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RONALDO FERREIRA DA SILVA
INDICADORES DE DESEMPENHO EM SISTEMAS DE GARANTIA DE QUALIDADE
DE PRODUÇÃO DE MEDICAMENTOS. UMA CONTRIBUIÇÃO PARA APLICAÇÃO
EM FARMÁCIAS DE MANIPULAÇÃO.
Dissertação apresentada ao Curso de
Mestrado em Sistemas de Gestão, da
Universidade Federal Fluminense, como
requisito parcial para obtenção dão Grau
de Mestre em Sistemas de Gestão. Área
de Concentração: Gestão pela Qualidade
Total.
Orientador: Prof. Dr. ARMANDO P. DO NASCIMENTO FILHO
Niterói,
2007
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2
DEDICATÓRIA
Dedico este trabalho a todos os que,
inconformados com os fatos tais como lhes são
apresentados, buscam na pesquisa científica as
respostas para suas inquietações contribuindo
para manter acesa a chama da produção do
conhecimento.
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3
AGRADECIMENTOS
À coordenação e aos professores do Mestrado em Sistemas de Gestão pela oportunidade de
realizar este estudo;
Ao Professor Armando P. do Nascimento Filho pela orientação e apoio recebidos;
À direção, professores, funcionários e alunos da Farmácia Universitária pela colaboração
durante a elaboração deste trabalho;
Aos meus familiares e amigos pelo apoio, incentivo e compreensão.
4
“A conformidade não é obra do acaso, mas de um
planejamento adequado do produto, do processo, das instalações e dos equipamentos.”
Nigel Slack
5
RESUMO
O mercado farmacêutico brasileiro é um dos maiores do mundo e há muito é
dominado pelos grandes grupos transnacionais. Entretanto, nos últimos anos houve
importantes modificações que tornaram este mercado mais competitivo como a introdução
dos medicamentos genéricos e o ressurgimento do setor magistral. Neste cenário de acirrada
competitividade, os concorrentes precisam estabelecer uma estratégia clara e definida para
manter e/ou aumentar sua participação neste mercado. Dada a disparidade de forças existentes
entre os competidores, evidencia-se a necessidade de estudos acadêmicos sobre as estratégias
de sustentabilidade do setor magistral. Com o aumento significativo do número de farmácias
de manipulação no Brasil, os medicamentos manipulados passaram a constituir uma parcela
significativa do total consumido no país e, paralelamente à esta expansão, houve um
incremento na pressão pela melhoria da sua qualidade. Enquanto em inúmeras atividades
produtivas a garantia de qualidade e os controles de processo estão consolidados, neste
segmento os avanços ocorrem mais devido às mudanças na legislação sanitária do que em
função das forças do mercado. Para assegurar sua existência, a farmácia magistral necessita de
um arsenal de procedimentos visando garantir a qualidade dos seus produtos. Dentre as
ferramentas que podem ser utilizadas para atingir este objetivo estão, entre outros, o controle
estatístico de processo, a melhoria contínua, os indicadores de desempenho e a gestão de
processos, todos largamente utilizados em inúmeros segmentos produtivos. Este estudo busca
fornecer subsídios para que o farmacêutico magistral possa monitorar e controlar o processo
de manipulação contribuindo para a melhoria da qualidade destes medicamentos.
Palavras-chaves: Indicadores de desempenho, Qualidade, Medicamento, Farmácia de
Manipulação.
6
ABSTRACT
The brazilian pharmaceutical market is one of the biggest in the world and a long
time is dominated by large transnational groups. However, in recent years there have been
major changes that made this market more competitive as the introduction of generic drugs
and the resurgence of pharmacy compounding. In this scenario of force competition, the
competitors must establish a clear strategy and set to maintain and/or increase its share in this
market. Given the disparity of forces between the competitors, highlights the need for
academic studies on strategies for sustainability of pharmacy compounding in Brazil. With
the increase in the number of these pharmacies, these drugs came to be a significant share of
the total consumed in the country. Parallel to this expansion, there was an increase in pressure
to improve its quality. While in many productive activities ensuring quality and process
controls are consolidated, in this activity the advances occur more because of changes in the
health legislation than by the market forces. In order to assure its sustainability the brazilian
pharmacy compounding needs to elaborate a pool of tools that may guarantee the quality of its
products. Between these tools, the process statistic control, the continuous improvement, the
performance indicator and the process management appears like options to the improvement
of process. This study searches provide subsidies in order to pharmacists may control their
process contributing to the development of quality of these drugs.
Key-words: Performance indicator; Quality; Drug; Pharmacy compounding.
7
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
ABNT Associação Brasileira de Normas Técnicas
ANFARMAG Associação Nacional de Farmacêuticos Magistrais
ANVISA Agência Nacional de Vigilância Sanitária
ASQ American Society for Quality
ASQC American Society for Quality Control
BSC Balanced Scorecard
BPF Boas Práticas de Fabricação
BSI British Standard Institute
COVISA Coordenação de Vigilância Sanitária
CVS Centro de Vigilância Sanitária
DCB Denominação Comum Brasileira
ENSP Escola Nacional de Saúde Pública
FAU Farmácia Universitária da UFF
FDA Food and Drug Administration
FIOCRUZ Fundação Oswaldo Cruz
GMP Good Manufacturing Practices
GMP EU Good Manufacturing Practice Medical Products in the European Comunities
INCQS Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde
INMETRO Instituto Nacional de Metrologia
JUSE Japan Union of Scientists and Engineers
OMS Organização Mundial da Saúde
OTC Over the Counter
RDC Resolução de Diretoria Colegiada
TQC Total Quality Control
TQM Total Quality Management
UFF Universidade Federal Fluminense
8
LISTA DE FIGURAS
FIGURA 01 Modelo das Cinco Forças de Porter .............................................................26
FIGURA 02 Gráfico de Controle para a média do processo de produção do medicamento
Atenolol 100 mg ..........................................................................................71
FIGURA 03 Gráfico de Controle para a amplitude do processo de produção do
medicamento Atenolol 100 mg ....................................................................71
FIGURA 04 Gráfico de Controle para a média do processo de produção do medicamento
Citrato de Potássio 500 mg ..........................................................................73
FIGURA 05 Gráfico de Controle para a amplitude do processo de produção do
medicamento Citrato de Potássio 500 mg ....................................................73
FIGURA 06 Gráfico de Controle para a média do processo de produção do medicamento
Citrato de Potássio 500 mg ..........................................................................75
FIGURA 07 Gráfico de Controle para a amplitude do processo de produção do
medicamento Citrato de Potássio 500 mg ....................................................75
FIGURA 08 Gráfico de Controle para a média do processo de produção do medicamento
Citrato de Potássio 500 mg ..........................................................................77
FIGURA 09 Gráfico de Controle para a amplitude do processo de produção do
medicamento Citrato de Potássio 500 mg ....................................................77
FIGURA 10 Gráfico de Controle para a média do processo de produção do medicamento
Citrato de Potássio 500 mg ..........................................................................79
FIGURA 11 Gráfico de Controle para a amplitude do processo de produção do
medicamento Citrato de Potássio 500 mg ....................................................79
FIGURA 12 Gráfico de Controle para a média do processo de produção do medicamento
Citrato de Potássio 500 mg ..........................................................................81
FIGURA 13 Gráfico de Controle para a amplitude do processo de produção do
medicamento Citrato de Potássio 500 mg ....................................................81
FIGURA 14 Indicador (Rendimento) da Etapa de Tamisação .........................................83
FIGURA 15 Indicador (Rendimento) da Etapa de Mistura ..............................................84
FIGURA 16 Indicador (Rendimento) da Etapa de Encapsulamento ............................... 84
9
LISTA DE TABELAS
TABELA 1 Medicamentos estudados e seus respectivos valores de especificação, limites
superiores e inferiores ..................................................................................65
TABELA 2 Resultados da avaliação dos gráficos de pré-controle de peso médio .........69
TABELA 3 Dados da planilha Excel utilizada para calcular os parâmetros para
construção dos gráficos de controle para a média e amplitude do
medicamento Atenolol 100mg .....................................................................70
TABELA 4 Dados da planilha Excel utilizada para calcular os parâmetros para
construção dos gráficos de controle para a média e amplitude do
medicamento Citrato de potássio 500mg .....................................................72
TABELA 5 Dados da planilha Excel utilizada para calcular os parâmetros para
construção dos gráficos de controle para a média e amplitude do
medicamento Citrato de potássio 500mg .....................................................74
TABELA 6 Dados da planilha Excel utilizada para calcular os parâmetros para
construção dos gráficos de controle para a média e amplitude do
medicamento Citrato de potássio 500mg .....................................................76
TABELA 7 Dados da planilha Excel utilizada para calcular os parâmetros para
construção dos gráficos de controle para a média e amplitude do
medicamento Citrato de potássio 500mg .....................................................78
TABELA 8 Dados da planilha Excel utilizada para calcular os parâmetros para
construção dos gráficos de controle para a média e amplitude do
medicamento Citrato de potássio 500mg .....................................................80
TABELA 9 Índices de capacidade dos 15 processos avaliados ..................................... 82
TABELA 10 Indicadores das etapas do processo (rendimento) .......................................83
TABELA 11 Coeficientes de variação de cada processo estudado ...................................85
10
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO 12
1.1 CONTEXTUALIZAÇÃO DO TEMA 12
1.2 A SITUAÇÃO PROBLEMA VINCULADA À PESQUISA 12
1.3 OS OBJETIVOS DA PESQUISA 13
1.4 AS QUESTÕES OU HIPÓTESES DA PESQUISA 13
1.5 A JUSTIFICATIVA E RELEVÂNCIA DA PESQUISA 14
1.6 A DELIMITAÇÃO DA PESQUISA 18
1.7 A ESTRUTURA DO TRABALHO 19
2 O MERCADO FARMACÊUTICO 21
2.1 ESTRATÉGIA – FUNDAMENTOS 21
2.2 O MERCADO FARMACÊUTICO BRASILEIRO. ESTRATÉGIAS
COMPETITIVAS 22
2.3 O SETOR MAGISTRAL BRASILEIRO 27
3 GESTÃO DA QUALIDADE 29
3.1 HISTÓRICO 29
3.2 GARANTIA DE QUALIDADE EM PRODUTOS FARMACÊUTICOS 33
3.3 GARANTIA DE QUALIDADE NA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA 34
3.4 GARANTIA DE QUALIDADE NAS FARMÁCIAS MAGISTRAIS 35
4 PROCESSOS: GESTÃO, CONTROLE E INDICADORES 37
4.1 A GESTÃO POR PROCESSOS 37
4.2 O CONTROLE ESTATÍSTICO DE PROCESSO 38
4.2.1 O Pré-Controle 43
4.3 INDICADORES 44
5 O PROCESSO DE PRODUÇÃO DE MEDICAMENTOS 50
5.1 VALIDAÇÃO DE PROCESSOS 50
5.2 O PROCESSO DE MANIPULAÇÃO DE CÁPSULAS GELATINOSAS EM
FARMÁCIAS MAGISTRAIS 51
5.3 OPERAÇÕES UNITÁRIAS NO PROCESSO MAGISTRAL DE
PREPARAÇÃO DE CÁPSULAS 53
5.3.1 Avaliação Farmacêutica da Prescrição 53
5.3.2 A Escolha do Tamanho da Cápsula 53
5.3.3 Delineamento da Formulação 54
11
5.3.4 Pesagem 54
5.3.5 Pulverização 54
5.3.6 Tamisação 55
5.3.7 Mistura 55
5.3.8 Enchimento 56
5.4 PRINCIPAIS VARIÁVEIS CAPAZES DE ALTERAR O DESEMPENHO NO
PROCESSO DE MANIPULAÇÃO 57
5.5 VARIÁVEIS QUE INTERFEREM NA RESPOSTA TERAPÊUTICA 60
6 METODOLOGIA CIENTÍFICA DA PESQUISA 64
6.1 O CRITÉRIO DE ESCOLHA 64
6.2 O PROCEDIMENTO ANALÍTICO 65
6.2.1 Matérias-Primas 65
6.2.2 Produto Acabado 66
6.2.3 Avaliação do Processo de Produção Através dos Gráficos de Controle 66
6.2.4 Avaliação dos Processos Através dos Gráficos de Pré-Controle 67
6.2.5 Avaliação da Capacidade dos Processos 68
6.2.6 Avaliação do Rendimento dos Processos 68
7 RESULTADOS E DISCUSSÃO 69
8 CONCLUSÃO 86
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 88
ANEXOS 104
12
CAPÍTULO 1
1 INTRODUÇÃO
1.1 CONTEXTUALIZAÇÃO DO TEMA
Os medicamentos podem ser produzidos industrialmente, ou em pequena escala. A
produção industrial segue as recomendações contidas nas good manufacturing practices
(GMP) para produtos farmacêuticos e na resolução de diretoria colegiada (RDC) 210/03 da
Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). (BRASIL, 2003). A produção em
pequena escala se concentra nas farmácias de manipulação, farmácias hospitalares, unidades
de nutrição parenteral e pequenas indústrias, com linha de produção específica como vacinas
e medicamentos homeopáticos. Alguns destes segmentos seguem as recomendações previstas
na RDC 067/07 da ANVISA. (BRASIL,2007). As resoluções deste órgão que versam sobre
produção de medicamentos estão fundamentadas em sistemas de garantia de qualidade
baseados nas GMP e nas normas da International Standard Organization (ISO). Em função
da atividade, a qualidade do produto final dependerá, em maior ou menor grau, da gestão do
processo e do sistema de garantia de qualidade implantado, devido à dificuldade de execução
de ensaios analíticos sobre os itens produzidos.
A gestão da produção requer mecanismos de controle que garantam uma uniformidade
das características de qualidade dos produtos ao longo do tempo. Como não existe processo
perfeito, sempre existirão variações em relação às especificações. Manter estas variações em
níveis aceitáveis é imprescindível para qualquer empresa produtora de bens ou serviços num
mercado cada vez mais exigente e competitivo.
1.2 A SITUAÇÃO PROBLEMA VINCULADA À PESQUISA
A qualidade do medicamento produzido nas farmácias de manipulação depende
fundamentalmente do processo de produção, uma vez que em função das especificidades dos
itens preparados, as inspeções sobre o produto final se tornam limitadas.
Ao mencionar o controle de processo, a legislação determina que seja verificado o
peso médio e o coeficiente de variação de todas as cápsulas produzidas pelas farmácias,
entretanto, ao não especificar que tratamento deve ser dado aos resultados obtidos, deixa de
abordar a questão sob a ótica do processo e sim pela visão do controle de qualidade. Desta
forma, a legislação obriga as empresas a elaborar manuais com inúmeros procedimentos e
registros que, no entanto, não se traduzem em indicadores reais de qualidade.
13
Segundo Andrade (2003), a RDC 33/00 (BRASIL, 2001) não previu um programa de
controle de qualidade dos produtos manipulados pelas farmácias magistrais que
possibilitassem a garantia da reprodutibilidade do processo de manipulação. Além disso,
deixou de abordar questões como a técnica de pesagem, mistura e encapsulamento dos
insumos. Para a autora, a legislação gerou um grande volume de documentação sem conseguir
conscientizar as pessoas envolvidas no processo de manipulação de medicamentos sobre a
questão da qualidade.
Ao deixar de abordar pontos importantes como o controle, a capacidade do processo e
seus indicadores, a legislação deixa brechas para que a fiscalização sobre as empresas do
setor não seja eficaz, uma vez que a documentação exigida não comprova o efetivo controle
sobre o processo. Torna-se necessário, portanto, um estudo sobre os indicadores de controle
que devem ser utilizados por estes estabelecimentos a fim de que possam efetivamente
garantir a qualidade dos medicamentos produzidos.
1.3 OS OBJETIVOS DA PESQUISA
O objetivo do presente estudo é abordar, no processo de produção de medicamentos,
as dimensões da qualidade que promovam além da elevação do nível dos produtos e serviços,
uma melhoria da eficiência operacional através do estabelecimento e monitoramento de
indicadores de desempenho.
Pretende-se, através de uma revisão da literatura avaliar o mercado magistral e a
tecnologia utilizada, avaliando as variáveis que influenciam os processos de manipulação de
cápsulas para determinar indicadores que, analisados em conjunto, possam fornecer subsídios
ao profissional farmacêutico para monitorar e controlar sua produção. Além disso, serão
estudados alguns destes processos utilizando-se a metodologia do controle estatístico de
processo a fim de coletar dados preliminares sobre o seu comportamento que possam servir de
base para a sua melhoria.
Busca-se com este trabalho demonstrar que a percepção da qualidade não deva ocorrer
apenas pela imposição do órgão regulador, mas como instrumento estratégico para alcançar
uma vantagem competitiva e um melhor posicionamento no mercado.
1.4 AS QUESTÕES OU HIPÓTESES DA PESQUISA
No contexto apresentado, procura-se responder a algumas questões de pesquisa, como:
1) Os processos estudados de manipulação de cápsulas gelatinosas duras se mostram capazes
e controlados?
14
2) A utilização de indicadores no controle do processo de produção das farmácias magistrais
pode resultar na melhoria do padrão de qualidade das cápsulas manipuladas?
3) A utilização de um modelo simplificado de carta de controle (carta de pré-controle) no
acompanhamento da produção de cápsulas em farmácias de manipulação pode contribuir na
melhoria deste processo?
Respondendo a estas questões, busca-se constatar se o controle do processo de
produção de cápsulas, associado à utilização de indicadores de desempenho, pode contribuir
para uma melhoria no produto final manipulado pelas farmácias magistrais.
1.5 A JUSTIFICATIVA E RELEVÂNCIA DA PESQUISA
Os controles de processo são utilizados desde a segunda década do último século,
sendo extremamente difundidos nas unidades de produção, constituindo-se num poderoso
instrumento para a manutenção da sua estabilidade.
O controle estatístico de processo é largamente utilizado em qualquer atividade
industrial, inclusive na indústria farmacêutica. Uma de suas principais ferramentas é a carta de
controle, um instrumento que possibilita o gerenciamento do processo a partir da percepção
do comportamento de características de qualidade do produto durante a produção. Embora o
seu uso seja extremamente difundido, existem atividades produtivas que pouco a utilizam.
Um exemplo é o segmento de farmácias de manipulação, composto por milhares de pequenos
e médios estabelecimentos produzindo uma parcela significativa dos medicamentos
consumidos no Brasil. Esta atividade vem crescendo consideravelmente nos últimos anos e,
para garantir sua sustentabilidade, necessita melhorar continuamente seus processos de
produção. Segundo Allen (2006), a farmácia magistral exerce um papel extremamente
importante na área de saúde ao proporcionar a individualização do tratamento, permitindo ao
médico ajustar as dosagens de acordo com as necessidades do paciente.
Assim como a indústria farmacêutica, a farmácia magistral para se manter viável a
longo prazo, necessita melhorar continuamente seus serviços e diminuir, dentro do possível,
seus custos de produção. A garantia da qualidade dos medicamentos manipulados vem sendo
criticada sistematicamente por diversos setores. Dentre os questionamentos mais freqüentes
estão a impossibilidade da análise do produto final, a associação de fármacos sem estudos
prévios de estabilidade e eficácia e alguns casos de óbito devido ao uso destes medicamentos.
(ANVISA,2005).
15
Entre novembro de 2003 e maio de 2004, três pessoas de uma mesma família
morreram no sul da Bahia devido à superdosagem de colchicina em cápsulas produzidas por
uma farmácia de manipulação. No mesmo ano duas crianças, uma em Santa Catarina e outra
em Brasília também vieram a falecer devido ao excesso de clonidina em cápsulas
manipuladas. (FOLHA DE SÃO PAULO, 2004).
Em 18 de dezembro de 2003 entrou em vigor a RDC 354 (BRASIL, 2003). Esta
resolução regulamentou a manipulação de diversas substâncias de baixo índice terapêutico
que define a proporção entre as doses média, tóxica e efetiva do fármaco e deve ser observado
como uma referência para a margem de segurança na produção de medicamentos contendo
estes ativos. Quanto menor o índice, mais próxima da dose terapêutica estará a dose tóxica,
Ansel (2000). Esta resolução impôs, entre outras normas, a execução de um estudo sobre a
compatibilidade fármaco-excipiente e ensaios de dissolução para formulações com as
referidas substâncias. Exigiu também que o paciente declarasse, através de um termo de
consentimento assinado, que estivesse ciente do risco do tratamento.
Markman (2006) analisou 12 amostras de cápsulas manipuladas contendo hormônios
tireoideanos e todas apresentaram desvios em relação ao teor declarado com variação entre
250 a 18.000 %. No mesmo estudo, foram avaliadas 11 amostras de medicamentos contendo
os mesmos ativos provenientes da indústria farmacêutica e todas se encontravam em
conformidade com os teores declarados. Koschtshack (2006) detectou, a partir de uma
solicitação da vigilância sanitária, que cápsulas manipuladas rotuladas como atorvastatina,
continham na realidade a substância sinvastatina cuja efetividade no tratamento de
dislipidemias é menor que a primeira. A troca do ativo prescrito é uma grave não-
conformidade no processo de manipulação e, segundo a autora, constitui fraude. Ela conclui
que somente a exigência da implantação das boas práticas de manipulação pode garantir que
estes medicamentos sejam seguros e eficazes.
Durante o ano de 2004, um grupo de farmácias do Rio de Janeiro realizou juntamente
com a fundação BIO-RIO um projeto denominado “validação do processo de
homogeneização de sólidos encapsulados”, cujo principal objetivo era verificar se os
processos de manipulação avaliados produziam cápsulas dentro das especificações
farmacopeicas. Participaram inicialmente 64 empresas, que enviaram 41 amostras, das quais
apenas 42,2% se encontravam dentro das especificações.
Em 2004, o Centro de Vigilância Sanitária da Secretaria de Saúde do Estado de São
Paulo publicou a resolução SS 17/05 (SÃO PAULO, 2004), impondo inúmeras restrições à
manipulação de diversas substâncias como antibióticos, hormônios e citostáticos, entre outras.
16
Esta consulta incrementou o debate sobre a necessidade de alterações na RDC 33/00 e
culminou na publicação da RDC 067/07 que impôs novas regras para o setor.
Em setembro de 2006, a ANVISA realizou diversas inspeções no estado de Goiás,
detectando inúmeras irregularidades, como inexistência de controles na produção,
descumprimento das boas práticas de manipulação e condições físicas inadequadas, entre
outras. A capacidade de produção das farmácias e o cumprimento de diversas operações
farmacotécnicas foi avaliada, tornando imprescindível o estudo do processo de manipulação.
Antes de sua publicação, a RDC 067/07 permaneceu em consulta pública por mais de
1 ano, aprofundando as discussões sobre o tema. Inúmeras entidades se manifestaram desde
sua publicação. Em documento enviado à ANVISA, a Escola Nacional de Saúde Pública
(ENSP), o Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde (INCQS), a Fundação
Oswaldo Cruz (FIOCRUZ), o Centro de Vigilância Sanitária da Secretaria de Saúde do
Estado do Rio de Janeiro (CVS/SES-RJ) e a Coordenação de Vigilância em Saúde da
Secretaria Municipal de Saúde de São Paulo (COVISA/SMS-SP), se posicionaram contra a
manipulação dos fármacos de baixo índice terapêutico, dos hormônios e citostáticos. Ao
considerar a preparação destes medicamentos em farmácias um risco potencial à saúde da
população, estas instituições alegam que alguns fármacos não podem ser manipulados, por
uma questão de inviabilidade técnica e que muitos estabelecimentos não cumprem
integralmente as boas práticas de manipulação.
Ferreira (2006), avaliou as condições de funcionamento das farmácias de manipulação
do município do Rio de Janeiro e concluiu que, de acordo com as normas sanitárias vigentes,
estes estabelecimentos necessitam de melhorias nos sistemas de qualidade, recursos humanos,
equipamentos e procedimentos operacionais. A conclusão semelhante chegou Felipe (2006)
ao analisar os dados de 30 inspeções realizadas no município de Niterói (RJ) em que, além de
outras irregularidades verificadas, observou-se a insuficiência de documentos relacionados à
garantia e controle da qualidade em 52,8% do total. Para o autor, é necessário estimular a
elaboração e implantação de estratégias e ações para a melhoria dos processos internos das
farmácias de manipulação.
Carvalho (2006) abordou a questão do controle de qualidade das matérias-primas e do
estoque mínimo em pesquisa realizada com 37 farmácias de manipulação do estado do Ceará,
concluindo que poucos estabelecimentos conseguem se adequar às normas vigentes e que
torna-se imprescindível realizar oficinas e câmaras técnicas envolvendo aqueles que não
conseguiram se adequar. O acompanhamento contínuo das farmácias pela vigilância sanitária
e a constante troca de informações pode contribuir para a melhoria dos processos de
17
manipulação. Pinheiro (2006) chegou a esta conclusão ao fazer um estudo retrospectivo dos
relatórios das inspeções realizadas durante o ano de 2005 em farmácias do mesmo estado.
Constatou que em 35% do total foi detectada pelo menos alguma irregularidade em requisitos
do sistema de garantia da qualidade considerados importantes para o desempenho da
atividade. Franchini (2006) analisou o resultado das inspeções realizadas em oito farmácias no
estado do Espírito Santo e concluiu que 100% delas apresentaram deficiências quanto ao
cumprimento das boas práticas de manipulação.
Outro aspecto relacionado às farmácias de manipulação frequentemente discutido
pelas autoridades sanitárias, médicos e farmacêuticos é a prescrição e o aviamento de
formulações para emagrecimento. Silva (2006) constatou a dificuldade em coibir a
associação de fármacos utilizados nestas formulações. No município de Curitiba (PR), a
vigilância sanitária municipal buscou o apoio dos conselhos regionais de farmácia e medicina,
além da vigilância sanitária estadual para implementar uma estratégia que vise obter
resultados mais eficazes no sentido de minimizar os riscos sanitários ocasionados pelo uso
abusivo de tais medicamentos. Situação semelhante verificou Lopes (2006) no município de
Uberlândia (MG). Ao realizar um estudo sobre o tema concluiu que médicos e
estabelecimentos desenvolveram estratégias para burlar a proibição de associação de fármacos
para emagrecimento pondo em risco a saúde dos pacientes ao expô-los ao uso irracional de
medicamentos. Bezerra (2006) avaliou um total de nove mil prescrições de medicamentos
psicotrópicos aviadas em oito farmácias com manipulação no município de Natal (RN). O
resultado demonstrou inúmeras irregularidades cometidas por prescritores que deveriam,
segundo as normas em vigor, inviabilizar o aviamento o que, entretanto, não ocorreu. Os
autores alertam para a necessidade de esclarecimentos à classe médica e sanções legais aos
estabelecimentos.
Além do descumprimento dos requisitos de boas práticas de manipulação previstos na
RDC 33/00, alguns autores apontam para não-conformidades observadas em relação a outras
normas. Bassan (2006), analisou setenta autos de infração lavrados em cento e quarenta e oito
farmácias de manipulação do município de São Paulo e constatou que 67% não cumpriam os
requisitos exigidos pela resolução SS 17/05. Irregularidades graves no cumprimento da RDC
354/03 foram detectadas nos municípios de Belo Horizonte, Ipatinga e Coronel Fabriciano em
Minas Gerais. Póvoa (2006) observou que, de um total de 57 estabelecimentos inspecionados
nestes municípios, 21% manipulava substâncias de baixo índice terapêutico e nenhum deles
atendia a legislação vigente. Além disso, 45% não possuíam especificação para matérias-
primas e 18% não realizavam nenhuma análise de controle de qualidade. A autora conclui que
18
a população fica exposta a um grande risco sanitário em função das não-conformidades
detectadas. Por outro lado, o grande número de farmácias existente dificulta uma ação mais
efetiva do poder público sobre o setor. Cunha (2006), avaliando as ações da vigilância
sanitária do município do Rio de Janeiro entre 2004 e 2006, concluiu que as inspeções são
insuficientes em função da relação cada vez menor entre o número de inspetores e o de
estabelecimentos. De um total de 408 estabelecimentos com licenças emitidas ou revalidadas
neste período, apenas 197 (48 %) foram inspecionadas.
A questão da qualidade destes medicamentos é discutida também fora do Brasil. Nos
Estados Unidos, Nordemberg (2000), afirma que a simples existência dos medicamentos
manipulados coloca em cheque todo o sistema de registro de medicamentos baseado em
evidências nos quais os consumidores confiam. Em Portugal, foi lançada recentemente uma
nova edição do Formulário Galênico Nacional que estabelece quais formulações podem ser
preparadas em farmácias e determina os parâmetros de qualidade que devem ser observados.
Todos os procedimentos foram previamente testados e validados de modo que o fiel
cumprimento das suas determinações garante a obtenção de produtos acabados dentro das
especificações (BARBOSA, 2006). Em 2004, na Espanha, entrou em vigor um decreto
contendo as “normas de correta elaboração e controle de qualidade de fórmulas magistrais e
preparados oficinais” que, na realidade é uma transposição direta das GMP industriais.
(ARAGÓN, 2006). Na Bélgica, o ministério da saúde incentivou a elaboração do Formulário
Terapêutico Magistral que contemplou cerca de 70 formulações dermatológicas cujos
processos de manipulação e estabilidade foram validados pelos laboratórios de tecnologia
farmacêutica das universidades locais. (DELATTRE, 2006).
Este estudo propõe estabelecer uma discussão sobre a utilização de ferramentas de
controle de processo nas farmácias de manipulação, especificamente na preparação de
cápsulas, adaptando-as às particularidades da atividade, buscando contribuir com o segmento
magistral para a melhoria da qualidade dos seus medicamentos. Pretende ainda criar subsídios
para o futuro desenvolvimento e validação de processos, que tornem viável a manipulação de
inúmeros fármacos, necessários a diversos tipos de tratamento, cuja manipulação ainda não
oferece garantias de segurança, estabilidade e eficácia.
1.6 A DELIMITAÇÃO DA PESQUISA
Uma das limitações deste trabalho decorre da escassez de artigos versando sobre o
segmento de farmácias de manipulação em revistas indexadas, assim como em teses e
dissertações.
19
Outra limitação foi a escolha da forma farmacêutica (cápsulas) e dos medicamentos
avaliados que se deu em função dos equipamentos e métodos analíticos disponíveis na
Farmácia Universitária (FAU) da Universidade Federal Fluminense (UFF) em cujos
laboratórios se realizou o estudo de caso.
O presente estudo é uma avaliação retrospectiva dos processos produção de alguns
medicamentos manipulados durante o ano de 2006 na FAU. As formulações foram
previamente estudadas e os procedimentos padronizados, visando diminuir o impacto das
variáveis envolvidas sobre o resultado do produto final. Como dificilmente um processo se
mostra controlado numa primeira avaliação, à medida que são implementadas melhorias o
reflexo aparece no produto final. Desta forma, os resultados obtidos são válidos para o
processo de manipulação de cápsulas da FAU no período em que os dados foram coletados
que, além de haver sofrido intervenções prévias, possui particularidades inerentes à uma
farmácia universitária como, por exemplo, a produção padronizada de determinados
medicamentos que atendam à sua demanda.
Como o trabalho se propõe a estudar o processo de manipulação de medicamentos,
foram avaliadas as matérias-primas, as etapas do processo e o produto final. Os parâmetros de
qualidade das matérias-primas foram aqueles preconizados pela legislação e cuja execução foi
possível. Os do produto acabado foram limitados à determinação do peso médio. Os do
processo foram a estabilidade e a capacidade sem procurar identificar ou quantificar as causas
das variabilidades encontradas. A avaliação das características físico-químicas dos fármacos e
excipientes e os testes de desintegração e dissolução, embora fundamentais para uma
completa avaliação das formulações, não foram executados e deverão ser objeto de pesquisas
futuras dentro da área de tecnologia farmacêutica assim como a validação dos equipamentos e
procedimentos operacionais.
1.7 A ESTRUTURA DO TRABALHO
O trabalho é composto deste capítulo (introdução) e mais 6.
O capítulo 2 mostra o perfil do mercado farmacêutico brasileiro. Apresenta os
principais setores que o disputam e suas estratégias de competição enfocando a gestão da
qualidade como estratégia de posicionamento.
O capítulo 3 trata da gestão da qualidade e sua utilização na produção de
medicamentos. Descreve sua importância para o mercado, os órgãos reguladores e os que
atuam neste segmento.
20
O capítulo 4 aborda a gestão por processos. Analisa as técnicas de controle e a
utilização de indicadores como instrumento de apoio ao sistema de garantia da qualidade.
O capítulo 5 aborda o processo de produção de medicamentos e as inúmeras variáveis
que nele interferem, tanto na produção em escala industrial quanto na artesanal.
O capítulo 6 descreve a metodologia utilizada na pesquisa, o critério de escolha para
os medicamentos estudados, os métodos analíticos e os parâmetros avaliados.
O capítulo 7 apresenta a discussão dos resultados, a seguir é apresentada a conclusão
do estudo e a bibliografia consultada.
21
CAPÍTULO 2
2 O MERCADO FARMACÊUTICO
2.1 ESTRATÉGIA – FUNDAMENTOS
O conceito de estratégia é apresentado de modo diferente por diversos autores, em
função do foco por uma determinada dimensão como missão da organização, objetivos de
longo prazo, valores e ambiente de negócios. Majluf e colaboradores (1988), propuseram um
conceito unificado que sintetiza todas estas correntes: “Estratégia pode ser um conceito
multidimensional que abrange todas as atividades críticas da organização, provendo-a de um
senso de unidade, direção e propósitos, assim como facilitando sua adaptação às mudanças
geradas pelo seu ambiente de negócios”.
Segundo Porter (1999) a competição estratégica pode ser concebida como o processo
de percepção de novas posições fidelizando clientes já existentes ou atraindo novos para o
mercado. De qualquer forma esta percepção do posicionamento não é óbvia, pois requer
muitas vezes criatividade e senso de oportunidade. Para o autor, “estratégia é criar uma
posição exclusiva e valiosa, envolvendo um diferente conjunto de atividades”. A essência do
posicionamento estratégico consiste em escolher atividades diferentes das exercidas pelos
competidores, o que não garantirá, por si só, uma vantagem sustentável, já que aquela posição
de valor conquistada atrairá outros competidores para a mesma atividade. Para garantir a
vantagem competitiva é necessário também escolher quais atividades não interessam à
empresa para manter a diferenciação, entretanto, muitas disputam seus mercados sem uma
estratégia planejada explicitamente, mas através de diversas ações tomadas intuitivamente em
função das mudanças no mercado.
Porter (1989) desenvolveu uma matriz com três estratégias genéricas com as quais
uma empresa pode competir no mercado: diferenciação, liderança total de custos e enfoque. A
diferenciação consiste no oferecimento de um serviço ou produto que é percebido como um
similar no mercado. A liderança total de custos impõe à empresa reunir todas as condições
necessárias para controlar e reduzir custos, freqüentemente através de alta participação no
mercado ou com acesso privilegiado a insumos. O enfoque consiste no direcionamento da
empresa a um determinado grupo, segmento ou área geográfica. Segundo o autor, uma
organização pode usar uma ou outra estratégia genérica, mas não duas ao mesmo tempo, pois
demandariam arranjos organizacionais diferentes.
22
Para Porter (1991 apud CANONGIA, 2002), a tecnologia influencia a competição ao
modificar a estrutura de setores e negócios, abrindo oportunidades para novos entrantes. Desta
forma, a inovação ocupa um espaço importante no planejamento estratégico das organizações,
principalmente naquelas que buscam na diferenciação sua estratégia de competição no
mercado, entretanto, um produto terá lugar no mercado se satisfizer alguma necessidade do
consumidor e, se não existirem competidores que possam substituí-lo, certamente manterá sua
posição com preço alto e baixa qualidade. (BETHLEM, 2002).
Quando a percepção do mercado está focada apenas na competição e esta caminha na
direção da guerra de preços, a tendência é a perda de lucratividade por todos os competidores.
Por outro lado, quando se trata de um segmento em que a qualidade não é facilmente
percebida pelos consumidores e os competidores passam a oferecer menos qualidade por um
preço mais baixo, outra vez o resultado é a queda generalizada nas margens de lucro.
(OSTER, 1999).
Garvin (1992) aponta para a inclusão da gestão da qualidade no processo de
planejamento estratégico ao associá-la com a lucratividade e participação no mercado. Para o
autor, a qualidade não pode ser encarada como uma força isolada, mas sim como importante
aliada da gestão. Ele considera a gestão estratégica da qualidade como uma evolução de uma
tendência iniciada há mais de um século que transferiu a responsabilidade da gestão da
qualidade do departamento de produção para a alta gerência.
Independentemente do ponto de vista de cada autor, a definição de uma estratégia
competitiva é apontada por todos como fundamental para a sustentabilidade de qualquer
atividade.
2.2 O MERCADO FARMACÊUTICO BRASILEIRO. ESTRATÉGIAS
COMPETITIVAS
Segundo Prista (1995), os medicamentos podem ser classificados em oficinais,
especializados e magistrais. Os oficinais são aqueles cujas formulações são encontradas nas
monografias de Farmacopéias ou Formulários Nacionais. Os especializados ou especialidades
são as prescrições farmacêuticas apresentadas ao mercado em embalagem própria, destinada a
ser entregue ao consumidor com alguma designação ou marca privativa. Por fim, existem os
medicamentos magistrais, preparados em farmácias de manipulação sob prescrição médica.
Segundo Rossi (2001), o mercado farmacêutico pode ser dividido em quatro
segmentos: medicamentos de referência (marca ou inovadores), similares, genéricos e
23
medicamentos de venda livre sem necessidade de receita médica também denominados over
the counter (OTC), porém, deixa de incluir neste mercado os medicamentos manipulados em
farmácias magistrais hoje presentes em grande parte dos municípios do país.
Os medicamentos de referência são produtos inovadores que normalmente são
pioneiros no tratamento de determinadas doenças, registrados na ANVISA através da
comprovação científica de sua eficácia, segurança e estabilidade. Os similares contêm os
mesmos princípios ativos do medicamento de referência, porém, não foram submetidos à
testes de bioequivalência que garantam uma resposta terapêutica igual ao medicamento de
referência. Por este motivo não podem ser intercambializados, ou seja, substituídos pelo
farmacêutico sem a necessidade do consentimento médico. Os medicamentos genéricos são
aqueles aprovados nos testes de bioequivalência podendo substituir o medicamento de
referência. Os OTC são produtos disponíveis aos consumidores sem a necessidade de
prescrição médica. Os medicamentos magistrais são preparados a partir de uma receita médica
com associações medicamentosas ou dosagens específicas para um determinado paciente ou
ainda com princípios ativos e dosagens idênticas às especialidades farmacêuticas.
Rossi (2001) afirma que o segmento farmacêutico é considerado um grande mercado
no Brasil, entretanto, de acordo com Bermudez (1995) é extremamente monopolizado e/ou
oligopolizado em função da concentração por classes terapêuticas monopolizadas pelas
empresas líderes.
De acordo com o anuário Exame Maiores e Melhores (2006), dentre as 500 maiores
empresas brasileiras em vendas, estão 10 que operam no setor farmacêutico. Das 15 melhores
empresas do segmento farmacêutico, higiene e cosméticos, 10 são farmacêuticas e destas,
apenas 6 são de capital nacional. Dentre estas 15, oito estão entre as dez que obtiveram maior
crescimento de vendas e a que obteve maior crescimento foi uma empresa com forte presença
no mercado de medicamentos genéricos que, também, foi a primeira colocada em
rentabilidade.
Para Gadelha (1990) a indústria farmacêutica se caracteriza como um oligopólio
diferenciado baseado na inovação, pois o lançamento de novos produtos é prioritário em
relação às economias de escala e custos de produção. Sua principal fonte de diferenciação é a
pesquisa e desenvolvimento. É necessário o lançamento de novos medicamentos a cada
patente expirada, pois, findo o prazo de proteção, os produtos farmacêuticos ficam expostos à
concorrência dos genéricos e similares que utilizarão outras estratégias de competição.
24
Segundo Canongia (2002), o setor químico-farmacêutico se caracteriza por um forte
dinamismo centrado em pesquisa e desenvolvimento, produção industrial e comercialização
com investimentos elevados e estratégia de competição fundada na diferenciação. O Brasil
representa o nono maior mercado do mundo em faturamento. O segmento é extremamente
dependente de importações e utiliza a proteção de patentes como um mecanismo de segurança
de retorno dos investimentos praticados.
Médici, Beltrão e Oliveira (1992 apud BERMUDEZ, 1995) consideram que a
estratégia predominante na indústria farmacêutica é a da concorrência pela diversificação de
produtos e não mediante preços, com uma tendência de concentração por classes terapêuticas
pelas empresas transnacionais.
A estratégia de diferenciação neste mercado se dá quando uma empresa, normalmente
uma transnacional, coloca no mercado um produto inovador, ou através de produtos similares
em que se busca a diferenciação através do nome comercial da embalagem, da forma
farmacêutica ou do canal de distribuição. A indústria de medicamentos genéricos opera com
embalagens padronizadas e formulações bioequivalentes aos medicamentos de marca. Sua
estratégia de posicionamento no mercado é a liderança total de custo e negociação com os
pontos de venda.
Reportagem recente mostra uma competição acirrada entre as empresas nacionais
produtoras de medicamentos genéricos que aumentaram suas linhas de produção de forma
exponencial, diversificando a oferta de produtos e adotando uma política agressiva de
descontos junto ao varejo, proporcionando maiores margens de lucro às drogarias e
conseguindo com estas estratégias vantagens competitivas sobre gigantes transnacionais que
operam neste mercado. (EXAME, 2006).
Segundo Hasenclever (2004), a introdução dos medicamentos genéricos no mercado
brasileiro provocou forte efeito sobre a estrutura de mercado gerando um movimento de
pulverização a partir da substituição dos medicamentos de marca pelos genéricos, que
também está exercendo alguma influência na redução dos preços dos medicamentos ainda que
não tão significativa.
Para Canongia (2002), o mercado de genéricos tem se apresentado como fator decisivo
na redução de preços de medicamentos nos Estados Unidos onde chega a ocupar cerca de
50% das prescrições médicas. No Brasil, o governo tem buscado incrementar a produção e
oferta destes medicamentos estimando que dentro de pouco tempo 1/3 do mercado será
ocupado pelos genéricos.
25
O setor magistral, apesar de pouco citado em estudos sobre o mercado farmacêutico,
emprega segundo a Associação Nacional de Farmacêuticos Magistrais (ANFARMAG), cerca
de 14.500 farmacêuticos (quase 3 vezes mais que o setor industrial), em aproximadamente 6
mil estabelecimentos.
O que se observou no mercado magistral de medicamentos ao longo das últimas duas
décadas é um cenário de constantes mudanças. No início eram poucos estabelecimentos
voltados principalmente para a homeopatia e dermatologia com foco na individualização da
prescrição. As necessidades do mercado função, principalmente, das lacunas deixadas pela
indústria farmacêutica e a falta de uma legislação específica, proporcionaram novas
oportunidades para o setor que progressivamente passou a atender outras especialidades
médicas. Até a metade da década de 90, o setor era claramente dividido entre manipulação
alopática e homeopática.
Com o advento do medicamento genérico, a classe médica passou a prescrever cada
vez mais medicamentos utilizando a Denominação Comum Brasileira (DCB), ou seja, o nome
do princípio ativo ao invés da marca registrada, porém, normalmente sem ressaltar o termo
“medicamento genérico”, o que permitia seu aviamento por qualquer estabelecimento
magistral.
O aumento da circulação destas prescrições gerou, entre outros fatos, uma
transformação no mercado, fazendo com que praticamente se extinguisse a divisão entre
estabelecimentos alopáticos e homeopáticos. As farmácias se estruturaram no sentido de
atender a ambas as prescrições. Por outro lado, inúmeras empresas varejistas que apenas
comercializavam medicamentos, passaram também a preparar medicamentos manipulados. O
cenário atual é o atendimento a quase todas as especialidades médicas por um número
expressivo de estabelecimentos.
A estratégia competitiva inicial foi baseada na diferenciação, porém, ao contrário da
indústria, sem foco na inovação. Para conseguir uma inserção no mercado, as empresas
buscavam ocupar o espaço deixado pela indústria, produzindo aquilo que esta não oferecia.
Posteriormente, priorizando a diferenciação, passou-se a oferecer associações
medicamentosas ou dosagens específicas para um determinado paciente através de uma
prescrição individualizada.
A partir da entrada dos genéricos no mercado, a estratégia competitiva do setor sofre
grande transformação. Percebeu-se como oportunidade de mercado a competição com estes
medicamentos, oferecendo uma formulação similar, não bioequivalente, porém, com preços
mais baixos. Neste momento, a concorrência passa a ser por liderança de custos, tanto em
26
relação à indústria, quanto interna, entre os diversos estabelecimentos. Por outro lado o setor
mantém a estratégia de diferenciação, com as prescrições personalizadas que são seu
verdadeiro nicho de mercado, entretanto, a competição interna do segmento tem sido por
liderança de custos, forçando a uma queda generalizada nos preços e na rentabilidade do
negócio.
Utilizando-se o modelo das cinco forças de Porter (1996) (figura 1) para analisar este
mercado, percebe-se que a indústria farmacêutica tem um poder de negociação junto a
fornecedores muito maior que o setor magistral. Por outro lado, o poder público vem
aumentando a oferta de medicamentos de baixo custo em todas as regiões do país (entrantes
potenciais). A intensa rivalidade entre os competidores força à redução da lucratividade
(concorrentes na indústria) e o poder de compra da população vem diminuindo a cada dia
(compradores). A entrada de produtos substitutos é sempre uma ameaça ao setor magistral
devido à estratégia de diferenciação pela inovação adotada pela indústria.
A indústria farmacêutica tem uma estratégia definida em função do setor em que cada
empresa atua. As farmácias magistrais, entretanto, atuam em frentes distintas sem estabelecer
um foco específico que lhes garanta um nicho menos suscetível às mudanças nas forças
competitivas do mercado.
Figura 1. Forças que dirigem a concorrência num segmento de mercado Porter (1996).
Fonte: PORTER, M. Estratégias Competitivas Essenciais.
ENTRANTES
POTENCIAIS
SUBSTITUTOS
FORNECEDORES COMPRADORES
CONCORRENTES
NA INDÚSTRIA
Rivalidade entre
as empresas
existentes
Poder de negociação
dos fornecedores
Poder de negociação
dos compradores
Ameaça de novos
entrantes
Ameaça de produtos
ou serviços
substitutos
27
2.3 O SETOR MAGISTRAL BRASILEIRO
Durante os séculos XVI e XVII a atividade farmacêutica no Brasil-Colônia era
executada principalmente por colonos, missionários e militares. A partir do século XVIII, os
boticários portugueses passaram a desenvolver algumas atividades nas colônias,
principalmente o estudo da flora local e sua inclusão na literatura médico-farmacêutica da
metrópole. (BASSO, 2001).
No início do século XIX, com a vinda da família real portuguesa para o Brasil, ocorreu
um aumento do número de boticas e a criação da primeira regulamentação do setor. Um
decreto estabeleceu regras para a prática farmacêutica a fim de evitar a aglomeração de
boticas em um único local e que a atividade fosse exercida por qualquer pessoa.
(ANFARMAG, 2006 a). O código oficial era a Farmacopéia Portuguesa e, após a
independência, passou-se a utilizar também a francesa, até 1929 quando foi publicada a
primeira edição da Farmacopéia Brasileira.
Até a década de 40 do século passado, grande parte dos medicamentos consumidos no
Brasil era manipulada em farmácias. Havia medicamentos importados, principalmente da
França e, no início daquele século começava a surgir uma ainda incipiente indústria
farmacêutica nacional.
Após a segunda guerra mundial, o país começa a se industrializar e as grandes
empresas farmacêuticas mundiais iniciam suas atividades no país. A partir daí a manipulação
de medicamentos começa a declinar com o surgimento das drogarias no mercado varejista. Ao
final da década de 70 praticamente não existia mais manipulação de medicamentos no Brasil.
Segundo Andrade (2003), os estabelecimentos magistrais ressurgiram no Brasil no
final da década de 80. Naquela época o país presenciava um cenário de forte restrição às
importações e controle de preços pelo governo. Muitas indústrias deixaram de produzir
inúmeros medicamentos, abrindo espaço para o ressurgimento desta atividade.
Até o final da década de 90 esta atividade se restringiu à manipulação de formulações
personalizadas prescritas por determinadas especialidades médicas como dermatologia,
endocrinologia, ginecologia, reumatologia entre outras. A partir de então, coincidindo com a
entrada dos medicamentos genéricos no mercado, o segmento passou a atender a quase todas
as especialidades manipulando inúmeros medicamentos cujas apresentações são
disponibilizadas no mercado pela indústria farmacêutica.
Neste período surge a primeira regulamentação específica para este setor, a RDC-33
que coincidiu com um grande aumento do número destes estabelecimentos em todo o país
(ANDRADE, 2003). Para a autora, apesar de enfatizar a questão da garantia da qualidade, a
28
resolução não alcançou o objetivo de disseminar o conceito de qualidade nos
estabelecimentos magistrais.
Em 2007, a ANVISA publica a RDC 067/07, uma revisão da RDC-33/00,
estabelecendo critérios mais rígidos para a manipulação de medicamentos no Brasil
(BRASIL, 2007). O cenário atual, em função do exposto anteriormente face as cinco forças de
Porter, é de intensa pressão dos fabricantes de medicamentos genéricos, maior oferta pelo
poder público, queda generalizada nos preços e aumento de custos.
29
CAPÍTULO 3
3 GESTÃO DA QUALIDADE
3.1 HISTÓRICO
Qualidade é um termo extremamente utilizado, frequentemente discutido e definido e
implantado de formas variadas, entretanto, existem quatro abordagens básicas, amplamente
conhecidas, introduzidas pelos principais teóricos no assunto: Juran, Deming, Feigenbaum,
Ishikawa, Taguchi e Crosby. (SLACK, 1999).
Joseph M. Juran criou a expressão adequação ao uso buscando direcionar a visão
tradicional da qualidade de atendimento às especificações para a de satisfação às necessidades
do cliente. John Edward Deming afirmou que a qualidade começa com a alta administração e
é uma atividade estratégica. Seu foco principal eram os processos e considerava que a
qualidade e a produtividade aumentavam à medida que a variabilidade do processo
diminuísse. Armand Feigenbaum abordou a questão sob a ótica de um sistema que integrasse
os vários grupos de uma organização no sentido de melhorar a produtividade e atender
plenamente às necessidades do consumidor. (SLACK, 1999).
Kaoru Ishikawa já conviveu com as práticas implantadas por seus predecessores e se
baseou nos seus trabalhos para criar ferramentas que simplificassem a participação dos
trabalhadores no processo de gestão da qualidade. Genichi Taguchi utilizou o conceito de
perda imposta pelo produto à sociedade desde a sua concepção em função de fatores como
custos de garantia, reclamações, e perda da confiança do consumidor no produto ou serviço.
Philip B. Crosby se preocupava com a questão do custo da qualidade e defendia que a
implantação de programas de qualidade poderia melhorar a competitividade das empresas ao
diminuir estes custos. (SLACK, 1999).
A International Organization for Standardization (ISO) define qualidade como “o grau
no qual um conjunto de características inerentes satisfaz aos requisitos, ou seja, às
necessidades ou expectativas que são expressas, geralmente, de forma implícita ou
obrigatória”. (ABNT, 2000)
Mas e colaboradores (2006) definem qualidade como sendo a prestação do melhor
serviço possível dentro de requisitos pré-determinados sem, entretanto, trabalhar ou gastar
mais, porém, fazendo-o de forma racional de modo a satisfazer às necessidades dos clientes
com eficiência.
30
A preocupação com a qualidade se iniciou a partir de meados do século XIX com o
crescimento da atividade produtiva desencadeada pela revolução industrial. A fase inicial
deste processo se baseou na inspeção de todos os itens produzidos a partir da necessidade de
se garantir integralmente a fidelidade dos produtos à qualidade requerida. Porém, esta
metodologia se mostrou onerosa e demorada. Naquele momento, conceitos como
confiabilidade, conformidade, metrologia, tolerância e especificação ainda não faziam parte
do cotidiano das linhas de produção. (CARVALHO e PALADINI, 2005). A partir da década
de 20 do século XX adotou-se o controle estatístico de processo que consiste em selecionar
uma amostra significativa dos itens produzidos que representassem estatisticamente a
produção e avaliá-los. Este método é utilizado até os dias de hoje em quase todas as atividades
produtivas. A partir da segunda guerra mundial, a necessidade de atender a demandas cada
vez maiores, com novas tecnologias em um curto intervalo de tempo impôs a necessidade de
um novo modelo de gestão dos processos produtivos que abrangesse todas as etapas do
processo. Surge, então, o conceito da garantia da qualidade que buscou intervir no processo
para que este não originasse tantos itens fora de especificação. Neste modelo, desenvolveu-se
a idéia de que a qualidade não se restringia apenas ao chão de fábrica engajando toda a
organização na questão da qualidade.
O fim da guerra gerou o desenvolvimento de novas atividades produtivas baseadas em
tecnologias desenvolvidas naquele período. Os EUA encerraram o conflito produzindo quase
2/3 do PIB mundial e a necessidade de recuperar as economias dos países industrializados
destruídos, levou a um incremento sem precedentes na atividade industrial. Este crescimento
proporcionou o desenvolvimento de um processo de fortalecimento e internacionalização das
empresas norte-americanas.
Neste cenário, surge a necessidade de uma maior integração entre as organizações e
seus fornecedores refletindo na necessidade de uma normalização de requisitos para os
sistemas da qualidade. Em 1946, delegados de 25 países decidem em uma reunião em
Londres, criar uma organização internacional com o objetivo de estabelecer normas
industriais internacionais. No mesmo ano foi fundada a American Society for Quality Control
(ASQC), atualmente American Society for Quality (ASQ). Em 1950 foi criada a Japan Union
of Scientists and Engineers (JUSE), uma correspondente da então ASQC no Japão.
O final da década de 40 e a de 50 do século XX foram promissoras na questão da
qualidade. Em 1951 Juran lançou uma publicação que envolvia planejamento e apuração dos
custos da qualidade, o Planning and Practices in Quality Control. Feigenbaun formulou o
Total Quality Control (TQC), que influenciaria fortemente o modelo proposto pela ISO,
31
criada oficialmente em 1947. Ao final do século XX, o modelo predominante é o Total
Quality Management (TQM), em que a qualidade é percebida na organização como
estratégica para sua sustentabilidade. (CARVALHO e PALADINI, 2005).
As normas de série ISO 9000 foram aprovadas somente em 1987, entretanto durante
este intervalo diversos segmentos industriais passaram a adotar normas publicadas em alguns
países como as Military Standard (Estados Unidos) e as British Standard (Inglaterra). Em
1979 o British Standard Institute (BSI) publicou a série de normas BS 5750 que serviria de
base para a elaboração da série ISO 9000. (ALVES, 2001). Desde sua edição, a série vem
sendo adotada por diversos segmentos industriais e de serviços em diversos países. As normas
fornecem orientações sobre a gestão da qualidade definindo procedimentos, padrões e
características dos sistemas de qualidade.
Segundo Alves (2001), a certificação ISO 9000 proporciona diversas vantagens para
as empresas e para os clientes. As principais são: a redução de custos e de produtos
defeituosos, a melhoria nas relações cliente-empresa e a maior integração entre os diversos
setores da empresa. Além disso, as empresas que a adotam ganham em competitividade e
facilitam seu acesso ao mercado internacional.
Para Fiocchi (2006), a adoção das normas ISO é uma decisão estratégica de cada
organização em função das exigências do mercado em que ela atua. Apesar de os sistemas de
gestão da qualidade utilizarem mais a norma ISO 9001, alguns setores como o farmacêutico
são regulados através de normas específicas como a RDC 210/03 para a indústria e a RDC
067/07 para as farmácias de manipulação. Atualmente, a gestão da qualidade faz parte da
estratégia de posicionamento das organizações no mercado, desde o momento em que este
dita os padrões de qualidade que a empresa deve assumir.
Mello et al (2007), compararam, através de indicadores, pequenas e médias empresas
(PMEs) do setor de construção civil. Neste segmento, estas PMEs se encontram comprimidas
entre as grandes construtoras que dominam o mercado de alta renda e os trabalhadores
informais do setor que lhes tira o mercado de baixa renda. Para continuar competindo no
mercado resta a estas empresas rever seus processos e, em alguns casos, implantar um sistema
de gestão da qualidade (SGQ) para melhor qualificá-las a enfrentar os desafios que o mercado
lhes impõe. Os autores concluíram que, além das dificuldades inerentes ao setor como alta
rotatividade e baixa capacitação da mão-de-obra, a implantação de SGQ em PMEs se torna
difícil em função do custo, da dificuldade de acesso ao crédito, da sobrecarga de trabalho e da
baixa produtividade.
32
Ujihara et al (2007), avaliaram os benefícios obtidos pela implementação e
certificação de um sistema de gestão da qualidade conforme a NBR ISO 9001:2000 em uma
empresa do segmento de injeção plástica. O autor concluiu que a busca da melhoria da
qualidade motivada por aspirações internas das organizações implica em resultados mais
consistentes do que um processo de certificação motivado por exigências externas à empresa.
A iniciativa exógena de implementação de sistemas de gestão da qualidade pode dificultar o
comprometimento das pessoas dentro da organização em função da resistência dos
funcionários à mudança de cultura. Na empresa avaliada foi constatado que o grande
diferencial no processo foi o treinamento, pois a queda nos índices de refugo foi diretamente
proporcional ao aumento do número de horas de treinamento da equipe.
A TQM sistematizou as abordagens anteriores da qualidade (inspeção, controle e
garantia) numa proposta que envolve, entre outros conceitos, o atendimento das necessidades
e expectativas dos consumidores, o envolvimento de todos os setores e pessoas da
organização, o exame de todos os custos da qualidade, a sua construção desde o design do
produto, o desenvolvimento de sistemas e procedimentos que a suportem e o estabelecimento
de um processo de melhoria contínua. (SLACK, 1999). A melhoria contínua é um amplo
processo de inovação intermitente nas organizações e está presente em diversas abordagens
relacionadas a sistemas de gestão além do TQM como o seis sigma, kaizen, produção enxuta e
a norma ISO 9000.
Alves et al (2007), identificaram três princípios básicos da melhoria contínua: o foco
no cliente, onde a organização deve buscar avaliar o desempenho de seus produtos/serviços
sob a ótica dos clientes externos e internos, através de medições; a compreensão do processo
através do entendimento sobre as diversas variáveis que podem afetá-lo e o comprometimento
com a qualidade de todos os envolvidos no processo.
Hornburg et al (2007), apontam que a implantação de uma filosofia de melhoria
contínua numa organização não acontece imediatamente. É necessário introduzir uma
sistemática que transforme a organização gradativamente. A utilização das ferramentas da
qualidade neste processo auxilia na identificação das causas de problemas e na proposição de
soluções e elaboração de planos de ação.
Em recente estudo sobre a melhoria contínua em empresas brasileiras, Lizarelli et al
(2007), constataram que as principais razões para a implantação desta prática são a redução de
custos, o aumento da satisfação do cliente e a melhoria da qualidade dos produtos, das
condições de trabalho dos funcionários e das relações com os clientes. Dentre as principais
causas de problemas na implantação, detectou-se a falta de tempo, restrições orçamentárias e
33
informações insuficientes, entretanto, a falta de indicadores não se apresenta como causa
importante na dificuldade de implantação. O principal resultado obtido pelas empresas após a
implantação foi a diminuição de não-conformidades na produção.
Neto (2007), afirma que qualidade e produtividade são dois conceitos que balizam um
terceiro: a competitividade. Num mercado globalizado, fortemente inovador e
consequentemente sujeito a constantes mudanças, as organizações necessitam ser
competitivas para sobreviver.
3.2 GARANTIA DE QUALIDADE EM PRODUTOS FARMACÊUTICOS
Para assegurar altos padrões de qualidade para os produtos farmacêuticos, a Food and
Drug Administration (FDA) reforça a adesão aos requisitos das boas práticas de fabricação
(BPF), regulamentação destinada a estabelecer procedimentos que assegurem estabilidade,
segurança e eficácia aos medicamentos. As primeiras BPF’s foram elaboradas em 1963,
promulgadas em 1967 e revisadas em 1975 e 1998 sendo atualizadas periodicamente.
Estabelecem padrões para todos os aspectos da fabricação farmacêutica nos Estados Unidos
onde é regulamentada pela Federal Food and Cosmetic Act e na União Européia onde segue a
Good Manufacturing Practice for Medical Products in the European Communities (GMP –
EU). Se aplicam a fornecedores e fabricantes estrangeiros de matérias-primas ou de produtos
farmacêuticos que são importados, distribuídos ou vendidos naqueles países. A obediência a
estes padrões é a maior garantia de que os produtos dispensados pelo farmacêutico têm alta
qualidade de modo uniforme. (ROSENBERG, 2000).
No Brasil, o Ministério da Saúde editou em 1995 uma tradução parcial da GMP da
Organização Mundial da Saúde (OMS), que utilizou o documento europeu como referência.
Está dividido em três partes: gestão da qualidade na indústria farmacêutica, boas práticas de
fabricação e controle de qualidade e diretrizes de apoio suplementares. (BRASIL, 1995).
Na produção de medicamentos, os conceitos de garantia da qualidade, BPF e controle
de qualidade são aspectos inter-relacionados da gestão da qualidade. O sistema de garantia da
qualidade deve assegurar que o desenvolvimento dos produtos leve em conta os requisitos das
BPF’s e que todas as operações de produção e controle estejam claramente especificadas. As
responsabilidades gerenciais devem estar definidas assim como os controles necessários sobre
matérias-primas, produtos intermediários e finais. (ROSENBERG, 2000).
As BPF abordam aspectos gerais do ambiente produtivo desde a sua organização,
recursos humanos, instalações, equipamentos, produção e controle do processo, embalagens,
matérias-primas, controle de qualidade, armazenagem, registros e relatórios. A sistematização
34
destes aspectos compõe o sistema da garantia de qualidade para a produção de medicamentos
visando diminuir os riscos inerentes a qualquer produção farmacêutica que não podem ser
evitados completamente através de testes realizados sobre o produto final.
O controle de qualidade é a parte da BPF que se ocupa da amostragem, especificação e
testes. Não deve estar restrito às operações de laboratório, mas envolvido em todas as
decisões que podem se relacionar à qualidade do produto. A documentação é parte essencial
do sistema de garantia da qualidade, pois envolve todas as etapas do processo definindo
especificações para materiais e validando métodos de produção e controle.
3.3 GARANTIA DE QUALIDADE NA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA
Na indústria farmacêutica o controle da produção é indispensável para garantir ao
consumidor a qualidade dos medicamentos que recebe. O fabricante é o maior responsável
pela qualidade dos medicamentos que produz, pois somente ele está permanentemente em
condições de evitar erros e contratempos mediante uma atenta vigilância de seus métodos de
fabricação e inspeção.
Através da RDC nº 210/03 a ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária)
oficializou o documento da Organização Mundial da Saúde (OMS) denominado Boas Práticas
de Fabricação. Sua primeira parte considera que os conceitos de garantia da qualidade, de
Boas Práticas de Fabricação (BPF) e de controle de qualidade são aspectos inter-relacionados
do gerenciamento da qualidade. Define ainda garantia da qualidade como um conjunto de
providências tomadas a fim de garantir que os medicamentos estejam dentro dos padrões de
qualidade exigidos.
A resolução introduz o conceito de desenvolvimento e projeto do medicamento
relacionando-os com as boas práticas de fabricação. Além disso, exige uma minuciosa
descrição dos cargos, funções e responsabilidades pelas diversas etapas da produção. No
tocante ao processo, estabelece as diversas etapas, como entrada de insumos, produtos
intermediários, produtos a granel e produtos acabados, em que devem ser realizados os
controles (BRASIL, 2003).
A mesma resolução determina ainda que o fabricante é o responsável pela qualidade
dos medicamentos que produz, além de assegurar que são adequados aos fins a que se
destinam e cumprem com as exigências estabelecidas em seu registro, não colocando o
paciente em risco. Para que o objetivo de qualidade seja atingido de forma confiável, deve
haver um sistema da garantia da qualidade totalmente estruturado e corretamente
implementado, que incorpore as BPF. Esse sistema deve ser totalmente documentado e ter sua
35
efetividade monitorada. Todo o sistema deve ser operado por pessoal competente e habilitado,
além de possuir espaço adequado, equipamentos e instalações suficientes.
As “Boas Práticas de Fabricação são a parte da garantia da qualidade que assegura que
os produtos são consistentemente produzidos e controlados, com padrões de qualidade
apropriados para o uso pretendido e requerido pelo registro” (OMS,1992). O cumprimento
das BPF está dirigido primeiramente à diminuição dos riscos inerentes a qualquer produção
farmacêutica, os quais não podem ser detectados através da realização de ensaios nos
produtos acabados.
Apesar de utilizar equipamentos de tecnologia mais avançada e estar submetida a
regras mais rígidas que o setor magistral, a indústria farmacêutica encontra desvios de
qualidade em seus processos que algumas vezes chegam a tingir o consumidor.
Ferreira et al (2007), avaliaram um processo de enchimento industrial de cápsulas
utilizando o controle estatístico de processo. A característica de qualidade observada foi o
peso. Os resultados obtidos demonstraram que o processo não se encontrava sob controle e
que, após sofrer intervenções e atingir a estabilidade, não se mostrou capaz. Uma avaliação
preliminar das causas de não conformidade sugeriu que se procedesse às adequações de
formulação e velocidade do equipamento.
Machado e Melo (2007), aplicaram a metodologia de análise do modo de falha e seus
efeitos (FMEA) como instrumento de análise de não-conformidades e proposta de melhorias
no processo de produção de medicamentos sólidos em uma indústria farmacêutica. O estudo
apontou como prioridade a solução dos problemas relacionados às matérias-primas pois a
variabilidade das características físico-químicas destes insumos têm grande impacto sobre o
processo produtivo.
Recentemente três lotes de um anticoncepcional injetável foram retirados do mercado
por apresentarem teores de ativo inferiores aos especificados. (BRASIL, 2007).
3.4 GARANTIA DE QUALIDADE NAS FARMÁCIAS MAGISTRAIS
As farmácias magistrais seguem o regulamento técnico que institui as Boas Práticas de
Manipulação (BPM) em Farmácias instituídas pela RDC 33/00, revogada pela RDC 067/07.
Estas BPM estabelecem “requisitos gerais para a aquisição de drogas, insumos
farmacêuticos e materiais de embalagem, o armazenamento, a manipulação, a conservação, o
transporte e a dispensação de preparações magistrais”.
A legislação vigente responsabiliza a farmácia pela qualidade das preparações
magistrais que manipula, conserva, dispensa e transporta e considera indispensável o
36
acompanhamento e o controle de todo o processo de obtenção das preparações magistrais de
modo a garantir ao paciente um produto de qualidade. Determina ainda que os
estabelecimentos devam possuir estrutura organizacional e pessoal suficiente para garantir
que o produto, por eles preparados, esteja de acordo com as BPM. (BRASIL, 2007).
O peso das formas farmacêuticas sólidas de uso interno é uma característica da
qualidade fundamental para a avaliação da confiabilidade do processo. (PALUDETTI, 2005).
Além disso, é facilmente verificado em qualquer farmácia de manipulação e foi inserido como
teste de qualidade obrigatório na RDC 067/07.
Também é importante a avaliação do desvio padrão que reflete a variação e os desvios
em relação à média. (PALUDETTI, 2005). O coeficiente de variação é outro dado inserido na
legislação e expressa a relação percentual da estimativa do desvio padrão com a média dos
valores obtidos. (ANDERSON, 2005).
Embora a RDC 33/00 mencione o controle de qualidade do processo, não referencia
qualquer metodologia para verificação de cápsulas manipuladas, sendo importante para o
farmacêutico analisar o processo de manipulação cuja operação se encontra sob sua
responsabilidade. (PALUDETTI, 2005). A RDC 067/07 por sua vez menciona o controle de
processo ao determinar que as farmácias verifiquem o peso médio e o coeficiente de variação
de todas as formulações sólidas orais, entretanto, não menciona qualquer limite de aceitação
deste parâmetro nem impõe a obrigatoriedade de avaliação do controle de qualidade do
processo.
Determina ainda que seja executada trimestralmente uma análise de teor do princípio
ativo de cápsulas cuja dosagem seja menor do que 25 mg. Dependendo do número de
formulações manipuladas, esta exigência é completamente inócua sob o ponto de vista
estatístico. Ao não prever critérios de amostragem para a seleção das formulações que serão
analisadas, a legislação se mostra falha em relação ao monitoramento deste processo. Por
outro lado, ao não especificar parâmetros de aceitação para os resultados dos coeficientes de
variação nem determinar nenhuma análise dos dados obtidos, não impõe aos estabelecimentos
um efetivo controle sobre o processo.
37
CAPÍTULO 4
4 PROCESSOS: GESTÃO, CONTROLE E INDICADORES
4.1 A GESTÃO POR PROCESSOS
Segundo Werkema (1995), um processo pode ser definido como “um conjunto de
causas que têm como objetivo produzir um determinado efeito, o qual é denominado produto
do processo”. Para Jato (2001), processo é a combinação de pessoas, equipamentos, matéria-
prima, métodos e meio ambiente empregados para produzir um determinado produto ou
serviço. Toda produção de bens ou serviços se constitui num processo que é influenciado por
causas como matérias-primas, equipamentos, operadores, instrumentos de medição,
procedimentos e o ambiente local. Alguma variabilidade natural ou inerente estará sempre
presente, sendo resultado de causas inevitáveis, intrínsecas do processo. (OLIVEIRA, 2004).
Para Baptista (1996), um processo pode ser entendido como um conjunto de causas da
variação das características de qualidade na fabricação de um produto.
Slack (1999), conceitua conformidade como a necessidade ao atendimento a uma
especificação e consistência como uma constância deste atendimento, ou seja, a conformidade
não é obra do acaso, mas de um planejamento adequado do produto, do processo, das
instalações e dos equipamentos. Confiabilidade é a consistência do desempenho do produto
ou serviço ao longo do tempo, ou seja, as características de qualidade mensuradas
comportam-se dentro de limites pré-estabelecidos durante o processo produtivo. Essas
características devem ser definidas de modo a poderem ser mensuradas e então controladas.
A informação sobre a qualidade do processo pode ser obtida durante a produção
através do controle da qualidade do processo que fornece informações que estudadas e
interpretadas corretamente, permitem perceber seu desempenho possibilitando as correções
necessárias, (JATO, 2001). Segundo Campos (1994), o controle do processo busca identificar
as causas geradoras de não-conformidades que alterem o seu desempenho e estabelecer ações
corretivas que, se bem sucedidas, devem ser padronizadas. Outro objetivo do controle de
processo é manter os resultados da produção dentro de parâmetros de qualidade pré-
estabelecidos. Não existe processo perfeito. Sempre existirão desvios que originarão produtos
fora das especificações. (KUROKAWA, 2001). Campos, (1994) observa que estatisticamente
o defeito zero é impossível, porém, quanto mais próximos da especificação estiverem os
resultados obtidos, mais confiável será o processo. Para Oliveira (2004), o processo deve ser
operado de modo a produzir resultados numa faixa de variabilidade em torno da
38
especificação. Esta faixa é determinada pela garantia da qualidade observando critérios de
clientes, do mercado e dos órgãos reguladores.
O controle estatístico do processo busca checar um produto ou serviço durante seu
processo produtivo a partir da mensuração de características de qualidade. Essencialmente,
busca monitorar os resultados de muitas amostras durante longos períodos de tempo através
de gráficos que demonstrem a confiabilidade do processo possibilitando intervenções a fim de
corrigi-lo antes que saia completamente de controle. Outra utilização importante é
diagnosticar tendências de melhora ou piora do processo facilitando ajustes preventivos,
(SLACK, 1999).
Os processos produtivos normalmente operam sob controle, produzindo resultados
aceitáveis por longos períodos, entretanto, podem ocorrer desvios que originarão a passagem
para um estado fora de controle com resultados dispersos fora da faixa de variabilidade
determinada. O controle estatístico de processo busca detectar a ocorrência das causas destes
desvios possibilitando sua investigação e desenvolvimento de ações corretivas. (OLIVEIRA,
2004).
Segundo Anderson (2005), as técnicas estatísticas são úteis para avaliar os resultados
de um processo produtivo baseados na amostragem e inspeção da produção. As cartas de
controle fornecem condições para perceber se as variações dos resultados mensurados são
devidas a causas comuns ou especiais. As causas comuns são inerentes ao processo e nunca
podem ser completamente eliminadas. As especiais ou não-aleatórias provocam resultados
discrepantes em relação aos demais valores e suas causas necessitam ser investigadas para
corrigir o processo. (SLACK, 1999).
Para Carvalho e Paladini (2005), a gestão do processo é, por definição, uma
metodologia para avaliação contínua, análise e melhoria do desempenho dos processos que
exercem maior impacto na satisfação dos clientes e dos acionistas. É uma metodologia cujos
benefícios se traduzem na melhoria do desempenho das áreas críticas e em melhores custos
em função da redução da complexidade dos processos e do retrabalho.
4.2 O CONTROLE ESTATÍSTICO DE PROCESSO
A teoria do controle estatístico da qualidade foi desenvolvida na segunda metade da
década de 20 do século passado pelo Dr. Walter A. Shewhart dos laboratórios da Bell
Telephone. Ele analisou vários processos diferentes e concluiu que qualquer processo de
manufatura exibe variação e identificou dois componentes nos processos: um, estável,
39
inerente ao processo. Outro, intermitente, originado por causas determináveis ou especiais.
(JURAN, 1996).
Para que um produto corresponda às exigências do consumidor deve ser produzido por
um processo de produção estável e reprodutível, ou seja, este processo deve ser capaz de
operar com a menor faixa de variabilidade possível em torno das dimensões nominais do
produto. (MONTGOMERY, 2004).
Segundo Juran (1996), o controle de processo é um ciclo contínuo em que se mede o
desempenho real, compara-se com o padrão e age-se sobre as causas da variabilidade. O
controle estatístico é a aplicação das técnicas estatísticas para mensurar e analisar as
variações.
Jato (2001), afirma que a capacidade de um processo é a medida da reprodutibilidade
intrínseca do produto resultante e permite quantificar quanto o processo consegue produzir
dentro destes limites. A avaliação é efetuada em função das variações dos equipamentos, dos
materiais, dos operadores e do ambiente.
O controle estatístico de processo (CEP) é um conjunto de ferramentas extremamente
úteis para a avaliação da estabilidade dos processos, detecção de causas geradoras de não-
conformidades e promoção de sua melhoria contínua. Suas sete principais ferramentas são o
histograma, a folha de controle, o gráfico de Pareto, o diagrama de causa-e-efeito, o diagrama
de concentração de defeito, o diagrama de dispersão e o gráfico de controle.
(MONTGOMERY, 2004).
O histograma é um gráfico representativo das freqüências observadas de uma
determinada característica da qualidade que permite visualizar três propriedades: forma,
posição ou freqüência central e dispersão. É extremamente útil para expressar a distribuição
dos dados. (MONTGOMERY, 2004).
A folha de controle é um formulário em que constam itens a serem verificados para a
observação de determinado problema. (WERKEMA, 1995). A sua utilização deve ser
precedida de um planejamento para especificar que dados são efetivamente importantes para
ser coletados em função de sua utilidade para o acompanhamento do processo
(MONTGOMERY, 2004).
O gráfico de Pareto é uma representação dos dados na forma de barras verticais a fim
de evidenciar visualmente as prioridades dos temas a serem tratados. (WERKEMA, 1995).
Este gráfico não identifica os defeitos mais importantes, mas sim os mais freqüentes. É uma
ferramenta largamente utilizada na melhoria da qualidade em operações não-industriais.
(MONTGOMERY, 2004).
40
O diagrama de causa-e-efeito é uma ferramenta extremamente útil no sentido de
analisar as causas potenciais de um defeito identificado durante as observações do processo.
Apresenta a relação existente entre determinado resultado do processo (efeito) e as suas
possíveis alterações (causas) que possam afetar o seu desempenho, (WERKEMA, 1995).
Montgomery (2004), aponta uma metodologia para a construção do diagrama de causa-e-
efeito: definir o problema ou efeito a ser analisado; formar uma equipe para realizar a análise;
desenhar a caixa de efeito e a linha central; especificar as principais categorias de causas
potenciais e colocá-las em caixas, ligadas à linha central; identificar as causas possíveis e
classificá-las nas categorias especificadas anteriormente; ordenar as causas para identificar as
que parecem mais prováveis; adotar ações corretivas.
O diagrama de concentração de defeito determina se a localização dos defeitos na
unidade produzida fornece alguma informação útil sobre suas causas potenciais.
(MONTGOMERY, 2004). É mais útil para detectar defeitos identificados visualmente.
O diagrama de dispersão é útil para identificar potenciais relações entre duas variáveis
do processo, sejam elas causas ou efeitos. (WERKEMA, 1995).
O gráfico de controle é uma ferramenta que disponibiliza graficamente os dados de um
determinado item de controle coletados durante o processo, permitindo a visualização de seu
estado de controle. (WERKEMA, 1995). Quando adotados no controle estatístico de processo
buscam monitorar as características que se deseja controlar, entretanto, somente devem ser
utilizados depois de um amplo aprendizado sobre o processo e promoção de melhorias.
Observações extraídas durante um período de instabilidade não são úteis para monitorar o
processo pois produzem uma média e limites de controle diferentes do processo sob controle.
(COSTA et al., 2005).
Na construção dos gráficos de controle deve-se especificar o tamanho da amostra e a
frequência de amostragem. Shewhart desenvolveu o conceito de subgrupos racionais que
preconiza a retirada de pequenas amostras em intervalos regulares de tempo. Dentro deste
conceito, as amostras ou subgrupos devem ser selecionadas de tal modo que, se estiverem
presentes causas especiais, a chance de diferenças entre os subgrupos será maximizada
enquanto a chance de diferenças devidas a estas causas dentro de um subgrupo será
minimizada. (MONTGOMERY, 2004).
Existem gráficos de controle para atributos e para variáveis. Os gráficos para atributos
avaliam o comportamento de características da qualidade que não podem ser representadas
numericamente de modo adequado. Nestes casos o item inspecionado é avaliado e
classificado como conforme ou não-conforme. Quando a característica da qualidade pode ser
41
mensurada em uma escala numérica como peso, temperatura, diâmetro, comprimento ou
volume ela é denominada variável. (MONTGOMERY, 2004).
O controle da média do processo ou do valor médio da característica da qualidade
mensurada é normalmente feito através dos gráficos de controle para a média ou gráficos x. A
variabilidade do processo pode ser monitorada tanto pelo gráfico de controle para o desvio
padrão, denominado gráfico S como para o gráfico de controle para a amplitude, o gráfico R.
Como é importante manter um controle tanto sobre a média do processo como sobre sua
variabilidade, acompanha-se o processo através de um par de gráficos: x e R ou x e S.
(MONTGOMERY, 2004).
Ambos os gráficos apresentam no eixo vertical os valores de medição do item de
controle avaliado e no eixo horizontal, os pontos no tempo nos quais as medições são
efetuadas. Existem três linhas horizontais que são a linha média, limite superior de controle e
limite inferior de controle. A linha central ou linha média representa o valor médio da
característica de qualidade quando o processo está sob controle. (ALENCAR, 2004).
Para a construção dos gráficos x, determina-se a média das observações de cada
amostra ou subgrupo racional e a média destas médias. Este valor determinará a linha central
do gráfico. Para calcular os limites superior e inferior de controle, utiliza-se as seguintes
fórmulas:
LSC = x + A
2
R e LIC = x – A
2
R
A constante A
2
encontra-se tabulada para vários tamanhos de amostra no anexo 1. O
valor de R é determinado a partir da média da amplitude dos valores da variável de interesse
encontrados em cada subgrupo.
O gráfico R é construído tomando-se o valor de R para determinar a linha central. Os
limites superior e inferior de controle são calculados a partir das fórmulas:
LSC =D
4
R e LIC = D
3
R
As constantes D
3
e D
4
encontram-se tabuladas no anexo 1.
O desvio padrão do processo é calculado pela expressão: Rd
onde os valores de d
2
para
os diversos tamanhos de amostra encontram-se tabulados no anexo 1. (MONTGOMERY,
2004)
Quando o processo está sob controle, todos os pontos se encontram dentro dos limites
superior e inferior de controle, entretanto, a maior parte dos processos não opera sob controle
estatístico e o uso rotineiro destes gráficos é extremamente útil para auxiliar na identificação
das causas de desvios. Buscando-se identificar estas causas, pode-se atuar sobre o processo,
promovendo melhorias contínuas até que todos os pontos dos gráficos estejam situados dentro
42
dos limites. Com isto diminui-se a variabilidade e aumenta-se o controle e a confiabilidade do
processo. (COSTA e colaboradores, 2005).
Por outro lado, a utilização dos gráficos de controle aumenta a produtividade ao
diminuir o retrabalho e o desperdício com o descarte de produtos fora de especificação. Esta
ferramenta fornece ao gestor do processo informações valiosas para implementar mudanças
visando a melhoria do seu desempenho e, ao permitir a distinção entre uma causa comum e
uma especial de variação, evita ajustes desnecessários. (MONTGOMERY, 2004).
Além das informações sobre a estabilidade do processo, o CEP fornece subsídios para
estimar a sua capacidade. Este índice está relacionado com a uniformidade do processo pois
correlaciona os limites de especificação com o desvio padrão populacional. A capacidade do
processo é a medida de aceitabilidade da variação de um processo ao comparar sua variação
natural com a faixa de especificação requerida. (SLACK, 2007).
Sua análise é especialmente útil para predizer até que ponto o processo produzirá itens
dentro dos limites de especificação, auxiliar no planejamento de modificações ou substituição
de um processo, especificar indicadores de desempenho para um novo equipamento ou
reduzir a variabilidade em um processo. (MONTGOMERY, 2004).
Uma forma simples de expressar a capacidade é através da razão da capacidade do
processo (RCP ou CP) expressada pela razão entre a diferença entre os limites superior (LSE)
e inferior (LIE) de especificação e o desvio padrão (
Cp = LSE - LIE
6
A razão da capacidade do processo não leva em conta onde a média do processo está
localizada em relação às especificações. É uma medida da habilidade de o processo produzir
itens que atendam às especificações. Este índice mede na realidade a capacidade potencial do
processo de produzir dentro dos limites especificados. A princípio, deveria coincidir com o
ponto médio da faixa de especificação ou valor-alvo, entretanto, freqüentemente a média do
processo é viesada em relação à faixa de especificação. Nesses casos, são necessários índices
de capacidade unilaterais para compreender a capacidade do processo. Estes índices
comparam a média do processo com os limites inferior e superior de especificação. Um destes
índices é o Cpk que representa o menor valor entre a média e estes dois limites.
(MONTGOMERY, 2004).
O Cpk foi criado inicialmente porque o Cp não aborda de maneira adequada a situação
de um processo com média que não esteja centrada entre os limites de especificação.
43
Quando o Cp é igual ao Cpk, o processo está centrado no ponto médio das especificações e
quando é menor indica que o processo está descentrado. Segundo Montgomery (2004), a Cpk
por si só ainda é uma medida inadequada de centralização de um processo. Um grande valor
de Cpk nada significa em relação à localização da media no intervalo entre os limites superior
e inferior de especificação, não demonstrando o quanto ela se afasta do valor-alvo. Uma
forma de contornar esta dificuldade consiste em utilizar uma razão da capacidade do processo
que seja um indicador mais preciso de centralização, o Cpm. Este índice foi proposto por
Chan e Boyles a partir da função perda adotada por Taguchi que afirma que, mesmo estando o
produto dentro dos limites de especificação existe um custo para a sociedade gerado pelo
afastamento da característica da qualidade de seu valor nominal. (FAN e KAO, 2006).
Segundo Paiva et al (2007), o objetivo do Cpm é estimar a probabilidade de se produzir fora
dos limites de especificação quando um processo com valor alvo T é normalmente
distribuído. Para Costa (2005), o índice não é coerente com a visão de conformidade em
relação aos limites de especificação, mas apenas ao afastamento em relação ao valor-alvo.
Pode ser expresso pela fórmula:
Cpm = LSE – LIE
onde é a raiz quadrada do desvio quadrático esperado a contar do alvo T= 1/2 (LSE + LIE)
Desta forma, o Cpm pode ser expresso pela fórmula:
Cpm = LSE – LIE E
6(
- T)
2
)
Quando a média do processo coincide com o valor nominal, os índices Cp e Cpm são iguais.
4.2.1 O Pré-Controle
Segundo Juran (1992), o pré-controle é uma ferramenta que propicia ao operador um
controle direto sobre o seu processo. Constitui-se de um gráfico semelhante à carta de
controle onde a faixa de controle é dividida em três zonas sendo que uma é o objetivo e as
demais funcionam como zona de atenção. O operador retira e avalia periodicamente amostras
do processo e, caso algum resultado caia dentro das zonas de atenção ou fora da faixa de
tolerância, ele o ajusta imediatamente.
O pré-controle utiliza a distribuição normal para determinar variações na média ou no
desvio padrão que possam resultar em unidades fora das especificações, baseado na suposição
de que os limites de especificação coincidam com os limites de tolerância de três desvios
padrão e que a média do processo seja coincidente com o alvo. No gráfico estão identificados
44
os limites de especificação em vez dos limites de controle. Além destas linhas, existem mais
duas a um quarto de distância das primeiras que são as linhas de pré-controle. Como o
processo tem distribuição normal, cerca de 86% dos resultados estarão dentro dos limites de
pré-controle e cerca de 7% entre estas linhas e os limites de especificação. (MONTGOMERY,
2004).
O autor aponta sérias desvantagens no uso desta ferramenta principalmente em relação
ao fato dela não gerar nenhum diagnóstico sobre o processo nem fornecer informações
precisas que ajudem a restabelecer o controle sobre o processo ou reduzir a variabilidade.
Além disso, pode induzir os gestores a perceber um falso controle e capacidade do processo.
Na realidade somente deveria ser utilizado em processos cuja razão de capacidade é muito
superior a um (cerca de dois ou três) ou que o índice de defeitos é muito próximo de zero.
A principal diferença entre o gráfico de controle e o de pré-controle está no objetivo.
O primeiro, de elaboração e análise mais complexa, busca descobrir que fração da
variabilidade é devida à causas especiais ou comuns e auxiliar na sua identificação. O
segundo, facilita a inspeção e a visualização da dispersão em torno do objetivo e é útil em
processos onde o operador possa medir a característica da qualidade e proceder aos ajustes
necessários.
A percepção pode ser definida como um processo em que os indivíduos organizam e
interpretam suas impressões sensoriais e todas as características que sobressaiam num objeto,
ou figura, aumentam a probabilidade de serem percebidos. (ROBBINS, 2002).
A visualização da característica da qualidade (peso) em gráficos onde a distância em
relação ao objetivo é claramente determinada facilita a percepção do operador sobre o
comportamento do processo.
4.3 INDICADORES
Qualquer abordagem sobre o desempenho de determinado processo produtivo deve,
necessariamente, ser precedida de alguma medida de desempenho daquela operação. Campos,
(1994), conceitua gerenciamento como a identificação das causas da impossibilidade de se
atingir uma meta. Este gerenciamento se traduz pelo efetivo controle sobre o processo que é
resultante da análise e interpretação dos dados de suas características mensuráveis.
Desempenho é o resultado da comparação de um conjunto de características ou
resultados obtidos em relação a referenciais adotados (metas, padrões ou resultados
históricos). Para Neely (1993 apud SLACK, 1999), medida de desempenho é o processo de
45
quantificar uma ação onde medida significa a quantificação de dados do processo e
desempenho como o resultado das ações tomadas sobre este processo.
Um sistema de medições de desempenho permite a tomada de decisões em função de
informações precisas que quantificam a eficiência e a eficácia da história do processo
permitindo sua melhoria contínua. O alinhamento dos objetivos de todas as áreas e o
constante monitoramento das medidas de desempenho identificadas com estes objetivos
permite uma maior agilidade nas correções do processo. (NEELY, 1998 apud ATTADIA,
2003).
A evolução da medição do desempenho pode ser dividida em duas fases. A primeira
durou cerca de cem anos até o início da década de 80 do último século e se caracterizou pelo
foco na produtividade e na gestão financeira. A segunda fase, que se estende até os dias
atuais, incorpora medidas não-financeiras dentro de uma visão integrada que busca analisar o
processo através de um conjunto de medidas de desempenho. (ATTADIA, 2003).
Um aperfeiçoamento deste sistema foi o balanced scorecard (BSC), um modelo que
propõe o desdobramento dos objetivos em quatro perspectivas: financeira, do cliente,
operacional e de aprendizagem. Busca-se as relações de causa e efeito entre estes objetivos
avaliando-se o desempenho sob medições financeiras e operacionais. (BONFIM, 2003).
Através desta percepção ampla do desempenho, o gerente visualiza a situação de forma clara,
de modo a otimizar melhor os recursos a serem alocados na melhoria dos processos. É
necessário, portanto, quantificar este desempenho e a utilização de indicadores é uma
tentativa de identificar, no processo, algo quantificável em relação a algum parâmetro que
possa contribuir para a avaliação do desempenho do processo. (SINK e TUTTLE, 1993).
Indicador de desempenho é a forma de mensurar uma determinada característica ou
um resultado de um processo com o objetivo de comparar as medições com os referenciais
pré-definidos. (KAPLAN e NORTON, 1992). Estes autores enfatizam que para gerenciar
qualquer processo é imprescindível efetuar medições sobre o seu desempenho, entretanto, é
necessário estabelecer critérios para identificar quais indicadores são de fato úteis para a
avaliação do processo. Confiar em um único indicador apenas, pode ser fatal, por outro lado,
utilizar um vasto número pode levar o gerente a perder o foco sobre o processo. É
determinante avaliar quais medições são mais críticas. Ao analisar os diversos indicadores de
desempenho sob quatro perspectivas que fornecem uma visão global do desempenho da
organização, os gerentes podem melhor avaliar as decisões a serem tomadas visando a
constante melhoria dos processos. Segundo Martins (1998), a utilização de medidas de
desempenho com foco estrito no controle, pode levar a resultados equivocados.
46
Padrão de desempenho é um índice especial para referência do desempenho, uma
forma de julgá-lo comparando-o com algum tipo de padrão. São utilizados quatro tipos de
padrão: histórico, onde se compara o desempenho atual com outros anteriores; alvo,
estabelecido arbitrariamente para refletir um nível de desempenho a ser alcançado num
determinado período de tempo; da concorrência, em que se compara o desempenho de um
processo com o de seu concorrente; absoluto, normalmente estabelecido através de
parâmetros teóricos que nunca podem ser atingidos, mas que permitem à organização utilizá-
los como referência para o seu processo. (SLACK, 1999).
Existem diversos tipos de indicadores: de resultado, de qualidade, de produtividade, de
agilidade, de satisfação e de inovação entre outros.
Os indicadores de resultado servem para demonstrar o grau de cumprimento da
missão, do alinhamento com as diretrizes estratégicas, do alcance/realização das metas
estratégicas da organização e seus desdobramentos para os processos. Os indicadores de
qualidade servem para demonstrar o quanto é produzido dentro das especificações
determinadas para determinado produto ou serviço. Os indicadores de produtividade servem
para quantificar a eficiência da alocação dos recursos em função da quantidade produzida. Os
indicadores de agilidade demonstram a velocidade do processo em relação à demanda. Os
indicadores de satisfação permitem avaliar o grau de atendimento aos requisitos e às
expectativas dos clientes envolvidos no processo, sejam eles internos ou externos.
Werkema (1995), considera que a divisão de um processo em processos menores
permite identificar que itens de controle são realmente críticos para o desempenho do
processo como um todo. Desta forma, a mensuração de determinadas características numa
etapa pode ser vital para o efetivo controle da seguinte.
CAMPOS (1994), sugere que, para se iniciar um efetivo gerenciamento de um
processo, deva-se começar a monitorar aquelas características que possam impactar no
resultado do produto final. Ao buscar as causa geradoras de não-conformidades daquelas
características já monitoradas, os gestores poderão identificar outras cuja mensuração se
mostrará necessária.
Nas farmácias magistrais, os indicadores previstos pela legislação são o peso médio
das cápsulas e o coeficiente de variação que é calculado pelo quociente do desvio padrão pela
média multiplicado por cem. (BRASIL, 2007). Entretanto, cabe ao farmacêutico identificar
outros indicadores e estabelecer metas de manutenção e melhoria, assim como definir
responsabilidades para que os objetivos sejam alcançados.
47
Os indicadores de desempenho e o controle estatístico de processo se constituem num
poderoso arsenal de ferramentas para uma gestão eficiente de qualquer processo produtivo.
Ao fornecerem informações sobre o comportamento dos processos e referenciais para a sua
operação, geram dados fundamentais para a alimentação do sistema de garantia da qualidade e
consequentemente para a sua melhoria contínua. Na produção magistral de medicamentos
estas ferramentas são especialmente úteis em função da imensa dificuldade de controle no
produto final.
Segundo Zadinelo et al (2007) é fundamental utilizar indicadores adequados que
representem o real comportamento das variáveis do processo. Os indicadores sinalizam ao
gestor quais variáveis estão sob controle e quais demandam ações corretivas para que o
processo volte a produzir dentro dos limites de qualidade estabelecidos. Desta forma, os
indicadores devem proporcionar condições de análise e interpretação para que a intervenção
no processo se dê a tempo de evitar retrabalho ou descarte de unidades produzidas.
Frederico et al (2007), lembram que os temas estratégia, avaliação de desempenho e o
BSC devem se abordadas em conjunto pois se constituem num instrumento moderno de
avaliação de desempenho ao garantir a eficácia das estratégias estabelecidas e a melhoria da
gestão. Para os autores, a avaliação de desempenho está correlacionada aos objetivos de
desempenho que devem estar ligados à estratégia de negócios e conseqüentemente à estratégia
de operações da empresa. A avaliação de desempenho se mostra uma ferramenta útil no
sentido de promover a melhoria contínua dos processos, disseminando a estratégia da
organização. Pancieri (2007), ao estudar a implementação do BSC em uma empresa de médio
porte, detectou que, apesar de compreender nitidamente os fatores críticos para o seu sucesso,
a organização encontrava limitações para a implantação do BSC devido à falta de cultura de
planejamento estratégico.
Santos e Salgado (2007), analisaram os indicadores de desempenho de planejamento e
controle da produção em uma empresa do setor metal-mecânico e constataram uma carência
de indicadores que permitam uma análise do comportamento das variáveis do processo.
Apesar de existirem dados, estes não são avaliados sob a ótica do atingimento ou não dos
objetivos da organização. Para os autores, são necessários indicadores que demonstrem a
realidade e conseqüentemente promovam melhorias no processo decisório. Mais importante
do que estabelecer os indicadores é fazer com que os gestores tomem suas decisões a partir
deles e criar a cultura de que as metas são definidas a partir de um objetivo a ser alcançado e
que, sem medições não se promovem melhorias.
48
Lima et al, 2007, desenvolveram um trabalho de implantação de indicadores em
fábricas do setor moveleiro. Propuseram indicadores que monitorassem o desempenho de
todo o processo a partir de dados gerados em tempo real pelo chão de fábrica. Cada indicador
é composto pelos seguintes atributos: nome do indicador, número da máquina, valor bom e
ruim, meta (superior ao valor bom), unidade e peso (indica o peso que este indicador tem
naquela máquina sobre o seu desempenho geral). Todos os dados são sintetizados em
relatórios para serem analisados e aplicados na tomada de decisão.
Mello et al, 2007, verificaram que existe uma correlação entre a implantação e
certificação de um sistema de qualidade e a utilização de indicadores eficazes para a
mensuração do desempenho de áreas estratégicas das empresas. Os autores chegaram à esta
conclusão ao analisar 17 empresas do ramo da construção civil no município do Rio de
Janeiro. As empresas que já haviam implantado um sistema de qualidade demonstraram uma
cultura no uso dos indicadores. Estas empresas também apresentaram melhores resultados de
produtividade e competitividade e se mostraram preparadas para as mudanças no ambiente de
negócios. O monitoramento de indicadores, a detecção de problemas e as ações corretivas são
indispensáveis para garantir a estabilidade de um processo, entretanto, a ação pró-ativa
minimiza o risco de interrupção de produção, geração de rejeitos e desvios de recursos.
(ALVES, 2007).
Segundo Garcia e Amaral (2005), o uso de indicadores que somente refletem eventos
ocorridos (indicadores reativos) não fornece as informações necessárias para que as
organizações elaborem estratégias no sentido de agir de forma proativa sobre seus processos
evitando a ocorrência de futuras não-conformidades. Os indicadores proativos associados aos
reativos podem fornecer dados importantes para a formulação destas estratégias.
Sant Anna e Neto (2007), demonstraram que o entendimento dos processos internos de
uma organização são fundamentais para a determinação de indicadores de desempenho que
efetivamente auxiliem o gerenciamento destes processos. Para os autores, não basta
determinar um conjunto de indicadores para gerenciar uma empresa. É necessário que estes
façam parte da estratégia da organização que, por sua vez, deve ser disseminada por todos os
envolvidos na operação.
Os principais objetivos de um sistema de avaliação de desempenho são o
monitoramento de variáveis e a possibilidade de execução de ações preventivas para resolver
problemas e eliminar causas potenciais de não-conformidades. A definição dos indicadores
deve seguir os princípios de velocidade, confiabilidade e simplicidade. Devem estar
disponíveis em prazo suficiente para possibilitar uma ação preventiva no processo, serem de
49
fácil compreensão e preferencialmente demonstrados sob a forma de gráficos para facilitar a
visualização. (DONATO et al, 2007).
A legislação atual imputa ao farmacêutico a responsabilidade exclusiva sobre 21
atividades desenvolvidas durante a produção magistral de medicamentos, além da
responsabilidade sobre a qualidade do produto final perante o consumidor e os órgãos
fiscalizadores, entretanto, pouco menciona a mensuração do desempenho do processo de
manipulação. (ANVISA, 2007). O uso de indicadores como rendimento, capacidade e
controle do processo nos diversos sub-processos que compõem a produção de medicamentos
em farmácias pode colaborar para que o farmacêutico exerça uma gestão mais segura sobre
toda a operação.
Independentemente da forma farmacêutica e formulação preparada, o rendimento do
processo é um indicador facilmente aplicável em farmácias magistrais e pode sinalizar ao
farmacêutico problemas em equipamentos como balança e encapsuladora além de
procedimentos incorretos do operador.
A geração de uma cultura de análise rotineira destes indicadores pode ser de grande
valor para a implantação da melhoria contínua nos processos internos destes estabelecimentos
contribuindo para a prevenção de possíveis causas geradoras de não-conformidades.
50
CAPÍTULO 5
5 O PROCESSO DE PRODUÇÃO DE MEDICAMENTOS
5.1 VALIDAÇÃO DE PROCESSOS
Na produção de medicamentos, processo é o conjunto de operações cujo objetivo final
é a obtenção de um medicamento que corresponda às exigências de qualidade como
segurança, estabilidade e eficácia.
Um instrumento importante para que tais exigências sejam satisfeitas é a validação das
operações unitárias envolvidas no processo de fabricação. A validação de processos faz parte
das boas práticas de fabricação. Busca assegurar a produção de lotes uniformes que atendam
às especificações requeridas pelo produto. (ALENCAR, 2004).
Os medicamentos raramente são constituídos somente de substâncias
farmacologicamente ativas (fármacos). O mais freqüente é serem preparados em formulações
que contém, além do fármaco, excipientes ou adjuvantes de formulação. Os excipientes
podem exercer diversas funções como solubilizar, suspender, espessar, emulsionar e
lubrificar, entre outras, possibilitando a obtenção de diversas preparações ou formas
farmacêuticas. (AULTON, 2005).
O conceito tradicional de excipiente vem sofrendo uma grande evolução: de veículo
simples, químico e farmacologicamente inerte para adjuvante essencial, garantindo e
otimizando o desempenho dos produtos modernos. Atualmente existem condições técnicas
para que se possam desenvolver formulações adequadas para melhorar a eficácia terapêutica
de um produto medicamentoso. Os excipientes passam a ser considerados como constituintes
essenciais das formulações. (AULTON, 2005).
A variedade de ativos e excipientes disponíveis além do emprego de tecnologias cada
vez mais complexas e sofisticadas têm obrigado às indústrias farmacêuticas a validar seus
fornecedores de matérias-primas, de embalagens, de equipamentos além dos processos de
produção. A fabricação e a embalagem de produtos farmacêuticos devem ser sempre
efetuadas em condições controladas de acordo com as GMP. Uma vez selecionados os
equipamentos em função das necessidades da produção, se estabelecem e documentam os
procedimentos operacionais do processo. Estes procedimentos caracterizam a instalação,
movimentos de materiais e pessoas, manutenção de equipamentos, entre outros. Além disso,
definem detalhadamente as formulações e estabelecem parâmetros críticos e limites tolerados
para cada operação. (TRILLO, 1993).
51
A validação de processos é crítica na produção de medicamentos. Além de fazer parte
do sistema de garantia de qualidade, busca assegurar a confiabilidade e reprodutibilidade de
qualquer processo, equipamento e metodologia empregados num sistema de produção. Além
disso, visa garantir a obtenção das características da qualidade definidas para o medicamento
que se deseja produzir. (JATO, 2001).
O processo de validação pode ser prospectivo ou retrospectivo. A validação
prospectiva é a documentação da evidência do que um sistema deve fazer baseado em um
protocolo pré-estabelecido. Significa controlar o processo de produção com maior número de
amostras e ensaios dos produtos em cada uma das operações consideradas como fundamentais
ou críticas. A validação retrospectiva é realizada através da avaliação de produtos que se
encontram no mercado, sem que seus processos de fabricação tenham sido validados. É feita
mediante uma avaliação crítica e tratamento estatístico dos dados analíticos, dos controles em
processo e de informações obtidas durante o processo de produção. Estes estudos realizados
após o término de uma produção permitem assegurar que a qualidade dos lotes produzidos era
aceitável. (JATO, 2001).
O objetivo da validação é assegurar que o processo como um todo ou parte dele
segue procedimentos pré-estabelecidos e fornece de forma consistente e repetitiva produtos
dentro das especificações. Para realizar a validação de um processo de produção de
medicamentos deve-se observar alguns parâmetros que, ao longo do desenvolvimento do
processo se mostrarão constantes A descrição do produto ou do processo, especifica
criteriosamente a formulação padrão do medicamento detalhando as matérias-primas e
embalagens. Todos os equipamentos indispensáveis para a execução da operação são
relacionados assim como as principais variáveis que podem interferir no processo e os
parâmetros de qualidade a serem utilizados no controle de qualidade. Todos os ensaios
analíticos devem ser descritos detalhadamente indicando o tipo de amostragem a ser
realizado. (JATO, 2001).
5.2 O PROCESSO DE MANIPULAÇÃO DE CÁPSULAS GELATINOSAS EM
FARMÁCIAS MAGISTRAIS
Cápsulas gelatinosas são preparações constituídas por invólucros gelatinosos ocos que
contêm substâncias medicamentosas sólidas, pastosas ou líquidas (PRISTA, 1995). A
Farmacópéia Européia (2002) define cápsulas como formas farmacêuticas sólidas com
invólucro duro ou mole, de diversos formatos e tamanhos, normalmente contendo uma dose
52
unitária de fármaco. As farmácias magistrais as utilizam para preparar medicamentos na
forma sólida. O processo de preparação consiste no enchimento dos invólucros gelatinosos
com a mistura medicamentosa que se deseja encapsular através da utilização de equipamentos
específicos operados manualmente.
Na preparação de cápsulas, normalmente são empregados diluentes para completar o
volume de acordo com sua capacidade de enchimento, lubrificantes para evitar a aderência e
facilitar o fluxo do pó na encapsuladora e agentes molhantes para facilitar o umedecimento da
substância farmacêutica pelos líquidos gastrintestinais. No caso de haver lubrificante,
tensoativo ou outro excipiente, a formulação pode influenciar na biodisponibilidade do
fármaco sendo responsável pelas diferenças nos efeitos que podem ser obtidos entre dois
produtos com mesmo princípio ativo na mesma forma farmacêutica. (JATO, 2001).
A qualidade das cápsulas manipuladas depende da prescrição médica, do produto a ser
encapsulado e da escolha do tamanho de cápsula a ser utilizada. Em relação ao produto, deve-
se ter em conta uma série de parâmetros que influenciam o processo. Para que resulte em
unidades com uniformidade de dose e as mesmas características, é necessário que se
acrescente um diluente às substâncias medicamentosas, em quantidades suficientes para
encher completamente o corpo da cápsula. O tamanho e a densidade das partículas dos pós
que compõem a mistura, a fluidez ou facilidades de escoamento, a higroscopicidade dos
componentes e a umidade do local, interferem no processo. Quanto ao tamanho da cápsula,
devem-se utilizar aquelas com volume próximo ao que será ocupado pelo conteúdo.
(FERREIRA, 2002).
O método utilizado para o enchimento de poucas unidades de cápsulas é por
nivelamento manual. Neste método utilizam-se equipamentos simples, sem automação e cuja
operação é extremamente dependente do operador. Nas produções de grandes quantidades se
utilizam equipamentos com maior grau de automação, porém, independentemente do
equipamento utilizado, a única maneira de garantir a qualidade do medicamento é através da
validação do processo de produção. (PETRY, 1998).
O processo se inicia com a avaliação farmacêutica da prescrição médica prevista na
RDC 067/07. (BRASIL, 2007). As operações unitárias envolvidas neste processo são a
escolha do tamanho de cápsula e, se necessário do diluente a ser acrescentado na formulação,
a pesagem, a moagem ou tamisação e a mistura dos componentes, o enchimento das cápsulas
e a rotulagem do produto final já envasado. (FERREIRA, 2002).
53
5.3 OPERAÇÕES UNITÁRIAS NO PROCESSO MAGISTRAL DE PREPARAÇÃO DE
CÁPSULAS
O processo de preparação de medicamentos na forma de cápsulas se inicia com a
avaliação farmacêutica da prescrição em que o farmacêutico analisará a viabilidade técnica da
formulação prescrita. A seguir escolhe-se o tamanho de cápsula que melhor se adapte ao
volume de pós que se deseja encapsular e avalia-se a necessidade de utilização de algum
excipiente. O terceiro passo é a pesagem individual dos componentes, seguida da
pulverização da mistura. O quinto passo é a tamisação para que se obtenha uma uniformidade
de tamanho entre as partículas dos pós. A etapa seguinte consiste da mistura que visa tornar a
formulação o mais homogênea possível. Por fim, procede-se ao enchimento para obter a dose
unitária de medicamento prescrita pelo médico.
5.3.1 Avaliação Farmacêutica da Prescrição
A RDC 067/07 preconiza que “a avaliação farmacêutica das prescrições quanto à
concentração, compatibilidade físico-química e farmacológica dos componentes, dose e via de
administração é de responsabilidade do farmacêutico e deve ser feita antes do início da
manipulação”. (BRASIL, 2007). Thompson (2006) observa que na manipulação de qualquer
produto farmacêutico devem ser seguidos alguns passos como a leitura e interpretação
cuidadosa da prescrição observando qualquer falta ou incompatibilidade entre os
componentes assim como as dosagens, formas farmacêuticas e vias de administração. Além
disso, o farmacêutico deve realizar todos os cálculos necessários, selecionar os excipientes a
serem utilizados, determinar os equipamentos e a técnica de preparo.
5.3.2 A Escolha do Tamanho da Cápsula
A escolha do tamanho da cápsula a ser utilizada na preparação do medicamento é um
dos fatores mais importantes para a obtenção de um produto final conforme com as suas
especificações. A escolha de um tamanho inadequado certamente resultará em diferenças
significativas no peso e teor do medicamento produzido. É necessário verificar o volume
aparente da mistura que se deseja encapsular e determinar o tamanho de cápsula a ser
utilizado. Muitas vezes, o tamanho escolhido comporta um volume maior que o da mistura
prescrita. Nestes casos deve-se acrescentar um diluente para ajustar o volume da mistura com
o da cápsula e incorporá-lo aos demais componentes. (TRILLO, 1993).
54
5.3.3 Delineamento da Formulação
Como nem sempre a quantidade de fármaco presente na formulação é suficiente para
completar o volume da cápsula escolhida, torna-se necessário escolher um diluente para
enchê-la completamente. Nesta escolha, deve-se levar em conta as características físico-
químicas dos componentes da formulação como densidade, granulometria, ângulo de repouso
e compatibilidade com o(s) ativo(s). (AULTON, 2000).
5.3.4 Pesagem
A pesagem se constitui na primeira operação realizada no laboratório de manipulação.
Segundo Thompson (2006), o farmacêutico deve selecionar os equipamentos de pesagem
(balanças) em função de sua capacidade e sensibilidade. Além disso, deve utilizar os materiais
e operar os equipamentos com técnicas recomendadas que assegurem a exatidão da operação.
Deve ainda manter os equipamentos limpos e livres de contaminação.
A RDC 067/07 determina que os equipamentos devam ser periodicamente verificados
e calibrados por empresas credenciadas junto ao Instituto Nacional de Metrologia
(INMETRO) que utilizam padrões rastreáveis à rede brasileira de calibração. Em função da
freqüência de utilização das balanças, o farmacêutico deve orientar os técnicos sob sua
responsabilidade a verificá-las diariamente, antes do início dos trabalhos. A calibração deve
ser realizada anualmente.
5.3.5 Pulverização
A pulverização é o processo de redução do tamanho da partícula dos pós. Como são
poucos os pós cuja granulometria é adequada para o processo a que são submetidos, esta
operação é frequentemente utilizada. Um dos efeitos resultantes desta técnica é o aumento da
superfície específica do fármaco, que resulta no aumento de sua biodisponibilidade. Outra
vantagem desta operação é produzir uma maior homogeneidade em misturas que contém
ativos com baixa dose terapêutica. Além disso, a pulverização da mistura atenua o problema
da segregação de partículas causado pelas diferenças de tamanho dos seus componentes,
(JATO, 2000).
Os equipamentos utilizados na pulverização são o almofariz ou gral e os moinhos. No
processo de manipulação o gral é o equipamento adequado enquanto os moinhos são
utilizados em escala industrial.
A pulverização em almofariz pode ser executada por duas técnicas: a contusão e a
trituração. A primeira é mais utilizada para pulverizar drogas vegetais enquanto a segunda se
55
usa nas demais. Nesta técnica o fármaco é fragmentado imprimindo-se ao pilão ou pistilo um
movimento que se inicia no centro do gral e descreve uma espiral que termina contra as suas
paredes exercendo uma força sobre a substância a pulverizar que varia em função da
resistência que esta oferece. Quando o pistilo atinge as paredes, procede-se um movimento
inverso até retornar ao centro do gral. Torna-se necessário em alguns momentos juntar o pó
aderido às paredes com uma espátula a fim de que todo ele seja atingido pelo pistilo.
(PRISTA,1995).
5.3.6 Tamisação
É uma operação indispensável para a preparação de pós farmacêuticos, pois permite
calibrar as partículas resultantes da divisão de uma droga. A operação de pulverização não
resulta em um conjunto de partículas de dimensões homogêneas. A tamisação permite que
partículas maiores que não foram reduzidas pela pulverização sejam reprocessadas até que
atinjam o diâmetro pretendido. (PRISTA, 1995).
Esta operação consiste em passar o pó através de uma rede cuja malha é calibrada em
tamanhos pré-estabelecidos. Esta rede é denominada tamis e nas farmácias de manipulação se
utilizam modelos circulares fabricados em aço inoxidável cujas malhas variam desde 9,5 mm
(tamis no. 2) até 38 micrômetros (m) (tamis no. 400). (TRILLO, 1993).
A farmacopéia brasileira especifica que os pós podem ser classificados de grossos a
muito finos. O pó grosso é aquele cujas partículas passam em sua totalidade pelo tamis com
abertura de malha 1,70 mm e, no máximo, 40% pelo de 355 m. O pó moderadamente grosso
passa em sua totalidade pelo tamis com abertura de malha 710 m e, no máximo, 40% pelo de
250 m. O pó semi-fino passa em sua totalidade pelo tamis com abertura de malha de 355 m
e, no máximo, 40% pelo de 180 m. O pó fino passa em sua totalidade pelo tamis com
abertura de malha de 180 m e o finíssimo em sua totalidade pelo de 125 m. (BRASIL,
1988).
5.3.7 Mistura
Dificilmente uma forma farmacêutica é constituída de apenas um componente. Para as
cápsulas gelatinosas duras esta constatação assume uma relativa importância em função da
necessidade da utilização de excipientes para completar o volume final. Na maioria dos casos
utiliza-se apenas um diluente inerte para compor a formulação, entretanto, alguns fármacos
necessitam da adição de outros excipientes como lubrificantes, tampões, molhantes, quelantes
56
e dessecantes entre outros. Raramente um fármaco é encapsulado sozinho, logo a operação de
mistura assume especial importância.
O objetivo da mistura é fazer com que cada um dos componentes entre em contato o
mais próximo possível entre si. Um resultado ideal de mistura é aquele em que cada partícula
está adjacente à outra do outro componente, entretanto, a probabilidade disto ocorrer é
remota. Na prática não há mistura completa, pois os componentes não constituem
distribuições uniformes perfeitas e quanto menor a proporção do fármaco ativo na mistura,
maior a dificuldade em conseguir uma variação aceitável no seu teor. (AULTON, 2000).
Para se conseguir uma boa homogeneização de uma mistura de pós deve-se levar em
conta alguns parâmetros como as características físicas dos sólidos e os fatores que podem
afetar a mistura.
Além dos aspectos observados, uma condição para garantir o resultado esperado na
mistura é a utilização de volumes de pó adequados à capacidade do equipamento. O excesso
ou a deficiência de pó não permite a movimentação necessária de modo a obter uma mistura
satisfatória. (AULTON, 2000).
Deve-se observar aspectos como a estrutura das substâncias a serem misturadas (as
formas cristalinas são mais fáceis de misturar), a granulometria (a mistura deve ter uma
homogeneidade de tamanho das partículas), o volume ocupado pelos componentes (a correta
determinação das densidades é fundamental), o teor de umidade (o excesso pode levar à
adesão entre partículas com conseqüente formação de grumos), a compatibilidade química
entre os componentes (alguns sólidos podem reagir entre si) e a proporção entre os
componentes (uma relação de 20% de um pó para 80% de outro normalmente se mistura sem
problemas). (TRILLO, 1993).
Segundo Prista (1995), os equipamentos capazes de proporcionar uma mistura eficaz
de pós devem funcionar suavemente para evitar a diminuição do diâmetro das partículas e sua
aglomeração na massa. Além disso, não devem conter peças móveis para evitar atrito. Devem
ser produzidos com materiais inertes e de fácil higienização.
Existem diversos equipamentos para mistura de pós a nível industrial. Nas farmácias
de manipulação, a preparação de um número reduzido de cápsulas requer um volume pequeno
de mistura. A utilização de gral e pistilo e a aplicação da técnica adequada resultam em
misturas homogêneas e existem no mercado inúmeros equipamentos destinados à
manipulação magistral, próprios para a mistura de pequenas quantidades.
5.3.8 Enchimento
57
A operação de enchimento pelo método de nivelamento manual é realizada em um
equipamento composto de duas placas de acrílico ou PVC. Uma é perfurada contendo
orifícios em número equivalente à capacidade do equipamento podendo variar de 60 a 600
perfurações. Cada orifício possui um diâmetro igual ao da especificação de determinado
tamanho de cápsula. A outra placa serve de suporte para as cápsulas vazias que são
introduzidas abertas nos orifícios.
Para proceder ao enchimento, coloca-se o pó sobre a placa e com uma espátula
espalha-se o pó uniformemente de modo a fazê-lo cair por gravidade no interior das cápsulas.
Pode ser necessário, para que todo o pó as encha completamente, fazer um movimento
vibratório no equipamento ou ainda pressioná-lo contra as cápsulas com uma vareta de
material inerte.
5.4 PRINCIPAIS VARIÁVEIS CAPAZES DE ALTERAR O DESEMPENHO DO
PROCESSO DE MANIPULAÇÃO
Existem três fatores importantes a serem considerados na formulação dos pós para
enchimento de cápsulas gelatinosas duras. O primeiro é o fluxo do pó. Como o enchimento se
dá por gravidade, quanto mais facilmente o pó escoar melhor será executada esta etapa do
processo. O segundo é a ausência de adesão, ou seja, a mistura não deve aderir ao
equipamento para facilitar o seu escoamento. O terceiro é a coesividade que é a capacidade
da mistura de formar agregados cilíndricos. (AULTON, 2000).
O fluxo do pó é influenciado pela sua densidade, o ângulo de repouso e o tamanho e a
forma da partícula. A densidade expressa o volume que um determinado peso de pó ocupa e é
fundamental para indicar a quantidade de excipiente a ser acrescentado numa formulação e
interfere diretamente no fluxo em função da força gravitacional. O ângulo de repouso indica
a maior ou menor capacidade de deslizamento de uma determinada quantidade de pó. O
tamanho da partícula influencia no fluxo, pois aquelas com menos de 100 m tendem a ser
mais coesivas resultando em problemas de fluxo mais freqüentes. Qualquer fator que interfira
na uniformidade de enchimento pode alterar a massa de fármaco contida no produto final
comprometendo, consequentemente, a sua uniformidade de conteúdo. Uma vez que os pós
com diferentes tamanhos de partícula apresentam diferentes propriedades de fluxo e
empacotamento, os volumes de pó encapsulados não serão os mesmos. Para evitar este
problema durante o processo de produção, os tamanhos de partícula do fármaco e dos demais
adjuvantes devem ser ajustados durante o processo. Como partículas de formas diferentes têm
58
propriedades de fluxo diferentes deve-se, sempre que possível, utilizar pós de formas
semelhantes. (AULTON, 2000).
A maior parte dos pós tem como característica comum a tendência de apresentar certa
resistência à movimentação quando são submetidos à ação de uma força externa. Isto se deve
à atuação de uma série de forças de naturezas distintas denominadas forças de coesão, que é a
tendência que as partículas dos pós têm de permanecer unidas entre si. Para que as partículas
sólidas tenham um bom escoamento, é necessário aplicar uma força superior às forças de
coesão. Entre as forças que promovem o fluxo estão a força da gravidade e todas as forças
mecânicas que se aplicam externamente aos pós. (JATO, 2001).
Na maioria dos processos industriais de enchimento, são utilizados equipamentos
dotados de um dispositivo de dosagem que formam um compacto cilíndrico mole de pó.
Estes compactos resultam da aplicação de forças compressionais baixas, entre 10 e 100 N ao
pó que se deseja encapsular e depois de formados são introduzidos no interior da cápsula
gelatinosa vazia. A uniformidade do conteúdo se dá pela reprodutibilidade do peso destes
compactos. Equipamentos mais antigos utilizam um sistema em que o pó é pressionado para
baixo introduzindo-o nas cápsulas vazias. No processo magistral, as forças atuantes sobre o
pó a encapsular são a da gravidade e a exercida pelo operador. (JATO, 2001)
As farmácias magistrais não dispõem de equipamentos para a determinação da
densidade por compactação dos pós. A única medida disponível para esta grandeza é a
densidade aparente que corresponde ao volume ocupado pelo sólido sem a exclusão dos
espaços vazios entre os grânulos. A medição é executada batendo-se uma proveta graduada
contendo o sólido sobre uma bancada até que todo o pó esteja completamente assentado,
fazendo-se então a leitura do volume ocupado pelo sólido. (FERREIRA, 2002).
A produção de medicamentos constitui um processo complexo. Para a obtenção de
produtos seguros, estáveis e eficazes é necessário um rigoroso estudo da formulação a ser
preparada e da validação de procedimentos e equipamentos. Apesar de o processo magistral
se mostrar muito mais simples que o industrial diversas variáveis podem interferir no seu
desempenho, o que exige do farmacêutico um conhecimento técnico elevado para garantir a
qualidade dos medicamentos que produz.
Qualquer perda ligeira de material durante a mistura, moagem ou enchimento não
altera o resultado do processo quando produzido em larga escala, porém, quando se preparam
pequenas quantidades, qualquer perda pode originar não conformidades no produto final.
(ANSEL, 2000). As perdas ocorridas durante as operações de moagem, mistura e enchimento
são causas inerentes ao processo, cabendo ao farmacêutico ajustar a formulação de modo que
59
a perda se mantenha dentro de limites pré-estabelecidos. Outros fatores como equipamentos
danificados, erros de cálculo, de pesagem e inerentes ao operador podem também
comprometer o processo, porém, são causas especiais que podem e devem ser evitadas.
Petry, (1998) observou que os altos valores nos desvio-padrão e coeficiente de
variação observados nos pesos médios pelo método de enchimento por nivelamento, indicam
uma baixa precisão e reprodutibilidade do método influenciando ainda na homogeneidade do
conteúdo. Por outro lado, os adjuvantes utilizados na formulação também influenciam o
processo, indicando que a definição de critérios para sua seleção, aliada à seleção do método
de enchimento e os controles sobre o processo, são fundamentais para reduzir a possibilidade
de obtenção de produtos fora das especificações.
Ferreira (2002) observou que a manipulação de cápsulas é imprecisa, pois as
prescrições são feitas por unidades de massa e o processo de enchimento é realizado em
função do volume. Como o peso varia em função da densidade, que por sua vez difere a partir
de cada lote de matéria-prima produzida, diversas não conformidades podem ocorrer se o
cálculo do volume não for realizado corretamente.
Brandão e colaboradores (2003) afirmam que o número de não-conformidades para
matéria-prima é extremamente pequeno e que a certificação dos fornecedores, é o primeiro
passo para evitar erros. Ao realizar um estudo de monitoramento do processo de manipulação
de cápsulas, em farmácias de manipulação, concluíram que os produtos manipulados
apresentaram qualidade adequada, estando todos os resultados dentro dos parâmetros
farmacopeicos. O estudo não aborda, entretanto, a questão das características físico-químicas
dos fármacos e sua influência sobre o processo. Tampouco, discute os métodos de enchimento
utilizados e o impacto do operador sobre o resultado final. Além disso, considerar que a
certificação do fornecedor é um fator determinante para evitar erros no processo, demonstra
uma visão simplista do mesmo.
Cerqueira e colaboradores (2006) monitoraram o processo de manipulação de cápsulas
de aciclovir desde o recebimento da matéria-prima até a avaliação do produto final e
concluíram que a análise do teor do fármaco foi condicionante para que se produzisse um
medicamento dentro das especificações. Em outro estudo demonstraram que a análise do teor
e das características físico-químicas do extrato seco padronizado de Hipericum perfortatum,
foram imprescindíveis para obtenção de cápsulas com padrão de qualidade aceitável.
(CERQUEIRA, 2006)
Futuro e colaboradores (2006) avaliaram o processo de manipulação de cápsulas de
maleato de enalapril 20 mg, preparadas através do método de nivelamento e concluíram que
60
existem diferenças significativas entre os pesos médios e coeficientes de variação dentro de
uma mesma etapa de produção utilizando o mesmo equipamento e o mesmo operador.
Independentemente da escala de produção, para que se obtenha um produto final cuja
dose seja precisa, com processo de enchimento e biodisponibilidade adequados, a avaliação
dos componentes da formulação é fundamental. Os princípios ativos e excipientes devem ser
totalmente misturados de modo que resulte em uma mistura homogênea. Para que haja uma
distribuição adequada de fármaco em toda a mistura dos pós, o ideal é que a densidade e o
tamanho das partículas de todos os pós sejam similares. (ANSEL, 2000).
Segundo Aulton, (2005) os estudos de pré-formulação são fundamentais ao permitir a
avaliação das propriedades físico-químicas dos fármacos e dos excipientes envolvidos na
formulação. O principal objetivo destes estudos é obter uma resposta terapêutica previsível
em relação a um fármaco incorporado em uma formulação, cujo processo de produção garanta
sua reprodutibilidade. Para se obter um medicamento estável e eficaz em cada formulação,
devem-se estudar cuidadosamente as propriedades físicas e químicas do fármaco como
solubilidade, tamanho de partículas, formas polimórficas e interações entre fármacos e
adjuvantes.
5.5 VARIÁVEIS QUE INTERFEREM NA RESPOSTA TERAPÊUTICA
Para assegurar a completa biodisponibilidade de um fármaco, este deve ser
introduzido diretamente na corrente circulatória. Qualquer via extravascular implica no
processo de absorção através do qual o fármaco atravessa barreiras que podem reduzir sua
quantidade na circulação sanguínea. Quando um fármaco é administrado pela via oral, o
início do seu efeito é retardado em relação às outras formas de administração como a
intravenosa, intramuscular, subcutânea, retal e respiratória. Esta demora deve-se ao tempo de
trânsito no trato gastrintestinal, ao processo de absorção e às características de circulação
sanguínea no fígado e intestino. O padrão de absorção varia entre os diversos fármacos e as
formas farmacêuticas orais devem ser planejadas para obter um efeito sistêmico resultante da
absorção do fármaco por vários epitélios e mucosas do trato gastrintestinal. (AULTON,
2005).
Na produção de medicamentos existem variáveis que interferem no processo que são
oriundas dos fármacos e excipientes utilizados nas formulações. . Dentre estes alguns
dependem do fármaco (tamanho de partícula, polimorfismo, coeficiente de solubilidade),
outros dos excipientes (quantidade, natureza química, capacidade de adsorção) e outros do
processo de fabricação (tipo de granulação, tempo de mistura, compressão). A existência de
61
formas polimorfas do fármaco (diferentes formas de apresentação de uma substância) pode
influenciar a biodisponibilidade (a quantidade e velocidade com que o fármaco chega à
circulação sistêmica), a estabilidade química e física do fármaco e da forma farmacêutica
final. (STORPIRITIS, 1995).
A ineficácia clínica observada com o uso de alguns medicamentos, além de episódios
de intoxicação, deram origem às investigações relacionadas à biodisponibilidade de produtos
farmacêuticos. Relata-se na literatura exemplos como a intoxicação de uma população usuária
de comprimidos de digoxina após a substituição do sulfato de cálcio por lactose na
formulação. Tais fatos comprovam que variações na formulação ou mesmo na técnica de
fabricação podem gerar diferenças substanciais na absorção dos fármacos, não devendo ser
efetuadas sem avaliação prévia de suas conseqüências na biodisponibilidade dos mesmos.
(STORPIRITIS, 1999)
Segundo Storpiritis (1999), 80% dos casos em que não se constata a bioequivalência
de produtos nos EUA são decorrentes de problemas com a dissolução dos mesmos.
Constatou-se uma correlação entre a velocidade de dissolução de predinisona em
comprimidos e a absorção do fármaco, demonstrando que qualquer fator que altere os
processos de desagregação e dissolução poderá afetar diretamente sua biodisponibilidade.
A hidrossolubilidade e a lipossolubilidade, o grau de ionização, a estabilidade química
do fármaco e seu peso molecular são fatores cuja importância tem sido enfatizada nas últimas
décadas. Acredita-se que uma substância é bem absorvida quando apresenta as seguintes
características: lipossolubilidade adequada, além de relativa hidrossolubilidade, estabilidade
no lúmen gastrointestinal e peso molecular relativamente baixo. (STORPIRITIS, 1999).
Segundo Cid (1982), a solubilidade é um parâmetro termodinâmico que representa a
concentração de um fármaco dissolvido em equilíbrio com o soluto. Constitui o fator mais
relevante sobre a velocidade de dissolução.
A natureza química do fármaco é outro fator importante desde o momento que nem
todo fármaco é adequado para certas vias de administração. No caso da via oral podem
ocorrer reações de decomposição pela ação do suco gástrico. Outros fármacos podem
apresentar-se como moléculas muito volumosas ou com alto grau hidrofílico. Outros ao serem
inseridos com líquidos inadequados podem complexar-se comprometendo sua absorção.
(CID, 1982)
O polimorfismo é a propriedade de certas substâncias apresentarem mais de uma
forma de cristalização. Sua importância no desenvolvimento de medicamentos reside nos
diversos comportamentos de solubilidade que fármacos polimorfos podem apresentar.
62
Estudos realizados com formas polimórficas de etinilestradiol e ácido acetilsalicílico
indicaram diferentes solubilidades dos fármacos. (STORPIRITIS, 1999)
Outro parâmetro que influencia a solubilidade de fármacos é a sua capacidade de
solvatação em que os solvatos são substâncias de forma cristalina que se associam com
moléculas de solventes. A velocidade de dissolução da ampicilina, por exemplo, é maior na
forma anidra do que na triidratada. (CID, 1982)
A granulometria do pó é de importância indiscutível em relação à sua velocidade de
dissolução. Storpiritis (1999) afirmou que a velocidade de dissolução de um sólido é
diretamente proporcional à área superficial exposta ao líquido solvente, influenciando a
desintegração, velocidade de dissolução e conseqüentemente a absorção do princípio ativo.
Em função da existência de diversos excipientes constatou-se que princípios ativos
idênticos quando preparados com excipientes diferentes, têm velocidades de dissolução
variadas dependendo dos excipientes utilizados ou de suas concentrações. Vários estudos
demonstraram que diferentes formulações de cápsulas e comprimidos ocasionaram uma
diferença na biodisponibilidade que pode modificar o efeito farmacológico. (CID, 1982).
Os adjuvantes empregados na preparação de formulações farmacêuticas sólidas, assim
como os procedimentos de fabricação podem exercer efeitos diversos sobre as características
de dissolução dos seus princípios ativos. O diluente empregado nas formulações sólidas pode
acelerar ou retardar a dissolução do medicamento. Também há relatos de complexação e
adsorção de alguns fármacos com diluentes. Os agentes aglutinantes com viscosidade elevada
retardam em grau mais acentuado a velocidade de dissolução de certos fármacos que os de
baixa viscosidade assim como os aglutinantes hidrofílicos contribuem para aumentá-la. Os
lubrificantes utilizados na preparação de formas farmacêuticas sólidas são a princípio
produtos hidrofóbicos que, em porcentagens elevadas impedem a humectação das partículas e
retardam sua velocidade de dissolução. O estearato de magnésio por exemplo, exerce um
efeito negativo sobre a dissolução de comprimidos de ácido salicílico e sulfadiazina. (CID,
1982).
A adição de tensoativos às formulações pode retardar ou acelerar a velocidade de
dissolução do fármaco. O polisorbato 80 e especialmente o laurilsulfato de sódio exercem um
efeito nefasto sobre o tempo de desintegração de comprimidos de triamtereno e
conseqüentemente sobre a velocidade de dissolução do princípio ativo. Os mesmos
tensoativos têm a propriedade de acentuar de maneira notável a velocidade de dissolução de
comprimidos de aspirina. (CID, 1982)
63
Quando a forma farmacêutica está constituída por uma cápsula gelatinosa dura, a
velocidade de liberação do princípio ativo e a posterior dissolução dependem inicialmente da
dissolução da cápsula, da penetração do líquido na mistura de pós e da desagregação dos pós
no líquido de dissolução. Assim como ocorre nos comprimidos, a dissolução de fármacos a
partir de cápsulas é influenciada pelos adjuvantes empregados. Evidentemente, o efeito é
variável e depende das características do princípio ativo. Fatores tecnológicos como o tipo de
processo, tempo e velocidade de agitação, processo de homogeneização, entre outros, podem
influenciar a biodisponibilidade de um fármaco. (STORPIRITIS, 1999).
64
CAPÍTULO 6
6 METODOLOGIA CIENTÍFICA DA PESQUISA
A pesquisa foi realizada no laboratório de sólidos da Farmácia Universitária da UFF
que produz vários medicamentos na forma de cápsulas gelatinosas duras. Esta forma
farmacêutica foi escolhida por ser a mais preparada nas farmácias de manipulação e a que
oferece maior potencial de risco ao usuário em caso de desvios de qualidade.
O método de investigação escolhido foi um estudo retrospectivo da produção de
alguns medicamentos durante o ano de 2006 baseado nas informações contidas nos laudos de
análise de produto acabado e fichas de pesagem.
O objetivo da coleta e análise dos dados foi a obtenção de indicadores como
rendimento, controle e capacidade dos processos que fornecessem uma visão preliminar sobre
o comportamento destes processos.
Para obter parâmetros sobre o controle e capacidade dos processos, utilizou-se o
controle estatístico de processo (CEP) como ferramenta estatística descritiva para a análise
dos dados coletados.
6.1 O CRITÉRIO DE ESCOLHA
Foram escolhidas 11 substâncias farmacologicamente ativas que totalizaram as 15
apresentações (tabela 1).
Cada medicamento possui uma determinada dosagem de ativo e o peso de cada
cápsula é função do volume de pó necessário para preenchê-la e que por sua vez é função da
densidade do fármaco e do(s) diluente(s) escolhidos para promover o seu total enchimento. A
especificação (coluna 3 da tabela 1) de cada medicamento é o seu peso líquido, ou seja, o total
de pó a ser acondicionado em cada unidade, determinado pelos cálculos realizados durante a
etapa de delineamento da formulação.
Os limites inferior e superior de especificação são determinados a partir do peso
teórico esperado para cada medicamento obedecendo o recomendado pela Farmacopéia
Brasileira (+/- 10% para cápsulas com conteúdo de até 300 mg e +/- 7,5% para unidades com
mais de 300 mg)
65
Item
Medicamento Especificação
(g)
Limite superior de
especificação (g)
Limite inferior de
especificação (g)
01
Alopurinol 100 mg 0,152 0,168 O,137
02
Amiodarona 100mg O,167 O,184 0,150
03
Amiodarona 200 mg 0,251 0,276 0,226
04
Anlodipina 10mg 0,093 0,102 0,084
05
Atenolol 25 mg 0,101 0,111 0,091
06
Atenolol 50 mg 0,106 0,116 0,095
07
Atenolol 100 mg 0,110 0,121 0,099
08
Citrato de potássio 500 mg 0,500 0,537 0,462
09
Diclofenaco de sódio 50 mg 0,103 0,114 0,093
10
Diltiazem 30 mg 0,111 0,122 0,100
11
Diltiazem 60 mg 0,115 0,126 0,103
12
Enalapril maleato 20 mg 0,080 0,088 0,072
13
Espironolactona 25 mg 0,089 0,098 0,080
14
Ginkgo biloba 80 mg 0,125 0,138 0,113
15
Losartan 50 mg 0,102 0,112 0,092
Tabela 1 – Medicamentos estudados e seus respectivos valores de especificação, limites superiores e inferiores.
Fonte: Elaboração do autor.
As formulações destes medicamentos foram revisadas buscando-se utilizar as que
contivessem a menor quantidade possível de excipientes e que resultassem num processo de
produção seguro e eficiente. Para a seleção dos excipientes a serem utilizados foram
observados parâmetros como densidade e fluxo dos pós, tamanho de partículas e
compatibilidade com o fármaco.
Os equipamentos utilizados no preparo das formulações foram: balança eletrônica
semi-analítica marca GEHAKA, modelo BG-2000, tamiz de aço inoxidável malha 50, ABNT
50, misturador marca AUTIC e encapsuladora manual de PVC com bandejas com 360
cápsulas.
Os equipamentos utilizados no controle de qualidade foram: balança analítica marca
GEHAKA modelo BG 200 e processador estatístico marca GEHAKA, modelo COMPACT.
6.2 O PROCEDIMENTO ANALÍTICO
6.2.1 Matérias-Primas
As matérias-primas foram adquiridas em fornecedores qualificados através do
histórico de aprovações pelo controle de qualidade da Farmácia Universitária e o disposto na
66
RDC 067/07 que exige a comprovação de regularidade perante a autoridade sanitária, o
compromisso formal de atendimento às especificações estabelecidas pelo farmacêutico e a
remessa dos laudos de análise comprovando o envio dentro destas especificações.
As análises de recebimento realizadas na FAU/UFF estavam, no mínimo, de acordo
com o determinado na RDC 067/07 que exige a execução dos testes de solubilidade, pH,
ponto de fusão, peso, volume, densidade, caracteres organolépticos e avaliação do laudo de
análise do fornecedor. Quando haviam equipamentos e reagentes apropriados, foram
executados os demais testes previstos na Farmacopéia Brasileira.
6.2.2 Produto Acabado
A característica da qualidade avaliada foi o peso das cápsulas. Foram mensurados os
pesos de 20 unidades, coletadas aleatoriamente de cada uma das 25 produções de 360
cápsulas de cada medicamento, manipuladas durante o ano de 2006.
O procedimento consta na Farmacopéia Brasileira 4ª edição e consiste na pesagem
individual de 20 cápsulas e a determinação do peso médio, aceitando-se uma variação
individual de mais ou menos 10% para valor declarado de até 300 mg ou mais ou menos 7,5%
para valor declarado acima de 300mg. Podem-se tolerar no máximo duas unidades fora dos
limites especificados, porém, nenhuma poderá estar acima ou abaixo do dobro dos limites
indicados. (BRASIL, 1988).
6.2.3 Avaliação do Processo de Produção Através dos Gráficos de Controle
Os dados foram coletados durante um período de ajustes no processo de produção que
focava um maior controle sobre suas etapas, entretanto, não existia uma preocupação com a
avaliação da estabilidade ou da capacidade deste processo.
Foi realizada uma avaliação retrospectiva da estabilidade e capacidade do processo de
produção de cada medicamento visando estabelecer as prioridades para introdução de
melhorias.
Nesta avaliação retrospectiva, foi observada a produção de diversas unidades de cada
medicamento ao longo do ano obedecendo a uma ordem temporal. Cada medicamento
constituiu um processo independente em função das diferentes características físico-químicas
dos componentes de cada formulação.
Foram avaliados 25 grupos de 360 cápsulas produzidas e cada um foi considerado um
subgrupo para efeito da coleta das amostras. De cada subgrupo foram retiradas 20 unidades e
67
determinado o seu peso. Deste total, 5 medições foram utilizadas para a construção dos
gráficos da média e da amplitude.
Os dados foram lançados em uma planilha Excel e calculados os parâmetros
necessários à construção dos gráficos de controle para a média ( x ) e para a amplitude ( R ).
Os limites de controle no gráfico da média dependem da variabilidade do processo logo, os
gráficos de controle da amplitude foram primeiro analisados e quando demonstraram uma
variabilidade controlada, procedeu-se à construção dos gráficos x.
Para a elaboração dos gráficos R, calculou-se a média das amplitudes das 25 amostras
de cada medicamento estudado. Estes valores determinaram as linhas centrais dos gráficos.
Como foram realizadas 5 observações por amostra, utilizou-se os valores de D
3
= 0 e D
4
=
2,115 para n = 5 (Anexo 3) para determinação dos limites superior e inferior de controle.
Para a construção dos gráficos x , calculou-se a média das médias dos pesos de cada
uma das 25 amostras de cada medicamento, determinando-se as linhas centrais. Utilizando-se
a tabela do anexo 3, encontrou-se para n = 5, o valor de A
2
= 0,577 para calcular os limites
superior e inferior de controle.
Vários critérios podem ser aplicados simultaneamente na análise destes gráficos para
se determinar se um processo se encontra controlado, sujeito apenas à ação de causas comuns
de variação ou fora de controle, sujeito à ação de causas especiais. (MONTGOMERY, 2004)
Como se trata de uma avaliação retrospectiva em que se buscou uma primeira informação
sobre estabilidade e capacidade, foi utilizado o critério básico de um ou mais pontos fora dos
limites de controle para não considerar o processo controlado.
Além de se tratar de uma análise retrospectiva, não havia dados disponíveis para
determinar se os pontos situados fora dos limites de controle eram devidos a causas comuns
ou especiais. Estes pontos foram expurgados e calculados novos limites até que o processo se
mostrasse controlado.
6.2.4 Avaliação dos Processos Através dos Gráficos de Pré-Controle
Das cinco medições utilizadas para a elaboração dos gráficos de controle para a média
e amplitude, foram utilizadas três por cada subgrupo para a elaboração dos gráficos de pré-
controle que avaliaram o processo em relação aos limites de especificação determinados pela
farmacopéia brasileira.
Os três valores foram plotados obedecendo a uma ordem temporal da produção, em
um gráfico cuja linha central é o valor da especificação de cada medicamento. Neste gráfico
68
existem mais três linhas situadas acima e abaixo da linha central: a vermelha (A3)
corresponde aos limites de especificação determinados pela Farmacopéia Brasileira, a amarela
(A2) à metade da vermelha e a verde (A1) corresponde à metade do valor da amarela. Os
critérios para a determinação destes limites foram adaptados dos gráficos de pré-controle onde
cada linha se situa a um quarto de distância dos limites de especificação.
6.2.5 Avaliação da Capacidade dos Processos
A partir da construção dos gráficos x e R, buscaram-se as informações sobre o
desempenho ou a capacidade dos processos que se apresentaram sob controle. Foi utilizado o
índice Cp, que avalia a capacidade do processo para produzir resultados dentro dos limites de
especificação. Os dados necessários para efetuar os cálculos foram obtidos dos valores
encontrados na construção dos gráficos.
6.2.6 Avaliação do Rendimento dos Processos
Outra característica da qualidade mensurada foi o rendimento do processo expresso
pela relação entre a pesagem inicial dos pós e o obtido após cada etapa do processo. O
rendimento total do processo foi calculado a partir da relação entre a pesagem inicial e o peso
final de pó contido nas cápsulas cheias. O rendimento é um indicador que pode sinalizar
possíveis erros de cálculo ou operacionais nas etapas de pesagem, tamisação, mistura e
fracionamento.
69
CAPÍTULO 7
7 RESULTADOS E DISCUSSÃO
As cartas de pré-controle de pesos médios das amostras de todos os 15 medicamentos
estudados demonstram que 98,67% das cápsulas estudadas encontram-se dentro dos limites de
especificação preconizados pela Farmacopéia Brasileira. (Anexo 2).
A avaliação destas cartas permitiu observar o posicionamento dos valores encontrados
nas diferentes áreas dos gráficos. 44,44% dos pesos do total de amostras avaliadas se
situaram entre o valor-alvo e o de 25% dos limites de especificação determinados pela
Farmacopéia Brasileira (zonas A1). 31,73% do total avaliado apresentaram pesos entre 25 e
50% destes limites (zona A2). 17% (tabela 2). A zona A3 que corresponde à faixa entre 50 e
100% dos limites de especificação concentrou 22,49% do total de cápsulas analisadas. 1,33%
do total encontravam-se fora dos limites de especificação.
Medicamento
Nome do Medicamento Zona A1 Zona A2 Zona A3 Além dos
limites
01
Alopurinol 100mg 43 19 13 0
02
Amiodarona 100mg 31 18 22 4
03
Amiodarona 200mg 22 24 26 3
04
Anlodipina 10mg 49 19 07 0
05
Atenolol 25mg 31 28 16 0
06
Atenolol 50mg 41 17 12 5
07
Atenolol 100mg 35 27 13 0
08
Citrato de potássio 500mg 20 26 28 1
09
Diclofenaco de sódio 50mg 26 27 22 0
10
Diltiazem 30mg 34 26 15 0
11
Diltiazem 60mg 29 25 21 0
12
Enalapril maleato 20mg 39 23 13 0
13
Espironolactona 25mg 32 19 22 2
14
Ginkgo biloba 80mg 23 35 17 0
15
Losartan 50mg 45 24 06 0
Total (%) 44,44 31,73 22,49 1,33
Tabela 2 – Resultados da avaliação dos gráficos de pré-controle de peso médio de cápsulas dos 20 medicamentos
avaliados quanto à distribuição percentual entre as diferentes zonas da carta.
Fonte: Elaboração do autor.
70
Foram descritos todos os passos das análises dos processos de dois medicamentos:
atenolol 100 mg e citrato de potássio 500 mg. Ambos foram escolhidos por retratar o melhor e
o pior resultado respectivamente. O primeiro exibiu um processo controlado após a
construção do primeiro par de gráficos, além de melhores índices de capacidade comparado
aos outros processos controlados. O segundo exigiu a construção de 5 pares de gráficos até se
mostrar controlado. Os valores dos pesos de cinco observações correspondentes aos 15
subgrupos racionais do medicamento Atenolol 100 mg foram lançados numa planilha Excel
que calculou a média de cada subgrupo ( x ), sua amplitude ( R ) e média das médias ( x ),
além da média das amplitudes ( R ). (tabela 3).
Medicamento:
Atenolol 100mg
A 1 2 3 4 5 xi Ri LIC(X) LSC(X) LIC(R)
LSC(R)
1 0,111 0,113
0,107 0,111 0,113 0,111 0,004 0,10872
0,116752
0 0,01472
2 0,111 0,118
0,116 0,113 0,112 0,114 0,007 0,10872
0,116752
0 0,01472
3 0,109 0,113
0,113 0,104 0,107 0,1092 0,009 0,10872
0,116752
0 0,01472
4 0,113 0,112
0,113 0,113 0,112 0,1126 0,001 0,10872
0,116752
0 0,01472
5 0,114 0,117
0,118 0,116 0,108 0,1146 0,01 0,10872
0,116752
0 0,01472
6 0,111 0,111
0,113 0,112 0,114 0,1122 0,003 0,10872
0,116752
0 0,01472
7 0,112 0,104
0,114 0,117 0,116 0,1126 0,013 0,10872
0,116752
0 0,01472
8 0,115 0,105
0,11 0,115 0,113 0,1116 0,01 0,10872
0,116752
0 0,01472
9 0,113 0,111
0,111 0,113 0,107 0,111 0,006 0,10872
0,116752
0 0,01472
10 0,11 0,112
0,112 0,111 0,11 0,111 0,002 0,10872
0,116752
0 0,01472
11 0,108 0,119
0,115 0,116 0,118 0,1152 0,011 0,10872
0,116752
0 0,01472
12 0,117 0,109
0,12 0,115 0,117 0,1156 0,011 0,10872
0,116752
0 0,01472
13 0,11 0,115
0,117 0,115 0,119 0,1152 0,009 0,10872
0,116752
0 0,01472
14 0,112 0,118
0,11 0,116 0,115 0,1142 0,008 0,10872
0,116752
0 0,01472
15 0,118 0,112
0,113 0,115 0,113 0,1142 0,006 0,10872
0,116752
0 0,01472
16 0,11 0,114
0,112 0,111 0,113 0,112 0,004 0,10872
0,116752
0 0,01472
17 0,114 0,116
0,119 0,119 0,113 0,1162 0,006 0,10872
0,116752
0 0,01472
18 0,108 0,11 0,115 0,113 0,112 0,1116 0,007 0,10872
0,116752
0 0,01472
19 0,108 0,111
0,114 0,108 0,103 0,1088 0,011 0,10872
0,116752
0 0,01472
20 0,112 0,112
0,115 0,116 0,111 0,1132 0,005 0,10872
0,116752
0 0,01472
21 0,108 0,114
0,111 0,109 0,115 0,1114 0,007 0,10872
0,116752
0 0,01472
22 0,113 0,112
0,113 0,113 0,112 0,1126 0,001 0,10872
0,116752
0 0,01472
23 0,112 0,104
0,114 0,117 0,116 0,112 0,013 0,10872
0,116752
0 0,01472
24 0,112 0,113
0,11 0,114 0,116 0,113 0,006 0,10872
0,116752
0 0,01472
25 0,116 0,112
0,114 0,112 0,113 0,1134 0,004 0,10872
0,116752
0 0,01472
Média: 0,112736
0,00696
Tabela 3 – Dados da planilha excel utilizada para calcular os parâmetros para construção dos gráficos de controle
para a média e amplitude do medicamento Atenolol 100mg.
Fonte: Elaboração do autor.
71
Os gráficos de controle para a média e amplitude do processo de produção do
medicamento Atenolol 100mg (figuras 2 e 3) não apresentaram nenhum ponto fora dos limites
de controle calculados.
0,104
0,106
0,108
0,11
0,112
0,114
0,116
0,118
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25
x
Média
LIC
LSC
Figura 2 – Gráfico de controle para a média do processo de produção do medicamento Atenolol 100mg.
Fonte: Elaboração do autor.
0
0,002
0,004
0,006
0,008
0,01
0,012
0,014
0,016
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25
Ri
LSC
LIC
Média
Figura 3 – Gráfico de controle para a amplitude do processo de produção do medicamento
Atenolol 100mg.
Fonte: Elaboração do autor.
Ambos os gráficos exibem todos os pontos dentro dos limites de controle
demonstrando que o processo encontrava-se controlado, não sujeito à ação de causas especiais
de não-conformidade.
72
Os valores dos pesos de cinco observações correspondentes aos 15 subgrupos
racionais do medicamento Citrato de Potássio 500 mg foram lançados numa planilha Excel
que calculou a média de cada subgrupo ( x ), sua amplitude ( R ) e média das médias ( x ),
além da média das amplitudes ( R ). (tabela 4).
Medicamento:
Citrato de Potássio 500mg
A A b c D e xi Ri LIC(X) LSC(X) LIC®
LSC®
1 0,503 0,532 0,516
0,546 0,538 0,527 0,043 0,494778
0,529814
0 0,064211
2 0,497 0,506 0,504
0,494 0,496 0,4994 0,012 0,494778
0,529814
0 0,064211
3 0,503 0,512 0,503
0,507 0,47 0,499 0,042 0,494778
0,529814
0 0,064211
4 0,514 0,492 0,49 0,43 0,49 0,4832 0,084 0,494778
0,529814
0 0,064211
5 0,468 0,5 0,498
0,493 0,511 0,494 0,043 0,494778
0,529814
0 0,064211
6 0,47 0,496 0,506
0,472 0,538 0,4964 0,068 0,494778
0,529814
0 0,064211
7 0,513 0,51 0,523
0,518 0,522 0,5172 0,013 0,494778
0,529814
0 0,064211
8 0,515 0,486 0,499
0,509 0,512 0,5042 0,029 0,494778
0,529814
0 0,064211
9 0,517 0,527 0,526
0,512 0,526 0,5216 0,015 0,494778
0,529814
0 0,064211
10 0,53 0,518 0,529
0,517 0,522 0,5232 0,013 0,494778
0,529814
0 0,064211
11 0,468 0,502 0,517
0,525 0,526 0,5076 0,058 0,494778
0,529814
0 0,064211
12 0,467 0,514 0,489
0,531 0,524 0,505 0,064 0,494778
0,529814
0 0,064211
13 0,54 0,532 0,515
0,528 0,523 0,5276 0,025 0,494778
0,529814
0 0,064211
14 0,525 0,517 0,524
0,53 0,509 0,521 0,021 0,494778
0,529814
0 0,064211
15 0,51 0,509 0,512
0,52 0,51 0,5122 0,011 0,494778
0,529814
0 0,064211
16 0,512 0,512 0,517
0,506 0,512 0,5118 0,011 0,494778
0,529814
0 0,064211
17 0,523 0,517 0,524
0,511 0,525 0,52 0,014 0,494778
0,529814
0 0,064211
18 0,503 0,519 0,521
0,51 0,524 0,5154 0,021 0,494778
0,529814
0 0,064211
19 0,49 0,509 0,505
0,531 0,511 0,5092 0,041 0,494778
0,529814
0 0,064211
20 0,536 0,505 0,528
0,521 0,52 0,522 0,031 0,494778
0,529814
0 0,064211
21 0,52 0,51 0,52 0,52 0,513 0,5166 0,01 0,494778
0,529814
0 0,064211
22 0,528 0,535 0,505
0,51 0,532 0,522 0,03 0,494778
0,529814
0 0,064211
23 0,518 0,504 0,524
0,505 0,492 0,5086 0,032 0,494778
0,529814
0 0,064211
24 0,524 0,528 0,528
0,522 0,52 0,5244 0,008 0,494778
0,529814
0 0,064211
25 0,527 0,515 0,521
0,524 0,507 0,5188 0,02 0,494778
0,529814
0 0,064211
Média 0,512296
0,03036
Tabela 4 – Dados da planilha Excel utilizada para calcular os parâmetros para construção dos gráficos de
controle para a média e amplitude do medicamento Citrato de potássio 500mg.
Fonte: Elaboração do autor.
73
O gráfico de controle para a média do processo de produção do medicamento citrato
de potássio 500 mg apresentou um ponto fora dos limites de controle calculados. (figura 4).
0,45
0,46
0,47
0,48
0,49
0,5
0,51
0,52
0,53
0,54
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25
X
LIC
LSC
Média
Figura 4 – Gráfico de controle para a média do processo de produção do medicamento Citrato de
potássio 500mg.
Fonte: Elaboração do autor.
O gráfico de controle para amplitude do mesmo medicamento apresentou dois pontos
fora dos limites de controle calculados (figura5).
0
0,01
0,02
0,03
0,04
0,05
0,06
0,07
0,08
0,09
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25
Ri
LIC
LSC
Média
Figura 5 – Gráfico de controle para a amplitude do processo de produção do medicamento Citrato de
potássio 500mg.
Fonte: Elaboração do autor.
74
Por se tratar de uma análise retrospectiva, não existiam dados disponíveis para avaliar
quais os fatores que levaram estes pontos a extrapolar os limites de controle. Optou-se por
expurgá-los e refazer os gráficos. Os valores dos pesos de cinco observações correspondentes
às 13 amostras remanescentes do medicamento Citrato de Potássio 500mg foram lançados na
mesma planilha Excel que recalculou os parâmetros necessários à construção de novo gráfico.
(tabela 5).
Medicamento:
Citrato de Potássio 500mg
A A b c D e Xi Ri LIC(X) LSC(X) LIC®
LSC®
1 0,503 0,532 0,516
0,546 0,538 0,527 0,043 0,499024
0,52948 0 0,055818
2 0,497 0,506 0,504
0,494 0,496 0,4994 0,012 0,499024
0,52948 0 0,055818
3 0,503 0,512 0,503
0,507 0,47 0,499 0,042 0,499024
0,52948 0 0,055818
5 0,468 0,5 0,498
0,493 0,511 0,494 0,043 0,499024
0,52948 0 0,055818
7 0,513 0,51 0,523
0,518 0,522 0,5172 0,013 0,499024
0,52948 0 0,055818
8 0,515 0,486 0,499
0,509 0,512 0,5042 0,029 0,499024
0,52948 0 0,055818
9 0,517 0,527 0,526
0,512 0,526 0,5216 0,015 0,499024
0,52948 0 0,055818
10 0,53 0,518 0,529
0,517 0,522 0,5232 0,013 0,499024
0,52948 0 0,055818
11 0,468 0,502 0,517
0,525 0,526 0,5076 0,058 0,499024
0,52948 0 0,055818
12 0,467 0,514 0,489
0,531 0,524 0,505 0,064 0,499024
0,52948 0 0,055818
13 0,54 0,532 0,515
0,528 0,523 0,5276 0,025 0,499024
0,52948 0 0,055818
14 0,525 0,517 0,524
0,53 0,509 0,521 0,021 0,499024
0,52948 0 0,055818
15 0,51 0,509 0,512
0,52 0,51 0,5122 0,011 0,499024
0,52948 0 0,055818
16 0,512 0,512 0,517
0,506 0,512 0,5118 0,011 0,499024
0,52948 0 0,055818
17 0,523 0,517 0,524
0,511 0,525 0,52 0,014 0,499024
0,52948 0 0,055818
18 0,503 0,519 0,521
0,51 0,524 0,5154 0,021 0,499024
0,52948 0 0,055818
19 0,49 0,509 0,505
0,531 0,511 0,5092 0,041 0,499024
0,52948 0 0,055818
20 0,536 0,505 0,528
0,521 0,52 0,522 0,031 0,499024
0,52948 0 0,055818
21 0,52 0,51 0,52 0,52 0,513 0,5166 0,01 0,499024
0,52948 0 0,055818
22 0,528 0,535 0,505
0,51 0,532 0,522 0,03 0,499024
0,52948 0 0,055818
23 0,518 0,504 0,524
0,505 0,492 0,5086 0,032 0,499024
0,52948 0 0,055818
24 0,524 0,528 0,528
0,522 0,52 0,5244 0,008 0,499024
0,52948 0 0,055818
25 0,527 0,515 0,521
0,524 0,507 0,5188 0,02 0,499024
0,52948 0 0,055818
Média 0,514252
0,02639
Tabela 5 – Dados da planilha Excel utilizada para calcular os parâmetros para construção dos gráficos de
controle para a média e amplitude do medicamento Citrato de potássio 500mg.
Fonte: Elaboração do autor.
75
O novo gráfico de controle para a média do mesmo processo apresentou um ponto fora
dos novos limites de controle calculados. (figura 6).
0,47
0,48
0,49
0,5
0,51
0,52
0,53
0,54
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23
X
LIC
LSC
Média
Figura 6 – Gráfico de controle para a média do processo de produção do medicamento Citrato de
potássio 500mg.
Fonte: Elaboração do autor.
O novo gráfico de controle para a amplitude do mesmo processo apresentou dois
pontos fora dos novos limites de controle calculados. (figura 7).
0
0,01
0,02
0,03
0,04
0,05
0,06
0,07
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23
Ri
LIC
LSC
Média
Figura 7 – Gráfico de controle para a amplitude do processo de produção do medicamento Citrato de
potássio 500mg.
Fonte: Elaboração do autor.
76
Da mesma forma que o anterior, expurgou-se os três pontos situados fora dos limites e
lançou-se os dados remanescentes em nova planilha para verificar se o processo se mostraria
controlado.(tabela 6).
Medicamento:
Citrato de Potássio 500mg
A A b c d e xi Ri LIC(X) LSC(X) LIC®
LSC®
1 0,503 0,532
0,516
0,546 0,538 0,527 0,043 0,503308
0,528812
0 0,046742
2 0,497 0,506
0,504
0,494 0,496 0,4994 0,012 0,503308
0,528812
0 0,046742
3 0,503 0,512
0,503
0,507 0,47 0,499 0,042 0,503308
0,528812
0 0,046742
7 0,513 0,51 0,523
0,518 0,522 0,5172 0,013 0,503308
0,528812
0 0,046742
8 0,515 0,486
0,499
0,509 0,512 0,5042 0,029 0,503308
0,528812
0 0,046742
9 0,517 0,527
0,526
0,512 0,526 0,5216 0,015 0,503308
0,528812
0 0,046742
10 0,53 0,518
0,529
0,517 0,522 0,5232 0,013 0,503308
0,528812
0 0,046742
13 0,54 0,532
0,515
0,528 0,523 0,5276 0,025 0,503308
0,528812
0 0,046742
14 0,525 0,517
0,524
0,53 0,509 0,521 0,021 0,503308
0,528812
0 0,046742
15 0,51 0,509
0,512
0,52 0,51 0,5122 0,011 0,503308
0,528812
0 0,046742
16 0,512 0,512
0,517
0,506 0,512 0,5118 0,011 0,503308
0,528812
0 0,046742
17 0,523 0,517
0,524
0,511 0,525 0,52 0,014 0,503308
0,528812
0 0,046742
18 0,503 0,519
0,521
0,51 0,524 0,5154 0,021 0,503308
0,528812
0 0,046742
19 0,49 0,509
0,505
0,531 0,511 0,5092 0,041 0,503308
0,528812
0 0,046742
20 0,536 0,505
0,528
0,521 0,52 0,522 0,031 0,503308
0,528812
0 0,046742
21 0,52 0,51 0,52 0,52 0,513 0,5166 0,01 0,503308
0,528812
0 0,046742
22 0,528 0,535
0,505
0,51 0,532 0,522 0,03 0,503308
0,528812
0 0,046742
23 0,518 0,504
0,524
0,505 0,492 0,5086 0,032 0,503308
0,528812
0 0,046742
24 0,524 0,528
0,528
0,522 0,52 0,5244 0,008 0,503308
0,528812
0 0,046742
25 0,527 0,515
0,521
0,524 0,507 0,5188 0,02 0,503308
0,528812
0 0,046742
Média 0,51606 0,0221
Tabela 6 – Dados da planilha Excel utilizada para calcular os parâmetros para construção dos gráficos de
controle para a média e amplitude do medicamento Citrato de potássio 500mg.
Fonte: Elaboração do autor.
77
O gráfico de controle para a média do processo apresentou dois pontos fora dos limites
de controle calculados. (Figura 8).
0,48
0,485
0,49
0,495
0,5
0,505
0,51
0,515
0,52
0,525
0,53
0,535
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19
X
LIC
LSC
Média
Figura 8 – Gráfico de controle para a média do processo de produção do medicamento Citrato de
potássio 500mg.
Fonte: Elaboração do autor.
O gráfico de controle para a amplitude não apresentou nenhum ponto fora dos limites
de controle. (figura 9).
0
0,005
0,01
0,015
0,02
0,025
0,03
0,035
0,04
0,045
0,05
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19
Ri
LIC
LSC
Média
Figura 9 – Gráfico de controle para a amplitude do processo de produção do medicamento Citrato de
potássio 500mg.
Fonte: Elaboração do autor..
78
Procedendo-se como nos resultados anteriores, expurgou-se os dois pontos situados
fora dos limites de controle e recalculou-se os novos parâmetros na planilha Excel. (tabela 7).
Medicamento:
Citrato de Potássio 500mg
A A b c d e xi Ri LIC(X) LSC(X) LIC®
LSC®
1 0,503 0,532
0,516
0,546 0,538 0,527 0,043 0,505496
0,530371
0 0,04559
7 0,513 0,51 0,523
0,518 0,522 0,5172 0,013 0,505496
0,530371
0 0,04559
8 0,515 0,486
0,499
0,509 0,512 0,5042 0,029 0,505496
0,530371
0 0,04559
9 0,517 0,527
0,526
0,512 0,526 0,5216 0,015 0,505496
0,530371
0 0,04559
10 0,53 0,518
0,529
0,517 0,522 0,5232 0,013 0,505496
0,530371
0 0,04559
13 0,54 0,532
0,515
0,528 0,523 0,5276 0,025 0,505496
0,530371
0 0,04559
14 0,525 0,517
0,524
0,53 0,509 0,521 0,021 0,505496
0,530371
0 0,04559
15 0,51 0,509
0,512
0,52 0,51 0,5122 0,011 0,505496
0,530371
0 0,04559
16 0,512 0,512
0,517
0,506 0,512 0,5118 0,011 0,505496
0,530371
0 0,04559
17 0,523 0,517
0,524
0,511 0,525 0,52 0,014 0,505496
0,530371
0 0,04559
18 0,503 0,519
0,521
0,51 0,524 0,5154 0,021 0,505496
0,530371
0 0,04559
19 0,49 0,509
0,505
0,531 0,511 0,5092 0,041 0,505496
0,530371
0 0,04559
20 0,536 0,505
0,528
0,521 0,52 0,522 0,031 0,505496
0,530371
0 0,04559
21 0,52 0,51 0,52 0,52 0,513 0,5166 0,01 0,505496
0,530371
0 0,04559
22 0,528 0,535
0,505
0,51 0,532 0,522 0,03 0,505496
0,530371
0 0,04559
23 0,518 0,504
0,524
0,505 0,492 0,5086 0,032 0,505496
0,530371
0 0,04559
24 0,524 0,528
0,528
0,522 0,52 0,5244 0,008 0,505496
0,530371
0 0,04559
25 0,527 0,515
0,521
0,524 0,507 0,5188 0,02 0,505496
0,530371
0 0,04559
Média 0,517933
0,02156
Tabela 7 – Dados da planilha Excel utilizada para calcular os parâmetros para construção dos gráficos de
controle para a média e amplitude do medicamento Citrato de potássio 500mg.
Fonte: Elaboração do autor.
79
O gráfico de controle para a média do processo de produção do apresentou um ponto
fora dos limites de controle calculados. (figura 10).
0,49
0,495
0,5
0,505
0,51
0,515
0,52
0,525
0,53
0,535
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
X
LIC
LSC
Média
Figura 10 – Gráfico de controle para a média do processo de produção do medicamento Citrato de
potássio 500mg.
Fonte: Elaboração do autor.
O gráfico de controle para amplitude não apresentou nenhum ponto fora dos limites de
controle. (figura 11)
0
0,005
0,01
0,015
0,02
0,025
0,03
0,035
0,04
0,045
0,05
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
Ri
LIC
LSC
Média
Figura 11 – Gráfico de controle para a amplitude do processo de produção do medicamento Citrato de
potássio 500mg.
Fonte: Elaboração do autor.
80
Expurgou-se o ponto fora dos limites e recalculou-se novos parâmetros para
construção de novo par de gráficos. (tabela 8).
Medicamento:
Citrato de Potássio 500mg
A A b c d e xi Ri LIC(X) LSC(X) LIC®
LSC®
1 0,503 0,532 0,516
0,546 0,538 0,527 0,043 0,506556
0,530926
0 0,044664
7 0,513 0,51 0,523
0,518 0,522 0,5172 0,013 0,506556
0,530926
0 0,044664
9 0,517 0,527 0,526
0,512 0,526 0,5216 0,015 0,506556
0,530926
0 0,044664
10 0,53 0,518 0,529
0,517 0,522 0,5232 0,013 0,506556
0,530926
0 0,044664
13 0,54 0,532 0,515
0,528 0,523 0,5276 0,025 0,506556
0,530926
0 0,044664
14 0,525 0,517 0,524
0,53 0,509 0,521 0,021 0,506556
0,530926
0 0,044664
15 0,51 0,509 0,512
0,52 0,51 0,5122 0,011 0,506556
0,530926
0 0,044664
16 0,512 0,512 0,517
0,506 0,512 0,5118 0,011 0,506556
0,530926
0 0,044664
17 0,523 0,517 0,524
0,511 0,525 0,52 0,014 0,506556
0,530926
0 0,044664
18 0,503 0,519 0,521
0,51 0,524 0,5154 0,021 0,506556
0,530926
0 0,044664
19 0,49 0,509 0,505
0,531 0,511 0,5092 0,041 0,506556
0,530926
0 0,044664
20 0,536 0,505 0,528
0,521 0,52 0,522 0,031 0,506556
0,530926
0 0,044664
21 0,52 0,51 0,52 0,52 0,513 0,5166 0,01 0,506556
0,530926
0 0,044664
22 0,528 0,535 0,505
0,51 0,532 0,522 0,03 0,506556
0,530926
0 0,044664
23 0,518 0,504 0,524
0,505 0,492 0,5086 0,032 0,506556
0,530926
0 0,044664
24 0,524 0,528 0,528
0,522 0,52 0,5244 0,008 0,506556
0,530926
0 0,044664
25 0,527 0,515 0,521
0,524 0,507 0,5188 0,02 0,506556
0,530926
0 0,044664
Média 0,518741
0,02112
Tabela 8 – Dados da planilha Excel utilizada para calcular os parâmetros para construção dos gráficos de
controle para a média e amplitude do medicamento Citrato de potássio 500mg.
Fonte: Elaboração do autor.
81
Os novos gráficos de controle para a média e amplitude do processo de produção do
medicamento Citrato de potássio 500mg não apresentaram nenhum ponto fora dos limites de
controle calculados. (figuras 12 e 13).
0,49
0,495
0,5
0,505
0,51
0,515
0,52
0,525
0,53
0,535
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
X
LIC
LSC
Média
Figura 12 – Gráfico de controle para a média do processo de produção do medicamento Citrato de
potássio 500mg.
Fonte: Elaboração do autor.
0
0,005
0,01
0,015
0,02
0,025
0,03
0,035
0,04
0,045
0,05
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
Ri
LIC
LSC
Média
Figura 13 – Gráfico de controle para a amplitude do processo de produção do medicamento Citrato de
potássio 500mg.
Fonte: Elaboração do autor.
82
Após o expurgo de 8 pontos, o processo se apresentou controlado e, a partir destes
novos parâmetros, foram calculados os índices de capacidade deste processo.
A mesma metodologia foi adotada para os outros 13 processos e os gráficos
encontram-se no Anexo 1. Do total, os processos dos medicamentos 1, 2, 3, 7, 10 e 15 se
mostraram controlados na primeira análise. Os dos medicamentos 4, 5, 6, 9, 11, 12, 13 e 14
se mostraram controlados no primeiro par de gráficos construído após o expurgo dos pontos
situados fora dos limites de controle. Apenas o do medicamento 8 necessitou da elaboração de
4 pares de gráficos para ser considerado controlado.
Os processos de manipulação dos medicamentos foram avaliados através dos índices
de capacidade após se apresentarem sob controle. Os 15 processos estudados exibiram
índices de capacidade com valores entre 0,79 e 1,38. (tabela 9).
Item Medicamento Cp
01 Alopurinol 100mg
0,98
02 Amiodarona 100mg
0,90
03 Amiodarona 200mg
0,79
04 Anlodipina 10mg
1,31
05 Atenolol 25mg
0,94
06 Atenolol 50mg
1,01
07 Atenolol 100mg
1,23
08 Citrato de potássio 500mg
1,38
09 Diclofenaco de sódio 50mg
1,01
10 Diltiazem 30mg
0,98
11 Diltiazem 60mg
1,16
12 Enalapril maleato 20mg
0,99
13 Espironolactona 25mg
1,01
14 Ginkgo biloba 80mg
1,03
15 Losartan 50mg
1,17
Tabela 9 – Índices de capacidade dos 15 processos avaliados.
Fonte: Elaboração do autor.
A avaliação dos indicadores utilizados no monitoramento dos processos demonstrou
que as perdas ocorridas durante as diversas etapas não foram significativas a ponto de
produzir resultados abaixo dos limites inferiores de especificação (92,5% para os
medicamentos 9 e18 e 90,0% para os demais) e que as maiores perdas ocorrem na etapa de
encapsulamento. Esta avaliação confirma que as perdas no processo não são uniformes e
dependem das características de cada formulação (tabela 10 e figuras 14, 15 e 16).
83
Indicador
Medicamento
Rendimento (%)
Item Nome
Tamisação Mistura Encapsulamento Total
01 Alopurinol 100mg
99,87 99,89 99,93 99,69
02 Amiodarona 100mg
99,84 99,81 98,88 99,53
03 Amiodarona 200mg
99,64 99,52 99,80 98,96
04 Anlodipina 10mg
99,96 99,82 97,52 99,30
05 Atenolol 25mg
99,79 99,77 98,13 97,59
06 Atenolol 50mg
99,66 99,71 98,50 97,87
07 Atenolol 100mg
99,40 99,28 97,55 96,23
08 Citrato de potássio 500mg
99,45 100,00 98,7 98,15
09 Diclofenaco de sódio 50mg
99,60 99,55 97,66 96,81
10 Diltiazem 30mg
99,91 99,86 97,55 97,32
11 Diltiazem 60mg
99,70 99,64 97,22 96,47
12 Enalapril maleato 20mg
99,86 99,82 98,82 98,50
13 Espironolactona 25mg
99,55 99,49 97,06 96,10
14 Ginkgo biloba 80mg
99,97 99,91 98,97 98,85
15 Losartan 50mg
99,87 99,82 98,72 99,41
Tabela 10 – Indicadores das etapas do processo (rendimento) para cada medicamento estudado.
Fonte: Elaboração do autor.
Tamisação
99,1
99,2
99,3
99,4
99,5
99,6
99,7
99,8
99,9
100
100,1
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Medicamentos
rendimento
Figura 14 – Indicador (rendimento) da etapa de tamisação para cada medicamento estudado.
Fonte: Elaboração do autor.
A figura 14 mostra que a menor perda de massa na etapa de tamisação é menor que
1%, entretanto, nenhum dos processos avaliados apresentou rendimento de 100%. A
tamisação é a segunda etapa do processo de produção de cápsulas e qualquer perda adicional
pode comprometer o resultado final. Ao avaliar este indicador, o farmacêutico pode prever
84
possíveis não-conformidades e estabelecer ações corretivas antes de passar à etapa
subseqüente.
mistura
98,8
99
99,2
99,4
99,6
99,8
100
100,2
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
medicamentos
rendimento
Figura 15 – Indicador (rendimento) da etapa de mistura para cada medicamento estudado.
Fonte: Elaboração do autor.
A figura 15 mostra os rendimentos da etapa de mistura. Como esta etapa deve ser
realizada em algum equipamento, dependendo do tipo de mistura, alguma massa pode
permanecer aderida ao misturador ocasionando alguma perda. Ao analisar estes dados o
farmacêutico pode avaliar se alguma perda elevada é derivada do equipamento ou dos
componentes da mistura, ou do operador.
encapsulamento
95
96
97
98
99
100
101
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
medicamentos
rendimento
Figura 16 – Indicador (rendimento) da etapa de encapsulamento para cada medicamento estudado.
Fonte: Elaboração do autor.
85
A figura 16 mostra o rendimento da etapa de encapsulamento. Os valores obtidos
indicam uma perda maior do que as mensuradas nas etapas anteriores e exibem uma variação
entre os processos maior do que nas demais. Considerando-se que o processo de
encapsulamento é extremamente dependente do operador, do equipamento e da densidade dos
pós, este indicador pode alertar o farmacêutico sobre possíveis desvios decorrentes destas
variáveis.
Os coeficientes de variação das médias dos pesos médios de cada formulação estudada
não apresentaram variação significativa. Independentemente do valor obtido, os processos não
mostraram índices elevados de capacidade, apesar de resultar em produtos dentro dos limites
de especificação (tabela 11).
Medicamento
Item Nome
Coeficiente de variação
01 Alopurinol 100mg
3,46
02 Amiodarona 100mg
3,64
03 Amiodarona 200mg
4,05
04 Anlodipina 10mg
2,56
05 Atenolol 25mg
3,65
06 Atenolol 50mg
3,62
07 Atenolol 100mg
2,65
08 Citrato de potássio 500mg
2,55
09 Diclofenaco de sódio 50mg
3,21
10 Diltiazem 30mg
3,33
11 Diltiazem 60mg
2,74
12 Enalapril maleato 20mg
3,42
13 Espironolactona 25mg
3,41
14 Ginkgo biloba 80mg
2,78
15 Losartan 50mg
2,79
Tabela 11 - Coeficientes de variação de cada processo estudado.
Fonte: Elaboração do autor.
86
CAPÍTULO 8
8 CONCLUSÃO
A metodologia adotada na análise dos processos pode ser útil na validação de outras
operações realizadas em farmácias magistrais para avaliar a reprodutibilidade dos resultados
obtidos.
A análise dos dados demonstra que podem existir causas especiais atuando sobre
alguns dos processos estudados, apesar de pouquíssimas amostras se encontrarem fora das
especificações farmacopeicas. Os equipamentos foram utilizados aleatoriamente em todas as
etapas da produção de todos os medicamentos. Além disso, todas as matérias-primas foram
oriundas de fornecedores qualificados com longo histórico de fornecimento, o que reduz a
possibilidade de desvios devido a estes fatores. As formulações foram pré-estudadas, as
operações padronizadas e as possíveis perdas foram devidamente compensadas visando
diminuir o impacto das variáveis do processo sobre o produto final. Os operadores variaram
aleatoriamente entre os processos avaliados e os três manipuladores que participaram do
estudo têm pelo menos um ano de experiência diária na função.
Do total de processos avaliados 8 não se mostraram controlados numa primeira
avaliação. Além disso, alguns processos produziram unidades fora dos limites de
especificação, apesar de serem aprovados de acordo com a metodologia da Farmacopéia
Brasileira. Essas discrepâncias reforçam a opinião de que, apesar de exigido pela legislação
como ensaio de controle de qualidade, a verificação do peso médio não permite fazer
estimativas reais sobre o processo. No máximo, sugere ao farmacêutico uma vaga percepção
sobre a variabilidade existente.
O estudo confirma que as perdas ocorridas durante as diversas etapas são inerentes ao
processo e dependentes dos constituintes da formulação, entretanto, perdas exageradas são
causas especiais e podem sugerir erros do operador ou defeitos nos equipamentos.
Os índices de capacidade apurados são heterogêneos e, por serem resultantes de uma
análise retrospectiva dos processos, não traduzem uma estimativa real sobre as suas
capacidades de produzir dentro dos limites de especificação, entretanto podem servir como
dados preliminares para a implementação de melhorias.
O controle das etapas do processo é importante para evitar desvios. A correta escolha
dos excipientes, a verificação da densidade de todos os componentes, a uniformização das
87
granulometrias e uma mistura adequada podem contribuir para a obtenção de um produto final
dentro das especificações. A utilização de indicadores nas etapas do processo de manipulação
de cápsulas se mostra útil no sentido de controlar as variáveis presentes na operação.
A carta de pré-controle não demonstrou ser uma ferramenta adequada para o
monitoramento destes processos pois, ao utilizar uma pequena amostra da produção sem
tratamento estatístico, não forneceu subsídios seguros para identificar o controle sobre o
processo. Esta carta pode sinalizar o responsável sobre possíveis desvios no processo se forem
verificados todos os itens produzidos pois fornece ao operador uma percepção clara do
quanto seu resultado se afasta do alvo podendo ser indicada para o monitoramento de
pequenas produções.
Os resultados apresentados demonstram que a legislação em vigor impõe aos
estabelecimentos magistrais um sistema de garantia de qualidade baseado em uma extensa
documentação que, entretanto, dificilmente se traduzirá em produtos de melhor qualidade. Ao
abordar superficialmente a gestão da qualidade, deixa de focar pontos importantes como o
estudo da estabilidade e capacidade do processo, seu desempenho e indicadores, elementos
fundamentais para a promoção da melhoria contínua.
Somente se produzirão medicamentos seguros e eficazes em farmácias magistrais se a
qualidade for percebida como estratégica para a sustentabilidade do setor. Em função da
carência de estudos sobre os processos e as variáveis que podem influenciar o seu
desempenho, a implantação de um sistema de garantia de qualidade eficiente e amplamente
disseminado nestas organizações pode diminuir o impacto destes problemas e resultar na
melhoria dos processos.
Este estudo se baseou numa análise retrospectiva dos processos de produção de alguns
medicamentos. Os resultados demonstram que tais processos variam de acordo com as
formulações preparadas, porém, não apontam o nível de influência das variáveis neles
presentes para um melhor ou pior desempenho destes processos. São necessários estudos
futuros que dimensionem o impacto das características físico-químicas dos fármacos e
excipientes, dos equipamentos utilizados, das formulações e das etapas do processo sobre a
qualidade do produto final.
88
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Fabricação para Indústrias Farmacêuticas” aprovado na 28ª Assembléia Mundial de Saúde em
maio de 975, Diário Oficial da União de 09/03/1995.
BRASIL. Resolução RDC 210. Determina a todos os estabelecimentos fabricantes de
medicamentos o cumprimento das diretrizes estabelecidas no Regulamento Técnico das Boas
Práticas para Fabricação de Medicamentos, ANVISA, Diário Oficial da União de
14/08/2003.
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medicamentos o cumprimento das diretrizes estabelecidas no Regulamento Técnico das Boas
Práticas para Fabricação de Medicamentos, ANVISA, Diário Oficial da União de
16/07/2001.
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as formas farmacêuticas de uso interno, que contenham substâncias de baixo índice
91
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GLOSSÁRIO
ADJUVANTE
Substância adicionada ao medicamento com a finalidade de prevenir alterações, corrigir e/ou
melhorar as características organolépticas, biofarmacotécnicas e tecnológicas do
medicamento.
AMOSTRA
Representação por quantidade, fragmentos ou partes de qualquer matéria-prima, produto ou
demais bens, estritamente necessário para conhecer sua natureza, espécie e qualidade.
AMOSTRA REPRESENTATIVA
Quantidade de amostra estatisticamente calculada, representativa do universo amostrado.
BIODISPONIBILIDADE
Medida da quantidade de medicamento, contida em uma fórmula farmacêutica, que chega à
circulação sistêmica e da velocidade na qual ocorre este processo. A biodisponibilidade se
expressa em relação à administração oral de um preparado e a quantidade e velocidade de
princípio ativo que chega à circulação sistêmica a partir da administração oral de um produto
de referência que contenha o mesmo princípio ativo.
BIOEQUIVALÊNCIA
Consiste na demonstração de equivalência farmacêutica entre produtos apresentados sob a
mesma forma farmacêutica, contendo idêntica composição qualitativa e quantitativa de
princípios ativos e que tenham comparável biodisponibilidade, quando estudados sob um
mesmo desenho experimental.
BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO E CONTROLE
Componente da garantia da qualidade que assegura que os produtos submetidos ao regime da
vigilância sanitária sejam consistentemente produzidos e controlados com padrões de
qualidade apropriados para uso pretendido e requerido no ato de registro destes junto ao órgão
federal de vigilância sanitária.
CÁPSULAS
São formas farmacêuticas sólidas que encerram o fármaco em envólucro mais ou menos
elástico. O envólucro pode ser constituído de amido ou gelatina. As cápsulas devem atender
100
às exigências de variação de peso, tempo de desintegração e teor de princípios ativos
descritos na monografia.
DESVIO DE QUALIDADE
Não atendimento dos parâmetros de qualidade estabelecidos para um produto ou processo.
DROGA
Substância ou matéria-prima que tenha finalidade medicamentosa ou sanitária.
EFICÁCIA DO MEDICAMENTO
A capacidade de o medicamento atingir o efeito terapêutico visado.
EQUIVALÊNCIA
Produtos farmaceuticamente equivalentes que, depois de administrados na mesma dose, seus
efeitos com respeito à eficácia e segurança são essencialmente os mesmos.
EQUIVALENTES FARMACÊUTICOS
São medicamentos que contém o mesmo fármaco, isto é, mesmo sal ou éster da mesma
molécula terapeuticamente ativa, na mesma quantidade e forma farmacêutica, podendo ou não
conter excipientes idênticos. Devem cumprir com as mesmas especificações atualizadas da
Farmacopéia Brasileira e, na ausência destas, com as de outros códigos autorizados pela
legislação vigente ou, ainda, com padrões aplicáveis de qualidade, relacionados à identidade,
dosagem, pureza, potência, uniformidade de conteúdo, tempo de desintegração e velocidade
de dissolução, quando for o caso.
ESPECIALIDADE FARMACÊUTICA
Produto oriundo da indústria farmacêutica com registro na Agência Nacional de Vigilância
Sanitária e disponível no mercado.
FABRICAÇÃO
Todas as operações que incluem a aquisição de materiais, produção, controle da qualidade,
liberação, estocagem, expedição de produtos acabados e os controles relacionados.
FARMÁCIA
Estabelecimento de manipulação de fórmulas magistrais e oficinais, de comércio de drogas,
medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos, compreendendo o de dispensação e o de
101
atendimento privativo de unidade hospitalar ou de qualquer outra equivalente de assistência
médica.
FARMÁCIAS MAGISTRAIS
Farmácias autorizadas a manipular medicamento, inclusive o que contém psicotrópicos ou
entorpecentes, cuja atividade requer autorização especial de funcionamento expedida pelo
órgão competente do Ministério da Saúde.
FÁRMACO
Substância química que é o princípio ativo do medicamento.
FARMOQUÍMICO
Todas as substâncias ativas ou inativas que são empregadas na fabricação de produtos
farmacêuticos.
FORMA FARMACÊUTICA
Estado final da apresentação que os princípios ativos farmacêuticos possuem após uma ou
mais operações farmacêuticas executadas com ou sem adição de excipientes apropriados, a
fim de facilitar a sua utilização e obter o efeito terapêutico desejado, com características
apropriadas a uma determinada via de administração.
FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA
Relação quantitativa dos farmoquímicos que compõem um medicamento.
FÓRMULAS MAGISTRAIS
Fórmula constante de uma prescrição que estabelece a composição, a forma farmacêutica e a
posologia.
GARANTIA DA QUALIDADE
Conjunto de ações sistemáticas e planejadas destinadas a garantir a conformidade adequada
quanto ao funcionamento de uma estrutura, de um sistema, de componentes ou procedimentos
de acordo com padrões aprovados.
GRAU DE IONIZAÇÃO
Número que expressa a fração da quantidade total de eletrólito dissolvido que se dissocia em
íons.
102
HIGROSCOPICIDADE
Equilíbrio dinâmico dos materiais com a água da atmosfera.
INSUMOS
Matérias-primas e materiais de embalagem empregados na produção de produtos
farmacêuticos.
MANIPULAÇÃO
Conjunto de operações com a finalidade de elaborar preparações magistrais e oficinais e
fracionar produtos industrializados para uso humano.
MEDICAMENTO
Produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, que contém um ou mais fármacos
juntamente com outras substâncias, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins
de diagnóstico.
MEDICAMENTO MAGISTRAL
Medicamento, preparado na farmácia, cuja prescrição estabelece a composição, a forma
farmacêutica e a posologia.
POLIMORFISMO
Capacidade do material sólido apresentar pelo menos dois arranjos moleculares que resultam
em espécies cristalinas distintas
PREPARAÇÃO
Procedimento farmacotécnico para obtenção do produto manipulado, compreendendo a
avaliação farmacêutica da prescrição, a manipulação, fracionamento de substâncias ou
produtos industrializados, conservação e transporte das preparações magistrais e oficinais.
PREPARAÇÃO MAGISTRAL
Medicamento preparado mediante manipulação em farmácia, a partir de fórmula constante em
prescrição médica.
PREPARAÇÃO OFICINAL
É aquela preparada na farmácia, cuja fórmula esteja inscrita na Farmacopéia Brasileira ou
compêndios ou formulários reconhecidos pelo Ministério da Saúde.
103
TENSOATIVO
Substância que provoca uma diminuição da tensão superficial. São utilizados em preparações
farmacêuticas para aumentar a solubilidade de alguns fármacos.
VALIDAÇÃO
Ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material,
operação ou sistema realmente conduza aos resultados esperados.
104
ANEXO 1
Gráfico X – Alopurinol 100mg Gráfico R – Alopurinol 100mg
-
Gráfico X – Amiodarona 100mg Gráfico R – Amiodarona 100mg
Gráfico X – Amiodarona 200mg Gráfico R – Amiodarona 200mg
105
Gráfico X – Anlodipina 10mg Gráfico R – Anlodipina 10mg
Gráfico X – Anlodipina 10mg após expurgo dos pontos fora
dos limites do controle do gráfico anterior.
Gráfico X – Anlodipina 10mg após expurgo dos pontos fora
dos limites do controle do gráfico anterior.
Gráfico X – Atenolol 25mg Gráfico R – Atenolol 25mg
106
Gráfico X – Atenolol 25mg após expurgo dos pontos fora dos
limites de controle no gráfico anterior.
Gráfico R – Atenolol 25mg após expurgo dos pontos fora
dos limites de controle no gráfico anterior.
Gráfico X – Atenolol 25mg após expurgo dos pontos fora dos
limites de controle no gráfico anterior.
Gráfico R – Atenolol 25mg após expurgo dos pontos fora
dos limites de controle no gráfico anterior.
Gráfico X – Atenolol 50mg Gráfico R – Atenolol 50mg
107
Gráfico X – Atenolol 50mg após expurgo dos pontos fora dos
limites de controle no gráfico anterior.
Gráfico R – Atenolol 50mg após expurgo dos pontos fora
dos limites de controle no gráfico anterior.
Gráfico X – Atenolol 50mg após expurgo dos pontos fora dos
limites de controle no gráfico anterior.
Gráfico R – Atenolol 50mg após expurgo dos pontos fora
dos limites de controle no gráfico anterior.
Gráfico X – Diclofenaco 50mg Gráfico R – Diclofenaco 50mg
108
Gráfico X – Diclofenaco 50mg após expurgo dos pontos fora
dos limites de controle no gráfico anterior.
Gráfico R –
Diclofenaco 50mg após expurgo dos pontos fora
dos limites de controle no gráfico anterior.
Gráfico X – Diltiazem 30mg Gráfico R – Diltiazem 30mg
Gráfico X – Diltiazem 60mg Gráfico R – Diltiazem 60mg
109
Gráfico X – Diltiazem 60mg após expurgo dos pontos fora dos
limites de controle no gráfico anterior.
Gráfico R – Diltiazem 60mg após expurgo dos pontos fora
dos limites de controle no gráfico anterior.
Gráfico X – Enalapril 20mg Gráfico R – Enalapril 20mg
Gráfico X – Enalapril 20mg após expurgo dos pontos fora dos
limites de controle no gráfico anterior.
Gráfico R – Enalapril 20mg após expurgo dos pontos fora
dos limites de controle no gráfico anterior.
110
Gráfico X – Espironolactona 25mg Gráfico R – Espironolactona 25mg
Gráfico X – Espironolactona 25mg após expurgo dos pontos
fora dos limites de controle no gráfico anterior.
Gráfico R – Espironolactona 25mg após expurgo dos pontos
fora dos limites de controle no gráfico anterior.
Gráfico X – Ginkgo Biloba 80mg Gráfico R – Ginkgo Biloba 80mg
111
Gráfico X – Losartan 50mg Gráfico R – Losartan 50mg
112
ANEXO 2
0,1
0,11
0,12
0,13
0,14
0,15
0,16
0,17
0,18
1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69 73
Pesos ZA3(S) ZA3(I) ZA2(S) ZA2(I)
ZA1(S) ZA1(I)
0,130
0,140
0,150
0,160
0,170
0,180
0,190
0,200
1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69 73
Pesos ZA3(S) ZA3(I) ZA2(S) ZA2(I)
ZA1(S) ZA1(I)
Gráfico Pré-Controle – Alopurinol 100mg Gráfico Pré-Controle – Amiodarona 100mg
0,18
0,2
0,22
0,24
0,26
0,28
0,3
1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69 73
Pesos ZA3(S) ZA3(I) ZA2(S) ZA2(I)
ZA1(S) ZA1(I)
0,060
0,070
0,080
0,090
0,100
0,110
1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69 73
Pesos ZA3(S) ZA3(I) ZA2(S) ZA2(I)
ZA1(S) ZA1(I)
ANEXO 2
0,1
0,11
0,12
0,13
0,14
0,15
0,16
0,17
0,18
1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69 73
Pesos ZA3(S) ZA3(I) ZA2(S) ZA2(I)
ZA1(S) ZA1(I)
0,130
0,140
0,150
0,160
0,170
0,180
0,190
0,200
1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69 73
Pesos ZA3(S) ZA3(I) ZA2(S) ZA2(I)
ZA1(S) ZA1(I)
Gráfico Pré-Controle – Alopurinol 100mg Gráfico Pré-Controle – Amiodarona 100mg
113
0,18
0,2
0,22
0,24
0,26
0,28
0,3
1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69 73
Pesos ZA3(S) ZA3(I) ZA2(S) ZA2(I)
ZA1(S) ZA1(I)
0,060
0,070
0,080
0,090
0,100
0,110
1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69 73
Pesos ZA3(S) ZA3(I) ZA2(S) ZA2(I)
ZA1(S) ZA1(I)
Gráfico Pré-Controle – Amiodarona 200mg Gráfico Pré-Controle – Anlodipina 10mg
0,080
0,090
0,100
0,110
0,120
1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69 73
Pesos ZA3(S) ZA3(I) ZA2(S) ZA2(I)
ZA1(S) ZA1(I)
0,080
0,090
0,100
0,110
0,120
0,130
1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69 73
Pesos ZA3(S) ZA3(I) ZA2(S) ZA2(I)
ZA1(S) ZA1(I)
Gráfico Pré-Controle – Atenolol 25mg Gráfico Pré-Controle – Atenolol 50mg
0,070
0,080
0,090
0,100
0,110
0,120
1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69 73
Pesos ZA3(S) ZA3(I) ZA2(S) ZA2(I)
ZA1(S) ZA1(I)
0,080
0,090
0,100
0,110
0,120
0,130
1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69 73
Pesos ZA3(S) ZA3(I) ZA2(S) ZA2(I)
ZA1(S) ZA1(I)
Gráfico Pré-Controle – Diclofenaco 50mg Gráfico Pré-Controle – Diltiazem 30mg
114
0,090
0,100
0,110
0,120
0,130
1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69 73
Pesos ZA3(S) ZA3(I) ZA2(S) ZA2(I)
ZA1(S) ZA1(I)
0,060
0,070
0,080
0,090
1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69 73
Pesos ZA3(S) ZA3(I) ZA2(S) ZA2(I)
ZA1(S) ZA1(I)
Gráfico Pré-Controle – Diltiazem 60mg Gráfico Pré-Controle –Enalapril 20mg
0,070
0,080
0,090
0,100
0,110
1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69 73
Pesos ZA3(S) ZA3(I) ZA2(S) ZA2(I)
ZA1(S) ZA1(I)
0,100
0,110
0,120
0,130
0,140
1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69 73
Pesos ZA3(S) ZA3(I) ZA2(S) ZA2(I)
ZA1(S) ZA1(I)
Gráfico Pré-Controle – Espironolactona 25mg Gráfico Pré-Controle – Ginkgo Biloba 80mg
0,070
0,080
0,090
0,100
0,110
0,120
1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69 73
Pesos ZA3(S) ZA3(I) ZA2(S) ZA2(I)
ZA1(S) ZA1(I)
Gráfico Pré-Controle – Losartan 50mg
115
ANEXO 3
Fatores para Construção de Gráficos de Controle para Variáveis:
D
4
3,267
2,575
2,282
2,115
2,004
1,924
1,864
1,816
1,777
1,744
1,717
1,693
1,672
1,653
1,637
1,622
1,608
1,597
1,585
1,575
1,566
1,557
1,548
1,541
D
3
0
0
0
0
0
0,076
0,136
0,184
0,223
0,256
0,283
0,307
0,328
0,347
0,363
0,378
0,391
0,403
0,415
0,425
0,434
0,443
0,451
0,459
D
2
3,686
4,358
4,698
4,918
5,078
5,204
5,306
5,393
5,469
5,535
5,594
5,647
5,696
5,741
5,782
5,820
5,856
5,891
5,921
5,951
5,979
6,006
6,031
6,056
Fatores para Limites de Controle
D
1
0
0
0
0
0
0,204
0,388
0,547
0,687
0,811
0,922
1,025
1,118
1,203
1,282
1,356
1,424
1,487
1,549
1,605
1,596
1,710
1,759
1,806
d
3
0,853
0,888
0,880
0,864
0,848
0,833
0,820
0,808
0,797
0,787
0,778
0,770
0,763
0,756
0,750
0,744
0,739
0,734
0,729
0,724
0,720
0,716
0,712
0,708
1/d
2
0,8865
0,5907
0,4857
0,4299
0,3946
0,3698
0,3512
0,3367
0,3249
0,3152
0,3069
0,2998
0,2935
0,2880
0,2831
0,2787
0,2747
0,2711
0,2677
0,2647
0,2618
0,2592
0,2567
0,2544
Gráficos para Amplitudes
Fatores para
Linha Central
d
2
1,128
1,693
2,059
2,326
2,534
2,704
2,847
2,970
3,078
3,173
3,258
3,336
3,407
3,472
3,532
3,588
3,640
3,689
3,735
3,778
3,819
3,858
3,895
3,931
B
6
2,606
2,276
2,088
1,964
1,874
1,806
1,751
1,707
1,669
1,637
1,610
1,585
1,563
1,544
1,526
1,511
1,496
1,483
1,470
1,459
1,448
1,438
1,429
1,420
B
5
0
0
0
0
0,029
0,113
0,179
0,232
0,276
0,313
0,346
0,374
0,399
0,421
0,440
0,458
0,475
0,490
0,504
0,516
0,528
0,539
0,549
0,559
B
4
3,267
2,568
2,266
2,089
1,970
1,882
1,815
1,761
1,716
1,679
1,646
1,618
1,594
1,572
1,552
1,534
1,518
1,503
1,490
1,477
1,466
1,455
1,445
1,435
Fatores para
Limites de Controle
B
3
0
0
0
0
0,030
0,118
0,185
0,239
0,284
0,321
0,354
0,382
0,406
0,428
0,448
0,466
0,482
0,497
0,510
0,523
0,534
0,545
0,555
0,565
1/c
4
1,2533
1,1284
1,0854
1,0638
1,0510
1,0423
1,0363
1,0317
1,0281
1,0252
1,0229
1,0210
1,0194
1,0180
1,0168
1,0157
1,0148
1,0140
1,0133
1,0126
1,0119
1,0114
1,0109
1,0105
Gráficos para Desvios Padrão
Fatores para
Linha Central
c
4
0,7979
0,8862
0,9213
0,9400
0,9515
0,9594
0,9650
0,9693
0,9727
0,9754
0,9776
0,9794
0,9810
0,9823
0,9835
0,9845
0,9854
0,9862
0,9869
0,9876
0,9882
0,9887
0,9892
0,9896
A
3
2,659
1,954
1,628
1,427
1,287
1,182
1,099
1,032
0,975
0,927
0,886
0,850
0,817
0,789
0,763
0,739
0,718
0,698
0,680
0,663
0,647
0,633
0,619
0,606
A
2
1,880
1,023
0,729
0,577
0,483
0,419
0,373
0,337
0,308
0,285
0,266
0,249
0,235
0,223
0,212
0,203
0,194
0,187
0,180
0,173
0,167
0,162
0,157
0,153
Gráfico para Médias
Fatores para
Limites de Controle
A
2,121
1,732
1,500
1,342
1,225
1,134
1,061
1,000
0,949
0,905
0,866
0,832
0,802
0,775
0,750
0,728
0,707
0,688
0,671
0,655
0,640
0,626
0,612
0,600
n
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
Livros Grátis
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Milhares de Livros para Download:
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