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Marcelo Victor
FATORES ASSOCIADOS AO INÍCIO E À PERMANÊNCIA EM TRATAMENTO
COM METILFENIDATO NO TRANSTORNO DE DÉFICIT DE
ATENÇÃO/HIPERATIVIDADE EM ADULTOS
Porto Alegre
2008
1
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Marcelo Moraes Victor
FATORES ASSOCIADOS AO INÍCIO E À PERMANÊNCIA EM TRATAMENTO
COM METILFENIDATO NO TRANSTORNO DE DÉFICIT DE
ATENÇÃO/HIPERATIVIDADE EM ADULTOS
Dissertação apresentada ao Programa
de Pós - Graduação em Ciências
Médicas - Psiquiatria da Faculdade de
Medicina da Universidade Federal do
Rio Grande do Sul, para obtenção do
título de Mestre em Psiquiatria.
Orientador:
Prof. Dr. Paulo Silva Belmonte-de-
Abreu
Co-orientador:
Prof. Dr. Claiton Henrique Dotto Bau
Porto Alegre
2008
2
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AGRADECIMENTOS
Ao Abreu, meu orientador, pela aceitação e confiança.
Ao Bau, meu co-orientador, pelo esforço, dedicação e persistência.
Ao Eugênio e Salgado, pela idealização do projeto, pelo convite inicial e pela
amizade.
À equipe: Nyvia Souza, Katiane Kalil, Flávio Vicente, Christiane Garcia, Rafael
Karam, Eduardo Vitola, Felipe Picon e Gregory Zeni, pelas tardes de trabalho,
convívio agradável e bom humor, prova de que fazer ciência não precisa ser algo
aborrecido.
À Luciana Nerung e Aline Fischer, que nos acompanharam.
Aos pacientes, início e fim do nosso esforço.
Aos meus pais, Jairo (in memoriam) e Lenir, a quem esta conquista é dedicada.
À Cláudia, pela paciência com as longas horas de afastamento.
3
Não vemos as coisas como elas são, mas como nós somos
Anais Nin
O maior inimigo da verdade não é a mentira, mas a certeza
Nietzsche
Agora, como sempre, com outros é que se obtém perícia:
Pois não é fácil alcançar a porta das palavras nunca ditas
Baquílides
4
SUMÁRIO
LISTA DE ABREVIATURAS.................................................................................6
RESUMO..............................................................................................................7
SUMMARY...........................................................................................................8
1.INTRODUÇÃO..................................................................................................9
1.1 REVISÃO DA LITERATURA.....................................................................9
1.1.1 Caracterização do TDAH em adultos..............................................9
1.1.2 Tratamento farmacológico do TDAH ............................................11
1.1.3 Fatores associados ao início e permanência no tratamento ........13
1.2 JUSTIFICATIVA ......................................................................................15
1.3 OBJETIVOS............................................................................................16
1.3.1 Objetivo geral.................................................................................16
1.3.2 Objetivos específicos......... ...........................................................16
1.4 Delineamento......... .................................................................................17
1.5 Considerações éticas..............................................................................17
2. ARTIGO.........................................................................................................18
3. CONCLUSÕES.......................... ...................................................................41
3.1 COMORBIDADES E USO DO METILFENIDATO.......................................41
3.1.1 Comorbidades e abandono pré-tratamento com metilfenidato.................42
3.1.2 Comorbidades e abandono após o início do tratamento..........................43
3.2 GRAVIDADE DO TDAH E USO DO METILFENIDATO..............................44
3.3 ASPECTOS SÓCIO-DEMOGRÁFICOS E USO DO METILFENIDATO......45
3.4 HETEROGENEIDADE NO ABANDONO PRÉ-TRATAMENTO
COM METILFENIDATO.....................................................................................46
3.5 CONSIDERAÇÕES FINAIS.........................................................................48
4. REFERÊNCIAS..............................................................................................49
APÊNDICES.......................................................................................................64
ANEXOS.............................................................................................................67
5
LISTA DE ABREVIATURAS
ADHD - Attention Deficit/Hyperactivity Disorder
ADRA2A - Gene do Receptor Adrenérgico Alfa-2A
ANOVA - Analysis of Variance
APA - American Psychiatric Association
CID-10 - Classificação Internacional de Doenças, Décima Edição
Datasus - Banco de Dados do Sistema Único de Saúde
DAT1 - Gene do Transportador da Dopamina
DBH - Gene da Dopamina β Hidroxilase
DRD4 - Gene do Receptor Dopaminérgico D4
DSM-IV-TR - Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition,
Text Revision
GAD - Generalized Anxiety Disorder
HCPA - Hospital de Clínicas de Porto Alegre
IQ - Intelligence Quotient
IRB - Institutional Review Board
IR-MPH - Immediate Release Methylphenidate
K-SADS-E - Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia - Epidemiologic
Version 5
M.I.N.I. - Mini International Neuropsychiatric Interview
MPH - Methylphenidate
MTA - Multimodal Treatment Study
OCD - Obsessive-Compulsive Disorder
ODD - Oppositional Defiant Disorder
OHRP - Office for Human Research Protection
OMS - Organização Mundial da Saúde
PBA - Paulo Belmonte-de-Abreu
PSTD - Post-Traumatic Stress Disorder
RS - Rio Grande do Sul
SCID-IV - Structured Clinical Interview for DSM-IV
SERS - Barkley Side Effect Rating Scale
SNAP-IV - Swanson, Nolan and Pelham Rating Scale - version IV
SPSS - Statistical Package for the Social Sciences
TDAH - Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade
UFRGS - Universidade Federal do Rio Grande do Sul
USA - United States of America
6
RESUMO
Existem muitos tratamentos para o transtorno de déficit de
atenção/hiperatividade (TDAH) em adultos. O metilfenidato é a medicação mais
estudada neste transtorno. Embora eficaz, pouco se sabe sobre os fatores
associados ao início e ao abandono do metilfenidato em adultos com TDAH.
Diversas variáveis sócio-demográficas e clínicas associadas ao início e à
permanência em uso de metilfenidato foram avaliadas neste estudo prospectivo de
adultos atendidos em um ambulatório especializado em TDAH. Foram
diagnosticados 320 pacientes de acordo com os critérios do DSM-IV. O diagnóstico
de TDAH foi realizado com a versão para o português do K-SADS, adaptada para
adultos. A presença de comorbidades psiquiátricas do eixo I foi avaliada através do
SCID-IV. Variáveis categóricas foram analisadas pelo teste do qui-quadrado,
seguido de análise dos resíduos. As associações significativas (p ≤ 0,05) foram
incluídas conjuntamente em uma regressão logística. Variáveis contínuas foram
analisadas através de ANOVA.
O abandono pré-tratamento com metilfenidato esteve associado aos
diagnósticos de transtorno bipolar e de pânico em remissão e aos diagnósticos
atuais de depressão maior, abuso de álcool e transtorno opositor desafiante. A fobia
social (atual e em remissão) foi associada ao abandono do tratamento após o início
do metilfenidato. Fatores sócio-demográficos e gravidade do TDAH não foram
associados aos desfechos estudados.
Os achados deste estudo sugerem que as comorbidades desempenham um
papel importante no desfecho do tratamento do TDAH em adultos.
PALAVRAS-CHAVE: TDAH, Adultos, Metilfenidato
7
SUMMARY
There are many treatments available to adult Attention-Deficit Hyperactivity
Disorder (ADHD). The most studied medication in this disorder is methylphenidate.
Although effective, little is known about factors associated to pretreatment attrition
and dropout from methylphenidate in adults with ADHD.
The present study evaluates several sociodemographic and clinical variables
possibly associated to pretreatment attrition (non-attendance and refusal) and
dropout from methylphenidate in a sample of adult ADHD patients in a prospective
naturalistic design. Three hundred and twenty subjects were evaluated according
DSM-IV criteria. ADHD diagnosis was performed with the Portuguese version of K-
SADS adapted to adults and the presence of Axis 1 psychiatric comorbidities was
evaluated with SCID-IV. Comparisons between categorical variables were performed
with the chi-square test followed by residual analysis. All significant associations (p ≤
0.05) were included in a logistic regression analysis. Continuous variables were
analyzed by ANOVA.
Non-attendance was more common among patients with lifetime diagnoses of
bipolar and panic disorders, and current diagnoses of major depressive episode,
alcohol abuse and oppositional defiant disorder. Dropout was associated with current
and lifetime social phobia. Sociodemographic factors and ADHD severity were not
associated to treatment outcomes.
The present findings suggest that psychiatric comorbid disorders have a major
role in methylphenidate outcomes in adults with ADHD.
KEYWORDS: ADHD, Adults, Methylphenidate.
8
1. INTRODUÇÃO
1.1 REVISÃO DA LITERATURA
Para a revisão da literatura foram consultadas as bases de dados do
PUBMED com as seguintes palavras chaves: ADHD, methylphenidate, adult,
pretreatment attrition, dropout, adherence, response, premature termination,.
1.1.1 Caracterização do TDAH em adultos
O transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) é uma entidade
clínica amplamente reconhecida, caracterizada por sintomas freqüentes de
desatenção e/ou hiperatividade e impulsividade, causando prejuízos significativos na
vida dos indivíduos (APA, 1994). É um dos transtornos psiquiátricos mais comuns na
infância, com prevalência mundial estimada em 5,3% na população de menores de
18 anos (Polanczyk et al., 2007).
Uma proporção considerável dos pacientes mantém o diagnóstico na vida
adulta. A persistência do TDAH em adultos oscila entre 15% e 38%, quando definida
através da permanência completa dos critérios do DSM-IV (APA, 1994). Já a
remissão parcial do transtorno após os 18 anos ocorre entre 65% a 90% dos casos
(Biederman et al., 2000; Faraone et al., 2006) ocasionando diversos sintomas e
prejuízos significativos. A prevalência do TDAH em adultos na população geral foi
estimada em 4,4% nos Estados Unidos (Kessler et al., 2006), 3,4% em um estudo
internacional (Fayyad et al., 2007) e 16,8% em um ambulatório psiquiátrico de
adultos (Montes et al., 2007).
A persistência do TDAH na vida adulta está associada a uma freqüência
bastante elevada de diversos diagnósticos psiquiátricos, tais como transtorno
opositor desafiante, transtorno de personalidade anti-social, depressão maior,
9
transtorno bipolar, transtornos de ansiedade e transtornos de uso de substâncias
psicoativas (Biederman, 2004; Biederman et al., 2006). Além disto, estes pacientes
apresentam um risco aumentado para dificuldades adaptativas no funcionamento em
diversas áreas da vida adulta, tais como manejo das finanças, desempenho
educacional, vida sexual, escolha e adaptação às atividades profissionais,
relacionamentos interpessoais, criminalidade e acidentes de trânsito (Barkley et al.,
2004; 2006). O custo econômico para o sistema de saúde decorrente do TDAH em
adultos é expressivo, tendo sido estimado em 4,7 bilhões de dólares para mulheres e
8,5 bilhões de dólares para homens nos Estados Unidos (Matza et al., 2005). Por
todas estas razões, o TDAH é considerado um problema relevante de saúde pública
(Lesesne et al., 1999).
Dois sistemas classificatórios são atualmente os mais utilizados na psiquiatria.
A Classificação Internacional de Doenças (CID-10) da Organização Mundial da
Saúde (OMS, 1993) (Anexo A) e o Manual Diagnóstico e Estatístico dos Transtornos
Mentais (DSM-IV) da Associação Norte-Americana de Psiquiatria (APA, 1994)
(Anexo B). A descrição e o nome do transtorno não são os mesmos nos dois
manuais diagnósticos. O DSM-IV apresenta três subtipos de TDAH:
predominantemente desatento, predominantemente hiperativo/impulsivo e
combinado. A CID-10, onde recebe o nome genérico de Transtorno Hipercinético,
apresenta critérios mais restritivos, exigindo a presença simultânea de sintomas de
desatenção e hiperatividade para o estabelecimento do diagnóstico de Perturbação
da Atividade e Atenção (F90.0) inserido no grupo dos Transtornos Hipercinéticos
(F90). O DSM-IV é a classificação mais utilizada em pesquisas científicas por sua
maior operacionalidade. A utilização de diferentes critérios diagnósticos é uma das
principais razões para discrepâncias nas estimativas de prevalência do transtorno
(Polanczyk et al., 2007).
10
O TDAH tem etiologia multifatorial, sendo resultado de uma complexa
combinação de fatores genéticos, biológicos e ambientais (Spencer et al., 2002). A
evidência acumulada em diversas linhas de pesquisa aponta para disfunções nas
catecolaminas nas vias frontais sub-corticais como responsáveis pelas alterações no
controle da atividade motora e desatenção presentes no TDAH (Seidman et al.,
2004). Exposição do feto ao tabaco, ao álcool, baixo peso ao nascer e presença do
TDAH em um progenitor são alguns dos vários fatores de risco que estão
associados com o TDAH (Mick et al., 2002). Entretanto, a alta herdabilidade do
transtorno, ao redor de 0,75 (Faraone et al., 2000), ressalta a importância dos
fatores genéticos na sua gênese. Diversos genes que codificam proteínas em
diversos sistemas de neurotransmissão têm sido propostos como candidatos no
TDAH; entre eles, genes dos sistemas dopaminérgicos (DAT1, DRD4) e
noradrenérgicos (DBH, ADRA2A) (Roman et al., 2002; Faraone e Khan 2006;
Brookes et al., 2006).
1.1.2 Tratamento farmacológico do TDAH
A farmacoterapia é o principal tratamento disponível para o TDAH. Diversas
classes de medicações são utilizadas em adultos (Spencer et al., 2004). Entre elas
encontramos os antidepressivos, como a desipramina (Wilens et al., 1996) e a
bupropiona (Wilens et al., 2001), e a atomoxetina, um inibidor seletivo de recaptação
da noradrenalina (Michelson et al., 2003). Os estimulantes, incluindo o metilfenidato
e os sais de anfetamina, são utilizados para o transtorno há mais de 70 anos
(Bradley, 1937; Spencer et al., 2001). O metilfenidato é o estimulante mais estudado
em crianças, adolescentes e adultos (Conners, 2002). Sua eficácia em crianças e
adolescentes está bem estabelecida por extensa literatura em meta-análises de
ensaios clínicos randomizados de curta duração e acompanhamentos por vários
11
anos (MTA Cooperative Group, 1999; Schachter et al., 2001; Brown et al., 2005). O
metilfenidato e outros estimulantes são recomendados como agentes de primeira
linha em muitas diretrizes e algoritmos no tratamento do TDAH (Greenhill et al.,
2002a,b; Taylor et al., 2004; Pliszka et al., 2006).
O metilfenidato, em suas formas de liberação imediata ou de longa ação,
também é o medicamento mais bem estudado em ensaios clínicos randomizados
em adultos com TDAH, com 3 décadas de pesquisas (Wood et al., 1976, Mattes et
al., 1984; Wender et al., 1985; Gualtieri et al., 1985; Spencer et al., 1995, 2005;
Kuperman et al., 2001; Schubiner et al., 2002; Bouffard et al., 2003; Kooij et al.,
2004; Carpentier et al., 2005; Biederman et al., 2006b; Levin et al., 2006, 2007; Jain
et al., 2007; Reimherr et al., 2007).
Cerca de 70% das crianças e adolescentes toleram e respondem
adequadamente ao metilfenidato (Greenhill et al., 2001; Biederman et al., 2004). Em
adultos, estudos iniciais reportaram resposta inferior da medicação em relação ao
TDAH infantil (Mattes et al., 1984, Wender et al., 1985). No entanto, uma meta-
análise destes estudos (Faraone et al., 2004) encontrou como razão para esta
diferença o uso de baixas dosagens. Quando doses equivalentes às da literatura
infantil foram utilizadas, a resposta terapêutica foi tão robusta quanto a encontrada
em crianças e adolescentes (Spencer et al., 1995, 2005), com um tamanho de efeito
calculado em 0,9 (Faraone et al., 2004). Apesar da disponibilidade de terapêuticas
eficazes para o TDAH em adultos, estudo americano demonstrou que apenas 10,9%
dos pacientes com o transtorno receberam tratamento no ano anterior (Kessler et al.,
2006).
Mesmo com a eficácia do metilfenidato estabelecida no tratamento do TDAH,
existe uma ampla variabilidade da resposta clínica entre os indivíduos (Volkow e
Swanson, 2003), com alguns pacientes apresentando melhora parcial, ausência de
12
resposta ou toxicidade. A compreensão das fontes de tal variabilidade apresenta
grande potencial para a individualização das dosagens ou utilização de outras
alternativas medicamentosas. Aparentemente, nenhum estudo publicado até hoje foi
capaz de encontrar preditores que pudessem classificar as respostas ao
metilfenidato satisfatoriamente. Por isso, tais possíveis preditores permanecem
relativamente pouco aplicáveis no sentido de selecionar pacientes para o uso ou não
do medicamento (Zeiner et al., 1999). De qualquer maneira, Owens et al. (2003)
sugerem ser de grande utilidade encontrar fatores de natureza clínica, sócio-
demográfica ou biológica que possam melhorar as chances de encontrar, em cada
caso, a melhor alternativa terapêutica.
1.1.3 Fatores associados ao início e permanência no tratamento
O seguimento inadequado dos tratamentos propostos é muito comum na
psiquiatria (Centorrino et al., 2001). Diversos pacientes com depressão maior
(Olfson et al., 2006; Arnow et al., 2007), transtornos de uso de substâncias (Vendetti
et al., 2002; McKellar et al., 2006) e transtornos de ansiedade (Issakidis e Andrews,
2004) não iniciam ou terminam prematuramente seus tratamentos.
Existem vários termos problemáticos em uso para a descrição da interrupção
precoce ou seguimento inadequado de um tratamento (Steiner e Earnest, 2005).
Não adesão, não cumprimento, término prematuro, erosão pré-tratamento e
abandono do tratamento são alguns dos termos utilizados na literatura,
freqüentemente de maneira confusa. O abandono do tratamento antes do início de
uma medicação, mas após o estabelecimento de um diagnóstico, mesmo que
provisório, é geralmente chamado de abandono pré-tratamento, pretreatment
attrition (Issakidis e Andrews, 2004) ou pretreatment dropout (Vendetti et al., 2002).
Geralmente não são discriminadas as razões para a falha no tratamento, se recusa
13
ativa ou ausência às consultas agendadas (Issakidis e Andrews, 2004). O abandono
após o início do tratamento em estudo é comumente descrito simplesmente como
dropout (Arnow et al., 2007); já o seguimento inadequado do esquema posológico
indicado sem a interrupção total do tratamento é descrito, na maioria das vezes,
como não adesão (adherence ou compliance) (Faraone et al., 2007).
Ensaios clínicos randomizados usualmente têm critérios rígidos de
inclusão/exclusão para o estabelecimento da eficácia de determinado medicamento
em determinado transtorno. As necessidades do método científico impõem uma
seleção prévia de pacientes visando controlar ao máximo os grupos para que a
única diferença entre eles seja o medicamento em teste. O delineamento dos
ensaios clínicos randomizados com o metilfenidato no TDAH em adultos segue este
mesmo procedimento. De fato, cerca de 40-70% dos pacientes habitualmente vistos
em ambulatórios psiquiátricos são excluídos nos processos seletivos dos ensaios
clínicos randomizados em adultos com TDAH e 30-50% não respondem ou não
toleram o metilfenidato (Spencer et al., 1995, 2005; Bouffard et al., 2003; Kooij et al.,
2004). Pacientes com comorbidades ativas são usualmente excluídos (Spencer et
al., 2005; Biederman et al., 2006b).
O metilfenidato é freqüentemente interrompido após ser iniciado. A freqüência
de abandono após o início do tratamento com estimulantes é elevada em crianças
com TDAH (Charach et al., 2004). Muitos pais têm dificuldades em seguir as
recomendações médicas (Krain et al., 2005). Em adultos, a duração média de uso
foi estimada em apenas 39 dias para o metilfenidato de liberação imediata e 68 dias
para o metilfenidato de ação prolongada (Olfson et al., 2007). A freqüência de
abandono após o início do metilfenidato oscilou entre 19 e 25% em ensaios clínicos
randomizados (Bouffard et al., 2003; Biederman et al., 2006b; Spencer et al., 2005).
14
Desta forma, os pacientes nos quais o metilfenidato teve sua eficácia
estabelecida não compõem necessariamente uma amostra representativa da
totalidade dos adultos com TDAH. Os clínicos são confrontados com realidades bem
menos favoráveis. A presença de dificuldades como comorbidades, gravidade do
transtorno e baixo nível sócio-cultural podem levar a interrupções precoces do
tratamento, antes ou logo após o início de medicamentos eficazes. Dados de
estudos naturalísticos poderiam complementar o conhecimento a respeito dos
fatores capazes de influenciar o desfecho dos tratamentos na prática clínica (Weiss
et al., 2006).
Embora este seja um tema de muita importância clínica, pouco se sabe sobre
as razões de abandono pré-tratamento (pretreatment attrition) ou logo após o início
(dropout) do tratamento com metilfenidato em pacientes adultos referidos a um
ambulatório especializado em TDAH.
1.2 JUSTIFICATIVA
Na medicina existem diversos tratamentos farmacológicos eficazes e bem
estabelecidos, mas sempre foi um desafio clínico tentar pré-estabelecer quais
pacientes responderão ou não a um determinado fármaco. O metilfenidato é o
principal tratamento farmacológico do TDAH há muitas décadas. Sua eficácia está
bem estabelecida em uma extensa literatura, sendo recomendado como primeira
escolha em muitos algoritmos e diretrizes atuais.
Entretanto, muitos pacientes sequer iniciam o tratamento, apresentam
resposta parcial, não respondem ou abandonam a medicação prematuramente.
Permanece um desafio estudar quais características estariam associadas a uma
melhor resposta com o uso do metilfenidato em adultos com TDAH. Uma das formas
de abordar este problema é a realização de estudos que, ao invés de
15
deliberadamente minimizar a heterogeneidade, avaliem estas características em
uma amostra variada de pacientes. Para tanto, são necessárias determinadas
características como tamanho amostral adequado, extensa caracterização clínica,
descrição detalhada das diversas variáveis sócio-demográficas e avaliação das
comorbidades presentes nos casos, além da aplicação rigorosa de protocolos de
tratamento.
O presente trabalho procura acrescentar achados ao conhecimento atual
quanto ao início e à permanência em tratamento com metilfenidato em uma grande
amostra de adultos com TDAH. Os resultados aqui obtidos poderão contribuir para
uma maior compreensão das características associadas à resposta ao metilfenidato,
auxiliando no cuidado clínico dos pacientes, além de servir de base para futuros
estudos farmacogenéticos.
1.3 OBJETIVOS
1.3.1 Objetivo Geral
- Avaliar fatores associados ao início e ao abandono de um tratamento de curta
duração com metilfenidato de liberação imediata.
1.3.2 Objetivos Específicos
- Verificar aspectos sócio-demográficos e clínicos (gravidade do transtorno e
comorbidades) associados ao início do tratamento com metilfenidato em uma
amostra de adultos com TDAH (Apêndice A, Anexo C) ;
- Verificar aspectos sócio-demográficos e clínicos (gravidade do transtorno e
comorbidades) associados ao abandono após o início do tratamento com
metilfenidato em uma amostra de adultos com TDAH.
16
1.4 DELINEAMENTO DO ESTUDO
Trata-se de um estudo naturalístico com uma amostragem de conveniência.
1.5 CONSIDERAÇÕES ÉTICAS
O projeto de pesquisa foi aprovado pelo comitê de ética do Hospital de Clinicas de
Porto Alegre (n°01321). Os pacientes ingressaram no estudo mediante aceitação
prévia, participaram de maneira voluntária e assinando um termo de consentimento
informado aprovado pelo comitê de ética do hospital (Anexo D).
17
Exploring reasons for pretreatment attrition and dropout from methylphenidate
in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder
Marcelo M. Victor
1
MD, Eugenio H. Grevet
1
MD, PhD, Carlos A. I. Salgado
1
MD,
Katiane L. S. Kalil
1
MSc, Nyvia O. Sousa
1
MD, Rafael G. Karam
1
MD, Luis A. P.
Rohde
2
MD, DSc; Paulo Belmonte-de-Abreu
1, 2
MD, PhD, Claiton H. D. Bau
1,3
MD,
PhD.
(1) Adult ADHD Outpatient Clinic, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre,
RS, Brazil
(2) Department of Psychiatry, Faculty of Medicine, Universidade Federal do Rio
Grande do Sul, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil
(3) Department of Genetics, Institute of Biosciences, Universidade Federal do Rio
Grande do Sul, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil
Acknowledgments
This work was supported by research grants from Conselho Nacional de
Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), Programa de Apoio a Núcleos de
Excelência (PRONEX), Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio Grande
do Sul (FAPERGS) and Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA). Aline G.
Fischer, Christiane R. Garcia, Luciana Nerung, Flávio Vicente, Eduardo Vitola, Felipe
Picon and Gregory Zeni helped in data collection of ADHD patients.
Potential Conflicts of Interest
The ADHD outpatient program received research support from the following
pharmaceutical companies in the last three years: Bristol-Myers Squibb, Eli-Lilly,
Janssen-Cilag, and Novartis. Prof Rohde is on the speakers’ bureau or is a
consultant for the same companies and is on the advisory board for Eli Lilly &
Company.
Corresponding author:
Claiton H.D. Bau
Departamento de Genética, UFRGS.
Av. Bento Gonçalves, 9500. CEP 91501-970 Porto Alegre, RS, Brazil
Phone: (5551) 3308-6718 Fax: (5551) 3308-7311
18
Abstract
Objective: Pretreatment attrition (treatment refusal or non-attendance after an initial
evaluation) and dropout (withdrawal before completing the course) from
methylphenidate are frequent in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD). We
aimed to explore the role of subjects’ characteristics and comorbidities in
pretreatment attrition and dropout rates in adults with ADHD.
Method: A prospective, quasi-experimental study evaluated the use of immediate-
release methylphenidate (IR-MPH) from January 2002 to December 2006.
Sociodemographic and clinical variables were assessed in a sample of 320 subjects
from an adult ADHD clinic. The diagnostic procedures for ADHD and comorbid
psychiatric disorders followed the DSM-IV criteria. IR-MPH was administered in
increasing dosages until no further clinical improvement was detected or until side
effects limited the use of the drug.
Results: Pretreatment attrition rate was 22.5%, while 27.8% of patients dropped out.
The two subgroups of pretreatment attrition (non-attendance and refusal) displayed
different comorbidity profiles. Non-attendance was associated with lifetime diagnoses
of bipolar (p = 0.036) and panic disorders (p = 0.011), and current diagnoses of major
depressive episode (p = 0.009), alcohol abuse (p = 0.029) and oppositional defiant
disorder (p = 0.015). Refusal was associated to lower comorbidity rates. Dropout was
associated with current (p = 0.001) and lifetime (p = 0.006) social phobia. Neither
sociodemographic nor clinical variables were associated with both pretreatment
attrition and dropout.
Conclusion: Comorbid psychiatric disorders were associated with increased non-
attendance and dropout rates. If confirmed, these results indicate that some
psychiatric disorders put adults with ADHD at higher risk for unsuccessful treatment
with IR-MPH.
19
Introduction
Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is one of the most frequent
psychiatric disorders during childhood and adolescence, affecting approximately
5.3% of subjects worldwide.
1
The prevalence of ADHD in adults is around 3.4 -
4.4%.
2,3
The persistence of ADHD into adulthood is associated with significant
impairment in many areas of adult life
4
and increased lifetime prevalences of several
psychiatric conditions.
5
The most prevalent comorbidities in adults with ADHD are
anxiety, mood, personality, oppositional defiant and substance use disorders.
2,6
ADHD is one of the most treatable disorders in psychiatry.
7
Methylphenidate
hydrochloride (MPH) has been the main pharmacological treatment in ADHD for
many decades.
8
Methylphenidate efficacy in children and adolescents is supported
by an extensive literature documenting its short and long-term effects.
9,10,11
Randomized clinical trials in adults with ADHD have also supported the effect of
immediate-release (IR-MPH)
12,13,14,15
and extended-release MPH (ER-MPH).
16,17,18
Despite some initial reports of reduced efficacy
19
, a meta-analysis of randomized
controlled trials of IR-MPH in adults found a mean effect size of 0.9.
20
MPH is
currently recommended to adults with ADHD
21
. However, the majority of these
patients are not receiving specialized treatment.
2
The median duration of treatment of
adults with ADHD was 68 days with ER-MPH (95% CI: 65-71 days) and 39 days with
IR-MPH (95% CI, 33-52 days).
22
This early discontinuation of treatment may be a
significant clinical problem because ADHD is a chronic disorder associated with
cumulative functional impairment.
2
Pretreatment attrition and dropout are frequent in many psychiatric
disorders.
23,24
Indeed, numerous patients with major depression
25,26
, substance
use
27,28
and anxiety disorders
29
fail to start or abandon suggested treatments.
Pretreatment attrition rates due to refusal or unstable comorbidities has occurred in
20
7.4% to 40.5% of adults with ADHD who were screened for eligibility in MPH
randomized controlled trials.
13-18,30-32
Dropout rates in MPH efficacy studies were
around 0.0% to 26.6%.
12-18,31-35
However, the reasons for pretreatment attrition and
dropout were usually beyond the scope of MPH treatment studies and therefore have
not been systematically evaluated. Actually, most of such investigations exclude
patients with significant comorbidities requiring stabilization before the introduction of
MPH, as currently recommended.
21,36-38
Data from naturalistic studies with patients excluded from efficacy studies
could complement the knowledge about factors influencing ADHD treatment
outcomes.
7
The recognition of predictors of MPH treatment failure is crucial to
improve effectiveness. The aim of the present investigation is to explore factors
associated with pretreatment attrition and dropout rates from IR-MPH in a naturalistic
treatment study of adults with ADHD. We hypothesized that adverse
sociodemographic factors, comorbidities and severity of disorder might predict worse
treatment outcomes.
Method
Subjects
Subjects enrolled in this study were referred to the ADHD Adult Outpatient
Program at the Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), which is the teaching
hospital of the Federal University of Rio Grande do Sul, Brazil. This investigation is
part of a series of clinical and genetic association studies in adult patients with
ADHD. Inclusion criteria were: a) Native-Brazilian of European descent; b) age 18
years or older; c) fulfillment of DSM-IV ADHD diagnostic criteria
39
both currently and
during childhood; d) eligibility to IR-MPH treatment after treatment of comorbidities.
Exclusion criteria were the presence of: a) clinical contra-indication to IR-MPH; b)
21
any significant neurological disease (e.g., delirium, dementia, epilepsy, head trauma,
multiple sclerosis); c) current or past history of psychosis; d) IQ<70; e) current
adequate use of MPH. The project was carried out in accordance with the
Declaration of Helsinki and was approved by the Institutional Review Board (IRB) of
the hospital (IRB # 00000921; OHRP, USA). All patients signed an informed consent.
Diagnostic Procedures
The diagnostic procedures followed DSM-IV for ADHD and oppositional
defiant disorder and used a 3-step procedure: a) clinical interview; b) the Portuguese
version of the K-SADS-E;
40
c) review of each diagnosis derived through the K-SADS-
E in a clinical committee between the psychiatrists and the head of the staff (PBA),
as already described.
41,42
Questions about symptomatology originally designed for
children were adapted for adults.
41
Subjects needed to fulfill all DSM-IV criteria for
ADHD with the exception of age-of-onset of impairment. We used a flexible age-of-
onset (12 years of age or earlier) considering studies not supporting the validity of the
DSM-IV age-of-onset criterion.
43,44,45,46
The interviewers in this research were
psychiatrists extensively trained in the application of this research protocol. The
Kappa coefficients for the K-SADS-E ADHD diagnosis and subtypes during childhood
and adulthood were all above 0.9.
41
The Structured Clinical Interview for DSM-IV
(SCID-IV) was carried out to evaluate current and lifetime comorbid psychiatric
disorders.
47
The diagnoses of conduct and anti-social personality disorder were
performed by using the appropriate sections of the Mini-International
Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.).
48
The vocabulary and block design subtests of
the Wechsler Adult Intelligence Scale - Revised (WAIS-R)
49
were used to evaluate
the cognitive performance. A trained psychologist (KK) performed the
22
neuropsychological evaluation. The clinical evaluation process included at least 4
weekly sessions.
Measures
A comprehensive protocol for the investigation of sociodemographic and
medical history was applied for all subjects enrolled in this study. This protocol was
extensively described elsewhere.
6,41,50
The severity of current ADHD and oppositional
defiant disorder symptoms was assessed by a Portuguese version of the Swanson,
Nolan and Pelham Rating Scale-version IV (SNAP-IV).
51
Side effects were assessed
with the Barkley Side Effect Rating Scale.
52
Clinical Procedures
All current clinically significant comorbid disorders (excluding tobacco
dependence, anti-social personality disorder and oppositional defiant disorder - ODD)
were initially treated. After the clinical stabilization of comorbidities, i.e., current
comorbidities were no longer clinically relevant, a second SNAP-IV and a clinical
evaluation were performed to verify the persistence of ADHD symptoms, and then
IR-MPH was initiated. Pretreatment attrition was divided in two categories: a) non-
attendance (treatment interruption during the stabilization of comorbidities) and b)
refusal (decline of IR-MPH treatment if stable or stabilized). Treatment dropout was
defined as failure to complete ongoing IR-MPH trial.
Pharmacological Intervention
Patients were treated with weekly increases in IR-MPH dose until symptom
control or occurrence of limiting adverse effects. IR-MPH was administered twice or
three times a day according to the patient’s daily activities. Patients were usually
reassessed one or two times in a period of 30 days after initiation and titration of IR-
23
MPH. The final measurements were taken after the 30th day of treatment.
Concomitant use of other medications was allowed, as recommended.
21,36-38
Statistical Analysis
Comparisons between patients who completed or not the IR-MPH trial for any
reason were performed using the chi-square test followed by residual analysis, or
ANOVA followed by a post-hoc multiple comparisons test depending on the nature of
the dependent variable. The inclusion of all 4 possible outcomes as the dependent
variables (non-attendance, refusal, dropout and completion) decreased the number
of statistical tests and the probability of type I errors. Since several comorbidities
were associated with non-attendance in the univariate analyses (p ≤ 0.05), they were
included together in a logistic regression model using dicothomic outcomes
(completers vs. non-attendants) in order to exclude possible spurious findings. All
statistical tests were two-tailed. The analyses were performed with the SPSS-V.12.0
statistical software (SPSS Inc., Chicago, IL).
Results
Sample characteristics
Patients were consecutively evaluated between January 2002 and December
2006. The initial sample consisted of 508 subjects assessed for eligibility (Figure 1).
Fifty-six subjects were excluded from the study due to failure to fulfill ADHD
diagnosis. Forty-five subjects were excluded because of neurological diseases (n =
10), low IQ (n = 5) and other ethnicity (n = 30). Forty-seven subjects failed to
complete evaluation. Three hundred and sixty subjects completed the initial
evaluation. Forty patients were not included in the analyses due to current adequate
use of MPH (n = 15), clinical contra-indication (n = 2), lost to follow-up (n = 19), and
24
evidence of improvement of ADHD symptoms after stabilization of comorbidities with
bupropion, lithium or fluoxetine (n = 4). The final sample consisted of 320 subjects
eligible to IR-MPH treatment initiation. The mean age of the sample was 34.3 years
(±10.9). One hundred and seventy subjects (53.1%) were males and 150 (46.9%)
females; the male:female ratio was 1.13:1. One hundred twenty-eight subjects
(40.0%) presented the inattentive, 22 (6.9%) the hyperactive and 170 (53.1%) the
combined subtypes. Pretreatment attrition occurred in 72 subjects (22.5%), 40
patients were non-attendants and 32 refused IR-MPH, while 69 (27.8%) of those that
started IR-MPH dropped out. Patients that refused treatment referred less exposure
to previous MPH treatment (p = 0.05) (Table 1). More than half (55.9%) of the 320
eligible patients completed at least 30 days of IR-MPH treatment.
Predictors of pretreatment attrition and dropout
In the univariate analyses, non-attendance was associated with lifetime
diagnoses of bipolar disorder (p = 0.008), panic disorder (p = 0.03) and alcohol
abuse (p = 0.02) and current diagnoses of major depressive episode (p = 0.002),
obsessive-compulsive disorder (p = 0.05), alcohol abuse (p = 0.008) and oppositional
defiant disorder (p < 0.001) (Table 2). Including all these comorbidities together in a
logistic regression, the effects of lifetime diagnosis of alcohol abuse and current
diagnosis of obsessive-compulsive disorder were no longer significant. Non-
attendance persisted associated with lifetime diagnosis of bipolar (p = 0.036) and
panic disorder (p = 0.011), and current diagnosis of major depressive episode (p =
0.009), alcohol abuse (p = 0.029) and oppositional defiant disorder (p = 0.015).
Patients that refused IR-MPH therapy did not present an increased rate of any
comorbidity.
25
Treatment dropout was associated with current (p = 0.001) and lifetime (p =
0.006) diagnoses of social phobia.
The remaining sociodemographic, medical history and severity characteristics
were not associated with treatment outcomes (Table 1).
Discussion
This naturalistic study of IR-MPH identified a group of current and lifetime
psychiatric comorbidities associated to pretreatment attrition and dropout in a large
sample of adults with ADHD. Non-attendance after evaluation was more frequent
among patients with lifetime diagnoses of bipolar and panic disorders, and current
diagnoses of major depressive episode, alcohol abuse and oppositional defiant
disorder. Dropout was associated with current and lifetime social phobia. To our
knowledge, this is the first investigation of clinical characteristics involved in IR-MPH
pretreatment attrition and dropout in adults with ADHD.
Overall, the completion rates are in line with IR-MPH randomized controlled
trials showing rates between 30 and 50% of the initial subjects who underwent
screening for participation.
12,13,15
Furthermore, these treatment completion rates are
comparable to other psychiatric disorders, as anxiety,
24
major depression,
25
and
substance use disorders.
28
The present study must be distinguished from previous IR-MPH clinical trials
since it explored pretreatment attrition apart from dropout, and included patients with
unstable comorbid psychiatric conditions.
12,13,15
Remarkably, the results are consistent
with findings from other psychiatric disorders, strengthening the evidence that the
presence of comorbidities is associated with higher pretreatment attrition. Some
previous studies showed increased pretreatment attrition in patients with major
26
depression and anxiety,
24
alcohol abuse and other substance use disorders,
53
and
lifetime panic disorder and major depression.
54
This is the first investigation to detect a direct association between social
phobia (current or lifetime) and IR-MPH dropout. The larger sample size, as
compared with previous ADHD studies, could be the determining factor for this
finding. In addition, previous studies did not analyze separately each anxiety
disorder. The fact that the same association was observed for both current and
lifetime cases reinforce the strength of the finding. Consistently with these results,
other studies have previously evidenced the adverse effect of comorbid social phobia
on treatment outcomes of major depressive disorder
55
and bipolar disorder.
56
The
lack of effect of additional stabilized comorbidities on dropout rates is also consistent
with previous studies with adults with ADHD and comorbid major depressive
disorder,
12,13,15
anxiety disorder,
12-16,19,30,57
bipolar disorder,
15,16
opposition defiant,
13
and
antisocial personality disorder.
12,13,15,16
Severity of ADHD was not associated with any outcome in this study.
Literature findings regarding ADHD severity and treatment outcome are
contradictory, since increased severity has been previously associated to lower
58
and
higher
59
adherence to MPH. These discrepancies could be explained by
methodological differences of assessment across studies.
Another important finding in this study was the striking difference between
non-attendants and subjects that refuse IR-MPH among pretreatment attrition cases.
Issakidis and Andrews
24
combined both types of pretreatment attrition patients under
the assumption that non-attendance could be a “passive sign” of refusal. In the
present study, the refusal group displayed lower rates of comorbidity compared with
the non-attendant group. It is noteworthy that subjects that refuse IR-MPH failed to
display any substance use disorder comorbidity other than nicotine. The findings in
27
this investigation suggested that individuals that refuse IR-MPH treatment might feel
that the pharmacological treatment of ADHD was not necessary or urgent, despite
the similar severity scores as non-attendants. Future studies on this topic should
consider the distinction between refusal and non-attendance.
Our work faces limitations proper to naturalistic studies based on treatment-
seeking patients. We restricted the analysis to IR-MPH treatment since this is the
most used first-line treatment in our setting. Therefore, the findings from this sample
may not be generalized to other groups of patients with ADHD or to different
psychopharmacological treatments. Since this investigation was also designed for
genetic association studies, the sample is restricted to patients of European descent.
This limitation, together with the relatively homogeneous educational and income
caracterization of this referred sample jeopardizes firm conclusions about our
negative findings regarding sociodemographic variables. It is important to point out
that earlier phases of pretreatment attrition were also not evaluated. It is possible that
patients that made initial phone calls, but were unable to deal with the waiting list
time, or failed to complete the evaluation phase were somehow different from our
eligible sample. The analysis of these patients would demand a different study
design and initial telephone-screening interviews.
Engagement and retention of subjects with ADHD in treatment is a present
challenge for all clinicians. This study provided evidence that patients with comorbid
psychiatric disorders like major depression, bipolar disorder, alcohol abuse, panic
disorder, social phobia and oppositional defiant disorder may be at higher risk for an
unsuccessful treatment with immediate-release methylphenidate. Although these
findings need replication before firm conclusions can be drawn, they do suggest the
importance of identifying subgroups of patients with ADHD in need of additional
clinical attention. Naturalistic studies focusing on patient-treatment matching can be
28
considered complementary to randomized controlled trials in the search for better
treatment strategies for adults with ADHD.
29
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36
Figure legend
Figure 1. Flow diagram of patients through the study
37
Table 1. Demographics and clinical characteristics of the sample according to methylphenidate treatment outcomes
a
Non-Attendance
(n= 40)
Refusal
(n= 32)
Dropout
(n= 69)
Completers
(n= 179)
P Value
b
Age, y
32.5 ± 10.9 35.7 ±13.0 32.9 ±10.1 35.0 ±10.8
0.32
Male sex 25 (62.5) 13 (40.6) 36 (52.2) 96 (53.6) 0.33
IQ score
100.5 ± 7.5 97.7 ± 6.7 101.0 ± 8.1 100.9 ± 9.1
0.41
Monthly familiar income
c
11.0 ± 5.7 13.5 ± 11.0 12.7 ± 12.3 15.0 ± 22.2
0.60
Years of schooling
13.4 ± 2.6 15.0 ± 5.0 13.8 ± 3.1 13.9 ± 3.9
0.35
Grade repetition 13 (32.5) 16 (50.0) 24 (34.8) 77 (43.0) 0.30
Unemployed 6 (15.0) 2 (6.3) 4 (5.8) 13 (7.3) 0.33
Married 13(32.5) 16 (50.0) 24 (34.8) 77 (43.0) 0.30
Problems with the law and police 5 (12.5) 2 (6.3) 5 (7.2) 21 (11.7) 0.60
Car accidents 17 (42.5) 16 (50.0) 26 (37.7) 76 (42.5) 0.71
SNAP-IV Scores
Inattention
1.7 ± 0.6 1.7 ± 0.5 1.8 ± 0.6 1.8 ± 0.5
0.32
Hyperactivity
1.4 ± 0.8 1.5 ± 0.7 1.4 ± 0.7 1.5 ± 0.7
0.57
ODD
1.1 ± 0.6 0.8 ± 0.5 0.9 ± 0.5 0.9 ± 0.6
0.18
Total
1.4 ± 0.6 1.4 ± 0.4 1.3 ± 0.5 1.4 ± 0.5
0.68
Inattentive subtype
d
18 (45.0) 13 (40.6) 30 (43.5) 67 (37.4) 0.74
Previous psychiatric treatment 26 (65.0) 15 (46.9) 33 (47.8) 91 (50.8) 0.31
Age of ADHD onset
6.9 ± 3.1 6.7 ± 3.4 6.4 ± 2.5 6.5 ± 2.9
0.88
Age at ADHD diagnosis
28.7 ±13.0 33.2 ± 15.2 29.7 ± 12.4 31.7 ± 13.2
0.34
Previous use of MPH 8 (20.0) 1 (3.1) 7 (10.1) 35 (19.6) 0.05
SERS baseline score
e
- -
47.2 ± 26.1 41.1 ± 25.6
0.32
Concomitant prescription of another medication - - 16 (23.2) 54 (30.2) 0.27
MPH prescribed, mg/day at baseline
- -
10.1 ± 3.3 9.9 ± 3.1
0.59
Variables that were significantly different between groups (p < .05) are presented in bold.
a
Data are given as number (percentage) or
mean ± SD.
b
Calculated by chi square test (categorical variables) or by ANOVA (continuous variables).
c
Number of monthly
minimum wages (multiples of the equivalent to 230 US dollars).
d
Compared to the hyperactive/impulsive and combined subtypes.
e
SERS, Barkley Side Effect Rating Scale (applied in a subgroup; n = 115). ADHD = attention-deficit/hyperactivity disorder; IQ =
intelligence quotient; MPH = methylphenidate; ODD = oppositional defiant disorder; SNAP-IV = Swanson, Nolan and Pelham
Rating Scale-version IV.
38
38
Table 2. Presence of comorbid psychiatric disorders and methylphenidate treatment outcomes
a
Non-Attendance
(n= 40)
Refusal
(n= 32)
Dropout
(n= 69)
Completers
(n= 179)
P Value
b
Lifetime Comorbidities
Any bipolar disorder
c
15 (37.5) 6 (18.8) 10 (14.5) 27 (15.1) 0.008
Major depression 9 (22.5) 7 (21.9) 25 (36.2) 39 (21.8) 0.11
Panic disorder
c
7 (17.5) 1 (3.1) 5 (7.2) 9 (5.0) 0.03
Agoraphobia 0 (0.0) 1 (3.1) 1 (1.4) 2 (1.1) 0.70
Social phobia
d
5 (12.5) 1 (3.1) 19 (27.5) 24 (13.4) 0.006
Specific phobia 5 (12.5) 3 (9.4) 13 (18.8) 14 (7.8) 0.09
PTSD 1 (2.5) 0 (0.0) 3 (4.3) 3 (1.7) 0.48
GAD 8 (20.0) 1 (3.1) 15 (21.7) 38 (21.2) 0.11
OCD 4 (10.0) 2 (6.3) 5 (7.2) 4 (2.2) 0.11
Tobacco smoking 18 (45.0) 12 (37.5) 34 (49.3) 75 (41.9) 0.65
Alcohol abuse
c,e
9 (22.5) 1 (3.1) 10 (14.5) 15 (8.4) 0.02
Alcohol dependence 4 (10.0) 2 (6.3) 10 (14.5) 13 (7.3) 0.32
Substance abuse
f
3 (7.5) 0 (0.0) 4 (5.8) 8 (4.5) 0.48
Substance dependene
f
4 (10.0) 2 (6.3) 6 (8.7) 15 (8.4) 0.95
Current Comorbidities
Any bipolar disorder 1 (2.5) 1 (3.1) 4 (5.8) 7 (3.9) 0.83
Major depression
c
17 (42.5) 7 (21.9) 13 (18.8) 28 (15.6) 0.002
Dysthymia 1 (2.5) 0 (0.0) 5 (7.2) 17 (9.5) 0.16
Panic disorder 4 (10.0) 0 (0.0) 3 (4.3) 7 (3.9) 0.20
Agoraphobia 0 (0.0) 1 (3.1) 0 (0.0) 1 (0.6) 0.27
Social phobia
d
3 (7.5) 0 (0.0) 16 (23.2) 14 (7.8) 0.001
PTSD 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.9) 1 (0.6) 0.28
GAD 9 (22.5) 1 (3.1) 15 (21.7) 29 (16.2) 0.09
OCD
c, e
3 (7.5) 1 (3.1) 2 (2.9) 1 (0.6) 0.05
Alcohol abuse
c
5 (12.5) 0 (0.0) 2 (2.9) 4 (2.2) 0.008
Alcohol dependence 3 (7.5) 0 (0.0) 3 (4.3) 4 (2.2) 0.22
Substance abuse
f
1 (2.5) 0 (0.0) 2 (2.9) 4 (2.2) 0.82
Substance dependence
f
3 (7.5) 0 (0.0) 2 (2.9) 6 (32.4) 0.36
ODD
c
27 (67.5) 6 (18.8) 35 (50.7) 72 (40.2) <0.001
Antisocial personality disorder 5 (12.5) 0 (0.0) 4 (5.8) 16 (8.9) 0.20
Variables that were significantly different between groups (p < .05) are presented in bold.
a
Data are given as number (percentage).
b
Calculated by chi square test.
c
Non-attendance rates were significantly higher in the residual analyses;
d
Dropout rates were significantly
higher in the residual analyses.
e
Differences were no longer significant in the logistic regression model;
f
Other than alcohol and nicotine. GAD
= generalized anxiety disorder; OCD = obsessive-compulsive disorder; ODD = oppositional defiant disorder; PSTD = post-traumatic stress
disorder.
39
39
ADHD, Attention Deficit/Hyperactivity Disorder; MPH, methylphenidate; IQ, intelligence quotient;
without any comorbidity: no other mental disorder; without current comorbidity: includes ODD,
antisocial personality disorder and tobacco smoking; non-attendance: patient leaves ADHD
clinic without stabilization of comorbidities; MPH refusal: patient declines MPH when indicated.
Assessed for eligibility
(n=508)
Complete evaluation
(n=360)
MPH protocol completed
(n=179)
Adequately treated for
comorbidity and agreed
to receive MPH
(n=74)
Treatment of current comorbidity
(n=125)
Without any comorbidity (n=39)
Without current comorbidity
(n=160)
Eligible to MPH protocol
(n=320)
Excluded: (n=36)
-Current adequate MPH use (n=15)
-Clinical contraindication (n=2)
-Lost to follow-up (n=19)
Dropout (n=69)
- Side effects (n=31)
- Lost during follow-up (n=38)
Agreed to receive MPH
(n=174)
Without ADHD: (n=56)
Excluded: (n=45)
- Neurological disease (n=10)
- Low IQ (n=5)
- Other ethnicity: (n=30)
Lost during assessment: (n=47)
Excluded: (n=4)
- Lack of significant ADHD symptoms after use of
bupropion, lithium or fluoxetine
Non-attendance (n=40)
MPH refusal (n=32)
- After comorbidity treatment (n=7)
- Without any comorbidity (n=11)
- Without current comorbidity (n=14)
Pretreatment
attrition
(n=72)
Received MPH
(n=248)
Candidates for treatment
(n=324)
3. CONCLUSÕES
Uma discussão específica quanto aos resultados obtidos está contida no
artigo científico (capítulo 2). Faremos aqui uma discussão mais abrangente
sobre os resultados do estudo naturalístico com o uso de metilfenidato em
adultos com TDAH com aspectos que não foram incluídos no artigo devido a
restrições editoriais (Apêndice B).
O TDAH em adultos ainda é pouco reconhecido, apesar de muito
freqüente (Kessler et al., 2006), ao contrário do quadro infantil, descrito há mais
de 100 anos (Still, 1902). Também tende a ser menos tratado do que os
transtornos de humor, ansiedade e uso de substâncias (Wang et al., 2005;
Kessler et al., 2006). Além disso, os pacientes geralmente utilizam o
medicamento por um tempo insuficiente quando tratados (Olfson et al., 2007).
Os achados de interesse do estudo podem ser organizados no formato de itens
relativos às evidências sobre as relações entre o abandono do tratamento e: a)
comorbidades; b) gravidade da doença; c) características sócio-demográficas;
d) heterogeneidade clínica no grupo pré-tratamento.
3.1 COMORBIDADES E USO DO METILFENIDATO
Dentre as características dos pacientes estudadas, a mais importante foi
a associação entre a presença de comorbidades psiquiátricas e uma menor
taxa de início e permanência no tratamento com metilfenidato (Tabela 2).
Foram encontradas taxas de comorbidades ao redor de 80%, semelhantes aos
achados prévios em adultos com TDAH (Kooij et al., 2001; Biederman, 2004).
A orientação prevalente de estabilização das comorbidades antes da
41
introdução do metilfenidato foi seguida (Riordan et al., 1999; Nierenberg et al.,
2005; Schubiner, 2005; Gibbins e Weiss, 2007). O presente estudo preencheu
uma lacuna importante na literatura sobre o assunto ao avaliar todos os
pacientes elegíveis para o uso de metilfenidato, e não apenas os já
estabilizados em suas comorbidades, fornecendo evidências adicionais
indispensáveis à complementação da maioria dos ensaios clínicos
randomizados existentes, que excluíram pacientes com comorbidades
clinicamente significativas (Wood et al., 1976, Mattes et al., 1984; Wender et
al., 1985; Gualtieri et al., 1985; Spencer et al., 1995, 2005; Kuperman et al.,
2001; Bouffard et al., 2003; Kooij et al., 2004; Biederman et al., 2006b; Jain et
al., 2007; Reimherr et al., 2007).
Há dúvidas na literatura sobre a relação entre comorbidades e TDAH,
principalmente entre os que questionam a validade diagnóstica do transtorno.
Como exemplo, Wingo e Ghaemi (2007) consideraram a hipótese de que, uma
vez estabilizadas as comorbidades, os pacientes perderiam o diagnóstico de
TDAH ou a motivação para o tratamento. Os presentes achados reforçam a
idéia de que persistem o diagnóstico e a motivação para o tratamento do TDAH
após a estabilização das comorbidades. Ao observar o fluxograma (p. 40),
nota-se que aproximadamente 90% dos pacientes que obtiveram sucesso na
estabilização permaneceram com sintomas de TDAH e iniciaram o uso do
metilfenidato.
3.1.1 Comorbidades e abandono pré-tratamento com metilfenidato
De modo geral, nossos achados requerem uma análise cautelosa antes
de comparados com a literatura prévia dos ensaios clínicos com metilfenidato
42
em relação às razões para o abandono do tratamento antes do início deste
medicamento. Isto porque o presente estudo é pioneiro na investigação
sistemática dessa etapa do tratamento. Os resultados são consistentes com as
expectativas baseadas em achados de tratamento de outros transtornos
psiquiátricos. Como exemplo, o abandono pré-tratamento foi elevado em
pacientes com depressão maior (Issakidis & Andrews, 2004; Levine et al.,
2003), abuso de álcool (Li et al., 2007) e transtorno de pânico (Brown et al.,
1996) em comorbidade com outros transtornos.
3.1.2 Comorbidades e abandono após o início do tratamento
O presente estudo verificou pela primeira vez uma associação entre a
fobia social (atual e em remissão) e o abandono do tratamento após o início do
metilfenidato. O maior tamanho amostral do presente trabalho pode ter sido o
fator determinante para este resultado, uma vez que a maioria dos estudos tem
poucos pacientes com ansiedades detalhadamente descritos. A amostra de
Kooij et al. (2004), por exemplo, apresenta apenas n = 9 com o diagnóstico de
fobia social. Nenhum outro ensaio clínico randomizado apresenta uma
descrição detalhada sobre os pacientes com fobia social em seus achados.
Vale destacar que, de maneira coerente com os nossos resultados sobre
comorbidades e abandono após o início do tratamento, estudos em depressão
maior (Souery et al., 2007) e transtorno bipolar (Keller, 2006) já demonstraram
que a presença de comorbidade com fobia social atual dificulta o tratamento
destes transtornos. O fato de que a associação foi observada não apenas nos
quadros atuais, mas também nos casos em remissão reforça a robustez dos
achados envolvendo a fobia social.
43
Os nossos dados são semelhantes a vários estudos já realizados com o
TDAH no que se refere às demais comorbidades, nos quais não foi observado
efeito das mesmas sobre o abandono após o início do tratamento com
metilfenidato. Estas investigações abordaram comorbidades específicas como
depressão maior (Kooij et al., 2004; Spencer et al., 1995, 2005), transtornos de
ansiedade (Biederman et al., 2006b; Bouffard et al., 2003; Kooij et al., 2004;
Levin et al., 2006, 2007; Mattes et al., 1984; Schubiner et al., 2002; Spencer et
al., 1995, 2005; Wender et al., 1985); transtorno bipolar (Biederman et al.,
2006b e Kooij et al., 2004), transtorno opositor desafiante (Spencer et al.,
2005) e transtorno de personalidade antisocial (Biederman et al., 2006b; Kooij
et al., 2004; Spencer et al., 1995, 2005).
Uma situação particular se refere aos transtornos por uso de substâncias
psicoativas. Enquanto estudos prévios identificaram estes transtornos como
associados ao abandono após o início do metilfenidato (Schubiner et al., 2002;
Levin et al., 2006), o presente estudo não encontrou tal associação. É possível
que isso se deva a um viés de seleção, uma vez que, em nosso estudo, os
abusadores de álcool apresentaram mais freqüentemente um abandono pré-
tratamento.
3.2 GRAVIDADE DO TDAH E USO DE METILFENIDATO
A gravidade do transtorno não se mostrou associada ao início ou ao
abandono do metilfenidato (Tabela 1). Os achados quanto à gravidade do
TDAH predizendo adesão são contraditórios. Por um lado, Safren et al. (2007)
encontraram uma menor adesão em pacientes com maior gravidade do
transtorno. Por outro, os achados de Faraone et al. (2007) demonstraram uma
44
maior adesão em pacientes mais gravemente comprometidos. Tais
disparidades se repetem em outros transtornos. Killapsy et al. (2000) relataram
pior adesão ao tratamento em pacientes mais gravemente comprometidos em
uma clínica psiquiátrica geral, enquanto que os dados de Berghofer et al.
(2002) em clínica semelhante apontaram na direção de uma melhor adesão de
tais pacientes. Estas inconsistências podem ser devidas a diferenças na
sintomatologia, nos transtornos estudados ou em sua mensuração.
3.3 ASPECTOS SÓCIO-DEMOGRÁFICOS E USO DO METILFENIDATO
As variáveis sócio-demográficas estudadas não influenciaram o início ou
a conclusão do tratamento com metilfenidato (Tabela 1). Esses dados são
coerentes com ensaios clínicos que avaliaram estes fatores em adultos e que
também não encontraram associação entre abandono do tratamento e o nível
sócio-econômico ou educacional (Kooij et al., 2004; Spencer et al., 2005).
Entretanto, indivíduos com baixo nível sócio-econômico ou pertencentes a
minorias étnicas tendem a não iniciar ou a abandonar prematuramente o
tratamento em diversos transtornos psiquiátricos (Vendetti et al., 2002; Edlund
et al., 2002; Olfson et al., 2006; Faraone et al., 2007; Arnow et al., 2007). É
possível que os resultados discrepantes se devam a características específicas
de cada amostra. Os critérios de seleção do presente estudo excluíam
pacientes de outras etnias. Além disto, esta amostra apresentou um nível
sócio-cultural elevado. Há, por exemplo, apenas um indivíduo da classe D no
nosso estudo e a média dos anos de escolaridade (∆ = 13,9 anos, 94,7% com
mais de 8 anos de estudo) esteve bem acima da média populacional do Rio
Grande do Sul, que apresenta apenas 49,4% da população acima de 15 anos
45
com 8 ou mais anos de escolaridade (Datasus, 2005). Indivíduos de minorias
étnicas e com baixo nível educacional e de renda tem menor probabilidade de
participarem em estudos em que os pacientes são selecionados por anúncios
na mídia (Coles et al., 2004). Um nível educacional elevado também
caracterizou outra amostra brasileira de adultos selecionados por anúncios na
mídia e auto-indicação (Silva et al., 2006). É necessário frisar que no presente
estudo foram incluídos apenas indivíduos que compareceram e completaram a
avaliação inicial, com diversas entrevistas ao longo de várias semanas,
exigindo uma grande persistência e disponibilidade de tempo e locomoção.
Coles et al. (2002) observaram a associação de diversas variáveis sócio-
demográficas com o abandono do tratamento ocorrendo antes da primeira
consulta e do final da avaliação inicial, utilizando uma metodologia de coleta de
dados já durante o primeiro contato telefônico do paciente com o serviço. O
presente estudo não observou associação de variáveis sócio-demográficas
possivelmente devido a limitações de delineamento, recrutamento e seleção.
Enquanto a inclusão de pacientes com diversas comorbidades foi um ponto
forte desta investigação, a restrição quanto a aspectos sócio-demográficos é
uma limitação evidente.
3.7 HETEROGENEIDADE NO ABANDONO PRÉ-TRATAMENTO COM
METILFENIDATO
Outra característica inovadora do presente trabalho é a distinção de dois
grupos de pacientes que deixaram de iniciar o tratamento para o TDAH. Um
deles foi o que simplesmente recusou o uso do metilfenidato. O outro grupo foi
formado por pacientes que, após as consultas de avaliação, abandonaram o
46
tratamento sem completar a estabilização de suas comorbidades. Essa
distinção entre estes grupos não foi adotada em outros estudos, sendo que
Issakidis e Andrews (2004) inclusive sugeriram que a falha em completar o
tratamento seria um “sinal passivo” de recusa terapêutica. As evidências
obtidas no presente estudo apontam na direção oposta. Quase todos os
achados do presente estudo relacionados ao menor início e permanência no
tratamento com metilfenidato foram associados ao grupo de pacientes que não
completou o período de estabilização de suas comorbidades. Este grupo
apresentou um comprometimento maior de sua saúde mental. A maior parte
dos pacientes que recusaram a medicação, por outro lado, não apresentou
comorbidades clinicamente relevantes no momento da recusa, constituindo-se
em um grupo mais saudável de pacientes. Não ocorreu nenhum caso de
transtorno de uso de substâncias, com exceção da nicotina, nos pacientes que
recusaram o metilfenidato. Entendemos que essa distinção nas causas de
abandono pré-tratamento com metilfenidato deve ser levada em conta em
investigações futuras.
Uma possível implicação clínica da distinção entre os grupos com
abandono pré-tratamento, se confirmados, seria a indicação de reforçar o
vínculo com os pacientes de ambos os extremos do espectro clínico. Por um
lado, os pacientes muito comprometidos em suas comorbidades tenderiam a
abandonar prematuramente o tratamento, e por outro, os pacientes pouco
comprometidos em termos de comorbidades (mas não na gravidade do
transtorno), tenderiam a recusar a medicação, talvez por não compreenderem
os benefícios potenciais do uso da mesma. São necessárias pesquisas
adicionais para investigar se estes grupos de pacientes apresentariam maior
47
interesse por outras estratégias terapêuticas, como as psicoterapias, ou ainda
se haveria necessidade de uso de medidas adicionais de apoio para aumentar
o interesse pelo metilfenidato. O fato de o nosso ambulatório oferecer apenas
tratamento farmacológico pode ter influenciado na permanência destes
pacientes. Em estudo prévio, ter que optar entre psicoterapia ou farmacoterapia
aumentou o abandono pré-tratamento (Hofmann et al., 1998), enquanto que a
combinação com psicoterapia aumentou o início e a permanência em
tratamentos farmacológicos (Edlund et al., 2002; Arnow et al., 2007).
3.5 CONSIDERAÇÕES FINAIS
O conjunto de resultados obtidos no presente estudo deve embasar
investigações futuras que considerem o papel das características individuais na
resposta terapêutica. Entendemos ser também necessária uma investigação
sobre o papel dessas características no grau de resposta ao tratamento, mas
isso será alvo de estudos posteriores. A presente amostra está sendo estudada
quanto ao possível papel dos genes no ajustamento ao tratamento, com o
cuidado de superar as limitações de estudos prévios sobre a farmacogenética
na resposta terapêutica ao TDAH que não levaram em conta interações entre
os genes e as comorbidades nos desfechos (embora freqüentemente sejam
realizados ajustes para confundidores) (Faraone e Khan, 2006; Polanczyk et
al., 2007).
Para finalizar, as evidências deste estudo sugerem que algumas
comorbidades desempenham um papel importante no início e permanência em
tratamento com metilfenidato em adultos com TDAH. O estudo contribuiu para
48
uma melhor compreensão dos fatores que influenciam os desfechos
estudados.
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APÊNDICE A - Protocolo de tratamento do ambulatório TDAH em adultos/HCPA
HOSPITAL DE CLÍNICAS DE PORTO ALEGRE
SERVIÇO DE PSIQUIATRIA
PROTOCOLO DE TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DO AMBULATÓRIO DE
TRANSTORNO DE DÉFICIT DE ATENÇÃO/HIPERATIVIDADE NO ADULTO
1. Nome:_______________________________________________________
2. Número:_____________________________________________________
3. Peso:________________________________________________________
4. Altura:_______________________________________________________
5. Médico:______________________________________________________
6. Data de início do metilfenidato:____________________________________
7. Dose Inicial:___________________________________________________
8. Data da aplicação das escalas:___________________________________
9. Dose do metilfenidato ao aplicar escalas:___________________________
10.Outras drogas e suas doses ao aplicar escalas:______________________
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________
64
APÊNDICE B – Fluxo dos pacientes no ambulatório.
telefona
Comparece
1a consulta
Completa
avaliação
Antes do início do metilfenidato
Pretreatment attrition
Após o início do metilfenidato
Dropout
Inicia ou
recusa MPH
Completa
MPH
Fluxo dos pacientes estáveis
__________________________________________________________________________
Período de
estabilização
Telefona
Comparece
1a consulta
Completa
avaliação
Antes do início do metilfenidato
Pretreatment attrition
Após o início do metilfenidato
Dropout
Completa
MPH
Fluxo dos pacientes instáveis
Inicia ou
recusa MPH
Abandona
tratamento
Completa
estabilização
65
APÊNDICE B – Fluxo dos pacientes no ambulatório.
Pacientes estáveis
Pacientes instáveis
Recusa
Não comparece
Início MPHFim da avaliação
Período de
estabilização
Não estabiliza (n=40)
-Depressão maior
-Abuso de álcool
-TOD
-Pânico em remissão
-THB em remissão
Telefona
Comparece
1a consulta
Completa
avaliação
Antes do início do metilfenidato
Pretreatment attrition n=72
Após o início do metilfenidato
Dropout n=69
Abandono (n=69)
-Fobia social atual
-Fobia social em remissão
Inicia
MPH
Completa
MPH
Resultados Protocolo MPH
n=320 n=248
n=179
n=508
Recusa (n=32)
66
ANEXO A - Critérios diagnósticos do CID-10 para o transtorno hipercinético
F 90 - TRANSTORNOS HIPERCINÉTICOS (OMS, 1993)
Nota: O diagnóstico para pesquisa de transtorno hipercinético exige a presença inquestionável de níveis
anormais de desatenção, hiperatividade e inquietação, que são invasivas nas situações, persistentes ao longo do
tempo e não causadas por outros transtornos, como autismo e transtornos afetivos.
G1. Desatenção. Pelo menos seis dos seguintes sintomas de desatenção têm persistido por pelo menos
seis meses, em um grau que é mal- adaptativo e inconsistente com o nível evolutivo da criança:
(1) com freqüência falha em prestar atenção em detalhes ou comete erros por descuido em trabalhos escolares,
atividades laborais ou outras;
(2) com freqüência falha em manter a atenção em tarefas ou atividades lúdicas
(3) com freqüência parece não ouvir o que lhe está sendo dito;
(4) com freqüência falha em seguir instruções a termo ou em concluir trabalhos escolares, afazeres ou
obrigações no local de trabalho (não decorrente de oposição nem de falha em entender instruções);
(5) tem, com freqüência, comprometimento na organização de tarefas e atividades;
(6) com freqüência evita ou desgosta intensamente de tarefas tais como deveres escolares, que exigem
manutenção de esforço mental;
(7) com freqüência perde coisas necessárias para certas tarefas ou atividades, tais como anotações escolares,
lápis, livros, brinquedos ou ferramentas;
(8) é, com freqüência, facilmente distraído por estímulos externos; com freqüência se esquece de coisas no
curso das atividades diárias.
G2. Hiperatividade. Pelo menos três dos seguintes sintomas de hiperatividade têm persistido por pelo menos
seis meses, em um grau que é mal-adaptativo e inconsistente como nível evolutivo da criança:
(1) com freqüência mexe desassossegadamente as mãos ou os pés ou se contorce no assento;
(2) levanta do lugar na sala de aula ou em outras situações nas quais é esperado que permaneça sentado;
(3) com freqüência corre excessivamente de lá para cá ou sobe nos objetos em situações nas quais isso é
inapropriado (em adolescentes ou adultos, apenas sentimentos de inquietação podem estar presentes);
(4) é com freqüência indevidamente barulhento em brincadeiras ou tem dificuldade de se ocupar tranqüilamente
em atividades de lazer;
(5) exibe um padrão persistente de atividade motora excessiva que não é substancialmente modificado por
contexto ou demandas sociais.
G3. Impulsividade. Pelo menos um dos seguintes sintomas de impulsividade tem persistido por pelo menos seis
meses, em um grau que é mal-adaptativo e inconsistente com o nível evolutivo da criança:
(1) com freqüência responde sem pensar, antes que as questões tenham sido completadas;
(2) com freqüência falha em esperar em ordem ou aguardar sua vez em jogos ou situações de grupo;
(3) com freqüência interrompe ou se impõe aos outros (por ex., intromete-se nas conversas ou jogos alheios);
(4) com freqüência fala excessivamente sem o devido respeito às restrições sociais.
G4. O início do transtorno não ultrapassa a idade de 7 anos.
G5. Invasividade. Os critérios devem ser satisfeitos para mais do que uma situação isolada. Por exemplo, a
combinação de desatenção e hiperatividade devem estar presentes tanto em casa quanto na escola quanto em
um outro ambiente onde a criança seja observada, tal como uma clínica. Evidências de comprometimento de
várias situações exigirão normalmente informações de mais de uma fonte; relatos dos pais a respeito do
comportamento na sala de aula, por exemplo, provavelmente não serão suficientes.
G6. Os sintomas de G1-G3 causam angústia clinicamente significativa ou comprometimento no funcionamento
social, escolar ou ocupacional.
G7. O transtorno não satisfaz os critérios para transtornos invasivos do desenvolvimento
(F84.-), episódio maníaco (F30.-), episódio depressivo (F32.-) ou transtornos ansiosos (F41.-).
67
ANEXO B - Critérios diagnósticos do DSM-IV para o transtorno de déficit de
atenção/hiperatividade
A. Tanto (1) ou (2)
(1) Seis ou mais dos seguintes sintomas de desatenção persistiram pelo período mínimo de 6 meses, em grau mal
adaptativo e inconsistente com o nível de desenvolvimento:
Desatenção:
(a) Freqüentemente não presta atenção a detalhes ou comete erros por omissão em atividades escolares, de
trabalho ou outros
(b) Freqüentemente tem dificuldades de manter a atenção em tarefas ou atividades lúdicas
(c) Freqüentemente parece não ouvir quando lhe dirigem a palavra
(d) Freqüentemente não segue instruções e não termina seus deveres escolares, tarefas domésticas ou deveres
profissionais (não é devido a comportamento opositor ou incapacidade de entender as instruções).
(e) Freqüentemente tem dificuldades para organizar tarefas e atividades
(f ) Freqüentemente evita, reluta, detesta se envolver em tarefas que exijam esforço mental continuo (como
tarefas escolares ou deveres de casa)
(g) Freqüentemente perde coisas necessárias para tarefas ou atividades (p. ex., brinquedos, tarefas escolares,
lápis, livros ou outros materiais)
(h) Freqüentemente é distraído por estímulos ambientais alheios à tarefa
(i ) Freqüentemente é esquecido em atividades diárias
(2) Seis ou mais dos seguintes sintomas de Hiperatividade persistiram pelo período mínimo de 6 meses, em grau mal
adaptativo e inconsistente com o nível de desenvolvimento:
Hiperatividade:
(a) Freqüentemente agita as mãos ou os pés ou se remexe na cadeira
(b) Freqüentemente abandona sua cadeira em sala de aula ou em situações nas quais se espera que
permaneça sentado
(c) Freqüentemente corre ou escala em demasia em situações impróprias (em adolescentes ou adultos pode ser
apenas sensações subjetivas de inquietude)
(d) Freqüentemente tem dificuldades de brincar ou se envolver silenciosamente em atividades de lazer
(e) Freqüentemente está "a mil" ou muitas vezes age como se estivesse "a todo vapor"
(f ) Freqüentemente fala em demasia
Impulsividade
(g) Freqüentemente dá respostas precipitadas antes das perguntas terem sido completamente formuladas
(h) Freqüentemente tem dificuldades de esperar a sua vez
(i ) Freqüentemente interrompe ou se intromete em assuntos alheios (p.ex., em conversas ou brincadeiras)
B. Alguns sintomas de hiperatividade/impulsividade ou desatenção causadores de comprometimento estavam presentes antes dos sete anos
de
idade.
C. Algum comprometimento causado pelos sintomas está presente em dois ou mais contextos (p.ex., na escola e em casa).
D. Deve haver claras evidências de comprometimento clinicamente importante no funcionamento social, acadêmico ou oposicional.
E. Os sintomas não ocorrem exclusivamente durante o curso de um transtorno global do desenvolvimento, esquizofrenia ou outro transtorno
psicótico, nem são melhor explicados por outro transtorno mental (p.ex., transtorno do humor, transtorno de ansiedade, transtorno
dissociativo ou transtorno de personalidade).
Codificar com base no tipo:
314.00 Transtorno de déficit de atenção/hiperatividade, tipo combinado: se tanto o critério A1 quanto o critério A2 são satisfeitos
durante os últimos seis meses.
314.01 Transtorno de déficit de atenção/hiperatividade, tipo predominantemente desatento: se o critério A1é satisfeito, mas o
Critério A2 não é satisfeito durante os últimos seis meses
314.02 Transtorno de déficit de atenção/hiperatividade, tipo predominantemente hiperativo/impulsivo: se o critério A2 é
satisfeito, mas o critério A1 não é satisfeito durante os últimos seis meses.
Nota para codificação: Para indivíduos (em especial adolescentes e adultos) que atualmente apresentam sintomas que não mais
Satisfazem todos os critérios, especificar "em remissão parcial".
68
ANEXO C -
TRANSTORNO DE DÉFICIT DE ATENÇÃO/HIPERATIVIDADE
K-SADS (DSM-IV)
– ATUAL -
A) DESATENÇÃO
A1. INCAPACIDADE DE PRESTAR ATENÇÃO AOS DETALHES
Você freqüentemente não consegue prestar atenção aos detalhes?
Você freqüentemente comete erros nas tarefas, no trabalho, durante outras atividades?
Você comete erros banais por falta de atenção?
0)Ausente 1) Presente
A2. DIFICULDADE EM MANTER A ATENÇÃO (FOCO)
Você tem dificuldades em manter a atenção?
Você em geral tem problemas em fixar a atenção nas tarefas, em projetos ou em atividades recreativas? (ex. Ler por muito tempo)
0)Ausente 1) Presente
A3. PARECE NÃO OUVIR
Você freqüentemente parece não escutar o que lhe esta sendo dito?
Seus familiares, colegas e amigos freqüentemente se queixam que você parece não estar prestando atenção (devaneando) ou não
ouvindo o que lhe dizem?
As pessoas se queixam que você não ouve o que lhe dizem?
A4. NÃO SEGUE AS INSTRUÇÕES
Você freqüentemente não segue as instruções que lhe são dadas?
Você freqüentemente não consegue terminar uma tarefa, deveres ou obrigações no trabalho? (ex. seguir corretamente uma receita, ler um
manual de instruções?)
0)Ausente 1) Presente
A5. DIFICULDADES DE SE ORGANIZAR
Você freqüentemente tem dificuldades de se organizar em tarefas, no trabalho ou nas atividades?
0)Ausente 1) Presente
A6. EVITAÇÃO OU DESAGRADO PROFUNDO POR TAREFAS MENTAIS
Você tem a tendência a evitar ou não gostar de tarefas que demandem esforço mental contínuo (ex. leitura, trabalhos burocráticos,
escrever, estudar)?
0)Ausente 1) Presente
A7. FREQÜENTEMENTE PERDE OU ESTRAVIA COISAS
Você perde coisas com freqüência? Especialmente aquelas que são necessárias para realizar tarefas e atividades (ex. chaves,
ferramentas, contas, material de escritório).
0)Ausente 1) Presente
A8. FACILMENTE DISTRAÍDO
Você se distrai facilmente por estímulos externos?
Qualquer coisa consegue lhe tirar a atenção do que está realizando?
( ex. Em lugares públicos não consegue conversar por se distrair facilmente)
0)Ausente 1) Presente
A9. MUITAS VEZES ESQUECE
Você se esquece facilmente de coisas que tem que realizar tais como encontros, pagar contas, entregar coisas no prazo certo?
0)Ausente 1) Presente
B) HIPERATIVIDADE/IMPULSIVIDADE
HIPERATIVIDADE
69
B1. IRREQUIETO
Você freqüentemente fica remexendo com suas mãos ou pés?
Você freqüentemente se contorce na sua cadeira?
0)Ausente 1) Presente
B2. DIFICULDADES EM PERMANECER SENTADO
Você tem dificuldade de ficar sentado por muito tempo em sua cadeira trabalhando, estudando, fazendo as refeições ou no cinema?
0)Ausente 1) Presente
B3. HIPERATIVIDADE/INQUIETAÇÃO
Você sente a necessidade de ficar constantemente em movimento, ficar mexendo em coisas sem muita objetividade?
Você vivencia situações de inquietação? (ex. sensação subjetiva de inquietação)
0)Ausente 1) Presente
B4. DIFICULDADES DE REALIZAR ATIVIDADES DE LAZER CALMAMENTE
Você tem dificuldades em empreender atividades de lazer calmamente ou sozinho?
0)Ausente 1) Presente
IMPULSIVIDADE
B5. DISPARA RESPOSTAS
Você freqüentemente responde antes que alguém tenha acabado de fazer as perguntas (afobado)?
0)Ausente 1) Presente
B6. DIFICULDADES DE ESPERAR SUA VEZ
Você tem dificuldades de esperar em filas ou esperar a sua vez em atividades ou situações em grupo?
0)Ausente 1) Presente
B7. MUITAS VEZES “LIGADO NA TOMADA” OU AGE COMO “SE TIVESSE UM MOTORZINHO DENTRO DE VOCÊ”
Você freqüentemente se sente “ligado na tomada” ou como se “tivesse um motorzinho”?
0)Ausente 1) Presente
B8. FREQÜENTEMENTE FALA DEMAIS
Você fala demais o tempo todo, mais do que as outras pessoas? Isto é um problema para você?
0)Ausente 1) Presente
B9. INTERROMPE OU SE INTROMETE MUITAS VEZES
Você fala ou interrompe os outros quando estes estão falando, sem esperar que tenham terminado? Freqüentemente?
0)Ausente 1) Presente
C. CONTEXTOS
C1. COLÉGIO OU FACULDADE
Esses sintomas são percebidos no seu local de estudo? Você tem dificuldades no seu local de estudo?
0)Ausente 1) Presente
C2. TRABALHO
Esses sintomas são percebidos no seu local de trabalho? Você tem problemas no trabalho?
0)Ausente 1) Presente
C3. CASA
Esses sintomas são percebidos em casa? Você tem problemas em casa?
0)Ausente 1) Presente
70
Outros Exemplos de Contextos
Áreas
1.Em casa com minha família
2.Trabalho
3.Interações sociais
4.Atividades comunitárias
5.Nos estudos
6.Namoro ou casamento
7.Finanças
8.Condução de veículos
9.Lazer
10.Responsabilidades diárias
CRITÉRIOS PARA O DIAGNÓSTICO
1) Seis (ou mais) dos sintomas de desatenção (A1 a A9)
0) Ausentes 1) Presentes OU/E
2) Seis (ou mais) dos sintomas de Hiperatividade/Impulsividade (B1 a B9).
0)Ausentes 1) Presentes
3) prejuízo em dois ou mais contextos;
0) Ausentes 1) Presentes
Diagnóstico TDAHA
0) Ausente 1) Sublimiar 2) Presente
Diagnóstico Subtipo
1) Desatento 2) Hiperativo 3) Combinado
71
K-SADS – FOLHA DE RESPOSTAS- (DSM-IV)
- ATUAL -
Nome do paciente:
Número:
A) DESATENÇÃO
A) DESATENÇÃO
A1. 0)Ausente 1) Presente
A2. 0)Ausente 1) Presente
A3. 0)Ausente 1) Presente
A4. 0)Ausente 1) Presente
A5. 0)Ausente 1) Presente
A6 0)Ausente 1) Presente
A7 0)Ausente 1) Presente
A8. 0)Ausente 1) Presente
A9. 0)Ausente 1) Presente
B) HIPERATIVIDADE
B1 0)Ausente 1) Presente
B2. 0)Ausente 1) Presente
B3. 0)Ausente 1) Presente
B4. 0)Ausente 1) Presente
IMPULSIVIDADE
B5. 0)Ausente 1) Presente
B6. 0)Ausente 1) Presente
B7. 0)Ausente 1) Presente
B8. 0)Ausente 1) Presente
B9 0)Ausente 1) Presente
C. CONTEXTOS
C1. 0)Ausente 1) Presente
C2. 0)Ausente 1) Presente
C3. 0)Ausente 1) Presente
CRITÉRIOS PARA O DIAGNÓSTICO
1) Seis (ou mais) dos sintomas de desatenção (A1 a A9)
0) Ausentes 1) Presentes
OU/E
2) Seis (ou mais) dos sintomas de Hiperatividade/Impulsividade
(B1 a B9).
0)Ausentes 1) Presentes
3) prejuízo em dois ou mais contextos;
0) Ausentes 1) Presentes
Diagnóstico TDAHA
0) Ausente 1) Sublimiar 2) Presente
Diagnóstico Subtipo
1) Desatento
2) Hiperativo
3) Combinado
TRANSTORNO DE DÉFICIT DE ATENÇÃO/HIPERATIVIDADE
K-SADS (DSM-IV)
PASSADO (ENTRE OS 7 E 12 ANOS)
A) DESATENÇÃO
A1. INCAPACIDADE DE PRESTAR ATENÇÃO AOS DETALHES
Você freqüentemente não conseguia prestar atenção aos detalhes?
Você freqüentemente cometia erros nas tarefas, nos temas de casa, no trabalho, durante outras atividades?
0)Ausente 1) Presente
A2. DIFICULDADES DE MANTER A ATENÇÃO
Você tinha dificuldades em manter a atenção?
Você em geral tinha problemas em fixar a atenção nos temas de casa, nas tarefas, em projetos ou em atividades recreativas?
0)Ausente 1) Presente
A3. PARECIA NÃO OUVIR
Você freqüentemente parecia não escutar o que lhe estavam dizendo?
Seus familiares, colegas e amigos freqüentemente se queixavam que você parecia não estar prestando atenção (devaneando) ou não
ouvindo o que lhe diziam?
As pessoas se queixavam que você não ouvia o que lhe diziam?
0)Ausente 1) Presente
72
A4. NÃO SEGUIA AS INSTRUÇÕES
Você freqüentemente não seguia as instruções que lhe eram dadas?
Você freqüentemente não conseguia terminar uma tarefa, os deveres de casa ou obrigações no trabalho?
0)Ausente 1) Presente
A5. DIFICULDADES DE ORGANIZAÇÃO
Você freqüentemente tinha dificuldades de se organizar nos temas, em tarefas, no trabalho ou atividades?
0)Ausente 1) Presente
A6. EVITAVA OU TINHA UM DESAGRADO PROFUNDO POR TAREFAS MENTAIS
Você tinha a tendência a evitar ou não gostar de tarefas que lhe demandavam esforço mental continuo (ex. temas, leitura, trabalhos
burocráticos, escrever, estudar)?
0)Ausente 1) Presente
A7. FREQÜENTEMENTE PERDIA OU ESTRAVIAVA COISAS
Você perdia coisas com freqüência? Especialmente aquelas que eram necessárias para realizar tarefas e atividades (ex. material escolar,
chaves, ferramentas)?
0)Ausente 1) Presente
A8. FACILMENTE DISTRAÍDO
Você se distraia facilmente por estímulos externos?
Qualquer coisa conseguia lhe tirar a atenção daquilo que estava realizando?
0)Ausente 1) Presente
A9. MUITAS VEZES ESQUECIA
Você facilmente se esquecia de coisas que tinham que ser realizadas tais como encontros, provas, entregar temas no prazo certo, pagar
contas, etc.?
0)Ausente 1) Presente
B) HIPERATIVIDADE/IMPULSIVIDADE
HIPERATIVIDADE
B1. IRREQUIETO
Você freqüentemente ficava remexendo com suas mãos ou pés?
Você freqüentemente se contorcia na sua cadeira?
0)Ausente 1) Presente
B2. DIFICULDADES EM PERMANECER SENTADO
Você tinha dificuldade de permanecer sentado por muito tempo em sua cadeira em sala de aula, no trabalho, estudando, fazendo as
refeições ou no cinema?
0)Ausente 1) Presente
B3. HIPERATIVIDADE/INQUIETAÇÃO
Você freqüentemente subia nos móveis ou corria à toa em situações inadequadas? Sentia necessidade de ficar constantemente em
movimento, ficava mexendo em coisas sem muita objetividade? Você era muito inquieto?
0)Ausente 1) Presente
B4. DIFICULDADE DE REALIZAR ATIVIDADES DE LAZER CALMAMENTE
Você tinha dificuldade de brincar calmamente?
Você tinha dificuldade em empreender atividades de lazer calmamente ou sozinho?
0)Ausente 1) Presente
73
IMPULSIVIDADE
B5. DISPARAVA RESPOSTAS
Você freqüentemente respondia antes que alguém tivesse acabado de fazer as perguntas (era afobado)?
0)Ausente 1) Presente
B6. DIFICULDADE DE ESPERAR SUA VEZ
Você tinha dificuldade de esperar em filas ou esperar a sua vez em atividades ou situações em grupo?
0)Ausente 1) Presente
B7. MUITAS VEZES “LIGADO NA TOMADA” OU AGIA COMO “SE TIVESSE UM MOTORZINHO DENTRO DE VOCÊ”
Você freqüentemente se sentia “ligado na tomada” ou como se “tivesse um motorzinho dentro de você”?
0)Ausente 1) Presente
B8. FREQÜENTEMENTE FALA DEMAIS
Você falava demais o tempo todo, mais do que as outras pessoas? Isto era um problema para você?
0)Ausente 1) Presente
B9. INTERROMPIA OU SE INTROMETIA MUITAS VEZES
Você falava ou interrompia os outros quando estes estavam falando, sem esperar que tivessem terminado? Freqüentemente?
0)Ausente 1) Presente
C. CONTEXTOS
C1. ESCOLA
Esses sintomas eram percebidos no seu local de estudo? Você tinha dificuldades no seu local de estudo?
0)Ausente 1) Presente
C2. TRABALHO
Esses sintomas eram percebidos no seu local de trabalho? Você tinha problemas no trabalho?
0)Ausente 1) Presente
C3. CASA
Esses sintomas eram percebidos em casa? Você tinha problemas em casa?
0)Ausente 1) Presente
CRITÉRIOS PARA O DIAGNÓSTICO
1) Idade de início entre os 7 anos e os 12 anos de idade;
0) Ausentes 1) Presentes
2) Seis (ou mais) dos sintomas de desatenção (A1 a A9)
0) Ausentes 1) Presentes
OU/E
3) Seis (ou mais) dos sintomas de Hiperatividade/Impulsividade (B1 a B9).
0)Ausentes 1) Presentes
4) prejuízo em dois ou mais contextos;
0) Ausentes 1) Presentes
74
Diagnóstico TDAHA
0) Ausente 1) Sublimiar 2) Presente
Diagnóstico Subtipo
1) Desatento 2) Hiperativo 3) Combinado
TRANSTORNO DE DÉFICIT DE ATENÇÃO/HIPERATIVIDADE
K-SADS – Folha de resposta - (DSM-IV)
– PASSADO -
Nome do paciente:
Número:
A) DESATENÇÃO
A1. 0)Ausente 1) Presente
A2. 0)Ausente 1) Presente
A3. 0)Ausente 1) Presente
A4. 0)Ausente 1) Presente
A5. 0)Ausente 1) Presente
A6 0)Ausente 1) Presente
A7 0)Ausente 1) Presente
A8. 0)Ausente 1) Presente
A9. 0)Ausente 1) Presente
B) HIPERATIVIDADE
B1 0)Ausente 1) Presente
B2. 0)Ausente 1) Presente
B3. 0)Ausente 1) Presente
B4. 0)Ausente 1) Presente
IMPULSIVIDADE
B5. 0)Ausente 1) Presente
B6. 0)Ausente 1) Presente
B7. 0)Ausente 1) Presente
B8. 0)Ausente 1) Presente
B9 0)Ausente 1) Presente
C. CONTEXTOS
C1. 0)Ausente 1) Presente
C2. 0)Ausente 1) Presente
C3. 0)Ausente 1) Presente
CRITÉRIOS PARA O DIAGNÓSTICO
1) Idade de início antes os 7 anos e os 12 anos de idade;
0) Ausentes 1) Presentes
2) Seis (ou mais) dos sintomas de desatenção (A1 a A9) 0)
Ausentes 1) Presentes
OU/E
3) Seis (ou mais) dos sintomas de Hiperatividade/Impulsividade
(B1 a B9).
0)Ausentes 1) Presentes
4) prejuízo em dois ou mais contextos;
0) Ausentes 1) Presentes
Diagnóstico TDAHA
0) Ausente 1) Sublimiar 2) Presente
Diagnóstico Subtipo
1) Desatento
2) Hiperativo
3) Combinado
75
ANEXO D – Termo de consentimento assinado por todos os
participantes do estudo
TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO
Informação sobre o Estudo com Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade em Adultos
(TDAHA)
Prezado(a) Senhor(a):
Somos um grupo de pesquisadores da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS) e do
Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) e pretendemos estudar a relação entre
Transtorno de Déficit
de Atenção e Hiperatividade no Adulto
(identificado com a sigla
TDAHA
) e suas características genéticas.
Este é um transtorno freqüente em adultos, acometendo cerca de 3 em cada 100 pessoas. O TDAHA tende a
prejudicar o rendimento e o progresso da pessoa em diferentes áreas da vida, como trabalho e
relacionamento social, mas raramente é visto como transtorno (em geral as pessoas acham que é falta de
força de vontade, de caráter, etc.). É um problema que com freqüência também se associa a outros, como
uso de drogas e álcool ou alterações cíclicas de humor (altos e baixos, também descritos como Transtorno
Bipolar de Humor). Existe uma impressão de que o tipo de maior complicação, que é o com Hiperatividade,
tenha bases genéticas diferentes daquele que tem somente Desatenção.
As pessoas selecionadas para o estudo serão submetidas a uma avaliação psiquiátrica que será
mantida sob sigilo absoluto. Se houver um diagnóstico psiquiátrico (Síndrome Psiquiátrica) esse será
comunicado ao paciente. Esforços serão feitos no sentido de orientá-lo e encaminhá-lo para o tratamento
adequado, dentro dos recursos do HCPA e da comunidade. O aconselhamanento genético, quando
necessário, será oferecido pela equipe sob supervisão do geneticista membro da Equipe Professor Dr. Claiton
Henrique Dotto Bau.
Caso o paciente preencha os critérios para o diagnóstico de TDAHA, será coletada 1 (uma) amostra
de 10 mililitros (ml) de sangue no Laboratório do HCPA. Esta amostra será utilizada para a separação do
material genético nela contido na forma de Ácido Desoxirribonuclêico, conhecido como DNA, ou ADN. A partir
deste material extraído, serão estudadas mutações que fazem que seu portador possua um funcionamento
mental alterado. O material coletado será guardado no Laboratório de Biologia Molecular do Professor Claiton
Bau, no Campus do Vale da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, de uma forma especial sem
descrição de nome, e com um número de código com chave de conhecimento exclusivo dos pesquisadores,
para estudos posteriores de associação de outros genes como subtipos especiais desta doença. Quaisquer
novos estudos serão submetidos previamente à aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa.
Em caso de qualquer dúvida, os pacientes são orientados a entrar em contato com o pesquisador
Responsável, Dr. Paulo S. Belmonte de Abreu (fones 3316-8413 e 9191-1644) ou os executores deste
trabalho, Dr. Eugênio Horacio Grevet (fone 3333-3734) e Dr. Carlos Alberto Iglesias Salgado (fone 3330-
7818). Uma Cópia do Consentimento Informado ficará com o paciente.
Porto Alegre, ____ de __________de 200__.
Eu, _______________________________________________________ recebi as orientações
necessárias para entender o presente estudo, assim como li a Informação do mesmo.
_____________________________ ______________________________ _________________________
Paciente Responsável Pesquisador
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