( PDF ) Avaliação da micro circulação cutânea na insuficiência venosa crônica: estudo crítico da utilização da técnica de imagem espectral por polarização ortogonal

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UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO

Programa de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e

Experimental – Clinex

Nível: Doutorado

AVALIAÇÃO DA MICROCIRCULAÇÃO CUTÂNEA NA

INSUFICIÊNCIA VENOSA CRÔNICA – Estudo Crítico da Utilização

da Técnica de Imagem Espectral por Polarização Ortogonal

Carlos Eduardo Virgini Magalhães

Rio de Janeiro

2004

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UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO

AVALIAÇÃO DA MICROCIRCULAÇÃO CUTÂNEA NA INSUFICIÊNCIA

VENOSA CRÔNICA – Estudo Crítico da Utilização da Técnica de Imagem

Espectral por Polarização Ortogonal

Carlos Eduardo Virgini Magalhães

Tese apresentada ao Curso de

Pós-graduação em Fisiopatologia

Clínica e Experimental – Clinex da

Faculdade de Ciências Médicas da

Universidade do Estado do Rio de

Janeiro, para obtenção do grau de

Doutor.

Rio de Janeiro

2004

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FICHA CATALOGRÁFICA

Virgini-Magalhães, Carlos Eduardo

Avaliação da Microcirculação Cutânea na Insuficiência Venosa

Crônica – Estudo Crítico da Utilização da Técnica de Imagem Espectral

por Polarização Ortogonal / Carlos Eduardo Virgini Magalhães. – 2004.

x, 107 p.: il.

Orientadora: Eliete Bouskela

Tese (Doutorado) – Universidade do Estado do Rio de Janeiro,

Clinex.

1. Insuficiência Venosa Crônica. 2. Microcirculação. 3.Cytoscan.

4.CEAP. I. Bouskela, Eliete. II. Universidade do Estado do Rio de

Janeiro. Clinex. III. Título.

iii

UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO

Programa de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Experimental – Clinex

Nível: Doutorado

AVALIAÇÃO DA MICROCIRCULAÇÃO CUTÂNEA NA

INSUFICIÊNCIA VENOSA CRÔNICA – Estudo Crítico da Utilização

da Técnica de Imagem Espectral por Polarização Ortogonal

Carlos Eduardo Virgini Magalhães

Orientador: Prof. Eliete Bouskela

Co-orientador: José Augusto Fernandes Quadra

Aprovada em _______ de ________________ de 2004, pela banca examinadora:

Prof. Dr. __________________________________________________________

Rio de Janeiro

2004

O que sabemos é uma gota.

O que ignoramos é um oceano.

(Isaac Newton)

DEDICATÓRIA

Esta tese é dedicada ao Hospital Universitário Pedro Ernesto. A

todos os professores, alunos e amigos que fazem parte desta grande família

chamada HUPE e que nos últimos vinte e dois anos participaram da minha vida

de alguma forma.

Que o meu crescimento profissional possa contribuir, ainda que

modestamente, para o contínuo desenvolvimento desta casa.

vii

AGRADECIMENTOS

À professora Eliete Bouskela por tudo que aprendi e certamente

aprenderei com a sua ajuda. Sua orientação foi uma grata surpresa nos últimos

quatro anos e representa um marco definitivo em minha vida profissional.

Ao professor Quadra, co-orientador desta tese, por acreditar no meu

trabalho e pelo seu apoio decisivo.

E à minha esposa que tanto admiro por sua força, sua compreensão

e, sobretudo por seu Amor.

viii

SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO _______________________________________________________ 1

2. OBJETIVOS ________________________________________________________ 13

3. PACIENTES E MÉTODOS ___________________________________________ 14

3.1. Pacientes _____________________________________________________________ 14

3.2. Cytoscan ________________________________________Erro! Indicador não definido.

3.3. Outros Equipamentos __________________________________________________ 19

3.4. Desenho do Projeto_____________________________________________________ 20

3.5. Protocolo _____________________________________________________________ 24

3.6. Teste de Reprodutibilidade das Medidas___________________________________ 25

3.7. Análise Estatística______________________________________________________ 26

4. RESULTADOS______________________________________________________ 28

4.1. Classificação (CEAP) do grupo estudado___________________________________ 28

4.2. Parâmetros da Microcirculação __________________________________________ 32

4.3. Análise Estatística______________________________________________________ 38

5. DISCUSSÃO________________________________________________________ 41

5.1. Classificação da IVC ___________________________________________________ 41

5.2. Imagem Espectral por Polarização Ortogonal ______________________________ 50

5.3. Pacientes e Métodos ____________________________________________________ 59

5.4. Resultados das Medidas da Microcirculação________________________________ 67

6. CONCLUSÕES _____________________________________________________ 80

7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ___________________________________ 81

ANEXOS_________________________________________________________________ 97

RESUMO

A insuficiência venosa crônica de membros inferiores (IVC) é uma das

patologias mais prevalentes no mundo de hoje e ainda desafia os especialistas na sua diversidade

de apresentações e quadros clínicos. A microangiopatia causada pela hipertensão venosa crônica

ocorre precocemente na instalação das lesões tróficas na IVC e está intimamente ligada à sua

gravidade, embora ainda seja completamente desconhecida da prática clínica. Apesar de avanços

recentes no campo da pesquisa, faltam instrumentos mais objetivos de avaliação da patologia

venosa crônica. É difícil prever com exatidão o prognóstico de alguns pacientes baseando-se

exclusivamente na clínica e nos exames complementares atualmente disponíveis.

O objetivo do trabalho foi avaliar a utilização de uma nova tecnologia (imagem

espectral por polarização ortogonal - Cytoscan®), na análise quantitativa da microangiopatia

cutânea de portadores de IVC.

Cinqüenta e seis indivíduos do sexo feminino, representando um total de 112

membros inferiores foram selecionados e divididos em seis grupos: C1 (n=21), C2 (n=20), C3

(n=17), C4 (n=18), C5 (n=11) e grupo controle (n=25). Utilizando o Cytoscan®, foram medidos os

seguintes parâmetros da microcirculação cutânea: (1) densidade capilar, (2) morfologia capilar, (3)

diâmetro da papila dérmica, (4) diâmetro do novelo capilar e (5) diâmetro da alça capilar. Os

resultados foram comparados ao grupo controle e interpretados de acordo com a classificação

CEAP.

A morfologia capilar (p=0,028) e o diâmetro da alça capilar (p=0,007) foram os

parâmetros que se alteraram mais precocemente na IVC, havendo diferença estatística a partir de

C2 quando comparamos ao grupo controle. A densidade capilar é semelhante nos grupos

controle, C1, C2 e C3, havendo redução do número de capilares apenas nos estágios mais

avançados da IVC, com diferença estatística a partir de C4 (p=0,015). Os diâmetros do novelo

(p=0,001) e da papila dérmica (p=0,039) tendem a aumentar conforme se avança na classificação

CEAP, mostrando diferença estatística quando comparados ao grupo controle a partir de C3.

Estes achados representam a hipertrofia da papila dérmica encontrada na lipodermatosclerose em

estágios mais avançados da IVC.

Concluímos que é possível quantificar de forma objetiva o grau de

microangiopatia na IVC através do Cytoscan®. De todos os parâmetros estudados, dois figuram

como os mais importantes para identificar diferenças significativas entre pacientes e controles nas

fases iniciais da IVC: morfologia capilar e diâmetro do novelo capilar. A rarefação capilar, medida

através da densidade capilar, só é identificável em fases tardias da IVC. Sugerimos um índice

microcirculatório a fim de classificar os achados da microcirculação que apresentou boa correlação

com a classificação CEAP. A tecnologia de imagem espectral por polarização ortogonal é um

método eficaz e prático para a aquisição de imagens da microcirculação cutânea e suas

alterações na IVC.

ABSTRACT

Chronic Venous Insufficiency (CVI) is one of the most prevalent diseases in the

world and it still challenges the experts by its great variability of clinical presentations. The

microangiopathy caused by chronic venous hypertension occurs early with trofic lesions and it is

intimately linked with severity of the disease but completely ignored in clinical practice. In spite of

recent advances in research field, there is a lack of objective instruments available to evaluate CVI.

It is still hard to predict with certainty the prognostic of some patients based exclusively on clinics

and the complementary exams available nowadays.

The objective of this work were to evaluate a new technology named orthogonal

polarization spectral image (OPS image) and its equipment Cytoscan, to access quantitatively the

cutaneous microangiopathy in CVI patients.

A total of 56 women (112 limbs) were selected and divided in six groups based

on CEAP classification: C1 (n=21), C2 (n=20), C3 (n=17), C4 (n=18), C5 (n=11) and control a

group (n=25). Using the Cytoscan we measured the following parameters: (1) total capillary density

per mm

, (2) diameter of dermal papilla in μm, (3) larger diameter of the capillary (bulk) in μm, (4)

diameter of capillary loop in μm and (5) capillary morphology.

Diameter of capillary loop (p=0,007) and Capillary morphology (p=0,028) were

the parameters which changed earlier in CVI with statistic difference from C2 when we compare to

controls. The capillary density is similar in control group, C1, C2 and C3 with a reduction in the

number of capillaries only in advanced stages of CVI. The statistic difference begins only after C4

(p=0,015)). The diameters of the capillary bulk (p=0,001) and dermal papilla (p=0,039) seem to

enhance as CVI worsens, with statistic differences after C3, when compared with controls. These

findings represent the hypertrophy of dermal papilla found in lipodermatosclerosis in advanced

stages of CVI.

We concluded that is possible to objective by grade microangiopathy in CVI with

the Cytoscan. Two parameters were the most important to identify differences between patients

and controls at initial stages of CVI: diameter of capillary loop and capillary morphology. The

capillary rarefaction is apparent only in late stages of the disease. We suggested a Microcirculatory

Index to classify the microangiopathy findings which presented good correlation with CEAP. The

OPS image is a practical and efficient method for image acquisition of cutaneous microcirculation

and its remodeling in CVI.

________________________________________________________________________________

Introdução

1. INTRODUÇÃO

O termo Insuficiência Venosa Crônica (IVC) é um dos mais

conhecidos e correntes da literatura especializada e os inúmeros trabalhos e artigos

dedicados a este conceito costumam ser pouco explícitos e imprecisos, existindo

múltiplas definições que podem ser consideradas no seu todo insatisfatórias

(ALBINO 2003). O termo Doença Venosa Crônica dos membros inferiores (DVC)

abrange uma série de entidades nosológicas e pode ser utilizado para englobar um

amplo espectro de quadros clínicos, desde a presença assintomática de

telangiectasias e varizes reticulares até a síndrome pós-flebítica com úlceras de

perna e lesões tróficas cutâneas. A expressão DVC foi criada com o intuito de

integrar todas as formas de patologia venosa não aguda, restringindo o termo IVC à

apresentação mais grave da DVC como conseqüência da hipertensão venosa

mantida nos membros inferiores. Assim, alguns autores passaram a adotar esta

nova entidade (DVC) para englobar a diversidade de sinais e sintomas da doença

venosa de membros inferiores (PORTER E MONETA 1995; SMITH 1998;

KISTNER E MASUDA 2000). Embora reconhecidamente impreciso (CASTRO-

SILVA 1987; NORGREN 1997; ALBINO 2003), o termo IVC é utilizado de forma

universal, ainda que sob diferentes interpretações, e haja até o momento diferentes

versões sobre seu conceito (ALBINO 2003). Nicolaides (2000), em um artigo

publicado recentemente com o título Investigation of Chronic Venous Insufficiency A

Consensus Statement, com a participação de várias entidades científicas, inclui

como características de IVC sinais como telangiectasias e varizes reticulares em

uma descrição extremamente abrangente e inespecífica da patologia venosa

________________________________________________________________________________

Introdução

crônica de membros inferiores. Este conceito de IVC também é referido por outros

autores (SANTOS 2002; ALBINO 2003). Sem o objetivo de discutir profundamente

definições, utilizaremos neste trabalho os dois termos (DVC e IVC) como sinônimos

em seus conceitos mais genéricos e mais abrangentes da doença venosa de

membros inferiores.

A IVC é uma das patologias mais prevalentes no mundo de hoje e

é responsável por um impacto significativo na qualidade de vida dos pacientes por

ela afetados (HOBSON 1997). Suas causas são multifatoriais e a apresentação

clínica é consideravelmente variada desde problemas estéticos menores até lesões

tróficas, ulceração dos membros e incapacidade para o trabalho (CARPENTIER

2000). Sua prevalência é muito variada segundo a fonte consultada, entre 1 % e

38 % nos homens e entre 1 % e 61 % nas mulheres, de acordo com idade,

localização geográfica, tipo de atividade laborativa, história familiar, entre vários

outros fatores, de acordo com inúmeros estudos epidemiológicos realizados na

literatura e compilados por De Baker (1997). No Brasil, esta prevalência pode

chegar a 50 % (MAFFEI e cols. 1986), representa a 14ª causa de absenteísmo no

trabalho e a 32ª causa de aposentadorias por invalidez (CASTRO-SILVA 1991).

Estudos populacionais como o de Framingham (BRAND e cols. 1988) e o de San

Valentino (CESARONE e cols. 1997, 2002), entre outros (HOBSON 1997; DE

BAKER 1997) estimam a prevalência de doença varicosa associada a sintomas

clínicos entre 5 e 15 % nos homens e 3 e 29 % entre as mulheres, e a incidência de

ulceração de perna em torno de 0,03 % e 2 % da população a cada ano (CHEATLE

e cols. 1991; VALENCIA e cols. 2001). A úlcera de perna, o estágio mais avançado

da IVC, representa um impacto importante, porém ainda subestimado nos custos

de atenção médica dos países ocidentais (ABENHAIM e KURZ 1997). Estima-se

________________________________________________________________________________

Introdução

que os Estados Unidos da América do Norte gastem entre 1,9 e 2,5 bilhões de

dólares por ano entre cuidados de enfermagem, curativos e hospitalizações

(VALENCIA e cols. 2001). E apesar de não aumentar a mortalidade, esta

complicação da IVC está associada à deterioração da qualidade de vida (LONGO

JUNIOR e cols. 2001) e a uma alta morbidade, já que cerca de metade destas

lesões não cicatrizam em um período de até cinco anos e aquelas que cicatrizam,

recidivam com freqüência (ÅGREN e cols. 2000).

Uma variedade de terapêuticas tem sido recomendada para o

tratamento da IVC. Diversas classes de drogas, compressão, terapia local,

escleroterapia e procedimentos cirúrgicos vêm sendo empregados para este fim,

com seus resultados publicados no meio científico. Trabalhos experimentais têm

procurado elucidar o mecanismo de ação de uma série de fármacos que atuam

sobre a IVC, especialmente no tratamento do edema associado à doença venosa

crônica (MARCELON e cols. 1983; BOUSKELA e cols 1993; VERBEUREN e cols.

1999; SMITH 2000; RAMELET 2000). Até recentemente, não havia análise

sistemática da qualidade dos trabalhos clínicos produzidos e um número enorme

de publicações sem evidências em bases científicas se acumulou, trazendo

ceticismo especialmente para a terapia medicamentosa da IVC (CLEMENT 2000).

Mesmo com a publicação de estudos randomizados (DIEHM e cols. 1996;

SCONDOTTO e cols. 1999; OLSZELWSKI 2000; CESARONE e cols. 2001a;

INCANDELA e cols. 2001) e grandes séries (JANTET 2000), o benefício dos

esquemas medicamentosos ainda é objeto de discussão no meio científico, em

grande parte pela dificuldade de uniformizar resultados e padronizar sinais e

sintomas da IVC (STAFFA 2002).

________________________________________________________________________________

Introdução

Apesar de inúmeros estudos clínicos e experimentais, a

etiopatogenia da IVC ainda não foi completamente elucidada (LUCCAS e cols.

2002). De certa forma, é consenso que as alterações da hemodinâmica venosa,

seja pela insuficiência valvular de veias tronculares, seja pelas cicatrizes residuais

do sistema venoso profundo na síndrome pós-flebítica, e a conseqüente

hipertensão venosa instalada, são os eventos primários no estabelecimento de uma

microangiopatia na IVC (PORTER E MONETA 1995; GARRIDO e cols. 1996,

TAKASE e cols. 1999; CESARONE e cols. 2001a). A elevada pressão ambulatorial

manifesta-se não só na macrociculação troncular com o desenvolvimento de

varizes, mas também se transmite para o leito capilar causando dano crônico e

destruição da microcirculação. Os capilares cutâneos progressivamente tornam-se

dilatados e tortuosos formando verdadeiros enovelados, que são descritos na

literatura como novelos de lã ou capilares com aspecto glomerular (FAGRELL

1981; BOLLINGER e cols. 1997; JÜNGER e cols. 2000). As próprias células

endoteliais tornam-se congestas, com poros interendoteliais alargados e a luz

capilar adquire aspecto irregular com projeções e fendas citoplasmáticas

(CHEATLE e cols. 1991). Estas alterações causam o aumento da permeabilidade

capilar com extravasamento de plasma, células sangüíneas e macromoléculas

como fibrinogênio. No interstício, o fibrinogênio é ativado formando um manguito de

fibrina que envolve os capilares e forma uma barreira à troca de nutrientes com o

interstício (BURNAND e cols.1982), embora não haja consenso a respeito da

importância deste fenômeno (SMITH 1999; CHEATLE e cols.1991). A combinação

de estase e hipertensão venosa ativa as células endoteliais e leucócitos, e resulta

na expressão exacerbada de moléculas de adesão leucocitária como moléculas de

adesão intercelular tipo 1 (ICAM-I), moléculas de adesão celular vascular tipo 1 e 2

________________________________________________________________________________

Introdução

(VCAM-I e VCAM-II) e E-selectina, bem como imunoglobulinas e integrinas. O

resultado é um processo inflamatório crônico de todo o leito capilar cutâneo e do

tecido celular à sua volta. Estas alterações histoquímicas estão na origem do

aprisionamento de leucócitos (SMITH e cols. 1988; SCHMID-SHÖENBEIN e cols.

2001), da ativação celular com produção de metabolitos tóxicos e radicais livres, e

da formação do edema clínico (ÅGREN e cols. 2000). O papel dos leucócitos vem

adquirindo importância crescente na fisiopatologia das alterações cutâneas da IVC

(CHEATLE e cols. 1991; CARPENTIER 1998; TAKASE e cols. 1999; VERBEUREN

e cols. 2000; SCHMID-SHÖENBEIN e cols. 2001; KUBES e KERFOOT 2001).

Em estágios avançados de IVC, ocorre o comprometimento

linfático local (BOLLINGER e cols. 1997; MORTIMER 2000; OLSZEWSKI 2001) e a

redução progressiva do número de capilares como conseqüência da

microangiopatia crônica resultando nas desordens tróficas e ulceração de perna tão

conhecida de angiologistas e cirurgiões vasculares (FAGRELL 1981; BOLLINGER

e cols. 1997; JÜNGER e cols. 2000).

Uma variedade de métodos tem sido utilizada no estudo direto ou

indireto da microcirculação em humanos (NICOLAIDES 1997,2000; STÜCKER e

cols. 2000; CESARONE e cols. 2001b; BELCARO e cols. 1998, 2001). A

fluxometria laser Doppler (BOLLINGER 1997, CESARONE e cols. 2001a, 2001b), a

medida da tensão de O2 cutâneo (BOLLINGER e cols. 1997; STÜCKER e cols.

2000; CESARONE e cols. 2001b), a pletismografia (EVANGELISTA 1996;

YAMAKAKI e cols. 2000; PHILLIPS 2000; OWENS e cols. 2000; BELCARO e cols.

2001; McDANIEL e cols. 2002) e a microlinfografia por fluorescência (BOLLINGER

e cols. 1997) são alguns dos procedimentos mais utilizados. Mas é a microscopia

intravital a metodologia mais significativa para a visualização do tecido vivo e,

________________________________________________________________________________

Introdução

particularmente, da microcirculação (FAGRELL 1973; JOUANNY e cols. 1993;

INTAGLIETTA 2000).

Muitos aspectos da fisiopatologia da IVC foram esclarecidos por

autores que estudaram as mudanças estruturais dos capilares cutâneos através da

capilaroscopia (JOUANNY e cols. 1993). Fagrell (1973, 1979, 1981; FAGRELL E

INTAGLIETA 1997), Burnand e cols. (1982) e Bollinger (BOLLINGER e cols. 1990;

BOLLINGER E FAGRELL 1997) estão entre os principais estudiosos, com

contribuições expressivas para o conhecimento da microcirculação. No entanto, um

aspecto crítico desta técnica é a necessidade de iluminação do tecido sob

investigação e o experimento em humanos tem se restringido a áreas como a

prega ungueal, onde é possível estudar apenas os vasos capilares por epi-

iluminação (PAZOS-MOURA e cols. 1990,1998). Ainda que a utilização de vídeo-

câmeras de baixa luminosidade tenha aperfeiçoado a técnica, a vídeo-

capilaroscopia permanece como instrumento de pesquisa experimental em animais

(KORTHUIS E UNTHANK 2000) e de pouca utilidade no diagnóstico e

acompanhamento clínico dos nossos pacientes (FAGRELL e INTAGLIETTA 1997;

INTAGLIETTA 2000)

Embora o conhecimento sobre as alterações microcirculatórias

cutâneas na IVC tenha se acumulado nos últimos anos, o impacto destes achados

na prática clínica ainda não é muito claro. O papel exato da microcirculação na

severidade e progressão da IVC não é bem definido e apenas recentemente tem

sido objeto de investigações sistemáticas (SHIMD-SHÖENBEIN e cols. 2001). Um

dos problemas a serem solucionados é o desenvolvimento de um teste capaz de

quantificar as alterações estruturais da microcirculação que seja utilizado com

segurança através de um método prático e não invasivo. Isto pode significar a

________________________________________________________________________________

Introdução

possibilidade de melhor entender as diferentes apresentações da IVC e

precocemente modificar-se a terapêutica, os resultados clínicos e até mesmo

estabelecer parâmetros prognósticos desta patologia de tão alto custo sócio-

econômico (HOBSON 1997; VANHOUTTE e cols. 1997).

Uma nova tecnologia chamada imagem espectral por polarização

ortogonal foi idealizada durante o processo de desenvolvimento de um vídeo-

microscópio que obtivesse imagens altamente contrastadas do sangue na

microcirculação usando luz refletida. Este novo equipamento patenteado em 1999

pela Cytometrics, Inc. (Philadelfia, Pa.,USA) e conhecido como Cytoscan®, abre

uma perspectiva inteiramente nova no desenvolvimento de aplicações inéditas no

campo da pesquisa, do diagnóstico e do tratamento, ampliando a compreensão do

funcionamento e das desordens da microcirculação (GRONER e cols. 1999;

NADEAU e GRONER 2000, 2001).

O princípio desta tecnologia baseia-se no fato que os fótons

mudam de direção muito mais facilmente do que mudam sua polarização. A

mudança de direção, que ocorre por simples reflexão ou como resultado da

dispersão na superfície do alvo, não altera a polarização do fóton.

Ao se incidir um feixe de luz polarizada na superfície de um tecido

alvo, a maior parte da luz que é refletida na superfície mantém-se polarizada,

enquanto apenas a luz que penetrou no tecido mais profundamente sofre múltiplas

dispersões e torna-se despolarizada antes de ser refletida de volta à superfície

(NADEAU e GRONER 2000).

No equipamento, ao captar os raios refletidos do tecido alvo,

apenas aqueles despolarizados (refletidos da profundidade do tecido) são utilizados

________________________________________________________________________________

Introdução

para a formação da imagem, em um processo inverso de repolarização do feixe e

filtragem dos raios ainda polarizados (refletidos na superfície do tecido-alvo).

De forma simplista, a seqüência de eventos pode ser resumida da

seguinte forma: dentro da sonda óptica existe um sistema de emissão de luz

polarizada e outro para captar e filtrar a luz refletida de volta do tecido. A partir da

sonda, um feixe de luz polarizada incide sobre um tecido alvo; a maior parte dos

raios é refletida na superfície do tecido mantendo sua polarização enquanto que

uma porção menor de fótons penetra mais profundamente no tecido (cerca de

2–3 mm) e se despolariza antes de ser refletida de volta para o equipamento. Ao

ser captada pela sonda através de um analisador (polarizador), a luz refletida que

se mantém polarizada (fótons refletidos da superfície) é rejeitada e a luz refletida

despolarizada (fótons com maior penetração no tecido) é utilizada para a

construção da imagem (OPS IMAGING 2004).

De fato, a luz refletida e polarizada (da superfície do tecido),

através do posicionamento ortogonal dos dois polarizadores (emissor e receptor) na

sonda óptica, é utilizada como contraste da imagem construída como se esta

estivesse sendo iluminada por detrás. Este é um dos motivos desta tecnologia

fornecer um melhor contraste da imagem, considerando um dos problemas

fundamentais da imagem por epi-iluminação (quando a iluminação vem da mesma

direção do ponto de visão). Existe um paradoxo quando se utiliza a epi-iluminação

para visualizar meios turvos; se o meio é muito turvo, existe pouco contraste por

causa da turbidez; se ocorre pouca turbidez, não existe contraste porque não há luz

refletida.

Nesta tecnologia, cria-se uma imagem, em escala de cinza, onde

as hemácias (hemoglobina) oferecem o maior contraste e aparecem de cor escura

________________________________________________________________________________

Introdução

nas imagens da microcirculação. O pigmento melanina acumulado na superfície

cutânea, por possuir cumprimento de onda muito semelhante ao da hemoglobina,

confunde e dificulta a observação das hemácias circulantes, podendo inclusive

impedir a aquisição de imagens, dependendo de sua concentração na pele. Daí a

limitação do método em alguns fototipos de pele.

A nova tecnologia empregada apresenta algumas vantagens sobre

a capilaroscopia convencional e outros exames de imagem da microcirculação: (1)

qualidade superior de imagens mais abrangentes que avaliam arteríolas e vênulas

além dos capilares (LAEMMEL e cols. 2000; LANGER e cols. 2002);

(2) tamanho

do aparelho, que utiliza uma pequena sonda óptica de fácil manuseio conferindo

agilidade e simplicidade ao examinador; (3) possibilidade de utilização inclusive

durante procedimentos cirúrgicos (UHL e cols. 2000, 2003; PENNINGS e cols.

2004; CHRIST e cols. 2000; MATHURA 2000) com o paciente anestesiado; e (4) a

não necessidade de epi-iluminação do segmento estudado permitindo imagens em

diversos tecidos e superfície de órgãos sólidos.

Esta capacidade de obter imagens in loco, de forma não invasiva

não só dos capilares, mas também de arteríolas e vênulas de tecidos e órgãos

sólidos de pacientes, implementada em uma pequena sonda óptica (LAEMMEL e

cols. 2000), é o grande atrativo deste método em comparação com a

vídeocapilaroscopia convencional (CHRIST e cols. 2000; MATHURA e cols. 2001;

LANGER e cols. 2002). Este equipamento não se limita ao estudo exclusivo de

capilares passíveis de epi-iluminação ou trans-iluminação e pode ser utilizado para

aplicações em diagnóstico e evolução clínica, transformando-se em um

conveniente método de microscopia intravital em locais e órgãos sólidos até então

inacessíveis de pacientes acordados ou durante cirurgias (CHRIST e cols. 2000;

________________________________________________________________________________

Introdução

UHL e cols. 2000; MATHURA 2000; DE BAKER e cols. 2000; DE BAKER e

DUBOIS 2001; DE BAKER 2003;). A aplicabilidade do Cytoscan® é superior à da

microscopia intravital porque é possível a obtenção de imagens de forma dinâmica

de qualquer tecido in loco em pacientes, e a quantificação dos principais

parâmetros microcirculatórios de uma forma prática (LAEMMEL e cols. 2000). O

estudo da microcirculação com o método da capilaroscopia exige que o órgão ou

tecido a ser avaliado seja levado até à platina do microscópio, ao passo que a

sonda do Cytoscan® pode ser levada a qualquer estrutura in vivo de uma forma

muito simples e prática.

Apesar de avanços recentes no campo da pesquisa, especialmente

a partir do desenvolvimento da ecografia vascular, que se tornou o principal método

de investigação na avaliação funcional do sistema venoso de membros inferiores

(NICOLAIDES e RENTON 1990; PHILLIPS 2000), faltam instrumentos mais

objetivos de avaliação da patologia venosa crônica. É difícil prever com exatidão o

prognóstico de alguns pacientes baseando-se única e exclusivamente na clínica e

nos exames complementares disponíveis atualmente. Novas tecnologias são bem

vindas nesse sentido.

Nas últimas décadas, inúmeros sistemas de classificação têm sido

propostos com o objetivo de melhor entender a IVC, uniformizar resultados e avaliar

diferentes modalidades de tratamento (ANTIGNANI 2001). Segundo Barel (2002),

classificações sugeridas por Bassi

(1967), Da Silva e cols. (1974), Griton* (1980),

Vigoni* (1983), Sytchev (1985), Porter e cols. (1988), Griton e Widmer (1992),

Miranda e cols. (1993) e Becker (1994), abordaram vários critérios da IVC com

apud GRITON e WIDMER (1992)

________________________________________________________________________________

Introdução

este intuito, mas de alguma forma falharam em oferecer um sistema que

contemplasse todos os aspectos da patologia venosa crônica e ganhasse aceitação

universal.

Em 1994, um grupo de especialistas internacionais reuniu-se em

Mauí no Havaí com a participação do Fórum Venoso Americano com a intenção de

buscar consenso em torno de uma nova classificação que deveria ser a mais

precisa e completa possível. A Classificação idealizada para contemplar quatro

grandes critérios - clínico (C), etiológico (E), anatômico (A) e fisiopatológico (P) - da

patologia venosa crônica foi chamada CEAP (anexo 1) que representa a sigla

destes critérios (clinical – etiology – anatomy – pathophysiology) (PORTER e

MONETA 1995, BEEBE e cols. 1996, KISTNER e cols. 1996, ANTIGNANI e DI

FORTUNATO 1997, LABROPOULOS e cols. 1997). Alguns anos depois, a CEAP

tornou-se a classificação mais divulgada no meio científico, já publicada em oito

idiomas em cinco continentes e em 25 revistas especializadas e livros texto

(MONETA 2003). É, nos dias de hoje, o sistema mais aceito e possivelmente o

mais completo no estagiamento da doença venosa crônica (ANTIGNANI 2001).

Ainda assim, no dia-a-dia da prática médica, no entanto,

encontramos pacientes com quadros diversos e sintomatologia variada. Pacientes

assintomáticos portadores de safenas com refluxo, portadores de sintomas de

estase venosa e ausência de varizes, úlceras de perna de difícil cicatrização,

varizes reticulares refratárias à terapia esclerosante; enfim, uma variedade de

quadros clínicos ainda desafia o juízo crítico e a proficiência dos especialistas na

prática diária tanto no diagnóstico específico quanto na definição da melhor conduta

e no prognóstico da patologia.

________________________________________________________________________________

Introdução

Apesar de tudo, nenhuma classificação nos dias de hoje é capaz

de suprir os objetivos e as necessidades de sistematização e uniformização da

doença venosa crônica. Nem mesmo a classificação CEAP escapa de críticas

(RUTHERFORD e cols. 2000; MONETA 2003, CARPENTIER e cols. 2003). Por

outro lado, nenhum sistema de estagiamento da IVC descrito na literatura leva em

conta as alterações microcirculatórias conseqüentes à hipertensão venosa. Isto

provavelmente se deve à dificuldade em quantificar de forma objetiva tais

fenômenos. Ainda que os efeitos na microcirculação sejam possivelmente os

primeiros sinais detectáveis do processo de destruição tecidual na IVC, não há

métodos complementares disponíveis para realizar estas medidas de forma

rotineira. Estas alterações que ocorrem precocemente na instalação da IVC, e

estão intimamente relacionadas à sua gravidade, ainda são completamente

desconhecidas da prática clínica.

Este trabalho experimental procurou investigar a capacidade do

equipamento Cytoscan® em detectar e quantificar as alterações da microcirculação

na IVC, além de especular sobre o papel desta nova tecnologia como método

diagnóstico complementar.

________________________________________________________________________________

Objetivos

2. OBJETIVOS

1. Obter imagens e parâmetros da microcirculação com a técnica de imagem

espectral por polarização ortogonal em pacientes portadores de IVC e

compará-los a um grupo controle.

2. Relacionar os parâmetros microcirculatórios do Cytoscan® com os achados

clínicos da insuficiência venosa crônica baseando-se na classificação CEAP.

3. Identificar possíveis valores prognósticos deste novo método na avaliação

da microcirculação cutânea em pacientes com IVC

3. PACIENTES E MÉTODOS

3.1. Pacientes

Cinqüenta e seis indivíduos do sexo feminino foram selecionados

para o estudo. As pacientes foram classificadas e agrupadas de acordo com a

classificação CEAP para Doença Venosa Crônica elaborada por um Comitê Ad Hoc

(Ad Hoc Commitee on Reporting Standards of the Joint Council) da Sociedade de

Cirurgia Vascular e do Capítulo Norte Americano da Sociedade Internacional de

Cirurgia Cardiovascular (PORTER 1995; BEEBE e cols.; 1996, NICOLAIDES e AD

HOC COMITEE 1997) formando cinco grupos (C1, C2, C3, C4 e C5), além de um

grupo controle.

A pesquisa foi realizada na Universidade do Estado do Rio de

Janeiro. A seleção de pacientes foi realizada a partir do movimento ambulatorial da

Disciplina de Cirurgia Vascular e Endovascular da Faculdade de Ciências Médicas,

no Hospital Universitário Pedro Ernesto. Toda a pesquisa foi coordenada pela Prof.

Eliete Bouskela, chefe do Laboratório de Pesquisa em Microcirculação.

Critérios de Inclusão – apenas pacientes do sexo feminino

portadoras de varizes de membros inferiores, entre 25 e 65 anos, que se

ofereceram como voluntárias para participar do estudo através da assinatura de

consentimento informado foram aceitas.

Critérios de Exclusão - Foram excluídas do trabalho pacientes

que apresentavam doença arterial isquêmica de membros inferiores caracterizada

pela ausência e/ou diminuição de pulsos arteriais nas extremidades e com um

________________________________________________________________________________

Pacientes e Métodos

índice Doppler supramaleolar inferior a 0,8. Foram ainda excluídas pacientes

diabéticas pela possibilidade da presença de microangiopatia e neuropatia

diabética associada como possível fonte de viés nos resultados. Foram excluídas

também portadoras de outras síndromes edematosas como, por exemplo,

insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência renal crônica. As pacientes não

poderiam ter sido submetidas a tratamento cirúrgico prévio de varizes de membros

inferiores nem apresentar úlcera ativa de membros inferiores (CEAP classe C6). A

exclusão dos pacientes classe C6 do estudo ocorreu em razão da dificuldade

técnica da realização do exame em membros inferiores com ulcerações em

atividade.

Também foram excluídas do estudo pacientes com pele fototipo V

e VI da classificação de Fitzpatrick (1988) pela dificuldade de aquisição de imagens

a partir do Cytoscan® nestes tipos de pele. Isto se deve à semelhança de contraste

entre a hemoglobina das hemácias e a melanina, pigmentos com comprimentos de

onda muito similares.

Dados Demográficos e Fatores de Risco - Dados demográficos

e principais fatores de risco como idade, peso, hormonioterapia, multiparidade,

obesidade, entre outros, foram comparados aos resultados e aos grupos CEAP. As

principais informações relacionando dados demográficos e classificação CEAP das

pacientes são mostradas na tabela 1. A idade dos pacientes variou entre 28 e 60

anos, sendo o grupo de pacientes C5 o mais jovem (42,0 ± 6,3 anos), entre os

grupos CEAP estudados. O tempo estimado de evolução da patologia venosa foi

em torno 20 a 25 anos, sendo maior nas classes C3 e C4 e curiosamente menor

nos pacientes da classe C5.

________________________________________________________________________________

Pacientes e Métodos

A história familiar de varizes positiva foi relatada por grande parte

das pacientes, sendo considerada um achado freqüente de anamnese variando

entre 58,8 % nos pacientes C3 e chegando até 100 % nos pacientes C4.

Tabela 1: Dados demográficos dos pacientes de acordo com a classificação CEAP

C1 C2 C3 C4 C5

Idade (anos)* 49,7 ± 6,2 48,6 ± 9,1 48,7 ± 9,4 48,6 ± 11,2 42,0 ± 6,9

T. evolução (anos)* 19,7 ± 13 20,9 ± 14,1 25,9 ± 10,7 25,4 ± 15,9 10,9 ± 7,4

HPP

TVP (%)

Flebite (%)

Linfangite (%)

13,3

6,7

15,0

20,0

10,0

5,0

17,7

5,9

44,4

33,3

0,0

22,2

44,4

11,1

33 Obesidade (%) 13,3

Ginecológica

Multiparidade (%)

TVP gestação (%)

ACO (%)

0,0

53,3

55,0

10,0

55,0

T. uso de ACO (anos)* 10,6 ± 8,9

HPP: História Patológica Pregressa; TVP: Trombose Venosa Profunda; ACO: uso de

anticoncepcional; T: Tempo

11,1 ± 4,0

70,6

23,5

64,7

11,4 ± 5,5

100

43,7

62,5

6,7 ± 6,5

44,4

0,0

44,4

11,3 ± 4,0

H familiar (%) 66,7 75,0 58,8 100,0 66,7

* média e desvio padrão

A trombose venosa profunda estava presente na história patológica

pregressa de várias pacientes em todos os grupos, embora represente um fator de

risco mais importante em C4 e C5, com quase metade dos casos em cada um dos

grupos. Nos outros três grupos, os percentuais de pacientes com história de

trombose venosa profunda foram semelhantes e menores que 20 % dos casos. Da

mesma forma, o histórico de tromboflebite superficial de membros inferiores foi

________________________________________________________________________________

Pacientes e Métodos

mais freqüente entre os pacientes dos grupos C4 e C5. Linfangite de membros

inferiores prévia foi um achado pouco freqüente entre as pacientes sendo o grupo

C3 o mais acometido com 17,7 % dos casos.

Na história ginecológica das pacientes estudadas, encontramos a

multiparidade como um fator de risco freqüente chegando a 100 % no grupo C4. A

prevalência de multíparas nos grupos CEAP aumenta à medida que as classes

evoluem, com exceção do grupo C5 que apresentou o menor percentual entre as

pacientes (44,4 %). A trombose venosa profunda durante a gestação está presente

apenas nos grupos C2, C3 e C4, sendo em percentual importante apenas neste

último grupo. O uso de medicação anticoncepcional oral foi referido por

aproximadamente metade das pacientes em cada um dos grupos, com tempos de

utilização similares entre os grupos, em torno de 11 anos, com exceção de C4

(média de 6,7 anos).

A obesidade como fator de risco foi relatada em percentuais

variáveis entre os grupos, sendo maior na classe C5 com cerca de 1/3 dos

pacientes.

Classificação das pacientes - A distribuição das pacientes nos

grupos de acordo com as classes CEAP foi feita através de exame clínico com o

mesmo examinador e realização de eco-Doppler venoso de membros inferiores no

momento da inserção da paciente na pesquisa, caracterizando o sistema venoso

profundo e superficial, pesquisando sinais de obstrução, refluxo valvular e presença

de perfurantes incompetentes. Todos os exames de ecografia vascular foram

________________________________________________________________________________

Pacientes e Métodos

realizados por profissional experimentado em condições idênticas para todas as

pacientes.

Cada membro inferior foi classificado de forma individual, já que a

patologia venosa pode assumir muitas vezes aspectos totalmente diversos em

cada um dos membros inferiores no mesmo paciente. Por conta deste conceito,

uma das pacientes teve os dados do seu membro inferior direito incluídos no grupo

C3 e do seu membro inferior esquerdo incluídos no grupo controle. Portanto, foi

possível obter em 56 indivíduos um número amostral igual a 112 membros

inferiores, incluídos o grupo controle de 12 indivíduos (n=25 membros) e o grupo

com todos os 43 pacientes (n=87 membros inferiores). Desta maneira, os grupos

ficaram assim distribuídos: C1 (n=21), C2 (n=20), C3 (n=17), C4 (n=18), C5 (n=11)

e grupo controle C0 (n=25).

Grupo Controle – Doze indivíduos sãos do sexo feminino, com

idade entre 25 e 60 anos (32,3 + 9,5 anos) participaram do estudo formando o

grupo controle, sendo realizada a avaliação da microcirculação como estabelecido

no protocolo da pesquisa. Como já relatado anteriormente, foi atribuída ausência de

patologia venosa no membro inferior esquerdo de uma das pacientes submetidas

ao protocolo. Os dados relativos a este membro inferior foram incluídos no grupo

controle. Os membros inferiores foram analisados também de forma individual com

seus resultados expressos separadamente (n = 25).

3.2. Cytoscan®

O aparelho Cytoscan® adquirido da Cytometrics.Inc, Philadelfia,

USA, produz imagens da microcirculação a partir da luz refletida de membranas

________________________________________________________________________________

Pacientes e Métodos

mucosas e órgãos sólidos, utilizando a tecnologia de Imagem Espectral por

Polarização Ortogonal (figura 1). O equipamento possui dois tipos de sondas

ópticas 5X e 10X, sendo utilizado neste estudo a sonda 10 X que equivale a um

aumento de aproximadamente 360X da imagem estudada.

Neste trabalho, os parâmetros relacionados à microcirculação

estudados com o Cytoscan® foram: diâmetros da alça capilar, diâmetro do novelo

capilar, diâmetro da papila dérmica, densidade capilar funcional e a morfologia

capilar.

3.3. Outros Equipamentos

Por se tratar de aquisição de imagens em tamanho microscópico, e

não haver metodologia descrita para utilização do Cytoscan® na superfície cutânea

foi necessário no início deste estudo o desenvolvimento de dois outros

equipamentos: (1) um suporte motorizado para fixar e posicionar a sonda do

Cytoscan® que conferiu sustentação, estabilidade e movimentos finos nos três

eixos da sonda; e (2) uma pequena plataforma (Figura 2) onde era colocado o pé

do paciente e através de coordenadas x e y era possível localizar exatamente os

pontos de observação da superfície cutânea logo acima do maléolo interno

conforme descrito no protocolo de estudo.

Além dos equipamentos de suporte para o uso de Cytoscan®, a

gravação, digitalização e leitura das imagens adquiridas, contaram com a utilização

de um videocassete S-VHS (Philips VR 999) e um computador Pentium III com uma

placa de imagem Matrox e o software CAPIMAGE (ZEINTL e cols. 1989). O

treinamento do pessoal envolvido com estes equipamentos foi necessário,

previamente ao início do estudo propriamente dito com a realização dos exames.

________________________________________________________________________________

Pacientes e Métodos

3.4. Desenho do Projeto

Um estudo observacional da microcirculação, utilizando-se a

tecnologia do Cytoscan®, foi realizado em pacientes portadores de IVC

previamente classificados pelo exame clínico e eco-Doppler venoso, e comparado

a um grupo controle. O projeto teve como intuito a aquisição de informações e

experiência com a aplicação deste novo método no estudo da IVC.

Os pacientes foram avaliados clinicamente, através de eco-

Doppler, e estratificados de acordo com a classificação CEAP preconizada por um

comitê Ad Hoc (Ad Hoc Commitee on Reporting Standards of the Joint Council) da

Sociedade de Cirurgia Vascular e do Capítulo Norte Americano da Sociedade

Internacional de Cirurgia Cardiovascular, com diretrizes baseadas em evidência

clínica e criação de um consenso para a investigação das desordens venosas

crônicas dos membros inferiores (PORTER e MONETA. 1995; BEEBE e cols. 1996;

KISTNER e cols. 1996; ANTIGNANI e DI FORTUNATO 1997; LABROPOULOS e

cols. 1997). Os resultados obtidos pelo Cytoscan® foram analisados da seguinte

forma: (1) através de um protocolo para testar a variabilidade do método utilizado;

(2) comparados a um grupo controle (pacientes portadores de IVC X indivíduos

sãos); e (3) comparados à classificação CEAP.

________________________________________________________________________________

Pacientes e Métodos

________________________________________________________________________________

Pacientes e Métodos

________________________________________________________________________________

Pacientes e Métodos

________________________________________________________________________________

Pacientes e Métodos

3.5. Protocolo

O protocolo de avaliação incluiu história, exame físico (anexo 2),

duplex-scan de ambos os membros inferiores e o estudo de cada membro com o

Cytoscan®. O projeto de pesquisa foi submetido ao Comitê de Ética da

Universidade do Estado do Rio de Janeiro e todos os indivíduos estudados

assinaram o consentimento informado (anexo 3). Para estudar a microcirculação

cutânea foram usados o Cytoscan®, além de todo o equpamento de gravação e

digitalização das imagens, conforme mencionado anteriormente.

Antes do exame, cada paciente permaneceu durante 30 minutos

em ambiente com temperatura controlada (25 ± 1ºC). A mesma temperatura foi

mantida na sala de exame, que foi realizado com os membros inferiores em

ortostatismo. Uma área de 7,5 cm

(3,0 cm de largura por 2,5 cm de altura),

localizada imediatamente acima do maléolo interno foi selecionada para o exame

(figura 3). Esta área, também conhecida como gaiter zone ou zona da polaina,

corresponde ao local de maior prevalência da úlcera de estase, provavelmente pela

proximidade com a veia safena interna e as pressões hidrostáticas exercidas neste

local, e a menor densidade capilar nesta região (ÅGREN 2000).

Com o paciente em ortostatismo, a sonda do Cytoscan® foi

posicionada perpendicular à pele com o auxílio de um suporte motorizado dentro da

área definida previamente e gravações de 30 segundos no videocassete S-VHS

foram feitas em 10 campos diferentes dentro da área pré-estabelecida (figuras 4 e

5). As imagens (figuras 6 e 7) nos cassetes foram digitalizadas através do software

________________________________________________________________________________

Pacientes e Métodos

Capimage (ZEINTL e cols. 1989) e analisadas por técnico independente, sem

conhecimento prévio do paciente ou de sua classificação. Os seguintes parâmetros

foram analisados utilizando a imagem obtida com o Cytoscan®: (1) densidade

capilar total por milímetro quadrado, (2) o diâmetro da papila dérmica em

micrômetros, (3) o maior diâmetro do novelo capilar em micrômetros, (4) o maior

diâmetro da luz capilar que corresponde à largura média da coluna de hemácias

em micrômetros e (5) a morfologia capilar. A densidade capilar total foi determinada

pela contagem do número de capilares visíveis por campo e o valor apurado

corresponde à média dos 10 campos gravados e analisados em cada membro

inferior. A morfologia foi definida como um percentual do número de capilares

alterados (tortuosos) em relação ao número total de capilares observados. Os

diâmetros foram apurados a partir das medidas de cada campo gravado, obtendo-

se os dois maiores valores em cada campo e finalmente o resultado final foi a

média de 20 valores para cada parâmetro no membro inferior estudado. A medida

do diâmetro da luz capilar em realidade representa a largura média da coluna de

hemácias, já que a parede capilar não pode ser visualizada com esta metodologia e

apenas o contraste da coluna de eritrócitos no interior da luz capilar pode ser

mensurado.

3.6. Teste de Reprodutibilidade das Medidas

A metodologia de coleta de medidas foi submetida a um teste de

reprodutibilidade para cada um dos parâmetros estudados. Um subgrupo de sete

indivíduos controle (n=14 membros) e um subgrupo de cinco pacientes (n=10

membros) escolhidos aleatoriamente, foram submetidos a três exames

consecutivos em dias diferentes. Cada exame foi realizado de acordo com o

________________________________________________________________________________

Pacientes e Métodos

protocolo estabelecido e descrito acima. As medidas registradas foram

comparadas, com suas médias, desvio padrão e percentual de variabilidade

calculado separadamente para cada um dos parâmetros.

3.7. Análise Estatística

Os principais parâmetros medidos pelo Cytoscan® tiveram seus

valores avaliados quanto a sua reprodutibilidade e variabilidade em comparação ao

grupo controle. As diferenças estatísticas entre os grupos CEAP e o grupo controle,

bem como as diferenças dos indivíduos dentro da classificação CEAP foram

testadas através da ANOVA com teste de Tukey utilizando p= 0,05 como valor

estatisticamente significativo. Todos os cálculos foram realizados com o auxílio de

software Statistica®.

Índice Microcirculatório

A análise estatística para a criação de um índice que contemplasse

as medidas dos parâmetros estudados foi realizada em dois estágios. Primeiro,

uma análise discriminante foi feita para apontar a importância das variáveis

canônicas. Em seguida, um escore composto (I) foi criado como a soma ponderada

do escore multiplicado por cada um dos seus pesos correspondentes. Estes

Escores, definidos como 1, 2 ou 3, foram sugeridos pelo intervalo do quartil da

amostra para cada um dos parâmetros acima. Neste contexto, um escore composto

final foi então calculado para cada paciente. Para um escore composto discordante

menor do que 8, foi definido como de classificação I (microcirculação normal), para

um escore discordante entre 8 e 12 foi definido o valor II (microangiopatia

________________________________________________________________________________

Pacientes e Métodos

moderada), e finalmente para o intervalo entre 12 e 15, foi dada a classificação III

(microangiopatia severa).

________________________________________________________________________________

Pacientes e Métodos

4. RESULTADOS

4.1. Classificação (CEAP) do grupo estudado

Os pacientes foram classificados dentro da CEAP. Os principais

parâmetros da classificação CEAP estão dispostos na tabela 2. Dentro do grupo de

portadoras de varizes, o número de pacientes assintomáticas diminui conforme as

classes avançam sendo de 38,1 % em C1 e 0 % em C5. No entanto, na classe C4

encontramos dois casos assintomáticos o que equivale a 11,1 % do grupo.

A etiologia primária foi a mais freqüente causa da IVC nestes

pacientes. A etiologia essencial foi a única responsável pela doença varicosa nas

classes C1 e C2, e C3. Nas classes C4 e C5 ela foi responsável por

aproximadamente 1/3 de todos os casos de IVC, com 38,9 % e 36,4 %,

respectivamente. O envolvimento do sistema venoso superficial foi o principal

achado no diagnóstico ecográfico da doença varicosa na classe C1, sendo o único

sistema envolvido em 95,2 % dos casos. A participação exclusiva do sistema

superficial foi importante apenas nesta classe, caindo significativamente a partir de

C2 com metade dos casos, e chegando a apenas 16,7 % na classe C4. Não houve

pacientes com envolvimento exclusivo do sistema venoso superficial na classe C5.

Em contrapartida, o envolvimento do sistema venoso profundo e de veias

perfurantes tem importância crescente conforme avançam as classes da CEAP. A

presença de perfurantes insuficientes identificadas ao duplex-scan ocorreu em

apenas 4,8 % dos casos C1, mas esteve presente em mais de 2/3 dos casos nas

classes C4 e C5 com percentuais de 72,2 % e 81,8 % respectivamente. O

________________________________________________________________________________

Resultados

envolvimento do sistema venoso profundo não foi encontrado pela ecografia

vascular em C1, mas sua participação na patologia venosa cresce à medida que as

classes avançam ficando em mais de 40 % em C4 e C5.

No que diz respeito à fisiopatologia, o refluxo predominou como

principal desencadeante da IVC seja ele primário ou secundário à recanalização de

obstruções venosas prévias. Encontramos, através do duplex-scan, algum grau de

refluxo venoso em 100 % dos casos nas classes C4 e C5, e uma participação

bastante importante na origem da patologia venosa em C1, C2 e C3, com 61,9 %,

90,0 % e 94,1 %, respectivamente. Ainda assim, não detectamos nenhuma das

duas entidades – refluxo ou obstrução – em boa parte dos casos de C1 (38,1 %

dos casos), e alguns poucos casos de C2 com 10,0 %. Apesar desta possibilidade

não ser referida na classificação CEAP, chamamos este subgrupo de P

Tabela 2: Detalhes da Classificação CEAP* de acordo com cada grupo estudado

C1 C2 C3 C4 C5

Assintomático (%) 38,1 25,0 0,0 11,1 0,0

Etiologia (%)

Primária

100,0

38,9

36,4

Anatomia (%)

Perfurantes

Profunda

Apenas superficial

4,8

0,0

95,2

45,0

5,0

50,0

47,1

11,8

41,2

72,2

44,4

16,7

81,8

36,4

0,0

Fisiopatologia (%)

Refluxo

Obstrução

Não detectado

61,9

38,1

90,0

0,0

10,0

94,1

5,9

100,0

16,7

0,0

100,0

18,2

0,0

Escore Clínico (pontos)** 0,7 ± 0,5 1 ± 1,1 1,9 ± 0,9 3,9 ± 1,6 4,9 ± 1,4

* Segmento Clínico (C) da Classificação CEAP

** média e desvio padrão

________________________________________________________________________________

Resultados

________________________________________________________________________________

Resultados

________________________________________________________________________________

Resultados

O escore clínico, calculado de acordo com as regras da CEAP,

teve um comportamento proporcional conforme as classes avançavam em

gravidade, com os menores valores em C1 (0,7 ± 0,5) e os maiores em C5 (4,9 ±

1,4). Quando levamos em consideração a pontuação do escore clínico da CEAP, a

imensa maioria dos pacientes com escore igual ou maior que quatro (n= 17) faz

parte dos grupos C4 e C5, com exceção de um paciente C2 e outro C3.

4.2. Parâmetros da Microcirculação

Foram cinco os parâmetros estudados com o Cytoscan®:

densidade capilar, morfologia capilar, diâmetro da papila dérmica, diâmetro capilar

(do novelo), e diâmetro da alça capilar. Na tabela 3 estão dispostas as medidas

com o desvio padrão de todos os parâmetros estudados de acordo com as classes

CEAP, além do grupo controle. A distribuição dos valores de cada um dos

parâmetros estudados está representada nas figuras 8 a 12 de acordo com a

classe CEAP. Os gráficos comparam os valores entre as diversas classes

estudadas e o grupo controle.

A morfologia capilar, parâmetro que mede a relação entre o

número de alças capilares anômalas e o número total de capilares em cada campo

estudado, foi estimado em número percentual que quantifica a freqüência das

alterações morfológicas em cada paciente. Este número retrata bem a evolução

das classes da patologia venosa. O menor percentual de capilares de morfologia

alterada é encontrado em C1 com 20,3 %, e esta proporção aumenta à medida que

o grupo piora em severidade: C2 com cerca de 27,5 %, C3 com 44,9 %, C4 com

58,5 % e C5 com 75,2 %. O grupo controle apresentou apenas um percentual de

________________________________________________________________________________

Resultados

3,6 % de alterações de morfologia capilar. Quando comparamos o grupo controle

com as classes CEAP, encontramos diferença estatística das medidas a partir de

C2 (p=0,028).

A Densidade capilar, ou seja, o número de capilares por milímetro

quadrado, apresenta valores semelhantes nos grupos C1, C2 e C3, além do

controle, com números em torno de 21 unidades funcionais por campo estudado,

sofrendo redução gradual que se torna significativa (p=0,015) apenas a partir de C4

com 14,5 ± 4,5 e C5 com 12,1 ± 8,2 capilares por milímetro quadrado.

Tabela 3: Parâmetros da microcirculação avaliados de acordo com a classificação

CEAP (média e desvio padrão)

Dens.

Capilar

(μm)

D. Papila

(μm)

D. Novelo D. Capilar

Morfologia*

(μm) (μm)

(%)

Controle

3,6 ± 5,5 20,9 ± 6,1 111,4 ± 13,5 52,8 ± 8,8 8,1 ± 0,8

20,3 ±12,8 20,6 ± 4,8 125,1 ± 26,5 77,1 ± 31,6 8,7 ± 1,2

27,5 ±17,7 20,9 ± 6,6 141,0 ± 21,1 75,8 ± 17,9 9,7 ± 1,3

44,9 ± 32,6 18,0 ± 4,4 150,5 ± 31,7 87,8 ± 26,9 9,1 ± 1,6

58,5 ± 28,7 14,5 ± 4,5 169,5 ± 23,7 103,2 ± 35,4 9,5 ± 1,8

75,2 ± 37,0 12,1 ± 8,2 223,9 ± 126,9 149,1 ± 56,3

D.: diâmetro; Dens.: densidade; * capilares com alterações morfológicas

11,1 ± 2,9

O diâmetro da papila dérmica, menor unidade funcional da pele,

apresentou comportamento semelhante às alterações da morfologia capilar. Com

diâmetros que variaram entre 125,1 μm em C1 e 223,9 μm em C5, houve um

________________________________________________________________________________

Resultados

aumento de tamanho da papila conforme as classes da IVC pioravam. O grupo

controle expressou uma diferença importante deste parâmetro em relação às

classes patológicas. Com 111,4 μm de diâmetro, a papila dérmica no grupo

controle mostrou diferença significativa já a partir da classe C3 (p=0,039).

As mesmas alterações são vistas com os parâmetros que avaliam

os diâmetros capilares. Todos os três parâmetros parecem ter o mesmo

comportamento com a evolução das classes CEAP.

O diâmetro do novelo capilar, como já mencionado anteriormente,

medida que avalia o tamanho do enovelado em que se transforma o clássico

formato de grampo de cabelo dos capilares cutâneos, aumenta à medida que a

doença venosa avança na sua progressão. Com um grupo controle que teve como

média 52,8 μm de diâmetro, que representa na verdade a distância entre os ramos

venular e arteriolar da alça capilar, o novelo vai crescendo gradualmente atingindo

cerca de três vezes o tamanho original com média de 149,1 μm em C5. Os valores

são muito semelhantes em C1 e C2 e quando se compara ao grupo controle,

observamos diferença estatisticamente significativa a partir de C3 (p=0,001).

Da mesma maneira, o diâmetro da luz capilar, cresce

gradativamente com a evolução das classes CEAP. Com uma média em torno de

8,1 μm para o grupo controle (8,1 ± 0,75), o diâmetro interno capilar chega até 11,1

μm em média no grupo C5, embora com diferença estatística significativa a partir

de C2 (p = 0,007) quando comparamos ao grupo controle.

Se correlacionarmos os valores dos parâmetros medidos neste

trabalho com as classes CEAP e o grupo controle, verificamos que os parâmetros

________________________________________________________________________________

Resultados

com alterações mais precoces, de forma significativa, são a morfologia e o diâmetro

da alça capilar já com diferenças estatísticas a partir de C2, seguidos pelo diâmetro

da papila dérmica e do novelo capilar com medidas significativamente diferentes a

partir de C3. A análise estatística revela que a diminuição da densidade capilar com

rarefação da rede capilar cutânea é observada apenas em estágios avançados, a

partir de C4.

±Std. Dev.

±Std. Err.

Mean

Categorized Plot for Variable: MORF

CEAP

MORF

-0,2

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

C0 C1 C2 C3 C4 C5

FIGURA 8 – Gráfico Box-plot da distribuição dos valores do parâmetro morfologia de acordo com

a classificação CEAP e grupo controle (C0). Std.Dev.: Desvio padrão; Std.Err.: Erro padrão;

Mean: média

________________________________________________________________________________

Resultados

±Std. Dev.

±Std. Err.

Mean

Categorized Plot for Variable: DPAP

CEAP

DPAP

100

140

180

220

260

300

340

380

C0 C1 C2 C3 C4 C5

FIGURA 9 – Gráfico Box-plot da distribuição dos valores do diâmetro da papila dérmica de acordo

com a classificação CEAP e grupo controle (C0). Std.Dev.: Desvio padrão; Std.Err.: Erro padrão;

Mean: média

±Std. Dev.

±Std. Err.

Mean

Categorized Plot for Variable: DNOV

CEAP

DNOV

100

140

180

220

C0 C1 C2 C3 C4 C5

FIGURA 10 – Gráfico Box-plot da distribuição dos valores do diâmetro do novelo capilar de acordo

com a classificação CEAP e grupo controle (C0). Std.Dev.: Desvio padrão; Std.Err.: Erro padrão;

Mean: média

________________________________________________________________________________

Resultados

FIGURA 11 – Gráfico Box-plot da distribuição dos valores do diâmetro da alça capilar de acordo

com a classificação CEAP e grupo controle (C0). Std.Dev.: Desvio padrão; Std.Err.: Erro padrão;

Mean: média

±Std. Dev.

±Std. Err.

Mean

Categorized Plot for Variable: DCAP

CEAP

DCAP

C0 C1 C2 C3 C4 C5

±Std. Dev.

±Std. Err.

Mean

Categorized Plot for Variable: DENS

CEAP

DENS

C0 C1 C2 C3 C4 C5

FIGURA 12 – Gráfico Box-plot da distribuição dos valores da densidade capilar de acordo com a

classificação CEAP e grupo controle (C0). Std.Dev.: Desvio padrão; Std.Err.: Erro padrão; Mean:

média

________________________________________________________________________________

Resultados

4.3. Análise Estatística

4.3.1. Reprodutibilidade

Os resultados do teste de reprodutibilidade estão representados na

tabela 4. Não há diferença significativa entre os parâmetros Diâmetro da papila,

diâmetro da alça e diâmetro capilar tanto no subgrupo de pacientes quanto no

subgrupo controle. No entanto, a variabilidade foi maior no subgrupo controle e no

subgrupo de pacientes no que diz respeito à densidade capilar (19,4 % x 15,3 %

respectivamente), e à morfologia capilar (68,3 % x 22,1 % respectivamente).

Tabela 4: Teste de reprodutibilidade de medidas

Parâmetros Subgrupo controle (n=14) Subgrupo pacientes (n=10)

Média dp Var Média dp Var

Densidade Capilar

19,5 3,8 19,4 % 27,6 4,2 15,3 %

Morfologia Capilar

0,1 0,0 68,3 % 0,3 0,1 22,1 %

Diâmetro da Papila

100,5 5,5 5,5 % 112,7 5,1 4,5 %

Diâmetro da Alça

46,2 3,0 6,5 % 61,7 5,5 8,8 %

Diâmetro Capilar

7,6 0,4 5,4 % 7,8 0,4 5,2 %

dp:desvio padrão; Var: variabilidade

4.3.2. Índice Microcirculatório (IM)

O índice microcirculatório (IM), baseado nos valores ponderados

dos cinco parâmetros avaliados, foi calculado em todos os casos, inclusive nos

casos controle. Em 11 membros dos 112 avaliados, pelo menos uma das medidas

________________________________________________________________________________

Resultados

não pode ser realizada por problemas relacionados à limitação do método. Ao todo

foram 11 leituras das 560 medidas propostas, sendo 8 medidas do diâmetro da

papila, duas de diâmetros novelo e uma medida da densidade capilar, que não

puderam ser calculadas. A razão da falha na leitura foi a pigmentação excessiva do

campo avaliado.

O escore para o índice era calculado com os valores dos cinco

parâmetros medidos. Após a apuração do escore, cada caso era classificado como

grau I (microangiopatia leve), grau II (microangiopatia moderada) ou grau III

(microangiopatia severa).

Apesar de em 11 casos faltar uma das cinco medidas dos

parâmetros que compunham o IM, foi possível classificar quatro destes casos, pois

o escore de cada caso ultrapassava os valores para o grau III mesmo não estando

disponível a medida de um dos parâmetros. Os quatro casos faziam parte do grupo

C5. Desta maneira, dos 112 membros avaliados incluindo o grupo controle, sete

não tiveram o IM calculado e 105 casos foram distribuídos de acordo com o grau de

microangiopatia da seguinte forma: grau I (n=30), grau II (n=39) e grau III (n=36).

Na tabela 5 encontram-se distribuídos os membros avaliados de acordo com a

classificação clínica da CEAP e o IM. Como era de se esperar, existe correlação

entre IM e CEAP, mas curiosamente, encontramos algumas discrepâncias

acentuadas entre a classificação clínica e o estagiamento da microcirculação.

Conforme as classes CEAP avançam, piora o grau de microangiopatia. No entanto,

na classe C1 a presença de três membros classificados como microangiopatia grau

III surpreende assim como um caso C4 estagiado como microangiopatia grau I.

Quando correlacionamos o escore clínico da CEAP e o IM, encontramos três casos

________________________________________________________________________________

Resultados

assintomáticos (pontuação = 0) como portadores de alterações da microcirculação

grau III.

Tabela 5: Distribuição dos casos de acordo com o Índice Microcirculatório (IM) e a

CEAP

C0 (n=25) C1 (n =21) C2 (n=20) C3 (n=17) C4 (n=18) C5 (n=11)

I (n=30)* 25 2 1 1 1 0

II (n=38) 0 13 10 8 5 2

III (n=36) 0 3 6 8 12 8

Total

25 18** 17** 17 18 10**

* Inclui o grupo controle (C0).

** Em 7 casos não foi possível estabelecer o IM porque pelo menos uma das medidas não foi

calculada. (três casos de C1, três casos de C2 e um caso de C5).

________________________________________________________________________________

Resultados

________________________________________________________________________________

Discussão

5. DISCUSSÃO

5.1. Classificação da IVC

A Classificação CEAP, elaborada a partir da criação de um comitê

internacional no Fórum Venoso Americano realizado em Mauí em 1994, teve como

objetivo contemplar vários aspectos da patologia venosa (PORTER e MONETA.

1995; BEEBE e cols. 1996; KISTNER e cols. 1996; ANTIGNANI e DI FORTUNATO

1997; LABROPOULOS e cols. 1997). Esta classificação de consenso, assinada por

diversos especialistas, leva em consideração quatro aspectos da patologia venosa:

quadro clínico (C), etiologia (E), distribuição anatômica (A) e fisiopatologia (P). O

trabalho destes profissionais resultou em uma classificação sistemática e complexa,

que nem por isso deixou de ser objeto de críticas da comunidade científica

(RUTHERFORD 1996, 1997; CORNU-THENARD e cols. 1999). Levando-se em

conta todos os parâmetros da classificação CEAP, seriam possíveis 8904

combinações diferentes (CORNU-THENARD e cols. 1999). Rutherford (1996, 1997)

argumentou que tal sistematização seria muito trabalhosa na prática clínica.

Outros aspectos considerados importantes na doença venosa

crônica foram deixados de fora da CEAP: a não inclusão de parâmetros

relacionados à recidiva de varizes (CORNU-THENARD e cols. 1999), fatores de

risco, história familiar e história patológica pregressa, e a ausência de métodos não

invasivos que pudessem quantificar a severidade das alterações fisiopatológicas de

forma objetiva (RUTHERFORD 1996,1997) foram objeto de crítica.

A Classificação Clínica (C), talvez a subdivisão mais útil e mais

popularizada da classificação CEAP, é também passível de muitas críticas. A

hierarquização em seis classes nos dá uma idéia de evolução da doença venosa,

no entanto, em muitas situações isso não corresponde à realidade e pacientes em

classes avançadas da IVC não apresentam todos os sintomas de classes

anteriores. Antignani (2001) lembra que 13,5 % dos pacientes com úlceras

cicatrizadas ou em atividade (C5 e C6) não apresentam as alterações cutâneas de

C4. Desta maneira, as classes clínicas podem não representar de fato um quadro

evolutivo.

Muitos outros parâmetros do exame físico foram considerados

incoerentes, insatisfatórios ou simplesmente foram omitidos da CEAP. A coroa

flebectásica, sinal importante indicativo das fases iniciais da IVC, foi suprimida

como sinal de gravidade da patologia; da mesma forma, o grau de dilatação venosa

não é mencionado, embora represente um parâmetro objetivo de comprometimento

do quadro clínico. Darke e Ruckley (1996) argumentaram ser incoerente juntar, em

uma única classificação, critérios objetivos como dermatofibrose na classe C4 e

subjetivos como edema da classe C3, a fim de graduar a severidade da doença

venosa. Da mesma forma, relacionar parâmetros claramente evolutivos, como é o

caso da presença de úlcera ativa, com outros completamente inespecíficos

(telangiectasias, por exemplo) em uma única classificação pareceu a eles irracional.

Muitos aspectos da classificação são considerados subjetivos e já foram

demonstrados problemas na sua reprodutibilidade. Como está colocada atualmente

a classificação clínica, Antignani (2001) e Uhl (2001) encontraram uma boa

reprodutibilidade intra-observador, mas o mesmo não ocorreu quando se avaliou a

________________________________________________________________________________

Discussão

reprodutibilidade inter-observador, significando diferenças subjetivas no diagnóstico

entre examinadores diferentes. Isso parece ser mais importante quando se avaliam

parâmetros que representam a transição entre as classes clínicas. A dificuldade de

mensuração do edema em suas fases iniciais, ou identificação de pigmentação

cutânea, a subjetividade dos sintomas de estase venosa, as características de

certas apresentações clínicas com lesões localizadas e segmentares, são algumas

das razões que levam a interpretações diferentes do exame físico por parte dos

examinadores. Até mesmo o momento do exame físico, quando o paciente é

classificado, pode representar um diferencial significativo na interpretação do

examinador. Período de repouso postural antes do exame, fase do ciclo menstrual,

e mesmo mudanças climáticas, como exposição ao calor intenso, podem

representar a diferença entre estagiar o paciente em uma ou outra classe,

especialmente quando se investiga pacientes das classes C1, C2, e C3, mesmo

com profissionais experimentados.

Outras incongruências são apontadas na literatura: a classificação

Fisiopatológica (P) menciona apenas duas possibilidades – refluxo ou obstrução –

quando em um grande número de pacientes não se observa nenhuma das duas

alterações. Isto não só gera dificuldades na aplicação prática da classificação, mas

também possibilita um viés importante já que pode sugerir, de forma equivocada,

que estes pacientes não teriam sido examinados (BAREL 2002).

O Escore clínico, considerado por Cornu-Thenard e cols. (1999) e

Antignani (ANTIGNANI e cols. 1999; ANTIGNANI 2001), outro avanço na

classificação da IVC, também não é isento de críticas. A claudicação venosa,

critério de severidade importante na IVC, não é valorizada e tem o mesmo peso da

________________________________________________________________________________

Discussão

dor, muito mais subjetiva e variável. Por outro lado, a úlcera de estase recebeu

valoração especial enquanto outros parâmetros clínicos, tão importantes quanto,

não foram considerados. A CEAP não vislumbra a aderência ao tratamento nem a

resposta terapêutica, parâmetros considerados importantes para se atribuir

gravidade e prognóstico (ERICKSON e cols. 1995; RUTHERFORD 1996,1997).

Ainda assim, a partir de 1994, a classificação CEAP difundiu-se com

força e atualmente é considerada o padrão pelo qual a patologia venosa é

classificada e apresentada na literatura científica. Várias Instituições científicas

ligadas à pesquisa adotaram oficialmente a CEAP como sistemática de

classificação da doença venosa crônica (KISTNER 1996). A classificação clínica

mencionadas. O sem número de óbices a esta classificação tem um significado

importante: é, na atualidade, a classificação mais estudada e utilizada em trabalhos

científicos com enfoque na patologia venosa, suas limitações são bem conhecidas

assim como suas vantagens, e este aspecto credencia a CEAP como referência na

IVC (MONETA 2003). Em grande parte, este foi o motivo que nos levou a adotar

esta classificação como ponto de partida em nosso trabalho.

A CEAP, em verdade, tem vários méritos: sua complexidade e

detalhamento possibilitam a sua aplicação desde o tratamento de telangiectasias

até à avaliação de reconstruções cirúrgicas complexas de veias tronculares como

ilíacas e cava (GLOVICZKI 1996). A facilidade com que se identifica a presença ou

não de sintomas (através da letra s para sintomático ou letra a para assintomático),

a quantificação dos achados clínicos e a inclusão de escores de severidade clínica

são inovações bem vindas (CORNU-THENARD e cols. 1999; ANTIGNANI e cols.

________________________________________________________________________________

Discussão

1999, ANTIGNANI 2001). Kistner e cols. (1996) ressaltam que as doenças

relacionadas à patologia venosa são entidades complexas, de tal modo que

tentativas de simplificá-las resultariam em falhas na sua compreensão integral e

dificuldade de interpretação de dados científicos. Portanto, como qualquer nova

padronização, a classificação CEAP exige curva de aprendizado para ser dominada

e utilizada corretamente.

Rutherford (1996) apontou, como uma das falhas da classificação

CEAP, a ausência de algum teste não invasivo e quantitativo que estimasse a real

gravidade das alterações fisiopatológicas de forma objetiva, mas tal exame ainda

não estaria disponível. Isto levou o autor a sugerir modificações na classificação e

propor novos sistemas de pontuação: Escore de Severidade Clínica Venosa,

Escore Segmentar da Doença Venosa, e Escore de Incapacidade Venosa

(RUTHERFORD e cols. 2000). Entretanto, como autocrítica às propostas de

mudança elaboradas por seu grupo, o artigo argumenta a necessidade de estudos

multicêntricos para corroborar seus resultados. Estes escores vêm sendo propostos

e analisados por outros autores, com o argumento que a CEAP é pouco útil na

avaliação evolutiva da doença venosa, entre outras razões por ser pouco sensível a

mudanças após medidas terapêuticas (MEISSNER e cols. 2002; KAKKOS e cols.

2003)

De fato, todas as classificações utilizadas até o momento, em que

pesem críticas de excessiva simplicidade ou extrema complexidade, não foram

capazes de reproduzir a patologia venosa na sua diversidade de apresentações e

formas clínicas. Várias classificações precederam a CEAP, algumas com enfoques

puramente anatômicos ou topográficos, e outras associando padrões evolutivos e

________________________________________________________________________________

Discussão

quadro clínico. Sytchev (1985) foi um dos poucos autores que não levou em

consideração apenas o estagiamento clínico e anatômico da patologia venosa, mas

também o seu aspecto funcional, ao propor uma classificação que utilizava testes

funcionais, achados cirúrgicos e estudos anátomo-patológicos. Sua metodologia

atribui à classificação da doença venosa não só o aspecto etiológico quando fala

em dilatações essenciais, pós-oclusão trombótica e displasias, mas também se

refere a desordens trófico-circulatórias regionais, a condições pré-ulcerosas,

desordens tróficas funcionais e desordens da hemodinâmica central.

A maioria das classificações, no entanto, procurou dar um enfoque

essencialmente clínico à patologia venosa, dividindo a doença em níveis de

comprometimento e sugerindo um padrão evolutivo. Griton e Widmer (1992)

separam a doença venosa em cinco classes, que vão desde o paciente

assintomático até aqueles portadores de varizes com processos inflamatórios, pré-

ulcerosos ou úlcera ativa. Mencionam um déficit valvar ao Doppler ou à

pletismografia mesmo na classe I. Becker (1994) sugere quatro classes:

assintomático, insuficiência venosa leve, moderada e severa. Leva em

consideração apenas aspectos clínicos e assegura graus diferenciados em sua

classificação à presença ou não de achados clínicos clássicos como coroa

flebectásica, atrofia branca e úlcera ativa.

Naturalmente, a CEAP é fruto do consenso e do aprimoramento dos

profissionais envolvidos na sua criação, tendo como pano de fundo todas as

classificações anteriores publicadas na literatura. Do mesmo modo que as

classificações que a sucederam, a CEAP tem como enfoque o quadro clínico (C), a

etiologia (E), a anatomia (A) e a fisiopatologia (P), áreas comuns a todas as

________________________________________________________________________________

Discussão

iniciativas de estagiar adequadamente a doença venosa. Em 1988, uma tentativa

de se elaborar uma classificação abrangente da patologia venosa já havia sido feita

através de um subcomitê (Subcomittee on Reporting Standards in Venous Disease)

que fazia parte do Ad Hoc Comittee on Reporting Standards, da Sociedade de

Cirurgia Vascular, Capítulo da América do Norte, e Sociedade Internacional de

Cirurgia Cardiovascular. Esta classificação, publicada sob responsabilidade do Dr.

Porter (1988), abordava três aspectos da patologia venosa: anatomia, etiologia e

severidade clínica. A anatomia fazia referência ao comprometimento do sistema

venoso superficial, profundo e/ou as alterações das veias perfurantes. A etiologia

se dividia simplesmente em adquirida e congênita, e o quadro clínico foi estagiado

em quatro classes: assintomática, leve, moderada e severa. Esta classificação

tornou-se o padrão mais aceito nos meios científicos desde então até a criação da

CEAP.

Como a classificação de Porter (1988), muitas classificações que

pretenderam englobar o quadro clínico, com algumas diferenças de sistematização,

dividiram em três classes principais a doença varicosa propriamente dita: leve,

moderada e severa. A presença de alterações tróficas cutâneas como dermatite

ocre e lipodermatosclerose significaria a evolução da patologia para um estágio

moderado, e a presença de úlcera ativa ou cicatrizada representaria a evolução

para a classe severa. Com pequenas variações, estes são os limites mais

reconhecidos entre os autores, no que diz respeito à severidade da patologia

venosa. É assim com a classificação de Da Silva e cols. (1974), Miranda e cols.

(1993), Becker (1994) e a própria classificação proposta por Porter em 1988. Na

classificação CEAP, o estágio leve da patologia venosa é subdividido em C1, C2 e

________________________________________________________________________________

Discussão

C3 diferenciando-se a presença ou não de edema, difícil de quantificar

objetivamente (BÉRARD e cols. 1998, BÉRARD e ZUCCARELLI 2000; PERRIN e

GUEXX 2000) e o calibre das varizes. Muitas vezes ao exame clínico, estas

diferenças podem não ser bem definidas e dar margem a erros de interpretação.

Da mesma forma, o grau mais severo da doença varicosa é subdividido em C5 e

C6, que significa úlcera cicatrizada e ativa respectivamente, parâmetros que

isoladamente podem não ter importância clínica no julgamento da severidade da

insuficiência venosa crônica.

Portanto, dois aspectos clínicos são utilizados pela maioria dos

autores para definir graus de severidade da IVC: a presença de alterações

cutâneas e a presença de ulceração. Por se tratarem de sinais de mais fácil

identificação, sujeitos a menos interpretação por parte do profissional, são

utilizados de maneira corriqueira para representar a mudança no grau de

comprometimento da IVC. Isto é especialmente importante quando se trata de

responder a um questionário ou escore clínico onde a resposta exigida é

simplesmente positiva ou negativa, como ter ou não ter úlcera, presença ou

ausência de lipodermatosclerose. No entanto, mesmo estas alterações mais

facilmente confirmadas no exame clínico não parecem representar graus diferentes

de severidade da patologia venosa crônica. O desafio em classificar a IVC consiste

exatamente em criar limites precisos para uma patologia que não os possui.

Embora não haja limites exatos na apresentação de sinais e

sintomas da patologia venosa crônica, é possível na observação clínica diferenciar-

se mais facilmente dois grandes grupos: pacientes com varizes de membros

inferiores com pouca ou nenhuma repercussão clínica em sua maioria composta

________________________________________________________________________________

Discussão

por portadores de telangiectasias, microvarizes e varizes de pequeno calibre, e

aqueles com lesões avançadas e seqüelas da destruição da rede capilar cutânea

como conseqüência do processo de estase e hipertensão venosa crônica nos

membros inferiores. Entre estes dois extremos da apresentação clínica,

encontramos um grupo intermediário, cuja evolução é, muitas vezes, difícil de

prever e, por conseguinte, um desafio escolher a melhor conduta terapêutica.

Apesar de avanços recentes no campo da pesquisa, especialmente

a partir do desenvolvimento da ecografia vascular, muito pouco se conhece a

respeito da patologia venosa; e é provável que, devido a sua diversidade de sinais

e sintomas, mecanismos fisiopatológicos diferentes dos atualmente conhecidos

ainda poderão tornar-se evidentes para explicar distintas apresentações clínicas,

hoje englobadas como uma só doença. O próprio termo Insuficiência venosa

crônica abrange um conjunto de entidades nosológicas, desde varizes primárias do

sistema venoso superficial, até as conseqüências da síndrome pós-flebítica,

representando um universo heterogêneo do termo varizes de membros inferiores

(PHILIPS 2000). Do mesmo modo, a forma atual de se estagiar IVC ainda não

abrange a complexidade da doença e, nos próximos anos, a classificação CEAP

deverá ser aprimorada (CARPENTIER e cols. 2003), com desdobramentos a partir

do melhor entendimento da fisiopatologia da doença venosa crônica e do

desenvolvimento de novas ferramentas de diagnóstico complementar. Com esta

perspectiva, um teste capaz de quantificar a microangiopatia, substrato inicial de

todas as alterações cutâneas da IVC, que se instala gradativamente nestes

pacientes, pode desempenhar um papel promissor no estagiamento e classificação

da doença venosa crônica.

________________________________________________________________________________

Discussão

5.2. Imagem Espectral por Polarização Ortogonal

Um novo processo de aquisição de imagens da microcirculação, a

partir do desenvolvimento de uma tecnologia chamada Imagem Espectral por

Polarização Ortogonal, abriu uma perspectiva inteiramente nova na compreensão

do funcionamento e das desordens da microcirculação. A criação do Cytoscan®,

equipamento que utiliza esta nova tecnologia, pela Cytometrics, Inc (Philadelfia,

Pa.,USA) em 1999, vem possibilitando aplicações inéditas no campo da pesquisa e

do diagnóstico clínico. Passados pouco menos de cinco anos desde a sua criação,

um sem número de publicações demonstra o potencial desta tecnologia na área da

pesquisa experimental, mas principalmente na pesquisa e no diagnóstico clínico.

5.2.1. Validação do Método

A necessidade de validação do método estimulou estudos

comparativos com a microscopia intravital, método considerado padrão ouro na

aquisição de imagens de tecidos vivos e especialmente da microcirculação. Já no

final de 1999, no 16º Simpósio em Microcirculação de Bodensee, em Lindau,

discutiu-se a experiência inicial de pesquisadores envolvidos com o método, com

apresentação dos primeiros resultados de validação da nova técnica (HARRIS e

cols. 2000b; LANGER e cols. 2000; LAEMMEL e cols. 2000). Outros trabalhos de

validação se sucederam, comparando a microscopia intravital com o Cytoscan®.

Os parâmetros foram avaliados com os dois métodos em modelos experimentais

estudando neoplasia cutânea (KLITZMAN e cols. 2000; PATHERNIK e cols. 2002),

cicatrização de feridas (LANGER e cols. 2002), doença inflamatória intestinal

(BIBERTHALER e cols. 2001), e retalhos cutâneos (LANGER e cols. 2001a). A

validação dos resultados em humanos foi realizada utilizando-se o leito da prega

________________________________________________________________________________

Discussão

ungueal e comparando-se capilaroscopia e Cytoscan® (MATHURA e cols. 2001).

A comparação entre microscopia intravital e Cytoscan® foi testada submetendo

tecidos à isquemia-reperfusão (HARRIS e cols. 2000a), e ainda em situações de

hemodiluição progressiva e baixos hematócritos (HARRIS e cols. 2002) - já que a

leitura dos parâmetros do Cytoscan® é dependente em grande parte do contraste

fornecido pelos eritrócitos. Nos estudos realizados todas as medidas de densidade

vascular (MATHURA e cols. 2001; PATHERNIK e cols. 2002; LANGER e cols.

2001b, 2002; HARRIS e cols. 2002; BIBERTHALER e cols. 2001; velocidade de

fluxo (PATHERNIK e cols. 2002; LANGER e cols. 2002; BIBERTHALER e cols.

2001; HARRIS e cols. 2000b), e diâmetros vasculares (PATHERNIK e cols. 2002;

LANGER e cols. 2002; HARRIS e cols. 2002; BIBERTHALER e cols. 2001;

MATHURA e cols. 2001; HARRIS e cols. 2000b) eram comparáveis e

equivalentes nos dois métodos. Curiosamente, um viés sistemático foi apontado

por vários autores na mensuração dos diâmetros vasculares. As medidas

realizadas pelo Cytoscan® eram sistematicamente menores cerca de 4 a 5 μm

quando comparadas à microscopia intravital. Este fenômeno é facilmente explicado

já que, diferente da microscopia intravital, o Cytoscan® utiliza o contraste da coluna

de eritrócitos para visualizar a luz vascular, enquanto a medida realizada pela

microscopia intravital revela o diâmetro intraluminal do vaso estudado (HARRIS e

cols. 2002). A diferença entre diâmetro da coluna de eritrócitos e as paredes

vasculares é responsável pela distorção identificada.

A literatura nos parece bastante clara, portanto, quanto à

capacidade desta nova tecnologia em quantificar os parâmetros da microcirculação

e a validação do método frente aos padrões atuais. Microscopia intravital e

________________________________________________________________________________

Discussão

Cytoscan® são equivalentes e capazes de obter resultados semelhantes na

avaliação da densidade e diâmetros vasculares, e nas medidas de velocidade do

fluxo intraluminal (HARRIS e cols. 2000b; MATHURA e cols. 2001; BIBERTHALER

e cols. 2001; LANGER e cols. 2001b, 2002; HARRIS e cols. 2002; PATHERNIK e

cols. 2002). Resta saber qual a vantagem da nova tecnologia sobre a já conhecida

e bem estudada microscopia intravital.

A microscopia intravital, baseia-se primariamente na microscopia

óptica convencional. Um dos aspectos críticos desta técnica é a necessidade de

iluminação do tecido sob investigação, um fator limitante na utilização do método

especialmente em experimentos in vivo (INTAGLIETTA 2000). Em seres humanos,

a observação da microcirculação fica quase restrita à capilaroscopia de áreas como

a prega ungueal, onde é possível estudar apenas os capilares por epi-iluminação.

Ainda que a utilização de videocâmeras de baixa luminosidade tenha aperfeiçoado

a técnica, a microscopia intravital permanece como instrumento de pesquisa

experimental em animais e ainda de pouca utilidade na pesquisa clínica e no

diagnóstico de pacientes. Outra desvantagem da técnica convencional é o tamanho

do equipamento que inviabiliza sua utilização em outras áreas além de, em

algumas situações, haver necessidade de se lançar mão de contrastes

fluorescentes muitas vezes tóxicos nas concentrações exigidas para a aquisição de

imagens da microcirculação (JÜNGER e BRAUN 2003). Por não necessitar de

material de contraste, e estar disponível em uma sonda óptica de fácil manuseio, o

Cytoscan® possibilitou a produção de trabalhos inéditos nos mais diversos campos

da pesquisa clínica e experimental.

5.2.2. Estudos Experimentais

________________________________________________________________________________

Discussão

________________________________________________________________________________

Discussão

Estes experimentos vêm inovando o estudo da microcirculação in

vivo a partir da tecnologia de imagem espectral por polarização ortogonal. Olivier e

cols. (2003) demonstraram de forma objetiva que o Cytoscan® é capaz de avaliar

mais precisamente a viabilidade de retalhos cutâneos quando comparados ao

exame clínico. A estase microcirculatória observada pelo Cytoscan® é mais

acurada em predizer as zonas de necrose do retalho. Isso representa um campo a

ser explorado pela cirurgia plástica na utilização per-operatória desta tecnologia na

rotação de retalhos pediculados e cirurgias de reconstrução. As diversas áreas da

cirurgia parecem oferecer um campo especialmente atrativo para utilização do

Cytoscan®. A possibilidade de se ter acesso às alterações da microcirculação de

órgãos sólidos de forma instantânea durante o ato cirúrgico sem a necessidade de

ressecções, biópsias ou estudos anátomo-patológicos pode, em tese, revolucionar

o julgamento clínico, a conduta operatória e obviamente os resultados destas

cirurgias. A pesquisa com a tecnologia de Imagem espectral por polarização

ortogonal caminha nesta direção. Além da neurocirurgia, já com experimentos

clínicos sendo desenvolvidos (UHL e cols. 2000,2003; PENNINGS e cols. 2004),

outros estudos experimentais vêm sendo realizados com o intuito de viabilizar os

testes clínicos. Von Dobschuetz e cols. (2003), que analisaram a microcirculação

pancreática de camundongos com pancreatite induzida e após o fenômeno de

isquemia-reperfusão, especulam uma potencial utilização desta técnica em

transplantes de órgãos. De forma semelhante, Langer e cols. (2001b) estudaram a

microcirculação hepática submetida à isquemia-reperfusão comparando-a com a

microscopia intravital e concluindo que a nova tecnologia tem capacidade potencial

de avaliar a microcirculação hepática em humanos. A capacidade de avaliar a

resposta ao tratamento de neoplasias cutâneas foi testada com sucesso por

Pathernik e cols. (2002), ao identificarem a redução da angiogênese tumoral em

modelos de câmara dorsal da pele de hamsters com melanoma e submetidos a

tratamento quimioterápico. Tugtekin e cols. (2000) obtiveram imagens da

microcirculação de mucosa ileal in situ em porcos pela primeira vez com a

utilização desta nova tecnologia e testaram a disfunção microcirculatória das

vilosidades ileais em vigência de acidose. O mérito deste trabalho está na aquisição

de imagens inéditas in vivo e in situ em animais de grande porte com sistemas

vasculares parecidos com o do homem, antes impossível com a microscopia

intravital, antecipando aplicações clínicas diversas para o Cytoscan®.

5.2.3. Estudos Clínicos

Mais surpreendentes são os estudos clínicos que vêm sendo

desenvolvidos. O primeiro uso clínico do Cytoscan® foi descrito por Mathura e Ince.

(2000). Com o propósito de demonstrar o potencial de aplicações clínicas, foram

gravadas imagens durante neurocirurgias, endoscopia retal, em ileostomias e com

a observação da cinética de leucócitos na mucosa sublingual, imagens até então

inéditas da microcirculação in vivo e in situ em humanos. A utilização em

experimentos clínicos vem crescendo rapidamente. Outros artigos têm

demonstrado as alterações de contratilidade arteriolar do córtex cerebral durante

cirurgias (UHL e cols. 2000) de aneurismas e outras lesões patológicas como

hemorragia subaracnoidéia avaliando o efeito direto da hiperventilação e da

hipercapnia (UHL e cols. 2003; PENNINGS e cols. 2004) na microcirculação

cerebral.

Uma área de interesse que vem recebendo atenção especial são

os transtornos da microcirculação relacionados com o choque e suas diversas

________________________________________________________________________________

Discussão

causas (DE BAKER e cols. 2000; DE BAKER e DUBOIS 2001). De Baker e cols.

(2004) estudaram a mucosa sublingual de 40 pacientes com choque cardiogênico

e, comparando a um grupo controle, demonstraram que a proporção de vasos de

pequeno calibre (menor que 20 micrômetros de diâmetro) é menor nos pacientes

com insuficiência cardíaca e choque cardiogênico, enquanto a perfusão de vasos

maiores se mantém preservada nos dois grupos. A diferença encontrada é ainda

maior no grupo de pacientes que não sobreviveu ao choque, renovando a

especulação de que as alterações de fluxo sangüíneo da microcirculação podem

ser decisivas na instalação e manutenção da falência de múltiplos órgãos, um

possível determinante da irreversibilidade do quadro. Os autores ainda

demonstraram neste experimento que a administração de acetilcolina tópica

reverteu totalmente estas alterações. O mesmo De Baker e cols. (2002)

demonstraram a redução significativa da densidade capilar em 50 pacientes com

sepse, quando comparados a um grupo controle, relacionando seus resultados com

a severidade do quadro clínico e mostrando a reversão das alterações da

microcirculação com o uso de acetilcolina tópica. Do mesmo modo que o trabalho

citado anteriormente, os autores comprovam uma relação direta dos parâmetros

microcirulatórios com a gravidade do quadro clínico.

Estudos clínicos de monitoração hemodinâmica e microcirculatória

com neonatos a termo e pré-termo, correlacionaram débito cardíaco, pressão

arterial, hematócrito e temperatura corporal com velocidade de fluxo vascular e

densidade capilar nestes pequenos pacientes (GENZEL-BOROVICZENY e cols.

2002). Vollebregt e cols. (2001) mostraram a disfunção do reflexo veno-arteriolar na

pré-eclâmpsia na microcirculação nutritiva, mas não nos vasos termo-regulatórios

________________________________________________________________________________

Discussão

cutâneos, ao comparar os resultados do Cytoscan® com os achados da fluxometria

por laser-doppler. Nadeau e Groner (2001), idealizadores da nova tecnologia, que

originalmente, se propunha avaliar de forma não invasiva o hematócrito e

diagnosticar anemia, argumentam que, por ser totalmente não invasivo, o

Cytoscan® poderia ser utilizado à beira do leito, sem a necessidade de amostras

de sangue, ser repetido com freqüência sem haver prejuízo para o paciente. Os

dados obtidos estariam associados, além do valor numérico do hematócrito, a

informações sobre densidade capilar e status da microcirculação de forma precoce,

em pacientes com quadro clínico instável e sob risco contínuo.

5.2.4. Vantagens do Cytoscan®

Observando-se os trabalhos experimentais e clínicos na literatura

com a tecnologia da imagem espectral por polarização ortogonal, torna-se evidente

a principal vantagem desta tecnologia sobre a microscopia intravital e todos os

outros métodos funcionais de estudo da microcirculação disponíveis na atualidade.

A capacidade de obter imagens in loco de tecidos e órgãos sólidos, e a

possibilidade desta tecnologia ser implementada em uma pequena sonda óptica,

transforma o Cytoscan® em uma poderosa ferramenta para estudo da

microcirculação de locais até então inacessíveis aos métodos convencionais a

exemplo do que já vem sendo feito com estudos em pacientes durante

procedimentos cirúrgicos. No caso de seres humanos, a aplicabilidade do

Cytoscan® é superior à microcopia intravital porque é possível a obtenção de

imagens de capilares, arteríolas e vênulas de forma dinâmica, instantaneamente de

qualquer tecido in loco em pacientes, já que não se limita ao estudo exclusivo de

capilares passíveis de epi-iluminação, em geral, restritos à prega ungueal. Outra

________________________________________________________________________________

Discussão

vantagem importante do Cytoscan® é a de obter medidas da microcirculação sem a

necessidade de utilização de contrastes fluorescentes tóxicos, como a Fluoresceína

ou a Rhodamina, comumente utilizados em pesquisas experimentais. Estes

contrastes estão relacionados a efeitos colaterais importantes em humanos como

choque anafilático e, portanto, o possível benefício diagnóstico desta metodologia

deve ser levado em consideração com os riscos potenciais associados ao

procedimento na pesquisa clínica (FAGRELL e INTAGLIETTA 1997; JUNGER e

BRAUN 2003).

O que nos parece da maior importância na utilização desta

tecnologia em humanos e, portanto, diferencia e traz superioridade sobre o método

da microscopia intravital convencional é na verdade um somatório de todas as

características expostas acima. O fato de se utilizar uma sonda portátil e obter-se

imagens dinâmicas instantâneas de superfícies de tecidos com a capacidade de

observar com detalhe capilares, vênulas e arteríolas, e quantificar os principais

parâmetros microcirculatórios tais como diâmetros, valores hemodinâmicos e

densidade destes vasos, dá uma perspectiva inédita à pesquisa e ao diagnóstico

clínico. Várias especulações podem ser feitas com a aplicação desta tecnologia no

dia-a-dia da prática médica. É fácil imaginar utilidades para o Cytoscan®: em

diagnósticos per-operatórios, de viabilidade de tecidos em isquemias agudas ou

rotações de retalhos cirúrgicos, no acompanhamento de lesões, processos

cicatriciais, ou de resultados do efeito de determinadas terapêuticas, na

identificação de alterações precoces da microcirculação em várias patologias

estabelecendo prognóstico, e alterando a conduta clínica, como é o caso da

insuficiência venosa crônica.

________________________________________________________________________________

Discussão

5.2.5. Desvantagens do Cytoscan®

Quando comparamos a tecnologia de imagem espectral por

polarização ortogonal com a capilaroscopia convencional não encontramos

desvantagens com a utilização do novo método. O Cytoscan® pode ser utilizado

nas mesmas situações que a videocapilaroscopia tradicionalmente vem sendo

empregada e ainda em várias outras situações inéditas pela versatilidade do novo

método. No entanto, é importante ressaltar as limitações do método encontradas

durante este trabalho. Da mesma forma que a capilaroscopia, a presença da

camada córnea rica em melanina, representa um limitante importante na aquisição

de imagens da microcirculação cutânea, já que, como foi referido anteriormente, as

semelhanças entre melanina e hemoglobina nas suas características físicas

confundem a visualização dos capilares cutâneos. Quanto mais espessa for a

camada córnea e mais pigmentada, maior será a dificuldade na aquisição de

imagens pelo Cytoscan® e superfícies como a região plantar representam um

desafio para esta nova técnica. Esta limitação só pareceu importante em peles com

grande concentração de melanina com fototipos V e VI da classificação de

Fitzpatrick (1988). Novamente, não há vantagens da capilaroscopia tradicional

neste aspecto, apenas um fator limitante nos dois métodos. Esta mesma

dificuldade não ocorre quando se estudam mucosas, e a imagem obtida a partir

destes tecidos é de alta qualidade, já que não há camada córnea formando uma

barreira inicial ao feixe luminoso do Cytoscan®. Arteríolas e vênulas são facilmente

observadas in loco e de maneira dinâmica com o Cytoscan®.

Outro fator que deve ser levado em consideração e que não

representa propriamente um fator impeditivo, mas desafia o pesquisador a

________________________________________________________________________________

Discussão

desenvolver estratégias na utilização do método, é que, por se tratar de imagens

com aumentos superiores a 300 X, é preciso buscar precisão e estabilidade entre

sonda e tecido alvo. Embora imagens instantâneas possam ser adquiridas de

maneira simples de qualquer tecido, apenas com o manuseio do equipamento,

gravações dinâmicas por períodos de tempo maiores podem exigir a utilização de

sistemas de fixação e posicionamento da sonda do Cytoscan®. Em especial, as

medidas de velocidade de fluxo vascular podem necessitar deste tipo de suporte e

várias técnicas e equipamentos vêm sendo descritos na literatura (TUGTEKIN e

cols. 2000; LAEMMEL e cols. 2000; UHL e cols. 2003; PENNINGS e cols. 2004; DE

BAKER e cols. 2004). No nosso caso, como será mais bem discutido a seguir, foi

necessário o desenvolvimento de acessórios para a realização do método proposto

com precisão, antes de se iniciar o protocolo de pesquisa.

5.3. Pacientes e Métodos

5.3.1. Pacientes

Foram estudados ao todo 56 indivíduos do sexo feminino, incluindo

12 mulheres que fizeram parte do grupo controle. Os membros inferiores de cada

um dos indivíduos estudados foram considerados separadamente na análise dos

parâmetros, já que não são incomuns classificações diferentes para os dois

membros inferiores em um mesmo paciente.

A seleção dos pacientes foi realizada principalmente a partir do

Ambulatório de Doenças Venosas da Disciplina de Cirurgia Vascular e

Endovascular da Faculdade de Ciências Médicas (Hospital Universitário Pedro

Ernesto – UERJ). Ainda que tenha sido aleatória, um possível viés contido nesta

________________________________________________________________________________

Discussão

seleção pode ser a própria origem das pacientes – um ambulatório de hospital

universitário que se caracteriza, em sua maioria, por pacientes com patologias de

maior complexidade. Como não se pretendeu definir dados de prevalência de

nenhuma população como objetivo desta pesquisa, não foi exigido rigor

metodológico na seleção de pacientes. No entanto, as possíveis diferenças

encontradas entre os grupos, quanto aos seus dados demográficos que justifiquem

análise crítica foram abordadas a seguir.

A média de idade dos pacientes foi de 48 anos, com uma faixa

etária que variou entre 28 e 61 anos entre os grupos. No Estudo RELIEF (JANTET

2002), estudando um grupo com faixa etária semelhante, observaram-se médias

maiores relacionadas ao refluxo e a classes mais avançadas da CEAP. Analisando

mais de 3.000 pacientes, encontrou-se uma média de 47,2 anos para aqueles com

refluxo e 43,8 anos para os pacientes sem refluxo ao eco-Doppler. Da mesma

forma, pacientes sintomáticos considerados C0 (sem sinais de IVC, mas com

sintomas) tinham em torno de 40,3 anos contra os 54,2 anos do grupo C4. Não há

diferenças estatísticas entre os grupos estudados, apenas o grupo C5 apresentou

média de 42 anos. A prevalência de varizes cresce linearmente com a idade (DE

BAKER 1997) e seria de se esperar valores ascendentes das médias de idade

entre os pacientes conforme a evolução da CEAP. Em outro estudo multicêntrico

(CARPENTIER e cols. 2003), em 700 pacientes do sexo feminino, a média de

idade encontrada foi de 50 anos. Nesta amostra, as classes de maior participação

foram C2 e C3 com aproximadamente 29 % e 20 % de todos os pacientes. Em

nosso trabalho, o maior número encontrava-se nas classes C1 e C2 com 24,1 % e

23,0 % de todos os pacientes.

________________________________________________________________________________

Discussão

O tempo de evolução da patologia varicosa variou em torno de 20

a 25 anos, sem diferenças estatísticas entre os grupos. Espera-se que o tempo de

evolução aumente, conforme se avance nas classes clínicas da IVC. O tempo

médio de doença em pacientes sintomáticos considerados C0 foi de 7 anos de

doença, e 18,5 anos para pacientes C4 (CESARONE e cols. 1997). Novamente, o

grupo C5 apresentou diferenças importantes com relação aos outros grupos, com

tempo médio de evolução em torno de 11 anos. Embora todos os grupos

apresentem um desvio padrão considerado grande e, portanto, não representem

uma amostra homogênea, parece evidente que a classe C5 apresenta

características distintas aos outros grupos. Além da faixa etária e do tempo de

evolução menor da doença venosa, outras características demográficas destes

pacientes chamam atenção: informações como multiparidade, uso de

anticoncepcional oral e história de trombose venosa profunda durante a gestação,

obtiveram percentuais menores, considerando o comportamento ascendente

destes fatores de risco de acordo com as classes CEAP neste trabalho.

Apesar das diferenças apontadas nos dados demográficos do

grupo C5, encontramos um “comportamento” esperado deste grupo quando

analisamos os detalhes da classificação CEAP. O envolvimento de veias

perfurantes aumenta conforme as classes CEAP evoluem sendo maior em C5,

estando presente em 81,8 % dos casos nesta classe. Quando comparamos aos

outros grupos, o grupo C5 também é responsável pela maior pontuação do escore

clínico, pelos maiores valores percentuais quanto a presença de obstrução e refluxo

no item “P” da CEAP e junto com a classe C4 apresenta os menores índices de

________________________________________________________________________________

Discussão

envolvimento exclusivo do sistema superficial e de etiologia primária como

responsáveis pelo quadro clínico de seus pacientes.

A história familiar de varizes como fator de risco neste estudo

variou entre 66,7 % e 100 % dos casos de acordo com as classes. Na literatura

esta relação é bem conhecida (JANTET 2000, CESARONE e cols. 1997). O risco

de varizes em herdeiros foi calculado por Cesarone e cols. (2002), em um estudo

populacional na Itália, como de 90 % quando ambos os pais são afetados, 20 %

quando nenhum é, e 45 % quando apenas um é afetado, sendo 25 % para o sexo

masculino e 62 % para o feminino. Em outro estudo, Jantet (2002) encontrou

relação entre a história familiar e a presença de refluxo, sendo de 67 % contra 58 %

as taxas de história positiva naqueles pacientes com refluxo e sem refluxo,

respectivamente.

Neste trabalho o refluxo venoso foi a alteração fisiopatológica mais

encontrada entre os pacientes, estando presente em todas as classes em grandes

percentuais. A identificação de obstrução do sistema venoso profundo foi

encontrada apenas nas classes C3, C4 e C5. Curiosamente, não encontramos nem

refluxo nem obstrução em uma parcela significativa dos pacientes C1 (61,9 % dos

casos), mas também em 10 % dos casos de C2 e 5,9 % dos casos de C3. No

estudo RELIEF (JANTET 2000, 2002), um estudo multicêntrico com 3174

pacientes, o refluxo venoso esteve ausente em 57 % dos pacientes.

5.3.2 Metodologia Desenvolvida

O método foi totalmente desenvolvido no Laboratório de Pesquisas

em Microcirculação da Universidade do Estado do Rio de Janeiro, já que não havia

estudos prévios da patologia venosa com esta tecnologia. O exame foi realizado

________________________________________________________________________________

Discussão

em um intervalo de tempo pequeno, em torno de no máximo 30 minutos de maneira

relativamente simples, embora necessite de equipamento suplementar. O estudo

da microcirculação cutânea nos membros inferiores através do Cytoscan® foi

possível neste trabalho a partir da padronização da técnica de utilização do

equipamento. Foi necessária a criação de um suporte mecânico motorizado para

fixação da sonda do Cytoscan® e uma plataforma onde foi possível reproduzir o

local da mensuração dos parâmetros na região perimaleolar, especialmente

importante na avaliação nas medidas de reprodutibilidade do método quando as

mensurações foram repetidas em momentos diferentes em determinados

pacientes.

O suporte desenvolvido possibilitou movimentos nos três eixos da

sonda, além de permitir a sua angulação para que pudesse ficar exatamente

perpendicular às angulações da região perimaleolar. Os eixos do suporte mecânico

possuem controle de movimentos finos, facilitando ainda mais o posicionamento da

sonda no paciente. A plataforma de acrílico onde o paciente colocava o pé, cujo

objetivo é localizar com precisão os pontos acima do maléolo para a aquisição de

imagens, possui réguas nos eixos x e y e as medidas de reprodutibilidade do

método foram feitas a partir da padronização do local de exame na região

perimaleolar. Outros equipamentos para fixação da sonda óptica vêm sendo

desenvolvidos em outros laboratórios e vários artigos que utilizam a tecnologia da

imagem espectral por polarização ortogonal descrevem tais aparelhos (LAEMMEL

e cols. 2000; TUGTEKIN e cols. 2000; UHL e cols. 2003; PENNINGS e cols. 2004;

DE BAKER e cols. 2004). No entanto, o formato da sonda permite a utilização

manual do equipamento e imagens instantâneas podem ser adquiridas desta

________________________________________________________________________________

Discussão

maneira simples, limitadas à habilidade do operador. Em realidade, esta é uma

forma simples e ao mesmo tempo poderosa de se obter imagens da

microcirculação de qualquer superfície sem a necessidade de recursos extras e

com uma boa qualidade de informação.

A maior dificuldade técnica do exame com o Cytoscan® diz

respeito às próprias alterações da microcirculação por vários fatores além do

ortostatismo. Com o objetivo de controlar tais fatores, a metodologia exigiu o

repouso padronizado do pacientes 30 minutos antes de iniciar o exame e o controle

da temperatura ambiente em 25 ± 1

C. Um dos problemas mais importantes foi a

compressão exercida pela sonda do equipamento. De forma ideal a sonda deve ser

posicionada perpendicularmente à pele do paciente com uma fina camada de óleo

mineral entre a fonte óptica e a superfície cutânea. No entanto, freqüentemente,

durante a acomodação da sonda e obtenção do foco, ocorria uma leve compressão

pelo aparelho, e ainda que leve, poderia comprometer as medidas a serem

realizadas. A solução foi sistematizar a compressão de maneira que, durante todos

os exames, o posicionamento e a focalização da sonda tinham como referência

inicial o desaparecimento do leito capilar através de uma leve compressão da

sonda; a compressão era aliviada até o aparecimento e focalização de todos os

capilares no campo.

No início do projeto, um dos parâmetros a serem analisados seria a

velocidade de fluxo nos capilares observados. Dois obstáculos tornaram a medida

impossível: (1) diferente da capilaroscopia peri-ungueal, onde é possível observar o

capilar com seu formato clássico de grampo de cabelo distribuído por sobre a

matriz ungueal, o campo observado pelo Cytoscan® no maléolo interno mostra

________________________________________________________________________________

Discussão

capilares dispostos perpendicularmente (o segmento mais visível é a alça capilar)

representando um segmento pequeno ou muitas vezes enovelado, o que dificultava

a medida de forma rotineira; e (2) durante a observação do leito capilar cutâneo,

encontramos uma perfusão heterogênea tanto em pacientes quanto em indivíduos

controle. Em um mesmo campo de exame encontramos capilares sem fluxo,

capilares com velocidades aumentadas ou lentificadas e unidades iniciando ou

interrompendo o fluxo no intervalo de tempo observado, impossibilitando a

padronização de uma medida que representasse de fato a perfusão daquele leito

vascular. Além disso, a própria compressão pela sonda, que foi usada

sistematicamente, ainda que muito superficial, poderia modificar completamente a

regulação do fluxo no leito capilar, mesmo em situações controladas de repouso ou

ortostatismo. Esta heterogeneidade já foi bem demonstrada na literatura (PRIES

1999) e representa uma limitação importante em usar parâmetros vasculares

típicos, como velocidade e fluxo em estudos da microcirculação.

A imagem obtida foi gravada em vídeo-cassete super VHS e suas

imagens foram digitalizadas para obtenção de medidas com o software Capimage

(ZEINTL e cols. 1989). Ainda que houvesse perda de qualidade da imagem inicial

entre o equipamento Cytoscan®, onde a imagem era adquirida de forma

instantânea e dinâmica, e o monitor do computador onde se realizavam as leituras

após as fitas super VHS serem digitalizadas, não houve dificuldade para realizar as

medidas propostas: (1) densidade capilar, (2) morfologia capilar, (3) diâmetros da

papila, (4) da alça e (5) do novelo capilar.

O técnico, que fazia as leituras e realizava as mensurações dos

parâmetros, não tinha nenhum contato com os pacientes nem com seus arquivos.

________________________________________________________________________________

Discussão

Ainda assim, após certo treino, ele era capaz de identificar sem grandes

dificuldades pacientes com microangiopatia severa e aqueles sem alterações

significativas no leito capilar analisado.

Apesar de haver sido estabelecido como critério de exclusão

pacientes com fototipo V e VI (FITZPATRICK 1988), pelas razões já discutidas

anteriormente, os indivíduos estudados apresentavam uma gama extensa de tons

de pele com fototipos variados em todos os subgrupos analisados. Isto não

representou um obstáculo importante à leitura das imagens, mas algumas medidas

deixaram de ser realizadas em poucos campos isolados em função da pigmentação

cutânea, seja de origem genética ou como seqüela do processo cicatricial de pele

pós-flebite ou por lipodermatosclerose. Em um país como o nosso, onde a

miscigenação de raças tem origens profundas e encontra-se amplamente difundida

na maioria da população, a metodologia empregada pode ser objeto de crítica ao

não ser capaz de contemplar uma parcela significativa desta população. No

entanto, até o momento, não há tecnologia capaz de superar tais limitações e as

técnicas disponíveis na atualidade não se mostraram superiores à imagem

espectral por polarização ortogonal neste aspecto. Em nossa opinião, esta

tecnologia e a metodologia desenvolvida representam um avanço claro na

aquisição de imagens da microcirculação in vivo e in loco, ainda que, como todo

método, possua limitações.

________________________________________________________________________________

Discussão

5.4. Resultados das Medidas da Microcirculação

5.4.1. Parâmetros da Microcirculação

5.4.1.1. Densidade Capilar

A densidade capilar encontrada nos indivíduos controle foi de

20,9

+ 6,1 capilares/mm

. Este número é semelhante ao encontrado por Jünger e

cols. (2000) (em torno de 26 capilares/mm

) e menor que o descrito por

(HASSELBACH e cols. 1986) de 40 capilares/mm2. Em um trabalho recente

Howlader e Smith (2003) encontraram valores ainda menores de densidade capilar

em pacientes com IVC. Estas diferenças podem estar relacionadas à metodologia

utilizada em cada um dos estudos no que tange à temperatura ambiente, repouso

postural e posição durante o exame, cor da pele do indivíduo examinado, entre

outras variáveis. Os dados da literatura deixam clara a dificuldade de se quantificar

as alterações da microcirculação e a ausência de uma metodologia de consenso

para este fim, mesmo em se tratando da contagem de capilares.

As medidas estão praticamente inalteradas nas classes C1 e C2 da

classificação CEAP mas, a partir de C3, o número de capilares cutâneos diminui à

medida que avançam os estágios da IVC, chegando a 12 + 8,2 capilares/mm

classe C5. Estes dados estão de acordo com os de Jünger e cols. (2000) que

encontram cerca de 18 capilares/mm

nos estágios 1 e 2 e algo em torno de 14 a

19 capilares/mm

no estágio 3 da Classificação de Widmer

. A diferença entre a

densidade capilar de indivíduos controle e pacientes passa a ser significativa

Apud JEANNERET C. Varices, Rflux Veineux et Valsalva. Méthodes d’investigation anciennes et nouvelles. Forum Med

Suisse, 28:679-86, 2002

________________________________________________________________________________

Discussão

apenas nos estágios da CEAP que equivalem ao estágio 3 da classificação de

Widmer (C4 e C5 da CEAP). A queda na densidade capilar é um achado já descrito

e corrobora a teoria de isquemia tissular na gênese da ulceração cutânea, já que a

perda do fluxo sangüíneo nutritivo poderia ser a principal causa do dano tecidual.

De fato, além das medidas realizadas, podemos observar que esta rarefação é

ainda mais severa em áreas com lipodermatosclerose e com atrofia branca.

No entanto, de acordo com os achados deste trabalho, o número

de capilares cutâneos somente sofre diminuição significativa em fases avançadas

da IVC. A densidade capilar isoladamente não nos parece um bom parâmetro para

detecção precoce de alterações tróficas da patologia venosa, embora possa ter um

papel importante na avaliação da perfusão e no prognóstico da cicatrização de

úlceras, ou inversamente, na avaliação do tratamento e do risco de lesões pré-

ulcerosas.

No teste de reprodutibilidade de medidas, o parâmetro Densidade

Capilar apresentou uma variabilidade de 15,3 % no subgrupo de pacientes e de

19,4 % no subgrupo controle. Uma das razões para estes dados é a característica

heterogêna que o leito capilar assume na evolução da IVC. É possível observar

áreas de pele normal e rarefação capilar coexistindo (HASSELBACH e cols. 1986,

LEU e cols. 1995, BOLLINGER e cols. 1997).

5.4.1.2. Morfologia Capilar

A morfologia capilar foi um parâmetro bastante sensível no

diagnóstico da doença venosa crônica. O número de alterações morfológicas

encontradas nos capilares dos pacientes apresenta diferença estatística a partir de

C2 quando comparado ao grupo controle (p=0,028). Este número, expresso como

________________________________________________________________________________

Discussão

percentual do número total de capilares, aumenta gradualmente conforme se

avança nos estágios da IVC. Desta maneira, em média, apenas 3,6 % dos

capilares encontrados nos indivíduos controle apresentava alguma alteração

grosseira na sua forma comparado ao grupo C1 com 20 % de capilares alterados,

C2 com aproximadamente 27 %, C3 com 45 %, C4 com 59 % e C5 com 75 %.

Observa-se, a partir destes achados que, na evolução natural da IVC, ocorre a

substituição gradual do padrão clássico em grampo de cabelo pelo formato

conhecido como glomerulus-like (aspecto glomérular) descrito por Burnand e cols.

(1982). Em realidade, conforme a doença avança, ocorre uma rarefação gradual do

leito capilar restando finalmente poucos enovelados capilares hipertrofiados

entrecortados por espaços avasculares. São capilares de tamanho e formas

bizarras, com alças tortuosas e dilatadas, onde é impossível diferenciar-se os

ramos arteriolar e o venular. Uma metodologia criada com o intuito de quantificar

estas aberrações de múltiplas alças e enovelados mostrou uma associação direta

com a gravidade clínica da IVC e é proposta pelos autores como um método

objetivo para quantificar a microangiopatia na DVC (HOWLADER e SMITH 2003).

5.4.1.3. Diâmetro do Novelo Capilar

Estes enovelados vasculares crescem gradualmente de acordo

com a evolução da IVC. O diâmetro do novelo capilar, parâmetro que mediu o

maior diâmetro entre as alças de um único capilar (maior diâmetro de todo o

novelo) é cerca de três vezes maior na classe C5 quando comparado ao grupo

controle. A partir de C3 existe diferença estatística entre controles e pacientes

(p=0,001), no entanto, não há uma progressão clara destes diâmetros e as classes

________________________________________________________________________________

Discussão

C1 e C2 apresentam valores semelhantes, sugerindo uma superposição do grau da

microangiopatia nestes grupos de pacientes.

5.4.1.4. Diâmetro da Papila

Outros dois parâmetros foram medidos: o diâmetro da papila

dérmica e o diâmetro da alça capilar. O comportamento da papila é semelhante ao

novelo capilar – tende a hipertrofiar com o tempo e a progressão da doença.

Enquanto as medidas dos controles são em média de 111,4 μm, estes valores

chegam a 223,9 μm na classe C5 e apresentam um aumento gradual em todas as

classes CEAP estudadas. Estas alterações são mais proeminentes em pacientes

com lesões cutâneas da IVC, muitas vezes com seqüelas de erisipelas ou em

portadores de lipodermatosclerose, mas a hipertrofia se instala de forma gradual e

os diâmetros crescem gradativamente com a evolução das classes CEAP. Quando

comparamos estas classes com o grupo controle, observamos diferença estatística

a partir de C3 (p=0,039). A papila dérmica tende a hipertrofiar-se à medida que o

capilar em seu interior torna-se tortuoso e alongado. Segundo Fagrell (1979), em

grande parte, este aumento inicial de tamanho da unidade funcional traduz as

mudanças na qualidade das trocas entre capilar e espaço intersticial com a

formação de um halo pericapilar que seria responsável pelo edema pré-clínico, ou

seja, a primeira evidência da falência dos mecanismos de drenagem mesmo antes

do edema clínico aparecer. Em sua teoria, o aumento do diâmetro da papila

dérmica indica o início do processo inflamatório. Ele sugere ainda que estas

“bolhas” de edema pericapilar, com o paciente em posição supina, poderiam

exercer pressão suficiente para comprimir o vaso e, ao assumir a posição

ortostática, embora os capilares permanecessem abertos, haveria interferência

________________________________________________________________________________

Discussão

direta da nutrição cutânea onde o edema pericapilar causaria um bloqueio à

passagem de nutrientes a partir do leito capilar.

5.4.1.5. Diâmetro da alça Capilar

Quando comparamos os valores das diversas classes estudadas,

encontramos diferença estatística a partir de C2 (p=0,007). O maior diâmetro das

alças capilares, que corresponde ao ramo venular do clássico modelo de grampo

de cabelo, tem cerca de 8,1 μm em seu maior diâmetro nos indivíduos controle e

estas medidas crescem lentamente até cerca de 11,1 μm nos capilares de

pacientes classe C5. Esta mudança de calibre aparentemente pequena pode

representar um impacto significativo na regulação hemodinâmica do leito capilar por

modificação das forças de cisalhamento e pressão hidrostática intraluminal,

resultando na ativação de células endoteliais com regulação em novos patamares

no metabolismo celular e de diversas proteínas estruturais, moléculas de adesão e

outras enzimas (SHMID-SHÖENBEIN e cols. 2001).

Embora não faça parte dos objetivos deste trabalho, e muito menos

haja consenso na literatura ou dados suficientes para esgotar o assunto, quando

observamos os resultados dos parâmetros analisados e comparamos com as

diversas classes CEAP, é possível especular sobre a seqüência de eventos que

ocorre na microcirculação cutânea nos pacientes com IVC, desde a instalação da

estase e hipertensão venosa até a ulceração típica. A hipertensão hidrostática

mantida se propaga retrogradamente através das vênulas para o leito capilar

reduzindo o gradiente entre as alças arteriolar e venular, gerando estase e redução

da velocidade de fluxo. Estas alterações hemodinâmicas causam inicialmente a

modificação da conformação dos capilares cutâneos, que se tornam

________________________________________________________________________________

Discussão

progressivamente tortuosos e alargados. Estas alterações não são apenas

histológicas, mas têm caráter funcional afetando as funções homeostáticas do

endotélio capilar, aumentando a permeabilidade vascular. Como conseqüência do

aumento da permeabilidade e da elevada pressão hidrostática ocorre exsudação de

fluido plasmático que favorece o extravasamento de macromoléculas como

fibrinogênio para o espaço intersticial, além da formação do edema.

Diversas teorias têm procurado explicar a fisiopatologia da IVC na

formação da úlcera de perna. Aos poucos, vários aspectos da fisiopatologia vão

sendo elucidados. Muito mais que teorias isoladas, uma série de eventos

interligados, que tem como ambiente a microcirculação cutânea são, em última

análise, responsáveis pela história natural da IVC, uma entidade complexa e

multifatorial.

O leito capilar é, portanto, do nosso ponto de vista, o local onde

todas as teorias convergem. Todos os eventos e teorias que propõe a fisiopatologia

da IVC têm como tema em comum as alterações hemodinâmicas (BELCARO e

cols. 1991) que afetam as funções histoquímicas da microcirculação gerando um

processo inflamatório crônico e, finalmente, destruição do leito capilar nutritivo e

conseqüente lesão trófica. As células endoteliais necessitam de condições de fluxo

fisiológico para exercer suas funções. Alterações de pressão hidrostática e,

principalmente, alterações das forças de cisalhamento vascular são responsáveis

por diferenças importantes de regulação de diversos substratos ativos, como a

síntese de colágeno (SANSILVESTRI-MOREL e cols. 2001), ICAM-1, VCAM-1,

moléculas de adesão leucócito-endotelial tipo 1 (ELAM-1) e o fator de crescimento

do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) (SHMID-SHÖENBEIN e cols.

________________________________________________________________________________

Discussão

2001). Nicolaides e cols. (1982, 1993) mostraram forte relação entre pressão

venosa ambulatorial e prevalência de úlcera de estase, corroborando as

conseqüências das alterações hemodinâmicas tronculares na evolução da IVC.

São essas forças hemodinâmicas que exercem seus efeitos deletérios sobre a

microcirculação ainda em uma fase precoce sem alterações morfológicas

(CHEATLE e cols. 1991) e acarretam um remodelamento microvascular e

provavelmente macrovascular (JONES e cols. 1999; PORTO e cols. 2002). O

remodelamento do leito vascular, por sua vez, agrava e perpetua a desregulação

endotelial. As alterações histoquímicas que resultam no aumento da deposição de

colágeno na parede venosa e no tecido celular subcutâneo característica da

lipodermatosclerose podem ter como origem outros fatores: fatores hormonais

(MILLER e cols. 1991; VANHOUTTE e cols. 1997); hipóxia (FAGRELL 1979;

BOLLINGER e cols. 1997; BERGAN 1999), fatores metabólicos (PEARSON 1999;

PADBERG e cols. 2003), genéticos (VANHOUTTE e cols. 1997; DIRIDOULLOU e

cols. 2000; NICOLAIDES 2001) e ambientais (VANHOUTTE e cols. 1997).

O edema intersticial resultante da saída de plasma através de

capilares dilatados e tortuosos com permeabilidade aumentada, os manguitos de

fibrina pericapilar que têm origem a partir da ativação do fibrinogênio extravasado

para o tecido intersticial, a disfunção endotelial e a expressão exagerada de

moléculas de adesão causando ativação leucocitária, aprisionamento de leucócitos

na parede endotelial e no interstício, acabam por gerar um processo inflamatório

crônico que se auto perpetua.

________________________________________________________________________________

Discussão

5.4.2. Índice Microcirculatório

Na amostra estudada, a exemplo da prática clínica, foi possível

reconhecer claramente pacientes com estágios avançados da patologia venosa

crônica, incluídos em sua maioria nas classes C4 e C5 da classificação CEAP e

aqueles pacientes com varizes sem repercussão clínica significativa, geralmente

localizados nas classes C1 e C2. Entre estes dois extremos, encontramos uma

enorme superposição de sinais e sintomas que dificulta o estagiamento adequado

dentro da CEAP. É difícil prever com exatidão o prognóstico de alguns pacientes

com patologias leves baseados única e exclusivamente na clínica e nos exames

complementares disponíveis atualmente. No dia-a-dia da prática médica

encontramos pacientes com apresentações clínicas diversas e sintomatologia

variada. Safenas com refluxo em pacientes assintomáticos, portadores de sintomas

de estase venosa e ausência de varizes, úlceras de perna em pacientes sem

varizes calibrosas, enfim, uma variedade de quadros clínicos ainda desafia o juízo

crítico e a proficiência dos especialistas tanto no diagnóstico específico quanto na

melhor conduta e no prognóstico da patologia. No Estudo de San Valentino

(CESARONE e cols. 1997, 2002), 12 % dos pacientes tinham apenas varizes sem

refluxo venoso, 2 % eram portadores de refluxo, porém sem varizes de membros

inferiores, e ainda, 2 % de pacientes com IVC não tinham refluxo, o que mostra

uma variedade enorme de situações clínicas dentro da chamada doença venosa

crônica.

Segundo Norgren (1997), a avaliação cuidadosa é a única maneira

de oferecer tratamento apropriado e individualizado a cada paciente, mas o exame

clínico não é suficiente na maioria dos casos de IVC, já que não revela o estado

________________________________________________________________________________

Discussão

funcional do sistema venoso ou da bomba muscular. Outros métodos

complementares são aconselháveis com a intenção de personalizar tal tratamento.

Acreditamos que os achados da microcirculação podem auxiliar

com mais precisão o estagiamento clínico da doença venosa e ter um papel

importante na definição da melhor conduta e do prognóstico correto da IVC,

inclusive como avaliação rotineira das medidas terapêuticas empregadas.

Foi possível constatar, durante a pesquisa e a partir da observação

clínica em estudos anteriores (VIRGINI-MAGALHÃES e cols. 2002), que alguns

pacientes situados pela classificação CEAP em estágios leves da doença varicosa

apresentavam padrões microcirculatórios considerados avançados, e vice-versa,

havendo, portanto em alguns casos incompatibilidade entre CEAP e parâmetros

microcirculatórios. A partir desta impressão clínica surgiu a idéia de classificarem-

se os resultados em três grupos diferentes: (1) pacientes com pouca ou nenhuma

alteração dos parâmetros microcirculatórios avaliados; (2) pacientes com dados

inconclusivos; e (3) pacientes com valores dos parâmetros muito alterados.

Curiosamente, da mesma maneira, o técnico que realizava a leitura das fitas de

vídeo e fazia as medidas da microcirculação, apesar de não ter acesso ao exame

físico nem à classificação CEAP de cada paciente, depois de algum treinamento

era capaz de classificar os achados da microcirculação em leves, inconclusivos e

graves.

Baseados nesta idéia, e na premissa de que a Classificação CEAP

não é capaz de definir de forma conclusiva a terapêutica e o prognóstico, é que

sugerimos uma classificação com o objetivo de reunir as informações dos

________________________________________________________________________________

Discussão

parâmetros microcirculatórios e sugerimos um índice que traduza os achados da

microcirculação cutânea e se relacione com a IVC.

É através do estudo deste grupo intermediário, e daqueles

pacientes onde quadro clínico e parâmetros da microcirculação não são

exatamente coincidentes, que surge a possibilidade de antever o prognóstico e

identificar a terapêutica mais adequada, e aqueles que podem se beneficiar da

terapêutica mais precocemente.

Partindo do que já foi discutido acima, que é possível definir três

grandes grupos na patologia venosa, ainda que haja uma importante superposição

de apresentações clínicas, idealizamos uma pontuação que leva em conta as

medidas de todos os parâmetros microcirculatórios estudados neste trabalho.

Baseados nesta pontuação, elaboramos um índice que chamamos de Índice

Microcirculatório (IM) e classificamos os achados da microcirculação como grau I

(microcirculação normal), grau II (microangiopatia moderada) e grau III

(microangiopatia severa). As medidas de cada um dos parâmetros foram

separadas em três escores, baseados em sua distribuição no intervalo do quartil da

amostra . Foram incluídos, na amostra para a elaboração do IM, todos os

indivíduos controle, já que se pretendia com isso representar valores normais para

considerar como grau I a microcirculação normal. Ao utilizar o grupo controle como

parte da amostra na construção do IM, asseguramos os padrões de normalidade

dentro da distribuição dos valores de cada um dos parâmetros.

Quando comparamos os índices obtidos e os dados clínicos de

cada paciente, como era de se esperar, encontramos uma boa correlação entre

quadro clínico e microangiopatia. A imensa maioria de pacientes considerados

________________________________________________________________________________

Discussão

como grau I era assintomática (93,1 %) e nenhum destes pacientes teve escore

clínico maior que quatro. Os pacientes classificados como portadores de

microangiopatia moderada (grau II) eram em sua maioria sintomáticos (75 %), mas

apenas 8,3 % tinham escore clínico maior que quatro. Embora os sintomas e sinais

estivessem presentes neste grupo, apenas um pequeno número de pacientes

exibia gravidade da patologia e cerca de um quarto de pacientes eram

assintomáticos. Aqueles com microangiopatia severa eram sintomáticos em sua

maioria (90,3 %) e cerca de metade apresentava escore clínico maior que quatro.

Ainda assim, pouco menos que 10 % destes pacientes eram assintomáticos.

Ao correlacionar os índices obtidos e o estagiamento segundo a

classificação CEAP, encontramos os 25 controles (C0), uma paciente C1, uma

paciente C2, uma paciente C3 e uma paciente C4 dentro do grau I (microcirculação

normal). No grau II, encontramos a maioria das pacientes C1 (n=14), C2 (n=10), e

ainda cinco pacientes C4 e dois pacientes C5. Finalmente com grau III

encontramos apenas dois casos C1, seis da classe C2, oito casos C3, 12 em C4 e

quatro em C5). O índice Microcirculatório mostrou boa equivalência com a

classificação CEAP, mas algumas pacientes claramente apresentaram perfil

diferente quando comparados com a CEAP. Como exemplo, podemos mencionar

as duas pacientes da classe C1 e seis pacientes da classe C2 situados como

microangiopatia grau II pelo Índice Microcirculatório. Do mesmo, modo

encontramos uma paciente classe C4 e outra classe C3 posicionadas como grau I

do índice. Foi possível constatar, portanto, que algumas pacientes situadas pela

classificação CEAP em estágios leves da doença varicosa apresentavam padrões

________________________________________________________________________________

Discussão

microcirculatórios considerados avançados, e vice-versa, havendo em alguns casos

divergência entre quadro clínico e parâmetros microcirculatórios.

Apesar dos dados sobre a microangiopatia na IVC não serem

novos, existem muito poucos relatos na literatura apresentando medidas

quantitativas da microcirculação cutânea na IVC no sentido de estagiar a doença

venosa crônica (HASSELBACH e cols. 1986; JÜNGER e cols. 2000; HOWLADER

e SMITH 2003). A maioria dos trabalhos relata apenas as mudanças qualitativas do

leito capilar cutâneo encontradas nos estágios avançados da IVC, porém não

sugere dados objetivos de evolução da microangiopatia de acordo com o

agravamento da doença (FAGRELL 1981, BOLLINGER e cols. 1997, CESARONE

e cols. 2001b). Recentemente, Jünger e cols. (2000), utilizando o microscópio de

Bollinger

†

(1983) e baseando-se na classificação de Widmer, procuraram

quantificar a densidade e a morfologia capilar nas diversas classes da IVC.

Correlacionando vários aspectos da IVC, eles demonstraram que a microangiopatia

antecede as alterações tróficas cutâneas e, mesmo em áreas com condições

normais de trofismo da pele, é possível identificar alterações morfológicas dos

capilares nutritivos, um sinal precoce dos distúrbios de perfusão cutânea.

Apesar de progressos inegáveis na genética e na biologia

molecular, o impacto destes avanços tem sido visto com muito ceticismo. Esta

situação sugere a necessidade de uma ponte que promova a aproximação entre o

mundo macroscópico representado por órgãos, pacientes e populações e outro

microscópico, dominado por células, componentes celulares e material genético.

________________________________________________________________________________

Discussão

†

Apud Junger 2000 (Bollinger A., Franzeck U., Jäger K. Quantitative capillaroscopy in man using fluorescence videomicroscopy.

Prog Appl Microcir, 3:97-118, 1983)

Esta ligação entre a escala macroscópica e a escala molecular no desenvolvimento

da biologia humana, na opinião de Fagrell e Intaglietta (1997), é representada pela

microcirculação. A microcirculação representa a menor unidade funcional do

sistema cardiovascular, onde a interação entre sangue e tecidos cria o ambiente

necessário para a função celular. Especulamos neste trabalho a possibilidade de

uma nova tecnologia vir a fazer parte da prática clínica como método complementar

explorando esta área ainda tão pouco conhecida de cirurgiões e angiologistas.

Desta forma, a investigação da microcirculação em pacientes com

IVC, em grande parte, se restringe à pesquisa científica e ainda não trouxe

benefícios consistentes para a prática clínica. Em verdade, a dificuldade de se

estudar tais fenômenos pela falta de uma metodologia adequada para a aplicação

em humanos, deixa evidente o potencial da tecnologia de imagem espectral por

polarização ortogonal para desenvolver novos caminhos na compreensão da

insuficiência venosa crônica.

________________________________________________________________________________

Discussão

________________________________________________________________________________

Conclusões

6. CONCLUSÕES

• Foi possível quantificar de forma objetiva o grau da microangiopatia através

dos parâmetros estudados com o Cytoscan® e comparar as alterações da

microcirculação na IVC com um grupo controle.

• Dois parâmetros figuraram como os mais importantes em identificar diferenças

entre pacientes e controles nas fases iniciais da classificação CEAP: a morfologia

capilar e o diâmetro da alça capilar.

• A rarefação capilar, medida através do parâmetro densidade capilar, parece

ser o último evento da microangiopatia na IVC, só identificável em estágios

avançados da doença na classificação CEAP.

• O índice microcirculatório sugerido neste trabalho obteve boa correlação com

a classificação CEAP, mas seu impacto na identificação de valores prognósticos da

doença venosa crônica ainda depende de sua aplicação e avaliação em caráter

prospectivo.

________________________________________________________________________________

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7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Referências Bibliográficas

__________________________________________________________________________

Anexos

ANEXOS

Anexo 1

__________________________________________________________________________

Anexos

CLASSIFICAÇÃO CEAP

O sistema CEAP (PORTER 1995; BEEBE e cols. 1996,

NICOLAIDES e AD HOC COMITEE 1997) é baseado em 4 ítens que formam a

sigla que dá nome à classificação: “C” de classe clínica (tabela A), ”E” de Etiologia

(tabela B), “A” de Anatomia (tabela C) e “P” de fisiopatologia da palavra inglesa

pathophysiology (tabela D). A tabela E mostra o Escore Clínico também utilizado

pela classificação CEAP para quantificar o grau de severidade clínica.

Tabela A: Classificação Clínica “C”*

Classe Descrição

Ausência de sinais de doença venosa, à inspeção ou palpação

Telangiectasias ou veias reticulares**

Veias varicosas***

Edema

Alterações cutâneas associadas à doença venosa (ex. hiperpigmentação, eczema,

dermatofibrose)

Alterações cutâneas definidas acima associadas à presença de úlcera cicatrizada

Alterações cutâneas definidas acima associadas à presença de úlcera ativa

* A presença ou ausência de sintomas (dor, câimbras, sensação de peso, etc) deve ser referida com a letra

a (assintomático) ou s (sintomático) complementando a classificação clínica;

** Telangiectasias são consideradas vênulas intradérmicas dilatadas com diâmetro até 1 mm e veias

reticulares são vasos subdérmicas dilatados de até 4 mm de diâmetro, não palpáveis;

*** Vasos dilatados e palpáveis do subcutâneo, geralmente com mais de 4 mm.

Tabela B: Classificação Etiológica “E”

congênita;

Anexo 1

primária (causa indeterminada); E

secundária (pós-trombótica, pós-traumática, outras). E

Tabela C: Classificação Anatômica “A”

Segmento Classificação

Veias Superficiais (A

)

1 Telangiectasias; veias reticulares

Safena interna

2 acima do joelho

3 abaixo do joelho

4 Safena externa

5 Veias não relacionadas às safenas

Veias Profundas (A

)

6 Cava inferior

Iilíaca

7 Comum

8 Interna

9 Externa

10 Veias pélvicas/gonadal

Femoral

11 Comum

12 Profunda

13 Superficial

14 Poplítea

15 Tibiais e fibulares

16 Musculares

Veias Perfurantes (A

)

17 Perfurantes de coxa

18 Perfurantes de perna

__________________________________________________________________________

Anexos

Anexo 1

Tabela D: Classificação Fisiopatológica “P”

Refluxo

Obstrução

Refluxo e obstrução

R,O

Tabela E. Escore Clínico

Grau

Sinal/Sintoma

0 1 2

Dor

Ausente

Moderada

(sem analgésico)

Severa

(com analgésico)

Edema

Ausente Leve/moderado Severo

Claudicação

Ausente Leve/moderada Severa

Pigmentação

Ausente Localizada Extensa

Dermatofibrose

Ausente Localizada Extensa

Úlcera

Ausente

Diâmetro

Ausente < 2 cm > 2 cm

Duração

Ausente < 3 meses > 3 meses

Recidiva

Ausente uma vez mais vezes

Número

Ausente Única Múltiplas

O Escore Clínico é obtido pela soma dos sinais e sintomas apresentados.

__________________________________________________________________________

Anexos

100

ANEXO 2

UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO

CENTRO BIOMÉDICO - HOSPITAL UNIVERSITÁRIO PEDRO ERNESTO

LABORATÓRIO DE PESQUISA EM MICROCIRVULAÇÃO / DISCIPLINA

DE CIRURGIA VASCULAR

__________________________________________________________________________

Anexos

101

PROTOCOLO DE INSUFICIÊNCIA VENOSA CRÔNICA

CADASTRO

NOME MATRÍCULA

DATA DO CADASTRO IDADE DATA NASCIMENTO SEXO

COR PROFISSÃO NACIONALIDADE/NATURAL

ENDEREÇO

BAIRRO CIDADE CEP

TEL 1 TEL 2 TEL 3

OBS.

HISTÓRIA VASCULAR ATUAL (QP E HDA)

_______________________________________________________________________________________

HISTÓRIA PATOLÓGICA PREGRESSA

1. ALERGIAS  SIM  NÃO

2. CIRURGIAS  SIM  NÃO

3. GESTA  SIM  NÃO

4. ABORTO  SIM  NÃO

5. FLEBITE SUP.  SIM  NÃO

6. TVP  SIM  NÃO

7. HAS  SIM  NÃO

8. ANGINA  SIM  NÃO

9. ARRITMIA  SIM  NÃO

10. ICC  SIM  NÃO

11. IAM  SIM  NÃO

12. DPOC  SIM  NÃO

13. OBESIDADE  SIM  NÃO

14. DIABETES  SIM  NÃO

15. INSUF. ARTERIAL  SIM  NÃO

16. ARTRITE  SIM  NÃO

17. COLAGENOSES  SIM  NÃO

18. TUBERCULOSE  SIM  NÃO

19. INFECÇÕES  SIM  NÃO

20. OUTROS HPP  SIM  NÃO

OBSERVAÇÕES DA HPP: ________________________________________________________________

_________________________________________________________________________

ANEXO 2

HISTÓRIA FAMILIAR

DIABETES  SIM  NÃO HIPERTENSÃO  SIM  NÃO

DÇA VASCULAR  SIM  NÃO OUTROS  SIM  NÃO

Obs. ___________________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________

HISTÓRIA SOCIAL

TABAGISMO  SIM  NÃO ___________________________________________________

USO DE DROGAS  SIM  NÃO ____________________________________________________

ETILISMO  SIM  NÃO ____________________________________________________

EDUCAÇÃO:  ANALFABETO  1

GRAU  2

GRAU  SUPERIOR

OCUPAÇÃO:  DO LAR  APOSENTADO  PROFISSÃO:________________________________

HISTÓRIA GINECOLÓGICA

GESTA: PARA: CESÁREAS: PARTO NORMAL: ABORTOS:

__________________________________________________________________________

Anexos

102

DOR NOS MIS  SIM  NÃO

APARECIMENTO DE VARIZES  SIM  NÃO

SINAIS E SINTOMAS NA GESTAÇÃO

EDEMA DE MIS  SIM  NÃO

TVP  SIM  NÃO

EVOLUÇÃO DO PUERPÉRIO:

USO DE HORMÔNIOS:  SIM  NÃO NOME/TEMPO DE USO:

AUMENTO DAS MAMAS  SIM  NÃO

EDEMA DE MIS  SIM  NÃO

SINTOMAS NOS MIS  SIM  NÃO

PERÍODO MENSTRUAL

MENOPAUSA 

PIORA DOS SINTOMAS  SIM  NÃO

PIORA DAS VARIZES  SIM  NÃO

OBSERVAÇÕES:

ANEXO 2

TRATAMENTO CLÍNICO

USO DE MEIAS  NUNCA  ESPORADICAMENTE  REGULARMENTE  SEMPRE

TIPO DE MEIA:

USO DE FLEBOTRÓPICOS  NUNCA  ESPORADICAMENTE  REGULARMENTE

 USO CONTÍNUO NOME COMERCIAL:

EFEITO  S/ EFEITO  POUCA MELHORA  MELHRA MUITO  EXCELENTE

USO DE POMADAS/CREMES:  NUNCA  ESPORADICAMENTE  REGULARMENTE

 SEMPRE NOME COMERCIAL:

ELEVAÇÃO DO MIS  NUNCA  ESPORADICAMENTE  REGULARMENTE

 SEMPRE CALÇOS NOS PÉS DA CAMA 

USO DE ATADURAS  NUNCA  ESPORADICAMENTE  REGULARMENTE  SEMPRE

VISITA MÉDICA  NUNCA  ESPORADICAMENTE  REGULARMENTE  SEMPRE

ESCLEROTERAPIA  NUNCA  ESPORADICAMENTE  REGULARMENTE  SEMPRE

IMPRESSÃO:

JÁ FOI SUBMETIDO À CIRURGIA  SIM  NÃO

CIRURGIA DE VARIZES (RESULTADO CIRÚRGICO)

CIRURGIAS (NÚMERO/DATAS):

CIRURGIA (DATA/ANESTESIA/INDICAÇÃO)

ÚLTIMASCIRURGIAS

CIRURGIA (DATA/ANESTESIA/INDICAÇÃO)

PARESTESIA

__________________________________________________________________________

Anexos

103

EDEMA

RESULTADOS

VARIZES RECIDIVADAS

DUPLEX- SCAN:_________________________________________________________

_________________________________________________________________________

ANEXO 2

EXAME FÍSICO (VENOSO)

Descrever o exame venoso de cada membro separadamente detalhando os ítens abaixo.

Numerar e descrever cada item utilizando as palavras e siglas padronizadas sempre que

possível.

ÍTENS PADRONIZAÇÃO DA DESCRIÇÃO

1. SAF. INTERNA

2. SAF. EXTERNA

3. COLATERAIS

4. PERFURANTES

5. MICROVARIZES

6. PIGMENTAÇÃO

7. EDEMA/LINFEDEMA

8. LIPODERMAT.

9. ÚLCERA

LOCALIZAÇÃO =1/3 INF. 1/3 MED. 1/3 SUP. COXA/PERNA/PANTURRILHA/POPLÍTEA

TRAJETO DE SAFENA FACE INTERNA/EXTERNA

ASPECTO Ñ PALPÁVEL - NORMAL – TENSA - INSUFICIENTE – VARICOSA -

TROMBOSADA PNA/MÉDIA/GRANDE CALIBRE TRAJETO DE SAFENA/ DIFUSAS

PERNA/COXA

MICROVARIZES AGRUPADAS/DIFUSAS PERFURANTES LOCALIZAÇÃO

PIGMENTAÇÃO LEVE – MODERADA – ACENTUADA GRAU E LOCALIZAÇÃO

ÚLCERA NÚMERO – TEMPO – DOR LOCAL – CICATRIZ - TAMANHO

EDEMA SIM – NÃO EXTENSÃO CACIFO/DURO PERMANENTE/VESPERTINO

LIPODERMAT. SIM – NÃO LOCALIZADA/DIFUSA DOLOROSA CICATRICIAL

LINFEDEMA SIM – NÃO LOCALIZAÇÃO

_________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________

Anexos

104

ANEXO 2

RESUMO: _______________________________________________________________

_________________________________________________________________________

SCORE CLÍNICO

M I D M I E

DOR 0=SEM DOR 1=MODERADA (NÃO REQUER ANALGÉSICOS ) 2=SEVERA( REQUER

ANLAGÉSICOS)

EDEMA 0 = NÃO TEM 1 = LEVE A MODERADO 2 = SEVERO

CLAUDICAÇÃO VENOSA 0 = NÃO 1 = LEVE A MODERADA 2 = SEVERA

PIGMENTAÇÃO 0 = NÃO TEM 1 = LOCALIZADA 2 = EXTENSA

LIPODERMATOSCLEROSE 0 = NÃO TEM 1 = LOCALIZADA 2 = EXTENSA

ÚLCERA-TAMANHO 0 = NÃO TEM 1 = MENOR QUE 2 cm 2 = MAIOR QUE 2 cm

ÚLCERA-RECORRÊNCIA 0 = NÃO TEVE 1 = UMA VEZ 2 = MAIS DE UMA VEZ

ÚLCERA-NÚMERO 0 = NÃO TEM 1 = ÚNICA 2 = MÚLTIMPLA

SCORE CLÍNICO TOTAL

CLASSIFICAÇÃO CEAP

M I D M I E

1 – microvarizes

2 – varizes

3 – edema

4 – alt. Pele

5 – úlcera cicatrizada

6 – úlcera ativa

Assintomático

Sintomático

1 – microvarizes

2 – varizes

3 – edema

4 – alt. Pele

5 – úlcera cicatrizada

6 – úlcera ativa

Assintomático

Sintomático

Congênito Primário Secundário Congênito Primário Secundário

Superficial Deep Perfurantes Superficial Deep Perfurantes

Refluxo Obstrução RO

(ambas)

Refluxo Obstrução RO (ambas)

MID = MIE =

AVALIADO POR: DATA: ___/___/___

__________________________________________________________________________

Anexos

105

ANEXO 3

PROTOCOLO CLÍNICO PARA ESTUDO DA MICROCIRCULAÇÃO NA

INSUFICIÊNCIA VENOSA CRÔNICA

Termo de consentimento livre e esclarecido para participação em Estudo Clínico

INVESTIGADOR:

Nome: CARLOS EDUARDO VIRGINI MAGALHÃES

Local de estudo:

Laboratório de Pesquisas em Microcirculação (LPM-UERJ)

Endereço:

Rua São Francisco Xavier 524, Maracanã, RJ

Telefone: (021) 2587-7771

Este termo de consentimento pode conter palavras que você não entenda. Por favor,

pergunte ao seu médico do estudo ou à equipe do estudo a respeito de quaisquer palavras ou informações que

você não entenda claramente.

Você receberá uma cópia deste termo de consentimento para seu registro.

Introdução e Objetivos

Você está sendo solicitado a participar de um estudo clínico. Este estudo envolve pesquisa.

O objetivo desta pesquisa é avaliar a microcirculação na insuficiência venosa crônica (varizes crônicas).

Descrição do Estudo

Trata-se de um estudo em pacientes com Insuficiência Venosa Crônica nos Membros

Inferiores. O estudo incluirá duas avaliações. Os pacientes deverão comparecer ao local do exame pela

manhã e serão examinados, utilizando-se dois aparelhos: o Cytoscan® e o duplex scan colorido (ultra-

sonografia vascular), a fim de avaliarmos a microcirculação e as veias tronculares dos membros inferiores,

respectivamente.

Riscos ou Desconfortos

Esses exames (ultra-sonografia vascular e Cytoscan®) não apresentam riscos para a saúde

ou desconfortos (efeitos colaterais).

Benefícios

Você não terá gastos pelos exames realizados como parte do estudo. A informação obtida

através de sua participação no estudo poderá trazer benefícios a você, a longo prazo, e a outros pacientes com

condições semelhantes à sua.

Confidencialidade

As informações que foram obtidas deste estudo, incluindo registros clínicos e/ou

hospitalares, serão tratadas como sendo privilegiadas e confidenciais e não serão liberadas ou reveladas a

qualquer pessoa sem o seu consentimento escrito, exceto ao seu médico ou alguém designado por ele e o

Comitê de Ética da Instituição responsável por este estudo.

__________________________________________________________________________

Anexos

106

ANEXO 3

Participação Voluntária/Retirada

A sua participação nesse estudo é voluntária. Você pode recusar-se a participar ou parar de

participar desse estudo em qualquer momento. A sua decisão de não participar do estudo não afetará a sua

assistência médica atual ou futura ou qualquer benefício que tenha recebido nesse local. O médico do estudo

pode interromper a sua participação a qualquer momento, se decidir que é o melhor para o seu interesse. Ele

também poderá fazer isso, se você não seguir as instruções para a realização do estudo.

Novos Achados

Você será comunicado, assim que a informação estiver disponível, sobre qualquer novo

achado significativo registrado no decorrer deste estudo, que possa eventualmente influenciar seu desejo de

continuar no estudo.

Consentimento do Paciente

Li e entendi as informações procedentes descrevendo esse estudo e todas as minhas dúvidas

em relação ao estudo e à minha participação nele foram respondidas satisfatoriamente. Dou livremente meu

consentimento em participar do estudo até que decida pelo contrário. Autorizo a liberação dos meus registros

para o médico do estudo e demais órgãos autorizados por ele.

Assinando este termo de consentimento, concordo em participar desse estudo e não abro

mão, na condição de participante de um estudo de pesquisa, de nenhum dos direitos legais que eu teria de

outra forma.

_____________________________ _____________________ ___/___/____

Nome do Paciente Assinatura do Paciente Data

_____________________________ _______________________ ___/___/___

Nome da Testemunha Assinatura da Testemunha Data

(letra de forma)

O paciente acima mencionado recebeu todas as informações sobre o estudo.

_____________________________ ________________________ ___/___/____

Nome do Invetigador Assinatura do Investigador Data

(letra de forma)

__________________________________________________________________________

Anexos

107

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