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UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO
ESTUDO GENÉTICO-CLÍNICO DE
DEFICIENTES MENTAIS
INSTITUCIONALIZADOS.
Lisandra Mesquita Batista
Dissertação de Mestrado apresentada ao
Departamento de Genética da Faculdade
de Medicina de Ribeirão Preto da
Universidade de São Paulo, para
obtenção do grau de Mestre em
Genética.
Orientador: Prof. Dr. João Monteiro
de Pina Neto
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UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO
“Estudo genético-clínico de deficientes mentais
institucionalizados”
Lisandra Mesquita Batista
RIBEIRÃO PRETO
2008
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UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO
“Estudo genético-clínico de deficientes mentais
institucionalizado”
Dissertação de Mestrado
apresentada ao Departamento de
Genética da faculdade de
Medicina de Ribeirão Preto da
Universidade de São Paulo, para
obtenção do grau de Mestre em
Genética.
Lisandra Mesquita Batista
Orientador: Prof. Dr. João Monteiro de Pina Neto
RIBEIRÃO PRETO
2008
FICHA CATALOGRÁFICA
Batista, Lisandra Mesquita
Estudo genético-clínico de pacientes institucionalizados
FMRP-USP. – Ribeirão Preto, 2008.
94 p,: il.; 30cm
Tese (Mestrado) – Faculdade de Medicina de Ribeirão
Preto - Universidade de São Paulo – Departamento de Genética.
Orientador: Prof. Dr. João Monteiro de Pina-Neto.
1. Deficiência Mental. 2. Diagnóstico clínico.
3.Diagnóstico etiológico.
Aos meus pais,
Lélio e Rosângela
Aos meus irmãos,
Lélio, Lorena e Leonardo
AGRADECIMENTOS
Agradeço a todos que ao meu lado estiveram com apoio e aprovação
contribuindo para minha formação profissional.
Ao Prof. Dr. João Monteiro de Pina Neto pelos comentários inteligentes,
conselhos, atenção, paciência e por nunca permitir que eu perdesse o foco dos meus
objetivos. Agradeço, ainda, por cada palavra de incentivo e por perpetuar minha
admiração pela genética clínica.
À Liane de Rosso Giuliani pela cumplicidade neste trabalho com APAEs.
Às APAEs de Altinópolis e Serrana que possibilitaram este estudo e
acreditaram na importância da genética. A todos os profissionais dessas APAEs
pela amizade e dedicação.
Aos colegas do Serviço de Genética Médica do Hospital das Clínicas de
Ribeirão Preto, sempre dispostos a discutir casos e auxiliar nas solicitações de
exames necessários para o estudo desses pacientes.
Aos profissionais do Laboratório de Citogenética Humana e Genética
Molecular do Prof. Dr. João Monteiro de Pina-Neto pela parceria e cooperação.
Aos funcionários do Departamento de Genética da Faculdade de Medicina de
Ribeirão Preto pela atenção.
Aos docentes de outros serviços, principalmente do Departamento de
Radiologia do HCFMRP-USP que disponibilizaram do seu tempo para discussão de
casos e exames.
Ao Rafael Jannarelli Ulson pelo otimismo contagiante e companherismo.
SUMÁRIO
RESUMO
ABSTRACT
1. INTRODUÇÃO...........................................................1
2. JUSTIFICATIVA........................................................12
3. OBJETIVOS................................................................13
3.1. Objetivo geral......................................................................13
3.2. Objetivo específico..............................................................13
4. CASUÍSTICA E MÉTODOS.......................................14
4.1. Classificação Clínica............................................................15
4.2. Classificação Etiológica.......................................................16
5. RESULTADOS.............................................................20
5.1. Geral......................................................................................20
5.2. Classificação quanto ao nível de DM...................................20
5.3. Classificações Clínica e Etiológica das DMs.......................21
5.4. Classificação Etiológica e nível de DM...............................43
5.5. Exames Complementares.....................................................44
5.5.1. Citogenética................................................................45
5.5.2. Exame de Imagem do Sistema Nervoso Central....51
5.5.3. Exame para Erros Inatos do Metabolismo..............55
5.5.4. Exame Molecular....................................................56
6. DISCUSSÃO.......................................................................59
6.1. Geral...............................................................................................59
6.2. Classificação quanto ao nível de DM............................................60
6.3. Classificação Clínica e Etiológica.................................................61
6.4. Classificação Etiológica e nível de DM........................................67
6.5. Caracterização dos Exames Complementares..............................68
7. CONCLUSÕES.................................................................71
ANEXO.................................................................................73
BIBLIOGRAFIA...................................................................82
RESUMO
A Deficiência Mental (DM) é uma preocupação para a saúde pública e a sociedade, sendo a
pesquisa de sua etiologia um desafio para a medicina. Estima-se que 10% da população em
países em desenvolvimento, são portadores de algum tipo de deficiência, sendo que metade
destes são portadores de deficiência mental. Com o objetivo de se estabelecer o diagnóstico
clínico e etiológico da DM em uma população de deficientes mentais institucionalizados,
foram avaliados 200 pacientes das APAEs de Altinópolis e Serrana. Para isso, foi realizado
um exame genético-clínico com construção dos heredogramas e exames complementares,
como o de imagem do Sistema Nervoso Central (SNC), exames metabólicos, cariótipo e
análise molecular para as síndromes do FRAXA e FRAXE. Esses exames complementares
mostraram-se relevantes e com valor diagnóstico. Foram selecionados para exame de cariótipo
91 pacientes, entre eles as síndromes reconhecidas, as prováveis síndromes e os casos
indefinidos, sendo observado 30% de alterações; para triagem molecular FRAXA e FRAXE
foram selecionados os casos do sexo masculino sem causa definida, o que correspondeu a 35
exames, observando-se 1 (2,8%) caso positivo; para triagem de erros inatos do metabolismo,
17 casos suspeitos foram selecionados e foi notado alteração em 35%; para imagem do SNC,
os casos com sintomas neurológicos, alterações cranianas e casos sem definição de DM foram
selecionados e observou-se 69% de anormalidades . Os pacientes foram classificados quanto a
seu diagnóstico, clinicamente e etiologicamente. Classificou-se, clinicamente, 23% dos
pacientes com DM com anomalias múltiplas, 4% DM com malformação do SNC isolada, 3%
DM e erros inatos do metabolismo, 42% com DM de causa ambiental, 1% DM e disfunção do
SNC, 7% DM aparentemente puro e 20% DM não classificado. Quanto a etiologia, 28% dos
pacientes apresentaram DM de causa genética (14% anomalias cromossômicas e 14%
anomalias gênicas), 42% de causa ambiental, 4% heterogêneo, 2% esporádico, 1%
multifatorial e 23% indefinido. O perfil desta amostra evidenciou uma prevalência do sexo
masculino com uma razão de 1.3 M:1 F. Observou-se consangüinidade em 1,5% dos casos.
Houve predomínio de DM moderada (48,5%) e grave (22,5%). Estabelecer o diagnóstico
etiológico de DM é complexo e continua sendo um desafio para os diferentes especialistas,
mas mostra-se essencial principalmente para definir estratégias de prevenção e manejo das
deficiências mentais.
ABSTRACT
Mental Retardation (MR) is a key concern for public health and society, and the
research about its etiology is a challenge for Medicine. It is estimated that 10 % of
the population in developing countries are of disabled people, half of which are
mentally disabled. Aiming at establishing the clinical and etiological diagnostic of
MD in a population of institutionalized mental deficients, 200 patients of the APAE
institution in the cities of Altinópolis and Serrana were evaluated. For that, it was
carried out a geneticoclinical exam with formation of kin relationships
(heredograms) and complementary exams, such as the Central Nervous System
(CN), metabolic exams, cariotype and molecular analysis for the FRAXA and
FRAXE syndromes. These complementary exams demonstrated to be relevant and
to have diagnostic value. It has been selected 91 patients for the cariotype exam
having either recognized syndromes, probable syndromes or undefined cases, with
30 % of alterations observed. For the FRAXA and FRAXE molecular screening, it
has been selected the male-sex cases without a defined cause, corresponding to 35
exams of which only one positive case (2.8 %) was observed. For the screening of
metabolism inborn errors, 17 suspected cases were selected and it has been noted
alteration in 35 % of them. For the CNS screening, the cases with neurological
symptoms, cranial alterations and MR undefined cases were selected and it has been
observed 69 % of abnormalities. The patients were classified with respect to their
clinical and etiological diagnosis. Twenty three percent of the patients were
classified clinically with multiple anomalies MR, 4 % with isolated-CNS
malformation MR, 3 % with MR and metabolism inborn errors, 42 % with MR
from environmental causes, 1 % with MR and CNS dysfunction, 7 % with
apparently pure MR and 20 % with unclassified MR. Concerning etiology, 28 % of
the patients presented genetic MR (14 % cromossomic anomalies and 14 % genetic
anomalies), 42 % environmental cause, 4 % heterogeneous, 2 % sporadic, 1 %
multifactorial and 23 % undefined. The profile of such sample evidenced a
prevalence of the male (M) sex over the female (F) sex with a ratio of 1.3:1 (M:F).
It has been observed consanguinity in 1.5 % of the cases. There has been prevalence
of moderate MR (48.5 %) and grave MR (22.5 %). Establishing the etiological
diagnosis of MR is complex and continues to be a challenge for different
specialists; nevertheless, it is essential mainly in defining strategies for preventing
and handling with mental deficiencies.
1 – INTRODUÇÃO
A Deficiência Mental (DM) é uma condição de grande preocupação para a saúde pública
e a sociedade, sendo a pesquisa de sua etiologia um desafio para a medicina. A DM envolve
uma série de problemas médicos-biológicos e psico-sociais complexos, entretanto, tem havido
um grande progresso na elucidação da sua etiologia. Os estudos sobre as Deficiências Mentais
iniciaram-se no começo do século XX com a publicação do primeiro teste de avaliação da função
mental de Binet e Simon em 1905. Hoje, está em discussão este termo “Deficiência Mental”,
pois como sugere Warren (2002), tem promovido estigmas e estereotipias. Ao longo da história,
muitos conceitos existiram e a pessoa com esta deficiência já foi chamada, nos círculos
acadêmicos, por vários nomes: oligofrênica, débil profunda, criança excepcional, criança
subnormal, mongolóide, criança atrasada, entre outros. Mas, atualmente, quanto ao nome da
condição, há uma tendência mundial de se usar o termo “Deficiência Intelectual” (Sassaki,
2005). Este termo seria mais apropriado por referir-se ao funcionamento do intelecto
especificamente e não ao funcionamento da mente como um todo e também por melhor
distinguir entre deficiência mental e doença mental, dois termos que geram confusão há vários
séculos. Embora esta seja uma tendência, encontra-se o termo “Deficiência Mental” com maior
freqüência.
A primeira definição de Deficiência Mental foi apresentada por Tredgold em 1908 que
enfatizava ser uma condição incurável e de status permanente. Estabelecia que a DM era um
estado de defeito mental a partir do nascimento ou idade mais precoce em função do
desenvolvimento cerebral incompleto, e em conseqüência disso, a pessoa afetada se tornava
incapaz de desempenhar suas tarefas como membro da sociedade. Houveram várias atualizações
das definições de DM, mas todas tendo como base apenas o score do Quociente de Inteligência –
QI, o que mostrou-se insuficiente e passível de erro. Em 1992, foi publicado pela AAMR
(Associação Americana de Retardo Mental) uma definição de natureza mais funcional, levando-
se em conta o “comportamento adaptativo”. Portanto, o conceito atual de deficiência mental
(DM) vê cada indivíduo de forma global e funcional, o que significa transpor o conjunto de
condições apresentado por ele para a sua interação com o ambiente . Foca-se na capacidade de
adaptação da pessoa ao mundo, que é o elemento mais fortemente relacionado à noção de normal.
Segundo a AAMR e DSM-IV (Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais), por
deficiência mental entende-se o estado de redução notável do funcionamento intelectual
significativamente inferior à média, associado a limitações em pelo menos dois aspectos do
funcionamento adaptativo: comunicação, cuidados pessoais, competências domésticas,
habilidades sociais, utilização dos recursos comunitários, autonomia, saúde e segurança, aptidões
escolares, lazer e trabalho , que se manifesta antes dos 18 anos de idade.
Segundo a Organização Mundial de Saúde, 10% da população em países em
desenvolvimento, são portadores de algum tipo de deficiência, sendo que metade destes são
portadores de deficiência mental. Em países desenvolvidos ocorre em 2 a 3 % da população geral
e considerando a definição de deficiência mental pelo DSM-IV, relata-se freqüência de 3 % para
DM leve e 0,4 % para DM grave. No Brasil não há dados estatísticos confiáveis nesta área, mas
há relatos de que as deficiências atingiriam até 10% da população geral (Krinsky, 1983).
Há predominância de homens com DM em relação às mulheres, independentemente do
grau de DM, do país de estudo ou das condições sócio-econômicas. Hoje se considera uma razão
média de prevalência homem : mulher de 1,3 : 1 (Frints et al., 2002). Essa predominância pode
ser explicada devido à presença de genes no cromossomo X relacionados com a estrutura e função
cerebral (Lehrke et al., 1974; Morton et al., 1992; Turner et al., 1996; Lubs et al., 1999; Plomin et
al., 2004; Skuse et al., 2005), e pelo fato das diferenças biológicas entre homens e mulheres,
conferidas pelo número diferente de cromossomos sexuais.
A classificação da DM pode ser abordada de várias formas:
- nível mental (proposta pela OMS)
Coeficiente
intelectual
Denominação Nível cognitivo
segundo Piaget
Idade mental
correspondente
Menor de 20 Profundo Período
Sensório-Motriz
0-2 anos
Entre 20 e 35 Grave Período
Sensório-Motriz
0-2 anos
Entre 36 e 51 Moderado Período Pré-
operativo
2-7 anos
Entre 52 e 67 Leve Período das
Operações Concretas
7-12 anos
Este sistema quantitativo (de QI ) é muito questionado. Baseado na definição atual de DM
aconselha-se um método qualitativo, dando privilégio aos critérios adaptativos, mais que nos índices
numéricos de QI, para se especificar o grau de comprometimento funcional. Importa mais saber se a
pessoa com Deficiência Mental necessita de apoio em habilidades de comunicação, em
habilidades sociais, etc, mais que em outras áreas. Esse novo enfoque centraliza-se mais no
indivíduo deficiente, independentemente de seu escore de QI, sob o ponto de vista das
oportunidades e autonomias.
-etiológica
Compreende as diferentes etiologias: genética, ambiental, multifatorial e desconhecida.
Existe uma grande variedade etiológica, e também, a permanência de um grande número
de casos (20 a 50 %) sem etiologia definida (Van Buggenhout et al., 2001).
Opitz propôs, em 1977, grupos etiopatogênicos que possibilitaram uma divisão mais
específica da deficiência mental.
GRUPO
DM com malformações congênitas múltiplas
DM com malformação isolada do SNC
DM de causa ambiental
DM e erros inatos do metabolismo
DM e psicoses
DM e disfunção do SNC (epilepsia, paralisia cerebral, hipotonia)
DM aparentemente puro
DM não classificado
O diagnóstico de deficiência mental é muitas vezes difícil. Essa grande diversidade de
etiologias e processos patológicos em tantos quadros diferentes, pode dificultar o trabalho do
médico que faz a avaliação inicial do paciente com DM, principalmente nos casos mais graves
(Battaglia e Carey, 2003). Numerosos fatores emocionais, alterações de certas atividades
nervosas superiores, como atraso específico de linguagem ou dislexia, psicoses ou baixo nível
sócio econômico ou cultural podem estar na base da impossibilidade do ajustamento social
adaptativo adequado, sem que haja necessariamente deficiência mental. Estes fatores devem ser
levados em conta e, portanto, adequadamente diagnosticados quando uma criança suspeita de ter
uma deficiência mental é submetida à avaliação de sua capacidade intelectual permitindo a
avaliação das possibilidades de inserção social da criança e orientando a abordagem terapêutica e
educacional. Recentemente, o consenso da conferência do “American College of Medical
Genetics” estabeleceu diretrizes em relação à avaliação de pacientes com DM, enfatizando a
grande importância dos exames de citogenética e neuroimagem no diagnóstico desses pacientes,
mas, principalmente, ressaltando a necessidade de uma anamnese adequada e do exame físico
completo (Curry et al., 1997).
A deficiência mental é uma condição complexa, sendo de grande importância que seu
diagnóstico seja realizado, pois destina-se a finalidades diversas, como elegibilidade para
intervenção; benefícios e assistência previdenciária; proteção legal; acesso a cotas para emprego e
outras. Conjuntamente, há necessidade de se estabelecer o diagnóstico clínico e etiológico da
deficiência mental para melhor orientação do tratamento, da habilitação e, principalmente, da
prevenção primária. Desse modo, como instrumento clínico e legal, o diagnóstico deve estar
incorporado às práticas do atendimento nas deficiências.
Levando-se em conta as melhorias no atendimento ao parto, o controle de doenças
transmissíveis e da subnutrição de gestantes e recém-nascidos, assim como nas condições gerais
de vida, a doença genética tornou-se uma questão prioritária de saúde pública. Além disso, a
sobrevida dos pacientes com enfermidades genéticas está aumentando, pressionando a sociedade
no sentido de maior custo na área da saúde. Estima-se que o custo médio de vida de uma pessoa
INVESTIGAÇÃO DIAGNÓSTICA DE DEFICIÊNCIA MENTAL
ADNPM / DM
Avaliação Clínica Completa
Suspeita de quadro sindrômico
de etiologia monogênica,
incluindo EIM
DM com dismorfias
maiores e/ou menores
sem especificações
DM isolado
Investigação
específica
+
-
DM de etiologia definida
cariótipo
alterado
normal
Pesquisa
FRAXA
+
-
Pesquisa de
perdas
subteloméricas
normal
DM de etiologia indeterminada
Neuroimagem
Sorologias TORCH
Audiometria
Fundoscopia
Segue abaixo um fluxograma que propõe uma investigação de
deficiência mental:
com DM seja de 1.014.000 dólares americanos, segundo o Centro de Prevenção e Controle de
Doenças dos Estados Unidos (2003), sendo 14% gastos com saúde (atendimento médico,
hospitais, medicações); 10% com modificações da casa e educação especial; 76%gastos indiretos
(limitação como mão-de-obra para o país).
Dissemina-se, hoje, que as APAEs desenvolvam ações voltadas para os três níveis de
prevenção. Na prevenção primária, desenvolve-se ações para evitar-se que uma criança deficiente
seja gerada, como ocorre com o aconselhamento genético. Este pode ser definido como um
processo de comunicação sobre o risco de ocorrência ou recorrência familial de doenças
genéticas, com as finalidades de fornecer a indivíduos ou famílias uma ampla compreensão de
todas as implicações relacionadas às doenças genéticas em discussão, as opções que a medicina
atual oferece para a terapêutica ou para a diminuição dos riscos de ocorrência ou recorrência da
doença genética em questão, isto é, para a sua profilaxia e eventual apoio psicoterapêutico. A
prevenção secundária objetiva o estabelecimento do diagnóstico precoce, antes que a deficiência
se manifeste clinicamente, que pode ser exemplificada pelo diagnóstico precoce intra-útero ou
perinatal, como é o caso do exame do pezinho. Por último, a prevenção terciária, que busca
limitar as conseqüências adversas da condição existente ou melhorar o nível funcional do
indivíduo, representado, por exemplo, pelo trabalho de estimulação precoce desenvolvido com
crianças portadoras de paralisia cerebral.
Segundo autores como Frota-Pessoa (1983), Krisnky (1983) e a própria OMS (1981), a
solução básica para se reduzir a incidência de portadores de DM, seria atuar nas prevenções.
O grande desafio na área das deficiências mentais, hoje, são as DM congênitas de caráter
herdado. Entre as causas herdadas de deficiência mental, as DM ligadas ao X(DMLX) são de
grande importância, estimando-se que 20 a 25 % dos homens com DM são portadores de DMLX,
com alto risco de recorrência para a irmandade (Turner et al., 1996). As DMLX podem ser
classificadas em dois grandes grupos (Lubs et al.,1999; Chiurazzi et al., 2004):
- DMLX Sindrômica, onde a Síndrome do X frágil (FRAXA) é a mais comum, chegando
a ser responsável por 2 a 6 % da DM grave e por 30 a 40% das DMLX (Gecz e Muller, 1999;
Chiurazzi et al., 2004), atualmente, com a descoberta de novos genes no cromossomo X que
contribuem para as DMLX, acredita-se que esta prevalência tenha diminuído para 20%
(Chiurazzi et al., 2008). O gene responsável é o FMR1, localizado na região Xq27, formado por
17 éxons. A proteína codificada é a FMRP que é encontrada predominantemente em tecidos
neuronais e testiculares. A principal característica dessa proteína está relacionada a sua
capacidade de ligação com o RNA, participando do processo de transporte do RNAm ou com a
tradução na síntese protéica (Bardoni e Mandel, 2002). É causada 99 % da vezes pela expansão do
trinucleotídeo CGG localizado na região 5’ UTR do gene FMR1. Na população normal a
expansão de CGG varia de 5 a 50 repetições ; a pré-mutação de 50 a 200 repetições e a mutação
completa com mais de 200 repetições. O fenótipo dessa Síndrome varia de acordo com o tamanho
da expansão e o sexo. Os meninos com a mutação completa geralmente apresentam um DM
moderado e algumas características físicas como face alongada, palato ogival e macroorquidismo
pós-puberal. As meninas com mutação completa apresentam um quadro clínico mais leve. As
portadoras da pré-mutação podem apresentar falência ovariana precoce e em 3% encontra-se DM.
O diagnóstico laboratorial inclui a citogenética, que requer um meio de cultura deficiente em
folato, para que se identifique o sítio frágil ou o exame molecular, com o estudo do gene FMR1
mediante técnicas de Southern Blot e Reação em Cadeia da Polimerase (PCR).
- DMLX Não Síndrômica, onde a forma mais comum é a Síndrome do FRAXE,
associada a um tipo de DM leve a limítrofe e ausência de dismorfias (Gecz, 2000). O sítio frágil
FRAXE é criado por mutações dinâmicas do gene FMR2, composto por 22 éxons, localizado em
Xq28. A proteína codificada está relacionada a transcrição gênica (Hillman e Gecz, 2001). Suas
mutações são também resultantes da expansão de uma trinca de nucleotídeos CCG, cuja expansão
acima de 200 nucleotídeos leva ao silenciamento do gene FMR2. O diagnóstico laboratorial é
semelhante ao FRAXA. Já foram identificados muitos outros genes envolvidos com DMLX Não
Sindrômica (GDI1, OPHN1, PAK3, RSK2, IL-IRAPL1, TM4SF2, ARHGEF6, MECP2, FACL4,
ATRX, etc), e a lista continua a crescer.
As DM com genes localizados no cromossomo X possuem importância epidemiológica
devido a sua alta freqüência relativa. Também com grande significado para o conhecimento
etiológico de DM, devido o mecanismo de hemizigose no homem, que expõe mais claramente os
genes no cromossomo X. Com isso, em nossos dias, existem mais genes conhecidos no
cromossomo X envolvidos com a inteligência do que em todo genoma humano.
Foi realizada uma avaliação genético-clínica dos deficientes matriculados na APAE de
Batatais (SP) entre 2001 e 2003, incluindo posterior triagem das Síndromes do X Frágil tipo
FRAXA e FRAXE por exame molecular de PCR (Giuliani,2005). Na amostra total de deficientes,
foi possível estabelecer o diagnóstico etiopatogênico em 49% dos pacientes. Entre as etiologias
definidas, 18,5% dos pacientes tinham doença genética; 3,2% tinham defeito isolado do SNC
(Sistema Nervoso Central); 16,2% dos pacientes a causa foi ambiental; 9,5% apresentavam
disfunção do SNC; 0,9% tinham DM com psicoses; entre os casos sem diagnóstico definido,
21,86% apresentavam prováveis síndromes genéticas, que permanecem em estudo. A triagem
diagnóstica por PCR para as Síndromes FRAXA e FRAXE, realizada em todos os meninos sem
diagnóstico, não revelou casos positivos; entretanto, em 18,75% dos meninos avaliados, o
heredograma mostrou padrão de herança ligado ao X, sugerindo-se que estes casos sejam
submetidos ao exame de Southern Blotting para FRAXA e pesquisa de outros genes envolvidos
com DMLX não sindrômica.
Outro estudo com pacientes institucionalizados foi realizado na APAE de Caxias do Sul
(RS) com uma amostra de 202 pacientes. O diagnóstico etiológico foi possível em 65,34% dos
casos e destes, 32,15% foram de origem genética. A síndrome de Down foi detectada em 32,2%
dos casos, seguida por distúrbios de herança mendeliana em 12,4%, afecções adquiridas
(incluindo infecções) em 10,4% e malformações do sistema nervoso central em 4%. A alta
percentagem de casos com síndrome de Down provavelmente reflete um viés de seleção (Felix et
al., 1998).
Atualmente é consenso que toda criança com dificuldade de aprendizado ou DM de
etiologia desconhecida, com problemas de comportamento ou atraso no desenvolvimento da
linguagem deva ser avaliada para a presença de mutações nos genes FMR1 e FMR2 (Oostra et al.,
1993; Rosseau et al., 1991; Hecimovic et al., 2002). O método de screening indicado é o PCR
com sensibilidade de 98%, uma especificidade de 98,6% e menor custo (Haddad et al., 1996;
Santos et al., 2001; Tzeng et al., 2001).
A genética tem-se desenvolvido muito na área médica e sua maior aplicação até o
momento está no esclarecimento etiológico das deficiências congênitas. As técnicas de genética
molecular trouxeram grande avanço neste sentido. Além do mapeamento de vários genes no
cromossomo X envolvidos com DM, outros genes autossômicos têm sido identificados. Baseado
em famílias com história de consangüinidade e DM, mapeou-se o gene da Neurotripsina –
PRSS12 no cromossomo 4q25 (
Molinari et al., 2002), o gene CRBN no cromossomo 3p26
(Higins et al., 2004), o gene CC21A no cromossomo 19p13 (Vanagaite et al., 2005), entre outros,
caracterizando a Deficiência Mental Não Sindrômica Autossômica Recessiva. E pela verificação
de 2 famílias com múltiplas gerações afetadas, mapeou-se o gene MBD5 no cromossomo 2q23
(Wagenstaller et al., 2007), caracterizando a Deficiência Mental Não Sindrômica Autossômica
Dominante.
Permanece o desafio na área das Deficiências Mentais de mapear e clonar os milhares de
genes envolvidos com o desenvolvimento do Sistema Nervoso Central (SNC). Como já
estabelecido na questão das DM congênitas, a atitude mais correta seria atuar preventivamente, e
para isto, é necessário que se identifique todos os genes relacionados com DM para que se
desenvolvam métodos de detecção de portadores, estabelecimento correto dos riscos de
recorrência, métodos de triagem populacional e diagnóstico precoce intra-útero ou in vitro.
2 - JUSTIFICATIVA
Este trabalho é vinculado ao Projeto de avaliação clínico-genética de todos os alunos
matriculados em 5 APAEs da região de Ribeirão Preto (Batatais, Altinópolis, Serrana, Cajuru,
Nuporanga ), em um total de cerca de 1000 deficientes Este projeto visa estabelecer as
características etiológicas da DM em nossa região.
Neste trabalho específico realizamos o estudo dos indivíduos matriculados de janeiro de
2006 a dezembro de 2007 nas APAEs de Serrana e Altinópolis, em um total de 95 e 104
estudantes, respectivamente, com o intuito de definir o diagnóstico etiológico, os riscos de
recorrência e as estratégias de prevenção e manejo das deficiências mentais.
Ao mesmo tempo, neste trabalho, continuamos a ampliar os estudos populacionais da
Síndrome do X Frágil.
3 – OBJETIVOS
3.1 Geral:
Estabelecer o diagnóstico clínico e etiológico dos alunos matriculados nas APAEs de
Altinópolis e Serrana (SP).
3.2 Específico:
a – Verificar a freqüência relativa das etiologias ambientais e genéticas das deficiências
mentais. Estabelecer os diagnósticos clínicos e etiológicos dos alunos matriculados nestas APAEs.
b – Realizar a triagem através das técnicas de PCR das Síndromes do FRAXA e FRAXE
nestas instituições.
c – Levantar os casos familiais de DMLX, construindo os heredogramas, para estimarmos
a prevalência de DM ligada ao X não sindrômica em nossas populações.
d – Realizar o Aconselhamento Genético das famílias dos alunos destas APAEs.
4 – CASUÍSTICA E MÉTODOS
Este estudo avaliou uma população de deficientes institucionalizados conjuntamente com
seus familiares, nas APAEs (Associação de Pais e Amigos dos Excepcionais) de Altinópolis(SP) e
Serrana(SP), onde estão matriculados 112 e 92 indivíduos, respectivamente.
Esta avaliação direcionou-se para caracterizar etiologicamente as deficiências mentais
nestas instituições. Para isso, foi realizado um exame genético-clínico com construção dos
heredogramas e exames complementares, como o de imagem do SNC, exames metabólicos,
cariótipo e análise molecular. Estes exames foram realizados na rede municipal de saúde, no
Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto (SP) , no Laboratório de Citogenética Humana e Genética
Molecular sob supervisão do Prof. Dr. João Monteiro de Pina-Neto (FMRP-USP).
Os pacientes foram classificados quanto a seu nível de DM considerando-se o modelo
atual qualitativo:
- DM leve para aqueles que desenvolvem habilidades sociais, de comunicação e até
profissionais, podendo ser auto-suficientes. Possuem pouco senso crítico, atenção oscilante, falhas
nos processos de conceituação abstrata e atraso nos estudos, difícil ultrapassarem a 4º série.
- DM moderado para aqueles com imaturidade psicomotora nos primeiros anos. São
independentes nas atividades de vida diária mas necessitam de certa supervisão. Comportamento
variável, muitas vezes com dificuldade de relacionamento interpessoal. Fala e linguagem
comprometidas com falhas de atenção importante. Iniciam alfabetização, mas normalmente se
expressam por símbolos gráficos de forma rudimentar.
- DM grave para aqueles com atraso no desenvolvimento psicomotor acentuado, déficit
significativo na comunicação e déficit intelectual severo. Executam tarefas simples sob estrita
supervisão.
- DM profundo para aqueles com atraso psicomotor grave com restrição da mobilidade,
comunicação eventual através de fala estereotipada e rudimentar. Incapacidade de auto-cuidados,
automutilações são freqüentes e déficit intelectual profundo.
Classificou-se, também, clinicamente e etiologicamente as deficiências mentais:
1) Classificação clínica
- DM com anomalias múltiplas: pacientes com anomalias cromossômicas, alterações
gênicas, prováveis síndromes (grupo de pacientes com características sindrômicas cujo
diagnóstico genético não pode ser definido) e casos com malformações esporádicas.
- DM com malformação SNC primária: pacientes com malformação SNC isolada como
hidrocefalia por malformação de Chiari, defeitos de migração neuronal como a esquizencefalia,
malformação de Dandy Walker, macro/microcefalia primária.
- DM de causas ambientais: pacientes com diagnóstico de encefalopatia hipóxico-
isquêmica (EHI), prematuridade, dano cerebral pelo uso de teratógenos na gestação, infecções
congênitas, infecções pós-natais, trauma encefálico, desnutrição.
- DM e disfunção do SNC: pacientes com DM e epilepsia que não possuem dismorfias e
história de injúria pré ou perinatal com exame de imagem do SNC normal.
- DM com psicose: pacientes com DM e distúrbio psiquiátrico.
-DM aparentemente puro: pacientes com DM sem malformações ou dismorfias,
apresentando heredograma com padrão de herança autossômica dominante, autossômica recessiva
ou ligado ao X.
- DM não classificado: pacientes com DM sem causa definida, não possuem malformações
ou dismorfias que justifiquem fazerem parte das “prováveis síndromes”.
2)Classificação etiológica
- Anomalias cromossômicas: numéricas e estruturais.
- Anomalias gênicas: Síndromes clássicas (autossômica dominante, autossômica recessiva,
ligada os X e defeito de imprinting); DMs não-sindrômicas (provável autossômica dominante,
provável autossômica recessiva e provável ligada ao X), estas baseadas em heredogramas padrões
e a recentes trabalhos que identificaram vários genes no cromossomo X e em região autossômica.
- Multifatorial : casos com componente genético e ambiental.
- Esporádico: anomalias com risco de recorrência provavelmente desprezível.
- Heterogêneo: anomalias que possuem diferentes etiologias, como a Síndrome de
Moebius, que pode ser causada pelo uso de misoprostol (ambiental) ou ter padrão autossômico
dominante (genético).
- Ambiental: pacientes com dano cerebral confirmado por EHI, prematuridade, infecção
congênita, infecção pós-natal, uso de teratógenos na gestação, trauma encefálico, desnutrição.
Os exames de imagem do SNC foram realizados em pacientes com história clínica de
prematuridade, EHI ou infecção congênita; presença de microcefalia ou macrocefalia no exame
físico; suspeita de craniosinostose; alterações no exame neurológico; DM ou ADNPM sem causa
definida após outras investigações.
O exame de cariótipo foi realizado primeiramente nos casos com anomalias múltiplas e em
seguida nos casos sem diagnóstico etiológico definido.
A análise molecular foi realizada por PCR para FRAXA, FRAXE. Os pacientes foram
previamente selecionados de acordo com o seguinte critério:
FRAXA e FRAXE – pacientes do sexo masculino com deficiência mental de etiologia
desconhecida.
O Screening do FRAXA foi feito conforme o protocolo de Haddad et al. (1996), em que
utilizou-se três primers F, Eag-U, Eag-L (tabela 1), 100 ng de DNA do paciente que foi
amplificados num volume total de 25μl (50 mM de KCl, 10mM de TRIS-HCl, 0,1% de Triton X-
100, 2 mM de MgCl
2
, 10% de dimetilsulfoxitide, 200 μM de cada dATP, dCTP e TTP, 50 mM de
dGTP, 150 mM de 7-deaza-dGTP, 0,8 μM do primer Eag-L, 0,3 μM do primer Eag-U, 0,2 Μm do
primer Eag-F). A técnica de PCR foi realizada com 35 ciclos com 1minuto e 30 segundos para a
desnaturação do DNA a 94ºC, 1 minuto para o anelamento a 67ºC e 2 minutos para a extensão
a 72ºC, com uma extensão final de 10 minutos. O DNA dos pacientes e o marcador de peso
molecular foram separados em um gel de poliacrilamida a 5%, numa corrida de 100W-117W por
1 hora e 40 minutos.
Tabela 1 - Primers utilizados para o método de PCR para detecção de FRAXA
FRAXA (protocolo de Haddad et al, 1996. Hum Genet)*
f – 5’ agc ccc gca ctt cca cca cca gct cct cca 3’
Eag-U – 5’ cga cct gtc acc gcc ctt cag cct tcc 3’
Eag-L – 5’ cgc tgc ggg tgt aaa cac tga aac cac gtc 3’
O Screening do FRAXE foi feito conforme o protocolo de Santos et al. (2001), em
que utilizou-se três primers 603, XE1, XE2 (tabela 2), 150 ng de DNA do paciente que
foram amplificados num volume total de 25μl (50 mM de KCl, 10mM de TRIS-HCl,, 1,6 mM
de MgCl
2
, 10% de dimetilsulfoxitide (DMSO), 200 μM de cada dATP, dCTP e TTP, 50 mM
de dGTP, 150 mM de 7-deaza-dGTP, 0,2 μM do primer XE1, 0,6 μM do primer XE2, 0,4
μM do primer 603). A técnica de PCR foi realizada com 30 ciclos com 1minuto e 30 segundos
para a desnaturação do DNA a 95ºC, 1 minuto para o anelamento a 65ºC e 2 minutos para a
extensão a 72ºC, com uma extensão final de 10 minutos. O DNA dos pacientes e o marcador
de peso molecular foram separados em um gel de policrinamina a 5%, numa corrida de
100W-117W por 1 hora e 40 minutos.
Tabela 2 - Primers utilizados para o método de PCR para detecção de FRAXE
FRAXE (protocolo de Santos et al, 2001. Hum Mutation)
XE1 _ 5’ ggc ggg cgg ccc agc ccg cct gag cc 3’
XE2 _ 5’ gcc ctc ccg ccc agc taa aag tgt ccg gg 3’
603 _ 5’ cct gtg agt gtg taa gtg tgt gat gct gcc g 3’
Os pacientes selecionados para cariótipo e exame molecular assinaram o Termo de
Consentimento Livre Esclarecido aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do HCFMRP-
USP e pelo CONEP (n° 12715/2006).
5 – RESULTADOS
5.1 GERAL
A avaliação foi realizada nos 205 pacientes com exclusão de 5 pacientes (total de 200
pacientes) devido apresentarem somente deficiência física ou deixarem a instituição antes do
término das investigações. A idade variou de 0 a 69 anos com 114 (57%) pacientes do sexo
masculino e 86 (43%) do sexo feminino (tabela 3). A consangüinidade foi encontrada em 3
famílias (1,5%), sendo 2 delas pertencentes ao grupo das doenças autossômicas recessivas.
Tabela 3: Distribuição da amostra segundo o gênero.
M F TOTAL
APAE ALTINÓPOLIS
n % n %
57 53,2 50 46,8 107
APAE SERRANA
57 61 36 39 93
TOTAL
114 57 86 43
200
.
5.2 CLASSIFICAÇÃO QUANTO AO NÍVEL DE DM
Os pacientes foram classificados quanto a seu nível de DM conforme a descrição do DMS
IV realizada por equipe multidisciplinar. Observou-se que 6% apresentaram DM leve, 48,5%
DM moderada, 22,5% DM grave e 15% DM profunda. Em 8% dos pacientes não foi possível
estimar o grau de DM devido a faixa etária, classificando-se, assim, como ADNPM (tabela 4).
Tabela 4: Classificação quanto ao nível de DM.
ADNPM = atraso do desenvolvimento neuropsicomotor.
5.3 CLASSIFICAÇÃO CLÍNICA E ETIOLÓGICA DAS DMs
De acordo com a avaliação genético-clínica dos 200 pacientes das APAEs de Serrana e
Altinópolis, classificou-se as deficiências mentais clinicamente e etiologicamente. As
características dos pacientes quanto a classificação clínica e etiológica encontram-se na Tabela 5 e
6, respectivamente. Classificou-se, clinicamente, 23% dos pacientes com DM com anomalias
múltiplas (37 casos de Síndromes Genéticas, 7 casos de Prováveis Síndromes, 1caso de
Lipomatose Encefalocutânea e 1 caso de Seqüência de Moebius), 4% DM com malformação do
SNC isolada (1 caso de Displasia Septo-Óptica, 1 casi de Esquizencefalia, 4 casos de
Malformações de Dandy Walker e 1caso de Microcefalia), 3% DM e erros inatos do metabolismo
(4 casos de fenilcetonúrias e 2 casos de Síndrome de Smith-Lemli-Opitz), 42% com DM de causa
ambiental ( Figura 4 ), 1% DM e disfunção do SNC ( 2 casos de DM e epilepsia), 7% DM
aparentemente puro [8 casos de DM não sindrômico com provável herança autossômico
LEVE MODERADA GRAVE PROFUNDA ADNPM TOTAL
n % n %
n
%
n
%
n %
APAE
ALTINÓPOLIS
8 7,5 60 56 18 17 16 15 5 4,5 107
APAE
SERRANA
4 4 37 40 27 29 14 15 11 12
93
TOTAL
12 6 97 48,5 45 22,5 30 15 16 8
200
dominante, 1 caso com padrão autossômico recessivo e 4 casos com padrão ligado ao X recessivo
(ANEXO)] e 20% DM não classificado (Figura 1). As características dos pacientes classificados
como prováveis síndromes encontram-se na Tabela 7.
Tabela 5: Classificação Clínica das Deficiências Mentais por APAE.
GRUPOS CLÍNICOS
SERRANA ALTINÓPOLIS TOTAL
n % n %
DM com anomalias múltiplas 18 19,5 28 26
46
DM com malformação SNC isolada 6 6,5 2 2
8
DM e erros inatos do metabolismo 4 4,5 2 2
6
DM e disfunções do SNC 2 2 0 0
2
DM e psicoses 0 0 0 0
0
DM de causa ambiental 42 45 43 40
85
DM aparentemente puro
padrão autossômico dominante
1 1 7 6,5 8
padrão autossômico recessivo
0 0 1 1 1
padrão ligado ao X recessivo
1 1 3 3 4
13
DM não classificado 19 20,5 21 19,5
40
TOTAL 93 100 107 100
200
Figura 1: Classificação Clínica Geral das Deficiências Mentais em porcentagem.
CLASSIFICAÇÃO CLÍNICA
23%
4%
42%
3%
1%
7%
20%
DM com
malformações
congênitas múltiplas .
DM com malformação
isolada do SNC .
DM de causa
ambiental .
DM e erros inatos do
metabolismo .
DM e disfunção SNC
.
DM aparentemente
puro .
DM não classificado .
Tabela 6: Classificação Etiopatogênica das Deficiências Mentais
.
SERRANA ALTINÓPOLIS TOTAL
Anomalias cromossômicas
n %
numéricas
11 13 24 12
estruturais
1 3 4 2
28
Anomalias gênicas
Síndromes clássicas
autossômica recessiva
6 6 12 6
autossômica dominante
1 0 1 0,5
ligada ao X
0 2 2 1
defeito de imprinting
1 0 1 0,5
DM não-sindrômica
provável autossômica recessiva
0 1 1 0,5
provável autossômica dominante
1 7 8 4
provável ligada ao X
1 3 4 2
29
Multifatorial
1 0
1 0,5
Esporádico / desconhecido
2 1
3 1,5
Heterogêneo
5 2
7 3,5
Causas Ambientais
prematuridade
15 13 28 14
EHI
13 20 33 16,5
infecção congênita
6 5 11 5,5
infecção pós-natal
4 3 7 3,5
teratógeno
3 2 5 2,5
seqüela de TCE
1 0 1 0,5
85
DM indefinido
provável síndrome
2 5 7 3,5
não identificado
19 21 40 20
47
TOTAL
93 107
200 100
Quanto a etiologia, 28% dos pacientes apresentaram DM de causa genética (14%
anomalias cromossômicas e 14% anomalias gênicas), 42% de causa ambiental, 4%
heterogêneo, 2% esporádico, 1% multifatorial e 23% indefinido (Figura 2). A descrição dessas
etiologias encontra-se na Tabela 8 observando-se entre as anomalias cromossômicas, 24 casos
de Síndrome de Down e 4 casos de anomalias estruturais [46,XY, add (11) (p15); 46,XX, add
(3) (q29); 2 casos 46,XX, add (22) (q13)] , e entre as anomalias gênicas, 12 casos de síndrome
clássica autossômica recessiva [4 casos de fenilcetonúrias, 2 casos de Síndromes de Smith-
Lemli-Opitz, 1 caso de Síndrome de Seckel (FOTO A), 1 caso de Síndrome de Carpenter
(FOTO B), 1 caso de Síndrome de Cohen (FOTO C), 2 casos de Síndromes de Usher, 1 caso
de Síndrome de Pitt-Rogers (FOTO D)], 1 caso de síndrome clássica autossômica dominante
(microcefalia autossômica dominante), 2 casos de síndrome clássica ligada ao X [Síndrome do
X-frágil (FOTO G) e Síndrome de DM ligado ao X, macroorquidismo, face acromegálica
(FOTO E)] e 1 caso de defeito de imprinting [Síndrome de Beckwith Wiedemann (FOTO F)].
Os casos de síndromes clássicas sem exame especial confirmatório foi discriminado na Tabela
9. Cada APAE foi classificada separadamente para análise das diferentes etiologias em cada
uma delas. Na APAE de Serrana encontrou-se 24% de origem genética, 45% ambiental e
22,5% ficaram sem diagnóstico. Na APAE de Altinópolis observou-se 32,8% de etiologia
genética, 40% ambiental e 24,5% indefinidos (Figura 3).
Figura 2: Classificação etiológica das Deficiências Mentais.
28%
42%
2%
4%
1%
23%
genético .
ambiental .
esporádico .
heterogêneo .
multifatorial .
indefinido .
CLASSIFICAÇÃO ETIOLÓGICA
Tabela 7: Sete casos classificados como prováveis síndromes genéticas.
N NOME CARACTERÍSTICAS QI CARIOTIPO IMAGEM
SNC
OUTROS HDx
1 A.S.S. face com dismorfias,
clinodactilia 5º dedos,
pseudocampto de 4° dedo D,
frouxidão ligamentar,
hirsutismo, halux valgo
M normal
CT e RM
normais
Sd. de
Microdeleção?
2 D.A.M face hipotônica, frontal
amplo, filtro naso labial
longo,pectus escavatum
frouxidão ligamentar, voz
anasalada
M normal
RM normal ECO,
ENMG,
EIM,
FRAXA
normais
Sd. Aaskorg?
3 E.A.S. face simiesca,
microcefalia,hipotelorismo,
lábios finos,hipertricose,
articulações proeminentes
M normal
CT normal ECO, RX
mãos, pés,
ossos
longos
normais
Sd. Trico-
Rino-
Falangeana
tipo II ?
4 H.D.M prognatismo, hipertelorismo,
frouxidão ligamentar, dedos
dos pés e mãos afilados,
hipertricose,estereotipias,
voz fina infantilizada
G normal
CT cisto de
Dandy Walker
FRAXA e
FRAXE
normais
Sd. Coffin-
Lowry ?
5 J.L.F. microcefalia, retrognatia,
estrabismo, nariz longo,
discreto algargamento de
polegares
G normal
CT normal e
RM com ↓
subst. branca
EIM
normal
Sd. Rubinstein
Taybi?
6 M.A.S. microbraquicefalia,
hipertelorismo, hipoplasia
malar, filtro naso-labial
curto, autoagressividade,
marcha com base alargada
G normal
CT
desproporção
crânio-face
Sd.
Angelman?
7 R.F.L. comportamento autista,
estereotipias com as mãos,
autoagressividade, telecanto
P normal
RM discreta
atrofia
subcortical
bifrontal
BERA e
EIM
normais
Sd. Rett ?
Tabela 8: Descrição de cada etiologia.
Anomalias cromossômicas n=28 foto
Síndrome de Down 24
46,XY,add(11)(p15)
1 G
46,XX,add(3) (q29)
1 H
46XX,add(22)(q13)
2 I/J
Anomalias gênicas n=29
Síndromes Clássicas
Autossômica Recessiva n=12
Fenilcetonúria 4
Smith-Lemli-Optiz tipo 1 2
Síndrome de Seckel 1 A
Síndrome de Carpenter 1 B
Síndrome de Cohen 1 C
Síndrome de Usher 2
Síndrome de Pitt-Rogers 1 D
Autossômica Dominante n=1
Microcefalia autossômica dominante 1
Ligada ao X n=2
Síndrome do X-frágil 1 N
DM ligado ao X, macroorquidismo, face
acromegálica
1 E
Defeito de imprinting n=1
Síndrome de Beckwith-Wiedemann 1 F
Multifatorial n=1
Malformação de Chiari tipoII 1
Esporádico n=3
Lipomatose encéfalo-cutânea 1 M
DM e epilepsia 2
Heterogêneo n=7
Displasia septo-óptica
1
Esquizencefalia 1
Malformação de Dandy Walker 4 L
Seqüência de Moebius 1
Tabela 9: Descrição das síndromes clássicas com diagnóstico clínico.
NOME DIAGNÓSTICO FENÓTIPO + EXAMES
R.B.S. Síndrome de
Seckel
microcefalia (PC=45 cm)
baixa estatura proporcionada
( Est= 1,35)
nariz grande com raiz nasal
alta
região maxilar proeminente
má oclusão dentária
orelhas proeminetes
aumento espaço entre 1º e 2°
artelhos
Cariótipo nl
ECO nl
CT crânio com
megacisterna magna
L.M.S. Síndrome de
Carpenter
cranioestenose
braquicefalia
frontal amplo
olhos proeminentes
obesidade de tronco
clinodactilia 5º quirodáctilo
braquidactilia
criptorquidia e hipospadia
distal
Cariótipo nl
Audiometria nl
Exame oftalmológico nl
RX crânio com
fechamento de suturas
coronais
CT crânio com dilatação
ventricular
T.L.G. Síndrome de
Cohen
hipotonia
obesidade
estreitamento bitemporal
incisivos superiores
proeminentes
filtro naso labial curto
palato alto e estreito
quirodáctilos longos .
afilamento falanges distais
CT nl
Exame oftalmológico
com hipemetropia
T.M.S. Síndrome de Pitt-
Rogers
microcefalia
baixa estatura
face característica com olhos
proeminentes
hipoplasia de face média
telecanto
filtro naso labial curto
lábios finos
helix e anti-helix hipoplásicas
pit pré-auricular E
mãos pequenas
Cariótipo nl
CT crânio com atrofia
cortical
Tabela 9: Continuação das síndromes clássicas com diagnóstico clínico.
NOME DIAGNÓSTICO FENÓTIPO + EXAMES
A.O.P. Síndrome de DM
ligado ao X,
macroorquisdismo,
face acromegálica
prognatismo
região supra-orbital
proeminente
sombrancelhas grossas
nariz longo
orelhas proeminentes
macroorquidismo
Cariótipo nl
RM encéfalo nl
FRAXA e FRAXE (-)
V.M.S. Síndrome de
Beckwith
Wiedemann
hipoglicemia e hipocalcemia
ao nascimento
macroglossia
hemihipertrofia
hérnia umbilical
Ultra-som abdominal nl
ECO nl
.
FOTO A: R.B.S.
SÍNDROME DE SECKEL
FOTO B: L.M.S.
SÍNDROME DE CARPENTER
RX de mão com
deformidade no 5°
quirodáctilo
RX de crânio perfil evidenciando
fechamento da sutura coronal e
impressões
digitiformes
FOTO C: T.L.G.
SÍNDROME DE COHEN
FOTO D: T.M.M.S.
SÍNDROME DE PITT-ROGERS
FOTO E: A.O.P
SÍNDROME DM LIGADO AO X, MACROORQUIDISMO, FACE ACROMEGÁLICA
FOTO F: V.M.S.
SÍNDROME DE BECKWITH WIEDEMANN
Figura 3: Classificação etiológica da APAE de Serrana e Altinópolis separadamente.
Dentro das causas ambientais, as etiologias foram diversas. A encefalopatia hipóxico-
isquêmica (EHI) compreendeu 39% dos casos (Serrana 31% e Altinópolis 46,5%), seguida da
prematuridade com 33% (Serrana 36% e Altinópolis 30%), infecção congênita 13% (Serrana 14%
e Altinópolis 12%), infecção pós-natal 8% (Serrana 9,5% e Altinópolis 7%), uso de teratógenos
6% (Serrana 7% e Altinópolis 4,5%) e seqüela traumatismo crânio-encefálico (TCE) 1% (Serrana
2,5% e Altinópolis 0%) (Figura 4 e 5).
COMPARAÇÃO ETIOLÓGICA ENTRE APAEs
24
45
5,5
2
1
22,5
32,8
40
1,8
0,9
0
24,5
0
10
20
30
40
50
genético ambiental heterogêneo esporádico multifatorial não
classificado
APAE SERRANA APAE ALTINÓPOLIS
%
Figura 4: Distribuição das freqüências das etiologias no grupo das causas ambientais.
Figura 5: Distribuição das freqüências das causas ambientais por APAE.
CAUSAS AMBIENTAIS
33
39
13
8
6
1
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
pr
e
matu
r
idade
EHI
i
n
f
e
cç
ã
o
cong
ê
nit
a
in
fe
cção pós-na
t
a
l
t
e
rató
g
en
o
s
e
qüela TCE
TOTAL
%
CAUSAS AMBIENTAIS
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
prema
t
u
r
ida
d
e
EHI
i
n
f
e
cçã
o
co
ng
ê
ni
ta
i
nfec
çã
o pó
s-
n
a
t
a
l
t
e
rat
ó
g
en
o
seq
ü
ela TCE
%
APAE SERRANA
APAE ALTINÓPOLIS
Entre as causas ambientais, a EHI e a prematuridade por sua relevância nesta amostra,
foram distribuídas pela década em que foram geradas com o objetivo de se identificar a evolução
temporal desses problemas segundo a freqüência de cada causa (Figura 6). Observou-se apenas
casos de EHI (6%) na década de 60; na década de 70 encontrou-se 12% de EHI e 3,5% de casos
de prematuridade; 27% e 21,5% na década de 80, respectivamente; 30% e 46,5% na década de 90;
25% e 28,5% a partir do ano 2000. Considerou-se, entre os 33 casos de EHI, que a hipóxia pré-
natal foi responsável por 12% dos casos, que a perinatal correspondeu a 79% e 3% não foi
possível identificar. Quanto ao local de nascimento, obteve-se que 21% dos casos nasceram em
hospitais de alta complexidade, 66% em hospitais de baixa complexidade e 9% o parto foi
domiciliar. Verificou-se que 40% destes casos permaneceram internados até 1 mês de vida, 12%
de 1 a 2 meses, 9% superior a 2 meses, 12% não foi possível identificar e 27% não necessitaram
de internação (Tabela 10). Entre os 28 casos de prematuridade, 53% dos casos tiveram peso ao
nascer menor ou igual a 1500g, 40% apresentaram peso maior que 1500g e 7% não foram
identificados; 64% nasceram em hospitais de alta complexidade, 32% em hospitais de baixa
complexidade e 4% nasceram em domicílio; 14% ficaram internados até 1 mês de vida, 43% de 1
a 2 meses, 29% superior a 2 meses e 14% indefinido (Tabela 11).
Figura 6: Distribuição por faixa etária das duas causas ambientais principais.
Tabela 10: Características dos casos de encefalopatia hipóxico-isquêmica
Tabela 11: Características dos casos de prematuridade
HIPÓXIA n % LOCAL DE
NASCIMENTO
n % INTERNAÇÃO n %
perinatal 26 79 Hospital de alta
complexidade
7 21 até 1 mês 13 40
pré-natal 4 12 Hospital de baixa
complexidade
23 66 1 a 2 meses 4 12
indefinido 3 9 Domiciliar 3 9 > 2meses 3 9
indefinido 4 12
não internaram 9 27
TOTAL 33 100 33 100 33 100
PESO n % LOCAL DE
NASCIMENTO
n % INTERNAÇÃO n %
≤1500g 15 53 Hospital de alta
complexidade
18 64 até 1 mês 4 14
>1500g 11 40 Hospital de baixa
complexidade
9 32 1 a 2 meses 12 43
indefinido 2 7 Domiciliar 1 4 > 2 meses 8 29
indefinido 4 14
TOTAL 28 100 28 100 28 100
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
dec.60 dec.70 dec.80 dec.90 >2000
EHI prematuridade total por faixa etária
%
As outras causas ambientais como a infecção congênita, observou-se um predomínio de
toxoplasmose (64%), seguida de rubéola (9%) e citomegalovirose (9%). Houveram 2 casos (18%)
de infecção congênita em que não foi possível identificar o agente, sendo o diagnóstico baseado
na história clínica e exame de imagem com calcificações patológicas (Tabela 12), a descrição de
cada paciente encontra-se na tabela 13. Os vários tipos de meningite foram as causas de todas
infecções pós-natais: meningite por Haemophilus B (14%), meningite pneumocócica (14%),
meningite meningocócica (29%), meningite viral (14%), meningite não identificada (29%)
[Tabela 12]. A descrição desses pacientes encontra-se na tabela 14. Nesta amostra o uso de álcool
na gestação foi o único teratógeno encontrado (Tabela 12). Foram identificados 5 casos baseados
em protocolo específico (Tabela 15).
Tabela 12: Outras etiologias ambientais observadas nesta amostra.
Infecção congênita
n %
toxoplasmose 7 64
rubéola 1 9
citomegalovírus 1 9
outros 2 18
11
100
Infecção pós-natal
meningite Haemophilus B 1 14
meningite pneumocócica 1 14
meningite meningocócica 2 29
meningite viral 1 14
meningite não identificada 2 29
7
100
Teratógeno
efeitos fetais do álcool
5
100
Tabela 13: Descrição dos pacientes com diagnóstico de infecção congênita.
NOME QI DX SOROLOGIA
PACIENTE
EXAMES CLÍNICA OBSERVAÇÕES
T.M.A. G
Toxoplasmose IgG = 1/4000
IgM -
CT crânio com
calcificações
patológicas
F.O. nl
EEG com epilepsia
focal sintomática
Microcefalia
Espasticidade > E
Crises convulsivas
desde 4 anos de
idade
História ADNPM
I.M.S. P
Toxoplasmose IgG = 1/4000
IgM -
CT crânio com
calcificações
patológicas
F.O. coriorretinite
bilateral
Microcefalia
Tetraespasticidade
Crises convulsivas
desde o 1º ano de
vida
História ADNPM
Ultra-som
gestacional com
hepatomegalia e
alteração SNC
G.M.R. G
Toxoplasmose - CT crânio com
calcificações
patológicas
F.O. lesão em fenda
bilateral
Microcefalia
Espasticidade >
membros inferiores
Surdez bilateral
História de parto
prematuro e
ADNPM
G.V.S. M
Toxoplasmose IgG / IgM + CT crânio com
calcificações
patológicas
F.O. coriorretinite
Microbraquicefalia
Estrabismo
Nistagmo horizontal
História ADNPM
R.N. P
Toxoplasmose IgG / IgM + CT crânio com
calcificações cerebrais
CT coluna com
calcificações no
interior do corpo
medular (T12)
F.O. sinéquias
posteriores
Microcefalia
Enoftalmia
Hipotonia global
História ADNPM
L.D. P
Toxoplasmose IgG / IgM + RX crânio com
microcefalia
F.O. coriorretinite
Microcefalia
Espasticidade >
membros inferiores
Amaurose bilateral
História ADNPM e
hepatomegalia ao
nascimento
D.G.L. M
Toxoplasmose IgG = 1/4000
IgM -
CT crânio com
calcificações
patológicas
F.O. coriorretinite
Microcefalia
Nistagmo horizontal
e estrabismo
convergente
História ADNPM
D.S.M. M
Rubéola - CT crânio nl
Exame oftalmológico
com catarata congênita
Microcefalia
Alteração visão
Nistagmo
Crises convulsivas
desde 2 anos de
idade
Rubéola detectado
no 6° mês de
gestação
História de parto
prematuro e
ADNPM
B.M.S. G
CMV PCR + (2 anos) RM com dilatação
ventricular e atrofia
cerebral
BERA hipoacusia
Microcefalia
Hipoacusia
História ADNPM
M.C.S. G
? ? CT com calcificações
patológicas
F.O. coriorretinite
Microcefalia
Nistagmo horizoantal
Estrabismo
convergente
História de parto
domiciliar e
ADNPM
L.R.S. M
? ? CT crânio com
calcificações
patológicas
Microcefalia
Hipotonia
História de parto
prematuro e
ADNPM
Tabela 14: Descrição dos pacientes com diagnóstico de infecção pós-natal.
NOME QI DX EXAME IMAGEM SNC CLÍNICA
L.A.B. L Meningite
meningocócica
com 19 dias
CT com coleção subdural
bilateral (empiema) e
atrofia cortical difusa
Microcefalia
M.S.S. A
D
N
P
M
Meningite
meningocócica
com 3 dias
RM com acentuada
redução do parênquima
cerebral com
encefalomalácea
multicística
Microcefalia
Hipotonia global
Crises convulsivas
J.G.O. G Meningite
pneumocócica
com 1 mês
RM com hemiatrofia
cerebral D com sinais de
redução volumétrica da
região frontal E
Microcefalia
Hipotonia com
hemiparesia à E
J.P.S. M Meningite
Haemophilus B
com 1 ano
CT nl Normocefálico
Reflexos tendíneos e
tônus sem alterações
A.J.S. P Meningite viral
com 20 dias
CT com leucomalácea
periventricular
multicística
Microcefalia
Tetraparesia espástica
Crises convulsivas
A.J.F. G Meningite não
identificada
com 5 meses
RM com sinais de perda
volumétrica cerebral
Microcefalia
Tetraparesia espástica
D.S.S. P Meningite não
identificada
com 1 ano
RM com áreas
multifocais de atrofia
com gliose adjacente
Microcefalia
Crises convulsivas
Tabela 15: Descrição dos pacientes com diagnóstico de efeitos fetais do álcool.
Para cada grupo etiológico foi estabelecido o risco de recorrência (risco baixo < 5%, risco
médio 5 a 10% e risco alto > 10%) com a finalidade de se estabelecer o melhor manejo desses
pacientes e realizar o aconselhamento genético para as famílias.
- Grupo das anormalidades cromossômicas numéricas:
Síndrome de Down trissomia livre com mãe jovem (n = 2) risco baixo
Nome Exposição
materna
confirmada
ao álcool
Retardo de
crescimento
pré ou pós
natal
Anomalias
menores
Anomalias
cerebrais
estruturais
Anomalias
cognitivas ou
comportamentais
W.A.E.C. *
Clinodactilia
5° QD
Agenesia de
septo pelúcido
e alteração de
corpo caloso
*
D.C. * *
Microcefalia,
raiz nasal
baixa, lábio
superior fino
*
L.C.S.G. *
Microcefalia,
filtro naso-
labial apagado,
lábio superior
fino,
prognatismo
Agenesia de
corpo caloso
*
L.G.P. * *
Microcefalia,
lábio superior
fino, filtro
naso-labial
apagado
*
D.C.C. * *
Microcefalia,
lábio superior
fino, filtro
naso-labial
apagado,
epicanto
*
Síndrome de Down trissomia livre com mãe > 30 anos (n = 22) risco é dependente da
idade materna (idade acima 30 anos risco de 1% e acima de 40 anos risco de 2%)
- Grupo das anormalidades cromossômicas estruturais
46,XY,add(11)(p15) = não identificado (não foi possível realizar o cariótipo do pai)
46,XX,add(3) (q29) = desprezível (cariótipo dos pais normais)
46XX,add(22)(q13) = risco alto [pai com cariótipo 46,XY;t(18;22) (p11.3;q13)]
- Grupo das anomalias gênicas / síndromes clássicas
Autossômicas recessivas = risco alto
Autossômicas dominantes = risco alto
Ligadas ao X = risco alto
Defeito de Imprinting = não identificado (não foi possível realizar exame molecular para
Síndrome de Beckwith Wiedemann)
- Grupo das anomalias gênicas / DM não sindrômica
Prováveis autossômicas recessivas = risco alto
Prováveis autossômicas dominantes = risco alto
Prováveis ligadas ao X = risco alto
- Grupo de causa multifatorial
Malformação de Chiari tipo II = risco médio
- Grupo de causa esporádica
Lipomatose encéfalo-cutânea = risco baixo
DM e epilepsia = não identificado
- Grupo de causa heterogênea
Displasia septo-óptica = baixo
Esquizencefalia = baixo
Malformação de Dandy Walker = baixo
Seqüência de Moebius = não identificado
- Grupo de causa ambiental
Dependente de se afastar o fator causal
5.4 CLASSIFICAÇÃO ETIOLÓGICA E NÍVEL DM
Na Figura 6 o nível de inteligência foi distribuído por grupo etiopatogênico. Os pacientes
com anomalias cromossômicas, 93% foram classificados como DM de leve a moderado e apenas
7% com DM de grave a profundo. As anomalias gênicas, 69% foram DM de leve a moderado,
27,5% DM grave a profundo e 3,5% foram classificados como ADNPM. Aqueles com prováveis
síndromes, 43% tinham DM de leve a moderado e 57% dm grave a profundo. O grupo de causa
ambiental apresentou 36,5% de DM leve a moderado, 54% de DM grave a profundo e 9,5% com
ADNPM.
Figura 6: Demonstração do nível de inteligência divididos por grupo etiopatogênico.
5.5 EXAMES COMPLEMENTARES
Nesta amostra de 200 pacientes foram realizados 145 exames de imagem do SNC e foi
observado 100 (69%) exames alterados. O cariótipo foi realizado em 91 pacientes, sendo 28
(30%) alterados. O exame molecular para FRAXA e FRAXE foi realizado em 35 pacientes do
sexo masculino e 1 paciente (2,8%) foi diagnosticado como Síndrome do X - frágil. Os 17 exames
para erros inatos do metabolismo realizados, 6 (35%) apresentaram alterações (Tabela 16).
Classificação etiológica e nível de DM
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
....
anomalias
cromossômicas
anomalias
gênicas
provável
síndrome
ambiental
%
DM leve-moderado
DM grave-profundo
ADNPM
Tabela 16: Classificação dos exames complementares
5.5.1 CITOGENÉTICA
Foram realizados 63 cariótipos nesta amostra sendo detectados 28 (30%) com
anormalidades cromossômicas (85,7% de anormalidades numéricas e 14,2% de anormalidades
estruturais), mostrados nas Tabelas 16 e 17. Para as anormalidades numéricas, o exame
citogenético possibilitou confirmar a suspeita clínica de 24 casos de Síndrome de Down e
investigar o risco de recorrência, que foi baixo, pois todos apresentaram trissomia livre. Entre as 4
anormalidades estruturais, a citogenética foi decisiva para os diagnósticos. O caso correspondente
ao cariótipo 46,XY,add(11)(p15) é filho único de um casal não consangüíneo, possui história de
ADNPM que evoluiu para uma deficiência mental grave. Suas manifestações clínicas
compreenderam: dolicoturricefalia, fendas palpebrais para baixo, sinofre, telecanto, raiz nasal
alargada, orelhas proeminentes, sulco naso-labial pouco marcado, clinodactilia de 5°
quirodáctilos, sulco sacral, criptorquidia e hérnia inguinal bilateral (FOTO G). O exame
citogenético da mãe deste caso não apresentou anormalidades, mas não foi possível estimar o
risco de recorrência devido o pai não estar disponível para o exame. O caso cujo exame de
cariótipo evidenciou alterações estruturais no cromossomo 3 [46,XX,add(3) (q29)] é a terceira
NORMAL (%) ALTERADO (%) TOTAL
EXAME DE IMAGEM 45 31% 100 69% 145
CARIÓTIPO 63 70% 28 30% 91
FRAXA/FRAXE 34 97,2% 1 2,8% 35
EIM 11 65% 6 35% 17
filha de um casal não consangüíneo, apresentando história de hipotonia ao nascimento,
malformação cardíaca (comunicação interatrial e comunicação interventricular) que necessitou de
correção cirúrgica no primeiro ano de vida, ADNPM que evoluiu para uma DM profunda. Seu
exame dismorfológico mostrou estigmas da Síndrome de Cornélia de Lange como microcefalia,
hipertricose, sinofre, baixa implantação de cabelos, cílios longos, narinas antevertidas, sindactilia
de 4° e 5° pododáctilos e sindactilia parcial de 2° e 3° pododáctilos (FOTO H). O risco de
recorrência foi desprezível devido constatar ser um evento novo, os pais apresentaram cariótipos
sem alterações. Os outros dois casos de anomalias estruturais apresentaram a mesma alteração no
exame citogenético [46,XX,add(22)(q13)], são duas irmãs, filhas de um casal não consangüíneo.
A primeira filha apresentou ADNPM discreto e evoluiu para uma DM moderada. Não foram
detectadas anomalias maiores nesta paciente que possui fácies muito semelhante a mãe (frontal
amplo, epicanto, filtro naso-labial longo e marcado, orelhas rodadas posteriormente). A segunda
filha possui ADNPM e apenas anomalias menores como estrabismo convergente bilateral,
epicanto, filtro naso-labial longo e marcado com narinas antevertidas (FOTO I/J). O pai destas
pacientes apresentou cariótipo 46,XY,t(18;22) (p11.3;q13), mostrando que há risco de
recorrência.
Tabela 17: Descrição das anomalias cromossômicas detectadas pela citogenética.
ANOMALIAS CROMOSSÔMICAS N=28 %
NUMÉRICAS
47,XX + 21 / 47,XY + 21 24
24
85,7
ESTRUTURAIS
46,XY, add(11) (p15) 1
46,XX, add(3) (q29) 1
46,XX, add(22) (q13) 2
4
14,2
FOTO G: CARIÓTIPO 46,XY, add(11) (p15)
FOTO G: J.V.S.
FOTO H: CARIÓTIPO 46,XX add(3) (q29)
FOTO H: D.F.S. FOTO H: PÉ DE D.F.S
FOTO I: CARIÓTIPO 46,XX add (22) (q13)
M.F.R. J.B.R.
FOTO I FOTO I
FOTO J: CARIÓTIPO DO PAI DE M.F.R. e J.B.R. 46,XY;t(18;22) (p11.3;q13)
5.5.2 EXAME DE IMAGEM DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL
O exame de imagem do SNC (ultra-som de crânio, tomografia computadorizada de crânio
e ressonância magnética de encéfalo) foi realizado em 145/200 pacientes e 69% dos exames
estavam alterados (Tabela 17). Destes, a maioria (75%) das alterações foram para confirmar o
diagnóstico clínico, por exemplo, nos casos de história de injúria neonatal, infecção congênita,
infecção pós-natal, uso de teratógeno; 8% definiram o diagnóstico (Tabela 18), como nos casos de
malformação do SNC isolada; 17% dos exames alterados foram inconclusivos (Figura 8).
Tabela 18: Exame de imagem decisivo para o diagnóstico de DM
NOME QI EXAME DE IMAGEM FOTO
K.B.S. P Esquizencefalia
S.R.Z. ADNPM Displasia septo-óptica
P.F.B.E. M Malformação de Dandy Walker
B.H.P.S. M Malformação de Dandy Walker
A.M.S. M Malformação de Dandy Walker
V.R.S.A. ADNPM Malformação de Dandy Walker L
K.C.M. G Malformação de Chiari II
L.A.F. G Lipomatose encéfalo-cutânea M
Figura 8: Características dos exames de imagem quanto a definição diagnóstica de imagem.
8
75
17
020406080
definiram
diagnóstico
confirmaram
diagnóstico
não
definiram
CARACTERÍSTICAS DO EXAME DE IMAGEM
SNC
TOTAL DE EXAME
ALTERADO (N=100)
Ressonância Magnética de encéfalo mostrando em A uma imagem axial T2, em B uma
imagem axial T2 com atenuação de liquido livre (FLAIR), em C e D imagens T1 axial,
uma imagem T1 coronal em E e uma sagital em F. Note a fenda no cerebelo (seta preta) e o
cisto de fossa posterior (asteristico), vistos em A, E e F. Em B e D nota-se perda da
substância branca periventricular e aproximação da substância cinzenta cortical dos
ventrículos (seta branca), sugerindo leucomalácia periventricular. Em B, D, E e F observa-
se ausência do corpo caloso com formação de banda de Probst (cabeça de seta).
FOTO L
Imagem de Ressonância magnética com imagem ponderada em T2, axial, em A, T1 axial
em B e T1 axial, com subtração de gordura em C. Em D, E e F as imagens são ponderadas
em T1, após injeção de contraste endovenoso, nos planos sagital, axial e coronal,
respectivamente. A seta branca aponta um lipoma na porção superior da cisterna do ângulo
ponto cerebelar, vista em A, B, C, D e F. Note que em C, com a subração da gordura a
imagem perde o brilho, da mesma maneira que o tecido gorduroso subcutâneo. A criança
apresenta também um cisto aracnóide temporal direito (asterisco), associado com atrofia do
lobo temporal. Todo o restante do hemisfério direito é atrófico, com redução de espessura
cortical, notando-se reforço intenso pós-contraste, de um hemangioma veno-capilar
(pequenas setas brancas em E e F).
FOTO M
5.5.3 EXAME PARA ERROS INATOS DO METABOLISMO
Os exames para erros inatos do metabolismo (EIM) não foram realizados de rotina neste
estudo. Os casos foram selecionados de acordo com a presença de características sugestivas para
EIM como: história de regressão no DNPM, crises convulsivas de difícil controle, exame
dismorfológico compatível, etc. Obteve-se uma amostra de 17 pacientes, e 6 (35%) apresentaram
alterações (Tabela 17). O diagnóstico de fenilcetonúria foi realizado em 4 pacientes, todos não
possuiam a triagem neonatal (exame do pezinho) e tiveram história semelhante de regressão no
DNPM a partir dos 2 anos de vida. Dois deles ficaram sem tratamento até mais de 20 anos,
desenvolvendo uma DM mais severa. Os outros casos com EIM foram de 2 irmãos, filhos de casal
consangüíneo com fenótipo característico (microcefalia, ptose palpebral, narinas antevertidas,
sindactilia cutânea de 2° e 3° pododáctilos, membros hipotróficos) de Síndrome de Smith-Lemli-
Opitz, confirmado por exame específico de dosagem de 7-dehidrocoleterol, um substrato da via de
síntese do colesterol que encontra-se com valor aumentado devido a deficiência da enzima 7-
dehidrocolesterol redutase (Tabela 19).
Tabela 19: Pacientes com exame EIM positivo.
5.5.4 EXAME MOLECULAR
O protocolo de PCR estabelecido no laboratório foi aplicado em 34 pacientes do sexo masculino.
Em todos os pacientes obteve-se a amplificação por PCR dos produtos polimórficos de repetição
da trinca de bases CGG (lócus do FRAXA com 506 e 517 pb), e da trinca de bases CCG (lócus do
NOME QI EIM OBSERVAÇÕES
J.L.N.F. G fenilcetonúria
4° filho de casal não consangüíneo com
história de regressão DNPM a partir dos
2 anos. Diagnóstico com 33 anos,
apresentando DM sem dismorfias e pele
clara. Possui irmão afetado que faz parte
desta amostra.
L.N.F. G fenilcetonúria
3° filho de casal não consangüíneo com
história de regressão DNPM a partir dos
2 anos. Diagnóstico com 39 anos,
apresentando DM sem dismorfias e pele
clara. Possui irmão afetado que faz parte
desta amostra.
G.A.A.V. M fenilcetonúria
2° filho de casal não consangüíneo com
história de regressão DNPM sem idade
precisa. Diagnóstico com 3 anos com
exame físico sem dismorfias.
V.D.A. M fenilcetonúria
2° filho de casal não consangüíneo com
história de regressão DNPM após 1 ano
de vida. Diagnóstico com 4 anos,
apresentando eczemas em pele, sem
dismorfias. Possui irmã afetada que não
faz parte desta amostra.
V.A.V. G smith-lemli-opitz
1° filha de casal consangüíneo com
história de ADNPM e exame
dismorfológico característico. Possui
irmão afetado que faz parte desta
amostra.
G.A.V. G smith-lemli-opitz
2° filho de casal consangüíneo com
ADNPM e exame dismorfológico
característico. Possui irmã afetada que
faz parte desta amostra.
FRAXE com 419 pb), além da banda controle de 220 pb, menos em um paciente (1) em que foi
realizado diagnóstico de Síndrome do X-frágil (Figura 7 e FOTO N).
Figura 7: Fotografia do gel de poliacrilamida a 5%, corado pelo método de prata para a análise
dos produtos de PCR e a investigação do lócus FRAXA. Observamos na fotografia, da direita
para esquerda: controle negativo (c-) apresentando as bandas de 220 pb e as duas bandas de 506 e
517 pb; controle positivo (c+) amplificando apenas o fragmento de controle interno do
experimento; paciente (1) com FRAXA.
.
220 pb
506/517 pb
FRAXA
c+
c
-
1
FOTO N: Características do
paciente com Síndrome do X-frágil.
HEREDOGRAMA
CARACTERÍSTICAS
FRAXA
PACIENTE (1)
A.A.S.
Face longa
*
Orelhas grandes e
proeminentes
*
TDAH
Comportamento
autista
Calosidade em mãos
Hipermobilidade
articular
Palato alto
*
Macroorquidismo
História familiar
*
6 – DISCUSSÃO
6.1 - GERAL
As instituições de Altinópolis e Serrana contaram com 107 e 93 pacientes,
respectivamente, o que correspondeu a 0,7% (107/15.139) e 0,25% (93/36.087) da população
geral de cada cidade. Esta prevalência é a esperada para DM grave que varia de 0,2% a 0,58% em
diferentes países, o que condiz com o perfil desta amostra de pacientes institucionalizados.
Acredita-se que aproximadamente 87% dos portadores de DM possuem limitações leves das
capacidades cognitivas e adaptativas e a maioria deles pode chegar a levar suas vidas
independentes e perfeitamente integrados na sociedade (Ballone, 2003).
Observou-se no total de pacientes estudado, um predomínio do sexo masculino (57%)
sobre o feminino (43%), o que tem sido um achado comum a estudos epidemiológicos sobre
pacientes especiais (Silva, 1993; Assumpção et al., 1999; Frints et al., 2002). Esta proporção
maior de homens com DM certamente está relacionada ao fato de que os genes relacionados à
inteligência localizados no cromossomo X manifestam-se mais facilmente em homens devido a
hemizigose. Tem sido sugerido que a concentração de genes causadores de DM são duas vezes
maior no cromossomo X comparado aos autossomos (Chiurazzi et al., 2004), mas esta estimativa
somente poderá ser confirmada quando todos os genes relacionados a DM forem clonados.
Segundo a revisão de genes ligados ao cromossomo X realizada por Chiurazzi em 2008, tem-se
38 genes clonados relacionados às DMLXS e 16 às DMLXNS.
A consangüinidade foi encontrada no grupo das doenças autossômicas recessivas (1 caso
de fenilcetonúria e 1 caso de provável DM não sindrômico autossômico recessivo) e no grupo de
causa ambiental (1 caso de prematuridade), correspondendo a 1,5% dos 200 pacientes avaliados.
Este resultado mostrou-se variável na literatura, variando de 2 a 5% (Giuliani, 2005; Llerena,
2000; Madhavan e Narayan, 1991).
6.2 – CLASSIFICAÇÃO QUANTO AO NÍVEL DE DM
O perfil desta amostra de pacientes institucionalizados mostrou um predomínio de DM
moderada a grave, totalizando 71% dos casos (DM moderada 48,5% e DM grave 22,5%), em 15%
foi diagnosticado DM profunda, em 8% os pacientes foram classificados como ADNPM e apenas
6% observou-se DM leve. Acredita-se que esta seja a tendência atual, pois desde o final do século
XX discute-se a importância da integração escolar de alunos com deficiência e nos últimos anos o
sistema de ensino no País está cada vez mais envolvido com as recomendações da educação
inclusiva, no sentido de que todas as escolas estivessem preparadas para receber a todos alunos,
inclusive os que apresentassem algum tipo de deficiência (Salamanca, 1994). É de bom senso
defender a inclusão social e educacional da pessoa com deficiência mental, mas com
responsabilidade, competência, com base nos princípios éticos e democráticos que fundamentam a
legislação brasileira.
6.3 – CLASSIFICAÇÃO CLÍNICA E ETIOLÓGICA
Há numerosos estudos sobre etiologia da deficiência mental. Os resultados revelam muita
variabilidade, provavelmente pelos diferentes padrões de classificação utilizado, o tipo de amostra
selecionada (severidade da DM, local escolhido – cidade,instituição, etc) e o nível de tecnologia
dos exames complementares (Shevell et al., 2003; Van Karnebeek et al., 2005).
A classificação clínica resultante da avaliação de 200 pacientes das APAEs de Altinópolis
e Serrana, baseado na história clínica, exame físico, história familial e no resultado de exames
especiais (principalmente cromossômico e exame de imagem do SNC), demonstrou que 23% dos
pacientes apresentaram anomalias múltiplas, 4% malformação primária do SNC, 42% etiologia
ambiental, 3% erros inatos do metabolismo, 1% disfunção do SNC, 7% DM aparentemente puro
(4% padrão autossômico dominante, 1% padrão autossômico recessivo e 2% padrão ligado ao X)
que foi baseado nos padrões de heredogramas (ANEXO) e 20% fizeram parte da DM não
classificada em outro grupo. Esta classificação é heterogênea na literatura, mas pode-se encontrar
alguns achados semelhantes em estudos com amostras de pacientes institucionalizados como
mostrado na tabela 20. Entretanto, a gravidade da DM foi diferente entre os estudos, apenas DM
grave foi considerada em alguns (Opitz, 1977; Gustavson et al.,1977; Dereymaeker et al., 1988),
outros estudaram apenas pacientes com DM moderada (Fryns et al., 1990) ou todos os níveis de
DM (Felix et al., 1998; Giuliani, 2005) como no presente estudo, apesar de apresentar um
predomínio de DM moderada a grave (71%).
Tabela 20: Distribuição da freqüência (%) dos pacientes com DM segundo classificação clínica no
presente estudo e classificação clínica e etiopatogênica nos principais estudos da literatura.
Opitz
1977
n=1449
Gustavson
et al., 1977
n=22
Dereymaeker
et al., 1988
n=158
Fryns et
al.,
1990
n=262
Felix et
al.,
1998
n=202
Giuliani
2005
n=430
Presente
estudo
n=200
DM com
anomalias
múltiplas
26,5 20 5,7 1,9 3,96 3,02 23
DM com
malformação
SNC isolada
15,87 2 3,8 1,5 3,96 3,25 4
DM e erros inatos
do metabolismo
5,8 -
- - - -
3
DM e disfunções
do SNC
32,85 16 20,9 19 7,42 9,3 1
DM e psicoses 0,76 2 1,9 0 0 0,9 0
DM de causa
ambiental
12,98 8 14,6 9,9 7,92 16,28 42
DM
aparentemente
puro
3,93 - - - - - 7
DM não
classificado
1,31 12 17,7 30,5 34,65 29,76 20
Anomalias
cromossômicas
- 36 13,3 17,6 34,15 6,74 -
Anomalias
gênicas
- 5 22,8 21 12,37 8,83 -
Observou-se que as anomalias múltiplas estão em uma freqüência semelhante aos estudos
de Opitz (1977) e de Gustavson (1977). No entanto, os outros estudos estão com uma freqüência
muito menor, o que pode ser devido a diferença das classificações. No presente estudo as
anomalias cromossômicas e gênicas foram classificadas como anomalias múltiplas, pois foi
separado a classificação clínica da etiopatogênica.
As malformações do SNC isoladas representaram 4% dos pacientes neste estudo. Na
literatura encontra-se uma variação de 1,5 a 17% dos casos de DM (Gustavson et al., 1977;
Laxova et al., 1977; Dereymaeker et al., 1988; McQueen et al., 1986; Fryns et al.,
1990;Wellesley et al., 1991; Schaefer e Bodeinsteiner, 1992; Curry et al., 1997; Majnemer e
Shevell, 1995; Anderson et al., 1996; Felix et al., 1998; Giuliani, 2005). O estudo de Opitz (1977)
evidencia uma freqüência maior (15,87%), o que pode ser devido a falta de recursos diagnósticos
naquela época que certamente distribuiria alguns casos para outros grupos.
Nesta amostra, 3% dos pacientes apresentaram DM e EIM, o que foi semelhante ao estudo
de Optiz (1977) e outros estudos. A prevalência de EIM em crianças com ADNPM ou DM é
geralmente baixo, variando de 0 a 5% (Carson e Neill, 1962; Abramowiez e Richardson, 1975;
Hunter et al., 1980; Wuu et al., 1991; Majnemer e Shevel, 1995; Allen e Taylor, 1996).
A epilepsia está muito associada à DM, e muitas vezes está como único achado além da
DM. Neste caso, classificou-se 1% dos pacientes como DM e disfunção do SNC. O exame de
imagem foi realizado em todos os pacientes para descartar qualquer malformação primária do
SNC. Este resultado foi muito menor quando comparado aos outros estudos apresentados na
tabela 17, o que provavelmente deve-se aos exames adicionais realizados no presente estudo,
distribuindo os pacientes em outros grupos.
Dos pacientes avaliados, 7% apresentaram DM puro, casos com exame físico e
neurológico normais, sem evidência de malformações, EIM, alteração estrutural do SNC e história
não sugere causa ambiental. Estudo cromossômico aparentemente normal. História familial
positiva com padrão típico no heredograma. Apenas Optiz (1977) classificou um grupo
semelhante e obteve uma freqüência de 3,93%.
Os pacientes com DM não classificada em outro grupo representaram 20% da população
dos 200 pacientes. Foi considerado, neste grupo, os pacientes em que não foi possível identificar o
diagnóstico, mesmo após realizar os exames complementares. Esta freqüência foi semelhante a
da literatura, e que representa cerca de 20 a 50% dos casos (Battaglia et al., 1999; Hunter, 2000;
Van Buggenhout et al., 2001).
A classificação etiopatogênica resultante da avaliação destes pacientes demonstrou que as
doenças genéticas corresponderam a 28%, sendo que 14% foram anomalias cromossômicas (12%
numéricas e 2% estrutural) e 14% foram anomalias gênicas (8% síndromes clássicas e 6% DM
não síndrômico) que encontram-se na tabela 6. Observa-se que essas freqüências na literatura são
muito variáveis (Tabela 20) e os achados desta amostra condizem com os estudos apresentados.
Encontrou-se 1% de DM de causa mutifatorial, 2% esporádico e 4% heterogêneo. A
descrição etiológica encontra-se na Tabela 8. Nos trabalhos sobre DM analisados na literatura não
foram encontradas estas categorias de classificação, pois os autores não separaram a classificação
clínica da etiológica, havendo uma miscelânia nas definições diagnósticas.
As DM que tiveram como causa fatores ambientais corresponderam a 42 % da amostra o
que foi uma freqüência muito alta comparando-se com outros autores. Observou-se uma
freqüência de 5-13% em alguns estudos (Curry et al., 1997; Majnemer e Shevell, 1995; Anderson
et al., 1996) e outros 8-16% (Tabela 20). Este grande número de causas ambientais podem estar
relacionados à assistência ainda precária da saúde da mulher nas cidades de Altinópolis e Serrana,
já que os fatores ambientais mais freqüentes foram a EHI (39%) e prematuridade (33%). A
infecção congênita correspondeu a 13%, infecção pós-natal a 8%, teratógeno 6% e seqüela de
TCE 1%. Na literatura também encontra-se como fator ambiental principal a EHI (Felix et al.,
1998; Van Buggenhout et al., 2001), mas em menores proporções. Com a finalidade de melhor
investigar o motivo deste alto índice de causas ambientais nesta amostra, foi demonstrado várias
características desta população. De acordo com o perfil dos pacientes com diagnóstico etiológico
de EHI e prematuridade, foi observado que a partir da década de 90, os casos de EHI tiveram uma
diminuição gradual em relação a prematuridade e em proporção a população geral de cada faixa
etária, enquanto os casos de prematuridade tiveram um aumento. Discutiu-se que esta evidência
poderia ser pela melhoria da assistência no pré-natal e ao parto (diminuir casos de EHI),
juntamente com implantações de novas tecnologias de assistência aos prematuros (maior
sobrevivência dos nascituros pré-termos), principalmente a partir da década de 90 ou, ainda
simplesmente pelo fato de estar nascendo mais prematuros atualmente. Outras características que
puderam ser observadas foi quanto a época de ocorrência da hipóxia/isquemia na amostra dos
casos de EHI. Volpe (1990) considera que a hipóxia pré-natal é responsável por 20% dos casos de
EHI no recém-nascido, que a perinatal é responsável por 35%, que a concomitância de ambas por
35% dos casos e 10% para hipóxia pós-natal. Neste estudo encontrou-se 79% para hipóxia
perinatal e 12% para a pré-natal, sendo indefinido para o restante. Estes achados não são
semelhantes, no entanto, estudos recentes com animais sugerem que a EHI é uma associação pré e
perinatal (Diament e Cypel , 1996), não apresentando esta distinção. Percebeu-se que a maioria
dos casos de EHI (66%) nasceram em hospitais de baixa complexidade, ou seja, nas cidades de
Altinópolis e Serrana, e destes a maior parte necessitou ser encaminhado para um hospital de alta
complexidade com internação de dias a meses, sendo 40% dos casos internados por menos de 1
mês (Tabela 10). Já os casos de prematuridade ocorreu o contrário, a maioria dos casos nasceram
em hospitais de alta complexidade (64%) e houve uma pemanência maior nestes hospitais, 43%
permaneceram de 1 a 2 meses, 29% mais que 2 meses e apenas 14% menos que 1 mês de vida.
Outra característica encontrada foi que mais da metade dos casos de prematuridade (53%)
nasceram com peso inferior a 1500 gramas (Tabela 11). Nos Estados Unidos apenas 1,2% dos
nascidos vivos possuem peso igual ou inferior a 1500 gramas (Volpe, 1998). Aproximadamente
85% dessas crianças sobrevivem e nestes 5 a 15% apresentam déficit motores maiores e 20 a 50%
apresentam incapacidades menores, particularmente distúrbio escolar (Volpe, 1990). Percebe-se
com todas essas variáveis que os hospitais das cidades menores ainda estão despreparados para
um parto complicado e a assistência pré-natal necessita de melhorias. Por outro lado, os hospitais
de referência podem estar contribuindo com sua alta tecnologia para um aumento dos casos de
DM por prematuridade. Quanto as outras etiologias ambientais de DM, as infecções pré e pós-
natais podem causar lesões cerebrais e seus respectivos agentes como a rubéola e as meningites
bacterianas, com o advento das vacinações acredita-se que a tendência seja diminuição da
contribuição desses fatores para a etiologia da DM. Os outros agentes, como a toxoplasmose e a
citomegalovirose, ainda são dependentes de uma boa assistência pré-natal. No caso dos
teratógenos, observou-se uma situação preocupante que foi o uso abusivo de bebida alcoólica por
gestantes. O álcool é um agente tóxico para o feto e pode levar a Síndrome Alcoólica Fetal, que
representa um conjunto de anormalidades físicas, comportamentais e cognitivas observadas em
indivíduos expostos ao álcool intra-útero (Thackray, 2001). Foi citada como uma das principais
causas preveníveis de DM. Estima-se que até 8% dos casos de DM tenha como causa o uso
abusivo de álcool durante a gestação (Schaefer, 1992) e nesta amostra foi encontrado uma
freqüência de 6%.
Os pacientes com DM indefinido representaram 23% da população de 200 pacientes.
Considerou-se para este grupo as DM não identificadas (20%), segundo a classificação clínica, e
as prováveis síndromes (3%), que constituiram os deficientes com características sindrômicas
cujo diagnóstico não foi possível determinar devido a falta de exames complementares com nível
de complexidade maior que o oferecido neste trabalho (Tabela 7).
De acordo com as diferentes etiologias de DM, realizou-se uma comparação entre as duas
APAEs deste estudo. Não foi observado grandes diferenças entre as APAEs de Serrana e
Altinópolis, já que as causas ambientais ficaram em destaque nas duas amostras com 45% para a
APAE de Serrana e 40% para a APAE de Altinópolis. As DM de etiologia genética vieram em
seguida com 24% e 32,8%, respectivamente (Figura 3). Quanto as diferentes causas ambientais,
percebeu-se diferença entre as duas APAEs., havendo um predomínio de prematuridade (36%) na
APAE de Serrana e um predomínio de EHI (46,5%) na APAE de Altinópolis (Figura 5).
6.4 - CLASSIFICAÇÃO ETIOLÓGICA E NÍVEL DM
Baseado nos critérios adaptativos, mais que nos índices numéricos de QI, classificou-se os
níveis de DM em cada categoria etiológica. Constatou-se uma maior gravidade de DM (DM grave
a profunda) nos grupos das prováveis síndromes (57%) e DM de causa ambiental (54%). No caso
das prováveis síndromes, justamente pela gravidade da DM associada com dismorfias fez com
que este grupo fosse criado e acredita-se que o grande número de EHI e prematuridade entre os
fatores ambientais, que ocasionam lesão cerebral, tenha levado o nível de DM ser de grave a
profundo. No grupo das anomalias cromossômicas e gênicas houve predomínio de DM leve a
moderada, 93% e 69%, respectivamente (Figura 6). É provável que este alto índice deste nível de
DM tenha ocorrido nestes últimos grupos devido o próprio perfil da amostra total, considerando
que DM leve a moderada foi responsável por 54% da população.
6.5 - CARACTERIZAÇÃO DOS EXAMES COMPLEMENTARES
A média da freqüência de anomalias cromossômicas detectadas nos vários estudos sobre
DM fica em torno de 1 para cada 10 pacientes investigados. Portanto, o estudo citogenético é de
grande valia para o diagnóstico etiológico das DM (Van Karnebeek et al., 2005). E, embora as
aberrações cromossômicas sejam encontradas em maior freqüência em pacientes com anomalias
maiores, o número dessas alterações tem sido considerável em pessoas com fenótipo discreto, por
isso deve-se realizar cariótipo em todos pacientes com DM sem causa definida (Gorlin et al.,
2001). Nesta amostra de 200 pacientes, foram realizados 91 cariótipos e 30% mostrou-se alterado
(Tabela 17), sendo 26% responsável pelo diagnóstico de Síndrome de Down (anomalias
numéricas) e os 4% restantes pelas anomalias estruturais. Outros estudos mostraram-se
semelhantes a estes dados, encontrando-se de 29 a 32% de alterações citogenéticas e a Síndrome
de Down sendo responsável por mais de 97% dos casos (Laxova et al., 1977; Yuksel et al., 2007).
Dos 4 cariótipos que detectaram anomalias estruturais, dois deles [46,XX,add(22)(q13)] foram de
pacientes que não apresentavam anomalias maiores, o que corrobora a indicação da literatura de
se realizar o exame citogenético em todos os pacientes com DM indefinida.
Outro exame importante para auxiliar o diagnóstico etiológico de DM é a triagem para a
Síndrome do X-frágil. Um grande estudo desta triagem foi realizado com pacientes
institucionalizados, não selecionados, através de exame molecular e encontrado uma freqüência
0,7% (De Vries et al., 1999). A maioria dos trabalhos encontrados na literatura se utilizam de uma
pré-seleção através do fenótipo e história familial para aumentar esta freqüência. Neste trabalho,
para o estudo molecular pela técnica de PCR das síndromes FRAXA e FRAXE, foram
selecionados os pacientes masculinos sem causa definida para a DM, o que correspondeu a 35
exames para FRAXA e FRAXE. Obteve-se 1(2,8%) resultado alterado (tabela 17), e este caso
apresentou um fenótipo discreto para síndrome do X-frágil com heredograma considerado de
padrão ligado ao X (FOTO N).
A triagem para erros inatos do metabolismo (EIM) não foi realizada de rotina neste estudo.
Os 17 casos selecionados apresentavam suspeitas clínicas (4 fenilcetonúrias, e 2 smith-lemli-
opitz). Geralmente a freqüência de EIM nos estudos é baixa, em uma média de 1% (0-5%) [Opitz
et al., 1982; Wuu et al., 1991; Majnemer e Shevell, 1995; Allen e Taylor, 1996]. É consenso que
este exame não seja realizado de rotina (Curry et al., 1997), mas alguns estudos indicam realizar a
triagem urinária para aminoácidos, ácidos orgânicos, oligossacarídeos, ácido úrico e dosagem de
colesterol plasmático (Kelley, 2000; Zimmerman et al., 1997).
Foram realizados 145 exames de imagem do SNC, variando entre tomografia
computadorizada de crânio e ressonância magnética de encéfalo, e encontrado 100 (69%) exames
alterados (tabela 17). O critério utilizado incluiu todos os pacientes sem diagnóstico definido e
pacientes com história de EHI ou prematuridade, com a finalidade de se confirmar lesão cerebral
por hipóxia/isquemia. A maioria dos trabalhos recomendam realizar exame do SNC apenas em
casos selecionados (macrocefalia, microcefalia, sinais e sintomas neurológicos, entre outros) e
quando história clínica sugere EHI (Curry et al., 1997; Van Karnebeek et al., 2005). Alterações
estruturais em neuroimagens têm sido relatados em 34 - 98% das DM graves (Polednak, 1974;
Warkany, 1971; Crome, 1960), o que confirma os dados deste estudo. Observou-se que desses
100 exames alterados, 75% confirmaram o diagnóstico nos casos de lesão cerebral por EHI ou
prematuridade e 8% foram decisivos para diagnóstico de DM (Figura 8). Kjos et al. (1990)
revelou 3,9% de diagnóstico por exame de imagem do SNC em pacientes com DM indefinido e
outros 3 estudos revelaram uma freqüência que variou de 0,2% a 2,2% (Majnemer e Shevell,
1995; Stromme, 2000; Van Karnebeek et al., 2002). No presente estudo, o número de exames de
imagem que detectaram alteração nos pacientes sem diagnóstico foi maior que nos trabalhos da
literatura, provavelmente estes estudos consideraram apenas as malformações do SNC isoladas e
no presente estudo, considerou-se, também, alguns casos com outras malformações (displasia
septo-óptica e lipomatose encefalocutânea).
7 – CONCLUSÕES
7.1 – O perfil desta amostra evidenciou uma prevalência do sexo masculino com uma razão de
1.3 M:1F. Observou-se consangüinidade em 1,5% dos casos. Houve predomínio de DM
moderada (48,5%) e grave (22,5%).
7.2 – Nesta amostra de 200 pacientes com DM das APAEs de Altinópolis e Serrana foi
estabelecido diagnóstico etiológico em 77% dos casos. De acordo com a classificação clínica,
23% dos pacientes tinham DM com anomalias múltiplas, 4% DM com malformação do SNC
isolada, 3% DM e erros inatos do metabolismo, 42% com DM de causa ambiental , 1% DM e
disfunção do SNC, 7% DM aparentemente puro e 20% DM não classificado. Entre as
etiologias definidas, 28% dos pacientes apresentaram DM de causa genética, 42% de causa
ambiental, 4% heterogêneo, 2% esporádico, 1% multifatorial e 23% não identificado.
7.3 – A EHI e a prematuridade tiveram destaque neste estudo e foi observado ao longo dos
anos que a EHI vem diminuindo sua incidência, enquanto a prematuridade tem tido um
aumento.
7.4 – Os exames complementares selecionados foram o cariótipo, para as síndromes
reconhecidas, para as prováveis síndromes e para os casos indefinidos; exame molecular para
FRAXA e FRAXE, para os casos do sexo masculino sem causa definida; triagem EIM para
casos suspeitos; imagem do SNC para os casos com sintomas neurológicos, alterações
cranianas e casos sem definição de DM. Todos esses exames foram relevantes e tiveram valor
diagnóstico.
7.5 – O protocolo de investigação proposto neste trabalho permitiu identificar grande parte do
diagnóstico etiológico das DM. Entretanto, sugere-se que outros exames especiais sejam
acrescentados nesta amostra para confirmação de alguns casos (síndromes clássicas e DM
não–sindrômico com padrão autossômico dominante, autossômico recessivo e DM ligada ao
X) e realização de novos diagnósticos (prováveis síndromes e casos indefinidos).
7.6 – Estabelecer o diagnóstico etiológico de DM é complexo, geralmente baseado em
diferentes tipos de investigação, continua sendo um desafio para os diferentes especialistas,
mostrando a necessidade de uma equipe multidisciplinar.
7.7 – O aconselhamento genético foi realizado para todos os familiares dos pacientes
institucionalizados.
ANEXO
HEREDOGRAMAS DAS DM NÃO-SINDRÔMICAS
1- Paciente R.B. – Provável DM não-sindrômica autossômica dominante
DM
2-Pacinete E.G. – Provável DM não-sindrômico ligado X
DM
4
3- Paciente K.V. – Provável DM não-sindrômica autossômica recessiva
DM
ADNPM
DM causa ambiental
2
4- Paciente L.C.P. – Provável DM não-sindrômico ligado X
DM
ADNPM
2
5- Pacientes FC. e F.C – Provável DM não-sindrômico ligado X
DM leve
Dificuldade de aprendizado
ADNPM e malformação de conduto auditivo direito
6- Pacientes G.A.O. e C. B. – Provável DM não-sindrômico autossômico dominante
DM moderado
Dificuldade de aprendizado
7- Paciente T.D.E. – Provável DM não-sindrômica autossômica dominante
5
14 4
DM
Dificuldade de aprendizado
4
8 – Paciente R.T. – Provável DM não-sindrômico autossômico dominante
4 2
DM
Deficiente auditivo
9- Pacientes A.G.F e V.C.F. – Provável DM não-sindrômico autossômico dominante
DM
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