Download PDF
ads:
FUNDAÇÃO OSWALDO CRUZ
CENTRO DE PESQUISAS AGGEU MAGALHÃES
Doutorado em Saúde Pública
Dengue em Recife, Pernambuco:
padrões clínicos, epidemiológicos,
laboratoriais e fatores de risco associados
à forma grave da doença.
RECIFE
2007
Carlos Alexandre Antunes de Brito
ads:
Livros Grátis
http://www.livrosgratis.com.br
Milhares de livros grátis para download.
Carlos Alexandre Antunes de Brito
Dengue em Recife, Pernambuco: padrões clínicos, epidemiológicos,
laboratoriais e fatores de risco associados à forma grave da doença
Tese apresentada ao Programa de Pós
Graduação do Centro de Pesquisas Aggeu
Magalhães, Fundação Oswaldo Cruz para
obtenção do título de Doutor em Ciências.
Área de Concentração: Saúde Pública
Orientadoras:
Profa. Dra. Norma Lucena-Silva
Profa. Dra. Maria de Fátima P. Militão de Albuquerque
RECIFE
2007
ads:
Catalogação na fonte: Biblioteca do Centro de Pesquisas Aggeu Magalhães
B862d
Brito, Carlos Alexandre Antunes de.
Dengue em Recife, Pernambuco: padrões clínicos,
epidemiológicos, laboratoriais e fatores de risco associados
à forma grave da doença. — Recife: C. A. A. Brito, 2007.
80 p.
Tese (Doutorado em Saúde Pública) - Centro de
Pesquisas Aggeu, Magalhães, Fundação Oswaldo Cruz,
2007.
Orientadoras: Norma Lucena-Silva e Maria de Fátima P.
Militão de Albuquerque.
1. Dengue. 2. Dengue - epidemiologia. 3. Dengue –
imunologia. 4. Dengue – mortalidade. 5. Febre hemorrágica
da dengue. I. Lucena-Silva, Norma. II. Albuquerque, Maria
de Fátima Militão de. III. Título.
CDU 616.92
Carlos Alexandre Antunes de Brito
Dengue em Recife, Pernambuco: padrões clínicos, epidemiológicos,
laboratoriais e fatores de risco associados à forma grave da doença
Tese apresentada ao Programa de Pós
Graduação do Centro de Pesquisas Aggeu
Magalhães, Fundação Oswaldo Cruz para
obtenção do título de Doutor em Ciências.
Área de Concentração: Saúde Pública
Aprovado em: ___/___/_____
BANCA EXAMINADORA
_________________________________
Prof. Dr. João Bosco Siqueira Jr
Universidade Federal de Goiás
_________________________________
Profa. Dra. Heloisa Ramos
Universidade Federal de Pernambuco
_________________________________
Prof. Dra. Zulma Medeiros
CPqAM/FIOCRUZ
_________________________________
Prof. Dra. Valéria Pereira
CPqAM/FIOCRUZ
_________________________________
Profa. Dra. Norma Lucena-Silva
CPqAM/FIOCRUZ
Esta tese é dedicada a minha esposa Rita, minhas
filhas Cecília, Marina e Luiza para que no futuro
possam entender o porquê de alguns momentos de
ausência.
AGRADECIMENTOS
Aos meus pais, a quem devo todas as conquistas até hoje alcançadas e que
me estimularam a vencer mais esta etapa.
A Rita de Cássia, minha esposa, que criou condições pessoais para que eu
pudesse desenvolver a tese, supriu a minha ausência junto às minhas filhas, me
orientou, apoiou e estimulou diante das dificuldades.
À Prof. Dr
a
Norma Lucena, por ter aceitado mais uma vez o desafio de me
orientar, o fazendo com brilhantismo, simplicidade, maestria e paciência, me fazendo
compreender o verdadeiro significado da ciência, tornando-se para mim referência
de estímulo à pesquisa e ao crescimento coletivo.
À Prof. Dr
a
Fátima Militão pelo apoio, incentivo, colaboração incansável,
disponibilidade em ouvir, e estímulo constante nas horas de recomeço.
Ao Dr. Ernesto Marques pela presteza, incentivo e pelas importantes
sugestões no enriquecimento deste trabalho.
A Marli Tenório pela sua importante colaboração no diagnóstico laboratorial e
constante disponibilidade em ajudar.
À Cecília Magalhães, pelo constante apoio para o desenvolvimento desta
pesquisa.
A todos que fazem do LaViTE, um laboratório de pesquisa, que tornaram
possível à realização deste trabalho.
Aos pesquisadores e funcionários do Centro de Pesquisas Aggeu
Magalhães/FIOCRUZ que tornam esta instituição, exemplo de trabalho em equipe.
Aos colegas do doutorado Celso, Clarice, Cleide, Eduarda, Fábio, Flávia,
Garibaldi Gurgel, Idê Gurgel, Juliana, Marta, Rosângela, pelo longo período de
convivência, incentivo nos momentos de dificuldade, amizade e por terem tornado
agradável o retorno à sala de aula.
A Carlos Luna e estagiárias Vanessa Santos e Leila Milfont pela colaboração
valiosa nas análises estatísticas.
Ao Hospital Esperança, Hospital Santa Joana e IMIP nas pessoas de Dr.
Ronald Cavalcanti, Dr. Marcelo Ventura, Dr. Eustácio Vieira, Dra. Lígia Arruda, Dra.
Márcia Azevedo, Dr. Rubem Maggi e Dr Jailson Correia que abriram as portas
destes serviços, sem nenhuma restrição, tornando possível a realização desta
coorte, contribuindo para entendimento da doença e melhoria da saúde da
população.
A Dr. Luciano Almeida, Renildes Fernandes, Norma Shisfferes e Taybe Leal
que modificaram as suas rotinas sempre preocupados em oferecer condições ideais
para coleta das amostras e realização dos exames.
A Liciana, Ivanacha, Patrícia, Vanessa pela importante colaboração na
realização das entrevistas e coleta das amostras, sempre realizadas com muito
carinho e presteza aos pacientes.
Aos colegas médicos plantonistas dos serviços de Clínica Médica do Hospital
Esperança, Hospital Santa Joana e pediatras do IMIP que sempre se colocaram a
disposição na seleção dos casos, prestando uma assistência de excelência aos
mesmos e contribuindo para a cura dos pacientes acompanhados.
A Filipe Lima e Roberto Magalhães Filho, que souberam compreender as
ausências no Serviço de Endoscopia e que absorveram mais atividades, o que me
proporcionou tranqüilidade e tempo para realização desta tese.
Aos pacientes, que contribuíram de forma fundamental, através da sua
permissão e disponibilidade, para o desenvolvimento desta pesquisa, colaborando
para o desenvolvimento científico, o nosso sincero agradecimento.
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
‘Acute disseminated encephalomyelitis’
Alanina-amiotransferase
Aspartado amino-transferase
Complemento 3a
Complemento 5a
DNA complemetar
Dengue clássica
Dengue 1
Dengue 2
Dengue 3
Dengue 4
Ensaio imudoadsorvente enzima-associado
‘Epithelil cell-derived neutrophil-activating protein’
Receptor Fc
Febre hemorrágica da dengue
Fator de necrose tumoral
Inibição de hemaglutinação
Antígeno maior de histocompatibilidade
Infecção dengue-like
Imunoglobulina G
Imunoglobulina G
Interleucina
Interferon
Liquor cefalorraquidiano
Ministério da Saúde
Organização mundial de saúde
"primer" 1
"primer" 2
‘Pan American Health Organization’
Pares de base
Reação em cadeia de polimerase
‘Regulation upon Activation Normal T cell Expressed and
Secreted’
Ácido ribonucléico
Ressonância nuclear magnética
Reação em cadeia da polimerase via transcriptase reversa
Síndrome do choque da dengue
Sistema Nervoso Central
Células T helper
Ultra-sonografia
‘Word Health Organization’
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO 13
1.1 Epidemiologia 14
1.2 Etiologia 16
1.3 Imunopatogênese da FHD 18
1.3.1 Trombocitopenia 21
1.4 Aspectos Clínicos 24
1.4.1 Manifestações clínicas incomuns 30
1.4.2 Prognóstico 35
1.5 Diagnóstico laboratorial 35
1.5.1 Ultra-sonografia (US) 37
1.6 Fatores de Risco associado a formas graves da doença 37
1.6.1 Faixa etária 39
1.6.2 Manifestações clínicas. Sinais de alerta 41
1.6.3 Prova do laço 42
1.6.4 Co-morbidades 42
1.6.5 Fatores de riscos entre adultos e crianças 43
2 JUSTIFICATIVA 45
3 OBJETIVOS 47
3.1 Objetivo Geral 48
3.2 Objetivos Específicos 48
REFERÊNCIAS 49
APÊNDICES 60
Apêndice A - Capítulo de Livro - Dengue e Febre Hemorrágica da dengue
Apêndice B - Artigo de Revista 1- Acute disseminated encephalomyelitis in classic
dengue
Apêndice C - Artigo de Revista 2 - Evidência de alterações de permeabilidade
vascular na dengue: quando a dosagem de albumina sérica define o quadro?
Apêndice D - Artigo de Revista 3 - (Em preparação) - Dengue: perfil clínico-
epidemiológio, laboratorial e avaliação de fatores de risco em uma coorte
prospectiva entre pacientes adultos em Recife, Nordeste do Brasil
Apêndice E - Artigo de Revista 4 -(Em preparação) - Padrões clínicos de dengue e
FHD entre adultos e crianças na cidade do Recife, Brasil
CONSIDERAÇÕES FINAIS
APRESENTAÇÃO
A dengue uma doença infecciosa, causada por um flavivirus e transmitida
pelo mosquito do gênero Aedes aegypti, tornou-se um grave problema de saúde em
todo o mundo. Estima-se que cerca de 80 milhões de pessoas adoecem
anualmente, com 550 mil hospitalizações e 20 mil óbitos (FUNDAÇÃO NACIONAL
DE SAÚDE, 2002).
Nos últimos 15 anos vem crescendo o número de casos no Brasil. No período
de 2000 a 2004, o país foi responsável por 70% dos casos de dengue relatados na
região das Américas (SIQUEIRA JÚNIOR et al., 2005). Pernambuco, localizado no
nordeste do Brasil, foi o segundo estado com maior número de casos em 2002, com
101.871 notificações, 346 casos de febre hemorrágica da dengue (FHD) e 20 óbitos
(BRASIL, 2007).
A forma grave da doença tem sido freqüentemente associada a uma segunda
infecção e explicada por uma resposta imune exacerbada em um sistema imune
previamente sensibilizado com liberação de amina vasoativas, citocinas levando
entre outras anormalidades a alterações do endotélio capilar podendo evoluir para
choque e ao óbito. A letalidade entre casos de FHD tem sido bastante variável em
diferentes regiões. Na epidemia de 2002 por DEN-3 no Brasil, de um total de
686.305 casos, 2727 eram classificados como FHD com letalidade de 4,5%.
O acometimento de dengue por faixa etária tem apresentado diferentes
resultados dependendo da região estudada. Na Ásia predominam acometimento de
faixa etária pediátrica, bem como as formas graves da doença (CARLOS et al.,
2006; HAMMOND et al., 2005; SHAH; DESHPANDE; TARDEJA, 2004). Nas
Américas este padrão clínico-epidemiológico tem tido comportamento diferente
acometendo predominantemente adultos (CARLOS et al., 2006; GUZMAN; KOURI,
2003; GUZMAN et al., 2006).
Na tentativa de reduzir os índices de morbidade e mortalidade associado a
doença e ajudar os médicos a estabelecer um diagnóstico precoce em casos graves
da doença, diversos “guidelines” buscam identificar marcadores clínicos e
laboratoriais capazes de predizer os pacientes com risco de desenvolver a forma
grave da doença (BRASIL, 2005a; WORLD HEALTH ORGANIZATION, 1999).
Porém as diferentes metodologias utilizadas para definir tais marcadores têm
produzido resultados discordantes, que aliadas a importantes diferenças
epidemiológicas das epidemias dificultam a extrapolação destes “guidelines” e sua
utilização para as diferentes regiões do mundo.
A tese será apresentada no formato de um capítulo de livro e quatro artigos
para periódico. O capítulo do livro intitulado: “Dengue e Febre Hemorrágica da
Dengue”, teve como objetivo realizar uma atualização do tema visando subsidiar os
profissionais de saúde no suporte ao paciente com dengue. Esse capítulo está
sendo publicado no livro Condutas em Clínica Médica, editado pela
MEDSI/Guanabara-Koogan, do Rio de Janeiro, com lançamento previsto para
agosto de 2007.
O primeiro artigo intitulado: “Acute disseminated encephalomyelitis in
classic dengue” teve por objetivo divulgar uma forma incomum de acometimento da
doença e já está aceito para publicação na Revista Brasileira de Medicina Tropical,
volume 40 de 2007.
O segundo artigo intitulado: “Evidência de alterações de permeabilidade
vascular na dengue: quando a dosagem de albumina sérica define o quadro?”
apresenta uma série de casos de FHD estudados retrospectivamente com o objetivo
de sistematizar as características clínicas dos casos e os exames laboratoriais
relevantes para o seu acompanhamento e diagnóstico clínico. Esse estudo já foi
aceito para publicação Revista Brasileira de Medicina Tropical, volume 40 de 2007.
A partir de uma coorte iniciada em 2003, em Recife-PE, objetivando o
desenvolvimento de vacina contra dengue e a identificação de marcadores
prognósticos apresentaremos o terceiro e quarto artigos. A população do estudo foi
composta por voluntários recrutados no serviço de urgência de dois hospitais gerais
privados da cidade, Hospital Santa Joana e Hospital Esperança e um hospital de
pediatria público o Instituto Materno Infantil Professor Fernando Figueira (IMIP).
Os médicos do plantão ao identificarem um caso suspeito seguiam o
protocolo de atendimento aos pacientes com dengue do Ministério da Saúde (MS
2003), avaliando o paciente clinica e laboratorialmente no primeiro dia do
atendimento e subseqüentemente quando necessário. Amostras de sangue eram
coletadas na fase aguda da doença, na convalescença e após 6 meses.
O terceiro artigo intitulado: “Dengue: perfil clínico-epidemiológio,
laboratorial e avaliação de fatores de risco em uma coorte prospectiva entre
pacientes adultos em Recife, Nordeste do Brasil” teve como objetivo descrever o
padrão clínico-epidemiológicos dos casos de dengue entre maiores de 14 anos e
identificar fatores de riscos associados a FHD. Como objetivo secundário analisou-
se as características que diferenciam os casos de dengue clássica (DC) daqueles de
infecção dengue-like (IDL).
O quarto artigo intitulado: “Padrões clínicos de dengue e FHD na cidade do
Recife, Brasil: uma comparação entre crianças e adultos” tem objetivo descrever
o padrão de apresentação na faixa etária pediátrica comparando com adultos. Esses
dois últimos serão submetidos para periódicos indexados visando à difusão do
conhecimento produzido.
Esperamos que estas publicações possam contribuir para um melhor
entendimento da dengue no Brasil e que sirvam como estimulo para o
desenvolvimento de novas coortes que permita nortear novas abordagens
terapêuticas e principalmente identificar precocemente os pacientes com risco
potencial de desenvolver a forma grave da doença, bem como suas complicações,
possibilitando criar estratégias diferenciadas de suporte terapêutico para tais
pacientes.
1 INTRODUÇÃO
1 INTRODUÇÃO
1.1 Epidemiologia
A dengue é uma doença infecciosa, causada por um flavivirus e transmitida
pelo mosquito do gênero Aedes aegypti, que se tornou um grave problema de saúde
em todo o mundo. Estima-se que cerca de 80 milhões de pessoas adoecem
anualmente, com 550 mil hospitalizações e 20 mil óbitos (FUNDAÇÃO NACIONAL
DE SAÚDE, 2002a).
Nas últimas décadas, vem ocorrendo um encurtamento nos intervalos entre
as epidemias, variando de um a três anos, associado a um aumento do número de
casos da forma hemorrágica da doença.
Os primeiros relatos de epidemias com quadros clínicos compatíveis com
dengue clássica (DC) datam de 1780 na Filadélfia e de casos de febre hemorrágica
da dengue (FHD) em 1953 em Manila, Filipinas (GUZMAN; KOURI, 2003).
A atual pandemia teve inicio na Ásia e regiões do Pacífico, durante e após a
segunda guerra mundial. Diversos fatores contribuíram para expansão geográfica do
vetor, como a presença de indivíduos susceptíveis e o deslocamento da população,
o que favoreceu a dispersão do vírus.
As últimas três décadas do século 20 foram de fundamental importancia na
definição da atual situação das Américas. No ano de 1977 foi relatada pela primeira
vez uma disseminação da infecção pelo vírus 1, neste período deixou de circular o
vírus 3 e em 1981, a primeira epidemia de FHD pelo Dengue-2 é relatada em Cuba,
com mais de 300.000 casos, incluindo 10.000 casos de FHD e 158 mortes, das
quais 105 ocorreram em crianças.
Em 1981, o vírus 4 foi introduzido nas ilhas do Caribe, se estendendo nos
anos seguintes para a América do Sul e América Central. Este período foi
caracterizado pelo surgimento das formas hemorrágicas e co-circulação de
diferentes sorotipos (Dengue 1, 2 e 4).
Em 1989, uma segunda epidemia foi relatada, desta vez causada
predominantemente pelo sorotipo 2. Na Venezuela no período de 1989 a 1990 foram
relatados 3108 casos de FHD com 73 óbitos (PAN AMERICAN HEALTH
ORGANIZATION, 1990).
O vírus 3 deixou de circular nas Américas por cerca de quatorze anos,
retornando em 1994, inicialmente na Nicarágua e Panamá, um ano após atingiu
América Central e em 1998 expandiu-se para a América do Sul (GUZMAN; KOURI,
2003).
No Brasil, em 1986 foi registrada uma epidemia pelo Dengue 1 e entre 1990 a
1991 foi relatada a primeira epidemia de FHD causada pelo Dengue 2, porém com
um menor número de casos quando comparados àqueles ocorridos em Cuba.
Foram notificados 462 casos de FHD, dos quais, oito evoluiu para o óbito (PAN
AMERICAN HEALTH ORGANIZATION, 1992).
Em Pernambuco, o sorotipo 1 foi detectado em 1987, o Dengue 2 em 1994 e
o sorotipo 3 foi isolado pela primeira vez em 2002 sendo responsável pela maioria
dos casos daquela epidemia (FUNDAÇÃO NACIONAL DE SAÚDE, 1996, 2002a).
O número de casos vem crescendo de forma alarmante no Brasil. Entre 1986
e 1993 foram notificados 294.419 casos, com intervalo de 2 anos entre as grandes
epidemias, com a maioria dos casos ocorrendo entre os meses de dezembro a maio.
Entre 1994 e 2002 foram relatados 2.826.948 casos, um aumento de incidência de
37 para 454 por 100.000 habitantes. Duas grandes epidemias ocorreram em 1998 e
2002 com 528.388 e 794.219 casos respectivamente (SIQUEIRA JÚNIOR et al.,
2005).
O número de casos confirmados de dengue em Pernambuco entre 1996 a
1999 foi de 108.395, com 91 casos de FHD. Em 2002 foram notificados 101.548
casos, com 346 casos de FHD, com 20 óbitos, uma incidência sete vezes maior que
a observada no ano de 2001 (BRASIL, 2007).
No Brasil a doença tem predominado na faixa etária entre 15 e 44 anos.
Cerca de 50% de todos os relatos ocorrendo entre 20 e 40 anos. Dos 91 casos de
FHD entre 1996 a 1999 em Pernambuco, apenas 7% deles tinham menos de 15
anos de idade (BRITO; BRITO; GOMES, 2004; SIQUEIRA JÚNIOR et al., 2005).
Há poucos estudos que avaliam o impacto econômico da doença, mas em
1981 em Cuba, foram notificados 344.303 casos e foi estimado um custo de
aproximadamente 103 milhões de dólares. Na Tailândia em 1987, onde ocorreram
152.840 casos de febre hemorrágica da dengue (FHD) com 785 mortes, foram
gastos US$ 16.048.200. Estes custos não incluem as perdas com os dias não
trabalhados pelo paciente e seus familiares (WORLD HEALTH ORGANIZATION,
1997).
Entretanto, há consenso acerca das razões de disseminação da doença,
reflexo das condições sócio-econômicas precárias. O rápido crescimento
populacional, principalmente em países sub-desenvolvidos, seguido de uma
urbanização não planejada, sem suplência adequada de água, gerou condições
ideais para proliferação do mosquito transmissor e conseqüentemente da doença.
Um outro importante fator para a disseminação da doença é a falta de
medidas amplas e adequadas de controle do vetor nas áreas endêmicas, onde
muitas vezes as atividades de controle se restringem ao uso de inseticidas lançados
no ar, com baixa eficácia, gerando apenas falsa sensação de segurança (SINNIAH;
IGARASHI, 1995).
Um programa de erradicação do Aedes aegypti para prevenção de febre
amarela foi iniciado pela Pan American Health Organization (PAHO) em 1940,
conseguindo erradicar o vetor em 19 países incluindo o Brasil, porém em virtude da
ausência de estratégias permanentes e falta de investimento em melhoria das
condições de vida e habitacionais o mosquito foi re-introduzido na década de 70.
No Brasil diante do aumento do número de casos e com a introdução do
sorotipo DEN-3, o Ministério da Saúde em parceria com a Organização Pan-
Americana de Saúde elaborou em 2001 o Plano de Intensificação das Ações de
Controle da Dengue. As estratégias incluem medidas de combate ao vetor e
orientações de rotinas de atendimento, incluindo capacitação de profissionais da
área de saúde na tentativa de minimizar o impacto destas epidemias com o
reconhecimento e tratamento oportuno dos casos mais graves (FUNDAÇÃO
NACIONAL DE SAÚDE, 2002a).
1.2 Etiologia
O vírus é transmitido ao homem pela picada do mosquito fêmea, cujo principal
vetor é o Aedes aegypti, que tem hábitos diurnos, domésticos e preferência por
depósitos de água limpa (FUNDAÇÃO NACIONAL DE SAÚDE, 1996).
O vírus é da família Flaviridae, gênero Flavivirus, dividido em quatro sorotipos
antigenicamente diferentes: DEN 1, 2, 3 e 4.
Infecção por qualquer um dos sorotipos, freqüentemente está associado ao
desenvolvimento de doença febril leve, autolimitada. Formas graves tem sido
associado à infecção secundária (HALSTEAD, 1981)
Estudos epidemiológicos revelam que algumas cepas do vírus da dengue
estão envolvidas mais freqüentemente com graves epidemias, com alta incidência
de FDH/SCD e rápida transmissão (GUBLER, 1993). Uma explicação admitida, é
que evolução genética do vírus dentro de cada sorotipo tenha resultado em cepas
epidêmicas ou mais virulentas (ROSEN, 1997). Uma mudança na proteína E, em
particular, pode alterar a suscetibilidade da célula do hospedeiro, afetando a
replicação viral e a intensidade da doença.
Alguns estudos têm associado infecção pelo vírus 3 a uma maior freqüência
de casos de FHD, inclusive após infecção primária (ANANTAPREECHA et al., 2005;
HARRIS et al., 2000; MURQUE et al., 1999). Há atualmente 04 subtipos
identificados dentro do sorogrupo classificados de I a IV. O vírus Taiti (1965) e Porto
Rico (1963, 1977) são antigenicamente similares e classificados como subtipo IV,
sempre associados a epidemias de dengue clássica (LANCIOTTI et al., 1994).
Recente epidemia (1989) de casos com FHD ocorreu no Taiti, causada pelo
subtipo I (Indonésia, Malásia ou o Filipinas). Os vírus Sirilanka 1989 e 1991
estiveram associados a epidemias de FHD, assim como o Índia 1990, classificados
como subtipo III. No Rio de Janeiro, Brasil, na epidemia de 2002, a caracterização
genética do vírus de um dos 37 óbitos de FHD revelou o genótipo subtipo III/Índia
(MIAGOSTOVICH et al., 2006).
Transmissão vertical tem sido descrita sob a forma de relatos de casos, em
mulheres que ao adoecer próximo ao delivramento, tiveram suas crianças com
quadro clínico compatível com dengue ao nascer, nos quais o teste sorológico com
anticorpo IgM específico para dengue foi positivo, além de isolamento viral no
sangue dos mesmos (CHYE et al., 1997). Portanto, apesar de possível, esta forma
de transmissão tem pouco impacto epidemiológico devido a sua baixa prevalência.
Em um estudo realizado em 10 gestantes que contraíram a doença durante a
gravidez, não se observaram malformações fetais, alterações placentárias,
comprometimento do peso ao nascer, do boletim de Apgar e do tempo de gestação.
Os soros fetais foram positivos para anticorpo IgG para dengue do tipo 1, os quais
foram transferidos passivamente (FIGUEIREDO; CARLUCCI; DUARTE, 1994).
1.3 Imunopatogênese da FHD
Varias hipóteses para a patogênese da dengue tem sido proposta. Entre elas
a descrita inicialmente por Halstead (1981), que tem sido utilizada para explicar uma
resposta imune exacerbada nos pacientes com FHD. Admite-se que em 90% dos
casos, a síndrome surge no segundo episódio de infecção. O primeiro estímulo
antigênico (1
a
infecção) levaria a uma sensibilização do sistema imune envolvendo
linfócitos T e B. Apesar de antigenicamente distintos, os sorotipos compartilham
epitopos comuns, sendo este o motivo pelos quais, anticorpos heterólogos de
dengue pré-existente, reconhecem de forma cruzada o novo vírus infectante,
formando complexos antígeno-anticorpo que se ligam ao receptor Fc (FcR) para
imunoglobulina presente nos macrófagos, que promovem sua internalização. O
anticorpo heterólogo, não é capaz de neutralizar o vírus que se replicara livremente
dentro da célula (HALSTEAD, 1981; GREEN; ROTHMAN, 2006; LEI et al., 2001;
ROTHMAN; ENNIS, 1999).
Monócitos e macrófagos teciduais são as células alvos predominantes para
infecção pelo vírus da dengue, levando a produção de diversas citocinas vasoativas
envolvidas na imunopatogênese da dengue.
Seguindo-se a uma infecção secundária a população de linfócitos T vírus
específico previamente sensibilizado, reconhece de forma cruzada epitopos da
proteína não estrutural, observando-se uma mais rápida ativação e proliferação das
células T. Estas células T e monócitos ativados liberam aminas vasoativas e
citocinas como: Interferon-γ (IFN-γ), Interleucina-2 (IL-2), IL-6, e fator de necrose
tumoral-α (TNF-α) (ROTHMAN; ENNIS, 1999; HALSTEAD, 1998).
Estas citocinas podem induzir alteração de permeabilidade capilar por
diversos mecanismos. TNFα tem induzido choque em modelos animais e IL-2
utilizado na terapia do câncer, têm levado a severas síndromes de alteração de
permeabilidade capilar (BALUNA; VITETTA, 1997; TRACEY; CERAMI, 1993). IFN-γ
não diretamente induz alterações vasculares, mas aumenta a produção de TNFα por
monócitos ativados e interage com TNFα para ativar células endoteliais. IFNγ pode
também aumentar a apresentação de antígenos virais aos linfócitos T, por aumentar
a expressão de antígenos da classe II, aumentando a expressão de receptores para
imunoglobulinas em monócitos e desta forma aumentando o número de células
infectadas pelo vírus (ROTHMAN; ENNIS, 1999).
Estudos clínicos têm demonstrado que níveis de TNFα são mais elevados na
FHD do que em DC em crianças (GREEN et al., 1999). Apesar de níveis de IL-2 e
IFN serem mais altos em pacientes com FHD, não há diferença estatisticamente
significativa quando comparado aos casos de DC (KURANE et al., 1991). Elevações
de aminotrasferase e níveis elevados de receptor para IL-2 têm sido demonstrados.
Níveis de CD4 e CD8 solúveis, receptores para IL-2 (sIL-2R) e para TNF
(sTNFR-I e sTNFR-II) são mais estáveis indicadores de ativação imune do que
citocinas, tendo sido demonstrados em níveis mais elevados entre pacientes com
FHD. Green e outros em 1999 demonstraram ainda que os níveis de sTNFR-II eram
elevados, pelo menos 2 dias antes do inicio das alterações vasculares e estavam
correlacionados com a intensidade do choque (GREEN et al., 1999).
Porém, nem sempre os resultados são reproduzíveis, recentemente, Libraty
DH e outros não encontraram diferenças significativas entre níveis séricos de IFN-γ,
IFN-α e sIL-2r entre FHD e DC,no entanto, encontrou níveis mais elevados de IL-10
e sTNFR-II entre os pacientes com FHD do que naqueles com DC (LIBRATY et al.,
2002).
A limitações destes estudos é que os resultados tem sido conflitantes e não
reproduzíveis, além de não comparar as diferentes formas clínicas de FHD com a
DC e sobretudo por utilizar amostras isoladas, ao invés de seriadas durante a
evolução da doença.
Bethell e outros (1998) utilizaram sTNFR-75 como preditor de gravidade e
detectaram entre casos de FHD que nível superior a 55pg/ml na admissão estava
relacionada com o risco de desenvolver choque subseqüente com um OR de 5.5,
sugerindo-o como um marcador precoce e especifico de alterações de
permeabilidade vascular e choque importante na avaliação de prognóstico do
paciente na admissão (BETHELL et al., 1998). O estudo não comparou estes
pacientes com quadros de DC, portanto não estabelecendo os valores em situações
clínicas de menor gravidade.
A ativação do complemento, ocorre pela presença de imunocomplexos e a
ação de citocinas, com liberação de C3a e C5a. A conseqüência final do efeito
sinérgico destes elementos liberados, leva a retração endotelial e
conseqüentemente aumento da permeabilidade vascular e perda de líquido para o
extravascular o que leva a hipovolemia, hipotensão e o choque da FHD (GREEN;
ROTHMAN, 2006; LEI et al., 2001).
Koraka e outros (2001) avaliaram a cinética das imunoglobulinas IgG e as
subclasses, e detectaram altos níveis de IgG1 e IgG3 em pacientes com FHD
superior a dengue clássica. Estas imunoglobulinas estão associadas a uma maior
capacidade de ativação do complemento e apresentam maior afinidade por
receptores Fc, promovendo uma fagocitose mais eficiente. Na síndrome do choque
da dengue, observaram altos títulos na fase aguda de IgG1 e principalmente de IgG
4, sugerindo o autor, que esta última condição clínica pode estar associada a uma
resposta do tipo Th2, já que esta imunoglobulina é estimulada por IL-4 (KORAKA et
al., 2001).
Avaliando-se a expressão gênica em macrófagos infectados com D-2 e
utilizando microarrays, encontrou-se uma maior expressão de genes relacionadas às
citocinas IL-1β, IL-8, IL-6, IL-15 e outras quimiocinas, ainda não descritas,
associadas a dengue como GRO-α, β e γ e ENA-78 (MORENO-ALTAMIRO et al.,
2004).
Um estudo envolvendo 54 crianças, identificou picos mais precoces e mais
intensos de viremia em FHD do que em DC, as diferenças eram de 0,94 ± 0,26 log
D3V cDNA cópias/ml, três dias antecedendo a defervescência da febre (p=0,003) e
de 0,70 ± 0,30 log no quarto dia antes da defervescência (p=0.03). O máximo de
viremia correlacionou-se com o grau de hemoconcentração e uma correlação
negativa era vista com os níveis mais baixos de plaquetas (LIBRATY et al., 2002).
Este estudo incluiu apenas hemoconcentração como critério de alteração de
permeabilidade capilar para o diagnóstico de FHD, não pesquisando níveis séricos
de albumina ou derrames cavitários, o que poderia aumentar a sensibilidade na
detecção de FHD, podendo ter incluído indivíduos com FHD no grupo de DC e
diminuindo as diferenças.
O tipo de resposta dos linfócitos são bastante variáveis entre os estudos.
Pacsa AS detectou níveis mais baixos de IL-12 em casos de FHD, quando
comparados com dengue clássica. Nenhum nível de IL-12 foi detectado entre
pacientes com FHD grau III e IV. Esta deficiência poderia levar a um substituição da
resposta do tipo Th2 e inapropriada geração de linfócitos T citotóxico.
A análise de soro de 107 lactentes, 85 com FHD e 22 com síndrome do
choque da engue (SCD), comparando com controle saudáveis detectou na fase
aguda níveis elevados de citocinas proi-nflamatórias (INF-γ e TNF-α) e citocinas
antiinflamatórias (IL-10 e IL-6) sugerindo que estas devem surgir para conter a
respostas inflamatória e que o equilíbrio entre as citocinas, devem determinar a
forma de apresentação clínica da doença (HUNG et al., 2004).
O fato de só uma parcela de indivíduos com infecção secundária desenvolver
casos graves, reforça a importância de fatores relacionados ao hospedeiro na
susceptibilidade para FHD. Alguns estudos têm identificado que variações genéticas
de alelos de HLA classe I, podem ter efeito protetor ou patogênico, porém com
resultados discrepantes, incluindo um valor protetor para HLA A24 e A*0207 e uma
associação com maior patogênicidade para HLA A24 e A*0207 em Vietnamitas e em
populações de etnia Tailandesa respectivamente (LOKE, H. et al., 2001;
STEPHERS; KLAYTHONG; SIRIKONG, 2002). Estudo no México, mostrou que
HLA-DRB1*04 é um importante allelo de resistência para FHD e sua alta freqüência
no México poderia explicar pelo menos em parte o curso atípico neste país
(LaFLEUR et al., 2002).
No Recife Nascimento e outros (2006) analisamos 93 casos de DC e 19 de
FHD e identificamos uma associação entre o alelo C1 com FHD (p=0.02, OR=6.58),
dados semelhantes aos obtidos por Pérez em 1987 que mostrou correlação entre o
mesmo alelo e casos de FHD (PARADOA PEREZ; TRUJILLO; BASANTA, 1987).
1.3.1 Trombocitopenia
Trombocitopenia é comum na dengue clássica e sempre encontrada na FHD.
São diversos os mecanismos propostos e estudados para a plaquetopenia, que
envolve produção diminuída e destruição periférica aumentada. A fase de
progressiva plaquetopenia ocorre no período de defervescência da febre e cerca de
dois dias antecedendo o choque. Tem sido demonstrado, que a produção diminuída
neste momento tem pouca importância, pois o que se observa é uma medula com
um número normal ou aumentado de megacariócitos (SRICHAIKUL;
NIMMANNITYA, 2000).
Fortes evidências sugerem portanto, que a destruição periférica é o principal
responsável pela queda dos níveis séricos das plaquetas e os mecanismos são
imunomediados, ocorrendo por ação de imunocomplexos e principalmente via
ativação de complementos, que levam a lise plaquetária (BOONPUCKNAVIG et al.,
1979).
A interação de antígeno-anticorpo na superfície plaquetária induziria a
agregação das mesmas e postulou-se que a ligação se daria através do receptor Fc
das plaquetas com parte da IgG do imunocomplexo, porém outros estudos,
demonstraram que a ligação não é primariamente mediada por receptor Fc das
plaquetas e que os auto-anticorpos plaquetários são do tipo IgM e não IgG (LIN et
al., 2001). Na presença destes auto-anticorpos ocorre lise plaquetária via ativação
de complemento.
Plaquetopenia tende a ocorrer a partir do terceiro a quarto dia de doença e
após atingir os valores mais baixos, as plaquetas rapidamente se elevam,
independente de qualquer terapia, atingindo valores superiores a 100.000 em dois a
três dias. Nos últimos 14 casos de FHD acompanhados por nós em 2002 (BRITO
2007), o máximo da plaquetopenia, ocorreu a partir do quinto dia de doença, com
valores que variaram entre nove e 75 mil por µl, sendo transfusão de plaquetas
administrado apenas em um paciente com 9 mil/µl plaquetas. Após atingir o nadir
inferior de plaquetopenia, elevação acima de 100 mil por µl ocorreu entre dois e
cinco dias, com uma média de três dias, reforçando que, elevações rápidas ocorrem
espontaneamente. Esta cinética de evolução e elevação de plaquetas, foi descrita
em uma casuística de 61 pacientes por Mitrakul e outros em 1977, que mostraram
resultados semelhantes. Estudos iniciais demonstraram que a severidade da
plaquetopenia era proporcional a gravidade da FHD (MITRAKUL et al., 1977).
Apesar da plaquetopenia ser um componente da FHD, não há uma correlação
com intensidade de sangramento, nem é esta última à causa principal do choque e
da morte dos pacientes. Sangramentos maiores estão relacionados a FHD severa
(grau III e IV), porém estes quadros são menos comuns. A maioria dos casos de
FHD, se apresentam sob a forma dos graus I e II, correspondendo aos casos leves
da doença. Na epidemia de Cuba os graus III e IV, representaram apenas 3% de
todos os casos de FHD (FUNDAÇÃO NACIONAL DE SAÚDE, 1996).
Estudos de Nimmannitya (1987) demonstraram que apenas 15% dos casos
de choque (Grau IV) com plaquetopenia inferior a 50.000, apresentavam
sangramentos volumosos (SRICHAIKUL; NIMMANNITYA, 2000).
A manifestação hemorrágica mais comum é uma prova do laço positiva. Dos
91 casos de FHD da nossa casuística (1996-1999) a manifestação hemorrágica
predominante foi à prova do laço positiva e petéquias espontâneas em 82% dos
casos, epistaxe ou gengivorragia estiveram presentes isoladamente ou associados a
petéquias em 18% dos casos (BRITO; BRITO; GOMES, 2004).
Em um estudo com 306 crianças menores de 15 anos na Indonésia com FHD,
a prova do laço foi positiva em 78,1% dos pacientes, outras formas de sangramento
como petéquias estiveram presente em 29,7% e epistaxe em 39,7% isoladamente
ou em associação com a prova do laço positiva (CHAIRULFATAH et al., 1995).
Um estudo publicado em 2001 por Krishnamurti e outros (2001), avaliaram 21
casos de DC e 47 casos de FHD (Grau I= 8, G II= 30 e G III=9). Os locais de
sangramento observados, excluindo a prova do laço, foram: petéquias (22); epistaxe
ou sangramento gengival (14); TGI (12). O local de sangramento era similar entre
DC e FHD. Transfusão foi requerida em apenas um paciente com FHD.
Não houve correlação entre o índice de sangramento e a gravidade da
doença, porém o índice de derrame pleural aumentou com a intensidade da doença,
reforçando que sangramento, não é o determinante de gravidade, mas sim as
alterações de permeabilidade capilar. O estudo mostrou ainda, que entre todos os
pacientes, o índice de sangramento era independente de níveis séricos de plaqueta
(KRISHNAMURTI et al., 2001).
Muitos pacientes apresentam petéquias durante a fase febril apesar de
contagem de plaquetas normais, sugerindo alterações funcionais, o que é
corroborado por alguns estudos que tem demonstrado uma inibição da agregação
plaquetária, induzida por ADP nestes pacientes (SRICHAIKUL; NIMMANNITYA,
2000).
1.4 Aspectos Clínicos
O período de incubação varia de cinco a 10 dias, e a doença se apresenta
sob as formas assintomática, oligosintomática e clássica (FUNDAÇÃO NACIONAL
DE SAÚDE, 2002a).
Em pediatria, um número significativo de doentes podem apresentar a forma
oligossintomáticas, o que dificulta o diagnóstico diferencial com outras doenças virais
comuns nesta faixa etária (FUNDAÇÃO NACIONAL DE SAÚDE, 2002a).
A dengue clássica se apresenta com: febre de início abrupto, na maioria das
vezes intensa e persistente; cefaléia frontal, retro-orbitária com relato de
intensificação quando da movimentação dos olhos; mialgia generalizada,
predominando na região lombar. Linfadenopatia cervical pode ocorrer em 50% dos
casos, podendo dificultar o diagnóstico diferencial com rubéola (BUSTOS et al.,
1990).
Febre habitualmente desaparece em lise, quando surge então um rash
mobiliforme, presente em cerca de 50% dos casos, atingindo face, tronco e
membros de forma aditiva, não poupando plantas de pés e palmas das mãos. O
prurido pode ser intenso e necessitar de sintomáticos. Na recente epidemia, tem sido
observado além do rash descrito, pacientes que apresentam um rash caracterizado
por hiperemia cutânea difusa, aditiva, com pequenas áreas arredondadas brancas,
que correspondem às áreas poupadas que se destacam ao longo do corpo,
acompanhado de sensação de “queimor” cutâneo (BRITO; BRITO; GOMES, 2007).
Diarréia está presente em 48% dos casos. Habitualmente não é volumosa,
caracterizada por fezes pastosas, numa freqüência de três a quatro evacuações por
dia, o que facilita o diagnóstico diferencial com gastrenterites de outras causas.
Os casos oligossintomáticos, devido a sua manifestação clínica frustra,
tornam difícil o diagnóstico diferencial com outras viroses endêmicas.
Nas últimas duas epidemias, em Pernambuco, têm-se observado casos
confirmados por sorologia com apresentação atípica, como a presença de rash
cutâneo como único sintoma (BRITO 2003).
Fenômenos hemorrágicos podem estar presentes na dengue clássica e esta
alteração isoladamente não deve ser confundida com FHD. Em uma análise de
casos da epidemia ocorrida em 1996, em Porto Rico, foi detectada plaquetopenia
inferior a 100.000 em 34% dos casos (SINNIAH; IGARASHI, 1995).
A principal manifestação hemorrágica é uma prova do laço positiva, porém
outros sangramentos espontâneos podem estar presentes. Dos 18.818 casos de
dengue clássica em nosso estado em 1997, além de prova do laço positiva, 7,9%
apresentaram petéquias, epistaxe em 1% e alguns casos de gengivorragia (BRITO;
BRITO; GOMES, 2004).
A FHD tem o início da sintomatologia semelhante à dengue clássica evoluindo
com deterioração do quadro a partir do 5
o
dia de doença, habitualmente após
melhora clínica e desaparecimento da febre.
Baseado na fisiopatologia os critérios para o diagnóstico de FHD segundo a
Organização Mundial de Saúde (OMS) são:
1-Febre ou história de febre nos últimos sete dias;
2-Plaquetopenia inferior a 100.000/mm3;
3-Manifestação hemorrágica;
4-Alterações de permeabilidade capilar, representado por hemoconcentração,
que corresponde a um aumento relativo do hematócrito de 20% ou presença de
derrame cavitário ou hipoproteinemia/hipoalbuminemia (WORLD HEALTH
ORGANIZATION, 1997).
Dos 91 pacientes com diagnóstico de FHD avaliados entre 1996 a 1999, a
manifestação hemorrágica predominante foi a prova do laço positiva e petéquias
espontâneas em 82% dos casos, epistaxe ou gengivorragia estiveram presentes
isoladamente ou associado a petéquias em 18% dos casos (BRITO 2003).
Em um estudo com 306 crianças menores de 15 anos na Indonésia com FHD
a prova do laço foi positiva em 78,1% dos pacientes, enquanto outras formas de
sangramento como petéquias, estiveram presentes em 29,7% e epistaxe em 39,7%
isoladamente ou em associação com a prova do laço positiva (CHAIRULFATAH et
al., 1995).
A OMS dividiu ainda os casos em grupos de acordo com a gravidade (WHO
1997). Após preencher os quatros critérios de FHD o caso pode ser classificado em:
Grau I. Apenas prova do laço positiva como manifestação hemorrágica.
Grau II. Hemorragias espontâneas.
Grau III. Hipotensão, hipovolemia.
Grau IV. Choque profundo.
Os graus III e IV são denominados como síndrome do choque da dengue
Não há exames específicos para o diagnóstico da febre hemorrágica da
dengue (FHD), sendo o seu diagnóstico, baseado em critérios clínicos laboratoriais.
Tem-se estabelecidos valores para níveis de plaquetas, hemoconcentração para
classificar os casos como sendo FHD (WORLD HEALTH ORGANIZATION, 1997).
Dos quatro critérios da OMS, três deles (clínica compatível com dengue,
contagem de plaquetas inferior a 100.000 e alguma manifestação hemorrágica)
podem estar presentes na dengue clássica, porém a presença de alteração de
permeabilidade capilar caracteriza e diferencia a FHD, o que reforça a fisiopatologia
da resposta imune secundária exacerbada da FHD.
A presença de alteração de permeabilidade capilar pode ser detectada por
hemoconcemtração maior ou igual a 20%, derrame cavitário ou albumina baixa,
entretanto na prática clínica, apenas hemoconcentração tem sido rotineiramente
utilizado. Algumas observações têm levantado discussões sobre tais critérios
indicando a possibilidade de redefinição de casos (PHUONG; NHAN; KNEEN, 2004;
RIGAU-PEREZ; BONILLA, 1999).
A proporção de casos de DC em relação a FHD relatada nas diferentes
casuísticas da literatura, tem demonstrado resultados bastante diferentes. No Brasil
durante a epidemia de 2002, foram notificados 794.219 casos de dengue com 2.714
casos de FHD (relação FHD:DC de 1:292) (SIQUEIRA JÚNIOR et al., 2005). No Rio
de Janeiro ocorreram 150.547 casos de dengue e 786 de FHD (relação de 1:191). A
proporção de formas hemorrágicas variou entre diferentes cidades do Nordeste. Em
Recife ocorreram 43.361 casos de DC e 304 de FHD (relação de 1:142), e em
Fortaleza, 5.226 casos, com 62 casos de FHD (relação de 1:84) (BRASIL, 2007).
Estes resultados podem representar diferenças quanto a virulência entre as cepas,
ou dificuldade na definição de casos e preenchimento dos critérios da OMS quando
se utiliza apenas hemoconcentração maior ou igual a 20% como marcador de
alterações do endotélio capilar.
Rigau-Perez e Bonilla (1999) investigaram uma possível modificação no ponto
de corte do nível de hemoconcentração em 915 pacientes, sendo 818 definidos
como DC e 97 FHD. Considerando um ponto de corte de 10% ou mais na
hemoconcentração, foi possível re-classificar 192 casos como FHD, praticamente
dobrando o número de casos iniciais. Por outro lado, os autores não utilizaram
outros métodos de diagnóstico, como USG e a dosagem da albumina sérica,
capazes de confirmar as alterações de permeabilidade capilar nos 95 casos novos
de FHD após mudança do ponto de corte (RIGAU-PEREZ; BONILLA, 1999).
Portanto mudanças, no ponto de corte de hemoconcentração, necessitam ser
validadas.
Tem sido sugerido que hemoconcentração isoladamente parece não ser
apropriada para definição de alterações da permeabilidade capilar, pois pode ocorrer
durante a desidratação em conseqüência dos vômitos, hipertermia ou inadequada
reposição de fluidos, características clínicas presentes na FHD. Neste contexto, as
presenças de derrame cavitário e hipoproteinemia, poderiam apresentar uma maior
especificidade para estas alterações de endotélio capilar.
É possível também que hemoconcentração maior ou igual a 20%, padrão
utilizado pela OMS, ocorra nos casos mais graves da doença. Porém nos casos de
FHD as formas de apresentação mais comuns são os graus leves, I e II da doença
(SINNIAH; IGARASHI, 1995).
Kalayanarrooj, Vaughn e Nimmannitya (1997) detectaram hemoconcentração
maior ou igual a 20% em apenas 48% (12/ 25) dos pacientes classificados como
FHD, dos quais 78% deles estavam classificados nos graus I e II. O autor observou
nestes casos as alterações de permeabilidade capilar através da presença de
derrame pleural, por meio da utilização do Raio X em decúbito lateral direito,
enquanto a presença de ascite foi identificada durante o exame clinico em 84% dos
casos.
Dificuldade em classificar os pacientes como FHD utilizando-se o atual ponto
de corte para hemoconcentração, tem sido relatado em algumas casuísticas,
mesmos na formas graves da doença. Um estudo realizado no Vietnã, relatou que
20 de 310 casos (6%) com síndrome do choque da dengue, falharam em preencher
o quarto critério para classificação de FHD, utilizando apenas hemoconcentração.
Os autores utilizaram o diagnóstico provisório para FHD descrito no guidelines da
OMS como critério modificado e utilizaram os mesmo para classificar os casos como
sendo FHD. Esta conduta levou a definição de 168 novos casos de FHD
previamente classificados como DC, superestimando os casos de FHD (PHUONG;
NHAN; KNEEN, 2004). De fato, a OMS não propôs uma modificação dos critérios de
diagnóstico no seu guideline. Apenas foram incluídos alguns critérios como
indicadores de alerta, ou seja, os pacientes que apresentassem essas
manifestações, necessitariam de uma maior observação, pois poderiam evoluir para
FHD, definindo apenas um diagnóstico provisório, não tendo a intenção de substituir
a classificação tradicional de FHD (WORLD HEALTH ORGANIZATION, 1997).
Em uma análise dos óbitos por dengue em Recife, Nordeste do Brasil em
2002, Montenegro D e outros (2006) relataram que dos 14 casos apenas cinco
(36%) preencheram todos os critérios da OMS para FHD. Hemoconcentração maior
ou igual a 20% acima dos valores normais para idade e sexo foi positivo em seis de
13 pacientes que realizaram dosagem do hematócrito seriado. Se tivesse sido
utilizado rigorosamente os critérios da OMS a maioria dos pacientes que foram a
óbitos seriam casos de dengue clássica complicada. Os pacientes evoluíram com
quadros compatíveis com FHD, pois apresentaram hipotensão e choque decorrente
de alterações de permeabilidade capilar, alguns com manifestações hemorrágicas,
responsáveis pelo agravamento do quadro (MONTENEGRO et al., 2006).
Um outro estudo de Casali e outros (2004) em epidemia no Rio de Janeiro,
Brasil, dos 54 óbitos confirmados como dengue, 23 (42%) foram classificados como
dengue clássica, reforçando a dificuldade existente, para mesmo em doença grave,
preencher os rígidos critérios da OMS.
É importante considerar que tais resultados podem ser decorrentes em parte,
da metodologia dos dois estudos que utilizaram uma análise retrospectiva, a partir
de fichas de sistemas oficiais de notificação de casos. Este tipo de análise está
sujeito em nossa região, a víeis de classificação, decorrente freqüentemente da
escassez de informações clínicas e laboratoriais nas fichas de notificação,
impedindo a correta classificação dos mesmos. Além disso, podem também
representar a dificuldade na realização de exames seriados em algumas unidades
de saúde.
Um outro fator limitante quando se utiliza a hemoconcentração, além da
dificuldade de se preencher um ponto de corte superior a 20%, é que só se
consegue confirmar este limite tardiamente, pela observação da evolução do
paciente, pois habitualmente se desconhece o valor de hematócrito basal, que será
definido muitas vezes no momento da alta, quando superada a hemoconcentração.
Em muitas regiões do mundo se desconhece a média de hematócrito de sua
população, como é o caso do Brasil, um país com extenso território e regiões com
diferentes realidades sócio-econômicas.
No Brasil alguns estudos têm utilizado diferentes parâmetros de média
populacional de hematócrito para o cálculo da hemoconcentração. Zagne e outros
em 1994 no Rio de Janeiro, considerou como critério de hemoconcentração um
hematócrito acima de 45%. Mais recentemente o Ministério da Saúde (MS) do Brasil
sugeriu em algoritmo de condutas, aplicado para todo o país, que na ausência de
exames seriados ou do valor basal de hematócrito do paciente, deva ser
considerado aumento acima de 10%, se o hematócrito for superior a 42%, 45% e
50% para crianças, mulheres e homens respectivamente (BRASIL, 2005a). Porém,
não dispomos de estudos populacionais que nos permitam conhecer a média de
hematócrito em nossa região.
Uma análise recente de 35 casos na Índia, detectou hemoconcentração
acima de 20% em 20 pacientes (57,14%), com a presença de derrame cavitário
detectado em 32 (91,4%), sugerindo que o ponto de corte de 20% necessita ser
validado (BALASUBRAMANIAN et al., 2006). Utilizando hemoconcentração baseado
na média populacional, os resultados aumentaram para 91,4%, porém ressaltando o
fato de que o parâmetro utilizado para se definir esta média, foi obtido a partir de
uma amostra de pacientes submetidos a cirurgias eletivas, o que limita a sua
extrapolação para a população geral (BALASUBRAMANIAN et al., 2004).
Portanto, a utilização de parâmetros aleatórios ou baseados em estudos de
grupos populacionais específicos, para definir média de hematócrito populacional é
inadequada, correndo o risco de víeis de classificação.
Brito C e outros estudaram 14 casos de FHD, que foram avaliados para os
diferentes critérios relacionados à alteração de permeabilidade capilar. A utilização
de apenas hemoconcentração identificou 64% dos casos o que poderia ter levado a
sub-notificação. Ao incluir dosagem sérica de albumina e realização de US foi
observado aumento na sensibilidade de detecção dos casos. Hipoalbuminemia foi
detectada em 10 pacientes (71%) e derrame cavitário visualizado por US em 09
casos (64%). Portanto, a utilização de dosagem sérica de albumina e US
sensibilizou a detecção de alterações de permeabilidade capilar, permitindo a
notificação de mais cinco casos como FHD (BRITO et al., 2007).
Faz-se necessário portanto, novos estudos com o objetivo de rediscutir os
critérios utilizados pela OMS, principalmente redefinindo o ponto de corte utilizado
para hemoconcentração, validando-o com os outros métodos de diagnósticos como
a US, que apesar de ter custo elevado, é não invasivo ou utilizar dosagem sérica de
proteína/albumina que são fáceis de realizar, apresentam baixo custo e poderá
servir como marcador mais precoce de casos de FHD.
A definição adequada de casos de FHD, permitirá uma avaliação melhor da
doença, tanto do ponto de vista clínico, como de saúde pública. Contribuirá para
estabelecer o real impacto desta forma da doença para a população, além de
permitir a comparação, de forma fidedigna, de dados provenientes de diferentes
regiões do mundo.
1.4.1 Manifestações clínicas incomuns
As manifestações clínicas incomuns incluem: miocardite, insuficiência
hepática, síndrome de Reye (associada com o uso de medicações contendo AAS) e
síndrome da angústia respiratória aguda (SARA).
Dentre as manifestações incomuns a que atualmente vem despertando
especial interesse e preocupação são os quadros neurológicos, o número destes
casos vem crescendo nas Américas, principalmente no Brasil.
Relatos de casos têm sido descritos no mundo na década de 70 em áreas
endêmicas de dengue, relacionados inicialmente aos casos de FHD. Nimmannitya,
Thisyakorn e Hemsrichart (1987) entre 1972 e 1981 estudaram 18 casos de crianças
com FHD associado a sintomas neurológicos de convulsão e alterações de nível de
consciência, dentre os quais, 10 pacientes evoluiram para o óbito. Oito pacientes
tinham FHD grau IV, sete grau III, e um paciente grau II. O liquor cefalorraquidiano
(LCR) realizados em cinco pacientes foram normais. A análise atribuiu os sintomas
neurológicos a edema, hemorragia, hiponatremia e insuficiência hepática, portando
decorrentes de uma encefalopatia e não de uma encefalite.
Este ponto de vista tem sido defendido por outros autores como Cam e outros
(2001) que estudaram 5.400 casos de crianças com FHD durante dois anos e
identificaram acometimento neurológico em 27 pacientes (0,5%), sendo que 33%
com FHD grau II, 52% grau III e 15% grau IV. Os inícios dos sintomas neurológicos
surgiram em média no sexto dia de doença. Vinte e seis pacientes estavam em
coma, destes, 21 apresentaram convulsão e um hemiplegia. Ressonâncias
magnéticas foram realizadas em 18 pacientes, onde 04 foram normais, e a maioria
deles (12 casos) tinham edema cerebral sugerindo o autor encefalopatia como
principal mecanismo, associado a disfunção hepática. Dois apresentaram
anormalidades semelhantes à encefalite com edema e lesões focais dispersas (CAM
et al., 2001)
A letalidade foi de 22% e recuperação ocorreu no máximo, dentro de sete
dias. Detecção de IgM no LCR em 14 (64%) de 22 pacientes, sem diferenças na
apresentação clínica, nos achados de ressonância, nos exames laboratoriais e na
evolução. Realizado PCR cujo resultado foi positivo para Dengue 3 em um paciente.
O autor em virtude dos achados de resonância nuclear magnética (RNM) considerou
a encefalopatia como principal mecanismo e encefalite como condição rara. O
achado de IgM positiva foi sugerido como evidência de replicação viral em SNC,
porém o autor levanta dúvidas quanto ao efeito citopático do mesmo em siatema
nervoso central (SNC) como principal causa dos sintomas neurológicos (CAM et al
2001).
A “encefalopatia” como único ou principal mecanismo responsável pelos
quadros neurólogicos começou a ser questionada a partir do aumento de relatos de
casos em pacientes com formas leves da FHD ou nos quadros de dengue clássica.
Na Tailândia entre 1996 e 1998, de 44 crianças admitidas em uma unidade
hospitalar com quadro de encefalite viral agudo, oito (18%) tinham PCR ou
isolamento viral foram positivos para dengue, e foram caracterizadas como FHD,
sendo um Grau I, seis grau II, e um grau III. O quadro clínico era indistinguível de
outras etiologias, predominando alterações do nível de consciência. Papiledema,
convulsão, paralisia de nervo facial e meningismo, foram apresentações incomuns.
Alterações de função hepática ocorreram, porém de pequena monta e sete (87,5%)
tinham LCR normal. Tomografia computadorizada (TC) mostrou anormalidades em
dois pacientes e demonstrou edema cerebral (KANKIRAWATANA et al., 2000).
O estudo reforça o efeito citopático direto do vírus, reforçado pelo
acometimento precoce do SNC, coincidindo com o período de viremia e pelo fato
dos pacientes apresentarem quadros leves de FHD, sem evidências de disfunção
hepática, colapso circulatório, hipóxia ou distúrbio metabólico que leva-se
secundariamente a encefalopatia (KANKIRAWATANA et al., 2000).
Pancharoen, Thisyakorn e Nisalak (2000) estudaram 1493 crianças com
dengue na Tailândia detectou manifestações neurológicas em 80 (5,4%), destes 20
casos apresentavam dengue clássica, 26 casos com FHD e 34 com síndrome do
choque da dengue (8). Apesar dos casos descritos na forma clássica da doença os
autores não levantam a discussão de mecanismos patogênicos e apenas classificam
os pacientes em grupos. Eles foram classificados em pacientes com encefalopatia
(42), um grupo com crises convulsivas (35) e 03 do grupo miscelânias. No grupo
com encefalopatia as principais manifestações foram: alteração de consciência
(83,3%), convulsão (45,2%), confusão mental (23,8%), rigidez de nuca (21,4%),
espasticidade de membros (9,5%), clonus positivo (4,8%), hemiplegia (2,4%),
positividade da manobra de Kernig em (2,4%).
São poucos os estudos de necropsia em SNC, alguns deles têm identificado a
presença do vírus em tecido e demonstrado uma resposta inflamatória local. Chimelli
e outros (1990), relataram um caso de um paciente brasileiro falecido por choque
que apresentava quadro neurológico concomitante. O estudo de necropsia
evidenciou infiltrado linfócitico com vários focos de desmielinização perivascular
intensa, sugerindo que uma leucoencefalite perivascular seria o substrato
morfológico dos casos de acometimento neurológico na dengue.
Ainda no Brasil uma avaliação pós-morte publicada por Nogueira, Filippis e
Coelho (1997), utilizando imunoperoxidase, detectaram a presença de reação
antígeno específico para dengue em células de substância cinzenta da cortical
cerebral e uma reação citoplasmática e granulocítica foi identificado em neurônios
com reação de PCR positiva para DEN-2, reforçando a hipótese de que há invasão
do vírus em SNC e um efeito citopático direto. Níveis de IgG sérico acima de 1/640
sugeriu infecção secundária.
Estudo envolvendo imunohistoquimica de Miagostovich e outros (1997)
demonstraram infiltração de macrófagos CD68, sugerindo que macrófagos
infectados pelos vírus pode ser um dos mecanismos de entrada do mesmo no
cérebro.
Poderiam surgir argumentos contrários à hipótese de lesão direta a partir
destes achados de necropsia, decorrente do fato que tais achados de atividade
inflamatória em tecido neural, poderiam representar apenas uma reação imune inata
na presença do antígeno viral, insuficiente para causar dano estrutural-funcional.
Encefalomielite disseminada aguda (ADEM) é uma manifestação neurológica
incomum envolvendo nervos periféricos que podem também estar associado à
Dengue. Dois recentes relatos de casos de dengue sugerem está associação, mas
não mostrou evidências clínicas e laboratoriais capazes de dar suporte a um efeito
citopático do vírus sobre o SNC (FERREIRA et al., 2005; YAMAMOTO et al., 2002).
Yamamoto e outros (2002) relataram um caso de ADEM em um paciente
japonês após infecção por dengue durante estádia no Brasil, que apresentou quadro
de paraplegia (ao nível de T7) e distúrbios visuais. A ressonância magnética (RNM)
mostrou múltiplas lesões de alta intensidade entre T7 e T11, sem nenhuma
anormalidade no cérebro. Na evolução clínica houve melhora do quadro neurológico
e desaparecimento das imagens na RNM semanas após iniciado a pulsoterapia
com metilpredinisolona (13). O paciente apresentava importante plaquetopenia
(50.000/µl) e disfunção hepática podendo estar associado a “encefalopatia da
dengue” (YAMAMOTO et al., 2002).
Quarenta e um casos de dengue em pacientes brasileiros com manifestações
neurológicas foram classificados como encefalites (22), doença de nervos periféricos
(14), mielite transversa (2) e ADEM (1). Não houve nenhum isolamento no liquor,
nem alterações na RNM no caso de ADEM. Não houve informação sobre a forma
clínica da dengue, contagem de plaquetas ou disfunção hepática que pudesse
ajudar a esclarecer a discussão sobre a gênese das manifestações neurológicas
(FERREIRA et al., 2005).
Os relatos de casos com acometimento neurológico na dengue e o seu
isolamento em SNC vem sendo descrito mais especificamente em algumas regiões
do mundo, como no sudoeste da Ásia (LUM et al., 1996; SREY et al., 2002) e no
Brasil (CHIMELLI, L 1990; NOGUEIRA; FILIPPIS; COELHO, 2002). No Brasil vem
também surgindo um aumento de relato de casos com manifestações neurológicas
incomuns (LEAO et al., 2002; MIAGOSTOVICH et al., 1997; SANTOS; AZOUBEL;
LOPES, 2004). Uma hipótese é que existam cepas com tropismo pelo SNC. Fong e
Lam (2001) estudaram a seqüência de aminoácidos da proteína do envelope viral,
que está associado a virulência e indução de resposta imune, de quatro cepas de
pacientes com manifestação neurológica ocorridas entre 1991 a 1994 e comparou
com cepas de pacientes sem acometimento neurológico ocorridos 10 a 15 anos
antes e identificou uma diferença em nove aminoácidos (FONG; LAM, 2001).
Porém em recente publicação o autor comparou com cepas não associadas à
manifestação neurológicas circulantes no mesmo período e oito dos noves
aminoácidos considerados associado a neurovirulência estavam também presentes
nestas cepas, sugerindo o autor novos estudos na tentativa de identificar mutações,
em outras proteínas virais, capazes de sugerir neurovirulência (FONG; YUSUP;
YUSOF, 2004).
Em regiões endêmicas para dengue, a infecção deve ser lembrada no
diagnóstico diferencial dos quadros neurológicos com manifestações atípicas.
Estudos avaliando a prevalência de dengue em pacientes com manifestação
neurológica nestas regiões, poderão determinar o real impacto clínico
epidemiológico.
Envolvimento hepático inclui a presença de hepatomegalia e elevação de
enzimas hepáticas. Vários estudos têm demonstrado níveis elevados de
aminotransferases que são mais altos em FHD/SCD tende a normalizar de 14 a 21
dias. Nimmannitya (1987) relatou 145 casos de FHD, destes 74% tinham ALT
normais, 18% discreta elevação e 8% elevações significativas.
Kuo e outros (1992) detectaram elevação aspartamo aminotransferase (AST),
alanina aminotransferase (ALT), bilirrubina, fosfatase alcalina e gama-glutamil
transpeptidase (G-GT) em 93,3%, 82,2%, 7,2%, 16,3% e 83% dos pacientes,
respectivamente. As elevações eram leves a moderadas na maioria dos casos,
porém foi 10 vezes maior do que o limite superior de AST e ALT em 11,1% e 7,4%
dos pacientes respectivamente.
Kalayanarooj, Vaughn e Nimmannitya (1997), em um estudo na Tailândia
identificaram em 60 crianças com idade entre 6 meses a 14 anos elevação de
transaminases em 29% dos pacientes com dengue clássica e 91% dos casos de
FHD, houve predominância de elevação de aspartamo aminotransferase (AST)
sobre a alanina aminotrasferase (ALT).
Casos de insuficiência hepática tendo sido relatado. Na epidemia da Tailândia
em 1987 foram observados 18 casos de encefalopatia hepática entre 334 casos de
FHD e em um estudo na Indonésia publicado em 1995, se relatou um caso de
insuficiência hepática entre 306 casos de FHD (SINNIAH; IGARASHI, 1995).
Nimmannitya (1987) avaliou 18 crianças com FHD, todas com elevação de enzimas
hepáticas, 02 com valores superiores a 1000 U/ml, 10 delas tendo evoluído para o
óbito.
A elevação de AST parece ser mais elevadas que de ALT, semelhante aos
padrões de hepatite alcoólica e diferindo daquele observado em outras hepatites
virais. Mudanças histológicas incluem: esteatose microvesicular, necrose
hepatocelular, destruição e hiperplasia das células de Kupffer, corpos de councilman
e infiltrado celular do trato portal (BHAMARAPRAVATI; TUCHIMIDA;
BOONYPAKNAVIK, 1967; NIMMANNITYA, 1987).
Tem sido demonstrado que o vírus infectam os hepatócitos, podendo causar
dano por ação direta ou por ação de citocinas. Elevações séricas de RANTES
(Regulation upon Activation Normal T cell Expressed and Secreted) têm sido
demonstrado estar associado a dano celular indireto (LEI et al., 2001;
SENEVIRATNE; MALAVIGE; SILVA, 2006).
,
1.4.2 Prognóstico
A letalidade esperada é inferior a 1%. Na epidemia de Cuba em 1981 a
letalidade foi de 0,046% e na epidemia 2001-2002 de 0,02% (MS 1996). Mesmo em
algumas regiões da Ásia, com alta prevalência de FHD, incluindo as formas graves,
a letalidade tem sido inferior a 1% (LAI et al., 2004; RAHMAN et al., 2002;
WICHMANN et al., 2004).
No Brasil, a letalidade no período de 1998 a 2002 foi de 5,4% (SIQUEIRA
JÚNIOR et al., 2005). No Ceará (1994) foi registrada a maior taxa de letalidade por
FHD das Américas, com 12 óbitos entre 26 casos notificados (48%). Estes
resultados podem ser justificados por uma sub-notificação dos casos leves (grau I e
II), já que todos os casos foram classificados como III e IV elevando desta forma
estes índices (FUNDAÇÃO NACIONAL DE SAÚDE, 1996).
Na recente epidemia de 2002, em Recife, Pernambuco, foram registrados 18
óbitos entre 208 casos de FHD, portanto uma letalidade de 5,2% (MONTENEGRO et
al., 2006).
1.5 Diagnóstico laboratorial
As alterações mais freqüentes encontradas na série leucocitária é a presença
de leucopenia com linfocitose e atipia celular. Podendo ocorrer em fase precoce
leucocitose e neutrofilia, incluindo discreto desvio a esquerda.
Vários métodos têm sido utilizados para detecção de anticorpos do vírus da
dengue incluindo inibição de hemaglutinação (HI), testes de neutralização, o teste
com anticorpos imunoflorescente (ELISA), fixação de complemento, dotblotting,
Westwrn blotting. Entre estes os testes de ELISA e HI são os mais comumente
utilizados para o diagnóstico sorológico da dengue (SHU; HUANG, 2004).
Os testes de HI têm sido utilizados para diferenciar infecção primária de
infecção secundária. Na infecção primária os títulos de anticorpos tendem a se
elevar lentamente, tornando-se indetectáveis antes de cinco dias de doença, na fase
aguda.
A infecção secundária é caracterizada por rápido aumento e elevados títulos
de anticorpos, com aumento de quatro vezes entre a fase aguda e fase de
convalescença, com um pico de títulos maior ou igual a 1:2560 (KAO et al., 2005;
SHU; HUANG, 2004).
Recentemente testes de ELISA têm sido utilizados em substituição a HI, por
ser mais simples de realizar e diminuir problemas de reação cruzada com outros
flavivirus. Em infecção primária, os anticorpos IgM surgem rapidamente e são
detectáveis nos três a cinco primeiros dias de infecção, atingindo seu pico cerca de 2
semanas após infecção. Anticorpos anti-dengue, são produzidos transitoriamente,
declinando para níveis indetectáveis dois a três meses após. Em infecção
secundária a cinética é similar, porém os níveis de IgM são mas baixos. Neste tipo
de infecção ao contrário das infecções primárias há um precoce surgimento de
anticorpos cruzados IgG que surge antes ou simultaneamente com a resposta IgM.
Innis e outros propuseram uma classificação baseada na razão entre níveis sérios
de IgM e IgG, considerando infecção primária e secundária quando as razões
fossem ≥1.2 e <1.2 respectivamente (SHU; HUANG, 2004).
Um teste de captura ELISA imunocromatográfico para detectar IgM e IgG
(PamBIO) mostrou excelente sensibilidade e especificidade para distinguir o tipo de
infecção. Uma razão de absorvância para IgG maior ou igual a três e nenhuma IgM
detectável, era considerada infecção secundária (KAO et al., 2005).
O Isolamento viral em cultura de células vem sendo substituído pelo RT-PCR,
devido à baixa sensibilidade e o longo tempo necessário que é requerido na técnica
quando utilizado imunofluorescência indireta.
No diagnóstico molecular é utilizado RT-PCR, existindo vários protocolos para
identificação dos vírus, entre eles os de Lanciotti e outros (1992). Deve ser realizado
até o 5° dia da doença, tem a finalidade de na vigência da epidemia identificar o
sorotipo responsável ou detectar a presença de novo sorotipo na região (LANCIOTTI
et al., 1992; KAO et al., 2005).
1.5.1 Ultra-sonografia (US)
A US tem sido realizada com a finalidade de identificar a presença de liquido
livre em cavidade ou derrame pleural, que corresponde a um dos quatro critérios
necessários para definir o caso como FHD. É sugerido por alguns autores que sua
realização pode predizer de forma precoce a severidade da doença. A quantidade
de líquido é de pequena monta depositado nas goteiras peri-hepáticas e fundo de
saco posterior na pelve e permite definir mais precocemente o diagnóstico de FHD,
já que a utilização do critério de hemoconcentração só será feita no momento da
alta, quando se observará uma redução dos níveis do hematócrito.
Um achado também freqüente é a presença de espessamento da parede
vesicular, que pode levar ao diagnóstico errôneo de colecistite alitiásica.
Vários estudos demonstram a alta prevalência destes achados nos pacientes
com FHD. Setiawan e outros (1998) identificaram entre 148 crianças com faixa etária
entre cinco meses e 14 anos a presença de derrame pleural (14% e 53%
respectivamente) dos casos grau I e II de FHD e em 95% dos pacientes com grau III
e IV. Ascite esteve presente em 23%, 50%, 95 e 90% dos pacientes com os graus I,
II, III e IV respectivamente. Espessamento da parede vesicular maior que 3 mm
esteve presente em 31% do grupo grau I-II e em 94,7% do grupo grau III-IV.
Hepatomegalia foi identificada em 50 % e esplenomegalia em 16% dos casos
(SETIAWAN et al., 1998).
1.6 Fatores de Risco associado às formas graves da doença
A proporção de casos de DC para FHD varia de 1:100 a 1:500. Vários fatores
parecem determinar por que só uma parcela da população de infectados,
desenvolvem as formas graves da doença, como susceptibilidade genética do
hospedeiro, fatores ligados à virulência do sorotipo ou carga viral.
Identificar quais os pacientes com risco de desenvolver a forma hemorrágica
da dengue é um desafio. Há algumas tentativas baseadas em série de casos e
experiência de especialistas, tentando nortear e alertar ao urgentista quais os
pacientes com riscos de evoluir para a forma grave, através de critérios clínicos e
laboratoriais, utilizando principalmente ferramentas disponíveis e accessível da
prática clínica (BRASIL, 2005a; WORLD HEALTH ORGANIZATION, 1997).
A World Health Organization (1997) utilizou um diagnóstico provisório para
FHD/SCD cujo objetivo é “ajudar os clínicos a estabelecer um diagnóstico precoce,
idealmente antes do início do choque”. Os seguintes critérios clínicos são
indicadores de FHD/SCD: febre alta de início agudo; manifestação hemorrágica
(pelo menos um prova do laço positiva); hepatomegalia; choque. Os achados
laboratoriais incluem: trombocitopenia (menor ou igual a 100.000 celúlas/mm
3
);
hemoconcentração de pelo menos 20%). As duas primeiras observações clínicas,
mais um achado laboratorial, são suficientes para estabelecer o diagnóstico
provisório de alerta para FHD/SCD.
Um “guidelines” produzido em Nova Deli, Ásia, pela OMS para tratamento da
dengue e FHD em pequenos hospitais, considera como sinais de alerta: dor
abdominal intensa; melena; vômitos persistentes; sangramento de pele, nariz ou
gengiva; sudorese; pele fria e boca seca.
No Brasil, o manual para manejo clínico da dengue do MS (BRASIL, 2005a),
considerou como sinais relacionados a risco de doença mais grave, a presença de
dor abdominal intensa e continua; vômitos persistentes; hipotensão postural;
hipotensão arterial; hepatomegalia dolorosa; hemorragias importantes (Hematêmese
e/ou melena); extremidades frias; cianose; pulso rápido e fino; letargia e/ou agitação;
diminuição de diurese; aumento repentino do hematócrito e desconforto respiratório.
Apesar de algumas semelhanças, não há nos “guidelines” uma uniformidade
na escolha dos chamados sinais de alerta, capazes de predizer os pacientes com
risco de evoluírem para formas graves. A identificação de tais marcadores tem sido
baseada a partir de diferentes fontes, principalmente de série de casos ou
experiência dos especialistas.
Os estudos têm obtido diferentes resultados na identificação dos sinais de
alerta. Em parte, isto pode ser decorrentes das diferentes metodologias utilizadas:
alguns estudos obtém as informações apenas da observação de série de casos das
formas graves; os casos controles utilizam grupos de comparação com perfis
variáveis; algumas análises são retrospectivas e outras obtidas de fichas de
sistemas oficiais de notificações de casos provenientes de diferentes hospitais em
diferentes regiões do mundo.
As diferenças das populações estudadas também dificultam as comparações:
há regiões onde predominam acometimento em faixa etária pediátrica; em outros
difere a intensidade e freqüência de casos de FHD, bem como o sorotipo; alguns
estudam pacientes internados, outros utilizam amostras de serviço de urgência e há
poucas coortes prospectivas com metodologia homogênea que permita uma análise
fidedigna.
Realizamos uma revisão da literatura de artigos que estudaram diferentes
variáveis potencialmente associados a um maior risco de desenvolvimento de
formas graves da doença que incluem: faixa etária, manifestações clínicas (sinais e
sintomas), exames laboratoriais (Hematológicos e bioquímicos) e tipo de infecção.
1.6.1 Faixa etária.
O acometimento de dengue por faixa etária tem apresentado diferentes
resultados dependendo da região estudada. Na Ásia predominam acometimento de
faixa etária pediátrica, bem como as formas graves da doença (CARLOS et al.,
2006; HAMMOND et al., 2005; SHAH; DESHPANDE; TARDEJA, 2004; WICHMANN
et al., 2004).
Formas graves da doença têm sido freqüentemente descritas em crianças
(CARLOS et al., 2006; SHAH; DESHPANDE; TARDEJA, 2004), mesmo em
populações onde diferentes faixas etárias são acometidas (MALAVIGE et al., 2006;
WICHMANN et al., 2004). No estudo de Malvigie e outros (2006), em epidemia por
Dengue-3, 35% (30/86) dos pacientes desenvolveram choque quando comparado
com 19% (14/75) dos adultos (p<0.001), mostrando uma maior freqüência de formas
graves entre crianças.
Porém, este padrão clínico-epidemiológico de dengue nas Américas tem tido
comportamento diferente. Em Cuba na epidemia de 1981 pelo DEN-2 observou-se
maior prevalência de infecção e formas graves em crianças, com mudança de
padrão na epidemia 2001-2002 pelo DEN-3 onde apenas 12% dos casos
confirmados, na capital Havana, eram de pessoas com idade abaixo de 15 anos e
todas as formas de FHD acometendo adultos (GUZMAN et al., 2006).
Este padrão de predomínio em adultos vem se repetindo nas Américas
(CASALI et al., 2004; HARRIS et al., 2000). No Brasil em 1989 a entrada do DEN-2,
em uma população com circulação prévia de DEN-1, diferente de Cuba, atingiu a
faixa etária de adultos, o que pode ser justificado pela diferença das cepas
circulantes nos dois países, New Guinea em Cuba e Jamaica no Brasil (PAN
AMERICAN HEALTH ORGANIZATION, 1992).
No Brasil têm circulado nos últimos 20 anos os sorotipo 1, 2 e 3. Entre 1986 a
2002 foram notificados 3.121.367 casos, com aumento significativo na recente
epidemia de 2002, com aproximadamente 50% de todos os casos ocorrendo em
adultos de 20 a 40 anos. Em 2001 a taxa de incidência de FHD foi de 2,9/100.000
habitantes (682 casos) e em 2002 de 12,9/100.000 habitantes (2.714 casos), neste
período a média de idade entre estes casos era de 33 anos. O único estado que
obteve diferentes resultados neste período foi o Amazonas, que registrou um maior
acometimento de casos entre crianças com 30,9% (17/55) e 28,8% (15/52) dos
casos de FHD atingindo os menores de 15 anos (SIQUEIRA JÚNIOR et al., 2005).
Portanto a faixa etária isoladamente não pode ser considerada um fator de
risco associado a formas mais graves, apresentando variações entre diferentes
regiões e em uma mesma região em diferentes epidemias.
Tipo de infecção. Classicamente é aceito que mais de 90% dos casos de FHD
ocorrem após uma segunda infecção, desencadeando uma antibody-dependente
enhancement (HALSTEAD, 1981), com diversos estudos identificando infecção
secundária como um dos mais importantes fatores de risco associados ao
desenvolvimento das formas graves (BURKE, 1988; KLIKS et al., 1988;
SANGKAWIBHA et al., 1984; VALDES et al., 1999). Sangkawibha e outros (1984) na
Tailândia e Valdez (1999) em Cuba detectaram infecção secundária em 100%
(22/22) e 98% (201/205) respectivamente dos casos de síndrome do choque da
dengue (SCD), particularmente na Tailândia, após infecção pelo vírus 2.
Recentemente alguns estudos vêm relatando um maior número de casos de
FHD em pacientes com infecção primária. Casos de FHD associado à infecção
primária por DEN-3 tem sido descrito em 15 a 20% dos casos (ANANTAPREECHA
et al., 2005; HARRIS et al., 2000; MURQUE et al., 1999). Murque e outros (1999)
detectaram entre pacientes com FHD infecção primária em 18% (6/33) e 6% (1/16)
em duas sucessivas epidemias decorrentes de dengue 3 e 2 respectivamente.
No Brasil, um estudo de 37 óbitos em 2002, no estado do Rio de Janeiro,
causado por DEN-3, detectou infecção primária em 20 casos (54,1%), infecção
secundária em nove casos (24,3%) e oito (21,6%) foram classificados como
inconclusivos. No México entre 1984 e 1993, os casos de FHD eram
esporadicamente relatados, com relatos de apenas 26 casos. Em 1994 foram
notificados 30 casos de FHD, porém em 2005 com a entrada do DEN-3, houve um
grande aumento do número de casos, com descrição de 358 casos de FHD, cuja
letalidade foi de 7,8% (BRISEÑO-GARCÍA et al., 1996).
Variações genotípicas e diferenças estruturais pode ser uma explicação para
as diferenças na patogenicidade (BRISEÑO-GARCÍA et al., 1996; LEITMEYER et
al., 1999; WATTS et al., 1999).
Não há estudos que associe gravidade de doença e infecção secundária entre
os casos de FHD. Um estudo de Wichmann e outros (2004), durante surto
epidêmico, identificaram infecção primária em 18% de 219 casos de FHD, e não
detectaram diferenças significativas da razão entre infecção secundária e primária
entre os diferentes subgrupos de FHD (2.0:1.0 para DC, 6.9:1.0 para FHD grau I;
6.0:1.0 para grau II e 7.0:1.0 para SCD).
Apesar de os estudos mostrarem que há um maior risco de FHD após
infecção secundária, começam a surgir na literatura casuísticas de formas graves
surgindo após infecção primária, não explicada pela teoria clássica de Halstead. Os
resultados indicam portanto, que o risco de desenvolver a forma grave, parece
depender de outros fatores como a patogenicidade da cepa e do hospedeiro,
devendo-se particularizar estes fatores de riscos em diferentes regiões do mundo.
1.6.2 Manifestações clínicas. Sinais de alerta
Entre os sinais de alerta associado ao maior risco de desenvolver FHD
descritos nos guidelines, estão as presenças de vômitos, dor abdominal, hipotensão
arterial, hepatomegalia dolorosa, presença de prova do laço positiva, hemorragias
intensas (BRASIL, 2005a; WORLD HEALTH ORGANIZATION, 1997). Porém estes
resultados nem sempre tem sido reproduzidos na literatura.
Em uma casuística hospitalar em Singapura entre adultos, a presença de
confusão, ausência de rash, taquicardia, anormalidades da função hepática,
creatinina, albumina e tempo de protrombina eram estatisticamente mais freqüentes
nos casos de óbito quando comparado com DC, mas após a análise multivariada,
apenas taquicardia foi identificada como fator independentemente associado com
mortalidade (ONG et al., 2006).
Em hospital da Sirilanka, Malavige e outros (2006), em 2004, estudaram 75
(69,4%) casos de FHD e compararam com 33 casos de DC, encontraram uma maior
freqüência de hemorragias, melena, derrame cavitário, hepatomegalia, hipotensão e
choque entre os pacientes com FHD (p<0.05). Dos casos de FHD, os graus I, II, III,
IV estavam presentes em 33 (54,4%), 28 (37,4%), 10 (13,3) e quatro (5,3%)
respectivamente. Observou-se um número maior de casos com doença mais
intensa.
Um estudo de Casali e outros (2004), em epidemia no Rio de Janeiro, Brasil,
encontraram uma diferença estatisticamente significativa na incidência de mialgia
(OR 1,39), náuseas (OR 1,86), exantema (3,96), dor abdominal (OR 1,59), petéquias
(OR 13,89) e epistaxe (OR 14,89) entre pacientes com FHD quando comparado com
dengue clássica diferindo substancialmente dos dados encontrados na literatura. O
estudo não classificou a FHD quanto à intensidade.
1.6.3 Prova do laço
Phuong, Nhan e Kneen (2004) obtiveram diferentes resultados estudando
especificamente a validade de prova do laço, como fator de risco preditivo de FHD e
encontraram para pacientes com dengue uma sensibilidade de 41% e especificidade
de 94,4% quando comparados com casos de infecção sem dengue, com VPP e VPN
de 98,3% e 17,3% respectivamente. Não houve diferenças entre FHD e dengue
clássica.
1.6.4 Co-morbidades
Há poucos estudos tentando correlacionar presença de comorbidades com
formas graves da dengue. O Ministério da Saúde em seu último manual, baseado na
experiência de especialistas, alerta para um grupo de pacientes com maior risco,
associado à evolução desfavorável, necessitando de acompanhamento clínico
diferenciado, que incluem os portadores de hipertensão arterial sistêmica, diabetes
mellitus, asma brônquica, doenças hematológicas ou renais crônica, doença grave
do sistema cardiovascular, doença ácido-péptica ou auto-imune.
A presença de comorbidade tem sido considerada por alguns autores como
um fator de risco. Em Taiwan um estudo analisou 644 casos confirmados, com
95,5% de adultos, 412 com DC e 232 com FHD/SCD. A proporção de casos de
FHD/SCD associados com Diabetes Mellitus (DM), Hipertensão arterial sistêmica
(HAS), Insuficiência renal crônica (IR) e idade acima de 65 anos eram
significativamente (p<0,05) mais alto do que DC (16,8% x 7,6%; 28,9% x 16,3%; 6,6
x 1,0 %; 22% x 9,5% respectivamente (LEE et al., 2006).
1.6.5 Fatores de riscos entre adultos e crianças
No Brasil não há estudos comparando os fatores de risco entre diferentes
faixas etárias e são poucos os artigos na literatura internacional. Whicmann e outros
(2004), na Tailândia, analisaram 287 crianças e 60 adultos, sendo 170 (59%) e 49
(82%) delas com FHD respectivamente. Nenhuma diferença significativa foi
observada entre os casos de FHD e DC tanto para adultos como para as crianças,
exceto prova do laço positiva mais freqüente em FHD do que DC (76% x 58%,
p=0,003). Porém quando se compararam os casos de SCD (n=40) com todos os
outros sem choque (n=307), houve uma maior freqüência (p<0,05) de
hepatomegalia, dor abdominal superior, elevação de transaminases e
hemoconcentração. Neste estudo entre as crianças com FHD, grau I, II e SCD
estavam presentes em 90 (53%), 48 (28%), 32 (19%) e entre os adultos em 13
(24%), 29 (59%), 08 (16%).
Torna-se claro que as observações encontradas na literatura na tentativa de
identificar marcadores de gravidade que possam revelar precocemente quais os
pacientes têm o maior risco de desenvolver doença grave ainda são conflitantes e
apresentam limitações nos modelos de avaliação. Diferentes variáveis parecem
influenciar nos resultados obtidos com a faixa etária, intensidade de FHD dos
diferentes grupos utilizados na comparação, tipo de infecção, sorotipo, etc.
Um outro fator limitante para os fatores de riscos clínicos e laboratoriais
utilizados atualmente é que muitos deles ocorrem tardiamente na evolução de uma
doença aguda, muito próxima ao início das formas graves (FHD/SCD).
Desenhos de pesquisas adequados, poderão estabelecer fatores de risco
para diferentes formas clínicas da doença (DC E FHD), identificando pacientes com
risco potencial de complicações e de desenvolver a sua forma grave, na tentativa de
minimizar a morbidade e a mortalidade dos acometidos pela enfermidade, podendo
direcionar estratégias de suporte terapêutico precoce e adequado. Um maior
conhecimento dos aspectos relacionados à fisiopatologia da doença, possibilitará
ainda novas abordagens terapêuticas.
2 JUSTIFICATIVA
2 JUSTIFICATIVA
A dengue, uma infecção viral, re-emergiu nas ultimas décadas acometendo
milhões de pessoas anualmente e se tornou uma das doenças de maior importância
social em todas as regiões tropicais e subtropicais do planeta, inclusive o Brasil,
onde se observa um rápido crescimento do número de casos, aliado a um aumento
da freqüência da forma hemorrágica da doença que está associada a uma maior
morbidade e letalidade.
A dengue e FHD têm acometido predominantemente crianças no Sudeste da
Ásia e Oeste do Pacífico, sendo importante causa de óbito e diferindo do padrão das
Américas que atinge principalmente adultos. Há poucos estudos de coorte
prospectivas nestas regiões avaliando o padrão clínico da faixa etária pediátrica e
comparando com o de adultos.
A literatura tem sugerido a utilização de diferentes marcadores clínicos e
laboratoriais, capazes de nortear o médico e predizer quais os pacientes com risco
de desenvolver as formas graves da doença. Porém, os estudos têm utilizado
diferentes metodologias, tornando difícil à comparação entre os diversos resultados,
alguns introduzindo diferentes vieses. Além disso, diferenças populacionais e de
sorotipos do vírus não permite a extrapolação de resultados de diferentes regiões do
mundo para a nossa região.
Baseado no exposto, nos parece importante avaliar na nossa região, os
atuais padrões clínico-epidemiológicos e laboratoriais da dengue entre adultos e
crianças bem como identificar fatores de riscos associados com a forma grave da
doença, utilizando um desenho de estudo capaz de obter resultados homogêneos.
3
3
OBJETIVOS
OBJETIVOS
3.1 Objetivo Geral
Identificar padrões clínico-epidemiológicos e laboratoriais da dengue na nossa
região e os fatores de riscos associados à forma grave da doença.
3.2 Objetivos específicos
1. Identificar padrões diferenciados de evolução clínica com relação a: sexo, idade,
febre, rash, cefaléia, vômitos, dor abdominal, prova do laço, hemorragias. entre
pacientes com Dengue Clássica e FHD;
2. Identificar padrões diferenciados de achados laboratoriais com relação à:
hemoconcentração, leucopenia, plaquetopenia, elevação de transaminases,
albumina, desde o diagnóstico até a convalescença entre pacientes com Dengue
Clássica e FHD;
3. Correlacionar o tipo de infecção (Primária ou secundária) com a gravidade da
doença;
4. Correlacionar as alterações bioquímicas, tipo infecção, com as diferentes
manifestações clínicas entre pacientes com Dengue Clássica e FHD;
5. Comparar as diferentes variáveis clínico-laboratoriais entre as faixas etárias
pediátricas e adultas.
REFERÊNCIAS
REFERÊNCIAS
ANANTAPREECHA, S. et al. Serological and virological features of dengue fever and
dengue haemorrhagic fever in Thailand from 1999 to 2002. Epidemiology and Infection,
Cambridge, v. 133, p. 503-507, 2005.
BALASUBRAMANIAN, S. et al. Cut off hematocrit for hemoconcentration in dengue
hemorrhagicfever. Research letters. Journal of Tropical Pediatrics, London, v. 50, p.
123-124, 2004.
BALASUBRAMANIAN, S. et al. A reappraisal of criteria to the diagnose plasma
leakage in dengue hemorrhagic fever. Indian Pediatrics, New Delhi, v. 43, p. 334-
339, 2006.
BALUNA, R.; VITETTA, E. S. Vacular leak syndrome: a side effect of
immunotherapy. Immunopharmacology, Amsterdam, v. 37, p. 117-132, 1997.
BETHELL, B. D. et al. Pathophysiologic and prognostic role of cytokines in Dengue
hemorrhagic fever. Journal of Infectious Disease, Chicago, v. 177, p. 778-782, 1998.
BHAMARAPRAVATI, N.; TUCHIMIDA, P.; BOONYPAKNAVIK, V. Pathology of
Thailand and hemorrhagic fever: a study of 100 cases autopsy. Annals of Tropical
Medicine and Parasitology, Liverpool, v. 61, p. 500-510, 1967.
BOONPUCKNAVIG, S. et al. Demonstration of Dengue antibody complexes on the
surface of platelets from patients with Dengue Haemorrhagic Fever. American
Journal of Tropical Medicine and Hygiene, Baltimore, v. 28, p. 881-884, 1979.
BRASIL. Secretaria de Vigilância em Saúde. Dengue: diagnóstico e manejo clínico.
2. ed. Brasília: Ministério da Saúde, 2005.
BRASIL. Secretaria de Vigilância em Saúde. Dengue: roteiro para capacitação de
profissionais médicos no diagnóstico e tratamento de Dengue. 2. ed. Brasília:
Ministério da Saúde, 2005.
BRASIL. Ministério da Saúde. Departamento de Informática do SUS. Dengue -
Notificações registradas no Sistema de Informação de Agravos de Notificação –
Sinan. Disponível em: <http://dtr2004.saude.gov.br/sinanweb/tabnet/dh?sinan
/dengue /bases/denguebr.def. Acesso em: 20 jan. 2007.
BRISEÑO-GARCÍA, B. et al. Potential risk for dengue heorrhagic fever: the isolation
of serotype Dengue-3 in Mexico. Emerging Infectious Diseases, Atlanta, GA, v. 2, p.
133-135, 1996.
BRITO, C.; BRITO, R. M.; GOMES, R. F. Dengue e febre hemorrágica da dengue.
In: FILGUEIRA, N. A. et al. Condutas em clínica médica. 3. ed. Rio de Janeiro:
Medsi, 2004. p. 610-614.
BRITO, C. et al. Evidência de alterações de permeabilidade vascular na dengue:
quando a dosagem de albumina sérica define o quadro? Revista Brasileira de
Medicina Tropical, Brasília, v. 40, mar./abr. 2007. No prelo.
BURKE, D. S. et al. A prospective study of dengue infections in Bangkok. American
Journal of Tropical Medicine and Hygiene, Baltimore, v. 38, n. 1, p. 172-180, Jan.
1988.
BUSTOS, J. et al. Serologically proven acute rubella infection in patients with clinical
diagnosis of dengue. Epidemiology and Infection, Cambridge, v. 104, p. 297-302,
1990.
CAM, B. V. et al. Prospective Case-Control Study of Encephalopathy in Children UIT
Dengue Hemorrhagic Fever. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene,
Baltimore, v. 66, n. 5, p. 848-851, 2001.
CARLOS, C. C. et al. Comparison of clinical features and hematologic abnormalities
between dengue fever and dengue hemorrhagic fever among children in the
Philippines. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, Baltimore, v. 73, p.
435-440, 2005.
CASALI, C. G. et al. The epidemic of dengue and hemorrhagic dengue fever in the
city of Rio de Janeiro, 2001/2002. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina
Tropical, Brasília, v. 37, p. 296-299, 2004.
CHAIRULFATAH, A. et al. Clinical Manifestations Haemorrhagic Fever in Bandung,
Indonésia. Annales de la Societe Belge de Medecine Tropical, Bruxelles, v. 75, p.
292-296, 1995.
CHIMELLI, L. et al. Dengue: neuropathological findings in 5 fatal cases from Brazil.
Clinical Neuropathology, Munich, v. 9, p. 157-162, 1990.
CHYE, J. K. et al. Vertical transmission of dengue. Clinical Infectious Diseases,
Chicago, v. 25, p. 1374-1377, 1997.
FERREIRA, L. M. B. et al. Neurological manifestation of dengue: study of 41 cases.
Arquivos de Neuro-Psiquiatria, São Paulo, v. 63, p. 488-493, 2005.
FIGUEIREDO, L. T. M.; CARLUCCI, R. H.; DUARTE, G. Estudo prospectivo com
lactentes cujas mães tiveram Dengue durante a gravidez. Revista do Instituto de
Medicina Tropical de São Paulo, São Paulo, v. 36, p. 417-421, 1994.
FONG, M. Y.; YUSUP, R.; YUSOF, R. Neurovirulence of four encephalitogenic
dengue 3 virus strains isolated in Malaysia (1992—1994) is not attributed to their
envelope protein. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and
Hygiene, London, v. 98, p. 379-381, 2004.
FONG, M. Y.; LAM, S. K. Sequence analysis of the envelope protein gene of dengue
3 viruses isolated from patients with dengue encephalitis. Biomedical Research,
Tokyo, v. 12, p. 197-202, 2001.
FUNDAÇÃO NACIONAL DE SAÚDE (Brasil). Dengue: diagnóstico e manejo clínico.
Brasília, 2002b
FUNDAÇÃO NACIONAL DE SAÚDE (Brasil). Manual de Dengue: vigilância
epidemiológica e atenção ao doente. 2. ed. Brasília, 1996.
FUNDAÇÃO NACIONAL DE SAÚDE (Brasil). Programa nacional de controle da
dengue. Brasília, 2002a.
GREEN, S.; ROTHMAN, A. Immunopathological mechanisms in dengue hemorrhagic
fever. Current Opinion in Infectious Diseases, London, v. 19, p. 429-436, 2006.
GREEN, S. et al. Early immune activation in acute dengue is related to
devenlopment of plasma leakage and disease severity. Journal of Infectious
Diseases, Chicago, v. 179, p. 755-762, 1999.
GUBLER, D. J.; TRENT, D. W. Emergence of epidemic dengue/dengue hemorrhagic
fever as a public health problem in the Americas. Infectious Agents and Disease,
New York, v. 2, p. 383-393, 1993.
GUZMAN, M. G.; KOURI, G. Dengue and dengue hemorrhagic fever in the Americas:
lessons and challenges. Journal of Clinical Virology, Amsterdam, v. 27, p. 1-13,
2003.
GUZMAN, M. G. et al. Grupo Multidisciplinario para el Control de la Epidemia de
Dengue 2001-2002. Final characterization of and lessons learned from the dengue 3
epidemic in Cuba, 2001-2002. Revista Panamericana de Salud Publica, Washington,
v. 19, n. 4, p. 282-289, apr. 2006.
HALSTEAD, S. B. The pathogenesis of dengue. Molecular epidemiology in infectious
disease. American Journal of Epidemiology, Baltimore, v. 114, n. 5, p. 632-648,
1981.
.
HALSTEAD, S. B. Pathogenesis of dengue: challenges to molecular biology.
Science, Washington, v. 239, p. 476-481, 1998.
HAMMOND, S. N. et al. Differences in dengue severity in infants, children, and adults
in a 3-year hospital-based study in Nicaragua. American Journal of Tropical Medicine
and Hygiene, Baltimore, v. 73, n. 6, p. 1063-1070, Dec. 2005.
HARRIS, E. et al. Clinical, epidemiologic, and virologic features of dengue in the
1998 epidemic in Nicaragua. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene,
Baltimore, v. 63, n. 1/2, p. 5-11, Jul./Aug. 2000.
HUNG, T. N. et al. Dengue hemorrhagic Fever in Infants: a study of clinical and
cytokine profiles. Journal of Infectious Diseases, Chicago, v. 189, p. 221-232, 2004.
KALAYNARROOJ, S.; VAUGHN, D. W.; NIMMANNITYA. S. Early clinical and
laboratory indicators of acute dengue illness. Journal of Infectious Diseases,
Chicago, v. 176, p. 313-321, 1997.
KANKIRAWATANA, P. et al. Dengue infection presenting with central nervous
system manifestation. Journal of Child Neurology, Littleton, v. 15, n. 8, p. 544-547,
2000.
KAO, C. L. et al. Laboratory diagnosis of dengue infection: current and future
perspectives in clinical diagnosis and public health. Journal Microbiology,
Immunology, and Infection, Taiwan, v. 38, p. 5-16, 2005.
KRISHNAMURTI, C. et al. Mechanisms of hemorrhage in dengue without circulatory
collapse. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, Baltimore, v. 65, p.
840-847, 2001.
KLIKS, S. C. et al. Evidence that maternal dengue antibodies are important in the
development of dengue hemorrhagic fever in infants. American Journal of Tropical
Medicine and Hygiene, Baltimore, v. 38, p. 411-419, 1988.
KORAKA, P. et al. Kinetics of dengue virus-specific serum immunoglobulin classes
and subclasses correlate with clinical outcome of infection. Journal of Clinical
Microbiology, Washington, v. 39, p. 4332-4338, 2001.
KUO, C-H. et al. Liver biochemical and Dengue Fever. American Journal of Tropical
Medicine and Hygiene, Baltimore, v. 47, p. 265-270, 1992.
KURANE, I. et al. Activation of the lymphocytes in dengue virus infections. Hight
levels of soluble interleukin 2 receptor, soluble CD4, soluble CD8, interleukin 2, and
interferon-gamma in sera of children with dengue. Journal of Infectious Diseases,
Chicago, v. 88, p. 1473-1448, 1991.
LaFLEUR, C. et al. HLA-DR antigen frequencies in Mexican patients with dengue
virus infection: HLA-DR4 as a possible genetic resistance factor for dengue
hemorrhagic fever. Human Immunology, New York, v. 63, n. 11, p. 1039, 2002.
LAI, P. C. et al. Characteristics of a dengue hemorrhagic fever outbreak in 2001 in
Kaohsiung. Journal Microbiology, Immunology, and Infection, Taiwan, v. 37, n. 5, p.
266-270, Oct. 2004.
LANCIOTTI, R. S. et al. Rapid detection and typing of dengue viruses from clinical
samples by using reverse trascriptase-polymerase chain reaction. Journal of Clinical
Microbiology, Washington, v. 30, p. 545-551, 1992.
LANCIOTTI, R. S. et al. Molecular evolution and epidemiology of dengue-3 viruses.
Journal of General Virology, London, v. 75, p. 65-75, 1994.
LEAO, R. N. et al. Isolation of dengue 2 virus from a patient with central nervous
system involvement. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical, Brasília,
v. 35, p. 401-404, 2002.
LEE, M. S. et al. Clinical characteristics of dengue and dengue hemorrhagic fever in
a medical center of southern Taiwan during the 2002 epidemic. Journal Microbiology,
Immunology, and Infection, Taiwan, v. 39, n. 2, p. 121-129, Apr. 2006.
LEI, H. Y. et al. Immunopathogenesis of dengue virus infection. Journal Biomedical
Science, Basel, v. 8, n. 5, p. 377-388, 2001.
LEITMEYER, K. C. et al. Dengue virus structural differences that correlate with
pathogenesis. Journal of Virology, Washington, v. 73, p. 4738-4747, 1999.
LIBRATY, D. H. et al. Differing influences of virus burden and immune activation on
disease severity in secondary Dengue-3 virus infections. Journal of Infectious
Diseases, Chicago, v. 185, p. 1213-1221, 2002.
LIN, C. F. et al. Generation of IgM anti-platelet autoantibody in Dengue patients.
Journal of Medical Virology, New York, v. 63, p. 143-149, 2001.
LOKE, H. et al. Strong HLA class I-restricted T cell responses in dengue hemorrhagic
fever: a double-edged sword? Journal of Infectious Diseases, Chicago, v. 184, p.
1369-1373, 2001.
LUM, L. C. et al. Dengue encephalitis: a true entity? American Journal of Tropical
Medicine and Hygiene, Baltimore, v. 54, p. 256-259, 1996.
MALAVIGE, G. N. et al. Patterns of disease among adults hospitalized with dengue
infections. QJM, Oxford, v. 99, p. 299-305, 2006.
MIAGOSTOVICH, M. P. et al. Retrospective study on dengue fatal cases. Clinical
Neuropathology, Munich, v. 16, p. 204-208, 1997.
MIAGOSTOVICH, M. P. et al. Complete genetic characterization of a Brazilian
dengue type 3 strain isolation from a fatal outcome. Memórias do Instituto Oswaldo
Cruz, Rio de Janeiro, v. 101, p. 307-313, 2006.
MITRAKUL, C. et al. Hemostatic and platelet kinetic studies in Dengue Haemorrhagic
Fever. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, Baltimore, v. 26, p. 975-
984, 1977.
MONTENEGRO, D. et al. Aspectos clínicos e epidemiológicos da epidemia de
dengue no Recife, PE, em 2002. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina
Tropical, Brasília, v. 39, p. 9-13, 2006.
MORENO-ALTAMIRANO, M. M. et al. Gene expression in human macrophages
infected with Dengue Virus serotype-2. Scandinavian Journal of Immunology, Oslo,
v. 60, p. 631-638, 2004.
MURQUE, B. et al. Dengue: an evaluation of dengue severity in French Polynesia
based on analysis of 403 laboratory-confirmed cases. Tropical Medicine and
International Health, Oxford, v. 4, n. 11, p. 765-773, 1999.
NASCIMENTO, E. et al. Association of dengue severity with the hla-c1 allele in
patient cohort in Recife-PE. 2006. Apresentação oral no XVII National Meeting of
Virology, Campos do Jordão, SP, 2006.
NIMMANNITYA, S.; THISYAKORN, U.; HEMSRICHART, V. Dengue hemorrhagic
fever with unusual manifestations. Southeast Asian Journal of Tropical Medicine and
Public Health, Bangkok, v. 18, n. 3, p. 398-406, 1987.
NIMMANNITYA, S. Clinical spectrum and management of dengue hemorrhagic fever.
Southeast Asian Journal of Tropical Medicine and Public Health, Bangkok, v. 18, p.
392-397, 1987.
NOGUEIRA, R. M.; FILIPPIS, A. M.; COELHO, J. M. Dengue virus infection of the
central nervous system (CNS): a case report from Brazil. Southeast Asian Journal of
Tropical Medicine and Public Health, Bangkok, v. 33, p. 68-71, 2002.
ONG, A. et al. Fatal dengue hemorrhagic fever in adults during a dengue epidemic in
Singapore. International Journal of Infectious Diseases, Hamilton, Aug. 2006. No
prelo.
PAN AMERICAN HEALTH ORGANIZATION. Dengue e dengue hemorrhagic fever in
the Americas: an overview of the problem. Epidemiological Bulletin, Washington, v.
13, n. 1, p. 9-10, 1992.
PAN AMERICAN HEALTH ORGANIZATION. Dengue hemorrhagic fever in
Venezuela. Epidemiological Bulletin, Washington, v. 11, n. 2, p. 7-9, 1990.
PANCHAROEN, C.; THISYAKORN, U.; NISALAK, A. A dengue shock patient with
negative serology and polymerase chain reaction (PCR) tests. Southeast Asian
Journal of Tropical Medicine and Public Health, Bangkok, v. 31, p. 264-265, 2000.*
PARADOA PEREZ, M. L.; TRUJILLO, Y.; BASANTA, P. A. Association of dengue
hemorragia fever with the HLA system. Haematologia, Budapest, v. 20, p. 83-87,
1987.
PHUONG, C. X. T.; NHAN, N. T.; KNEEN, R. Clinical diagnosis and assessment of
severity of confirmed dengue infections in vietnamese children: Is the World Health
Organization Classification System Helpful? American Journal of Tropical Medicine
and Hygiene, Baltimore, v. 70, p. 172-179, 2004
RAHMAN, M. et al. First outbreak of dengue hemorrhagic fever, Bangladesh.
Emerging Infectious Diseases, Atlanta, v. 8, n. 7, p. 738-740, Jul. 2002.
RIGAU-PEREZ, J. G.; BONILLA, G. L. An evalution of modifield cases definitions for
the detections of dengue hemorrhagic fever. Puerto Rico Health Sciences Journal,
San Juan, v. 18, p. 347-352, 1999.
ROSEN, L. The emperor’s new clothes revisited, or reflections on the pathogenesis
of dengue hemorrhagic fever. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene,
Baltimore, v. 26, p. 337-343, 1977.
ROTHMAN, A. L.; ENNIS, F. A. Immunopathogenesis of Dengue hemorrhagic fever.
Virology, New York, v. 257, p. 1-6, 1999.
SANGKAWIBHA, N. et al. Risk factors in dengue hock syndrome: apropective
epidemiologic study in Rayong, Thailland. American Journal of Epidemiology,
Baltimore, v. 120, p. 653-669, 1984.
SANTOS, N. Q.; AZOUBEL, A. C.; LOPES, A. A. Guillain-Barré syndrome In the
course of dengue. Case report. Arquivos de Neuro-psiquiatria, São Paulo, v. 62, p.
144-146, 2004.
SENEVIRATNE, S. L.; MALAVIGE, G. N.; SILVA, H. J. Pathogenesis of liver
involvement during dengue viral infections. Transactions of the Royal Society of
Tropical Medicine and Hygiene, London, v. 100, n. 7, p. 608-614, Jul. 2006.
SETIAWAN, M. W. et al. Dengue Hemorrhagic fever ultrasound as an aid predict the
severity of the disease. Pediatric Radiology, Berlim, v. 28, p. 1-4, 1998.
SHAH, I.; DESHPANDE, G. C.; TARDEJA, P. N. Outbreak of dengue in Mumbai and
predictive markers for dengue shock syndrome. Journal of Tropical Pediatrics,
London, v. 50, p. 301-305, 2004.
SHU, P. Y.; HUANG, J. H. Current advances in dengue diagnosis. Clinical and
Diagnostic Laboratory Immunology, Washington, v. 11, p. 642-650, 2004.
SINNIAH, M.; IGARASHI, A. Dengue hemorrhagic fever. Reviews in Medical
Virology, Chichester, v. 5, p. 193-203, 1995.
SIQUEIRA JÚNIOR, J. B. et al. Dengue and dengue hemorrhagic fever, Brazil, 1981-
2002. Emerging Infectious Diseases, Atlanta, v. 11, p. 48-53, 2005.
SREY, V. H. et al. Etiology of encephalitis syndrome among hospitalized children and
adults in Takeo, Cambodia, 1999-2000. American Journal of Tropical Medicine and
Hygiene, Baltimore, v. 66, p. 200-207, 2002.
SRICHAIKUL, T.; NIMMANNITYA, S. Haematology in dengue end dengue
haemorrhagic fever. Baillieres Clinical Haematology, London, v. 13, n. 2, p. 261-276,
2000.
STEPHERS, H. A.; KLAYTHONG, R.; SIRIKONG, M. HLA-A and –B allele
associations with secondary dengue virus infections correlate with disease severity
and the infecting viral serotype in ethnic Thais. Tissue Antigens, Copenhagen, v. 60,
p. 309-318, 2002.
TRACEY, K. J.; CERAMI, A. Tumor necrosis factor, other cytokines and disease.
Annual Review of Cell Biology, Palo Alto, v. 9, p. 317-343, 1993.
VALDES, L. et al. Epidemiology of dengue and hemorrhagic dengue in Santiago,
Cuba 1997. Revista Panamericana de Salud Publica, Washington, v. 6, p. 16-25,
1999.
WATTS, D. M. et al. Failure of secondary infection wth American genotype 2 to
cause dengue haemorrhagic fever. Lancet, London, v. 354, p. 1431-1434, 1999.
WICHMANN, O. et al. Risk factors and clinical features associated with severe
dengue infection in adults and children during the 2001 epidemic in Chonburi,
Thailand. Tropical Medicine and International Health, Oxford, v. 9, p. 1022-1029,
2004.
WORLD HEALTH ORGANIZATION. Dengue haemorrhagic fever: diagnosis,
treatment, prevention and control. 2. th. Geneva, 1997.
YAMAMOTO, Y. et al. Acute Disseminated Encephalomyelites Following Dengue
Fever. Journal of Infection and Chemotherapy, Tokyo, v. 8, p. 175-177, 2002.
ZAGNE, S. M. et al. Dengue haemorrhagic fever in the state of Rio de Janeiro, Brazil:
a study of 56 confirmed cases. Transactions of the Royal Society of Tropical
Medicine and Hygiene, London, v. 88, p. 677-679, 1994.
APÊNDICES
APÊNDICES
Carlos Brito
Centro de Pesquisas Aggeu Magalhães – Fiocruz
Av. Moraes Rego, S/N, Campus da UFPE,
Cep.:50670-420, Recife, Pernambuco, Brasil
Tel/Fax: +55 (81) 32227305
Dengue: perfil clínico-epidemiológio, laboratorial e avaliação de fatores de risco em
uma coorte prospectiva entre pacientes adultos em Recife, Nordeste do Brasil.
Dengue prospective cohort in Recife (Brazil): clinical-epidemiological pattern,
laboratory abnormalities and evaluation of risk factors for severe forms of the disease.
Carlos A.A. Brito
1,2,3
, Maria de Fátima M.P. Albuquerque
1,2
and Norma Lucena-Silva
1,4
.
1
Centro de Pesquisas Aggeu Magalhães/Fundação Instituto Osvaldo Cruz, Recife, PE.
2
Departamento de Medicina Clínica/UFPE, Recife, PE.
3
Laboratório de Virologia/Centro de Pesquisa
Aggeu Magalhães, Recife, PE.
4
Instituto Materno Infantil de Recife, PE. Adress to: Dr. Carlos Brito.
Centro de Pesquisa Aggeu Magalhães/FIOCRUZ. Av. Moraes Rego, S/N, campus da UFPE, Cidade
Universitária, 50670-420 Recife, PE, Brazil;
e-mail: cbrito@cpqam.fiocruz.br Tel: 55 81 2122-4764.
RESUMO
O comportamento da dengue na Américas tem diferido dos da Ásia com um predomínio da
doença entre adultos, incluindo as formas graves. Estudos objetivando traçar um perfil clínico-
epidemiológico e para avaliar fatores de riscos para FHD, envolvendo adultos destas regiões, tem
sido limitados. Entre fevereiro de 2004 e julho de 2006 nós realizamos um estudo prospectivo em dois
hospitais na cidade do Recife, Pernambuco, Nordeste do Brasil para determinar o padrão clínico-
epidemiológico, anormalidades laboratoriais e evolução de pacientes com dengue, bem como avaliar
marcadores clínicos e laboratoriais associados às formas graves da doença. Do total de 211
pacientes adultos, 181 (86%) eram classificados como dengue clássica e 30 (14%) como FHD, sendo
21 (70%) classificados em grau I, 8 (27%) grau II, e 1 (3%) grau III. PCR ou isolamento foram
positivos em 127 (60%), todo para DEN-3. Dos 30 pacientes com FHD infecção secundária esteve
presente em apenas 14 (47%) dos casos, e em 62% (113/181) entre casos de dengue clássica, não
estando o tipo de infecção associado a formas graves da doença (p=0,1023, OR: 0,53; IC 95%, 0,23-
1,22). Não houve diferenças nos achados clínicos, laboratoriais, presença de comorbidade e
desfecho entre DC e FHD, exceto uma maior freqüência de prova do laço positiva entre pacientes
com FHD presente em 85% dos casos (p<0,0001; OR: 24,31; IC 95%: 7,49-79,63).
Hemoconcentração
≥
a 20% utilizado como critério da OMS para detecção de alterações da
permeabilidade capilar esteve presente em apenas 7 (23%) dos casos estando associado a alta
especificidade (0,97), porém com baixa sensibilidade (0,23). Estes resultados mostram que o padrão
de apresentação clínica na região difere dos da Ásia; indicam que os marcadores clínicos
laboratoriais são limitados para predizer os pacientes de riscos para formas graves; que em virtude
alta freqüência de infecção primária entre casos de FHD o tipo e infecção tem pouco impacto na
evolução dos casos e que os critérios utilizados pela OMS necessitam ser rediscutidos,
principalmente redefinindo o ponto de corte utilizado para hemoconcentração, validando-o com os
outros métodos de diagnósticos.
Palavras-chaves: Dengue.Febre hemorrágica da dengue. Fatores de risco. Classificação da OMS.
ABSTRACT
The behavior of dengue in the Americas has differed from its presentation in Asia, with
predominance of the disease among adults, including the severe forms. Studies aimed at tracing out a
clinical-epidemiological profile and assessing risk factors for dengue hemorrhagic fever (DHF),
involving adults in these regions, have been limited. Between February 2004 and July 2006, we
carried out a prospective study in two hospitals in the city of Recife, Pernambuco, northeastern Brazil,
to determine the clinical-epidemiological pattern, laboratory abnormalities and evolution of dengue
patients, and also to evaluate clinical and laboratory markers that are associated with the severe
forms of the disease. Out of the total of 211 adult patients, 181 (86%) were classified as classical
dengue (CD) and 30 (14%) as DHF, of whom 21 (70%) were classified as grade I, eight (27%) as
grade II and one (3%) as grade III. PCR or virus isolation was positive in 127 (60%) patients, all for
DEN-3. Fourteen (47%) of the 30 cases of DHF were classified as secondary infection and 113 (62%)
of the 181 cases of CD, and the type of infection did not present any association with severe forms of
the disease (p=0.1023; OR: 0.53; 95% CI: 0.23-1.22). There were no differences in clinical, laboratory
or comorbidity findings or in outcomes between CD and DHF, except for greater frequency of positive
link test among DHF patients, which was present in 85% of the cases (p<0.0001; OR: 24.31; 95% CI:
7.49-79.63). Blood concentration
≥
20%, which is used by WHO as a criterion for detecting
abnormalities in capillary permeability, was present in only 7 (23%) of the cases and was associated
with high specificity (0.97), but with low sensitivity (0.23). These results show that the clinical
presentation pattern in the region of the present study differs from the pattern in Asia and indicate that
the clinical and laboratory markers present limitations with regard to predicting which patients are at
risk of acquiring severe forms of the disease. The results also suggest that, because of the high
frequency of primary infection among the DHF cases, the type of infection had little impact on case
evolution. In this light, there is a need to review the criteria used by WHO and to redefine the cutoff
point used for blood concentration.
Key-words: Dengue. Dengue hemorrhagic fever. Risk factors. WHO classification.
A dengue é uma doença infecciosa, causada por um flavivirus e transmitida pelo
mosquito do gênero aedes aegypti que se tornou um grave problema de saúde pública em
todo o mundo. Estima-se que cerca de 80 milhões de pessoas adoecem anualmente, com
550 mil hospitalizações e 20 mil óbitos
42
.
A atual pandemia teve início na Ásia e regiões do Pacífico durante e após a segunda
guerra mundial, com progressivo aumento de casos. Em 1953, em Manila, Filipinas, surgem
os primeiros relatos da forma hemorrágica da doença, associados a importante morbi-
mortalidade.
Nas Américas, a partir da década de 1970 ocorre disseminação da doença, com a
primeira grande epidemia de FHD ocorrendo em Cuba em 1981
10
. Dez anos depois o Brasil
relata a primeira epidemia por FHD, pelo DEN-2, mas, foi em 1998 e 2002 que ocorreram as
duas maiores epidemias, com 528.388 e 794.219 casos notificados respectivamente. Nessa
última, verificou-se o aumento de casos de FHD (n=2.714). No período de 2000 a 2004, o
Brasil foi responsável por 70% dos casos de dengue relatados na região das Américas
36
.
Apesar do aumento do número de casos da forma grave da doença, o comportamento
clínico epidemiológico da dengue tem diferido dos da Ásia
41 8 11
.
A resposta imune exacerbada dependente de anticorpos após infecção secundária,
tem sido o mecanismo utilizado para explicar a patogênese da FHD
12
. Recentemente,
porém, o aumento do número de casos associados à infecção primária, em algumas regiões
do mundo, sugere que outros fatores como virulência da cepa ou susceptibilidade do
hospedeiro estão envolvidos no desencadeamento de formas graves da doença
28 14 1
.
Na tentativa de ajudar os médicos a estabelecer um diagnóstico precoce em casos
graves da doença, diversos “guidelines” buscam identificar marcadores clínicos e
laboratoriais capazes de predizer os pacientes com risco de desenvolver a forma grave da
doença
43 24
. Porém as diferenças de metodologia e de resultados utilizadas para definir tais
marcadores, aliadas a importantes diferenças epidemiológicas das epidemias dificultam a
extrapolação destes “guidelines” e sua utilização para as diferentes regiões do mundo.
Estudos com metodologia adequada em áreas de risco para formas graves da doença,
poderão particularizar e identificar fatores de riscos capazes de ajudar o urgentista na
tomada de decisão.
Na grande epidemia de 2002, Pernambuco, localizado no nordeste do Brasil, foi o
segundo estado com maior número de casos, com 101.871 notificações
25
. A partir de 2003,
em Recife-PE uma coorte objetivando o desenvolvimento de vacina contra dengue e a
identificação de marcadores prognósticos da doença foi implantado. Neste artigo
descrevemos achados clínicos, epidemiológicos e laboratoriais de 321 casos da coorte em
andamento, buscando identificar diferentes fatores de risco para as formas graves da
doença na nossa região.
MATERIAIS E MÉTODOS
A amostra do presente estudo é proveniente de uma coorte de doentes suspeitos de
dengue acompanhados entre fevereiro de 2004 e julho de 2006, na cidade do Recife, capital
do estado de Pernambuco, localizado no Nordeste do Brasil. Em Pernambuco, com cerca de
1 milhão de habitantes, a assistência à saúde oferecida à população é principalmente
pública, com cerca de 12% utilizando o sistema de saúde suplementar privado, aumentando
para 34% esta cobertura na capital.
A população do estudo foi composta por voluntários maiores de 14 anos, recrutados
no serviço de urgência de dois hospitais gerais privados da cidade, Hospital Santa Joana e
Hospital Esperança. A escolha destes serviços deveu-se a uma melhor estrutura funcional
dessas instituições, aliado aos recursos humanos qualificados e por serem locais de
trabalho do investigador principal. O projeto foi aprovado pelo Conselho Nacional de Ética
em pesquisa-CONEP (Registro:4909)
Foram incluídos os pacientes maiores de 14 anos considerados com quadro clínico
compatível com o diagnóstico dengue – casos suspeitos - após assinar termo de
consentimento livre e esclarecido.
Foram excluídos os pacientes que após a primeira coleta desistiram de participar do
estudo ou não compareceram para coletas subseqüentes, ou que não tenham realizado
exames laboratoriais.
O estudo desenvolvido foi analisado como um caso-controle aninhado em uma
coorte prospectiva. Esse tipo de estudo permite a análise da associação entre fatores
preditivos e o desenvolvimento da formas grave da doença (FHD), objeto desta
investigação. A escolha do desenho deve-se ao fato da FHD ser uma manifestação
relativamente rara da doença
Os médicos do plantão ao identificarem um caso suspeito seguiam o protocolo de
atendimento aos pacientes com dengue do Ministério da Saúde
26
, avaliando o paciente
clinica e laboratorialmente no primeiro dia do atendimento e subseqüentemente quando
necessário. Amostras de sangue eram coletadas na fase aguda da doença, na
convalescença e após 6 meses.
Considerou-se caso suspeito os pacientes que apresentavam doença febril aguda
com duração máxima de 7 dias, acompanhado de pelo menos dois dos seguintes sintomas:
cefaléia, dor retroorbital, mialgia, artralgia, prostação, exantema. Considerou-se caso
confirmado quando positivo laboratorialmente por sorologia, PCR ou isolamento viral.
Os casos com diagnóstico de febre hemorrágica da dengue (FHD) foram assim
classificados seguindo os critérios da Organização Mundial de Saúde (OMS): 1. Presença
de febre por 7 dias ou menos; 2. Trombocitopenia ≤100.000/mm3; 3. Manifestação
hemorrágica; 4. Extravasamento de plasma devido ao aumento da permeabilidade capilar
representado por hemoconcentração (≥20%) ou presença de derrame pleural, ascite ou
hipoproteinemia/hipoalbuminemia.
Por não conhecermos a média de hematócrito populacional foi considerado
hemoconcentracão quando havia uma queda do hemátocrito maior ou igual a 20% após
hidratação.
Após preencherem os critérios da OMS para FHD os pacientes foram classificados
de acordo com a intensidade da doença de Grau I a IV
Todo paciente com confirmação laboratorial da doença e que não preenchia os
critérios para FHD foi considerado como DC.
Em uma segunda etapa da análise com o objetivo de identificar as características
que diferenciam os casos de dengue clássica daqueles com doença febril aguda,
conceituados no presente estudo como infecção dengue-like, os pacientes com o
diagnóstico de dengue clássica foram considerados como caso e os com infecção dengue-
like como controle. Infecção dengue-like (IDL), que correspondiam aos pacientes com
suspeita de dengue, apresentando doença infecciosa aguda, auto-limitada, com regressão
do quadro sem terapia específica e sem confirmação sorológica da infecção por dengue.
Diagnóstico laboratorial. Isolamento e identificação viral: O vírus dengue foi isolado
através da inoculação de 20µl de amostra de soro de paciente na fase aguda da doença em
uma monocamada de células C6/36 de mosquito Aedes mantidas em meio Leibovitz´s L-15
(GIBCO, Invitrogen Co., Grand Island, New York) suprido com 2% de soro fetal bovino. As
células foram coletadas após 10 dias de incubação a 28
o
C e submetidas a ensaios de
imunofluorescência para detecção da partícula viral. O vírus foi identificado com anticorpo
monoclonal anti-dengue sorotipo específico e anticorpo anti-camundongo conjugado com
fluoresceína.
Reação em cadeia da polimerase pós-transcrição reversa (RT-PCR): O RNA viral foi
extraído a partir de amostras de soro infectado usando o kit QIAquick PCR Purification
(QIAGEN Inc. Valencia, CA). A RT-PCR em dois passos aninhados foi realizada em toda
primeira amostra de cada paciente conforme descrito por Lanciotti et al. Em resumo, cópias
de cDNA correspondente a região do capsideo/pré-membrana do genoma viral foram
produzidas e amplificadas usando dois inicializadores consenso desenhados para anelar
com qualquer dos quarto sorotipos do vírus dengue. O passo seguinte da amplificação com
inicializadores tipo-específico resulta na síntese de fragmentos de DNA de tamanhos
diferentes, característicos de cada sorotipo que podem ser analisados diretamente em gel
de agarose a 2% corados com brometo de etídeo e visualizados sob luz ultravioleta. Material
genético de vírus dengue previamente purificado e quantificado foi incluído na reação como
controle positivo.
Sorologia: ELISA de captura com IgM anti-dengue (Bio-Manguinhos, Fundação
Oswaldo Cruz, Brazil) foi executado de acordo com instruções do fabricante. Os resultados
foram interpretados como negativo ou positivo de acordo com o manual do usuário que
acompanha o produto. ELISA indireta com IgG (PanBio, Pty., Ltd., Brisbane, Australia) foi
realizada seguindo as recomendações do fornecedor. Em resumo, 100µl de soros infectados
e controles diluídos 1:100 foram adicionados nos poços de uma placa contendo uma
combinação de antígenos imobilizados na sua superfície. Após a incubação a 37°C, por 30
min, a placa foi lavada com tampão PBS e 100µl de anti-IgG humana conjugada com
peroxidase foi adicionada em cada poço e incubado por 30 min a 37°C. Após nova lavagem
100µl do substrato (tetramethylbenzidine/hydrogen peroxidase) foi adicionado em cada
poço. Após 10 min a reação foi finalizada com a adição de 100µl por poço de 1M de ácido
fosfórico e a absorbância lida no comprimento de onda de 450nm. Os resultados foram
calculados e interpretados como negativo ou positivo de acordo com as instruções do
fabricante. As Unidades da IgG de dengue PANBIO foram calculadas pela divisão da
absorbância da amostra pelo valor de ponto de corte e então, multiplicando este valor por 10
(Unidade de referência da IgG). A classificação da resposta a infecção primária ou
secundária da dengue foi baseada na cinética de IgM e IgG de acordo com o seguinte
critério:
Padrão de Referência:
• Infecção Primária (P): A infecção primária da dengue foi definida pela ausência
de anticorpo IgG específico anti-dengue na primeira amostra de soro do paciente
durante a fase aguda, enquanto IgM, isolamento viral, e detecção de genoma
viral foram detectados seguidos pela presença de IgG anti-dengue vírus na
amostra de soro do referido paciente na fase de convalescença.
• Infecção Secundária (S): A infecção secundária da dengue foi definida pela
detecção de anticorpo IgG especifico anti-dengue na primeira amostra de soro do
paciente na ausência de IgM anti-dengue, associado ao isolamento viral e/ou a
detecção do genoma viral pela RT-PCR. A amostra do soro do referido paciente
na fase de convalescença pode apresentar anticorpo IgM anti-dengue.
Outros exames laboratoriais: Foram ainda realizados hemograma (Sistema
automático Celldyn 3.500-ABBOT, com avaliação em microscopia convencional), dosagem
de proteína sérica (Biureto), e albumina (Verdebromocresou), aminotransferases (Método
cinético-UV).
Foi realizada análise univariada para identificar a existência de associações entre o
desenvolvimento do evento do estudo –FHD- e cada um dos fatores preditivos
considerados. Calculou-se a OR e testou-se a significância das associações através do
teste do qui-quadrado (χ
2
). Associações com um p valor ≤ 0,20 foram incluídas na análise de
regressão logística multivariada com o objetivo de ajustar o efeito de cada um dos fatores de
risco pelo efeito dos outros, selecionando-se aqueles, com efeito, independente, ou seja,
com maior probabilidade de predizer o desenvolvimento das formas graves da doença. O
erro máximo adotado para os testes estatísticos foi de α = 5% (p<0,05). Foram utilizados os
programas estatísticos EPI-INFO, versão 2000 e o SPSS-PC, versão 8.0.
RESULTADOS
De fevereiro de 2004 a julho de 2006, 363 pacientes adultos atendidos com suspeita
de dengue nos hospitais Santa Joana e Esperança no Recife foram recrutados e aceitaram
em participar do presente estudo. Desses, 42 foram excluídos da análise por terem desistido
de participar do estudo ou porque realizaram apenas uma primeira avaliação clínico-
laboratorial. A população do estudo constituiu-se então de 321 pacientes.
A faixa etária dos participantes variou de 15 a 86 anos, com média de idade de 38
anos. A etiologia da dengue foi confirmada em 211 dos 321 (66%) casos suspeitos através
de testes moleculares e/ou imunológicos. Dos 211 casos confirmados de dengue, 181 (86%)
foram classificados como DC e 30 (14%) como FHD segundo os critérios da OMS (Tabela
1). Dos 30 casos de FHD, 21 (70%) foram classificados em grau I, 8 (27%) grau II, e 1 (3%)
grau III. Não houve casos de FHD grau IV.
Dos 110 casos negativos para dengue, 17 tiveram os seguintes diagnósticos:
Infecção do trato urinário sem disúria (9), hepatite A (2), Mononucleose (1), Síndrome da
imunodeficiência adquirida (1), Sepsis por gram-positivos (1), Leptospirose (1), Sinusite (1),
Pneumonia (1). Os 93 restantes foram considerados como infecção aguda autolimitada,
Dengue-Like, sem confirmação laboratorial específica.
Dos 211 casos confirmados de dengue, 102 eram homens e 109 mulheres (0,94:1.0).
Dentre os 181 pacientes com DC a proporção de mulheres acometidas foi de 49% (relação
masculino: feminino de 1,0:0,95), contudo dentre os 30 pacientes com FHD, as mulheres
representaram 70% dos casos (relação masculino:feminino de 0,42:1,0) apresentando uma
diferença estatística (p=0,029; OR: 2,47; IC 95%: 1,01-6,18).
Entre os 93 casos de IDL, a média de idade foi de 38 anos com 45 pacientes do sexo
masculino e 48 do sexo feminino (relação masculino:feminino de 0,94:1,0).
Diagnóstico laboratorial
Dos 211 casos confirmados de dengue o RT-PCR foi positivo em 124 (59%) e o
isolamento em 60 (28%), todos do tipo dengue 3. Vinte amostras de pacientes, que foram
submetidas ao RT-PCR e isolamento viral entre o sexto e o oitavo dia de doença,
apresentaram resultados positivos em apenas 4 (20%) e 2 (10%) amostras respectivamente
(Tabela 2).
A técnica de ELISA para IgM foi positiva em 178 pacientes (84%). A etiologia da
dengue dos 33 (16%) pacientes negativos ao ELISA foi confirmada por RT-PCR ou
isolamento. Quando a pesquisa de IgM específica contra a dengue foi realizada até o quinto
dia mostrou positividade de 42% (81/191) das amostras, atingindo valores superiores a 80%
em amostras de 12 dias.
Tipo de infecção
A freqüência de infecção secundária considerando todos os casos de dengue
confirmados foi de 60% (127/211) (Tabela 1). Nos casos de FHD foi de 47% (14/30) e de DC
foi de 62% (113/181), não havendo diferenças estatísticas (p=0,1023; OR: 0,53; IC 95%:
0,23-1,22). A presença de infecção secundária não foi fator de risco para as diferentes
alterações laboratoriais hematológicas ou bioquímicas (p<0,05).
Manifestações clínicas
Na primeira consulta os pacientes apresentavam uma média de 4 dias de febre,
Apenas 7 (4%) pacientes com dengue clássica confirmada não apresentaram febre.
A freqüência de manifestações clínicas entre os 211 casos confirmados de dengue
foi: febre (97%), cefaléia (92%), dor retro-orbitária (82%), mialgia (92%), astenia (99%),
artralgia (77%), dor abdominal (49%), náuseas (85%), vômitos (35%), diarréia (36%), rash
(72%), prurido (58%).
Não houve diferenças estatisticamente significativa da freqüência de sintomas entre
casos de DC e FHD (Tabela 3). Contudo, foi encontrada uma maior freqüência de febre,
náuseas, rash e prurido no grupo de pacientes com dengue em relação ao grupo com
infecção dengue-like (p<0,01) (Tabela 4).
Manifestações hemorrágicas
A manifestação hemorrágica mais prevalente nos casos de dengue foi prova do laço
positiva presente em 54 (27%) dos 200 pacientes testados (Tabela 5). A freqüência da prova
do laço positiva entre casos de FHD em adultos foi de 83% (25/30) enquanto que nos casos
de DC foi de apenas 17% (p<0,0001; OR: 24,31; IC 95%: 7,49-79,63). A diferença da
freqüência de prova do laço entre os casos de DC e IDL também foi significativa (p=0,003;
OR: 6,17; IC 95%: 1,73-26,22). A ausência de prova do laço apresentou VPN de 83% para
FHD.
A manifestação hemorrágica espontânea mais prevalente nos pacientes com dengue
foi a gengivorragia presente em 21 (10%) pacientes, seguida de sangramento nasal e
petéquias em 15 (7%), hemópticos em 7 (3%), enterorragia em 1 (0,5%), metrorragia em 3
(1%), hematúria em 2 (1%), melena em 2 (1%) e hematemese em 1 (0,5%). Contudo, não
houve diferenças estatísticas na freqüência destas manifestações entre os pacientes com
FHD e DC. Por outro lado, a presença de petéquias foi a manifestação mais prevalente em
DC quando comparada com o grupo IDL com uma diferença estatística (p=0,039; OR: 7,12;
IC 95%: 0,95-148,06).
Não houve diferenças na prevalência de comorbidades entre os casos de FHD e DC
(p<0,05). Entretanto, a HAS foi mais prevalente entre pacientes com DC quando comparado
a IDL (p=0,002; OR: 1,52; IC 95%: 0,67-3,53) (Tabela 6).
Em uma análise multivariada prova do laço estava independemente associada com
FHD (p <0,001; OR: 24,02; IC 95%: 7,87-73,33).
Exames Laboratoriais
A presença de leucopenia não foi diferente entre os grupos com FHD e DC (p>0,05).
Contudo, a presença de leucopenia foi mais prevalente no grupo de casos de DC (72%)
quando comparados com os casos de IDL (43%) (p<0,0001; OR:3,47; IC 95%: 1,96-6,07)
(Tabela 7).
Dos 211 pacientes com dengue, 158 (75%) apresentaram plaquetopenia inferior a
140 x 10
3
/mm
3
. Os pacientes com DC apresentaram uma incidência de plaquetopenia de
70% e uma diferença estatística em relação ao grupo com IDL (p<0,0001; OR: 4.39; IC 95%:
2,50-7.75). A freqüência de pacientes com plaquetopenia menor ou igual a 100x 10
3
/mm
3
com DC foi de 37% e com IDL foi de 10% (p<0,0001, OR: 3,53; IC 95%: 1,75-7,23).
Plaquetopenia inferior a ≤50x 10
3
/mm
3
ocorreu em 5 (2%), 3 (2%) e 1 (1%) dos pacientes
com FHD, DC e IDL respectivamente (Tabela 7).
Dosagens sérica de transaminases foram realizadas em 201 pacientes com
diagnóstico de dengue, com 179 (89%) apresentando valores de aspartato-aminotrasferase
(AST) acima do normal e 169 (84%) de alanina-aminotrasferase (ALT). Não houve diferença
estatística na freqüência de elevação de aminotransferases entre os pacientes com DC e
FHD (Tabela 7). Por outro lado, os níveis elevados de transaminases nos pacientes com DC
apresentaram diferenças estatísticas quando comparados com os pacientes com IDL tanto
para AST (p<0,001; OR: 11,16; IC 95% 5,67-22,16) como para ALT (p<0,0001; OR: 6,35; IC
95% 3,43-11,82). Foram observados níveis de AST 10 vezes acima do normal em 11(6%)
de 171 pacientes testados com dengue clássica, e em três (10%) dos 30 pacientes com
diagnóstico de FHD.
Os diferentes parâmetros laboratoriais foram comparados entre o grupo com DC e
IDL e calculado os valores preditivos para a doença (Tabela 8). O valor preditivo positivo
(VPP) e negativo (VPN) da AST >41U/mL para o diagnóstico de dengue foi de 0,80 e 0,74
respectivamente.
Em uma análise multivariada: náuseas (OR: 2,99, IC 95% 1,60-5,59, p=0,001), rash
(OR: 4,62, IC 95% 2,64-8,08, p<0,001) plaquetopenia (OR: 2,83, IC 95% 1,53-5,26,
p=0,001) e aspartado-aminotransferase (p=0,001; OR: 7,44; IC 95% 3,81-14,51,) estiveram
independemente associada com DC quando comparado com IDL.
Febre hemorrágica da dengue
Os pacientes com FHD apresentaram os níveis mais baixos de plaquetas entre o dia
2 e 9 de doença, com média no dia 5. Em apenas três casos o nadir ocorreu antes de 5
dias. A prova do laço foi o sangramento predominante e mesmo os sangramentos
espontâneos como enterorragia e hematemese foram de pequena monta, não sendo
necessário hemotransfusão de plaquetas ou de concentrado de hemácias.
Hemoconcentração variou de 2,2 a 28,9%, com uma média de 13%. Apenas 7 (23%)
pacientes com FHD apresentaram hemoconcentração maior ou igual a 20%. Dos 30 casos,
18 (60%) apresentaram hemoconcentração maior ou igual a 10%. Por outro lado, seis
pacientes com DC apresentaram uma hemoconcentração maior ou igual a 20%. O atual
ponto de corte de 20% para hemoconcentração apesar de ter mostrado uma alta
especificidade (0,97), apresentou uma baixa sensibilidade (0,23).
A média de hematócrito na convalescência entre pacientes com dengue clássica e
IDL foi de 38% e 41% para mulheres e homens respectivamente.
Hipoproteinemia e albuminemia foram detectadas em 28 casos (93%) de FHD, com
valores médios de 5,6 mg/dl e 3,3mg/dl respectivamente. Entre 103 pacientes testados com
dengue clássica, 13 (13%) apresentaram proteinemia e albuminemia abaixo do valor da
normalidade, garantido ao teste uma sensibilidade de 0,93 e especificidade de 0,87.
DISCUSSÃO
Muitos dos estudos clínicos publicados no Brasil e no mundo têm sido realizados
através de análise retrospectiva de casos de dengue atendidos em hospitais durante
epidemias ou através da análise de banco de dados de sistemas oficiais de notificação de
casos. Neste último tipo de estudo, apesar da existência de um instrumento padronizado
para a coleta de dados nem sempre é possível garantir que os mesmos foram obtidos de
forma homogênea podendo levar a víeis de informação. Além disso, o risco de sub-
notificação pode ser fonte de víeis de seleção.
As diferenças de metodologia dos estudos, aliado às características populacionais e
variações de cepas causadoras da epidemia, justificam as diferenças de resultados em
relação à pesquisa de sinais de alerta e dificultam a identificação de marcadores capazes de
nortear e alertar o profissional de saúde sobre quais os pacientes estão em risco de evoluir
para formas graves.
O presente estudo de coorte investigou as manifestações clínicas e laboratoriais em
pacientes com DC e FHD de forma prospectiva, mediante entrevista para preenchimento de
questionário padronizado, aliada a avaliação do médico minimizando eventuais fontes de
vieses. Foram acompanhados pacientes com diferentes formas clínicas a nível ambulatorial
e internados evitando comparações entre formas clássicas e FHD apenas em pacientes
internados o que poderia levar a subestimar as diferenças, já que as formas de DC que
necessitam internamento devem representar doentes com clínica mais intensa.
O estudo foi realizado em adultos por tratar-se da principal faixa etária acometida
pela dengue em nossa região. O acometimento de dengue por faixa etária tem tido
diferentes resultados dependendo da região estudada. Na Ásia predominam acometimento
de faixa etária pediátrica, bem como as formas graves da doença
35 41 7
. Em Cuba na
epidemia de 1981 pelo DEN-2 observou-se maior prevalência de infecção e formas graves
em crianças, com mudança de padrão na epidemia 2001-2002 pelo DEN-3 onde apenas
12% dos casos confirmados, na capital Havana, eram de pessoas com idade abaixo de 15
anos e todas as formas de FHD acometendo adultos
11
. Resultados semelhantes de
predomínio em adultos vem se repetindo em outras regiões das Américas
14 8
. No Brasil em
1989 a entrada do DEN-2 em uma população com circulação prévia de DEN-1, diferente de
Cuba, atingiu faixa etária de adultos o que pode ser justificado pela diferença das cepas
circulantes nos dois países, New Guinea em Cuba e Jamaiaca no Brasil
31
. Entre 1986 a
2002 foram notificados 3.121.367 casos no Brasil, com aumento significativo de casos na
recente epidemia de 2002 pelo DEN-3, com aproximadamente 50% de todos os casos
ocorrendo em adultos de 20 a 40 anos
36
.
Entre os casos de FHD identificamos um predomínio de doença menos intensa grau I
e II (97%) e, apenas um caso foi categorizado como grau III. Nenhum caso de óbito foi
observado, diferindo dos dados de notificação dos sistemas oficiais no Brasil que relatam
uma letalidade para FHD em torno de 5,4% entre 1998 e 2002
36
. Letalidade inferior a 0,02%
foi relatada em Cuba na epidemia de 2001-2002 e mesmo na Ásia onde a prevalência de
FHD é alta, a letalidade tem sido inferior a 1%
41 18 32
. Estes níveis elevados de taxas de
letalidade obtidos a partir dos sistemas oficiais de notificação no Brasil podem representar
víeis de seleção decorrente de uma possível subnotificação da doença no país,
principalmente das formas mais leves, já que os casos mais intensos ou que evoluíram para
óbito tendem a serem informados.
A baixa sensibilidade de detecção de casos através de sistema de vigilâncias oficiais
tem sido relatada. Enquanto em Porto Rico, Dechant EJ obteve-se uma taxa de detecção de
42% para casos internados, o sistema de vigilância de dengue no Brasil apresentou uma
sensibilidade de apenas 24,2%
9
. Esse estudo avaliou 266 prontuários de pacientes com
dengue internados no Sistema Único de Saúde e comparou com o sistema oficial de
notificação do Ministério da Saúde, o SINAM e encontrou uma diferença estatística (p<0,05)
expressa por uma sub-notificação de 37%. As chances de sub-registro foi de 2 a 4 vezes
maior na ausência de sinais de alerta (OR: 2,08; IC 95%: 1,05-4,15), manifestações
hemorrágicas (OR:2,8; IC 95%: 1,35-5,80), exames laboratoriais sugestivas de alteração
permeabilidade capilar (OR:2,57; IC 95%: 1,24-4,10) ou ausência de registro da sorologia no
prontuário (OR:4,22; 1,33-14,90), indicando que o sistema de notificação tende a registrar
casos mais graves, podendo levar a superestimar a letalidade
9
. Essa sub-notificação é
agravada pela dificuldade de acesso ao sistema de saúde e a pronta assistência médica.
Dos 30 pacientes adultos com FHD desta casuística, 16 (53%) apresentaram
infecção primária, resultados bastante superiores aos relatados em outros países.
Classicamente é aceito que mais de 90% dos casos de FHD ocorre após uma segunda
infecção em conseqüência a resposta imune dependente de anticorpos
5 12 16
. Foi relatada
na Thailandia e em Cuba a ocorrência de infecção secundária em 100% (22/22) e 98%
(201/205) dos casos de síndrome do choque da dengue (SCD)
34 39
. Mais recentemente na
Nicarágua, a infecção secundária foi um fator de risco associado a hemorragia interna
(OR:2,99), contagem de plaquetas inferior a 50.000/mm
3
(OR:2,68; IC 95%: 1,5-5,0) e a
FHD/SCD (OR:2,06; IC 95%:1,1-3,9)
13
.
Casos de FHD associado a infecção primária por DEN-3 têm sido descritos e
presentes em 15 a 20% dos casos
28 14 1
. Murque B em um estudo retrospectivo detectou
entre pacientes hospitalizados com FHD infecção primária em 18% (6/33) e 6% (1/16) em
duas sucessivas epidemias decorrentes de dengue 3 e 2 respectivamente
28
. Sorotipo
responsável pela epidemia e variações genotípicas podem ser uma explicação para as
diferenças na patogenicidade viral
21 40 4
. Há quatro subtipos virais identificados dentro do
sorogrupo DEN-3, classificados de I a IV. O vírus Taiti (1965) e Porto Rico (1963, 1977) são
antigenicamente similares e classificados como subtipo IV e sempre estiveram associados a
epidemias de dengue clássica. A epidemia da dengue no Taiti em 1989 foi causada pelo
subtipo I (Indonésia, Malásia ou o Filipinas). Os vírus Sirilanka de 1989 e 1991 foram
associados a epidemias de FHD bem como o Índia 1990, classificados como subtipo III
19
. No
México entre 1984 a 1993 os casos de FHD eram esporadicamente relatados, com relatos
de apenas 26 casos. Em 1994 foram notificados 30 casos de FHD, porém em 2005 com a
entrada do DEN-3 houve um grande aumento de casos, com 358 casos de FHD notificados
e uma letalidade de 7,8%
4
.
No Brasil um estudo de 37 óbitos em 2002, no estado do Rio de Janeiro, causado
por DEN-3, 20 casos (54,1%) foram classificados como infecção primária, 9 (24,3%) como
secundária e 8 (21,6%) como inconclusivos
29
. A caracterização genética do vírus de um dos
37 óbitos de FHD revelou o genótipo subtipo III/Índia
23
.
Na presente casuística não houve diferenças significativas na freqüência de
manifestações clínicas entre pacientes com FHD e DC, portanto nenhum sintoma serviu
como marcador de gravidade para FHD, independente do momento em que foi investigado,
precocemente ou após 5 dias de doença. Entre os sinais de alerta associados ao maior risco
de desenvolver FHD descritos nos guidelines estão a presença de vômitos, dor abdominal,
hipotensão arterial, hepatomegalia dolorosa, presença de prova do laço positiva,
hemorragias intensas
42 24
. Porém estes resultados nem sempre tem sido reproduzidos na
literatura.
Em uma casuística hospitalar em Singapura entre adultos, a presença de confusão,
ausência de rash, taquicardia, anormalidades da função hepática, creatinina, albumina e
tempo de protrombina foram estatisticamente mais freqüentes nos casos de óbito quando
comparado com DC, após a análise multivariada, apenas taquicardia foi identificada como
fator independentemente associado com mortalidade
30
.
Em hospital da Sirilanka, Malavige GN em 2004, estudando 75 (69,4%) casos de
FHD e comparando com 33 casos de DC, encontrou uma maior freqüência de hemorragias,
melena, derrame cavitário, hepatomegalia, hipotensão e choque entre os pacientes com
FHD (p<0.05). Dos casos de FHD os graus I, II, III, IV estavam presentes em 33 (54,4%), 28
(37,4%), 10 (13,3) e 4 (5,3%) respectivamente. Observando-se portando um maior número
de casos com doença mais intensa quando comparados com a nossa casuística
22
.
Um estudo de Casali CG em epidemia do Rio de Janeiro, Brasil, encontrou uma
diferença estatisticamente significativa na incidência de mialgia (OR 1,39; IC 95% 1,03-
1,87), náuseas (OR: 1,86; IC 95% 1,53-2,26), exantema (OR: 3,96; IC 95% 3,35-4,69), dor
abdominal (OR: 1,59; IC 95% 1,35-1,87), petéquias (OR: 13,89; IC 95% 11,80-16,56) e
epistaxe (OR: 14,89; IC 95% 12,44-17,83) entre pacientes com FHD quando comparado
com DC diferindo substancialmente dos dados encontrados por nós e daqueles observados
na literatura, podendo representar víeis relativos a obtenção de dados retrospectivos a partir
do sistema de notificação nacional (SINAN). Um fato que sugere a presença de víeis a partir
da análise deste tipo de banco de dados é que dos 54 óbitos confirmados como dengue, 23
(42%) foram classificados como DC o que provavelmente representa escassez de
informações clínicas e laboratoriais dos casos, impedindo a correta classificação dos
mesmos, dificultando as comparações. O estudo não classificou a FHD quanto à
intensidade
8
. Toledo ALA, avaliando o Sistema de Informações de Agravos de Notificação
do MS do Brasil, estudou 155.242 relatos de dengue digitados no sistema oriundos da
epidemia de 2001 e 2002 no Rio de Janeiro. A proporção de casos com dados ignorados,
portanto informação não disponível variou de 50% para febre a 63,5% para presença de
exantema. Considerando dados laboratoriais a proporção de ignorados foi de: prova do laço
(79,9%), hematócrito (83,9%), plaquetas (83,7%), sorologia (96,3%). Aproximadamente
metade das 155.242 notificações compreendia diagnóstico ignorado. Dos 60 óbitos, 40%
não preenchiam critérios clínicos no MS e eram na verdade inconclusivos quanto à forma
clínica
38
. Portanto reforça o fato que a qualidade de informação limita a utilidade deste
sistema para analises de aspectos particularizados e principalmente comparativos entre
diferentes formas clínicas.
O único fator associado a FHD na presente casuística foi uma prova do laço positiva,
presente em 85% dos pacientes. Quando comparado dengue com outros quadros de IDL os
resultados foram semelhantes. A ausência de prova do laço positiva foi um forte fator
preditivo negativo para excluir FHD (VPN=0,97). Cao XT obteve diferentes resultados
estudando especificamente a validade de prova do laço e encontrou para pacientes com
dengue uma sensibilidade de 41% e especificidade de 94,4% quando comparados com
casos de infecção sem dengue, com VPP e VPN de 98,3% e 17,3% respectivamente. Na
comparação entre FHD e dengue clássica não houve diferenças
6
. Por outro lado, Wichmann
O, entre 347 pacientes, encontrou uma maior prevalência entre FHD (76%) do que DC
(58%), com uma diferença significativa (p=0,003)
41
.
A alta positividade da prova do laço entre os nossos casos de FHD, apesar de sua
presença não ser específica, serve como um sinal de alerta e deve ser realizada
rotineiramente como uma triagem e na presença do mesmo alertar ao médico para o risco
do paciente vir a desenvolver FHD e, portanto, necessitando de um maior monitorização
clinico-laboratorial.
Nesta coorte não houve diferença entre a presença de comorbidade e risco de
desenvolver as formas graves. Contudo, a presença de comorbidade tem sido considerada
por alguns autores como um fator de risco. Em Taiwan um estudo analisou 644 casos, com
95,5% de adultos, 412 com DC e 232 com FHD/SCD. A proporção de casos de FHD/SCD
associados com DM, HAS, IR e idade acima de 65 anos foram significativamente (p<0,05)
mais altos do que na DC 16,8% x 7,6%; 28,9% x 16,3%; 6,6 x 1,0 %; 22% x 9,5%
respectivamente
20
. Apesar de haver ainda poucos estudos tentando correlacionar presença
de co-morbidades com formas graves da dengue, o Ministério da Saúde do Brasil em seu
último manual, baseado na experiência de especialistas, alerta para um grupo de pacientes
com maior risco, associado à evolução desfavorável, necessitando de acompanhamento
clínico diferenciado, que incluem os portadores de hipertensão arterial sistêmica, diabetes
mellitus, asma brônquica, doenças hematológicas ou renais crônica, doença grave do
sistema cardiovascular, doença ácido-péptica ou auto-imune
24
.
Em nosso estudo aminotrasferase estiveram freqüentemente elevadas nos casos de
dengue (88%) e FHD (90%), diferindo da casuística de Kalayanarooj S que na Tailândia
identificou em 60 crianças entre 6 meses a 14 anos elevação de transaminases em apenas
29% dos pacientes com dengue clássica, bem inferior aos 91% de anormalidades nos casos
de FHD
15
. No estudo de Lee MS, os níveis de ALT (>100U/ml) foram signicativamente
(p<0,05) mais elevados nos casos de FHD/SCD (33,5%) do que nos casos de DC (16,3%),
assim como a presença de dor abdominal foi maior nos casos graves (62,1) do que nos
casos de DC (30,8). A baixa prevalência de elevação de aminitrasferase na DC neste estudo
contribui para que aminotrasferases torna-se um fator de risco associado a FHD. A
regressão logística múltipla mostrou que a elevação das aminotransferase (>100U/ml) era o
fator independentemente (p=0,045; OR 2,38; IC 95%: 1,04-5,74) associado a FHD/SCD
20
.
Um estudo brasileiro envolvendo a análise de 1585 pacientes com dengue, com média de
idade de 35,5 anos, identificou elevações de AST e ALT em 63,4% e 45% dos pacientes.
Elevação de pelo menos uma das enzimas ocorreu em 47,2% (67/142) de casos com FHD e
em 44,3% (639/1443) casos de DC
37
. Neste estudo, apesar de uma menor incidência de
anormalidades quando comparada com o nosso estudo, também não encontrou diferenças
estatísticas entre os dois grupos. Na coorte apresentada, a elevação de AST foi mais
freqüente a um nível médio de três vezes os valores normais. Elevações acima de 10 vezes
o valor normal ocorreu em 11 (6%) dos 171 pacientes com DC, 3 (10%) deles com FHD
testados para aminotransferases, padrão semelhante ao de outros estudos
17 20
.
Há na literatura poucos estudos que buscam identificar marcadores capazes de
diferenciar Dengue de outras infecções virais agudas. O percentual de confirmação de
dengue na presente casuística entre casos suspeitos foi de 65%, com valores que atingiram
84% em mês de grande epidemia e de 21% apenas de positividade em mês fora de
epidemia. Os sintomas não permitem diferenciar os casos de dengue de outras infecções
agudas que acometem a população, e esta diferença de acertos entre diferentes meses do
ano, demonstra que os dados epidemiológicos, caracterizando a circulação do vírus nestes
períodos, em paciente com clínica dengue-like é que leva ao aumento das chances de
acerto diagnóstico.
As diferenças relativas às manifestações clínicas foram pequenas, com apenas rash
e náuseas estando mais freqüentes entre adultos com DC do que com IDL com OR de 4,72
e 2,92 respectivamente. Os exames complementares mostraram-se úteis na diferenciação
entre pacientes com DC e IDL; seja pelas alterações de aminotransferase (OR:11,16), de
leucopenia (OR:3,53) ou plaquetopenia (OR:4,39) mais intensas entre pacientes com DC do
que IDL. A presença de plaquetas menor de 100.000 é um forte fator preditivo positivo para
dengue clássica (VPN = 0,84), bem como aminotrasferase acima de 100U/mL (VPP = 0,80)
e leucopenia menor de 3.000 (VPP = 0,84).
Ao utilizarmos hemoconcentração, definida como um aumento de 20% no
hematócrito, para caracterizar alteração de permeabilidade vascular entre os adultos
obtivemos apenas 23% de positividade nos casos classificados como FHD (7/30). Estes
valores mais baixos pode também ter ocorrido em virtude das formas leves da doença, com
apenas 01 caso grau III. A dosagem de proteína/albumina sérica seriada desde a admissão
até a convalescença, detectou queda abaixo do limite da normalidade em 28 casos (93%)
com FHD caracterizando alteração de permeabilidade vascular e mostrou uma alta
sensibilidade e especificidade.
A baixa positividade na detecção de hemoconcentração maior ou igual a 20%, em
casos de FHD, tem sido descrito na literatura. É possível que hemoconcentração baseado
no atual ponto de corte seja mais sensível em graus mais intensos da doença. Kalayanarooj
detectou hemoconcentração maior ou igual a 20% em apenas 12 (48%) de 25 pacientes
classificados como FHD, 78% deles classificados em grau I e II. Porém mesmo em casos
graves há falhas diagnóstica, como demonstrado na análise de 54 óbitos confirmados como
dengue no Rio de Janeiro, Brasil, onde 23 (42%) foram classificados como dengue clássica,
reforçando a dificuldade para, mesmo em doença grave, preencher os rígidos critérios da
OMS
8
. Da mesma forma, a análise dos óbitos por dengue em Recife, Nordeste do Brasil em
2002, mostrou que de 14 casos apenas 5 (36%) preencheram todos os critérios da OMS
para FHD. Hemoconcentração ≥ 20% acima dos valores normais para idade e sexo foi
positivo em 6 de 13 pacientes que realizarão dosagem de hematócrito seriado. Contudo, os
pacientes evoluíram com quadros compatíveis com FHD pois apresentaram hipotensão e
choque decorrente de alterações de permeabilidade capilar, alguns com hemorragias que
agravaram o quadro
27
.
É importante considerar que os resultados dos dois estudos brasileiros podem ser
decorrentes em parte da metodologia, que utilizaram uma análise retrospectiva a partir de
fichas de sistemas oficiais de notificação de casos. Este tipo de análise está sujeito em
nossa região a víeis de classificação, decorrente freqüentemente da escassez de
informações clínicas e laboratoriais nas fichas de notificação, impedindo a correta
classificação dos mesmos. Além disto pode também representar a dificuldade na realização
de exames seriados em algumas unidades de saúde. Um outro fator limitante quando se
utiliza a hemoconcentração além da dificuldade de se preencher um ponto de corte superior
a 20%, é o desconhecimento do valor do hematócrito basal, que será definido muitas vezes
no momento da alta quando superado a hemoconcentração.
Rigau-Perez JG investigou uma possível modificação do ponto de corte da
hemoconcentração em 915 pacientes, sendo 818 definidos como DC e 97 FHD.
Considerando um ponto de corte de 10% ou mais na hemoconcentração, foi possível
redefinir como FHD 192 casos, praticamente dobrando o número de casos inicial. Por outro
lado, os autores não utilizaram outros métodos de diagnóstico, como USG e a dosagem de
albumina sérica capazes de confirmar alteração de permeabilidade capilar nos 95 casos
novos de FHD após mudança do ponto de corte
33
. Uma análise recente de 35 casos de FHD
na índia detectou hemoconcentração acima de 20% em 20 pacientes (57,14%), enquanto a
presença de derrame cavitário para definir extravasamento vascular foi detectado em 32
(91,4%), sugerindo que o ponto de corte de 20% necessita ser validado
3
. O valor basal de
hemoconcentração utlizado neste artigo foi obtido de uma mostra de pacientes submetidos a
cirurgias eletivas, podendo gerar víeis de seleção e não permitindo extrapolar para a
população geral
2
.
Muitas regiões do mundo desconhecem a média de hematócrito de sua população,
como é o caso do Brasil, um país com extenso território e regiões com diferentes realidades
sócio-econômicas. Zagne SMO em epidemia no Rio de Janeiro considerou como critério de
hemoconcentração um hematócrito acima de 45%. Neste caso o autor utilizou um mesmo
hematócrito para homens e mulheres. Se utilizarmos este critério entre adultos do sexo
masculino, na nossa casuística mais 21 casos classificados como FHD, poderíamos
portanto superestimar os dados, aliado a queda de especificidade
44
. Mas recentemente o
MS do Brasil sugeriu em algoritmo de condutas que na ausência de exames seriados e do
valor basal deve-se considerar aumento de 20% se o hematócrito for superior a 42%, 45% e
50% para crianças, mulheres e homens respectivamente
24
. Se considerarmos esta última
análise teríamos apenas 05 pacientes do sexo masculino adultos com HT acima de 50% e
apenas quatro deles com plaquetas abaixo de 100.000 teriam o diagnóstico de FHD. Para
as mulheres um HT acima de 45% ocorreu em 07 pacientes apenas 02 delas apresentavam
plaquetopenia que permite-se classificá-las em FHD, portando subestimando e caindo a
sensibilidade de detecção de casos de FHD.
Fato curioso é que se utilizarmos a média de hematócrito basal, dos casos desta
coorte com infecção aguda (DC+IDL) de 38% e 41% respectivamente, para mulheres e
homens como referência, um aumento de 20% corresponderia exatamente aos dados
aleatórios utilizados pelo MS para definição de hemoconcentração. Fazendo uma outra
interpretação dos resultados é que estes valores de hemoconcentração estimados para
população e utilizado pelo MS, correspondam a realidade da nossa população e sua
limitação está no elevado ponto de corte de 20% sugerida pela OMS para definição de
casos, levando a subestimar os resultados como demonstramos nesta casuística.
Em uma epidemia no Recife (2002) estudamos 14 casos de FHD que foram
avaliados para os diferentes critérios relacionados a alteração de permeabilidade capilar. A
utilização de apenas hemoconcentração identificou 64% dos casos o que poderia ter levado
a subnotificação. Ao incluir dosagem sérica de albumina e realização de USG aumentou-se
a sensibilidade de detecção dos casos. Hipoalbuminemia foi detectada em 10 pacientes
(71%) e derrame cavitário visualizado ao USG em 9 casos (64%). Portanto, a utilização de
dosagem sérica de albumina e USG sensibilizou a detecção de alterações de
permeabilidade capilar, permitindo a notificação de mais 5 casos como FHD (Brito C:
comunicação pessoal).
Faz-se necessário portanto estudos com maior número de casos para rediscutir os
critérios utilizados pela OMS, principalmente redefinindo o ponto de corte utilizado para
hemoconcentração, validando-o com os outros métodos de diagnósticos como USG de alto
custo, porém não invasivo ou dosagem sérica de albumina que são fáceis de realizar, tem
baixo custo e poderá servir como marcador mais precoce de casos de FHD.
REFERÊNCIAS
1. Anantapreecha S, Chanama S, A-nuegoonpipat A, Naemkhunthot S, Sa-Ngasang
A,Sawanpanyalert P, Kurane I. Serological and virological features of dengue fever and
dengue haemorrhagic fever in Thailand from 1999 to 2002. Epidemiol Infect 133:503-
507, 2005.
2. Balasubramanian S, Anandnathan K, Shivbalan S, Datta M, Almaraj E. Cut off hematocrit
for hemoconcentration in dengue hemorrhagicfever. Journal Tropical Pediatrics 50:123-
124, 2004.
3. Balasubramanian S, Janakiraman L, Kumar SS, Muralinath S, Shivbalan S. A reppraisal
of criterial to diagnose plasma leakage in dengue hemorrhagic fever Indian Pediatrics
43:334-339, 2006.
4. Briseño-García B; Gómez-Dantés H, Ramírez E, Montsano R, Vázquez-Martínez AL,
Ibáñez-Bernal S, Madrgal-Ayala G, Ruíz-Matus C, Flisses A, Tapia-Conyer R. Potential
risk for dengue heorrhagic fever: the isolation of serotype Dengue-3 in Mexico. Emerg
Infect Dis 2:133-135,1996.
5. Burke DS, Nisalak A, Johnson DE, Scott RM. A prosprective study of dengue infections
in Bangkok. Am Soc Trop Med Hyg 38:172-180, 1988.
6. Cao XT, Ngo TN, Wills B, Kneen R, Nguyen TT, Ta TT, Tran TT, Doan TK Solomon T,
Simpson JA, White NJ, Farrar JJ Evaluation of the World Health Organization standard
tourniquet test and a modified tourniquet test in the diagnosis of dengue infection in Viet
Nam. Trop Med Int Health 7(2):125-132, 2002.
7. Carlos CC, Oishi K, Cinco MT, Mapua CA, Inoue S, Cruz DJ, Pancho MA, Tanig CZ,
Matias RR, Morita K, Natividad FF, Igarashi A, Nagatake T. Comparison of clinical
features and hematologic abnormalities between dengue fever and dengue hemorrhagic
fever among children in the Philippines. Am J Trop Med Hyg 73:435-440, 2005.
8. Casali CG, Pereira MR, Santos LM, Passos MN, Fortes Bde P, Ortiz Valencia LI,
Alexandre Ade J, Medronho Rde A. The epidemic of dengue and hemorrhagic dengue
fever in the city of Rio de Janeiro, 2001/2002. Rev Soc Bras Med Trop 37:296-299, 2004.
9. Duarte HHP, França EB. Qualidade dos dados da vigilância epidemiológica da dengue
em Belo Horizonte, MG. Ver Saúde Púbica 40:134-142, 2006.
10. Guzman MG, Kouri G. Dengue and dengue hemorrhagic fever in the Americas: lessons
and challenges. Journal Clinical Virology 27:1-13, 2003.
11. Guzman MG, Pelaez O, Kouri G, Quintana I, Vazquez S, Penton M, Avila LC; Grupo
Multidisciplinario para el Control de la Epidemia de Dengue 2001-2002. Final
characterization of and lessons learned from the dengue 3 epidemic in Cuba, 2001-2002.
Rev Panam Salud Publica 19:282-289, 2006.
12. Halstead LA. Pathogenesis of dengue: challenges to molecular biology. Science
239:476-481, 1998.
13. Hammond SN, Balmaseda A, Perez L, Tellez Y, Saborio SI, Mercado JC, Videa E,
Rodriguez Y, Perez MA, Cuadra R, Solano S, Rocha J, Idiaquez W, Gonzalez A, Harris
E. Differences in dengue severity in infants, children, and adults in a 3-year hospital-
based study in Nicaragua.Am J Trop Med Hyg 73:1063-1070, 2005.
14. Harris E, Videa E, Perez L, Sandoval E, Tellez Y, Perez ML, Cuadra R, Rocha J,
Idiaquez W, Alonso RE, Delgado MA, Campo LA, Acevedo F, Gonzalez A, Amador JJ,
Balmaseda A. Clinical, epidemiologic, and virologic features of dengue in the 1998
epidemic in Nicarágua. Am J Trop Med Hyg 63:5-11, 2000.
15. Kalaynarrooj S, Vaughn DW, Nimmannitya S. Early Clinical and Laboratory Indicators of
Acute Dengue Illness. J Infect Dis 176:313-321, 1997.
16. Kliks SC, Nimmanitya S, Nisalak A, Burke DS. Evidence that maternal dengue antibodies
are important in the development of dengue hemorrhagic fever in infants. Am J Trop Med
Hyg 38:411-419, 1988.
17. Kuo C-H, Tai D-I, Chang-Chien C-S, Chi-Kin L, Chiou S-S, Liaw Y-F. Liver biochemical
and Dengue Fever. American journal Tropical medicine and hygiene 47:265-270,1992.
18. Lai PC, Lee SS, Kao CH, Chen YS, Huang CK, Lin WR, Wann SR, Lin HH, Yen MY, Liu
YC. Characteristics of a dengue hemorrhagic fever outbreak in 2001 in Kaohsiung. J
Microbiol Immunol Infect 37:266-270, 2004.
19. Lanciotti RS, Lewis, Gubler DJ, Trent DW. Molecular evolution and epidemiology of
dengue-3 viruses. Journal of Genera Virology 75:65-75, 1994.
20. Lee MS, Hwang KP, Chen TC, Lu PL, Chen TP. Clinical characteristics of dengue and
dengue hemorrhagic fever in a medical center of southern Taiwan during the 2002
epidemic.J Microbiol Immunol Infect 39:121-129, 2006.
21. Leitmeyer KC, Vaughn DW, Watts DM, Villalobos I, Ramos C, Rico-Hesse R. Dengue
virus structural differences that correlate with pathogenesis. J Virol. 73:4738-4747, 1999.
22. Malavige GN, Velathanthiri VG, Wijewickrama ES, Fernando S, Jayaratne SD,Aaskov J,
Seneviratne SL. Patterns of disease among adults hospitalized with dengue infections. Q
J Med 99:299-305, 2006.
23. Miagostovich MP, Santos FB, Fumian TM, Guimarães FR, Costa EV, Tavares FN,
Coelho JO, Nogueira RMR. Complete genetic characterization of a Brazilian dengue type
3 strain isolation from a fatal outcome. Mem Inst Osv Cruz 101:307-313, 2006.
24. Ministério da Saúde do Brasil. Dengue: diagnóstico e manejo clínico. 2ª edição:01-24,
2005.
25. Ministério da Saúde, DATASUS. www.datasus.gov.br. 2007
26. Ministério da Saúde, Fundação Nacional de Saúde. Dengue: diagnóstico e manejo
clínico. 1ª edição:01-12, 2002.
27. Montenegro D; Lacerda HR, Lira TM, Oliveira DSC, Lima AAF, Guimarães MJB,
Vasconcelos PG. Aspectos clínicos e epidemiológicos da epidemia de dengue no Recife,
PE, em 2002. Rev Soc Bras de Med Tropical 39:9-13, 2006.
28. Murgue B, Deparis X, Chungue E, Cassar O, Roche C. Dengue: an evaluation of dengue
severity in French Polynesia based on an analysis of 403 laboratory-confirmed cases.
Trop Med Int Health 4:765-773, 1999.
29. Nogueira RM, Schatzmayr HG, Filippis AM, Santos FB, Cunha RV, Coelho JO, Souza
LJ, Guimarães FR, Araújo ES, Simone TS, Baram M, Teixeira G, Miagostovich MP.
Dengue virus infection type 3, Brazil, 2002. Emerg Infec Dis, 9:1376-1381, 2005.
30. Ong A, Sandar M, Chen MI, Sin LY Fatal dengue hemorrhagic fever in adults during a
dengue epidemic in Singapore. Int J Infect Dis. Aug 7; [Epub ahead of print], 2006.
31. Pan American Health Organization. Dengue e dengue hemorrhagic fever in the
Americas: an overview of the problem. Epidemiol Bull 13:1-2,1992.
32. Rahman M, Rahman K, Siddque AK, Shoma S, Kamal AH, Ali KS, Nisaluk A, Breiman
RF. First outbreak of dengue hemorrhagic fever, Bangladesh. Emerg Infect Dis 8:738-
740, 2002.
33. Rigau-Perez JG; Bonilla GL. An Evalution of Modifield Cases Definitions for the
Detections of Dengue Hemorrhagic Fever. P R Health Sci J 18:347-52, 1999.
34. Sangkawibha N, Rojanasuphot, Ahandrik S, Viriyapongse S, Jatanasen S, Salitul V,
Phanthumachinda B, Halstead SB. Risk factors in dengue hock syndrome: apropective
epidemiologic study in Rayong, Thailland. Am J Epidem 120:653-669, 1984.
35. Shah I, Deshpande GC, Tardeja PN. Outbreak of dengue in Mumbai and predictive
markers for Dengue Shock Syndrome. J Tropical Pediatrics 50;301-305, 2004.
36. Siqueira JB Jr, Martelli CM, Coelho GE, Simplicio AC, Hatch DL. Dengue and Dengue
hemorrhagic fever, Brazil, 1981-2002. Emerg Infect Dis 11:48-53, 2005.
37. Souza LJ, Alves JG, Nogueira RMR, Bastos DA, Siqueira WS, Souto JTD, Cezário TA,
Soares CE, Carneiro RC. Aminotransferase chances acute hepatitis in patients with
dengue fever : analysis of 1585 cases. The Brazi J Infect Dis. 8:156-163, 2004.
38. Toledo ALA, Escostrguy CC, Medronho RA, Andrade FC. Confiabilidade do diagnóstico
final de dengue na epidemia 2001-2002 no município do Rio de Janeiro, Brasil. Cad
Saud Publ 22:933-940, 2006.
39. Valdes L, Guzman MG, Kouri G, Delgado J, Carbonell I, Cabrera MV,Rosario D,Vazquez
S. Epidemiology of dengue and hemorrhagic dengue in Santiago, Cuba 1997. Rev
Panam Salud Publica. 6:16-25, 1999.
40. Watts DM, Porter KR, Putvatana P, Vasquez B, Calampa C, Hayes CG, Halstead SB.
Failure of secondary infection wth American genotype 2 to cause dengue haemorrhagic
fever. The Lancet. 354:1431-1434,1999.
41. Wichmann O, Hongsiriwon S, Bowonwatanuwong C, Chotivanich K, Sukthana Y,
Pukrittayakamee S. Risk factors and clinical features associated with severe dengue
infection in adults and children during the 2001 epidemic in Chonburi,Thailand. Trop Med
Int Health 9:1022-1029, 2004.
42. WORLD HEALTH ORGANIZATION. Dengue haemorrhagic fever: diagnosis, treatment,
prevention and control. 2ª edição:01-75, 1997.
43. WORLD HEALTH ORGANIZATION. Guidelines for Treatment of Dengue Fever/Dengue
hemorrhagic fever in small hospitals. New Delhi 01-33, 1999.
44. Zagne SM, Alves VG, Nogueira RM, Miagostovich MP, Lampe E, Tavares W. Dengue
haemorrhagic fever in the state of Rio de Janeiro, Brazil: a study of 56 confirmed cases.
Trans R Soc Trop Med Hyg 88:677-679, 1994.
Tabela 1. Características clínico-epidemiológicas dos casos confirmados de dengue
atendidos em dois hospitais do Recife, Brasil entre 2004 e 2006.
FHD
DC
Total
N de pacientes suspeitos
34
287
321
Diagnóstico descartado (%)
4 (12)
106 (37)
110 (34)
Diagnóstico confirmado (%)
30 (88)
181 (63)
211 (66)
Sexo – Masculino
Feminino
Relação Masc/Fem
9
21
0,42:1,0
93
88
1,0:0,95
Idade (média)
39
36
38
Infecção primária, N (%)
16 (53)
68 (38)
84
Infecção secundaria, N (%)
14 (47)*
113 (62)
127
*p=0,1023, OR: 0,53, IC 95%, 0,23-1,22
Tabela 2. Positividade de diferentes métodos de diagnóstico da dengue obtidos em
amostras de soro de 211 pacientes com dengue em fase aguda atendidos em dois hospitais
do Recife, Brasil entre 2004 e 2006.
Método de diagnóstico
Período da
coleta
N amostras
testadas
Positivo (%)
RT-PCR
Total
211
124 (59)
≤5 dias
191
120 (63)
>5 dias
20
4 (20)
Isolamento viral
Total
211
60 (28)
≤5 dias
191
58 (31)
>5 dias
20
02 (10)
Sorologia (IgM)
Total
211
178 (84)
Tabela 3. Manifestações clínicas em adultos atendidos em dois hospitais do Recife (Brasil)
entre 2004 e 2006, com diagnóstico de Dengue Clássica e Febre Hemorrágica do Dengue.
Sinal e sintoma
N (%)
FHD
30 (100)
DC
181 (100)
OR
IC 95%
p
Febre
30 (100)
175 (97)
-
-
0,5974
Cefaléia
29 (97)
166 (92)
2,62
0,34 - 55,18
0,4790
Dor retro-ocular
27 (90)
146 (81)
2,16
0,58 - 9,48
0,2177
Mialgia
29 (97)
165 (91)
2,81
0,37 - 59,00
0,4771
Astenia
30 (100)
179 (99)
-
-
1,0000
Artralgia
25 (83)
137 (76)
1,61
0,54 - 5,11
0,3585
Dor abdominal
19 (63)
84 (46)
1,99
0,84 - 4,78
0,0858
Náuseas
29 (97)
150 (83)
5,99
0,82 - 122,56
0,0553
Vômitos
12 (40)
62 (34)
1,28
0,54 - 3,02
0,5413
Diarréia
14 (47)
61 (34)
1,72
0,74 - 4,02
0,1694
Rash
17 (57)
134 (74)
0,46
0,19 - 1,09
0,0508
Prurido
19 (63)
104 (57)
1,28
0,54 - 3,07
0,5456
Tabela 4. Manifestações clínicas em adultos atendidos em dois hospitais do Recife (Brasil)
entre 2004 e 2006, com diagnóstico de Dengue Clássica e “Infecção Dengue-Like”.
Sinal e sintoma
N(%)
Dengue
181(100)
IDL
93 (100)
OR
IC 95%
p
Febre
175 (97)
81 (87)
4,32
1,44 - 13,46
0,002
Cefaléia
166 (92)
83 (89)
1,33
0,53 - 3,32
0,502
Dor retro-ocular
146 (81)
69 (74)
1,45
0,77 - 2,73
0,217
Mialgia
165 (91)
83 (89)
1,24
0,50 - 3,06
0,609
Astenia
179 (99)
88 (95)
5,09
0,85 - 38,66
0,047
Artralgia
137 (76)
67 (72)
1,21
0,66 - 2,21
0,512
Dor abdominal
84 (46)
44 (47)
0,96
0,57 - 1,64
0,887
Náuseas
150 (83)
58 (62)
2,92
1,59 - 5,38
<0,001
Vômitos
62 (34)
27 (29)
1,27
0,72 - 2,27
0,382
Diarréia
61 (34)
29 (31)
1,12
0,63 - 1,99
0,674
Rash
134 (74)
35 (38)
4,72
2,68 - 8,37
<0,001
Prurido
104 (57)
34 (37)
2,34
1,36 - 4,06
0,001
Tabela 5. Manifestações hemorrágicas em adultos atendidos em dois hospitais do Recife
(Brasil) entre 2004 e 2006, com diagnóstico de Febre Hemorrágica do Dengue, de Dengue
Clássica e “infecção Dengue-Like”.
Manifestação hemorrágica N (%)
FHD
DC
IDL
Induzida
30
170
93
Prova do laço
25 (83)
#
29 (17)
*
3 (3)
Espontânea
30
181
93
Petéquias
2 (7)
13 (7)
1 (1)
Gengivorragia
5 (17)
16 (9)
4 (4)
Hemoptoicos
2 (7)
5 (3)
2 (2)
Hematemese
1 (3)
0 (0)
1 (1)
Enterorragia
1 (3)
0 (0)
1 (1)
Melena
0 (0)
2 (1)
0 (0)
Metrorragia
1 (3)
2 (1)
1 (1)
Hematúria
1 (3)
1 (1)
1 (1)
Sangramento nasal
2 (7)
13 (7)
3 (3)
# p<0,0001, OR: 24,31, IC 95%: 7,49-79,63 para FHD x DC;
*p=0,003, OR: 6,17, IC 95%: 1,73-26,22 para DC x IDL
Tabela 6. Freqüência de comorbidades em adultos atendidos em dois hospitais do Recife
(Brasil) entre 2004 e 2006, com diagnóstico de Febre Hemorrágica do Dengue, de Dengue
Clássica e “infecção Dengue-Like”.
Comorbidades
N(%)
FHD
30 (100)
DC
181 (100)
IDL
93 (100)
HAS
4 (13)
28 (18)*
10 (11)
Diabetes
0
3 (2)
0
Cardiopatia
3 (10)
4 (2)
3 (3)
Asma
3 (10)
6 (3)
4 (4)
Lupus
0
0 (0)
2 (2)
Câncer
0
1 (1)
2 (2)
AIDS
0
1 (1)
0
Virus B ou C
0
1 (1)
0
Transplante
0
2 (1)
2 (2)
*p=0,002, OR: 1,52, IC 95%: 0,67-3,53 entre DC x IDL
Tabela 7. Alterações laboratoriais em pacientes adultos atendidos em dois hospitais do
Recife (Brasil) entre 2004 e 2006, com diagnóstico de Febre Hemorrágica do Dengue, de
Dengue Clássica e “infecção Dengue-Like”.
FHD
DC
IDL
Leucocitos (n)
30
181
93
Variação
780-8860
1200-14.240
1050 – 10.990
Média
3206
3501
4643
≤ 4 x 10
3
20 (67)
131 (72)*
40 (43)
Plaquetas (n)
30
181
93
Variação x 10
3
37 - 99
30 - 138
41 - 139
Média
70.142
96.453
106.060
<140x 10
3
30 (100)
128 (70)
$
33 (36)
≤100x 10
3
30 (100)
66 (37)
#
13 (10)
Aminotransferases (n)
30
171
91
AST Média
179
135
76
Valor Máximo
870
929
775
> 41U/mL (%)
27 (90)
152 (88)
α
38 (40)
ALT Média
194
145
92
Valor Máximo
539
919
800
n > 41U/mL (%)
26 (87)
143 (84)
&
41 (39)
* p<0,0001; OR:3,47, IC 95%: 1,96-6,07 x IDL;
$
p<0,0001, OR: 4.39, IC 95%: 2,50-7.75) x IDL;
#
p<0,0001, OR: 3,53, IC 95%:
1,75-7,23 x IDL;
α
p<0001, OR: 11,16, IC 95% 5,67-22,16 x IDL.
&
p<0,0001, OR: 6,35, IC 95%: 3,43-11,82
ALT= alanina-aminotransferase, AST= aspartato-aminotransferase
Tabela 8. Valores preditivos positivos (VPP) e negativos (VPN) de achados laboratoriais
utilizados na caracterização de pacientes com dengue comparado ao grupo IDL.
Achado
VPP
VPN
Plaquetas
plaquetopenia
0,80
0,53
plaquetopenia <100.000
0,84
0,41
Leucócitos
<4000
0,77
0,51
<3000
0,84
0,46
Aspartato aminotransferase
>41
0,80
0,74
>60
0,82
0,58
>100
0,80
0,44
Carlos Brito
Centro de Pesquisas Aggeu Magalhães – Fiocruz
Av. Moraes Rego, S/N, Campus da UFPE,
Cep.:50670-420, Recife, Pernambuco, Brasil
Fax: +55 (81) 32227305
Padrões clínicos de dengue na cidade do Recife, Brasil: uma comparação entre
crianças e adultos.
Clinical profile of dengue and DHF in the city of Recife, Brazil: a comparison between
children and adults.
Carlos A.A. Brito
1,2
, Maria de Fátima M.P. Albuquerque
1,2
and Norma Lucena-Silva
1,3
.
1
Centro de Pesquisas Aggeu Magalhães/Fundação Instituto Osvaldo Cruz, Recife, PE.
2
Departamento de Medicina Clínica/UFPE, Recife, PE.
3
Instituto Materno Infantil Prof.
Fernando Figueira, PE. Adress to: Dr. Carlos Brito. Centro de Pesquisa Aggeu
Magalhães/FIOCRUZ. Av. Moraes Rego, S/N, campus da UFPE, Cidade Universitária,
50670-420 Recife, PE, Brazil;
e-mail: cbrito@cpqam.fiocruz.br Tel: 55 81 2122-4764.
RESUMO
A dengue (DC) e a febre hemorrágica do dengue (FHD) têm acometido
predominantemente crianças no Sudeste da Ásia e Oeste do Pacífico, diferindo do padrão
das Américas que atinge principalmente adulto. Há poucos estudos de coortes prospectivas
nestas regiões avaliando o padrão clínico da faixa etária pediátrica e comparando com o de
adultos. Entre 2004 e 2006 realizamos um estudo prospectivo em três hospitais na cidade
do Recife, Nordeste do Brasil envolvendo 422 pacientes que se submeteram as avaliações
clínicas e laboratoriais. Dengue foi confirmada laboratorialmente em 211 pacientes adultos e
65 crianças. FHD foi mais prevalente entre adultos (30/211) do que em crianças (1/65)
(OR:10,55; p=0,005). Infecção secundária esteve presente em 43% das crianças e em 60%
dos adultos (OR:2,0; p=0,015;). Comparando-se as manifestações clínicas apenas dor retro-
ocular, mialgia e artralgia foram mais prevalentes entre adultos e vômitos entre crianças
(p<0,05). Detectamos uma maior chance de adultos com dengue clássica desenvolver
doença mais intensa do que crianças quando analisado plaquetopenia menor que
140.000/mm
3
(OR:5,72; p<0,000), leucopenias inferior a 4.000 cels/
µ
l (OR:2,31; p=0,005) e
aspartato-aminotrasnferase elevadas (OR: 5,26; p<0,001). Estes resultados evidenciam um
padrão de manifestações clínicas semelhante para dengue clássica entre as diferentes
faixas etárias, porém a baixa prevalência de casos de FHD e de anormalidades laboratoriais
entre a faixa etária pediátrica quando comparada com adultos indicam um padrão de doença
com caráter mais benigno entre crianças na nossa região.
Palavras-chaves: Dengue. Febre hemorrágica da dengue. Crianças. Brasil.
ABSTRACT
Dengue and dengue hemorrhagic fever (DHF) predominantly affect children in
southeastern Asia and the western Pacific, among whom it is a significant cause of death. In
this, their pattern differs from what is seen in the Americas, where mainly adults are affected.
There are few prospective cohort studies in these regions for assessing the clinical pattern
among the pediatric age group and making comparisons with adults. Between 2004 and
2006, we carried out a prospective study in three hospitals in the city of Recife, northeastern
Brazil, involving 422 patients who underwent clinical and laboratory evaluations. Dengue was
confirmed by laboratory tests in 211 adult patients and 65 children. DHF was more prevalent
among adults (30/211) than among children (1/65) (OR: 10.55; p=0.005). Secondary
infection was present in 43% of the children and in 60% of the adults (OR: 2.0; p=0.015).
Comparing the clinical manifestations, only retroocular pain, muscular pain and arthralgia
were more prevalent among adults and vomiting among children (p<0.05). Adults with
classical dengue were found to have a greater chance of developing more severe disease
than were children, from analysis of platelet counts lower than 140,000/mm
3
(OR: 5.72;
p<0.000), leukocytes lower than 4,000 cels/
µ
l (OR: 2.31; p=0.005) and aspartate-
aminotransferase increased (OR: 5.26; p<0.001). These results show that the clinical
manifestations of classical dengue have similar patterns in different age groups. However,
the low prevalence of DHF cases and laboratory abnormalities among the pediatric age
group, in comparison with adults, indicate that the disease pattern among children in our
region has a more benign nature.
Key-words: Dengue. Dengue hemorrhagic fever. Children. Brazil.
A dengue é uma arbovirose que re-emergiu como um grave problema de saúde
pública em todo o mundo, atingindo milhões de pessoas, associado a uma redução do
intervalo entre as epidemias e aumento do número de casos da forma hemorrágica da
doença
35
.
Na Ásia a doença tem acometido predominantemente crianças, que apresentam as
formas graves da doença
28 34 3
. Nas Américas esse padrão clínico-epidemiológico tem tido
comportamento diferente acometendo predominantemente adulto
4 6 7
.
Os motivos para as diferenças de padrões de acometimento e gravidade, em
diferentes faixas etárias, ainda não estão esclarecidos, podendo ser dependente da
presença de infecções prévias, de virulência de cepas ou da resposta imune do hospedeiro.
No período de 2000 a 2004, o Brasil foi responsável por 70% dos casos de dengue
relatados na região das Américas
29
. Na grande epidemia de 2002 de um total de 688.604
casos notificados a faixa etária acima de 15 anos representou 83 % dos casos e entre os
2.715 casos de FHD, 85 % ocorreram entre adultos. Pernambuco foi o segundo estado do
país com o maior número de casos (n=101.871)
21
.
Apesar do crescente número de casos nesta região não há estudos de coorte
avaliando o padrão clínico da faixa etária pediátrica e comparando com o de adultos. Neste
artigo descrevemos achados clínicos, epidemiológicos e laboratoriais de 422 casos de uma
coorte em andamento envolvendo adultos e crianças.
MATERIAIS E MÉTODOS
Entre fevereiro de 2004 e julho de 2006, na cidade do Recife, capital do estado de
Pernambuco, localizado no Nordeste do Brasil, a partir de uma coorte prospectiva foi
estudada uma amostra composta por voluntários recrutados no serviço de urgência de dois
hospitais gerais privados da cidade, Hospital Santa Joana e Hospital Esperança e um
hospital de pediatria público, o Instituto Materno Infantil Professor Fernando Figueira (IMIP).
O projeto foi aprovado pelo Conselho Nacional de Ética em pesquisa-CONEP
(Registro:4909).
Foram incluídos os pacientes de qualquer idade considerados com quadro clínico
compatível com o diagnóstico dengue – casos suspeitos - após assinatura do termo de
consentimento livre e esclarecido pelo responsável legal.
Foram excluídos os pacientes que após a primeira coleta desistiram de participar do
estudo ou não compareceram para coletas subseqüentes, ou que não tenham realizado
exames laboratoriais.
Os pacientes foram avaliados clinica e laboratorialmente no primeiro dia do
atendimento e subseqüentemente quando necessário. Amostras de sangue foram coletadas
na fase aguda da doença, na convalescença e após 6 meses. Foi considerado faixa etária
pediátrica os pacientes até 14 anos e adultos com 15 anos ou mais.
Considerou-se caso suspeito os pacientes que apresentavam doença febril aguda
com duração máxima de 7 dias, acompanhado de pelo menos dois dos seguintes sintomas:
cefaléia, dor retroorbital, mialgia, artralgia, prostação, exantema. Considerou-se caso
confirmado aquele com resultado positivo por sorologia, PCR ou isolamento viral.
Os casos com diagnóstico de febre hemorrágica da dengue (FHD) foram assim
classificados seguindo os critérios da Organização Mundial de Saúde (OMS): 1. Presença
de febre por 7 dias ou menos; 2. Trombocitopenia ≤100.000/mm3; 3. Manifestação
hemorrágica; 4. Extravasamento de plasma devido ao aumento da permeabilidade capilar
representado por hemoconcentração (≥20%) ou presença de derrame pleural, ascite ou
hipoproteinemia/hipoalbuminemia.
Após preencherem os critérios da OMS para FHD os pacientes foram classificados
de acordo com a intensidade da doença de Grau I a IV segundo critérios da OMS.
Dengue clássica (DC) foi considerado todo paciente confirmado laboratorialmente e
que não preenchia os critérios para FHD.
O estudo desenvolvido foi analisado como uma série de casos com grupos de
comparação internos (adultos e crianças).
Diagnóstico laboratorial. Isolamento e identificação viral: O vírus dengue foi isolado
através da inoculação de 20µl de amostra de soro de paciente na fase aguda da doença em
uma monocamada de células C6/36 de mosquito Aedes mantidas em meio Leibovitz´s L-15
(GIBCO, Invitrogen Co., Grand Island, New York) suprido com 2% de soro fetal bovino. As
células foram coletadas após 10 dias de incubação a 28
o
C e submetidas a ensaios de
imunofluorescência para detecção da partícula viral. O vírus foi identificado com anticorpo
monoclonal anti-dengue sorotipo específico e anticorpo anti-camundongo conjugado com
fluoresceína.
Reação em cadeia da polimerase pós-transcrição reversa (RT-PCR): O RNA viral foi
extraído a partir de amostras de soro infectado usando o kit QIAquick PCR Purification
(QIAGEN Inc. Valencia, CA). A RT-PCR em dois passos aninhados foi realizada em toda
primeira amostra de cada paciente conforme descrito por Lanciotti et al. Em resumo, cópias
de cDNA correspondente a região do capsideo/pré-membrana do genoma viral foram
produzidas e amplificadas usando dois inicializadores consenso desenhados para anelar
com qualquer dos quarto sorotipos do vírus dengue. O passo seguinte da amplificação com
inicializadores tipo-específico resulta na síntese de fragmentos de DNA de tamanhos
diferentes, característicos de cada sorotipo que podem ser analisados diretamente em gel
de agarose a 2% corados com brometo de etídeo e visualizados sob luz ultravioleta. Material
genético de vírus dengue previamente purificados e quantificados foi incluído na reação
como controle positivo. A reação na ausência de amostra clínica foi usada como controle
negativo.
Sorologia: Um total de 422 amostras de soro foram submetidas à detecção de
anticorpos específicos IgM e IgG. ELISA de captura com IgM anti-dengue (Bio-Manguinhos,
Fundação Oswaldo Cruz, Brazil) foi executado de acordo com instruções do fabricante. Os
resultados foram interpretados como negativo ou positivo de acordo com o manual do
usuário que acompanha o produto. ELISA indireta com IgG (PanBio, Pty., Ltd., Brisbane,
Australia) foi realizada seguindo as recomendações do fornecedor. Em resumo, 100µl de
soros infectados e controles diluídos 1:100 foram adicionados nos poços de uma placa
contendo uma combinação de antígenos imobilizados na sua superfície. Após a incubação a
37°C, por 30 min, a placa foi lavada com tampão PBS e 100µl de anti-IgG humana
conjugada com peroxidase foi adicionada em cada poço e incubado por 30 min a 37°C.
Após nova lavagem 100µl do substrato (tetramethylbenzidine/hydrogen peroxidase) foi
adicionado em cada poço. Após 10 min a reação foi finalizada com a adição de 100µl por
poço de 1M de ácido fosfórico e a absorbância lida no comprimento de onda de 450nm. Os
resultados foram calculados e interpretados como negativo ou positivo de acordo com as
instruções do fabricante. As Unidades da IgG de dengue PANBIO foram calculadas pela
divisão da absorbância da amostra pelo valor de ponto de corte e então, multiplicando este
valor por 10 (Unidade de referência da IgG). A classificação da resposta a infecção primária
ou secundária da dengue foi baseada na cinética de IgM e IgG de acordo com o seguinte
critério:
Padrão de Referência:
Infecção Primária (P): A infecção primária da dengue foi definida pela ausência de anticorpo
IgG específico anti-dengue na primeira amostra de soro do paciente durante a fase aguda,
enquanto IgM, isolamento viral, e detecção de genoma viral foram detectados seguidos pela
presença de IgG anti-dengue vírus na amostra de soro do referido paciente na fase de
convalescença.
Infecção Secundária (S): A infecção secundária da dengue foi definida pela detecção de
anticorpo IgG especifico anti-dengue na primeira amostra de soro do paciente na ausência
de IgM anti-dengue, associado ao isolamento viral e/ou a detecção do genoma viral pela RT-
PCR. A amostra do soro do referido paciente na fase de convalescença pode apresentar
anticorpo IgM anti-dengue.
Outros exames laboratoriais: Foi ainda realizado hemograma (Sistema automático
Celldyn 3.500-ABBOT, com avaliação em microscopia convencional), dosagem de proteína
sérica (Biureto), albumina (Verdebromocresou), e aminotransferases (Método cinético-UV).
RESULTADOS
Entre fevereiro de 2004 e julho de 2006, 480 pacientes com suspeita de dengue
foram convidados a participar desta coorte após serem atendidos nos três hospitais, e
serem submetidos a exames laboratoriais. Desses, 58 foram excluídos da análise por terem
desistido de participar do estudo ou porque realizaram apenas uma primeira avaliação
clínico-laboratorial. A população do estudo constituiu-se então de 422 pacientes.
A faixa etária variou de 1 a 86 anos, com média de idade entre crianças de 9 anos e de
38 anos para adultos. Dos 422, 386 foram considerados casos suspeitos de Dengue Clássica e
36 suspeitos de FHD, sendo confirmados laboratorialmente 245 (64%) e 31 (86%)
respectivamente para DC e FHD. Dos 276 pacientes com dengue 65 (24%) eram crianças e
211 (76%) adultos (Tabela 1).
Dos 146 casos negativos laboratoriamente para dengue, 128 foram considerados
como infecção viral aguda autolimitada, sem confirmação laboratorial específica, destes 93
eram adultos e 35 crianças. Apenas uma criança apresentava febre de origem
indeterminada e 17 adultos tiveram outros diagnósticos: Infecção do trato urinário sem
disúria (9), Epstein Barrr (1), HVA (2), HIV (1), Sepsis por gram-positivos (1), Leptospirose
(1), Sinusite (1), Pneumonia (1).
Dengue clássica foi diagnosticada em 89% (245/276) dos casos e FHD em 11%
(31/276). Uma (2%) entre 65 crianças e 30 (14%) entre 211 adultos evoluíram com quadro
de FHD uma diferença estatisticamente significativa (p<0,01; OR:10,55; IC 95%: 1,49-
221,13). A criança com FHD foi classificada em grau I e dos 30 casos entre adultos, 21
(70%) eram classificados em graus I, 8 (27%) grau II e 1 (3%) grau III.
Dos 276 casos confirmados, 135 eram homens e 141 mulheres (0,96:1,0), sem
diferenças significativas da razão de sexo por faixa etária (masculino:feminino=1,0:0,97 para
crianças 0,94:1,0, versos para adultos, p=0,85).
Diagnóstico laboratorial
Dos 276 casos confirmados o RT-PCR foi positivo em 144 (52%) e o isolamento viral
em 66 (24%), todos do tipo dengue 3. Trinta e cinco pacientes realizaram RT-PCR e
isolamento viral entre o sexto e oitavo dia de doença, com 10 (29%) e 3 (9%) positivos
respectivamente (Tabela 2).
ELISA IgM foi positivo em 238 pacientes (86%) e os 38 (14%) negativos foram
confirmados por RT-PCR ou isolamento viral, destes 33 eram adultos e 5 crianças.
Tipo de infecção
Infecção secundária ocorreu em 56% (155/276) dos pacientes. Na faixa etária
pediátrica e entre adultos a infecção secundária ocorreu em 43% (28/65) e 60% (127/211)
respectivamente (p=0,015; OR:2,0; IC 95%: 1,10-3,65) (Tabela 1).
A freqüência de infecção secundária nos casos de FHD foi de 48% (15/31) e nos de
DC foi de 57% (140/245), não havendo diferença estatística (p=0,3546; OR: 0,70; IC 95%:
0,31-1,58). A presença de infecção secundária não esteve associada com nenhuma das
alterações laboratoriais hematológicas ou bioquímicas (p>0,05).
Manifestações clínicas
Os pacientes apresentavam na primeira consulta uma média de 3,8 dias de febre,
sendo de 4,5 dias para as crianças e de 4 para os adultos. Apenas 7 (3%) pacientes, todos
adultos, com dengue clássica confirmada não apresentaram febre (Tabela 3).
Foram comparados os sintomas entre crianças e adultos com dengue clássica,
detectando-se uma maior freqüência de vômitos entre crianças (OR:2,99; IC 95%: 1,60-5,63,
p<0,001), estando a presença dor retro-orbitária (OR: 3,24; IC 95%: 1,67-6,30, p<0,001),
mialgia (OR:5,04; IC 95%:2,28-11,27, p<0,001) e artralgia (OR:1,87; IC 95%: 0,97-3,59;
p=0,04) mais freqüentes entre adultos.
Foram avaliados ainda entre as crianças a presença de irritabilidade, sonolência e
choro fácil, que esteve presente em 15 (23%) casos, 33 (52%) e 15 (23%) respectivamente.
A presença de um único caso de FHD entre as crianças não permitiu comparações
das formas graves da doença entre as diferentes faixas etárias. A criança com FHD, uma
menina de 10 anos apresentou febre, cefaléia, mialgia, dor retro-orbitária, mialgia, astenia,
náuseas, vômitos, diarréia e rash, estando ausentes artralgia, dor abdominal e prurido.
Manifestações hemorrágicas
Entre as manifestações hemorrágicas a mais prevalente foi prova do laço positiva
presente em 57 (22%) dos 264 pacientes testados (Tabela 4). A prova do laço foi mais
freqüente em adultos (17%) do que em crianças (5%) com DC (OR: 4,13; IC 95%1,16-17,93;
p= 0,014;). Da 64 crianças com dengue clássica, 24 (37%) apresentavam alguma
manifestação hemorrágica: sangramento nasal esteve presente em 9 (14%) casos, prova do
laço e gengivorragia ocorreu em 3 (5%) pacientes cada, 2 (3%) casos de petéquias
espontâneas e 01 (2%) caso de hematêmese de pequena monta. Apenas hemoptoicos
presente em 6 (9%) dos pacientes foi mais freqüente do que em adultos com dengue
clássica, com uma diferença significativa (OR:3,64; IC 95%: 0,94-14,39; p=0,038).
Exames Laboratoriais
O grupo com dengue maior de 14 anos apresentava freqüência de leucopenia
superior ao grupo pediátrico com um OR de 2,31 (IC 95%:1,23-4,35; p=0,005). Se
considerarmos níveis mais baixos de leucopenia inferior a 3.000 cels/µl as diferenças se
ampliam, apresentando um OR de 3,38 (IC 95%: 1,69-5,32; p=0,001). A criança com FHD
apresentou 2.390 cels/µl, com 29% segmentados, 46% linfócitos típicos, 10% de atípicos e
14% de monócitos.
Quando analisado a freqüência de plaquetopenia ≤140x 10
3
, nos casos de dengue
clássica entre adultos e crianças, houve uma incidência de 721% (128/181) e 31% (19/64)
respectivamente (OR: 5,72; IC:2,94-11,23, p<0,001). Avaliando níveis mais intensos de
plaquetopenia ≤100x 10
3
, 7 crianças (11%) e 66 (37%) adultos apresentavam níveis menor
ou igual a 100.000/mm
3
(OR:4,67; 1,91-11,93 p<0,001). A única criança com FHD
apresentou plaquetopenia de 85 x10
3
/mm
3
(Tabela 5).
Anormalidades de aspartato aminotransferase foram detectadas em 60% das 58
crianças e em 88% de 171 adultos com dengue clássica que realizaram dosagem das
enzimas, uma diferença significativa (OR: 5,26; IC 95%: 2,44-11,38; p<0,001). Na análise de
alanina aminotrasferases a freqüência foi de 31% (18/58) e 84% (84/143) respectivamente
para adultos e crianças (OR:11,35; IC 95%: 5,42-24,05; p<0,001).
DISCUSSÃO
Este estudo de coorte investigou as manifestações clínicas e laboratoriais em
pacientes com DC e FHD de forma prospectiva, mediante entrevista para preenchimento de
questionário padronizado, aliada a avaliação do médico, minimizando eventuais fontes de
vieses.
Nosso estudo teve uma amostra predominante de adultos. Dos 276 casos
confirmados, 211 (76%) eram maiores de 15 anos e 65 (24%) eram crianças, seguindo o
padrão descrito no Brasil.
O acometimento de dengue por faixa etária tem tido diferentes resultados
dependendo da região estudada. Hamond SN realizou um estudo em três hospitais da
Nicaragua durante um período de 3 anos, dos 1.671 casos 79% eram crianças, com a faixa
etária entre 5 e 9 anos responsável por 58% de todos os casos
9
. Um outro estudo na
Thailandia, realizado entre 1999 e 2002, envolvendo 2.233 pacientes, com predomínio da
faixa etária entre 6 10 anos, apenas 133 eram adultos
1
.Na Ásia predominam acometimento
de faixa etária pediátrica, bem como as formas graves da doença
28 9 3
.
Porém este padrão clínico-epidemiológico de dengue nas Américas tem tido
comportamento diferente. Em Cuba na epidemia de 1981 pelo DEN-2 observou-se maior
prevalência de infecção e formas graves em crianças, com mudança de padrão na epidemia
2001-2002 pelo DEN-3 onde apenas 12% dos casos confirmados, na capital Havana, eram
de pessoas com idade abaixo de 15 anos e todas as formas de FHD acometendo adultos
7
.
Resultados semelhantes de predomínio em adultos vêm se repetindo em outras
regiões das Américas
10
. No Brasil em 1989, a entrada do DEN-2 em uma população com
circulação prévia de DEN-1, diferiu de Cuba e atingiu adultos, o que pode ser justificado pela
diferença das cepas circulantes nos dois países, New Guinea em Cuba e Jamaiaca no
Brasil
25
. Entre 1986 a 2002 foram notificados no Brasil 3.121.367, com aproximadamente
50% de todos os casos ocorrendo na faixa etária de 20 a 40 anos
29
.
Houve apenas um caso de FHD entre crianças na nossa casuística, predominado a
forma grave entre os adultos com 30 casos (p<0,05). A experiência com formas graves no
Brasil tem sido obtida a partir de casos em adultos. Em 2002 por exemplo a taxa de
incidência de FHD foi de 12,9/100.000 habitantes (2.714 casos), com uma média de idade
entre estes casos de 33 anos
29
.
Nossos dados diferem de casuísticas da Ásia onde as formas graves da doença têm
sido freqüentemente descritas em crianças
28 3
, mesmo em populações onde diferentes
faixas etárias são acometidas
34 18
. No estudo de Malvigie GN, em epidemia por Dengue-3,
35% (30/86) das crianças desenvolveram choque quando comparado com 19% (14/75) dos
adultos (p<0,001)
18
. Hamond SN, na Nicarágua, avaliando a prevalência de manifestações
clínicas associadas a gravidade como choque, extravasamento plasmático, pronunciada
trombocitopenia e hemorragia interna, encontrou mais alta prevalência em crianças
menores, estando presente um ou mais destes sintomas em 64%, 55% e 36% das lactente,
crianças e adultos respectivamente. Dos 13 óbitos, 10 (77%) ocorreram entre crianças
9
.
Em nosso estudo infecção secundária esteve mais prevalente em adultos (60%)
quando comparados com criança (43%) o que poderia justificar a presença de formas mais
graves na faixa etária acima de 14 anos. Infecções secundárias classicamente estiveram
associadas a FHD, como demonstrado por Wichman O, na Thailandia, que detectou entre
287 crianças uma maior proporção de infecção secundária entre casos de FHD quando
comparado com DC (87% x 13%, p<0,001), com um OR de 3,12
34
. No estudo de
Anantapreecha S, envolvendo predominantemente faixa etária pediátrica, infecção
secundária esteve presente em 86% (1.256/1.446) dos casos de FHD
1
.
Porém dos 31 pacientes com FHD desta casuística, 16 (52%) apresentavam
infecção primária, resultados bastante superiores aos relatados em outros países.
Uma resposta imune dependente de anticorpos aumentada após uma segunda
infecção tem sido utilizada para explicar o surgimento das formas graves da doença
na maioria dos casos de FHD independente de faixa etária
8 12
.
Sangkawibha N na thailandia, e Valdez L em Cuba, detectaram
respectivamente infecção secundária em 100% (22/22) e 98% (201/205) dos casos
de síndrome do choque da dengue (SCD)
27 32
.
Essas diferenças de resultados podem ser dependentes do sorotipo causador
da epidemia. Casos de FHD associado a infecção primária por DEN-3 têm sido
descritos e presentes em 15 a 21% dos casos
23 10 1
. Murque B em um estudo
retrospectivo detectou entre pacientes hospitalizados com FHD infecção primária em
18% (6/33) e 6% (1/16) em duas sucessivas epidemias decorrentes de DEN-3 e 2
respectivamente
23
. Entre 1.446 casos de FHD, Anantapreecha S, detectou a
presença de infecção primária em 20%, 2%, 21% e 3% dos pacientes infectados
com DEN-1, DEN-2, DEN-3 e DEN-4 respectivamente
1
.
Variações genotípicas e diferenças estruturais podem ser uma explicação
para as diferenças na patogenicidade
17 19 33 2
. Há atualmente 4 subtipos identificados
dentro do sorogrupo DEN-3 classificados de I a IV. Alguns deles como vírus Taiti
(1965) e Porto Rico (1963, 1977) que são antigenicamente similares e classificados
como subtipo IV sempre estiveram associados a epidemias de dengue clássica. Os
vírus Sirilanka 1989 e 1991 estiveram associados a epidemias de FHD bem como o
Índia 1990, classificados como subtipo III
15
.
No Brasil um estudo de 37 óbitos em 2002, no estado do Rio de Janeiro,
causado por DEN-3, 20 casos (54,1%) foram classificados como infecção primária, 9
(24,3%) como secundária e 8 (21,6%) como inconclusivos, corroborando com os
nossos resultados
24
. Nossos resultados alerta para o fato que formas graves da
doença não estão relacionadas com o tipo de infecção, portanto ocorrer em
infecções primárias.
Infecções secundárias também não estiveram associadas na nossa casuística
a riscos de plaquetopenias, leucopenias ou elevações de transaminases mais
intensas quando comparados com os pacientes com infecção primária, reforçando
na nossa região que o tipo de infecção tem pouco impacto na evolução do quadro.
Se comparado às manifestações clínicas de dengue clássica entre crianças e adultos
observou-se apenas uma maior freqüência de dor retroorbitária (p=0,001), e mialgia em
adultos (p<0,001). Estas diferenças podem se dever ao fato de que tais queixas são difíceis
de serem expressas por crianças menores. Prova do laço foi mais freqüente em adultos
(OR: 4,18; IC 95%; 1,16-17,93,) e hemoptoicos em crianças (OR: 0,038; IC 95%: 0,07-1,06).
Em virtude de termos tidos apenas um caso de FHD nesta faixa etária, não foi possível fazer
comparações.
No Brasil não há estudos comparando os fatores de risco entre diferentes faixas
etárias e são poucos os artigos na literatura internacional. Whicmann O, em 2001 na
Thailandia, analisou 287 crianças e 60 adultos, sendo 170 (59%) e 49 (82%) delas com FHD
respectivamente. Nenhuma diferença significativa foi observada entre os casos de FHD e
DC tanto para adultos como para as crianças, exceto prova do laço positiva mais freqüente
em FHD do que DC (76% x 58%, p=0,003). Porém quando se comparou os casos de SCD
(n=40) com todos os outros sem choque (n=307), houve uma maior freqüência (p<0,05) de
hepatomegalia, dor abdominal superior, elevação de transaminases e hemoconcentração.
Neste estudo entre as crianças com FHD, grau I, II e SCD estavam presentes em 90 (53%),
48 (28%), 32 (19%) e entre os adultos em 13 (24%), 29 (59%), 08 (16%)
34
.
Comparando-se nossos resultados com um estudo Brasileiro, realizado por
Rodrigues MB em hospital pediátrico de Minas Gerais, sudeste do Brasil, envolvendo 57
crianças encontramos uma maior freqüência na nossa casuística com uma diferença
significativa (p<0,05) para: cefaléia (84,4% x 62,7%; OR:3,21; IC:1,27-8,29), dor retro-
orbitária (56,3% x 29,3%; OR:3,18; IC 95% 1,41-7,22); mialgia (67,2% x 39,7%; OR:3,20; IC
95%: 1,24-7,20); astenia (95,3 x 79,7%; OR: 5,19; IC 95% 1,26-24,72); artralgia (62,5% x
19%; OR:7,27; IC:2,96-18,23); dor abdominal (53,1% x 23,7%; OR:3,64; IC 95%: 1,57-
8,55); exantema (65,6% x 28,8%; OR:4,72; IC 95%: 2,06-10,94). Dos casos com PCR
positivo, 80% eram por DEN-2. Não há relato no estudo de casos de FHD reforçando o
padrão menos intenso da doença no país
26
. As diferenças de manifestações clínicas podem
ter sido dependentes do sorotipo ou de fatores do hospedeiro, reforçando que em um país
com extensas dimensões territoriais, diferentes condição sócio-econômica tais diferenças
podem coexistir.
Não houve nenhum caso de óbito na presente casuística, sugerindo a presença de
doença menos intensa no nosso meio. Contudo este fato pode ter ocorrido em virtude do
número de casos reduzidos de FHD e por tratar-se de três hospitais considerados de alta
complexidade e associada a um melhor padrão de assistência médica.
A letalidade entre casos de FHD tem sido bastante variável em diferentes regiões do
mundo nas diferentes faixas etárias, com resultados superiores a 3%
14 16 18 28 23
e outros
menores de 1%
3 34 7
. No Brasil um levantamento a partir dos dados de notificação dos
sistemas oficiais entre 1998 e 2002 detectou letalidade de 5,4%
29
. Na epidemia de 2002 por
DEN-3, de um total de 686.305 casos, 2.727 foram classificados como FHD com letalidade
de 4,5% (124/2.727). Entre adultos, estes percentuais de letalidade foram maiores quando
comparados com as crianças, com valores de 5% (114/2.299) e 2,4% (10/416)
respectivamente
21
.
Estes altos índices brasileiros a partir dos sistemas oficiais de notificação podem
representar falhas decorrente de víeis de seleção devido uma provável sub-notificação da
doença no país, principalmente das formas mais leves, já que os casos mais intensos ou
que evoluíram para óbito tendem a serem informados. Estudos avaliando o sistema de
notificação oficial encontraram uma baixa sensibilidade do SINAM, com uma taxa detecção
de casos de 42% e uma chance de sub-registro de 2 a 4 vezes maior para as formas leves
da doença
5
.
Na nossa casuística aspartato-aminotransferase (AST) apresentou níveis elevados
elevada em 60% dos casos de dengue clássica entre crianças e 88% entre adultos, e para
ALT de 31 e 84% para crianças e adultos com dengue clássica respectivamente.
Kalayanarooj S, na Tailândia, avaliou 60 crianças entre 6 meses a 14 anos, detectando
elevação de aminotransferases em 29% dos pacientes com dengue clássica e 91% dos
casos de FHD
11
. Um outro estudo em faixa etária pediátrica, aminotransferases estiveram
elevadas em 33,5% dos casos de FHD/SCD e em 16,3% dos com dengue clássica
16
,
valores inferiores ao da nossa casuística.
Dois estudos brasileiros avaliaram a freqüência de anormalidades de transaminases
entre adultos. Souza LJ estudou 1.585 pacientes com dengue, com média de idade de 35,5
anos, e identificou elevações de AST e ALT em respectivamente 63,4% e 45% dos
pacientes
30
e Uehara PM estudando 41 adultos com FHD detectou elevação de AST em
80,5% e de ALT em 61% dos pacientes
31
.
Além da baixa prevalência de casos de FHD entre crianças, detectamos uma maior
chance de adultos com dengue clássica desenvolver doença mais intensa do que crianças
quando analisado plaquetopenia menor que 140.000 (OR:5,72, p<0,000), leucopenias
inferior a 4.000 (OR:2,31; p=0,005) e transaminases elevadas (OR:4,65), reforçando um
padrão de doença menos intensa entre crianças na nossa região.
Estudos avaliando a resposta imune e de sequenciamento viral na nossa região
poderam no futuro esclarecer as diferenças de resultados entre faixas etárias e entre
diferentes regiões do mundo.
REFERÊNCIAS
45. Anantapreecha S, Chanama S, A-nuegoonpipat A, Naemkhunthot S, Sa-Ngasang
A,Sawanpanyalert P, Kurane I. Serological and virological features of dengue
fever and dengue haemorrhagic fever in Thailand from 1999 to 2002. Epidemiol
Infect 133:503-507, 2005.
46. Briseño-García B; Gómez-Dantés H, Ramírez E, Montsano R, Vázquez-Martínez
AL, Ibáñez-Bernal S, Madrgal-Ayala G, Ruíz-Matus C, Flisses A, Tapia-Conyer R.
Potential risk for dengue heorrhagic fever: the isolation of serotype Dengue-3 in
Mexico. Emerging Infectious Disease 2:133-135,1996.
47. Carlos CC, Oishi K, Cinco MT, Mapua CA, Inoue S, Cruz DJ, Pancho MA, Tanig CZ,
Matias RR, Morita K, Natividad FF, Igarashi A, Nagatake T. Comparison of clinical
features and hematologic abnormalities between dengue fever and dengue hemorrhagic
fever among children in the Philippines. Am J Trop Med Hyg 73:435-440, 2005.
48. Casali CG, Pereira MR, Santos LM, Passos MN, Fortes Bde P, Ortiz Valencia LI,
Alexandre Ade J, Medronho Rde A. The epidemic of dengue and hemorrhagic dengue
fever in the city of Rio de Janeiro, 2001/2002. Rev Soc Bras Med Trop 37:296-299, 2004.
49. Duarte HHP, França EB. Qualidade dos dados da vigilância epidemiológica da dengue
em Belo Horizonte, MG. Ver Saúde Púbica 40:134-142, 2006.
50. Guzman MG, Kouri G. Dengue and dengue hemorrhagic fever in the Americas:
lessons and challenges. Journal of Clinical Virology 27:1-13, 2003.
51. Guzman MG, Pelaez O, Kouri G, Quintana I, Vazquez S, Penton M, Avila LC; Grupo
Multidisciplinario para el Control de la Epidemia de Dengue 2001-2002. Final
characterization of and lessons learned from the dengue 3 epidemic in Cuba, 2001-2002.
Rev Panam Salud Publica 19:282-289, 2006.
52. Halstead. Pathogenesis of dengue: challenges to molecular biology. Science
239:476-481, 1998.
53. Hammond SN, Balmaseda A, Perez L, Tellez Y, Saborio SI, Mercado JC, Videa E,
Rodriguez Y, Perez MA, Cuadra R, Solano S, Rocha J, Idiaquez W, Gonzalez A, Harris
E. Differences in dengue severity in infants, children, and adults in a 3-year hospital-
based study in Nicaragua.Am J Trop Med Hyg 73:1063-1070, 2005.
54. Harris E, Videa E, Perez L, Sandoval E, Tellez Y, Perez ML, Cuadra R, Rocha J,
Idiaquez W, Alonso RE, Delgado MA, Campo LA, Acevedo F, Gonzalez A, Amador JJ,
Balmaseda A. Clinical, epidemiologic, and virologic features of dengue in the 1998
epidemic in Nicarágua. Am J Trop Med Hyg 63:5-11, 2000.
55. Kalaynarrooj S, Vaughn DW, Nimmannitya S. Early Clinical and Laboratory
Indicators of Acute Dengue Illness. J Infect Dis 176:313-321, 1997.
56. Kliks SC, Nimmanitya S, Nisalak A, Burke DS. Evidence that maternal dengue antibodies
are important in the development of dengue hemorrhagic fever in infants. Am J Trop Med
Hyg 38:411-419, 1988.
57. Kuo C-H, Tai D-I, Chang-Chien C-S, Chi-Kin L, Chiou S-S, Liaw Y-F. Liver biochemical
and Dengue Fever. American journal Tropical medicine and hygiene 47:265-270,1992.
58. Lai PC, Lee SS, Kao CH, Chen YS, Huang CK, Lin WR, Wann SR, Lin HH, Yen MY, Liu
YC. Characteristics of a dengue hemorrhagic fever outbreak in 2001 in Kaohsiung. J
Microbiol Immunol Infect 37:266-270, 2004.
59. Lanciotti RS, Lewis, Gubler DJ, Trent DW. Molecular evolution and epidemiology of
dengue-3 viruses. Journal of Genera Virology 75:65-75, 1994.
60. Lee MS, Hwang KP, Chen TC, Lu PL, Chen TP. Clinical characteristics of dengue and
dengue hemorrhagic fever in a medical center of southern Taiwan during the 2002
epidemic.J Microbiol Immunol Infect 39:121-129, 2006.
61. Leitmeyer KC, Vaughn DW, Watts DM, Villalobos I, Ramos C, Rico-Hesse R.
Dengue virus structural differences that correlate with pathogenesis. J Virol.
73:4738-4747, 1999.
62. Malavige GN, Velathanthiri VG, Wijewickrama ES, Fernando S, Jayaratne SD,Aaskov J,
Seneviratne SL. Patterns of disease among adults hospitalized with dengue infections. Q
J Med 99:299-305, 2006.
63. Miagostovich MP, Santos FB, Fumian TM, Guimarães FR, Costa EV, Tavares FN,
Coelho JO, Nogueira RMR. Complete genetic characterization of a Brazilian dengue type
3 strain isolation from a fatal outcome. Memórias do Instituto Osvaldo Cruz 101:307-313,
2006.
64. Ministério da Saúde do Brasil. Dengue: diagnóstico e manejo clínico. 2ª
edição:01-24, 2005.
65. Ministério da Saúde, DATASUS. www.datasus.gov.br. 2007
66. Ministério da Saúde, Fundação Nacional de Saúde. Dengue: diagnóstico e
manejo clínico. 1ª edição:01-12, 2002.
67. Murgue B, Deparis X, Chungue E, Cassar O, Roche C. Dengue: an evaluation of
dengue severity in French Polynesia based on an analysis of 403 laboratory-
confirmed cases. Trop Med Int Health 4:765-773, 1999.
68. Nogueira RM, Schatzmayr HG, Filippis AM, Santos FB, Cunha RV, Coelho JO, Souza
LJ, Guimarães FR, Araújo ES, Simone TS, Baram M, Teixeira G, Miagostovich MP.
Dengue virus infection type 3, Brazil, 2002. Emerg Infec Dis, 9:1376-1381, 2005.
69. Pan American Health Organization. Dengue e dengue hemorrhagic fever in the
Americas: an overview of the problem. Epidemiol Bull 13:1-2,1992.
70. Rodrigues MBP, Freire HBM, Corrêa PRL, Mendonça ML, Silva MRIS, França
EB. Is it possible to identify dengue in children on basis of Ministry of Health
criteria for suspected dengue cases. Jornal de Pediatria 81:209-215, 2005.
71. Sangkawibha N, Rojanasuphot, Ahandrik S, Viriyapongse S, Jatanasen S, Salitul
V, Phanthumachinda B, Halstead SB. Risk factors in dengue shock syndrome: a
prospective epidemiologic study in Rayong, Thailland. American Journal of
Epidemilogy 120:653-669, 1984.
72. Shah I, Deshpande GC, Tardeja PN. Outbreak of dengue in Mumbai and predictive
markers for Dengue Shock Syndrome. J Tropical Pediatrics 50;301-305, 2004.
73. Siqueira JB Jr, Martelli CM, Coelho GE, Simplicio AC, Hatch DL. Dengue and Dengue
hemorrhagic fever, Brazil, 1981-2002. Emerg Infect Dis 11:48-53, 2005.
74. Souza LJ, Alves JG, Nogueira RMR, Bastos DA, Siqueira WS, Souto JTD, Cezário TA,
Soares CE, Carneiro RC. Aminotransferase chances acute hepatitis in patients with
dengue fever : analysis of 1585 cases. The Braziliam Journal of Infectious Disease.
8:156-163, 2004.
75. Uehara PM, Cunha RV, Pereira GRO, Oliveia PA. Envolvimento hepático em pacientes
com dengue hemorrágico: manifestação rara?. Rev Soc Brasil Med Trop 39:544-547,
2006.
76. Valdes L, Guzman MG, Kouri G, Delgado J, Carbonell I, Cabrera MV,Rosario D,Vazquez
S. Epidemiology of dengue and hemorrhagic dengue in Santiago, Cuba 1997. Rev
Panam Salud Publica. 6:16-25, 1999.
77. Watts DM, Porter KR, Putvatana P, Vasquez B, Calampa C, Hayes CG, Halstead
SB. Failure of secondary infection wth American genotype 2 to cause dengue
haemorrhagic fever. The Lancet. 354:1431-1434,1999.
78. Wichmann O, Hongsiriwon S, Bowonwatanuwong C, Chotivanich K, Sukthana Y,
Pukrittayakamee S. Risk factors and clinical features associated with severe dengue
infection in adults and children during the 2001 epidemic in Chonburi,Thailand. Trop Med
Int Health 9:1022-1029, 2004.
79. WORLD HEALTH ORGANIZATION. Dengue haemorrhagic fever: diagnosis, treatment,
prevention and control. 2ª edição:01-75, 1997.
Tabela 1. Características clínico-epidemiológicas dos casos confirmados de dengue entre
adultos e crianças atendidos em três hospitais do Recife, Brasil entre 2004 e 2006.
Adultos
Crianças
Total
Confirmado
211 (76%)
65 (24%)
276 (100%)
Sexo
Masculino
Feminino
Relação
102
109
0,93:1,0
33
32
1,1:0,97
134
142
0.96:1.0
Idade, média
38
9
31
Infecção primária, N (%)
84 (40)
37 (57)
121 (44)
Infecção secundaria
127 (60)*
28 (43)
155 (56)
Dengue clássica
181 (86)
#
64 (99)
245 (89)
*(p=0,015; OR:2,0; IC 95%: 1,10-3,65) x Crianças;
#
(p<0,004; OR: 10,55 IC 95%: 1,49-221,13) x Crianças.
Tabela 2. Positividade de diferentes métodos de diagnóstico da dengue obtidos em
amostras de soro de 276 pacientes com dengue entre adultos e crianças em três hospitais
do Recife, Brasil entre 2004 e 2006.
Método de diagnóstico
Período da
coleta
n amostras
testadas
Positivo (%)
RT-PCR
Total
276
144 (52)
≤5 dias
241
134 (56)
>5 dias
35
10 (29)
Isolamento viral
Total
276
66 (24)
≤5 dias
241
63 (26)
>5 dias
35
03 (9)
Sorologia (IgM)
Total
276
238 (86)
Tabela 3. Manifestações clínicas em adultos e crianças atendidos em três hospitais do
Recife (Brasil) entre 2004 e 2006, com diagnóstico de Dengue Clássica.
Sinal e sintoma
Adultos (DC)
181 (%)
Crianças (DC)
64 (%)
OR
IC 95 %
p
Febre
175 (97)
64 (100)
0,00
0,00 – 2,65
0,344
Cefaléia
166 (92)
54 (84)
2,05
0,80 – 5,20
0,096
Dor retro-ocular
146 (81)
36 (56)
3,24
1,67 – 6,30
<0,001
Mialgia
165 (91)
43 (67)
5,04
2,28 – 11,27
<0,001
Astenia
179 (99)
61 (95)
4,40
0,58 – 38,67
0,114
Artralgia
137 (76)
40 (63)
1,87
0,97 – 3,59
0,043
Dor abdominal
84 (46)
34 (53)
0,76
0,41 – 1,41
0,355
Náuseas
150 (83)
51 (80)
1,23
0,56 – 2,68
0,568
Vômitos
62 (34)
39 (61)
0,33
0,18 – 0,63
<0,001
Diarréia
61 (34)
15 (23)
1,66
0,83 – 3,38
0,127
Rash
134 (74)
42 (66)
1,49
0,77 – 2,88
0,199
Prurido
104 (57)
31 (48)
1,44
0,78 – 2,65
0,212
Tabela 4. Manifestações hemorrágicas em adultos e crianças atendidos em três hospitais do
Recife (Brasil) entre 2004 e 2006, com diagnóstico de Febre Hemorrágica do Dengue e de
Dengue Clássica.
Manifestação hemorrágica
Adultos (DC)
n (%)
Adultos (FHD)
n (%)
Crianças (DC)
n (%)
Induzida
170
30
64
Prova do laço
29 (17)#
25 (83)
3 (5)
Espontânea
181
30
64
Petéquias
13 (7)
2 (7)
2 (3)
Gengivorragia
16 (9)
5 (17)
3 (5)
Hemoptoicos
5 (3)
2 (7)
6 (9)*
Hematemese
0 (0)
1 (3)
1 (2)
Enterorragia
0 (0)
1 (3)
0
Melena
2 (1)
0 (0)
0
Metrorragia
2 (1)
1 (3)
0
Hematúria
1 (1)
1 (3)
0
Sangramento nasal
13 (7)
2 (7)
9 (14)
# p=0,0141; OR: 4,18, IC 95%: 1,16-17,93 x DC em crianças
* p=0,038; OR: 0,27, IC 95%: 0,07-1,06 x DC em adultos.
Tabela 5. Anormalidades laboratoriais em adultos e crianças atendidos em três hospitais do
Recife (Brasil) entre 2004 e 2006, com diagnóstico de Dengue Clássica.
Adultos DC
Crianças DC
Leucocitos (n)
181
64
Variação
1200-14.240
1.550-15.500
Média
3501
4424
≤ 4 x 10
3
131 (72)*
34 (53)
Plaquetas (n)
181
64
Variação x 10
3
30 - 138
43 - 138
Média
96.453
103.700
<140x 10
3
128 (71)
$
19 (30)
≤100x 10
3
66 (37)
#
7 (11)
Aminotransferases (n)
171
58
AST Média
135
72
Valor Máximo
929
358
> 41U/mL (%)
152 (89)
α
35 (60)
ALT Média
145
44
Valor Máximo
919
398
> 41U/mL (%)
143 (84)
&
18 (31)
Adultos DC x crianças DC: *p=0,005 (OR: 2,31; IC 95% 1,23-4,35);
$
p<0,0001 x DC (OR:5,72; IC 95%: 2,94-11,23);
#
p=0,0001
(OR:4,67. IC 95%: 1,91-11,93);
α
p<0,0001 (OR: 5,26, IC 95%: 2,44-11,38);
&
p<0,0001 (OR: 11,35, IC 95%: 5.42-24.05).
ALT= alanina-aminotransferase, AST= aspartato-aminotransferase
CONSIDERAÇÕES FINAIS
CONSIDERAÇÕES FINAIS
A dengue é considerada um grave problema de saúde pública em todo
mundo, estando associada a diferentes manifestações clínicas, que variam desde
infecções assintomáticas ou oligosintomáticas às formas severas e que podem
evoluir para o choque e a morte. O crescimento populacional, as condições
socioeconômicas precárias, aliados à falta de iniciativas eficientes no controle do
vetor e da melhoria das condições de vida da população, desenham um cenário
desanimador. A busca da comunidade científica para entender e identificar novas
alternativas terapêuticas para a doença, tem sido um importante contra ponto na
tentativa de transformar ou pelo menos, reduzir o seu impacto social.
Muitos estudos têm traçado o perfil clínico e epidemiológico da dengue
durante epidemias em diferentes regiões do mundo. Porém, a virulência de
diferentes cepas e os fatores ligados aos hospedeiros, tornam a doença dinâmica,
com padrões de acometimento e gravidade variáveis. No Sudeste da Ásia a doença
predomina em crianças e está habitualmente associada às formas graves da
doença, diferindo do padrão das Américas, que atinge principalmente os adultos. O
Brasil, tem sido vitimado por grandes epidemias com curto intervalo de tempo entre
as mesmas, associado ao surgimento das formas graves da doença, resultando em
elevada letalidade.
Com o objetivo de reduzir estes índices, importantes “guidelines” como os da
Organização Mundial de Saúde e do Ministério da Saúde do Brasil, têm sido
desenvolvidos na tentativa de identificar fatores de riscos associados a FHD e
auxiliar na terapêutica, porém, muitas das decisões, são baseadas principalmente na
experiência dos especialistas, ou a partir de série de casos. Muitos estudos utilizam
diferentes metodologias que aliadas a peculiaridades regionais, características do
vírus e do hospedeiro, não permitem a extrapolação para diferentes regiões do
mundo. No Brasil devido à limitação de recursos, muitas das informações têm sido
obtidas a partir dos bancos de dados dos sistemas oficiais de notificação, que
permitem gerar importante informações, porém perde em qualidade, devido a
existência de sub-notificação, registros sobretudo das formas mais graves e
escassez de informações nas notificações, podendo levar a víeis quando se deseja
detalhar aspectos particularizados da doença.
O estudo de coorte prospectivo realizado nos três hospitais do Recife,
identificou o padrão clinico, epidemiológico e laboratorial dessa população e permitiu
comparar com outros resultados do mundo e do Brasil. Um artigo envolvendo
adultos, obtido a partir da coorte identificou: 1. Um padrão de apresentação clínica
diferente daquele observado na Ásia, com predomínio da doença entre adultos; 2.
As manifestações clínicas e laboratoriais entre adultos com FHD e DC são
semelhantes, não sendo útil a utilização de marcadores clínico-laboratoriais para
predizer os pacientes de riscos para as formas graves; 3. Diferente dos resultados
da literatura internacional, infecção primária esteve presente na maioria dos
pacientes, indicando que o tipo da infecção tem pouco impacto na evolução dos
casos.
O resultado deste estudo mostrou uma baixa sensibilidade para detectar
alteração de permeabilidade vascular em FHD quando se utiliza apenas
hemoconcentração maior ou igual a 20%. Um estudo de série de casos
retrospectivo, realizado em dois hospitais da coorte reforçam os achados, sugerindo
a necessidade de novos estudos na tentativa de validar os critérios utilizados pela
OMS, principalmente redefinindo o ponto de corte utilizado para hemoconcentração,
validando-o com os outros métodos de diagnósticos.
A comparação entre as diferentes faixas etárias, no outro artigo, evidenciou
um padrão de manifestações clínicas semelhante para dengue clássica entre adultos
e crianças, porém, a baixa prevalência de casos de FHD e de anormalidades
laboratoriais na faixa etária pediátrica, quando comparada com adultos, indicam um
padrão de doença com caráter mais benigno entre crianças na nossa região.
Durante a coorte tivemos a oportunidade de acompanhar um caso raro de
encefalomielite disseminada aguda em dengue clássica. Há controversa a respeito
dos mecanismos envolvidos, e muitos autores atribuem as alterações a uma
“encefalopatia” decorrente de alterações sistêmicas e não do efeito direto do vírus. A
presença do vírus no LCR aliado a danos estruturais detectados na RNM, reforçam o
efeito citopático direto do vírus sobre o SNC e alerta os médicos para as formas
atípicas de manifestação da dengue, que vem aumentando em algumas regiões do
mundo, a exemplo do Brasil.
Aos estudos clínico-epidemiológicos se faz necessário introduzirmos outros
elementos como dosagem de citocinas, expressão gênica, HLA, que permitam
definir e classificar adequadamente pacientes com FHD, comparar diferentes formas
clínicas e desta feita estabelecer o real impacto da doença.
Finalmente, o melhor entendimento da doença permitirá o desenvolvimento
de novas abordagens terapêuticas e principalmente identificar precocemente os
pacientes com risco potencial de desenvolver a forma grave da doença, bem como
suas complicações, possibilitando criar estratégias diferenciadas de suporte
terapêutico para beneficiar tais pacientes e permitindo um melhor planejamento de
estratégias de atendimento e gestão de recursos.
Livros Grátis
( http://www.livrosgratis.com.br )
Milhares de Livros para Download:
Baixar livros de Administração
Baixar livros de Agronomia
Baixar livros de Arquitetura
Baixar livros de Artes
Baixar livros de Astronomia
Baixar livros de Biologia Geral
Baixar livros de Ciência da Computação
Baixar livros de Ciência da Informação
Baixar livros de Ciência Política
Baixar livros de Ciências da Saúde
Baixar livros de Comunicação
Baixar livros do Conselho Nacional de Educação - CNE
Baixar livros de Defesa civil
Baixar livros de Direito
Baixar livros de Direitos humanos
Baixar livros de Economia
Baixar livros de Economia Doméstica
Baixar livros de Educação
Baixar livros de Educação - Trânsito
Baixar livros de Educação Física
Baixar livros de Engenharia Aeroespacial
Baixar livros de Farmácia
Baixar livros de Filosofia
Baixar livros de Física
Baixar livros de Geociências
Baixar livros de Geografia
Baixar livros de História
Baixar livros de Línguas
Baixar livros de Literatura
Baixar livros de Literatura de Cordel
Baixar livros de Literatura Infantil
Baixar livros de Matemática
Baixar livros de Medicina
Baixar livros de Medicina Veterinária
Baixar livros de Meio Ambiente
Baixar livros de Meteorologia
Baixar Monografias e TCC
Baixar livros Multidisciplinar
Baixar livros de Música
Baixar livros de Psicologia
Baixar livros de Química
Baixar livros de Saúde Coletiva
Baixar livros de Serviço Social
Baixar livros de Sociologia
Baixar livros de Teologia
Baixar livros de Trabalho
Baixar livros de Turismo