( PDF ) Estudo da influência da cafeína sobre o efeito antidepressivo da privação de sono em pacientes deprimidos

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL

FACULDADE DE MEDICINA

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MÉDICAS:

PSIQUIATRIA – DISSERTAÇÃO DE MESTRADO

ESTUDO DA INFLUÊNCIA DA CAFEÍNA SOBRE O EFEITO

ANTIDEPRESSIVO DA PRIVAÇÃO DE SONO EM PACIENTES DEPRIMIDOS.

ALEXANDRE WILLI SCHWARTZHAUPT

Porto Alegre, 2008

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL

FACULDADE DE MEDICINA

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MÉDICAS:

PSIQUIATRIA – DISSERTAÇÃO DE MESTRADO

ESTUDO DA INFLUÊNCIA DA CAFEÍNA SOBRE O EFEITO

ANTIDEPRESSIVO DA PRIVAÇÃO DE SONO EM PACIENTES DEPRIMIDOS.

Dissertação apresentada ao

Programa de Pós-Graduação em

Ciências Médicas:

Psiquiatria da Universidade

Federal do Rio Grande do Sul

como requisito parcial

para obtenção do título de

Mestre em Psiquiatria.

ALEXANDRE WILLI SCHWARTZHAUPT

Orientador: Dr. e Prof. Marcelo Pio de Almeida Fleck

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AGRADECIMENTOS

A Deus Todo Poderoso pela força e apoio constantes nesta jornada.

Aos meus pais pelo incentivo, amor e carinho que me dão de coração não só nesta

jornada, bem como ao longo de toda minha formação da vida.

Ao meu Orientador Marcelo Pio de Almeida Fleck pela paciência, perseverança,

integridade e lealdade nesta jornada e pelas palavras e gestos fundamentais que

reforçaram a seguir lutando a concluir esta Dissertação de Mestrado. Também deixo

aqui o meu eterno agradecimento pelos cinco anos desde o R3 como aluno seguindo

como auxiliar voluntário no “front” nas 2°f à tarde na discussão prática dos casos do

ambulatório do PROTHUM com os R2s e R3, experiência em aprendizado diagnóstico-

terapêutico de uma grandiosidade imensurável.

Aos colegas Alice Schuh, Ellen, Leonardo, Marcos Caldieri no auxílio na coleta de

dados.

Ao HCPA por me permitir utilizar a sala de recreação do 4°Norte da Psiquiatria, local

da coleta dos dados, onde os pacientes passavam conosco as noites de privação de sono.

À Vânia pelo excelente apoio, interesse e trabalho na área de Bioestatística desta

Dissertação de Mestrado.

SUMÁRIO

Lista de abreviaturas 6

Resumo 9

Summary 11

1. Apresentação 13

2. Revisão da Literatura 15

2.1. Introdução: Transtorno depressivo maior na atualidade, sua repercussão na

população e os tratamentos usuais da pratica clínica 15

2.2. Tratamentos Alternativos para o Transtorno Depressivo Maior (TDM) 21

2.3. Privação do Sono (PdS) 33

2.3.1. Privação de Sono em indivíduos normais 43

2.3.2. PdS como tratamento isolado ou coadjuvante em pacientes com

TDM 46

2.3.3. Privação de Sono em pacientes com síndromes ansiosas ou transtornos de

ansiedade (TA) 53

2.4. Uso de cafeína em voluntários sadios 55

2.5. Uso da cafeína em pacientes com TDM 60

2.6. Uso da cafeína na Ansiedade e no Transtorno do Pânico (TP) 61

2.7. Hipótese Adenosinérgica e Neurobiologia dos Transtornos de Humor 62

3. Objetivos 67

4. Hipóteses 68

5. Considerações Éticas 68

6.1. Artigo (versão em Português) 69

6.2 Article (version in English) 89

7. Discussão Geral 108

8. Conclusões 114

9. Referências Bibliográficas 115

10. Anexo A – TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO AO PACIENTES

E SEUS FAMILIARES 135

10. Anexo B – Visual Analogic Scale (Escala de Humor de Lader) 138

10. Anexo C – HAM-D 6 itens 139

10. Anexo D - CGI 140

LISTA DE ABREVIATURAS

AD – Anxiety Disorders;

ADs – Antidepressivos;

ADTs – Antidepressivos Tricíclicos;

AG - Transtorno de Ansiedade Generalizada;

BAD – Bipolar Affective Disorder;

BDI – Beck Depressive Inventory;

BDNF -Brain-derived-neurotrophic factor;

BDZ – Benzodiazepines;

BHE - Barreira Hemato-Encefálica;

CGI – Clinical Global Impression;

CID-10 – Código Internacional das Doenças 10° edição;

Cross-over – cruzado;

DM II - Diabete Mellitus tipo II;

DSM-IV-TR – Manual Diagnóstico e Estatístico de transtornos mentais 4°ed. Revisada.

EA – Estudo Aberto;

Ea – Echium Amoenum;

ECR – Ensaio Clínico Randomizado;

ECT – Eletroconvulsoterapia;

EDM – Episódio Depressivo Maior;

EEG – Eletroencefalograma;

EHHT - Eixo Hipotálamo Hipófise Tireóide;

EMT – Estimulação Magnética Transcraniana;

ENV – Estimulação do Nervo Vago;

FDA – Food and Drug Admnistration;

FS - Fobia Social;

GDNF -Glial-derived-neurotrophic factor;

HAM-D – Hamilton depressão;

HAM-D 6 ítens – Hamilton depressão 6 ítens;

HAS - Hipertensão Arterial Sistêmica;

HDRS – Hamilton Depressive Ratio Scale;

IL-6 – Interleucina 6;

IMAO-A e B – Inibidores da Monoaminoxidase tipo A e tipo B;

IRSS – Inibidores da Recaptação Seletivos da Serotonina;

MADRS – Montgomery Asberg Depressive Rating Scale;

MDD - Major Depressive Disorder;

MDE - Major Depressive Episode;

MTHF – Metiltetrahidrofolato;

NIMH - National Institute of Mental Health;

NGF - Nerve Growth Factor;

NNT – Número Necessário para Tratar;

NREM – No Rapid Eye Moviment;

OMS – Organização Mundial de Saúde;

PA – Panic Attacks;

Pcc - Performance cognitiva psicomotora

PD – Panic Disorder;

PdS – Privação de Sono;

POMS - Profile of Mood States;

PSQI - Pittsburgh Sleep Quality Index;

PVT - Psychomotor Vigilance Task;

RCT - Randomized Clinical Trials;

REM – Rapid eye moviment;

RS – Risco de Suicídio;

SEES - Subjective Exercise Experiences Scales;

SD - Sleep deprivation;

SNC – Sistema Nervoso Central;

SNP – “nucleotídeos únicos de polimorfismos”;

SR – Acute Suicidal Risk;

S100B – proteínas protetoras do SNC;

TA – Transtornos de Ansiedade;

TAB – Transtorno Afetivo Bipolar;

TAD – Tricyclic Antidepressants;

TCC – Terapia Cognitivo-Comportamental;

TDCRP - Treatment of Depression Collaborative Research Program;

TDM – Transtorno Depressivo Maior;

TIP – Terapia Interpessoal;

TOC – Transtorno Obsessivo Compulsivo;

TP - Transtorno de Pânico;

T3 – L-Triiodotironina;

T4 – Tiroxina;

VAMS – Visual Analogic Scale;

VEGF – Vascular endothelial growth factor;

Wash-out – ausência de uso de medicação;

WHOQOL-100 – Instrumento de Qualidade de Vida desenvolvido pela OMS/Brasil;

5 –HT – Serotonina;

RESUMO

Introdução: A privação de sono (PdS) tem sido utilizada como um estratégia alternativa

para o tratamento do Transtorno Depressivo Maior (TDM), contudo sua eficácia e

efetividade carecem de estudos homogêneos e de bom delinemento para dar um grau de

evidência científica para seu uso na prática diária. Assim sendo, desde a primeira

publicação, em 1971, num relato de caso de um paciente com TDM grave tipo

melancólico, por Plug e Tölle, o mesmo estava assintomático no dia seguinte à privação

total de sono. Contudo, na noite seguinte de sono seus sintomas depressivos retornaram.

Nestes quase 40 anos desde esta publicação houve dezenas de estudos em sua maioria

relatos de caso, série de casos ou até estudos abertos só que misturando pacientes com

TDM com Depressão Bipolar sem mesmo distinguir se tipo I ou II.

A cafeína com seu efeito estimulador poderia ser uma alternativa para facilitar

a privação de sono. No entanto, não há dados sobre o sua potencial influência no efeito

antidepressivo da PdS. O objetivo deste estudo é avaliar o efeito da cafeína na PdS em

pacientes deprimidos unipolares moderados a graves não psicóticos.

Métodos: Ensaio Clínico randomizado, duplo cego, cruzado, comparando cafeína contra

placebo em pacientes deprimidos moderados a graves submetidos à privação total de

sono (PdS). Os pacientes foram avaliados por itens da escala de Lader, HAMD- 6 itens,

CGI Severidade e Melhora Global. Resultados: Foram avaliados 20 pacientes. Os

pacientes que usaram cafeína mantiveram o mesmo escore de energia pré e pós-privação

de sono (item energético-letárgico da escala de Lader) enquanto os do grupo placebo

diminuíram o escore de energia pós-privação de sono. (p = 0,0045). Não houve

diferença entre o grupo cafeína e placebo nos demais itens da escala de Lader.

Conclusão: O uso combinado de cafeína e PdS pode ser uma estratégia útil para manter

os pacientes mais acordados sem o prejuízo do cansaço da PdS em pacientes

ambulatoriais deprimidos. Contudo, mais estudos envolvendo pacientes que tenham

respondido à PdS são necessários para verificar se a cafeína também não interfere nos

resultados deste grupo.

Palavras Chaves: Transtorno Depressivo Maior, Transtornos de Humor, Alterações do

Ciclo Sono Vigília, Privação de Sono, Adenosina, Cafeína, Transtornos de Ansiedade,

Transtorno do Pânico, Tratamentos Alternativos, Neurobiologia e Neurociência.

SUMMARY

Introduction: Sleep deprivation (SD) has been used as an alternative approach to treat

major depressive disorder (MDD), however the efficacy and the effectiveness needs

studies with homogeneity and better delineament to strengthen the evidence based

medicine to the use in the practical daily use. Besides, since the 1° puplication in 1971

of a case report, by Plug and Tölle, in that one patient with severe melancholic

depressive disorder achieved remission in the next day after a total sleep deprivation.

However his depressive sintomtology was back after the next night of sleep. Since this

almost 40 years, a lot of papers were puplished, and the majority where case report, case

reports and open trials with patients with MDD, bipolar depression without make

difference between tipe I or II.

Caffeine, due to its stimulating effect, could be an alternative to promote sleep

deprivation. However, there are no data about its potential influence on the

antidepressive effect of SD. The objective of this study is to assess the effect of caffeine

on SD in non-psychotic patients with moderate to severe unipolar depression.

Methods: Randomized, double-blind, crossover clinical trial comparing caffeine and

placebo in moderate to severe depressed patients who underwent total sleep deprivation

(SD). The patients were assessed with items of the Bond-Lader Scale, the 6-item

Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-6), and the Clinical Global Impression

(CGI)-Severity/Improvement.

Results: Twenty patients participated in this study. The patients who consumed caffeine

presented the same score of energy before and after sleep deprivation (lethargic-

energetic item of the Bond-Lader scale), while the patients in the placebo group had a

reduced score of energy after sleep deprivation (p = 0.0045). There was no difference

between the caffeine and placebo groups in the other items of the Bond-Lader scale.

Conclusion: The combined use of caffeine and SD can be a useful strategy to keep the

patient awake without impairing the effect of SD on depressed outpatients. However,

further studies involving patients who have responded to SD are needed in order to

verify if caffeine also does not interfere with the results in this group.

Keywords: Major Depressive Disorder, Affective Disorders, Cicardian Cicle

Alterations, Sleep Deprivation, Adenosine, Caffeine, Anxiety Disorders, Panic

Disorder, Alternative Treatments, Neurobiology and Neuroscience.

1. APRESENTAÇÃO

O Transtorno Depressivo Maior (TDM) é atualmente a 4ª causa de incapacitação

funcional, com previsão, segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), a ser a

primeira causa em países em desenvolvimento e segunda em países desenvolvidos em

2020, (Fleck, 2006). É a 1ª causa de suicídio (Caliyurt e Guducu (a), 2005; OMS Saúde

Mental).

Além de sua gravidade, O TDM apresenta uma prevalência alta. A prevalência

anual em nosso meio é de 10% ao ano (Almeida-Filho et al, 1997) e de 17% na vida de

um indivíduo. Em geral, com os tratamentos antidepressivos atualmente empregados as

taxas de remissão obtidas variam de 30-40% com uso de 1 antidepressivo. Observa-se

também que 30 a 40% dos pacientes são resistentes a uma seqüência de estratégias

antidepressivas, vindo a necessitar estratégias mais complexas de polifarmacoterapia

com índices progressivamente menores de sucesso. Com isto, pelo menos 12% até 20 %

mantêm-se cronicamente sintomáticos (Fleck, 2006).

Assim sendo, a busca por tratamentos mais eficazes e eficientes aumenta cada

vez mais, tanto para novos medicamentos e psicoterapias como para tratamentos

alternativos.

A Privação do Sono (PdS) é um dos tratamentos alternativos possíveis. Possui

seus primeiros estudos publicados há aproximadamente 30 anos, mas só nos últimos

anos vem melhorando sua metodologia para avaliação quanto à sua aplicabilidade

clínica.

A presente dissertação consta de duas partes. A primeira é uma revisão

sistemática da literatura em relação ao uso da privação de sono no transtorno depressivo

maior unipolar. Na segunda parte é apresentado um ensaio clínico randomizado duplo

cego, cruzado, cafeína contra placebo em pacientes submetidos à restrição de sono

completa em pacientes deprimidos moderados a graves.

Esperamos poder ter algumas respostas sobre a restrição de sono em nosso meio

e sobre a interferência da cafeína sobre a restrição do sono em pacientes deprimidos

moderados a graves.

2. REVISÃO DA LITERATURA

Revisamos via PubMed, Bireme, PsychoINFO e Lylacs utilizando as seguintes

palavras chaves: Major depressive disorder AND sleep deprivation AND not bipolar,

Major depressive disorder AND adenosine, Major depressive disorder AND caffeine e

Major depressive disorder AND caffeine AND sleep deprivation, sem data de início até

23/09/2007, retringindo-se a seres humanos. Não conseguimos nenhum ensaio clínico

randomizado (ECR), estudo aberto (EA) ou série de casos com a tríade Major

depressive disorder AND caffeine AND sleep deprivation. Também o mesmo ocorreu

no cruzamento entre Major depressive disorder AND caffeine de onde obtivemos

apenas uma revisão (Broderick e Benjamin, 2004). Foram selecionados ensaios clínicos

randomizados (ECR), estudos abertos (EA) e na ausência de ambos série de casos de

pacientes com o cruzamento de Major depressive disorder AND sleep deprivation AND

not bipolar Também foram avaliados as principais revisões existentes. Foram excluídos

estudos que contenham na amostra pacientes bipolares pois estes parecem ter uma

resposta à PdS e evolução distinta do TDM. Também foram revisados os efeitos de sono

em pessoas saudáveis e indivíduos com ansiedade ou transtornos de ansiedade.

Finalmente revisou-se o papel da cafeína em indivíduos normais, em pacientes

deprimidos e pacientes ansiosos.

2.1. Introdução: Transtorno depressivo maior na atualidade, sua repercussão na

população e os tratamentos usuais da prática clínica.

O diagnóstico de TDM e seu equivalente “Episódio depressivo” consta nas duas

principais classificações internacionais: CID 10 e DSM IV – TR.

O TDM atualmente é entendido de forma dimensional desde a depressão

“normal”, ou seja, conjunto de sintomas com prejuízo funcional significativo que não

seja secundário a outros fatores (ex: 1° episódio depressivo leve a moderado) a

depressões graves psicóticas. Este espectro leva em conta à intensidade, a duração, a

persistência e a interferência no funcionamento diário fisiológico e psicológico do

paciente e a desproporção da sintomatologia em relação ao fator desencadeante quando

este existente.

Os psicofármacos são a primeira escolha do tratamento do TDM tanto por sua

eficácia quanto pela sua universalidade de uso, apresentando nível de evidência I para

tratamento agudo da depressão moderada a grave. Abaixo seguem as categorias dos

mesmos com diferentes mecanismos de ação e seus respectivos medicamentos genéricos

associados para o tratamento do TDM (Medcenter, 2006):

1) Inibidores da Monoaminoxidase (I-MAO):

1A) I-MAO A: Tranilcipromina e Fenelzina (esta não comercializada no Brasil);

1B) I-MAO B: Moclobemida;

2) Antidepressivos Tricíclicos (ADT):

Amitriptilina, Clomipramina, Imipramina, Nortriptilina.

3) Inibidores Seletivos da Recaptação da Serotonina (ISRS):

Fluoxetina, Paroxetina, Sertralina, Fluvoxamina, Citalopram, Escitalopram.

4) Inibidor Seletivo da Recaptação de Noradrenalina (ISRN):

Reboxetina, Maprotilina (tetracíclico)

5) Inibidores da Recaptação da Serotonina e Noradrenalina (IRSN):

Venlafaxina, Milnaciprano (recentemente retirado do mercado brasileiro), Duloxetina.

6) Antagonistas Serotoninérgicos e Inibidores de Recaptação:

Trazodona e Nefazodona (antigo Serzone – fora do mercado brasileiro).

7) Inibidores da Recaptação de Dopamina e Noradrenalina:

Bupropiona

8) Ação Noradrenérgica e Serotoninérgica Específicas:

Mirtazapina e Mianserina.

9) Otimizador da Velocidade de Recaptação de Serotonina:

Tianeptina.

10) Inibidor Seletivo da Recaptação Pré-Sináptica de Dopamina:

Amineptina.

11) Agonista Melatoninérgico (MT1 e 2) e antagonista do receptor

serotoninérgico 5HT2c:

Agomelatina (a ser lançado no Brasil em 2008).

Além dos antidepressivos, outras formas de tratamento do episódio depressivo

maior (EDM) são bastante utilizadas e com eficácia reconhecida entre elas a

psicoeducação, psicoterapia e eletroconvulsoterapia.

A psicoeducação do paciente e sua família pelo médico ou profissional de saúde

demonstra resultados importantes na adesão ao tratamento (Fleck, 2006).

Existem diversos modelos de psicoterapia utilizados na depressão embora a

Terapia Interpessoal (TIP) e Terapia Cognitvo Comportamental (TCC) são as que

apresentam resultados mais bem documentados nestes últimos 30 anos (Weissman,

2007).

Já a Terapia Cognitiva Comportamental (TCC) é a forma de psicoterapia mais

estudada e também comprovadamente eficaz para o tratamento agudo do TDM

(Depression Guideline Panel, 1993; Friedman et al, 2006, Thase et al, 2007). A TCC

tem sido considerada uma alternativa para pacientes que não respondem à medicação

(Thase et al, 2007) de forma isolada ou em associação com medicação, especialmente

em pacientes com TDM leve a moderado. Seus resultados não diferem da mesma

estratégia de quem não respondeu à primeira tentativa de uso de AD quer trocando-o

por um outro quer potencializando-o com mais uma medicação no tratamento agudo

(Thase et al, 2007).

Uma revisão de 34 trabalhos demonstrou que a TCC em grupoterapia é superior

à ausência de tratamento, não confirmando superioridade à TIP ou psicofarmacoterapia.

Os autores colocam como próximo objetivo a criação de uma teoria prática para a

grupoterapia em TCC para o TDM (Oei e Dingle, 2007).

Existem vários estudos de eficácia da TIP na fase aguda da depressão quer

isolada quer com medicação. No primeiro estudo de DiMascio et al, 1979, a associação

de psicoterapia com imipramina se mostrou mais eficaz do que as monoterapias. Neste

estudo, a medicação agiu mais rapidamente nos sintomas neurovegetativos enquanto a

psicoterapia agiu no humor, apatia, ideação suicida, trabalho e interesse. Ao final, o

grupo com psicoterapia apresentou melhora funcional na área social. Após as 16

semanas de tratamento os pacientes entravam em wash-out e eram reavaliados em 1 ano

e se observava que não mantinham os índices de remissão e melhora do final das 16

semanas de tratamento.

O projeto mais importante que avaliou os resultados de psicoterapia nas

depressões foi desenvolvido pelo National Institute of Mental Health (NIMH) e é

conhecido como o Treatment of Depression Collaborative Research Program

(TDCRP). (Elkin et al, 1989; Fawcett et al, 1987; Hill et al, 1992). Resultados deste

projeto mostraram que, em pacientes com depressão leve a moderada, não houve

diferença entre os grupos imipramina isolada, imipramina em combinações com TIP ou

TCC, ou ainda TIP ou TCC isoladas. Já em pacientes mais severos a imipramina +

manejo clínico foi a estraégia com melhor desempenho sendo que a TIP foi superior ao

placebo, enquanto a TCC não foi superior ao placebo (Klein et al, 1993).

Shea et al, 1992, realizam um estudo agudo similar aos outros acima e seguiu a

coorte por 18 meses dos pacientes que tinham obtido remissão e encontrou taxas de

recaída de 36% para TCC, 33% para TIP; 50% para imipramina e 33% para o placebo.

Já Sotsky et al, 1991, acharam fatores de bom prognóstico de resposta à TIP

como uma baixa disfunção social no início do tratamento, bem como maior severidade

do TDM, maior prejuízo funcional e dificuldade no trabalho sendo estes últimos 3 na

associação da TIP mais imipramina. Os fatores de mau prognóstico são déficits sociais

severos no início do tratamento e pacientes graves com dificuldade de concentração.

Finalmente, Frank, 1991, observou que os terapeutas que mais se mantivessem no foco

da TIP apresentaram melhores resultados na fase aguda quanto na fase de manutenção

de 1 vez ao mês. Sotsky, 1997, mostrou o poder da aliança terapêutica para os

tratamentos (Weissman et al, 2000).

Um estudo foi realizado para avaliação do efeito agudo e principalmente do

efeito do tratamento de manutenção numa amostra de mulheres. Neste estudo 39% da

amostra preferiu realizar TIP semanal + IRSS e as demais somente TIP semanal. Na

fase aguda a TIP isolada teve uma taxa de remissão de 66%. Na fase de manutenção,

por 2 anos, as que remitiram foram randomizadas para TIP semanal, quinzenal ou

mensal até recaírem ou completarem os 2 anos. Das pacientes que fizeram TIP isolada

na fase aguda 26% tiveram recaída e das que usaram TIP + IRSS e seguiram

randomizadas só com TIP 50% tiveram recaída. Contudo não houve diferença

estatística entre as diferentes dosagens de sessões entre os grupos na fase de

manutenção. Os autores concluem que quem realizou com sucesso o tratamento na faze

aguda só com TIP parece razoável mantê-lo mensalmente na fase de manutenção,

contudo quem fez o tratamento com TIP + IRSS na fase aguda deve manter o AD + a

TIP mensal para tentar prevenir as taxas mais altas de recaída (Weissman et al, 2007).

Já a Eletroconvulsoterapia (ECT) está indicada para EDM graves e/ou

psicóticos, pacientes que também apresentem risco de suicídio (RS) grave, depressões

resistentes, refratárias ou pacientes com EDM que não toleram as medicações (Fleck,

2006). Meta-análises recentes tem mostrado que a ECT é a forma mais eficaz de

tratamento antidepressivo sendo superior a medicação (Geddes et al, 2003; Pagnin et al,

2004; Kho et al, 2003).

Como nenhum dos tratamentos classicamente utilizados tem índices de resposta

e remissão plenamente satisfatórios, a busca por tratamentos alternativos e seus

preditores de resposta permanecem justificada na literatura.

2.2. Tratamentos Alternativos para o TDM

Tratamentos alternativos recebem esta definição por serem tratamentos não

completamente consagrados, necessitando ainda estudos que permitam uma maior

confirmação quanto à sua eficácia, segurança e/ou efetividade para a prática diária.

Descreveremos a seguir brevemente os tratamentos alternativos para depressão.

2.2.1 – Estimulação Magnética Transcraniana (EMT):

A EMT é um método não-invasivo e indolor que consiste no uso de ondas

eletromagnéticas com o objetivo de estimular o córtex cerebral (quando utilizado em

alta freqüência) ou inibi-lo (quando utilizado em baixa freqüência) (Klein et al, 1999).

Não produz convulsões e tem tido melhores resultados quando direcionado a áreas

potencialmente disfuncionais como o giro do cíngulo no TDM tipo Melancólico. Tem

ainda resultados controversos conforme revisão sistemática da literatura (Martin et al,

2002), sendo ainda indicada para casos leves a moderados ou como terapia coadjuvante

(Sadock e Sadock, 2007).

Em 2005 Couturier em sua meta-análise novamente mostrou nos principais

estudos de ECRs não haver diferença estatisticamente significativa em relação aos

grupos “controles”.

2.2.2 – Fototerapia:

A fototerapia foi introduzida em 1984 e mostrou-se mais eficaz em pacientes

com TDM do tipo sazonal. Este tipo é mais comum em áreas que ficam por boa parte do

ano com períodos curtos de sol, como, por exemplo, latitudes acima do paralelo 50 do

hemisfério norte e sul. Em 75% dos casos são mulheres dos 40-55anos e a taxa de

melhora com fototerapia varia de aproximadamente 33% em unipolares a 90% em TAB

tipo II, com média de 60-80%. Há descrições na literatura de que esta forma de terapia

pode causar virada maníaca ou hipomaníaca. A amplitude em geral vai de 1500 a 10000

lux por sessão sendo que cada vez mais têm se utilizado faixas em torno de 2500 lux. O

paciente fica exposto por 1-2h de luz artificial antes do amanhecer, sendo orientado a

não olhar diretamente para a luz (Sartori e Poirrier, 1996). O tratamento por 2 semanas

aparentemente tem melhores resultados do que o de 1 semana. A fototerapia também

tem outras utilidades principalmente em problemas de sono em idosos e como

coadjuvante em tratamentos para TDM (Gross e Gysin; 1996; Sadock e Sadock, 2007).

Loving et al, 2005, publicaram um ECR de fototerapia contra placebo em 81

idosos e em diferentes escalas de depressão e não acharam diferença estatística entre os

grupos com taxa de melhora de 16%.

2.2.3. Estimulação do Nervo Vago (ENV):

Nos estudos em pacientes epilépticos a ENV passou a demonstrar efeito positivo

sobre o humor. Desde então, passou-se a utilizar desta intervenção mediante um

dispositivo eletrônico implantado na pele semelhante a um marcapasso. Estudos

preliminares têm demonstrado que um número significativo de pacientes com TDM

crônico recorrente obteve remissão com ENV. Alguns estudos mostram que o aumento

do tônus vagal, quer por efeito anticolinérgico dos ADTs quer em indivíduos que já

apresentem na fase basal um tônus basal aumentado, melhoram a resposta

antidepressiva significativamente. (Chambers e Allen, 2002).

Nemeroff, 2006, em sua ampla revisão, destaca o crescente aumento de estudos

da ENV para pacientes com TDM resistente aprovada pelo FDA em julho de 2005.

Comenta a dificuldade da metodologia quanto a não poder realizar estudos duplos cegos

e que na maioria dos estudos a taxa de remissão em 10 a 12 semanas de aplicação foi de

aproximadamente 15% em pacientes com TDM resistente severos. E a taxa de resposta

em torno de 30%, levando em média 48 dias para obter estes resultados. A maioria dos

pacientes que responderam e seguiram com o tratamento de manutenção mantinha-se

estável ao final de 2 anos.

Não se sabe por qual mecanismo a ENV exerce seu papel antidepressivo apenas

que o nervo vago se conecta com o sistema nervoso entérico e quando estimulado pode

causar a liberação de peptídeos que atuam como neurotransmissores (Sadock e Sadock,

2007).

2.2.4. Acupuntura:

Até o dado momento, as evidências mais fortes do efeito da acupuntura são

sobre sua eficácia analgésica (Sadock e Sadock, 2007). No entanto, alguns estudos

(Sadock e Sadock, 2007) têm demonstrado eficácia em auxiliar os pacientes

dependentes de drogas (álcool, cocaína e opióides – Stefani e Rinaldi, 1982; Lu et al,

2004) a aumentarem suas chances de conclusão das desintoxicações (Lu et al, 2004).

Além disso, a acupuntura parecere diminuir a fissura pelo álcool. (Trümpler et al, 2003;

Kunz et al, 2007).

Manber et al, 2004, realizou um ECR duplo-cego piloto em gestantes

depressivas (HAM-D 17 ≥ 14) durante 8 semanas (fase aguda) dividindo as 61 gestantes

em 3 grupos: A - Acupuntura especificada para depressão; B – Acupuntura não

especificada para depressão e C – Massagem. As pacientes eram consideradas

respondedoras se tivessem HAM-D < 14 ou uma redução ≥ 50% na HAM-D em relação

ao seu basal. Seus resultados foram promissores já que o grupo A teve taxa de resposta

de 69%, o grupo B teve 47% de resposta e o grupo C teve 32% de resposta na fase

aguda, com NNT de 2,7. Nas pacientes que quiseram seguir por mais 10 semanas pós-

parto, o Grupo A foi estatisticamente superior ao grupo B com NNT de 2,8. Finalmente

estes dados preliminares indicam que a acupuntura pode vir a ser um método

antidepressivo durante a gestação e preventivo no puerpério. Replicações de estudos de

maior “n” e multicêntricos são necessários para confirmar estes resultados,

especialmente pois, neste estudo foi considerado taxa de resposta na HAM-D <14 e não

< que 8.

2.2.5. Vitaminas:

A deficiência de vitaminas (exs: folato, B12, B1) podem estar associado a um

episódio depressivo. As pessoas de maior risco são as que se submetem a cirurgias

gastrointestinais, as dependentes de álcool, os idosos sem suporte e as pessoas

cronicamente doentes.

A deficiência de niacina foi muito comum durante as expedições de

descobrimentos dos continentes e levava ao quadro clínico de pelagra com a tríade

característica de lesões cutâneas, distúrbios gastrointestinais e sintomatologia

psiquiátrica como irritabilidade, instabilidade emocional, progredindo para depressão

grave e desorientação, perturbações da memória, alucinações e paranóia.

A depleção fulminante de B12 pode levar a síndrome de Wernicke-Korsakoff.

Na síndrome de Wernicke temos a tríade ataxia, oftalmoplegia e em casos mais graves

confusão mental. Já a síndrome de Korsakoff pode levar a uma encefalopatia

permanente com amnésia retrógrada e anterógrada além de possíveis sintomas

psicóticos (Sadock e Sadock, 2007).

Em cirurgias gástricas pode se desenvolver a anemia perniciosa com sintomas de

apatia, mal-estar, humor deprimido, confusão e déficit de memória. A reposição de B12

de forma adequada tende a reverter o quadro.

A deficiência de folato apresenta como sintomas mais comuns à depressão e

demência. No decorrer destes pode acrecentar-se paranóia, psicose, agitação e confusão.

Anticonvulsivantes como fenitoína, primidona e fenobarbital podem contribuir na

depleção de folato. Além deles os anticoncepcionais orais e a reposição de estrógenos

também podem contribuir. A reposição adequada de folato tende a restaurar a saúde do

paciente (Sadock e Sadock, 2007).

Dados recentes confirmam a indicação do uso diário de folato (5mg/dia VO de

ácido fólico) em mulheres que planejam ter um filho podendo diminuir a chance de uma

mau formação fetal (Neuhouser e Beresford, 2001). Por outro lado, o uso de folato tem

sido contra-indicado em pacientes com câncer (Kim, 2006 e 2007).

Em pacientes deprimidos tem se encontrado um índice aumentado do

polimorfismo MTHFR C677T (Kelly et al, 2004), implicado na rota do metabolismo do

metiltetrahidrofolato (MTHF) a forma mais comum de atravessar a Barreira Hemato-

Encefálica (BHE). Mesmo as vezes com níveis séricos adequados os polimorfismos

impedem a equivalência com os níveis cerebrais (Mischoulon e Raab, 2007). Um ECR

duplo-cego fluoxetina 20mg/dia potencializado por acido fólico versus placebo em

pacientes com níveis basais de folato normais demonstrou que a associação ativa

reduziu os sintomas depressivos e os efeitos colaterais quando comparado à associação

placebo + fluoxetina de forma significativa em mulheres (Coppen e Bailey, 2000).

Semelhantemente, Alpert et al, 2002, tambêm potencializando pacientes que

responderam parcialmente ou não responderam a 4 semanas de fluoxetina utilizando

uma forma de acido fólico que se converte em MTHF e nesta amostra houve uma

importante redução dos sintomas e 19% tiveram remissão dos sintomas. Finalmente, a

potencialização dos AD com MTHF podem ajudar a melhorar os quadros depressivos e

reduzir seus efeitos colaterais, contudo mais estudos são necessários, incluindo outros

AD para confirmação destes resultados (Fava, 2007).

A descrição dos quadros também citados acima tem importância a seguirmos

alertas na investigação e tratamento em quadros depressivos com sintomatologia atípica

e especialmente à crescente realização de cirurgias bariátricas.

2.2.6. Aminoácidos:

O L-triptofano usado individualmente não mostrou resultados importantes e

satisfatórios no tratamento do TDM (Sadock e Sadock, 2007). No final de 1989 foi

descoberta sua relação com a síndrome de eosinofilia-mialgia devido às suas impurezas.

A mesma se apresenta por dores musculares intensas nas extremidades associado a

processos inflamatórios atingindo a pele (Kaufman et al, 1990), vasos (Smith et al,

1990), pulmões (Strumpf et al, 1991; Campagna et al, 1992), polineuropatias (Seidman

et al, 1991), músculos estriados (Seidman et al, 1991), músculos cardíaco (provocando

um caso de cardiomiopatia restritiva relatado por Berger et al, 1994, evoluindo para

insuficiência cardíaca congestiva grau III), através de esclerose e fasceíte destas áreas

afetadas, tendo um relato de caso de morte por insuficiência respiratória (Campagna et

al, 1992). A síndrome eosinofilia-mialgia causada pelo L-Triptofano e suas impurezas e

as graves conseqüências acima relatas fizeram o governo americano retirar o produto do

mercado (Sadock e Sadock, 2007).

Já a fenilalanina que se converte em tirosina tem sido utilizada com selegilina e

vem mostrando êxito em pacientes com TDM refratário (Sadock e Sadock, 2007).

Amsterdam tem realizado vários trabalhos com a IMAO-A, selegilina, e em parceria

com Bodkin e Amsterdam, 2002, realizou um estudo duplo cego selegilina 20mg/dia

transdérmica via adesiva versus placebo em pacientes com TDM em restrição de

tiramina e mostrou pela escala de HAM-D e MADRS a superioridade da droga de

forma estatisticamente significativa. O único efeito colateral foi do adesivo, não tendo

diferenças de hiper ou hipotensão entre os grupos.

2.2.7. Ervas:

O Hipericum perfuratum (erva de São-João) vem sendo testada sistematicamente

no uso em pacientes com TDM. Seus maiores problemas são a metodologia dos seus

estudos bem como a pureza do seu extrato. Até o momento, ela vem sendo considerada

como uma opção para pacientes com TDM leves/ leves - moderados (Linde et al, 1996)

como veremos a seguir:

Fava et al, 2005 realizaram um ECR duplo-cego de Hipericum perfuratum

300mg 3x/dia contra placebo e fluoxetina 20mg/dia. O objetivo principal era a melhora

na HAM-D 17ítens. O Hipericum perfuratum teve taxas superiores de melhora

estatisticamente significativas em relação à fluoxetina; contudo, não apresentou

diferença em relação ao placebo. Também houve uma tendência de maior remissão no

grupo do Hipericum perfuratum (38%) quando comparado à fluoxetina (30%) e placebo

(21%). Pontos interessantes deste estudo é que o efeito colateral mais comum do

Hipericum perfuratum foi a cefaléia ao invés da rash cutâneo que foi maior no placebo

do que no Hipericum perfuratum. Ao longo das 8 semanas não teve nenhum abandono

nos pacientes que usavam Hipericum enquanto que 4 pacientes abandonaram o estudo

por efeitos colaterais nos pacientes em uso de fluoxetina. Partindo de alguns destes

pressupostos Murck et al, 2005, fizeram uma análise secundária deste estudo separando

pacientes com sinais vegetativos/melancólicos de depressão em cada um dos grupos e

fizeram a re-análise dos dados (n = 27). A fluoxetina não teve diferença estatisticamente

significativa em relação ao placebo. A diferença global mostrou que o Hipericum

perfuratum foi estatisticamente superior à fluoxetina e ao placebo quando aplicado à

pacientes com sintomatologia vegetativa. Um ponto controverso deste estudo foi a

utilização de uma dose fixa de 20mg/dia de fluoxetina quando sabidamente alguns

pacientes se beneficiam de doses superiores (40 a 60 mg). Outro ponto chave no uso do

Hipericum perfuratum é o cuidado da contracepção já que o mesmo anula o efeito dos

anticoncepcionais orais (Moore, et al, 2000).

Um ECR iraniano testou o extrato da erva Echium amoenum (Ea) que uma flor

que cresce nas montanhas do Norte do Iraque e é conhecida popularmente por seus

efeitos ansiolíticos e antidepressivos na região. Assim pesquisadores da Universidade de

Tehran, Sayyah et al, 2006, fizeram ECR duplo cego contra placebo do Ea na dose de

125mg 3x/dia por 6 semanas em pacientes com TDM com HAM-D 17 itens com escore

≥ 18. O Ea foi estatisticamente superior ao placebo na 4° semana e teve forte tendência

de se manter superior na 6° semana (P = 0.07). As limitações do estudo são o baixo n,

baixas doses e pouco tempo de estudo. Não houve diferença estatisticamente

significativa entre os grupos quanto aos efeitos colaterais.

2.2.8. Hormônios da Tireóide:

O tratamento com T3 e T4 vem sendo comprovado como método adjuvante no

tratamento de pacientes com TDM. Especialmente aqueles que associam T3 com ADTs

como segundo passo a quem não respondeu só ao ADT apresenta resultados positivos

estatisticamente significativos (Joffe et al, 1993), corroborados pela meta-análise de

Aronson et al, 1996, que chegou a um NNT de 4,3. Nierenberg et al, 2006,

potencializando, pacientes resistentes a dois tratamentos com lítio ou T3 encontrou

remissão máxima com T3 de até 50Mcg/dia de 24,7% contra 15,9% com o lítio. Não

houve diferenças estatísticas entre os grupos.

2.2.9. Estrógenos e Progesterona:

A Progesterona tem demonstrado efeito depressogênico, especialmente no

período perimenopausa/menopausa (Gazner, 2005). Já os estrógenos têm resultados

muito conflitantes e não parecem ser mais eficazes que os antidepressivos neste período.

(Gazner, 2005). Agora com seus efeitos de aumento do risco de câncer de mama e

doença cardiovascular seus estudos e uso têm-se limitado (Sadock e Sadock, 2007).

2.2.10. Melatonina:

A melatonina é um hormônio liberado pela glândula pineal no início do sono e

se usado em doses 0.2 a 6mg pode ser um hipnótico. Em reação a seus efeitos

antidepressivos, Dolberg et al, 1998, demonstrou que a melatonina melhora a qualidade

do sono em pacientes com TDM, mas não a sintomatologia depressiva. Tan et al, 2007,

demonstra num estudo longitudinal controlado que o uso da fluoxetina 20mg/dia não

altera a secreção de melatonina ao após 4 semanas de uso. Lôo et al, 2002, em um

ensaio clínico compararam agomelatina (um agonista melatoninérgico de M1 e M2 e

antagonista seletivo do receptor 5HT2C) versus placebo em 711 pacientes com TDM

grave. A agomelatina foi estatiticamente superior ao placebo em 8 semanas de

tratamento pela MADRS e CGI na dose de 25mg/dia. Em recente ECR de Kennedy e

Emsley, 2006, confirmam estes resultados. Entretanto, há estudos em andamento de

agomelatina a curto e longo prazo para comprovarem estes resultados, contudo até o

momento os estudos que vêm sendo publicados desta medicação apresentam problemas

metodológicos. Também a escolha da medicação de comparação (venlafaxina) propicia

o aumento de chances de melhores resultados nas escalas escolhidas que aferem o sono,

além da sintomatologia depressiva. Já que a venlafaxina piora o sono na fase aguda do

tratamento como veremos adiante (Salin-Pascual et al, 1997; Luthringer et al, 1996).

Mesmo assim, a agomelatina é um novo antidepressivo de uma nova classe que pode vir

a ser uma ferramenta importante no tratamento do TDM.

Em um outro ECR de descontinuação abrupta a agomelatina não demonstrou

síndrome de descontinuação quando comparado a paroxetina na 1° semana (p < 0,001)

(Montgomery, et al., 2004). Aqui novamente vale lembrar que a paroxetina é

amplamente conhecida por sua síndrome de descontinuação na parada abrupta,

propiciando resultados positivos para a agomelatina.

2.2.11 Psicocirurgia:

Foi introduzida em 1935 por Jacobsen e Fulton para tratamento de epilepsias e

transtorno da dor crônica intratáveis. Até o fim dos anos 40 foram realizadas mais de 5

mil cirurgias/ano, em sua maioria a lobotomia (ablação do lobo frontal com efeito

calmante em pacientes extremamente agressivos). Com o surgimento dos antipsicóticos

e outras medicações nos anos 50 estas técnicas foram caindo em desuso (Sadock e

Sadock, 2007).

Só recentemente ressurgiu o interesse da psicocirurgia para pacientes

psiquiátricos devidos ao refinamento das técnicas e sua maior precisão através da

realização de implantes radioativos, criotestes, coagulação elétrica, feixe de prótons, e

ondas de ultra som (Sadock e Sadock, 2007).

A principal indicação é a presença de um transtorno mental intratável

debilitante, crônico, que não tenha respondido a qualquer outro tipo de tratamento. Uma

diretriz importante é que o quadro clínico deve ter-se mantido inalterado por 5 anos

apesar de todos os esforços e tentativas terapêuticas aplicadas. O TDM e o Transtorno

Obsessivo Compulsivo (TOC) intratáveis são 2 opções potencialmente responsivas à

psicocirurgia. A presença de sintomas vegetativos e ansiedade aumentam a chance de

sucesso (Sadock e Sadock, 2007).

Quando bem selecionados os pacientes tem uma probabilidade de êxito de 50 a

70% e apenas 3% pioram (Sadock e Sadock, 2007). A melhora pode seguir ao longo dos

próximos 1 a 2 anos e os pacientes podem voltar a responder a psicofarmacologia e

terapias comportamentais novamente. Convulsões ocorrem em menos de 1% (Sadock e

Sadock, 2007). As capacidades cognitivas tendem a melhorar e alterações indesejáveis

da personalidade não têm sido observadas (Sadock e Sadock, 2007).

2.2.12. Exercício físico:

As diferentes formas de exercício físico e sua freqüência e duração têm obtido

resultados interessantes quanto ao manejo no TDM. Bartholomew et al, 2005, testaram,

em um ensaio clínico com pacientes com TDM, 20 pacientes em repouso comparando

com 20 pacientes em exercício aeróbico em esteira com 60-70% de sua capacidade

cardíaca, todos estes avaliados pela escala de POMS (Profile of Mood States) para

avaliação aguda de humor e pela escala SEES (Subjective Exercise Experiences Scales).

O teste foi realizado durante 30 minutos em uma única vez e as escalas aplicadas 5

minutos antes do início, 5 minutos após o início, ao final dos 30 minutos e aos 60

minutos após o início. Ambos os grupos mostraram melhora na maioria das escalas sem

diferença estatisticamente significativa. Somente no aumento do vigor e na sensação de

bem-estar é que o grupo do exercício teve superioridade estatisticamente significativa.

Já o exercício crônico moderado e regular tem se demonstrado benéfico em

pacientes com TDM, inclusive em idosos (Blumenthal et al, 1999; North et al, 1990;

Sadock e Sadock, 2007). Babyak et al, 2000, mostraram que o exercício regular pode ter

ação preventiva contra o TDM.

2.3. Privação do Sono (PdS)

A associação entre depressão e alteração de sono é bastante prevalente. Por

exemplo, o sintoma de insônia de paciente com EDM chega a aproximadamente 90%.

Contudo, a insônia não pode ser considerada uma PdS e sim um sono fragmentado o

que pode explicar a ausência de ter um efeito antidepressivo.

Existe uma relação direta entre TDM e a arquitetura do sono (Benca et al, 1992;

Le Bon, 2005; Ringel e Szuba, 2001). Os achados mais constantes nos pacientes com

TDM são a fragmentação do sono, diminuição da eficiência do sono, dificuldade de

adormecer, aumento dos estágios 1 e 2 do sono, redução do sono profundo/ ondas lentas

(ou estágios 3 e 4), diminuição da latência do sono REM, aumento da atividade do sono

REM e aumento da duração do sono REM no início da noite. (Benca et al, 1992;

Caliyurt e Guduco, 2005b).

2.3.1. Subtipos de PdS, aplicações e suas diferenças:

A PdS começou a ser investigada no final da década de 60 principalmente em

pacientes bipolares TIPO I descrito no consagrado livro de Goodwin e Jamison, 1990.

Plug e Tölle, 1971, conseguiram reverter o estado depressivo unipolar melancólico

severo com insônia de um paciente que com a PdS estava assintomático no dia seguinte.

Atualmente tem-se uma estimativa de que a cada 100 pacientes que forem

submetidos a PdS por uma noite aproximadamente 60 deles estarão em remissão no dia

seguinte (Wu e Bonnye, 1990; Wehr, 1990).

Para podermos entender melhor como as alterações do sono e medicações

podem contribuir ou não para o efeito da PdS primeiro devemos nos inteirar de que a

maioria dos pacientes deprimidos tem sua arquitetura do sono alterada em relação aos

indivíduos sadios. Achados como aumento da latência para o sono; aumento da

porcentagem de sono REM e de sua densidade; diminuição da manutenção do sono;

diminuição da porcentagem de ondas lentas; diminuição da latência do sono REM são

as alterações mais usuais em pacientes depressivos (Calyurt e Guduco b, 2005). Estes

achados podem ter variação quanto ao sexo, idade, severidade do EDM, mas se

distinguem claramente dos indivíduos sadios e de outras patologias que também tem a

arquitetura de seu sono alterado como Transtorno do Pânico, Transtorno de Ansiedade

Generalizada, TOC, Esquizofrenia, Demência severa e Transtorno de Personalidade

Borderline (Bon, 2005). Contudo, os achados de alterações na arquitetura do sono não

distinguem o subtipo de depressão, exceto no caso da distinção entre depressão

psicótica de não psicótica (Stefos et al, 1998). Por exemplo, Bon, 2005, em sua revisão,

afirma que os achados de alteração na arquitetura do sono podem chamar-se de espectro

depressivo.

Ringel e Szuba, 2001, em sua revisão sobre o potencial mecanismo das terapias

do sono para a depressão colocam as diferentes formas de PdS estudadas e seus

resultados até aquele momento. Referem que a privação de sono total tem igual eficácia

do que a privação parcial do sono tardia (2:00 – 22:00). Novamente Ringel e Szuba,

2001, referem que a privação de sono precoce (22:00 – 02:00) mostra-se inefetiva para

o efeito antidepressivo.

Ainda que existam poucos dados, a privação do sono REM não apresenta um

efeito antidepressivo significativo após semanas de aplicação (Grözinger et al, 2002).

No entanto, a necessidade de acompanhamento através da polissonografia dificulta sua

aplicação na prática clínica. Outros métodos de privação de estágios do sono através da

polissonografia estão em estudo (Grözinger et al, 2002).

Um ponto que dificulta a aplicabilidade clínica da PdS é que os pacientes

precisam estar acompanhados durante a restrição para evitar cochilos já que estes

reduzem o efeito antidepressivo. Mais detalhadamente Hemmeter et al, 1998, em seu

estudo com um grupo de 12 pacientes, sem controles, mediram através da Escala

Analógica Visual (Lader e Bond, 1971), Desempenho cognitiva psicomotor (Pcc) e

EEG (Eletroencefalograma) nos pacientes sob privação de sono das 01h30 da

madrugada até as 10h da noite, monitorando as aferições durante 3 dias, sendo a PdS no

2 dia. Observaram que quanto maior o índice de acúmulo de cochilos (microsleep)

avaliados pelo EEG, pior eram as chances de respostas positivas à PdS (p< 0,05) ,

especialmente no final da madrugada e na manhã . O índice de resposta tanto em relação

ao humor quanto aos aspectos cognitivos foi de 42%, sendo diretamente correlacionado

com a pequena taxa de cochilos (p < 0,05). Outro dado interessante é que os

acompanhantes não são capazes de perceber estes pequenos cochilos.

O uso de medicação de ação antidepressiva na noite seguinte à privação e o

conseqüente retorno ao sono faz com que os sintomas depressivos voltem em cerca de

47-59% (Wirz-Justice e van den Hoofdakker, 1999) . Wu e Bonnye, 1990, referem que

dentro de 2 dias após a noite de PdS a taxa de recaída chega a 83% em pacientes sem

medicação de ação antidepressiva, sendo que aqueles que após a PdS voltam a dormir

de manhã tem pior prognóstico dos que voltam a dormir a tarde ou à noite (Ringel e

Szuba, 2001).

Um dos grandes problemas nestes 30 a 40 anos de estudos em privação de sono

é a heterogeneidade da metodologia dos estudos envolvidos bem como a falta de

recursos para realizá-los (Wirz-Justice e van den Hoofdakker, 1999; Leibenluft e Wehr,

1992). Leibenluft e Wehr, 1992 comentam em sua análise de 13 artigos de PdS que

além das diversas dificuldades metodológicas nenhum destes estudos tinha grupo

controle tipo placebo, na época.

A própria definição de PdS está longe de obter um consenso: diversos

investigadores delimitam a quantidade de horas conforme suas diretrizes. Por exemplo,

Amsterdam et al, 2001, definem PdS total como deixando os pacientes acordados 36h e

na PdS parcial 19h. Usando esta definição, Amsterdam et al, 2001, usando PdS

(contudo não refere se total ou parcial) em pacientes resistentes a duas tentativas de

medicações antidepressivas mostraram uma taxa de resposta de 55%.

O trabalho de Kuhs e Tölle, 1991, e de Elsenga, 1997, mostram que a resposta à

PdS não é influenciada por sexo, idade, número prévio de hospitalizações e tratamentos

bem como duração ou severidade do episódio depressivo.

Os pacientes que não respondem ficam com o mesmo humor depressivo ou até

piores (Wirz-Justice e van den Hoofdakker, 1999). Entretanto, quando o paciente não

responde na 1ª vez ele tem 27% de chance de responder na 2ª PdS. E quando não

responde a 2 tentativas de PdS tem 20% de chance de responder a terceira. Finalmente

quando não respondeu a 3 tentativas de PdS terá então apenas 9% de chance de ter

sucesso na 4ª aplicação de PdS. (Pühringerl et al, 1975; Fähndrich, 1988; Gordijn et al,

1995).

O uso em pacientes depressivos bipolares parece ser mais efetivo do que em

pacientes com TDM em especial aqueles que tiveram pelo menos 3 EDMs (Barbini et

al, 1998). Contudo, estudos como o de Colombo et al, 1999, mostraram taxa de virada

maníaca de 4,9% e hipomaníaca de 5,8%, e nos cicladores rápidos as taxas de virada

podem chegar a 25% na PdS total (Wirz-Justice e van den Hoofdakker, 1999). Pacientes

bipolares chegam a ter taxas de resposta de 70% versus 42% dos unipolares. Os

pacientes com variação de humor ao longo do dia que ainda se mantém com

classificação de TDM tem boa resposta à PdS, sendo que talvez muitos destes possam

ser pacientes com transtorno afetivo bipolar tipo II (Barbini et al, 1998; Smeraldi et al,

1998).

O mais forte dos preditores de resposta à PdS é seu nível de alerta e de ativação

antes de iniciar a PdS. Quanto mais alerta e mais ativado e menos cansado mais chances

de resposta terá. (Szuba et al, 1991; Bouhuys et al, 1989 e 1995). Outros preditores de

resposta parecem ser a variabilidade do humor ao longo do dia, bem como ter o

diagnóstico de Transtorno Afetivo Bipolar (TAB), (Wirz-Justice e van den Hoofdakker,

1999). Já entre os pacientes com TDM os do tipo “melancólico”, (75% vs 48% - Wu e

Bunney, 1990), têm taxas de melhor resposta (Wirz-Justice e van den Hoofdakker,

1999). Nos estudos Phüringer, et al, 1975, e Fähndrich, 1988, com um total de 80

pacientes, os que responderam a uma PdS 44% passaram a ser respondedores

repetitivos.

Outros possíveis preditores de respostas têm sido o alto metabolismo no giro

anterior ventral bem como no córtex medial pré-frontal, achados congruentes em vários

estudos (Wu et al, 1999; Wirz-Justice e van den Hoofdakker, 1999; Ringel e Szuba,

2001).

As escalas de auto preenchimento parecem apresentar melhores resultados,

contudo, baixos níveis na urina ou no líquor de metabólitos da atividade

simpaticomimética periférica e demonstrações de altas concentrações de atividade

noradrenérgica tem-se fortalecido como um potencial preditor de resposta à PdS

(Beutler et al, 2003).

Christodolou et al, 1978, revelam em seu estudo de PdS total que a mesma pode

ter caráter profilático antidepressivo. Vários autores tem tentado usar o método da PdS

Total seguida nas noites seguintes a fase do sono é postergada em várias horas e assim

sucessivamente a cada noite aumentando a chance de sucesso entre 61 a 100% (Ringel e

Szuba, 2001).

Várias teorias tentam explicar de forma única ou de forma interdependente as

modificações ocorridas durante a PdS que levam a eutimia de forma abrupta (de um dia

para o outro) diferindo, em relação ao início de ação, da maioria das estratégias

antidepressivas clássicas.

- Dopamina – parece ser um dos neurotransmissores principais envolvido na PdS

pois nota-se que nos respondedores à PdS têm baixo índice de ácido homovalínico

(metabólico da dopamina) no líquor enquanto os não respondedores mantém níveis

normais. Ademais, no estudo de Benedetti et al, 1996, (em pacientes bipolares) a

Amineptina impediu o efeito antidepressivo da PdS. Além disso, na noite seguinte às

PdSs as taxas de ácido homovalínico tenderam a aumentar com o sono normal.

Finalmente parece que a PdS aumenta a liberação de dopamina pelos neurônios, o que

se nota na prática pela melhora dos sintomas parkinsonianos, inclusive o piscar dos

olhos (Ebert e Ebmeier, 1996; Ringel e Szuba, 2001);

- Serotonina – dentro do estudo do papel da serotonina na PdS há várias teorias

controversas sobre o papel da serotonina na PdS. Benedetti et al, 1999, recentemente

localizaram um polimorfismo no receptor do gen ativador 5-HT e o papel da ativação

sugere uma melhor resposta à PdS. Contudo, Neumeister et al, 1998, provocaram a

depleção experimental de triptofano a qual levou abruptamente a quedas nos níveis do

líquor do Sistema Nervoso Central (SNC) de triptofano e serotonina o que não impediu

a ação antidepressiva da PdS levando aos autores concluirem que existam outros

neurotransmissores e neuromoduladores envolvidos além da serotonina (Ringel e

Szuba, 2001).

- Norepinefrina – o aumento da norepinefrina e de seus metabólitos encontrada

em respondedores da PdS tem que ser vista com cautela já que pode ser secundária ao

aumento de atividade locomotora (Szuba et al, 1991). Além disso, o aumento da

atividade tireoidiana pode ser um viés de confusão nestes achados (Szuba et al, 1992;

Ringel e Szuba, 2001).

- Eixo Hipotálamo Hipófise Adrenal – resultados ainda controversos não

permitem tirar uma conclusão sobre o papel deste eixo na PdS. Pode estar ligada a rota

da ação dopaminérgica (Bouhuys et al, 1990; Heiser et al, 2000; Kuhs et al, 1996).

- Eixo Hipotálamo Hipófise Tireóide (EHHT) – A desregulação do EHHT é

visto em até 25 a 30% dos pacientes com depressão. Níveis mais altos de T4 geralmente

predizem uma chance de boa resposta a uma noite de PdS (Kasper et al, 1988). Ao

mesmo tempo uma resposta a PdS tende a aumentar os níveis de TRH, TSH, T4 e T3.

Esta teoria parece ser uma das mais promissoras, já que o estudo de Szuba et al, 1992,

em que administrou TSH há meia-noite produziu um rápido, robusto, apesar de

transitório, efeito antidepressivo mesmo na ausência da PdS.

- Alterações no ciclo do sono – Vem-se confirmando que, em pacientes

deprimidos, há uma redução na latência do sono REM, aumento de sua atividade

principalmente no início da noite (Calyurt e Guduco b, 2005) e uma diminuição nas

ondas lentas do sono NREM. As modificações após o sucesso da PdS parece ser de

aumento total do tempo de sono, redução na latência do sono, e aumento da ondas lentas

do sono NREM (Ringel e Szuba, 2001; Jindal e Thase, 2004).

Pacientes em EDM têm uma taxa de insônia de 90% e de hipersonia de 5-8%

(Thase e Kupfer, 1987). Pacientes com insônia crônica e trabalhadores de turnos e que

dormem poucas horas/dia têm risco de desenvolverem depressão dentro do período de

1-3 anos (Ford e Kamerow, 1989).

Os medicamentos antidepressivos (AD) potencialmente podem influir no sono.

Quando os estudos de psicofarmacoterapia em pacientes com TDM associados com PdS

são revisados, nota-se que existem diferentes resultados com o mesmo fármaco

dependendo da metodologia utilizada. Em geral os antidepressivos (AD) pioram a

síndrome das pernas inquietas. Quanto aos mesmos veremos sua ação sobre o sono nas

principais classes abaixo, já que cada vez mais estão sendo utilizados na PdS

conjuntamente (Bon, 2005):

I-MAO A: Fenelzina (ex) – diminui o sono REM ao longo de semanas (Akindele

et al, 1970; Bon, 2005);

I-MAO B: Moclobemida: dados controversos (Monti, 1989; Minot et al, 1993);

ADT: a supressão do sono REM é quase imediata neste grupo, sendo que a

Clomipramina produz uma profunda supressão do mesmo (Lacey et al, 1977). Contudo,

a longo prazo, os ADT parecem levar progressivamente a esta supressão do sono REM

(Lowy et al, 1971). Ao mesmo tempo os ADT aumentam o tempo de ondas lentas,

excetuando-se a Clomipramina (Passouant et al, 1975).

Tetracíclicos: a Maprotilina reduz o sono REM e tende a aumentar a fase 2 e o

sono delta dos pacientes depressivos (Nicholson e Pascoe, 1986).

IRSS:

- Fluvoxamina: suprime o sono REM, prolonga a latência do sono REM

porém não altera o sono delta (Kupfer et al, 1991);

- Paroxetina: reduz o tempo total de sono e a eficiência do sono em

pacientes com EDM, enquanto aumenta a latência para o sono, e o sono REM diminui

(Stanep et al, 1995; Sharpley et al, 1996).

- Fluoxetina: aumenta os despertares noturnos, diminui a eficiência do

sono, diminui o sono delta, sono REM é diminuído e a latência do mesmo é aumentada

(Rush et al, 1998; Armitage et al, 1997; Gillin et al, 1997).

- Sertralina: aumenta a latência do sono e diminui o tempo de sono REM

(Winokur et al, 1992).

- Citalopram: suprimi o sono REM (van Bemmel et al, 1993).

Os IRSS exacerbam a síndrome das pernas inquietas (Roth, 1997)

Trazodone: em baixas dose de 100 a 150mg/noite reduz o sono REM e aumenta

o sono de ondas lentas e subjetivamente é visto como um estimulador da qualidade do

sono (Montgomery et al, 1983). Já em doses maiores de 400-600mg/dia houve um

aumento total do tempo de sono e das ondas lentas sem modificação do sono REM

(Mouret et al, 1988).

IRSN: a Venlafaxina aumenta o tempo de ficar acordado bem como os estágios

do sono 1, 2 e 3 e o sono REM foi muito suprimido e latência do sono REM prolongada

(Salin-Pascual et al, 1997; Luthringer et al, 1996).

NaSSA: a Mirtazapina mostrou uma dimunuição da latência do sono (indução

facilitada) e aumento do sono delta (Ruigt et al, 1990). Houve menores despertares

noturnos. Em pacientes com TDM, a eficiência do sono e o tempo do sono melhoram

apesar de não haver alteração do sono REM (Winokur et al, 1998).

Tianeptina parece melhorar o sono de maneira subjetiva do ponto de vista dos

pacientes (Poirier et al, 1993).

A polissonografia pré-medicamentosa poderia auxiliar na escolha do melhor

medicamento a ser usado. Por exemplo, pessoas com aumento do sono delta geralmente

tem boa resposta (Bon, 2005). Já altos níveis de densidade de sono REM estariam

associados a um pior prognóstico.

Nissen et al, 2001, realizaram um ECR em que 16 pacientes passaram 2 noites

avaliando seu sono sob polisonografia e seus tipos de ondas, fases, duração e períodos

da noite. Após isso, realizaram uma noite de PdS e verificam que pacientes que tinham

ondas delta principalmente no ínicio da noite pré-PdS responderam melhor à Pds

(74,8%) pela HAM-D 6 que tinham poucas ondas delta pré-PdS (taxa de resposta de

12,9%). Finalmente tanto Nissen et al, 2001, quanto Bon, 2005, vêem os pacientes com

alta taxa de sono delta como potenciais bons respondedores à PdS, mas mais estudos

controlados são necessários para confirmar esta suposição de Bon (2005).

2.3.1. Privação de Sono em indivíduos normais:

A maioria da literatura em indivíduos normais advém principalmente pelos

potenciais danos que a PdS vem causando especialmente em trabalhadores de turnos. A

falta de um ciclo regular sono vigília de forma crônica acaba prejudicando a energia e

motivação, a capacitação processamento da informação e da memória do indivíduo e a

capacidade de realização de tarefas mais complexas (Wlodarczyk et al, 2002; Graw et

al, 2004). Além disso. os indivíduos tendem a ficar mais irritáveis e deprimidos bem

como mais suscetíveis a doenças físicas, (Buysse e Ganguli, 2002; Beutler et al, 2003)

como Diabete Mellitus tipo II (DM II), Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS), os

problemas cardíacos e a obesidade. Existem hipóteses que relacionam privação do sono

e dano ao sistema imunológico, além de evidências que relacionam prevenção de

doenças físicas com sono regular de 7h por noite. (Postgraduate Medicine 2002, Buysse

e Ganguli, 2002; Kripke et al, 2002).

Scott et al, 2006, foram mais longe em seu estudo cruzado avaliando a PdS e

exercício na cognição, performance motora e humor. Seus principais resultados foram

de que pacientes privados de 30h de sono sem exercício tiveram um tempo de reação

mais lento. Também os pacientes com PdS tiveram significativamente menos vigor,

mais fadiga e depressão, esta avaliada pela escala de POMS. Beutler et al, 2003, ainda

coloca a irritabilidade, sonolência, ansiedade e até dificuldade de pensar com clareza

como outros achados freqüentes na PdS aguda em sujeitos normais. No estudo de

Beutler et al, 2003, novamente há um aumento no tempo de reação do pacientes

submetidos a PdS até 60h. Tanto a sonolência quanto o tempo de reação foram piorando

à medida que se aumentava a PdS. Houve um número importante de pacientes com

depressão moderada avaliada pela BDI.

É crescente na literatura o número de publicações referente a sujeitos que

trabalham em profissões de turnos associado a um número excessivo de horas de

trabalho. Rosen et al, 2006, avaliaram uma coorte de 47 residentes de medicina interna

que antes do início da residência e ao final do 1° ano. Não houve prejuízo aparente na

mensuração das últimas 24 horas. No entanto, na última semana os residentes que

haviam dormido menos horas do que o usual da população apresentavam maior

sonolência, depressão moderada, exaustão emocional e menor preocupação com a

empatia. Não houve escalas para avaliar os potenciais prejuízos secundários destas

aferições contudo o comitê do Programa de Residência em Medicina Interna da

Universidade da Pensilvânia revelou que todos seus alunos obtiveram performances

adequadas para serem aprovados naquele ano. Entretanto, nada foi mencionado se em

algum ou em alguns desses residentes foi aferido se houve algum acidente de trabalho,

acidente de carro, ou mesmo uma pequena diminuição em seu desempenho.

Rétey et al, 2006, realizam um ECR duplo-cego, cruzado utilizando cafeína

contra placebo com 40h de privação de sono aplicando em 2 grupos saudáveis: um

sensível à cafeína e outro não-sensível, isto é, que usasse a cafeína à tarde e à noite e

não tivesse problemas de sono. Estes indivíduos foram avaliados pelo PVT

(Psychomotor Vigilance Task) e por variações na localização de ondas cerebrais e suas

freqüências durante o teste. A PdS piorou o desempenho no grupo placebo

especialmente nos pacientes sensíveis à cafeína. Em contrapartida foi nestes mesmos

pacientes que as 2 doses de 200mg de cafeína na privação de sono fez com que seus

testes tivessem melhora, ou seja, efeitos da cafeína em pacientes sensíveis à cafeína.

Finalmente, quanto maior o prejuízo nas tarefas neuro-comportamentais durante uma

privação de sono maior o potencial de melhora com o uso da cafeína. Associado a isso,

alterações na freqüência do EEG e sua distribuição no encéfalo tanto na PdS quanto no

voltar a dormir levou os autores a concluirem que a adenosina tem um papel importante

no ciclo sono-vigília em especial sua homeostase e nas tarefas diárias neurocognitivas.

Variações individuais importantes podem ocorrer devido à sensibilidade genética

individual relacionada a polimorfismos do gens envolvidos com a adenosina como, por

exemplo, o c.1976T>Cpolymorphism do gene do receptor A2a.

2.3.2. Privação de sono como tratamento isolado ou coadjuvante em pacientes com

TDM:

Os estudos que envolvem a privação de sono como tratamento isolado ou como

coadjuvante são relativamente poucos e a maioria com problemas metodológicos. Na

sua maioria, são séries de casos, estudos abertos, ou pequenos estudos randomizados ou

de cross-over. Além disso, apresentam amostras heterogêneas misturando pacientes

unipolares e bipolares e mesmo sem distingui-los se tipo I ou II. Os estudos que

envolvem pacientes bipolares não serão descritos nesta dissertação como já foi

mencionado.

A privação de sono exclusiva do sono REM demonstrou-se efetiva em 3

semanas de tratamento no estudo de Vogel et al, 1975, sendo que o efeito antidepressivo

foi aparecendo mais ao final do estudo. Ou seja, são necessárias várias semanas para

que este tipo de privação de sono possa mostrar algum resultado.

Em contrapartida Grözinger et al, 2002, fizeram um ECR duplo cego controlado

em 10 dias consecutivos de acompanhamento do sono NREM (n=13) versus supressão

progressiva do sono REM (n=14) associado a 50mg de trimipramina em ambos os

grupos e não achou diferença estatisticamente significativa em relação ao grupo

controle. Concluiu que talvez este modelo de PdS necessite mais dias para apresentar

um resultado positivo. O total de perdas foi de n=3 em cada grupo e os efeitos colaterais

mais comuns foram ataques de pânico, ansiedade e insônia.

Graw et al, 1998, avaliaram em um ensaio longitudinal controlado de 11

mulheres com TDM tipo sazonal comparado com 8 controles, aplicando 40h de PdS. Os

pacientes foram avaliados com HAM-D 6 itens, Lader, CGI e escala de Von Zerssen,

1976. Os pacientes com depressão sazonal apresentaram resposta de 52% e taxa de

recaída na noite de recuperação de sono de 63%. Os autores concluem que estas taxas

não diferem das taxas da literatura quanto à resposta aos outros subtipos de TDM. Uma

limitação do estudo foi que pequenas variações nas escalas de depressão já foram

consideradas como resposta à PdS.

O estudo de Wiegand et al, 2001, aplicam 6 PdS totais em 3 semanas em uma

série de 18 casos de pacientes com TDM em uso de Amitriptilina 150mg/dia/fixo. Dos

18 pacientes que entraram no estudo 12 seguiram até o final sendo que a maioria que

saiu foi por estar em remissão e outros por vontade própria (66% concluíram o estudo).

Neste estudo Wiegand et al, 2001, mostram ausência de padrão de seqüência de

resposta, entre respondedores e não respondedores, bem como ausência de um padrão

definido de resposta ao longo das semanas do experimento. O artigo levanta dúvidas

quanto aos preditores de resposta à PdS e questionamentos das porcentagens de

resposta a cada nova tentativa de PdS que falha.

Bump et al, 1997, em seu ensaio aberto confirmam a dificuldade de tratar

pacientes idosos que podem levar até 12 semanas para apresentar resposta ao

antidepressivo o que lhes causa grande sofrimento e maior taxa de abandono das

medicações. Em seus 13 pacientes idosos com TDM moderados a graves eles aplicaram

1 noite de privação de sono (36h) seguida por uma noite de recuperação de sono em que

os pacientes passavam a usar paroxetina 10mg/noite. Após 3 noites as doses eram

ajustadas de acordo com a necessidade de cada paciente (até 50mg/dia) avaliadas pela

HAM-D 17 itens. O objetivo principal era avaliar a melhora após 12 semanas de

tratamento e o objetivo secundário era verificar qual já era a taxa de melhora após 2

semanas de tratamento. O método de aferição foi a escala Sleep deprivation depression

rating scale. Após 2 semanas de tratamento a taxa de melhora (HAM-D < 10) foi de

69% sendo estatisticamente significativa e após 12 semanas subiu para 85%. Os autores

acharam correlação significativa entre o uso de 36h de PdS seguidos de paroxetina e os

resultados positivos nas 2 primeiras semanas. Apesar do interessante resultado já na 2°

semana, falta um modelo teórico capaz de explicar de que forma 36h de PdS poderia ser

capaz, após a noite de recuperação de sono, de interferir na potencialização da

paroxetina iniciada posteriormente. Também nos pacientes que melhoraram houve uma

diminuição da latência do sono, um aumento na eficiência do sono e aumento do tempo

de sono delta. Em uma análise secundária do estudo de Bump et al, 1997, Hernandez et

al, 2000, realizaram a avaliação dos idosos após 2 semanas de wash-out (4 semanas para

fluoxetina), utilizando HAM-D 13 itens como medida basal, pós PdS e pós-noite de

recuperação do sono. Após isso, os pacientes passaram a usar paroxetina de 20 até

50mg/dia. O estudo mostrou que os pacientes após a PdS e após a noite de recuperação

de sono não tiveram correlação com a melhora ocorrida após quase 12 semanas de uso

de paroxetina.

Reynolds III et al, 2005, realizaram um ECR duplo cego em que compararam

três grupos após 10 dias de wash-out. O grupo A: PdS + paroxetina até 20mg/dia

(n=27); Grupo B: placebo + PdS (n=27); Grupo C; Paroxetina até 20mg/dia (n=26). Os

pacientes realizaram uma noite de PdS e seguiram os tratamentos por 14 dias, avaliados

pela escala de HAM-D 17 itens. O grupo da paroxetina (isolada) foi o que teve

melhores resultados com uma taxa de resposta de 46% e uma taxa de remissão de 38%.

Já o grupo placebo + PdS teve uma taxa de resposta de 41% e de remissão de 22%.

Finalmente o PdS + paroxetina teve uma taxa de resposta de 22% e de remissão 11%.

Dos 130 pacientes iniciais somente 80 seguiram o protocolo. Esses achados foram o

oposto da hipótese do estudo de que a paroxetina iria acelerar o processo de resposta e

remissão dos pacientes idosos com resultados conflitantes com o estudo de Bump et al,

1997. Apesar do bom delineamento uma possível crítica é a de que 14 dias é pouco

tempo para avaliação de resposta a tratamento.

Neste estudo, Reynolds III et al, 2005, apontam 5 itens, no seu ponto de vista,

necessários hoje para realizar um estudo de metodologia confiável na PdS.

1. Critérios pré-determinados para os resultados serem considerados clínica e

estatisticamente significativos;

2. Avaliações clínicas freqüentes;

3. Esquema de dosagens medicamentosas agressivas;

4. Tamanho adequado de amostras;

5. Presença de grupo placebo;

Em um estudo aberto, Calyurt e Guduco (a), 2005, compararam ao longo de 4

semanas 6 PdS parciais tardias (3x/semana) associadas a sertralina 50-100mg/dia com

sertralina isolada 50-100mg/dia. Foram seguidos 24 pacientes utilizando a HAM-D

21ítens e a HAM-A. Observou-se que no tratamento combinado a taxa de resposta (≥

50% de diminuição na HAM-D) foi de 85,81% versus 47,39% no grupo de monoterapia

com sertralina, resultado estatisticamente significativo. Neste mesmo estudo, avaliaram

a qualidade de vida dos pacientes em ambos os grupos através do instrumento

WHOQOL – 100. No tratamento combinado 5 dos 6 domínios do instrumento

apresentaram diferenças estatisticamente significativa, sendo que apenas o domínio

Nível de Independência não apresentou.

Num segundo estudo com a mesma amostra, o objetivo principal foi o de avaliar

através do PSQI (Pittsburgh Sleep Quality Index) a qualidade subjetiva dos pacientes

quanto à melhora no sono após a aplicação do protocolo acima descrito em 4 semanas.

Diferente do esperado pelos autores, a monoterapia mostrou-se melhor aceita pelos

pacientes do que o grupo da associação de PdS parcial tardia. As escalas subjetivas

preenchidas pelos pacientes e o n° de sessões de PdS diferenciaram-se de uma avaliação

objetiva, por ex: EEG, após uma única noite de PdS. (Caliyurt e Guduco b, 2005).

Padberg et al, 2002, realizaram um estudo aberto com PdS tardia utilizando 33

pacientes com TDM com pelo menos 1 semana livre de medicação. Os pacientes foram

avaliados pela HAM-D 21 itens e 6 itens após a noite de PdS tardia, 1ª noite de

recuperação do sono e 2ª noite de recuperação do sono. Os escores de resposta foram

avaliados da seguinte maneira: HAM-D < 9, remissão; redução ≥ 50% na HAM-D,

resposta; redução ≥ 25% na HAM-D, resposta parcial e redução < 25% na HAM-D,

ausência de resposta. Após o 5° dia da PdS tardia era iniciada as EMT 5 x na semana

por 2 semanas no total de 10 sessões, aplicando-se no córtex pré-frontal dorsolateral

esquerdo. Trinta e oito por cento dos pacientes responderam a PdS tardia mas ao final

do 5 dia já tinham retornado a seus escores basais da HAM-D 6 itens. Quanto a EMT

repetitiva após 2 semanas 24 pacientes estavam em remissão, 42% tinham respondido

ao procedimento e 57% tinham resposta parcial. O interessante neste estudo é que os

pacientes que responderam à PdS tardia tiveram uma correlação inversa aos que

responderam a EMT repetitiva, não caracterizando uma noite de PdS Total efetiva como

preditora de resposta à EMT.

Já em relação ao uso conjunto do ECT e PdS estudos antigos eram mais

conflitantes e negativos. Gilabert et al, 2004, demonstram em seu ensaio clínico que a

PdS pode ser um potencializador do ECT especialmente por permitir manter níveis

necessários de energia baixos a serem aplicados ao paciente para se obter a convulsão,

não criando a tolerância a cada nova aplicação (Baghai et al, 2006).

Os estudos de Baxter et al, 1986, Benedetti et al, 1999, e Szuba et al, 1994, são

estudos que demonstram que a PdS associado ao lítio em pacientes em EDM ajuda a

manter o efeito AD, contudo nestes estudos há presença significativa de pacientes com

TAB;

Giedke, 2004, em uma carta ao editor do Journal of Affective Disorders coloca

uma visão mais sombria sobre o uso da PdS. Apresenta como índice de resposta a uma

noite de PdS a taxa de 40 a 50% . Afirma que os pacientes geralmente se impressionam

menos com os resultados observados pelas escalas auto-aplicáveis do que os melhores

resultados obtidos pelas escalas aplicadas pelos observadores. Após dormir na noite

seguinte, um grande número de pacientes sente-se novamente deprimido, levando há

uma pobre adesão à PdS.

Giedke comenta o estudo de Wiegand et al, 2001, em que a variação na HAMD-

6 itens e escalas auto aplicáveis de variação de humor não mostraram ser

estatisticamente significativas e não ter importância clínica após 5 PdS intercalados ao

longo de 2 semanas e meia. Salienta os problemas metodológicos da maioria dos

estudos e que isto dificulta delimitar uma recomendação baseada em evidência.

Finalmente, conclui que, baseado nos estudos disponíveis, é possível afirmar que PdS

pode oferecer um efeito moderado e passageiro. A PdS, a seu ver, só terá seu uso

clínico expandido quando seus efeitos a longo prazo forem determinados.

Em contrapartida, Wiegand, 2004, responde em carta ao editor de Giedke,

dizendo concordar que com o nível de evidência científica até o momento, não seria de

propor a um paciente como uma escolha irrefutável o uso da PdS. No entanto, considera

que embora a evidência de eficácia seja fraca, ela não é inexistente, especialmente nos

protocolos de uso repetitivo.

Wiegand discorda de Giedke sobre a inexistência de dados que já demonstrem

algum benefício a longo prazo da PdS. Ele coloca que existe uma discrepância nos

resultados entre as escalas de auto preenchimento e as preenchidas pelos observadores

no TDM e especialmente na PdS o que não invalida os dados. Finalmente Wiegand acha

que a PdS deve ser claramente discutida com o paciente quanto ao seu real potencial e

concorda com Giedke que há muito o que se fazer para reavaliar e fortalecer a evidência

científica sobre a PdS, especialmente com metodologias adequadas.

2.3.3. Privação de Sono em pacientes com síndromes ansiosas ou

transtornos de ansiedade (TA):

Roy-Byrne et al, 1986, comparararam três grupos: um de pacientes com

depressão, um de pacientes com transtorno de pânico e um grupo controle.

Evidenciaram uma melhora estatisticamente significativa após 40h de PdS no grupo

com depressão em relação aos outros grupos. O grupo de Transtorno de Pânico (TP)

teve piora de seus sintomas com taxa de 40% de ataques de pânico durante o dia

seguinte à PdS. Os grupos não usaram medição durante o procedimento e foram

monitorados por Eletroencefalograma (EEG) de cateter nasal para avaliar alterações

especialmente lobo temporal. Não foram encontradas alterações de EEG, nem mesmo

nos pacientes com ataques de pânico, mesmo quando faziam a hiperventilação ou foto

estimulação. Apesar do aumento da taxa de ataques de pânico e ansiedade no grupo dos

pacientes com Transtorno de Pânico a avaliação geral não demonstrou diferenças

estatisticamente significativas em relação ao grupo controle.

O ensaio clínico de Labbate et al, 1998, comparam três grupos de pacientes até

então nunca testados nesta metodologia: Ansiedade Generalizada (AG), Fobia Social

(FS) e um grupo controle. Estes grupos foram expostos a 32h de PdS. A única alteração

estatisticamente significativa foi de melhora na Hamilton Ansiedade no grupo AG,

sendo as demais comparações negativas. Os autores postulam que a PdS é um método

potencialmente eficaz nos transtornos afetivos, em especial TDM, mas ineficaz ou

potencialmente prejudicial nos Transtornos Ansiosos.

Labbate et al, 1997, em uma carta ao editor avaliam os estudos de PdS em

pacientes com TA. Destaca que os poucos estudos existentes não só não demonstram

melhora como muitas vezes pode haver piora da sintomatologia ansiosa. Comenta o

estudo de Joffe que comparou três grupos: pacientes com TP, pacientes com Transtorno

Obssessivo Compulsivo (TOC) e grupo controle. Os 3 grupos foram acompanhados por

uma noite de PdS e o Grupo de TP teve 60% de ataques de pânico e o grupo de TOC

teve 1 paciente com ataque de pânico incompleto. Não houve diferenças

estatisticamente significativa entre os grupos.

2.4. Uso de cafeína em voluntários sadios:

Smith, 2002, na sua revisão sobre o efeito da cafeína no comportamento humano

observa um efeito benéfico se consumida em dosagens moderadas de 250mg/dia, com

melhor desempenho com 400mg/dia. Destaca que a existe uma predominância de

estudos da ação aguda da cafeína sobre indivíduos hígidos e muito pobre nos da ação de

efeitos crônicos. Alerta também sobre a heterogeneidade das metodologias aplicadas

nos estudos dificultando sua análise para a aplicabilidade clínica. Até o momento, os

dados sugerem que o uso moderado da cafeína pode exercer os seguintes efeitos sobre o

ser humano:

- deixar as pessoas mais alertas e menos cansadas (Rusted, 1999; Warburton e Templer,

1995);

- aumentar a ansiedade em doses acima de 300mg/dia também em indivíduos hígidos

(Lieberman, 1992).

- aumentar a tensão e irritabilidade para uns e ter um efeito positivo sobre o humor em

outros em doses acima de 600mg/dia usados agudamente (Loke, 1988; Sicard et al,

1996).

- modificar negativamente o humor, levando a ansiedade crônica semelhante ao

Transtorno de Ansiedade Generalizada (Greden, 1974; Lader e Bruce, 1986), bem como

dores de cabeça tipo enxaqueca em situações de abstinência nos dependentes da cafeína

(consumo de 1000 a 1500mg/dia de cafeína). Também na abstinência a aumento do

cansaço e sonolência. Além disso, a um prejuízo significativo no desempenho destes

indivíduos (Schuh e Griffiths, 1997).

Smith, 2002, refere que não a uma definição clara de uma síndrome de

abstinência específica o que pode afetar os achados até agora descritos. O efeito da

cafeína no desempenho do indivíduo hígido difere dos animais segundo o autor por

diferença no metabolismo da mesma, sendo a cafeína um bloqueador do

neuromodulador adenosina. Este bloqueio ativa várias outras vias entre elas as da

norepinefrina. Geralmente estas outras rotas são ativadas apenas quando o indivíduo é

exposto a doses 20 a 30 vezes maiores do que as doses usuais do dia a dia. Não há

achados que comprovem que doses moderadas alterem a função sensorial dos

indivíduos. Contudo, em doses de 200-400mg/dia à melhora no tempo de reação dos

indivíduos e melhora na escolha dentro do tempo de reação destes indivíduos. Também

está claramente evidente que mesmo em baixas doses a cafeína melhora a vigilância. O

uso de cafeína também demonstra melhora no desempenho de tarefas cognitivas

simples, mas ainda não se provou ser efetiva em tarefas cognitivas complexas.

Finalmente, parece que a cafeína pode para alguns indivíduos causar tremores, ou piora

do controle motor fino (Smith, 2002).

Recentes achados têm apontado que a cafeína além de diminuir o tempo de

reação também diminui o tempo para o processamento de um novo estímulo e preparo

para reação (McLellan et al, 2005). Contudo, não se conseguiu provar que a cafeína

consiga reduzir a resistência à distração. A cafeína demonstrou ser eficaz em manter o

nível de atenção e vigilância do início dos testes ao final dos mesmos. Isto foi

demonstrado em testes em trabalhadores noturnos que precisavam manter a atenção e

vigilância em seus trabalhos para a segurança e eficácia dos mesmos (Lieberman, 1992).

Smith, 2002, também cita os trabalhos de Bonnet e Arand, 1994, que

demonstraram que um cochilo mais cafeína antes do trabalho são mais efetivos do que o

cochilo isolado. A cafeína aumenta a latência do sono e reduz o tempo de sono,

principalmente na primeira metade da noite. Essas alterações estão mais relacionadas

com o metabolismo de cada indivíduo do que com a dose ingerida. Doses usuais de

cafeína ingeridas pela maioria da população tendem a não causar distúrbios de sono.

Lorist e Tops, 2003, em seu artigo de revisão sobre cafeína, fadiga e cognição

destacam vários aspectos importantes.

A cafeína é rápida e quase totalmente (99%) absorvida no trato gastro intestinal

para a corrente sanguínea. O pico plasmático ocorre em 30-60 minutos e a meia vida é

de 3-5h. Atravessa as membranas biológicas como a barreira hemato-encefálica com

facilidade e é eliminada pelo fígado sendo que apenas 5% é encontrada inalterada na

urina. Nas dosagens usuais a cafeína age como um bloqueador dos receptores de

adenosina, mais especificamente A1 e A2a (ver item 2.9).

Lorist e Tops, 2003, confirmam os dados de Smith, 2002, de que usando doses

até 500mg há melhora no desempenho do indivíduo. Acima dessas dosagens ocorre o

efeito contrário, como aumento de ansiedade e tensão (Patat et al, 2000). Além de

confirmarem a melhora na atenção sustentada, os autores (Marsden e Leach, 2000)

descrevem que doses de 250mg de cafeína tornam o sistema de processamento de

informação mais sensível aos estímulos relevantes. Os autores (Gevins et al, 2002)

chegam à mesma conclusão que Smith, 2002, de que a cafeína diminui o tempo para o

processamento de um novo estímulo e preparo para reação. Contudo, tarefas cognitivas

complexas ainda não foram comprovadas como sendo potencializadas pela cafeína, em

acordo com artigo de Smith, 2002. (Kastner et al, 1999; Gevins et al, 2002)

Quando o uso da cafeína é monitorado pelo EGG, foi observado que 600mg de

cafeína de liberação lenta foi capaz de bloquear os efeitos da PdS (36h) avaliado pelo

EEG (Patat et al, 2000).

O nível de vigilância e energia se mantém em pessoas submetidas a processos de

trabalho e desgaste. O contrário, segundo os autores (Gevins et al, 2002), também é

verdadeiro, ou seja, indivíduos fatigados ou sonolentos melhoram seus níveis de energia

e estado de alerta quando ingerem cafeína, novamente de acordo com Smith, 2002.

O sistema dopaminérgico parece exercer importante papel do efeito da cafeína,

especialmente em doses altas. Isto tem levado ao aumento de pesquisas do papel da

dopamina na fadiga e no gasto de energia. Tendo como um dos sintomas centrais a

fadiga doenças como síndrome da fadiga crônica, depressão atípica, Doença de

Parkinson e Esclerose Múltipla podem estar associados a um dano no funcionamento

cortiço-tálamo-estriato com diminuição da liberação de dopamina provavelmente

devido a um dano nos gânglios basais. Outro ponto que aponta a fadiga estar

relacionada com o sistema dopaminérgico é a diminuição da atividade do eixo

hipotálamo-hipófise-adrenal levando a baixos níveis de cortisol, o que se encontra em

várias síndromes com fadiga. A atividade dopaminérgica no núcleo accumbens é

dependente da modulação dos glicocorticóides. Assim a região mesolímbica fica

enfraquecida de prover dopamina causando fadiga nas síndromes de hipocortisolismo

(Lorist e Tops, 2003).

Um ensaio clínico duplo cego de cafeína 600mg versus placebo administrado e 2

grupos de 15 soldados canadenses durante 55h de treinamento militar com PdS mostrou

que, apesar das grandes perdas no estudo, a cafeína se demonstrou estatísticamente

superior ao placebo na maioria das ações militares mantendo seu desempenho basal na

atenção, vigilância, melhor tempo de reação, melhor performance do que o grupo

placebo que foi tendo essas capacidades deterioradas ao longo das 55h de treinamento.

(McLellan et al, 2005).

Outro trabalho é o ensaio clínico que compara 5 grupos de pessoas hígidas (10

cada) que ficaram 54,5h acordadas e realizaram testes de desempenho e atenção e

vigilância. Wesensten et al, 2002, compararam placebo, Modafinil em grupos de doses

de 100, 200 e 400mg e cafeína 600mg. Em seus resultados, tanto a cafeína quanto o

modafinil 200mg e 400mg foram superiores nos testes de desempenho, atenção e

vigilância, tendo apenas uma tendência para melhores resultados com maiores doses de

modafinil. Contudo, não houve diferenças estatisticamente significativa entre modafinil

200 e 400mg e cafeína 600mg.

Lagarde et al, 2000, estudou 24 jovens hígidos que se submeteram à 32h de

privação de sono e receberam placebo, 300 ou 600 mg de cafeína de liberação lenta. A

cafeína de liberação lenta de 300mg como de 600mg foram estatisticamente superior ao

placebo no nível de vigilância e nos testes de desempenho. A cafeína de liberação lenta

de 300mg foi considerada a dose de que reunia eficácia e menores efeitos colaterais.

Alsene et al, 2003, realizaram um ECR duplo-cego com cafeína 150mg versus

placebo em 94 indivíduos sadios infreqüentes usuários de cafeína. Observaram que a

cafeína aumentou a ansiedade nas escalas de POMS e Lader em relação à avaliação

basal e no grupo placebo os níveis eram significativamente mais baixos (p < 0,05),

Encontraram uma correlação de 2 polimorfismos do receptor A2a, especificamente

1976C>T e 2592C>T com estes achados.

2.5. Uso da cafeína em pacientes com TDM:

De uma forma geral, os pacientes psiquiátricos consomem 7x mais cafeína do

que a população em geral, estando consequentemente sob maior risco para os efeitos

negativos da cafeína (Larson e Carey, 1998). Nos pacientes depressivos unipolares

geralmente a cafeína tem sido usada como tentativa de auto-medicação, contudo quando

as doses passam de 500mg por dia dependendo da vulnerabilidade e sensibilidade

pessoal pode desenvolver tolerância e dependência pela cafeína (Piletta, 1983).

Inicialmente parece haver um rápido e leve alívio da depressão, mas com o uso crônico

a modificação dos neurotransmissores e neuromoduladores acabam por elevar o cortisol

e diminuir a serotonina (Broderick e Benjamin, 2004). Os sintomas depressivos ficam

mais evidentes quando da retirada da cafeína especialmente se abruptamente em pessoas

de uso crônico dose-dependente (Broderick e Benjamin, 2004).

2.6. Uso da cafeína na Ansiedade e no Transtorno do Pânico:

Foi comprovado que a cafeína aumenta a ansiedade não só em pacientes

ansiosos mas também em pessoas vulneráveis e dose-dependentes de cafeína. (Alsene et

al, 2003; Broderick e Benjamin, 2004).

Parece que nos homens a ansiedade é mais dose dependente e nas mulheres não.

Isto pode ser por uma possível proteção estrogênica ligada à dopamina (Parra e Botella,

2003).

Charney et al, 1985, demonstrou que o uso da dose de 750mg de cafeína pode

causar crises de pânico em indivíduos normais (Broderick e Benjamin, 2004).

2.7. Hipótese Adenosinérgica e Neurobiologia dos Transtornos de Humor:

Os receptores A1 e A2A são encontrados em quase todos os órgãos. Uma

importante função do sistema adenosinérgico está associada à regulação do fluxo

sanguíneo e à regulação da atividade celular frente a um dano tecidual buscando a

homeostase, ou mesmo tentando mantê-la sob circunstâncias normais. (Jacobson e Gao,

2006).

Lara e Souza, 2000, em uma carta ao editor, sumarizam o papel do receptor de

adenosina A1 baseado em estudos em animais. Sendo este um neuromodulador

inibitório central antagonizado pelas xantinas como teofilina e cafeína propõe uma

possível relação entre a resposta antidepressiva da PdS e o receptor A1, sustentando sua

posição nos seguintes achados que estimularam o desenvolvimento da presente

Dissertação de Mestrado: (a) em animais (gatos), os níveis de adenosina aumentam

progressivamente à medida que a vigília é mantida por períodos prolongados; (b) em

animais (ratos) os receptores agonistas A1 simulam os mesmos efeitos no EEG da PdS;

metabolismo cerebral em respondedores à PdS e (e) há inibição neuronal secundária ao

aumento extracelular de adenosina.

Lara e Souza, 2000, propõem a hipótese de um déficit do tônus inibitório

adenosinérgico nos pacientes depressivos nas zonas cerebrais de alto metabolismo

supracitadas.

Os receptores de adenosina nas células gliais, no SNC, tem como principal

objetivo aumentar a resiliência e potencializar a plasticidade neuronal (von Calker e

Biber, 2005). Por exemplo, num trauma rapidamente são liberadas grandes quantidades

de adenosina extracelular levando os receptores A1 a diminuírem o consumo de energia

celular. Este poderia ser um mecanismo envolvido no TDM. Conforme hipótese acima

(Lara e Souza, 2000) um déficit do tônus inibitório do receptor agonista A1 poderia

auxiliar a ação dos receptores “facilitadores” A2A aumentando várias funções, entre

elas, a liberação de NT (Thompson et al, 1993). A cafeína bloquearia a ação inibitória

dos receptores A1 e pelo menos em parte dos receptores A2A, não estando claro quanto

aos outros subtipos de receptores de adenosina quer A2 ou demais. Assim sendo,

poderia haver uma hiperestimulação sináptica de vários NT trazendo prejuízo ao TDM

(um aumento ainda maior das zonas hiperestimuladas como córtex medial pré-frontal e

região anterior ventral do cíngulo) com o uso de Xantinas, provavelmente pelo bloqueio

maciço dos receptores A1 (Cunha, 2001).

Frente a um dano tecidual o receptor A1 reduz o consumo de energia celular

quebrando o ATP em adenosina, através da rota ecto-nucleoctidase (ex: Brunstein et al,

2007), e esta sendo liberada para fora da célula via difusão, sendo sua rota via

membrana bidirecional. (van Calker e Biber, 2005; Cunha, 2001).

A ação da adenosina nas células gliais expressam-se através da sua ação na

modulação do controle dos canais iônicos, do manejo do cálcio intracelular e da

regulação da proliferação, migração e apoptose glial (Fields e Stevens, 2000). Quando

há dano cerebral, quantidades importantes de ATP são liberados e este estimula o P2X7

no astrócito e o P2Y na microglia resultando no aumento de CCL2 e IL-6,

respectivamente (Boucsein et al, 2003). Adenosina estimula o receptor A1 nos

neurônios resultando na redução do influxo de Ca++, uma inibição da liberação do

neurotransmissor glutamatérgico e um aumento do influxo de K+, causando

hiperpolarização, diminuindo o potencial de ativação de NT pelo neurônio. (Gerber e

Gahwiler, 1994; Trussell e Jackson, 1985; Park et al, 2001).

A Adenosina estimula os receptores A1, A2B, A3 nos astrócitos levando a um

aumento na produção de NGF (Nerve Growth Factor), S100B, IL-6, e CCL2. Receptor

A2A na microglia estimula um aumento na produção do BDNF (Brain-derived-

neurotrophic factor). A microglia em si também libera IL-6. S100B, CCL2, NGF

exercem efeitos neuroprotetivos nos neurônios. Já a IL-6 exerce neuroproteção

possivelmente através da “upregulation” dos receptores de adenosina A1. As proteínas

S100B também são estimuladas pelo receptor A1, nos astrócitos, promovendo entre

outras funções a sobrevivência celular (von Calker e Biber, 2005).

Anteriormente acreditava-se que estas células gliais causavam danos, mas, nos

últimos anos, claras evidências mostram que elas ajudam a suportar o dano e promover

suporte e sobrevida às células atingidas. Mesmo sem atividade de dano as células gliais

regulam a formação de sinapses, auxiliam no controle da neurotransmissão, induzem

neurogênese adulta, e determinam à direção da célula-tronco.

Existem vários fatores neurotróficos e citoquinas que a glia libera no sentido de

neuroproteção: NGF; Neurotrofinas 3 e 4; BDNF; GDNF; VEGF. Também várias

citoquinas têm sido descritas como neuroptotetivas: IL-1∝; IL-1β; IL-6; IL-10; TNF-∝;

TGF- β; Chemokina CCL2.

Atualmente, existe uma compreensão mais clara da função da IL-6 tem na

neuroproteção dependente da “upregulation” do receptor A1, como já foi dito, sendo

que os neurônios corticais ficam protegidos do dano glutamatérgico desde que haja uma

completa ação nos receptores agonistas dos receptores A1. Anteriormente quando se

observava um aumento de IL-6 decorrente da Doença de Alzheimer e das convulsões e

se pensava que o processo inflamatório ligado ao processo imune fosse destrutivo.

Recentemente sabe-se que representa um papel importante no processo protetor,

fazendo a diferenciação e regeneração do tecido nervoso. Com o envelhecimento

aumenta o déficit inibitório dos receptores A1 e aumenta a ação dos receptores A2A,

promovendo provavelmente aumento da liberação de acetilcolina (Cunha, 2001).

O receptor A1 é um receptor de ação inibitória encontrado em quase todo o SNC

(Jacoboson e Gao, 2006). Bloqueado, provocaria o aumento das concentrações de

adenosina extracelular, o aumento da atividade de ondas do tipo delta no EEG durante o

sono. Isto indicaria um aumento da atividade dos receptores A1 diminuindo o

metabolismo cerebral e o acionamento dos receptores A2 que aumentariam o fluxo

cerebral funcionando como um mecanismo reparador. Esta diminuição de atividade

cerebral com ondas tipo delta atuaria mais em regiões hiperativadas em pacientes

deprimidos como córtex medial pré-frontal e região anterior ventral do cíngulo,

diminuindo sua hipermetabolização nos pacientes deprimidos com esta característica

(Gerber e Gahwiler, 1994). Em pessoas normais essas zonas poderiam ficar

hiperativadas. O aumento do fluxo cerebral se daria pela rápida dessensibilização dos

receptores A1 (van Calker e Biber, 2005). Logo se inicia um processo de

“upregulation” dos receptores agonistas A1 o que media a ativação dos astrócitos e a

liberação da IL-6 que segue potencializando a “upregulation” dos receptores A1(van

Calker e Biber, 2005). Isto ocorreria de forma moderada na PdS isolada e potente no

ECT (Lewin e Bleck, 1981; During e Spencer, 1992). A perda proporcional na noite ou

nas noites seguintes se daria pelas altas concentrações de adenosina ativando uma

“downregulation” dos receptores A1. Em debate segue que as regiões acima descritas

hiperativadas nos deprimidos são de neurônios aceticolinérgicos o que tem levado a

discussões sobre ação de novos antidepressivos (von Calker e Biber, 2005).

Hamilton et al, 2004, relacionam polimorfismos no receptor A2 (ADORA2A) no

modelo de nucleotídeos únicos de polimorfismos (SNP) e encontra 3 haplótipos (1,4,5)

diretamente ligados ao Transtorno do Pânico (p= 0,029) em regiões próximas ao

cromossoma 22, local único só do receptor 2A em um estudo feito com cafeína. Os

outros receptores de adenosina se encontram em outros cromossomos. Parece que o

modelo genético implicado é o recessivo. Contudo mais estudos são necessários para

confirmar estes achados.

Brunstein et al, 2007 em seu estudo comparando 26 pacientes usando clozapina

(n=12) ou antipsicóticos típicos (n=14) e 26 pacientes como grupo controle (pessoas

hígidas) encontraram um aumento na enzima adenosina deaminase que transforma

adenosina em iosina de forma estatisticamente significativa no grupo da clozapina. Esta

enzima está ligada ao receptor A1. A atividade da adenosina deaminase no líquor está

estatísticamente correlacionado com as concentrações dos metabólitos da dopamina,

ácido homovalínico, sugerindo que altas concentrações de adenosina inibem a liberação

de dopamina. Apesar das limitações do estudo, uma interessante hipótese levantada é se

os resultados de ECRs e da prática clínica do ótimo desempenho da clozapina nos

sintomas da Esquizofrenia e menor incidência de complicações pode estar relacionado a

este mecanismo. São necessários mais estudos com metodologia ampliada,

multicêntrica, para correlacionar resposta terapêutica com achados neurobioquímicos,

aumentando as chances de clarificar esta hipótese neurobiológica.

3. OBJETIVOS

1) Verificar se a cafeína é capaz de alterar o efeito da restrição de sono em

pacientes deprimidos unipolares moderados a graves não psicóticos.

2) Contribuir no avanço da compreensão do papel do sistema adenosinérgico na

depressão, tendo como foco seu papel sobre o sono.

4. HIPÓTESES

A hipótese que será testada neste estudo é a de que a cafeína possa bloquear o

efeito antidepressivo da PdS.

Em princípio o teste desta hipótese terá conseqüências clinicamente relevantes

quaisquer que sejam seus resultados, mesmo que a hipótese venha a ser refutada. Se a

cafeína impedir o efeito antidepressivo da privação de sono, significa que o uso da

cafeína é contra-indicado em pacientes que estejam se submetendo à privação de sono

com fins terapêuticos. Além disso, oferece uma evidência significativa de que o efeito

antidepressivo da privação de sono seja mediado pela adenosina, sugerindo que

fármacos que aumentem a atividade adenosinérgica venham a ter um efeito

antidepressivo de rápido início de ação. Por outro lado, se a cafeína não afetar o efeito

antidepressivo da privação de sono, ela pode ser usada até como auxiliar na promoção

do estado de alerta nos pacientes que se submetem a este tratamento.

5. CONSIDERAÇÕES ÉTICAS

O projeto de pesquisa (GPPG n°02-332) foi previamente aprovado pelo Grupo

de Pesquisa e Pós-Graduação – Comissão Científica e Comissão de Pesquisa e Ética em

Saúde do Hospital de Clínicas de Porto Alegre.

Todos os pacientes e indivíduos controles (placebo) assinaram um termo de

consentimento Pós-Informação antes de participar do estudo (Apêndice A).

6.1. Artigo (versão em Português)

Artigo Original

A cafeína altera o efeito da privação de sono em pacientes deprimidos moderados a

graves?

Alexandre W. Schwartzhaupt (1), Diogo R. Lara (2), Vânia N. Hirakata (3), Alice

Schuch (4), Ellen Almeida (1), Leonardo Silveira (4), Marco A.K. Caldieraro (1),

Marcelo P. Fleck (1).

(1) Programa de Pós Graduação em Psiquiatria da UFRGS, Porto Alegre, Brasil.

(2) Faculdade de Biociências, PUCRS, Porto Alegre, Brasil.

(3) Setor de Bioestatística do Grupo de Pesquisa e Pós-Graduação (GPPG), HCPA,

Porto Alegre, Brasil.

(4) Faculdade de Medicina, UFRGS, Porto Alegre, Brasil.

Resumo:

Introdução: A privação de sono (PdS) tem sido utilizada como um estratégia alternativa

para o tratamento do Transtorno Depressivo Maior (TDM). A cafeína com seu efeito

estimulador poderia ser uma alternativa para facilitar a privação de sono. No entanto,

não há dados sobre o sua potencial influência no efeito antidepressivo da PdS. O

objetivo deste estudo é avaliar o efeito da cafeína na PdS em pacientes deprimidos

unipolares moderados a graves não psicóticos.