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UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS
Faculdade de Medicina
Programa de Pós-Graduação em Clínica Médica
Nível Doutorado
Avaliação não-invasiva da função endotelial e alterações do
segmento ST ao teste ergométrico na doença arterial
coronariana
Graziela Chequer
Orientador: Prof. Antonio Ribeiro
Belo Horizonte
Outubro / 2007
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Livros Grátis
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ii
UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS
REITOR
Prof. Ronaldo Tadeu Pena
PRÓ-REITOR DE PÓS-GRADUAÇÃO
Prof. Jaime Arturo Ramirez
DIRETOR DA FACULDADE DE MEDICINA
Prof. Francisco José Pena
COORDENADOR DO CENTRO DE PÓS-GRADUAÇÃO DA
FACULDADE DE MEDICINA DA UFMG
Prof. Carlos Faria dos Santos Amaral
COLEGIADO DO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CLÍNICA
MÉDICA
Coordenação: Prof. Carlos Faria dos Santos Amaral
Sub-coordenação: Profa. Maria da Consolação Vieira Moreira
Prof. Antônio Carlos Martins Guedes
Prof. Marcus Vinícius de Melo Andrade
Prof. Nilton Alves de Rezende
Profa. Suely Meireles Rezende
Representante discente: Elizabete Rosária de Miranda
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iii
AGRADECIMENTOS
À equipe de alunos do curso de graduação da Faculdade de Medicina da UFMG:
Adriana L Souza, Alexandre Costa Val, Aleysson F Terra, Danilo C
Nascimento, Eduardo B Falqueto, Francine G Corrêa, Guilherme L Milanez,
Leonardo M Alexandre, Márcio C R Miranda, Marco Paulo T Barbosa, Maria
Clara N Alencar e Raphael Mourão
por todo o trabalho que realizaram, sempre com eficiência e entusiasmo.
Ao Sr. José Oswaldo O Ferreira, coordenador do setor de coleta do Laboratório Central
do HC-UFMG, pelo grande apoio que nos deu, de forma simples e fácil.
Aos funcionários dos Serviços de Hemodinâmica do Hospital Felício Rocho e Socor,
que incorporaram uma rotina de pesquisa ao trabalho de assistência, com boa vontade e
amizade.
Ao Prof. Carlos Faria dos Santos Amaral pelo incentivo, sugestões e apoio.
Ao Cláudio Gelape pelo apoio, amizade, idéia clara do trabalho em equipe e um modelo
de tese.
À equipe de cardiologistas intervencionistas: Ari Mandil, Jamil Abdalla Saad e Cirilo
Fonseca, pela análise cuidadosa que fizeram das coronariografias.
Ao Dr. Túlio Pinho Navarro, responsável por todos os exames de ultra-som, otimista em
relação ao nosso projeto, e por isto com participação fundamental.
iv
Ao Bruno Ramos Nascimento, co-autor mais próximo, parceiro nas idéias e na
execução, apoio a qualquer momento.
Ao Tom, porque trouxe a idéia - o “artigo índice”, e uma orientação consistente, com a
paciência e amizade de sempre.
v
RESUMO
Introdução: A disfunção endotelial tem um importante papel no início e no curso
clínico da aterosclerose. O percentual de dilatação mediada pelo fluxo (%DMF) na
artéria braquial, avaliado de forma não-invasiva através da ultrassonografia, tem
demonstrado boa correlação com as medidas diretas da função endotelial (FE)
coronariana, mas sua relação com a presença e extensão da doença arterial coronariana
(DAC) não está bem definida. Avaliamos a FE e a resposta do segmento ST no teste
ergométrico em pacientes com um largo espectro de DAC definida pela coronariografia.
Métodos: Foram avaliados 62 pacientes submetidos ao cateterismo diagnóstico,
divididos em 3 grupos de acordo com a presença e a gravidade das lesões
ateroscleróticas (LA): grupo 1: coronárias normais (n = 19), grupo 2: DAC com LA<
70% (n = 17) e grupo 3: DAC obstrutiva, com LA ≥ 70% (n = 26). A FE foi avaliada
pelo %DMF medido na artéria braquial durante a hiperemia reativa induzida por
oclusão do antebraço com manguito pneumático durante 5 minutos. O teste ergométrico
(TE) foi realizado em 54 pacientes.
Resultados: Sexo e idade não apresentaram correlação estatisticamente significativa
com o %DMF. A FE foi notadamente reduzida em ambos os grupos com DAC e uma
maior freqüência de alterações isquêmicas do segmento ST durante o TE foi observada
no grupo com DAC obstrutiva.
Conclusão: Nesta amostra selecionada, a disfunção endotelial avaliada de forma não
invasiva foi observada em pacientes com DAC independentemente da gravidade das
lesões. Observou-se freqüência significativamente maior de alterações isquêmicas do
segmento ST no grupo com DAC obstrutiva. A medida da FE e o ECG durante o TE
não demonstraram comportamento similar nestes 3 grupos e fornecem informações
complementares na avaliação da DAC.
vi
LISTA DE ABREVIATURAS
Ach - Acetilcolina
AMP - Monofosfato de adenosina
AVC - Acidente vascular cerebral
BART - Brachial artery reactivity test
CML - Células musculares lisas
DAC - Doença arterial coronariana
DE - Disfunção endotelial
ECG - Eletrocardiograma
EMI - Espessamento médio-intimal
FE - Função endotelial
GMP - Monofosfato de guanosina
HAS - hipertensão arterial sistêmica
IAM - Infarto agudo do miocárdio
ICAM - Intercellular adhesion molecules
IECA- Inibidores da enzima conversora de angiotensina
LDL - Low-density lipoprotein
ON - Óxido nítrico
PCR - Proteína C reativa
PGI
2
-
Prostaglandina I
2
TE - Teste ergométrico
VCAM - Vascular cell adhesion molecules
vii
SUMÁRIO
I INTRODUÇÃO, 1
II CONCEITOS FUNDAMENTAIS, 4
II.1 Função Endotelial Normal, 4
II.1.1 - Controle da coagulação e fibrinólise, 4
II.1.2 - Controle do tônus vascular, 5
II.1.3 - Produção de fatores de crescimento, 6
II.2 Relação entre disfunção endotelial e doença arterial coronariana, 8
III TESTES DIAGNÓSTICOS DA DISFUNÇÃO ENDOTELIAL, 11
III.1 Avaliação invasiva da função endotelial: testes na circulação coronariana, 13
III.2 - Avaliação não-invasiva da função endotelial em artérias sistêmicas, 14
IV IMPORTÂNCIA CLÍNICA DA DISFUNÇÃO ENDOTELIAL, 16
V OBJETIVO, 19
VI METODOLOGIA, 20
VI.1 Seleção de pacientes, 21
VI.2 Procedimentos específicos, 21
VI.3 Análise estatística, 23
VII RESULTADOS, 25
VIII DISCUSSÃO, 30
IX CONCLUSÃO, 37
X REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS, 38
XI ANEXOS, 45
viii
LISTA DE TABELAS E FIGURA
Tabela I - Substâncias autócrinas e parácrinas liberadas pelas células endoteliais
Tabela II - Fatores de risco para doença arterial coronariana, por grupo.
Tabela III - Resultados do teste de reatividade da artéria braquial e do teste
ergométrico, por grupo.
Figura 1 - Avaliação da acuidade do teste de reatividade da artéria braquial no
reconhecimento da doença arterial coronariana através da curva ROC.
1
I - INTRODUÇÃO
A doença arterial coronariana (DAC) persiste como a principal causa de óbito
em toda a América, Europa e grande parte da Ásia, responsável por 30% dos óbitos no
mundo inteiro. Nos Estados Unidos da América há cerca de 16 milhões de pacientes
com DAC, incluindo sete milhões de indivíduos com história de infarto agudo do
miocárdio (IAM). Ocorrem aproximadamente 800.000 casos de IAM ao ano e a doença
apresenta alta taxa de mortalidade, em torno de 25%.
1
No Brasil, num universo de um
milhão de mortes, cerca de 300 mil ocorreram por doenças cardiovasculares, com o
acidente vascular cerebral (AVC) ocupando o primeiro lugar nesta casuística, ao
contrário do que se observa em estatísticas de países desenvolvidos, onde a DAC é a
responsável pela maior parte dos óbitos.
2
A aterosclerose é o substrato anatômico da maior parte das doenças
cardiovasculares. A doença é entendida hoje como crônica, inflamatória,
fibroproliferativa e de caráter sistêmico. No leito coronariano, o processo pode levar à
cardiopatia isquêmica, e a trombose sobreposta à placa é a causa imediata de eventos
cardiovasculares potencialmente fatais como a angina instável, o IAM e a morte súbita.
A fisiopatologia da doença arterial periférica e do AVC é semelhante e, deste modo, a
aterotrombose é a principal causa de óbito e morbidade, com importância crescente na
medida em que a prevalência da obesidade, da resistência à insulina e do diabete tipo 2
assume proporções de uma pandemia.
3
O estudo da doença aterosclerótica em suas fases iniciais, com o objetivo de
identificar o dano vascular precoce, tem sido motivo de interesse crescente. Neste
contexto se inserem a dosagem sérica de marcadores inflamatórios como o fator de Von
2
Willebrand e a proteína C reativa (PCR), a medida do espessamento médio-intimal da
carótida e os testes para avaliação da função endotelial.
4,5
O endotélio vascular foi visto durante muitos anos como uma camada de células
com função de estabelecer uma barreira semipermeável entre os componentes do sangue
e o interstício, facilitando a troca de água e pequenas moléculas. Os trabalhos pioneiros
de Moncada e Furchgott
6,7
permitiram a atual compreensão das funções homeostáticas
vitais do endotélio: o controle sobre a coagulação, a regulação do tônus vascular e a
interação com as plaquetas e leucócitos.
Alguns estímulos como hipercolesterolemia, hipertensão arterial sistêmica
(HAS), tabagismo e hiperglicemia podem provocar alterações na função endotelial (FE),
com maior tendência à vasoconstrição, vasoespasmo, trombogenicidade e proliferação
celular anormal. A este conjunto de anormalidades chamamos disfunção endotelial
(DE), fundamental no processo de formação e instabilização da placa, com influência
direta no curso clínico da doença aterosclerótica e de outras doenças cardiovasculares
como HAS e insuficiência cardíaca.
8
Desde o final da década de 80 uma série de estudos tem avaliado a função
endotelial em indivíduos sadios, na presença de fatores de risco para dano vascular ou
portadores de DAC. Basicamente o que é testado é a capacidade do endotélio secretar
óxido nítrico (ON) em resposta a estímulos fisiológicos ou farmacológicos.
9
A avaliação da função endotelial na circulação coronariana foi realizada pela
primeira vez em 1986 por Ludmer e cols
10
, com injeção de acetilcolina (Ach)
intracoronária.
Em 1992 Celermajer e cols descreveram a técnica de diagnóstico não invasivo
da DE através do ultra-som da artéria braquial – Brachial Artery Reactivity Test
(BART)
11
, método reprodutível e com boa correlação com o teste da Ach
12
, com a
3
vantagem de permitir o estudo da FE em indivíduos jovens e sem manifestações clínicas
de DAC.
A resposta do segmento ST durante o ecocardiograma de estresse com
dobutamina tem sido proposta como um marcador de DE
13
, enquanto o teste
ergométrico persiste como o método de rastreamento mais utilizado na DAC obstrutiva,
quando a placa aterosclerótica ocupa mais de 70% do lumen arterial. Foi descrita uma
correlação entre o BART e a gravidade da DAC à coronariografia
14
e o método teve
seu desempenho diagnóstico comparado ao teste ergométrico e à cintilografia
miocárdica
15
, mas sabe-se que a reatividade vascular está alterada em um estágio muito
inicial da aterosclerose, antes da formação da placa.
Em portadores de DAC não está bem definida a correlação entre disfunção
endotelial e a gravidade da lesão aterosclerótica. O objetivo deste estudo é avaliar a FE
através do BART e a resposta do segmento ST durante o teste ergométrico em pacientes
com um largo espectro de DAC definida pela coronariografia.
4
II - CONCEITOS FUNDAMENTAIS
II.1 - Função Endotelial Normal
As células endoteliais são capazes de perceber modificações hemodinâmicas
através de receptores de membrana e responder a estímulos físicos ou químicos
diversos. Através da secreção e da expressão de moléculas específicas estas células, em
condições normais, regulam o fluxo sanguíneo e inibem a ativação das plaquetas e da
coagulação. Na presença de lesão física, o endotélio encontra-se envolvido em um
processo inflamatório autolimitado que tem por objetivo o reparo vascular. Em algumas
doenças como a aterosclerose o comportamento fenotípico das células endoteliais
permanece alterado, numa reação inflamatória excessiva e persistente que contribui para
a progressão da doença .
16
II.1.1 - Controle da coagulação e fibrinólise
A manutenção da fluidez do sangue e a capacidade de hemostasia em caso de
injúria dependem de um balanço entre as propriedades pró e anti-trombóticas do
endotélio.
As propriedades anticoagulantes, anti-agregante plaquetária e fibrinolíticas são
mediadas pela produção de prostaglandina I2 (PGI
2
), potente inibidor da agregação
plaquetária, trombomodulina e ativador do plasminogênio tecidual .
Em contrapartida as células endoteliais são capazes de assumir, em certas
circunstâncias, um comportamento pró-trombótico, com produção de fatores que
favorecem a adesividade plaquetária (fator de Von Willenbrand), fator de ativação das
plaquetas, fibronectina e fator inibidor da ativação do plasminogênio.
8
5
O endotélio encontra-se diretamente envolvido no processo da trombose
patológica, substrato anatômico dos eventos cardiovasculares agudos, onde há franco
predomínio da produção de substâncias procoagulantes.
II.1.2 - Controle do tônus vascular
A regulação do tônus vascular foi inicialmente atribuída à responsividade das
células musculares lisas (CML) aos estímulos do sistema nervoso autônomo simpático
ou parassimpático. Somente após o trabalho fundamental de Furchgott e Zawadzki
7
é
que ficou definido o papel central do entotélio na vasodilatação mediada pela Ach.
Outros fatores como o aumento do fluxo sanguíneo, a liberação de bradicinina,
trombina e serotonina estimulam a produção de ON pelas células endoteliais. O ON se
difunde através da parede do vaso e, no interior das CML, promove um aumento nas
concentrações de GMP cíclico e redução das concentrações de cálcio, com conseqüente
vasodilatação. A produção de PGI
2
também promove vasodilatação, ainda que por
mecanismo diferente, através do aumento nas concentrações de AMP cíclico. Mesmo
quando bloqueada a capacidade de secreção de ON e PGI
2
, há vasodilatação mediada
pelo endotélio em condições onde as CML ficam hiperpolarizadas, o que é atribuído ao
chamado fator hiperpolarizante dependente do endotélio.
17
Outras substâncias produzidas pelo endotélio têm ação vasoconstritora e a
principal delas é a endotelina I, além de angiotensina II e fator de crescimento derivado
das plaquetas, todas elas agonistas da contração das CML. Fatores como hipóxia e
aumento na concentração de adrenalina estimulam a produção de endotelina I e níveis
elevados desta substância são encontrados na hipertensão arterial sistêmica ou
pulmonar, na DAC e na insuficiência cardíaca.
8
6
II.1.3 - Produção de fatores de crescimento
De maneira análoga à ação pró ou anti-trombótica e vasodilatadora ou
vasoconstritora, o endotélio secreta citocinas e fatores que estimulam ou inibem a
proliferação e migração de CML, o que tem grande importância na formação da placa
aterosclerótica. Interleucinas 1, 6 e 8, fator quimiotático de monócitos, fator de
crescimento das plaquetas e fator de crescimento de fibroblastos são alguns exemplos .
8
Conforme artigo de revisão publicado por Verma e Anderson, a tabela I traz uma
síntese das principais ações das citocinas produzidas pelas células endoteliais.
18
7
Tabela I Substâncias autócrinas e parácrinas liberadas pelas células endoteliais
Vasodilatadores
Óxido nítrico, fator hiperpolarizante derivado do endotélio,
bradicinina, adrenomedulina, peptídeo natriurético C
Vasoconstritores
ET-1, angiotensina II, tromboxane A2, radicais oxidantes,
prostaglandina H2
Antiproliferativos
Óxido nítrico, prostaciclina, sulfato de heparina, fator de
crescimento β transformante
Proliferativos
ET-1, angiotensina II, radicais oxidantes, fator de crescimento
derivado de plaquetas, fator de crescimento fibroblástico básico,
fator de crescimento insulina-like, interleucinas
Antitrombóticos
Óxido nítrico, prostaciclina, ativador do plasminogênio,
proteína C, inibidor do fator tissular, fator de von Willebrand
Pro-trombóticos
ET-1, radicais oxidantes, inibidor do ativador de plasminogênio
– 1, tromboxane A2, fibrinogênio, fator tissular
Marcadores
inflamatórios
CAM´s (E e F-seletina, ICAM, VCAM), quimiocinas, fator
nuclear κ-B
Permeabilidade
Receptores para produtos finais avançados da glicosilação
Angiogênese
Fator de crescimento endotelial vascular
8
Fonte: Verma S, Anderson TJ. Fundamentals of Endothelial Function for the Clinical
Cardiologist. Circulation 2002; 105: 546-549. ET-1 = endotelina 1; CAM’s =
moléculas de adesão celular.
II.2 - Relação entre disfunção endotelial e doença arterial coronariana
O início e o curso clínico da doença aterosclerótica, com o risco de eventos
cardiovasculares adversos, dependem diretamente das alterações na biologia vascular e
nos últimos anos se tornou claro que é o endotélio que promove a homeostasia vascular.
Alterações na FE precedem as alterações morfológicas do vaso e contribuem para o
crescimento da placa e para as complicações clínicas da doença.
4,19
A lesão aterosclerótica inicial é formada por um depósito de lípides sob a
camada íntima dos vasos e inicia-se ainda na infância. Estrias de gordura podem ser
vistas em aorta de crianças acima dos 3 anos de idade e nas artérias coronárias a partir
da adolescência.
20
A presença do endotélio morfologicamente íntegro em regiões do vaso onde há
doença aterosclerótica deu origem à hipótese de que a lesão “física” ao endotélio não é
um evento inicial ou absolutamente necessário na aterosclerose. A idéia atual é que
diversos fatores como hipercolesterolemia (sobretudo com aumento do colesterol LDL),
glicosilação do LDL, HAS, tabagismo, idade, aumento dos níveis de homocisteína e
possivelmente a presença de vírus ou Chlamydia levariam a um processo chamado de
ativação do endotélio, com a indução de genes habitualmente suprimidos. As células
endoteliais assim ativadas seriam capazes de modificar substâncias como as
lipoproteínas, principalmente o colesterol LDL, que é oxidado e transportado do meio
intravascular para a região subendotelial. Esta forma do LDL pode ser fagocitada por
macrófagos derivados de monócitos, levando à formação das células gordurosas (“foam
cells”).
8,21
9
Há uma relação estreita entre LDL oxidado, leucócitos e plaquetas: o LDL
oxidado pode induzir a síntese e/ou expressão das moléculas de adesão celular na
parede do vaso (VCAM-1) e moléculas de adesão intercelular (ICAM-1) na superfície
endotelial. A estas molélulas de adesão se ligam os leucócitos, sobretudo monócitos e
certos subtipos de linfócitos CD4+ e CD8+, sem evidências do envolvimento de
granulócitos neste processo inflamatório. Há uma contínua quimiotaxia para estes
leucócitos, que aderem à superfície endotelial e são transportados para o interior da
artéria. No interior do vaso macrófagos derivados de monócitos e linfócitos são capazes
de induzir modificações adicionais do LDL, num ciclo vicioso.
21
Células endoteliais ativadas mantêm uma interação com os fibroblastos que
migram da camada média para a região da íntima e como CML vão constituir a matriz
conjuntiva da placa. O processo de ativação do endotélio leva a uma maior quimiotaxia
de plaquetas e maior expressão da atividade trombótica através da produção do inibidor
do plasminogênio tecidual e menor produção de ON e PGI
2
.
21
O mecanismo pelo qual a DE pode promover a aterosclerose parece estar
relacionado à menor biodisponibilidade do ON. Esta redução nas concentrações
intravasculares de ON pode ser o elo biológico entre o dano endotelial e a aterosclerose
e está relacionada a uma alteração na via da L-arginina-óxido nítrico. Além de um
potente vasodilatador endógeno, o ON inibe a agregação plaquetária, a proliferação e
migração de CML, a expressão das moléculas de adesão celular e a adesão de leucócitos
à superfície endotelial. É uma citocina com efeito antiproliferativo, anti-inflamatório e
anti-trombótico, portanto anti-aterosclerótico.
22
A resposta inflamatória descrita acima pode continuar enquanto persistirem os
fatores responsáveis pela DE. Na manutenção dos fatores de risco para dano vascular, e
10
sobretudo na associação destes fatores, há uma resposta inflamatória persistente,
“excessiva”.
A evolução deste processo ocorre com a formação de um núcleo lipídico
recoberto por uma capa fibrótica. Ocorre uma dilatação gradual do vaso no sentido de
preservar o lúmen, processo conhecido como remodelamento vascular positivo ou
fenômeno de Glagov.
23
Com o crescimento adicional da área de placa esta compensação
pode se tornar insuficiente. Obstruções coronarianas graves com estenose luminal igual
ou superior a 70% podem promover uma limitação fixa ao fluxo coronariano e em
situações de aumento do consumo de oxigênio pelo miocárdio, como o exercício físico,
determinar isquemia miocárdica.
21
Em qualquer momento da doença dois fatores importantes podem interagir com
este componente fixo da placa: a trombose e o vasoespasmo, determinando uma
obstrução dinâmica ao fluxo. A DE pode impedir a vasodilatação coronariana adequada
nas grandes artérias e na microcirculação, precipitando uma resposta vasoconstritora
paradoxal em momentos de maior estresse físico ou mental, justamente quando a
vasodilatação seria mais necessária.
24,25
11
III - TESTES DIAGNÓSTICOS DA DISFUNÇÃO ENDOTELIAL
O conhecimento do papel central do endotélio na doença aterosclerótica
provocou um interesse crescente no desenvolvimento de testes capazes de avaliar a
função endotelial, o que resultou em novos conhecimentos fisiopatológicos e na
oportunidade de detectar o dano vascular precoce .
Do ponto de vista ideal estes testes devem ser seguros, não-invasivos,
reprodutíveis, de baixo custo e com uma padronização bem definida. Devem detectar
estágios subclínicos da doença vascular e fornecer informações prognósticas que
auxiliem na estratificação de risco do indivíduo.
4
Nenhum teste isolado reúne todas
estas propriedades e é preciso analisar em conjunto as informações epidemiológicas,
clínicas, os novos marcadores inflamatórios e os exames que avaliam a FE para o
entendimento de uma doença complexa e de evolução muito variável.
Os métodos mais utilizados mensuram a vasodilatação dependente da secreção
de ON em resposta a estímulos farmacológicos ou alterações do fluxo sanguíneo.
Embora esta seja apenas uma das múltiplas funções do endotélio, a liberação de ON é
particularmente importante por sua interação com as plaquetas, monócitos e células
musculares lisas.
22
A maior parte dos estudos tem avaliado a função endotelial em dois territórios
vasculares: a artéria braquial e a circulação coronariana. A Ach é o agente mais
frequentemente empregado. Outros agonistas da vasodilatação mediada pelo endotélio
empregados são o estresse mental
24
, a exposição ao frio através na imersão do
antebraço em um balde com gelo e o exercício físico.
25
Estes dois últimos estímulos
estão associados à liberação de catecolaminas, cuja ação vasoconstritora está
exacerbada na presença de DE.
12
A vasodilatação mediada pelo endotélio pode ser mensurada de formas
diferentes. Na circulação coronariana o método empregado é a angiografia quantitativa -
preferencialmente na forma computadorizada, com a medida do diâmetro da artéria
coronária. Na circulação periférica o método mais utilizado é o ultra-som vascular com
a medida do diâmetro da artéria braquial. A pletismografia do antebraço ou a medida do
fluxo na artéria braquial com o Doppler vascular também podem ser aplicados para
avaliação da vasodilatação na microcirculação.
18
Vários indicadores da DE e da inflamação vascular vêm sendo estudados nos
últimos anos. É possível a dosagem sérica de marcadores inflamatórios como a PCR,
endotelina, bradicinina, prostaglandinas, fator de Von Willebrand, ativador do
plasminogênio tecidual e moléculas de adesão celular.
A ativação do endotélio leva à
expressão das ICAMs e VCAMs, importantes no processo de quimiotaxia, adesão e
migração dos leucócitos para a região subintimal do vaso. Existem dosagens comerciais
disponíveis para algumas delas como E-seletina, ICAM1, VCAM1 e P-seletina. Níveis
elevados das moléculas de adesão celular estão associados aos fatores de risco
cardiovascular e podem predizer a ocorrência de doença cardiovascular.
4
A dosagem da
PCR de alta sensibilidade merece destaque porque está melhor estudada. O nível sérico
da PCR é um preditor forte e independente de DE
26
e da ocorrência de eventos adversos
como insuficiência cardíaca, AVC, insuficiência arterial periférica e óbito de causa
cardiovascular.
27
À exceção da dosagem da PCR ultra-sensível, estes testes têm uma
metodologia difícil e dispendiosa. Além disto, diferentes condições clínicas podem
alterar o nível sérico destes marcadores, e por isto estes exames permanecem restritos a
um contexto de pesquisa.
4,26,28
13
III.1 - Avaliação invasiva da função endotelial: testes na circulação coronariana
A avaliação da função endotelial na circulação coronariana foi realizada pela
primeira vez em 1986 por Ludmer e cols.
10
O diâmetro da artéria foi mensurado através
da angiografia quantitativa antes e após a infusão intracoronária de Ach. Em artérias
normais a Ach estimula a liberação de ON pelo endotélio, com conseqüente
vasodilatação. Quando há DE é observado um efeito paradoxal, com vasoconstrição por
ação direta da droga na musculatura lisa do vaso . O emprego do Doppler flow wire com
a medida da reserva de fluxo coronariano pode agregar informações à simples medida
do diâmetro do vaso.
Outros estímulos utilizados no laboratório de hemodinâmica incluem a
administração intracoronária de papaverina e a imersão da mão e antebraço do paciente
em água gelada. Em ambos os casos haverá vasodilatação se o endotélio estiver
funcionalmente íntegro.
4
Os testes intracoronários têm um caráter invasivo e são
realizados apenas em pacientes submetidos à coronariografia por motivos clínicos, o
que os torna inadequados para o rastreamento da DE e impede a sua aplicação em
crianças ou adultos sem manifestações clínicas de DAC.
A pletismografia venosa avalia o aumento do fluxo sanguíneo no antebraço em
resposta à administração intra-arterial de agonistas da vasodilatação endotelial como
Ach ou metacolina. A necessidade de canulação da artéria limita o emprego deste
método e há dificuldades na padronização do exame, com o emprego de protocolos
distintos e prejuízo na comparação dos resultados.
4,16
III.2 - Avaliação não invasiva da função endotelial em artérias sistêmicas
A vasodilatação em resposta ao aumento no fluxo sanguíneo regional tem sido
utilizada como um indicador da FE preservada. As primeiras observações quanto à
14
influência da isquemia no diâmetro da artéria braquial foram feitas por Sinoway e cols
29
quando avaliaram 11 indivíduos jovens e hígidos. Estes autores observaram que havia
um gradiente dose-resposta entre o tempo de isquemia provocada e o grau de
vasodilatação.
Em 1992 Celemajer e cols descreveram a técnica de diagnóstico não invasivo da
disfunção endotelial em artéria braquial e femoral de crianças e adultos jovens sem
fatores de risco para dano vascular.
11
No teste de reatividade da artéria braquial
(BART) o diâmetro do vaso é mensurado através do ultra-som vascular no estado basal
e após isquemia do membro provocada pela insuflação de um manguito de pressão a
200 mmHg durante 5 minutos, no antebraço. Após a desinsuflação do manguito há
hiperemia reativa, com estímulo à produção de ON pelo endotélio. A DE é mensurada
como o percentual de dilatação da artéria mediado pelo fluxo (%DMF). A seguir é
necessária a administração da nitroglicerina sublingual, que tem ação direta nas CML,
para demonstrar que o processo de vasodilatação independente do endotélio encontra-se
íntegro.
A resposta da artéria braquial à hiperemia reativa tem se mostrado um método
reprodutível, relacionado à liberação de ON e com boa correlação com a FE
coronariana. O processo de dano funcional ao endotélio parece ser sistêmico e não
restrito às artérias coronárias.
12,30-32
Como teste não-invasivo e suficientemente estudado, o BART se tornou o
exame mais frequentemente utilizado no diagnóstico da DE. Entretanto, sua realização
requer um profissional especializado, equipamento de alto custo e um cuidado para que
seja minimizada a interferência de diversos fatores como medicamentos, exercício
físico, alimentação, ingesta de cafeína e temperatura ambiente. Em 2001 a International
BART Task Force publicou uma diretriz para a realização do teste com ênfase na
15
metodologia adequada
33
e atualmente há programas computadorizados que permitem a
medição contínua do diâmetro arterial e do fluxo, com a construção de algoritmos
apropriados, o que pode facilitar a padronização do teste.
4
Mais recentemente, um novo método de avaliação da função endotelial foi
proposto, baseado na avaliação da amplitude da onda de pulso arterial digital.
34-36
O
método, também chamado de tonometria arterial periférica, consiste na avaliação das
mudanças de volume digital que acompanham as ondas de pulso, a partir de sondas
digitais. As sondas são colocadas em um dedo de cada mão para registro contínuo do
sinal da tonometria. Um manguito de esfignomanômetro é colocado em um dos braços
(braço de estudo), enquanto o outro membro superior serve de controle. Após um
período de equilíbrio de 10 minutos, o manguito é insuflado em pressão suprasistólica
por cinco minutos. O manguito é então desinsuflado, com registro da tonometria por
mais 10 minutos. O índice obtido (PAT-RH) é a razão entre a amplitude do sinal por um
minuto após a deflação do manguito dividido pela amplitude média do sinal em 3,5
minutos antes da insuflação (linha de base), normalizado para o braço contralateral (de
controle). Um índice menor que 1,35 tem a sensibilidade de 80% e a especificidade de
85% para a disfunção endotelial coronariana, medida de maneira invasiva, com área sob
a curva ROC de 0,84.
36
16
IV - IMPORTÂNCIA CLÍNICA DA DISFUNÇÃO ENDOTELIAL
A principal conseqüência da DE é a isquemia miocárdica em suas diversas
formas de apresentação: angina estável, isquemia silenciosa, angina instável, IAM,
arritmias, miocardiopatia isquêmica e morte súbita.
O estudo da DAC em suas fases iniciais, subclínicas, trouxe informações
fisiopatológicas importantes. Ao paradigma anatômico, antes hegemônico, agregaram-
se novos aspectos funcionais que podem, no futuro, orientar uma abordagem preventiva
e terapêutica mais custo-efetiva.
A importância da DE como preditor independente de eventos cardiovasculares
foi bem demonstrada por Schächinger e cols.
37
quando avaliaram 147 pacientes
submetidos à coronariografia. A vasodilatação mediada pelo endotélio foi testada após a
injeção de Ach, adenosina ou imersão da mão do paciente em água gelada por noventa
segundos (cold pressor test). Após tempo médio de seguimento de 7,7 anos, a
incidência de eventos cardiovasculares adversos foi significativamente maior no grupo
com resposta vasodilatadora diminuída. O impacto prognóstico da DE se manteve após
o ajuste para fatores de risco cardiovascular conhecidos ou para a presença e gravidade
da DAC documentada à coronariografia. Halcox e colaboradores publicaram em 2002
estudo sobre o impacto da DE avaliada pelo teste da Ach em 308 pacientes.
38
A análise
multivariada demonstrou que idade, presença de DAC à coronariografia, índice de
massa corpórea e a presença de DE foram preditores independentes de menor sobrevida
livre de eventos cardíacos adversos. Gokce e cols.
39
estudaram o impacto prognóstico da
DE na ocorrência de eventos cardiovasculares após cirurgia vascular. O BART foi
realizado no pré-operatório em 187 pacientes que foram acompanhados por um período
de 30 dias após a intervenção cirúrgica. O % DMF foi significativamente menor nos
pacientes que apresentaram algum evento cardiovascular, incluindo elevação de
17
troponina I. Chan e cols.
40
avaliaram a FE através do BART e a presença de
aterosclerose nas artérias carótidas em 152 pacientes portadores de doença coronariana
com acompanhamento clínico médio de 34 ± 10 meses. A análise multivariada
identificou o %DMF e a área de placa em carótida como preditores independentes de
eventos cardíacos adversos. De modo interessante estes autores notaram que pacientes
com os maiores valores de DMF apresentaram menor taxa de eventos, mesmo na
presença de maior área de placa em carótida e sugeriram que o BART talvez ofereça
uma avaliação do dano vascular em curso, enquanto as alterações em carótida
refletiriam um dano morfológico estabelecido em decorrência da exposição a fatores de
risco pregressos, não necessariamente atuantes no momento da avaliação. Fichtlscherer
e cols.
41
estudaram o valor prognóstico da DE empregando a pletismografia de oclusão
venosa no antebraço após a injeção de Ach em 198 pacientes hospitalizados por
síndrome coronariana aguda. A presença de DE foi um preditor independente de
eventos cardiovasculares adversos (óbito por causa cardiovascular, IAM não-fatal e
AVC).
O valor prognóstico da DE parece claro e reprodutível em situações clínicas
diversas, de modo independente do teste empregado, se invasivo ou não- invasivo.
Os estudos multicêntricos que avaliaram o impacto das drogas redutoras do
colesterol – as estatinas – em pacientes portadores de DAC demonstraram sua eficácia
na redução da isquemia e no aumento da sobrevida destes pacientes, com menor risco
de eventos como infarto agudo do miocárdio e morte súbita.
42,43
A magnitude destes
benefícios contrastou com a modesta regressão da placa à angiografia,
44,45
e portanto o
mecanismo envolvido deve ser funcional e não anatômico. Além de uma possível
estabilização da placa através da redução de seu conteúdo lipídico, estes benefícios
podem estar relacionados ao efeito destas drogas sobre a FE. As estatinas promovem
18
uma reversão da DE com normalização da resposta vasodilatadora à injeção de Ach e
isto pode resultar em menos isquemia miocárdica e menor número de eventos
cardiovasculares adversos.
46
A estimativa de risco cardiovascular está se tornando cada vez mais complexa à
medida que novos marcadores bioquímicos e métodos de imagem sensíveis permitem a
detecção da doença em suas fases iniciais. Os conceitos de prevenção primária e
secundária parecem menos nítidos hoje. A despeito disto, o emprego clínico destes
métodos não está recomendado. Estudos de coorte envolvendo amostras maiores são
necessários para que se avalie o papel destes métodos na estratificação de risco. É
preciso considerar o elevado custo financeiro de uma estratégia de estratificação de
risco que incluísse testes para a DE, já que a doença aterosclerótica tem prevalência
elevada e os fatores de risco são múltiplos e com prevalência ainda maior na população
geral.
Considerando a DE como um evento precoce na aterogênese, e o TE como um
método apropriado para o diagnóstico da DAC em estágios avançados, quando a placa
se torna obstrutiva, partimos da hipótese de que o BART e as alterações do segmento
ST durante o esforço apresentem resultados distintos numa mesma amostra de
pacientes.
19
V - OBJETIVO
O objetivo deste estudo é avaliar a FE através do BART e a resposta do
segmento ST durante o teste ergométrico em pacientes com um largo espectro de DAC
definida pela coronariografia.
20
VI - METODOLOGIA
A amostra foi constituída por 62 pacientes em um estudo transversal, recrutados
em dois centros, nos laboratórios de Hemodinâmica dos Hospitais Felício Rocho e
Socor, em Belo Horizonte, Minas Gerais, no período de março de 2002 a março de
2003. Todos os pacientes assinaram o termo de consentimento esclarecido (anexo I,
página 45), e o estudo teve a aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa da
Universidade Federal de Minas Gerais (anexo II, página 47).
A solicitação da coronariografia foi feita sempre pelo médico assistente do
paciente, indicada para esclarecimento de dor torácica ou isquemia comprovada em um
método funcional (teste ergométrico, cintilografia miocárdica ou ecocardiograma de
estresse). Após a realização da coronariografia os pacientes foram encaminhados ao
Ambulatório Bias Fortes do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas
Gerais para preenchimento do protocolo da pesquisa, com especial atenção ao quadro
clínico e à presença dos fatores de risco para doença coronariana (anexo III, página 48).
A definição dos fatores de risco foi feita à semelhança de estudos anteriores.
15
Tabagismo foi definido como hábito de fumar nos últimos 03 meses. Dislipidemia foi
definida como níveis séricos de colesterol LDL superiores a 160 mg% e herança para
DAC como a presença de pelo menos um familiar em primeiro grau com diagnóstico da
doença ou morte súbita numa idade inferior a 55 anos no caso do sexo masculino e 65
anos no caso do sexo feminino. HAS foi considerada segundo informação do paciente
ou uso de medicação anti-hipertensiva. A presença do diabete melito foi definida
segundo informação do paciente, uso de hipoglicemiante oral e/ou insulina ou através
de valores de glicemia de jejum (mínimo de dois valores superiores a 126 mg% ou um
valor superior a 200 mg% ).
21
Os pacientes foram encaminhados ao laboratório vascular no Ecograf, núcleo de
medicina diagnóstica em Belo Horizonte, para realização do BART segundo protocolo
pré-definido ( anexo IV, página 50).
VI.1 - Seleção de pacientes
Os pacientes foram selecionados consecutivamente logo após a realização de
coronariografia eletiva, desde que concordassem em participar do estudo e após a
assinatura do termo de consentimento esclarecido.
Os critérios de exclusão empregados foram:
• Diagnóstico de Síndrome Coronariana Aguda (angina instável ou IAM)
nos sete dias anteriores à realização da coronariografia;
• Evidência clínica ou laboratorial de qualquer doença crônica como:
hepatopatia, valvopatias, insuficiência cardíaca, doenças da tireóide,
insuficiência renal crônica com creatinina sérica ≥ 2.0 mg%, doenças do
tecido conjuntivo e neoplasias.
Os critérios de exclusão foram baseados no conhecimento de que a função
endotelial está alterada em muitas das doenças crônicas que não a própria DAC,
evitando-se, assim, a ocorrência de fatores de confusão.
15
VI.2 - Procedimentos específicos
Coronariografia e ventriculografia esquerda
A angiografia coronária foi realizada em equipamento Phillips Integris H3000,
utilizando-se as projeções habituais para definição da anatomia coronariana. A
análise dos filmes foi feita por dois cardiologistas intervencionistas independentes e
22
cegos em relação aos dados clínicos e do BART (anexo V, página 51). Em caso de
divergência foi feita nova análise por um terceiro observador. Os pacientes foram
divididos em 3 grupos de acordo com a presença e gravidade das lesões
ateroscleróticas:
• grupo 1- G1: coronárias normais;
• grupo 2- G2: coronárias com lesões não obstrutivas, com grau de estenose <
70%;
• grupo 3- G3: DAC obstrutiva, com grau de estenose > 70%.
Teste de reatividade da artéria braquial - BART
A avaliação da FE foi feita através do teste de reatividade da artéria braquial –
BART, conforme metodologia descrita por Celermajer e cols
11
. Medicamentos como
bloqueadores dos canais de cálcio, nitratos e inibidores da enzima conversora de
angiotensina foram suspensos 24 horas antes da realização do teste e os beta-
bloqueadores suspensos 48 horas antes. Os testes foram realizados no período da
manhã, entre 08:00 e 12:00h, após jejum mínimo de 8 horas. Todos os testes foram
realizados por um mesmo examinador com experiência em ultrassonografia vascular e
cego em relação aos dados clínicos e angiográficos. Foi utilizado equipamento ASPEN
(Acuson, Mountain View, Califórnia-USA), com transdutor linear a uma frequência de
7.0 MHz.
O paciente foi mantido em decúbito dorsal por 10 minutos antes do teste. Com o
trandutor posicionado 2 a 15 cm acima da fossa cubital foi realizada a medida do
diâmetro transversal da artéria braquial (em mm) em condições basais. Em seguida foi
feita a insuflação de um manguito pneumático posicionado 5 cm abaixo da fossa
23
cubital, a 250 mmHg, durante 5 minutos, para produzir isquemia distal com estímulo à
secreção de ON pelo endotélio. Sessenta segundos após a desinsuflação do manguito
foram realizadas novas imagens com medida do diâmetro da a. braquial no estado de
hiperemia reativa. Após 15 minutos de espera para que o vaso retornasse às suas
condições basais foi feita a administração de nitroglicerina sublingual spray (400mcg) e
novo registro do diâmetro arterial quatro minutos após. Todas as medidas foram feitas
em diástole e foi obtido o valor médio de quatro medidas em cada situação. A variação
do diâmetro arterial no repouso e após hiperemia reativa foi expressa como percentual
de dilatação mediada pelo fluxo (%DMF), variável que define a DE.
Teste ergométrico
O teste foi realizado em esteira, num prazo máximo de seis meses anteriormente
à coronariografia ou após a mesma, utilizando-se o protocolo considerado mais
apropriado a cada caso (Bruce ou Bruce modificado). O teste foi definido como
isquêmico quando houve infradesnivelamento do segmento ST > 1mm no ponto J com
morfologia retificada ou descendente e > 1.5mm no ponto Y com morfologia
ascendente.
VI.3 - Análise estatística
Foi feita a análise descritiva das variáveis discretas e contínuas nos 3 grupos,
com a realização, para cada variável, do teste de Shapiro-Wilk para avaliação da
presença ou não de distribuição normal, e de Bartlett para avaliação da homogeneidade
das variâncias. A comparação entre os grupos foi feita através da ANOVA para
variáveis contínuas e teste do qui-quadrado para variáveis discretas. Para a comparação
de médias e proporções foi utilizada a correção de Bonferroni. O percentual de
dilatação mediada pelo fluxo (%DMF) foi definido como variável de desfecho
24
(dependente), considerando-se variável independente (preditora) a presença ou não de
lesão aterosclerótica coronariana, assim como co-variáveis significativas: gravidade da
lesão aterosclerótica, função ventricular esquerda, idade, sexo e presença de fatores de
risco. Quando necessário foram realizadas transformações matemáticas adequadas para
a realização do estudo da análise de variância, com comparação de médias pelo método
de Fisher e ajuste para co-variáveis. A avaliação da acuidade do BART no diagnóstico
da DAC foi feita por curva ROC, calculando-se a área sob a curva.
Um valor de p < 0.05 foi considerado estatisticamente significante.
25
VII - RESULTADOS
Foram avaliados 62 pacientes, sendo 19 deles no G1 (coronárias normais), 17 no
G2 (LA < 70%) e 26 no G3 (LA ≥ 70%). O índice de concordância entre os
observadores que analisaram a coronariografia foi avaliado pelo método Kappa, com
valor de 81,1 ± 8,5%. As características demográficas estão descritas na tabela II.
Houve predomínio do sexo masculino nos grupos 2 e 3 (26.3 vs 58.8 vs 73.1%,
p=0.007) e uma tendência a maior média de idade nestes grupos (54.1 ± 6.6 vs 59.2 ±
8.8 vs 61.3 ± 9.7 anos, p=0.025), mas estes fatores não se correlacionaram com o
%DMF. Os três grupos foram semelhantes quanto à distribuição dos fatores de risco
cardiovascular (HAS, diabete melito, dislipidemia, tabagismo e história de DAC na
família). Um maior percentual de pacientes no grupo 3, com DAC obstrutiva,
apresentou história de pelo menos um evento coronariano prévio (IAM, intervenção
coronária percutânea ou cirurgia de revascularização miocárdica): 0 vs 11.8 vs 42.3%,
p=0.001. Em relação aos sintomas, a dor torácica atípica foi significativamente mais
prevalente nos grupos 1 e 2, sem DAC obstrutiva (63.2 vs 76.5 vs 23.1%, p=0.001). A
angina estável, entretanto, foi mais prevalente no grupo 3 (10.5 vs 5.9 vs 46.2%,
p=0.003).
26
Tabela II. Fatores de risco para doença arterial coronariana, por grupo.
Grupo 1
(n=19)
Grupo 2
(n=17)
Grupo 3
(n=26)
p
Idade (anos)
54.1 ± 6.6 59.2 ± 8.8
61.3 ± 9.7
0.025 1 < 2 = 3
Sexo (% masculino)
26.3 58.8 73.1 0.007 1 < 2 = 3
Hipertensão (%)
84.2 82.4 84.6 0.98
Diabete melito (%)
0 17.6 26.9 0.078
Dislipidemia (%)
21.1 29.4 34.6 0.84
Tabagismo (%)
5.3 17.6 3.8 0.23
Dor atípica (%)
63.2 76.5 23.1 0.001 1 = 2 > 3
Angina estável (%)
10.5 5.9 46.2 0.003 1 = 2 < 3
Evento coronariano
prévio (%)
0 11.8 42.3 0.001 1 = 2 < 3
27
Os resultados do BART e do teste ergométrico estão na tabela III. Em relação à
variável mais importante no BART, o % DMF, a média dos valores foi de 9.0 ± 5.8%
no grupo 1, 4.5 ± 3.6% no grupo 2 e 4.9 ± 3.6 no grupo 3 (p=0.003). A DE foi definida,
através da curva ROC, como um %DMF < 7.0% (com área sob a curva = 0.72 ± 0.06)
( figura 1). Se considerarmos a disfunção endotelial como uma variável binária, houve
uma frequência de 31.6% no grupo 1, 76.1% no grupo 2 e 73.1% no grupo 3, com
p=0.006. Estes valores demonstram que a DE teve alta prevalência nesta amostra
selecionada de pacientes, com valores significativamente mais alterados nos grupos com
algum grau de DAC em relação ao grupo com coronárias angiograficamente normais.
Após a administração de nitroglicerina o %DMF foi de 12.1 ± 4.0, 11.2 ± 4.6 e 8.5 ±
3.5% nos grupos 1, 2 e 3 respectivamente, com p=0.011.
O teste ergométrico foi realizado em 54 pacientes. Em sete pacientes o exame
não pôde ser feito em virtude de alguma limitação motora e em um paciente a presença
de bloqueio do ramo esquerdo ao ECG basal tornou inapropriada a realização do teste.
Houve maior frequência de resposta isquêmica do segmento ST no G3, com DAC
obstrutiva (40.0 vs 40.0 vs 70.8%, p=0.048). Em relação às outras variáveis do TE como
presença de sintomas, resposta da frequência cardíaca e da pressão arterial durante o
esforço, capacidade funcional ou arritmias não houve diferença significativa entre os
três grupos.
28
Tabela III. Resultados do teste de reatividade da artéria braquial e do teste
ergométrico, por grupo.
DMF = dilatação mediada pelo fluxo; DMN = dilatação mediada pela nitroglicerina.
Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 p
%DMF
9.0 ± 5.8 4.5 ± 3.6 4.9 ± 3.6 0.003 1 > 2 = 3
%DMN
12.1 ± 4.0
11.2 ± 4.6
8.5 ± 3.5 0.011 1 = 2 > 3
Disfunção endotelial (%)
31.6 76.1 73.1 0.006 1 < 2 = 3
Teste ergométrico anormal
40.0 40.0 70.8 0.048 1 = 2 < 3
29
1 - Specificity
100806040200
Sensitivity
100
80
60
40
20
0
Figura 1. Avaliação da acuidade do teste de reatividade da artéria braquial no
reconhecimento da doença arterial coronariana através da curva ROC.
A área sob a curva foi de 0.72 ± 0.06 e a disfunção endotelial foi definida como
%DMF < 7,0.
30
VIII - DISCUSSÃO
A avaliação de métodos diagnósticos na DAC é objeto de um grande número de
estudos e diretrizes, o que se explica pela importância da doença em todo o mundo. Do
ponto de vista da assistência clínica, as estratégias diagnósticas propostas têm como
objetivo principal detectar a doença em sua forma avançada, obstrutiva, capaz de causar
sintomas ou isquemia em um teste provocativo. Com vários métodos complementares
disponíveis, uma estratégia diagnóstica que não esteja amparada nas melhores
evidências pode determinar custos desnecessariamente altos, incompatíveis com a
disponibilidade dos recursos públicos ou privados. Métodos simples como uma história
clínica detalhada e a realização de um teste provocativo, na maioria das vezes o teste
ergométrico, esclarecem o diagnóstico na maior parte dos casos.
A realização de testes para a detecção do dano vascular precoce permitiu, a partir
da década de 90, um melhor entendimento da doença aterosclerótica em suas fases
iniciais e de um ponto de vista funcional, não somente anatômico.
Poucos trabalhos confrontaram métodos de valor estabelecido no diagnóstico da
DAC com os novos testes que procuram identificar a disfunção endotelial ou a resposta
inflamatória presentes na aterosclerose.
13,15,22
Neste estudo avaliamos pacientes com amplo espectro de DAC através de dois
teste diagnósticos: o teste ergométrico, método de rastreamento simples, de baixo custo
e de valor clínico reconhecido e o BART, amplamente empregado na avaliação da
função endotelial num contexto de pesquisa, mas com um papel na prática clínica ainda
indefinido.
31
As diferenças observadas em algumas características demográficas e clínicas
entre os três grupos são inerentes à metodologia do estudo: como os pacientes foram
alocados a partir da gravidade das lesões à coronariografia, observamos maior média de
idade e maior prevalência do sexo masculino nos grupos 2 e 3 em relação ao grupo
controle, já que estas características compõem o perfil epidemiológico da própria DAC,
doença de caráter degenerativo mais comum no sexo masculino. É interessante notar o
achado de maior prevalência da dor torácica atípica nos grupos 1 e 2, sem DAC
obstrutiva e da angina estável nos pacientes do grupo 3, com DAC obstrutiva, o que
reforça o valor da história clínica como um importante recurso diagnóstico na DAC.
Desde a década de 70, com o trabalho pioneiro de Diamond e Forrester, ficou
demonstrado o valor das características da dor, sexo e idade para estimativa da
probabilidade pré-teste de doença obstrutiva.
47
A probabilidade pré-teste pode variar
de 2% em uma mulher jovem (30 a 39 anos) com dor torácica não anginosa a 96% em
um homem de 60 a 69 anos com dor típica, anginosa.
48
Nesta amostra de pacientes com graus variáveis de obstrução coronariana, a
função endotelial mostrou-se significativamente alterada nos grupos 2 e 3 (%DMF de
4,4 e 4,7%, respectivamente), com a média dos valores bem inferior ao ponto de corte
de 7.0% definido através da curva ROC, confirmando a hipótese de que a disfunção
endotelial está presente desde os estágios iniciais da DAC, independente da gravidade
da lesão aterosclerótica. O BART conseguiu, em nossa amostra, discriminar pacientes
com qualquer grau de DAC, já que os valores de %DMF são menores nos grupos 2 e 3
em relação ao grupo controle (%DMF = 9.0%), mas são muito semelhantes entre si,
sugerindo que o teste não é capaz de discriminar a gravidade da lesão aterosclerótica à
angiografia.
32
Embora a média do %DMF no grupo 1, com coronárias normais, foi de 9.0%,
bem superior ao encontrado nos grupos 2 e 3, cerca de um terço dos pacientes deste
grupo apresentaram disfunção endotelial quando consideramos a DE como variável
binária com ponto de corte em 7.0%. Este achado está em acordo com o trabalho
pioneiro de Celermejer e cols, publicado em 1992
11
. Estes autores estudaram 100
indivíduos: cinqüenta sem fatores de risco cardiovascular (grupo controle), 20
tabagistas, 10 crianças com dislipidemia familiar e 20 pacientes com DAC definida pela
história pregressa de revascularização miocárdica cirúrgica ou percutânea. Houve
redução significativa do %DMF nas 10 crianças com dislipidemia familiar, quando
comparadas a um grupo controle de 16 crianças sem fatores de risco (9.0 vs 0.0%, p <
0.001). O mesmo foi observado nos tabagistas e portadores de DAC em relação ao
grupo controle, com % DMF de 4.0 vs 0.0 vs 11.0%, respectivamente, com p < 0.001.
Como a função endotelial esteve alterada em adultos e crianças com fatores de risco,
estes autores formularam a hipótese da disfunção endotelial como um evento precoce na
aterogênese, antes da presença de uma placa aterosclerótica, evidência anatômica da
doença. Em 2005 Witte e cols. realizaram uma meta-análise que incluiu 211 trabalhos,
organizando os dados em 399 populações estratificadas pelo risco cardiovascular
através do escore de Framingham. Houve estreita correlação entre o %DMF e os
principais fatores de risco cardiovascular em uma população de baixo risco global para
DAC.
49
Estes achados sugerem que os resultados do BART podem agregar
informações à estratificação de risco convencional.
A amostra do presente estudo é muito selecionada, uma vez que foram incluídos
apenas pacientes encaminhados à coronariografia, em sua grande maioria com fatores
de risco para dano vascular e/ou com sintomas de DAC. O conceito atual é de que a DE
representa um estágio muito precoce da aterosclerose e em pacientes mais idosos e com
33
fatores de risco seria de se esperar um BART alterado mesmo na presença de artérias
coronárias angiograficamente normais. Deste modo o grupo 1 não pode ser considerado
como um grupo controle ideal no que diz respeito à DE, onde o mais adequado seria
estudar pacientes jovens e sem fatores de risco cardiovascular.
O BART vem sendo empregado em muitos estudos transversais com critérios de
inclusão distintos, onde são selecionados desde pacientes jovens, assintomáticos, com
ou sem fatores de risco, até pacientes portadores de doença arterial periférica ou com
suspeita clínica de DAC.
11,15,39,50
Com amostras muito heterogêneas, na maior parte
dos casos constituída de pacientes de risco ou portadores da doença aterosclerótica, e na
ausência de um estudo em larga escala de base comunitária, fica difícil definir o
desempenho do método como teste diagnóstico. Ainda não há consenso quanto a um
valor de referência para o %DMF que definiria a DE. Em uma metanálise de estudos
envolvendo o emprego do BART, o %DMF em pacientes saudáveis variou de 0,2 a
19,2% e em coronariopatas de -1,3 a 14,0%.
51
Na maior parte dos estudos o teste é
descrito em grupos diferentes de pacientes, com valores que são comparados entre si,
sem uma preocupação em se definir a presença ou não da DE a partir de determinado
percentual de DMF. Em 2001 a International BART Task Force publicou uma diretriz
para a realização do teste com orientações a respeito da metodologia adequada, mas sem
trazer um valor de %DMF que definisse a DE.
33
Schroeder e cols
15
estudaram o
desempenho diagnóstico do BART em relação ao TE e à cintilografia miocárdica em
122 pacientes com largo espectro de DAC e encontraram um valor de %DMF ≤ 4,5%
como o melhor ponto de corte para a predição de DAC. O valor que obtivemos de 7,0%
está mais próximo do encontrado por Jambrik e cols quando realizaram o BART em
198 pacientes hospitalizados, submetidos à coronariografia e encontraram, através da
34
curva ROC, um %DMF ≤ 8,8 como um bom ponto de corte, com sensibilidade de 90%
e especificidade de 37%.
52
Não houve correlação entre o %DMF e o grau de estenose das lesões
ateroscleróticas, como também demonstrado por Enderle e cols,
53
que realizaram o
BART em 122 pacientes encaminhados para a coronariografia. O %DMF foi menor nos
grupos com qualquer grau de DAC, quando comparado ao grupo controle, com
coronárias normais, mas não houve diferença entre o %DMF entre os grupos com
doença estratificada como leve ( grau de estenose < 50%) e um, dois ou três vasos
acometidos por alguma lesão com grau de estenose ≥ 50%. A correlação entre DE e
gravidade das lesões ateroscleróticas foi investigada por nosso grupo em outro estudo,
publicado em 2006, envolvendo 42 pacientes portadores de DAC, onde foram avaliados
o %DMF e o espessamento médio-intimal (EMI) da carótida. O %DMF na amostra foi
de 4.7 ± 3.6% e o EMI foi de 1.08 ± 0.23 mm, com coeficiente de Spearman de -0.315,
p = 0.042, mostrando que menores valores de %DMF se correlacionaram a um maior
EMI. Entretanto, não houve correlação de nenhum dos dois testes com a gravidade das
lesões demonstradas à coronariografia.
54
Resultados diferentes foram observados por Neunteufl e cols.
14
quando
estudaram o %DMF em 74 pacientes submetidos à coronariografia, divididos em três
grupos: DAC com pelo menos uma lesão com grau de estenose ≥ a 30%, coronárias
normais e um terceiro grupo composto de 14 indivíduos jovens e sadios que foi
considerado como controle. O BART foi capaz de discriminar pacientes com maior
gravidade da DAC, já que observou-se um menor % DMF no grupo com DAC em
relação ao grupo sem DAC (5.7 vs 12.6%, p < 0.0001) e em relação ao grupo controle
(5.7 vs 15.7, p < 0.00001). Outros autores confrontaram o BART com os métodos
funcionais que avaliam a perfusão miocárdica. Houve boa correlação entre o %DMF e
35
as alterações à cintilografia com PET e entre o %DMF e a redução da reserva de fluxo
coronariano ao ecodoppler.
55, 56
Diferenças demográficas como o percentual de pacientes sintomáticos,
diabéticos, hipertensos, dislipidêmicos ou tabagistas e diferentes critérios empregados
para definir a gravidade da DAC podem ser responsáveis por estes resultados
discrepantes. Uma limitação do nosso estudo e da maior parte dos trabalhos citados é
que a gravidade da DAC foi estabelecida através da análise subjetiva da coronariografia.
A angiografia coronária quantitativa computadorizada permitiria uma avaliação mais
objetiva e uma comparação entre os estudos. Outra questão relevante é que a
coronariografia foi utilizada neste estudo e pelos demais autores como o padrão-ouro na
definição da DAC. Este conceito vem sendo discutido após a introdução do ultra-som
intra-coronariano, método de maior sensibilidade e onde parâmetros como a área da
placa aterosclerótica fornecem uma melhor avaliação da gravidade da lesão. Entretanto,
o BART detecta alterações que antecedem a formação da placa e é possível que por isto
nossos dados não tenham demonstrado clara correlação entre a DE e o grau de
obstrução coronariana.
Em relação à vasodilatação endotélio-independente mediada pela nitroglicerina
observamos, como esperado, um %DMF maior do que na vasodilatação mediada pelo
endotélio, mas houve diferença estatisticamente significativa entre os 3 grupos, com
menor resposta à nitroglicerina no grupo com DAC obstrutiva. Resultados semelhantes
foram descritos na literatura, e é possível que na DAC mais avançada exista alguma
disfunção que se estenda às CML ou que o próprio enrijecimento da parede arterial
explique uma menor vasodilatação independente do endotélio.
14,49
O comportamento do TE é distinto, já que a resposta isquêmica do segmento ST
esteve relacionada à gravidade da lesão aterosclerótica coronariana. A diferença
36
significativa observada na resposta isquêmica, mais freqüente no grupo 3, está em
acordo com o conceito estabelecido de que usualmente apenas as lesões com grau de
estenose ≥ 70% podem causar isquemia durante os teste provocativos.
No estudo já mencionado de Pálinkás e cols
13
, foram avaliados 68 pacientes
com dor torácica submetidos à coronariografia e a DAC foi definida pela presença de
pelo menos uma lesão com grau de estenose ≥ 50%. Os pacientes realizaram o BART e
o ecocardiograma de estresse com dobutamina. Um %DMF < 5.0% foi considerado
diagnóstico da DE, presente em 78% dos casos. A DE esteve relacionada ao
infradesnivelamento do segmento ST durante o ecocardiograma de estresse, resultado
diferente do que observamos em nosso estudo. Não houve correlação do %DMF com as
alterações de motilidade da parede ventricular, a gravidade ou extensão da DAC. Em
pacientes com dor torácica, sem alterações da motilidade, mas com alterações do
segmento ST e coronárias angiograficamente normais, há a possibilidade de um
resultado falso positivo do ecocardiograma de estresse. Este estudo, ao demonstrar uma
correlação entre as alterações do ECG e a presença de DE, propõe uma mudança neste
conceito. Um resultado como citado acima seria não um falso-positivo, mas sim um
indicativo da presença de DE.
A despeito do conhecimento acumulado nos últimos anos, é difícil definir a
importância clínica das informações trazidas pela avaliação da FE, como discutido em
revisão publicada recentemente.
57
37
IX - CONCLUSÃO
No presente estudo, a avaliação não-invasiva da função endotelial e a análise do
segmento ST durante o teste ergométrico apresentaram comportamentos distintos nos
grupos com e sem DAC obstrutiva. Os dados obtidos sugerem que o BART e o TE são
testes que avaliam estágios diferentes da doença e trazem informações distintas,
complementares.
Estudos com maior amostra de pacientes e diferentes critérios de seleção podem
trazer, nos próximos anos, algumas respostas como: quando indicar o teste, qual o seu
papel na avaliação do risco cardiovascular global do paciente, que valor de %DMF
define a DE e, mais importante, se estratégias agressivas de prevenção de eventos
cardiovasculares devem ser indicadas para os pacientes com disfunção endotelial.
38
X - REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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Endothelium-Mediated Vasodilation as a Screening Test for Coronary Artery
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dependent dilatation of human peripheral conduit arteries in vivo. Circ 1995; 91:
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flow-mediated dilation in coronary and brachial artery in human. J Am Coll Cardiol
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Practice Cardiovascular Medicine, 2005; 2: 64-65.
37- Schächinger V, Britten MB, Zeiher AM. Prognostic impact of coronary vasodilator
dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease. Circulation
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endothelial dysfunction. Circ 2002; 106: 653-58.
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Disease. J Am Col Cardiol 2003; 42: 1037-1043.
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measurement on the FMD response. Eur Heart J 2005; 26: 363–368.
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44
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carótida e função endotelial na doença arterial coronariana. Arquivos Bras Cardiol
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Dilation and Myocardial Perfusion in Patients With Cardiac Syndrome X. Am J
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Diagnostic Instrument or a Experimental Tool? Chest 2005; 127: 2257-2263.
45
XI - ANEXOS
Anexo I
HOSPITAL DAS CLÍNICAS - UFMG
CONSENTIMENTO PARA PARTICIPAÇÃO EM PESQUISA MÉDICA
1 - Título do Projeto de Pesquisa: Função Endotelial e Espessamento médio-intimal
das carótidas na Doença Arterial Coronariana.
2 – Pesquisador principal: Dra. Graziela Chequer, professora do Departamento de
Clínica Médica da Universidade Federal de Minas Gerais. Telefone de Contacto:
Ambulatório Bias Fortes (HC-UFMG) : 3248- 9534
3 – Objetivos: Esta é um estudo que tem por objetivo avaliar melhor a situação de
pacientes encaminhados para a realização do cateterismo cardíaco através do exame de
ultra-som de outras artérias, localizadas no pescoço e braço esquerdo. Este ultra-som,
juntamente com outros dados pode nos permitir, no futuro, um maior conhecimento
sobre a doença coronariana e um melhor tratamento para este problema.
4 – Procedimentos: Os pacientes farão uma consulta com cardiologista no Ambulatório
Bias Fortes, que pertence ao Hospital da Clínicas. Serão colhidas informações sobre as
queixas que o paciente apresenta e ele será examinado. Se o paciente não tiver realizado
dosagem de colesterol e de glicose no sangue estes exames serão feitos no laboratório
da nossa instituição. Aqueles pacientes que não fizeram teste de esteira serão
46
submetidos a este exame também no próprio Hospital da Clínicas. O ultrassom será
feito em uma clínica vizinha ao Hospital. Todos os exames serão gratuitos.
5 – Benefícios: Os pacientes serão submetidos a uma avaliação clínica completa e
gratuita. Ao final desta avaliação serão informados sobre os resultados dos exames e
sobre qual é a melhor maneira de se proceder conforme estes resultados.
6 – Riscos: Os riscos dos procedimentos assinalados acima são mínimos em pacientes
assintomáticos. Em pacientes cujo cateterismo demonstrou obstrução de alguma artéria
o teste de esteira apresenta risco pequeno, além de ser um exame que traz informações
importantes e que podem servir para melhor orientar o tratamento da doença.
7- Direito de Recusa: O paciente tem todo o direito de se recusar a fazer parte deste
estudo Isto não acarretará qualquer prejuízo em seu atendimento médico no Hospital
Felício Rocho ou no próprio Hospital das Clínicas.
8 – Consentimento:
Eu, após compreender estas informações sobre os exames que serão realizados
concordo em participar deste estudo.
Nome:__________________________________________________Data:__/__/_____
Assinatura:______________________________________________Médico:_________
Testemunha:____________________________________________________________
47
Anexo II
48
Anexo III
PROTOCOLO PARA COLETA DE DADOS
DISFUNÇÃO ENDOTELIAL NA DOENÇA ARTERIAL CORONARIANA
I) IDENTIFICAÇÃO
Nome:__________________________________________CATE no_______________
DN:___/___/_____ Idade:_____ Sexo: ( F ) ( M ) Telefone de
contacto:____________
Endereço:
_______________________________________________________________
Cidade:________ ____________________ Estado: ____ CEP: __ __ __ __ __ - __ __
Nome Mãe: _________________ Same/HC:_____________ Data: ____/____/_____
II) FATORES DE RISCO PARA DAC:
( ) HAS
( ) DM – glicemias:_____________________ Uso de Insulina (S) (N)
( ) Dislipidemia - LDL: ______ Colesterol total ________ Creatinina sérica: _______
( ) História familiar de DAC -
( ) Tabagismo
49
( ) Evento coronariano prévio: ( ) IAM ( ) CRVM ( ) ATC
Quando?___/___/____)
Medicação em uso: ___________________________________
III) QUADRO CLÍNICO:
( ) Assintomático TE e/ou Cintilografia anormais (S) (N)
( ) Angina estável CCS (1) (2) (3) (4)
( ) dispnéia ( ) tonteira/síncope ( ) dor atípica ( )
outro:_______________
( ) IAM prévio ( ) Angina instável prévia
OBS:_________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
Preenchido por :____________________________________
50
Anexo IV
TESTE DE REATIVIDADE DA ARTÉRIA BRAQUIAL
1 - IDENTIFICAÇÃO:
Nome:___________________________________________________________
Data____/___/_____ Registro HC_____________ No protocolo:____________
2 – FUNÇÃO ENDOTELIAL BASAL:
Diâmetro art. Braquial:____________mm
Fc = ____bpm
Velocidade: sistólica _____cm/s média _____cm/s
3 – APÓS HIPEREMIA REATIVA:
Diâmetro art. Braquial:___________mm %DMF = ______%
Fc = ______bpm
Velocidade:sistólica _____cm/s média_____cm/s % de aumento = _____%
4- APÓS NITRATO SUBLINGUAL:
Diâmetro art. Braquial:___________mm %DMF = ______%
Fc = _____bpm
Velocidade : sistólica____cm/s média_____cm/s % de aumento = _____%
51
Anexo V
PROTOCOLO PARA A ANÁLISE DA CORONARIOGRAFIA
I) IDENTIFICAÇÃO:
NOME:__________________________________________________________
PROTOCOLO no____________________CATE no______________________
II) CARACTERÍSTICAS ANGIOGRÁFICAS I
1) Extensão da DAC:
( ) coronárias Normais ( ) irregularidades parietais
( ) DAC - ( ) uniarterial ( ) biarterial ( ) triarterial ( ) TCE
DA proximal: ____ % média ____ % distal ____ %
Diagonal: primeira ____ % segunda ____ %
Diagonalis: ____ %
Circunflexa: proximal: ____ % média ____ % distal ____ %
Marginal: primeiro ____ % segundo ____ %
Direita: proximal: ____ % média ____ % distal ____ %
VP ____ % DP ____ %
2) DA envolvida: ( ) sim ( ) não
3) Circulação colateral ( 0 ) ( 1 ) ( 2 ) ( 3 )
4) Deficit segmentar VE : ( ) sim ( ) anterior ( ) ântero-lateral ( )inferior
( ) ínfero-basal ( ) ínfero lateral ( ) lateral
( ) não
Hemodinamicista responsável: Dr.___________________________
52
III) CARACTERÍSTICAS ANGIOGRÁFICAS II
1) Extensão da DAC:
( ) coronárias Normais ( ) irregularidades parietais
( ) DAC - ( ) uniarterial ( ) biarterial ( ) triarterial ( ) TCE
DA proximal: ____ % média ____ % distal ____ %
Diagonal: primeira ____ % segunda ____ %
Diagonalis: ____ %
Circunflexa: proximal: ____ % média ____ % distal ____ %
Marginal: primeiro ____ % segundo ____ %
Direita: proximal: ____ % média ____ % distal ____ %
VP ____ % DP ____ %
2) DA envolvida: ( ) sim ( ) não
3) Circulação colateral ( 0 ) ( 1 ) ( 2 ) ( 3 )
4) Deficit segmentar VE : ( ) sim ( ) anterior ( ) ântero-lateral ( )inferior
( ) ínfero-basal ( ) ínfero lateral ( ) lateral
( ) não
Hemodinamicista responsável: Dr.___________________________
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