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Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
ANDRÉ VALENÇA GUIMARÃES
COMPLEXO MIOINTIMAL DAS CARÓTIDAS COMUM
E
INTERNA DE PORTADORES DE ESQUISTOSSOMOSE
MANSÔNICA HEPATOESPLÊNICA: AVALIAÇÃO
COM
ECO-DOPPLER COLORIDO
RECIFE
2007
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Milhares de livros grátis para download.
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ANDRÉ VALENÇA GUIMARÃES
COMPLEXO MIOINTIMAL DAS CARÓTIDAS COMUM E
INTERNA DE PORTADORES DE ESQUISTOSSOMOSE
MANSÔNICA HEPATOESPLÊNICA: AVALIAÇÃO COM
ECO-DOPPLER COLORIDO
Tese apresentada ao Colegiado do Programa
de Pós-Graduação em Cirurgia do Centro de
Ciências da Saúde da Universidade Federal
de Pernambuco, como parte dos requisitos
para obtenção do título de Doutor em
Cirurgia.
Orientador
Prof. Dr. Carlos Teixeira Brandt
Prof. Titular de Cirurgia Pediátrica do Departamento de Cirurgia
do Centro de Ciências da Saúde da Universidade Federal de Pernambuco
RECIFE
2007
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Guimarães, André Valença
Complexo miointimal das carótidas comum e
interna de portadores de esquistossomose
mansônica
hepatoesplênica: avaliação com eco-
Doppler colorido
/ André Valença Guimarães. – Recife: O Autor, 2007.
xv, 111 folhas; il., fig., tab.
Tese (doutorado) –
Universidade Federal de
Pernambuco. CCS. Cirurgia, 2007.
Inclui bibliografia e anexos.
1. Aterogênese das carótidas
–
Esquistossomose
mansônica. 2. Complexo miointemal – Ultra-som
Doppler. I. Título.
616.133
CDU (2.ed.)
UFPE
616.136
CDD (20.ed.)
CCS2007
-
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UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO
REITOR
Prof. Amaro Henrique Pessoa Lins
VICE-REITOR
Prof. Gilson Edmar Gonçalves e Silva
PRÓ-REITOR PARA ASSUNTOS DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO
Prof. Anísio Brasileiro de Freitas Dourado
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
DIRETOR
Prof. José Thadeu Pinheiro
HOSPITAL DAS CLÍNICAS
DIRETORA SUPERINTENDENTE
Prof. Heloísa Mendonça de Morais
DEPARTAMENTO DE CIRURGIA
Prof. Marcelo Salazar da Veiga Pessoa
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIRURGIA
COORDENADOR
Prof. José Lamartine de Andrade Aguiar
VICE-COORDENADOR
Prof. Carlos Teixeira Brandt
CORPO DOCENTE
Prof. Álvaro Antônio Bandeira Ferraz
Prof. Carlos Teixeira Brandt
Prof. Cláudio Moura Lacerda de Melo
Prof. Edmundo Machado Ferraz
Prof. Frederico Teixeira Brandt
Prof. José Lamartine de Andrade Aguiar
Prof. Salvador Vilar Correia Lima
Prof. Sílvio Caldas Neto
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100
DEDICATÓRIA
À minha querida filha
Luiza que tem me ensinado diariamente a descobrir o verdadeiro sentido
do amor e da compreensão.
Aos meus pais
Zaonil e Moacy que dedicaram suas vidas, dando carinho e atenção
incondicionais aos seus filhos para que tivessem chance de estudar e ser felizes.
Ao Pai Criador
que me concedeu a oportunidade de, em uma única existência, conviver
com espíritos tão bons quanto os de minha família.
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AGRADECIMENTOS
Neste momento mágico, antecipadamente peço perdão pela crueldade de um
eventual esquecimento e aproveito a oportunidade para agradecer a todas as
pessoas que direta ou indiretamente participaram deste trabalho, em especial....
Ao Prof. Dr. Carlos Brandt, pela sua incansável capacidade de ensinar,
analisar, pesquisar e orientar sempre de maneira construtiva e brilhante.
Aos demais Professores da Pós-graduação, nível de Doutorado da UFPE,
pelos indispensáveis ensinamentos e grande contribuição científica que têm
garantido a qualidade deste Curso.
À Dra. Adriana Ferraz, amiga de todas as horas, pela realização cuidadosa
das medidas ultrassonográficas da presente investigação. Sem a sua ajuda esta
tese não poderia ter sido realizada.
Aos Colegas do Serviço de Cirurgia Vascular do H.C. da UFPE que
souberam perdoar minhas ausências.
À Profª Dra. Ana Lúcia C. Domingues, pela gentileza em permitir o estudo
de seus pacientes do ambulatório de esquistossomose e pela grande contribuição
que ela tem dado no ensino da doença esquistossomótica.
Aos Drs. Roberto Andrade Lima e Heloísa Soares Dias da clínica de
Gastroenterologia pela grande ajuda em agendar e identificar muitos dos pacientes
arrolados nesta pesquisa.
Às amigas e colegas de turma do Doutorado em especial as Dras. Ana
Catarina e Adriana Ferraz, pelo fraterno convívio durante o curso, pelos estímulos
nas horas difíceis e pelos conselhos na organização desta tese.
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
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Aos demais colegas do Curso de Doutorado, pela amigável convivência e
pelas sugestões indispensáveis na elaboração desta pesquisa.
Ao Drs Fernando José Amaral, Luis Galamba, Patrícia Cavalcanti e
Adriana Ferraz, pelas importantes contribuições dadas ao ensino e à pesquisa com
o ultra-som Doppler em nossa cidade.
Ao Prof. Edmilson Mazza, pela cuidadosa análise estatística e relatórios
inferenciais.
À Márcia Virgínio e Mércia Virgínio, pela infatigável capacidade de trabalho,
pela criatividade, carinho e cuidado na diagramação e organização deste texto.
À Sra. Niége Maria de Paiva Melo, secretária do curso, pela paciência e
competência em nos orientar durante todo este período de convivência.
À Sra. Luciana Rocha, empresária competente, diretora do Centro
Diagnóstico José Rocha de Sá (Derbi-Recife) que tendo cedido a infra-estrutura,
incluindo os aparelhos de ultra-som; e ao Drs. Antonio Monteiro e Socorro Belo
que juntos não pouparam esforços para que tivéssemos sempre um ambiente
favorável à realização desta pesquisa.
Aos Senhores Carlos Aluzio S. Amaral Júnior e Jarbas Diniz Cabral
gerentes da GE Healthcare-Clinical Systems, Recife-PE, pela gentil concessão do
equipamento (Vivid I) de ultra-som pórtatil.
Aos funcionários do Centro Diagnóstico José Rocha de Sá pelos cuidados e
gentileza no trato com os pacientes e voluntários deste estudo.
Aos meus pacientes que, num ato de sublime generosidade,
voluntariamente, permitiram que pudéssemos estudá-los, dessa forma contribuindo
para o entendimento desta doença, ainda endêmica no Brasil.
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SUMÁRIO
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS...........................................................
xviii
LISTA DE TABELAS........................................................................................ xii
LISTA DE FIGURAS......................................................................................... xiii
RESUMO...........................................................................................................
xiv
ABSTRACT.......................................................................................................
xv
1. INTRODUÇÃO.............................................................................................. 01
1.1 Apresentação do problema..................................................................... 02
1.2. Justificativa............................................................................................ 03
1.3 Objetivos................................................................................................. 04
2. LITERATURA............................................................................................... 05
2.1 Epidemiologia da esquistossomose........................................................
06
2.2 Formas clínicas da esquistossomose..................................................... 06
2.2.1 Forma intestinal e hepatointestinal................................................ 07
2.2.2 Forma hepatoesplênica (HE)……………………………………….. 08
2.2.2.1 Forma hepatoesplênica compensada................................ 09
2.2.2.2 Forma hepatoesplênica descompensada.......................... 10
2.3 Lipídeos na esquistossomose hepatoesplênica..................................... 10
2.4 A patogênese da aterosclerose.............................................................. 11
2.4.1 Efeitos da infecção e da infestação parasitária dos lipídios..... 14
2.4.2 Metabolismo dos triglicerídeos...................................................... 15
2.4.2.1 Produção aumentada de LDL........................................... 16
2.4.2.1.1 A síntese aumentada de TG e ácidos graxos
(AG) “de novo”.......................................................
16
2.4.2.2 Lipólise tecidual aumentada...............................................
16
2.4.2.3 O clearance diminuído de VLDL....................................... 17
2.5 Metabolismo do colesterol..................................................................... 18
2.5.1 Síntese hepática de colesterol...................................................... 18
2.5.2 Excreção e catabolismo do colesterol hepático............................ 19
2.5.3 Alterações na lipoproteína A........................................................ 20
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
104
2.5.4 Metabolismo do HDL e Diminuição do transporte reverso do
colesterol.......................................................................................
21
2.5.5 Metabolismo dos esfingolipídeos.................................................. 21
2.6 Alterações pró-aterogênicas nos lipídeos e lipoproteínas..................... 23
2.6.1 Metabolismo VLDL........................................................................ 24
2.6.2 Metabolismo da LDL..................................................................... 24
2.6.3 Metabolismo das HDL................................................................... 25
2.7 Efeitos benéficos das alterações dos lipídeos e lipoproteínas............... 26
2.7.1 Lipoproteínas e bactérias.............................................................. 26
2.7.2 Lipoproteínas e vírus.................................................................... 27
2.7.3 Lipoproteínas e parasitas.............................................................. 27
2.8 O complexo IMT: avaliação pelo ultra-som Doppler.............................. 29
2.8.1 Métodos disponíveis para avaliar o IMT........................................ 30
2.8.1.1 Ultra-som modo B.............................................................. 30
2.8.1.2 Ecocardiografia transesofágica.......................................... 31
2.8.1.3 Ultra-som intravascular...................................................... 31
2.8.1.4 Ressonância nuclear magnética....................................... 32
2.8.2 Fatores que podem afetar a espessura do complexo
miointimal.....................................................................................
32
2.8.2.1 Idade................................................................................. 32
2.8.2.2 Gênero............................................................................ 33
2.8.2.3 Índice de massa corporal (IMC)....................................... 33
2.8.2.4 Hipertensão Arterial......................................................... 34
2.8.2.5 Dislipidemia..................................................................... 34
2.8.2.6 Radiação Ionizante.......................................................... 35
2.8.2.7 Tabagismo..................................................................... 35
2.8.2.8 Diabetes Mellitus............................................................. 36
2.8.2.9 Estado humoral (sintomas depressivos)........................... 36
2.8.2.10 Infecções....................................................................... 37
3. MATERIAIS E MÉTODOS........................................................................... 41
3.1 Local do estudo...................................................................................... 41
3.2 Tipo de estudo....................................................................................... 41
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
105
3.3 Seleção da amostra............................................................................... 41
3.3.1 Critérios de inclusão..................................................................... 41
3.3.2 Critérios de exclusão.................................................................... 43
3.4 Procedimentos técnicos......................................................................... 43
3.4.1 Avaliação ultra-sonográfica......................................................... 43
3.5 Procedimentos analíticos....................................................................... 49
3.6 Procedimentos éticos............................................................................. 50
4. RESULTADOS............................................................................................ 51
4.1 Doenças associadas e tabagismo......................................................... 52
4.2 Avaliação das medidas do IMT nas carótidas comum e interna
conforme o lado.......................................................................................
52
5. DISCUSSÃO................................................................................................ 59
5.1 Aspectos relacionados à esquistossomose........................................... 60
5.1.1 Epidemiologia.............................................................................. 60
5.1.2 Forma clínica estudada............................................................... 61
5.1.3 Patogênese da aterosclerose....................................................... 61
5.1.4 A relação das infecções com a aterosclerose.............................. 62
5.2 Materiais e Métodos.............................................................................. 63
5.2.1 Tamanho da amostra................................................................... 63
5.2.2 Características da amostra.......................................................... 64
5.3 Ferramenta de pesquisa selecionada (U.S. com Doppler)................... 64
5.4 Vaso a ser estudado.............................................................................. 66
5.5 Fatores que podem interferir no espessamento do IMT........................ 66
5.6 Resultados............................................................................................. 67
5.6.1 Doenças associadas.................................................................... 67
5.6.2 Medidas do IMT............................................................................ 67
6. CONCLUSÕES............................................................................................ 69
REFERÊNCIAS................................................................................................ 71
ANEXOS......................................................................................................... 95
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106
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
ACS Acyl Coenzima A sintetase
AG Ácidos graxos
AIDS Acquired immune deficiency syndrome
Apo A Apoenzima A
Apo B ApoenzimaB
Apo E Apoenzima E
APR Acute phase response
ARIC Atherosclerosis Risk in Communities Study
AVC Acidente vascular cerebral
CETP Cholesterol ester transfer protein
CNTF Ciliar neurothrophic factor
CYP27A1 Cholesterol-alpha hydrolase
DAC Doença da artéria coronária
DM Diabetes mellitus
EHE Esquistossomose hepatoesplênica
EL lipase endotelial
Glc Cer Glucosylceramide
GSLs Glycoesphingolipids
HDL High density lipoprotein
HE hepatoesplênica
Hep G2 Célula do hepatoma humano
HI hepatointestinal
HMG-Co Redutase
HSL Hormone sensitive lipase
IAM Infarte agudo do miocárdio
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IL Interleucina
IMC Índice de massa corporal
IMT Intima-media thickness
INT Interferon
INVEST The Oral infections and Vascular Disease Epidemiology Study
IVUS Intravascular ultrasound
KGF Keratinocyte growth factor
KIHD Kuopio Atherosclerosis Prevention Study
LBP Lipopolysaccaride binding protein
LCAT Lecitina Colesterol Aciltransferase
LDL Low density lipoprotein
LIF Leukemia inhibitor factor
Lp (a) Lipoproteína A
LPS Lipopolissacaridase
MHz MegaHertz
mRNA RNA mensageiro
NGF Nerve growth factor
PAF Platelet activator factor
PAF-AH Platelet-activating factor acetylhydrolase
PCR Proteína C reativa
PON 3 Paraoxonase 3
PON I Paraoxonase I
PTHrP Parathyroid hormone-related protein
RCT Reverse cholesterol transport
RNM Ressonância Nuclear Magnética
sPLA
2
Secretory phospholipase A
2
SPT Serin palmitoyltransferase
SR-BI Scavenger receptor class B type I
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TG Triglicerídeos
TNF Tumor necrosis factor
U.S Ultra-som
VLDL Very low density lipoprotein
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
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LISTA DE TABELAS
Tabela 1
Avaliação das doenças associadas e tabagismo conforme o
grupo............................................................................................
52
Tabela 2
Média e desvio padrão das medidas do IMT máximo, mínimo e
médio da carótida comum conforme o grupo..............................
53
Tabela 3
Freqüências das medidas do IMT máximo, mínimo e médio da
carótida comum com valor superior a 1,5mm conforme o lado e
o grupo.........................................................................................
54
Tabela 4
Média e desvio padrão das medidas do IMT máximo, mínimo e
médio da carótida interna conforme o lado e o grupo................
55
Tabela 5
Freqüências das medidas do IMT máximo, mínimo e médio da
carótida interna com valor superior a 1,5mm (placa) conforme
o lado e o grupo...........................................................................
56
Tabela 6
Correlação de Pearson entre idade e o IMT máximo conforme
o lado e grupo.............................................................................
56
Tabela 7
Média e desvio padrão das medidas do IMT máximo com
relação à presença ou não de hipertensão conforme o grupo...
57
Tabela 8
Média e desvio padrão das medidas máximas segundo o fator
de risco e o grupo........................................................................
58
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
110
LISTA DE FIGURAS
Figura
1
Micro-estrutura anatômica e correlação ultrassonográfica......... 29
Figura
2
Aparelho de ultra-som GE Vivid I................................................ 43
Figura
3
Imagem ultrassonográfica de corte longitudinal de artéria
carótida comum mostrando complexo miointimal normal
(controle).......................................................................................
44
Figura
4
Imagem ultrassonográfica de corte longitudinal de artéria
carótida interna e bulbo mostrando presença de placa (EHE-
OP)...............................................................................................
45
Figura
5
Medidas do complexo miointimal das carótidas comum e
interna esquerdas (A e B) e direitas (C e D) de pacientes não
operados (EHE-NO)....................................................................
46
Figura
6
Medidas do complexo miointimal das carótidas comum e
interna esquerdas (A e B) e direitas (C e D) de pacientes
operados (EHE-OP)....................................................................
47
Figura
7
Medidas do complexo miointimal das carótidas comum e
interna esquerdas (A e B) e direitas (C e D) de pacientes do
grupo controle..............................................................................
48
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
111
RESUMO
O objetivo do estudo foi avaliar a espessura do complexo miointimal (IMT) das
carótidas comum e interna, num grupo de portadores de esquistossomose
hepatoesplênica (EHE) não tratados cirurgicamente (EHE-NO), noutro grupo já
submetido a cirurgia para descompressão do sistema porta por esplenectomia e
ligadura da veia gástrica esquerda e comparar com um grupo de volutários de
condições sócio-econômico-ambientais similares, não portadores de
esquistossomose (controle). Utilizando um aparelho de ultra-som Doppler de 7,5MHz
foram mensurados os IMT de três grupos de voluntários, de ambos os gêneros, com
idades que variaram de 20 a 60 anos, sendo avaliados os IMT máximos, IMT
médios, IMT mínimos e seus desvios-padrão, das carótidas comuns e internas e
feitas as comparações entre os grupos e suas associações com fatores de risco:
idade, hipertensão arterial e tabagismo. Os resultados mostraram que não houve
diferença significante na média dos IMT, entre os lados direito e esquerdo e nem
entre os grupos. Nos pacientes tratados cirurgicamente, assim como nos indivíduos-
controle confirmou-se a associação, já conhecida, com os fatores de risco para
aterosclerose (idade, hipertensão arterial e tabagismo). Contudo, não se observou
este comportamento nos pacientes não operados, permitindo sugerir que a EHE sem
tratamento cirúrgico possa conferir “alguma proteção” contra a aterogênese em
seres humanos.
Descritores: Esquistossomose hepatoesplênica; Aterogênese; Ultra-som Doppler;
Complexo miointimal.
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
112
ABSTRACT
The aim of this study was to evaluate the intima-media thickness (IMT) of common
and internal carotid arteries in a group of patients with hepatosplenic schistomiasis
mansoni and other group who underwent portal decompression surgery
(splenectomy and left gastric artery ligature). Both groups were compared with a
health volunteer control group, living in the same social-economic-environmental
conditions. An ultrasound Doppler with a 7.5 MHz probe was used. The IMT was
measured in the three groups with 20 individuals each, of both gender, with ages
ranging from 20 to 60 years. The mean and standard deviations of common and
internal carotid arteries maxIMT, medIMT, minIMT were assessed. Risk factors: age,
systemic arterial hypertension and cigarette smoking were investigated as regard to
IMT measurements. The results showed no statistical differences in IMT between
right and left side, and among surgical, non-surgical and control groups. The surgical
treated patients and controls showed correlation to known atherosclerotic risk factors:
age, hypertension and cigarette smoking. However, non-surgically treated patients
did not present the same correlation. It is tempting to believe that non-operated
schistosomotic patients may have “some protection” against atherogenesis in human
beings.
Keywords: Hepatosplenic schistosomiais; Doppler Ultrasound; Atherogenesis;
Intima-media thickness.
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
113
INTRODUÇÃO
1.1 Apresentação do problema
As primeiras manifestações da doença cardiovascular freqüentemente
surgem num estágio avançado da aterosclerose. Entretanto, as modificações da
parede arterial ocorrem durante um período subclínico, caracterizado por alterações
funcionais e pelo gradual e progressivo espessamento do endotélio. Inicialmente
considerado uma barreira semipermeável separando o lúmen da parede vascular,
esse órgão endócrino complexo é responsável por vários processos fisiológicos
vitais para a homeostase vascular, incluindo a regulação do tônus vascular, diâmetro
luminal, fluxo sanguíneo, hemostasia, interações entre plaquetas/leucócitos e a
parede vascular, a permeabilidade, o crescimento e a remodelação tecidual,
regulando ainda a rigidez arterial que precede a aterosclerose
1
.
Havendo fatores de risco, o espessamento endotelial pode ser identificado já
na infância, seguido na adolescência e ser preditivo de eventos cardiovasculares na
idade adulta
2-7
.
Desde a descrição inicial anátomo-patológica onde estes achados foram
comparados aos dados ultra-sonográficos, vários artigos foram publicados
associando estas medidas (espessamento miointimal - parte identificável do
endotélio) com várias doenças cardiovasculares
8
.
A precisão, a reprodutibilidade e a rapidez do ultra-som Doppler têm
transformado este método numa ferramenta poderosa para o diagnóstico precoce,
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
114
para o acompanhamento das lesões ateroscleróticas e mesmo na avaliação de
resultados em estudos populacionais
9-12
.
Hoje, já há vários fatores de risco bem estabelecidos para a aterosclerose
como a hipertensão, a dislipidemia, o tabagismo e diabetes
13
. Contudo, há outros
fatores que apesar de mostrarem fortes evidências clínico-ultrassonográficas ainda
geram controvérsias com relação ao valor preditivo dos achados. Entre esses, as
infecções bacterianas (C. pneumoniae, H. pylori), virais (H.simplex, Epstein-Barr.) e
parasitárias (T.cruzi, S.mansoni)
14
.
A esquistossomose, doença parasitária endêmica em várias regiões do
mundo, e de grande prevalência em Pernambuco, tem sido alvo de inúmeras
pesquisas envolvendo a prevenção, os tratamentos clínico e cirúrgico para diminuir
os efeitos da hipertensão no sistema porta, do hiperesplenismo e do
hipoevolutismo
15-19
.
Têm sido mostradas importantes modificações do perfil lipídico nos
portadores da forma avançada da doença
20
.
O que se especula, recentemente, é se estes achados poderiam produzir
efeitos identificáveis no comportamento do complexo miointimal.
1.2. Justificativa
Até a presente data, não há relato na literatura da medida do complexo
miointimal das carótidas de portadores da forma hepatoesplênica da
esquistossomose para fins preditivos de doença degenerativa arterial, justificando a
presente investigação. Por outro lado, não foi investigado se as alterações lipídicas
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
115
em portadores humanos de esquistossomose mansônica na forma hepatoesplênica
interferem no fenômeno da aterogênese.
1.3 Objetivos
Avaliar a espessura do complexo miointimal das carótidas comum e interna
de portadores de esquistossomosse mansônica na forma hepatoesplênica através
do ultra-som Doppler colorido.
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
116
LITERATURA
2.1 Epidemiologia da esquistossomose
De acordo com a Organização Mundial de Saúde, a esquistossomose é uma
doença milenar que afeta mais de duzentos milhões de pessoas e encontra-se
distribuída por países da África, Ásia e América. Entre os indivíduos infectados, 10%
têm formas graves da doença e cerca da metade de todos estes indivíduos
apresenta manifestações clínicas, constituindo-se dessa forma, num grande
problema de saúde pública mundial
15
.
Foi, provavelmente, o tráfico de escravos africanos que introduziu a
esquistossomose no Brasil, logo após sua descoberta. Os fluxos migratórios
humanos foram os responsáveis pela sua disseminação do litoral para o interior.
Atualmente, a esquistossomose pode ser encontrada de forma endêmica desde o
Maranhão até o Espírito Santo, com focos isolados nos estados do Pará, Piauí,
Goiás, Rio de Janeiro, São Paulo, Paraná, Santa Catarina e Rio Grande do Sul
21
.
2.2 Formas clínicas da esquistossomose
A doença esquistossomótica evolui de acordo com o tempo decorrido em
relação à infestação inicial, a freqüência das exposições e intensidade da carga
parasitária e estabelece um amplo espectro de apresentações clínicas que variam
de formas leves até as formas graves e limitantes
22
.
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
117
A fase crônica da esquistossomose apresenta características bem distintas
que permitiram uma classificação anatomoclínica elaborada por tropicalistas e
hepatologistas em 1975, em Belo Horizonte (quadro 1)
22
.
Quadro 1. Formas anatomoclínicas da doença esquistossomótica
22
Fase
F
orma
Inicial
Inaparente
Aguda
Crônica
Assintomática
intestinal (INT)
hepatointestinal (HI)
hepatoesplênica
-
compensada
-
descompensada
vásculo
-
pulmonar
-
hipertensiva
-
cianótica
tumoral ou pseudoneoplásica
Ectópicas
2.2.1 Forma intestinal e hepatointestinal
As manifestações clínicas da forma intestinal (INT) e hepatointestinal (HI) são
semelhantes, havendo na forma HI maior acometimento do fígado, que já pode ser
palpado, principalmente às custas do lobo esquerdo. Os sintomas podem ser
divididos em gerais e específicos. Os primeiros, também encontrados em
populações de não esquistossomóticos, da mesma área endêmica, são
caracterizados por desânimo, indisposição para o trabalho, perda de peso e
tonturas, e estão relacionados à subnutrição e com outras parasitoses
23
.
A sintomatologia digestiva é bastante variável e os pacientes apresentam
queixas dispépticas como anorexia, empachamento pós-prandial, flatulência ou
mesmo sintomas gástricos dolorosos. As queixas intestinais são principalmente
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
118
surtos diarréicos ou disenteriformes com ou sem dor, tipo cólica associada ou não a
constipação
23
.
A esquistossomose também pode manifestar-se, no intestino como um
quadro tumoral, tanto na sua forma mais freqüente de polipose, única ou múltipla, ou
como pseudo-tumor. Nessa fase clínica não se observam sinais de insuficiência
hepática. Os dados laboratoriais não mostram alterações importantes das
transaminases, albumina e protrombina
23
.
2.2.2 Forma hepatoesplênica (HE)
Nesta fase encontram-se as manifestações anatômicas e clínicas resultantes
das lesões teciduais provocadas, principalmente, pela ação do ovo do S. mansoni e
podem comprometer cerca de 2 a 7% dos infestados. Ela se caracteriza pelo
envolvimento e crescimento do fígado e do baço. Esse aumento é insidioso,
concomitante ou não, quando em alguns casos o crescimento do fígado precede ao
do baço, sendo necessários de 5 a15 anos, a partir do início da infestação para que
esta forma se manifeste e de 3 a 5 anos para a progressão da intestinal para a
hepatoesplênica
24
.
A forma hepatoesplênica da esquistossomose pode regredir, agravar ou
permanecer estável em função da realização de tratamento, da re-infestação ou da
associação com outras doenças (Quadro 2)
24
.
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
119
Quadro 2. Variantes clínico-evolutivas da esquistossomose mansônica hepatoesplênica
24
Fase
Forma
A
HE compensada (forma típica)
1.
Sem hipertensão porta (crianças)
2.
Com hipertensão porta
?
Sem hemorragia digestiva
?
Com hemorragia digestiva
3. com hipoevolutismo
B
HE tra
nsicional (tipo intermediário)
C
HE descompensada
1.
Com associações mórbidas
?
de outras formas clínicas da doença
?
forma cardiopulmonar hipertensiva
?
forma cianótica
?
nefropatia
?
outras
?
de outras hepatopatias
?
hepatite crônica viral
?
cirrose
?
tr
ombose portal
?
de outros doenças
?
infecção por enterobactérias
2.
sem associações mórbidas
2.2.2.1 Forma hepatoesplênica compensada
Nesta fase clínica, os pacientes quase sempre são jovens, conservam um
bom estado geral, e comumente apresentam sintomas de pequena intensidade
representados por fraqueza geral, anorexia, plenitude pós-prandial, intolerância aos
farináceos, surtos de constipação e crises eventuais de diarréia. Apesar do
crescimento do fígado e do baço, não se observam sinais de insuficiência hepática.
Muitos evoluem assintomáticos até apresentarem episódio de hemorragia digestiva.
As transaminases são normais ou discretamente elevadas. A fosfatase alcalina pode
elevar-se consideravelmente, as bilirrubinas são normais e a gama-gt costuma
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
120
elevar-se. Do ponto de vista hematológico, observa-se: eosinofilia periférica,
leucopenia, e anemia, normalmente associada a outras entidades mórbidas, ou
sangramento. Com o agravamento progressivo da doença hepática essas alterações
bioquímicas se modificam, tornando-se semelhantes àquelas vistas na cirrose
25
.
2.2.2.2 Forma hepatoesplênica descompensada
Antes da completa descompensação clínica, os pacientes passam por um
período chamado de transicional onde fatores mórbidos podem produzir
agravamentos temporários, ainda reversíveis com o tratamento clínico. Com o
evoluir do processo e o agravamento da função hepática, as manifestações clínicas
não regridem apesar das medidas de suporte
26
.
Com freqüência encontra-se um fator patogênico associado: hemorragia
digestiva alta, nefropatia esquistossomótica, cor pulmonale esquistossomótico,
infecções por entero-bactérias, e trombose da porta. Outros fatores não
esquistossomóticos também podem contribuir para a descompensação: hepatite a
vírus, alcoolismo e subnutrição. Nesses pacientes também se observam alterações
dos níveis de lipídeos
26
.
2.3 Lipídeos na esquistossomose hepatoesplênica
A relação da doença hepática grave (cirrotização / fibrose de Symmers) e a
aterosclerose são de grande interesse clínico face à importância do fígado no
metabolismo geral de um lado, e o componente metabólico da aterosclerose do
outro. Estudos de necrópsia realizados na década de 60 já mostravam a marcante
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
121
diminuição de eventos cardíacos em portadores de cirrose e que esta doença, mais
do que o efeito do alcoolismo crônico, poderia ser responsável pela diminuição da
doença cardíaca isquêmica
27
.
Foi demonstrado que há anormalidades no metabolismo dos lipídeos na
forma hepatoesplênica da esquistossomose realizadas em humanos e em
laboratório
28-30
. Estas modificações são principalmente: diminuição da concentração
do colesterol total, do colesterol esterificado, aumento do colesterol livre; aumento da
concentração da fosfatidil colina ou serina e redução da fosfatidil etanolamina;
redução da atividade da lecitina colesterol acil transferase (LCAT) e diminuição da
HDL. E que estas modificações ocorreriam devido à redução da atividade da LCAT,
enzima catalisadora da esterificação no processo de transporte reverso do
colesterol. Foi demonstrado uma tendência à normalização nos níveis de lipídeos no
plasma e eritrócitos dos pacientes que foram submetidos a esplenectomia com
ligadura da veia gástrica esquerda e auto-implante de fragmentos de baço no
omento maior
29,30.
2.4 A patogênese da aterosclerose
A aterosclerose e suas complicações constituem a mais importante causa de
morte nas sociedades ocidentais e no Japão
31
.
Embora, várias teorias ou hipóteses acerca da aterogênese tenham sido
propostas durantes as décadas passadas, nenhuma pôde explicar completamente
toda sua patogênese porque esta doença está associada a múltiplos fatores de
risco
32,33
.
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
122
Ross
34
propôs a unificação das teorias anteriores.
Sua resposta à teoria da
injúria endotelial propunha que a aterosclerose começava de fato por este
mecanismo e que isto tornava o endotélio susceptível ao acúmulo de lipídeos e
deposição de trombos. Esses conceitos evoluíram para a teoria da injúria vascular,
na qual esta lesão pode ser estratificada em:
? Mudanças funcionais no endotélio com mínimas alterações estruturais;
? Ruptura endotelial com mínima trombose;
? Lesão na média que pode precipitar trombose grave.
Cruciais, no entendimento da aterogênese, foram os trabalhos de Gofman
que no final da década de 40, conseguiu isolar as lipoproteínas do plasma e em
seguida mostrou o potencial aterogênico das LDL
33
.
Pesquisas multicêntrica (sete países) que acompanhou pacientes de
diferentes culturas, por 25 anos, mostrou a linearidade entre níveis de colesterol e
doença da artéria coronária e serviu para validar a hipótese dos lipídeos
35,36
.
O primeiro trabalho a estabelecer a relação entre a redução nas taxas de
LDLs e diminuição na morbi-mortalidade cardiovascular foi o “Lipid Research Clinics
Coronary Prevention Trial” que seguiu 3.806 homens hipercolesterolêmicos
assintomáticos usando colestiramina ou placebo e mostrou uma redução nos
eventos cardiovasculares de 19% no grupo tomando o antilipemiante
37
.
Mas, ainda neste momento havia muita resistência à hipótese dos lipídeos.
Ela voltou a ganhar força com a descoberta do receptor de LDL que ajudou a
explicar como, a mais efetiva droga antilipemiante já descrita, a estatina, funcionava
em termos de acelerar o clearance das LDL. Apesar disso, atualmente, o conceito de
que a aterosclerose é uma forma específica de processo inflamatório crônico
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
123
resultante de interações entre as proteínas plasmáticas, componentes celulares
(monócitos/macrófagos, linfócitos T, células endoteliais e musculares lisas) e a
matriz extracelular da parede arterial, é agora bem aceita. As lesões ateroscleróticas
da fase inicial (fatty streak), e especialmente as lesões mais complicadas, possuem
todas as características de uma inflamação crônica. Tem sido demonstrado que as
lipoproteínas aterogênicas tais como as LDL oxidadas, as lipoproteínas
remanescentes (beta-VLDL) e as Lp (a) desempenham um papel crítico nas reações
pró-inflamatórias, ao passo que as HDL exercem uma função antiinflamatória. O
evento precoce na parede arterial durante a aterogênese, em ratos alimentados com
dieta rica em colesterol, foi a adesão de monócitos e linfócitos às células endoteliais
seguida pela migração desses para dentro da íntima arterial
38
.
A natureza inflamatória e imunológica da aterosclerose é confirmada pela
identificação de monócitos/macrófagos e linfócitos T em todas as suas fases, pela
produção de citocinas inflamatórias dentro do espessamento intimal e pela
expressão de antígenos MHC II na íntima antes da acumulação de lipídeos. Uma
nova teoria integra a hipótese prévia dos lipídeos com o conceito de ativação
imunológica que começa tão cedo quanto as mudanças na medula óssea que
resultam na geração de fenótipos monocíticos ativados que participam na
aterogênese. Uma propriedade agregadora dos monócitos, crítica para o advento da
aterogênese, pode ser determinada pela ação do LDL modificado na regulação
hematopoiética dentro da medula óssea
39
.
A hipertensão, diabetes e dislipidemia são fatores de risco para a
aterosclerose, e em cada caso estão associados com células derivadas da medula
óssea que exibem estado de ativação. O sítio de ativação destas células não está
claro, mas estudo feito em macacos sugere que interações entre as LDLs
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
124
modificadas e o sistema renina-angiotensina pode dar origem a alguns, senão todos
os fenótipos monocíticos que participam da aterogênese
38-41
.
2.4.1 Efeitos da infecção e da infestação parasitária nos lipídeos
A infecção e a inflamação induzem à resposta de fase aguda (APR) levando a
múltiplas alterações nos lipídios e lipoproteínas
42
.
Os níveis plasmáticos de triglicerídeos aumentam por causa da secreção
elevada de VLDL como resultado da lipólise tecidual, a síntese de ácidos graxos
hepáticos “de novo” aumentada e a supressão da oxidação dos ácidos graxos. Com
infecções mais graves diminui o clearance de VLDL secundário a apoliproteína-E e
lipase diminuídas
42
.
Em roedores, a hipercolesterolemia ocorre devido à síntese de colesterol
hepático aumentada, ao diminuído clearance de LDL, conversão de colesterol a
ácidos biliares e à secreção de colesterol na bile
42
.
Marcadas alterações nas proteínas importantes no metabolismo do HDL
levam à diminuição na síntese do colesterol reverso e uma entrega do colesterol
aumentada para as células imunes. A oxidação do LDL e VLDL aumenta ao passo
que o HDL se transforma numa molécula pró-inflamatória. As lipoproteínas tornam-
se ricas em ceramidas, glucosilceramidas e esfingomielinas proporcionando uma
maior entrada destas substâncias nos macrófagos. Assim, muitas destas mudanças
nas lipoproteínas são pro-aterogênicas
42
.
Os mecanismos moleculares subjacentes à diminuição em muitas das
proteínas durante a resposta de fase aguda envolvem decréscimos coordenados em
vários receptores hormonais nucleares, incluindo o receptor peroxisoma proliferador-
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
125
ativado, o receptor X ativado, o receptor farnesóide ativado e o receptor retinóide
X
42
.
Ao que tudo indica, as alterações da resposta de fase aguda protegem
inicialmente o hospedeiro dos efeitos deletérios das bactérias, vírus e parasitas.
Entretanto, se prolongadas, estas mudanças na estrutura e função das lipoproteínas
contribuirão para a aterogênese
42
.
Os efeitos da infecção e inflamação nos triglicerídeos (TG) são similares em
todas as espécies, mas o metabolismo do colesterol difere entre roedores e
primatas. Nos roedores há um aumento no colesterol total sérico e na síntese do
colesterol hepático, ao passo que nos primatas não-humanos e humanos esta
síntese está inalterada ou diminui os níveis de colesterol e LDL. Os níveis de HDL
estão diminuídos tanto em roedores quanto em primatas durante a APR e existem
mudanças marcantes nas proteínas associadas com o metabolismo do HDL. Estas
diferenças que ocorrem entre estas espécies não estão completamente
esclarecidas
43,44
.
2.4.2 Metabolismo dos triglicerídeos (TG)
Pacientes com infecções por Gram-positivos, Gram-negativos e vírus têm a
síntese de TG elevada
45-48
. Os níveis séricos de TG estão elevados pelo estímulo de
citocinas, incluindo TNF, IL-1, IL-2, IL-6, fator inibidor de leucemia (LIF), fator
neurotrópico ciliar (CNTF), fator de crescimento neural (NGF), fator de crescimento
do queratinócito (KGF), fator ativador de plaquetas (PAF) e proteína hormônio-
ralacionada à paratireóide (PTHrP)
49-51
.
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
126
Os efeitos das citocinas no metabolismo dos TG são provavelmente diretos e
não mediados por hormônios tais como, insulina, cortisol ou catecolaminas
52
.
Além
disso, o TNF também aumenta os níveis séricos de TG sob variados regimes
dietéticos
53,54
.
2.4.2.1 Produção aumentada de LDL
2.4.2.1.1 A síntese aumentada de TG e ácidos graxos (AG) “de novo”.
As lipossacaridases (LPS) e várias citocinas, incluindo TNF? ,
TNF?(linfotoxina), interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6), interferon ? (INT-?), LIF
e outras rapidamente induzem a síntese “de novo” de AG e TG hepáticos em
roedores. Ao contrário, outras citocinas, tais com IL-2, IL-4 e IFN? não estimulam a
síntese hepática de AG
55-58
.
Os efeitos estimulatórios do TNF ou IL-1 e IFN?
na síntese hepática de AG
são aditivos ou sinergísticos, ao passo que não existe sinergia entre TNF e IL-1 ou
TNF e IL-6. Finalmente, a IL-4, citocina aintiinflamatória, inibe os efeitos
estimulatórios do TNF, IL-1 e IL-6 na síntese hepática de AG ao bloquear o aumento
dos níveis de citrato no fígado. Assim, semelhante à regulação de citocinas de
resposta imune, existem complexas interações entre os efeitos metabólicos das
citocinas que podem ser aditivos, sinergísticos ou antagônicos
58.
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
127
2.4.2.2 Lipólise tecidual aumentada
A lipólise tecidual também pode prover AG para uma síntese aumentada de
TG hepático durante a infecção. Os AG mobilizados são levados ao fígado e, ao
invés de serem oxidados, tornam-se re-esterificados em TG e secretados na
circulação como proteínas de muito baixa densidade VLDL. A lipólise em tecidos
adiposos é, primariamente, conduzida pela HSL, que é regulada tanto pela alteração
no seu estado de fosforilação, quanto pela indução da expressão do gene
59
. Várias
citocinas que induzem a lipólise, incluindo TNF, IFN? e INF? produzem um marcado
decréscimo na HSL mRNA indicando que a regulação genética da HSL desempenha
um papel na lipólise citocina-induzida. Mas, a lipólise é provavelmente atribuível à
fosforilação da HSL ou suas proteínas associadas. As LPS e citocinas podem
também induzir a lipólise ao diminuir a expressão de acyl-coA sintetase (ACS) no
tecido adiposo. A ACS catalisa a ativação dos AG de cadeia longa a estéres de acyl-
coA que são subseqüentemente metabolizados em vias anabólicas ou catabólicas
dependendo do tipo de tecido, do estado nutricional e da condição hormonal do
hospedeiro
60
.
2.4.2.3 O clearance diminuído de VLDL
A infecção pode aumentar os níveis de triglicerídeos séricos ao diminuir o
clearance de VLDL. Estudos prévios, in vitro, mostraram que o TNF diminui a
expressão de LPL em adipócitos cultivados
61,62
. In vivo, entretanto, existe pouca
evidência que a hipertrigliceridemia seja atribuível à atividade da LPL diminuída.
Primeiro, porque embora o TNF reduza a atividade da LPL em tecidos gordurosos
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
128
em roedores
63,64
, este decréscimo requer muitas horas, ao passo que os níveis de
TG séricos TNF-induzidos aumentam muito rapidamente
65
. Segundo, porque a
administração de TNF não aumenta a atividade da LPL em outros tecidos adiposos
ou musculares
66
.
E ainda, que o TNF não diminui o clearance de quilomicrons ou
VLDL da circulação, mecanismo pelo qual as mudanças na LPL podem influenciar
os níveis de TG
67
.
2.5 Metabolismo do colesterol
Existem marcadas alterações no metabolismo do colesterol, HDL, LDL e no
transporte reverso do colesterol (RCT) durante a infecção. As LPS e citocinas
diminuem os níveis séricos de colesterol total em primatas, mas nos roedores elas
aumentam os níveis de colesterol ao estimularem a síntese de colesterol “de novo”,
diminuirem a síntese de lipoproteínas e a conversão do colesterol em ácidos biliares.
Tais respostas espécies-específicas na APR são comuns, mas as razões para
explicá-las são ainda desconhecidas
68
.
2.5.1 Síntese hepática de colesterol
Nos roedores, a LPS estimula a síntese hepática de colesterol. Em contraste
ao efeito da LPS na síntese de AG “de novo”, o efeito da LPS na síntese de
colesterol hepático é retardado, ocorrendo em média 16 horas após a
administração
69
. A LPS estimula a síntese de colesterol hepático ao elevar a taxa de
transcrição, a expressão do mRNA, a massa de proteína e a atividade da HMG-CoA
redutase
70
. Apesar de um marcado aumento na atividade da HMG-CoA redutase, a
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
129
LPS produz m odesto aumento na síntese hepática do colesterol e nos níveis de
colesterol sérico. Como a LPS, várias citocinas, incluindo TNF, IL-1, IL-6, KGF e
NGF, produzem aumento retardado nos níveis séricos de colesterol em roedores
71
.
O TNF?, TNF?, IL-1 e IFN? estimulam a síntese de colesterol hepático em ratos, ao
passo que o IFN? e IL-2 não têm qualquer efeito. Como a LPS, tanto o TNF quanto
a IL-1 estimulam “de novo” o colesterol hepático ao elevar a atividade e a expressão
da HMG-CoA redutase
72
. Em primatas, incluindo humanos, tanto a infecção quanto a
inflamação diminuem o colesterol sérico como resultado do decréscimo nos níveis
séricos do LDL e HDL
73,74
. A LPS, o TNF, a IL-2 e o IFN? diminuem os níveis
séricos de colesterol, ao passo que a IL-1 não tem qualquer efeito
75
. A redução do
colesterol é acompanhada pela redução nos níveis séricos de apoE. Os mecanismos
pelos quais a infecção e inflamação diminuem os níveis séricos de colesterol não
foram ainda amplamente estudados em primatas. A maioria dos estudos
mecanísticos foi realizada in vitro usando células de hepatoma humano (HepG2). A
IL -1 inibe a síntese de colesterol e diminui a secreção de apoB, já a IL-6 aumenta a
síntese de colesterol mas, diminui a sua secreção. O IFN? também diminui a
síntese de apoB
76
.
2.5.2 Excreção e catabolismo do colesterol hepático
Dotados de um número de enzimas e transportadores, os hepatócitos
secretam sais de bile, fosfolipídeos, colesterol, ânions orgânicos e cátions na bile. O
colesterol que retornou ao fígado é primariamente metabolizado em ácidos biliares,
representando esta, sua principal via de eliminação. Existem duas vias distintas de
síntese de ácidos biliares em fígados de mamíferos. A via clássica ou neutra é
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
130
iniciada pela colesterol-alfa hidroxilase I (CYP7A1) que converte o colesterol em 7-
alfa hidroxicolesterol que é então convertida em ácidos biliares primários. A via
alternativa pode contribuir tanto quanto 50% na síntese dos ácidos biliares. Os
ácidos biliares primários sintetizados nos hepatócitos são conjugados com taurina e
glicina. Em pH fisiológico, estes conjugados existem na forma de sal aniônico,
portanto eles são chamados sais biliares. A secreção de sais biliares media a
solubilização dos lipídios da membrana canalicular, resultando na secreção de
fosfolipídeos e colesterol. A infecção está associada com a colestase que pode ser
atribuível aos efeitos no transporte biliar. O coordenado incremento negativo de
ambas as vias da síntese de ácidos biliares durante a APR é oposta à maioria das
situações, incluindo animais em “knockout”, nas quais durante a supressão ou
ausência de uma das vias de síntese de ácidos biliares as enzimas da outra via
sofrem um incremento positivo compensatório. O decréscimo nas enzimas
regulatórias de ambas as vias de síntese dos sais biliares sugere que durante as
infecções, a necessidade orgânica de preservar o colesterol é tão essencial que
ambas as vias limitam a sua eliminação. Uma diminuição no catabolismo do
colesterol o tornaria mais disponível para a produção de lipoproteínas hepáticas
77-79
.
2.5.3 Alterações na lipoproteína A
A lipoproteína-a, Lp(a), é uma molécula distinta constituída de uma partícula
de LDL fixada à apo(a) que está presente nos primatas, mas não nos roedores nem
na maioria das outras espécies
80
. A Lp(a) é rica em colesterol e seus níveis séricos
aumentados têm sido associados a um risco mais elevado para o desenvolvimento
de aterosclerose. O papel fisiológico da Lp(a) não é conhecido, mas acredita-se
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
131
esteja associada à cicatrização de feridas. A estrutura da Apo(a) assemelha-se ao
plasminogênio, e esta partícula tem sido observada em lesões nas fases precoces
da cicatrização das feridas. Em certos casos, a Lp(a) pode agir como um varredor de
lipídeos oxidados, já que ela contém o fator ativador de plaquetas acetilhidrolase
(PAF-AH), uma enzima que inativa o fator inibidor de plaquetas e lipídeos
oxidados
81
. Ainda não está bem claro se a Lp(a) é um reagente de fase aguda.
Alguns autores mostraram que os níveis séricos de Lp(a) estão aumentados durante
o stress
82.
2.5.4 Metabolismo do colesterol HDL e diminuição do seu transporte reverso.
Durante os processos inflamatórios e infecciosos existe um marcado aumento
nos níveis séricos de HDL e apoA-1
83
. Além disso, o HDL circulante durante a
infecção, conhecido como HDL de fase aguda, tem diferentes características do HDL
normal. Ele é pobre em colesteril éster, entretanto rico em colesterol livre, TG, e
ácidos graxos livres. A lipase endotelial (EL), uma enzima sintetizada pelas células
endoteliais, regula o metabolismo do HDL e possui atividade de fosfolipase A-1. As
células endoteliais cultivadas e expostas ao TNF? ou IL-1 ? aumentam a expressão
da EL. Se efeitos similares ocorrem in vivo, isto pode prover outro mecanismo para
explicar a redução nos níveis de HDL durante uma infecção
84,85
. A diminuição na
atividade da lecitina-colesterol-acil-transferase (LCAT) durante a infecção pode
diminuir os níveis de colesterol HDL. Esta diminuição é devida a um esterificação
inadequada e similar àquela vista em humanos ou animais com mutações no gen da
LCAT
86
. O metabolismo do HDL é relacionado ao transporte reverso do colesterol,
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
132
um processo pelo qual o colesterol é removido das células periféricas e transportado
ao fígado para ser metabolizado ou excretado
87
.
2.5.5 Metabolismo dos esfingolipídeos
Os esfingolipídeos tais como a ceramida e esfingomielina são importantes
constituintes das membranas plasmáticas. Os glicoesfingolipídeos (GSLs) são
esfingolipídeos complexos que contêm uma ceramida hidrofóbica e um resíduo
oligossacarídeo hidrofílico. Ambos, esfingolipídeos e GSL, são componentes das
lipoproteínas plasmáticas e estão envolvidos em vários processos biológicos,
incluindo o reconhecimento e proliferação celular, sinal de transdução, interação com
toxinas bacterianas e modulação da resposta imune. O metabolismo dos
esfingolipídeos e GSL está alterado durante processos infecciosos e inflamatórios. A
LPS estimula a síntese de esfingomielina e ceramida hepática ao aumentar a
expressão de mRNA e a atividade da serinapalmitoltransferase (SPT) enzima
limitante da taxa de síntese de esfingolípides que catalisa a condensação de serina
com palmitol-CoA
88
. A LPS aumenta a taxa de transcrição, a expressão de m-RNA,
a atividade da glucosylceramida sintetase (GlcCer), primeira enzima envolvida com
a via de síntese hepática
89
.
O aumento LPS-induzido na expressão da GlcCer ocorre
mais cedo que a elevação nos níveis de SPT mRNA. É possível que este aumento
na produção hepática de GlcCer durante a resposta de fase aguda seja o evento
primário, que depois sinalize por mais substrato, resultando na indução de SPT e
subseqüente na síntese de ceramidas
90
. Do mesmo modo, como conseqüência do
aumento na síntese de esfingolipídes hepáticas induzidas pela LPS, todas as
frações lipoprotéicas isoladas de animais tratados com LPS contêm níveis
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
133
significativamente mais elevados de ceramida, esfingomielina e GlcCer
91
. Um
incremento no conteúdo de ceramidas da LDL pode aumentar sua susceptibilidade à
agregação. Pelo fato das ceramidas e seus metabólitos estarem envolvidos na
transdução e regulação celular, particularmente nas células do sistema imunológico,
faz sentido que várias vias anabólicas e catabólicas do metabolismo dos
esfingolípides sejam induzidos durante os processos infecciosos e inflamatórios para
manter um delicado equilíbrio entre as ceramidas e seus metabólitos na célula
92
.
2.6 Alterações pró-aterogênicas nos lipídeos e lipoproteínas
Evidências clínico-laboratoriais têm demonstrado que durante o curso de uma
infecção ou inflamação uma série de mudanças ocorre na estrutura, composição e
função das lipoproteínas. Muitas dessas alterações são similares àquelas
observadas na gênese da aterosclerose. Vários estudos epidemiológicos têm
sugerido que a incidência de doença da artéria coronária (DAC) é mais elevada em
pacientes com infecções ou doenças inflamatórias crônicas
93-95
. Alguns estudos têm
sugerido que agentes infecciosos específicos tais como a Chlamydia pneumoniae e
Cytomegalovirus, exercem um papel direto na parede vascular nas lesões
ateroscleróticas
96
. Entretanto, a prevalência de DAC é também mais elevada nos
pacientes com Helicobacter pylori, infecções dentárias crônicas, infecções crônicas
do aparelho urinário, bronquite crônica e infecções nas quais os microorganismos
não estão localizados na parede vascular
97,98
.
A presença de endotoxinas também pode ser preditiva de aterogênese. Ainda
tem sido observado que a incidência de DAC é mais elevada em portadores de
doenças inflamatórias tais como a artrite reumatóide, psoríase e lúpus eritematoso
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
134
sistêmico
99-102
. Apesar de todas estas condições inflamatórias e infecciosas terem
origens etiológicas diferentes, todas cursam com uma mantida resposta inflamatória
de fase aguda (APR). Além disso, doenças mais comuns que predispõem à
aterosclerose, como a hipertensão, o diabetes, a obesidade e a síndrome metabólica
estão também associadas à inflamação
103,104
.
Dessa forma, tem sido proposto que as mudanças estruturais e funcionais nas
lipoproteínas relacionadas à APR poderiam ser uma possível ligação entre
inflamação e infecção e aterosclerose. Pelo fato da aterosclerose, per si, ser uma
doença inflamatória e as inflamações/infecções causarem mudança pró-aterogênica
nas lipoproteínas, cria-se um ciclo vicioso que resulta no agravamento das lesões
ateroscleróticas
105
.
2.6.1 Metabolismo do colesterol VLDL
Há evidências de que as lipoproteínas ricas em triglicerídeos são pró-
aterogênicas
106-108
e que as VLDL de indivíduos hipertrigliceridêmicos são tóxicas
para as células endoteliais
109
.
Elas podem interagir com os receptores de LDL e
apoB-48 nos monócitos/macrófagos resultando numa entrada elevada de lipídeos e
formação de células espumosas
110
. As VLDL secretadas pelo fígado após a
administração de LPS são também enriquecidas em esfingolípides. Em função do
enriquecimento dos esfingolípides poder diminuir o clearance de lipoproteínas ricas
em TG, o aumento dos VLDL esfingolípides durante a inflamação/infecção pode
resultar no acúmulo de partículas aterogênicas remanescentes. Assim, as mudanças
associadas à resposta de fase aguda no metabolismo dos TGs e VLDL podem ser
aterogênicas
111
.
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
135
2.6.2 Metabolismo do colesterol LDL
Embora os níveis circulantes de colesterol total e LDL diminuam durante as
infecções em humanos, outras mudanças no metabolismo das LDL poderiam
promover aterogênese. Em portadores da Síndrome de Imunodeficiência Adquirida
(AIDS), a diminuição no nível de LDL está associada à diminuição no tamanho das
partículas resultando em LDL densas (subtipo B)
112
. Essas partículas são mais
aterogênicas porque elas têm uma menor afinidade para se ligar aos receptores
LDL, o que leva a má performance no seu clearance e tempo de circulação mais
elevado
113
.
Ademais, estas partículas têm maior capacidade de cruzar a barreira
endotelial e mais efetivamente se ligar aos proteoglicans na camada íntima vascular,
resultando assim, na retenção de LDL
114
.
A modificação oxidativa na LDL exerce um papel central na patogênese da
aterosclerose
115
. Confirmando estes achados, alguns autores mostraram que a LDL
isolada de animais tratados com LPS é mais susceptível a oxidação in vitro. Em
resumo, durante os processos infecciosos ou inflamatórios ocorrem várias mudanças
no LDL, tais como a geração das pequenas LDL densas, susceptibilidade
aumentada à oxidação, CRP aumentada, hidrólise s-PLA2 induzida de fosfolipídeos-
LDL, alta atividade plasmática de PAF-AH e enriquecimento das LDL com TG,
colesterol, LPC e esfingolípides. Estas alterações na estrutura e função das LDL as
tornam aterogênicas
116
.
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
136
2.6.3 Metabolismo do colesterol HDL
Muitas mudanças que interferem nas funções anti-aterogênicas das HDL
ocorrem durante os processos infecciosos e inflamatórios. Várias proteínas
envolvidas no transporte reverso de colesterol estão diminuídas, incluindo apoA-
I,CETP,HL, e SR-BI
117
. Durante a resposta de fase aguda, a remoção do colesterol
das células está diminuída como resultado da redução na atividade da LCAT e HDL
de fase aguda
117-119
. Embora um aumento inicial na síntese reversa do colesterol
possa ser benéfico já que ela redireciona o colesterol para os macrófagos, uma
prolongada e mantida resposta de fase aguda como vista nas infecções/inflamações
crônicas pode continuamente piorar este transporte reverso, assim levando a
deposição nos macrófagos e promovendo aterogênese. Outra função chave das
HDL é proteger as LDLs contra oxidação. Várias proteínas associadas as HDL,
incluindo PON1, PON3, ceruloplasmina, transferrina e apoA-I possuem atividade
antioxidante. Sua remoção ou inativação aumenta a susceptibilidade das LDLs à
oxidação
120,121
. Durante a inflamação/infecção a HDL perde sua função antioxidante
e torna-se pró-oxidante
122,123
.
Existem também efeitos diretos da infecção sobre os macrófafos, o que
aumentaria o risco de aterosclerose. Os macrófagos estimulados pela
lipossacaridase acumulam mais TG e colesteril éster das lipoproteínas que as
células não estimuladas. A infecção de macrófagos derivados de células humanas
por C. pneumoniae induz à formação de células espumosas na presença de LDL.
Portanto, mudanças sinergísticas nas lipoproteínas e células hospedeiras durante a
infecção/inflamação promoveriam a aterogênese
124
.
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
137
2.7 Efeitos benéficos das alterações dos lipídeos e lipoproteínas
2.7.1 Lipoproteínas e bactérias
A administração de lipoproteínas exógenas a ratos hipolipidêmicos,
aumentando a concentração sérica de lipídeos para níveis fisiológicos, reverte a
mortalidade para níveis semelhantes aos dos animais-controle. Observados em
conjunto, estes estudos em animais provêm fortes evidências de que as
lipoproteínas circulantes exercem um papel vital na defesa do hospedeiro durante
uma endotoxemia. As lipoproteínas protegem contra os efeitos deletérios da LPS em
humanos. Dessas informações pode-se inferir que mais de um componente das
lipoproteínas pode induzir à conjugação e inativação da LPS. A interação entre a
LPS e lipoproteína pode envolver os lipídeos, mas proteínas tais como a LBP podem
ajudar a catalisar o processo. O metabolismo das lipoproteínas ligadas a LPS é
alterado de maneira a desviá-lo da ativação dos monócitos/macrófagos, diminuindo
seu efeito tóxico e acelerando seu clearance. O aumento em TG ricos em
lipoproteínas e LBP durante a sepsis pode, portanto ser benéfico ao hospedeiro
durante a infecção bacteriana
125
.
2.7.2 Lipoproteínas e vírus
Pelo fato de alguns vírus, tais como o rinovírus e hepatite C, usarem o
receptor de LDL para entrar nas células, o aumento no VLDL em todas as espécies
animais e o aumento do LDL nos roedores pode ajudar a competir com estes ou
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
138
outros vírus similares pelo ingresso celular, protegendo o hospedeiro contra as
infecções virais
125,126
.
2.7.3 Lipoproteínas e parasitas
As alterações das lipoproteínas nas doenças parasitárias têm complexos
mecanismos envolvidos já que foi demonstrada tanto a ação direta do agente quanto
processos inflamatórios sistêmicos desencadeados a partir de reação imunológica.
Estas modificações podem ser pró-aterogênicas ou conferirem aos hospedeiros
mecanismos anti-aterogênicos
127
.
Ratos, resistentes à aterosclerose submetidos à infestação por T.cruzi
alimentados com dieta rica em gorduras, desenvolveram aterosclerose precoce, fato
que não foi observado nesta mesma espécie de animais quando apenas a dieta
hiperlípídica foi administrada. A secreção de IL-6, TNF? e INF? foi demonstrada em
todas as lesões ateroscleróticas sendo, a IL-6 a citocina predominante. Entretanto,
não foram identificados quaisquer fragmentos de parasita nas lesões, indicando que
o mecanismo desencadeador agiu através de uma via indireta (humoral)
127
.
Por outro lado, ratos susceptíveis a aterosclerose e alimentados com dieta
rica em colesterol e triglicerídeos foram infectados com Schistosoma mansoni para
observar as possíveis alterações nos níveis das lipoproteínas. Este estudo foi
idealizado para testar a hipótese da possível adaptação do hospedeiro ao longo do
tempo e se esta aparente adaptação poderia conferir efeito anti-aterogênico. O
exame do arco aórtico desses ratos indicou que o desenvolvimento da placa
aterosclerótica havia sido inibido em 50% naqueles com comprovada infestação,
quando comparado ao grupo controle. Numa segunda parte deste estudo, onde as
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
139
artérias bráquio-cefálicas foram submetidas à avaliação histológica quantitativa,
confirmou-se os achados dos resultados preliminares, ou seja, também houve uma
diminuição na extensão das lesões ateroscleróticas da ordem de 50%. Mais
interessante ainda foi observar, na terceira fase, que os níveis de colesterol total
foram, significantemente, reduzidos em 40% nos ratos com infestação patente pelo
S. mansoni. Especula-se o possível efeito anti-aterogênico no grupo de ratos
infestados, provavelmente, pela grande redução nos níveis de lipoproteínas,
especialmente do colesterol
128
.
2.8 O complexo IMT: avaliação pelo ultra-som Doppler
As primeiras medidas do complexo miointimal feitas pelo ultra-som (US) foram
feitas no fim dos anos 80 do século passado. Neste estudo, os autores mostraram
grande equivalência entre as medidas feitas em especimens através da
histopatologia e as obtidas pelo US modo B em tempo real
8
. Esta micro-estrutura
anatômica foi definida como a largura entre a intima/lúmen e a média/adventícia
(figura 1). O delineamento desta distância é possível por causa das claras interfaces
entre o lúmen vascular anecóico e a íntima ecogênica, e entre a média hipoecóica e
a adventícia ecogênica
129
.
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
140
Os valores médios da espessura do complexo miointimal na população geral
variam de 0,4 a 1,0mm.
Essa estrutura tem um incremento positivo com a idade da
ordem de 0,01 a 0,03mm por ano. A resolução axial teórica de um transdutor de
7MHz (comumente utilizado para realizar estas aferições) é de cerca de 0,3mm
131
.
O principal problema no diagnóstico do estado da artéria carótida é a
insuficiente precisão das medidas do espessamento da íntima e da média uma vez
que isto define toda a confiabilidade do método. Estas duas camadas devem ser
claramente separadas porque alguns fatores como a hipertensão causa aumento na
camada média e aterosclerose causa hipertrofia na íntima. Portanto, para fins de
diagnóstico diferencial é muito importante a clara distinção entre as duas camadas
assim como, uma medida precisa do espessamento absoluto
132
.
Figura 1. Micro-estrutura anatômica e sua correlação ultrassonográfica. Adaptado de Osika et
al
130
.
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
141
2.8.1 Métodos disponíveis para avaliar o IMT
2.8.1.1 Ultra-som modo B
O US de alta resolução pode ser usado para medir o IMT em grandes artérias
localizadas até 4cm abaixo da pele. A carótida é ideal porque se situa
superficialmente, é homogênea e quase sempre livre de placas
133
. As medidas do
IMT, inicialmente realizadas manualmente apresentavam maior variabilidade e
menor reprodutibilidade. Sistemas computadorizados mais modernos facilitaram
estas aferições e aumentaram a reprodutibilidade. Estas medidas são feitas com a
visualização horizontal das artérias numa visão longitudinal. A análise de escala
cinza é realizada em cada coluna de pixel perpendicular à parede do vaso. Por
interpolação, uma curva contínua é derivada do histograma de valores de densidade
cinza. Esta curva é então analisada por um modelo matemático que define a exata
posição das interfaces da íntima-lúmen e média-adventícia
134
.
Pelo fato de existirem grandes diferenças entre sístole e diástole no IMT, as
imagens são congeladas no final da diástole porque nesta fase as mudanças são
mínimas. As leituras são gravadas e os valores médios são utilizados. Nesse método
define-se como placa, e não espessamento, um aumento no IMT de 1,5mm ou mais
se projetando na luz vascular
135
.
2.8.1.2 Ecocardiografia transesofágica
Esta modalidade de exame permite excelente visualização da aorta
ascendente e descendente proximal. Ela pode ser usada para identificar placas na
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
142
aorta e para medir o IMT. Porém, em função da necessidade de sedação,
invasividade e desconforto associado à deglutição do tubo de endoscopia tem sido
indicado como método secundário e não como exame para testes populacionais
136
.
2.8.1.3 Ultra-som intravascular
O ultra-som intravascular (IVUS) pode ser usado durante uma arteriografia.
Este é um método preciso de definir placas e carga de ateroma. Existem estudos
defendendo seu uso em pacientes de transplante cardíaco, para a liberação de
“stents” e em certos pacientes com doença da artéria coronária. Contudo, a
arteriografia e IVUS podem carregar um risco real de complicações de até 2%
(acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio). Neste método a sonda do U.S. é
introduzida através de um catéter-guia e o transdutor é colocado distal à saída de
um ramo. Um sistema automático obtém imagens seriadas numa velocidade pré-
estabelecida a uma distância padronizada. A despeito das vantagens teóricas do
IVUS sobre o modo-B, existem poucos estudos comparando seus resultados
137
.
2.8.1.4 Ressonância nuclear magnética
Esse método de imagem não invasivo tem sido usado para identificar e
seriadamente acompanhar a regressão das placas ateroscleróticas em pacientes
fazendo uso de medicações anti-lipemiantes mas, não mede o IMT
138
.
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
143
2.8.2 Fatores que podem afetar a espessura do complexo miointimal
O complexo miointimal expressa com grande precisão a soma dos fatores de
risco a que uma artéria é submetida, portanto ele reflete as mudanças
ateroscleróticas e dessa forma pode ser usado para predizer o risco
cardiovascular
13
.
2.8.2.1 Idade
O envelhecimento é o principal determinante do aumento do IMT, exceto em
sujeitos menores de 18 anos sem fatores de risco cardiovasculares
130,139
. O IMT
além de sofrer um incremento positivo com a idade, cresceria a uma média estimada
de [IMT em mm = (0,009 x idade em anos)+0.35]
140
. Em outro trabalho, realizado
com indivíduos saudáveis cujas idades variaram da 2ª até a 11ª década de vida
(centenários), pôde-se observar que o IMT cresceu de maneira linear [IMT=(0,009 x
idade em anos)+ 0,116]. Nesse estudo também foi observado que o aparecimento
de placas sofreu incremento positivo até a 10ª década, mas depois decresceu em
indivíduos centenários. Esses autores asseveram que o espessamento do IMT é um
processo difuso e fisiológico
141
.
2.8.2.2 Gênero
O gênero masculino tem leituras do complexo miointimal maiores e
crescimento mais acelerado que o gênero feminino
142
. Em pacientes suspeitos de
terem doença da artéria coronária (DAC), cujos testes não invasivos foram
inconclusivos, submetidos à cinecoronariografia diagnóstica, foram posteriormente
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
144
estudados quanto ao complexo miointimal para saber se esta ferramenta teria tido
valor preditivo. Entre os pacientes que não tinham DAC as mulheres tiveram valores
menores que os dos homens. Essa diferença entre gêneros não foi observada nos
pacientes que tinham DAC. A análise dos dados mostrou um menor limiar de IMT
nas mulheres e que um valor de 1,069 foi altamente preditivo de DAC (sensibilidade
79%, especificidade 90%, valor preditivo positivo 96%). Para o homem o limiar foi
um pouco mais elevado e um IMT de 1,153 também foi preditivo para DAC
(sensibilidade 66%, especificidade 74%, valor preditivo positivo 93%). Os autores
concluem que a medida do IMT foi útil para indicar a angiografia em um subgrupo de
pacientes com sintomas atípicos sendo, particularmente, significante nas
mulheres
143
.
2.8.2.3 Índice de massa corporal (IMC)
A morfologia andróide também tem sido relacionada à maior progressão do
IMT. A razão pode ser a tendência de existir hiperlipidemia associada ou a outros
aspectos da obesidade que possam contribuir para o progresso da aterosclerose tais
como a hiperinsulinemia, a resistência à insulina, a presença de citocinas
inflamatórias e as alterações do sistema renina-angiotensina
144
.
Outro estudo mostrou que o IMT acompanha quase linearmente o aumento
de peso corporal. Nesse mesmo trabalho identificou-se que a glicemia em jejum
elevada estava independentemente relacionada ao IMT
145
.
Pesquisa realizada com 56 crianças pré-púberas obesas demonstrou o
grande crescimento do IMT em relação às crianças do grupo controle. Além disso,
os níveis de pressão arterial, de triglicerídeos, insulina, e índice de resistência à
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
145
insulina também foram mais elevados naquelas. Foi constatado que em 24 crianças
onde houve importante perda ponderal observou-se redução significativa no IMT e
nos parâmetros bioquímicos. Estes dados sugerem que a correção dos fatores de
risco pode reverter as modificações aterogênicas precoces
146
.
2.8.2.4 Hipertensão arterial
Sabe-se que o crescimento do complexo miointimal não é homogêneo e que
dependendo do agente causal a íntima cresce mais (na dislipidemia) ou a média é a
maior responsável pelo espessamento do IMT (na hipertensão)
132
.
Pesquisa realizada com crianças hipertensas mostrou que o IMT estava
significativamente alterado, e especialmente relacionado à hipertensão sistólica
diurna e que estes achados foram independentes do índice de massa corporal
147
.
2.8.2.5 Dislipidemia
Estudo têm demonstrado um incremento positivo do IMT com os níveis de
colesterol sérico em relação aos níveis de LDL isoladamente
148
. Um outro grande
ensaio sobre regressão aterosclerótica (Monitored Atherosclerosis Regression
Study) mostrou uma relação positiva entre IMT e triglicerídeos
149
.
2.8.2.6 Radiação Ionizante
A radioterapia para doenças malignas é capaz de promover a
aterosclerose
150
. Placas significantes e eventos cardiovasculares ocorrem
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
146
geralmente 5 a 10 anos após o tratamento. Estudo prospectivo realizado em
pacientes que sofreram irradiação no pescoço mostrou que o IMT foi aumentado em
21 vezes mais que o grupo controle
151
.
2.8.2.7 Tabagismo
O exato mecanismo causador do dano à parede vascular e sua relação com o
processo aterosclerótico ainda é desconhecido. Também incerto é o lapso de
tempo que decorreria entre o início do tabagismo e aquele onde se poderia
identificar as mudanças morfológicas e funcionais que ocorrem na parede arterial.
A maioria dos trabalhos também mostrou que os danos vasculares são
proporcionais à quantidade de cigarros fumados por dia e de sua duração. Os
fumantes ativos têm IMT maiores que os inativos e que os fumantes passivos
também têm IMT mais elevados que indivíduos controles não fumantes
152.
2.8.2.8 Diabetes Mellitus
Tem sido demonstrado que os pacientes com DM tipo I têm o IMT aumentado,
em que pese alguns dados controversos
153
. Com o propósito de identificar os
mecanismos pelos os quais o DM pode acelerar a aterosclerose, foram comparadas
crianças diabéticas tipo I com um grupo controle com as mesmas características sob
o ponto de vista bioquímico e com relação ao complexo miointimal. Os achados
deste estudo também foram similares aos da literatura. Os IMT dos pacientes foram
maiores que o grupo controle e uma das razões advogadas pelos autores foi a maior
oxidação de LDL encontrada naquele grupo
154
.
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
147
2.8.2.9 Estado humoral (sintomas depressivos)
A associação de sintomas depressivos e doença coronária é antiga, mas os
mecanismos fisiopatológicos envolvidos não são totalmente conhecidos. Com o
objetivo de esclarecer esta ligação, foram investigados jovens adultos submetendo-
os a estudo do complexo miointimal das carótidas e solicitando que os mesmos
respondessem ao Inventário de Depressão de Beck. Concluídas as pesquisas,
pôde-se observar um aumento significativo das medidas do complexo miointimal nos
mais depressivos (0,63 x 0,57 com p= 0,03) que nos pacientes com escores
menores de distúrbios do humor e que isto foi estatisticamente significante
especialmente no gênero masculino
155
.
Num outro trabalho que faz parte do “Projeto Saúde do Coração”
pesquisadores já confirmaram hipótese anterior de que sintomas neuro-vegetativos
da depressão são capazes de incrementar positivamente a espessura do complexo
miointimal
156
.
2.8.2.10 Infecções
Infecções e processos inflamatórios estão associados com importantes
alterações no metabolismo dos lipídeos e lipoproteínas. Além do seu papel no
transporte de lipídeos, as lipoproteínas participam na imunidade inata, que é a
primeira linha de defesa contra microorganismos invasores. Muitas das mudanças
nas lipoproteínas, durante a infecção, ajudam a proteger o hospedeiro contra os
estímulos nocivos. Entretanto, nos casos de infecção crônica, doenças inflamatórias,
obesidade, diabetes, síndrome metabólica e falência cardíaca, as mudanças
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
148
induzidas por citocinas, na estrutura e função das lipoproteínas, poderiam ser
deletérias e contribuir para o desenvolvimento da aterosclerose
42
.
A literatura tem mostrado que o complexo miointimal é um importante
marcador estrutural das modificações aterogênicas e que as infecções agudas ou
crônicas podem modificá-lo. Estudos com modelos experimentais (ratos e porcos), e
em seres humanos (crianças) mostraram que infecções agudas produzidas por C.
pneumoniae foram capazes de produzir não só modificações funcionais (resposta de
relaxamento e fluxo coronário alterado), mas também estruturais que foram
expressas pelo aumento na espessura do complexo miointimal
157
. O nexo causal
pôde ser estabelecido, já que nas crianças onde o tratamento com antibiótico foi
realizado, houve diferenças estatísticas significantes nas medidas do IMT
158
.
Noutra
pesquisa feita em crianças hospitalizadas, com doença infecciosa aguda (febre+
PCR > 15mg/%+clínica), evidenciou-se a presença de anticorpos contra LDL
oxidadas e HDL-C; e que o Doppler ultra-som das carótidas, feito na fase aguda e 3
meses após a recuperação clínica, mostrou espessamento miointimal que foi
estatisticamente superior nas crianças com infecção quando comparado àquelas do
grupo controle. As crianças que receberam tratamento antibiótico tiveram o IMT
menor que aquelas não tratadas
159
.
Avaliando prospectivamente o impacto da carga infecciosa produzida por
C.pneumoniae, H. pylori, Citomegalovirus, Herpes simples tipo 1 e 2, observou-se
que quanto maior o número de infecções por diferentes agentes, maior a progressão
da aterosclerose carotídea e que estas modificações poderiam ser quantificadas
pela espessura do complexo miointimal
14
.
Não só as infecções agudas, mas especialmente as crônicas são capazes de
produzir alterações aterogênicas. Um grande ensaio populacional (Bruneck)
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
149
construído para avaliar a relação entre infecções crônicas e o risco de aterosclerose
carotídea estudou 826 indivíduos de ambos os gêneros com idade entre 40 e 70
anos, por um período de 5 anos. Ao final do estudo os autores concluíram que as
infecções crônicas (respiratórias, urinárias, dentárias e outras) foram responsáveis
por sensíveis mudanças no IMT e que estes achados fornecem evidências
contundentes da associação entre o processo infeccioso e a aterosclerose
160
.
Uma outra infecção que tem sido amplamente estudada, não só pelas
modificações lipídicas produzidas pelas drogas anti-retrovirais, mas pela
imunodeficiência é a AIDS. Pesquisas realizadas em 148 pacientes portadores do
vírus HIV, com tempo médio de infecção de 11 anos e tratamento com drogas
inibidoras da protease por três anos mostrou que o IMT não só era mais espesso,
mas que a taxa de crescimento era mais expressiva nos indivíduos infectados que
nos controles, pareados para os mesmos fatores de risco
161
. Também, as infecções
da cavidade oral, especialmente as periodontites têm sido correlacionadas com
aterosclerose
162-164
.
Tendo como base as informações de que as periodontites poderiam produzir
doença vascular, em especial o AVC e o IAM, pesquisadores desenvolveram um
grande estudo prospectivo e randomizado envolvendo 1056 indivíduos avaliando
criteriosamente a microbiota envolvida nos processos infecciosos, a dosagem dos
lipídeos e da PCR, e a medida do complexo miointimal. Concluídas as pesquisas, os
autores relataram uma relação positiva entre o IMT e a carga periodontal cumulativa.
Estes achados reforçam a hipótese de que as infecções orais podem contribuir para
a doença cardiovascular acelerando o desenvolvimento de placas
ateroscleróticas
165
.
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
150
MATERIAIS E MÉTODOS
3.1 Local do estudo
O estudo foi realizado nos Serviços de Cirurgia Geral da Criança, de
Gastroenterologia da UFPE e no Serviço de Ultra-sonografia Vascular do Centro
Diagnóstico José Rocha de Sá em Recife-Pernambuco.
3.2 Tipo de estudo
Analítico do tipo caso-controle.
3.3 Seleção da amostra
3.3.1 Critérios de inclusão
A amostra foi constituída de três grupos de indivíduos de ambos os gêneros
com idades variando de 20 a 60 anos arrolados aleatoriamente nos ambulatórios de
Cirurgia Geral da Criança e Gastroenterolgia da UFPE.
Grupo I (EHE) - pacientes de ambos os gêneros: sendo seis homens e 14
mulheres, com história clínica e exames laboratoriais positivos para a
esquistossomose mansônica hepatoesplênica não operados. Quanto ao grau de
instrução, a maioria tinha apenas o 1º grau incompleto (16 pacientes) e apenas dois
pacientes completaram o 2º grau. A média de idade foi de 44 anos, o peso médio de
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
151
59kg, a altura 1,58m e IMC de 24. Neste grupo não houve pacientes diabéticos, três
pacientes eram hipertensos e três fumavam.
Grupo II (EHE-OP) - pacientes de ambos os gêneros: sendo sete homens e
13 mulheres, com história clínica e exames laboratoriais positivos para
esquistossomose mansônica hepatoesplênica, já submetidos a esplenectomia total,
ligadura da veia gástrica esquerda, e escleroterapia de varizes esofagianas quando
apresentaram recidiva hemorrágica. Com relação ao grau de instrução a maioria (16
pacientes) tinha apenas o 1º grau incompleto e apenas dois concluíram o 2º grau. A
média de idade foi de 38 anos, o peso médio de 59kg, altura média de 1,56m e IMC
de 24. Não houve pacientes diabéticos neste grupo, oito pacientes eram hipertensos
e três pacientes fumavam.
Grupo III (Controle) - voluntários de ambos os gêneros: sendo quatro
homens e 16 mulheres não portadores de EHE, de mesma faixa etária e condições
sócio-econômico-ambientais. Com relação ao grau de instrução, sete pacientes
tinham o 2º grau completo e três pacientes tinham o 1º grau completo. O restante
tinha apenas o 1º grau incompleto. A média de idade foi de 37 anos, o peso médio
foi de 67kg, a altura média foi de 1,58m e o IMC foi de 27. Neste grupo também não
houve diabéticos, quatro pacientes eram hipertensos, três pacientes tinham
dislipidemia e um paciente fumava.
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
152
3.3.2 Critérios de exclusão
Foram excluídos todos os indivíduos ou pacientes que tivessem tido hepatite
ou fossem usuários regulares de bebida alcoólica.
3.4 Procedimentos técnicos
3.4.1 Avaliação ultrassonográfica
A avaliação ultrassonográfica do complexo miointimal das artérias carótidas foi
realizada por um único examinador com equipamento GE Vivid I MFG 2006, Portable,
Convex, 8L-RS, Linear (4-10 MHz) conforme descrição feita por Veller et al
166
(figura 2).
Figura 2. Aparelho de ultra-som GE Vivid I
Com esta técnica, duas linhas ecogênicas paralelas separadas por um
espaço anecóico podem ser visualizadas na parede arterial. Como, previamente
demonstrado, estas linhas são geradas pelas interfaces sangue-íntima e média-
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
1
53
adventícia. A distância entre estas duas linhas gera um índice confiável do
espessamento do complexo miointimal
8
(figura 3).
Os examinandos foram estudados na posição supina com a cabeça elevada a
15 graus e virada para o lado oposto à sonda do ultra-som. As carótidas comuns
foram avaliadas a uma distância de 1 a 3 cm antes de suas bifurcações e as
carótidas internas nos seus 2 centímetros iniciais. Todas as medidas foram feitas no
momento do exame com as imagens obtidas longitudinalmente com o calibrador
automático do equipamento. Doze medidas foram obtidas para cada indivíduo,
totalizando 720 aferições. O tempo médio de cada procedimento foi de 15 a 20
minutos (figuras 4 e 5).
A presença de placa aterosclerótica foi definida como um espessamento
irregular, localizado, de pelo menos 1,5 mm. O diâmetro luminar foi definido como a
média das distâncias medidas entre a porção mais proeminente da linha I de uma
Figura 3. Imagem ultrassonográfica de corte longitudinal de
artéria carótida comum mostrando complexo miointimal normal
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
154
parede arterial e a linha I da parede oposta, no fim da diástole, de três ciclos
cardíacos. A parede arterial oposta à sonda (far wall) foi escolhida para as
avaliações por sofrer menos interferências na captação das imagens
167
(figuras 6 e
7).
Figura 4. Imagem ultrassonográfica de corte longitudinal de artéria
carótida interna e bulbo mostrando presença de placa (EHE-OP)
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
155
Figura 5. Medidas do complexo miointimal das carótidas comum e interna esquerdas (A e B)
e direitas (C e D) d
e pacientes não operados (EHE
-
NO).
A
B
C
D
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
156
Figura 6. Medidas do complexo miointimal das carótidas comum e interna esquerdas (A e B)
e direitas (C e D) de pacientes operados (EHE
-
OP).
A
B
C
D
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
157
Figura 7. Medidas do complexo miointimal das carótidas comum e interna esquerdas (A e B)
e direitas (C e D) de pacientes do grupo controle.
A
B
C
D
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
158
3.5 Procedimentos analíticos
Os resultados das variáveis qualitativas foram expressos por suas freqüências
absoluta e relativa. Os resultados das variáveis quantitativas foram expressos por
suas médias e desvios- padrão.
Foram utilizados os testes estatísticos: Qui-quadrado de Pearson ou Exato de
Fisher (quando as condições para utilização do primeiro não foram verificadas). Os
testes F (ANOVA) ou o Kruskal-Wallis; t-Student ou o Wilcoxon de Postos
Sinalizados; e o Mann-Whitney foram usados para estatística inferencial.
Para a verificação da hipótese de normalidade utilizou-se o teste de
Kolmogorov-Smirnov e a hipótese de igualdade de variâncias foi realizada através
do teste F de Levene. O teste F (ANOVA) foi escolhido para a comparação entre os
três grupos no caso dos dados apresentarem distribuição normal em cada grupo e o
teste Kruskal-Wallis no caso de pelo menos um dos grupos não apresentar
distribuição normal.
O teste t-Student para a comparação entre os lados (direito e esquerdo) para
as medidas correspondentes foi utilizado no caso da variável, “diferença entre os
lados”, apresentar distribuição normal e o teste de Wilcoxon de Postos Sinalizados
no caso contrário.
Os dados foram digitados e contingenciados numa planilha Excel.
Para a obtenção dos cálculos estatísticos utilizou-se o programa SPSS
(Statistical Package for the Social Sciences) na versão 13.
A margem de erro ou nível de significância utilizada na decisão dos testes
estatísticos foi de 5,0%.
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
159
3.6 Procedimentos éticos
O protocolo utilizado neste estudo foi aprovado pela Comissão de Ética em
Pesquisa em Seres Humanos do Centro de Ciências da Saúde, UFPE (Anexo 1). Os
indivíduos foram informados, em linguagem acessível, que estariam participando de
uma pesquisa clínica e assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido
(Anexo 2). Nos casos de menores de 18 anos, os pais assinaram o termo
autorizando a sua participação na pesquisa.
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
160
RESULTADOS
4.1 Doenças associadas e tabagismo
Nenhum dos 60 pacientes tinha diabetes e a doença associada mais
freqüente foi a hipertensão arterial com 40,0% no grupo operado, 20,0% no grupo
controle e 15,0% no grupo não operado. O hábito do tabagismo foi verificado em
15,0% dos pacientes do grupo operado, 15,0% do grupo não operado e em um
(5,0%) paciente do grupo controle e não se comprovou diferença significante entre
os grupos para nenhuma das variáveis (p > 0,05).
Tabela 1. Avaliação das doenças associadas e tabagismo conforme o grupo
Grupos
Doenças
associadas
EHE
EHE
-
OP
Controle
Grupo total
Valor de p
n
%
n
%
n
%
n
%
Diabetes
-
-
-
-
-
-
-
-
**
HAS
3
15,0
8
40,0
4
20,0
15
25,0
p
(1)
= 0,155
Dislipi
demia
-
-
-
-
3
15,0
3
5,0
p
(2)
= 0,100
Tabagismo
3
15,0
3
15,0
1
5,0
7
11,7
p
(2)
= 0,680
BASE
(3)
20
-
20
-
20
-
60
-
(1): Através do teste Qui-quadrado de Pearson; (2): Através do teste Exato de Fisher.
(3): Considerando que um mesmo paciente poderia apresentar mais de um dos sintomas associados ou ter o hábito de
tabagismo registra-se apenas a base para o cálculo dos percentuais e não o total.
4.2 Avaliação das medidas do IMT nas carótidas comum e interna conforme o lado
Na tabela 2 apresentam-se a média e o desvio-padrão das medidas do IMT
máximo, mínimo e médio das carótidas comuns conforme o lado e o grupo, e na
tabela 4 apresentam-se os mesmos parâmetros para as carótidas internas.
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
161
Dos dados da tabela 2 não se observou diferença estatística entre os grupos
nos lados direito e esquerdo, nem diferença significante entre os lados para nenhum
dos grupos e nem para nenhuma das medidas analisadas: máxima, mínima e média
na carótida comum (p>0,05).
Entretanto, destaca-se que as médias das medidas do IMT máximo, mínimo e
médio tiveram correspondências mais elevadas no grupo de não operados que no
grupo controle, sendo que a maior diferença entre os grupos em relação às médias
do IMT máximo foi 0,09mm no lado direito (CCD-máxima) (0,81mm no lado direito
no grupo não operado x 0,72mm no grupo controle); para a medida do IMT mínimo
a maior diferença foi 0,09mm no lado esquerdo (CCE-mínima) e entre os grupos não
operados e controle (0,53mm x 0,44mm respectivamente) a maior diferença do IMT
médio foi 0,09 mm no lado direito (CCD-direito) entre os grupos não operados e
controle (0,66 mm x 0,57 mm respectivamente).
As médias das medidas do lado direito foram iguais ou um pouco mais
elevadas do que as medidas do lado esquerdo e as maiores diferenças foram:
0,06mm no grupo controle para a medida do IMT máximo (0,81mm x 0,75mm
respectivamente); 0,01mm nos grupos operados e controle para a medida do IMT
mínimo; 0,03mm no grupo não operado para a medida do IMT médio (0,66mm x
0,63mm respectivamente).
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
162
Tabela 2. Média e desvio padrão das medidas do IMT máximo, mínimo e médio da carótida comum
conforme o grupo.
Grupos
Variável
EHE
EHE
–
OP
Controle
Média ± DP
Média ± DP
Média ± DP
? CCD – máxima
0,81 ± 0,22
0,77 ± 0,38
0,72 ± 0,16
CCE
–
máxima
0,75 ± 0,14
0,73 ± 0,20
0,71 ± 0,13
Valor de p
p
(3)
= 0,299
p
(3)
= 0,877
p
(4)
= 0,819
? CCD – mínima
0,53 ± 0,20
0,46 ± 0,25
0,45 ± 0,13
CCE
–
mínima
0,53 ± 0,16
0,45 ± 0,20
0,44 ± 0,14
Valor de p
p
(3)
= 1,000
P
(4)
= 0,849
p
(4)
=
0,718
? CCD – média
0,66 ± 0,18
0,59 ± 0,28
0,57 ± 0,11
CCE
–
média
0,63 ± 0,13
0,58 ± 0,28
0,56 ± 0,11
Valor de p
p
(3)
= 0,601
P
(3)
= 0,408
p
(4)
= 0,605
(1): Através do teste de Kruskal-Wallis; (2): Através do teste F (ANOVA).
(3): Através do teste de Wilcoxon de Postos Sinalizados (Wilcoxon Signed Ranks Test).
(4): Através do teste t-Student.
Na tabela 3 apresentam-se as freqüências das medidas do IMT da carótida
comum com valores superiores a 1,5 mm (placa). Destes achados verificou-se uma
placa na medida do IMT máximo e uma placa na medida do IMT médio no grupo
operado.
Tabela 3. Freqüências das medidas do IMT máximo, mínimo e médio da carótida comum com valor
superior a 1,5mm conforme o lado e o grupo.
Grupos
Variável
EHE
EHE
-
OP
Controle
Grupo total
n
n
n
n
? CCD – máxima
-
1
-
1
CCE
–
máxima
-
-
-
-
? CCD – mínima
-
-
-
-
CCE
–
mínima
-
-
-
-
? CCD – média
-
1
-
1
CCE
–
média
-
-
-
-
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
163
Da tabela 4, não se observou diferença significante entre os grupos nos lados
direito e esquerdo, e nem diferença significante entre os lados para nenhum dos
grupos e nem para nenhuma das medidas analisadas (p > 0,05) na carótida interna.
Entretanto, destaca-se que, com exceção das medidas do IMT mínimo no
grupo de operados as médias do lado direito foram mais elevadas do que as
medidas do lado esquerdo, sendo que as maiores diferenças entre os lados foram
no grupo de não operados: 0,12 para a medida do IMT máximo (0,90mm x 0,78mm);
0,07 para a medida do IMT mínimo (0,56mm x 0,49mm) e 0,09 para a medida do
IMT médio no grupo (0,73mm x 0,64mm).
Entre os grupos, a maior diferença em relação às médias do IMT máximo foi
0,06mm no lado esquerdo/CIE-máxima (0,84mm no grupo operado x 0,78mm no
grupo não operado); para o IMT mínimo a maior diferença foi 0,08mm no lado
direito/CID-mínima entre os grupos não operados e operados (0,56mm e 0,48mm
respectivamente) e para a medida do IMT médio a maior diferença foi 0,07mm no
lado direito/CID-direita entre o grupo de operados com cada um dos outros grupos
(0,73mm no grupo operado x 0,66mm nos outros dois grupos).
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
164
Tabela 4. Média e desvio padrão das medidas do IMT máximo, mínimo e médio da carótida interna
conforme o lado e o grupo.
G
rupos
Variável
EHE
EHE
-
OP
Controle
Média ± DP
Média ± DP
Média ± DP
? CID – máxima
0,90 ± 0,23
0,89 ± 0,49
0,90 ± 0,30
CIE
–
máxima
0,78 ± 0,21
0,84 ± 0,34
0,81 ± 0,23
Valor de p
p
(3)
= 0,354
p
(4)
= 0,590
P
(4)
= 0,268
? CID – mínima
0,56 ±
0,23
0,48 ± 0,32
0,55 ± 0,18
CIE
–
mínima
0,49 ± 0,24
0,51 ± 0,26
0,52 ± 0,19
Valor de p
p
(3)
= 0,593
p
(4)
= 0,660
p
(3)
= 0,468
? CID – média
0,73 ± 0,19
0,66 ± 0,37
0,73 ± 0,19
CIE
–
média
0,64 ± 0,20
0,65 ± 0,27
0,67 ± 0,19
Valor de
p
p
(3)
= 0,263
p
(3)
= 0,556
p
(4)
= 0,279
(1): Através do teste de Kruskal-Wallis. (2): Através do teste F (ANOVA).
(3): Através do teste de Wilcoxon de Postos Sinalizados (Wilcoxon Signed Ranks Test).
(4): Através do teste t-Student pareado.
Na tabela 5 apresentam-se as freqüências das medidas do IMT da carótida
interna com placa (valores superiores a 1,5mm). Desta tabela verificou-se a
presença de duas placas no grupo de operados no lado direito, uma do lado
esquerdo na medida do IMT máximo, uma placa no lado direito e uma no lado
esquerdo no valor na medida do IMT médio.
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
165
Tabela 5. Freqüências das medidas do IMT máximo, mínimo e médio da carótida interna com valor
superior a 1,5mm (placa) conforme o lado e o grupo.
Gru
pos
Variável
EHE
EHE
-
OP
Controle
Grupo total
n
n
n
n
? CID – máxima
-
2
-
2
CIE
–
máxima
-
1
-
1
? CID – mínima
-
-
-
-
CIE
–
mínima
-
-
-
-
? CID – média
-
1
-
1
CIE
–
média
-
1
-
1
Na tabela 6 apresentam-se os valores da correlação entre a idade e cada
uma das medidas do IMT máximo para a carótida comum e carótida interna
conforme o grupo.
Desta tabela observou-se que todas as correlações foram positivas indicando
que as medidas do IMT máximo tendem a aumentar com a idade, sendo que no
grupo não operado nenhuma correlação se mostra significante.
A correlação no grupo de operados com CCD máxima e no grupo controle
com a CCE máxima não foram significantes; a maior correlação com a idade foi
0,650 no grupo controle com a CID máxima.
Tabela 6. Correlação de Pearson entre idade e o IMT máximo conforme o lado e grupo.
Grupos
Medida
EHE
EHE
-
OP
Controle
r (p)
r (p)
r (p)
? CCD – máxima
0,142 (0,549)
0,358 (0,122)
0,534 (0,015*)
? CCE – máxima
0,166 (0,485)
0,568 (0,009*
)
0,332 (0,152)
? CID – máxima
0,044 (0,854)
0,564 (0,010*)
0,650 (0,002*)
? CIE – máxima
0,306 (0,189)
0,456 (0,043*)
0,481 (0,032*)
(*): Correlação significante a 5,0%.
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
166
A tabela 7 mostra que as médias da medida do IMT máximo da carótida
comum foram mais elevadas entre os pacientes hipertensos do que os não
hipertensos em qualquer um dos grupos.
Com exceção do grupo dos não operados, as médias das medidas do IMT
máximo da carótida interna foram mais elevadas entre os hipertensos do que
entre os não hipertensos.
Diferenças significantes ao nível de 5,0% foram registradas para CCE
máxima no grupo de não operados; com exceção de CIE máxima no grupo dos
pacientes operados; para CCD máxima e CIE máxima no grupo controle.
Tabela 7. Média e desvio padrão das medidas do IMT máximo com relação à presença ou não de
hipertensão conforme o grupo.
Grupos
Medida
HAS
EHE (3/17)
EHE
-
OP (8/12)
Controle (4/16)
Média ± DP
Média ± DP
Média ± DP
? CCD – máxima
Sim
1,01 ± 0,29
1,00 ± 0,52
0,93 ± 0,08
Não
0,77 ± 0,20
0,61 ± 0,11
0,67 ± 0,13
Valor de p
p
(1)
= 0,122
p
(1)
= 0,011*
p
(1)
= 0,012*
? CCE – máxima
Sim
0,89 ± 0,12
0,84 ± 0,22
0,82 ± 0,13
Não
0,72 ± 0,13
0,65 ± 0,14
0,68 ± 0,12
Valor de p
p
(1)
= 0,037*
p
(1)
= 0,039*
p
(1)
= 0,096
? CID – máxima
Sim
0,89 ± 0,25
1,12 ± 0,59
1,01 ± 0,21
Não
0,90 ± 0,24
0,74 ± 0,35
0,87 ± 0,32
Valor de p
p
(1)
= 0,915
p
(1)
= 0,037*
p
(1)
= 0,107
? CIE – máxima
Sim
0,78 ± 0,28
1,03 ± 0,43
1,17 ± 0,11
Não
0,78 ± 0,20
0,71 ± 0,18
0,73 ± 0
,15
Valor de p
p
(1)
= 0,669
p
(1)
= 0,070
p
(1)
= 0,002*
(*) – Diferença significante a 5,0%.
(1): Através do teste de Mann-Whitney.
Obs: os números entre parênteses representam o número de pacientes com e sem hipertensão respectivamente em cada
grupo.
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
167
A tabela 8 mostra que as médias das medidas do IMT máximo da carótida
comum e da carótida interna foram correspondentemente mais elevadas entre os
pacientes com algum fator de risco (hipertensão, dislipidemia e tabagismo) do que
entre os que não tinham fatores de risco em qualquer um dos grupos, entretanto
diferenças significantes só foram registradas para CCD máxima no grupo operado e
CCE máxima e CIE máxima no grupo controle (p < 0,05).
Tabela 8. Média e desvio padrão das medidas máximas segundo o fator de risco e o grupo
Grupos
Medida Fator de risco EHE (5/15) EHE-OP (10/10) Controle (6/14)
Média ± DP Média ± DP Média ± DP
? CCD – máxima Sim 0,88 ± 0,27 0,93 ± 0,49 0,81 ± 0,20
Não 0,78 ± 0,21 0,61 ± 0,12 0,68 ± 0,13
Valor de p p
(1)
= 0,429 p
(1)
= 0,031* p
(1)
= 0,227
? CCE – máxima Sim 0,81 ± 0,14 0,80 ± 0,22 0,81 ± 0,12
Não 0,73 ± 0,13 0,65 ± 0,15 0,67 ± 0,11
Valor de p p
(1)
= 0,253 p
(1)
= 0,079 p
(1)
= 0,042*
? CID – máxima Sim 0,97 ± 0,25 1,02 ± 0,57 1,01 ± 0,25
Não 0,87 ± 0,23 0,76 ± 0,37 0,85 ± 0,31
Valor de p p
(1)
= 0,356 p
(1)
= 0,172 p
(1)
= 0,089
? CIE – máxima Sim 0,77 ± 0,23 0,97 ± 0,43 1,02 ± 0,24
Não 0,79 ± 0,21 0,70 ± 0,16 0,73 ± 0,16
Valor de p p
(1)
= 0,567 p
(1)
= 0,140 p
(1)
= 0,018*
(*) – Diferença significante a 5,0%. (1): Através do teste de Mann-Whitney.
Obs: os números entre parênteses representam o número de pacientes com e sem fatores de risco (HAS, dislipidemia e hábito
de tabagismo) respectivamente em cada grupo.
As associações entre o aumento da média das espessuras do complexo
miointimal com os fatores de risco (idade, hipertensão arterial e tabagismo)
tenderam a se manifestar nos indivíduos do grupo controle e nos portadores de
esquistossomose mansônica hepatoesplênica já tratados clínica e cirurgicamente.
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
168
Os pacientes não tratados com cirurgia não evidenciaram esse
comportamento, sugerindo que a esquistossomose na sua forma hepatoesplênica
possa ter “efeito protetor” no fenômeno da aterogênese em humanos.
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
169
DISCUSSÃO
5.1 Aspectos relacionados à esquistossomose
5.1.1 Epidemiologia
Apesar da grande quantidade de ações no sentido de controlar a
esquistossomose, incluídas aí, as medidas contra os hospedeiros intermediários; a
melhoria das condições higiênicas e sanitárias da população exposta; a melhor
distribuição de água potável; do tratamento medicamentoso intensivo individual ou
em massa nas áreas de alta prevalência e proteção contra a penetração das
cercárias do S. mansoni, o registro de casos novos ainda é elevado e mantém o
estado de Pernambuco como área de grande endemicidade no país
21
.
É importante observar que além das dificuldades de natureza biológica
(ausência de vacina eficaz, resistência do hospedeiro intermediário aos moluscidas)
existem outros obstáculos que requerem decisão política e investimentos públicos
não disponíveis
21
.
Outro aspecto fundamental que interfere no controle efetivo da doença é o
baixo nível de escolaridade dos indivíduos expostos. A necessidade de trabalhar,
beber a água ou praticar atividades de lazer, como tomar banho de rio e pescar, os
expõem a re-infestações. Em que pese os fatos mencionados anteriormente, tem-se
observado uma diminuição nas formas graves da doença
21
.
Sem dúvida que uma melhoria na educação básica e melhor distribuição de
renda para os indivíduos das regiões endêmicas poderiam se constituir em medidas
eficazes para o controle desta endemia.
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
170
5.1.2 Forma clínica estudada
A decisão de estudar a forma grave da doença baseou-se em informações de
trabalhos anteriores mostrando que lesões hepáticas produzidas neste estágio
modificam de forma evidente o perfil lipídico e que após tratamento cirúrgico da
hipertensão porta há uma tendência à normalização destas alterações
16,17,28-30
.
Como, estas modificações lipídicas estão ligadas a maior ou menor grau de lesão
das células endoteliais, o U.S. Doppler já usado para estudar o complexo miointimal
das carótidas em outras infecções, pode ser usado para avaliar se estas alterações
da EHE interferem na espessura do complexo miointimal em seres humanos.
5.1.3 Patogênese da aterosclerose
Desde a metade do século passado são conhecidas as relações das
lipoproteínas com a aterosclerose
36,37
. Entretanto, foram necessários vários anos até
que se pudesse entender a associação entre os achados bioquímicos e as lesões
estruturais encontradas na parede, especialmente no endotélio vascular. A
participação de células como linfócitos, macrófagos e monócitos é decisiva no
componente inflamatório dessa doença.
Hipertensão, dislipidemia, diabetes e tabagismo, através de diferentes
mecanismos, constituem-se em fatores de risco já amplamente associados à
aterogênese.
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
171
5.1.4 A relação das infecções com a aterosclerose
São muito complexas as interfaces da aterosclerose com as infecções. Isto se
deve aos variados mecanismos usados pelos agentes infecciosos e às diferentes
formas de resposta do organismo.
A infecção e inflamação induzem à resposta de fase aguda que por sua vez
produz múltiplas alterações nos lipídeos e proteínas. Estas alterações inicialmente
protegem o hospedeiro contra os efeitos danosos de bactérias, vírus e parasitas,
entretanto, se prolongadas podem contribuir para a aterogênese
42
.
Existem marcadas alterações no metabolismo do colesterol total, HDL e no
seu transporte reverso, durante o curso de uma infecção. As respostas diferentes
entre as espécies animais ainda não são totalmente entendidas, mas sabe-se de
experimentos, que as LPS e citocinas diminuem os níveis séricos de colesterol total
em primatas, e produzem efeitos diversos nos roedores
71
.
Vários estudos epidemiológicos têm sugerido que a incidência de DAC e AVC
é mais elevada em pacientes com infecções crônicas
95-100
. Algumas lesões seriam
produzidas diretamente pelo agente infeccioso como no caso da C. pneumoniae e
Cytomegalovirus, ao passo que noutras seriam desencadeadas por mecanismos
humorais como no caso do H. pylori e infecções crônicas do aparelho urinário,
respiratório e da cavidade oral
97,98
.
Em função da aterosclerose, per si, ser uma doença inflamatória e as
infecções causarem uma mudança pró-aterogênica nas lipoproteínas, cria-se um
ciclo que tende a agravar as lesões ateroscleróticas
105
.
Em certas situações, de infecções por bactérias, pode-se observar efeitos
benéficos das alterações no metabolismo das lipoproteínas. A conjugação de LPS
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
172
às lipoproteínas protege animais de experimento contra hipotensão, febre induzida
pela LPS e morte.
Com relação às infestações por parasitas observa-se o desencadeamento de
complexos mecanismos já que foi demonstrada tanto a ação direta do próprio
agente ou reações imunológicas iniciadas em função de sua presença
127
.
Em alguns experimentos ratos resistentes à aterosclerose desenvolveram
placas ateroscleróticas precoces quando infestados por T.cruzi. Em outros, ratos
susceptíveis à aterosclerose apresentaram menos desenvolvimento de lesões
ateroscleróticas quando infestados por S. mansoni
128
. Baseados neste achados
experimentais aqueles autores sugeriram que a infecção por S. mansoni produziu
efeito protetor contra a aterosclerose
127,128
.
5.2 Materiais e métodos
5.2.1 Tamanho da amostra
Como não havia relato na literatura da medida do IMT de carótidas de
portadores de esquistossomose, como método de imagem para avaliação do
impacto desta doença no comportamento da aterogênese, decidimos estudar 40
voluntários portadores de EHE, e 20 controles saudáveis. Esta decisão foi baseda
em pesquisas envolvendo o estudo do IMT em outros processos infecciosos
157-159.
Como as diferenças entre as médias e dos desvios-padrão das medidas do
IMT encontradas entre os grupos foram muito pequenas, o tamanho da amostra
terminou se mostrando reduzido para que se pudessem observar diferenças
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
173
estatisticamente significantes. Apesar destas limitações, houve concordância dos
nossos achados com a literatura, com relação aos fatores de risco já conhecidos.
5.2.2 Características da amostra
A inclusão de indivíduos na faixa etária de 20-60 anos foi feita no sentido de
evitar pessoas muito jovens, onde a aterogênese ainda não fosse manifesta ou
indivíduos idosos, onde os fenômenos da aterosclerose já fossem previsíveis.
Apesar de haver predomínio do gênero feminino este fator não teve
significância estatística. Ficou patente também o baixo nível de escolaridade e que
esse achado é similar aos da literatura. A média de idade oscilou entre 36 e 44 anos
também sendo homogênea entre os grupos. O peso e IMC discretamente mais
elevados no grupo controle não teve diferença significante.
Ao excluir pacientes com hepatite e alcoólatras evitamos duas importantes
variáveis de confusão, já que estas entidades interferem diretamente na função
hepática. Diabetes, outra doença que produz uma aceleração na aterogênese, não
foi encontrada em qualquer dos indivíduos.
5.3 Ferramenta de pesquisa selecionada (US com Doppler)
A tentativa de identificar marcadores precoces da aterosclerose tem sido
objeto de vários estudos na literatura recente. O índice-tornozelo braço, usado
desde a década de 70 pelos cirurgiões vasculares para avaliar o fluxo de sangue
para os membros inferiores, foi introduzido no armamentário dos cardiologistas e
estudiosos
da aterogênese, como marcador de aterosclerose difusa
168
.
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
174
A distensibilidade da artéria braquial, reserva de fluxo coronário, análise da
onda de pulso, velocidade da onda de pulso e pletismografia têm sido outros
métodos usados para identificar a disfunção endotelial e também considerados
identificadores de risco para a doença cardiovascular
1
.
A escolha do U.S. Doppler para medir o espessamento do IMT, foi baseada
em evidência de outros autores acerca da sensibilidade, reprodutibilidade e
confiabilidade desta ferramenta, especialmente na sua grande capacidade preditiva
de eventos cardiovasculares, especialmente o AVC e o IAM
9-11
.
Alguns autores propuseram o critério de validação dos marcadores substitutos
(“surrogate markers”) para análise de conclusões clínicas. Eles estipularam três
condições para a determinação da validade: a primeira é que o marcador deveria ser
mais sensível e prontamente disponível (sensibilidade e disponibilidade) que as
conclusões clínicas, além de ser fácil de avaliar (conveniente), de preferência com
métodos não-invasivos. Segunda, a relação causal entre o marcador e as
conclusões clínicas (proximidade) deveria ser estabelecida em bases
epidemiológicas, fisiopatológicas, e estudos clínicos. É um pré-requisito que
pacientes com e sem a doença vascular exibam diferenças nas medidas do
marcador (especificidade). Terceira, em estudos de intervenção, benefícios clínicos
previstos (pesquisa de benefícios) deveriam ser antevistos das mudanças
observadas nos marcadores. Este último argumento implica que não é só a questão
tempo/custo que favorece o desenvolvimento do marcador
169
. Além disso, outros
métodos diagnósticos para medir o IMT tais como o eco trans-esofágico, o ultra-som
intravascular e RNM além de mais caros e mais invasivos, não se mostraram
adequados para estudos populacionais (“Screening”)
137,138
.
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
175
O exame com U.S. Doppler foi eficaz em medir os parâmetros pré-
determinados (CCD, CID, CCE, CIE) em todos os pacientes. Os voluntários não
relataram qualquer incômodo durante o procedimento e não houve complicação
relacionada ao método. A realização dos exames foi rápida (+/- 15-20min) e por ser
realizado com calibrador automático torna-se minimamente examinador
dependente
169
.
Foram aceitos como limites de normalidade as medidas do IMT
entre 0,4mm e 1,0mm e superiores a 1,5mm foram considerados como placa.
Os resultados ficam prontos imediatamente para serem impressos, ou serem
gravados automaticamente em HD ou CD-rom para eventuais e futuras
comparações.
Eventuais questionamentos sobre perda de sensibilidade deste tipo de
aparelho já foram devidamente respondidos em trabalho comparando-os aos
equipamentos convencionais (clinic-based machines)
170
.
5.4 Vaso a ser estudado
A escolha da artéria carótida foi feita em função de suas características
topográficas que garante fácil acesso ao examinador; de suas características
anatômicas por ser superficial e ter curso mais ou menos retilíneo no segmento
cervical; além de ser um vaso com grande quantidade de fibras elásticas que
responde precocemente ao “stress” hemodinâmico
11,12
.
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
176
5.5 Fatores que podem interferir no espessamento do IMT
Estudo, em populações de várias idades, mostrou que o IMT cresceria a uma
média de: [IMTmm = 0,009 x idade+0,35], ou seja, é um fenômeno biológico que
pode ser quantificado objetivamente
140
.
Com relação ao gênero observou-se que as leituras do IMT em homens são
maiores e crescem mais rápido que nas mulheres
143
. O aumento de massa corporal
também está associado ao aumento do IMT. A hipertensão e a dislipidemia são
outras variáveis que guardam íntima relação como crescimento do IMT
149
.
A radiação, tabagismo, diabetes, estados depressivos e as infecções também
tiveram suas interferências comprovadas no incremento positivo do IMT
14,150-165.
5.6 Resultados
5.6.1 Doenças associadas
Apesar de terem sido encontrados três hipertensos e três tabagistas no grupo
não operado; oito hipertensos e três tabagistas no grupo operado; quatro
hipertensos, três dislipidêmicos e um tabagista no grupo controle não houve
diferenças estatisticamente significantes entre eles, dessa forma a amostra, para
estes fatores de risco, tende a ser homogênea.
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
177
5.6.2 Medidas do IMT
Não se observou diferença significante nas medidas do IMT na carótidas
comuns com relação aos lados (direito e esquerdo) e nem entre os grupos para os
parâmetros de IMT máximo, médio e mínimo
Com relação às tabelas 3 e 5 observamos que foram encontradas sete
medidas de IMT > 1,5mm, em dois pacientes, no grupo de não operados e
nenhuma no grupo operado ou controle.
No que diz respeito à idade observou-se maior correlação com as médias do
IMT nos grupos de operados e controle que no grupo não operado (onde a
correlação de Pearson foi muito baixa)
A hipertensão também esteve mais associada ao aumento das médias do IMT
nos grupos não operados e controle.
Em que pese não tenha havido diferenças estatisticamente significantes
observou-se que as médias das medidas do IMT das carótidas comum e interna
foram correspondentemente mais elevadas entre os pacientes com algum fator de
risco (hipertensão, idade e tabagismo) especialmente no grupos de operados e
controles mas, este comportamento não foi evidenciado no grupo de não operados.
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
178
CONCLUSÕES
A avaliação do complexo miointimal das carótidas de portadores de
esquistossomose mansônica hepatoesplênica com o ultra-som Doppler permite
concluir:
? O espessamento miointimal das carótidas dos pacientes tratados
cirurgicamente, assim como dos indivíduos controle confirmou associação
com os fatores de risco para aterosclerose: (idade, hipertensão arterial e
tabagismo);contudo, não se observou este comportamento nos pacientes
não operados, o que permite sugerir que a esquistossomose mansônica
hepatoesplênica sem tratamento cirúrgico pode conferir “efeito protetor”
contra a aterogênese em seres humanos.
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Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
202
ANEXOS
Anexo 1
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
203
Anexo 2
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Eu, _______________________________________ID:____________estou
ciente que assinando este documento, após esclarecimentos, autorizo meu (minha)
filho(a) menor ( _________________________________________ ) a participar
como voluntário da pesquisa: Complexo miointimal das carótidas comuns e internas
em portadores de esquistossomose: Avaliação ultrassonográfica. do Dr. André
Valença Guimarães, com o objetivo de conclusão de sua tese de doutorado junto à
Universidade Federal de Pernambuco.
Fui informado sobre:
1. Será realizado um exame de ultra-som dos vasos do pescoço. Este exame
não dói, não há risco de contaminação e dura em média 15 a 20 minutos.
2. Dos benefícios: poderá ser descoberta alguma alteração nestes vasos, ou
em outras estruturas do pescoço (tireóide, gânglios) cujo diagnóstico
precoce poderá permitir o encaminhamento às clinicas especializadas para
tratamento específico. Além disso, poderá beneficiar outros pacientes com
os mesmos achados.
3. Que o nome dele (a) a qualquer momento da pesquisa, sem danos para o
seu atendimento.
4. Que não haverá qualquer custo ou despesa a pagar.
5. Que, tanto o pesquisador, quanto a instituição, responsabilizar-se-ão pela
saúde dele(a), caso ocorram eventos não previsíveis em decorrência da
pesquisa.
Recife, de 200 .
_________________________________________
voluntário
_________________________________________
responsável
_________________________________________
testemunha
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
204
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Eu, ________________________________________ID:____________estou
ciente de que assinando este documento, após esclarecimentos, serei voluntário da
pesquisa: Complexo miointimal das carótidas comuns e internas em portadores de
esquistossomose: avaliação ultrassonográfica, do Dr. André Valença Guimarães,
com o objetivo de conclusão de sua tese de doutorado junto à Universidade Federal
de Pernambuco.
Fui informado sobre:
6. Será realizado um exame de ultra-som dos vasos do pescoço. Este exame
não dói, não há risco de contaminação e dura em média 15 a 20 minutos.
7. Dos benefícios: poderá ser descoberta alguma alteração nestes vasos, ou
em outras estruturas do pescoço (tireóide, gânglios) cujo diagnóstico
precoce poderá permitir o encaminhamento às clinicas especializadas para
tratamento específico. Além disso, poderá beneficiar outros pacientes com
os mesmos achados.
8. Que o meu nome poderá ser retirado da pesquisa a qualquer momento,
sem danos para o seu atendimento.
9. Que não haverá qualquer custo ou despesa a pagar.
10. Que, tanto o pesquisador quanto a instituição, responsabilizar-se-ão pela
minha saúde, caso ocorram eventos não previsíveis em decorrência da
pesquisa.
Recife, de 200 .
_________________________________________
voluntário
_________________________________________
responsável
_______________________________________
testemunha
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
205
Anexo 3
FOLHA DE DADOS DA PESQUISA DO DOUTORADO I
Avaliação das medidas do complexo miointimal das carótidas
Operado
Não Operado
Controle
NOME:______________________________________________________________
ENDEREÇO:_________________________________________________________
TELEFONE:________________________________________________________
ESCOLARIDADE:_____________________________________________________
IDADE________________________________PESO_______________ALT_______
DM( ) HAS ( ) TABAGISMO( ) IMC =_________
MEDIDAS DO COMPLEXO MIOINTIMAL
DIREITA
CC mx_____mi_____me____dp____ CI mx____mi____me____dp____
ESQUERDA
CC mx_____mi_____me____dp____ CI mx____mi____me____dp____
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
110
Anexo 4
tabagismo
dislip. ccd max ccd min ccd med ccd dp cid mx cid min cid med cid dp cce max cce min cce med cce dp cie max cie min cie med cie dp
sim não 1.00 0.52 0.74 0.11 0.62 0.38 0.50 0.07 0.92 0.56 0.75 0.10 0.63 0.32 0.49 0.07
não não 0.52 0.36 0.46 0.04 0.64 0.24 0.51 0.09 0.60 0.32 0.51 0.06 0.64 0.36 0.51 0.08
não não 0.91 0.48 0.62 0.06 1.20 0.25 0.93 0.27 0.72 0.48 0.62 0.06 1.16 0.56 0.81 0.15
não não 0.80 0.60 0.70 0.80 0.70 0.73 0.90 0.80 0.85 0.90 0.80 0.83
não não 0.60 0.48 0.50 0.05 0.67 0.63 0.58 0.06 0.64 0.48 0.57 0.04 0.79 0.48 0.63 0.07
não não 1.30 0.90 1.10 1.10 0.80 0.90 1.00 0.60 0.80 1.10 0.80 0.90
não não 0.80 0.70 0.70 1.20 0.80 1.00 0.80 0.70 0.70 0.90 0.80 0.85
não não 0.90 0.70 0.80 0.80 0.60 0.70 0.90 0.60 0.70 0.90 0.60 0.80
não não 0.60 0.16 0.45 0.09 1.29 0.55 0.86 0.16 0.56 0.40 0.52 0.03 0.68 0.36 0.57 0.09
sim não 0.60 0.24 0.44 0.09 1.28 0.95 1.12 0.11 0.68 0.36 0.48 0.08 0.60 0.24 0.49 0.08
não não 0.90 0.60 0.70 0.90 0.80 0.80 0.90 0.70 0.80 1.00 0.80 0.90
não não 0.72 0.43 0.59 0.08 0.95 0.67 0.88 0.08 0.76 0.24 0.52 0.12 0.60 0.23 0.49 0.09
não não 1.00 0.70 0.80 0.60 0.50 0.50 0.70 0.60 0.60 0.80 0.60 0.60
não não 0.64 0.24 0.48 0.07 0.70 0.08 0.47 0.14 0.52 0.28 0.41 0.05 0.76 0.24 0.51 0.14
não não 1.30 0.80 1.00 0.80 0.70 0.70 0.70 0.60 0.60 0.90 0.70 0.80
sim não 0.80 0.70 0.70 0.90 0.70 0.80 0.70 0.70 0.60 0.90 0.90 0.90
não não 0.52 0.32 0.44 0.04 0.60 0.28 0.51 0.07 0.56 0.32 0.43 0.52 0.31 0.46
não não 0.70 0.60 0.60 1.10 0.70 0.90 0.70 0.60 0.60 0.26 0.08 0.15
não não 0.80 0.60 0.70 0.03 0.90 0.40 0.65 0.03 0.90 0.60 0.75 0.02 0.80 0.30 0.55 0.06
não não 0.70 0.50 0.60 0.02 0.90 0.40 0.65 0.80 0.60 0.70 0.80 0.40 0.60
tabagismo
dislip. ccd max ccd min ccd med ccd dp cid mx cid min cid med cid dp cce max cce min cce med cce dp cie max cie min cie med cie dp
sim não 0.68 0.36 0.57 0.07 0.79 0.24 0.63 0.12 1.00 0.52 0.72 0.12 0.93 0.49 0.75 0.13
não não 0.64 0.44 0.53 0.06 1.04 0.45 0.88 0.17 1.00 0.56 0.71 0.07 1.80 1.23 1.53 0.17
não não 0.95 0.40 0.58 0.11 0.95 0.22 0.62 0.16 0.67 0.40 0.55 0.06 0.72 0.32 0.58 0.09
não não 0.67 .40 0.49 0.07 1.68 0.29 1.12 0.41 0.68 0.40 0.59 0.06 0.56 0.39 0.48 0.04
não não 0.84 0.52 0.63 0.09 0.99 0.44 0.69 0.15 0.88 0.68 0.78 0.04 0.64 0.48 0.57 0.05
não não 1.20 0.90 1.00 1.10 1.00 1.00 1.20 0.90 1.00 0.90 0.70 0.80
não não 0.90 0.70 0.80 1.10 0.90 1.00 0.90 0.60 0.70 1.30 0.90 1.00
não não 2.20 1.20 1.60 2.50 1.40 1.80 0.80 0.70 0.70 1.40 0.70 0.70
não não 0.52 0.24 0.38 0.07 0.51 0.28 0.41 0.06 0.52 0.28 0.37 0.04 0.56 0.40 0.49 0.05
não não 0.60 0.44 0.53 0.05 0.99 0.44 0.66 0.11 0.56 0.36 0.44 0.05 0.63 0.27 0.53 0.07
sim não 0.68 0.32 0.49 0.08 0.88 0.36 0.59 0.14 0.60 0.08 0.41 0.10 0.96 0.38 0.69 0.15
não não 0.70 0.60 0.60 0.70 0.50 0.60 0.60 0.60 0.60 0.80 0.80 0.80
não não 0.60 0.28 0.46 0.07 0.60 0.34 0.50 0.07 0.52 0.20 0.41 0.07 0.48 0.32 0.40 0.05
sim não 0.56 0.28 0.43 0.07 0.45 0.67 0.24 0.15 0.63 0.35 0.41 0.06 0.47 0.32 0.43 0.07
não não 0.70 0.60 0.60 0.90 0.70 0.70 0.90 0.60 0.70 0.80 0.60 0.70
não não 0.52 0.32 0.49 0.05 0.60 0.32 0.42 0.09 0.52 0.20 0.36 0.08 0.59 0.40 0.48 0.05
não não 0.48 0.20 0.35 0.06 0.48 0.04 0.24 0.16 0.52 0.41 0.48 0.02 0.76 0.20 0.36 0.13
não não 0.60 0.40 0.50 0.50 0.50 0.50 0.80 0.50 0.70 1.00 0.70 0.80
não não 0.48 0.32 0.42 0.03 0.60 0.32 0.48 0.01 0.60 0.28 0.45 0.07 0.85 0.35 0.57 0.12
não não 0.84 0.20 0.39 0.12 0.48 0.16 0.19 0.11 0.60 0.36 0.47 0.06 0.59 0.20 0.37 0.11
tabagismo
dislip. ccd max ccd min ccd med ccd dp cid mx cid min cid med cid dp cce max cce min cce med cce dp cie max cie min cie med cie dp
não não 1.00 0.40 0.63 0.17 1.08 0.30 0.62 0.25 0.48 0.32 0.40 0.03 0.60 0.30 0.46 0.07
não não 0.64 0.32 0.46 0.06 0.59 0.33 0.48 0.07 0.76 0.52 0.63 0.06 0.72 0.56 0.66 0.05
não não 0.80 0.36 0.60 0.09 0.76 0.30 0.63 0.11 0.80 0.48 0.65 0.06 1.24 1.00 1.06 0.06
não não 0.52 0.27 0.37 0.07 0.72 0.32 0.56 0.11 0.68 0.28 0.43 0.08 0.70 0.40 0.51 0.06
não não 0.90 0.60 0.70 0.90 0.60 0.70 0.80 0.80 0.60 0.70 0.80 0.60 0.70
não não 0.60 0.32 0.45 0.06 0.84 0.59 0.68 0.08 0.52 0.28 0.38 0.06 0.52 0.20 0.41 0.07
não não 0.80 0.70 0.73 0.70 0.60 0.66 0.70 0.60 0.66 0.90 0.50 0.70
sim não 0.50 0.50 0.50 0.70 0.60 0.63 0.70 0.50 0.56 0.80 0.70 0.76
não não 0.64 0.24 0.46 0.09 0.87 0.28 0.56 0.20 0.76 0.12 0.37 0.12 0.62 0.36 0.47 0.07
não não 0.70 0.50 0.56 0.70 0.70 0.70 0.60 0.40 0.50 1.00 0.60 0.76
não não 0.60 0.50 0.56 0.90 0.80 0.83 0.60 0.60 0.60 0.60 0.40 0.50
não não 0.60 0.50 0.56 0.60 0.50 0.56 0.50 0.30 0.43 0.50 0.50 0.50
não não 0.60 0.50 0.53 0.60 0.50 0.53 0.70 0.60 0.63 0.70 0.60 0.63
não não 0.70 0.60 0.63 0.70 0.70 0.70 0.80 0.70 0.73 0.70 0.60 0.66
não sim 0.96 0.56 0.76 0.09 1.12 0.76 0.97 0.09 1.00 0.44 0.65 0.18 1.27 0.87 1.12 0.10
não sim 0.63 0.24 0.48 0.10 1.31 0.46 1.01 0.20 0.90 0.39 0.54 0.14 0.66 0.43 0.55 0.04
não não 0.96 0.44 0.65 0.15 1.24 0.89 1.07 0.09 0.80 0.44 0.63 0.09 1.03 0.39 0.71 0.23
não sim 0.98 0.48 0.72 0.17 0.92 0.64 0.76 0.06 0.68 0.32 0.51 0.08 1.12 0.64 0.89 0.15
não não 0.60 0.40 0.51 0.06 1.82 0.62 1.19 0.30 0.72 0.40 0.58 0.05 0.96 0.40 0.77 0.20
não não 0.68 0.52 0.60 0.04 0.88 0.47 0.73 0.13 0.72 0.48 0.63 0.07 0.84 0.35 0.62 0.12
i
Guimarães, AV. Complexo miointimal das carótidas comum e interna em portadores...
Normatização
Esta tese está de acordo com:
International Committee of Medical Journals Editors (Vancouver)
Abreviaturas dos títulos dos periódicos de acordo com List of Journals Indexed
in Index Medicus.
International Committee of Medical Journal Editors
Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to
Biomedical Journals: Sample References
Updated February 2006
Last reviewed: 22 May 2007
Last updated: 25 April 2007
First published: 09 July 2003
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