( PDF ) Estudo de reações de N-alquilações: síntese de novos análogos nucleosídicos acíclicos

i

UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA

CENTRO DE CIÊNCIAS NATURAIS E EXATAS

DEPARTAMENTO DE QUÍMICA

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA

Estudo de reações de N-alquilação de pirimidin-2-onas: síntese

de novos análogos nucleosídicos modificados

DISSERTAÇÃO DE MESTRADO

Patrícia Bulegon Brondani

Santa Maria, RS, Brasil, 2008

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ii

Estudo de reações de N-alquilação de pirimidin-2-onas: síntese

de novos análogos nucleosídicos modificados

Por

Patrícia Bulegon Brondani

Dissertação apresentada ao Curso de Mestrado do Programa de

Pós-graduação em Química, Área de concentração em Química

Orgânica, da Universidade Federal de Santa Maria (UFSM, RS),

como requisito parcial para a obtenção do grau de Mestre em

Química

Orientador: Prof. Dr. Nilo Zanatta

Santa Maria, RS, Brasil, 2008

iii

UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA

CENTRO DE CIÊNCIAS NATURAIS E EXATAS

DEPARTAMENTO DE QUÍMICA

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA

Comissão Examinadora, Abaixo assinada, aprova a Dissertação de Mestrado

Estudo de reações de N-alquilação de pirimidin-2-onas: síntese

de novos análogos nucleosídicos modificados

Elaborada por

Patrícia Bulegon Brondani

Como requisito parcial para a obtenção do grau de Mestre em Química

COMISSÃO EXAMINADORA:

_______________________________________________________

Prof. Dr. Nilo Zanatta – Orientador – UFSM

_______________________________________________________

Prof. Dr. Marcos A. P. Martins – UFSM

_______________________________________________________

Prof. Dr. Alex F. C. Flores – UFSM

Santa Maria, 15 de Janeiro de 2008

iv

“Quando se ama não é preciso

entender o que se passa lá fora, pois

tudo passa a acontecer dentro de

nós.” Clarice Lispector

A minha família: meus pais,

Marineusa e Cláudio, e meu irmão

Luiz Eduardo, obrigado por todo o

apoio.

v

“É fundamental que o estudante

adquira uma compreensão e uma

percepção nítida dos valores. Tem

de aprender a ter um sentido bem

definido do belo e do moralmente

bom.” Albert Einstein

Ao professor Dr. Nilo Zanatta, meu

agradecimento, pela orientação

dedicada e ética.

vi

“O tempo é muito lento para os que

esperam

Muito rápido para os que tem medo

Muito longo para os que lamentam

Muitos curtos para os que festejam

Mas, para os que amam, o tempo é

eterno.” Willian Shakespeare

Ao Bernardo, meu namorado e

amigo para todas as horas, obrigado.

vii

Agradecimentos

Aos professores Marcos A. P. Martins e Alex F. C. Flores, pela

colaboração no exame de qualificação e defesa, muito obrigado.

Aos meus colegas de laboratório e amigos: Leonardo, Helena, Liana,

Carlos, Josiane, Estefânia, Sinara, Cristiéle e Débora, meu agradecimento pela

paciência e amizade ao longo dos anos.

A aluna de graduação, Taritza, que me auxiliou no desenvolvimento do

projeto de mestrado, obrigado.

Ao Fábio e a Ana muito obrigado pela amizade sincera, paciência e

ajuda no desenvolvimento do meu projeto.

A Simone, obrigado pelos ensinamentos e amizade demonstrados.

Aos colegas dos laboratórios vizinhos pela colaboração, empréstimos de

reagentes e conversas de corredores, meu agradecimento. Em especial ao

Lucas, pela realização de meus espectros bidimensionais e a Jussara, pela

amizade dentro e fora da universidade.

Aos meus amigos de longa data e, também os mais recentes, obrigado

pela paciência e confiança.

“Eu poderia suportar, embora não sem dor, que tivessem morrido todos os

meus amores... mas enlouqueceria se morressem todos os meus amigos!”

Vinícius de Moraes

viii

RESUMO

Estudo de reações de N-alquilação de pirimidin-2-onas: síntese

de novos análogos nucleosídicos modificados

Este trabalho apresenta um estudo das reações de N-alquilação de 4-

triclorometil-1H-pirimidin-2-ona (4), citosina (5), 5-bromo-4-metóxi-4-

triclorometil-1,3H-pirimidin-2-ona (6), 4-metóxi-4-triclorometil-1,3H-pirimidin-2-

ona (7), 3-benzoil-1H-pirimidina-2,4-diona (ou 3-benzoil-uracila) (8), 3-benzoil-

5-metil-1H-pirimidina-2,4-diona (ou 3-benzoil-timina) (9). As pirimidinonas foram

testadas com os agentes alquilantes cloro-acetamida (1) e malonato de dietila

bromado (2) na presença de solventes polares (acetona, DMF, THF) e meio

básico (K

2

CO

3

ou NaH). As pirimidinonas 4, 6, 8 e 9 foram alquiladas

satisfatoriamente e em rendimentos que variaram de bons a ótimos. Não foi

possível realizar a alquilação da 4-metóxi-4-triclorometil-1,3H-pirimidin-2-ona

(7) e da citosina (5). A pirimidinona 3-benzoil-timina (9) somente foi alquilada

com sucesso na presença do alquilante 1. Os produtos alquilados, 4-

triclorometil-1-(metil carbamoil)-1H-pirimidin-2-ona (10), 4-Triclorometil-1-(1,3-

dietoximalon-2-il)-1H-pirimidin-2-ona (11), 5-bromo-1-(metil carbamoil)-4-

metóxi-4-triclorometil-1,3H-pirimidin-2-ona (14), 5-bromo-4-triclorometil1-(1,3-

dietoximalon-2-il)-4-metóxi--1,3H-pirimidin-2-ona (15), 3-benzoil-1-(metil

carbamoil)-1H-pirimidin-2,4-diona (18), 3-benzoil-1-(1,3-dietoximalon-2-il)-1H-

pirimidin-2,4-diona (19) e 3-Benzoil-5-metil-1-(metil carbamoil)-1H-pirimidina-

2,4-diona (20), podem ser considerados análodos nucleosídicos acíclicos.

Na segunda etapa do trabalho realizou-se um estudo das reações de

substituição em 1-[(E)-5,5,5-tricloro-2-metóxi-4-oxo-penten-2-il-]-4-triclorometil-

1H-pirimidin-2-ona (22) na presença de aminas primárias e aminoálcoois

levando a uma série de enamino cetonas triclorometiladas: 1-(5,5,5-tricloro-2-

etilamino-4-oxopent-2-enil)-4-triclorometil-1H-pirimidin-2-ona (24b), 1-(5,5,5-

tricloro-2-propilamino-4-oxopent-2-enil)-4-triclorometil-1H-pirimidin-2-ona (24c),

1-(5,5,5-tricloro-2-isopropilamino-4-oxopent-2-enil)-4-triclorometil- 1H-pirimidin-

2-ona (24d), 1-(5,5,5-tricloro-2-fenetilamino-4-oxopent-2-enil)-4-triclorometil-

1H-pirimidin-2-ona (24h), 1-(5,5,5-tricloro-2-(2-hidroxietilamino)-4-oxopent-2-

enil)-4-triclorometil-1H-pirimidin-2-ona (24n), 1-(5,5,5-tricloro-2-(2-

ix

hidroxipropilamino)-4-oxopent-2-enil)-4-triclorometil-1H-pirimidin-2-ona (24o).

Quando a amina utilizada foi metilamina o produto de disssubstituição, 4-

triclorometil-1-[-N-metil-3-(metilamino)but-2-enamida-4-il]-1H-pirimidin-2-ona

(24a), foi obtido e, quando foi utilizado 2,2-dimetiletanolamina o produto de

ciclização, 1-[(2-ilideno-4,4-dimetiloxazolidin)metil]-4-triclorometil-1H-pirimidin-

2-ona (24p), foi obtido. De maneira geral, a maioria dos produtos precipitaram

de forma pura no meio reacional quando utilizou-se excesso de nucleófilo,

sendo obtidos em rendimentos moderados.

Autora: Patrícia Bulegon Brondani

Orientador: Prof. Dr. Nilo Zanatta

Universidade Federal de Santa Maria

Programa de Pós-graduação em Química

Santa Maria, 15 de Janeiro de 2008.

x

ABSTRACT

N- Alkylation reaction study on pyrimidin-2-ones:

Synthesis of new modified nucleosides analogues

This work presents a study of the N-alkylation reactions of 4-

(trichloromethyl)pyrimidin-2(1H)-one(2), 5-bromo-4-methoxy-4-(trichloromethyl)-

3,4-dihydropyrimidin-2-(1H)-one (7), 4-methoxy-4-(trichloromethyl)-3,4-

dihydropyrimidin-2(1H)-one (6), cytosine (1), 3-benzoylpyrimidine-2,4(1H,3H)-

dione (or 3-benzoyl-uracil) (10), 3-benzoyl-5-methylpyrimidine-2,4(1H,3H)-dione

(or 3-benzoyl-thymine) (11). The pyrimidines were tested with the alkylating

agents chloro-acetamide (3a) and diethyl 2-bromomalonate (3b) in the

presence of polar solvents (acetone, DMF, THF) and base (K

2

CO

3

e NaH). The

pyrimidines 4, 6, 8, and 9 were satisfactorily alkylated and in good to excellent

yields. However, we were unable to alkylate 4-methoxy-4-(trichloromethyl)-3,4-

dihydropyrimidin-2(1H)-one (6) and the cytosine (1). 3-Benzoyl-thymine 11 was

only alkylated successfully in the presence of the alkylating agent 1. The

alkylated products, 4-trichloromethyl-1-(methylcarbamoyl)-1H-pyrimidin-2-one

(10), 4-trichloromethyl-1-(1,3-diethoxymalon-2-yl)-1H-pyrimidin-2-one (11), 5-

bromo-4-trichloromethyl-1-(methylcarbamoyl)-4-methoxy-3,4-dihydropyrimidin-

2(1H)-one (14), 5-bromo-4-trichloromethyl-1-(1,3-diethoxymalon-2-yl)-4-

methoxy-3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one (15), 3-benzoyl-1-(methylcarbamoyl)-

1H-pyrimidin-2,4-dione (18), 3-benzoyl-1-(1,3-diethoxymalon-2-yl)-1H-pyrimidin-

2,4-dione (19) e 3-benzoyl-5-methyl-1-(methylcarbamoyl)-1H-pyrimidin-2,4-

dione (20), can be considered acyclic nucleoside analogues .

In the second stage of this work, a study of the substitution reactions on

1-[(E)-5,5,5-trichloro-2-methoxy-4-oxo-penten-2-yl]4-trichloromethyl-1H-

pyrimidin-2-one (22) in the presence of amines and aminoalcohols (synthesis of

enamino ketones), was done: 1-(5,5,5-trichloro-2-ethylamine-4-oxopent-2-enyl)-

4-trichloromethyl-1H-pyrimidin-2-one (24b), 1-(5,5,5-trichloro-2-propylamine-4-

oxopent-2-enyl)-4-trichloromethyl-1H-pyrimidin-2-one (24c), 1-(5,5,5-trichloro-2-

isopropylamine-4-oxopent-2-enyl)-4-trichloromethyl-1H-pyrimidin-2-one (24d),

1-(5,5,5-tricloro-2-phenethylamino-4-oxopent-2-enyl)-4-tricloromethyl-1H-

xi

pyrimidin-2-one (24h), 1-(5,5,5-trichloro-2-(2-hydroxyethylamine)-4-oxopent-2-

enyl)-4-trichloromethyl-1H-pyrimidin-2-one (24n), 1-(5,5,5-trichloro-2-(2-

hydroxypropylamine)-4-oxopent-2-enyl)-4-trichloromethyl-1H-pyrimidin-2-one

(24o). When the amine was methylamine the disubstitution product , 4-

trichloromethyl-1-[N-methyl-3-(methylamino)but-2-enamide-4-yl]pyrimidin-2(1H)-

one (24a), was obtained and, when the nucleophile was 2,2-

dimethylethanolamina the product, 1-[(4,4-dimethyloxazolidin-2-ylidene)methyl]-

4-(tricloromethyl)pyrimidin-2(1H)-one (24p), was obtained. Most products

precipitated in the reaction vessel as pure compounds and in good yields.

Author: Patrícia Bulegon Brondani

Adviser: Prof. Dr. Nilo Zanatta

Universidade Federal de Santa Maria

Graduate Program in Chemistry

Santa Maria, January 15, 2008

xii

ÍNDICE

1. INTRODUÇÃO E OBJETIVOS

1

2. REVISÃO DA LITERATURA

5

2.1. Síntese de análogos de nucleosídicos acíclicos

6

2.2. Síntese de análogos de nucleosídicos contendo ciclos

25

2.4. Síntese de enonas e pirimidinonas halometiladas 28

2.4.1. Aplicação de β-alcóxiviniltrialometil cetonas na síntese de

pirimidinas

30

3. APRESENTAÇÃO E DISCUSSÃO DOS RESULTADOS

34

3.1. Reações de N-alquilações

41

3.1.1. Reações de N-alquilações de 4-triclorometil-1H-pirimidin-2-ona e

citosina.

41

3.1.2. Reações de N-alquilação de bromo-4-metóxi-4-triclorometil-1,3H-

pirimidin-2-ona e 4-metóxi-4-triclorometil-1,3H-pirimidin-2-

ona

43

3.1.3. Reações de N-alquilação de 3-benzoil-1H-pirimidin-2,4-diona (ou

3-benzoil-uracila) e de 3-benzoil-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (ou 3-

benzoil-

timina)

45

3.1.4. Espectros copia de RMN de ¹H e ¹³C

49

3.2. Reações de substituição de 1-[(E)-5,5,5-tricloro-2-metóxi-4-oxo-

penten-2-il-]4-triclorometil-1H-pirimidin-2-ona

53

xiii

3.2.1. Espectroscopia de RMN ¹H e ¹³C

58

4. CONCLUSÃO

63

5. METODOLOGIA EXPERIMENTAL

65

5.1. Reagentes, solventes, métodos de identificação e determinação de

pureza

65

5.1.1. Espectroscopia de RMN

65

5.1.2. Cromatografia Líquida

65

5.1.3. Pontos de fusão

66

5.1.4. Análise Elementar

66

5.2. Reações de N-

alquilação

67

5.2.1 Síntese de 4-Triclorometil-1-(metil carbamoil)-1H-pirimidin-2-ona

(10)

67

5.2.2. Síntese de 4-Triclorometil-1-(1,3-dietoximalon-2-il)-1H-pirimidin-2-

ona (11)

67

5.2.3. Síntese de 5-Bromo4-triclorometil--4-metóxi-1-(metil carbamoil)-

1,3H-pirimidin-2-ona (14

)

67

5.2.4. Síntese de 5-Bromo-4-triclorometil-4-metóxi-1-(1,3-dietoximalon-2-

il)-1,3H-pirimidin-2-ona (15

)

68

5.2.5. Síntese de 3-Benzoil-1-(metil carbamoil)-1H-pirimidina-2,4-diona

68

xiv

(18

)

5.2.6. Síntese de 3-Benzoil-1-(1,3-dietoximalon-2-il)-1H-pirimidina-2,4-

diona (19)

68

5.2.7. Síntese de 3-Benzoil-5-metil-1-(metil carbamoil)-1H-pirimidina-2,4-

diona (20)

68

5.3. Reações de substituição de 1-[(E)-5,5,5-tricloro-2-metóxi-4-

oxopenten-2-il-]4-triclorometil-1H-pirimidin-2-ona (22

)

69

5.3.1. Síntese de 4-triclorometil-1-[-N-metil-3-(metilamino)but-2-enamida-

4-il]-1H-pirimidin-2-ona (24a)

69

5.3.2. Síntese de 1-(5,5,5-tricloro-2-etilamino-4-oxopent-2-enil)-4-

triclorometil -1H-pirimidin-2-ona (24b)

69

5.3.3. Síntese de 1-(5,5,5-tricloro-2-propilamino-4-oxopent-2-enil)-4-

triclorometil-1H-pirimidin-2-ona (24c

)

70

5.3.4 Síntese de 1-(5,5,5-tricloro-2-isopropilamino-4-oxopent-2-enil)-4-

triclorometil-1H-pirimidin-2-ona (24d

)

70

5.3.5 Síntese de 1-(5,5,5-tricloro-2(fenetilamino)-4-oxopent-2-enil)-4-

triclorometil-pirimidin-2(1H)-ona (24h

)

70

5.3.6. Síntese de 1-(5,5,5-tricloro-2-(2-hidroxietilamino)-4-oxopent-2-

enil)-4-triclorometil-1H-pirimidin-2-ona (24n)

71

5.3.7. Síntese de 1-(5,5,5-tricloro-2-(2-hidroxipropilamino)-4-oxopent-2-

enil)-4-triclorometil-1H-pirimidin-2-ona (24o

)

71

5.3.8. Síntese de 1-[(4,4-dimetiloxazolidin-2-ilideno)metil]-4- 71

xv

(triclorometil)-1H-pirimidin-2-ona (24p

)

6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

72

Apêndice 1 –

Especrtos de RMN ¹H, ¹³C e bidimensionais

75

Apêndice 2 –

Cromatogramas e espectros de UV

95

xvi

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 – Nomenclatura

dos compostos sintetizados

34

Tabela 2 – Condições reacionais otimizadas para a obtenção dos

compostos 10,11

42

Tabela 3 - Condições reacionais otimizadas para a obtenção dos

compostos 914,15

44

Tabela 4 - Condições reacionais otimizadas para a obtenção dos

compostos 18-20

47

Tabela 5 – Fórmula molecular, peso molecular, dados de análise

elementar, aspecto e pontos de fusão dos compostos 10, 11, 14, 15 e

18-20

47

Tabela 6 – Dados de RMN ¹H e ¹³C dos compostos 10, 11, 14, 15 e 18-

20

49

Tabela 7- Condições reacionais otimizadas para a obtenção dos

compostos 24a-p

56

Tabela 8 - Fórmula molecular, peso molecular, dados de análise

elementar, aspecto e pontos de fusão dos compostos 24a-d,h,n-p

57

Tabela 9 - Dados de RMN ¹H e ¹³C dos compostos 17a-d,h,n-p

58

xvii

LISTA DE FIGURAS

Figura 1 –

Representação esquemática de um nucleosídeo

1

Figura 2 – Representação esquemática das partes de

um nucleosídeo

2

Figura 3 – Exemplos de análogos nucleosídeos utilizados no combate

ao HIV

6

Figura 4 – Espectro de RMN ¹H do composto

10

51

Figura 5 – Espectro de RMN ¹H do composto 11

51

Figura 6 – Espectro de RMN do composto 24n

61

Figura 7 – Espectro de RMN ¹³C do composto 24n

61

Figura 8 – Espectro de RMN ¹H e ¹³C de 4-Triclorometil-1-(metil

carbamoil)-1H-pirimidin-2-ona (10

)

76

Figura 9 – Espectro de RMN ¹H e ¹³C de 4-Triclorometil-1-(1,3-

dietoximalon-2-il)-1H-pirimidin-2-ona (11

)

77

Figura 10 – Espectro de RMN ¹H e ¹³C de 5-Bromo-4-triclorometil-4-

metóxi-1-(metil carbamoil)-1,3H-pirimidin-2-ona (14)

78

Figura 11 – Espectros de RMN ¹H e ¹³C de 5-Bromo-4-triclorometil-4-

metóxi-1-(1,3-dietoximalon-2-il)-1,3H-pirimidin-2-ona (15

)

79

Figura 12 – Espectros de RMN ¹H e ¹³C de 3-Benzoil-1-(metil

carbamoil)-1H-pirimidina-2,4-diona (18

)

80

Figura 13 – Espectros de RMN ¹H e ¹³C de 3-Benzoil-1-(1,3- 81

xviii

dietoximalon-2-il)-1H-pirimidina-2,4-diona (19

)

Figura 14 – Espectros de RMN ¹H e ¹³C de 3-Benzoil-5-metil-1-(metil

carbamoil)-1H-pirimidina-2,4-diona (20

)

82

Figura 15 – Espectros de RMN ¹H e ¹³C de 4-triclorometil-1-[-N-metil-3-

(metilamino)but-2-enamida-4-il]-1H-pirimidin-2-ona (24a

)

83

Figura 16 – Espectro de COSY de 4-triclorometil-1-[-N-metil-3-

(metilamino)but-2-enamida-4-il]-1H-pirimidin-2-ona (24a

)

84

Figura 17 – Espectro de HETCORR de 4-triclorometil-1-[-N-metil-3-

(metilamino)but-2-enamida-4-il]-1H-pirimidin-2-ona (24a

)

85

Figura 18 – Espectro de RMN ¹H e ¹³C de 1-(5,5,5-tricloro-2-etilamino-

4-oxopent-2-enil)-4-triclorometil-1H-pirimidin-2-ona (24b

)

86

Figura 19 – Espectro de RMN ¹H e ¹³C de 1-(5,5,5-tricloro-2-

propilamino-4-oxopent-2-enil)-4-triclorometil -1H-pirimidin-2-ona (24c

)

87

Figura 20 – Espectro de RMN ¹H e ¹³C de 1-(5,5,5-tricloro-2-

isopropilamino-4-oxopent-2-enil)-4-triclorometil-1H-pirimidin-2-ona

(24d)

88

Figura 21 – Espectro de RMN ¹H e ¹³C de 1-(5,5,5-tricloro-2-

fenetilamino-4-oxopent-2-enil)-4-triclorometil-1H-pirimidin-2-ona (24h

)

89

Figura 22 – Espectro de RMN ¹H e ¹³C de 1-(5,5,5-tricloro-2-(2-

hidroxietilamino)-4-oxopent-2-enil)-4-triclorometil-1H-pirimidin-2-ona

(24n)

90

Figura 23 – Espectro de HETCORR de 1-(5,5,5-tricloro-2-(2-

hidroxietilamino)-4-oxopent-2-enil)-4-triclorometil-pirimidin-2(1H)-ona

91

xix

(24n)

Figura 24 – Espectro de RMN ¹H e ¹³C de 1-(5,5,5-tricloro-2-(2-

hidroxipropilamino)-4-oxopent-2-enil)-4-triclorometil-1H-pirimidin-2-ona

(24o)

92

Figura 25 – Espectro de ¹H e ¹³C de 1-[(4,4-dimetiloxazolidin-2-

ilideno)metil]-4-triclorometil-1H-pirimidin-2-ona (24p

)

93

Figura 26 – Espectro de HETCORR de 11-[(4,4-dimetiloxazolidin-2-

ilideno)metil]-4-triclorometil-1H-pirimidin-2-ona (24p

)

94

Figura 27 – Cromatograma e espectro de UV de 1-(5,5,5-tricloro-2-

etilamino-4-oxopent-2-enil)-4-triclorometil-1H-pirimidin-2-ona (24d

)

96

Figura 28 – Cromatograma e espectro de UV de 1-(5,5,5-tricloro-2-

propilamino-4-oxopent-2-enil)-4-triclorometil-1H-pirimidin-2-ona (24c

)

97

Figura 29 – Cromatograma e espectro de UV de 1-(5,5,5-tricloro-2-

isopropilamino-4-oxopent-2-enil)-4-triclorometil-1H-pirimidin-2-ona

(24d)

98

Figura 30 – Cromatograma e espectro de UV de 1-(5,5,5-tricloro-2-

fenetilamino-4-oxopent-2-enil)-4-triclorometil-1H-pirimidin-2-ona (24h

)

99

Figura 31 – Cromatograma e espectro de UV de 1-(5,5,5-tricloro-2-(2-

hidroxietilamino)-4-oxopent-2-enil)-4-triclorometil-1H-pirimidin-2-ona

(24n)

100

Figura 32 – Cromatograma e espectro de UV de 1-(5,5,5-tricloro-2-(2-

hidroxipropilamino)-4-oxopent-2-enil)-4-triclorometil-1H-pirimidin-2-ona

(24o)

101

xx

LISTA DE ABREVIATURAS, SIGLAS E SÍMBOLOS

Boc – t-butóxicarbonil

BSA – N,O-bis(trimetilsilil)acetamida

DEAD – Azocarboxilato de dietila

DES – Sulfato de etila

DIBALH – Hidreto de diisobutilalumínio

DMF – N,N-Dimetilformamida

DMS – Sulfato de metila

DMSO - Dimetilsulfóxido

DNA – Ácido Desoxiribonucléico

dppf – 1, 1’-bis(difenilfosfino) ferroceno

HMDS - Hexametildisilazano

LDA – diisopropilamideto de lítio

NFSI – N- Fluorbenzenosulfomidina

Py – Piridina

RNA – Ácido Ribonucléico

TBAF – Fluoreto de tetra-n-butil amônio

TMSCl – Cloreto de trimetilsilano

1

1. INTRODUÇÃO E OBJETIVOS

Pirimidinas e purinas têm sido alvos constantes de estudos, devido ao fato de

ocorrerem na natureza como componentes dos ácidos nucléicos (DNA e RNA), na

forma de derivados de açúcares N-substituídos

1

.

A molécula de DNA é constituída por uma seqüência de nucleotídeos, que por

sua vez são formados por três diferentes tipos de moléculas: um açúcar

(desoxiribose), um grupo fosfato e uma base nitrogenada, que pode ser pirimidinica

(citosina e timina) e púrica (adenina e guanina), conforme mostrado na figura 1. No

RNA a desoxiribose é substituída por uma ribose e a timina por uracila.

O

N

NH

O

H

OH

O

P

O

H

Base

Açúcar

Fosfato

Figura 1- Representação esquemática de um nucleotídeo

Um nucleosídeo é constituído somente por uma base nitrogenada e por uma

pentose. A base nitrogenada está covalentemente ligada à pentose, um açúcar de

cinco carbonos.

Um nucleosídeo análogo é uma substância sintética que se assemelha a um

nucleosídeo. De maneira geral as modificações na sua estrutura podem ser feitas

em qualquer uma das partes destacadas na Figura 2

2

.

1

T. L. Gilchrist. Heterocyclic Chemistry, 2

rd

Edition, Ed. Longman Scientific & Techinical, 1992, p.252.

2

Foye, W. O.;Lemke, T. L.; Williams, D. A. Principles of Medicinal Chemistry, 4

rd

Edition, Williams &

Vilkins, 1995.

2

N

XH

Y

OH

Ribose

Base

Figura 2 - Representação esquemática das partes de um nucleosídeo

Análogos de nucleosídeos que contenham uma cadeia aberta ligada à base

nitrogenada são chamados aciclonucleosídeos. Existem ainda os C-nucleosídios, N-

nucleosídeos e os O-nucleosídios, em que o ocorre ligação C-C, C-N ou C-O,

respectivamente, no carbono 1. Os nucleosídeos análogos merecem especial

atenção, tanto os púricos como os pirimídicos, constituindo-se nos mais potentes

antivirais até hoje sintetizados.

Por sua particular importância as pirimidinas vêm tendo suas propriedades

físicas e químicas extensivamente estudadas. Os nitrogênios dos anéis pirimidínicos

são nucleofílicos e podem ser alquilados

1

. A N-alquilação de pirimidinas tem

fornecido compostos com propriedades antiinflamatórias, anti-cancerígenas, anti-

radicalares, antivirais entre outras

3

.

Os pesquisadores do Núcleo de Química de Heterociclos (NUQUIMHE) vem

sintetizando pirimidinas a partir da ciclocondensação de 1,3 dieletrófilos com 1,3

dinucleófilos (uréias). Os precursores 1,3 dieletrofílicos têm sido obtidos a partir da

acilação de enol éteres disponíveis comercialmente ou de acetais com cloreto de

tricloroacetila ou anidrido trifluoracético.

Neste trabalho procurou-se sintetizar, de maneira simples, compostos inéditos

com possível atividade anti-viral, a partir dos blocos sintéticos desenvolvidos pelo

NUQUIMHE.

Portanto, dando continuidade aos estudos que vêm sendo desenvolvidos em

nossos laboratórios foram estabelecidos os objetivos desta dissertação:

1. Estudo das reações de alquilação de pirimidin-2-onas: 4-triclorometil-1H-

pirimidin-2-ona (4), 4-amino-1H-pirimidin-2-ona (citosina) (5), 5-bromo-4-metóxi-4-

triclorometil-1,3H-pirimidin-2-ona (6), 4-metóxi-4-triclorometil-1,3H-pirimidin-2-ona

3

Gambacorta, A.; Tofani, D.; Loreto, M. A.; Gaspen, T. ; Bernini, R. Tetrahedron 2006, 62, 6848.

3

(7), 3-benzoil-1H-pirimidina-2,4-diona (3-benzoil-uracila) (8) e de 3-benzoil-5-metil-

1H-pirimidina-2,4-diona (3-benzoil-timina) (9).

Esquema 1

R X

N

H

N

O

CCl

3

N

H

N

O

NH

2

N

H

NH

O

CCl

3

MeO

N

H

NH

O

CCl

3

MeO

Br

N

H

N

O

Ph

N

H

N

O

Ph

Me

N

O

NH

2

R

N

O

CCl

3

R

N

NH

O

CCl

3

MeO

Br

R

N

NH

O

CCl

3

MeO

R

N

O

Ph

R

N

O

Ph

Me

R

1

4

5

6

7

8

9

1

10, 11

12, 13

14, 15

1

16, 17

1

18, 19

1

20, 21

1, 2

Composto R

1

X

1, 10, 12, 14, 16, 18 e 20 CH

2

C(O)NH

2

Cl

2, 11, 13, 15, 17, 19, 21 CH(CO

2

Et)

2

Br

4

2. Realizar reações de substituição do 1-[(E)-5,5,5-tricloro-2-metóxi-4-

oxopenten-2-il-]4-triclorometil-1H-pirimidin-2-ona

4

frente a aminas primárias e

aminoálcoois.

Esquema 2

N

CCl

3

O

CCl

3

O OMe

N

CCl

3

O

CCl

3

O NHR

N

H

N

CCl

3

O

Cl

3

C

O

CH

2

Br

OMe

22

23a-p

24a-p

Comp. 23, 24 a b c d e f g h i

R Me Et Pr i-Pr alil Ph Bn (CH

2

)

2

Ph 4-BrPh

Comp. 23, 24 j l m n o p

R 4-ClPh 4-FPh 4-OHPh (CH

2

)

2

OH (CH

2

)

2

CH

2

OH C(CH

3

)

2

CH

2

OH

4

+

3

Ref. 4

RNH

2

4

Zanatta, N.; Flores, D. C.; Amaral, S. S.; Bonacorso, H. G.; Martins, M. A. P.; Flores, A. F. C.Synlett,

2005, 20, 3079-3082.

5

2. REVISÃO DA LITERATURA

Pirimidinas são heterociclos de seis membros que contêm dois átomos

nitrogênios nas posições 1 e 3 do anel. Quando o anel heterocíclico apresentar um

grupamento carbonila entre os átomos de nitrogênio, este poderá ser chamado de

pirimidinona.

Nucleosídeos têm sido as estruturas-modelo no planejamento racional e

desenvolvimento, principalmente de fármacos antivirais. As bases nitrogenadas

podem ser substituídas por outros heterociclos nitrogenados, assim como a ribose

pode ser modificada. As modificações na ribose têm proporcionado os melhores

resultados quanto à atividade farmacológica. Essas modificações podem ser: a

introdução de heteroátomos exo e/ou endocíclicos, substituição do anel furanosídico

por outro heterociclo (ou carbociclo) e ainda substituintes alicíclicos

(aciclonucleosídeos)

5

.

O

N

NH

O

OH

N

NH

O

OH

NH

2

O

N

NH

O

Me

O

OH

N

3

O

S

N

NH

2

O

OH

NH

N

O

Me

S

O

OH

NH

N

O

R

R'O

R''

ddI

Carbovir

AZT

3CT

HEPT

DABOs

5

(a) Foye, W. O.; Lemke, T. L.; Williams, D. A. Principles of medicinal chemistry, 4º Ed., Williams &

Vilkins, 1995. (b) Alberts, B.; Johnson, A.; lewis, J.; Raff, A.; Roberts, K.; Walter, P. Molecular Biology

of The Cell, 4º Ed. , Garland Science, 2002. (c) Challand, R. & Young, R. J. Antiviral Chemotherapy, ,

Spektrum Academic Publishers, 1997. (d) Huryn, D. M.; Okabe, M. M. Chem. Rev. 1992, 92, 1745.

6

NH

N

O

R

R'S

R''

NH

O

NH

2

N

O

OH

S-DABOs

Aciclovir

Figura 3 – Exemplos de análogos nucleosídeos utilizados no combate ao HIV.

De acordo com os objetivos descritos anteriormente, apresenta-se a

seguir alguns trabalhos diretamente relacionados ao trabalho desenvolvido nesta

dissertação.

2.1 – Síntese de análogos de nucleosídeos acíclicos (N-alquilação de

pirimidinonas)

Existem duas maneiras para a obtenção de análogos N-nucleosídicos

acíclicos, abetura de anéis e N-alquilação de bases nitrogenadas. Nesta revisão da

literatura somente serão abordadas as reações de N-alquilação de pirimidinonas.

A maioria dos métodos descritos na literatura para a síntese de

nucleosídeos modificados envolve reações de N-alquilação de bases nucleosídicas

na presença de bases fortes. As pirimidinas nucleosídicas dificilmente são alquiladas

pelos métodos clássicos que envolvem um haleto de alquila, base (geralmente

K

2

CO

3

, NaH), e um solvente polar aprótico (acetona, THF, DMF, CH

3

CN). Embora,

em alguns casos esses métodos sejam bem sucedidos, na maioria das vezes, os

rendimentos são muito baixos e produtos resultantes de mono e dialquilação são

obtidos.

Jane e col., em 1997 publicaram a síntese de uma série de derivados de

Willardiine, um agonista dos receptores Kainato. Os produtos foram obtidos por

reação de derivados da uracila com (S)-3-{(terc-butoxicarbonil)amino]oxetan-2-ona

em DMF seco e utilizando como base NaH. Houve a mistura do derivado da uracila

com a base em DMF a temperatura ambiente por uma noite, e somente no outro dia

foi adicionado o (S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]oxetan-2-ona e a reação continuou

sob agitação por mais uma noite. O solvente foi evaporado e a desproteção foi

realizada com ácido trifluoracético (agitado durante uma noite). Foram obtidos

7

produtos provenientes da N

1

alquilação e, em alguns casos, pequenas quantidades

dos produtos N

1

,N

3

-dialquilados foram observados. A quantidade de produto

dialquilado foi minimizada pelo uso de um excesso de derivados da uracila. A

purificação foi realizada por cristalização em água levando aos produtos puros com

rendimentos que variaram de 10 a 67% (Esquema 3)

6

.

Esquema 3

A

N

H

NH

O

R

O

BocNH

A

N

NH

O

R

O

NH

2

CO

2

H

R= H, A= CH

R= F, A= CH

R= Cl, A= CH

R= Br, A= CH

R= I, A= CH

R= NO

2

, A= CH

R= H, A= N

R= Cl, A= N

R= I, A= N

R= Me, A= N

(i) NaH, DMF, t.a, 16 h (ii)

, 16 h (iii) TFA, 16 h

i, ii, iii

10-67%

Em 2000, Gupta e col. relataram a síntese de uma variedade de derivados

da uracila, obtidos por reação de alquilação com haletos de alquila. A substituição

ocorreu em ambas as posições 1 e 3 do anel pirimidínico. Os produtos foram

posteriormente purificados em coluna cromatográfica de sílica gel. Os produtos

foram obtidos com rendimentos que variaram de 15 a 60% (Esquema 4)

7

.

6

Jane, D. E.; Hoo, K.; Kamboj, R.; Deveril, M.; Bleakman, D.; Mandelzys, A. J. Med. Chem., 1997, 40,

3645.

7

Guppta, O. D.; Twamley, B.; Kirchmeier, R. L.; Shreeve, J. M. J. Fluorine Chem., 2000, 106, 199.

8

Esquema 4

NH

N

H

O

X

N

O

X

R

RI

+

X = H, CF

3

, Cl, F, NO

2

R = -CH

2

CH

2

CF(CF

3

)

2

ou -CH

2

CH

2

(CF

2

)

5

CF

3

(i) CH

3

CN, Na

2

CO

3

, refluxo 24 h, 15-60%

i

Nawrot e col., em 2001 reagiram o 2,4-bis(trimetilsililoxi)-5-metilpirimidina

com 1,2 dibromoetano como solvente, na presença de iodeto de sódio, por 24 h a

100°C. Eles obtiveram mistura de produtos de monoal quilação, ciclização e

polimerização . Tentando evitar os produtos de ciclização, os autores utilizaram uma

metodologia menos drástica, reagindo a timina com 1,2 dibromoetano, em excesso,

em DMF na presença de K

2

CO

3

a temperatura ambiente. Depois de 48 h mais de

60% da timina ainda estava presente no meio reacional. Após coluna cromatográfica

em sílica gel três produtos foram obtidos, dois produtos de ciclização e um produto

de dialquilação (Esquema 5)

8

.

Esquema 5

N

OTMS

TMSO

N

N N

N

O

Br

N

O

NH

N

O

Br

NH

N

H

O

N

O

N

O

N

O

NH

N

O

Br

44%

+

(i) Br(CH

2

)

2

Br, NaI, 100°C, 24 h; (ii) Br(CH

2

)

2

Br, DMF, K

2

CO

3

,t.a, 48 h

i

ii

10%

1,2%

> 1%

+

8

Nawrot, B.; Michalak, O.; Olejniczak, S. Wieczorek; M. W.; Lis , T.; Stec, W. J.

Tetrahedron

,

2001

,

57, 3979-3985

.

9

Em 2001, Krivonogov e col. publicaram a síntese de uma série de derivados

pirimidínicos alquilados a partir da reação da uracila e da timina com a epicloroidrina

e posterior substituição do cloro, do produto obtido, por aminas secundárias. A

uracila ou a timina foram misturadas com o epóxido em DMF na presença de

carbonato de potássio e foi agitada a temperatura ambiente por 1 h, depois a mistura

foi aquecida a 60°C por 13 h e, então foi resfriada . O sal precipitado foi filtrado e o

solvente destilado levando ao composto bruto com 95% de rendimento. Uma

solução da pirimidinona N-alquilada e uma amina secundária em metanol foi agitada

durante 1 h a temperatura ambiente na presença de carbonato de potássio. A

reação foi colocada em refluxo durante 6 h, o sal precipitado foi filtrado e o solvente

foi destilado. O resíduo foi tratado com acetona e metanol e posteriormente

evaporado para levar ao produto bruto com 84% de rendimento (Esquema 6)

9

.

Esquema 6

NH

N

H

O

RO

O

Cl

N

O

RO

Cl

OH

Cl

OH

N

O

RO

OH

O

N

+

R= H, Me

R

1

R

1

R

1

=

,

N(CH

3

)

2

. N(CH

2

CH

3

)

2

(i) DMF, K

2

CO

3

, 14 h, t.a-60°C; (ii) R

1

H, DMF, K

2

CO

3

, 7 h, t.a-refluxo

i

ii

95%

84%

A N

1

-propargil-N

3

-benzoilpirimidina foi sintetizada por Lee e col., em 2002, a

partir da correspondente N

3

-benzoilpirimidina por tratamento com álcool propargílico

na presença de dietil azodicarboxilato e trifenilfosfina. A benzoil pirimidina foi obtida

por benzoilação das nucleobases correspondentes. Os rendimentos do produto N-

alquilado puro variaram de 76 a 82% (esquema 7)

10

.

9

Krivonogov, V. P.; Myshkin, V. A.; Sivkova, G. A.; Greben’kova, N. A.; Srubillin, D. V.; Kozlova, G.

G.; Abdrkhmanov, I. B.; Mannapova, R. T.; Spirikhin, L. V.; Tolstikov, G. A.

Pharm. Chem. J.

,

2001

,

35, 411.

10

Lee, Y.; Kim, B. H.

Bioorg. Med. Chem. Lett.

,

2002

, 12, 1395-1397

.

10

Esquema 7

N

H

NH

R

O

N

H

NBz

R

O

N

NBz

R

O

R = CH

3

R = H

R = F

R = CH3 (85%)

R = H (81%)

R = F (75%)

R = CH3 (82%)

R = H (75%)

R = F (78%)

(i) Cloreto de Benzoila, Piridina, THF; (ii) 0,5 M K

2

CO

3

, Dioxano, H

2

O; (iii) PPh

3

, DEAD,

álcool propargílico, THF, 0°C

i, ii

iii

Guillarme e col. publicaram, em 2003, primeiramente a síntese do agente

alquilante partindo de um aduto de Bylis-Hillman que, em algumas etapas levou ao

alquilante desejado com 58% de rendimento (Esquema 8). O agente alquilante foi

submetido a substituição na presença de timina e N-4-benzoilcitosina, para a

obtenção do análogo N-nucleosídico acíclico com rendimentos de 53-81% (Esquema

8)

11

.

11

Guillarme, S.; Legoupy, S.; Bourgougnon, N.; Aubertin, A. M.; Huet, F.

Tetrahedron

,

2003

, 59, 9635.

11

Esquema 8

ETO

2

C

OH

ETO

2

C

TBDPSO

OH

TBDPSO

O

TBDPSO

MeO

O

TBDPSO

AcO

N

H

NH

O

N

NH

O

N

NH

O

OOH

N

H

N

NHCOPh

O

N

NHCOPh

O

N

NH

2

O

OOH

i

85%

ii

79%

iii

88%

iiii

58%

(i) tBuPh

2

SiCl, Py; (ii) DIBAL-H, tolueno, -70°C; (iii) CH

2

(OMe)

2

, LiBr, ATPS; (iiii) H

2

SO

4

, Ac

2

O

i

73%

TBDPSO

ii

81%

i

64%

TBDPSO

iii

53%

(i) (1) BSA, CH

3

CN; (2) TMSOTf, Agente alquilante; (ii) TBAF, THF; (iii) (1) NH

3

/MeOH; (2) TBAF, THF

Zanatta e col., em 2005, publicaram a síntese de análogos nucleosídicos

através da N-alquilação de pirimidinonas trihalogenadas com β-alcoxiviniltrihalometil

cetonas bromadas, em acetona e meio básico (K

2

CO

3

) por 16 h em refluxo. Somente

o produto proveniente da substituição do bromo foi obtido. O composto N-alquilado

com a β-alcoxiviniltriclorometilcetona foi obtido com 60% de rendimento e foi

purificado por recristalização em solução de clorofórmio-metanol. Na reação que

utilizou a β-alcoxivinil trifluormetilcetona foi obtida uma mistura de produto e material

de partida (pirimidina) e não foi possível isolar o produto por recristalização ou

coluna cromatográfica. Quando os autores utilizaram as mesmas condições de N-

alquilação para outras pirimidinas (timina, citosina e uracila) a alquilação não ocorreu

(Esquema 9)

4

.

12

Esquema 9

N

H

N

CCl

3

O

X

3

C

Br

O

OMe

N

CCl

3

O

X

3

C

O OMe

+

30-60%

X= F ou Cl

(i) K

2

CO

3

, acetona, 16 h, refluxo

i

No mesmo trabalho o composto N-alquilado foi reagido com aminas

secundárias em acetonitrila para a obtenção de 1-(2-alquilamina-5,5,5-tricloro-4-

oxopenten-2-em-1-il)-4-triclorometilpirimidinonas em bons rendimentos (Esquema

10).

Esquema 10

N

O

CCl

3

Cl

3

C

O OMe

N

O

CCl

3

Cl

3

C

O N

70-98%

R

1

R

2

R

1

R

2

Rend. (%)

Me

70

Et

70

- (CH

2

)

5

-

94

- (CH

2

)

2

- O - (CH

2

)

2

-

98

- (CH

2

)

4

-

79

(i) HNR

1

R

2

, CH

3

CN, 0-25°C, 24 h

i

No mesmo ano, Amblard e col., sintetizaram acicloalquenil nucleosídeos.

Reagiram derivados da uracila com alilacetato na presença de Pd(PPh

3

)

4

e dppf

[1,1’-bis(difenil-fosfinoferoceno)] em uma mistura de THF e DMF. Foram obtidos as

correspondentes N

1

-alilpirimidinas com rendimentos moderados. Para a uracila e a

13

5-fluoruracila foram obtidos também os produtos N,N-dialquilados numa razão

monoalquilado/dialquilado de 4/1 e 5/2 respectivamente (Esquema 11)

12

.

Esquema 11

OAc

N

H

NH

O

X

O

N

NH

O

X

O

+

(35-55%)

X = H, CH

3

, I, F

(i) Pd(PPh

3

)

4

, dppf, THF, DMF, 60°C, 24 h

i

Em 2006, Gambacorta e col. estudaram o efeito do solvente, do agente

alquilante e de alguns substituintes na seletividade em alquilações de derivados da

uracila e da timina. Como solventes foram utilizados dioxano anidro e DMF. Os

agentes alquilantes utilizados foram sulfato de metila (DMS) e sulfato de etila (DES)

secos, como eletrófilos duros, e os correspondentes iodetos, como eletrófilos moles.

Foram ainda utilizados LiH (cátion duro) e KH (cátion mole) (Esquema 12)

3

.

12

Amblard, F. ; Nolan, S. P.; Schinazi, R. F.; Agrofoglio, L. A.

Tetrahedron

,

2005

, 61, 537-544.

14

Esquema 12

N

H

ERG

R

O

H

N

ERG

R

O

N

ERG

R

O

N

R

O

NH

N

R

O

N

ERG

R

O

N

ERG

R

O

N

ERG

R

O

R = Me, ERG = OMe

R = H, ERG = OMe (60°C, 24 h)

R = H, ERG = NHAc (60°C, 48 h)

+

R =R

1

= Me

R = H, R

1

= Me

R = H, R

1

= Me

R = Me, R

1

= Et

R = H, R

1

= Et

R =R

1

= Me, ERG = OMe

R = H, R

1

= Me, ERG = OMe

R = H, R

1

= Me, ERG = NHAc

R = Me, R

1

= Et, ERG = OMe

R = H, R

1

= Et, ERG = OMe

R = H, R

1

= Et, ERG = NHAc

R

1

X

R

1

R

1

R

1

R

1

R

1

R

1

R

1

= Me, Et

X = OSO

3

R

1

, I

(60°C, 24 h)

No mesmo trabalho, a fim de comparar a seletividade das reações sem a

presença do grupo doador de elétrons no C

4

ou C

2

, o experimento foi repetido com a

uracila e a timina sem a presença de grupamentos doadores (Esquema 13).

15

Esquema 13

NH

N

H

O

R

O

H

NH

N

O

R

O

N

H

O

R

O

NH

N

O

R

O

NH

N

O

R

O

N

H

O

R

O

N

H

O

R

O

N

O

R

O

N

O

R

O

N

O

R

O

N

O

R

O

N

O

R

Et

EtO

N

O

R

O

N

NEt

R

O

OEt

N

R

OEt

EtO

R = Me

R = H

-

R

1

X

R

1

X

R

1

R

1

+

R

1

+

R

1

-

R

1

-

R

1

Quando R

1

= Et

-

R

1

R

1

Quando R

1

= Et

R

1

X

EtX

R

1

R

1

EtX

R = R

1

= Me

R = Me, R

1

= Et

R = H, R

1

= Me

R = H, R

1

= Et

R

1

= Me, Et

X = OSO

3

R

1

, I

-

Os autores concluíram que a posição N

1

é mais dura que a N

3

, portanto

quando utilizados agentes alquilantes duros (como sulfatos) e solventes apolares o

ataque do N

1

é aumentado. A dureza e a quimiosseletividade do N

1

é fortemente

aumentada pela presença de um grupo doador de elétrons no C

4

. Quando o grupo

doador de elétrons está no C

2

o N

3

se torna mais duro que o N

1

, e a regiosseleção é

completamente invertida, originando em maior quantidade o produto de N

3

-

alquilação. Com o uso do cátion K

+

, mole, ocorre um aumento da O

2

-alquilação que,

16

em alguns casos, ultrapassa a quantidade da N

1

-alquilação. As reações utilizando a

timina e a uracila não protegidas seguiram a mesma tendência das reações com a

presença dos grupos doadores C

4

, porém com menor seletividade.

Em 2006, Semaine e col. publicaram a N-alquilação de pirimidinas

derivadas da uracila. Os autores utilizaram como agente alquilante

iodometil[(trimetilsilil)oxi]etil éter, preparado in situ a partir do 1,3-dioxolano e trimetil

clorosilano. Primeiramente os derivados da uracila foram sililados com

bis(trimetilsilil)acetamida em acetonitrila anidra, posteriormente a mistura foi reagida

com trimetilclorosilano, iodeto de potássio e 1,3-dioxolano a temperatura ambiente

durante 16-24 h. A mistura resultante foi tratada com metanol e neutralizada com

NaHCO

3

(Esquema 14)

13

.

Esquema 14

NH

N

H

O

R

RX

N

OSiMe

3

R

RMe

3

SiX

NH

N

O

R

RX

O

OH

1

2

1

2

1

i

ii, iii

R

1

= Br, R

2

= H, X = O

R

1

= Cl, R

2

= H, X = O

R

1

= I, R

2

= H, X = O

R

1

= NO

2

, R

2

= H, X = O

R

1

= NH

2

, R

2

= H, X = O

R

1

= C

2

H

5

, R

2

= H, X = S

R

1

= H, R

2

= H, X = S

R

1

= CF

3

, R

2

= H, X = O

R

1

= CH

2

OH, R

2

= H, X = O

R

1

= COOC

2

H

5

, R

2

= H, X = S

R

1

= H, R

2

= CH

3

, X = O

R

1

= H, R

2

= COOCH

3

, X = O

R

1

= I, R

2

= CH

3

, X = O

R

1

= NO

2

, R

2

= CH

3

, X = O

(i) Bis(trimetilsilil)acetamida, CH

3

CN anidra; (ii) 1,3-dioxolano, iodeto de potássio, trimetil clorosilano, 25°C, 16-24 h;

(iii) tratado com MeOH e neutralizado com NaHCO

3

.

13

Semaine, W.; Johar, M.; Tyrrel, D. L. J.; Kumar, R.; Agrawal, B.

J. Med. Chem.

,

2006

, 49, 2049.

17

Dolman e col., em 2007, publicaram a síntese de derivados da uracila. As

pirimidinas foram aquecidas na presença de hexametildisilazano, TMSCl e sulfato de

amônia em quantitade catalítica até sililação completa. O derivado sililado foi tratado

com excesso de 2-acetoxitetrahidrofurano (preparado por uma rota previamente

publicada

14

) resultando numa mistura de produtos N

1

e N

1

, N

3

-disubstituídos. Esta

mistura foi tratada com etanol e ácido acético levando a pirimidina livre. O produto

resultante foi alquilado com brometo de benzila originando o derivado N

3

-substituído.

Também foi realizada a N-alquilação do Ftorufur, um composto comercial. Houve a

subseqüente hidrólise básica do éster metílico ao ácido carboxílico livre, que após

tratamento com TFA teve removido o grupo protetor do N

1

. O tratamento com NaH e

(S)-N-boc-serina-β-lactona em DMF, seguido por hidrólise do intermediário N-boc

protegido com HCl 2M levou ao aminoácido com um excesso enantiomérico > 99%

determinado por HPLC quiral (Esquema 15)

15

.

14

Dolman, N.P.; More, J.C. A.; Ogden, A.M.; Troop, H. M.; Bleakman, D.; Collingridge, G. L.; Jane, D.

E.

J. Med. Chem.

,

2007

, 49, 2579-2592.

15

Dolman, N. P.; More, J. C. A.; Alt, A.; Knauss, J. L.; Pentikäinen, O. T.; Glasser, C. R., Bleakman,

D.; Mayer, M. L., Collingridge, G. L.; Jane, D. E.

J. Med. Chem.

,

2007

, 50, 1558.

18

Esquema 15

N

H

NH

O

R

O

N

OSiMe

3

R

OSiMe

3

O

OAc

N

NH

O

R

O

N

NH

O

R

O

Br

CO

2

Me

N

O

R

O

CO

2

Me

N

H

N

O

R

O

CO

2

H

N

O

R

O

CO

2

H

O

ONH

H

N

O

R

O

CO

2

H

NH

2

CO

2

H

R = CH

3

R = Br

R = CF

3

a

+

b

c

d

Boc

(a) HMDS, TMSCl, (NH

4

)

2

SO

4

, refluxo; (b) NaH, DMF; (c) LIOH, dioxano/água (1:1), t.a; (d) TFA, t.a; (e)

(i) 2 equiv. de NaH, DMF, t.a, (ii) 2M HCl, 50°C

58-60%

e

No mesmo trabalho, os autores publicaram a N-alquilação utilizando como

agentes alquilantes compostos bromados contendo anéis heterocíclicos em sua

estrutura (Esquema 16).

19

Esquema 16

N

NH

O

R

O

N

O

R

O

S

CO

2

tBu

S

O

tBu

Br

N

H

N

O

R

O

S

CO

2

H

N

O

R

O

S

CO

2

H

NH

2

CO

2

H

a

+

b

c

R = CH

3

, Br, CF

3

(a) NaH, DMF, t.a; (b)TFA, t.a; (c) (i) 2 equiv. NaH, DMF, t.a, (ii) (s)-N-Boc-serina-betalactona;

(iii) HCl 2M, 50°C

No mesmo ano, como parte da rota sintética de um inibidor do vírus HIV,

Wang e col. publicaram a N-alquilação de um derivado da uracila. A 6-benzil-5-

isopropilpirimidina foi preparada de acordo com a literatura

16

e o agente alquilante,

éter clorometílico, foi preparado a partir do álcool benzílico e p-formaldeído

suspensos em TMSCl. Por sua vez, o álcool benzílico foi obtido do aldeído

correspondente por redução quimiosseletiva com NaHB(OAc)

3

. O produto N-

alquilado foi obtido via intermediário 2,4-oxo-bis-sililado. Este produto é um

intermediário chave na síntese do composto que é inibidor tanto na transcriptase

reversa como da protease do HIV, reunindo numa mesma molécula a inibição para

dois estágios do ciclo de replicação do vírus, além de possuir baixa toxicidade

(Esquema 17)

17

.

16

Adrian, G.; Mignonac, S.; Leucoutteux, F. WO 2000003999,

2000

.

17

Wang, Z.; Bennett, E. M.; Wilson, D. J.; Salomon, C.; Vince, R.

J. Med. Chem.

,

2007

, 50, 3416.

20

Esquema 17

O

H

O

OH

O

Cl

NH

N

H

O

NH

N

O

NH

N

O

OH

O

a

b

c

(a) NaHB(OAc)

3

, THF, 65°C, 83%; (b) (HCHO)

n

, TMSCl, t.a; (c) CH

3

C(OTMS)=NTMS (BSA), CH

2

Cl

2

, t.a,

iodeto de tetrabutilamonio (TBAI), 76%.

2.2 – Síntese de análogos N-nucleosídicos contendo ciclos

Serão abordados, nesta revisão da literatura, somente a síntese de análogos

nucleosídicos que contenham em sua estrutura, ligado a base nitrogenada, um ciclo

e, que seja derivado de composto N-alquilado.

Lee e col., em 1999, publicaram a alquilação da timina, da uracila e da 5-

bromouracila com 2-bromo-4’-fenilacetofenona sob condições básicas levando ao 1-

[2-oxo-2-(4 feniletil]timina com 76% de rendimento. Os produtos N-alquilados foram,

então, reagidos com etil-2-(bromometil)acrilato e zinco em THF seco originando os

análogos nucleosídeos cíclicos por condensação de reformatsky com rendimentos

que variaram de 56-93% (Esquema 18)

18

.

18

Lee, K. H.; Huang, B. R.; Tzeng, C. C.

Bioorg. Med. Chem. Lett.

,

1999

, 9, 241-244.

21

Esquema 18

NH

N

H

O

R

COCH

2

Br

NH

N

O

R

O

NH

N

O

R

O

R

1

+

R

1

R

1

R= Me, H, Br

R

1

= Ph, F, Cl, Br, Me, NO

2

(i) K

2

CO

3

, DMF; (ii) CH=C(CO

2

Et)CH

2

Br, Zn, THF

76%

i

ii

53-96%

Em 2002, Lee e col., publicaram reações de ciclocondensação utilizando N

1

-

propargil-N

3

-benzoilpirimidina e N-Boc amino aldoximas. Os produtos foram obtidos

com rendimentos que variaram de 41-78% e continham o anel isoxazolínico na sua

estrutura. Os análogos nucleosídeos produzidos foram testados frente ao vírus da

poliomelite Coxsakie B tipo 3. O produto com R = CH

2

C

6

H

5

, R’ = CH

3

obteve o

melhor resultado para a atividade anti-polio (EC

50

= 10,61 µg/mL). Estes resultados

foram comparados com o já comercial Ribavirim (EC

50

= 92,45 µg/mL) (Esquema

19)

10

.

22

Esquema 19

N

NBz

O

R

O

N

H

N

R

OH

N

O

N

NBz

O

R

O

N

H

R

N

O

N

NBz

O

R

O

NH

2

H

R

+

Boc

R= CH

3

,R

1

= CH

3

(63%)

R = CH

2

C

6

H

5

, R¹= CH

3

(71%)

R = CH(CH

3

)

2,

R¹= CH

3

(71%)

R = CH(CH

3

)CH

2

CH

3

, R¹= CH

3

(41%)

R = CH

2

CH(CH

3

)

2

, R¹= CH

3

(62%)

R = CH

3

R = H

1

R= CH

3

,R

1

= H

(66%)

R = CH

2

C

6

H

5

, R¹= H (69%)

R = CH(CH

3

)

2,

R¹= H (74%)

R = CH(CH

3

)CH

2

CH

3

, R¹= H (78%)

R = CH

2

CH(CH

3

)

2

, R¹= H

(73%)

(i), 4% NaOCl, THF; (ii) HF-Piridina, CH

2

Cl

2

i

ii

Em 2004, Zhou e col. publicaram a síntese de análogos nucleosídeos cíclicos.

Os autores utilizaram uma metodologia clássica para a N-alquilação, que envolve

K

2

CO

3

em DMF. A reação se processou em 7h numa temperatura de 100 °C. Após a

evaporação do solvente, o resíduo foi solubilizado em EtOAc/EtOH e filtrado em

celite. A solução resultante foi concentrada e agitada com EtOH/H

2

O e K

2

CO

3

por

uma noite. O solvente foi novamente evaporado e o produto foi obtido como uma

mistura de isômeros E/Z numa razão 1,5:1 com rendimento de 86%. O produto foi

submetido a fluoração, utilizando LiCl, LDA, THF e NFSI a uma temperatura de -78

°C. A separação dos isômeros foi realizada por colu na cromatográfica com sílica gel

levando aos isômeros Z e E com 27% e 22% de rendimento, respectivamente. Os

isômeros foram reduzidos separadamente com DIBALH em THF e posteriormente

purificados em coluna cromatográfica com sílica gel levando ao isômero Z com 57%

de rendimento e ao isômero E com 71% (Esquema 20)

19

.

19

Zhou, S.; Kern, E. R.; Gullen, E.; Cheng, Y.; Drach, J. C.; Matsumi, S. H. M.; Zemlicka, J.

J.Med.Chem.

,

2004

, 47, 6964.

23

Esquema 20

N

H

N

NHAc

O

Br

EtO

2

C

N

NHAc

O

EtO

2

C

N

NHAc

O

EtO

2

C

F

N

NHAc

O

F

OH

F

OH

N

NHAc

O

+

e

a) (i) K

2

CO

3

, DMF, 100°C, 7 h; (ii) K

2

CO

3

, EtOH/H

2

O, 16 h; b) (i) LiCl, LDA, THF, -78°C; (ii)NFSI, TH F, -78°C

c) DIBALH, THF

86%

a

b

c

isômero Z (27%) e E (22%)

57%

71%

No mesmo trabalho os autores sintetizaram o análogo nucleosídeo cíclico

derivado da timina. Neste caso os autores partiram da timina protegida para a etapa

de N-alquilação e obtiveram o produto com 56% de rendimento. O composto

fluorado foi obtido com 30% de rendimento e a redução foi realizada utilizando LiBH

4

levando aos isômeros Z e E com 68% e 71% de rendimento, respectivamente

(Esquema 21).

24

Esquema 21

N

H

N

OSiMe

3

O

CH

3

Br

EtO

2

C

N

NH

O

EtO

2

C

Br

O

N

NH

O

EtO

2

C

F

O

N

NH

O

F

OH

O

F

OH

N

H

O

N

NH

O

EtO

2

C

O

+

e

a)CH

3

CN; b) K

2

CO

3

, DMF, 100°C; c) (i) LiCl, LDA, THF, -78°C; (ii) NF SI, THF, -78°C; d) LiBH

4

, CH

3

OH, THF

a

b

c

d

56%

30 %

68 %

71%

Zanatta e col., em 2005, publicaram a síntese de análogos nucleosídeos

através da reação de 1-[5,5,5-tricloro-2-metóxi-4-oxopent-2-en-1-il]-4-triclorometil-

1H-pirimidin-2-onas com dinucleófilos (Esquema 22)

4

.

25

Esquema 22

N

CCl

3

O

CCl

3

O

MeO

O

N

CCl

3

O

OH

Cl

3

C

N

H

N

CCl

3

O

80%

60%

(i) HONH

2

.HCl, MeOH, Py, refluxo, 24 h; (ii) 1,2-fenilenodiamina, EtOH, refluxo, 4 h

i

ii

2.3 – Síntese de Enamino Cetonas contendo grupo Trialometila

Serão abordados, nesta revisão da literatura, apenas síntese de enamino

cetonas contendo grupos trialometilados e que tenham sidos sintetizados a partir de

β-alcóxiviniltrialometilcetonas e aminas primárias.

Em 1991, Gorbunova e col. publicaram a síntese de uma série de enamino

cetonas derivadas de aminoácidos. Diferentes aminoácidos foram regidos com 4-

etoxi-1,1,1-trifluor-3-buten-2-ona, na presença de NaOH em meio aquoso. As

reações foram mantidas sob agitação a temperatura ambiente durante 1-3 h e após

foram acidificadas com HCl até pH=3 e extraídas com acetato de etila. Os produtos

sólidos foram recristalizados em acetato de etila/hexano levando aos produtos puros

com 70-89% (Esquema 23)

20

.

20

Gorbunova, M. G.; Gerus, I. I., Galushko, S. V.; Kukhar, V. P.

Synthesis

,

1991

, 207.

26

Esquema 23

F

3

C

O

OEt

R

NH

2

CO

2

H

O

N

CF

3

R CO

2

H

N

CF

3

O

OH

+

(i) NaOH/H

2

O, t.a, 1-3 h; (ii) 6N HCl (pH = 3)

i

R

Me

i-Pr

CH

2

CH

2

CO

2

Bu-t

CH

2

CH

2

CO

2

Me

Bn

70-89%

88%

No mesmo ano, Okada e col. publicaram a síntese de enaminonas derivadas

de 4-alcoxi-1,1,1- trifluor-3-alquen-2-onas. A 4-alcoxi-1,1,1-trifluor-3-alquen-2-ona foi

reagida com o hidrocloreto amino ácido éster em acetonitrila na presença de Et

3

N

por 4 h a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e foram adicionados

diclorometano, HCl e água, a fase orgânica foi separada e o solvente foi removido

para obtenção dos produtos com 70-100% de rendimento (Esquema 24)

21

.

Esquema 24

R

OR

CF

3

O

R

NH

CF

3

O

X

Y

1

(i) YXHNH

2

.HCl, Et

3

N/MeCN, t.a, 4 h

i

71-100%

R = Et, Me

R

1

= H, Me

Y = CO

2

Et, CO

2

Me, COPh, CN

X = H, Me, CH

2

CH

2

SMe, Ph

Em 1997, Bonacorso e col., relataram a síntese de enaminonas a partir de

1,2-fenilenodiamina. A solução de 1,2-fenilenodiamina em diclorometano anidro foi

adicionada a 4-alcoxi-4-aril(alquil)-1,1,1-tricloro-3-buten-2-ona e a reação foi agitada

durante 2h a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o sólido

21

Okada, E.; Masuda, R.; Hojo, M.; Inoue, R.

Synthesis

,

1991

, 533.

27

recristalizado em diclorometano/éter dietílico para obtenção do produto com 68-94%

de rendimento (Esquema 25)

22

.

Esquema 25

R

OR

CCl

3

O

R

NH

CCl

3

O

NH

2

1

(i) o-C

6

H

4

(NH

2

)

2

, CH

2

Cl

2

, 2 h, t.a

i

68-94%

R= H, Me, Ph, p-MePh, p-BrPh, p- NO

2

Ph, p-OMePh

R

1

= Et, Me

Em 2002, Bonacorso e col. relataram a síntese de enaminonas a partrir de β-

alcoxiviniltricloro(trifluor)metil cetonas e o-fenilienodiamina e o-aminofenol. A

solução de o-aminofenol em etanol ou o-fenilenodiamina em diclorometano foi

adicionada a 4-alcoxi-4-alquil(aril)-1,1,1-tricloro(trifluor)-3-buten-2-ona, a mistura foi

ragitada a 80°C por 3 h para o-aminofenol, e a t.a por 2 h para o-fenilenodiamina

(Esquema 26)

23

.

Esquema 26

X

3

C

OR

O

R

X

3

C

R

O

NH

Y

1

R = H, Me, Et, Aril

R

1

= Me, Et

X = F, Cl

Y = NH

2

, OH

68-98%

i

(i) o-NH

2

C

6

H

4

Y, etanol 3 h, 80°C (Y = OH) e CH

2

Cl

2

, 2 h, 25°C (Y = NH

2

)

Em 2006, Martins e col., sintetizaram enamino cetonas através de reação de

anilina com 4-alcoxi-1,1,1-trialometil-3-alquen-2-ona com o auxílio de ultrason. A

reação se processou em 15-29 min numa potência de 20 W. Após a reação estar

22

Bonacorso, H. G.; Bittencourt, S. R. T.; Wastowski, A. D.; Wentz, A. P.; Zanatta, N. Martins, M. A. P.

J. Heterocyclic Chem

,

1997

, 36, 45.

23

Bonacorso, H. G.; Wentz, A. P.; Bittencourt, S. R. T.; Marques, L. M. L.; Zanatta, N.; Martins, M. A.

P.

Synthetic Commun.

,

2002

, 32, 335.

28

completa, a fase orgânica foi extraída com éter etílico e lavada com HCl 0,1 N, o

solvente foi removido para obtenção dos produtos com 72-90% de rendimentos

(Esquema 27)

24

.

Esquema 27

O

CX

3

R

OEt

O

CX

3

R

NHPh

(i) NH

2

Ph, H

2

O, ultrason, 15-20 min., 45°C

i

72-90%

2.4 – Síntese de enamino cetonas e pirimidinonas halometiladas

Nesta parte da revisão da literatura serão abordados trabalhos que relatam a

síntese de enonas halometiladas a partir de enol éteres e, pirimidinonas

halometiladas a partir de enonas halometiladas .

Os pesquisadores Núcleo de Química de Heterociclos tem desenvolvido com

muito sucesso precursores dieletrofílicos trialometilados para a síntese de

heterociclos funcionalizados. Além da metodologia sintética, também têm sido feitos

estudos de efeitos estruturais e atividade biológica.

Os precursores dieletrofílicos desenvolvidos pelo NUQUIMHE envolveram

halometil-3-alquen-2-onas diferentemente substituídas e compostos 1,3-

dicarbonilílicos. As halometil-3-alquen-2-onas têm sido obtidas a partir da acilação

de enoléteres com anidrido trifluoracético, cloreto de tricloroacetila e de dicloroacetila

(Esquema 28)

25

.

24

Martins, M. A. P.; Pereira, C. M. P.; Cunico, W.; Moura, S.; Rosa, F. A.; Peres, R. L.; Machado, P.;

Zanatta, N.; Bonacorso, H. G.

Ultrasonics Sonochemistry

,

2006

, 13, 364.

25

(a)Martins, M. A. P.; Cunico, W.; Pereira, C. M. P.; Sinhorin, A. P.; Flores, A. F. C., Bonacorso, H.

G.; Zanatta, N.

Curr. Org. Synthesis

,

2004

, 1, 391. (b) Druzhinin, S. V.; Balenkova, E. S.; Nenajdenko;

V. G.

Tetrahedron

,

2007

, 63, 7753.

29

Esquema 28

OR

O

R

2

R

1

80-95%

R

2

R

1

R

3

= CF

3

, CCl

3

, CHCl

2

Z = F

3

CCO

2

, Cl

(i) R

3

CCOZ, 0-25°C, 15 h

i

3

R R

1

R

2

Et H H

Et H Me

Me Me H

-(CH

2

)

2

- H

-(CH

2

)

3

- H

-(CH

2

)

2

- Me

Em 2001 Martins e col. publicaram a síntese de 5-heteroalquil-1,1,1-tricloro-4-

metoxi-3-alquenonas

26

. As 1,1,1-triclorometil-4-metoxi-3-alquenonas foram

bromadas na presença de piridina com ótimos rendimentos. Os compostos 5-bromo-

1,1,1-tricloro-4-metoxi-3-alquenonas foram submetidos a reações de substituição

nucleofílica com diferentes nucleófilos, levando à síntese de 5-R-1,1,1-tricloro-4-

metoxi-3-alquenonas. As condições reacionais para a síntese das 5-R-1,1,1-tricloro-

4-metoxi-3-alquenonas variaram de acordo com o nucleófilo utilizado. Os compostos

5-bromo-1,1,1,-tricloro-4-metoxi-3-alquenonas foram aplicados na síntese de vários

heterocíclos (Esquema 29).

Esquema 29

CH

2

RO

CCl

3

OMe

CHRO

CCl

3

OMe

CHRO

CCl

3

OMe

R = H, Me

Y = Br, N

3

, OPh, SCH

2

CO

2

Et, SPh, SCN, I

90-93%

Br

Y

60-97%

(i) Br

2

, CH

2

Cl

2

, 25°C, 1 h, piridina, 0°C; (ii) Nucleófilo, refluxo, 10-1 6 h ou Et

3

N, benzeno, 25°C, 2 h

i

ii

26

Martins, m. A. P.; Sinhorin, A. P.; Zimmermann, N. E. K.; Zanatta, N.; Bonacorso, H. G.

Synthesis

2001

, 1959.

30

2.4.1 – Aplicação de β-alcoxiviniltrialometil cetonas na síntese de Pirimidinas

O NUQUINHE tem estudado também as reações de halometil-3-alquen-2-

onas com 1,3 dinucleófilos, visando a síntese de pirimidinas.

Zanatta e col. publicaram a síntese de várias pirimidinas e pirimidinonas,

Esquemas 23-26. As halometil-3-alquen-2-onas foram ciclocondensadas com uréia,

2-metil-2-pseudotiouréia,3-metil-tiouréia,guanidina e aliluréia resultando em

pirimidinas ou pirimidinonas com ótimos rendimentos.

Pirimidinonas trialometiladas foram obtidas pela reação das halometil-3-

alquen-2-onas com uréias em metanol sob refluxo. Dependendo do substituinte na

posição 3 do 1,3-dieletrófilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidinas ou 1,1-diidropirimidinas

foram obtidas na primeira etapa reacional. A desidratação das 1,2,3,4-

tetraidropirimidinas foi feita com ácido sulfúrico sob refluxo (Esquema 30)

27

.

Esquema 30

OR

O

CX

3

N

H

NH

CX

3

OH

O

N

H

NH

O

CX

3

R

1

R

2

X = Cl, F

R = Et, Me

R

1

= R

2

= H, Me

61-95%

Me

R

1

R

2

maior 95%

R

1

R

2

(i) NH

2

CONH

2

, HCl, MeOH, refluxo, 20 h; (ii), H

2

SO

4

conc.

As halometil-3-alquen-2-onas foram reagidas com cloridrato de guanidina

para a síntese de 2-amino-pirimidinas trialometiladas, em meio básico (Esquema

31)

28

.

27

Pacholski, I. L.; Blanco, I.; Zanatta, N. Martins, M. A. P.

J. Braz. Chem. Soc. 1991

, 2, 118.

28

Zanatta, N. Cortelini, M. F. M.; Carpes, M. J. S.; Bonacorso, H. G.; Martins, M. A. P.

J. Heterocyclic

Chem.

1997

, 34, 509.

31

Esquema 31

OR

O

CX

3

NH

2

NH.HCl

NH

2

N

CX

3

NH

2

N

CF

3

NH

2

R

1

R

2

X = Cl, F

R = Et, Me

R

1

= R

2

= H, Me

X = Cl menor 5%

X = F 38%

13-45%

R

2

R

1

R

2

R

1

(i) RO

-

Na

+

/ ROH; (ii) NaOH 1N

i

ii

Melhores resultados foram obtidos com dinucleófilos derivados de tiouréias.

As halometil-3-alquen-2-onas foram ciclocondensadas com sulfato de 2-metil-2-

pseudotiouréia em meio ácido ou básico dependendo dos substituintes e do

halogênio presentes no 1,3-dieletrófilo. De uma maneira geral, as reações de 1,1,1-

trifluormetil-3-alquen-2-onas com sulfato de 2-metil-2-pseudotiouréia forneceram

melhores resultados em meio básico (piridina) e de 1,1,1-triclorometil-3-alquen-2-

onas em meio ácido (ácido clorídrico) (Esquema 32)

29

.

Esquema 32

OR

O

CX

3

N

SMe

CX

3

R

1

R

2

R

1

R

2

X = Cl, F

R = Et, Me

R

1

= R

2

= H, Me

(i) [NH

2

C(SMe)NHO]

2

H

2

SO

4

i

Resultados muito interessantes foram obtidos por Zanatta e col. no estudo da

reatividade de halometil-3-alquen-2-onas frente à 3-metil-tiouréia em vários meios

reacionais

30

. Os compostos de cadeia aberta foram isolados pela primeira vez. Estes

29

Madruga, C. C.; Clerici, E.; Martins, M. A. P.; Zanatta, N.

J. Heterocyclic Chem.

1995

, 32, 735.

30

Zanatta, N.; Madruga, C. C.; Marisco, P. C.; Flores, D. C.; Bonacorso, H. G.; Martins, M. A. P.

J.

Heterociclic Chem.

2000

, 37, 1213.

32

compostos são dificilmente isolados, uma vez que a ciclização após a adição de

Michael da tiouréia é muito rápida. Segundo Zanatta, a interação entre o N-metil e o

grupamento trialometilado favoreceu o isolamento dos compostos de cadeia aberta.e

os substituintes nas halometil-3-alquen-2-onas exercem um controle sobre a

reatividade e regioquímica das pirimidinas formadas. As maiores diferenças foram

observadas para R

2

= Me (Esquema 33).

Esquema 33

CX

3

N

H

N

H

Me

O S

OR

O

CX

3

CX

3

N N

H

O S

Me

N

CF

3

S

Me

N

NMe

CF

3

S

Me

N

H

NMe

Me

S

O

N

H

NMe

Me S

CF

3

OH

R

1

R

2

R

1

R

2

R

1

R

2

R

1

R

2

R

1

R

2

R

1

X = Cl, F

R = Et, Me

R

1

= R

2

= H, Me

(i) 3-Metil-tiouréia

i

, MeOH, HCl; (ii) Refluxo

ii

X= Cl, F

X = F

Zanatta e col. publicaram estudos envolvendo derivatizações das

pirimidinonas sintetizadas em trabalhos anteriores

31

. A posição 2 das 4-triclometil-

pirimidinonas foi funcionalizada com a introdução de um átomo de cloro e posterior

substituição por alcóxidos e aminas substituídas (Esquema 34).

31

Zanatta, N.; Pacholski, I. L.; Faoro, D. ; Bonacorso, H. G.; Martins, M. A. P.

Syntetic Commun.

2001

, 31, 2855.

33

Esquema 34

N

H

N

CCl

3

R O

N

H

N

CCl

3

R Cl

N

CCl

3

R N

N

CCl

3

OMe(Et)

80-94%

60-63%

R

1

R

2

R = H, Me

R

1

= R

2

= H, Me, Et, Ph, Bn, -C(=NH)NH

2

(i) POCl

3

, refluxo; (ii) HNR

1

R

2

; (iii) (Et)MeO

-

Na

+

/(Et)MeOH

i

ii

iii

34

3. APRESENTAÇÃO E DISCUSSÃO DOS RESULTADOS

Tabela 1 – Nomenclatura dos compostos sintetizados segundo normas da IUPAC.

Compostos Nomenclatura

N

CCl

3

O

NH

2

O

10

4-Triclorometil-1-(metil carbamoil)-1H-pirimidin-2-ona

N

CCl

3

O

OO

OEtEtO

11

4-Triclorometil-1-(1,3-dietoximalon-2-il)-1H-pirimidin-2-

ona

N

NH

2

O

NH

2

12

4-Amino-1-(metil carbamoil)-1H-pirimidin-2-ona

N

NH

2

O

OO

OEtEtO

13

4-Amino-1-(1,3-dietoximalon-2-il)-1H-pirimidin-2-ona

35

N

NH

O

NH

2

Br

CCl

3

MeO

14

5-bromo-1-(metil carbamoil)-4-metóxi-4-triclorometil-

1,3H-pirimidin-2-ona

N

NH

O

EtO OEt

O

Br

CCl

3

MeO

15

5-Bromo-4-triclorometil1-(1,3-dietoximalon-2-il)-4-

metóxi--1,3H-pirimidin-2-ona

N

NH

O

NH

2

CCl

3

MeO

16

4-Triclorometil-4-metóxi-1-(metil carbamoil)-1,3H-

pirimidin-2-ona

N

NH

O

EtO OEt

O

CCl

3

MeO

17

4-Triclorometil-1-(1,3-dietoximalon-2-il)-4-metóxi-1-(1,3-

dietoximalon-2-il)-1,3H-pirimidin-2-ona

N

O

NH

2

O

18

3-Benzoil-1-(metil carbamoil)-1H-pirimidina-2,4-diona

36

N

O

EtO OEt

O

19

3-Benzoil-1-(1,3-dietoximalon-2-il)-1H-pirimidina-2,4-

diona

N

O

NH

2

O O

20

3-Benzoil-5-metil-1-(metil carbamoil)-1H-pirimidina-2,4-

diona

N

O

EtO OEt

O

21

3-Benzoil-1-(1,3-dietoximalon-2-il)-5-metil-1H-

pirimidina-2,4-diona

N

CCl

3

O

MeNH

NHMe

O

24a

4-triclorometil-1-[-N-metil-3-(metilamino)but-2-enamida-

4-il]-1H-pirimidin-2-ona

N

CCl

3

O

EtNH

CCl

3

O

24b

1-(5,5,5-tricloro-2-etilamino-4-oxopent-2-enil)-4-

triclorometil- 1H-pirimidin-2-ona

37

N

CCl

3

O

PrNH

CCl

3

O

24c

1-(5,5,5-tricloro-2-propilamino-4-oxopent-2-enil)-4-

triclorometil-1H-pirimidin-2-ona

N

CCl

3

O

i-PrNH

CCl

3

O

24d

1-(5,5,5-tricloro-2-isopropilamino-4-oxopent-2-enil)-4-

triclorometil- 1H-pirimidin-2-ona

N

CCl

3

O

N

H

CCl

3

O

24e

1-(2-alilamino-5,5,5-tricloro-4-oxopent-2-enil)-4-

triclorometil- 1H-pirimidin-2-ona

N

CCl

3

O

PhNH

CCl

3

O

24f

1-(5,5,5-tricloro-2-fenilamino-4-oxopent-2-enil)-4-

triclorometil- 1H-pirimidin-2-ona

38

N

CCl

3

O

CCl

3

O

N

H

Ph

24g

1-(2-benzilamino-5,5,5-tricloro-4-oxopent-2-enil)-4-

triclorometil- 1H-pirimidin-2-ona

N

CCl

3

O

CCl

3

O

N

H

Ph

24h

1-(5,5,5-tricloro-2-fenetilamino-4-oxopent-2-enil)-4-

triclorometil- 1H-pirimidin-2-ona

N

CCl

3

O

CCl

3

O

24i

4-BrPhNH

1-(2-(4-bromofenilamino)-5,5,5-tricloro-4-oxopent-2-

enil)-4-triclorometil- 1H-pirimidin-2-ona

N

CCl

3

O

CCl

3

O

24j

4-ClPhNH

1-(5,5,5-tricloro-2-(4-clorofenilamino)-4-oxopent-2-enil)-

4-triclorometil-pirimidin-2(1H)-ona

39

N

CCl

3

O

CCl

3

O

24l

4-FPhNH

1-(5,5,5-tricloro-2-(4-fluorfenilamino)-4-oxopent-2-enil)-

4-triclorometil-pirimidin-2(1H)-ona

N

CCl

3

O

CCl

3

O

24m

4-OHPhNH

1-(5,5,5-tricloro-2-(4-hidroxifenilamino)-4-oxopent-2-

enil)-4-triclorometil-pirimidin-2(1H)-ona

N

CCl

3

O

CCl

3

O

N

H

OH

24n

1-(5,5,5-tricloro-2-(2-hidroxietilamino)-4-oxopent-2-enil)-

4-triclorometil- 1H-pirimidin-2-ona

N

CCl

3

O

CCl

3

O

N

H

OH

24o

1-(5,5,5-tricloro-2-(2-hidroxipropilamino)-4-oxopent-2-

enil)-4-triclorometil- 1H-pirimidin-2-ona

40

N

CCl

3

O

N

H

O

Me

24p

1-[(2-ilideno-4,4-dimetiloxazolidin)metil]-4-triclorometil-

1H-pirimidin-2-ona

41

3.1 – Reações de N- alquilação

A modificação de pirimidinas por sua N-alquilação, como mostrado na revisão

bibliográfica, tem sido uma importante estratégia sintética para a síntese de diversas

drogas como agentes antitumorais, anti-virais, antiinflamatórios etc.

De acordo com estas informações, nesta etapa do trabalho apresenta-se uma

estratégia sintética simples para a obtenção de pirimidinas N-alquiladas que podem

ser consideradas análogos acíclicos de N-deoxinucleosídeos. A síntese envolveu

reações de N-alquilação das pirimidinas 4-9 com os compostos 1 e 2, resultando nos

derivados 10-21.

A metodologia utilizada para as reações de N-alquilação foi a metodologia

clássica para este tipo de reação, que se processa a partir de um solvente polar e

uma base no meio reacional. Para as reações testadas neste trabalho foram

utilizados como solventes acetona, DMF e THF anidros e, como bases, K

2

CO

3

e

NaH.

3.1.1 – Reações de N-alquilação de 4-Triclorometil-1H-pirimidin-2-ona e

citosina.

A síntese da 4-Triclorometil-1H-pirimidin-2-ona foi realizada através do

método publicado anteriormente na literatura

27

e a citosina foi obtida

comercialmente.

A 4-Triclorometil-1H-pirimidin-2-ona (4) se mostrou consideravelmente reativa

na presença dos agentes alquilantes empregados e, pôde ser N-alquilada utilizando

acetona p.a. e K

2

CO

3

a temperatura ambiente, numa relação 1:1 pirimidina/agente

alquilante, levando aos produtos desejados com bons rendimentos (Esquema 35).

Para a citosina (5) foram testados, como solventes, acetona P.A, DMF e THF

anidros e, como bases, K

2

CO

3

e NaH porém não foi possível a obtenção dos

produtos N-alquilados com nenhum dos métodos utilizados, foram isolados os

materiais de partida apenas. Os tempos reacionais variaram de 16 a 48 h e foram

testadas temperatura ambiente, 80°C (em DMF) e refl uxo em THF (Esquema 36).

As reações foram extraídas com acetato de etila e a fase orgânica foi

evaporada sob pressão reduzida para resultar nos compostos desejados.

42

Os compostos foram isolados, na maioria das vezes, com alto grau de pureza,

quando necessário, o composto 10 foi purificado por recristalização em CHCl

3

/ EtOH

na presença de carvão ativo, e o composto 11 foi purificado por recristalização em

CHCl

3

na presença de carvão ativo.

Esquema 35

N

H

N

CCl

3

O

N

CCl

3

O

NH

2

O

N

CCl

3

O

OO

OEtEtO

4

10

11

(i) K

2

CO

3

, Acetona,1, t.a, 24 h; (ii) K

2

CO

3

, acetona, 2, t.a, 16 h

95%

60%

i

ii

Composto Estrutura

1 NH

2

C(O)CH

2

Cl

2 CHBr(CO

2

Et)

2

Tabela 2 – Condições reacionais otimizadas para obtenção dos compostos 10 e 11.

Composto

Agente

alquilante

Base Solvente T./t.

(°C)/(h)

Rendimento

do prod.

puro(%)

Produto

4 1 K

2

CO

3

acetona t.a/24 60 10

4 2 K

2

CO

3

acetona t.a/16 95 11

O produto 10 apresenta baixa solubilidade sendo solúvel à frio apenas em

acetato de etila e DMSO e, à quente em metanol. Diferentemente, o produto 11

apresenta uma maior solubilidade sendo solúvel a frio também em metanol e

parcialmente solúvel em clorofórmio.

43

Esquema 36

N

H

N

NH

2

O

N

NH

2

O

R

5

(i) K

2

CO

3

, acetona ou DMF, 1 ou 2, 16-72 h, t.a-80°C ou NaH, THF, 1 ou 2, refluxo, 24-72 h

i

x

12, 13

1

Composto R

1

12 NH

2

C(O)CH

2

13 CH(CO

2

Et)

2

3.1.2 - Reações de N-alquilação de 5-Bromo-4-triclorometil-4-metóxi-1,3H-

pirimidin-2-ona e 4-triclorometil-4-metóxi-1,3H-pirimidin-2-ona.

A Síntese de 5-bromo-4-triclorometil--4-metóxi-1,3H-pirimidin-2-ona (6) e 4-

Triclorometil-4-metóxi-1,3H-pirimidin-2-ona (7) foi realizada a partir de dados

encontrados na literatura

27

.

A N-alquilação da 5-bromo-4-triclorometil-4-metóxi-1,3H-pirimidin-2-ona (6)

ocorreu de maneira esperada (Esquema 37), porém a reação com 4-triclorometil-4-

metóxi-1,3H-pirimidin-2-ona parece transcorrer com a eliminação do grupamento

metoxila ou triclorometil da posição 4 do anel pirimidínico e após 48 h em refluxo de

acetona foi obsevada quantidade apreciável de material de partida no espectro,

formando uma mistura complexa e de difícil identificação. Não foi possível separar a

mistura formada, por recristalização ou coluna cromatográfica, não sendo possível,

portanto, a obtenção dos produtos desejados (Esquema 38)

A eliminação não ocorre na pirimidinona bromada porque o bromo na posição

5 do anel estabiliza a tetrahidro-pirimidinona por fatores estéricos, impedindo a

aromatização pela eliminação do grupo triclorometil. Após a saída do grupo

triclorometil, o grupo metóxi deveria se alinhar no plano do anel, mas o volume do

bromo dificulta este alinhamento.

Apesar da possibilidade de N

1

,N

3

-dialquilação e de N

3

-alquilação a reação

mostrou-se regiosseletiva para a pirimidinona 6 levando apenas ao composto N

1

-

alquilado. Estes resultados podem ser explicados pela presença do grupo

triclorometila no carbono quatro, que impede estéricamente a N

3

-alquilação.

44

Para a N-alquilação da pirimidina 5-bromo-4-triclorometil-4-metóxi-1,3H-

pirimidin-2-ona (7) houve a necessidade de refluxo em acetona, a base utilizada foi

K

2

CO

3

e a relação estequiométrica se manteve 1:1.

O isolamento dos compostos 14 e 15 foi realizado da mesma maneira que o

isolamento dos compostos 10 e 11.

Os compostos foram isolados com alto grau de pureza. O composto 14 foi

purificado por recristalização em CHCl

3

/ EtOH na presença de carvão ativo, e o

composto 15, por recristalização em CHCl

3

na presença de carvão ativo.

Esquema 37

N

H

NH

O

Br

CCl

3

MeO

N

NH

O

Br

CCl

3

MeO

R

1

Composto R

1

14

15

CH

2

C(O)NH

2

CH(CO

2

Et)

2

(i) K

2

CO

3

, acetona, 1 ou 2, refluxo, 24 h

i

6

14 , 15

60%

Tabela 3 - Condições reacionais otimizadas para a obtenção dos compostos 14, 15.

Composto

Agente

alquilante

Base Solvente T./t.

(°C)/(h)

Rendimento

do prod.

puro (%)

Produto

6 1 K

2

CO

3

acetona Refl./24 60 14

6 2 K

2

CO

3

acetona Refl./24 60 15

O produto 14 é solúvel à frio apenas em acetato de etila e DMSO e, à quente

em metanol. O produto 15 apresenta maior solubilidade sendo solúvel em acetato,

DMSO e metanol à frio e, em clorofórmio à quente.

45

Esquema 38

N

H

NH

O

CCl

3

MeO

N

NH

O

CCl

3

MeO

R

7

1

i

X

16, 17

(i) K

2

CO

3

, acetona ou DMF, t.a-80°C, 16-72 h, ou NaH, THF, r efluxo, 16-72 h

3.1.3 - Reações de N-alquilação de 3-benzoil-1H-pirimidin-2,4-diona (ou 3-

benzoil-uracila) e de 3-benzoil-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (ou 3-benzoil-

timina).

A síntese da 3-benzoil-uracila e da 3-benzoil-timina foi realizada seguindo

metodologia descrita na literatura

32

.

A 3-benzoil-uracila (8) foi alquilada facilmente frente a ambos agentes

alquilantes, levando a melhores renimentos frente ao 2. A alquilação foi realizada em

acetona/K

2

CO

3

a temperatura ambiente ou refluxo e numa relação 1:1

pirimidina/agente alquilante (Esquema 39).

A 3-benzoil timina (9) pode ser alquilada somente com o agente alquilante 1

e, foi necessário a utilização de DMF/K

2

CO

3

a 80°C. Não foi possível a alquilação

com 2, foram testados como solvente acetona sem prévio tratamento, DMF e THF

anidros e, como base K

2

CO

3

e NaH em temperaturas que variaram de ambiente a

refluxo em THF e tempos reacionais de 16 a 72 h (Esquema 40).

O isolamento dos compostos 18-20 foi realizado da mesma maneira que o

isolamento dos compostos 10 e 11.

Os compostos foram isolados com alto grau de pureza, na maioria das vezes.

Quando necessário, os compostos 18 e 20 foram purificados por recristalização em

CHCl

3

/ EtOH na presença de carvão ativo, e o composto 19 foi purificado por

recristalização em CHCl

3

na presença de carvão ativo.

Na tentativa de desbenzoilação dos produtos 18-20 foram utilizados 6

equivalentes de NaOH em 1,4 dioxano durante 20h a temperatura ambiente, após foi

32

Frieden, M.; Giraud, M.; Reese, C. B.; Quanlai, S.

J. Chem. Soc.

, 1998, 1, 2827.

46

realizada neutralização com solução 10% de HCl e extração com acetato de etila

33

.

A reação de desbenzoilção não foi possível, pois decompõe o produto formado.

Esquema 39

N

H

N

O

N

O

NH

2

O

N

O

OO

OEtEtO

8

18

19

(i) K

2

CO

3

, acetona, 1, refluxo 48 h; (ii) K

2

CO

3

, acetona, 2, t.a, 16 h

i

ii

55%

95%

Esquema 40

N

H

N

O

Me

N

O

NH

2

O

Me

N

O

OO

OEtEtO

Me

9

20

21

(i) K

2

CO

3

, DMF, 80°C, 48 h; (ii) K

2

CO

3

, acetona ou DMF, t.a-80°C, 16-72 h, ou NaH, THF, refl uxo 16-72 h

50%

i

ii

X

33

R. Csuk, A. Kern.

Tetrahedron

, 1999, 55, 8409.

47

Tabela 4 - Condições reacionais otimizadas para a obtenção dos compostos 18-20.

Composto

Agente

alquilante

Base Solvente T./t.

(°C)/(h)

Rendimento

do prod,

puro (%)

Produto

8 1 K

2

CO

3

acetona Refl./48 55 18

8 2 K

2

CO

3

acetona t.a/16 95 19

9 1 K

2

CO

3

DMF 80/48 50 20

A solubilidade dos compostos 18 e 20 é baixa, sendo solúveis à frio apenas

em DMSO e acetato de etila e apresentando baixa solubilidade em metanol à

quente. O composto 19 é mais solúvel sendo solúvel também em metanol à frio e

ainda em clorofórmio à quente.

Tabela 5 - Fórmula molecular, peso molecular, dados de análise elementar, aspecto

e pontos de fusão dos compostos 10, 11, 14, 15, 18-20.

Composto

Fórmula e peso

molecular

Calculado

Experimental

C H N

Aspecto Pf (°C)

10 C

7

H

6

Cl

3

N

3

O

2

270,5

31,08

31,13

2,24

2,18

15,53

15,41

Sólido

branco

199-200

11 C

12

H

13

Cl

3

N

2

O

5

371,5

38,79

38,76

3,53

3,61

7,54

7,51

Óleo

castanho

-

14 C

8

H

9

BrCl

3

N

3

O

3

381,4

25,19

25,08

2,38

2,16

11,02

11,00

Sólido

branco

210-212

15 C

13

H

16

BrCl

3

N

2

O

6

482,4

31,85

32,02

3,12

3,20

6,19

6,41

Óleo

marron

-

18 C

13

H

11

N

3

O

4

273

57,14

57,03

4,06

3,99

15,38

15,20

Sólido

castanho

202-205

19 C

18

H

18

N

2

O

7

374

57,75

57,35

4,85

4,93

7,48

7,52

Óleo

marron

-

20 C

14

H

13

N

3

O

4

287

58,53

58,55

4,56

4,61

14,63

14,48

Sólido

branco

232-234

48

Todos os produtos de N-alquilação obtidos são estáveis à temperatura

ambiente, porém os mesmos não puderam ser caracterizados por CG-EM, pois

decompuseram na coluna do cromatógrafo.

49

3.1.4 – Espectroscopia de RMN de

1

H e

13

C.

As estruturas dos compostos 10,11,14, 15, 18-20 foram determinadas por

RMN ¹H e ¹³C e por análise elementar.

Tabela 6 – Dados de RMN ¹H e ¹³C dos compostos 10,11,14, 15, 18-20.

Composto RMN ¹H δ ppm

J(Hz)

RMN ¹³C δ ppm

N

CCl

3

O

NH

2

O

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

7,05 (1H; d; J=6,6; H5);

8,40 (1H; d; J=6,6; H6);

4,59 (2H; s; H7); 7,38 (1H;

s;H9) e 7,78 (1H; s; H9)

154,01 (C2); 170,43

(C4); 95,38 (CCl

3

);

98,10 (C5); 154,29

(C6); 52,10 (C7);

167,52 (C8)

N

CCl

3

O

OO

OCH

2

CH

3

H

3

CH

2

CO

10

1

2

3

4

5

6

7

8

9

9 10

11

6,97 (1H; d; J=7,4; H5);

8,15 (1H; d; J=7,2; H6);

6,53 (1H; s; H7); 4,53 (4H;

m; H9); 1,34(6H; t; J=7,0;

H10)

153,26 (C2); 171,35

(C4); 94,97 (CCl

3

);

99,19 (C5); 153,26

(C6); 63,66 (C7);

163,26 (C8); 62,64

(C9); 13,27 (C10)

N

NH

CCl

3

O

MeO

Br

O

NH

2

14

1

2

3

4

5

6

8

9

7

–

a

(H3); 3,84 (3H; s;

OMe); 8,34 (1H; s; H6);

4,39 (2H; s; H7); 7,27 (1H;

s; H9) e 7,65 (1H; s; H9)

166,39 (C2); 85,38

(C4); 97,62 (CCl

3

);

50,85 (OMe); 150,14

(C5); 154,08 (C6);

54,94 (C7);168,19

(C8)

50

N

NH

CCl

3

O

OCH

2

CH

3

CH

3

CH

2

O

MeO

Br

15

1

2

3

4

5

6

7

8

9

8

10

–

a

(H3); 4,05 (3H; s;

OMe); 7,95 (1H; s; H6);

6,39 (2H; s; H7); 4,31 (4H;

m; H9); 1,33(6H; t; J=7,2;

H10)

166,78 (C2); 86,71

(C4); 97,10 (CCl

3

);

55,41 (OMe); 148,73

(C5); 153,32 (C6);

62,66 (C7); 163,71

(C8)

N

O

NH

2

O

1

2

3

4

5

6

7

8

11

12

10

9

18

13

14

5,86 (1H; d; J=7,8; H5);

7,82 (1H; d; J

=8,0; H6);

7,60 a 7,94 (5H; m;

Aromáticos – H9-11); 4,39

(2H; s; H12); 7,32 (1H; s;

H14) e 7,70 (1H; s; H14)

149,62 (C2); 147,68

(C4); 100,09 (C5);

162,34 (C6); 168,16

(C7); 129,45-135,46

(Aromáticos-C8-11);

49,81 (C12); 169,41

(C13)

N

O

OO

OCH

2

CH

3

H

3

CH

2

CO

O

1

2

3

4

5

6

7

8

9

11

12

13

10

19

13

15

14

15

5,90 (1H; d; J=7,8; H5);

7,59 (1H; d; J=8,0; H6);

7,50 a 7,93 (5H, m;

Aromáticos-H9-11); 6,06

(1H; s; H12); 4,32 (4H; m;

H14); 1,31 (6H; m; H15)

149,03 (C2); 145,91

(C4); 101,30 (C5);

161,64 (C6); 168,64

(C7); 129,56-135,71

(Aromáticos-C8-11);

61,92 (C12); 163,63

(C13); 62,33 (C14);

13,69 (C15)

N

O

NH

2

O

1

2

3

4

5

6

7

8

11

12

10

9

20

13

14

15

1,83 (3H; s; H6); 7,71 (1H;

s; H7); 7,59 a 7,92 (5H, m;

Aromáticos -H10-12); 4,34

(2H; s; H13); 7,29 (1H; s;

H15) e 7,97 (1H; s; H15)

149,59 (C2); 143,41

(C4); 107,89 (C5);

11,75 (C6); 162,95

(C7) ; 168,42 (C8);

129,42-135,40

(Aromáticos-C9-12);

49,63 (C13); 169,51

(C14)

a

Hidrogênio não aparece no espectro

51

Figura 4- Espectro de RMN ¹H do composto 10.

Figura 5 - Espectro de RMN ¹H do composto 11.

52

As reações utilizando o composto 1 como agente alquilante levam aos

produtos 10, 14 e 18 e 20. Estes compostos apresentam um padrão nos seus

espectros de ¹H (Figura 4), relacionado ao NH

2

do substituinte acetamida. Os

hidrogênios do NH

2

se desdobram em dois sinais, ou seja, um hidrogênio em cada

sinal.

As reações de N-alquilação utilizando o composto 2 como agente alquilante

levam aos produtos 11, 15 e 19. Estes compostos apresentam um padrão em seus

espectros de ¹H (Figura 5) e ¹³C, no que diz respeito ao substituinte dietil malonato.

Os hidrogênios e carbonos do CH

2

e CH

3

da etoxila são quimicamente equivalentes,

e por isto apresentam um sinal único tanto no espectro de ¹H como no de ¹³C.

53

3.2 – Reações de substituição de 1-[(E)-5,5,5-tricloro-2-metóxi-4-oxo-penten-2-

il-]4-triclorometil-1H-pirimidin-2-ona (síntese de enaminonas)

Dando continuidade aos trabalhos realizados pelo NUQUIMHE e, visando

aumentar o escopo de análogos nucleosídicos e deoxi-nucleosídicos acíclicos, foram

sintetizados os compostos 24a-p. Substituições com aminas secundárias foram

anteriormente realizadas

4

, porém não havia sido possível com aminas primárias,

pois eram obtidas misturas complexas que não podiam se separadas. Neste

trabalho desenvolveu-se uma metodologia simples para a obtenção dos produtos

24a-p puros (Esquema 41).

Esquema 41

N

CCl

3

O

CCl

3

O OMe

N

CCl

3

O

CCl

3

O NHR

N

CCl

3

O

N

H

O

Me

22

24a-o

Comp. 23, 24 a b c d e f g h i

R Me Et Pr i-Pr alil Ph Bn (CH

2

)

2

Ph 4-BrPh

Comp. 23,24 j l m n o

R 4-ClPh 4-FPh 4-OHPh (CH

2

)

2

OH (CH

2

)

2

CH

2

OH

24p

(i) CH

3

CN, RNH

2

(23 a-o), t.a 1,4-24 h; (ii) CH

3

CN, RNH

2

(23p), t.a, 3 h

i

ii

43-98%

40%

54

O composto 1-[(E)-5,5,5-tricloro-2-metóxi-4-oxo-penten-2-il-]4-triclorometil-1H-

pirimidin-2-ona

7

(22) foi tratado com várias quantidades de aminas primárias e

aminoálcoois, afim de se estudar a influência da quantidade de nucleófilo no meio

reacional. Como solventes foram testados acetona, acetonitrila e diclorometano, a

escolha foi baseada em experiências prévias do NUQUINHE. O solvente escolhido

foi acetonitrila, pois promoveu tempos reacionais menores e espectros mais limpos.

As reações tiveram melhores resultados quando mantidas à temperatura ambiente

em todos os casos.

Quando a reação se processou em quantidade estequiométrica a maioria dos

produtos foram obtidos, porém impuros. Na tentativa de purificação testou-se

recristalização e coluna cromatográfica com sílica gel e alumina básica utilizando

vários sistemas de solventes, porém não foi possível a purificação dos mesmos.

Quando as reações foram conduzidas com um grande excesso de amina ou

aminoálcool (Tabela 15) a maioria dos produtos foram obtidos puros, precipitando no

meio reacional. Houve a formação de dois isômeros referentes a E/Z por causa da

dupla ligação. Para o composto 24a obteve-se somente o produto de di-substituição

(substituição da OMe e do CCl

3

concomitantemente), para 24b, 24c, 24e pequena

quantidade do produto de di-substituição foi observada além do produto de mono-

substituição. Não foi possível separar, por recristalização ou coluna cromatográfica,

os produtos de mono e di-substituição, devido a solubilidade semelhante.

Os produtos 24e-l não foram obtidos puros em nenhum dos excessos

testados (1:2 – 1:20). Não foi possível a síntese do composto 24m em acetona ou

acetonitrila, a síntese somente foi possível quando usou-se como solvente

diclorometano (24 h, t.a), porém não foi possível a purificação do referido composto.

Quando a amina utilizada foi a 2,2-dimetil etanolamina houve a formação do

produto de ciclização 24p com uma vinilação do carbono ligado ao nitrogênio da

pirimidinona, o mecanismo reacional para a reação de ciclização esta representado

no esquema 42.

Todos os produtos são solúveis em metanol, parcialmente solúveis em

clorofórmio à quente e em DMSO e acetato de etila a frio.

55

Esquema 42

CH

2

Pirim.

CCl

3

O

OMe

CH

2

Pirim.

CCl

3

O

OMe

NH

2

O

NH

CH

2

Pirim.

Me

CCl

3

OH

NH

2

OH

Me

O

NH

CHPirim.

Me

OH

H

CH

2

Pirim.

CCl

3

O

NH

2

OH

O

NH

CH

2

Pirim.

Me

CCl

3

O

N

CHPirim.

Me

24p

I

II

III

IV

V

+

-

+

-

-H

+

Primeiramente ocorre o ataque do grupo amino e a formação do intermediário

I após, a restituição da dupla ligação pela saída do grupo metoxila e a formação do

intermediário II

34

. Ocorre o ataque do grupo OH e a posterior ciclização, formando o

intermediário III. Com a eliminação do grupo CH=C(CO

-

)CCl

3

ocorre a formação da

forma mais estável 24p. A ciclização, neste caso, parece ser possível por causa da

presença das metilas no carbono adjacente ao NH

2

que força a configuração que

favorece o ataque do grupo OH ao carbono β da enona

4,35

.

As condições reacionais e quantidades otimizadas dos reagentes estão

listadas na tabela 7.

34

Vdovenko, S. I.; Gerus, I. I.; Wójcik, J.

J. Physical Org. Chem.

, 2001, 14, 533.

35

Bonacorso, H. G; Bittencourt, S. R. T.; Wastowski, A. D.; Wentz, A. P.; Zanatta, N.; Martins, M. A. P.

J. Hetrocyclic. Chem.

, 1999, 36, 45.

56

Tabela 7 – Condições reacionais otimizadas para a síntese dos compostos 24a-d,

h,n-p.

Amina Composto

Razão

22/amina

Tempo

reacional (h)

Rendimento (%)

Metilamina 24a 1/10 5 50

Etilamina 24b 1/5 1,4 51

Propilamina 24c 1/5 3,3 48

Isopropilamina 24d 1/5 3,3 45

Fenetilamina 24h 1/10 24 98

Etanolamina 24n 1/5 5,3 45

1,3

propanolamina

24o 1/5 4 43

2,2dimetil

etanolamina

24p 1/1 3 40

Todos os produtos obtidos são estáveis à temperatura ambiente, porém os

mesmos não puderam ser caracterizados por espectroscopia de massas, pois

decompõem ao longo do experimento.

57

Tabela 8 - Fórmula molecular, peso molecular, dados de análise elementar, aspecto

e pontos de fusão dos compostos 24a-d, h,n-p.

Composto

Fórmula e peso

molecular

Calculado

C H N

Aspecto P.f (°C)

24a C

11

H

11

Cl

3

N

4

O

2

337,5

39,11 3,25 16,59 Sólido

creme

263-267

24b C

12

H

11

Cl

6

N

3

O

2

441,95

32,61 2,51 9,51 Sólido

creme

223-225

24c C

13

H

13

Cl

6

N

3

O

2

455,98

34,24 2,87 9,22 Sólido

branco

157-159

24d C

13

H

13

Cl

6

N

3

O

2

455,98

34,24 2,87 9,22 Sólido

branco

237-240

24h C

17

H

15

Cl

6

N

3

O

2

518,05

41,73 2,92 8,11 Sólido

creme

140-143

24n C

12

H

11

Cl

6

N

3

O

3

458,00

31,44 2,40 9,17 Sólido

creme

168-171

24o C

13

H

13

Cl

6

N

3

O

3

472,00

33,05 2,75 8,89 Sólido

marrom

150-152

24p C

11

H

12

Cl

3

N

3

O

2

324,5

40,67 3,69 12,94 Sólido

creme

120-123

.

58

3.2.1 – Espectroscopia de RMN de

1

H e

13

C.

Tabela 9 - Dados de RMN ¹H e ¹³C dos compostos 24a-d, h,n-p.

Compostos

RMN ¹H δ ppm

J(Hz)

RMN ¹³C δ ppm

N

CCl

3

O

N

H

NH

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

24a

13

14

5,72 (1H,d, J= 5,2, H5);

5,70 (1H, d,J=5,6, H5);

7,68 (1H,d, J=7,2, H6);

7,35 (1H, d, J= 7,6, H6);

5,04 e 4,44 (2H, s, H7);

4,54 e 4,03 (2H, S, H9);

7,63 (1H, d, J= 4,0, H11);

7,28 (1H,d, J= 4,4, H11);

7,06 (1H, d, J= 4,8, H11);

6,0 (1H, d, J= 4,8, H11);

8,77 (1H, d, J= 5,6, H11);

7,63 (1H, d, J= 4,0, H13);

2,48-2,78 (18H, m, H12 e

14)

153,92 e 155,41 (C2);

163, 98 e 164, 17

(C4);94,50 e 94,66

(C5); 144,10 e 144,15

(C6); 45,29 e 47, 08

(C7); 156,20 e 157,31

(C8); 83,64 e 86,83

(C9); 168,16 e 170,19

(C10)

N

CCl

3

O

CCl

3

O

N

H

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

24b

13

5,76 (1H; d; J=7,2; H5);

7,53 (1H; d; J=7,2; H6);

4,77 (2H; s; H7); 5,24

(1H; s; H9); 10,17 e 7,78

(2H; t; J= 5,2; H11); 3,49

e 3,29 (4H; q; J=6,0;

H12); 1,24 e 1,09 (6H; t;

J=7,2; H13)

155,32 (C2); 168,73

(C4); 94,92 (CCl

3

);

94,92 (C5); 144,46

(C6); 47,70 (C7);

163,57 (C8); 80,48

(C9); 178,46 (C10);

96,96 (CCl

3

’); 37,78 e

34,57 (C12);14,71 e

14,03 (C13)

N

CCl

3

O

CCl

3

O

N

H

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

24c

13

14

5,78 (1H; d; J=7,2; H5);

7,63 (1H; d; J=7,6; H6);

4,74 (2H; s; H7); 5,26

(1H; s; H9); 10,56 e 7,77

(2H; t; J= 5,6; H11); 3,43

e 3,21

(4H; q; J=6,0; H12); 1,64

e 1,51

(4H; q; J=75,6; H13); 0,95

e 0,89

(6H; t; J=7,2; H14)

155,28 (C2); 168,96

(C4); 94,92 (CCl

3

);

94,92 (C5); 144,42

(C6); 47,74 (C7);

163,78 (C8); 80,67

(C9); 178,55 (C10);

96,92 (CCl

3

’); 42,38 e

41,63 (C12); 22,31 e

21,69 (C13); 11,26 e

10,90 (C14)

59

N

CCl

3

O

CCl

3

O

N

H

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

24d

13

5,74 (1H; d; J=7,2; H5);

7,54 (1H; d; J=7,2; H6);

4,77 (2H; s; H7); 5,24

(1H; s; H9); 10,53 (1H; d;

J=8,8; H11) e 7,64

(1H; d; J= 5,2; H11);

4,08(2H; sep; J=6,4;

H12); 1,27 e 1,11

(12H; d; J=6,4; H13)

155,37 (C2); 167973

(C4); 95,02 (CCl

3

);

95,02 (C5); 144,46

(C6); 47,62 (C7);

162,93 (C8); 80,49

(C9); 178,56 (C10);

96,91 (CCl

3

’); 45,06 e

41,21 (C12); 23,01 e

21,92 (C13)

N

CCl

3

O

N

H

CCl

3

O

24h

1

2

3

45

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

5,77 (1H; d; J=7,2; H5);

7,47 (1H; d; J=7,4; H6);

4,74 (2H; s; H7); 5,25

(1H; s; H9); 10,47 e 7,84

(2H; t; J=5,4; H11); 3,72

(4H; q; J=6,6; H12); 2,95

e 2,82 (4H; t; J=7,0; H13);

7,20 a 7,33 (Aromáticos -

H15-17)

155,43 (C2); 168,67

(C4); 95,45 (CCl

3

);

95,08 (C5); 144,49

(C6); 47,85 (C7);

163,87 (C8); 81,03

(C9); 178,66 (C10);

96,94 (CCl

3

’); 44,31 e

41,22 (C12); 35,02 e

34,19 (C13); 126,05 a

139,32 (Aromáticos-

C14-17)

N

CCl

3

O

CCl

3

O

N

H

OH

24n

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

5,83 (1H; d; J=6,8; H5);

7,52 (1H; d; J=7,2; H6);

4,78 (2H; s; H7); 5,26

(1H; s; H9); 10,64 e 7,83

(2H; t; J=5,2; H11);

3,50(4H; q; J=5,2; H12);

3,61 e 3,54 (4H; t; J=4,8;

H13); 5,12 (1H; t J=4,0;

H14) e 4,80 (1H; t; J=4,4;

H14)

155,50 (C2); 169,04

(C4); 95,17 (CCl

3

);

95,17 (C5); 144,58

(C6); 48,09 (C7);

164,09 (C8); 80,71

(C9); 178,52 (C10);

97,05 (CCl

3

’); 45,30 e

42,64 (C12); 59,37

(C13)

N

CCl

3

O

CCl

3

O

N

H

OH

24o

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

5,78 (1H; d;J=7,2; H5);

7,52 (1H; d; J=7,2; H6);

4,75 (2H; s; H7); 5,22

(1H; s; H9); 10,58 (1H; t;

J=6,0; H11) e 7,77 (1H; t;

J=5,6; H11); 3,32(2H; q;

J=6,8; H12) e 3,44 (2H; q;

J=6,0; H12); 1,77 (2H; qui

J=6,4; H13) e 1,63 (2H;

qui; J=6,8; H13); 3,53

(2H; m; J=3,2; H14); 4,57

(2H. t; J=5,6; H15)

155,28 (C2); 168,83

(C4); 94,91 (CCl

3

);

94,91 (C5); 144,50

(C6); 47,73 (C7);

163,89 (C8); 80,47

(C9);78,41 (C10);

97,00 (CCl

3

’); 40,29 e

36,84 (C12); 31,84 e

31,82 (C13); 58,11 e

57,86 (C14)

60

O

NH

N

CCl

3

O

Me

24p

1

2

3

45

6

7

8

9

10

11

12

6,37 (1H; d; J-5,8; H5);

8,15 (1H; d; J=5,8; H6);

6,92 (1H; s; H7); 4,30

(1H; s; H9); 1,04 (6H; s;

H11); 3,20 (2H; s; H12)

152,61 (C2); 171,98

(C4); 93,51 (CCl

3

);

99,96 (C5); 150,39

(C6); 70,24 (C7);

156,00 (C8); 54,41

(C10); 22,14 (C11);

66,31 (C12)

61

Figura 6 - Espectro de RMN ¹H do composto 24n.

Figura 7 – Espectro de RMN ¹³C do composto 24n.

62

Os espectros de RMN ¹H e ¹³C do composto 24a apresentam sinais referentes

aos produtos de di-substituição (E/Z). Encontra-se sinais referentes a seis metilas e

seis NH (esquema 42).

Esquema 42

N

CCl

3

O

N

O

MeHN

H

Me H

N

CCl

3

O

N

O

MeHN

H

H Me

N

CCl

3

O

N

O

NHMe

HMe

H

N

CCl

3

O

N

O

NHMe

MeH

H

Produto Z

Produto E

Anti

Syn

Anti

Syn

Para os compostos 24b-d a formação dos produtos de di-substituição é muito

pequena e os seus sinais não estão citados na tabela 9. Para os demais compostos

ocorre apenas os produtos de mono-substituição (E/Z) do grupo alcóxi da enona.

Para a correta atribuição dos sinais do composto 24a foram necessários

experimentos bidimensionais como HETCORRR e COSY. Assim como para o

composto 24n foi necessário a realização de HETCORR.

Devido a formação dos isômeros E/Z os sinais referentes ao NH e a cadeia a

ele ligada sofre duplicação de sinais ou de integração para os compostos 24a-d, h, n

e o.

Para o produto 24p houve a necessidade de experimentos bidimensionais

como HETCORRR e COLOC para a correta elucidação da sua estrutura. Através

destes experimentos pode-se observar que a dupla ligação é formada entre o

carbono vizinho ao nitrogênio do anel pirimidínico e o carbono do anel de cinco

membros.

63

4 – CONCLUSÃO

De acordo com os objetivos deste trabalho e após a análise dos resultados,

foi possível concluir que:

1- As reações de N-alquilação da pirimidinona 4-triclorometil-1H-pirimidin-2-ona (4)

se processaram a temperatura ambiente e em bons rendimentos. Os melhores

rendimentos foram obtidos com o agente alquilante 2.

2- Não foi possível a N-alquilação da citosina (5) com as metodologias testadas.

3- A N-alquilação da 5-Bromo-4-triclorometil-4-metóxi-1,3H-pirimidin-2-ona (6) se

processou apenas com aquecimento e apresentou regiosseletividade, levando

apenas ao produto de N

1

-monoalquilação com bons rendimentos.

4- Não foi possível a alquilação da pirimidinona 4-triclorometil-4-metóxi-1,3H-

pirimidin-2-ona (8), pois parece ocorrer a eliminação da metoxila ou do grupamento

triclorometila e permanece material de partida no meio reacional formando uma

complexa mistura que não pôde ser separada.

5- A N-alquilação da 3-benzoiluracila (8) obteve melhores resultados frente ao

agente alquilante 2 do que com o agente alquilante 1. A alquilação ocorreu em bons

rendimentos.

6- A 3-benzoiltimina apenas reagiu com o agente alquilante 1, o produto alquilado foi

obtido em bons rendimentos.

7- Não foi possível a debenzoilação dos produtos 18-20, pois a tentativa de

debenzoilção decompõe os produtos.

8- A pirimidinona que levou a melhores resultados em reações de N-alquilação

frente aos agentes alquilantes testados foi a 4-triclorometil-1H-pirimidin-2-ona (4).

9- Apenas a reação de substituição de 2,2-dimetiletanolamina (23p) com a 1-[(E)-

5,5,5-tricloro-2-metóxi-4-oxo-penten-2-il-]4-triclorometil-1H-pirimidin-2-ona (22) levou

ao produto puro sem a utilização de excesso de amina.

10- Não foi possível a purificação por recristalização ou coluna cromatográfica dos

demais produtos de substituição pois, os produtos foram isolados, após tentativa de

purificação, ainda impuros.

11- A reação da 1-[(E)-5,5,5-tricloro-2-metóxi-4-oxo-penten-2-il-]4-triclorometil-1H-

pirimidin-2-ona com excessos de aminas ou aminoálcoois levou, na maioria dos

casos, a produtos puros e com rendimentos moderados. Porém há a obtenção de

dois produtos em alguns casos, produto de mono e di-substituição (pequena

64

quantidade do produto de di-substituição). Apenas para a reação com a metil amina

somente foi obtido o produto de di-substituição.

12- A reação com a 2,2-dimetiletanolamina (23p) levou ao produto de ciclização com

a eliminação da metoxila, da carbonila e do grupo triclorometil, levando também a

formação de uma dupla ligação no carbono vizinho ao nitrogênio da pirimidina. A

reação pode ser descrita, então, como uma ciclização seguida de uma vinilação da

cadeia ligada ao anel pirimidínico.

13- Não foi possível a obtenção de produtos de substituição puros para reações com

nenhuma das anilinas testadas.

14- As reações de substituição ocorrem de maneira rápida, a temperatura ambiente,

com rendimentos moderados e os produtos são isolados puros do meio reacional.

65

5 – METODOLOGIA EXPERIMENTAL

5.1 – Reagentes, Solventes, Métodos de Identificação e Determinação de

Pureza.

5.1.1 - Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear

Os espectros de RMN de ¹H, ¹³C e bidimensionais foram obtidos em

espectrômetros BRUKER DPX-200 e BRUKER DPX-400.

Os parâmetros experimentais dos equipamentos para a quisição dos

espectros dos compostos sintetizados, em geral, foram:

Espectrômetro BRUCKER DPX-200: SF 200,13 MHz para

1

H e 50,32

MHz para

13

C; largura do pulso 90º, 9,0µs (

1

H) e 19,5µs (

13

C); tempo de aquisição

3,9s (

1

H) e 2,8s (

13

C); janela espectral 965Hz (

1

H) e 5000Hz (

13

C); número de

varreduras de 8-32 para

1

H e 2000-20000 para

13

C, dependendo do composto;

número de pontos 65536 com resolução digital Hz/ponto igual a 0,128875 (

1

H) e

0,179994 (

13

C); temperatura 300K.

Espectrômetro BRUCKER DPX-400: SF 400,13 MHz para

1

H e 100,62 MHz

para

13

C; largura do pulso 90º, 8,0µs (

1

H) e 13,7µs (

13

C); tempo de aquisição 6,5s

(

1

H) e 7,6s (

13

C); janela espectral 965Hz (

1

H) e 5000Hz (

13

C); número de varreduras

de 8-32 para

1

H e 2000-20000 para

13

C, dependendo do composto; número de

pontos 65536 com resolução digital Hz/ponto igual a 0,677065 (

1

H) e 0,371260 (

13

C);

temperatura 300K.

5.1.2 – Cromatografia Líquida

Os cromatogramas líquidos foram registrados em um cromatógrafo líquido de

alta eficiência HP modelo 1100 equipada com bomba quaternária, forno de

aquecimeto de coluna e detector UV/Vis com arranjo de diodos. Foi usado uma

coluna HP C-18 (100mm x 2,1 mm) com partículas de 5 µm. a fase móvel foi

metano/água e os compostos foram eluídos utilizando gradiente iniciando com 40%

de metanol a 100% em 10 min. e manteve-se a 100% de metanol por 5 min.

66

5.1.3 – Ponto de Fusão

Os pontos de fusão foram determinados em aparelho digital MICROQUÍMICA

EQUIPAMENTOS LTDA, MQAF - 302.

5.1.4 – Análise Elementar

As análises elementares foram determinadas em um aparelho analisador

Perkin Elmer 2400 CHN, no Instituto de Química, USP, São Paulo.

67

5.2 – REAÇÕES DE N-ALQUILAÇÃO

Em todas as reações a pirimidinona foi pesada (2 mmol) no balão,

solubilizada no solvente de escolha (acetona ou DMF), após foi adicionado

carbonato de potássio (0,276g, 2 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. a

temperatura ambiente. Após o agente alquilante foi adicionado (2 mmol) e a reação

foi agitada até estar completa, a temperatura ambiente, a 56°C ou a 80°C. As

reações foram extraídas com acetato de etila (3 x 20 ml), a fase orgânica foi

separada e o solvente foi removido por evaporação a pressão reduzida. Os produtos

foram purificados por recristalização em clorofórmio/ metanol, na presença de carvão

ativo.

5.2.1 - Síntese de 4-Triclorometil-1-(metil carbamoil)-1H-pirimidin-2-ona (10).

sólido branco com 60% de rendimento. Ponto de fusão: 199-200°C. ¹H RMN

(DMSO/TMS) δ: 7,05 (1H; d; J=6,6; H5); 8,40 (1H; d; J=6,6; H6); 4,59 (2H; s; H7);

7,38 (1H; s;H9) e 7,78 (1H; s; H9). ¹³C RMN (DMSO/TMS) δ: 154,01 (C2); 170,43

(C4); 95,38 (CCl

3

); 98,10 (C5); 154,29 (C6); 52,10 (C7); 167,52 (C8). Peso Molecular

270,5. C

7

H

6

Cl

3

N

3

O

2

. Análise elementar: Calculado C, 31,08; H, 2,24; N, 15,53%.

Experimental C, 31,13; H, 2,18; N, 15,41%.

5.2.2 – Síntese de 4-Triclorometil-1-(1,3-dietoximalon-2-il)-1H-pirimidin-2-ona

(11). óleo castanho com 95% de rendimento. ¹H RMN (CDCl

3

/TMS) δ: 6,97 (1H; d;

J=7,4; H5); 8,15 (1H; d; J=7,2; H6); 6,53 (1H; s; H7); 4,53 (4H; m; H9); 1,34(6H; t;

J=7,0; H10). ¹³C RMN (DMSO/TMS) δ: 153,26 (C2); 171,35 (C4); 94,97 (CCl

3

); 99,14

(C5); 153,23 (C6); 63,66 (C7); 163,26 (C8); 62,40 (C9); 13,27 (C10). Peso Molecular

371,5. C

12

H

13

Cl

3

N

2

O

5

. Análise elementar: Calculado C, 39,79; H, 3,53; N, 7,54%.

Experimental C, 38,76; H, 3,61; N, 7,51%.

5.2.3 – Síntese de 5-Bromo-4-triclorometil-4-metóxi-1-(metil carbamoil)-1,3H-

pirimidin-2-ona (14). sólido branco com 60% de rendimento. Ponto de Fusão: 210-

212. ¹H RMN (DMSO/TMS) δ: 3,84 (3H; s; OMe); 8,34 (1H; s; H6); 4,39 (2H; s; H7);

7,27 (1H; s; H9) e 7,65 (1H; s; H9). ¹³C RMN (DMSO/TMS) δ: 166,39 (C2); 85,28

(C4); 97,62 (CCl

3

); 50,85 (OMe); 150,14 (C5); 154,00 (C6); 54,94 (C7); 168,19 (C8).

68

Peso Molecular 381,4. C

8

H

9

BrCl

3

N

3

O

3

. Análise elementar: Calculado C, 25,19; H,

2,38; N, 11,02%. Experimental C, 25,08; H, 2,16; N, 11,00%.

5.2.4 – Síntese de 5-Bromo-4-triclorometil-4-metóxi-1-(1,3-dietoximalon-2-il)-

1,3H-pirimidin-2-ona (15). óleo marrom com 60% de rendimento. ¹H RMN

(CDCl

3

/TMS) δ: 4,05 (3H; s; OMe); 7,95 (1H; s; H6); 6,39 (2H; s; H7); 4,31 (4H; m;

H9); 1,33(6H; t; J=7,2; H10). ¹³C RMN (DMSO/TMS) δ: 166,78 (C2); 86,71 (C4);

97,10 (CCl

3

); 55,41 (OMe); 148,73 (C5); 153,32 (C6); 163,71 (C8); 62,14(C9); 13,72

(C10) . Peso Molecular 482,4. C

13

H

16

BrCl

3

N

2

O

6

. Análise elementar: Calculado C,

25,19; H, 2,38; N, 11,02%. Experimental C, 25,08; H, 2,16; N, 11,00%.

5.2.5 – Síntese de 3-Benzoil-1-(metil carbamoil)-1H-pirimidina-2,4-diona (18).

Sólido castanho com 55% de rendimento. Ponto de fusão: 202-205°C. ¹H RMN

(DMSO/TMS) δ: 5,86 (1H; d; J=7,8; H5); 7,82 (1H; d; J=8,0; H6); 7,60 a 7,94 (5H;

m; Aromáticos – H9-11); 4,39 (2H; s; H12); 7,32 (1H; s; H14) e 7,70 (1H; s; H14). ¹³C

RMN (DMSO/TMS) δ: 149,03 (C2); 145,391 (C4); 101,30 (C5); 161,63 (C6); 168,64

(C7); 129,56 - 135,71 (Aromáticos, C811); 61,92 (C12); 163,64 (C13); 62,33 (C14).

Peso Molecular 273,0. C

13

H

11

N

3

O

4

. Análise elementar: Calculado C, 57,14; H, 4,06;

N, 15,38%. Experimental C, 57,03; H, 3,99; N,15,20 %.

5.2.6 – Síntese de 3-Benzoil-1-(1,3-dietoximalon-2-il)-1H-pirimidina-2,4-diona

(19). óleo marron com 95% de rendimento. ¹H RMN (CDCl

3

/TMS) δ: 5,90 (d, 1H, H-

5); 7,59 (d, 1H, H-6); 5,90 (1H; d; J=7,8; H5); 7,59 (1H; d; J=8,0; H6); 7,50 a 7,93

(5H, m; Aromáticos-H9-11); 6,06 (1H; s; H12); 4,32 (4H; m; H14); 1,31 (6H; m; H15).

¹³C RMN (DMSO/TMS) δ: 149,62 (C2); 147,68 (C4); 100,09 (C5); 162,34 (C6);

168,16 (C7); 129,56-135,71 (aromáticos, C8-11); 49,81 (C12); 169,41 (C13); 13,69

(C15). Peso Molecular 374,0. C

18

H

18

N

2

O

7

. Análise elementar: Calculado C, 57,75; H,

4,85; N, 7,48%. Experimental C, 57,35; H, 4,93; N, 7,52%.

5.2.7 – Síntese de 3-Benzoil-5-metil-1-(metil carbamoil)-1H-pirimidina-2,4-diona

(20). Sólido Branco com 50% de rendimento. Ponto de fusão: 232-234°C. ¹H RMN

(DMSO/TMS) δ: 1,83 (3H; s; H6); 7,71 (1H; s; H7); 7,59 a 7,92 (5H, m; Aromáticos -

H10-12); 4,34 (2H; s; H13); 7,29 (1H; s; H15) e 7,97 (1H; s; H15) . ¹³C RMN

(DMSO/TMS)

δ: 149,54 (C2); 143,41 (C4); 107,89 (C5); 11,75 (C6); 162,95 (C7);

69

129,45-135,46 (aromáticos, C8-12); 49,63 (C13); 160,51 (C14). Peso Molecular

287,0. C

14

H

13

N

3

O

4

. Análise elementar: Calculado C, 58,53; H, 4,56; N, 14,63%.

Experimental C, 58,55; H, 4,61; N, 14,48 %.

5.3 – REAÇÕES DE SUBSTITUIÇÃO DE 1-[(E)-5,5,5-TRICLORO-2-METÓXI-4-

OXO-PENTEN-2-IL]4-TRICLOROMETIL-1H-PIRIMIDIN-2-ONA

A 1-[(E)-5,5,5-tricloro-2-metoxi-4-oxo-penten-2-il]4-triclorometil-1H-pirimidin-2-

ona (15) (0,858g, 2mmol) foi solubilizada em acetonitrila e permaneceu sob

agitação, a temperatura ambiente, por 10 minutos. Adicionou-se o nucleófilo (numa

relação 1:1, 1:5 ou 1:10) e a reação foi agitada a temperatura ambiente até estar

completa.

5.3.1 – Síntese de 4-triclorometil-1-[-N-metil-3-(metilamino)but-2-enamida-4-il]-

1H-pirimidin-2-ona (24a). sólido creme com 50% de rendimento. Ponto de Fusão:

263-267°C. ¹H RMN (DMSO/TMS) δ: 5,72 (1H,d, J= 5,2, H5); 5,70 (1H, d,J=5,6, H5);

7,68 (1H,d, J=7,2, H6); 7,35 (1H, d, J= 7,6, H6); 5,04 e 4,44 (2H, s, H7); 4,54 e 4,03

(2H, S, H9); 7,63 (1H, d, J= 4,0, H11); 7,28 (1H,d, J= 4,4, H11); 7,06 (1H, d, J= 4,8,

H11); 6,0 (1H, d, J= 4,8, H11); 8,77 (1H, d, J= 5,6, H11); 7,63 (1H, d, J= 4,0, H13);

2,48-2,78 (18H, m, H12 e 14).¹³C RMN (DMSO/TMS) δ: 153,92 e 155,41 (C2); 163,

98 e 164, 17 (C4);94,50 e 94,66 (C5); 144,10 e 144,15 (C6); 45,29 e 47, 08 (C7);

156,20 e 157,31 (C8); 83,64 e 86,83 (C9); 168,16 e 170,19 (C10). Peso Molecular

427,9. C

11

H

9

Cl

6

N

3

O

2

. Análise elementar: Calculado C, 30,87; H, 2,12; N, 9,82%.

5.3.2 – Síntese de 1-(5,5,5-tricloro-2-etilamino-4-oxopent-2-enil)-4-triclorometil-

1H-pirimidin-2-ona (24b). sólido creme com 51% de rendimento. Ponto de Fusão:

223-225°C. ¹H RMN (DMSO/TMS) δ: 5,76 (1H; d; J=7,2; H5); 7,53 (1H; d; J=7,2;

H6); 4,77 (2H; s; H7); 5,24 (1H; s; H9); 10,17 e 7,78 (2H; t; J= 5,2; H11); 3,49 e 3,29

(4H; q; J=6,0; H12); 1,24 e 1,09 (6H; t; J=7,2; H13). ¹³C RMN (DMSO/TMS) δ:

155,35(C2); 168,46 (C4); 94,92 (CCl

3

); 94,92 (C5); 144,46 (C6); 47,70 (C7); 163,57

(C8); 80,48 (C9); 178,46 (C10); 96,96 (CCl

3

’); 34,57 (C12); 37,78 (C12); 14,03 (C13);

14,71 (C13).

Peso Molecular 441,9. C

12

H

11

Cl

6

N

3

O

2

. Análise elementar: Calculado C,

32,61; H, 2,51; N, 9,51%.

70

5.3.3 – Síntese de 1-(5,5,5-tricloro-2-propilamino-4-oxopent-2-enil)-4-

triclorometil-1H-pirimidin-2-ona (24c). sólido branco com 48% de rendimento.

Ponto de Fusão: 157-159°C. ¹H RMN (DMSO/TMS) δ: 5,78 (1H; d; J=7,2; H5); 7,63

(1H; d; J=7,6; H6); 4,74 (2H; s; H7); 5,26 (1H; s; H9); 10,56 e 7,77 (2H; t; J= 5,6;

H11); 3,43 e 3,21 (4H; q; J=6,0; H12); 1,64 e 1,51 (4H; q; J=75,6; H13); 0,95 e 0,89

(6H; t; J=7,2; H14). ¹³C RMN (DMSO/TMS) δ: 155,28 (C2); 168,96 (C4); 94,92 (CCl

3

)

94,92 (C5); 144,42 (C6); 47,74 (C7); 155,28 (C8); 80,67 (C9); 178,54 (C10); 96,92

(CCl

3

’); 44,38 (C12); 41,63 (C12); 22,31 (C13); 21,69 (C13); 11,26 (C14); 10,90

(C14). Peso Molecular 455,9. C

13

H

13

Cl

6

N

3

O

2

. Análise elementar: Calculado C, 34,24;

H, 2,87; N, 9,22%.

5.3.4 - Síntese de 1-(5,5,5-tricloro-2-isopropilamino-4-oxopent-2-enil)-4-

triclorometil-1H-pirimidin-2-ona (24d). sólido branco com 45% de rendimento.

Ponto de Fusão: 237-240°C. ¹H RMN (DMSO/TMS) δ: 5,74 (1H; d; J=7,2; H5); 7,54

(1H; d; J=7,2; H6); 4,77 (2H; s; H7); 5,24 (1H; s; H9); 10,53 (1H; d; J=8,8; H11) e

7,64 (1H; d; J= 5,2; H11); 4,08(2H; sep; J=6,4; H12); 1,27 e 1,11 (12H; d; J=6,4;

H13). ¹³C RMN (DMSO/TMS) δ: 155,37 (C2); 167,93 (C4); 95,02 (CCl

3

); 95,02 (C5);

144,46 (C6); 47,62 (C7); 162,93 (C8); 80,49 (C9); 178,56 (C10); 96,91 (CCl

3

’); 45,06

(C12); 41,21 (C12); 23,01 (C13); 21,92 (C13). Peso Molecular 455,9. C

13

H

13

Cl

6

N

3

O

2

.

Análise elementar: Calculado C, 34,24; H, 2,87; N, 9,22%.

5.3.5 - Síntese de 1-(5,5,5-tricloro-2-fenetilamino-4-oxopent-2-enil)-4-

triclorometil-1H-pirimidin-2-ona (24h). sólido creme com 98% de rendimento.

Ponto de Fusão: 140-143°C. ¹H RMN (DMSO/TMS) δ: 5,77 (1H; d; J=7,2; H5); 7,47

(1H; d; J=7,4; H6); 4,74 (2H; s; H7); 5,25 (1H; s; H9); 10,47 e 7,84(2H; t; J=5,4; H11);

3,72 (4H; q; J=6,6; H12); 2,95 e 2,82 (4H; t; J=7,0; H13); 7,20 a 7,33 (Aromáticos -

H15-17). ¹³C RMN (DMSO/TMS) δ: 155,43 (C2); 168,67(C4); 95,45 (CCl

3

); 95,08

(C5); 144,49 (C6); 47,85 (C7); 163,87 (C8); 81,03 (C9); 178,66 (C10); 96,94 (CCl

3

’);

44,31 (C12); 41,22 (C12); 35,02 (C13), 34,19 (C13); 126,05 a 139,32 (aromáticos,

C14-17). Peso Molecular 514,9. C

17

H

15

Cl

6

N

3

O

2

. Análise elementar: Calculado C,

41,73; H, 2,92; N, 8,11%.

71

5.3.6 – Síntese de 1-(5,5,5-tricloro-2-(2-hidroxietilamino)-4-oxopent-2-enil)-4-

triclorometil-1H-pirimidin-2-ona (24n). sólido marrom com 45% de rendimento.

Ponto de Fusão: 168-171°C. ¹H RMN (DMSO/TMS) δ: 5,83 (1H; d; J=6,8; H5); 7,52

(1H; d; J=7,2; H6); 4,78 (2H; s; H7); 5,26 (1H; s; H9); 10,64 e 7,83 (2H; t; J=5,2;

H11); 3,50(4H; q; J=5,2; H12); 3,61 e 3,54 (4H; t; J=4,8; H13); 5,12 (1H; t J=4,0;

H14) e 4,80 (1H; t; J=4,4; H14). ¹³C RMN (DMSO/TMS) δ: 155,50 (C2); 169,04 (C4);

95,17 (CCl

3

); 95,17 (C5); 144,58 (C6); 48,09 (C7); 164,09 (C8); 80,71 (C9); 178,52

(C10); 97,05(CCl

3

’); 45,30 (C12); 42,64 (C12); 59,37 (C13). Peso Molecular 458,00.

Análise elementar: Calculado C, 31,44; H, 2,40; N, 9,17 %.

5.3.7 – Síntese de 1-(5,5,5-tricloro-2-(2-hidroxipropilamino)-4-oxopent-2-enil)-4-

triclorometil-1H-pirimidin-2-ona (24o). sólido creme com 43% de rendimento.

Ponto de Fusão: 150-152°C. ¹H RMN (DMSO/TMS) δ: 5,78 (1H; d;J=7,2; H5); 7,52

(1H; d; J=7,2; H6); 4,75 (2H; s; H7); 5,22 (1H; s; H9); 10,58 (1H; t; J=6,0; H11) e 7,77

(1H; t; J=5,6; H11); 3,32(2H; q; J=6,8; H12) e 3,44 (2H; q; J=6,0; H12); 1,77 (2H; qui

J=6,4; H13) e 1,63 (2H; qui; J=6,8; H13); 3,53 (2H; m; J=3,2; H14); 4,57 (2H. t;

J=5,6; H15). ¹³C RMN (DMSO/TMS) δ: 155,28 (C2); 168,83 (C4); 94,91 (CCl

3

);

94,91 (C5); 144,50 (C6); 47,73 (C7); 163,89 (C8); 80,47 (C9); 178,41 (C10); 97,00

(CCl

3

’); 40,29 (C12); 36,84 (C12); 31,84 (C13); 31,82 (C13); 58,11 (C14); 57,86

(C14). Peso Molecular 472,00. Análise elementar: Calculado C, 33,05; H, 2,75; N,

8,89 %.

5.3.8 – Síntese de 1-[(4,4-dimetiloxazolidin-2-ilideno)metil]-4-triclorometil-1H-

pirimidin-2-ona (24p). sólido creme com 40% de rendimento. Ponto de Fusão: 120-

123°C. ¹H RMN (DMSO/TMS) δ: 6,37 (1H; d; J-5,8; H5); 8,15 (1H; d; J=5,8; H6); 6,92

(1H; s; H7); 4,30 (1H; s; H9); 1,04 (6H; s; H11); 3,20 (2H; s; H12). ¹³C RMN

(DMSO/TMS) δ: 152,61 (C2); 171,98(C4); 93,51 (CCl

3

); 99,96 (C5); 150,39 (C6);

70,24 (C7); 156,00 (C8); 54,41 (C10); 22,14 (C11); 66,31 (C12). Peso Molecular

224,4. Análise elementar: Calculado C, 40,67; H, 3,69; N, 12,94%.

72

6- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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33 - R. Csuk, A. Kern. Tetrahedron, 1999, 55, 8409.

34 -

Vdovenko, S. I.; Gerus, I. I.; Wójcik, J. J. Physical Org. Chem., 2001, 14, 533.

35 - De Clercq, E. J. Med. Chem., 1995, 38, 2491.

36 - Bonacorso, H. G; Bittencourt, S. R. T.; Wastowski, A. D.; Wentz, A. P.; Zanatta,

N.; Martins, M. A. P. J. Hetrocyclic. Chem., 1999, 36, 45.

37 - Barral, K.; Balzarini, J.; Johan, N.; De Clercq, E.; Hider, R. C.; Camplo, M. J.

Med. Chem., 2006, 49, 43.

38 - Ciapetti, P.; Taddei, M. Tetrahedron, 19998, 54, 11305.

39 - Senda, S.; Hirota, K.; Banno, K. J. Med. Chem., 1971, 12, 471.

40 - Souza, M. V. N.; Almeida, M. V. Quim. Nova, 2003, 26.

41 - Yu, M. J.; Thrasher, K. J.; McCowan, J. R.; Mason, N. R.; Mendelsohn, L. G. J.

Med. Chem., 1991, 34, 1508.

42 – Tanaka, H.; Takashima, H.; Ubasawa, M.; Sekiya, K.; Nitta, I.; Baba, M.;

Shigeta, S.; Walker, R. T.; De Clerq, E.; Miyasaka, T. J. Med. Chem., 1992, 35, 4713.

43 - Tanaka, H.; Takashima, H.; Ubasawa, M.; Sekiya, K.; Nitta, I.; Baba, M.;

Shigeta, S.; Walker, R. T.; De Clerq, E.; Miyasaka, T. J. Med. Chem., 1992, 35, 337.

44 – Pontikis, R.; Monneret, C. Tetrahedron Lett., 1994, 35, 4351.

45 – Lenzi, A.; Reginato, G.; Taddei, M. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 1713.

75

APÊNDICE 1

76

Figura 8 - Espectros de

1

H e ¹³C da 4-Triclorometil-1-(metil carbamoil)-1H-pirimidin-

2-ona 10, espectrômetro Dpx 200 (

1

H) e Dpx400 (

13

C), DMSO.

77

Figura 9 - Espectro de

1

H da 4-Triclorometil-1-(1,3-dietoximalon-2-il)-1H-pirimidin-2-

ona 11, espectrômetro Dpx200 (

1

H), CDCl

3

E Dpx200 (¹³C), DMSO.

78

Figura 10 - Espectros de

1

H da 5-Bromo-4-triclorometil-4-metóxi-1-(metil carbamoil)-

1,3H-pirimidin-2-ona 14, espectrômetro Dpx200 (

1

H), DMSO.

79

Figura 11 - Espectro de

1

H da 5-Bromo-4-triclorometil1-(1,3-dietoximalon-2-il)-4-

metóxi-1,3H-pirimidin-2-ona 15, Dpx200 (

1

H), CDCL

3

e Dpx200, DMSO.

80

Figura 12 - Espectros de

1

H e

13

C

da 3-benzoil-1-(metil carbamoil)-1H-pirimidina-2,4-

diona 18, espectrômetro Dpx200 (

1

H) e Dpx400 (

13

C), DMSO.

81

Figura 13 - Espectro de

1

H e

13

C da 3-benzoil-1-(1,3-dietoximalon-2-il)-1H-pirimidina-

2,4-diona 19, espectrômetro Dpx400 (

1

H), CDCl

3

e Dpx200

13

C, DMSO.

82

Figura 14 - Espectros de

1

H e

13

C

da 3-benzoil-5-metil-1-(metil carbamoil)-1H-

pirimidina-2,4-diona 20, espectrômetro DPX200 (

1

H) e Dpx200 (

13

C), DMSO.

83

Figura 15 - Espectro de

1

H e

13

C da 4-triclorometil-1-[-N-metil-3-(metilamino)but-2-

enamida-4-il]-1H-pirimidin-2-ona 24a, espectrômetro Dpx400 (

1

H), DMSO e Dpx400

(¹³C), DMSO.

84

Figura 16 - Espectro de Cosy da 4-triclorometil-1-[-N-metil-3-(metilamino)but-2-

enamida-4-il]-1H-pirimidin-2-ona 24a, espectrômetro Dpx 400, DMSO.

85

Figura 17 - Espectro de HETCORR da 4-triclorometil-1-[-N-metil-3-(metilamino)but-

2-enamida-4-il]-1H-pirimidin-2-ona 24a, espectrômetro Dpx 400, DMSO.

86

Figura 18 - Espectro de

1

H e

13

C da 1-(5,5,5-tricloro-2-etilamino-4-oxopent-2-enil)-4-

triclorometil-1H-pirimidin-2-ona 24b, espectrômetro Dpx400 (

1

H), DMSO e Dpx 200

(¹³C), DMSO .

87

Figura 19 - Espectro de

1

H e

13

C da 1-(5,5,5-tricloro-2-propilamino-4-oxopent-2-enil)-

4-triclorometil-1H-pirimidin-2-ona 24c, espectrômetro Dpx400 (

1

H), DMSO e Dpx 200

(¹³C), DMSO.

88

Figura 20 - Espectro de

1

H e

13

C da 1-(5,5,5-tricloro-2-isopropilamino-4-oxopent-2-

enil)-4-triclorometil--1H-pirimidin-2-ona 24d, espectrômetro Dpx400 (

1

H), DMSO e

Dpx200 (¹³C), DMSO.

89

Figura 21 - Espectro de

1

H e

13

C da 1-(5,5,5-tricloro-2-fenetilamino-4-oxopent-2-

enil)-4-triclorometil-1H-pirimidin-2-ona 24h, espectrômetro Dpx200 (

1

H), DMSO e

Dpx400(

13

C), DMSO.

90

Figura 22 - Espectro de

1

H e

13

C da 1-(5,5,5-tricloro-2-(2-hidroxietilamino)-4-

oxopent-2-enil)-4-triclorometil-1H-pirimidin-2-ona 24n, espectrômetro Dpx400 (

1

H),

DMSO e Dpx200 (

13

C), DMSO.

91

Figura 23 - Espectro de HETCORR da 1-(5,5,5-tricloro-2-(2-hidroxietilamino)-4-

oxopent-2-enil)-4-triclorometil-1H-pirimidin-2-ona 24n, espectrômetro Dpx400.

92

Figura 24 - Espectro de

1

H e

13

C da 1-(5,5,5-tricloro-2-(2-hidroxipropilamino)-4-

oxopent-2-enil)-4-triclorometil-1H-pirimidin-2-ona 24o, espectrômetro Dpx400 (

1

H),

DMSO e Dpx (

13

C), DMSO.

93

Figura 25 - Espectro de

1

H e

13

C da 1-[(4,4-dimetiloxazolidin-2-ilideno)metil]-4-

triclorometil-1H-pirimidin-2-ona 24p, espectrômetro Dpx200 (

1

H), DMSO e

Dpx400(

13

C), DMSO.

94

Figura 26 - Espectro de HETCORR da 1-[(4,4-dimetiloxazolidin-2-ilideno)metil]-4-

triclorometil-1H-pirimidin-2-ona 24p, espectrômetro Dpx400 (

1

H), DMSO.

95

APÊNDICE 2

96

Figura 27 - Cromatograma e espectro de UV do composto 24b.

97

Figura 28 - Cromatograma e espectro de UV do composto 24c.

98

Figura 29 - Cromatograma e espectro de UV do composto 24d.

99

Figura 30 - Cromatograma e espectro de UV do composto 24h.

100

Figura 31 - Cromatograma e espectro de UV do composto 24n.

101

Figura 32 - Cromatograma e espectro de UV do composto 24o.

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