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ERNESTO GUILHERME KEMMELMEIER
Colonização por Leveduras na Cavidade Oral de
Pacientes Oncológicos Submetidos à Quimioterapia
Maringá
2008
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ERNESTO GUILHERME KEMMELMEIER
Colonização por Leveduras na Cavidade Oral de
Pacientes Oncológicos Submetidos à Quimioterapia
Dissertação apresentada ao Curso de
Pós Graduação em Análises Clínicas da
Universidade Estadual de Maringá,
como requisito parcial à obtenção do
título de Mestre.
Orientadora: Profª. Drª. Terezinha Inez
Estivalet Svidzinski
Maringá
2008
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CAPÍTULO 1
1. INTRODUÇÃO
A cada ano, em todo o mundo, mais de 10 milhões de pessoas submetem-se à
quimioterapia isolada ou combinada à radioterapia, para tratamento de câncer, e acredita-
se que este número deve crescer à medida que aumenta a expectativa de vida da
população. Infelizmente, este tipo de terapia é freqüentemente complicado pelo dano
tóxico provocado às mucosas, tanto da boca como do trato gastrointestinal (BLIJLEVENS,
2005).
A mucosite, ulceração nas mucosas oro-esofagianas e gastrointestinais, resultante
da quimioterapia, é acompanhada de dor, disfagia, diarréia e disfunção, dependendo do
tecido afetado. Apesar do desconforto intenso da mucosite oral ser, freqüentemente, o
sintoma mais óbvio e problemático apresentado pelos pacientes submetidos à
quimioterapia citotóxica, o dano à mucosa gastrointestinal é o que oferece maior risco à
vida (ELTING et al., 2003; SONIS et al., 2001; BLIJLEVENS; DONNELY; DE PAUW,
2000).
O sinal precoce da mucosite é o eritema, que se apresenta por volta de 4 a 5 dias
após a infusão do quimioterápico. Nesta fase, os pacientes costumam se queixar de
ardência e intolerância a alimentos condimentados. Por volta dos sete a 10 dias após a
quimioterapia desenvolvem-se úlceras, que resultam num desconforto pronunciado,
eventualmente requerendo o uso de opióides e em muitos casos obrigando os pacientes a
alterarem sua dieta. As lesões são observadas principalmente nas partes móveis da
mucosa bucal e nas superfícies laterais e ventral da língua e permanecem por
aproximadamente uma semana. Geralmente a mucosite cura espontaneamente aos 21
dias após a quimioterapia (SCULLY; SONIS; DIZ, 2006).
A incidência e a severidade da mucosite são influenciadas pelo tipo do tratamento
antineoplásico administrado e por fatores relacionados ao paciente. Na radio e
quimioterapia simultâneas, aplicadas em casos de câncer de cabeça e pescoço,
praticamente todos os pacientes apresentam episódios de mucosite oral severa
(KÖSTLER et al. 2001; JANSMA et al., 1992; ELTING et al., 2003).
A mucosite tem sido reportada em cerca de 75% dos pacientes submetidos à terapia
de condicionamento para transplante de medula óssea e dos pacientes que se submetem
a protocolos de indução para leucemias agudas. A incidência da mucosite tem sido sub-
reportada em muitos outros grupos de pacientes, principalmente naqueles submetidos à
quimioterapia em ciclos, utilizada no tratamento de tumores sólidos. Isto se deve à falta de
contato direto com o paciente entre os ciclos, ao fato dos pacientes ocultarem episódios
por receio de comprometerem seu tratamento oncológico e devido à atenção dos
oncologistas estar mais centrada na destruição do tumor do que nas manifestações tóxicas
do tratamento (SCULLY; SONIS; DIZ, 2006).
A mucosite representa um significativo fator de risco de infecções sistêmicas,
particularmente em pacientes neutropênicos, pois a mielossupressão induzida pela terapia
expõe os pacientes a um significativo risco de bacteremia e septicemia, causadas por
microrganismos da flora oral, resultando no aumento de dias com febre, uso de antibióticos
e hospitalização (BERGMANN, 1988; ELTING et al., 2003).
A boca é o habitat de uma microbiota diversa, que inclui mais de 500 espécies,
muitas destas potencialmente patogênicas. Geralmente é representada por
microrganismos inofensivos que, em condições especiais, podem causar infecções
dentárias de baixo grau, porém nos pacientes imunocomprometidos podem assumir um
papel patogênico, causando infecções severas, tanto localizadas, como sistêmicas
(MEURMAN et al.,1997).
Entre os microrganismos da microbiota bucal incluem-se fungos, com destaque para
as leveduras do gênero Candida. Das cerca de 350 espécies conhecidas,
aproximadamente 10 podem colonizar a cavidade oral (MACFARLANE, 1990; ODDS, 1988
apud WHITE, et al., 2004). O índice de colonização oral por leveduras do gênero Candida,
em indivíduos saudáveis, varia de 25 a 75%, dependendo da população estudada e da
sensibilidade dos métodos de coleta das amostras (ODDS, 1988 apud CANNON et
al.1995).
A candidíase oral é uma das infecções mais comuns em pacientes oncológicos
submetidos a tratamento antineoplásico. Pacientes idosos hospitalizados,
independentemente da doença de base, também têm freqüentemente candidíase oral, a
qual pode complicar o já precário estado nutricional desta população (BERGMAN, 1988;
BUNETEL; BONNAURE-MALLET, 1996; FANELLO et al., 2006)
Em artigo de revisão, Fridkin & Jarvis (1996), identificaram fatores de risco comuns
aos pacientes que desenvolvem infecções fúngicas. A maioria destes fatores está
relacionada à hospitalização. Alguns destes fatores atuam primariamente induzindo
imunosupressão e outros, fornecendo uma rota de infecção. Entre os primeiros, podem ser
citados o uso de corticosteróides, a quimioterapia, a desnutrição, a presença de
malignidade, a neutropenia e, entre os segundos as queimaduras, lesões ou cirurgias
extensas e o uso dos mais diversos tipos de cateteres. A estes fatores acrescenta-se
ainda, a colonização prévia de certas áreas do corpo por fungos e o uso de antibióticos de
largo espectro, por tempo prolongado, que permite a proliferação dos fungos nestas áreas.
Existe uma ligação entre colonização e infecção fúngica bem como com a
intensidade desta colonização. Esta relação é consistente a ponto de se sugerir que
pacientes imunodeprimidos, com altos índices de colonização oral por leveduras (>50
UFC/ml), provavelmente se beneficiariam com terapia antifúngica profilática (FANELLO et
al., 2006).
A infecção fúngica invasiva ocorre como resultado do aumento da biomassa do
fungo patogênico que coloniza determinado sito anatômico. A infecção cresce em
agressividade à medida que se espalha do local inicial de colonização, penetrando nas
barreiras defensivas do hospedeiro danificando os tecidos e eventualmente, assumindo
caráter sistêmico (MAGRYS et al., 2005).
As infecções fúngicas invasivas causadas por espécies do gênero Candida têm
aumentado significativamente nas últimas décadas, ocupando o quarto lugar entre as mais
freqüentes causas de infecções da corrente sangüínea nos Estados Unidos
(WISPLINGHOFF et al., 2004). A candidemia está associada não apenas a elevados
índices de mortalidade (38% a 73%), mas também aumenta o tempo de hospitalização e
os custos do tratamento médico (WISPLINGHOFF et al., 2004; COLOMBO et al., 2006;
ALMIRANTE et al., 2005). Nos últimos anos vem ocorrendo uma mudança das espécies de
Candida associadas à candidemia, da Candida albicans, que era a espécie predominante,
para as espécies de Candida não-albicans (CNA). Aproximadamente metade dos casos de
candidemia reportados são, agora, atribuídos a CNA (VISCOLI et al., 1999; KAO et al.,
1999; PFALLER et al., 2000).
De acordo com Pasqualotto et al. (2006), entre pacientes com câncer, 57,8% das
candidemias foram causadas por CNA, com predomínio de C. parapsilosis e C. tropicalis.
As CNAs foram causa de 78,9% dos episódios de candidemia nos pacientes com
neoplasias hematológicas e de 51,6% naqueles com tumores sólidos.
O fluconazol se tornou disponível em fins da década de 80 e devido a sua eficiência
no tratamento das candidíases e sua baixa toxicidade, passou a ser largamente utilizado
(SAAG; DISMUKES, 1988). Segundo De Pauw (2004), resultados de estudos publicados
em 1992 e 1995, divulgando relativo sucesso de sua utilização profilática em pacientes que
receberam transplante de medula óssea, estimularam a extensão desta utilização a outras
categorias de pacientes. Existem evidências de que este fato esteja relacionado ao
aumento das infecções hospitalares, principalmente nas unidades de tratamento intensivo,
por espécies de Candida mais resistentes ao fluconazol, como é o caso de C. krusei e C.
glabrata (SNYDMAN, 2003; YANG et al., 2004).
O método geralmente utilizado para diagnóstico da candidemia é a hemocultura,
porém como sua sensibilidade se situa entre 10 e 43%, quando comparada à necropsia,
sempre que ocorre suspeita de infecção costuma-se iniciar um tratamento empírico, para
evitar maiores complicações (BILLE; STOCKMAN; ROBERTS, 1982; BERENGER et al.,
1993; STEVENS 2002; HUGHES et al., 2002). Por outro lado, esta terapia pode ser
desnecessariamente tóxica (DE PAUW, 2004) e ainda, contribuir para o desenvolvimento
de cepas de fungos com resistência aumentada (COLOMBO et al., 2006; ALMIRANTE et
al., 2005; SNYDMAN, 2003).
Magrys et al. (2005) ressaltam, ainda, que a candidíase disseminada atrapalha os
esquemas estabelecidos de quimioterapia, obrigando a aumentar o intervalo entre os
ciclos, o que reduz a probabilidade de sucesso do tratamento antineoplásico em 20 a 30%.
A maioria das candidemias tem origem endógena, adquirida através da colonização
prévia da boca, trato gastrointestinal, vagina ou da pele, que atuam como fonte (ANAISSIE;
BODEI, 1989; RICHET et al., 1991 apud FRIDKIN; JARVIS, 1996). A mucosite, quando
associada à neutropenia, pode predispor à bacteriemia, à septicemia e à fungemia ou
ainda, ser o local de origem de micoses, especialmente das candidíases
(BERGMANN,1988; RUESCHER et al., 1998; EDWARDS et al., 1997).
No tratamento de casos de carcinomas de cabeça e pescoço é comum a ocorrência
de mucosite acompanhada por crescimento microbiano excessivo (JANSMA et al., 1992).
Não é raro que estes pacientes manifestem pneumonias ao longo de sua história clínica,
as quais se constituem em grave risco de vida. Existem evidências de que os agentes
causadores destas infecções sejam aspirados do trato respiratório superior (NGUYEN et
al., 2004). A maioria destas pneumonias por aspiração tem origem bacteriana, porém
podem ocorrer casos de pneumonia por Candida. Yamamoto et al. (2005), descreveram
um caso fatal, no qual C. albicans isolada dos pulmões, durante a necropsia, foi idêntica à
isolada da cavidade oral, uma semana antes do início da pneumonia. A comprovação da
identidade dos isolados foi obtida mediante PCR da região ITS e análise dos perfis de
RAPD.
A adesão a superfícies do hospedeiro é um fator determinante para a colonização
por Candida e sua continuidade é, igualmente, importante na progressão para a infecção.
A adesão representa o passo inicial numa interação complexa, que envolve diversos
componentes do microorganismo e também, características da superfície à qual ele adere
(CANNON, 1995). Por estes motivos, a capacidade das leveduras aderirem é considerada
um importante fator de virulência, dentre diversos outros, que podem ser seletivamente
expressos sob condições apropriadas (ANTONY et al. 2007).
Assim como diversos outros microrganismos, as leveduras do gênero Candida, têm
a capacidade de aderirem à superfície de grande número de dispositivos médicos
implantados em pacientes, produzindo biofilmes. Organismos em biofilmes estão
organizados em comunidades estruturadas, incrustados no interior de uma matriz de
material extracelular. Eles são fenotipicamente diferentes das formas planctônicas ou em
suspensão. Muito importante é o fato desses microorganismos serem significativamente
menos suscetíveis aos agentes antimicrobianos. Por isso, infecções relacionadas a
dispositivos, quando eles são mantidos, costumam recidivar após cessação da terapia, e
podem requerer a remoção do dispositivo (DONLAN; COSTERTON, 2002; COSTERTON;
STEWART; GREENBERG,1999; AL-FATTANI; DOUGLAS, 2006). À medida que se
desenvolve a padronização dos métodos para avaliação in vitro dos biofilmes dos isolados
de Candida, está crescendo a evidência de que esse evento está fortemente associado às
infecções relacionadas a dispositivos médicos. Esta evidência já está relativamente clara
em relação aos cateteres venosos centrais e candidemias (KOJIC; DAROUICHE, 2004).
Segundo estes autores, o papel dos cateteres venosos centrais em pacientes
neutropênicos ainda não está muito claro, pois nestes pacientes a mucosite gastrointestinal
é a fonte mais provável da candidemia.
A adesão de leveduras e formação de biofilmes in vitro, sobre a superfície de
dispositivos médicos, vem sendo estudada por diversos autores (CAMACHO;
GASPARETO; SVIDZINSKI, 2007; TAMURA; GASPARETTO; SVDZINSKI, 2003; KOJIC;
DAROUICHE, 2004; CAMACHO et al. 2007; DONLAN; COSTERTON, 2002), porém pouco
ou nada se encontra na literatura a respeito da adesão a tubo orotraqueal (TOT).
A pneumonia nosocomial (PN) é uma das mais freqüentes infecções hospitalares, à
qual se atribui alta mortalidade. Ela é particularmente importante em pacientes ventilados
mecanicamente, pois um, de cada quatro pacientes (25%), ventilados por mais de 48
horas, costuma desenvolver pneumonia. Em algumas populações específicas, como os
pacientes com a síndrome de sofrimento respiratório agudo ou pacientes comatosos, esta
incidência pode alcançar até 50%. A mortalidade atribuível à PN chega a 50% (TORRES,
2003).
A pneumonia nosocomial em pacientes imunodeprimidos apresenta prognóstico
sombrio, independentemente dos fatores que levaram ao estado imune alterado (RAÑÓ et
al., 2002). Apesar da introdução de agentes antimicrobianos potentes e de amplo espectro,
de recursos complexos de suporte e do uso de medidas preventivas, as infecções
pulmonares continuam sendo a principal causa de complicações e uma das mais
importantes causas de mortalidade destes pacientes (PANNUTI et al.,1992). Em pacientes
receptores de transplante de medula, a mortalidade bruta varia de 58% a 84%, porém, se
estes pacientes necessitarem de ventilação mecânica, este índice ultrapassa os 90%
(PANNUTI et al, 1992; SHORR et al., 1999; RAÑÓ et al., 2002).
Um grande número de diferentes agentes infecciosos pode causar PN em pacientes
imunodeprimidos. Fungos do gênero
Aspergilus
constituem a principal causa infecciosa.
Outros fungos filamentosos, como os Zigomicetos e Fusarium spp., também são agentes
freqüentes (PANNUTI, et al.,1992; RAÑÓ, et al., 2002). Fungos não-filamentosos, como
Candida spp., Cryptococcus spp. e Pneumocystis jirovecii, apesar de menos freqüentes,
constituem problema por requererem diagnóstico e tratamento específicos (PANNUTI et
al., 1992; KONTOYIANNIS et al., 2002; PETROCHEILOU-PASCHOU et al., 2002).
A inserção do TOT é uma manobra agressiva, que freqüentemente causa lesões da
mucosa traqueal e leva à implantação de microorganismos da flora endógena ou exógena
(CRAVEN; STEGER, 1995). A presença do tubo anula o reflexo da tosse, leva ao acúmulo
de secreções no espaço subglótico, sem impedir totalmente sua entrada no pulmão. Isto
transforma este tubo numa superfície ideal para a formação de biofilme (INGLIS et al.
1989).
A colonização bacteriana da superfície interna de TOTs, após uso prolongado, em
pacientes em estado crítico e o desalojamento desta camada de biofilme durante
procedimentos como a aspiração, têm sido sugeridos como fator etiológico na PN. Foi
demonstrada, também, a possibilidade da disseminação do biofilme do TOT como
resultado do fluxo de gases do respirador (INGLIS et al., 1989).
A natureza viscosa e aderente dos biofilmes torna difícil sua eliminação. Os
microrganismos incrustados no biofilme estão protegidos por este efeito mecânico e pela
dificuldade de penetração dos agentes antimicrobianos nesta estrutura (COSTERTON;
STEWART; GREENBERG, 1999). Os biofilmes podem se formar em tempo relativamente
curto. Tem sido relatado o achado de biofilmes em tubos usados por menos de 24 horas.
Estudos têm procurado correlacionar os microorganismos presentes no biofilme com a
etiologia da pneumonia e em cerca de 60% a 70% dos casos, o agente causador da
infecção estava presente no TOT (ADAIR et al., 1999). Numa série de dez TOTs
examinados, todos apresentaram algum grau de formação de biofilme e três deles
continham C. albicans associada a bactérias (INGLIS et al., 1995; INGLIS et al., 1989).
Estudos demonstram que é relativamente comum o isolamento de Candida do trato
respiratório de pacientes gravemente doentes, porém não imunocomprometidos, que estão
submetidos à ventilação mecânica. Porém existe baixa correlação entre esta colonização e
candidíase pulmonar invasiva. Na maioria dos casos, biópsias revelaram colonização
traqueobronquial, sem evidência de invasão (EL-EBIARY et al., 1997; RELLO et al., 1998).
Azoulay et al., (2006), demonstraram a existência de uma provável relação entre a
colonização endobronquial por Candida e pneumonia associada à ventilação mecânica
(PAVM) causada por Pseudomonas, pois em caso de colonização prévia por Candida, o
índice de pneumonia por Pseudomonas foi de 9%, contra apenas 4,8% nos pacientes não
colonizados. Nseir et al. (2007), demonstraram que em pacientes colonizados com
Candida spp., o tratamento com antifúngicos reduziu o risco de PAVM por P. aeruginosa.
Estes dois agentes são os mais prevalentes em infecções em unidades de terapia
intensiva e também estão entre os patógenos mais comuns recuperados de biofilmes de
TOTs e de secreções traqueais de pacientes com PAVM. (ADAIR, 1999; NSEIR et al.
2007).
A candidíase pulmonar é observada geralmente em pacientes cuja cavidade oral
está intensamente colonizada, ou como parte de uma candidíase disseminada. No primeiro
caso trata-se de pneumonia por aspiração (HARON et al., 1993 apud PAGANO 2005; EL-
EBIARY et al., 1997). Em ambos os casos o diagnóstico é muito difícil, porque a
colonização das vias aéreas ou a contaminação das secreções respiratórias por material
orofaringeano são muito mais freqüentes do que qualquer das formas de pneumonia por
Candida. Portanto, diagnósticos de pneumonia por Candida baseados exclusivamente em
dados microbiológicos, estão freqüentemente incorretos e requerem confirmação
histopatológica (EL-EBIARY et al, 1997; RELLO et al., 1998).
A principal dificuldade em lidar com infecção pulmonar fúngica reside na distinção
entre uma simples colonização de uma infecção invasiva ou disseminada. O diagnóstico de
doença invasiva depende da presença do fungo em tecido normalmente estéril, já a
disseminação é definida como a invasão de órgãos não-contíguos, através da circulação.
(DEAN; BURCHARD, 1996).
Chen et al. (2001), avaliaram, segundo critérios rígidos, uma série de 140 pacientes
com infecção pulmonar fúngica, dos quais, 85 (61%) eram imunocomprometidos. Do total
de pacientes, 46 (33%) correspondiam a casos de infecção hospitalar e 94 (67%) de
infecção adquirida na comunidade. Em 20 pacientes (14,3%), as pneumonias foram
causadas por leveduras do gênero Candida e em 8 deles ocorreu evolução para infecção
sistêmica. O índice de mortalidade entre os casos de candidíase foi de 70% contra 36,4%
para o grupo todo.
As infecções geralmente resultam do desequilíbrio entre as defesas do hospedeiro e
a virulência do patógeno. Os efeitos negativos da terapêutica anti-neoplásica sobre o
sistema imune dos pacientes oncológicos têm sido extensivamente estudados,
principalmente no que se refere à supressão das funções leucocitárias. A mucosite e a
hiposalivação, que podem resultar destes mesmos tratamentos, também têm recebido
bastante atenção. No entanto, os possíveis efeitos dos tratamentos anti-neoplásicos sobre
as leveduras, têm recebido pouca atenção.
Ueta et al., 2001, estudaram, in vitro, a influência de três drogas (5-fluoracil, cis-
diamino-dicloroplatina e peplomicina) e da radioterapia (
137
Cs: 20 a 40Gy) sobre dois
isolados diferentes de C. albicans. Os testes revelaram aumento da capacidade de
proliferação celular, aumento da aderência a células HeLa, aumento da resistência a
anfotericina B e miconazol, aumento da atividade da enolase e da proteinase aspártica e
aumento da resistência aos neutrófilos. Estes resultados sugerem que o tratamento
potencializa a virulência destas leveduras, ou elimina as de baixa virulência, intensificando
o risco de candidíase oral e sistêmica.
Linares et al. (2006) demonstraram que a exposição ao metotrexate, in vitro,
aumentou a atividade da catalase de C. albicans, o que explicaria o aumento de sua
resistência à anfotericina B.
Tendo em vista os dados, até aqui mencionados, encontrados na literatura
especializada, acreditamos que será de interesse determinar os possíveis efeitos da
quimioterapia antineoplásica sobre as espécies de Candida que colonizam a cavidade oral
de pacientes com câncer, bem como sobre sua capacidade de aderirem, in vitro, sobre a
superfície de TOTs.
2. JUSTIFICATIVA
Tendo em vista o elevado número de pacientes em uso de quimioterapia
antineoplásica e seus reflexos sobre a etiopatogenia das infecções causadas por leveduras
do gênero Candida nos pacientes com câncer, a capacidade destas leveduras se aderirem
à superfície dos mais variados dispositivos médicos implantados e diante da escassez de
referências a respeito da adesão destas leveduras à superfície de tubos orotraqueais, nos
sentimos estimulados a estudar estes aspectos.
Este trabalho visa contribuir para ampliar o conhecimento do papel desempenhado
pelas leveduras do gênero Candida na formação de biofilmes sobre a superfície de tubos
orotraqueais, bem como dos possíveis efeitos que a quimioterapia antineoplásica possa
exercer sobre este papel.
3. OBJETIVOS
3.1 Objetivo geral: Determinar a capacidade de leveduras, isoladas da cavidade oral
de pacientes oncológicos, aderirem sobre a superfície de tubo orotraqueal (TOT).
3.2 Objetivos específicos:
• Determinar a freqüência das diferentes espécies de leveduras isoladas da
cavidade oral dos pacientes oncológicos em tratamento quimioterápico no
Hospital do Câncer de Maringá.
•
Verificar se existe diferença na capacidade de leveduras isoladas da cavidade
oral de pacientes oncológicos aderirem à superfície de TOT, antes e durante o
tratamento quimioterápico antineoplásico.
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CAPÍTULO 2
Artigo “COLONIZAÇÃO POR LEVEDURAS NA CAVIDADE ORAL DE PACIENTES
ONCOLÓGICOS SUBMETIDOS À QUIMIOTERAPIA”, pág. 21-37, submetido para
publicação aguardando resultado.
Address correspondence:
Dra Terezinha Inez Estivalet Svidzinski
Universidade Estadual de Maringá, Departamento de Análises Clínicas
Av. Colombo, 5790; Maringá – PR – Brasil; 87020-900
Telefone (+55 44) 3261-4809 / FAX: (+55 44) 3261-4860
E-mail: tiesvidzinski@uem.br
CAPÍTULO 3
3.1 CONCLUSÕES
O presente trabalho permitiu concluir que:
• A metodologia de avaliação da adesão de leveduras, por contagem de unidades
formadoras de colônias (UFC/ml), se adaptou bem aos tubos orotraqueais
(TOTs).
•
Os isolados de C. albicans, obtidos de um paciente, antes e durante a
quimioterapia antineoplásica, apresentaram aumento significativo da capacidade
de adesão após a quimioterapia.
•
Este achado pode contribuir para o estudo de medidas destinadas a diminuir o
risco de colonização e pneumonia por Candida em pacientes oncológicos em
tratamento quimioterápico, que venham necessitar o uso de TOT e ventilação
mecânica.
3.2 PERSPECTIVAS FUTURAS
•
Avaliar a adesão de outros isolados, obtidos de pacientes oncológicos, para
verificar sua capacidade de adesão.
• Comparar a capacidade de adesão de diferentes espécies de Candida e
verificar o efeito da quimioterapia sobre esta capacidade.
•
Comparar os resultados, que venham a ser obtidos, com o tratamento
utilizado, para verificar possíveis diferenças atribuíveis às drogas
empregadas.
• Estudar outros fatores de virulência destas leveduras e verificar possíveis
alterações após a quimioterapia.
•
Confirmar a identidade das leveduras, determinada por métodos clássicos,
através de métodos moleculares (ITS e rDNA).
•
Procurar elucidar, por métodos moleculares, possíveis mecanismos de
alteração da virulência.
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