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CENTRO UNIVERSITÁRIO POSITIVO
JAVIER SALVADOR GAMARRA JUNIOR
ESTIMATIVA DA CONTAMINAÇÃO AMBIENTAL POR ANTIINFLAMATÓRIOS
NÃO-ESTEROIDAIS EM AMBIENTE AQUÁTICO:
UM ESTUDO DE CASO NO ESTADO DO PARANÁ
CURITIBA
2007
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JAVIER SALVADOR GAMARRA JUNIOR
ESTIMATIVA DA CONTAMINAÇÃO AMBIENTAL POR ANTIINFLAMATÓRIOS
NÃO-ESTEROIDAIS EM AMBIENTE AQUÁTICO:
UM ESTUDO DE CASO NO ESTADO DO PARANÁ
Dissertação apresentada como requisito parcial
para a obtenção do título de Mestre em Gestão
Ambiental, do curso de Mestrado Profissional em
Gestão Ambiental, Centro Universitário Positivo
(UnicenP)
Orientadora: Profª. Dra. Cíntia Mara Ribas
Oliveira
Co-orientadora: Profª. Dra. Ana Flavia Locateli
Godoi
CURITIBA
2007
Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)
Biblioteca do UnicenP - Curitiba – PR
G186 Gamarra Junior, Javier Salvador.
Estimativa da contaminação ambiental por
antiinflamatórios não-esteroidais em ambiente
aquático : um estudo de caso no Estado do Paraná /
Javier Salvador Gamarra Júnior. Curitiba : UnicenP,
2007.
--- p.248 : il.
Dissertação (mestrado) – Centro de Estudos
Superiores
Positivo – UnicenP, 2007.
Orientadora : Cíntia Mara Ribas Oliveira.
Co-orientador : Ana Flavia Locateli Godoi
1. Agentes antiinflamatórios – Aspectos
ambientais.
2. Medicamentos – Aspectos ambientais. 3. Água
potável – Contaminação. I. Título.
CDU 504.05
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TÍTULO: “ESTIMATIVA DA CONTAMINAÇÃO AMBIENTAL POR
ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDAIS EM AMBIENTE AQUÁTICO: UM
ESTUDO DE CASO NO ESTADO DO PARANÁ”.
ESTA DISSERTAÇÃO FOI JULGADA ADEQUADA COMO REQUISITO
PARCIAL PARA OBTENÇÃO DO TÍTULO DE MESTRE EM GESTÃO AMBIENTAL
(área de concentração: gestão ambiental) PELO PROGRAMA DE MESTRADO EM
GESTÃO AMBIENTAL DO CENTRO UNIVERSITÁRIO POSITIVO – UNICENP. A
DISSERTAÇÃO FOI APROVADA EM SUA FORMA FINAL EM SESSÃO PÚBLICA
DE DEFESA, NO DIA 24 DE AGOSTO DE 2007, PELA BANCA EXAMINADORA
COMPOSTA PELOS SEGUINTES PROFESSORES:
1) Profª. Cíntia Mara Ribas de Oliveira - UnicenP - (Presidente);
2) Profª. Ana Flávia Locateli Godoi – UnicenP – Co-orientadora;
3) Profª. Sandra Mara Woranovicz Barreira, examinador externo, Universidade
Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Departamento de
Farmácia;
4) Profª. Eliane Carvalho de Vasconcelos, UnicenP;
5) Prof. Dinis Gomes Traghetta, UnicenP.
CURITIBA – PR, BRASIL
PROF. MAURÍCIO DZIEDZIC
COORDENADOR DO PROGRAMA DE MESTRADO EM GESTÃO AMBIENTAL
DEDICATÓRIA
A Deus, Pai Eterno de Amor e Bondade, que sempre ilumina nossos
caminhos e guia nossos passos.
A meus pais, Javier e Ana, pelo apoio, carinho, força e compreensão em
uma jornada especialmente desafiadora e ao meu filho, Javier Neto, luz e embalo
de minh’alma.
A Estely, querida companheira de viagem, sonhos e ideais, que me indicou
novo rumo e mostrou nova vida, em um caminho de estrelas.
Aos amigos queridos que já partiram, Yoshiake Tahyra, Rosalina Broska e
Dirce Shultz, a vitória também é de vocês.
Aos amigos de perto e de longe, que muito torceram e vibraram.
Aos colegas de mestrado, parceiros de um novo ideal.
AGRADECIMENTOS
À Profª. Cíntia Mara Ribas de Oliveira e Profª. Ana Flávia Locateli Godoi,
mais que orientadoras, amigas de pulso firme e decisão, que me ofertaram lições
inesquecíveis nas fascinantes sendas da área ambiental e de ser humano na
acepção da palavra, obrigado é mera formalidade, apenas uma palavra: gratidão.
À Profª. Eliane Carvalho de Vasconcelos por uma idéia fascinante e
instigante e suas sugestões durante o curso. Ao Prof. Dinis Gomes Traghetta,
pelas inestimáveis contribuições ao longo da evolução deste trabalho e do curso.
À Profª. Sandra Mara Woranovicz Barreira, pelas palavras de incentivo e
preciosas sugestões que hão de frutificar.
Ao Prof. Kennedy Medeiros Tavares de Souza, cujo auxílio e amizade
foram imprescindíveis na organização das planilhas com os dados que nos
permitiram mensurar o risco ambiental nas cidades amostradas.
Ao Prof. Klaus Dieter Sauter, pelo incentivo ao ingresso no programa.
Aos demais professores do Mestrado Profissional em Gestão Ambiental,
que me ensinaram quão grandiosa é a Vida, por meio do valor e respeito que se
deve dar ao planeta em que vivemos, o único que temos.
Ao Centro Universitário Positivo, pela confiança em ofertar uma bolsa de
estudos, muito obrigado.
A Eunice Silva, da secretaria do mestrado, garantia de apoio e segurança
em minhas dúvidas como aluno.
Ao Centro de Apoio Pedagógico do UnicenP, pelo auxílio e paciência.
À Gerente do Consórcio Intergestores Paraná Saúde, Deise Caputo, pelas
informações inestimáveis.
À Secretaria Municipal da Saúde de Curitiba, que por meio da
Coordenação de Recursos Materiais, na pessoa de Lídio José Leonardi, seu
coordenador e da Gerência de Assistência Farmacêutica, na pessoa da querida
amiga Agda de Jesus Moreira Silva, prestou valiosa contribuição.
A Paulo André Pimenta e Marta Zanatta, cujos conhecimentos de
informática foram indispensáveis para concretizar este trabalho.
A Gilmar Javorski, da Empresa Paranaense de Saneamento – SANEPAR,
pela colaboração.
EPÍGRAFE
“...O Homem, com o civilizar-se afastou-se da natureza. Desrespeitou-a, infringiu-
lhe as leis. A conseqüência disso foi o enfraquecimento.”
Monteiro Lobato, 1918
RESUMO
Antiinflamatórios não-esteroidais (AINE) são medicamentos amplamente utilizados
na terapêutica humana e veterinária no mundo, principalmente para a dor e
processos inflamatórios. Podem ser prescritos ou isentos de prescrição, gerando
produção e consumo que podem atingir milhares de toneladas por ano. Diclofenaco
e ibuprofeno são dois dos mais importantes AINE e têm despertado a atenção da
área ambiental em razão de serem constantemente identificados em pequenas
concentrações (de ng.L
-1
a µg.L
-1
), sobretudo em ambiente aquático. No presente
trabalho, fez-se a estimativa da concentração prevista destes fármacos no
ambiente aquático, os possíveis riscos decorrentes de seu uso e o levantamento
de propostas de mitigação do problema dos fármacos como poluentes ambientais.
Para tanto, determinou-se a concentração ambiental prevista (CAP) dos AINE
diclofenaco e ibuprofeno em ambientes aquáticos de 381 municípios do Estado do
Paraná, Brasil, com base em dados obtidos a partir do Consórcio Intergestores
Paraná Saúde, referentes à utilização destes fármacos pela rede pública de saúde
de 2003 a 2005 e de diclofenaco baseado em dados do Sistema Único de Saúde
(SUS) do município de Curitiba de 2005 a 2006. A partir destes dados buscou-se
determinar o risco ambiental gerado por tais substâncias em ambiente aquático e
avaliar a necessidade de ações para minimização de seu impacto ambiental.
Utilizou-se um modelo baseado no da Agência Européia de Medicamentos (EMEA)
para a investigação do risco destes fármacos em ambiente aquático, tendo sido
calculadas as CAP de Fase I e de Fase II (que considerou dados sobre
metabolismo, excreção - CAP
excr
e eficiência de remoção dos AINE investigados
em estações de tratamento de esgoto (ETE) - CAP
filtro
e CAP
lodo
). Foi calculada,
então, a estimativa do risco ambiental com a razão CAP/CAPNE, baseando-se em
valores ≥ 1 como indicativos de risco ambiental (RA). A CAP de Fase I e as de
Fase II foram estimadas em µg.L
-1
. Os resultados expressaram um potencial de
risco ambiental que não pode ser desconsiderado, em muitos municípios superior
aos de estudos feitos principalmente na Europa e Estados Unidos. Para
diclofenaco, após refinamento considerando somente metabolismo e excreção
(CAP
excr
), na amostra de municípios do Consórcio, cinco municípios apresentaram
RA em 2004 e oito em 2005. Os resultados para diclofenaco de RA considerando-
se eficiência de remoção em ETE para 2004 foram identificados para três
municípios em 2004 (Bom Jesus do Sul, Brasilândia do Sul e Diamante D’Oeste) e
cinco em 2005. Para ibuprofeno, em 2003 (CAP
excr
e CAP
filtro
), três
municípios.apresentaram risco ambiental (Diamante D’Oeste, Joaquim Távora e
Santa Amélia), o que aumentou significativamente em 2004 (RA CAP
excr
= 17
municípios, RA CAP
filtro
= 10 municípios). Em 2005, RA foi determinado pelos
valores de CAP
excr
para 48 municípios, de CAP
filtro
para 43 municípios e de CAP
lodo
para 10 municípios. O presente trabalho destaca, portanto, a necessidade de que
especialistas, autoridades de saúde e ambiente e, principalmente, a sociedade,
apropriem-se deste debate, e que se proponham ferramentas para uma efetiva
gestão ambiental no tocante a medicamentos que incluam um marco regulatório e
uma aproximação da área farmacêutica em relação aos conceitos de
responsabilidade ambiental.
Palavras-chave: Medicamentos; AINE; concentração ambiental prevista
ABSTRACT
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are worldwide used in human and
veterinary medicine, especially in cases of pain and inflammatory processes. They
are used in both cases: prescription or non prescription, what generates a
consumption that may reach several thousand tons per year. Diclofenac and
ibuprofen are two of the most important members of this class of pharmaceutical
compounds and became environmentally important because many researches have
been detected residues of these compounds in aquatic environment in small
concentrations (ng.L
-1
to µg.L
-1
). This study considers the predicted estimative
concentration of these drugs in the aquatic environment, the possible risks for using
and proposes to minimize the problems of pharmaceuticals as environmental
pollutants. Therefore, we determine the predictive environmental concentration
(PEC) of the NSAIDs diclofenac and ibuprofen in aquatic environmental of 381
cities in Parana State, Brazil, based on data obtained in the Parana Health
Consortium about the use of this drugs in the public health system (SUS) between
the years 2003 and 2005 and diclofenac based on data from the public health
system in the city of Curitiba in the years 2005 and 2006. With those data, we
determine the environmental risk generate by these substances in aquatic
environment and to evaluate the need of measures to minimize the environmental
impact. The approach was to use the model of environmental risk assessment
(ERA) proposed by the European Medicines Agency (EMEA), with adaptations to
the available data to investigate the risks of these drugs in aquatic environment .
The PEC was calculated in phase one (crude PEC) and in phase two (refined PEC),
using data of metabolism and excreption (PEC
excr
); then with removal in sewage
treatment plants (STPs) (PEC
filter
, PEC
sludge
). The ratio PEC/PNEC (No-predicted
effects concentration) was calculated, based on values ≥ 1 which indicates
environmental risk (ER). PEC phase 1 and phase 2 was estimated in µg.L
-1
. The
results expressed a potential of environmental risk in several cities, mostly superior
to the results obtained in studies carried out in Europe and USA that cannot be
ignored. For diclofenac of the consortium, after refinement considering metabolism
and excreption (PEC
excr
), in the cities of the consortium we found ER in five cities in
2004 and eight in 2005. For diclofenac including remotion in STPs (PEC
filter
), we
found ER in three cities in 2004 (Bom Jesus do Sul, Brasilândia do Sul and
Diamante D’Oeste) and five in 2005.. For ibuprofen the results was ER in three
cities in 2003 (Diamante D’Oeste, Joaquim Távora and Santa Amélia) which
increases significantly in 2004 (ER for PEC
excr
= 17 cities, ER PEC
filter
= 10 cities). In
2005, ER was determined by values of PEC
excr
for 48 cities, for PEC
filter
, 43 cities
and 10 cities in ER for PEC
sludge
. The present work wishes to put in relief, hence,
the need of experts, health and environment authorities and, specialty, the society
to appropriate of this matter and to propose tools for an effective environmental
management about pharmaceuticals which includes decisions of policy makers and
an approach to the pharmaceutical sector related to the environmental responsibility
concepts.
Keywords: Drugs; NSAIDs; predictive environmental concentration
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Figura 1 – Fluxo de fármacos no ambiente aquático. 32
Figura 2 – Fórmula estrutural do diclofenaco de sódio. 34
Figura 3 – Fórmula estrutural do ibuprofeno. 36
Figura 4 – Fluxograma do programa de educação ambiental e
comunitária considerando a coleta de medicamentos para
descarte no câmpus do Centro Universitário Positivo.
77
Figura 5 – Evolução do padrão de aquisição dos AINE
diclofenaco e ibuprofeno pelo Consórcio Intergestores Paraná
Saúde entre 2003 e 2005.
81
Figura 6 – Classificação dos Medicamentos quanto à origem da
produção, indústria ou manipulação.
100
Figura 7 – Medicamentos classificados quanto ao grupo
terapêutico de acordo com a classificação ATC/OMS.
102
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 – Pesquisas sobre a presença de AINE no ambiente
aquático com autor, ano da investigação, quais analitos e em que
matrizes foram investigados bem como a concentração obtida e o
local onde foi realizado.
38
Tabela 2 – Classificação de substâncias quanto ao grau de
toxicidade para organismos aquáticos considerando a
concentração que produz efeitos em 50% da população da
amostra.
43
Tabela 3 – Abordagem considerando as fases para avaliação de
risco ambiental (RA), seus objetivos, qual a metodologia sugerida e
os testes/dados requeridos, segundo o guia técnico da EMEA,
2003.
53
Tabela 4 – Dados referentes a trabalhos com ARA de fármacos
incluindo resultados dos AINE diclofenaco e ibuprofeno quanto a
CAP de Fase I, CAPNE, razão CAP/CAPNE.
57
Tabela 5 – Resultados da ARA para os AINE diclofenaco e
ibuprofeno na Alemanha conforme EMEA (2006).
61
Tabela 6 – Faixas de concentração definidas para a CAP de Fase I
e Fase II.
72
Tabela 7 – Aquisição de AINE (massa em kg) pelo Consórcio
Intergestores Paraná Saúde entre os anos 2003 e 2005 e número
de municípios adquirentes.
81
Tabela 8 – Faixa de CAP de Fase I (CAP
ág.sup.
) para diclofenaco
(n=319) identificadas para municípios do Consórcio Intergestores
Paraná Saúde nos anos de 2003 a 2005 considerando o número
de municípios e o percentual correspondente ao total da amostra.
85
Tabela 9 – Faixa de CAP de Fase I (CAP
ág.sup.
) para ibuprofeno
(n=104) identificadas para municípios do Consórcio Intergestores
Paraná Saúde nos anos de 2003 a 2005 considerando o número
de municípios e o percentual correspondente ao total da amostra.
86
Tabela 10 – Valores de fator de penetração (Fpen) e concentração
ambiental prevista de Fase I (CAP
ág.sup.
) para diclofenaco,
calculados a partir dos dados de aquisição do SUS Curitiba nos
anos de 2005 e 2006.
88
Tabela 11 – Refinamento da CAP de Fase II do diclofenaco para os
municípios do Consórcio Intergestores Paraná Saúde
considerando-se exclusivamente dados de excreção do fármaco
em sua forma original (CAP
excr
) (n=319).
89
Tabela 12 – Refinamento da CAP de Fase II do ibuprofeno para os
municípios do Consórcio Intergestores Paraná Saúde
considerando-se exclusivamente dados de excreção do fármaco
em sua forma original com as faixas de CAP, número e
porcentagem de municípios (CAP
excr
) (n=104).
90
Tabela 13 – Dados para o refinamento da CAP (Fase II) para o
diclofenaco adquirido pelo SUS Curitiba: consumo considerando
excreção, cálculo do Fpen com excreção (Fpen [%]
excr
), estimativa
da CAP refinada com excreção (CAP
excr
), razão CAP
excr
/CAPNE e
estimativa do risco ambiental. 91
Tabela 14 – Refinamento da CAP de Fase II do diclofenaco para os
municípios do Consórcio Intergestores Paraná Saúde
considerando-se a excreção e a eficiência de remoção em ETE que
emprega tecnologia por filtro biológico com as faixas de CAP,
número e porcentagem de municípios – CAP
filtro
(n=319).
92
Tabela 15 – Refinamento da CAP de Fase II do ibuprofeno para os
municípios do Consórcio Intergestores Paraná Saúde
considerando-se a excreção e a eficiência de remoção em ETE que
emprega tecnologia por filtro biológico com as faixas de CAP,
número e porcentagem de municípios – CAP
filtro
(n=104).
92
Tabela 16 – Refinamento da CAP de Fase II do diclofenaco para os
municípios do Consórcio Intergestores Paraná Saúde
considerando-se a excreção e a eficiência de remoção em ETE
empregando tecnologia por lodo ativado com as faixas de CAP,
número e porcentagem de municípios – CAP
lodo
(n=319).
93
Tabela 17 – Refinamento da CAP de Fase II do ibuprofeno para os
municípios do Consórcio Intergestores Paraná Saúde
considerando-se a excreção e a eficiência de remoção em ETE
empregando tecnologia por lodo ativado com as faixas de CAP,
número e porcentagem de municípios – CAP
lodo
(n=104).
94
Tabela 18 – Situação de saneamento (esgotamento sanitário) nos
municípios pertencentes ao Consórcio Intergestores Paraná Saúde,
considerando número de municípios sem coleta, municípios com
coleta menor que 50%, municípios com coleta maior que 50% e
porcentagem correspondente. 94
Tabela 19 – Resultados para avaliação de risco nos municípios do
Consórcio Intergestores Paraná Saúde considerando CAP baseada
em metabolismo e excreção e em eficiência de remoção por filtro
biológico e lodo ativado, ano a ano, com o número de municípios.
98
Tabela 20: Classificação dos medicamentos quanto a categorias,
com quantidade e porcentagem obtida.
100
Tabela 21 – Situação da Embalagem dos Medicamentos coletados
durante a campanha de educação e conscientização ambiental,
com quantidades e porcentagem obtida.
102
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
af – afluente
AINE – antiinflamatório (s) não-esteroidal (ais)
aprox. – aproximadamente
ANVISA – Agência Nacional de Vigilância Sanitária
ARA – Avaliação de Risco Ambiental
ATC – Anatomical, Therapeutic, Chemical
CEAEQ – Centre d’ expertise en analyse environmentale
CEE – Commission of the European Communities
CEE – Comunidade Econômica Européia
CG-EM – cromatografia a gás acoplada a espectrometria de massa
CG-EM-EM – cromatografia a gás acoplada a espectrometria de massa em tandem
CL/electrospray/EM/EM – cromatografia líquida por electrospray acoplada a
espectrometria de massa em tandem
CMI – concentração mínima inibitória
CMUMs – Centros Municipais de Urgências Médicas
CNOE – concentração em que não se observam efeitos
CONAMA – Conselho Nacional de Meio Ambiente
COX – ciclooxigenase
COX – 1 – ciclooxigenase 1
COX – 2 – ciclooxigenase 2
CRM – Central de Recursos Materiais da Secretaria Municipal da Saúde de
Curitiba
DBO – demanda bioquímica de oxigênio
DDD – dose diária definida
dic K – diclofenaco de potássio
dic Na – diclofenaco de sódio
DMD – dose máxima diária
ef – efluente
EMEA – European Medicines Agency
EPA – United States Environmental Protection Agency
ERA – Environmental Risk Assessment
ETA – estação de tratamento de água
ETE – estação (ões) de tratamento de esgoto
EUA – Estados Unidos da América do Norte
FA – fator de avaliação
FACS – Foundation for American Communications
FDA – United States Food and Drug Administration
hab. – habitantes
ibu – ibuprofeno
ingl. – inglês
LOEC – concentração mais baixa com observação de efeitos
MIP – medicamentos isentos de prescrição
MS – Ministério da Saúde
MSTFA - N-metil-N-(trimetilsilil) trifluoroacetamida
NEPA – National Environment Policy Act
NRC – National Research Council – Estados Unidos
OECD – Organization for Economic Co-operation and Development
OGM – organismo geneticamente modificado
OMS – Organização Mundial da Saúde
OPPTS – United States Environmental Protection Agency Office of Prevention,
Pesticides and Toxic Substances
RDC – Resolução de Diretoria Colegiada
REMUME – Relação Municipal de Medicamentos
RSS – resíduos de serviços de saúde
SANEPAR – Empresa Paranaense de Saneamento
SCTEE – Scientific Committee on Toxicity, Ecotoxicity and the Environment
SM – Salários Mínimos
SMS – Secretaria Municipal da Saúde de Curitiba
SNC – sistema nervoso central
TGD – Technical Guidance Document
ton – toneladas
UCSUSA – Union of Concerned Scientist
UE – União Européia
UnicenP – Centro Universitário Positivo
URM – Uso Racional de Medicamentos
US – Unidade de saúde
USGS – United States Geological Service
WHO – World Health Organization
LISTA DE SÍMBOLOS
CAE – concentração ambiental esperada
CAP – concentração ambiental prevista
CAP
ág.sup.
– concentração ambiental prevista de Fase I, estimada em águas
superficiais
CAP
excr
– concentração ambiental prevista de Fase II que considera metabolismo e
excreção
CAP
flitro
– concentração ambiental prevista de Fase II que considera eficiência de
remoção em ETE usando tecnologia por filtro biológico
CAP
lodo
– concentração ambiental prevista de Fase II que considera eficiência de
remoção em ETE usando tecnologia por lodo ativado
CAPNE – concentração prevista em que não se observa efeitos
CBOE – concentração mais baixa em que se observam efeitos
CONSUMO
ág.trat.
– consumo de água tratada
DIL - diluição
EC
50
– concentração que causa efeitos em 50% da população da amostra
Fpen – fator de penetração de mercado
Fpen
excr
– fator de penetração de mercado com dados de metabolismo e excreção
Fpen
filtro
– fator de penetração de mercado com dados de metabolismo, excreção e
eficiência de remoção por filtro biológico
Fpen
lodo
– fator de penetração de mercado com dados de metabolismo, excreção e
eficiência de remoção por lodo ativado
K
oc
– coeficiente de adsorção
K
ow
– coeficiente de partição octanol água
LC
50
– concentração que produz letalidade em 50% dos animais da amostra
massa
excr
– massa obtida com o cálculo da excreção
pH – potencial hidrogeniônico
UV – ultravioleta
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO 24
1.1 OBJETIVOS 26
1.1.1 Objetivo Geral 26
1.1.2 Objetivos Específicos 26
2 REVISÃO DE LITERATURA 27
2.1 MEDICAMENTOS, SOCIEDADE E AMBIENTE 27
2.2 ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDAIS (AINE) 32
2.2.1 Diclofenaco 34
2.2.2 Ibuprofeno 35
2.3 AINE E MEIO AMBIENTE 37
2.4 AVALIAÇÃO DE RISCO AMBIENTAL E MEDICAMENTOS 47
2.4.1 Princípios Gerais da ARA de fármacos segundo a EMEA 52
2.4.1.1 Fase I – Estimativa da exposição 52
2.4.1.2 Fase II – Destino ambiental e análise dos efeitos 54
2.5 FARMÁCIA AMBIENTAL 64
3 METODOLOGIA 67
3.1 AQUISIÇÃO DE DICLOFENACO E IBUPROFENO PELO CONSÓRCIO
INTERGESTORES PARANÁ SAÚDE 67
3.2 AQUISIÇÃO E DISTRIBUIÇÃO DE DICLOFENACO POTÁSSICO OU SÓDICO
EM CURITIBA 69
3.3 ANÁLISE DE RISCO DOS FÁRMACOS ESTUDADOS 69
3.3.1 Cálculo do fator de penetração (Fpen) 70
3.3.2 Cálculo da Concentração Ambiental Prevista (CAP) Fase I 71
3.3.3. Fase II – Nível A – Refinamento do cálculo da CAP 73
3.3.4 Fase II – Nível A – Determinação do quociente CAP/CAPNE 75
3.4 PROGRAMA PILOTO DE COLETA ORIENTADA DE MEDICAMENTOS 75
3.4.1 Educação e conscientização ambiental durante o programa 76
3.4.2 Divulgação do programa 78
3.4.3 Campanha de coleta orientada de medicamentos 78
3.4.4 Triagem do material coletado 78
3.4.5 Destino final dos medicamentos 79
4.1 AQUISIÇÃO DOS FÁRMACOS 80
4.1.1 Aquisição de diclofenaco de potássio, diclofenaco de sódio e ibuprofeno pelo
Consórcio Intergestores Paraná Saúde 80
4.1.2 Aquisição de diclofenaco sódico ou potássico injetável pela Secretaria
Municipal da Saúde de Curitiba (SMS) 82
4.2 CONCENTRAÇÃO AMBIENTAL PREVISTA (CAP) DE FASE I (CAP
ág.sup.
) 83
4.2.1 CAP de Fase I obtida a partir dos dados fornecidos pelo Consórcio
Intergestores Paraná Saúde 83
4.2.2 CAP de Fase I obtida a partir dos dados fornecidos pela SMS de Curitiba 87
4.3 CONCENTRAÇÃO AMBIENTAL PREVISTA (CAP) DE FASE II 89
4.3.1 Estimativa do Risco Ambiental 97
4.4 PROGRAMA PILOTO DE COLETA ORIENTADA DE MEDICAMENTOS 100
4.5 RECOMENDAÇÕES EM TERMOS DE GESTÃO AMBIENTAL A RESPEITO
DE FÁRMACOS COMO POLUENTES AMBIENTAIS 103
5 CONCLUSÕES 106
REFERÊNCIAS 108
APÊNDICES 118
Apêndice A – Tabela dos municípios do Consórcio Intergestores Paraná Saúde
investigados que adquiriram diclofenaco (dic) nos anos de 2003 a 2005, com
população, massa adquirida em mg/ano, consumo de água e porcentagem de
coleta de esgoto. 118
Apêndice B – Tabela dos municípios do Consórcio Intergestores Paraná Saúde
investigados que adquiriram ibuprofeno (ibu) nos anos de 2003 a 2005, com
população, massa adquirida em mg/ano, consumo de água e porcentagem de
coleta de esgoto. 128
Apêndice C – Municípios do Consórcio Intergestores Paraná Saúde com Fator de
Penetração de Mercado (Fpen) e cálculo da CAP de Fase I (CAP
ág.sup.
) do
diclofenaco (dic). 132
Apêndice D – Municípios do Consórcio Intergestores Paraná Saúde com Fator de
Penetração de Mercado (Fpen) e cálculo da CAP de Fase I (CAP
ág.sup.
) do
ibuprofeno (ibu). 139
Apêndice E – Avaliação de risco do diclofenaco (dic) para os municípios do
Consórcio Intergestores Paraná Saúde considerando refinamento da CAP
exclusivamente com dados de metabolismo e excreção, cálculo do Fpen
excr
, razão
CAP
excr
/CAPNE e indicativo de estimativa de risco em destaque. 142
Apêndice F – Avaliação de risco do ibuprofeno (ibu) para os municípios do
Consórcio Intergestores Paraná Saúde considerando refinamento da CAP
exclusivamente com dados de metabolismo e excreção, cálculo do Fpen
excr
, razão
CAP
excr
/CAPNE e indicativo de estimativa de risco em destaque. 152
Apêndice G – Avaliação de risco do diclofenaco (dic) para os municípios do
Consórcio Intergestores Paraná Saúde considerando refinamento da CAP com
dados de metabolismo e excreção e eficiência de remoção por filtro biológico,
cálculo do Fpen
filtro
, razão CAP
filtro
/CAPNE e indicativo de estimativa de risco em
destaque. 156
Apêndice H – Avaliação de risco do ibuprofeno (ibu) para os municípios do
Consórcio Intergestores Paraná Saúde considerando refinamento da CAP com
dados de metabolismo e excreção e eficiência de remoção por filtro biológico,
cálculo do Fpen
filtro
, razão CAP
filtro
/CAPNE e indicativo de estimativa de risco em
destaque. 166
Apêndice I – Avaliação de risco do diclofenaco (dic) para os municípios do
Consórcio Intergestores Paraná Saúde considerando refinamento da CAP com
dados de metabolismo e excreção e eficiência de remoção por lodo ativado, cálculo
do Fpen
lodo
, razão CAP
lodo
/CAPNE e indicativo de estimativa de risco em destaque.
170
Apêndice J – Avaliação de risco do ibuprofeno para os municípios do Consórcio
Intergestores Paraná Saúde considerando refinamento da CAP com dados de
metabolismo e excreção e eficiência de remoção por lodo ativado, cálculo do
Fpen
lodo
, razão CAP
lodo
/CAPNE e indicativo de estimativa de risco em destaque.180
ANEXOS 184
24
1 INTRODUÇÃO
O medicamento é uma das principais aquisições tecnológicas do homem para
poder preservar e restaurar a saúde. Apesar de seus inegáveis benefícios, passou a
ser investigado por pesquisadores da área ambiental devido a seu extenso uso
produzir impactos ambientais, em função da excreção e descarte. Como a interação
com o ambiente tornou-se relevante, é importante considerar os dados disponíveis
sobre sua produção e consumo.
Encontram-se na literatura algumas referências sobre o consumo. Por
exemplo, Boxall (2004) analisava o caso dos contraceptivos orais nos Estados
Unidos, onde se estimavam mais de 10 milhões de usuárias. O autor sugere que
uma parte considerável dos compostos consumidos acaba chegando ao meio
ambiente.
Apesar da importância para a saúde e ambiente, tem-se que destacar o fato
de não haver dados exatos publicados sobre a totalidade da produção e consumo de
medicamentos humanos e veterinários. Entretanto, têm-se uma estimativa de que,
segundo Bila e Dezotti (2003), toneladas destes são produzidas por ano e, de
acordo com Zuccato et al. (2000), utilizadas para terapêutica e produção
agropecuária.
O organismo não-governamental dos Estados Unidos Union of Concerned
Scientists (UCSUSA) estimou, segundo dados de 2001, que a cada ano, produtores
de animais utilizam nesse país aproximadamente 11.158 toneladas (ton) de
antibióticos em criações (4.672 ton em suínos, 4.762 ton em aves e 1.678 ton em
bovinos) (UNION OF CONCERNED SCIENTISTS, 2001).
25
As pesquisas que avaliam impacto ambiental e na saúde a respeito de
medicamentos e sobre os antiinflamatórios não-esteroidais (AINE) em particular têm
se destacado, sobretudo na Europa e EUA, onde há maior disponibilidade de
informações sobre prescrições e dispensações dos medicamentos.
Stumpf et al. (1999) destacam a dificuldade de obtenção de dados precisos
sobre o consumo dos medicamentos no Brasil, embora este seja apontado como um
dos mais importantes mercados consumidores de produtos farmacêuticos, junto aos
Estados Unidos, França e Alemanha.
Como há escassez de trabalhos ambientais sobre medicamentos no Brasil,
tem-se um amplo campo para investigações sobre o papel de fármacos como
potenciais poluentes no ambiente, com destaque para o grupo terapêutico dos AINE,
apontado como o mais consumido no mundo.
Ao se considerar o comportamento das substâncias medicamentosas no
ambiente, torna-se relevante a farmacocinética, sobretudo a excreção, pois sabe-se
que uma importante fração dos fármacos é excretada pela urina e fezes, tanto na
forma de metabólitos como em forma inalterada (BILA; DEZOTTI, 2003; DEBSKA et
al., 2004) e vão para o ambiente. Segundo Mulroy (2001), em geral de 50 a 90% dos
fármacos é excretada na forma inalterada e persiste no ambiente. Pode-se entender,
portanto, que estes mantêm suas características farmacológicas (ao menos em parte
preservadas), e desta forma são lançados ao meio ambiente, sobretudo o ambiente
aquático.
É possível determinar a concentração ambiental dos fármacos, a partir do
conhecimento da sua concentração nos medicamentos e da produção (fabricação e
manipulação) e/ou consumo (aquisição, distribuição, uso prescrito e isento de
26
prescrição), e apoiando-se em modelos de avaliação de risco ambiental, predizer se
a sua presença no ambiente deva ser considerada como risco ambiental.
1.1 OBJETIVOS
1.1.1 Objetivo Geral
O presente trabalho visa realizar um estudo para determinar a concentração
ambiental prevista (CAP) dos antiinflamatórios não-esteroidais (AINE) diclofenaco e
ibuprofeno em ambientes aquáticos, em municípios do Estado do Paraná, a partir de
metodologia de avaliação de risco ambiental da presença de medicamentos.
1.1.2 Objetivos Específicos
- Determinar o risco ambiental dos AINE na área de estudo.
- Avaliar a necessidade de ações para minimização do seu impacto ambiental.
- Propor um programa piloto de conscientização do uso racional e coleta
orientada de medicamentos.
27
2 REVISÃO DE LITERATURA
2.1 MEDICAMENTOS, SOCIEDADE E AMBIENTE
O medicamento é um produto derivado, na maioria das vezes, de alta
tecnologia para seu desenvolvimento e posterior entrada no mercado de saúde.
Segundo a World Health Organization (WHO) (2004), dois bilhões de pessoas não
têm acesso a medicamentos essenciais. Quanto ao consumo, a entidade informa
que 15% da população consomem 90% dos medicamentos e quanto ao gasto, no
caso dos países subdesenvolvidos e emergentes, os sistemas de saúde utilizam
entre 20 e 40% do recurso total disponível ao passo que em países desenvolvidos
os gastos são em torno de 10% a 20%.
O padrão de consumo de medicamentos indica que uma pequena parcela da
população mundial pertencente a países desenvolvidos ou oriundos de classes
sociais de maior poder aquisitivo nos demais países utiliza a maior parte dos
medicamentos produzidos. Em 2004, foram gastos U$ 550 bilhões com
medicamentos no mundo (ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE - OMS, 2006).
A WHO (2004) apresenta dados de que 50% do uso de medicamentos no
mundo é inadequado, tanto via prescrição quanto dispensação e os sistemas de
abastecimento precisam ser aperfeiçoados.
Segundo dados do Ministério da Saúde (MS) do Brasil, em 2001, o país
representava um dos cinco maiores mercados farmacêuticos do mundo, com
movimentação de U$ 9,6 bilhões, 50.000 farmácias e 5.200 produtos farmacêuticos.
28
Se for comparado o perfil de gastos com medicamentos usando como
parâmetro a renda em salários, no Brasil, tem-se, de acordo com dados de 2001,
que 15% da população consome 48% dos medicamentos, com um gasto anual
médio de R$ 461,00. A população na faixa salarial entre quatro e dez salários
mínimos, que corresponde a 34% da população, tem um gasto médio de R$ 152,90
e consome 36% dos produtos. Finalmente, a parcela majoritária da população
(51%), que recebe de zero a quatro salários mínimos, consome somente 16% dos
medicamentos e seu gasto médio é de R$ 45,17, ou seja, quase dez vezes menos
que a faixa melhor remunerada (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2001).
Boxall (2004) considera que os medicamentos têm um importante papel no
tratamento e prevenção de doenças tanto em humanos como em animais e que
possuem outros efeitos no meio ambiente e seres vivos, constituindo um problema
potencial que não pode ser menosprezado.
Com estas reflexões, pode-se estabelecer a visão do medicamento não
somente como tecnologia de saúde, mas também como fator gerador de
desequilíbrios no ambiente, com dano potencial comparável aos pesticidas
(KÜMMERER, 2000).
Christensen (1998) destaca que os medicamentos podem ser identificados
como poluentes ambientais em razão de sua atividade biológica, além de possuírem
baixa biodegradabilidade e elevada lipofilicidade. Estas propriedades estão
relacionadas a potencial de bioacumulação e persistência ambiental.
O mesmo autor alerta para o potencial de efeitos ambientais adversos,
especificando as possíveis fontes de fármacos para o ambiente: excreção domiciliar
e hospitalar, descargas industriais e descarte de medicamentos não utilizados.
Christensen (1998) acrescenta que o uso veterinário poderia implicar em ainda maior
29
acesso de fármacos ao ambiente se comparado ao uso humano, considerando a
aqüicultura e pecuária – destaque para a aplicação de adubo orgânico obtido de
estrume.
Ferrari et al. (2004) complementam que, embora alguns fármacos possam ser
degradados por mecanismos bióticos ou abióticos, esses devem ser mais bem
avaliados quanto a potencial de interação ambiental, por poderem apresentar um
caráter de persistência, em função da entrada contínua no ambiente aquático via
águas residuárias.
Considerando a importância crescente do papel ambiental que os fármacos
podem exercer, passa-se a analisar os fatores que levam a esse crescente aporte
ambiental. E um dos mais destacados, é o padrão de consumo dos medicamentos,
reconhecidamente desequilibrado, com uso excessivo e em boa parte inadequado
(OMS, 2004).
Para responder ao desafio dos problemas relacionados ao consumo
inadequado de medicamentos e suas conseqüências, a OMS iniciou um debate nos
anos 1980, que gerou uma definição para o termo Uso Racional de Medicamentos
(URM).
Dentro dessa premissa, para racionalizar o uso de medicamentos, a OMS,
desde os anos 80, vem conduzindo ações para incentivar os estados nacionais a
implantarem estratégias que visam a diminuir o consumo de medicamentos, por
meio de racionalização das condutas de prescrição, melhoria da orientação
farmacêutica, acesso a informações confiáveis sobre os medicamentos e um
controle mais rigoroso sobre o ciclo do medicamento nas etapas de assistência
farmacêutica, desde a pesquisa de fármacos, produção com qualidade, até a
dispensação adequada (OMS, 1985).
30
Este contexto trata do uso do medicamento que seja ótimo à luz do
conhecimento atual, tanto no aspecto clínico quanto econômico, maximizando sua
eficácia e minimizando possíveis reações adversas (OMS, 1989).
Segundo a OMS (2002), o uso racional de medicamentos (URM) seria uma
conduta em que os pacientes recebem a medicação adequada às suas
necessidades clínicas, em doses correspondentes a seus requisitos, durante um
período definido de tempo e ao menor custo possível para si e sua comunidade.
Para Herrera (2004), o URM estipula: necessidade de prescrição do
medicamento adequado, disponibilidade, que seu custo seja acessível, que a
distribuição respeite condições de armazenagem e transporte, que a dose e a
freqüência estejam corretamente indicadas e que o uso seja pelo tempo devido.
Destaca-se a preocupação com o destino final dos medicamentos. Sob a ótica
do gerenciamento dos resíduos de serviços de saúde (RSS), o descarte de
medicamentos é contemplado, uma vez que esses são considerados resíduos
químicos perigosos, de acordo com as legislações sanitária e ambiental que tratam
do tema. No Brasil, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), por meio
de sua Resolução de Diretoria Colegiada (RDC) nº. 306, de sete de dezembro de
2004, determina que os RSS sejam classificados em grupos quanto ao risco, entre
os quais os medicamentos, que pertencem ao grupo B, resíduos perigosos (ANVISA,
2004). O Conselho Nacional do Meio Ambiente (CONAMA), por meio de sua
Resolução nº. 358, de 29 de abril de 2005, também classifica os RSS, entre os quais
medicamentos, harmonizando a classificação com a ANVISA (CONAMA, 2005).
Ambos os documentos determinam as regras para disposição final.
Recentemente, a literatura científica tem demonstrado a ocorrência de
concentrações ambientais de medicamentos (TABAK et al., 1981; DAUGHTON;
31
TERNES, 1999; KÜMMERER, 2001; DAUGHTON, 2003a), indicando que se trata de
preocupação relevante e que requer regulamentação específica considerando o ciclo
completo de vida dos medicamentos (DAUGHTON, 2003a). Isto é em especial
reforçado pelo fato dos medicamentos não serem totalmente removidos nas
estações de tratamento de esgoto (ETE) (TERNES, 1998; STUMPF et al., 1999;
ZUCATTO et al., 2000; TIXIER et al., 2003; KHAN; ONGERTH, 2004).
Metodologias de avaliação de risco permitem a estimativa das conseqüências
potenciais da presença de fármacos no ambiente.
A presença de medicamentos no ambiente resulta da produção e do impacto
da atividade industrial farmacêutica; do lançamento de grandes quantidades de
medicamentos vencidos (ou não) das residências; de águas residuárias e resíduos
sólidos de hospitais; de resíduos e da excreção de fármacos e seus metabólitos por
animais e humanos (DEBSKA et al., 2004).
Depois de descartados ou excretados, esses compostos chegam, portanto, ao
ambiente aquático via águas residuárias domésticas, hospitalares e de centros de
saúde, bem como de lixiviados de aterros sanitários (PASCOE et al., 2003) e lixões.
A Figura 1 resume o fluxo geral de fármacos no ambiente aquático.
Há, portanto, uma associação estreita envolvendo os medicamentos e seu
papel ambiental e sanitário.
32
Figura 1 – Fluxo de fármacos no ambiente aquático (adaptado de Ternes, 1998; Stumpf et
al., 1999; Boxall, 2004; Debska et al., 2004).
2.2 ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDAIS (AINE)
Considerando os medicamentos como ferramentas para enfrentar os
problemas de saúde, deve-se lembrar que os distúrbios inflamatórios e imunológicos
têm participação importante no rol de manifestações patológicas e muitas, se não a
maioria das doenças, estão relacionadas a tais processos (RANG et al., 2004). Para
estes males, a medicina dispõe de fármacos adequados, que são os
antiinflamatórios e imunossupressores (RANG et al., 2004). Dos fármacos
antiinflamatórios, os não-esteroidais (assim designados porque não derivam do
colesterol) estão entre os agentes terapêuticos mais usados no mundo (RANG et al.,
2004), o que permite identificar a participação deste grupo de medicamentos em
Terapêutica
humana
Usos não-terapêuticos
- Atividades agropecuárias
- Aditivos alimentares
Terapêutica
veterinária
Excreção
Descarte
Esgoto
Águas superficiais
Águas de
abastecimento
Águas
subterrâneas
ETE
ETA
33
prováveis impactos ambientais em razão de seu lançamento ao ambiente poder ser
relevante.
O primeiro antiinflamatório não-esteroidal foi o ácido acetilsalicílico (AAS),
desenvolvido a partir do conhecimento de propriedades medicinais da casca do
salgueiro (gênero Salix) no tratamento da febre. Sua obtenção foi a partir do
princípio ativo (salicilina – isolada em 1829 por Leroux) existente na casca. Sua
introdução na terapêutica foi por meio de Dresser, provavelmente, segundo Alonso
(2004), usando como fonte a Spiraea – Spirea ulmaria L. (família das Rosáceas) de
onde se obtinha o ácido salicílico. Pouco tempo depois, os salicilatos sintéticos
substituíram os naturais, cujo processo de extração era dispendioso (HARDMAN;
LIMBIRD, 2003).
Atualmente, existem mais de 50 antiinflamatórios não-esteroidais (AINE) no
mercado mundial (RANG et al., 2004), estando entre os mais empregados o ácido
acetilsalicílico, o diclofenaco, o ibuprofeno e o naproxeno. Diclofenaco e ibuprofeno
têm sido constantemente selecionados para estudos sobre a presença e as ações
prováveis dos fármacos no meio ambiente, como se verá na seqüência.
Os AINE abrangem uma variedade de agentes que pertencem a diferentes
classes químicas, apresentando três tipos principais de efeitos, antiinflamatório,
analgésico (redução de dores leves a moderadas) e antipirético (controle da febre),
de acordo com Rang et al. (2004), e são extensivamente utilizados na clínica
humana e veterinária.
Segundo Brody et al. (1998), os AINE são usados para tratar dores leves e
temperatura corporal elevada, artrite e outros transtornos inflamatórios, além de gota
e hiperuricemia. Estas desordens podem ser agudas ou crônicas e são encontradas
em grandes segmentos da população. A aspirina, devido a sua habilidade de inibir a
34
agregação plaquetária apresenta uma característica extra na profilaxia de infartos de
miocárdio.
2.2.1 Diclofenaco
O diclofenaco é um derivado do ácido fenilacético (Figura 2) e exerce
atividades analgésicas, antipiréticas e antiinflamatórias. É um inibidor da
ciclooxigenase, cuja potência é considerada maior em relação à indometacina, ao
naproxeno ou outros agentes.
Figura 2 – Fórmula estrutural do diclofenaco de sódio.
A absorção é rápida e completa após a administração oral, com as
concentrações plasmáticas máximas atingidas em duas a três horas. A excreção
ocorre via urina (65%) e bile (35%) (HARDMAN; LIMBIRD, 2003). Sua
metabolização é via fígado, por meio de uma isoenzima da subfamília CYP2C do
citocromo P450. O metabólito mais destacado é o 4-hidroxidiclofenaco, além de
35
quatro outras formas hidroxiladas. Os metabólitos, após reações de glicuronidação e
sulfuração são devidamente excretados (HARDMAN; LIMBIRD, 2003). Para o
diclofenaco, a dose recomendada – dose diária definida (DDD) é de 150 mg, com
uma meia-vida de 1 a 2 horas (FUCHS; WANNMACHER, 1998).
O quadro de eventos adversos (gastrintestinais principalmente) é induzido em
aproximadamente 20% dos pacientes, incluindo sangramento gastrintestinal e
ulceração ou perfuração da parede intestinal (BRUNTON et al., 2006). Outros
eventos citados incluem exantemas cutâneos, reações alérgicas, retenção hídrica e
edema, depressão da função renal (considerada mais rara) (HARDMAN; LIMBIRD,
1996; BRUNTON et al., 2006).
Segundo Khazaeinia e Jamalli (2003), o diclofenaco é um dos AINE para uso
analgésico e antiinflamatório mais utilizado.
2.2.2 Ibuprofeno
O ibuprofeno (Figura 3) é um derivado do ácido propiônico, considerado um
AINE seguro e eficaz (HARDMAN; LIMBIRD, 2003). É indicado para o tratamento
sintomático da artrite reumatóide, da osteoartrite, da espondilite anquilosante e da
artrite gotosa aguda, além da utilização como analgésico (HARDMAN; LIMBIRD,
2003).
36
Figura 3 – Fórmula estrutural do ibuprofeno.
O ibuprofeno foi o primeiro AINE derivado do ácido propiônico a ser aprovado
e sua dispensação não requer prescrição médica nos EUA (HARDMAN e LIMBIRD,
2003). A dose máxima recomendada diariamente é de 3.600 mg (UNITED STATES
PHARMACOPOEIA AND NATIONAL FORMULARY, 2003), com tempo de meia-vida
de duas a duas horas e meia (FUCHS; WANNMACHER, 1998). Em doses inferiores
à dose máxima, o ibuprofeno tem ação analgésica e perde a eficácia antiinflamatória
(KATZUNG, 2001).
Sua excreção é rápida, com mais de 90% da dose ingerida eliminada via
urina sob forma de metabólitos ou conjugados, sendo os principais o hidroxi-
ibuprofeno e o carboxi-ibuprofeno (HARDMAN; LIMBIRD, 2003). Schneider et al.
(1990) indicam que o fármaco apresenta discreta excreção biliar. Os efeitos
adversos mais observados no uso do ibuprofeno incluem eventos gastrintestinais em
5 a 15% dos usuários. Outros eventos descritos são considerados menos
freqüentes, tais como: trombocitopenia, exantemas, cefaléia, tonturas, visão borrada.
Em ainda menor incidência ocorrem ambliopia tóxica, retenção de líquidos e edema.
O uso em gestantes pode ser considerado, mas há preocupação quanto a atrasos
no parto (BRUNTON et al., 2006).
37
2.3 AINE E MEIO AMBIENTE
Na Tabela 1, apresenta-se uma série de estudos sobre presença de
diclofenaco e ibuprofeno em ambientes aquáticos, indicando em quais matrizes os
fármacos foram pesquisados, quais as concentrações detectadas e onde foram
realizados os experimentos.
Em seu trabalho sobre ocorrência de fármacos em ETE alemãs, Ternes
(1998) investigou 32 fármacos e cinco metabólitos, inclusive AINE. As amostras
foram obtidas de 49 ETE na Alemanha, que coletam em sua maioria esgoto
doméstico. e possuem três etapas de tratamento: pré-clarificação, clarificação final e
tanque de aeração. As amostras das ETE foram aleatórias.
Além das amostragens para detecção, o autor pesquisou a capacidade das ETE de
remover os fármacos. Para o diclofenaco, Ternes (1998) encontrou eficiência de até
69% e para o ibuprofeno, a eficiência de remoção chegou a 90%, embora o autor
não tenha investigado os efeitos da sorção e da biodegradação dos fármacos. No
estudo, as concentrações médias no efluente (pós-tratamento na ETE) foram da
ordem de 0,81 µg.L
-1
(diclofenacco) e 0,37 µg.L
-1
(ibuprofeno). Para as
amostras de rios as concentrações médias foram 0,15 µg.L
-1
(diclofenaco) e
0,07 µg.L
-1
(ibuprofeno) (TERNES, 1998). Destacam-se, portanto, a relativa
estabilidade desses compostos no ambiente aquático e a incapacidade dos
processos tradicionais de tratamento de águas residuárias de remover
completamente os fármacos analisados. O autor ressaltou também que a avaliação
dos compostos incluídos em seu trabalho representava, naquele momento, 1% do
total de 2.900 substâncias aprovadas para uso terapêutico na Alemanha.
38
Tabela 1 – Pesquisas sobre a presença de AINE no ambiente aquático com autor, ano da
investigação, quais analitos e em que matrizes foram investigados bem como a
concentração obtida e o local onde foi realizado.
Autor Ano Analitos Matriz Concentração (µg.L
-1
) Local de estudo
águas de rios
0,15
0,07
TERNES 1998
diclofenaco
ibuprofeno
águas residuárias
0,81
0,37
Alemanha
0,45
STUMPF et al. 1999
diclofenaco
ibuprofeno
águas de rios e de
mar;
águas residuárias
aprox. 0,2
Brasil
águas de rios;
águas de lago;
águas residuárias
0,02 – 0,15;
nd – 0,01;
0,10 – 0,7
ÖLLERS et al. 2001
diclofenaco
ibuprofeno
águas de rios;
águas de lago;
águas residuárias
nd – 0,08;
0,005 – 0,015;
0,005 – 1,5
Suíça
FERRARI et al. 2003
Diclofenaco
efluente de ETE 0,047-0,545
França, Grécia, Itália,
Suécia
af – 0,56
ef – 0,365 KOUTSOUBA et
al.
2003
diclofenaco
ibuprofeno
águas residuárias:
afluente
efluente
af – nd
ef – nd
Grécia
TIXIER et al. 2003
diclofenaco
ibuprofeno
efluente de ETE
águas de rios
águas de lago
0,13
0,018
Suíça
nd
nd
0,009 – 0,049
KOSJEK et al. 2005
diclofenaco
ibuprofeno
água de poços;
água de torneiras;
água de rios
quantificação do ibuprofeno sofreu
interferências
Eslovênia
af = afluente; ef = efluente; ETE = estação (ões) de tratamento de esgoto; nd = não
detectado; aprox. = aproximadamente
Stumpf et al. (1999) realizaram estudos com águas residuárias – afluente e
efluente (origem doméstica) e águas superficiais no Rio de Janeiro, Brasil.
Pesquisaram 11 fármacos e dois metabólitos. Entre os fármacos, investigaram o
diclofenaco e o ibuprofeno. A concentração média dos fármacos no efluente variou
entre 0,1 a 1 µg.L
-1
. As ETE utilizavam para a purificação do efluente dois
processos: filtro biológico e lodo ativado, com melhor rendimento na taxa de
39
remoção para o lodo ativado (STUMPF et al., 1999). Os autores concluíram que a
presença de resíduos dos fármacos nas águas superficiais (rio e baía) estavam
predominantemente relacionados à poluição destas por águas residuárias. Além
disto, a ocorrência de resíduos de fármacos e seus metabólitos pode ser projetada
para rios e correntezas, onde quer que haja consumo de fármacos.
Na Suíça, Öllers et al. (2001) investigaram 18 substâncias entre fármacos e
pesticidas, inclusive quatro AINE: diclofenaco, ibuprofeno, ketoprofeno e naproxeno.
As amostras foram obtidas em águas de rios e lagos e ETE. A concentração de
diclofenaco nas três matrizes variou entre 0,01 e 0,7 µg.L
-1
e do ibuprofeno entre
0,005 e 1,5 µg.L
-1
. A concentração maior foi detectada nas águas residuárias, o que
corrobora a afirmação de que o principal destino em ambiente aquático de fármacos
seja esse, embora não possa ser descartada a relevância dos demais
compartimentos aquáticos.
Ferrari et al. (2003) desenvolveram um trabalho em quatro países: França,
Grécia, Itália e Suécia. Investigou-se a presença de três fármacos - carbamazepina,
ácido clofíbrico e diclofenaco - em águas residuárias (doméstica e industrial) em sete
ETE, bem como sua ecotoxicidade. Todos os fármacos estudados foram detectados
na maioria dos efluentes analisados (dados do diclofenaco na Tabela 1) e a
carbamazepina revelou-se o fármaco mais perigoso para o meio ambiente (razão
CAP/CAPNE >1, indicativo de risco ambiental). Como em outros estudos, destacou-
se a recomendação para efetuar avaliações de toxicidade crônica e o potencial de
risco ambiental presente com as concentrações reais que são detectadas em
estudos, como Ternes, que encontrou 1,1 µg.L
-1
. Ao se fazer a razão com a CAPNE
que Ferrari et al. (2003) obtiveram, 0,42 µg.L
-1
, a razão de risco excedeu 2.
40
Koutsouba et al. (2003) investigaram cinco fármacos em afluente e efluente
de cinco ETE na Grécia: ácido clofíbrico, diclofenaco, ibuprofeno, fenazona e
propifenazona. O diclofenaco foi detectado, variando de 0,012 a 0,56 µg.L
-1
para o
afluente e de 0,01 a 0,365 µg.L
-1
para o efluente (Tabela 1). Os autores indicaram
que seus resultados são compatíveis com os obtidos em outros estudos europeus e
que as ETE investigadas apresentaram contaminação por diclofenaco, que foi
detectado em todas as estações (presente em 100% da amostras – n = 11) e ainda,
que a presença de diclofenaco indica uso humano e não relacionado a descargas
industriais.
Na Eslovênia, Kosjek et al. (2005) investigaram quatro AINE (diclofenaco,
ibuprofeno, ketoprofeno e naproxeno) em amostras de águas de poço (n=2), águas
de torneiras (n=9) e águas de rios (n=10). Não foram encontrados traços dos
fármacos nas amostras de águas de poço e torneira. Nas águas superficiais, 11 das
16 amostras (algumas amostragens de rios foram feitas em duplicata – junho-julho
de 2004 e setembro do mesmo ano) apresentaram diclofenaco (Tabela 1). Em uma
das amostras, foram detectadas concentrações quatro a cinco vezes superiores às
demais, 0,282 µg.L
-1
. O fator presente no caso foi a localização de uma indústria
farmacêutica a montante do ponto de amostragem no rio. De acordo com estes
autores, a contaminação do ambiente aquático com determinados fármacos na
Eslovênia segue um padrão para a Europa Central.
Entre as investigações que são realizadas sobre fármacos no ambiente,
podem-se destacar aquelas que analisam a degradação dos compostos.
Na Suíça, Tixier et al. (2003) pesquisaram seis fármacos, entre eles o
diclofenaco e o ibuprofeno, com amostras de dois rios, três ETE e um lago. Além da
preocupação com a quantificação dos fármacos, os autores investigaram a taxa de
41
remoção dos fármacos em águas de superfície, sob condições ambientais reais,
empregando medidas de campo e modelagem. Quanto aos resultados, a variação
de concentração dos fármacos detectada nas amostras de rios pode ser, segundo
os autores, devida às variações de lançamento dos mesmos pelas ETE localizadas à
montante e pela variação da correnteza, portanto, a fototransformação foi
identificada como o principal processo de eliminação do diclofenaco nas águas
lacustres durante o estudo.
A partir dos dados revelados nos diversos trabalhos que investigam a
presença de fármacos no ambiente, observa-se que a presença destas substâncias
ocorre em baixas concentrações (µg.L
-1
– 10
-6
g.L
-1
a ng.L
-1
– 10
-9
g.L
-1
). Daughton e
Ternes (1999) e Kosjek et al. (2005) comentam que a exposição humana a esses
micropoluentes corresponde a doses três a quatro vezes inferiores em relação às
doses necessárias para se obter efeito farmacológico e, portanto, poder-se-ia
considerar que riscos ante exposições agudas seriam improváveis mas é preciso
determinar os efeitos de exposição crônica (durante longos períodos).
Cleuvers (2004) reforça esta condição , quando afirma que em contraste com
a grande quantidade de dados analíticos, estudos que avaliem os possíveis efeitos
ecotóxicos das substâncias detectadas são escassos, e, em especial, há a
preocupação sobre a necessidade de estudos que considerem a ocorrência de
resíduos de fármacos no ambiente aquático como misturas, não como
contaminantes isolados. Embora muitos fármacos não possuam toxicidade aguda
em organismos aquáticos, podem ter efeito cumulativo significativo no metabolismo
de organismos que não são primariamente seus alvos de atuação e no ecossistema
como um todo (BENDZ et al., 2005).
42
Ao se estudar fármacos no ambiente, considera-se a ecotoxicologia e é
necessário entender a avaliação ecotoxicológica e seus critérios.
A avaliação ecotoxicológica é considerada na literatura etapa indispensável
(EMEA, 2006; FDA, 1999) na avaliação de risco ambiental (ARA) de medicamentos.
Considerando que ainda são escassos estudos ecotoxicológicos dessas
substâncias, Hemminger (2005) cita que 1% dos fármacos de uso humano
apresentam dados ecotoxicológicos.
Há dois modelos que são mais utilizados na literatura para ARA de
medicamentos e que incluem análises ecotoxicológicas, o proposto pela United
States Food and Drug Administration (FDA) (1999) e o apresentado pela European
Medicines Agency (EMEA) (EMEA, 2006). Nos últimos anos tem havido bastante
debate a respeito das abordagens feitas por cada agência na metodologia de
avaliação proposta.
Na Europa, há um padrão adotado, que é o da Diretriz da União Européia
(EU) EU – Directive 93/67/EEC (Comissão das Comunidades Européias –
Commission of the European Communities, 1993 apud Cleuvers (2003). Para
identificar o significado dos dados sobre a concentração que causa efeitos tóxicos
em 50% da população da amostra (EC
50
), segue-se a Tabela 2, definida pela diretriz.
Seguindo o modelo proposto por Ferrari et al. (2003), é preciso entender
como expressar os resultados, que serão expressos como concentrações nominais.
Para os testes crônicos, considera-se a concentração mais baixa com observação
de efeitos (CBOE). Também se considera a concentração em que não se observa
efeitos (CNOE), que seria a baixa concentração mais próxima da CBOE.
43
Tendo analisado a avaliação ecotoxicológica, pode-se abordar a relação
fármacos-ambiente, para melhor entendimento dos prováveis impactos ambientais
de fármacos.
É importante levar em consideração que o estudo dos fármacos em suas
Tabela 2 – Classificação de substâncias quanto ao grau de toxicidade para organismos
aquáticos considerando a concentração que produz efeitos em 50% da população da
amostra. Fonte: EU – Directive 93/67/EEC apud CLEUVERS (2003).
EC
50
mg.L
-1
Grau de Toxicidade
< 1
muito tóxico
a
1 – 10
tóxico
b
10 – 100
c
nocivo
d
a
Manifestações de toxicidade com concentração muito reduzida
b
Manifestações de toxicidade com morte mediante a concentração
intermediária
c
Substâncias com EC
50
> 100 mg.L
-1
são praticamente atóxicas
d
Manifestações de toxicidade sem morte
interações com o ambiente demanda mais dados para compreender os fenômenos
relacionados à toxicidade aguda e crônica. Há um consenso na comunidade
científica sobre não haver resultados que realmente apontem para eventos
relacionados à exposição aguda a fármacos. Por outro lado, a maioria dos autores
concorda em haver escassez de relatos que esclareçam os mecanismos de
intoxicação mediante exposição continuada (toxicidade crônica) e reforçam a
importância de dados para essa exposição de longo prazo. Os trabalhos a seguir
demonstram o nível dessa discussão.
Ayscough et al. (2000) e Webb (2001) apud Ferrari et al. (2003) chamam a
atenção para os dados disponíveis sobre a ação dos medicamentos em organismos
vivos. Há poucas informações procedentes de fontes não confidenciais na literatura
que tragam indícios para alguns dos fármacos de uso humano quanto a sua
44
persistência no ambiente, mecanismos ambientais de remoção ou ecotoxicidade.
Essa situação confirma a lacuna importante de informações para que se possa fazer
uma caracterização plena do risco ambiental.
Fent et al. (2006), em uma extensa revisão, procuram estabelecer
mecanismos de ação dos fármacos em humanos e mamíferos e a possível
ocorrência de biomoléculas-alvo em vertebrados inferiores e invertebrados a partir
da influência dos próprios fármacos. Os autores comentam que o mecanismo de
ação dos AINE tem papel decisivo na caracterização do potencial de dano.
Sobre o fígado, Bjorkman (1998) apud Fent et al. (2006) aponta que os danos
aparentemente são ocasionados tanto devido à síntese de metabólitos reativos,
como as acilglucuronidas, quanto à inibição da síntese de prostaglandinas. É
necessário reforçar estes mecanismos para compreender as afirmações dos
autores. Em uma espécie de peixe (Oncorhynchus mykiss) Zou et al. (1999) apud
Fent et al. (2006) revelam que têm sido expressa em macrófagos uma COX-2
induzível homóloga e o produto da transcrição do gene da COX têm sido identificado
com uma elevada homologia para as enzimas humanas COX-2 – 83-84% e COX-1 –
77%.
Sanyal et al. (1994) estudaram o ibuprofeno e identificaram uma elevada
atividade antifúngica deste fármaco, por meio da determinação da concentração
inibitória mínima (CIM). A CIM foi definida como a menor concentração do ativo em
que não se detecta crescimento visível do microrganismo (SANYAL et al., 1993;
MIMME et al., 2005). O ibuprofeno inibiu o crescimento de Trichophyton,
Microsporum, Epidermophyton, Staphylococcus aureus e Candida albicans em
concentrações abaixo de 200 µg.mL
-1
.
45
Elvers e Wright (1995) também investigaram o ibuprofeno, demonstrando sua
capacidade em inibir bactérias Gram-positivas, em concentrações superiores a
150 µg.mL
-1
em pH 7.
Em um ensaio de ecotoxicidade empregando o cnidário (organismo aquático
invertebrado), Hydra vulgaris, Pascoe et al. (2003), verificaram a capacidade de
dano de 10 fármacos comumente prescritos no Reino Unido, entre eles o ibuprofeno.
Os ensaios avaliaram a toxicidade aguda e os organismos sobreviventes foram
expostos a testes para avaliar a exposição prolongada (crônica). Nos ensaios
crônicos, não se verificou resultados consistentes que indicassem efeitos adversos.
Os resultados para o ibuprofeno não indicaram toxicidade aguda ou crônica.
Oaks et al. (2004) pesquisaram nos abutres Gyps bengalensis - ameaçados
de extinção no Paquistão, os prováveis fatores associados a essa condição de risco
ambiental. As aves apresentaram um decréscimo da população entre 2000 e 2003
de 34 a 95% e variação da mortalidade de 5 a 86%. Há uso intensivo de diclofenaco
nas criações de animais próximo ao habitat desses abutres e os autores associaram
a presença de diclofenaco nas carcaças desses animais de criação (fonte alimentar
dos abutres) com a falência renal nas aves. Os autores também reportam
possibilidade de relação entre doença renal em mamíferos e a ocorrência de
diclofenaco como contaminante ambiental que alcança a cadeia trófica.
Shultz et al. (2004) analisaram a relação entre o mesmo fármaco e 28 abutres
das espécies Gyps bengalensis e Gyps indicus, concluindo que existe associação
entre o resíduo de diclofenaco detectado e o quadro patológico (falência renal, gota
visceral) que levou os animais a óbito. O resíduo presente nas aves afetadas foi
relacionado ao consumo, por parte das aves, das carcaças de animais de criação de
áreas próximas a seus habitats que são comumente tratados com diclofenaco. Esse
46
uso veterinário do AINE foi apontado como fator para desencadear a contaminação
ambiental com o diclofenaco.
Em Ferrari et al. (2003), os estudos de ecotoxicologia envolvendo o
diclofenaco foram feitos em bactérias (Vibrio ficheri), algas (Pseudokirchneriella
subcapitata), cladóceros (Daphnia magna e Ceriodapnhnia dubia), rotíferos
(Bracchionus calyciflorus) e peixes (Danio rerio – Cyprinidae), onde os autores
buscaram estabelecer dados mais claros sobre a sua ecotoxicidade, a partir de
quantificação do mesmo em monitoramentos, como já exposto anteriormente, em
estações de tratamento de esgoto na França, Grécia, Itália e Suécia. Nesse estudo,
Ferrari et al. (2003) consideraram que no geral, não foram observados efeitos
agudos ou crônicos em concentrações inferiores a 25 µg.L
-1
. A toxicidade aguda
para o diclofenaco foi de 115 mg.L
-1
em teste que mensura o efeito sobre o
metabolismo do organismo por parte da substância. A bactéria Vibrio fischeri foi a
espécie mais sensível.
Levando-se em consideração que fármacos naturalmente são contaminantes
ambientais suspeitos (CHRISTENSEN, 1998), em razão de sua atividade biológica,
já comentada, aliado ao caráter geralmente lipofílico e baixa biodegradabilidade
(maioria dos casos), estes micropoluentes têm potencial para bioacumulação e
persistência ambiental.
47
2.4 AVALIAÇÃO DE RISCO AMBIENTAL E MEDICAMENTOS
Para melhor compreender a importância da avaliação do risco ambiental
(ARA) de AINE, será discutido o conceito de risco e avaliação de risco.
Liu e Lipták (1997) consideram que risco significa que um evento vai ter,
direta ou indiretamente, efeito adverso para a saúde ou bem-estar humano.
Já a avaliação de risco (AR) é a caracterização do efeito adverso em
potencial perante a exposição a ameaças, incluindo estimativas de riscos e de
incertezas em medições e no uso de técnicas analíticas e modelos interpretativos
(NATIONAL RESEARCH COUNCIL, 1983 apud THELLEN; GAUDET, 2002).
Com esse entendimento, passa-se a abordar a Avaliação de Risco Ambiental
(ARA) e medicamentos.
A regulação de produtos medicinais na Europa, por meio da Comunidade
Econômica Européia, começou com a Diretriz 65/65/EEC, em 1965 (STRAUB,
2005), sem contemplar aspectos ambientais.
O interesse no papel dos fármacos considerando meio ambiente só tem
aumentado recentemente, em razão do aumento do número de investigações, como
já exemplificado, seguindo a tendência generalizada de maior preocupação quanto a
potenciais poluentes e seus prováveis danos ambientais. Inicialmente, a atenção
voltou-se a produtos veterinários. Esse quadro também se refletiu na regulação do
mercado farmacêutico por parte das autoridades competentes, que passaram a se
preocupar somente a partir da metade dos anos 1980.
O primeiro requerimento para testes de ecotoxicidade como pré-requisito para
registro de medicamentos foi estabelecido em 1995 de acordo com a Diretriz da EU
92/18 EEC e seu correspondente “Notes for Guidance” (EMEA, 1998 apud FENT et
48
al., 2006). Esta diretriz se aplicava a produtos veterinários. A Comissão Européia
(CE) liberou o projeto de um guia técnico (Directive 2001/83/EC) especificando que a
autorização para produtos medicinais de uso humano deveria vir acompanhada de
uma ARA.
No curso de diversas emendas ao documento original, concomitante ao
crescimento da importância do tema meio ambiente, a Diretriz 93/93/EEC tornou-se
marco na regulação de produtos medicinais na Europa, pois formalizou a criação de
uma agência européia para medicamentos, a EMEA e detalhou procedimentos para
registro de medicamentos, incluindo a realização de uma ARA (STRAUB, 2005). O
autor complementa que o primeiro documento técnico, designado Notice for
Applicants (Aviso aos Fabricantes) foi publicado inicialmente em 1986.
Em uma extensa revisão sobre fármacos no ambiente, Kümmerer (2001)
analisa diversos grupos terapêuticos, destacando aqueles que precisariam especial
atenção: agentes citostáticos, antibióticos e desinfetantes, hormônios, clorofenóis,
metais pesados, analgésicos e sedativos. O nível de conhecimento sobre os
fármacos e ambiente quando da publicação de seu artigo recomendaria que os
fármacos poderiam ser avaliados pelos modelos de ARA como pesticidas.
Martel et al. (2002) citam uma definição da ARA pelo Centre d’ expertise en
analyse environmentale (CEAEQ) (1998) do governo da Província de Quebec, no
Canadá como um processo racional que apóia as tomadas de decisão quanto ao
destino ambiental de contaminantes e seus efeitos nos compartimentos ambientais.
Usa como ferramentas a identificação, comparação e análise de dados descritivos
com vistas à formulação de um julgamento que considere todo o contexto.
Halling-Sørensen (1998) considera que a agência americana de regulação de
alimentos e medicamentos, a FDA, instituiu o National Environment Policy Act
49
(NEPA) em 1985 e em 1987 preparou um guia técnico para orientar a avaliação
ambiental (Environmental Assessment Technical Handbook for FDA-Required
Environmental Assessment). Em 1995, o autor completa que a FDA publicou seu
guia técnico (Guidance for industry for the submission of an environmental
assessment in human drug applications and supplements) para submeter a uma
avaliação ambiental indústrias de medicamentos de uso humano e seus insumos.
Segundo Halling-Sørensen (1998), a diretriz técnica para produtos medicinais
humanos (EU directive 75/318/EEC) não incluía referências à ecotoxicidade ou
ecotoxicologia, o que preocuparia pela não percepção de haver planos da
Comunidade Econômica Européia (CEE) para alterar a diretriz, o que diferia do
documento normalizador do setor veterinário. O esboço de um guia técnico
detalhado (III/5504/94) publicado em 1994 indicou que a mesma sistemática
aplicável a produtos veterinários poderia ser aplicada para produtos de uso humano.
Até o momento da publicação de Halling-Sørensen, o guia técnico não estava
pronto.
O documento europeu estabelece diferenciações entre substâncias que
contenham ou que consistam de organismos geneticamente modificados (OGM) e
entre aquelas que não contenham ou não consistam de OGM (HALLING-
SØRENSEN, 1998).
Os dois grupos ainda são divididos em produtos medicinais de uso humano e
produtos medicinais veterinários. O autor acrescenta que toda nova política européia
a partir desse período incluiu a questão ambiental, o que representa que qualquer
projeto de lei comunitária, não importa o setor social, será avaliado quanto ao
potencial impacto ambiental. Oficialmente, a CEE publicou uma diretriz – Diretriz
81/852/EEC – conhecida como “diretriz técnica” contemplando produtos veterinários.
50
A diretriz alinhava os requerimentos básicos para conduzir uma avaliação de
risco ambiental. Segundo Straub (2005), esses documentos circularam no início dos
anos 1990. Finalmente, um documento de orientação (EMEA/CVMP/055/96-FINAL)
publicado em 1997 detalha as diretrizes técnicas para avaliar o risco de substâncias
veterinárias (HALLING-SØRENSEN, 1998; STRAUB, 2005) não-imunológicas e que
não contenham e não consistam de OGM.
O próximo esboço da EMEA para regulação de produtos medicinais humanos
não-OGM é publicado em 2001 e Straub (2005) comenta que apresenta um
procedimento simplificado, direcionado em etapas, com enfoque no ambiente
aquático. Este documento apresenta um limite para a Concentração Ambiental
Prevista (CAP) de 0,01 µg.L
-1
. Se o fármaco apresentar concentração superior a esta
em ambiente aquático, deve ser avaliado pelo protocolo da EMEA.
O último documento que atualiza a ARA é submetido a discussão inicial em
2003 para implementação em 2006, (EMEA, 2006). Este será analisado em maiores
detalhes no item a seguir.
Três seriam os fatores mais relevantes a serem considerados para
desencadear um processo de ARA para fármacos (DAUGHTON, 2003a).
- Variabilidade Geográfica quanto ao uso de fármacos: o tipo de fármaco e
dose pode variar de município a município, estado a estado, região a região, país a
país, majoritariamente em função da estrutura etária da população e condutas
prescricionais. Isto significa que para áreas metropolitanas populosas com uso de
um fármaco em particular que ultrapasse o que seria esperado em um padrão
uniforme de distribuição, a CAP ou a Concentração Ambiental Esperada (CAE) –
este é o termo empregado nos EUA - poderia ser mais elevada que o esperado;
51
- Fontes não detectadas de fármacos e produtos de cuidados pessoais: Uma
variedade de fontes não detectadas, alternativas (não as vendas legalizadas pelos
meios autorizados) contribui para o montante total de consumo e poderiam não ser
levadas em consideração nos cálculos da CAP/CAE. Outro fator é que o volume de
consumo de medicamentos isentos de prescrição (MIP) e o montante de prescrições
representam uma parcela do uso total. As amostras grátis (medicamentos cuja
venda é proibida, mas que fazem parte da estratégia de promoção do medicamento)
para os médicos, as vendas do mercado negro, programas de assistência social que
incluem fornecimento de medicamentos financiados pelas indústrias farmacêuticas
são outras fontes difíceis de serem avaliadas. Outro caso sério a ser destacado seria
a venda de medicamentos pela internet, que representaria para os EUA ingresso
maciço de medicamentos importados não regulados e que representam fonte de
preocupação para a FDA quanto à saúde pública;
- Interações: a exposição a somente uma única substância tóxica é muito
provavelmente, um evento extraordinariamente raro, especialmente no ambiente
aquático.
Uma vez analisado o significado e os fatores para se desencadear ARA de
fármacos, passa-se ao estudo da ARA segundo o modelo da EMEA, com seu
embasamento teórico e considerações no documento válido atualmente, emitido
pelo Comitê para Produtos Medicinais de Uso Humano (Committee for Medicinal
Products for Human Use,- CHMP/SWP/4447/00) (EMEA, 2006).
O documento publicado pela EMEA, denomina-se Guideline on the
Environmental Risk Assessment of Medicinal Products for Human Use.
Segundo a EMEA (2006), em seu guia técnico, a ARA deve acompanhar o
requerimento para a autorização que libera no mercado. O guia descreve como
52
avaliar os riscos potenciais ao ambiente desses produtos medicinais para uso
humano. O guia também inclui considerações sobre medidas de segurança e
precaução que devem ser tomadas bem como o Relatório de Avaliação de Risco
Ambiental.
2.4.1 Princípios Gerais da ARA de fármacos segundo a EMEA
A avaliação de riscos potenciais ao ambiente segundo o modelo estabelecido
pela EMEA (2006) é organizada em duas fases. A Fase I estima a exposição de
fármacos ao ambiente. Na Fase II, informações sobre o destino e os efeitos de
fármacos no ambiente devem ser obtidas e avaliadas. A Fase II divide-se em duas
partes, designadas Etapa A e Etapa B. A Tabela 3 a seguir mostra as fases,
objetivos, metodologia e testes/dados requeridos.
2.4.1.1 Fase I – Estimativa da exposição
Na Fase I, a estimativa deve ser baseada somente no fármaco, não
considerando formas de administração, formas farmacêuticas, metabolismo e
excreção (EMEA, 2006).
Nesta fase, a estimativa é por meio do cálculo da Concentração Ambiental
Prevista (CAP). Pode-se definir a CAP como a concentração de um dado composto
53
em um compartimento ambiental obtida por meio da combinação de estimativas do
Tabela 3 – Abordagem considerando as fases para avaliação de risco ambiental (RA), seus
objetivos, qual a metodologia sugerida e os testes/dados requeridos, segundo o guia técnico
da EMEA, 2003. Fonte: adaptado de EMEA, 2006.
Estágio na
avaliação
regulatória
Estágio na ARA Objetivos Metodologia Testes/dados
requeridos
Fase I Pré-seleção Estimativa da
exposição
Limite de ação Dados de consumo
Fase II
Etapa A
Seleção Previsão inicial
do destino
ambiental
Avaliação de
risco
Base de dados sobre
destino e toxicologia
em ambiente aquático
Fase II
Etapa B
Extendida Refinamento do
estudo do
compartimento
ambiental e da
avaliação de
risco
Avaliação de
risco
Dados ampliaddos
sobre emissão, destino
e efeitos, envolvendo
outros compartimentos
ambientais
montante de consumo, do lançamento e vias de acesso ambiental e propriedades
físico-químicas.
Para o cálculo da CAP de Fase I, consideram-se os parâmetros consumo de
medicamentos, geração de esgoto por habitante, população da área analisada. O
recomendado pela EMEA é que, nos casos em que a CAP da Fase I seja maior ou
igual a 0,01 µg.L
-1
, a ARA deve prosseguir para a Fase II. Este valor limite, porém,
tem sido questionado, conforme apresentado por Daughton (2003a), pelo fato dos
medicamentos serem substâncias com alvos biológicos definidos, e como tal, seus
54
estudos de ARA devem ser conduzidos para Fase II, independente do resultado de
Fase I.
2.4.1.2 Fase II – Destino ambiental e análise dos efeitos
Nesta fase, deve ser feito um refinamento da CAP, considerando-se dados
sobre o metabolismo e excreção, bem como a taxa de remoção dos fármacos em
ETE, obtendo-se assim os valores de CAP de Fase II.
Em seguida a avaliação de risco é feita calculando-se a relação CAP/CAPNE,
onde a CAPNE, correspondente à Concentração Ambiental Prevista em que Não se
Observam Efeitos, é definida como a concentração em águas superficiais em que,
ou abaixo de, não são esperados efeitos adversos no ambiente.
Na etapa A da Fase II, se buscam dados sobre propriedades físico-químicas
(coeficiente de partição octanol – água - K
ow
, por exemplo) e o destino ambiental da
substância analisada, bem como testes de toxicidade em peixes, dáfnias e algas,
visando determinar a CAPNE
água
. A razão de risco é estimada. Quando o resultado
for igual ou superior a 1 para águas superficiais/água ou para águas subterrâneas, o
estudo prossegue para Etapa B. Se a razão for entre CAP
águas
superficiais
/CAPNE
microorganismos
e o resultado for igual ou superior a 0,1, também haverá
avanço para Etapa B (EMEA, 2006).
A Etapa B da Fase II consiste em um maior refinamento da avaliação de risco,
com uma CAP refinada e a CAPNE da molécula-mãe bem como de estimativa da
razão para o metabólito excretado considerado relevante (≥ 10% do total). O
refinamento da CAP pode considerar modelagens em ETE que incorporam dados
55
de: adsorção em lodo de esgoto e testes de biodegradação rápida. A Etapa B ainda
pode considerar efeitos em organismos do sedimento aquático (CAP
sedimento
) e
microorganismos em tanque de aeração. A etapa também pode considerar
coeficiente de adsorção (K
oc
> 10.000 L/kg), quando a substância deve ser analisada
quanto a efeitos no compartimento solo (EMEA, 2006).
2.4.2 Trabalhos de avaliação do risco ambiental de fármacos
Entre as primeiras contribuições para a avaliação do risco ambiental de
fármacos, destaca-se a de Christensen (1998), que fez um levantamento do risco
humano ante a exposição de três fármacos na Dinamarca. As substâncias
analisadas, segundo o autor, reconhecidamente apresentavam risco àqueles que
não são alvo de suas propriedades terapêuticas e seria esperado que teriam
capacidade de causar efeitos em baixos níveis de exposição. Durante a investigação
analisou-se o hormônio 17 α-etinilestradiol (EE2), o antibiótico de uso sistêmico
fenoximetilpenicilina (Pen V) e o antineoplásico ciclofosfamida (CF). Christensen
(1998) estabeleceu que o estudo devesse ser feito levando em conta o consumo
terapêutico dos fármacos e que a via de acesso ambiental dos mesmos seria as
águas residuárias.
O autor assumiu, para seu estudo, em função da dificuldade de se encontrar
dados físico-químicos sobre os metabólitos, que somente o fármaco inalterado foi
emitido para o ambiente. No seu caso, acrescentou que os metabólitos conjugados
poderiam ser hidrolisados por agentes bacterianos dando lugar ao composto
original. Outro pressuposto que o autor estabeleceu foi que a excreção teve como
56
destino as águas residuárias. Para o EE2, obteve-se um aporte diário de fármaco da
ordem de 0,044 µg/dia ou 0,085 µg/dia considerando com ou sem biodegradação
respectivamente. Para a Pen V, os aportes diários de fármaco chegaram de 4,2
µg/dia a 86 µg/dia considerando com ou sem biodegradação respectivamente. E
para a CF, o aporte ficou em 0,018 µg/dia (neste caso, o fármaco foi presumido não
biodegradável).
Christensen (1998) realizou a avaliação de risco considerando emissões
difusas e o consumo dos fármacos, concluindo que nesse estudo o risco era
desprezível, mas que isto não poderia recomendar uso indiscriminado dos mesmos
e ele alertou que não se poderia esquecer que outros fármacos poderiam ter um
papel bem mais relevante sob a questão impacto ambiental. Como um dos primeiros
a fazer uma avaliação desta natureza, o autor ofereceu significativa contribuição
para as discussões e experimentos posteriores, sobretudo o fato de se utilizar dados
de consumo dos fármacos e estabelecer um pressuposto de que na AR de fármacos
o destino ambiental estabelecido seria as águas residuárias.
Os trabalhos a seguir contemplam os dois protocolos mais utilizados para
ARA de medicamentos, o da EMEA e o da FDA, que vêm sendo aperfeiçoados
como já discutido (FDA, 1999; EMEA, 2006). Os autores consideram para o cálculo
da CAP alguns pressupostos: Todos os fármacos foram consumidos no ano do
estudo, os fármacos são lançados nas águas residuárias, não são considerados os
dados de metabolismo/degradação, não se consideram eliminação/retenção durante
o tratamento na ETE e se consideram padrões de distribuição e consumo uniformes.
Os valores obtidos para diclofenaco e para ibuprofeno estão na Tabela 4.
Stuer-Lauridsen et al. (2000) fizeram um levantamento dos 25 fármacos mais
empregados na atenção básica de saúde na Dinamarca. A CAP foi calculada
57
conforme o modelo da EMEA. O coeficiente de risco foi calculado considerando a
CAP e a concentração ambiental prevista em que não se observam efeitos
(CAPNE).
O AINE ibuprofeno foi investigado e identificado em diversos ambientes
aquáticos, com concentração variando entre 0,006 µg.L
-1
(águas de rio) a 3,4 µg.L
-1
(efluente de ETE), sendo adotada para o cálculo da CAP a maior concentração.
Tabela 4 – Dados referentes a trabalhos com ARA de fármacos incluindo resultados dos
AINE diclofenaco e ibuprofeno quanto a CAP de Fase I, CAPNE, razão CAP/CAPNE.
Autor e ano Fármaco CAP (µg.L
-1
)
CAPNE
(µg.L
-1
)
Razão
CAP/CAPNE
5,0
a
1,0
Stuer-
Lauridsen
et al., 2000
ibuprofeno 8,9
9,1
b
1,8
diclofenaco 0,8 139
b
0,01 Jones,
Voulvoulis e
Lester,
2002
ibuprofeno 5,0 9,1
b
0,6
diclofenaco 0,048 10
c
0,005
Carlsson et
al., 2006a
ibuprofeno 0,012 7,1
c
0,002
dnd = dados não disponíveis
a
Cálculo da CAPNE considerando ensaio com Trichophyton rubrum
b
Cálculo da CAPNE considerando ensaio com Daphnia magna
c
Cálculo da CAPNE considerando ensaio com o crustáceo Ceriodaphnia dubia, espécie mais
sensível a estes fármacos (CARLSSON et al., 2006a)
A CAP foi 8,9 µg.L
-1
, a CAPNE 5 e 9,06 µg.L
-1
(variando com a espécie de
organismo submetida ao ensaio ecotoxicológico – Daphnia magna e Trichophyton
rubrum, respectivamente) e a relação CAP/CAPNE foi 1,0 e 1,8.
Os autores destacaram a escassez de dados da toxicologia como o principal
obstáculo para se realizar uma ARA de fármacos, assim como os modelos de
58
ecotoxicidade, com diferenças marcantes de resultados considerando o mesmo
fármaco, mas organismos diferentes. Além disso, as CAPs excederam 0,001 µg.L
-1
,
ou seja, ficaram acima do valor limite válido naquele momento para desencadear
estudos de Fase II da ARA segundo a EMEA, como no caso do ibuprofeno.
Jones et al. (2002) avaliaram os 25 fármacos mais usados na Inglaterra,
considerando dados de prescrição do Departamento de Saúde da Inglaterra em
2000, usando a metodologia da EMEA. Foi feito o cálculo da CAP de cada fármaco e
todos eles apresentaram valor acima de 0,001 µg.L
-1
. Além dos dados de prescrição,
foram considerados dados de toxicologia. Para o cálculo da CAP adotou-se o
modelo usado por Stuer-Lauridsen (2000) e levou-se em conta a população da
Inglaterra em 2000 (49.997.100 hab.). Para a produção de águas residuárias, o
padrão inglês foi 0,18 m
3
/hab/dia. O fator de diluição foi 10.
Um pressuposto adicional do trabalho dos autores foi considerar que os
fármacos não seriam adsorvidos para material orgânico ou inorgânico (colóide) ou
para a biomassa da ETE ou águas naturais. Obtiveram-se dados de consumo de
diclofenaco de sódio (26,12 ton) e para o ibuprofeno (162,2 ton) aproximadamente.
A CAP do diclofenaco foi 0,8 µg.L
-1
e do ibuprofeno 5,0 µg.L
-1
. A CAPNE em foi de
139 µg.L
-1
para o diclofenaco e 9,1 µg.L
-1
para o ibuprofeno. A relação CAP/CAPNE
foi para o diclofenaco 0,01 e para o ibuprofeno pelo ensaio padrão com Daphnia
magna 0,6. Os autores alertaram para a falta de dados sobre toxicidade crônica. Os
dados de CAP requerem estudos de Fase II da ARA, em função do resultado estar
acima do valor limite. Os dados ecotóxicos permitiram cálculo da relação
CAP/CAPNE em 23 dos 25 fármacos analisados. Não foram obtidos dados para
toxicidade aguda dos AINE.
59
Como parte do cumprimento de metas ambientais do governo sueco, houve
um pedido para desenvolver um relatório oficial por parte da Agência de Produtos
Medicinais da Suécia avaliando o impacto de fármacos no ambiente. Esse trabalho
foi desenvolvido por Carlsson et al. (2006a) que selecionaram 27 fármacos para
ARA, considerando tempo de meia-vida, biodegradabilidade e ocorrência no
ambiente. Usando o modelo da EMEA (EMEA, 2006). Nove dos fármacos analisados
foram considerados perigosos para o ambiente, inclusive diclofenaco e ibuprofeno e
somente os hormônios sexuais estradiol e etinilestradiol e o paracetamol foram
identificados como relacionados com possíveis riscos em ambiente aquático devido
ao critério CAP/CAPNE >1. Para chegar a esses resultados, calcularam a CAP
águas
superficiais
para os fármacos e a CAPNE, gerando um coeficiente de risco,
CAP/CAPNE. Também realizaram testes de ARA de Fase II. Para o diclofenaco a
CAP
águas superficiais
foi de
0,6 µg.L
-1
, a CAPNE foi 10 µg.L
-1
e o coeficiente de risco foi
0,005. Para o ibuprofeno, o valor da CAP
ág.sup.
foi
10 µg.L
-1
, a CAPNE foi 7,1 µg.L
-1
e o coeficiente de risco foi 0,002. O critério de risco
para ambos os AINE apresentaram valores inferiores a 1.
Os autores destacaram que ambos os AINE apresentaram, seguindo os
critérios com os pressupostos já comentados no início deste item potencial para
bioacumulação, exemplificados pelos resultados de Oaks et al. (2004) relacionando
o diclofenaco com falência renal em abutres por bioacumulação e o trabalho de
Ferrari et al. (2003) e la Farré et al. (2001) com bactérias Vibrio fischeri. O trabalho
desenvolvido concluiu que não pode ser considerado relevante o risco quanto a
toxicidade aguda, que há lacunas importantes a serem preenchidas sobre a ARA de
fármacos, notadamente, dados ecotoxicológicos sobre exposição crônica. Mesmo
assim, estudos devem ser feitos para avaliar esse impacto. A legislação da UE
60
deveria levar em maior consideração a importância do tema ambiental na regulação
do setor farmacêutico.
Huschek et al. (2004), seguindo o protocolo da EMEA, fizeram uma ARA de
111 fármacos de uso humano previamente selecionados a partir da listagem de
2.671 fármacos registrados na Alemanha para venda nas farmácias (prescritos e não
prescritos) e uso nos hospitais, cujos dados foram extraídos da série histórica 1996-
2001. Nesse trabalho, os autores visavam predizer a concentração de fármacos para
os quais não eram esperados efeitos adversos no ambiente. Além disso, efetuaram
testes padrão de toxicidade aguda incluindo peixes, dáfnias e algas de acordo com
padrão europeu emitido pela Organização para Cooperação Econômica e o
Desenvolvimento (OCED – OECD – ingl.) para obtenção da CAPNE. Novamente,
alertam para a baixa disponibilidade de dados ecotóxicos, que relacionam ao grande
número de fármacos e seus metabólitos e os altos custos dos ensaios.
Na primeira fase do trabalho, Huschek et al. (2004) excluíram da pré-seleção
fármacos constituídos por substâncias comuns aos processos
bioquímicos/fisiológicos naturais dos seres vivos (vitaminas, aminoácidos, enzimas,
proteínas) e fármacos originados de plantas medicinais. A seguir, verificaram o
comportamento de mercado dos fármacos e aqueles cujas vendas indicaram
consumo superior a 5.000 kg em 1999, foram selecionados. Consideraram a
classificação dos fármacos conforme grupos terapêuticos da OMS – Index ATC7 e
da Associação Européia de Pesquisa em Marketing Farmacêutico (EPhMRA) ATC3.
Para o cálculo da CAP, os autores levaram em consideração todos os pressupostos
já descritos no início deste item. O fator de diluição adotado foi 10.
O resultado para os 111 fármacos foi acima de 10 ng.L
-1
ou 0,01 µg.L
-1
para
fármacos com dose diária definida (DDD) > 2 mg, portanto, desencadeando a Fase II
61
da ARA, considerando o valor limite atualizado que está sendo adotado neste
trabalho. Os resultados da investigação com AINE estão na Tabela 5. Para o
ibuprofeno, os resultados foram 6,0 µg.L
-1
para CAP de Fase I e 4,3, 5,0 e
5,8 µg.L
-1
para a CAP de Fase II nos anos 1999, 2000 e 2001, respectivamente.
Para o diclofenaco, os resultados foram 0,5 µg.L
-1
para CAP de Fase I e 1,4 µg.L
-1
para a CAP de Fase II nos anos 1999, 2000 e 2001. A relação CAP/CAPNE obtida
foi 0,19 para o ibuprofeno e 0,08 para o diclofenaco. Como os valores ficaram abaixo
de 1, para estes AINE, não foram necessárias análises posteriores. Os autores
destacaram as mudanças do cálculo da CAP
ág.sup.
para a ARA considerando o
protocolo da EMEA que começou a ser discutido em 2003 (EMEA, 2006). Quanto ao
cálculo da CAPNE, os autores alertaram mais uma vez para os dados escassos
sobre toxicidade aguda (HUSCHEK et al., 2004).
Schwab et al. (2005) efetuaram uma avaliação de risco à saúde humana de
26 fármacos e/ou seus metabólitos nos EUA, prescritos ou não prescritos, bem como
pertencentes ao grupo terapêutico dos antibióticos de uso humano e veterinário, em
ambiente aquático, com enfoque no modelo de avaliação de risco (AR) da FDA.
Tabela 5 – Resultados da ARA para os AINE diclofenaco e ibuprofeno na Alemanha
conforme EMEA (2006). Fonte: Huscheck et al. (2004).
CAP Fase I
(µg.L
-1
)
CAP Fase II
1999 (µg.L
-1
)
CAP Fase II
2000 (µg.L
-1
)
CAP Fase II
2001 (µg.L
-1
)
CAP/CAPNE
Diclofenaco 0,5 1,4 1,4 1,4 0,08
Ibuprofeno 6,0 4,3 5,0 5,8 0,2
Foram obtidos dados, quando disponíveis, sobre uso terapêutico, menor dose
terapêutica e quantidade vendida nos EUA em 2000. Nesse ano, o Serviço
Geológico dos Estados Unidos (United States Geological Service - USGS) coletou
amostras para uma avaliação da presença de fármacos em todo o país. Também se
62
buscaram informações sobre os fármacos na literatura, nos bancos de dados da
FDA, fontes de informação sobre medicamentos – literatura de farmacologia. Esses
dados foram necessários para calcular as doses diárias aceitáveis (DDA) (ingl. ADI –
acceptable daily intakes), CAPNE, consumo em águas de abastecimento e peixes
como fonte alimentar e para o cálculo da CAP
ág.sup.
. Com o valor de DDA pode-se,
conforme os autores, proteger a população, sobretudo a mais sensível, à exposição
ambiental do referido fármaco. Também a partir das DDA, pôde-se calcular as
CAPNE para dois ambientes: águas de abastecimento e peixes como fonte de
alimentação.
Schwab et al. (2005) compararam as CAPNE com as máximas concentrações
ambientais (MCA) e com as CAP obtidas. O cálculo da CAP usando esse modelo
considerou os seguintes pressupostos: baixa correnteza no rio e ausência de
depleção (sem remoção via metabolismo ou tratamento de esgoto e sem remoção
por fluxo de transporte via correnteza). Os coeficientes entre MCA/CAPNE foram
baixos e consistentes com os obtidos na relação CAP/CAPNE, todos os fármacos
inferiores a 1. Para os autores a DDA seria a dose diária que não resultaria em
efeitos adversos por exposição direta nem a grupos sensíveis nem ao restante da
população.
Carlsson et al. (2006b) desenvolveram a ARA de cinco excipientes
farmacêuticos selecionados (clorocresol, docusato de sódio, metilparabeno,
polisorbato 80 e laurilsulfato de sódio), utilizando modelo computacional. Entre as
justificativas que levaram a se pesquisar excipientes, está a atividade biológica dos
conservantes e surfactantes, por exemplo. Os autores compilaram dados ambientais
sobre os referidos excipientes de diversas fontes (USEPA, entidades do setor
produtivo, literatura de toxicologia) para selecionar esses compostos, sem pretender
63
indicar os compostos ambientalmente mais relevantes. Procuraram dados sobre o
número diário de doses recomendadas e a composição dos diversos produtos
farmacêuticos (medicamentos) que incluíssem em sua formulação ditos excipientes.
Levantaram dados sobre consumo, associando os excipientes às formulações em
que são incluídos. Foram obtidos dados específicos de cada composto: massa
molar, coeficiente de partição octanol-água (K
ow
), pressão de vapor, solubilidade em
água, biodegradação e ecotoxicidade. Na Suécia, os excipientes analisados foram
consumidos, no ano de 2002, em um total de 20 ton.
Na Europa, os dados do mesmo período chegaram a 38,5 mil ton, 23.1 mil ton
somente de laurilsulfato de sódio. A ARA destes excipientes incluiu como ambientes
as águas de superfície, sedimento de águas correntes e solos submetidos a
aspersão de lodo de esgoto após tratamento. Calculou-se a CAP
ág.sup.
levando em
conta a equação proposta pela EMEA (EMEA, 2006), considerando produção de
águas residuárias da ordem de 400 L.hab
-1
.dia
-1
ao invés do padrão europeu
indicado pela EMEA – 200 L.hab
-1
.dia
-1
, fator de diluição 10 e população da Suécia
próxima a 9 milhões de habitantes (CARLSSON et al., 2006b).
Após, calculou-se a CAPNE considerando a Fase II da ARA e calculou-se o
coeficiente de risco – CAP/CAPNE. Também foram calculadas as CAPNE para
sedimento de águas correntes e solos que receberam lodo de esgoto tratado, bem
como os coeficientes de risco. O docusato de sódio revelou potencial de
bioacumulação com log K
ow
6 e potencial ecotoxicológico com EC
50
aguda variando
de 5,0 a 35 mg.L
-1
e os seguintes valores de CAPNE: CAPNE
ág.sup.
=
0,008 mg.L
-1
, CAPNE
sedimento
= 1,8 mg.kg
-1
e CAPNE
solos
= 1,5 mg.kg
-1
.
Os cálculos da relação CAP/CAPNE consideraram três cenários: um regional
cujos valores corresponderiam à Suécia, um regional correspondente a Estocolmo
64
(capital da Suécia) e um local correspondente a uma ETE hipotética. Os valores
obtidos foram: para CAP/CAPNE
águas
regional Suécia = 0,024, regional Estocolmo =
0,27, local ETE = 0,28; CAP/CAPNE
sedimento
regional Suécia = 0,14, regional
Estocolmo = 0,93, local ETE = 0,080; CAP/CAPNE
solos
regional Suécia = 0,43,
regional Estocolmo = 5,0, local ETE = 2,8. Os valores da relação CAP/CAPNE
solos
para dois cenários excederam 1, o que indicaria risco ambiental para espécies nesse
ambiente (CARLSSON et al., 2006b).
Considerando os dados serem preliminares e fragmentados, os autores
concluíram haver necessidade de mais investigação e obtenção de dados mais
precisos para analisar os usos, emissões, destinos e impactos ambientais de
excipientes farmacêuticos.
2.5 FARMÁCIA AMBIENTAL
Analisando que o tema medicamentos e ambiente tornou-se socialmente
importante em outros países, pode-se considerar o caso dos Estados Unidos, onde
Daughton (2003a; 2003b) expôs a preocupação com relação ao papel destas
substâncias emergentes como poluentes, destacando um aumento do nível de
conscientização da população americana, no ínício dos anos 2000, com mobilização
da mídia e da sociedade, inclusive com a inclusão do tema como conteúdo em
currículos escolares (desde o nível fundamental até o superior).
O que pode ser considerado excelente medida de educação ambiental
comunitária. No entendimento do autor, isto se tornou grande oportunidade para
65
envolver os especialistas, autoridades, profissionais e consumidores em uma
conscientização para busca de soluções para o problema.
Neste contexto, de maior preocupação ambiental, que surge o termo farmácia
verde (green pharmacy), proposto por Daughton (2003a), como uma maior
percepção da importância ambiental além de sanitária sobre medicamentos,
traduzindo-se em reccomendações para que haja pleno conhecimento do ciclo de
vida dos medicamentos, com medidas enérgicas para racionalizar o consumo,
buscando conscientização e ação em parceria com a cadeia produtiva, pressionando
para obtenção de medidas legais que obriguem a cadeia produtiva a agir de modo
ambientalmente sustentável mas sobretudo, apontando a responsabilidade e
potencial de ação de cada segmento.
Como os fármacos chegam ao ambiente, sobretudo aquático, já abordado,
afetam a qualidade da água e afetam a saúde do ambiente e do homem.
Medicamentos são importantes instrumentos terapêuticos, isto justifica sua massiva
produção, mas os profissionais de saúde precisam ter atuação mais direta, no
entendimento de Daughton (2003a; 2003b). Racionalizando prescrições, orientando
a população a como lidar com os medicamentos (uso correto e descarte adequado) ,
desestimulando consumo não orientado e desenfreado de medicamentos.
O termo green pharmacy”, farmácia verde, proposto pelo autor, origina-se de
outra expressão defendida na busca por modelos sustentáveis em diversas áreas
das atividades humanas, a química verde (green chemistry), que recomenda
minimização do uso de produtos ambientalmente perigosos ou prejudiciais, inclusive
com busca de modelos de produção com sínteses desenhadas para serem menos
agressivas ao ambiente.
66
Para Daughton (2003a; 2003b), a indústria farmacêutica possui experiência
em buscar alternativas em processos químicos de produção, aplicando métodos
químicos ambientalmente responsáveis na síntese de fármacos e na industrialização
em massa. Estes princípios, para o autor, seriam aplicáveis não somente ao
desenho de fármacos, mas também ao sistema de distribuição industrial ou em
escala doméstica, às embalagens e rotulagens, à dispensação e ao descarte. Deste
modo, os benefícios seriam extendidos a toda a cadeia, inclusive ao consumidor
final.
Este novo modo de conduzir as atividades do setor farmacêutico visam à
minimização efetiva do lançamento de fármacos ao ambiente, direcionando para a
transição do sistema de saúde, para um modelo verde (green health care system).
Apoiado no que propõe Daughton, é que se defende realmente, uma
concepção, ainda pouco valorizada no Brasil, de uma farmácia ambiental, ou seja, o
setor farmacêutico atuando buscando novas metodologias e tecnologias de modo a
minimizar os risco e impactos ambientais que os medicamentos podem provocar,
buscando, além da produção com qualidade e do uso racional, uma preocupação
com o destino final dos fármacos, mas não somente por parte das farmácias, mas de
toda a cadeia produtiva, de todo o ciclo de vida dos fármacos e medicamentos, como
defende Daughton (2003a; 2003b).
67
3 METODOLOGIA
A análise de risco ambiental dos fármacos diclofenaco e ibuprofeno foi
realizada de acordo com o modelo utilizado pela Agência Européia de
Medicamentos (EMEA, 2006), adaptado para as condições locais do Estado do
Paraná, considerando-se diferenças de natureza e disponibilidade dos dados.
Utilizaram-se duas fontes de dados: a primeira a partir da aquisição de
diclofenaco e ibuprofeno, pelo Consórcio Intergestores Paraná Saúde por municípios
do Estado do Paraná devidamente vinculados ao consórcio; a segunda fonte foram
os relatórios de distribuição do diclofenaco cedidos pela Coordenação de Recursos
Materiais e Gerência de Assistência Farmacêutica da Secretaria Municipal da Saúde
de Curitiba, Paraná.
Além do estudo de estimativa de risco ambiental para os fármacos estudados
na região, o trabalho visou a contribuição para o contexto sustentável do uso de
medicamentos com a proposição de um programa piloto de conscientização do uso
racional e coleta orientada de medicamentos.
3.1 AQUISIÇÃO DE DICLOFENACO E IBUPROFENO PELO CONSÓRCIO
INTERGESTORES PARANÁ SAÚDE
O Consórcio Intergestores Paraná Saúde é uma entidade pública que reúne a
maior parte dos municípios de pequeno e médio porte do Estado do Paraná, com
vistas a racionalizar e reduzir os custos de aquisição de medicamentos e outros
insumos de saúde. O Consórcio é responsável por integrar as instituições públicas e
68
privadas conveniadas envolvidas com a assistência à saúde no Paraná por meio do
Sistema Único de Saúde - SUS e também por adquirir insumos e medicamentos
para os municípios que participam do consórcio – que são atualmente 384 (de um
total de 399 municípios no estado) (CONSÓRCIO INTERGESTORES PARANÁ
SAÚDE, 2006).
Os relatórios de aquisição dos fármacos nos anos 2003, 2004 e 2005,
disponíveis em meio eletrônico (software Microsoft
SQL – Borland-Delphi Sistema
de Controle de Licitações), foram cedidos pelo consórcio no formato de cópia física
(documento impresso – Anexo A) (CONSÓRCIO INTERGESTORES PARANÁ
SAÚDE, 2005).
O número total de municípios analisados para o diclofenaco foi 319 (Apêndice
1) e para o ibuprofeno 104 (Apêndice 2), com os seguintes critérios de seleção:
a) Terem adquirido pelo menos um dos fármacos nos três anos considerados
(2003, 2004, 2005);
b) Disponibilidade de dados sobre o consumo de água tratada.
Os municípios adquiriram diclofenaco em cápsulas de 50 mg e ibuprofeno em
cápsulas de 300 mg. Os relatórios registraram o número de unidades da
apresentação farmacêutica. A concentração do fármaco foi multiplicada pelo número
de unidades da apresentação farmacêutica ano a ano.
69
3.2 AQUISIÇÃO E DISTRIBUIÇÃO DE DICLOFENACO POTÁSSICO OU SÓDICO
EM CURITIBA
Foram utilizados os dados de distribuição mensal do diclofenaco em
apresentação farmacêutica injetável (ampolas de 3 mL, 25 mg.mL
-1
) nos anos de
2005 e 2006 fornecidos pela Coordenação de Recursos Materiais e Gerência de
Assistência Farmacêutica da Secretaria Municipal da Saúde de Curitiba (SMS), via
documento impresso (ofício nº 170/07 – CRM/SMS – Anexo B).
Tais medicamentos são de uso interno privativo, nas unidades de saúde (US),
centros municipais de urgências médicas (CMUMs) e hospitais da rede pública,
usados exclusivamente sob prescrição médica. O município ainda não tem controle
efetivo sobre os dados de consumo dos medicamentos, mas controla os de
distribuição, que é feita por meio do Almoxarifado da SMS.
3.3 ANÁLISE DE RISCO DOS FÁRMACOS ESTUDADOS
Os cálculos para determinação do risco ambiental dos fármacos estudados
foram realizados considerando seu padrão de aquisição e distribuição em
consonância com as fontes de dados disponíveis. Para tanto, foram realizados os
cálculos do fator de penetração (Fpen) e da determinação da concentração
ambiental prevista (CAP) para cada ano das amostras (2003 a 2005 – consórcio;
2005 e 2006 – Curitiba), conforme protocolo da EMEA (EMEA, 2006) detalhado a
seguir.
70
3.3.1 Cálculo do fator de penetração (Fpen)
O Fator de Penetração de mercado (Fpen) representa a proporção da
população sendo tratada diariamente com um fármaco. O fator é calculado seguindo
a Equação 1, adaptada a partir de modelo da EMEA (EMEA, 2006).
365
.
.
100.
(%)
hab
DDD
consumo
Fpen =
[1]
Onde:
consumo (mg.ano
-1
) = dados de distribuição dos medicamentos;
DDD (mg.dia
-1
.hab
-1
) = dose diária definida - estabelecida pela OMS
hab = habitantes (população da área geográfica considerada – municípios)
365 (dias.ano
-1
) = número de dias por ano
Neste estudo, utilizou-se a DDD do diclofenaco como correspondente a
150 mg.hab
-1
.dia
-1
e do ibuprofeno 1.200 mg.hab
-1
.dia
-1
(WHO, 2000). Os dados de
população de cada município foram obtidos segundo o Instituto Brasileiro de
Geografia e Estatística (IBGE) (IBGE, 2007).
71
3.3.2 Cálculo da Concentração Ambiental Prevista (CAP) Fase I
O cálculo da CAP
ág.sup.
(CAP de Fase I) contemplou os seguintes
pressupostos estabelecidos pela agência européia (EMEA, 2006):
a) Foi usado o fator de penetração de mercado (Fpen);
b) Foi considerado o sistema de esgotamento sanitário como principal
porta de entrada do fármaco nas águas de superfície;
c) A quantidade prevista usada por ano foi considerada como
igualmente distribuída ao longo do ano e da região geográfica em
questão (cada município);
d) Não foram considerados dados de biodegradação ou retenção do
fármaco nas estações de tratamento de esgoto (ETE);
e) O metabolismo do paciente também não foi levado em
consideração.
Para o cálculo da CAP
ág.sup.
, foi empregada a Equação 2 (adaptada de EMEA,
2006).
1000.
.
.
..
.
.sup.
DILCONSUMO
FpenDMD
CAP
habág
hab
ag
=
[2]
Onde:
CAP
ág.sup.
(µg.L
-1
)
= concentração ambiental prevista em águas superficiais
72
DMD (mg.hab
-1
.dia
-1
) = dose máxima diária por habitante – adotada como
modelo pela EMEA
Fpen = fator de penetração de mercado
CONSUMO
ág.hab.
(L.hab
-1
.dia
-1
) = consumo de água tratada
DIL = 2 - fator de diluição correspondente à taxa de diluição efluente/águas
superficiais (1:1) (O´BRIEN e DIETRICH, 2004)
Os dados de DMD foram obtidos em literatura (UNITED STATES
PHARMACOPOEIA AND NATIONAL FORMULARY, 2003) – 225 mg.hab
-1
.dia
-1
para
o diclofenaco e 3.600 mg.hab
-1
.dia
-1
para o ibuprofeno.
Os valores de CAP
ág.sup.
foram agrupados em quatro faixas de concentração
prevista (Tabela 6) para análise dos resultados calculando o percentual de
municípios em cada faixa para os dois AINE. O procedimento foi utilizado também
para os cálculos de CAP de Fase II:
Tabela 6 – Faixas de concentração definidas para a CAP de Fase I e Fase II.
Faixas de concentração da CAP
CAP > 5 µg.L
-1
5 µg.L
-1
≤
CAP > 1 µg.L
-1
1 µg.L
-1
≥
CAP > 0,1 µg.L
-1
CAP
≤
0,1 µg.L
-1
73
Cabe ressaltar que ao invés de adotar o padrão europeu, cuja cobertura de
coleta e tratamento de esgoto chega a 80% (O’BRIEN e DIETRICH, 2004), recorreu-
se ao consumo de água per capita (em L) (KÜMMERER; HENNINGER, 2003) por
município (MINISTÉRIO DAS CIDADES, 2006), considerando que a produção de
águas residuárias corresponde, aproximadamente, ao consumo de água (VON
SPERLING, 1996), devido à indisponibilidade de dados precisos sobre a produção
de esgoto por habitante no Brasil e à deficiência de cobertura da rede de
esgotamento sanitário (MINISTÉRIO DAS CIDADES, 2006).
3.3.3. Fase II – Nível A – Refinamento do cálculo da CAP
O refinamento dos valores de CAP, para a obtenção do parâmetro “consumo”
no cálculo do Fpen, foi feito considerando-se os dados de metabolismo e excreção
dos fármacos estudados (excreção urinária de diclofenaco como 65% e de
ibuprofeno como 90% [HARDMAN; LIMBIRD, 2003]) (Equações 3 e 4) bem como
seu percentual de remoção nas estações de tratamento de esgoto, analisando-se
dois processos utilizados no Brasil, lodo ativado e filtro biológico (OLIVEIRA;
SPERLING, 2005).
Fpen
excr
Dic = massa x 0,65 [3]
Fpen
excr
Ibu = massa x 0,9 [4]
74
É importante uma breve explicação sobre os dois processos de tratamento de
esgoto considerados. O primeiro usa o princípio de retenção de bactérias em
unidade de decantação, sendo que estas são recirculadas do fundo dessa unidade
para uma unidade de aeração, permitindo rápido aumento da população de
microrganismos (formando flocos) que irão degradar mais rapidamente a matéria
orgânica. O tempo de retenção do líquido é baixo (6-8 horas), mas os sólidos
permanecem por mais tempo. Essa maior permanência de sólidos no sistema é que
permite a elevada eficiência dos lodos ativados segundo Sperling (1996). Já o
segundo processo consiste em biomassa aderida a um suporte (pedras, ripas,
material plástico). Sobre esse filtro é aplicado o esgoto. Após, este percola para
drenos no fundo. A percolação permite crescimento bacteriano na superfície do
suporte, em forma de película fixa. O esgoto entra em contato com essa biocamada.
A operação é mais simples que o modelo já descrito (SPERLING, 1996)
Para o parâmetro percentual de remoção em ETE por lodo ativado, adotou-se
o valor de 75% para diclofenaco e ibuprofeno (Equações 5 e 6); no caso de ETE por
Fpen
lodo
Dic = massa
excr
x 0,25 [5]
Fpen
lodo
Ibu = massa
excr
x 0,25 [6]
Onde:
massa
excr
é a massa obtida com o cálculo da excreção nas Equações 3 e 4
75
filtro biológico,,o percentual adotado foi 9% para diclofenaco (Equação 7) e 22%
para ibuprofeno (Equação 8), conforme pesquisa realizada por Stumpf et al. (1999)
em ETE brasileiras..A CAP de Fase II (refinada) foi calculada utilizando-se a
Equação 2.
Fpen
filtrobiol
Dic = massa
excr
x 0,91 [7]
Fpen
filtrobiol
Ibu = massa
excr
x 0,78 [8]
3.3.4 Fase II – Nível A – Determinação do quociente CAP/CAPNE
Os valores de CAP obtidos anualmente foram utilizados para o cálculo do
quociente CAP/CAPNE de cada município a cada ano. Se o quociente for
≥
1, há
indicativo de risco ambiental. A CAPNE do diclofenaco e ibuprofeno da Fase II para
os fármacos selecionados foi obtida por meio da literatura científica (CARLSSON et
al., 2006a), correspondendo a 10 µg.L
-1
para diclofenaco e 7,1 µg.L
-1
para
ibuprofeno.
3.4 PROGRAMA PILOTO DE COLETA ORIENTADA DE MEDICAMENTOS
O programa foi organizado sob a lógica da minimização e que medicamentos
são resíduos perigosos.
76
Considerando os benefícios e a viabilidade gerencial e educacional,
estabeleceu-se um programa de coleta orientada de medicamentos, com cunho
educacional ambiental, que incluiu diversas etapas.
As etapas de estruturação do programa de coleta orientada de medicamentos
estão apresentadas na Figura 4. A estruturação abrangeu registro de projeto de
extensão institucional (Anexo C), definição da cota de medicamentos a ser destinada
ao descarte, seleção e treinamento de alunos do projeto, definição do CIM/UnicenP
como ponto de recebimento dos resíduos, desenvolvimento de material de
divulgação, divulgação do programa, recepção e triagem dos medicamentos,
destinação final.
3.4.1 Educação e conscientização ambiental durante o programa
Propôs-se uma atividade de educação ambiental, com vistas à
conscientização da comunidade acadêmica, com participação de alunos de
graduação em Farmácia. O programa foi iniciado em setembro de 2002 e encerrou-
se em julho de 2003.
Durante esse período, foram selecionados nove alunos para treinamento. O
treinamento, realizado parte no Centro de Informação sobre Medicamentos do
Centro Universitário Positivo (CIM/UnicenP) e parte em sala de aula, consistiu de
palestra inicial com duas horas de duração, seguido de capacitação para realização
de mini-palestras em salas de aula e encontros periódicos de estudo.
77
Figura 4 – Fluxograma do programa de educação ambiental e comunitária considerando a
coleta de medicamentos para descarte no câmpus do Centro Universitário Positivo.
Para a etapa de treinamento e capacitação, utilizou-se literatura científica
(MONTEIRO et al., 2001; MINISTÉRIO DO MEIO AMBIENTE/INSTITUTO DE
DEFESA DO CONSUMIDOR, 2002; FARIAS; FONTES, 2003) sobre o tema
“resíduos de serviços de saúde”, com ênfase ao papel dos medicamentos como
resíduos perigosos e seus prováveis impactos ambientais.
Projeto
Definição cota de descarte
Gerência de Resíduos
Seleção e
Treinamento
de agentes
(palestras, manejo)
Estratégias de
divulgação/material educativo
Definição
Ponto de
Coleta:
CIM/UnicenP
-
Panfleto
- Cartazes
Recepção
Triagem
Registro
Destino
Final
Incineração
78
3.4.2 Divulgação do programa
A divulgação incluiu folder impresso (anexo D) cujas propostas foram
desenvolvidas pelos alunos do programa e editadas pelo departamento de marketing
da instituição. Realizaram-se mini-palestras de cinco minutos nas salas de aula dos
cursos de graduação do UnicenP.
3.4.3 Campanha de coleta orientada de medicamentos
A campanha de coleta orientada de medicamentos desenvolveu-se com a
recepção dos medicamentos considerados descartáveis (violados, com prazo de
validade ultrapassado) junto à comunidade acadêmica do UnicenP. A recepção e
coleta dos medicamentos foi feita no CIM/UnicenP, instituído como ponto de coleta.
3.4.4 Triagem do material coletado
Os medicamentos coletados foram triados quanto aos seguintes parâmetros:
especialidade farmacêutica, princípios ativos, categoria, forma farmacêutica,
quantidade, integridade, prazo de validade, lote, fabricante, classificação ATC
(Anatomical, Therapeutic, Chemical – WHO, 2000). Após triagem, a catalogação foi
realizada de acordo com o número de fármacos registrados. Os resíduos foram
encaminhados para destino final.
79
3.4.5 Destino final dos medicamentos
Os medicamentos coletados foram recolhidos pela equipe de gerenciamento
de resíduos da instituição e encaminhados ao depósito de resíduos. A empresa
terceirizada com licenciamento ambiental contratada pelo UnicenP – Serquipe,
recolheu o material para incineração.
80
4 RESULTADOS E DISCUSSÃO
4.1 AQUISIÇÃO DOS FÁRMACOS
4.1.1 Aquisição de diclofenaco de potássio, diclofenaco de sódio e ibuprofeno pelo
Consórcio Intergestores Paraná Saúde
Dos fármacos avaliados, o diclofenaco foi adquirido pelo maior número de
municípios (319), correspondente também à maior quantidade em massa, seguido
do ibuprofeno (104 municípios). A massa de fármacos adquirida pelos municípios
selecionados somou 2.827,1 kg para o diclofenaco e 688 kg para o ibuprofeno, para
os três anos do estudo. A evolução do padrão de aquisição em massa (kg) está
apresentada na Figura 5
Os municípios selecionados foram analisados quanto à evolução da aquisição
e do número de municípios do consórcio entre os anos de 2003 a 2005 (Figura 5) e
na Tabela 7 estão discriminadas a massa total (kg) de aquisição por ano e o número
de municípios que adquiriram.
81
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
2003 2004 2005
ano
massa (kg)
Diclofenaco
Ibuprofeno
Figura 5 – Evolução do padrão de aquisição dos AINE diclofenaco e ibuprofeno pelo
Consórcio Intergestores Paraná Saúde entre 2003 e 2005 (construído a partir de dados do
Consórcio Intergestores Paraná Saúde, 2005).
Tabela 7 – Aquisição de AINE (massa em kg) pelo Consórcio Intergetores Paraná Saúde
entre os anos 2003 e 2005 e número de municípios adquirentes (construído a partir de
dados do Consórcio Intergestores Paraná Saúde, 2005).
diclofenaco
Ibuprofeno
Anos
Massa
(kg)
Número de
municípios
Massa
(kg)
Número de
municípios
2003 702,4
319 114
135
2004 867,4 319 244 186
2005 1.257,3 319 764 282
Analisando a Figura 5 e a Tabela 7, observou-se um aumento significativo, de
2005 em relação a 2003, na aquisição dos fármacos selecionados.
Em relação a diclofenaco, a massa adquirida aumentou de
702,4 kg em 2003 para 1.257,3 kg em 2005. Para ibuprofeno, a aquisição
correspondeu a 114 kg no ano de 2003 e 764 kg no ano de 2005, ou seja, um
aumento de aproximadamente sete vezes. As aquisições destes fármacos ano a
82
ano, durante o período avaliado, foram tomadas como indicativos indiretos da
demanda correspondente ao consumo pela rede pública de saúde.
Quanto à evolução do número de municípios adquirentes, para diclofenaco
não houve variação, mantendo-se em 319 nos três anos considerados. Ibuprofeno
apresentou variação de 135 municípios no ano de 2003 até 282 municípios no ano
de 2005. A variação de municípios e massa no caso do ibuprofeno e de massa no
caso do diclofenaco indicam crescimento da participação dos municípios no
consórcio e podem refletir também um aumento da demanda das populações locais
pelos medicamentos e conseqüentemente, de forma indireta, aumento do consumo.
Reconhece-se que nem todo medicamento adquirido chega a ser consumido, mas
pode ser descartado, o que também expõe o ambiente. Deve-se considerar que o
medicamento é o insumo de saúde mais importante e aquele mais solicitado pela
população, o que leva o gestor a manter o melhor estoque disponível possível,
porque a demanda existe, ainda mais se tratando de AINE, amplamente prescritos.
Os dados refletem a situação de uso dos AINE diclofenaco e ibuprofeno no
setor público de saúde no Estado do Paraná, não tendo sido incluídos dados de
vendas/consumo do setor privado de saúde, pela não disponibilidade de fontes de
informação. Cabe observar, no entanto, que o setor público de saúde (Sistema Único
de Saúde – SUS) responde por significativa parcela do mercado nacional de
medicamentos (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2005).
4.1.2 Aquisição de diclofenaco sódico ou potássico injetável pela Secretaria
Municipal da Saúde de Curitiba (SMS)
83
O diclofenaco sódico ou potássico injetável, adquiridos pela Secretaria
Municipal da Saúde de Curitiba (SMS), foram distribuídos pelo Almoxarifado da
SMS, sendo aproximadamente 14 kg em 2005 e 14,5 kg em 2006.
Por se tratar de medicamento de uso injetável via prescrição, o padrão de uso
pode ser considerado significativamente menor em comparação aos dados da
grande maioria das cidades adquirentes do Consórcio Intergestores Paraná Saúde.
4.2 CONCENTRAÇÃO AMBIENTAL PREVISTA (CAP) DE FASE I (CAP
ág.sup.
)
4.2.1 CAP de Fase I obtida a partir dos dados fornecidos pelo Consórcio
Intergestores Paraná Saúde
Para o cálculo da CAP de Fase I, foram primeiramente obtidos os valores do
fator de penetração (Fpen), depois aplicada a Equação 2, conforme apresentado nos
Apêndices C (diclofenaco) e D (ibuprofeno).
Para diclofenaco, os maiores valores de Fpen (Fase I) foram observados nos
municípios de Adrianópolis no ano 2005 (acima de 2%). Brasilândia do Sul no ano
2004. Lindoeste e Luiziânia no ano 2005, acima de 1%. Os menores
valores de Fpen foram registrados nos municípios de São José das Palmeiras,
Faxinal e Dois Vizinhos no ano de 2003.
Para ibuprofeno, os maiores valores estimados foram nos municípios de
Turvo, Itaguajé, Diamante d’Oeste, Japira e Rondon em 2005. Os menores valores
84
foram observados nos municípios de Santo Antônio da Platina, Andirá, Palotina,
Terra Rica no ano de 2003. No ano de 2004, Joaquim Távora, Santo Antônio da
Platina e Moreira Sales. No município de Faxinal foi observado o menor valor em
2005.
Os resultados da CAP de Fase I foram expressos em , seguindo as quatro
faixas de concentração prevista estimadas e estão expostos na Tabela 8 para
diclofenaco e Tabela 9 para ibuprofeno.
Como se pode observar, a maior parte dos municípios avaliados apresentou
valor de CAP de Fase I superior a 0,01 µg.L
-1
.
A partir da análise dos dados expostos, é possível observar que os valores de
CAP aumentam em consonância com a tendência já demonstrada, de aumento da
aquisição do diclofenaco por parte dos municípios analisados. A maior parte dos
municípios apresenta CAP de fase I na faixa de concentração que vai de valores
superiores a 1 µg.L
-1
até 5 µg.L
-1
nos anos 2003 e 2004.
Em 2005, a tendência se modifica, a maioria dos municípios passa a ter um
resultado correspondente à maior faixa de concentração estimada, com quase
metade dos municípios da amostra. É possível identificar que municípios que
reduzem aquisição reduzem a CAP e aqueles que aumentam aquisição ampliam seu
valor de concentração prevista. Esse resultado é coerente com o de Huscheck et al.
(2004), estes autores utilizaram dados das vendas de medicamentos na Alemanha
de 1999 a 2001, e a variação da CAP para menos acompanhou a diminuição das
vendas.
85
Tabela 8 – Faixa de CAP de Fase I (CAP
ág.sup.
) para diclofenaco (n=319) identificadas para
municípios do Consórcio Intergestores Paraná Saúde nos anos de 2003 a 2005,
considerando o número de municípios e o percentual correspondente ao total da amostra.
Faixa
(µg.L
-1
)
Nº. de municípios (%) de municípios
anos 2003 2004 2005 2003 2004 2005
CAP
ág.sup.
> 5 55 100 156 17,24 31,35 48,90
5 ≥ CAP
ág.sup.
> 1 239 200 152 74,92 62,70 47,65
1 ≥ CAP
ág.sup.
> 0,1
23 18 11 7,21 5,64 3,45
CAP
ág.sup.
≤ 0,1 2 1 0 0,63 0,31 0
Para a estimativa utilizando dados da aquisição de diclofenaco em Curitiba
pela SMS, os valores de Fpen obtidos foram ligeiramente superiores ao valor
sugerido pela EMEA (EMEA, 2006), mas coincidindo com valores obtidos
para alguns municípios do consórcio, como o caso de Alto Paraná no ano de 2003.
Considerando que o Fpen é uma proporção estimada que representa a
porcentagem da população com acesso diário ao fármaco analisado (EMEA, 2006),
os maiores valores de Fpen indicam os municípios em que se pode estimar maior
consumo do fármaco, fator que reflete sobre o resultado da CAP.
Os maiores valores de CAP para diclofenaco foram estimados para os
municípios Bom Jesus do Sul no ano 2004, Adrianópolis, Diamante do Sul,
Lindoeste e Luiziânia em 2005. O menor valor foi de São José das Palmeiras, em
2003.
Para ibuprofeno, as 104 cidades da amostra apresentaram valores de CAP no
mínimo de 0,01 µg.L
-1
. As maiores CAP de Fase I foram estimadas em 2005, nos
municípios de Turvo (a maior CAP de Fase I estimada no trabalho), Itaguajé
86
(segunda maior CAP), Itaúna do Sul, Diamante d’Oeste, Cruzeiro do Sul, Ivatuba e
Nova América da Colina.
Tabela 9 – Faixa de CAP de Fase I (CAP
ág.sup.
) para ibuprofeno (n=104) identificadas para
municípios do Consórcio Intergestores Paraná Saúde nos anos de 2003 a 2005,
considerando o número de municípios e o percentual correspondente ao total da amostra.
Faixa
(µg.L
-1
)
Nº. de municípios (%) de municípios
Anos 2003 2004 2005 2003 2004 2005
CAP
ág.sup.
> 5 9 10 43 8,65 9,6 41,35
5 ≥ CAP
ág.sup.
> 1 54 59 46 51,9 56,75 44,25
1 ≥ CAP
ág.sup.
> 0,1
32 26 13 30,8 25,00 12,5
CAP
ág.sup.
≤ 0,1 9 9 2 8,65 8,65 1,9
Destaca-se o considerável aumento dos valores de CAP de Fase I dos anos
de 2004 a 2005 na maioria dos municípios, refletindo a maior aquisição do fármaco
por parte dos municípios do consórcio. Analisando a com as faixas de concentração
estimadas, destaca-se o aumento do número de municípios com CAP
ág.sup.
> 5 µg.L
-
1
, que saltou de nove em 2003 para 43 em 2005, confirmando tendência de aumento
da aquisição.
Isto gera expectativa de maior lançamento de resíduos do fármaco no
ambiente aquático, à medida que este for consumido ou descartado, o que aumenta
o risco de impacto ambiental, uma vez que é agente com potencial ecotoxicológico.
Os resultados de estimativa de Fase I do presente trabalho são, em sua maior
parte, superiores aos apresentados na literatura, em até duas ordens de magnitude.
Stuer-Lauridsen et al. (2000), por exemplo, reportaram CAP de 8,9 µg.L
-1
para o
ibuprofeno. Jones et al. (2002) observaram valores de CAP de 0,8 µg.L
-1
para
87
diclofenaco e de 4,96 µg.L
-1
para ibuprofeno (neste estudo, os fármacos foram
selecionados quando o padrão de consumo ultrapassava 10 ton.ano
-1
).
Já Huscheck et al. (2004), na Alemanha, reportaram valores de CAP de Fase
I de 0,5 µg.L
-1
para diclofenaco e de 6,0 µg.L
-1
para ibuprofeno, considerando as
vendas anuais na União Européia e a dose diária definida (DDD) (HUSCHEK et al.,
2004). Em outro estudo realizado simultaneamente na Alemanha e na França, a
CAP de Fase I obtida para diclofenaco foi de 1,8 e 0,5 µg.L
-1
, respectivamente
(FERRARI et al., 2004). No trabalho de Carlsson et al. (2006a) na Suécia, obtiveram-
se valores de CAP Fase I de 0,6 µg.L
-1
para diclofenaco e 10 µg.L
-1
para ibuprofeno.
Isto reflete que o padrão de consumo/aquisição de fármacos por parte dos
municípios analisados é superior ao europeu e o potencial poluidor do presente
padrão de aquisição deve ser levado em consideração em situações para projeção
de eventuais riscos ambientais.
4.2.2 CAP de Fase I obtida a partir dos dados fornecidos pela SMS de Curitiba
Para o cálculo da CAP de Fase I baseado nos dados da SMS de Curitiba,
foram obtidos os valores do fator de penetração (Fpen), conforme apresentado na
Tabela 10.
88
Tabela 10 – Valores de fator de penetração (Fpen) e concentração ambiental prevista de
Fase I (CAP
ág.sup.
) para diclofenaco, calculados a partir dos dados de aquisição do SUS
Curitiba nos anos de 2005 e 2006.
Diclofenaco – SUS Curitiba
Fpen (%) CAP
ág.sup.
(µg.L
-1
)
2005 2006 2005 2006
0,014 0,015
0,112
0,117
Para a estimativa utilizando dados da aquisição de diclofenaco em Curitiba
pela SMS, os valores de Fpen obtidos foram ligeiramente superiores ao sugerido
pela EMEA (EMEA, 2006) e aos valores de CAP encontrados em alguns municípios
do consórcio. Foram superiores em mais de uma ordem de magnitude no caso de
São José das Palmeiras, com 0,003%.
Os valores de CAP
ág.sup.
para o diclofenaco adquirido pela SMS Curitiba
também estão apresentados na Tabela 10.
Os resultados da estimativa da exposição ambiental inicial para diclofenaco
adquirido pelo SUS Curitiba indicam valores de CAP
ág.sup.
superiores ao valor limite
da EMEA, 0,01 µg.L
-1
, indicativo de encaminhamento para CAP de Fase II.
Ao se comparar com a literatura (JONES et al., 2002; FERRARI et al., 2004;
HUSCHEK et al., 2004; CARLSSON et al., 2006a), os valores são inferiores, mas a
diferença não chega a ultrapassar uma ordem de magnitude.
Neste caso, a quantidade distribuída é inferior, na maioria dos casos, à
quantidade adquirida pelos municípios do consórcio, o que resulta em baixo Fpen e
conseqüentemente, em baixo valor de CAP.
A seguir, em razão das moléculas estudadas na presente análise disporem de
alvos biológicos definidos e significativa persistência ambiental, foram realizadas as
estimativas de CAP fase II, independentemente da recomendação da EMEA (EMEA,
2006) sobre concentração limite já comentada.
89
4.3 CONCENTRAÇÃO AMBIENTAL PREVISTA (CAP) DE FASE II
A CAP de Fase II foi estimada considerando três situações de refinamento:
dados de metabolismo e excreção dos fármacos estudados de forma exclusiva,
denominada CAP
excr
(Tabela 11 para diclofenaco e Tabela 12 para ibuprofeno). Os
dados completos encontram-se nos Apêndices E e F respectivamente. Dados de
metabolismo e excreção acrescidos de remoção em ETE por filtro biológico (CAP
filtro
)
(Tabela 14 para diclofenaco e Tabela 15 para ibuprofeno – apêndices G e H) e
dados de metabolismo e excreção acrescidos de remoção em ETE com lodo ativado
(CAP
lodo
), conforme apresentado na Tabela 16 para diclofenaco e Tabela 17 para
ibuprofeno (Apêndices I e J). Para a estimativa da CAP
excr
, o fator Fpen
excr
foi
calculado levando em conta a excreção urinária para diclofenaco (65%) e para
ibuprofeno (90%) (HARDMAN; LIMBIRD, 2003).
Tabela 11 – Refinamento da CAP de Fase II do diclofenaco para os municípios do
Consórcio Intergestores Paraná Saúde, considerando-se exclusivamente dados de excreção
do fármaco em sua forma original com as faixas de CAP, número e porcentagem de
municípios (CAP
excr
) (n=319).
Faixa
(µg.L
-1
)
Nº. de municípios (%) de municípios
anos 2003 2004 2005 2003 2004 2005
CAP
excr.
> 5 14 37 82 4,39 11,60 25,70
5 ≥ CAP
excr
> 1 243 240 212 76,18 75,23 66,46
1 ≥ CAP
excr
> 0,1 58 40 25 18,18 12,54 7,84
CAP
excr
≤ 0,1 4 2 0 1,25 0,63 0
Para diclofenaco, os maiores valores de CAP
excr
foram estimados nos
municípios de Bom Jesus do Sul para o ano 2004 e Adrianópolis, Lindoeste e
90
Realeza para o ano 2005.
Os menores valores de CAP
excr
foram estimados para o
ano 2003 nos municípios São José das Palmeiras (menor valor), Campo Mourão,
Faxinal e Sertanópolis.
Para ibuprofeno, os maiores valores de CAP
excr
foram registrados nos
municípios de Turvo, Itaguajé, Itaúna do Sul, Cruzeiro do Sul, Diamante D’Oeste,
Ivatuba, Nova América da Colina, Japira, Candói, Paraíso do Norte, Doutor
Camargo, todos no ano de 2005. Os menores valores foram obtidos nos municípios
de Santo Antônio da Platina (menor valor), Andirá, Palotina, Terra Rica no ano de
2003 e Joaquim Távora, no ano de 2004.
Tabela 12 – Refinamento da CAP de Fase II do ibuprofeno para os municípios do Consórcio
Intergestores Paraná Saúde, considerando-se exclusivamente dados de excreção do
fármaco em sua forma original com as faixas de CAP, número e porcentagem de municípios
(CAP
excr
) (n=104).
Faixa
(µg.L
-1
)
Nº. de municípios (%) de municípios
anos 2003 2004 2005 2003 2004 2005
CAP
excr
> 5 8 37 61 7,7 35,6 58,65
5 ≥ CAP
excr
> 1 52 40 33 50 38,5 31,75
1 ≥ CAP
excr
> 0,1 40 25 10 38,5 24,00 9,60
CAP
excr
≤ 0,1 4 2 0 3,80 1,9 0
De todos os participantes do Consórcio, o município de Turvo apresentou o
maior valor de CAP
excr
de Fase II para ibuprofeno (> 140 µg.L
-1
), superior inclusive à
maior CAP
excr
observada para diclofenaco, encontrada para o município de Bom
Jesus do Sul no ano 2004. Quanto a Curitiba, os estudos de CAP fase II estão
apresentados na Tabela 13.
91
Tanto para os municípios do Consórcio quanto para Curitiba, os parâmetros
correspondentes à Fase II, Fpen
excr
e CAP
excr
apresentaram valores inferiores aos
obtidos para a Fase I, fato característico da própria metodologia ao considerar dados
de metabolismo das drogas estudadas.
Para estimativa da CAP
filtro
considerou-se o rendimento de remoção para o
diclofenaco e o ibuprofeno em ETE com processo por filtro biológico.
Em seguida, para estimativa da CAP
lodo
, considerou-se o rendimento de
remoção para diclofenaco e ibuprofeno por lodo ativado.
Tabela 13 – Dados para o refinamento da CAP (Fase II) para o diclofenaco adquirido pelo
SUS Curitiba: consumo considerando excreção, cálculo do Fpen com excreção (Fpen
excr
[%]), estimativa da CAP refinada com excreção (CAP
excr
), razão CAP
excr
/CAPNE e estimativa
do risco ambiental.
Consumo
Excreção (-35%)
Fpen
excr
(%)
CAP
Excreção
(µ
µµ
µg.L
-1
)
CAP
excr
/CAPNE
Estimativa
Risco
Excreção
2005 2006 2005 2006
2005
2006
2005 2006 2005
2006
9084465
9439511,3
0,0093
0,001
0,007
0,007
0,0073
0,0073
SRA
a
SRA
a
SRA = Sem risco ambiental.
Para diclofenaco (Tabela 14), os maiores valores de CAP
filtro
foram em Bom
Jesus do Sul no ano 2004, Adrianópolis, Diamante do Sul, Lindoeste no ano 2005.
Os menores valores foram estimados para os municípios São José das Palmeiras,
Dois Vizinhos e Faxinal no ano 2003.
92
Tabela 14 – Refinamento da CAP de Fase II do diclofenaco para os municípios do
Consórcio Intergestores Paraná Saúde, considerando-se a excreção e a eficiência de
remoção em ETE que emprega tecnologia por filtro biológico com as faixas de CAP, número
e porcentagem de municípios – CAP
filtro
(n=319).
Faixa (µg.L
-1
) Nº municípios (%) municípios
2003 2004 2005 2003 2004 2005
CAP
filtro
> 5 7 29 62 2,19 9,09 19,44
5
≥
CAP
filtro
> 1
237 241 228 74,30 75,5 71,47
1
≥
CAP
filtro
> 0,1
70 46 29 21,94 14,42 9,09
CAP
filtro
≤
0,1
5 3 0 1,57 0,94 0
Para ibuprofeno (Tabela 15), obtiveram-se os maiores valores de CAP
filtro
para
o município de Turvo (> 50µg.L
-1
), Itaguajé, Itaúna do Sul, Cruzeiro do Sul, Diamante
D’Oeste, Ivatuba e Nova América da Colina (todos acima de 10 µg.L
-1
), no ano de
2005. Os menores valores foram para os municípios de Santo Antônio da Platina e
Palotina, no ano 2003.
Tabela 15 – Refinamento da CAP de Fase II do ibuprofeno para os municípios do Consórcio
Intergestores Paraná Saúde, considerando-se a excreção e a eficiência de remoção em ETE
que emprega tecnologia por filtro biológico com as faixas de CAP, número e porcentagem
de municípios – CAP
filtro
(n=104).
Faixa (µg.L
-1
) Nº municípios (%) municípios
2003 2004 2005 2003 2004 2005
CAP
filtro
> 5 5 20 53 4,80 19,23 50,97
5
≥
CAP
filtro
> 1
49 53 40 47,12 50,97 38,46
1
≥
CAP
filtro
> 0,1 42 28 10 40,38 26,92 9,61
CAP
filtro
≤
0,1
8 3 1 7,7 2,88 0,96
93
Para diclofenaco (Tabela 16), os maiores valores de CAP
lodo
foram em Bom
Jesus do Sul para o ano 2004 e Adrianópolis para o ano 2005. Os menores valores
foram obtidos em Marechal Cândido Rondon em 2004, Campo Mourão em 2003 e
2004 e Carambeí em 2004.
Para o ibuprofeno (Tabela 17), os maiores valores de CAP
lodo
foram
estimados para Turvo (>17 µg.L
-1
), Itaguajé e Itaúna do Sul, no ano 2005. Os
menores valores foram para Santo Antônio da Platina, Andirá e Terra Rica no ano
2003 e Joaquim Távora no ano 2004.
Ainda analisando um contexto ambientalmente adverso, em razão da
influência de agentes com potencial poluidor, como os AINE, deve-se levar em
consideração a situação de saneamento na área de estudo, que apresenta
dificuldades e desafios. É clara a precariedade sanitária, analisando o sistema de
esgotamento sanitário disponível em grande parte dos municípios analisados.
Tabela 16 – Refinamento da CAP de Fase II do diclofenaco para os municípios do
Consórcio Intergestores Paraná Saúde, considerando-se a excreção e a eficiência de
remoção em ETE empregando tecnologia por lodo ativado com as faixas de CAP, número e
porcentagem de municípios – CAP
lodo
(n=319).
Faixa (µg.L
-1
) Nº municípios (%) municípios
2003 2004 2005 2003 2004 2005
CAP
lodo
> 5 0 0 0 0 0 0
5
≥
CAP
lodo
> 1
24 66 114 7,53 20,69 35,74
1
≥
CAP
lodo
> 0,1 279 240 196 87,46 75,23 61,44
CAP
lodo
≤
0,1
16 13 9 5,01 4,08 2,82
94
Tabela 17 – Refinamento da CAP de Fase II do ibuprofeno para os municípios do Consórcio
Intergestores Paraná Saúde, considerando-se a excreção e a eficiência de remoção em ETE
empregando tecnologia por lodo ativado com as faixas de CAP, número e porcentagem de
municípios – CAP
lodo
(n=104).
Faixa (µg.L
-1
) Nº municípios (%) municípios
2003 2004 2005 2003 2004 2005
CAP
lodo
> 5 0 0 11 0 0 10,58
5
≥
CAP
lodo
> 1
13 42 60 12,5 40,38 57,7
1
≥
CAP
lodo
> 0,1
75 52 31 72,12 50 29,8
CAP
lodo
≤
0,1
16 10 2 15,38 9,62 1,92
Para diclofenaco (Tabela 18), de um total de 319 municípios, 62,4% não
dispõe de rede de esgotamento sanitário (n=199), 30,4% (n=97) dispõe de rede de
esgotamento sanitário para menos de metade da população e 7,2% (n=23) dispõe
de rede para mais da metade da população. A ausência de rede de coleta e ainda
mais sistema de tratamento permitem projetar uma preocupação considerável, com
risco de dano ambiental e à saúde. Pode-se ter ampliação do lançamento de
fármacos ao ambiente, especialmente aquático. Os dados em detalhe estão nos
Apêndices A (diclofenaco) e B (ibuprofeno).
Tabela 18 – Situação de saneamento (esgotamento sanitário) nos municípios
pertencentes ao Consórcio Intergestores Paraná Saúde, considerando
número de municípios sem coleta, municípios com coleta menor que 50%,
municípios com coleta maior que 50% e porcentagem correspondente. Fonte:
construído a partir de dados do Ministério das Cidades (2006).
Nº de Municípios do Consórcio
Fármaco Sem coleta
Coleta
<
50%
Coleta > 50%
Diclofenaco
199
97
23
Ibuprofeno
63
31
10
95
Para ibuprofeno (Tabela 18), de um total de 104 municípios, 60,6% (n=63)
não dispõe de rede de esgotamento sanitário, 29,8% (n=31) dispõe de rede de
esgotamento sanitário para menos de metade da população e 9,6% (n=10) dispõe
de rede para mais da metade da população.
Neste estudo, considerou-se a coleta, não o percentual de tratamento do
esgoto coletado. Se fosse considerado o tratamento, ao porcentagem de
atendimento seria reduzida, porque considerável parcela dos domicílios que
possuem coleta de esgoto não são atendidos por um sistema de tratamento. O
esgoto é coletado e lançado in natura no ambiente. O impacto ambiental torna-se
evidente.
Os presentes dados indicam que, para avaliações de risco ambiental, neste
estudo de caso, deveriam ser consideradas as estimativas de risco com a razão
CAP
excr
/CAPNE, conforme dados apresentados nos Apêndices E e F.
Os números europeus sobre concentração efetiva ou prevista de fármacos
apresentam uma situação social distinta, em que 80% do continente possui coleta de
esgoto, mas o consumo de medicamentos é elevado.
Huschek et al. (2004), para diclofenaco e ibuprofeno, estimaram a CAP de
Fase II (refinada) e registraram os valores a seguir: CAP de Fase II do diclofenaco,
nos anos 1999 a 2001 – 1,37, 1,37 e 1,43 µg.L
-1
respectivamente. CAP de Fase II do
ibuprofeno nos anos de 1999 a 2001: 4,34, 5,01 e 5,76 µg.L
-1
, respectivamente.
Carlsson et al. (2006a) obtiveram valores de CAP refinada do diclofenaco
para águas superficiais e águas residuárias. Os resultados para CAP refinada de
águas residuárias em três ETE foram 1,1, 1,3 e 1,2 µg.L
-1
. Para o refinamento da
CAP de águas superficiais, os autores obtiveram 0,05 µg.L
-1
. Os autores também
investigaram o ibuprofeno e obtiveram os seguintes valores: 0,28, 0,33, 0,31 µg.L
-1
96
para refinamento da CAP de águas residuárias; 0,012 µg.L
-1
para CAP refinada de
águas superficiais.
Conforme se identifica nas Tabelas, a maioria dos municípios investigados
nos três anos considerados apresentaram CAP de Fase II superior aos valores
obtidos por Huschek et al. (2004) e Carlsson et al. (2006a).
Os dados obtidos não correspondem à totalidade do consumo/vendas no que
se refere aos AINE em estudo nos municípios avaliados, porém já demonstram um
alerta ambiental para determinados municípios, em razão das características dos
fármacos investigados e a precariedade dos serviços de saneamento, principalmente
esgotamento sanitário.
Muito embora para a maioria dos municípios avaliados não tenha sido
identificado risco ambiental pela presente metodologia, não se deve desconsiderar a
possibilidade de interferência ambiental que estes fármacos possam ocasionar,
principalmente em função de serem moléculas de alta lipofilicidade (altos valores de
coeficiente de partição octanol-água - K
ow
) e conseqüente persistência ambiental.
Outro ponto a ser considerado nesta perspectiva é o fato de serem substâncias que
atuam sobre alvos biológicos definidos, comuns a uma série de espécies animais. A
presente metodologia considerou dados de CAPNE obtidos a partir de ensaios de
efeito agudo, e estes podem ser insuficientes para se extrapolar questões de risco
ambiental em função de efeitos crônicos.
Em estudos desenvolvidos no exterior (Alemanha, Dinamarca, EUA, França,
Grã-Bretanha, Suécia), as fontes de dados foram baseadas em informações mais
abrangentes sobre consumo/vendas de medicamentos prescritos e isentos de
prescrição, (JONES et al., 2002; FERRARI et al., 2004; HUSCHEK et al., 2004;
SCHWAB et al., 2005), dados de serviços de atenção básica de saúde (STUER-
97
LAURIDSEN et al., 2000), informações sobre consumo do setor público e privado,
hospitais e atendimento médico (HUSCHEK et al., 2004; CARLSSON et al., 2006a).
No entanto, os autores fazem referência à dificuldade de se obter dados de consumo
dos medicamentos que representem fielmente o padrão de consumo de fármacos.
As principais dificuldades relacionam-se aos medicamentos isentos de prescrição
(over the counter – OTC) e indisponibilidade de estatísticas de consumo de
medicamentos considerados ilegais (JONES et al., 2002). Schwab et al. (2005), por
exemplo, utilizaram dados da IMS Health, empresa de consultoria em saúde dos
Estados Unidos que monitora 90% das vendas de medicamentos nos EUA e 75%
das vendas em 100 países.
4.3.1 Estimativa do Risco Ambiental
Analisando os dados fornecidos (Tabelas 11 a 17) pela estimativa da CAP
Fase II, considerando metabolismo e excreção e eficiência de remoção dos
fármacos nas ETE (filtro biológico e lodo ativado), deve-se analisar que mesmo com
a redução de valores de CAP, obteve-se situações de municípios que apresentaram
risco ambiental com os fármacos pesquisados e o número foi considerável.
Para diclofenaco (Tabela 19), o refinamento de fase II considerando valores
de excreção, ao se fazer a relação CAP
excr
/CAPNE, registrou a maioria dos
municípios com valores inferiores a 1, o que determinaria, segundo a EMEA (EMEA,
2006), sem risco ambiental.
Em oito municípios foi identificado risco ambiental (razão CAP/CAPNE
≥
1):
Adrianópolis, Conselheiro Mairink, Diamante do Sul, Lindoeste, Luiziânia, Realeza e
98
Ventania em 2005. Em 2004, Altamira do Paraná, Bom Jesus do Sul, Diamante
D’Oeste e Três Barras do Paraná.
Tabela 19 – Resultados para avaliação de risco nos municípios do Consórcio Intergestores
Paraná Saúde considerando CAP baseada em metabolismo e excreção e em eficiência de
remoção por filtro biológico e lodo ativado, ano a ano, com o número de municípios.
Risco Ambiental – diclofenaco
Número de municípios
Risco Ambiental – ibuprofeno
Número de municípios
Anos 2003 2004 2005 2003 2004 2005
CAP
excr
0 5 8 3 17 48
CAP
filtro
0 3 5 3 10 43
CAP
lodo
0 0 0 0 0 6
Para ibuprofeno (Tabela 19), a ARA considerando CAP
excr
revelou três
municípios com risco ambiental em 2003 evoluindo para 48 em 2005. Para CAP
filtro
,
três municípios em 2003 a 43 em 2005. E na avaliação considerando CAP
lodo
registrou-se risco ambiental em seis municípios em 2005. Destaca-se o valor de
risco ambiental de Turvo, que ficou próximo de 20.
Para o refinamento da CAP de Fase II considerando remoção em ETE por
filtro biológico, os valores da estimativa para diclofenaco apresentaram os seguintes
resultados: Risco ambiental para Adrianópolis, Bom Jesus do Sul, Conselheiro
Mairinck, Lindoeste e Luiziânia no ano 2005. Em 2004, Bom Jesus do Sul,
Brasilândia do Sul e Diamante D’Oeste. Os demais municípios ficaram abaixo do
valor 1, ressalvado o aspecto de alerta ambiental.
Para ibuprofeno, foi estimado o risco ambiental e o valor ficou acima de 1 nos
seguintes municípios: Candói 2005, Cruzeiro do Sul e Diamante D’Oeste, Doutor
99
Camargo, Itaguajé, Itaúna do Sul, Itaúna do Sul, Ivatuba, Japira, Mallet, Nova
América da Colina, Paraíso do Norte, Turvo, este último com o maior valor.
O refinamento considerando remoção por lodo, para diclofenaco, quanto a
estimativa do risco ambiental, encontrou como valor mais elevado 0,48, em Bom
Jesus do Sul em 2004. Nenhum valor ficou próximo a 1. O menor valor foi 0,001 em
Guamiranga em 2003.
Para ibuprofeno, registrou-se risco ambiental em seis municípios, sendo o
município de Turvo com maior valor (>5) em 2005. Os menores valores foram em
Palotina e Santo Antônio da Platina.
Carlsson et al. (2006a) estimaram para diclofenaco razão CAP/CAPNE de
0,0048 e para ibuprofeno 0,0017. Em diversos municípios do estado do Paraná, o
valor supera, portanto, em mais de uma ordem de magnitude o valor dos autores.
No presente estudo, considerou-se que deve ser entendida como situação de
alerta ambiental a razão CAP/CAPNE que ficar próxima a 1 (
≥
0,8) e pode-se
observar nos Apêndices de E a J, que diversos municípios encontram-se nesta
situação. Hernando et al. (2006) afirmam que um critério comum para interpretar os
valores da razão CAP/CAPNE estabelece níveis de risco: “baixo risco” de 0,01 a 0,1;
“médio risco” de 0,1 a 1 e “alto risco” acima de 1.
Os resultados de RA obtidos devem ser interpretados com preocupação, pois
apenas uma pequena parcela modesta dos medicamentos e fármacos são
descartados adequadamente, e considerando-se que a projeção é a
aquisição/consumo de medicamentos permanecer em crescimento, novamente
destaca-se o potencial poluidor desses agentes.
100
4.4 PROGRAMA PILOTO DE COLETA ORIENTADA DE MEDICAMENTOS
O Centro de Informação sobre Medicamentos do UnicenP recebeu entre
setembro de 2002 e julho de 2003, apresentações farmacêuticas de um total de 121
medicamentos. Os mesmos foram triados, conforme descrito no item 3.8.4, com
registro eletrônico dos dados. Entre os medicamentos coletados (n=121), 73% foram
classificados como industrializados e 27% como manipulados (Figura 11). Quanto à
categoria, 76,8% eram alopáticos, 18,2% homeopáticos e 5% fitoterápicos (Tabela
20).
73%
27%
Medicamentos industrializados
Medicamentos manipulados
Figura 6: Classificação dos Medicamentos coletados quanto à origem da produção,
indústria ou manipulação.
Tabela 20 – Classificação dos medicamentos coletados quanto a categorias, com
quantidade e porcentagem obtida.
Categoria do
medicamento
Quantidade Porcentagem
(%)
Alopáticos 93 76,8
Fitoterápicos 6 5
Homeopáticos 22 18,2
Total 121 100
101
Os dados das categorias de medicamentos chamaram a atenção para dois
aspectos. A contribuição de coleta de medicamentos homeopáticos ter sido superior
a dos fitoterápicos, o que poderia ser justificado em função de região de Curitiba ser
pólo de concentração de farmácias homeopáticas (setenta ou mais em atividade), o
que também é evidenciado em diversas capitais e grandes cidades, juntamente com
suas regiões metropolitanas.
O outro aspecto indica que a maioria dos medicamentos coletados compunha
a categoria dos alopáticos industrializados, em concordância com o fato de estes
serem apontados como os medicamentos mais consumidos no país, em razão de
serem os medicamentos mais adquiridos pelo SUS (maior comprador de
medicamentos no País) e pelo número maciçamente superior de farmácias e
drogarias alopáticas, responsáveis pela dispensação/distribuição.
A classificação dos grupos terapêuticos seguiu a classificação Anatomical,
Chemical, Therapeutical da OMS (WHO, 2000), internacionalmente reconhecida e os
medicamentos alopáticos industrializados coletados correspondiam a 28 grupos
diferentes. Em destaque na Figura 7 a seguir, os mais freqüentes.
Entre os grupos terapêuticos mais importantes na amostra, os medicamentos
para uso no aparelho respiratório – expectorantes e mucolíticos foram os mais
freqüentes, o que pode ser entendido como indicativo do perfil epidemiológico da
região de Curitiba, com ampla ocorrência de afecções do trato respiratório. Já a
relevância da presença de antiinflamatórios pode se relacionar o ser este grupo um
dos mais consumidos no mundo todo (RANG et al., 2004).
102
22%
15%
14%
8%
6%
6%
5%
3%
3%
18%
Antiinflamatórios
Expectorantes
Mucolíticos
Anti-alérgicos
Anti-fúngicos
Vitaminas
Descongestionantes nasais
Antibióticos
Corticosteróides
Demais classes
Figura 7 – Medicamentos classificados quanto ao grupo terapêutico de acordo com a
classificação ATC/OMS (WHO, 2000).
Os medicamentos foram analisados quanto à sua integridade, como segue na
Tabela 21.
Tabela 21 – Situação da Embalagem dos Medicamentos coletados durante a campanha de
educação e conscientização ambiental, com quantidades e porcentagem obtida.
Situação da Embalagem
do Medicamento
Quantidade Porcentagem (%)
Embalagem íntegra 30 24,8
Embalagem violada 91 75,2
Total 121 100
Quanto à integridade, a maioria dos medicamentos coletados encontrava-se
violada, porém, praticamente a quarta parte destes foi catalogada como íntegra. Este
dado é precupante do ponto de vista do desperdício dos medicamentos.
Entre os aspectos mais relevantes deste programa piloto, está a constatação
de que o incentivo a programas desta natureza permitiria impedir que chegassem de
103
modo inadequado ao ambiente medicamentos descartados, que de outro modo,
tendem a ser lançados no ambiente, via lixões ou descarte em águas residuárias.
Sob o aspecto sanitário, é deplorável o descarte de praticamente a quarta
parte dos medicamentos do programa intactos, o que representa desperdício.
O programa piloto de coleta de medicamentos despertou nos alunos
curiosidade e desejo de colaboração, com cessão de horas para participar de um
projeto extensionista para alertar a comunidade acadêmica sobre o tema. A
experiência sensibilizou-os para o fato de que a responsabilidade dos futuros
profissionais farmacêuticos não se encerra com a dispensação, mas sim se
configura de forma mais holística no que tange ao gerenciamento correto dos
medicamentos como resíduos perigosos.
O programa permitiu o aprendizado sobre o PGRSS e o papel do
farmacêutico como um profissional com potencial de educador e também gestor
ambiental. Este profissional poderá, com tal formação, atuar, assim como sob o
ponto de vista ambiental e sanitário, quando o assunto for a dispensação
responsável e consciente de medicamentos.
4.5 RECOMENDAÇÕES EM TERMOS DE GESTÃO AMBIENTAL A RESPEITO DE
FÁRMACOS COMO POLUENTES AMBIENTAIS
Analisando os resultados e a avaliação de risco expostos, obteve-se um
cenário preliminar, mas suficientemente impactante. Neste contexto, medidas de
gerenciamento de risco ambiental de fármacos, particularmente dos AINE
diclofenaco e ibuprofeno, são recomendáveis, entre as quais pode-se incluir:
104
a) A promoção do uso racional de medicamentos, a fim de se alcançar a
redução da aquisição e do consumo destes produtos (DAUGHTON,
2003a);
b) Disposição adequada dos medicamentos quando já considerados resíduos
perigosos (vencidos, não utilizados) (DAUGHTON, 2003a; 2003b);
c) Recomendações para adequada rotulagem dos medicamentos, incluindo
nas bulas e rótulos, alertas sobre o risco de medicamentos lançados no
ambiente e sobre a correta destinação de medicamentos vencidos ou não
mais utilizados. (DAUGHTON, 2003a; 2003b)
d) Políticas públicas que incentivem a racionalização do uso; que envolvam
co-responsabilidades e co-participação ao longo de todo o ciclo de vida
dos medicamentos no gerenciamento de risco como poluentes ambientais
(Daughton, 2003a; 2003b);
e) Ações de Estado, no sentido de determinar ao setor produtivo de
medicamentos e insumos que estabeleça ARA de seus produtos;
f) Ações de Estado para promover educação e conscientização ambiental
aos pacientes, profissionais e sociedade em geral quanto ao tema
fármacos como poluentes ambientais (DAUGHTON, 2003b);
g) Defender a inserção no setor farmacêutico de uma nova mentalidade em
que as atividades farmacêuticas sejam ambientalmente sustentáveis, ou
seja, um conceito e uma prática de farmácia ambiental (apoiado no
contexto de Green Pharmacy (Farmácia Verde), de Daughton (2003a;
2003b);
105
h) Que a pesquisa de novos fármacos seja voltada para um design verde de
drogas levando em conta mais estudos sobre drogas com liberação
controlada e que utilizem biodirecionamento (DAUGHTON, 2003b).
106
5 CONCLUSÕES
Os fármacos investigados sob o ponto de vista ambiental são
reconhecidamente agentes importantes quanto a impactos ambientais, devido a seu
extenso uso terapêutico em humanos e animais.
A estimativa da concentração ambiental prevista nos municípios do Consórcio
Intergestores Paraná Saúde resultou em CAP de Fase I e de Fase II similares aos
estudos já publicados ou em valores várias vezes superiores. Foram encontrados
valores da razão CAP/CAPNE compatíveis com risco ambiental.
Não se pode descartar a possibilidade de interferência ambiental dos
fármacos estudados. Isto se deve tanto em função do fato de apresentarem
significativo potencial de bioacumulação nos organismos aquáticos, quanto à
escassa disponibilidade de dados ecotoxicológicos, notadamente estudos sobre
exposição crônica.
Também deve ser considerado o potencial de persistência ambiental, que
pode gerar efeito acumulativo ao longo de uma série histórica, como ocorreu em
municípios que tiveram risco ambiental em anos seguidos.
A maioria dos resultados de risco ambiental foram estimados para o
ibuprofeno, com os maiores valores no município de Turvo.
O modelo de ARA proposto pela EMEA mostrou-se adequado para avaliação
de risco ambiental de fármacos para o presente estudo, em que pese a dificuldade
de acesso a dados sobre consumo.
Os resultados de refinamento da CAP em associação com a realidade do
esgotamento sanitário de boa parte dos municípios analisados recomenda que as
107
ARA considerem a excreção para as estimativas a serem feitas em regiões com
situação sócio-sanitária ambiental semelhante.
Os resultados para o município de Curitiba foram inferiores aos resultados
médios obtidos para diclofenaco do Consórcio Intergestores Paraná Saúde, em
razão de seu padrão de aquisição ser o mais restrito entre os dados coletados.
Os dados disponíveis expressaram uma parte do padrão de aquisição e que
resultou em estimativas da presença ambiental dos fármacos em situações de alerta
e de risco ambiental.
Os resultados expressam a estimativa do risco ambiental dos fármacos
pesquisados considerando o padrão de aquisição atual. Com alterações no padrão
gerando aumento, e há uma tendência de elevação como foi possível analisar, a
estimativa de risco ambiental pode ter resultados ainda mais preocupantes.
O programa piloto de coleta orientada pode ser uma ferramenta de apoio a
racionalização do uso de medicamentos e a uma maior conscientização ambiental,
atuando como suporte às ações para minimização do impacto ambiental de
fármacos no meio ambiente.
Medicamentos como poluentes ambientais devem entrar definitivamente na
agenda política dos setores saúde e ambiente e com ações concretas.
108
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118
APÊNDICES
Apêndice A – Tabela dos municípios do Consórcio Intergestores Paraná Saúde
investigados que adquiriram diclofenaco (dic) nos anos de 2003 a 2005, com
população, massa adquirida em mg/ano, consumo de água e porcentagem de
coleta de esgoto.
119
120
121
122
123
124
125
126
127
128
Apêndice B – Tabela dos municípios do Consórcio Intergestores Paraná Saúde
investigados que adquiriram ibuprofeno (ibu) nos anos de 2003 a 2005, com
população, massa adquirida em mg/ano, consumo de água e porcentagem de
coleta de esgoto.
129
130
131
132
Apêndice C – Municípios do Consórcio Intergestores Paraná Saúde com Fator
de Penetração de Mercado (Fpen) e cálculo da CAP de Fase I (CAP
ág.sup.
) do
diclofenaco (dic).
133
134
135
136
137
138
139
Apêndice D – Municípios do Consórcio Intergestores Paraná Saúde com Fator
de Penetração de Mercado (Fpen) e cálculo da CAP de Fase I (CAP
ág.sup.
) do
ibuprofeno (ibu).
140
141
142
Apêndice E – Avaliação de risco do diclofenaco (dic) para os municípios do
Consórcio Intergestores Paraná Saúde considerando refinamento da CAP
exclusivamente com dados de metabolismo e excreção, cálculo do Fpen
excr
,
razão CAP
excr
/CAPNE e indicativo de estimativa de risco em destaque.
143
144
145
146
147
148
149
150
151
152
Apêndice F – Avaliação de risco do ibuprofeno (ibu) para os municípios do
Consórcio Intergestores Paraná Saúde considerando refinamento da CAP
exclusivamente com dados de metabolismo e excreção, cálculo do Fpen
excr
,
razão CAP
excr
/CAPNE e indicativo de estimativa de risco em destaque.
153
154
155
156
Apêndice G – Avaliação de risco do diclofenaco (dic) para os municípios do
Consórcio Intergestores Paraná Saúde considerando refinamento da CAP com
dados de metabolismo e excreção e eficiência de remoção por filtro biológico,
cálculo do Fpen
filtro
, razão CAP
filtro
/CAPNE e indicativo de estimativa de risco
em destaque.
157
158
159
160
161
162
163
164
165
166
Apêndice H – Avaliação de risco do ibuprofeno (ibu) para os municípios do
Consórcio Intergestores Paraná Saúde considerando refinamento da CAP com
dados de metabolismo e excreção e eficiência de remoção por filtro biológico,
cálculo do Fpen
filtro
, razão CAP
filtro
/CAPNE e indicativo de estimativa de risco
em destaque.
167
168
169
170
Apêndice I – Avaliação de risco do diclofenaco (dic) para os municípios do
Consórcio Intergestores Paraná Saúde considerando refinamento da CAP com
dados de metabolismo e excreção e eficiência de remoção por lodo ativado,
cálculo do Fpen
lodo
, razão CAP
lodo
/CAPNE e indicativo de estimativa de risco
em destaque.
171
172
173
174
175
176
177
178
179
180
Apêndice J – Avaliação de risco do ibuprofeno para os municípios do
Consórcio Intergestores Paraná Saúde considerando refinamento da CAP com
dados de metabolismo e excreção e eficiência de remoção por lodo ativado,
cálculo do Fpen
lodo
, razão CAP
lodo
/CAPNE e indicativo de estimativa de risco
em destaque.
181
182
183
184
ANEXOS
ANEXO A – Relatórios de aquisição do diclofenaco de potássio, diclofenaco de
sódio e ibuprofeno nos anos 2003 a 2005, por municípios vinculados ao
Consórcio Intergestores Paraná Saúde (Fonte: Consórcio Intergestores Paraná
Saúde).
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230
231
232
233
234
235
236
237
238
ANEXO B – Ofício nº 170/07 da Coordenação de Recursos Materiais e da
Gerência de Assistência Farmacêutica com os dados sobre diclofenaco
no SUS Curitiba. (Fonte: Coordenação de Recursos Materiais e Gerência
de Assistência Farmacêutica – Secretaria Municipal da Saúde de
Curitiba).
239
240
ANEXO C – Formulário de oficialização do projeto de extensão de coleta
de medicamentos vencidos no câmpus do Centro Universitário Positivo
– UnicenP vinculado ao programa de coleta orientada de ,medicamentos.
(Fonte: Pró-Reitoria de Extensão do Centro Universitário Positivo –
UnicenP).
241
242
243
244
245
246
247
248
ANEXO D – Modelo de folder utilizado para divulgação na comunidade
acadêmica do UnicenP da campanha de coleta orientada de medicamentos
vencidos em 2002-2003 (Fonte: Departamento de Marketing – UnicenP).
249
