1986).
22
Os efeitos colaterais gastrintestinais são os que ocorrem com maior
freqüência, atingindo 16% dos pacientes tratados. Úlcera péptica tem ocorrido em
cerca de 1% dos pacientes com artrite reumatóide. Tem sido relatada uma
incidência maior de ulceração em 2,6 a 6,9% dos pacientes quando utilizadas altas
dosagens. Outros efeitos colaterais relatados incluem cefaléia, mal-estar,
zumbidos, rash, edema, prurido, vertigem, insônia, depressão, nervosismo,
alucinações, confusão mental, parestesia púrpuras não-trombocitopênicas,
anemias, trombocitopenia, leucopenia e eosinofilia. Ainda, elevações reversíveis do
nitrogênio, creatinina e transaminase foram também relatadas (RICHY et al., 2004).
4.2. Dexametasona
A dexametasona é um glicocorticóide (Figura 5), análogo sintético da
hidrocortisona, cujo principal efeito farmacológico decorre de sua ação
antiinflamatória e imunossupressora. É um agente que pode ser administrado por
diversas vias, sendo em sua maioria, administrado pela via oral. Uma vez
absorvidos, os glicocorticóides se ligam à globulina ligadora de corticosteróide
(GLC) e penetram as células por difusão simples. A metabolização ocorre no fígado
(RANG et al., 2004).
Figura 5: Estrutura da molécula da dexametasona.
Inúmeros mecanismos estão envolvidos na supressão da inflamação
pelos glicocorticóides. Atualmente está claro que os glicocorticóides, através de
múltiplas células, são capazes de inibir a produção de fatores que são críticos na
geração da resposta inflamatória. Como conseqüência, ocorre uma redução na
23
liberação de fatores vasoativos e quimiotáxicos, secreção reduzida de enzimas
lipolíticas e proteolíticas, menor extravasamento de leucócitos para as áreas de
lesão e, por fim, fibrose diminuída (SCHIMMER & PARKER, 1996).
A indução da síntese de lipocortinas, proteínas pertencentes à
superfamília de proteínas dependentes de cálcio, as anexinas, tem sido sugerido
como o principal mecanismo pelo qual os glicocorticóides, como a dexametasona,
desempenham a sua atividade antiinflamatória (FLOWER, 2006; PEERS et al.,
1993). Essas proteínas possuem atividade anti-fosfolipase A
2
, reduzindo assim, a
biossíntese de eicosanóides (prostaglandinas e leucotrienos) e PAF (FLOWER,
2006).
Os glicocorticóides também exercem importantes ações sobre as
respostas imunológicas específicas do hospedeiro, pelo menos parcialmente,
através de seus profundos efeitos sobre a produção de citocinas (SCHIMMER &
PARKER, 1996). Tem sido demonstrado que a dexametasona suprime a produção
de citocinas por monócitos humanos estimulados por LPS (WAAGE & BAKKE,
1988; KERN et al., 1988). Essa droga possui efeito inibitório sobre a síntese de
citocinas, tais como a IL-1, IL-8 e TNF-, devendo ser destacado que, além de inibir
sua produção, também bloqueia vários dos seus efeitos, como é o caso da redução
da expressão de receptores para IL-8 (BARNES & ADCOCK, 1993).
Considerando-se os glicocorticóides como importantes agentes
antiinflamatórios, cujos efeitos são parcialmente devidos à atenuação da produção
de citocinas pró-inflamatórias (BLEEKER et al., 1997), é importante ressaltar que as
ações imunossupressoras e antiinflamatórias dos glicocorticóides estão
indissoluvelmente ligadas, talvez porque ambas resultam, em grande parte, da
inibição de funções específicas dos leucócitos (BOUMPAS, 1993).
Os glicocorticóides têm sido largamente utilizados na prática clínica
desde os princípios de 1950. Desde a sua introdução como abordagem terapêutica,
os glicocorticóides têm representado importante e muitas vezes decisivo
instrumento terapêutico no manejo de varias patologias. Sabe-se, no entanto, que o
24
seu uso prolongado, sobretudo via sistêmica, e limitado por importantes efeitos
adversos. Estes incluem supressão adrenal, alterações dos fâneros, ossos e tecido
conjuntivo e, em crianças, diminuição da velocidade de crescimento (PEDESEN e
O`BYRNE, 1997), dentre outros.
Os graves efeitos colaterais sistêmicos do uso prolongado de
glicocorticóides via oral motivaram o desenvolvimento de preparações de
glicocorticóides que pudessem exercer máximo efeito glicocorticóides, com
menores efeitos mineralocorticóides, visto que esses últimos efeitos respondem
pela maior parte de retenção de líquidos e eletrólitos, responsáveis pelo aumento
da pressão arterial.
4.3. Orfenadrina
Citrato de orfenadrina (RS)-dimetil-2-(2-dimetilbenzhidroxi) etil) é
amplamente empregado como um relaxante da musculatura esquelética (Figura 6).
Os relaxantes musculares esqueléticos são amplamente usados para tratar a
espasticidade que pode ocorrer na síndrome do neurônio motor superior e a dor ou
espasmo muscular decorrente de condições músculo-esqueléticas periféricas.
Essas condições são comumente encontradas na clínica e em muitos pacientes
pode causar incapacidade funcional e dor, reduzindo marcantemente a qualidade
de vida. Os relaxantes musculares esqueléticos representam um importante grupo
dentro da classe de medicamentos usados para tratar essas condições
(HINGORANI, 1971; CHOU et al., 2004).
Figura 6: Estrutura da molécula da orfenadrina
25
As drogas classificadas como relaxantes musculares esqueléticos
incluem baclofen, carisoprodol, dantrolene, tizanidina, orfenadrina, dentre outras.
Embora o mecanismo de ação da maior parte desses agentes ainda não esteja
claro, alguns autores afirmam que os benefícios terapêuticos desses agentes
parecem estar relacionados a propriedades sedativas dessas drogas. Embora as
drogas relaxantes musculares sejam capazes de aliviar os sinais e sintomas do
espasmo muscular, nenhumas delas se mostrou mais eficaz do que os analgésicos
e antiinflamatórios na melhora da dor dos pacientes (VALTONEN, 1975; CHOU et
al., 2004).
A orfenadrina é um agente espasmolítico, comumente encontrado em
associações com outras drogas. Esse agente reduz a espasticidade, a qual se
caracteriza por um aumento dos reflexos tônicos e por espasmos dos músculos
flexores, juntamente com fraqueza muscular. Com freqüência, esta espasticidade
encontra-se associada à paralisia cerebral, esclerose múltipla e acidente vascular
cerebral (SLORDAL & GJERDEN, 1999; MILLER & KATZUNG, 2003).
Considerando-se a sua farmacocinética, a orfenadrina apresenta uma
taxa de ligação protéica baixa, com seu efeito tendo início variando de 5 minutos
até 1 hora quando se utilizam as vias intramuscular ou oral, respectivamente. O
pico de concentração plasmática ocorre dentro de meia hora, quando por via
intramuscular, e entre 6 e 8 horas, quando por via oral, assegurando uma duração
de efeito de até 12 horas. A orfenadrina sofre biotransformação hepática, sendo
excretada por via renal, mas também, uma pequena parcela desse fármaco, é
excretada por via fecal (HUISMAN et al., 1979; LUTZ et al., 1983).
A orfenadrina, juntamente com um outro grande número de fármacos,
atua no alívio do espasmo muscular temporário causado por traumatismo ou
distensão locais. A maioria desses agentes atua como sedativos ou ao nível da
medula espinhal ou do tronco cerebral (
BUCHS, 1970; McGUINNESS, 1983;
MILLER & KATZUNG, 2003). Ainda, alguns autores classificam essa substância
como um agente anticolinérgico de efeitos predominantes sobre o sistema motor
extrapiramidal, podendo ser utilizado para diminuir os tremores e a rigidez muscular
26
associados ao parkinsonismo, proporcionando alívio na contratura muscular sem
prejudicar o tônus ou a motilidade voluntária (GJERDEN & SLORDA, 1998;
SLORDAL. & GJERDEN,, 1999; SILVA, 2002). Em virtude de sua ação
anticolinérgica, o uso da orfenadrina está contra-indicado em pacientes com
glaucoma, retenção urinária e miastenia gravis (DRENCK & JENSTRUP, 1988;
HUNSKAAR, & DONNELL, 1991).
4.4. Vitamina B12
Fundamentais para a manutenção de processos biológicos vitais, as
vitaminas só começaram a ser estudadas no início do século XX. Já bem antes,
porém, sabia-se ser necessário incluir certos alimentos na dieta, para evitar
algumas doenças. Vitamina é um composto orgânico biologicamente ativo,
necessário ao organismo em quantidades muito reduzidas para manter os
processos vitais. Assim como as enzimas, as vitaminas representam um autêntico
biocatalizador, que intervém em funções básicas dos seres vivos, como o
metabolismo, o equilíbrio mineral do organismo e a conservação de certas
estruturas e tecidos (HILLMAN, 2006).
A vitamina B12, também denominada cianocobalamina ou cobalamina, é
uma vitamina hidrossolúvel (Figura 7). Apresenta-se, principalmente, na carne de
fígado e está associada à maturação dos glóbulos vermelhos no sangue. Como a
absorção dessa vitamina efetua-se na parte terminal do intestino delgado, após ter
sido devidamente ativada no estômago, pela ação do fator intrínseco produzido
pelas células parietais, a sua carência torna-se comum em pessoas operadas do
estômago quando foi retirada a parte que produz o fator intrínseco responsável pela
absorção da vitamina B12. Dessa maneira, são propensos a apresentarem
manifestações de falta de vitamina B12 os vegetarianos restritos (que não ingerem
carnes, ovos, leite e seus derivados), os portadores de parasitoses intestinais, as
pessoas operadas do pâncreas, os portadores de doenças inflamatórias crônicas
dos intestinos e os idosos (HILLMAN, 2006).
27
Figura 7: Estrutura Molecular da vitamina B12
A deficiência dessa vitamina se traduz em anemia pronunciada, a
chamada anemia perniciosa, por afetar os tecidos com rápida renovação celular,
particularmente a medula óssea (KIM et al, 1996). Todavia, sua restrição grave
resulta em importantes distúrbios dos nervos, não sendo corrigidos nem mesmo
pela suplementação de acido fólico, outra vitamina essencial, capaz de suprir as
necessidades de vitamina B12, mas somente sob alguns aspectos dessa carência
(RANG et al., 2004). A carência de vitamina B12 na alimentação conduz, alem dos
citados, fraqueza, anorexia, glossite e distúrbios gastrintestinais e cardiovasculares
(ALPERS, 2005).
Nos seres humanos, existem duas reações enzimáticas essenciais que
exigem a presença de vitamina B12. Numa delas, a metilcobalamina atua como
intermediário na transferência de um grupo metil N5-metiltetraidrofolato para a
metionina. Na ausência de vitamina B12, não pode ocorrer a conversão do principal
folato da dieta e de armazenamento, o N5-metiltetraidrofolato, em tetraidrofolato, o
precursor dos co-fatores do folato. Em outra reação que exige a presença de
vitamina B12 e a isomerização da metilmalonil-CoA em succinil-CoA pela enzima
28
metilmalonil-CoA mutase. Na deficiência de vitamina B12 essa conversão não
ocorre, com conseqüente acúmulo anormal de metilmalonil-CoA. Acredita-se,
atualmente, que toda a ruptura da síntese de metionina esteja implicada como
causa dos problemas neurológicos (SANTI E MASTERS, 2003).
Um aspecto patológico da degeneração neurológica consiste na
degeneração da bainha de mielina dos nervos, seguida de ruptura de axônios nos
cornos dorsal e lateral da medula espinhal e nos nervos periféricos. A correção da
deficiência de vitamina B12 parece interromper a progressão da doença
neurológica. Além disso, a vitamina B12 é indicada por alguns autores para tratar
dores musculares ou articulares. Entretanto, sua eficácia como analgésico nestas
situações não está completamente confirmada (ALPERS, 2005).
5. JUSTIFICATIVA
A exodontia dos terceiros molares é o procedimento mais comum na
prática da cirurgia buco-maxilo-facial. A retenção desses dentes pode atuar como
agente desencadeador de complicações locais e sistêmicas, o que justifica sua
remoção. Ainda, dependendo da angulação e da severidade da impactação, a
remoção dos terceiros molares pode representar um procedimento cirúrgico
invasivo, determinando, portanto, um trans e um pós-operatório extremamente
doloroso, reduzindo sobremaneira a qualidade de vida dos pacientes.
Neste sentido, a redução ou completa eliminação da dor inflamatória,
através de uma técnica anestésica adequada e o uso de antiinflamatórios não
esteroidais (drogas aspirina-símile) e antiinflamatórios esteroidais (glicocorticóides)
deve constituir o principal objetivo do cirurgião dentista.
Com alguma freqüência esses agentes terapêuticos apresentam-se em
associações que visam reduzir o risco de toxicidade inerente a cada fármaco como,
por exemplo, distúrbios do trato gastrintestinal com o uso de drogas aspirina símile
e alterações no metabolismo dos carboidratos e proteínas com os glicocorticóides,
29
assegurando os benefícios terapêuticos dos fármacos associados. Apesar disso, é
lícito enfatizar que em toda a associação de medicamentos existe o risco de se
produzirem interações que podem modificar favorável ou desfavoravelmente a
atividade das drogas, aumentar a toxicidade e as reações adversas dos
medicamentos, podendo expor o paciente ao risco de efeitos adversos dos
fármacos, e elevar o custo do tratamento.
Desta forma, com base no exposto, o presente estudo busca avaliar os
benefícios terapêuticos e os prováveis efeitos adversos de uma associação de
fármacos contendo um antiinflamatório não-esteróide (PIROXICAN), um
antiinflamatório esteróide (DEXAMETASONA), um relaxante muscular
(ORFENADRINA) e uma vitamina do complexo B (VITAMINA B12) na dor
inflamatória após a extração de terceiros molares inferiores (mandibulares) em
voluntários sadios.
30
O
O
B
B
J
J
E
E
T
T
I
I
V
V
O
O
S
S
31
II. OBJETIVOS
1. OBJETIVO GERAL
Avaliar a eficácia e a segurança da combinação de piroxicam,
dexametasona, orfenadrina e cianocobalamina no modelo de dor e inflamação na
exodontia do terceiro molar mandibular.
2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Avaliar a intensidade de dor nos voluntários após extração dos
terceiros molares através de uma escala analógica visual (0 a 10 pontos);
Avaliar a intensidade de dor nos voluntários após extração dos
terceiros molares através da quantidade de medicação de escape consumida para
o alívio da dor;
Analisar o edema facial nos voluntários após extração dos terceiros
molares através de medidas da face usando escala métrica calibrada;
Identificar o grau de satisfação do paciente com relação ao tratamento
através de escores que variam de fraco a excelente;
Avaliar a segurança através da identificação dos efeitos colaterais nos
voluntários após o uso da combinação de piroxicam, dexametasona, orfenadrina e
cianocobalamina.
32
M
M
A
A
T
T
E
E
R
R
I
I
A
A
I
I
S
S
E
E
M
M
É
É
T
T
O
O
D
D
O
O
S
S
33
III. MATERIAIS E MÉTODOS
1. SELEÇÃO DOS VOLUNTÁRIOS
Participaram desse estudo oitenta voluntários adultos saudáveis os quais
necessitavam remoção de terceiros molares mandibulares e concordaram em
participar espontaneamente. Não houve restrições quanto ao grupo étnico. Todos
os voluntários tiveram confirmado as condições saudáveis através de exames
clínicos e laboratoriais. Ainda, os sujeitos do presente estudo não consumiram nos
três meses prévios ao início da pesquisa nenhum medicamento, incluindo aqueles
vendidos sem prescrição médica, que pudesse afetar respostas inflamatórias, como
também não apresentavam doenças sistêmicas, não faziam consumo de álcool,
tabaco ou quaisquer outras condições que não permitissem a sua participação.
Os voluntários participaram inicialmente de um processo de seleção, no
qual deveriam assistir a uma reunião onde receberam esclarecimentos iniciais
sobre as condições nas quais seria desenvolvida a pesquisa clínica. Nesta etapa foi
realizada avaliação odontológica, incluindo realização de radiografia panorâmica
convencional e apical do 3º molar, registro de dados demográficos (incluindo
pressão sanguínea sistólica e diastólica, freqüência cardíaca, medida de
temperatura corpórea e aferição de peso) e coleta de sangue para análise clínica e
laboratorial. Os exames laboratoriais foram realizados somente no pré-estudo
(seleção do voluntário), conforme descrito no ANEXO II.
Após o recebimento dos resultados dos exames radiológicos e de análise
clínica e laboratorial, o investigador informou ao voluntário se o mesmo poderia
participar do estudo e forneceu as orientações pertinentes em caso contrário. Nesta
ocasião os voluntários já foram também informados sobre as restrições de uso de
medicamentos e demais quesitos (diretrizes e restrições) comentados adiante.
Antes da admissão no estudo, os voluntários foram avaliados das
condições emocionais para participar da investigação, ocasião em que foram
prestadas as informações adicionais relativas ao estudo em questão. Após isso, os
34
voluntários tiveram todas as dúvidas restantes esclarecidas, e caso concordassem,
assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para participação no
estudo. Previamente à assinatura do Termo de Consentimento, o paciente foi
informado do seu direito de deixar o estudo se desejar ou considerar conveniente.
Todos os participantes foram esclarecidos sobre possíveis riscos e
benefícios do estudo, e um consentimento escrito informado foi obtido deles. A
idade dos voluntários selecionados estava na faixa entre 15 e 65 anos de idade.
Além disso, os mesmos eram capazes deglutir os comprimidos e cooperar
adequadamente com o procedimento de ensaio. Para todas as mulheres foi exigido
ter um teste negativo de gravidez pelo menos 15 dias antes da cirurgia.
2. DELINEAMENTO DO ESTUDO
Um estudo prospectivo, randomizado, duplo cego controlado foi
desenvolvido para determinar a eficácia e os eventos adversos apresentados pela
combinação de 10 mg de piroxicam, 1 mg de dexametasona, 35 mg de citrato de
orfenadrina e 2,5 mg de cianocobalamina (Rheumazin®; Catafarma, Santa
Catarina, Brasil), ou usando 20 mg de piroxicam isoladamente (Feldene®; Pfizer,
São Paulo, Brasil) como o controle positivo.
As etapas do desenvolvimento do ensaio clínico estão delineadas a
seguir.
35
SELEÇÃO DE VOLUNTÁRIOS
AVALIAÇÃO BASAL DE EDEMA E ESCALA DE DOR
CIRURGIA T0
Delineamento do ensaio clínico
Para a padronização do estudo, somente exodontias consideradas
moderadamente difíceis (de acordo com a classificação de Winter ou Pell &
Gregory) foram aceitas. Para esta qualificação, uma radiografia panorâmica foi feita
para determinar a posição do elemento dentário. Foram selecionados os voluntários
que apresentaram uma condição de erupção dentária completa, parcial ou
impactado em combinação a qualquer posição clássica conforme a classificação de
Winter ou Pell & Gregory (GARCIA, 2000; BETTER, 2004; HALMOS, 2004).
A classificação de Winter mostra a relação entre a inclinação do terceiro
molar e distal em relação aos segundos molares e a classificação por Pell e
M
M
E
E
D
D
I
I
C
C
A
A
Ç
Ç
Ã
Ã
O
O
(
30min
p
ós CIRURGIA
)
T1 1a AVALIA
Ç
ÃO
(
30 min a
p
ós MEDICA
Ç
ÃO
(
DOR, EDEMA
)
2a AVALIA T2
Ç
ÃO
(
1h a
p
ós MEDICA
Ç
ÃO
(
DOR, EDEM
A
)
3a AVALIA
Ç
ÃO
(
2h a
p
ós MEDICA T3
Ç
ÃO
(
DOR, EDEMA
)
T44a AVALIA
Ç
ÃO
(
3h a
p
ós MEDICA
Ç
ÃO
(
DOR, EDEMA
)
5a AVALIA
Ç
ÃO
(
4h a
p
ós MEDICA
Ç
ÃO
(
DOR, EDEM
A
)
T5
6a AVALIA
Ç
ÃO
(
5h a
p
ós MEDICA
Ç
ÃO
(
DOR, EDEMA
)
MEDICAÇÃO FINAL (96h após MEDICAÇÃO INICIAL)
T6
7a AVALIA
Ç
ÃO
(
24h a
p
ós MEDICA
Ç
ÃO
(
DOR, EDEMA
)
visita 1 +
M
M
E
E
D
D
I
I
C
C
A
A
Ç
Ç
Ã
Ã
O
O
8a AVALIAÇÃO (48h após MEDICAÇÃO (DOR, EDEMA) visita 2 + MEDICAÇÃO
9a AVALIA
Ç
ÃO
(
72h a
p
ós MEDICA
Ç
ÃO
(
DOR, EDEMA
)
visita 3 + MEDICA
Ç
ÃO
10a AVALIA
Ç
ÃO
(
120h a
p
ós MEDICA
Ç
ÃO
(
DOR
,
EDEMA E TRISMA
)
visita 4 -
36
Gregory é extensamente usada para predizer a dificuldade de extrair terceiros
molares mandibulares impactados. A classificação de tais molares é baseada nas
relações espaciais do dente (como mostrado por radiografia) com o ramo
ascendente da mandíbula e com o plano oclusal. Além de se obedecer tais
classificações, o tempo de cirurgia foi calculado para ser menor do que 40 minutos.
Depois da seleção e observado um período de pelo menos 1 semana
sem fazer uso de qualquer medicação, os voluntários considerados qualificados
para participar do estudo foram agendados para realização do procedimento
cirúrgico (exodontia do 3º molar) no Serviço de Cirurgia Buco-Dentária da
Faculdade de Odontologia da Universidade Federal do Ceará (UFC). Em todas as
exodontias foram utilizados como anestésico local mepivacaína a 2% associada a
adrenalina (1: 100. 000) (Scandicaine 2%) por técnica de anestesia intraoral
mandibular direta. Quando necessária, a osteotomia foi realizada com broca
número 702 sob irrigação simultânea com solução fisiológica.
Após o procedimento e conforme avaliação do pesquisador responsável
pelo procedimento odontológico o voluntário foi encaminhado para a Unidade de
Farmacologia Clínica (UNIFAC) da Faculdade de Medicina da UFC para a dispensa
da medicação conforme randomização. O voluntário foi avisado previamente que
após a administração da medicação deveria permanecer na UNIFAC por 04 horas.
Em tempo, a UNIFAC, credenciada pela Agência Nacional de Vigilância
Sanitária, dispõe de uma estrutura assistencial própria que consiste de salas para
consultório, enfermarias, posto de enfermagem perfazendo um total de 24 leitos,
destinados exclusivamente para ensaios clínicos e fármaco-clínicos, além de toda
infra-estrutura para internamento de voluntários. Está equipada com uma unidade
de procedimentos especiais, dotada de monitores de eletrocardiografia, oxímetro de
pulso, cardioversor/desfibrilador, ventilador artificial, bombas de infusão e toda a
medicação necessária para procedimentos de urgência, inclusive ressuscitação
cardiopulmonar.
37
Após 30 minutos da realização do procedimento cirúrgico, cada voluntário
recebeu por via oral um comprimido de Rheumazin® ou Feldene® juntamente com
um copo de água (240mL). A primeira administração foi realizada na UNIFAC e
partir daí os voluntários foram solicitados a ingerir um comprimido, uma vez ao dia,
durante os próximos 04 dias seguintes. Ao final do tratamento foi realizada a
contabilidade da medicação dispensada, assegurando desta forma, a adesão do
paciente ao estudo. Após essa administração inicial da medicação em estudo os
voluntários ficarão em observação durante 04 horas visando à detecção de
possíveis eventos adversos. (Os voluntários foram instruídos sobre os efeitos
adversos em potencial que podem ocorrer durante o curso do tratamento, bem
como sobre a necessidade de comunicá-los imediatamente ao investigador ou sua
equipe Anexo II).
Todos os medicamentos foram colocados em envelopes idênticos e
claramente marcados com as iniciais do nome de cada paciente. A eficácia de
analgésico foi determinada de acordo com a dor pós-operatória mensurada através
de uma escala visual e através da quantidade de consumo de paracetamol (750
mg) (Tylenol; Janssen-Cilag, São Paulo, Brasil) como analgesia de escape, sempre
que o paciente julgasse ser necessário. Para a análise do edema foi utilizada uma
fita métrica calibrada medindo-se as distâncias entre pontos demarcados na face
do voluntário antes de se iniciar qualquer procedimento.
As pontuações de dor foram medidas antes do procedimento operatório
(dados basais) e nas 6ª, 24ª, 48ª, 72ª e 120ª hora de tratamento com o auxílio de
uma escala visual analógica (EVA). Esta escala utiliza uma linha em que se
demarcam 10 pontos que representam as graduações das sensações de dor, onde
0 indica ausência de dor e 10 a máxima dor suportada. Tais pontuações foram
indicadas pelos voluntários na sexta hora após uso do respectivo fármaco e durante
as visitas subseqüentes. Para isso, foram solicitados aos pacientes que indicassem
com uma marca ao longo desta linha correspondente à quantia de dor a qual eles
tinham experimentado no período anterior (O’BRIEN et al., 1996).
38
Além da escala visual analógica, a intensidade dolorosa foi também
avaliada por meio de uma escala qualitativa determinada pelo consumo de
analgésico de escape. Neste sentido, durante o estudo, foi permitido aos pacientes
levar analgésicos de escape (paracetamol 750 mg), caso a dor pós-operatória não
fosse controlada pelos medicamentos estudados. A quantidade de paracetamol foi
calculada em gramas durante os cinco dias de estudo, onde a dose máxima
permitida foi de 3 g por dia. A necessidade de mais de 6 g como analgesia de
escape nas primeiras 48 h constituiu fracasso em responder ao tratamento
selecionado e o paciente foi retirado estudo. Não foi permitido o uso concomitante
de nenhum outro medicamento, incluindo aqueles adquiridos sem receita médica.
Imediatamente antes da anestesia e cirurgia foram registradas as
medidas de face (mm) através de uso de uma fita métrica calibrada. Essa medida
foi utilizada para avaliar o edema facial posterior. Para isto foi usada a soma dos
valores entre três pontos fixos demarcados com caneta permanente. A primeira
medida foi a partir do bordo inferior do lóbulo da orelha ao pogônio, atravessando a
região correspondente ao terceiro molar inferior (Figura 8-A). O segundo foi da
parte inferior lóbulo da orelha à comissura labial (Figura 8-B). A soma destas
primeiras medidas foi considerada como valor basal de cada voluntário. Depois
disso, os registros foram feitos às 6, 24, 48, 72 e 120 horas após a cirurgia a fim de
se comparar aos respectivos dados basais. Em todas as visitas, foi solicitado aos
voluntários que receberam Feldene® ou Rheumazin® para informar quaisquer
desconfortos durante o estudo, além de efeitos adversos da medicação.
39
A
B
B
A
Figura 8: Desenho esquemático demonstrando os pontos para
avaliação de edema facial. A primeira medida foi tomada a partir da parte inferior
do lóbulo da orelha ao pogônio, atravessando região correspondente ao terceiro
molar mandibular (A). A segunda medida foi feita considerando a parte inferior do
lóbulo da orelha à comissura labial (B).
Ao final do estudo foram solicitados aos participantes do estudo que os
mesmos procedessem a uma avaliação geral do tratamento considerando
analgesia e controle do edema. Para essa avaliação, os participantes utilizaram
uma classificação em graus de satisfação através de pontuações 0, 1, 2, 3 ou 4
40
como pobre, moderado, bom, muito bom ou excelente, respectivamente. Depois
dessa avaliação, os pacientes foram então liberados do estudo.
3. ASPECTOS ÉTICOS
3.1. Comitê de Ética em Pesquisa
Para a seleção dos voluntários foram seguidos critérios de exclusão e de
inclusão em conformidade com o protocolo aprovado pelo Comitê de Ética da
Universidade Federal de Ceará.
O projeto de pesquisa, com o protocolo experimental e o Termo de
Consentimento, foram submetidos ao Comitê de Ética em Pesquisa da
Universidade Federal do Ceará, credenciado pelo CONEP - Conselho Nacional de
Saúde/MS.
3.2. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
Os voluntários receberam uma explanação da natureza e dos objetivos
do estudo. Foi enfatizado que o estudo tem a finalidade de pesquisa, e que o
voluntário não poderá esperar que haja qualquer efeito terapêutico. A partir desta
explanação, deve ficar claro para o voluntário ele é livre para se retirar a qualquer
momento do estudo sem ser obrigado a fornecer o motivo de fazê-lo e sem que isto
cause qualquer prejuízo no seu atendimento junto à UNIFAC.
Uma vez aprovada a participação do voluntário no estudo, foi solicitado a
cada voluntário que, caso concordasse, assinasse o Termo de Consentimento
(Anexo I) para participar no estudo, antes da admissão no primeiro período de
tratamento.
O estudo foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque (1965)
e revisões subseqüentes estabelecidas em Tóquio (1975), Veneza (1983), África do
41
Sul (1996) e Edimburgo (2000), e com a resolução 196/96 do Ministério Brasileiro
de Saúde (Anexo III).
4. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO DO VOLUNTÁRIO
Os seguintes critérios foram atendidos para que o voluntário fosse
admitido no estudo:
Voluntário de ambos os sexos com idade entre 16 e 65 anos;
Voluntário examinado e considerado indicado a exodontia do 3º molar;
Voluntário foi capaz de compreender a natureza e objetivo do estudo,
inclusive os riscos e efeitos adversos e com intenção de cooperar com o
pesquisador e agir de acordo com os requerimentos de todo o protocolo, o que foi
confirmado mediante a assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.
5. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO DO VOLUNTÁRIO
A presença de qualquer um dos seguintes critérios abaixo excluiu o
voluntário do estudo:
. Voluntário tem hipersensibilidade conhecida aos fármacos utilizados
neste protocolo ou a compostos quimicamente relacionados; história de reações
adversas graves;
História ou presença de doença hemorrágica;
História de úlcera péptica em atividade;
Achados eletrocardiográficos que, a critério do investigador, não
possibilitam recomendar sua participação no estudo;
Os resultados dos exames laboratoriais foram considerados, pelo
investigador, clinicamente significativos para fins deste estudo;
42
Fez uso de medicação regular dentro de 01 semana ao início do
estudo, que o investigador julga clinicamente significante para não participação no
estudo;
Foi hospitalizado por qualquer motivo nas seis semanas antecedentes
ao início do estudo;
Mulheres grávidas;
Tem qualquer condição que o investigador julga relevante para a não
participação do estudo.
6. PROCEDIMENTO CIRÚRGICO NA EXODONTIA DOS TERCEIROS MOLARES
INFERIORES INCLUSOS
Para a exodontia dos terceiros molares inferiores inclusos (cirurgia de
dentes inclusos), realizou-se uma cirurgia que consistiu das seguintes fases:
levantamento de retalho mucoperiósteo, exposição da linha de extração livre,
remoção do dente, limpeza de ferida e sutura (WINTHER, 1977).
O grau de dificuldade na remoção de um dente impactado dependente da
capacidade de se obter o melhor acesso ao mesmo (PETERSON, 1996). O
mucoperiósteo, inclui a mucosa e o periósteo na sua espessura total. Esses tecidos
devem ser incisados para que se obtenha um campo operatório mais limpo. A
incisão deve ser firme e única, para se evitar lacerações e apoiada sobre osso
sadio. O deslocamento do retalho deve ser muito cuidadoso com rebatimento para
junto da linha oblíqua externa com um destaca-periósteo. Quando o retalho é
rebatido além da linha oblíqua externa, pode resultar em aumento das
complicações pós-operatórias com elevação do índice de morbidade (MEDEIROS,
2003).
O osso recobre a superfície do terceiro molar incluso e, para a sua
remoção quase sempre é necessário uma osteostomia ou remoção do tecido ósseo
o que promove uma intensa resposta inflamatória em decorrência de ser uma
manobra desencadeante de acentuado traumatismo. É conveniente lembrar da
43
relação direta entre trauma e edema. A osteostomia é realizada com o uso de
instrumentos rotatórios (brocas) que pelo atrito com o tecido ósseo promove uma
elevação da temperatura local, passível de provocar lesão no tecido ósseo
remanescente e que pode evoluir para necrose, comprometendo intensamente o
resultado terapêutico do ato operatório. A osteostomia é iniciada no sentido vertical,
paralela e logo atrás da raiz distal do segundo molar (GREGORI, 1996).
Na etapa subseqüente, remove-se o tecido ósseo que recobre as
porções vestibular e distal do dente impactado até abaixo da linha cervical. A
seguir, a broca é utilizada para se remover o osso medular entre o dente e o osso
cortical na área medular, o que se denominada “fazer um fosso”. Isso possibilita
pontos de apoio para a utilização de alavancas (KRUGER, 1984).
A remoção de quantidade adequada da cobertura óssea distalmente à
coroa propicia a exposição do dente para assegurar uma linha de extração livre.
Após a exposição adequada da coroa, um elevador reto é colocado mesialmente,
tão perto quanto possível, do colo do dente. Com movimentos rotatórios, o dente é
levantado do alvéolo (WINTHER, 1977).
Após a remoção do dente impactado do processo alveolar, realiza-se o
debridamento das esquíolas ósseas e de outros fragmentos da ferida. Esta é então
irrigada com uma solução salina estéril tomando-se o cuidado de também irrigar
meticulosamente abaixo do retalho mucoso. Uma vez preso, o folículo é elevado
com uma pressão lenta e contínua até que se desprenda dos tecidos moles e duros
à sua volta (PETERSON, 1996).
Na etapa final, realizou-se a manobra de síntese ou de suturas que
visaram reposicionar as estruturas anatômicas que foram rompidas ou
interrompidas durante o desenvolvimento do ato operatório. São de fundamental
importância para a evolução da ferida cirúrgica, principalmente por favorecer a
imobilização dos tecidos, por reduzirem os espaços anatômicos e por criarem
condições para a estabilização do coágulo. Quase sempre são feitas suturas
simples interrompidas (GREGORI, 1996).
44
O procedimento cirúrgico buco-dentário pode ser resumido como se
segue:
Anti-sepsia com Periogard (solução de cloroexidina a 0,12%);
Preparo do campo operatório;
Anestesia local por bloqueio regional dos nervos alveolar inferior,
lingual e bucal com mepivacaína (6 a 8 mL, por procedimento);
Incisão e descolamento do retalho muco-periostal;
Dissecação e remoção do capuz pericoronário;
Osteotomia (quando necessário) com brocas 702 e simultânea
irrigação com soro fisiológico;
Remoção do dente com uso de alavancas ou fórceps apropriados;
Limpeza da cavidade alveolar;
Reposicionamento do retalho e sutura por pontos com fio de seda 3-0.
Trata-se, portanto, de um procedimento traumático que induz uma
intensa reação inflamatória aguda sucedida por trismo, edema e dor.
7. ANÁLISE ESTATÍSTICA
Para a análise estatística foi utilizado o teste t-Student para valores
paramétricos e o teste de Mann-Whitney para parâmetros não paramétricos. Para a
significância foi considerada p<0,05.
45
R
R
E
E
S
S
U
U
L
L
T
T
A
A
D
D
O
O
S
S
46
III. RESULTADOS
1. DISTRIBUIÇÃO DOS VOLUNTÁRIOS NOS GRUPOS RHEUMAZIN® OU
FELDENE®
O presente ensaio clínico, controlado e randomizado, envolveu oitenta
voluntários submetidos à extração dos terceiros molares inferiores. Após os
processos de seleção e inclusão dos voluntários, os mesmos foram alocados em
dois grupos diferentes de forma aleatória. Ao final do estudo, observou-se a
distribuição dos mesmos quanto à idade nesses grupos.
No grupo Rheumazin (Grupo R) foram incluídos trinta e nove voluntários,
com a idade variando de 15 a 50 anos, sendo a média de idade neste grupo de 23
anos. Os voluntários que receberam Feldene (Grupo F) foram constituídos por 41
voluntários com a idade variando entre 16 e 43 anos, sendo a média de idade de
22,7 anos. Ambos os grupos foram considerados homogêneos de acordo com a
idade ou gênero uma vez que não foi observada nenhuma diferença estatística
(p>0,05) entre os grupos quando esses parâmetros foram avaliados (Figura 9).
0
10
20
30
40
50
F=Feldene
R=Rheumazin
V = N. voluntários/grupo
Id= Média das idades/grupo
V
Id
Figura 9: Distribuição dos voluntários nos grupos Rheumazin (R) ou Feldene
(F). Os voluntários foram alocados aleatoriamente nos diferentes grupos. Ao final
verificou-se Idade média no grupo R= 23 (15-50) anos e Idade média no grupo
F=22,7 (16- 43) anos.
47
2. AVALIAÇÃO DA DOR ATRAVÉS DA ESCALA VISUAL ANALÓGICA (EVA)
Como descrito anteriormente, a dor foi medida usando uma escala visual
analógica (EVA). O valor basal para ambos os grupos foi o ponto 0 da escala
(escore zero). Tal escore indica a ausência de sintomatologia dolorosa, enquanto
que escores subseqüentes, graus progressivos de dor, até o escore 10, o qual
indica o máximo de dor suportável.
Nos intervalos de tempo de 6, 24, 48, 72 e 120 horas após a
administração dos medicamentos (Rheumazin® ou Feldene®), os voluntários
informaram a intensidade de dor indicando na escala visual analógica.
Independente do tratamento utilizado, o máximo grau de dor foi dois (2), sendo os
escores mais prevalentes 0 ou 1. O tratamento com Rheumazin® mostrou uma
redução estatisticamente significante (p<0,05) na sintomatologia dolorosa nos
tempos 6 e 120 horas após a administração dos fármacos em estudo, comparado
ao tratamento com Feldene®. De fato, na 6ª hora, 25 voluntários (64,1% da
amostra) que receberam Rheumazin® indicaram escore zero na escala visual
analógica, enquanto apenas 14 (34,1% da amostra) daqueles que receberam
Feldene® indicaram esse escore. Ainda, 120 horas após a administração dos
fármacos os 39 (100% da amostra) e 33 (80,49% da amostra) voluntários que
receberam Rheumazin® e Feldene®, respectivamente, indicaram escore zero
(Tabela 1; Figura 10).
48
Tabela 1 – Número de pacientes que indicaram os diferentes escores de dor
usando a escala visual analógica de dor (EVA).
ESCORES GRUPO TEMPO
0 1 2 MÉDIA
Valor -
p
FELDENE
16 21 4 0,1003
RHEUMAZIN
6 h
26 15 1
0,0839 *
0,026
FELDENE
24 16 1 0,0859
RHEUMAZIN
24 h
33 7 2 0,0839
0,072
FELDENE
29 9 3 0,0973
RHEUMAZIN
48 h
33 8 1 0,0750
0,367
FELDENE
29 8 2 0,0911
RHEUMAZIN
72 h
36 5 0 0,0517
0,110
FELDENE
33 5 1 0,0723
RHEUMAZIN
120 h
40 1 0
0,0244 *
0,041
Os pacientes que receberam Feldene
®
ou Rheumazin
®
informaram a
intensidade de dor indicando-a na Escala Visual Analógica (EVA) nos tempos de 6,
24, 48, 72 e 120 h. (*) indica p< 0,05; Teste de Mann-Whitney.
49
0 24 48 72 96 120
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Feldene
Rheu maz i m
Time (h)
Pain Visual Analogue
Scale (mm)
*
*
Figura 10: Curva Temporal de Desenvolvimento de Dor Pós
Operatória Associada com a Exodontia dos Terceiros Molares Inferiores em
Voluntários Sadios usando uma Escala Visual Analógica (EVA). Pacientes
receberam Feldene® ou Rheumazin® 30 minutos após o procedimento cirúrgico
e a partir daí diariamente durante 4 dias. Os mesmos foram solicitados a informar
a intensidade da dor indicando um escore (0-10) na EVA nos diferentes intervalos
de tempo (6, 24, 48, 72 e 120 horas) após a administração dos fármacos. Os
dados representam média ± EPM dos escores. *p<0,05 (Teste T de Student).
50
3. AVALIAÇÃO DA DOR ATRAVÉS DO CONSUMO DE ANALGÉSICO DE
ESCAPE
Os achados anteriores foram corroborados pela análise das quantidades
totais de medicação analgésica de escape consumida (paracetamol). Embora não
tenha alcançado diferença estatística (p>0,05), observou-se uma tendência a um
menor consumo de analgésico de escape (paracetamol) nos voluntários que
receberam Rheumazin®.
De fato, a quantidade de paracetamol, em gramas (g), usada pelos
voluntários tratados com Rheumazin® foi de 28,5 g, enquanto aqueles voluntários
que receberam Feldene® consumiram 36 g de paracetamol durante todo o período
do presente estudo (Tabela 2).
Tabela 2: Quantidade (g) de medicação analgésica de escape (paracetamol 750
mg) necessária para alívio da dor não controlada por Feldene
®
ou Rheumazin
®
em voluntários sadios submetidos à exodontia dos terceiros molares inferiores.
CONSUMO DE PARACETAMOL (g)
GRUPO
6 h 24 h 48 h 72 h 120 h
FELDENE®
0,231±0,068 0,308±0,075 0,231±0,068 0,205±0,066 0,128±0,054
RHEUMAZIN®
0,292±0,072 0,231±0,068 0,146±0,056 0,073±0,041 0,098±0,047
Os pacientes que receberam Feldene
®
ou Rheumazin
®
informaram a
quantidade de dor indicando-a através do consumo de Paracetamol nos tempos de
6, 24, 48, 72 e 120h. Os dados representam média ± EPM do consumo de
paracetamol expresso em gramas (g). p>0,05 (Teste T de Student).
51
4. AVALIAÇÃO DA SEGURANÇA ATRAVÉS DO NÚMERO DE EFEITOS
ADVERSOS
Além das análises da dor e do edema, em cada visita os voluntários que
estavam recebendo Feldene® ou Rheumazin® foram solicitados a relatar qualquer
desconforto observado durante o estudo, além dos efeitos adversos que porventura
tivessem ocorrido. Os voluntários que receberam Feldene® relataram um grande
número de efeitos adversos, incluindo dor de cabeça, distúrbios gastrintestinais,
febre, calafrios, insônia e parestesia. Por outro lado, dentre os voluntários que
receberam Rheumazin®, apenas um relatou a ocorrência de moderada dor gástrica
(Tabela 3).
Tabela 3: Efeitos adversos relatados pelos voluntários sadios submetidos à
exodontia dos terceiros molares inferiores após o uso de Feldene® ou
Rheumazin®.
EFEITOS ADVERSOS FELDENE (n) RHEUMAZIN (n)
Dor de cabeça
3 -
Náusea, dor gástrica
2 1
Febre, calafrios
3 -
Insônia, parestesia
2 -
Total 10 (25,6%) 1 (2,43%)
Os pacientes que receberam Feldene
®
ou Rheumazin
®
informaram a
quantidade de dor indicando-a através do consumo de Paracetamol nos tempos de
6, 24, 48, 72 e 120h.
52
5. AVALIAÇÃO DO EDEMA ATRAVÉS DE MEDIDAS FACIAIS
Para a análise do edema, os pacientes foram avaliados diariamente e os
dados expressos em milímetros (mm), sendo considerado a variação na medida
facial, comparado com os dados basais obtidos no início do estudo, antes da
cirurgia, que foram iguais a zero. Foi observado que nenhum dos fármacos
(Rheumazin e Feldene) usados no presente estudo foram capazes de inibir o
edema induzido pelo procedimento cirúrgico, que foi máximo na 6ª hora após o
procedimento cirúrgico e persistiu até 120 horas (Figura 9).
0 24 48 72 96 120
0
2
4
6
8
10
12
Rheumazin
Time (h)
Edema (mm)
0 24 48 72 96 120
0
2
4
6
8
10
12
Feldene
Edema (mm)
Figura 11: Curva temporal para o desenvolvimento do edema pós-
operatória associado com a exodontia dos terceiros molares inferiores em
voluntários sadios usando uma escala métrica calibrada (mm). Pacientes
receberam Feldene ou Rheumazin 30 minutos após o procedimento cirúrgico e a
partir daí diariamente durante 4 dias. A primeira medida da face foi feita na 6ª
hora após administração dos fármacos e a partir dai nos tempos 24, 48, 72 e 120
horas após a cirurgia. Os dados representam média ± EPM dos escores. *p>0,05
n=80 (Teste T de Student).
53
6. AVALIAÇÃO DOS TRATAMENTOS ATRAVÉS DO GRAU DE SATISFAÇÃO
DOS PACIENTES
Ao término do estudo os pacientes foram solicitados a avaliar o
tratamento considerando-se a dor e o edema. Os pacientes avaliaram a eficácia
das drogas atribuindo-se critérios Pobre, Moderado, Bom, Muito Bom ou Excelente.
Tais parâmetros corresponderam a escores 0, 1, 2, 3 ou 4, respectivamente.
Embora não tenha alcançado diferença estatística (p>0,05), dentre os voluntários
que receberam Rheumazin®, 95% afirmaram que o tratamento foi muito bom ou
excelente, enquanto que dentre aqueles que receberam Feldene®, 79,5%
atribuíram os mesmos critérios para o tratamento (Tabela 4).
Tabela 4: Grau de satisfação dos voluntários sadios submetidos à
exodontia dos terceiros molares inferiores com relação aos tratamentos
Feldene ou Rheumazin considerando-se o controle da dor e do edema
ESCORE
GRUPO
0 1 2 3 4
MÉDIA
EPM
Valor
p
FELDENE®
0
(0%)
2
(5,1%)
6
(15,4%)
7
(18%)
24
(61,5%)
3,560,15
RHEUMAZIN®
0
(0%)
0
(0%)
2
(5%)
9
(22%)
30
(73%)
3,680,09
0,225
Os pacientes avaliaram a eficácia das drogas atribuindo-se critérios
Pobre, Moderado, Bom, Muito Bom ou Excelente. Tais parâmetros
corresponderam a escores 0, 1, 2, 3 ou 4, respectivamente.
54
D
D
I
I
S
S
C
C
U
U
S
S
S
S
Ã
Ã
O
O
55
IV. DISCUSSÃO
A remoção dos terceiros molares é uma das atividades mais comuns na
prática de cirurgia oral e geralmente é acompanhada por efeitos indesejáveis que
incluem dor, edema e trisma. Desta forma, a dor após a extração dos terceiros
molares é um dos modelos mais representativos de dor aguda pós-operatória e tem
sido usado com grande êxito nos últimos anos para avaliar a eficácia analgésica de
diferentes drogas (BARDEN et al., 2004; KRUGER, 1984; SOUZA, 1988;
MEDEIROS, 2003).
Esses procedimentos cirúrgicos implicam em liberação de mediadores
químicos, sensibilidade de terminações nervosas e retenção de líquido rico em
proteína no espaço extravascular. As conseqüências desse processo podem ser o
aparecimento, principalmente, de dor e edema (CERQUEIRA, et al., 2004). A dor é
tipicamente breve e atinge seu pico nas fases iniciais do período pós-operatório, ou
seja, dentro das primeiras 24 horas após a extração, enquanto o edema é
caracteristicamente máximo 48-72 horas após a intervenção cirúrgica e a
compressão das terminações nervosas livres pelo edema (BASBAUM & LEVINE,
1990; BOZIC et al., 1996; DRAY, 1995; COTRAN & BRISCOE, 1997; GEBHART &
MCCORMACK, 1994; OLMEDO et al., 2002).
Dados da literatura demonstram o controle farmacológico da dor após
cirurgia oral com drogas antiinflamatórias não esteroidais (DAINES) tais como
piroxicam e outros oxicans (DESJARDINS, 1988). Embora essas drogas sejam
capazes de inibir a produção e liberação de prostaglandinas (PGs), metabólitos do
ácido araquidônico envolvidos no processo inflamatório (dor, edema), seus efeitos
sobre a síntese de leucotrienos (LTs) através da via das lipooxigensases ainda não
está claro (HART & HUSKISSON, 1984; RAINSFORD, 1985a, RAINSFORD,
1985b; VANE & BOTTING, 1987; MEADE et al., 1993; VANE & BOTTING, 1995,
ABRAMSON & WEISSMAN, 1989; MONCADA et al., 2001; FLOWER, 2006).
56
Apesar disso, é sabido que os LTs podem contribuir para um aumento da
resposta inflamatória na área lesada (16). Embora as DAINES sejam capazes de
prevenir a ocorrência de muitos eventos da resposta inflamatória, como a dor, em
muitos casos esses agentes não conseguem prevenir a formação do edema. A
prevenção do edema pode se dar de uma maneira mais efetiva após o uso de
antiinflamatórios esteroidais (glicocorticóides), como a dexametasona (KAAL &
VECHT, 2004; HIRSCHELMANN et al., 1991; GOLIKOV et al., 1994; STEWART et
al., 2002; CLARK et al., 1993).
Os efeitos terapêuticos dos glicocorticóides são geralmente atribuídos à
supressão de múltiplas vias sinalizadoras envolvidas na resposta inflamatória
levando a uma redução nos níveis de mediadores químicos da inflamação (PGs,
LTs, citocinas) no sítio da injúria. Essas drogas são responsáveis pela indução da
síntese de vários genes, incluindo o gene da lipocortina, que inibe a fosfolipase A2
(PLA2), uma enzima responsável pela ativação das vias das ciclooxigenases, que
determina formação de PGs, e pela ativação da via das lipooxigenases,
responsável pela síntese dos LTs (17, 18). Tal mecanismo de ação pode explicar,
pelo menos em parte, o efeito global desses agentes sobre as células, contribuindo
para a redução das conseqüências da resposta inflamatória, especialmente o
edema (CAMERON, 2005; KAAL & VECHT, 2004; HIRSCHELMANN et al., 1991;
GOLIKOV et al., 1994; STEWART ET AL., 2002).
Por esta razão, o uso associado de dexametasona com piroxicam pode
representar uma alternativa na perspectiva de aumentar o efeito terapêutico com
doses menores, porém eficazes, de ambos os agentes, favorecendo uma maior
segurança. Essa estratégia pode contribuir para a redução da ocorrência dos
clássicos efeitos colaterais dos DAINES sobre o trato gastrintestinal, coagulação e
função renal, assim como dos glicocorticóides, que podem determinar supressão
das adrenais, afetarem adversamente o metabolismo de proteínas, carboidratos e
lipídios, balanço hidroeletrolítico, dentre outros efeitos adversos, determinando uma
série de complicações sistêmicas. Foram desenvolvidos esteróides sintéticos nos
quais foi possível separar as ações glicocorticóides das ações mineralocorticóides.
Por exemplo, dexametasona e betametasona apresentam mínima capacidade de
57
retenção de sódio. Entretanto, não foi possível separar as ações antiinflamatórias
das outras ações dos glicocorticóides (Dale et al., 2003). Neste sentido, um
esteróide ideal para uso após extração dos terceiros molares deve possuir máximo
efeito antiinflamatório e mínima atividade mineralocorticóide. Dexametasona, um
esteróide sintético comumente usado após cirurgia odontológica, possui essas
propriedades (CLARK et al., 1993; GOLIKOV et al., 1994; LINENBERG, 1965;
TROULLOS et al., 1990).
Na prática odontológica observa-se certa resistência, por parte dos
clínicos, no uso dos glicocorticóides para o controle da resposta inflamatória
pós-cirúrgica; justificada com base nos graves efeitos adversos inerentes a esses
agentes. Entretanto, é lícito enfatizar que tais efeitos adversos geralmente se
manifestam quando os glicocorticóides são administrados em altas doses por
longos períodos de tempo. Quando os glicocorticóides são utilizados por um curto
período de tempo, ou seja, menos de uma semana, não é comum observar-se o
aparecimento de efeitos adversos graves, mesmo com a administração de doses
moderadamente grandes.
Rheumazin® é um medicamento composto por uma associação de
piroxicam (10 mg), em uma dose equivalente à metade daquela encontrada no
Feldene® (piroxicam - 20 mg), com uma dose baixa de dexametasona (1 mg), além
de orfenadrina, um agente relaxante muscular e vitamina B12 (cianocobalamina),
que é uma vitamina antineurítica importante na transmissão nervosa, para
assegurar a transmissão nervosa periférica.
O uso da vitamina B12 se justifica pela possibilidade da ocorrência de
trauma do nervo alveolar inferior após alguns procedimentos odontológicos,
incluindo cirurgias de terceiros molares inferiores, implantes, cirurgias pré-protéticas
e periodontais (ZUNIGA & LA BANC, 1993). O trauma do nervo alveolar inferior
pode determinar alterações neurosensoriais (parestesias) na língua, assoalho bucal
e lábio. A lesão do nervo alveolar inferior interrompe um arco neural importante. As
fibras envolvidas no sistema mastigatório têm suas células originadas na raiz e no
núcleo mesencefálico. Quando essas fibras são rompidas, uma ligação importante
58
no arco é perdida; desta forma, um componente inibitório que controla a força da
mordida fica ausente, tornando-se então comuns traumas na língua e lábios.
Embora a maioria dos pacientes não procure tratamento após trauma do nervo
alveolar inferior relacionado à remoção dos terceiros molares inferiores, a alteração
de sensibilidade no lábio inferior decorrente do trauma nervoso pode persistir por
até 24 meses e significar uma complicação pós-cirúrgica, como queimaduras
freqüentes no lábio e língua (POGREL & KABAN, 1993; WEISSBACH & TAYLOR,
1968; REYNOLDS, 1976; WATANABE et al, 1994; MIERZEJEWSKI &
ROZENGURT, 1976; SCOTT, 1999; PITTOCK et al., 2002).
O uso de combinações de drogas pode ser justificado pelo o aumento da
potência terapêutica ao mesmo tempo em que assegura uma redução do
aparecimento de possíveis efeitos adversos, aumentando a segurança do
tratamento e a adesão do paciente. Além disso, a associação de um analgésico e
antiinflamatório não esteroidal, juntamente com um antiinflamatório esteroidal, um
relaxante muscular e uma vitamina antineurítica pode contribuir para uma resposta
terapêutica analgésica e antiinflamatória aumentada (AGLAS et al., 1998; SCOTT,
1999; SISK & BONNINGTON, 1985; TROULLOS et al., 1990).
Dados da literatura demonstram que o uso de DAINES em combinação
com dexametasona reduz a dose necessária para obtenção do efeito
antiinflamatório desta última. De fato, os DAINES parecem modular a expressão de
receptores tipo III para os glicocorticóides, aumentando o número desses
receptores o que pode potenciar a atividade da dexametasona. Após tonsilectomia,
dexametasona, na dose de 2mg, pode reduzir a dor e a necessidade de drogas
analgésicas. Tais achados podem explicar a potência terapêutica do Rheumazin
em comparação ao Feldene, embora na composição do Rheumazin a concentração
de dexametasona e piroxicam seja a metade daquela usualmente usada em
processos inflamatórios dolorosos. Ainda, a presença da orfenadrina, produzindo
relaxamento muscular poderia aumentar o efeito terapêutico da dexametasona,
enquanto a cianocobalamina poderia contribuir para a preservação e reparo das
células nervosas (HINGORANI, 1971; YAMATSU, 1976; YAMAZAKI, 1994).
59
O presente ensaio clínico com Rheumazin
®
mostrou que 1mg de
dexametasona combinado a 10 mg de piroxicam foi eficaz para o alívio da
sintomatologia dolorosa após a cirurgia de remoção do terceiro molar. Ademais, o
uso do Rheumazin
®
foi associado com menos necessidade de medicação
analgésica de escape após a cirurgia, o que pode reduzir a possibilidade de efeito
hepatotóxico do paracetamol. Além disso, o uso de dexametasona pode reduzir o
risco de hipersensibilidade ao piroxicam através de ações imunossupressoras do
glicocorticóide. As reações alérgicas aos DAINES podem resultar em uma síntese
aumentada de leucotrienos o que pode determinar um efeito antagônico sobre a
atividade da COX.
Um outro evento que pode ser observado após cirurgias do terceiro molar
é o espasmo muscular. Drogas que têm atividade relaxante muscular combinada
com analgésicos e antiinflamatórios podem reduzir o espasmo muscular após
procedimentos cirúrgicos lesivos com maior eficácia do que quando usados
isoladamente. De fato, o uso concomitante de dexametasona e piroxicam pode
determinar um efeito sinérgico, contribuindo para uma redução na concentração de
orfenadrina para valores de 35 mg, que é a concentração presente no Rheumazin
®
.
Para que os processos de reparo celular e cicatrização em áreas
traumatizadas ocorram de forma satisfatória é essencial a presença de
determinadas substâncias, como as vitaminas. A vitamina B12 (cianocobalamina),
presente no Rheumazin
®
, atua como co-enzima na síntese de DNA e, juntamente
com a dexametasona, possui atividade neuronal protetora (HALL, 1993).
O efeito sinérgico de dexametasona, piroxicam, citrato de orfenadrina e
cianocobalamina, de acordo com os resultados obtidos neste estudo conduzido na
Unidade de Farmacologia Clínica da Universidade Federal do Ceará (UNIFAC),
permite concluir que o Rheumazin
®
pode ser eficazmente usado para controle da
dor e do edema que ocorrem após cirurgia para remoção do terceiro molar,
podendo também ser usado em substituição ao Feldene
®
, quando houver indicação
para o tratamento pós-operatório. Ademais, os resultados mostraram eficácia
60
terapêutica equivalente na dosagem avaliada, quando comparado ao controle
positivo Feldene
®
.
Ainda, é lícito enfatizar que os pacientes que receberam Rheumazin
®
necessitaram de menor quantidade de medicação analgésica de escape do que
aqueles que receberam Feldene®. Uma vez que o paracetamol é freqüentemente
usado como analgésico em odontologia na presença de condições dolorosas
(LOKKEN & SKJELBRED, 1980), e possui um risco potencial de produzir
hepatoxicidade em doses diárias superiores a 3 gramas, a administração do
Rheumazin
®
poderia reduzir a possibilidade do surgimento desse grave efeito
colateral.
A despeito da não observação de diferença estatística, o que
provavelmente foi devido ao pequeno número de pacientes no presente estudo,
quando se solicitou dos pacientes uma avaliação do tratamento, observou-se que
entre aqueles que receberam Rheumazin® 95% consideraram como excelente ou
muito bom, em comparação ao Feldene, onde 79,5% dos pacientes apresentaram o
mesmo escore.
Em conclusão, embora ambas as drogas usadas no presente estudo
apresentaram a mesma eficácia no controle da dor e do edema, Rheumazin®
demonstrou uma clara tendência para prevenir efeitos adversos como náuseas,
indisposição ou dor epigástrica, quando comparado ao Feldene®. Tal achado
demonstra que o Rheumazin representa um uma boa alternativa analgésica e
antiinflamatória para prevenção e tratamento dos desconfortos, como dor e edema,
observados após extração dos terceiros molares.
61
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V. CONCLUSÃO
O sinergismo e a complementação terapêutica entre a Dexametasona,
Piroxicam, Orfenadrina e Vitamina B12, demonstrado nesta pesquisa, permitem
concluir que o RHEUMAZIN® pode ser utilizado no tratamento da dor e do edema
pós-trauma, por apresentar eficácia terapêutica e segurança comparável ao
FELDENE®, além de possibilitar menor utilização de medicação analgésica
adicional e menor ocorrência de eventos adversos, o que justifica a sua inclusão na
terapêutica da dor e inflamação pós-trauma.
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82
A
A
N
N
E
E
X
X
O
O
S
S
83
VII. ANEXOS
ANEXO 1: TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
AVALIAÇÃO DO USO DE RHEUMAZIN®, UMA ASSOCIAÇÃO DO PIROXICAM,
DEXAMETASONA, CIANOCOBALAMINA E ORFENADRINA NA EXODONTIA
DO TERCEIRO MOLAR
Você está sendo convidado a participar de um projeto de pesquisa. Sua
participação é importante, porém, você não deve participar contra a sua vontade.
Leia atentamente as informações abaixo e faça qualquer pergunta que desejar,
para que todos os procedimentos desta pesquisa sejam esclarecidos.
O abaixo-assinado, _________________________, ____ anos, RG nº__________,
declara que é de livre e espontânea vontade que está participando como voluntário
do projeto de pesquisa supracitado, de responsabilidade dos pesquisadores:
Professora Maria Elisabete Amaral de Moraes, Professor Manoel Odorico de
Moraes e Professor Fernando A. Frota Bezerra da Unidade de Farmacologia
Clínica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Ceará (UFC), e Dr.
Antônio Barroso da Clínica São Rafael. O abaixo-assinado está ciente que:
NATUREZA E PROPÓSITO DO ESTUDO
O objetivo da pesquisa é verificar a eficácia terapêutica (eficácia no combate a
inflamação, dor e inchação) do RHEUMAZIN (Catafarma Indústria Farmacêutica
Ltda) comparado com o FELDENE (Laboratórios Pfizer Ltda.) em pacientes
submetidos a exodontia do terceiro molar (extração ou retirada do “dente do siso”).
PROCEDIMENTOS A SEREM REALIZADOS E RESPONSABILIDADES
Antes de sua participação no estudo você será esclarecido das condições nas
quais será desenvolvida a pesquisa clínica. Após esta etapa, um dos
pesquisadores lhe fará um exame, medindo o seu pulso, sua temperatura, sua
pressão arterial. Também será feito um exame do coração (eletrocardiograma).
84
Será perguntado se você teve ou tem alguma doença, alergia a medicamentos e se
você faz uso regular de algum medicamento.
Em visita ao laboratório Louis Pasteur ou na Unidade de Farmacologia Clínica será
coletada, através de uma veia de seu antebraço, amostra de sangue para exames
laboratoriais. Os exames laboratoriais incluem exame de sangue como hemograma
completo (hemoglobina, hematócrito, contagem diferencial de glóbulos brancos,
contagem de glóbulos vermelhos e plaquetas); tempo de protrombina, tempo
parcial de tromboplastina ativada e bioquímica sangüínea (transaminases,
creatinina,) que serão feitos somente no pré-estudo. Se você for do sexo feminino,
em idade possível de engravidar, será aproveitada essa coleta de sangue para
fazer um exame que possa constatar gravidez.
Se necessário, após um exame físico-odontológico feito pelo pesquisador
responsável, você também será submetido a exame radiológico de rotina
(radiografia) do dente a ser retirado (terceiro molar ou “dente do siso”) para
confirmação dos critérios que definirão a sua participação no estudo.
Durante o estudo, você será submetido à um procedimento odontológico para a
retirada do terceiro molar, na Clínica São Rafael conforme agendado,
aproximadamente às 7:00h. Este procedimento é o normalmente utilizado para a
retirada desse tipo de dente e consiste da realização de uma limpeza da boca com
uma solução antisséptica (bochechos) seguida de anestesia local com lidocaína
com fenilefrina e posterior remoção do dente com uso de alicates e outras
ferramentas apropriadas.
Imediatamente após o procedimento de retirada do dente, e após avaliação do
pesquisador responsável pelo procedimento odontológico, será solicitado que você
se encaminhe para a Unidade de Farmacologia Clínica da UFC, onde você será
avaliado quanto a presença de inchação no rosto (edema) e sintoma de dor. Logo
em seguida, em torno de 40 minutos após o término do procedimento cirúrgico,
será administrado então, a primeira dose da medicação, conforme randomização
(espécie de sorteio que indicará qual o medicamento que você tomará). A
85
medicação é um antiinflamatório, que é um tipo medicamento usado habitualmente
para procedimentos desta natureza. Você poderá ser “sorteado” para tomar 1
comprimido de RHEUMAZIN® ou 1 cápsula de FELDENE que serão engolidos com
um copo de água. Você tomará o seu medicamento 1 vez ao dia, durante 4 dias.
Você deverá permanecer por mais 5 horas em observação, na própria Unidade de
Farmacologia Clínica, sendo avaliado a cada hora durante sua permanência,
quanto ao sintoma de dor e medida do inchaço, após a primeira administração da
medicação.
Nos dois dias seguintes e no 5º dia após a extração dentária você retornará a
Unidade de Farmacologia Clínica para ser examinado conforme o horário
agendado. No 4º dia do tratamento, você poderá tomar o medicamento na sua
própria casa, seguindo estritamente o protocolo de estudo. Após você ter terminado
de tomar a medicação ainda será marcado um outro dia para que possa ser
novamente examinado por um dos pesquisadores. A data marcada lhe será
informada quando você comparecer a Unidade de Farmacologia Clínica no quinto
dia de uso da medicação.
RESPONSABILIDADES
É condição indispensável, para participação no ensaio clínico, que você siga o
protocolo.
Algumas regras deverão ser seguidas para sua participação no estudo:
Você não pode ser dependente de drogas ou álcool;
Você não pode ter doado sangue ou plasma dentro dos três meses que antecedem
o estudo; não pode tomar bebidas contendo cafeína e xantinas (chocolate, café,
chá, coca-cola, etc) nas 06 horas que antecedem o procedimento cirúrgico;
Você não pode ingerir nenhum tipo de bebida alcoólica durante o período das
administrações subseqüentes do medicamento.
É ainda de sua responsabilidade em relação a sua participação no ensaio clínico:
comparecer na data e horários informados;
tomar toda a medicação prevista;
86
retornar à Unidade de Farmacologia Clínica na data, horário e local combinados,
para realização da consulta e exames de alta (pós-estudo), independentemente
de haver sido interrompida sua participação no estudo ou de sua desistência.
Aos voluntários do sexo feminino é condição indispensável para participação no
ensaio clínico que não estejam grávidas, comprovado por exame de gravidez (Beta-
HCG). Não é permitida a participação se vier a ficar grávida após o exame, se
estiver amamentando, ou se estiver pretendendo engravidar durante o prazo de
duração do estudo. Caso, mesmo tendo considerado estas precauções, vier a
suspeitar que engravidou durante a participação no estudo, deverá comunicar
imediatamente o fato à equipe e deverá interromper sua participação.
BENEFÍCIOS OU COMPENSAÇÕES
A participação neste estudo tem objetivo de submetê-lo a um tratamento com
antiinflamatórios que são os remédios normalmente utilizados após essa
modalidade de “extração de dente”. Você poderá tomar um dos medicamentos do
protocolo conforme sorteio. Qualquer que seja o resultado do sorteio você estará
recebendo gratuitamente esse tipo de medicação antiinflamatória, que é o tipo de
remédio normalmente utilizado As duas medicações possíveis de serem tomadas
contém piroxicam, um antiinflamatório bastante utilizado. Entretanto, uma das
medicações contém somente piroxicam e a outra (RHEUMAZIN®) contem o
piroxicam associado com dexametasona (outro medicamento antiinflamatório),
orfenadrina (utilizado em nevralgia) e vitamina B12. Caso você ache que o
medicamento do estudo não está controlando bem a sua dor, lhe será permitido
utilizar Tylenol® comprimido desde que você anote o dia e a hora em que você
tomou. O Tylenol® também lhe será fornecido gratuitamente.
POSSÍVEIS RISCOS E DESCONFORTOS
Para você realizar os exames de sangue será necessário puncionar (furar com um
agulha esterilizada) um veia do seu antebraço e isto as vezes pode provocar algum
grau de dor e também algum tipo de hematoma no local, mas de leve intensidade.
A extração do dente do siso ou terceiro molar sempre é feita sob anestesia local e
quando passa o efeito da anestesia você poderá ter dor e inchação no rosto.
87
O uso de Rheumazin® ou do Feldene® pode ocasionalmente causar reações como
dor de cabeça, enjôos, tontura, diarréia, dor na barriga, flatulência, coceira e lesões
na pele, reações alérgicas.
Lembramos que qualquer medicamento pode as vezes determinar o aparecimento
de reações imprevisíveis
INTERCORRÊNCIAS (efeitos indesejáveis)
Se você sofrer algum malefício em decorrência direta de sua participação no
estudo, você receberá tratamento nesta Instituição, sem qualquer custo.
Qualquer efeito indesejável deve ser comunicado o mais rápido possível aos
pesquisadores responsáveis. Você pode comparecer a Unidade de Farmacologia
Clinica ou entrar em contato por telefone, utilizando os números indicados no final
deste Termo.
RESSARCIMENTO
Você será ressarcido das despesas de locomoção e tempo despendidos na
realização do supracitado estudo clínico, após a visita final.
Estima-se que durante o período de sua participação no Estudo você terá como
despesa apenas os gastos de deslocamento da residência ou trabalho até a
Unidade de Farmacologia Clínica e laboratório Louis Pasteur, para a realização dos
exames, avaliações da dor e edema bem como para receber a medicação após a
retirada do dente do siso.
PARTICIPAÇÃO VOLUNTÁRIA
Sua participação é voluntária e você tem a liberdade de desistir ou interromper a
participação neste estudo no momento que desejar. Neste caso, você deve
informar imediatamente sua decisão ao pesquisador ou a um membro de sua
equipe, sem necessidade de qualquer explicação e sem que isto venha interferir no
seu atendimento desta Instituição.
88
Independente de seu desejo e consentimento, sua participação no ensaio clínico
poderá ser interrompida, em função:
da ocorrência de eventos adversos;
da ocorrência de qualquer doença que, a critério médico, prejudique a
continuação de sua participação no estudo;
do não cumprimento das normas estabelecidas;
de qualquer outro motivo que, a critério dos pesquisadores, seja do interesse de
seu próprio bem estar ou dos demais participantes;
da suspensão do Estudo como um todo.
A Unidade de Farmacologia Clínica o manterá informado, em tempo oportuno,
sempre que houver alguma informação adicional que possa influenciar seu desejo
de continuar participando no estudo e prestará qualquer tipo de esclarecimento em
relação ao progresso da pesquisa, conforme sua solicitação.
DIVULGAÇÃO DE INFORMAÇÕES QUANTO A PARTICIPAÇÃO NO ESTUDO
Os registros que possam identificar sua identidade serão mantidos em sigilo, a não
ser que haja obrigação legal de divulgação. A Unidade de Farmacologia Clínica não
lhe identificará por ocasião da publicação dos resultados obtidos.
Contudo, o(s) monitor(es) do Estudo, auditor(es), membros do Comitê de Ética em
Pesquisa Clínica, ou autoridades do(s) órgão(s) regulamentar(es) envolvido(s) terão
direito de ter acesso aos registros originais de dados clínicos de sua pessoa,
coletados durante a pesquisa, na extensão em que for permitido pela Lei e
regulamentações aplicáveis, com o propósito de verificar os procedimentos e dados
do ensaio, sem no entanto violar a condição de que tais informações são
confidenciais. Ao assinar este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, você
está também autorizando tal acesso, mesmo se você se retirar do Estudo.
CONTATOS E PERGUNTAS
Caso surja alguma intercorrência, deverá procurar a Unidade de Farmacologia
Clínica (Fone 288.8250) e solicitar que a mesma contate os pesquisadores
responsáveis pelo ensaio clínico ou então diretamente com os mesmos nos
telefones indicados no final deste Termo de Consentimento.
89
Poderá contatar a Dra. Maria Elisabete Amaral de Moraes para receber
informações adicionais, relacionadas à pesquisa ou quanto aos seus direitos como
voluntário.
Poderá contatar a Secretaria do Comitê de Ética em Pesquisas do HUWC – UFC
(fone: 288. 8338) para apresentar recursos ou reclamações em relação ao ensaio
clínico.
Só assine este termo se você tiver a certeza de que recebeu todas os
esclarecimentos e informações necessárias para poder decidir conscientemente
sobre a sua participação neste estudo.
ASSINATURAS
Ao assinar este Termo de Consentimento eu também estou certificando que toda a
informação que eu prestei, incluindo minha avaliação clínica, é verdadeira e correta
até onde é de meu conhecimento, e declaro estar recebendo uma cópia assinada
deste documento.
Ao assinar este Termo de Consentimento estou autorizando o acesso às minhas
informações de saúde aos membros da equipe de pesquisadores, monitores,
auditores, membros do Comitê de Ética em Pesquisa e membros de órgãos
regulamentares envolvidos, nas condições estabelecidas descritas nos itens acima.
Ao assinar este Termo de Consentimento eu não renunciei qualquer direito legal
que eu venha a ter ao participar deste Estudo.
Eu, por fim, declaro que li cuidadosamente todo este documento denominado
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e que, após, tive nova oportunidade
de fazer perguntas sobre o conteúdo do mesmo o também sobre o Estudo e recebi
explicações que responderam por completo minhas dúvidas e reafirmo estar livre e
espontaneamente decidindo participar do Estudo.
90
Se, caso, possuir menos que 18 anos, entrego todos os direitos e consentimento,
referidos a este Estudo, ao meu responsável, que juntamente com minha
assinatura também assinará este termo e assumirá total responsabilidade sobre
minha pessoa no decorrer do Estudo.
Fortaleza,_____/_____/______
NOME DO VOLUNTÁRIO DATA Assinatura do voluntário
NOME DO VOLUNTÁRIO DATA Assinatura do responsável.
PESSOA QUE ESTÁ OBTENDO O
TERMO DE CONSENTIMENTO
DATA Assinatura
CONTROLE INTERNO Nº Protocolo: __________ Nº Voluntário: _____
Telefones Para Contato
Dra. Maria Elisabete Amaral De Moraes (85) 3223 2600
Dr. Manoel Odorico De Moraes (85) 3288 8201
Dr. Fernando Antônio Frota Bezerra (85) 3288 8250
Dr. Antônio Botelho Barroso (85) 3261 2422
91
ANEXO 2: REGISTRO DE EVENTOS ADVERSOS
Voluntário nº:_____________ Iniciais do Voluntário:____________
Descrição Data de início Severidade
Leve Mod. Sev.
Atribuída ao fármaco?
Sim Pos NÃo Des
Ação
adotada
1. ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )
2. ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )
3. ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )
4. ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )
Mod. = Moderada Sev. = Severa Pos. = Possível Des = desconhecida
Comentários
MEDICAÇÃO PARA TRATAMENTO DE EVENTOS ADVERSOS
Se o voluntário teve qualquer efeito adverso que necessitou uso de drogas para
tratamento, abaixo se encontram todas as informações correspondentes:
N
o
do
efeito
adverso
Fármaco
administrado
(nome genérico
ou comercial)
Via
(oral, IV., IM.)
Dosagem
(mg/dose, n
o
doses/dia)
Dose total
administrada (mg)
1.
2.
3.
4.
Comentários
92
ANEXO 3. DEFINIÇÕES DE EXPERIÊNCIAS (EVENTO) ADVERSAS
Intensidade
Leve
Experiência adversa facilmente tolerada
Moderada
Experiência adversa desagradável o bastante para interferir
na atividade cotidiana
Severa
Experiência adversa que impossibilita a realização da
atividade cotidiana normal.
Relacionamento Suposto com A Droga Experimental
Não
A experiência adversa definitivamente não está relacionada ao
fármaco em teste.
Desconhecida
Há outras causas mais prováveis e não há suspeitas de que o
fármaco seja a causa.
Possível
Não foi demonstrado um relacionamento de causa e efeito direto
entre o fármaco e a experiência adversa, porém, há uma
possibilidade razoável de que o fármaco esteja envolvido.
Sim
Há um relacionamento direto de causa e efeito entre a
experiência e o fármaco em estudo.
93
ANEXO 4: DECLARAÇÃO DE HELSINQUE
PRÍCIPIOS ÉTICOS PARA PESQUISA ENVOLVENDO SERES HUMANOS
Adotado pela 18
a
Assembléia Geral da Associação Médica Mundial
Helsinque, Finlândia, Junho 1964 e emendas da 29
a
Assembléia Geral da
Associação Médica Mundial, Tóquio, Japão, Outubro 1975.
35
a
Assembléia Geral da Associação Médica Mundial, Veneza, Itália,
Outubro 1983.
41
a
Assembléia Geral da Associação Médica Mundial, Hong Kong,
Setembro 1989.
48
a
Assembléia Geral da Associação Médica Mundial, Oeste de
Somerset, república da África do Sul, Outubro 1996.
52
a
Assembléia Geral da Associação Médica Mundial, Edimburgo,
Escócia, Outubro 2000.
INTRODUÇÃO
A Associação Médica Mundial desenvolveu a Declaração de Helsinque
como uma declaração de princípios éticos para fornecer orientações aos médicos e
outros participantes em pesquisas clínicas envolvendo seres humanos. Pesquisa
clínica envolvendo seres humanos inclui pesquisa com material humano
identificável ou dados identificáveis.
É dever do médico promover e salvaguardar a saúde de seus pacientes.
O conhecimento e a consciência do médico estão direcionados para o cumprimento
deste dever.
A Declaração de Genebra da Associação Médica Mundial compromete o
médico com as seguintes palavras “A Saúde do meu paciente será minha primeira
consideração”, e o Código de Ética Médica Internacional declara que, “Um médico
deve agir somente no interesse do paciente quando fornecer cuidados médicos que
talvez possam prejudicar a condição física e mental do paciente”.
94
A evolução médica é baseada na pesquisa que se fundamenta, em parte,
na experimentação envolvendo seres humanos.
Em pesquisa clínica com seres humanos, considerações relacionadas ao
bem-estar dos seres humanos devem prevalecer sobre os interesses da ciência e
sociedade.
O objetivo principal da pesquisa clínica envolvendo seres humanos é
melhorar os procedimentos profiláticos, diagnósticos e terapêuticos e entender a
etiologia e patogênese da doença. Até mesmo os melhores métodos profiláticos,
diagnósticos e terapêuticos comprovados devem ter, continuidade, sua eficácia,
eficiência acessibilidade e qualidade, testados por pesquisas.
Na prática clínica atual e na pesquisa clínica, a maioria dos
procedimentos profiláticos, diagnósticos e terapêuticos envolve riscos e encargos.
Pesquisa clínica é restrita por padrões éticos que promovem o respeito
por todos os seres humanos e protegem sua saúde e direitos. Algumas populações
de pesquisa são vulneráveis e necessitam de proteção especial. As necessidades
particulares dos desavantajados economicamente e clinicamente devem ser
reconhecidas. É necessária atenção especial também para aqueles que não podem
dar ou recusar o consentimento por eles mesmos, para aqueles que podem ser
sujeitos a fornecer o consentimento sob coação, para aqueles que não se
beneficiarão pessoalmente da pesquisa e para aqueles para os quais a pesquisa é
associada com precauções.
Os investigadores de pesquisa devem estar conscientes das exigências
éticas, legais e regulatórias para pesquisa em seres humanos em seus próprios
países bem como exigências internacionais cabíveis. Nenhuma exigência ética,
legal e regulatória local deve poder reduzir ou eliminar quaisquer das proteções dos
seres humanos publicadas nesta Declaração.
95
ANEXO 5: PRINCÍPIOS BÁSICOS PARA TODA PESQUISA CLÍNICA
1. É dever do médico, na pesquisa clínica, proteger a vida, saúde,
privacidade e dignidade do ser humano.
2. Pesquisa clínica envolvendo seres humanos deve estar em
conformidade com os princípios científicos geralmente aceitos e deve ser baseada
no conhecimento minucioso da literatura científica, outras fontes de informação
relevantes e em experimentação laboratorial e, quando apropriado, de
experimentação animal.
3. Cuidados apropriados devem ser tomados na conduta da pesquisa que
possa afetar o ambiente, e o bem-estar de animais usados para pesquisa deve ser
respeitado.
4. O desenho e a realização de cada procedimento experimental
envolvendo seres humanos devem ser claramente discutidos no protocolo
experimental. Este protocolo deve ser submetido a análise, com comentários,
orientações, e quando apropriado, à aprovação de um comitê de ética médica
especialmente indicado que deve ser independente do investigador e do
patrocinador do estudo ou qualquer outro tipo de influência indevida. Este comitê de
ética independente deve estar de acordo com as regulações e leis locais do país no
qual a pesquisa clínica será conduzida.
5. O comitê tem o direito de monitorar estudos em andamento. O
pesquisador tem a obrigação de fornecer informações de monitorização ao comitê,
especialmente qualquer evento adverso sério. O pesquisador deve também
submeter ao comitê, para revisão, informações a respeito do financiamento,
patrocinador, aflições institucionais, outros conflitos de interesse em potencial e
incentivos aos sujeitos.
6. Pesquisas clínicas envolvendo seres humanos somente deverão ser
conduzidas por indivíduos cientificamente qualificados e sob a supervisão de um
96
médico competente. A responsabilidade por paciente deverá sempre ser designada
a indivíduo medicamente qualificado e nunca a critério próprio do paciente, mesmo
que este tenha dado seu consentimento para tal.
7. Todo projeto de pesquisa clínica envolvendo seres humanos deve ser
precedido pela avaliação cuidadosa dos possíveis riscos e encargos para o
paciente e outros. Isto não impede a participação de voluntários saudáveis em
pesquisa clínica. O desenho de todos os estudos deve ser publicamente disponível.
8. Os investigadores devem abster-se de se envolver em estudos clínicos
envolvendo seres humanos, a menos que estejam confiantes que os riscos
envolvidos foram avaliados adequadamente e podem ser gerenciados
satisfatoriamente. Os investigadores devem interromper qualquer investigação se a
relação risco/benefício tornar-se desfavorável ou se houver provas conclusivas de
resultados positivos e benefícios.
9. Pesquisas clínicas envolvendo seres humanos apenas deverão ser
conduzidas se a importância dos objetivos excede os riscos e encargos inerentes
ao paciente. Isto é de importância especial quando os seres humanos são
voluntários saudáveis.
10. A pesquisa clínica é justificada apenas se há uma probabilidade
razoável de que as populações nas quais a pesquisa é realizada se beneficiarão
dos resultados da pesquisa.
11. Os sujeitos devem ser voluntários e participantes informados no
projeto de pesquisa.
12. O direito do paciente de resguarda sua integridade deve ser sempre
respeitado. Toda precaução deve ser tomada para respeitar a privacidade do
sujeito, a confidencialidade das informações do sujeito e para minimizar o impacto
do estudo na integridade física e mental, bem como na personalidade do paciente.
97
13. Em qualquer pesquisa envolvendo seres humanos, cada paciente em
potencial deve estar adequadamente informado quanto aos objetivos, métodos,
fontes de financiamento, quaisquer possíveis conflitos de interesse, afiliações
institucionais do pesquisador, os benefícios antecipados e riscos em potencial do
estudo e qualquer desconforto que possa estar vinculado. O sujeito deverá ser
informado da liberdade de se abster de participar do estudo ou de retirar seu
consentimento para sua participação em qualquer momento, sem retaliação. Após
assegurar-se de que o sujeito entendeu toda a informação, o médico deverá então
obter o consentimento informado espontâneo do paciente, preferencialmente, por
escrito. Se o consentimento não puder ser obtido por escrito, o consentimento –
não escrito deve ser formalmente documentado e testemunhado.
14. Ao obter o consentimento informado, o investigador deverá ter
especial atenção em relação àqueles pacientes que apresentam relação de
dependência com o médico ou possam consentir a realização do estudo sob
coação. Nestes casos, o consentimento informado deverá ser obtido por
investigador bem informado não envolvido com a pesquisa e que seja totalmente
independente desse relacionamento.
15. Para sujeitos de pesquisa que forem legalmente incompetentes,
incapazes física ou mentalmente de dar o consentimento ou menores legalmente
incompetentes, o investigador deverá obter o consentimento informado do
representante legalmente autorizado, de acordo com a legislação apropriada.
Esses grupos não devem ser incluídos em pesquisas a menos que esta seja
necessária para promover a saúde da população representada e esta pesquisa não
pode, em seu lugar, ser realizada em indivíduos legalmente competentes.
16. Quando um sujeito considerado legalmente incompetente, como uma
criança menor, é capaz de aprovar decisões sobre a participação no estudo, o
investigador deve obter esta aprovação, além do consentimento do representante
legalmente autorizado.
98
17. Pesquisas com indivíduos dos quais não é possível obter
consentimento, incluindo consentimento por procuração ou superior, deverão ser
realizadas apenas se a condição física/mental que impede a obtenção do
consentimento informado, seja uma característica necessária para a população da
pesquisa. As razões incapazes de fornecer o consentimento informado devem estar
declaradas no protocolo experimental, para consideração e aprovação pelo Comitê
de Ética. O protocolo deve declarar que o consentimento para permanecer na
pesquisa deve ser obtido o mais rápido possível, do indivíduo ou representante
legalmente autorizado.
18. Ambos autores e editores têm obrigações éticas. Na publicação de
resultados de pesquisa, o investigador é obrigado a preservar a precisão dos
resultados. Resultados negativos bem como positivos devem ser publicados ou,
caso contrário, devem estar disponíveis para publicação. As fontes de
financiamento, afiliações institucionais e quaisquer conflito de interesse devem ser
declarados na publicação. Relatórios da experimentação que não estão de acordo
com os princípios presentes nesta Declaração não devem ser aceitos para
publicação.
99
ANEXO 6: PRINCÍPIOS ADICIONAIS PARA PESQUISA CLÍNICA COMBINADA
A CUIDADOS MÉDICOS
1. Investigador pode associar pesquisa clínica a cuidados médicos,
apenas até o ponto em que a pesquisa é justificada por seu valor profilático,
diagnóstico terapêutico em potencial. Quando a pesquisa clínica é combinada a
cuidados médicos, aplicam-se padrões adicionais para proteção dos pacientes que
são sujeitos de pesquisa.
2. Os benefícios, riscos, encargos e eficácia de um novo método devem
ser testados comparativamente com os melhores métodos atuais profiláticos,
diagnósticos e terapêuticos existentes.
3. Na conclusão do estudo, todo paciente colocado no estudo, todo
paciente deve ter o acesso assegurado aos melhores métodos profiláticos,
diagnósticos e terapêuticos comprovados, identificados pelo estudo.
4. Médico deve informar detalhadamente ao paciente quais aspectos do
tratamento estão relacionados à pesquisa. A recusa do paciente em particular do
estudo nunca deve interferir com a relação médico-paciente.
5. No tratamento de um paciente, quando métodos profiláticos,
diagnósticos e terapêuticos comprovados não existem ou foram ineficazes, o
médico, com o consentimento informado do paciente, deve ser livre para utilizar
medidas profiláticas, diagnosticas e terapêuticas não comprovados ou inovadores,
se no seu julgamento, esta ofereça esperança de salvar vida, restabelecimento da
saúde e alívio do sofrimento. Quando possível essas medidas devem ser objeto de
pesquisa, desenhada para avaliar sua segurança ou eficácia. Em todos os casos,
as novas informações devem ser registradas e, quando apropriado, publicadas. As
outras diretrizes relevantes desta Declaração devem ser seguidas.
100
ANEXO 7: APROVAÇÃO DO ESTUDO PELO COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA
Livros Grátis
( http://www.livrosgratis.com.br )
Milhares de Livros para Download:
Baixar livros de Administração
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Baixar livros de Sociologia
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Baixar livros de Trabalho
Baixar livros de Turismo
