( PDF ) Ações de um agonista de receptores imidazolínicos sobre o sistema nervoso simpático, níveis séricos de leptina, pressão arterial e perfil metabólico emobesos hipertensos

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UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO

CENTRO BIOMÉDICO

FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS

Curso de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Experimental - CLINEX

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

Sobre o Sistema Nervoso Simpático, Níveis Séricos de

Leptina, Pressão Arterial e Perfil Metabólico em

Obesos Hipertensos

ANTONIO FELIPE SANJULIANI

Rio de Janeiro

2003

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UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO

CENTRO BIOMÉDICO

FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS

Curso de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Experimental - CLINEX

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

Sobre o Sistema Nervoso Simpático, Níveis Séricos de

Leptina, Pressão Arterial e Perfil Metabólico em

Obesos Hipertensos

ANTONIO FELIPE SANJULIANI

Tese apresentada ao Curso de Pós-Graduação em

Fisiopatologia Clínica e Experimental da Universidade do

Estado do Rio de Janeiro para obtenção título

de doutor em ciências

Orientador: Professor Doutor Emílio Antonio Francischetti

Rio de Janeiro

2003

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FICHA CATALOGRÁFICA

©reprodução autorizada pelo autor

Sanjuliani, Antonio Felipe

Ações de um agonista de receptores imidazolínicos sobre o sistema

nervoso simpático, níveis séricos de leptina, pressão arterial e perfil

metabólico em obesos hipertensos / Antonio Felipe Sanjuliani. – Rio de Janeiro, 2003.

xvi, 121 p.

Orientador: Emílio Antonio Francischetti

Tese (Doutorado) – Universidade da Estado do Rio de Janeiro, Centro

Biomédico, Curso de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Experimental.

1. Hipertensão arterial. 2. Obesidade. 3. Sistema nervoso simpático. 4.

Insulina. 5. Leptina. 6. Moxonidina. I. Francischetti, Emílio Antonio. II.

Universidade do Estado do Rio de Janeiro. Centro Biomédico. Curso de

Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Experimental. III. Título.

UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO

CENTRO BIOMÉDICO

FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS

Curso de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Experimental - CLINEX

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos Sobre

o Sistema Nervoso Simpático, Níveis Séricos de Leptina,

Pressão Arterial e Perfil Metabólico em Obesos Hipertensos

ANTONIO FELIPE SANJULIANI

Orientador: Professor Doutor Emílio Antonio Francischetti

Aprovada em _____ de ____________ de 2003 pela banca examinadora:

Professor Doutor Emanuel Burdmann

Professor Doutor Carlos Eduardo Negrão

Professor Doutor Frederico Ruzany

Professor Doutor Egberto Gaspar de Moura

Professor Doutor Emilío Antonio Francischetti

Rio de Janeiro

2003

iii

“L’exploration fonctionnelle du sympathique en clinique

est un simple dérivé de l’expérimentation; inversement bien

des interventions pratiquées sur l’Homme ont servi au

progrès de nos connaissances physiologiques, nous révélant

souvent une complexité que la simple expérimentation

de laboratorie ne permettait pas d’entrevoir”

Paul Chauchard

Le Système Nerveux Sympathique, 1949.

EDICATÓRIA

Aos meus pais,

Oliver e Guiomar

Que dedicaram a vida a seus filhos.

A Maria Cecília e Maria Clara,

por tudo.

GRADECIMENTOS

Há 11 anos, ao término de minha dissertação de

mestrado deixei registrado: “Ao professor Emílio Antonio

Francischetti, um verdadeiro professor, que acreditando em mim me

fez crescer cientificamente, seus ensinamentos e postura acadêmica

estão marcados de forma indelével na minha formação científica e

profissional”. Poucas vezes se é permitido há alguém o mesmo

sentimento e a percepção dos mesmos ideais muitos anos depois. O

privilégio de 22 anos de convívio me dá novamente a oportunidade,

de ora ratificar, a escrita de 11 anos atrás e novamente deixar minha

gratidão ao professor Francischetti. Essa gratidão passa não

somente pela sua participação direta e presente em todas as fases

dessa pesquisa, mas também por sua compreensão e paciência em

momentos difíceis de minha vida.

GRADECIMENTOS

A professora Virginia Genelhu de Abreu por sua valiosa e ativa participação na

elaboração do projeto que motivou a execução desse trabalho.

Ao professor José Uelers Braga, que prontamente nos auxiliou de forma inestimável

no domínio de metodologias de pesquisa e no trabalho estatístico desenvolvido nesta tese.

Ao Dr André Thomas Feher, diretor médico da Eli Lilly do Brasil e ao Dr Salvador

Garcia de Quevedo Perez, na época da execução desse estudo, gerente de pesquisa clínica

da Eli Lilly do Brasil, o nosso profundo agradecimento pelo apoio as nossas pesquisas.

Ao nutricionista Sergio Girão Barroso, que juntamente comigo teve a árdua mas,

certamente a mais gratificante tarefa, de acompanhar todos os pacientes ao longo do

estudo, sendo o responsável direto pela avaliação nutricional dos pacientes.

A bióloga Maria de Lourdes Guimarães Rodrigues, companheira de laboratório, pelo

auxílio direto no processo de mensuração das variáveis bioquímicas e hormonais

apresentadas neste trabalho.

A Eliane Soares da Silva, pela participação efetiva no controle de qualidade do

preenchimento dos prontuários, no apoio logístico e contato com os pacientes e, muitas

vezes por ”aturar o meu mau humor”.

Ao Cláudio Sergio Correa Lau pelo auxílio técnico no Laboratório do Clinex, e

sobretudo por sempre se mostrar disponível e pronto para nos auxiliar em quaisquer tarefas

desse estudo.

Ao professor Gerson Noronha Filho pela arte de ouvir e ao Dr Jorge Strogof, colega de

doutorado, pelo agradável convívio.

vii

AGRADECIMENTOS

A Renata Pereira Saboya de Castro, aluna de iniciação científica, pela participação em

várias fases das técnicas laboratoriais utilizadas nessa pesquisa.

Aos funcionários do Clinex: Ligia Domingues , Amélia Gomes e Rubens Silva pela

ajuda sempre presente.

Ao Centro de Estudos Américo Piquet Carneiro, que me proporcionou as condições

financeiras básicas, sem as quais este trabalho não passaria de um projeto.

Aos pacientes o meu respeito e profunda consideração.

viii

ISTA DE TABELAS

TABELA 1 - Dados demográficos e características dos pacientes 45

TABELA 2 - Valores médios da pressão arterial e freqüência cardíaca

TABELA 3 - Valores médios da pressão arterial sistólica, diastólica e média avaliadas pela

monitorização ambulatorial da pressão arterial

TABELA 4 - Valores médios das sobrecargas sistólica e diastólica, avaliadas pela

monitorização ambulatorial da pressão arterial

TABELA 5 - Valores médios das catecolaminas plasmáticas

TABELA 6 - Valores médios da glicemia em jejum e após sobrecarga de glicose,

triglicérides, colesterol, HDL colesterol e LDL colesterol

TABELA 7 - Leptina, insulina de jejum e após sobrecarga de dextrosol

TABELA 8 - Sódio urinário e sérico, potássio urinário e sérico e creatinina sérica

TABELA 9 - Índice de massa corpórea, relação cintura quadril, percentual de gordura,

circunferência do quadril e cintura e pregas biceptal, triceptal, subescapular e suprapúbica

ISTA DE ILUSTRAÇÕES

FIGURA 1 – Correlações entre: (a)índice de massa corpórea e leptina, (b)insulina em jejum

e leptina e (c)insulina em jejum e triglicérides

FIGURA 2a – Catecolaminas plasmáticas grupo moxonidina

FIGURA 2b - Catecolaminas plasmáticas grupo amlodipina

FIGURA 3 - (a)níveis de leptina, (b)Insulina-jejum e após sobrecarga de dextrosol

FIGURA 4 - (a)Atividade plasmática de renina, (b)Aldosterona sérica

FIGURA 5 - Redução nos níveis de: (a)noradrenalina pós deambulação, (b)Leptina e

(c)Insulina em Jejum, nos pacientes que receberam moxonidina e tiveram a pressão

arterial controlada

ISTA DE ABREVIATURAS

APR Atividade Plasmática de Renina

EPM Erro Padrão da Média

FC Freqüência Cardíaca

HA Hipertensão Arterial

HPLC High-Performance Liquid Chromatography

HOMA Homeostasis Model Assessment

IMC Índice de Massa Corpórea

Concentração Urinária de Potássio

MAPA Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial

MC4-R Melanocortin-4 receptors

MSNA Muscle Sympathetic Nerve Activity

Concentração Urinária de Sódio

NA Noradrenalina

NYHA New York Heart Association

NPY Neuropeptídeo Y

PA Pressão Arterial

PAD Pressão Arterial Diastólica

PAM Pressão Arterial Média

PAS Pressão Arterial Sistólica

POMC Pro-opiomelanocortina

PNA Peptídeo Natriurético Atrial

SHR Spontaneous Hypertensive Rats

SNC Sistema Nervoso Central

SNS Sistema Nervoso Simpático

SRA Sistema Renina Angiotensina

TNF-α Tumor Necrosis Factor

α-MSH α-Melanocyte-Stimulating Hormone

ESUMO

Sanjuliani AF. Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos Sobre o Sistema

Nervoso Simpático, Níveis Séricos de Leptina, Pressão Arterial e Perfil Metabólico em

Obesos Hipertensos. Rio de Janeiro, 2003. 121P. Tese (Doutorado) - Curso de Pós-

Graduação em Fisiopatologia Clínica e Experimental – Clinex. Universidade do Estado do

Rio de Janeiro.

1. Contexto: a obesidade esta presente em aproximadamente 70% dos pacientes

com hipertensão arterial primária. Estudos clínicos, epidemiológicos e

experimentais mostram associação entre obesidade, hipertensão, hiperatividade

simpática, resistência à insulina, dislipidemia, hiperleptinemia e ativação do

sistema renina-angiotensina.

2. Objetivo: Avaliar, em hipertensos obesos, os efeitos da administração de um

agonista de receptor imidazolínico (moxonidina) sobre o sistema nervoso

simpático, pressão arterial, perfil lipídico e glicídico, níveis de leptina e sistema

renina-angiotensina, comparando-os com os efeitos de um antagonista de cálcio

di-hidropiridínico (amlodipina).

3. Tipo de estudo: clínico, paralelo e randomizado.

4. Casuística: 40 pacientes obesos e portadores de hipertensão arterial primária,

de ambos os sexos, com idade entre 27 a 63 anos.

5. Local do estudo: Clínica de Hipertensão e Laboratório de Fisiopatologia Clínica

e Experimental – Clinex. Universidade do Estado do Rio de Janeiro.

6. Variáveis estudadas: pressão arterial, adrenalina e noradrenalina venosa e

arterial, glicemia, insulina, HOMA, colesterol, HDL-colesterol, LDL-colesterol,

triglicérides, leptina, atividade plasmática de renina, aldosterona, diurese,

natriurese, índice de massa corpórea e pregas cutâneas.

7. Resultados: a moxonidina e a amlodipina reduziram de forma significativa a

pressão arterial avaliada pelo método convencional e pela monitorização

ambulatorial da pressão arterial durante 24h e não modificaram a freqüência

cardíaca. Registramos redução da pressão arterial sistólica (p<0,005), diastólica

(p<0,005) e média (p<0,005) após 24 semanas do uso da moxonidina.

Observamos diminuição na concentração plasmática de adrenalina arterial

(p<0,005), noradrenalina venosa supina (p<0,01) e noradrenalina venosa pós-

caminhada (p=0,03) após a administração de moxonidina; essas variáveis não se

alteraram com a amlodipina. Os níveis de leptina variaram de 27,18±3,5 para

22,61±2,9 pg/ml (p<0,05) e os de insulina 120 minutos após dextrosol de

139,7±31,2 para 76,03±15,2 U/ml (p<0,05) após a utilização do agonista de

receptor imidazolínico, não havendo modificações dos mesmos com a

amlodipina. A atividade plasmática da renina e a aldosterona sérica não se

modificaram após o uso da moxonidina, entretanto a amlodipina elevou de forma

significativa a atividade plasmática da renina (p=0,03). As demais variáveis

avaliadas não se modificaram de forma significativa após ambos os hipotensores.

8. Conclusões: os resultados do nosso estudo mostram que a moxonidina tem um

efeito hipotensor semelhante à amlodipina, reduz a atividade simpática, interfere

favoravelmente sobre a resistência à insulina e diminui os níveis séricos de

leptina.

iii

BSTRACT

Sanjuliani AF. Actions of an Imidazolinic Receptor Agonists on the Sympathetic

Nervous System, Serum Levels of Leptin, Blood Pressure, Metabolic Profile in Obese

Hypertensive Patients. Rio de Janeiro, 2003. 121P. Tese (Doutorado) - Curso de Pós-

Graduação em Fisiopatologia Clínica e Experimental – Clinex. Universidade do Estado do

Rio de Janeiro.

1. Context: obesity may account for as much as 70% of the patients with primary

hypertension. Clinical, epidemiological and experimental studies have shown an

association between obesity, hypertension, heightened sympathetic nervous

system activity, insulin resistance, dyslipidemia, hyperleptinemia, and activation of

the renin-angiotensin system.

2. Objective: to evaluate in obese hypertensive patients the effects of moxonidine,

an agonist of selective imidazoline receptor agent, and the calcium channel

blocker, amlodipine on the sympathetic nervous system, blood pressure, glucose

and lipid metabolism profile, leptin levels and renin-angiotensin system.

3. Type of the study: randomized, parallel and clinical.

4. Casuistic: forty obesity hypertensive patients with primary hypertension, both

gender and age between 27 and 63 years old.

5, Site of the study: Clinical and Experimental Pathophysiological Laboratory –

Clinex. Rio de Janeiro State University.

6. Variables Studied: blood pressure, arterial and venous adrenaline and

noradrenaline, glucose, insulin, HOMA, cholesterol, HDL-cholesterol, LDL-

cholesterol, triglycerides, leptin, plasma renin activity, aldosterone, diuresis,

natriuresis, body mass index and skin fold.

7. Results: moxonidine and amlodipine reduced significantly blood pressure without

affecting heart rate when they were assessed by the conventional method and

twenty-four-hour blood pressure monitoring. Moxonidine therapy decreased

systolic (p<0,005), diastolic (p<0,005) and mean (p<0,005) blood pressure. We

observed a reduction of the arterial plasma levels adrenaline (p<0,005), supine

venous levels noradrenalin (p<0,01) and after walking upright venous levels of

noradrenaline, after moxonidine; these variables were not changed by

amlodipine. Serum leptin levels and 120 minutes insulin serum levels after

dextrosol decreased after moxonidine from 27,18±3,5 to 22,61±2,9 pg/ml

(p<0,05) and from 139,7±31,2 to 76,03±15,2 U/ml (p<0,05) respectively. Both

variables did not change with amlodipine. There were no alterations in plasma

renin activity, and serum aldosterone after moxonidine, however amlodipine

increased significantly the plasma renin activity (p=0,03). Moxonidine and

amlodipine had no significantly effect on the others variables.

8. Conclusion: The results of our study showed a comparable reduction of blood

pressure with both anti-hypertensive drugs. Moxonidine decreased sympathetic

nervous activity, improved insulin resistance and reduced the serum levels of

leptin.

UMÁRIO

Página

LISTA DE TABELA ix

LISTA DE ILUSTRAÇÕES

LISTA DE ABREVIATURAS

RESUMO xii

ABSTRACT

xiv

1. INTRODUÇÃO

1.1. Atividade do sistema nervoso simpático na hipertensão associada à obesidade 03

1.1.1. Métodos de avaliação de atividade do sistema nervoso simpático

1.2. Resistência à insulina como possível causa de hipertensão em obesos 10

1.3. Leptina, obesidade e Síndrome Hipertensiva Metabólica 11

1.3.1. Adipocitocinas recentemente identificadas: adiponectina e resistina

1.4. O sistema renina-angiotensina e a hipertensão do obeso 17

1.5. Agonistas de receptores imidazolínicos e atividade do sistema nervoso simpático 20

2. OBJETIVOS

3. CASUÍSTICA

3.1. Pacientes 28

3.2. Critérios de inclusão

3.3. Critérios de exclusão

4. DESENHO DO ESTUDO E PLANO DE TRABALHO 30

5. MÉTODOS

6. RESULTADOS 44

7. DISCUSSÃO 61

8. CONCLUSÕES

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

ANEXOS 94

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... INTRODUÇÃO

1. I

NTRODUÇÃO

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... INTRODUÇÃO

1. Introdução

A obesidade tem sido apontada como um dos fatores mais importantes de

elevação da pressão arterial (PA) em muitos pacientes com hipertensão arterial

essencial (HA) (Havlik e cols., 1983; Alexander e cols., 1983). Estudos

epidemiológicos têm mostrado correlação significativa entre o excesso de peso e a

pressão arterial em normotensos e hipertensos (Sims e cols., 1979; Stamler e cols.,

1978), enquanto trabalhos experimentais confirmam a hipótese de que o ganho de

peso, ao longo de várias semanas, eleva a pressão arterial e, em contrapartida, sua

redução pode controlar os níveis pressóricos (Rocchini e cols., 1989, Hall e cols.,

1993a; Salzano e cols., 1958).

Observações clínicas e trabalhos experimentais sobre a relação obesidade e

hipertensão apontam diversos e complexos mecanismos para explicar esta

associação. A hipertensão e resistência a insulina são duas condições comuns e

freqüentemente coexistem em obesos (Reaven e cols., 1988). Quando se agregam à

dislipidemia e obesidade central, induzem elevado risco de doença cardiovascular.

Essa constelação de fatores de risco recebe inúmeros epônimos tais como

Síndrome X, Síndrome da Resistência a Insulina, Síndrome Hipertensiva Metabólica,

Síndrome do Novo Mundo e quarteto da morte (Reaven e cols., 1988; De Fronzo e

cols., 1991; Julis e cols., 1992; Modan e cols., 1985; Ferrannini e cols., 1991;

Landersberg e cols., 1992; Zimmet e cols., 1992; Zimmet, 1993; Kaplan, 1889). Tem-

se atribuído à resistência à insulina um importante papel causal pela sua associação

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... INTRODUÇÃO

com a hiperatividade simpática (Bonadona e cols., 1990). O aumento da atividade do

sistema nervoso simpático (SNS) em situações em que ocorre hiperinsulinemia e

obesidade tem sido descrito em estudos epidemiológicos, clínicos e experimentais

(Rowe e cols., 1981).

Não obstante, as vias dessa inter-relação não estão plenamente estabelecidas,

possivelmente por não se conhecer as mudanças seqüenciais no comportamento de

sistemas neuro-endócrinos que participam na regulação do processo de ganho de

peso.

Receptores imidazolínicos, localizados no sistema nervoso central (SNC) e em

órgãos como o pâncreas, rim e glândulas adrenais quando estimulados exercem

ação modulatória sobre o SNS, controlando os níveis de catecolaminas circulantes e

tissulares (Van Zwieten e cols., 1996). Portanto, a hipótese de que um modulador

desses receptores possa ser instrumento para esclarecer a complexa fisiopatologia

da síndrome hipertensiva justifica a presente proposta.

1.1. Atividade do Sistema Nervoso Simpático na Hipertensão Associada à

Obesidade

As investigações realizadas nos últimos 15 anos apontam para uma nítida

relação entre a ingesta alimentar e o SNS. O jejum suprime, enquanto a plenitude de

ingestão calórica estimula o SNS (Young e cols., 1982), servindo a insulina de elo de

ligação entre a estado nutricional e a atividade simpático-adrenérgica (Landsberg e

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... INTRODUÇÃO

cols., 1985a). Os neurônios sensíveis à glicose e insulina relacionam-se

anatomicamente na porção ventromedial do hipotálamo intervindo na atividade de

vias inibitórias entre o hipotálamo e os centros simpáticos do tronco cerebral

(Landsberg e cols., 1994).

Durante o jejum, discretas diminuições da glicemia e dos níveis de insulinemia

reduzem o metabolismo celular da glicose regulado pela insulina. Como

conseqüência, as vias inibidoras do tronco cerebral são estimuladas e a atividade

simpática fica suprimida. Durante o consumo de alimentos ou em condições de

resistência à insulina, ocorre o contrário: as vias inibidoras diminuem, havendo

aumento da atividade de centros simpáticos tonicamente ativos do tronco cerebral.

Nesta circunstância, o estímulo do simpático via elevação dos níveis de insulina atua

sobre a termogênese, dissipando energia, contrapondo-se a possibilidade de

surgimento de obesidade (Landsberg e cols., 1985b)

Dados do Normative Aging Study, demonstraram aumento da atividade do SNS

relacionada à obesidade e à distribuição corporal de gordura (Troisi e cols., 1991)

Nesse estudo, os pacientes com maiores concentrações séricas de insulina e glicose

em jejum, excretavam níveis superiores de noradrenalina (NA) na urina, quando

comparados à aquelas com valores inferiores de insulina e glicose séricos (Ward e

cols., 1993). Admitindo-se que a excreção urinária de noradrenalina reflete a

atividade do SNS poder-se-ia postular que a insulina mediaria o estímulo simpático

em obesos e que, tanto a insulina como a atividade simpática estariam relacionadas

a hipertensão (Ward e cols., 1993). Além disso, vários estudos têm indicado que a

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... INTRODUÇÃO

perda de peso pela instituição de dieta hipocalórica reduz a atividade simpática

(Tuck, 1992; Landsberg e cols., 1992). Contudo, alguns investigadores não têm

encontrado evidências de que o SNS estaria mais ativado na obesidade (Peterson e

cols., 1988; Bray e cols., 1986) o que aponta para a necessidade de se promover

novos estudos na área.

Em 1985, fundamentado nas considerações acima descritas, Landsberg e cols

(1985b) propuseram a hipótese que a resistência à insulina em obesos, via aumento

da atividade do SNS, atuaria como mecanismo estabilizador do peso corporal e

dispêndio de energia. A resistência à insulina limitaria o armazenamento de

triglicérides no tecido adiposo e glicogênio na musculatura esquelética (Landsberg e

cols., 1985a). Por sua vez, no organismo como um todo, a hiperatividade simpática

associada à hiperinsulinemia, agiria compensando o dispêndio de energia, limitando

o ganho de peso. Contudo, a manutenção crônica dessa situação, isto é da

hiperinsulinemia e da hiperatividade simpática, acabaria por facilitar o

desenvolvimento de um estado pró-hipertensivo, pela maior reabsorção tubular de

sódio nos rins, aumento do débito cardíaco e vasoconstricção arteriolar (Landsberg e

cols., 1989; 1992).

Outros autores apontam um sentido oposto nos mecanismos que iniciam a

hipertensão relacionada a obesidade, propondo que a hiperatividade do SNS seria a

causa primária da resistência à insulina, hiperinsulinemia e elevação da pressão

arterial (Julius e cols., 1992, 1994, 2000). Postulam que o aumento da atividade

simpática na musculatura esquelética causaria vasoconstricção neurogênica,

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... INTRODUÇÃO

reduzindo o fluxo sanguíneo para a musculatura e conseqüentemente induzindo um

estado de resistência insulínica. Por outro lado, propõem-se que o estímulo crônico

do SNS causaria down regulation dos receptores β adrenérgicos o que reduziria sua

responsividade em termos de gasto energético, levando a perda da capacidade de

dissipar o excesso de calorias nos obesos hipertensos (Julius e cols., 2000).

1.1.1. Métodos de Avaliação da Atividade do Sistema Nervoso Simpático

Mensuração de catecolaminas urinária e plasmática

A atividade do SNS tem sido avaliada através da excreção urinária de

noradrenalina ou adrenalina e seus precursores ou metabólitos (Esler e cols., 1988;

Hoeldtke, 1983). Esse método mostra apenas um momento estático da função

simpática o que dificulta a avaliação da resposta aguda aos estímulos adrenérgicos.

Além do fato da excreção urinária de catecolaminas ser dependente da função renal,

especificamente da taxa de filtração glomerular (Kopin e cols., 1985), torna-se difícil

discriminar pela dosagem de noradrenalina na urina o que é derivado do plasma e

da própria atividade simpática renal (Kopin e cols., 1985). Essa abordagem tem sido

substituída pela quantificação das catecolaminas no plasma. A mensuração por

cromatografia líquida de alta resolução (HPLC) é indiscutivelmente um avanço

importante , sendo atualmente o método de estimativa da atividade simpática mais

comumente utilizado em humanos (Grassi e cols., 1999). Algumas condições

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... INTRODUÇÃO

fisiológicas como ortostatismo ou caminhada, durante curto intervalo de tempo,

podem duplicar as concentrações de noradrenalina plasmática basal (Young e cols.,

1981). Em contrapartida, o repouso e o sono, em posição supina, reduzem os níveis

de catecolaminas (Esler cols., 1988; Kopin e cols., 1985; Mailing e cols., 1979).

Microneurografia

A microneurografia é o único método disponível em humanos para avaliar

diretamente a atividade nervosa simpática muscular eferente pós-ganglionar (Vallbo

e cols., 1979) e é considerado um dos métodos de quantificar a atividade do SNC

(Grassi e cols., 1995). Através da inserção de um microeletrodo de tungstênio em

nervos peronero ou braquial identificam-se e quantificam-se as descargas simpáticas

espontâneas (Vallbo e cols., 1979). Mais de 30 anos de experiência mostram que as

principais vantagens do método são prover uma direta e continuada avaliação da

atividade adrenérgica da circulação da musculatura esquelética (MSNA) permitindo,

assim, uma apreciação dinâmica do SNS (Vallbo e cols., 1979; Sugenoya e col,

1998). Embora invasivo é razoavelmente seguro, podendo ocorrer discreta

parestesia, não duradoura, em menos de 10% dos pacientes (Ecberg e cols., 1989).

Grassi e cols (1995) encontraram, através do método de MSNA, significativa

ativação do SNS em obesos normotensos e hipertensos.

As vantagens da microneurografia devem ser analisadas levando em conta

algumas limitações: 1) as amplitudes de descargas não são facilmente comparáveis

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... INTRODUÇÃO

entre indivíduos; 2) a musculatura regional representa apenas um segmento da

circulação periférica, permanecendo a dúvida se esses dados representam o estado

adrenérgico cardiovascular como um todo (Lambert e cols., 1997; Wallin, 1992,

1996).

Cinética da noradrenalina plasmática

A mensuração das catecolaminas plasmáticas embora forneça informações

úteis sobre a atividade do sistema simpático tem algumas limitações, pois depende

da concentração de noradrenalina em relação a taxa de remoção ou clearence

desses neurotransmissores, não refletindo assim, somente o tônus simpático e

secreção de noradrenalina (Esler e cols., 1988). A secreção de noradrenalina pelos

neurônios pode ser estudada clinicamente utilizando-se a mensuração da taxa de

aparecimento da noradrenalina plasmática do corpo como um todo – spillover total,

ou de um órgão específico – spillover regional, utilizando-se um radiotraçador (Esler

e cols., 1979). Estudos de spillover regional de noradrenalina melhoram

consideravelmente a sensibilidade de avaliação da atividade simpática (Esler e cols.,

1990). O cálculo do spillover de noradrenalina envolve múltiplas dosagens de

noradrenalina venosa e arterial, além do cálculo de fluxos sanguíneos e

hematócritos regionais e a infusão de noradrenalina marcada com radiotraçador

(Grossman e cols., 1991).

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... INTRODUÇÃO

Rumantir e cols (1999), utilizando essa técnica para quantificar a atividade

simpática regional encontraram aumento do spillover renal de noradrenalina em

obesos normotensos e hipertensos, independentemente da pressão arterial,

enquanto o spillover cardíaco estava significativamente reduzido em obesos

normotensos. Concluem que o aumento da atividade simpática renal em obesos tem

importância central no desenvolvimento da HA. As principais limitações do método

são: 1) necessidade de múltiplas mensurações, 2) grande variabilidade de valores

individuais; 3) restrito a poucos laboratórios de pesquisa e 4) a limitação quanto ao

número de pacientes (Dalila e cols., 1999).

Análise espectral da freqüência cardíaca

A mensuração da atividade simpática em humanos pode, também, ser

realizada pela análise espectral da variabilidade da freqüência cardíaca (FC) que

avalia a resposta simpática pós-sinaptica (Akselrod e cols., 1985). A análise

espectral compreende dois componentes dominantes da freqüência: a freqüência

elevada que reflete a atividade parassimpática e a freqüência baixa, especialmente

se analisada em relação à freqüência elevada, que reflete a função simpática.

Estudos em pacientes com hipertensão essencial mostram que o componente de

baixa freqüência esta aumentado enquanto o de elevada freqüência esta reduzido

ou ausente (Akselrod e cols., 1985).

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... INTRODUÇÃO

1.2. Resistência a Insulina como Possível Causa de Hipertensão em Obesos

Esta hipótese fundamenta-se em achados de maiores níveis de insulinemia em

hipertensos quando comparados a normotensos (Christlieb e cols 1985; Lucas e

cols., 1987). Resultados de estudos agudos apontam que a insulína tem múltiplos

efeitos sobre o rim, sistema cardiovascular e SNS que, quando mantidos, induzem

hipertensão crônica (Landsberg, 1989; De Fronzo, 1981; Young, 1982). Porém, em

humanos, elevações agudas e pronunciadas nas concentrações de insulina

plasmática tem efeitos desprezíveis sobre a pressão arterial, embora a atividade

simpática se manifeste pronunciadamente (Anderson e cols., 1992). É difícil

extrapolar tais resultados para explicar a hipertensão de humanos obesos, já que

doses farmacologicamente muito elevadas de insulina foram utilizadas nesses

modelos.

Experimentalmente, a hiperinsulinemia crônica não parece ter efeitos

relevantes sobre a pressão arterial. A hipótese de que a presença da resistência à

insulina seria o elemento principal para expressar a ação hipertensiva da insulina foi

apontado em vários estudos (Hall e cols., 1995). O fato da hiperinsulinemia não

aumentar a pressão arterial em animais e humanos normais pode ser decorrente do

efeito vasodilatador da insulina, o qual tende a reduzir a pressão arterial e a ação

hipertensora da insulina (Hall e cols., 1995). Hall e cols. (1995) mostraram que a

hiperinsulinemia em cães normais provoca significativa diminuição da resistência

vascular periférica e aumento do débito cardíaco. Achados semelhantes foram

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... INTRODUÇÃO

encontrados em humanos normais, onde a hiperinsulinemia crônica também reduz a

resistência vascular periférica (Anderson e cols., 1991; 1992). Em contraste, a ação

vasodilatadora periférica da insulina está diminuída ou abolida em indivíduos com

resistência à insulina (Laskso e cols., 1990; Anderson e cols., 1993; Vollenweider e

cols., 1994). Estudos populacionais não registram correlação ou esta correlação é

discreta e não significativa entre pressão arterial e os níveis de insulinemia (Grugni e

col., 1990; Asch e cols, 1991). O assunto, porém, continua controverso até pela

ausência de uniformidade na metodologia de mensuração das concentrações de

insulina, sendo numerosos os trabalhos em que os níveis de insulina não expressam

especificamente a atividade do hormônio por mostrarem reatividade cruzada com a

pro-insulina superior a 30%.

1.3. Leptina, Obesidade e Síndrome Hipertensiva Metabólica

A descoberta em 1994 do gene ob, e a clonagem de seu produto genético, a

leptina, pelo grupo de Friedman, da Rockefeller University, abriram as portas da

pesquisa deste peptídeo produzido principalmente pelas células adiposas (Zhang e

cols., 1994). Em camundongos ob/ob, a mutação genética é acompanhada de

ausência de síntese de leptina, resultando em obesidade mórbida (Chen e

cols.,1996). Entre outras ações, a leptina ativa receptores hipotalâmicos, inibindo a

secreção de neuropetídeo Y (NPY), diminuindo o apetite e aumentando a

termogênese pela ativação do SNS (Campfield e cols., 1995). No entanto, a rápida

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... INTRODUÇÃO

elucidação de elos de ligação entre a leptina e outros neuropeptídeos, mostrou que

a principal ação da leptina é o controle da homeostase energética.

O gene do receptor da leptina humana está localizado no cromossomo 1p31 e

codifica várias isoformas (Tartaglia e cols 1997). A forma longa do receptor (Ob-Rl)

tem um domínio extracelular de 816 aminoácidos, um domínio transmembrana de 23

aminoácidos, e uma região citoplasmática de 303 aminoácidos (Tartaglia e cols

1997). É a forma expressa principalmente no hipotálamo e no núcleo arqueado do

cérebro. A forma curta do receptor (Ob-Rs) é idêntica à forma longa, exceto por um

domínio citoplasmático contendo apenas 34 aminoácidos (sendo 29 comuns aos da

forma longa, e 5 diferindo). É uma isoforma amplamente distribuída, predominando

no plexo coróide e nas leptomeninges (Considine e cols., 1996; Tartaglia e cols

1997).

O tamanho do adipócito parece ser o principal determinante da quantidade de

RNAm do gene ob, as células maiores expressando mais leptina do que as células

menores isoladas de um mesmo indivíduo (Considine e cols., 1996). Além do

tamanho das células adiposas, vários hormônios e agentes farmacológicos regulam

a produção de leptina. A leptina correlaciona-se significativamente com as

concentrações em jejum de insulina (Considine e cols., 1996). Porém, a leptina

parece não se modificar em condições de clamping euglicêmico, hiperinsulinêmico

padrão (2 horas), aumentando no clamping hiperinsulinêmico prolongado (Considine

e cols., 1996).

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... INTRODUÇÃO

A ação termogênica da leptina se dá pela ativação do SNS por intermédio de

receptores adrenérgicos β-3 e pela regulação em nível mais alto do turnover de

noradrenalina não só no tecido adiposo como em outros tecidos (Haynes e cols.,

1997). A atividade simpática está reduzida em ratos fa/fa, que são resistentes à

leptina. A ação da leptina sobre a atividade simpática estimula o gasto energético,

portanto representa importante mecanismo de controle no desenvolvimento da

obesidade (Haynes e cols. 1997).

Outros órgãos como o pâncreas, fígado e pulmão (Tartaglai e cols., 1997;

Ghilard, 1996) também expressam isoformas de receptores de leptina sugerindo que

a proteína exerce funções fisiológicas em sítios outros além do SNC.

Em estudo recente

(De Courten e cols., 1997), encontrou-se em indivíduos

obesos da Samoa Oriental associação independente entre níveis séricos de leptina

e pressão arterial média (PAM). Neste mesmo estudo, comparando-se as variáveis

da Síndrome Metabólica através tercis de concentração de leptina, observou-se

níveis mais elevados de triglicérides, pressão arterial e LDL-colesterol, em homens

que se encontravam no tercil superior de níveis séricos de leptina, quando

comparados àqueles que estavam no tercil inferior, após ter-se ajustado os dados

para a presença de obesidade e sensibilidade à insulina.

Outros estudos confirmaram as observações dos obesos da Samoa apontando

valores plasmáticos significativamente mais elevados de leptina em homens obesos

quando comparados com os indivíduos do grupo controle, não obesos (Segal e

cols., 1996), o que pode ser uma indicação de que em obesos haveria algum grau

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... INTRODUÇÃO

de resistência aos efeitos da leptina. Porém, tem-se também observada grande

variabilidade nos níveis de leptina em função dos graus de adiposidade, o que

sugere que fatores genéticos e ambientais regulariam as concentrações da proteína

(Haffner e cols., 1997). Discute-se, se os níveis séricos de leptina se relacionariam

mais com o grau de adiposidade ou se seriam independentes dessa variável e

guardariam associação com a resistência à insulina e intolerância à glicose (Haffner

e cols., 1997, Turpeinen e cols., 1997).

Numerosas observações experimentais têm sugerido que a hiperleptinemia

poderia estar associada a hiperatividade simpática da obesidade.

A infusão intravenosa e intracerebral de leptina aumenta a atividade simpática

nos rins, adrenais e tecido adipócito marron (Haynes e cols., 1997, 1998). Em curto

prazo, o efeito da leptina sobre a atividade simpática é dose dependente e ocorre na

ausência de alterações nas concentrações plasmáticas de glicose e insulina (Haynes

e cols., 1998). A despeito do aumento da atividade simpática em vários leitos

vasculares, a administração de leptina tem discretas repercussões sobre os níveis

da pressão arterial (Haynes e cols., 1997; 1998), embora se registre esses

parâmetros nos estudos em que altas doses de leptina são injetadas no ventrículo

cerebral (Castro e cols., 1998). A ausência do efeito pressor da leptina pode ser

explicado pelo estímulo concomitante da proteína sobre a síntese de óxido nítrico

derivado do endotélio (Lembo e cols., 2000). Por outro lado, mesmo modesto

estímulo simpático renal pode, ao longo de vários dias, aumentar a pressão arterial

por aumentar a reabsorção tubular de sódio.

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... INTRODUÇÃO

Acreditava-se, até há pouco tempo, que a redução na formação do

neuropeptídeo Y no hipotálamo seria o mediador primário dos efeitos da leptina

sobre o apetite (Flier e cols., 1998a). A infusão de NPY no hipotálamo induz

hiperfagia, redução da termogênese no tecido adiposo e, por fim, obesidade (Flier e

cols., 1998a). A expressão do NPY também está aumentada em ratos obesos ob/ob

deficientes de leptina e a repleção de leptina normaliza a expressão do NPY (Flier e

cols., 1998a). Entretanto, a obesidade nesses ratos é severa inclusive em situações

da ausência de expressão do NPY. Esses animais respondem normalmente aos

efeitos sacietógenos da leptina, indicando que a leptina atua também em outros

alvos no controle do apetite (Flier e cols., 1998a).

Vários estudos sugerem que a leptina age no SNC, em parte, por um

mecanismo mediado pelo hormônio estimulador de melanocortina (α-MSH) (Flier e

cols., 1998b, Shirasaka e cols. 1999). A pro-opiomelanocortina (POMC) pode

interagir com a leptina, estimular a atividade simpática e regular o balanço

energético. A depleção de receptores da melanocortina-4 (MC4-R) induz a

obesidade em ratos (Huszar e cols., 1997) e a administração central de agonistas de

MCR-4 diminui a ingestão de alimentos (Fan e cols., 1997). O ligante endógeno do

MCR-4 parece ser o hormônio estimulador do melanócito (α-MSH) produzido por

precursores da POMC. A leptina aumenta a expressão do POMC no núcleo

arqueado (Thornton e cols., 1994) e é possível que esse efeito faça parte de um

mecanismo de feedback para o controle do apetite e da atividade simpática. O

aumento da leptina associado a obesidade estimula tanto a expressão da POMC

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... INTRODUÇÃO

pelo núcleo arqueado como a expressão do α-MSH que atuando no hipotálamo

induzem expressão da MCR-4 levando a redução da ingestão de nutrientes e

aumento da atividade simpática (Thornton e cols., 1994).

1.3.1. Adipocitocinas Recentemente Identificadas: Adiponectina e Resistina

Além da leptina, o tecido adiposo sintetiza outras adipocitocinas como a

adiponectina e a resistina. A desregulação dessas proteínas em pacientes obesos

pode estar envolvida no desenvolvimento da resistência insulínica e dano vascular.

A adiponectina é um produto do gene apM1, expresso especificamente no

tecido adiposo humano (Maeda e cols., 1996). As concentrações plasmáticas de

adiponectina e a expressão do RNAm estão reduzidas em humanos obesos, a

despeito do aumento da adiposidade, e em pacientes com diabetes tipo II com

resistência à insulina (Arita e cols., 1999; Hotta e cols., 2000). Estudos com clamp

hiperinsulinêmico-euglicêmico mostram que o grau de hipoadiponectinemia esta

fortemente relacionado com o grau de resistência insulínica (Weyer e cols., 2001;

Hotta e cols., 2001). Estudos in vitro mostraram que a adiponectina atenua a

expressão de adesão de moléculas na célula endotelial vascular induzida pelo fator

de necrose tumoral α (TNF-α) e diminui a secreção do TNF-α de macrófagos e

monócitos (Ouchi e cols., 2000; 2001). Esses resultados sugerem que a

adiponectina pode atuar com agente anti-aterogênico. Outras observações apontam

marcada redução na concentração de adiponectina em pacientes com doença

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... INTRODUÇÃO

coronária e macroangiopatia secundária ao diabetes mellitus (Hotta e cols., 2000;

Ouchi e cols., 2001).

Recentemente, Steppan e colaboradores (2001) identificaram, em ratos, um

novo hormônio produzido pelos adipócitos, a resistina. A resistina, é uma proteína

com 114 aminoácidos, e parece ser um importante elo de ligação entre o aumento

da massa de gordura e a resistência à insulina. Em ratos, a resistina está presente

predominantemente no tecido adiposo branco e é detectável no soro, sugerindo que

é secretada pelos adipócitos e atua em sítios distantes. Os estudos em ratos obesos

que mostram níveis elevados de resistina e sua redução por rosiglitazona e outras

tiazolidinediones, que aumentam a sensibilidade a insulina, colocam a resistina

como um importante mediador da resistência insulina (Steppan e cols., 2001). Além

disso, a injeção de anticorpos contra resistina, reduz os níveis de glicemia e

melhoram a sensibilidade à insulina em ratos obesos e resistentes à insulina. A

injeção de resistina em ratos piora a tolerância à glicose e induz resistência insulina

(Steppan e cols., 2001).

1.4. O Sistema Renina-Angiotensina e a Hipertensão do Obeso

A atividade plasmática da renina (APR) está significativamente aumentada em

muitos pacientes obesos a despeito da acentuada retenção de sódio e do aumento

de volume intravascular que esses pacientes apresentam (Hall e cols., 1993a; Tuck

e cols., 1981). O estímulo para a retenção de sódio e elevação da PA, em obesos,

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... INTRODUÇÃO

através do aumento nos níveis de angiotensina II, tem sido sugerido através de

observações que mostram atenuação da retenção de sódio, da expansão de volume

intravascular e do aumento da PA, em cães alimentados com dieta rica em gordura e

submetidos a tratamento com antagonistas da angiotensina II (Hall e cols., 1997).

Outros estudos experimentais registraram também que a utilização de inibidores da

enzima conversora da angiotensina reduz a PA em cães obesos (Robles e cols.,

1993). Estudos clínicos mostraram que os inibidores da enzima conversora da

angiotensina são eficazes em reduzir a PA de pacientes jovens obesos com HA

(Reisen e cols., 1997).

Até o presente, não está totalmente esclarecido se o efeito da angiotensina II

em aumentar a PA em hipertensos obesos seja decorrente de sua ação direta sobre

os rins ou pela ativação do SNC. Existem consideráveis evidencias de que a

angiotensina II tem ação direta sobre o SNC, incluindo até o estímulo da sede.

Entretanto existem controvérsias a respeito da importância fisiológica da

angiotensina II estar envolvida na regulação do SNC (Hall e cols., 2001).

Estudos experimentais, em cães, mostraram que a APR eleva-se mais que 2

vezes durante o processo de ganho de peso desses animais em condições de dieta

rica em gordura, a despeito de se observar importante retenção de sódio e aumento

do volume extracelular (Hall e cols., 1993a). Isto provavelmente indica que um

poderoso estímulo para a síntese de renina estaria presente durante o

desenvolvimento da obesidade. Tem-se admitido que o aumento da reabsorção de

sódio na alça de Henle, poderia ser esse estímulo via mecanismo de feedback

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... INTRODUÇÃO

tubuloglomerular (Schnermann e cols., 1985; Kotchen e cols., 1984). Embora se

desconheça a causa que levaria ao aumento de reabsorção tubular de sódio,

especula-se sobre possíveis mudanças nas forças físicas intra-renais de indivíduos

obesos que imporiam maior resistência ao fluxo tubular, causando lentidão na

progressão do mesmo ao longo do néfron e favorecendo a maior reabsorção de

sódio na porção delgada ascendente da alça (Hall, 1994).

Hildebrandt e cols. (1993) mostram que a infusão de doses fisiológicas de

angiotensina II na artéria vertebral aumenta a PA agudamente e até por um período

de 24h. Entretanto, ainda não está documentado, se esses feitos são importantes na

elevação e manutenção crônica da PA em indivíduos obesos.

A célula adiposa é uma das poucas que além de sintetizar a angiotensina II,

expressa o receptor AT1 em sua membrana plasmática (Cassis e cols., 1998a). Os

níveis de RNAm de angiotensinogênio são quase tão elevados quanto aqueles do

fígado (Saye e cols., 1993).

Estudos recentes mostram que o tecido adiposo interescapular processa todas

as etapas do processo enzimático do sistema renina-angiotensina (SRA) incluindo,

as vias alternativas (Shenoy e cols., 1997). Embora essa característica não seja

uniforme entre as espécies, o tecido adiposo humano expressa vários componentes

do sistema, sendo possível que sua contribuição na modulação da homeostase

circulatória seja importante (Schlking e cols., 1999).

A infusão crônica de angiotensina II se acompanha de importante redução no

peso e na ingestão de alimentos, possivelmente pela maior liberação de

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... INTRODUÇÃO

noradrenalina, o que contribuiria para o aumento da atividade metabólica e elevação

do dispêndio energético (Cassis e cols., 1998b). Resultados de pesquisa recente em

que se avaliou a relação entre angiotensinogênio, leptina e níveis de pressão arterial

em um grupo de jovens normotensos mostram que o substrato da renina se

correlaciona significativamente com o índice de massa corporal (IMC), níveis

plasmáticos de leptina e pressão arterial nos indivíduos com história familiar positiva

de hipertensão arterial (Shorr e cols., 1998). Outro fato intrigante é a capacidade

relativamente maior do tecido adiposo visceral em secretar os componentes do SRA.

Isto poderia ser um dado a mais para justificar o maior risco cardiovascular

associado à distribuição central da gordura (Haffner e cols., 1988). É possível que o

menor risco de doença cardiovascular em mulheres se justifique, em parte, pela

menor atividade do SRA de origem adiposa, quando comparada a de homens (Van

Harmelen e cols., 2000).

1.5 Agonistas de Receptores Imidazolínicos e Atividade do Sistema Nervoso

Simpático

Há décadas tenta-se mostrar a associação entre a hipertensão essencial e o

aumento da atividade simpática (Julius e cols., 1988,1991; Michel e cols., 1992) por

intermédio de fármacos que atuam diminuindo a atividade do SNS não só

centralmente, como através de vias neuronais e receptores periféricos. Em verdade,

cada setor do SNS pode ser submetido a drogas inibidoras e que reduzem a

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... INTRODUÇÃO

pressão arterial. Antagonistas de receptores α e β (Van Zwieten e cols., 1995;

Fitzgerald e cols., 1984; Prichard e cols., 1995), agentes bloqueadores pós-

ganglionares, ganglioplégicos (Boura e cols., 1984), e drogas, como a reserpina

(Boura e cols., 1984), que induzem depleção e inativação de sítios de

armazenamento de noradrenalina, em neurônios simpáticos pós-ganglionares e no

SNC, tem sido e foram intensamente utilizados como anti-hipertensivos eficazes

(Boura e cols., 1984; Shore e cols., 1978).

Agentes como a clonidina e a alfa-metildopa agem como agonistas centrais de

receptores α

adrenérgicos, são ainda empregados na clínica, mas não deixam de

apresentar efeitos colaterais indesejáveis que acabam por comprometer a qualidade

de vida do hipertenso.

Recentemente, reconheceu-se que o estímulo do núcleo do trato solitário

causaria resposta depressora envolvendo a medula caudal. Esta resposta seria

disparada através de projeções curtas à medula rostral ventrolateral, principal região

moduladora da pressão arterial do tronco cerebral (Chalmers e cols., 1991). Os

principais sub-tipos de receptores que são alvos de agentes anti-hipertensivos tais

como os receptores α

-adrenérgicos, receptores imidazolínicos I

e receptores

serotoninérgicos estão localizados dentro da rede de neurônios que participam da

regulação central da pressão arterial via sistema nervoso autônomo.

Nos últimos anos, uma extensa literatura tem apontado que os receptores

imidazolínicos I

localizados no SNC, estão envolvidos na regulação central da

atividade simpática periférica, da pressão arterial e freqüência cardíaca. Estes

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... INTRODUÇÃO

receptores se situam no núcleo reticular lateral embora tenham sido demonstrados,

também, em órgãos periféricos como o rim, pâncreas e suprarenal (Van Zwieten e

cols., 1996). Quando estimulados, com agentes como a moxonidina e a rilmenidina,

atuam como mediadores da redução da pressão arterial e freqüência cardíaca

refletindo a simpático-inibição induzida centralmente (Tibiriçá e cols., 1991).

Recentemente, estudos experimentais mostraram que as ações renais e

hipotensoras da moxonidina seriam mediadas pelo peptídeo natriurético atrial (PNA),

um peptídeo cardíaco envolvido na homeostase da pressão arterial e do volume

circulatório através de ações vasodilatadoras, diuréticas e natriuréticas (Suhayla e

cols., 2000). Foi demonstrado, em animais in vivo (Menaouar e cols., 2002)), que o

estímulo dose dependente e seletivo dos receptores imidazolínicos pela moxonidina

está associado a diurese, natriurese e caliurese. Ações renais da moxonidina

parecem se associar a maior síntese e excreção de PNA, implicando, portanto, o

PNA nas ações renais da moxonidina (Suhayla e cols., 2000).

A hipertensão associada a obesidade andróide freqüentemente se acompanha

de outras anormalidades tais como níveis elevados de triglicérides, colesterol,

intolerância a glicose e hiperinsulinemia (Hjermann e cols., 1992; Kjeldsen e cols.,

1992; Bjorntorp e cols., 1992). A concomitância de duas ou mais dessas alterações

aumenta exponencialmente a importância da hipertensão arterial como fator de risco

de doença cardiovascular, explicando as elevadas taxas de morbi-mortalidade

cardiovascular registradas em hipertensos obesos que apresentam esse perfil

metabólico. Embora os elos de ligação entre as alterações hemodinâmicas e

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... INTRODUÇÃO

metabólicas da Síndrome Metabólica não sejam conhecidos (Lind e cols., 1993;

Julius e cols., 1991), é provável que a hiperatividade do SNS esteja implicada nesta

associação (Landsberg e cols., 1993; Rupp e cols., 1995). Numerosos trabalhos

experimentais realizados em ratos obesos espontaneamente hipertensos (SHR), que

replicam algumas anormalidades da Síndrome Metabólica em humanos apontam

nesta direção.

Nos últimos anos, o grupo de Ernsberger, tem investigado os efeitos da

moxonidina em ratos SHR obesos e magros. A moxonidina, administrada durante 3

meses aos 2 grupos de animais, não somente reduziu a pressão arterial como

controlou os níveis elevados de triglicérides, colesterol, insulina e a excreção de

proteína na urina no grupo SHR obeso (Ernsberger e cols., 1996).

Além disso, a

intolerância a glicose melhorou nitidamente tanto em ratos obesos como nos magros

hipertensos. Um dado que merece atenção neste estudo foram os efeitos da

moxonidina sobre o peso e o apetite. A moxonidina foi capaz de controlar o apetite e

o peso de ratos obesos hipertensos não tendo, porém nenhum efeito sobre os SHR

magros. Tais achados estão de acordo com os obtidos de análise retrospectiva

realizada em 228 hipertensos essenciais onde se mostrou redução significativa nos

níveis de glicose em jejum com moxonidina quando comparados aos dados do

grupo placebo (Kaan e cols., 1995). Estudos clínicos adicionais, prospectivos e

controlados são urgentemente necessários para se avaliar o impacto desses

resultados na população de hipertensos com intolerância à glicose, resistência a

insulina e obesidade.

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... INTRODUÇÃO

Resultados de um estudo duplo-cego placebo-controlado avaliando o efeito da

moxonidina sobre a sensibilidade à insulina, através de técnica de “clamp”

euglicêmico de glicose, mostrou que a moxonidina melhora a sensibilidade à insulina

em obesos com hipertensão (Lithel, 1997). Em um subgrupo com maior índice de

resistência insulina no período basal, o efeito foi mais substancial na redução da

glicemia e da insulina plasmática de jejum (Lithel, 1997).

Os efeitos metabólicos de um outro agonista de receptores imidazolinicos, a

rilmenidina também têm sido testados. Demonstrou-se que a rilmenidina melhora a

sensibilidade a insulina não somente em animais (Penicaud e cols.,1998) mas

também em pacientes com Síndrome Metabólica induzindo significativa redução da

glicose e insulina plasmáticas após teste oral de tolerância à glicose (De Luca e

cols., 2000). Esta propriedade tem particular relevância no potencial uso dos

agentes imidazolínicos no tratamento da hipertensão relacionada à obesidade em

pacientes hipertensos diabéticos.

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...

OBJETIVOS

2. OBJETIVOS

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...

OBJETIVOS

2. Objetivos

2.1. Objetivo primário:

• Avaliar, em hipertensos obesos, os efeitos da administração de um agonista

de receptor imidazolínico (moxonidina) sobre o sistema nervoso simpático

comparando-os com os efeitos de um antagonista de cálcio di-

hidropiridínico (amlodipina).

2.2. Objetivos secundários:

Avaliar em hipertensos obesos, os efeitos da moxonidina e da amlodipina

sobre:

• a pressão arterial, freqüência cardíaca e índices antropométricos

• as concentrações plasmáticas da adrenalina arterial, venosa supina e

venosa pós-deambulação; noradrenalina arterial, venosa supina e venosa pós-

deambulação

• as concentrações séricas de leptina

• o sistema renina-angiotensina-aldosterona

• a tolerância à glicose e sensibilidade à insulina

• o perfil lipídico (colesterol total, HDL-C, triglicérides e LDL-C)

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... CASUÍSTICA

3. CASUÍSTICA

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... CASUÍSTICA

3. Casuística

3.1. Pacientes

Foram estudados 40 pacientes obesos, de ambos os sexos, com 27 a 63 anos

de idade, entre os inscritos no programa de hipertensão da Clínica de Hipertensão

do CLINEX. Os obesos hipertensos foram definidos pela presença de índice de

massa corporal acima de 28 Kg/m

, e pelos níveis de pressão arterial diastólica

(PAD) acima de 90 mmHg e abaixo de 120 mmHg e pressão arterial sistólica (PAS)

acima de 140 mmHg e abaixo de 180 mmHg. Todos os pacientes potencialmente

elegíveis para o estudo foram submetidos a avaliação clínico-laboratorial de rotina

da Clínica de Hipertensão do CLINEX para aplicação dos critérios de exclusão

(Anexo 1).

A avaliação e vigilância da dieta foram feitas por nutricionistas da equipe que

estimaram a ingestão de sódio, calorias, gorduras e hidratos de carbono

consumidos. A avaliação nutricional inicial mostrou que a composição nutricional da

dieta dos pacientes era típica àquela consumida na região sudeste do Brasil. Essa

dieta apresentava a concentração de sódio aproximadamente 3.000 mg/dia, de

potássio 2.400 mg/dia e de cálcio 600 mg/dia. O percentual de gorduras em relação

ao total de kcal/diários e de 25-30%, o de hidratos de carbono 60% e o de proteínas

10-15%. Houve recomendação para que não ocorresse modificações importante na

dieta ao longo do estudo.

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... CASUÍSTICA

3.2. Critérios de Inclusão

Os pacientes incluídos no estudo preencheram os seguintes critérios:

• Homens ou mulheres entre 27 e 65 anos

• Obesos hipertensos definidos pelo índice de massa corporal acima 28

Kg/m

e pelos níveis de pressão arterial diastólica acima de 90 mmHg e

abaixo de 120 mmHg e pressão sistólica acima de 140 mmHg e abaixo de

180 mmHg

• Terem assinado o termo de consentimento livre e esclarecido

3.3. Critérios de Exclusão

Foram excluídos do estudos os pacientes portadores de:

• diabetes mellitus

• infarto do miocárdio ou acidente vascular encefálico nos últimos 6 meses

• angina instável

• insuficiência cardíaca grave (classe III ou IV NYHA)

• níveis de creatinina sérica superiores a 1.4 mg/dl

• hipertensão secundária

• obesidade mórbida

• e aqueles em uso de mais de 2 medicações para controlar a pressão.

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... DESENHO DO ESTUDO

4. D

ESENHO DO ESTUDO E

LANO DE TRABALHO

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... DESENHO DO ESTUDO

4. Desenho do Estudo e Plano de Trabalho

Trata-se de um ensaio clínico paralelo, randomizado. Quarenta pacientes foram

alocados aleatoriamente nos 2 grupos, 19 pacientes no grupo moxonidina e 21

pacientes no grupo amlodipina. O período de intervenção foi de 24 semanas. Após

avaliação inicial (anexo 1), os pacientes que preencheram os critérios de

elegibilidade passaram por um procedimento de wash-out durante 2 semanas, ao

final do qual, aqueles que persistiram com níveis tensionais acima de 140 mmHg de

PAS e/ou superiores a 90 mmHg de PAD entraram na fase ativa do protocolo. Os

pacientes receberam inicialmente 0,2 mg de moxonidina ou 5 mg de amlodipina.

Quando necessário essas doses foram ajustadas nas visitas subseqüentes,

conforme mostra o desenho do estudo, até o controle da pressão arterial em níveis

inferiores a 90 mmHg de PAD e 140 mmHg de PAS ou redução de 10% dos níveis

iniciais de PAM. Foram fixadas como doses máximas para o controle da pressão

arterial 0,4 mg de moxonidina e 10 mg de amlodipina. Previu-se a exclusão dos

pacientes que persistissem com pressão arterial sistólica maior que 180 mmHg ou

pressão arterial diastólica maior que 110 mmHg.

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... DESENHO DO ESTUDO

Desenho do Estudo

M 0,2 mg

A 5 mg

M 0,4 mg

A 10 mg

SELEÇÃO

WASH-OUT

RANDOMIZAÇÃO

VISITAS -2 -1 1 2 3 4 5 6 7

MÊS -1 -0,5 0 1 2 3 4 5 6

Avaliação clínica: todas as visitas

Avaliação laboratorial: visitas 1, 4 e 7

M: moxonidina; A: amlodipina

Plano de Trabalho

Os participantes do estudo foram avaliados ambulatorialmente nas visita V2,

V3, V5 e V6. Nas visitas V1, V4 e V7, além da avaliação clínica, os pacientes foram

submetidos a uma rotina de avaliação com o protocolo iniciando-se entre 7:30-8:00

horas, no Laboratório de Pesquisa Clínica do CLINEX, sala 361, 3º andar do

Hospital Universitário Pedro Ernesto, em condições de temperatura ambiental

variando entre 22º-25ºC e após terem permanecidos em jejum por 10 a 12 horas. Os

pacientes foram orientados a não consumirem álcool e café nas 24 horas

precedentes e não fumarem durante os procedimentos laboratoriais e na manhã do

mesmo. Após aferição do peso e da altura e esvaziamento vesical espontâneo, os

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... DESENHO DO ESTUDO

pacientes permaneceram confortavelmente sentados, dando início ao período de 60

minutos para aferição da pressão arterial e freqüência cardíaca. A concentração

urinária de sódio foi determinada em amostra de urina coletada em período de 12

horas precedendo o início do estudo e os resultados obtidos foram multiplicados

pelo volume urinário minuto para se obter a excreção de sódio. O fluxograma abaixo

mostra o período de realização das avaliações clínicas e laboratoriais.

Fluxograma das avaliações clínicas e laboratoriais

VISITAS -2 -1 1 2 3 4 5 6 7

MÊS -1 -0.5 0 1 2 3 4 5 6

PA e FC • • • • • • • • •

Med. Antropométricas • • • • • • • • •

História •

Exame Físico • • • • • • • • •

Ajuste Dose • • • • • •

Catecolaminas • • •

Leptina • • •

APR • • •

Aldosterona • • •

Glicose Jejum • • • •

Glicose 2h Pos-Sog • • •

Insulina Jejum • • •

Insulina 2h Pos-Sog • • •

Perfil Lipídico • • •

Creatinina • • • •

NaU / 24h • • •

ECG • •

MAPA • •

PA: pressão arterial; FC: freqüência cardíaca; Méd Antropométricas: medidas antropométricas; APR: atividade plasmática de

renina; SOG: sobrecarga oral de glicose; NaU: sódio urinário; ECG: eletrocardiograma; MAPA: monitorizaçao ambulatorial da

pressão arterial

A pressão arterial e a freqüência cardíaca foram mensuradas, a cada 5

minutos, por equipamento automático DINAMAP

- Vital Signs Monitor 1846,

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... DESENHO DO ESTUDO

excluindo-se os 5 primeiros valores e utilizando-se sempre manguitos que se

ajustavam ao braço de cada participante. Após o período de verificação da PA, foi

feita a cateterização venosa com cateter número 20 e o paciente permaneceu em

repouso, em posição supina, durante 30 minutos. Em seguida, o sangue foi colhido

para determinação de níveis séricos de leptina, da atividade plasmática da renina,

aldosterona, insulina, glicose, colesterol, triglicérides, HDL-colesterol, creatinina,

sódio, potássio. Para a mensuração das catecolaminas plasmáticas venosa, o

sangue foi colhido em tubos gelados, contendo um redutor apropriado, glutation,

para prevenir a oxidação das catecolaminas, e colocados imediatamente no gelo; o

plasma foi separado em centrífuga refrigerada e estocado a - 70

até a análise das

catecolaminas plasmáticas (Young e cols, 1981).

As concentrações de noradrenalina venosa são influenciadas por processo que

promove a extração tecidual da noradrenalina oriunda do plasma arterial e adição de

noradrenalina proveniente das terminações nervosas locais (Young e cols,1981).

Assim, o pool circulante de noradrenalina venosa corresponde àquele que escapou

da recaptação, mais a produzida pelo metabolismo simpático local (Young e

cols,1981). Sob essas condições, a noradrenalina plasmática colhida de veia

antecubital excede os níveis arteriais em aproximadamente 30% (Young e cols,

1981).

Em funções dessas observações, após coleta de sangue venoso, submetemos

os pacientes a punção de artéria radial para mensuração da noradrenalina arterial, já

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... DESENHO DO ESTUDO

que seriam amostras não influenciadas pelo processo local de recaptação e

produção local de noradrenalina (Young e cols., 1981).

Os níveis plasmáticos de noradrenalina são também influenciados pela

postura, a ativação ortostática do SNS pode duplicar a concentração basal de

noradrenalina (Young e cols,1981). Assim, após 5 minutos de deambulação, e com o

paciente em posição ortostática, foi colhida outra amostra de sangue venoso para

dosagem de catecolaminas.

Ao término dos procedimentos descritos, foi instalado o equipamento

SpaceLabs 90207 para monitorização ambulatorial da pressão durante 24h (MAPA).

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... MÉTODOS

5. MÉTODOS

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... MÉTODOS

5. Métodos

5.1. Avaliação Antropométrica

A avaliação antrotopométrica foi feita pelas seguintes medidas: peso

(quilogramas); altura (centímetros); circunferências da cintura e do quadril

(centímetros); e pregas cutâneas biciptal, triciptal, subescapular e suprailíaca

(milímetros). As mensurações de peso (precisão de 0,1 kg) e altura (precisão de 0,5

cm) foram realizadas em balança antropométrica da marca Filizola, estando os

pacientes em jejum, após esvaziamento vesical, sem sapatos e vestindo roupas

leves. Com base nestes resultados foi calculado o índice de massa corpórea,

dividindo-se o peso (kg) pela altura ao quadrado (m

). As circunferências da cintura

e do quadril foram mensuradas estando os pacientes em pé e com o auxílio de uma

fita métrica metálica. A circunferência da cintura foi determinada na menor

circunferência abaixo do gradil costal e acima do umbigo; a circunferência do quadril

foi medida na maior circunferência na extensão posterior das nádegas. As pregas

cutâneas biciptal, triciptal, subescapular e suprailíaca foram determinadas no lado

não dominante com a utilização de um plicometro do tipo Lange Skinfold Calipiter. A

prega cutânea biciptal foi medida sobre o bíceps no ponto médio entre o acrômio e o

olecrânio com o braço na posição vertical. A prega cutânea triciptal foi avaliada

sobre o músculo tríceps, também no ponto médio entre o acrômio e o olecrânio com

o braço na posição vertical. A prega cutânea subescapular foi aferida logo abaixo do

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... MÉTODOS

ponto da escápula formando um ângulo de 45º na vertical, seguindo a dobra natural

da pele. A prega cutânea suprailíaca foi medida 2,5 cm acima da crista ilíaca,

seguindo a prega natural da pele (horizontal). Essas 4 medidas foram somadas e o

valor encontrado foi comparado com tabela apropriada, determinando-se, de forma

indireta, o percentual de gordura corpórea.

5.1. Pressão Arterial e Freqüência Cardíaca

A PA e a FC foram mensuradas por equipamento automático DINAMAP

Vital Signs Monitor 1846. A pressão arterial média foi calculada como a PAD + 1/3

da pressão de pulso.

5.2. Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial

A MAPA foi utilizada para a mensuração indireta, do tipo intermitente da PAS,

PAD e PAM. A duração do exame foi projetada para 24hs, aceitando-se como

válidos os exames cujo percentual de sucesso das medidas foi igual ou superior a

85% e ou 3 medidas válidas em cada hora. Foram utilizados equipamentos

SpaceLabs 90207. A análise dos dados coletados foi feita usando-se a interface

SpaceLabs ABP90204. Foram avaliadas antes e após a intervenção com

moxonidina e amlodipina as seguintes variáveis:

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... MÉTODOS

• médias da PAS, PAD e PAM de 24hs

• médias das PAS, PAD e PAM durante os períodos de vigília e sono

• variabilidade pressórica

• cargas pressórica

• descenso noturno

• médias da freqüência cardíaca de 24hs e dos períodos de vigília e sono

5.3. Catecolaminas Plasmáticas

A dosagem de catecolaminas foi feita por separação por cromatografia líquida

de alta performance (HPLC), com detecção amperométrica (Hoeldtke e cols., 1983).

5.4. Leptina

A leptina foi medida por EIA (solid phase double antibody enzyme

immunoassay) - Linco Research St Charles, Missouri, USA. O coeficiente de

variação inter-ensaio foi de 3,0% a 6,2% e o intra-ensaio é de 3,4% a 8,3%. Os

limites de detecção deste método foram de 20 pg ml

-1

de soro ou plasma (Zhongmin

e cols, 1996).

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... MÉTODOS

5.5. Atividade Plasmática de Renina

A quantificação da atividade plasmática de renina foi por radioimunoensaio,

segundo a técnica de Haber, modificada por Sealey e Laragh (Sealey e cols., 1980).

Esse método determina a quantidade de angiotensina I formada pela reação entre a

renina plasmática e o seu substrato, na presença de inibidores da enzima de

conversão e de angiotensinases. Foram utilizados os reagentes do kit comercial

Gammacoat, CA-533, Travenol. Os valores da atividade plasmática da renina são

expressos em nanogramas de angiotensina I gerados por mililitros de plasma por

hora (ng/ml/h).

5.6. Aldosterona Sérica

A aldosterona imunoreativa contida no soro foi dosada pelo método de Varsano

e Ulicks (Varsano e cols., 1973), modificado por Manlinos e Abrahan (Manlinos e

cols., 1975). Os resultados são apresentados em picogramas por mililitros de soro

(pg/ml).

5.7. Insulina e HOMA

A insulina plasmática foi medida por radioimunoensaio usando-se kit comercial

LINCO, Research, St Louis, USA, para radioimunoensaio específico para insulina

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... MÉTODOS

humana. O coeficiente de variação inter-ensaio é de 2,9% a 6,0% e o intra-ensaio foi

de 2,2% a 4,4%. Neste ensaio a reatividade cruzada com a pro-insulina humana foi

inferior a 0,2% (Morgan e cols, 1963). Os valores foram expressos em U/ml.

O índice de resistência à insulina foi obtido utilizando-se a fórmula da

Avaliação do Modelo Homeostático (HOMA), em que a resistência é determinada

pelo produto da insulinemia de jejum (μU/ml) e da glicemia de jejum (mmol/L)

dividido por 22,5; um índice altamente correlacionado com o clamping euglicêmico

hiperinsulinêmico (Matthews e cols., 1985; Avignon e cols.,1999).

5.8. Colesterol, Triglicerídeos, HDL-colesterol e LDL-colesterol

O colesterol total, colesterol-HDL e os triglicerídeos foram dosados por técnica

automatizada. O LDL-colesterol foi estimado usando-se a fórmula de Friedwald

quando os valores dos triglicerídeos séricos foram inferiores a 400 mg/dl.

5.9. Sódio: urinário e plasmático; glicemia e creatinina sérica e urinária

O sódio sérico e urinário foram determinados por técnica automatizada.

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... MÉTODOS

5.10. Cálculo do Tamanho Mínimo da Amostra e Análise Estatística dos Dados

O tamanho da amostra foi calculado para detectar-se uma diferença mínima

de PA de 10 mmHg entre os grupos de tratamento, para um erro tipo I de 0,05 e um

erro tipo II de 0,20. Nestas condições, o tamanho mínimo da amostra poderia

assumir valores entre 20 e 25 indivíduos para cada grupo.

Utilizou-se para a descrição das variáveis continuas, as médias aritméticas e

seus respectivos erros padrões (EPM). A comparação das distribuições das

variáveis respostas contínuas entre os grupos de tratamento foi feita com o teste t de

Student, assumindo-se que essas variáveis aleatórias possuiam distribuição normal.

Quando esta assunção não podia ser feita, utilizou-se o teste não paramétrico de

Mann Whitney. A apreciação estatística da comparação de proporções baseou-se no

teste de Qui-quadrado ou no teste exato de Fisher quando o primeiro não fosse

indicado. As medidas de correlação usadas para avaliar as relações entre variáveis

contínuas foram os coeficientes de Pearson ou de Spearman quando apropriados.

5.11. Questões éticas

Os participantes do estudo não foram submetidos a procedimentos que

implicassem em riscos adicionais àqueles inerentes ao manejo dos pacientes

obesos com HA. Esses pacientes forneceram consentimento por escrito de sua

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... MÉTODOS

decisão, após esclarecimento sobre os objetivos, métodos, riscos e benefícios que o

estudo proporcionaria, e eventuais problemas que poderiam surgir durante o estudo.

O protocolo e os formulários utilizados para obtenção do Consentimento Pós-

Informado dos pacientes foram aprovados antes que o estudo tivesse o seu inicio

pelo Comitê de Ética do Hospital Universitário Pedro Ernesto – UERJ. O estudo foi

realizado de acordo com as diretrizes para a conduta em pesquisa clínica de acordo

com a Declaração de Helsinque.

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...

RESULTADOS

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... RESULTADOS

6. Resultados

6.1. Dados Demográficos e Características dos Pacientes

Foram estudados 40 pacientes portadores de HA primária não complicada,

obesos, cujas características principais, no início do estudo são apresentadas na

tabela 1 segundo o tratamento utilizado com moxonidina ou amlodipina.

Tabela 1. Dados demográficos e características dos pacientes

Moxonidina Amlodipina p

Idade 48,7±2,1 46,5±1,8 0,42

Raça 14NB / 5B 8NB / 13B 0,052

Sexo 15F / 4M 18F / 3M 0,88

Índice de massa corpórea (kg/m

) 35,4±1,7 35,9±1,4 0,82

Relação cintura/quadril 0,95±0,02 0,92±0,02 0,29

Cintura (cm) 108,9±3,9 104,1±3,5 0,36

Quadril (cm)

113,3

3,4 113.3

2.9

>0,99

% gordura

44,1

1.1 43.8

0.6

0,80

Freqüência cardíaca (bpm)) 79,5±2,4 77,4±1,7 0,47

PA média (mmHg) 121,8±1,3 121,7±1,9 0,90

PA sistólica (mmHg) 160,4±2,4 158,1±3,1 0,56

PA diastólica (mmHg) 102,4±1,3 104,2±1,3 0,30

PA média MAPA 24h (mmHg)

105.8

3.1 107.3

3.1

0,73

PA sistólica MAPA 24h (mmHg)

143.1

4.2 143.3

4.3

0,97

PA diastólica MAPA 24h (mmHg)

86.1

2.6 88.3

2.7

0,56

Adrenalina venosa supina (pg/ml)

53,6

5,9 53,5

6,5

0,99

Adrenalina arterial supina (pg/ml)

63,2

6,5 60,3

8,3

0,78

Adrenalina venosa ortostática (pg/ml)

50,4

5,8 56,7

5,7

0,44

NA venosa supina (pg/ml)

223,6

24,9 186,5

16,6

0,21

NA arterial (pg/ml)

187,9

10,7 193,4

13,5

0,75

NA venosa ortostática (pg/ml)

275,0

40,0 216,3

30,3

0,24

Leptina (pg/ml)

27.18

3.5 32.35

3.5

0,31

Insulina 0’ (U/ml)

29.95

5.7 23.5

2.3

0,28

Insulina 120’ (U/ml)

139.7

31.2 94.3

19.2

<0,0001

HOMA

7.21

1.87 5.49

0.63

0,37

Glicemia 0'(mg/dl)

99,4

3,4 99,0

2,7

0,92

Glicemia 120'(mg/dl)

143,0

10,9 149,7

9,7

0,64

Aldosterona (pg/ml)

190,2

28,8 198,2

18,8

0,74

APR (ng/ml/h)

42,62

6,5 30,24

4,5

0,45

Triglicerídes (mg/dl)

175,0

21,6 153,4

16,1

0,42

Colesterol (mg/dl)

225,2

12,4 220,0

8,6

0,72

HDL-colesterol

47,4

3,1 43,8

2,7

0,38

LDL-colesterol

144,9

12,6 145,5

8,8

0,96

Valores: Média±EPM. PA: pressão arterial, NA: noradrenalina, HOMA: Avaliação do Modelo

Homeostático, APR: atividade plasmática de renina

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... RESULTADOS

Entre os dois grupos estudados, não observamos diferenças significativas em

relação a idade, sexo, índice de massa corpórea, relação cintura quadril, diâmetro da

cintura e do quadril e percentual de gordura. Comparado com os pacientes que

receberam amlodipina, os pacientes que receberam moxonidina tinham freqüência

cardíaca, PAS, PAD, PAM, PA avaliada pela MAPA-24h (PAS, PAD, PAM)

semelhantes no início do estudo. Também não observamos diferenças nas

concentrações de adrenalina venosa supina e ortostática, adrenalina arterial supina,

noradrenalina venosa supina e ortostática, noradrenalina arterial supina, leptina,

insulina minuto 0, HOMA, glicemia minutos 0 e 120, triglicérides, colesterol, HDL-

colesterol e LDL-colesterol nos dois grupos.

Ainda que tenha sido observado um valor de p limítrofe (0,052), os grupos de

tratamento também não diferem em relação a raça. Na avaliação inicial, os pacientes

do grupo amlodipina apresentavam menores valores de insulina 120 minutos após

sobrecarga oral de dextrosol do que os pacientes do grupo moxonidina (p<0,001).

A análise dos pacientes dos dois grupos, mostrou que a maior parte dessa

população, preenche 3 critérios apresentados pelo The Third Report of the National

Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and

Treatment of Higth Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III, 2001) para

diagnóstico de Síndrome Metabólica: pressão arterial de pelo menos 130/85 mmHg

(100% dos pacientes); diâmetro da cintura abdominal superior a 102 cm em homens

e 88 cm em mulheres (85% dos pacientes) e níveis de triglicérides superiores a

150mg/dl (163,3mg/dl±13,16; 62,5% dos pacientes). Também nesses pacientes,

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... RESULTADOS

quando analisamos o efeito de uma variável sobre outra, encontramos uma

correlação positiva e significativa entre: IMC vs. leptina (r=0,43, p=0,006); insulina

em jejum vs. leptina (r=0,37, p=0,03 e insulina em jejum vs. triglicérides (r=0,44,

p=0,06) (Figura 1).

Figura 1. (a) Correlações entre IMC vs insulina., (b) insulina 0’ vs. leptina e (c) insulina 0’ vs. triglicérides.

(a) IM C vs Leptina

20 25 30 35 40 45 50 55 60

IMC (Kg/m

)

Leptina (ng/ml)

(b) Insulina 0' vs. leptina

0 20 40 60 80 100 120

Insulina 0' ( μ U/ml)

Leptina (ng/ml)

0 20 40 60 80 100 120

100

150

200

250

300

350

400

Insulina 0' (μ U/ml)

Triglicerides (mg/dl)

r 0,43

P = 0,006

r 0,37

P = 0,03

r 0,44

P = 0,06

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... RESULTADOS

6.2. Controle da Pressão Arterial

6.2.1. Controle da Pressão Arterial e Freqüência Cardíaca Avaliados pelo

Método Convencional

A pressão arterial, avaliada pelo método convencional, foi reduzida de forma

semelhante nos pacientes que receberam moxonidina e amlodipina durante 12

semanas (V4) e 24 semanas (V7), enquanto a freqüência cardíaca permaneceu

inalterada. Após 12 semanas de moxonidina ou amlodipina, constatou-se uma

redução da PAS de 20 e 20,6 mmHg e de 10,2 e 14,5 mmHg da PAD

respectivamente. Essas reduções se mantiveram semelhantes após 24 semanas de

tratamento com os hipotensores (Tabela 2). A análise individual dos pacientes

mostrou que após 12 semanas de tratamento com moxonidina, 8 pacientes (42,1%

dos pacientes que receberam moxonidina) tinham sua PA sistólica e diastólica

normalizadas (níveis inferiores a 140/90 mmHg); após 24 semanas de moxonidina,

11 pacientes (57,8%) tinham a PA controlada. Após 12 semanas de terapia com

amlodipina 10 pacientes (47,6% dos pacientes que receberam amlodipina) tiveram

sua PA inferior a 140/90 mmHg enquanto 11 pacientes (52,4%) tiveram seus níveis

tencionais controlados 24 semanas após o uso da droga. Não observamos

diferenças estatisticamente significantes quando comparamos o efeito hipotensor de

ambas as drogas.

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... RESULTADOS

A freqüência cardíaca não se modificou significativamente após a utilização de

moxonidina ou de amlodipina (Tabela 2).

Ao final do estudo, 03 pacientes (18,7% dos pacientes que usaram

moxonidina) utilizavam 0,2mg de moxonidina, enquanto 16 pacientes (84,3%)

recebiam 0,4mg da droga. No grupo de pacientes tratados com amlodipina, ao final

do estudo, 06 pacientes (28,6% dos pacientes que usaram amlodipina) 5mg,

enquanto 15 pacientes (71,4%) recebiam 10mg de amlodipina.

Tabela 2. Valores médios da pressão arterial sistólica (PAS), diastólica (PAD) e média (PAM) e

freqüência cardíaca (FC) no período basal V

), após 12 semanas (V

) e 24 semanas (V

) de

administração de moxonidina ou amlodipina

Moxonidina Amlodipina

(basal) V

PAS (mmHg)

160.4±2.4 140.4±2.7* 142.1±3.3*

158.1±3.1 137.5±2.2* 134.2±1.7*

PAD (mmHg)

102.4±1.3 92.2±2.0* 89.7±1.6*

104.2±1.3 89.5±1.6* 88.3±1.0*

PAM (mmHg)

121.8±1.3 108.3±2.1* 107.1±2.0*

121.7±1.9 105.5±1.7* 103.2±1.2*

FC (bpm)

79.5±2.4 79.2±1.1 81.3±2.0

77.4±1.7 78.2±1.6 78.6±1.8

Valores: Média±EPM. *p < 0,005 vs. V

6.2.2. Controle da Pressão Arterial e Frequência Cardíaca Avaliados pela

Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial

A moxonidina e a amlodipina reduziram significativamente a pressão arterial

avaliada através da MAPA durante 24h e nos períodos diurno e noturno. A MAPA

mostrou que os hipotensores são eficazes na redução da PA não somente no

período diurno onde registramos queda da PAS de 10,3 e 12,7 mmHg e da PAD de

6,5 e 10,2 mmHg pós moxonidina e amlodipina respectivamente, mas também

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... RESULTADOS

descenso noturno da PA onde foi observado queda da PAS de 8,1 e 15,2 mmHg e

da PAD de 4,3 e 8,4 mmHg após 24 semanas de tratamento com moxonidina e

amlodipina respectivamente (Tabela 3).

Tabela 3. Valores médios da pressão arterial sistólica (PAS), diastólica (PAD) e média

(PAM) avaliadas pela MAPA no período basal (V

) e após 24 semanas (V

) de

administração de moxonidina ou amlodipina.

Moxonidina Amlodipina

PAS (mmHg) 24 h

143.1±4.2 131.8±4.0*

143.3±4.3 127.2±1.9*

PAD (mmHg) 24 h

86.1±2.6 79.7±3.0*

88.3±2.7 78.5±1.6*

PAM (mmHg) 24 h

105.8±3.1 98.3±3.3*

107.3±3.1 95.1±1.4*

PAS(mmHg) diurno

144.1±4.2 133.8±3.1*

145.4±4.4 129.0±1.9*

PAD (mmHg) diurno

87.4±2.6 80.9±3.0*

90.8±2.6 80.6±1.7*

PAM (mmHg) diurno

107.4± 3.0 98.9±3.0*

109.8±3.1 97.1±1.5*

PAS (mmHg) noturno

140.3±4.8 132.2±5.1*

138.8±4.3 123.6±2.1*

PAD (mmHg) noturno

82.9±3.2 78.6±3.2*

82.8±3.2 74.4±1.8*

PAM (mmHg) noturno

103.1±3.7 97.8±3.8*

102.4±3.4 91.4±1.6*

Valores: Média±EPM. * p < 0,005 vs. V

Observamos também a redução das sobrecargas sistólicas e diastólicas após a

intervenção com os hipotensores (Tabela 4).

Tabela 4. Valores médios das sobrecargas sistólica (SC) diastólica (SD), avaliadas pela

MAPA, durante as 24 horas e nos períodos diurno e noturno, no período basal (V

) e

após 24 semanas (V

) de administração de moxonidina ou amlodipina.

Moxonidina Amlodipina

SC S (%) 24h

49.9±8.1 33.1±7.0*

51.1±7.9 16.2±4.1*

SC D (%) 24 h

38.2±6.5 26.8±6.2*

43.6±7.0 17.6±4.1*

SC S (%) diurno

52.8± 7.9 32.6±6.6*

54.3±8.0 17.9±4.4*

SC D (%) diurno

42.6±6.6 29.2±6.5*

47.6±7.2 21.3±4.6*

SC S (%) noturno

44.9±9.4 34.5±8.5*

44.1±8.2 12.5±3.7*

SC D (%) noturno

30.8±7.4 22.1±5.8*

34.4±7.1 9.9±4.0*

Valores: Média±EPM. * p < 0,005 vs. V

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... RESULTADOS

A freqüência cardíaca durante as 24h, avaliada através da MAPA, não se

modificou durante o período diurno ou noturno após a admistração de moxonidina ou

amlodipina. No grupo moxonidina no período diurno foi de 85± 1,8 no período basal

e 86,8±2,6 bpm no período V7, e no período noturno de 73,6±1,7 (basal) e 75,4±1,9

bpm (V7). No grupo amlodipina, a FC no período diurno foi de 86,2±2,2 (basal) e

84,4±2,2 bpm (V7) e no período noturno 76,4±2,2 (basal) e 75,3±1,7 bpm (V7).

6.3. Catecolaminas Plasmáticas

Após 12 semanas de intervenção com moxonidina ou amlodipina não

observamos alterações significativas nas concentrações séricas das catecolaminas

plasmáticas venosas ou arteriais, na posição supina ou mesmo após ortostatismo

seguido de caminhada assistida. Após 24 semanas de utilização dos anti-

hipertensivos, observamos que a moxonidina reduziu de forma significativa as

concentrações plasmáticas de adrenalina e noradrenalina arterial colhidas na

posição supina, com reduções percentuais de 22,5% e 20,4%, respectivamente.

Também verificamos diminuição significativa, de 26,4% de noradrenalina venosa

colhida após deambulação. As concentrações de adrenalina venosa supina e pós-

caminhada e de noradrenalina venosa supina não se modificaram significativamente

após 24 semanas de uso de moxonidina. A utilização de amlodipina durante 24

semanas não modificou de forma significativa as concentrações plasmáticas das

catecolaminas mensuradas, entretanto registramos reduções percentuais

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... RESULTADOS

de 15,4%, 18,4% e 22% nas da adrenalina e noradrenalina arterial colhidas na

posição supina e noradrenalina venosa pós caminhada, respectivamente (Tabela 5 e

Figura 2a e 2b).

Tabela 5. Valores médios das catecolaminas plasmáticas no período basal (V

), após 12 semanas (V

) e

24 semanas (V

) de administração de moxonidina ou amlodipina.

Moxonidina Amlodipina

Adrenalina venosa

supina (pg/ml)

53,6±5,3 53,2±5,6 50,2,0±5,8 53,5±5,5 53,0±6,,6 56,9±5,3

Adrenalina arterial

supina (pg/ml)

63,2±6,6 61,4±9,2

49,0±6,7*

60,3±8,3 49,8±8,4 51,0±8,4

Adrenalina venosa

pós caminhada (pg/ml)

50,4±5,8 52,9±5,5 55,6±5,1 56,9±5,7 52,2±4,6 71,1±5,9

NA venosa supina

(pg/ml)

223,6±24,9 220,3±19,0 188,0±18,6 186,5±16,6 191,9±16,4 195,4±17,4

NA arterial

(pg/ml)

187,9±10,7 173,1±17,5

149,7±13,2†

193,4±13,5 158,4±13,6 157,9±16,3

NA venosa pós

caminhada (pg/ml)

258,6±25,0 204,9±16,2

190,3±16,4‡

216,3±30,0 159,3±18,0 168,7±16,5

Valores: Média±EPM. *p<0,005; †p<0,01; ‡p=0,03 vs. V

NA: nordrenalina

Figura 2a. Catecolaminas plasmáticas no período basal (V

), após 12 semanas (V

) e 24 semanas (V

)

de administração de moxonidina

100

150

200

250

300

Adrenalina

Venosa Supina

Adrenalina

Arterial Supina

Adrenalina

Venosa Pós

Caminhada

NA Venosa

Supina

NA Arterial NA Venosa Pós

Caminhada

pg/ml

* p<0,005; † p<0,01; ‡ p=0,03 vs V1. NA: noradrenalina

†

‡

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... RESULTADOS

Figura 2b. Catecolaminas plasmáticas no período basal (V

), após 12 semanas (V

) e 24 semanas (V

) de

administração de amlodipina

100

150

200

250

300

Adrenalina

Venosa Supina

Adrenalina

Arterial Supina

Adrenalina

Venosa Pós

Caminhada

pg/ml

Venosa

Supina

NA Arterial NA Venosa Pós

Caminhada

6.4. Perfis glicídico e lipídico

As concentrações séricas de glicose em jejum e 120 minutos após sobrecarga

de dextrosol (Tabela 6), colesterol, HDL-colesterol e LDL-colesterol no período basal

(V1), após 12 semanas (V4) e 24 semanas (V7) de tratamento com moxonidina ou

amlodipina não se modificaram de forma significativa (Tabela 6).

Embora os níveis de triglicérides no período basal estivessem dentro dos

limites da normalidade, após 12 e 24 semanas de uso de moxonidina constatamos

uma redução percentual de aproximadamente 10% dos valores quando comparados

àqueles do período basal (Tabela 6).

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... RESULTADOS

Tabela 6. Valores médios da glicemia em jejum (0’) e 120 minutos (120’) após sobrecarga de glicose,

triglicérides, colesterol, HDL-colesterol e LDL-colesterol ) no período basal (V

), após 12 semanas (V

) e

24 semanas (V

) de administração de moxonidina ou amlodipina.

Moxonidina Amlodipina

(basal) V

Glicemia 0'(mg/dl)

99,4±3,4 105,5±3,3 102,2±4,6

99,0±2,7 99,7±3,8 101,7±2,2

Glicemia 120'(mg/dl)

143,0±10,9 141,2±10,2 143,2±9,0

149,7±9,7 137,2±10,2 142,1±8,4

Triglicerídes (mg/dl)

175,0±21,6 156,9±15,6 158,6±16,5

153,4±16,1 162±15,6 145,3±16,6

Colesterol (mg/dl)

225,2±12,4 230,4±11,1 238,1±10,2

220,0±8,6 223,1±10,8 223,3±9,7

HDL-colesterol

47,4±3,1 47,7±3,1 48,3±2,9

43,8±2,7 41,0±2,5

45,7+2,5

LDL-colesterol

144,9±12,6 152,5±10,5 158,0±9,9

145,5±8,8 146,6±11,9 156,7±8,9

Valores: Média±EPM.

6.5. Leptina, Insulina e Sensibilidade à Insulina

Após 24 semanas de tratamento com moxonidina, observamos redução

significativa nas concentrações séricas de leptina e de insulina após 120 minutos de

sobrecarga com dextrosol. As reduções médias foram de 4,6 pg/ml e 63,7 U/ml e

percentual de 16,9% e 45,6%, respectivamente para leptina e insulina. Apesar de

não encontrarmos modificações significativas nos níveis séricos de insulina em

jejum e do HOMA após 12 ou 24 semanas de tratamento com moxonidina, houve

redução percentual de 21,7% e 19,4%, respectivamente dessas variáveis após 24

semanas de tratamento com o agonista de receptores imidazolínicos. O tratamento

com amlodipina não modificou as concentrações de leptina, insulina em jejum e após

sobrecarga com dextrosol e o HOMA (Tabela 7 e Figura 3).

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... RESULTADOS

Tabela 7. Leptina, insulina de jejum e 120 minutos após sobrecarga de dextrosol e HOMA no período

basal (V

), após 12 semanas (V

) e 24 semanas (V

) de administração de moxonidina ou amlodipina.

Moxonidina Amlodipina

(basal) V

Leptina (pg/ml)

27.18±3.5 27.24±3.7 22,61±2,9 *

32.35±3.5 30.28±3.7 29,65±2,3

Insulina 0’ (U/ml)

29.95±5.7 24.12±1.9 23,12±1,9

23.5±2.3 26.42±5.0 24,38±2,6

Insulina 120’ (U/ml)

139.7±31.2 111.8±29.6 76,03±15,2*

94.3±19.2 80.95±10.6 88,5±11,5

HOMA

7.21±1.87 6.18±0.66 5,84±0,65

5.49±0.63 7.03±1.76 6,24±0,73

Valores: Média±EPM. * p < 0,05 vs. v

Figura 3. (a)Leptina e (b)insulina em jejum e 120 minutos após sobrecarga de dextrosol no período

basal (V1), após 12 semanas (V4) e 24 semanas (V7) de tratamento com moxonidina ou amlodipina

(a) Níveis de leptina

Moxonidina Amlodipina

Leptina (pg/ml)

* p<0,05 vs V1

(b) Níveis de Insulina

100

120

140

160

Insulina 0' Moxonidina Insulina 120' Moxonidina Insulina 0' Amlodipina Insulina 120' Amlodipina

Insulina (pg/ml)

* p<0,05 vs V1

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... RESULTADOS

6.6. Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona

A avaliação de SRA através das dosagens da atividade plasmática da renina e

da aldosterona sérica mostrou que a utilização de moxonidina não alterou de forma

significativa os valores da APR (42,6±6,5 no período basal e 43,6±7,6 ng/ml/h 24

semanas após o uso da droga), mas o uso da amlodipina aumentou de forma

significativa a APR (31,4±4,6 período basal e 47,7±5,6 ng/ml/h após 24 semanas de

amlodipina, p=0,034), Figura 4(a).

As concentrações de aldosterona sérica não se modificaram de modo

significativo após a utilização de moxonidina (190,2±28,8 basal e 200,7±27,1 pg/ml

pós-droga) ou de amlodipina (198,2±18,6 basal e 214,7±31,5 pg/ml pós droga),

Figura 4(b).

Figura 4 (a)Atividade plasmática de renina, (b)aldosterona sérica no período basal (V1) e após 24

semanas (V7) de tratamento com moxonidina ou amlodipina

(a) APR

Moxonidina Amlodipina

APR (pg/ml)

*p=0,03 vs. V1

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... RESULTADOS

(b) Aldosterona

120

150

180

210

240

Moxonidina Amlodipina

Aldosterona (pg/ml)

6.7. Sódio Urinário e Sérico, Potássio Urinário e Sérico, Diurese e Creatinina

Sérica.

A excreção urinária de sódio (Na

), não se alterou de forma significativa após o

uso dos hipotensores. Após 12 semanas de uso de moxonidina houve um aumento

na excreção urinária de sódio de 16 mEq/urina 12h e percentual de 11%, esse

aumento da natriurese não se manteve após 24 semanas de tratamento com

moxonidina. A amlodipina aumentou a natriurese em 9,8 mEq/urina 12h e

percentualmente em 7,7%; após 24 semanas de uso da droga, comparado com os

valores basais, a excreção urinária de sódio aumentou 14,4 mEq ou 11,3% (Tabela

8).

O comportamento da diurese foi semelhante ao da natriuse, houve um aumento

percentual de aproximadamente 13% no fluxo urinário após 12 semanas de

moxonidina, mas essa elevação não se manteve ao final de 24 semans de uso da

droga (Tabela 8).

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... RESULTADOS

A excreção urinária de potássio (K

) durante 12 horas bem como, as

concentrações séricas de sódio, potássio e creatinina não se alteram, e

permaneceram dentro dos limites da normalidade (Tabela 8).

Tabela 8. Sódio urinário (Na

) e sérico, potássio urinário (K

) e sérico e creatinina sérica no período basal

), após 12 semanas (V

) e 24 semanas (V

) de administração de moxonidina ou amlodipina.

Moxonidina Amlodipina

(basal) V

(mEq/urina 12h)

145,8±7,8 161,8±10,7 148,6±11,7

127.2±8.7 137.0±5.8 141.6±3.67

(mEq/urina 12h)

44,8±7.8 36.8±5,2 36,0±4,9

34.1±4.8 32.5±2.7 32.9±1.73

Diurese

(ml/12h)

868,8±103,7 981,6±99,03 937,6±94,8

920,7±107,3 846,5±99,1 890,0±81,4

Sódio

(mEq/l)

138,6±1,0 139,4±0,9 139,0±0,6

140.0±1,0 140,0±1.0 139.9±0.76

Potássio

(mEq/l)

4,1±0,05 4,0±0,1 3,9±0,1

4,0±0.1 3.9±0.05 3.9±0.08

Creatinina

(mg/dl)

0,77±0,05 0,77±0,04 0,78±0,05

0,99±0.2 0.79±0.0 0.77±0.04

6.8. Situação Antropométrica

O índice de massa corpórea, relação cintura quadril (RCQ), percentual de

gordura, circunferência do quadril e pregas biceptal, triceptal, subescapular e

suprapúbica não se alteraram após a utilização de moxonidina ou amlodipina. Nos

pacientes que receberam moxonidina, observamos uma redução de 2 cm, embora

não estatisticamente significativa, do diâmetro da cintura abdominal.

Também não observamos mudança de classificação de obesidade nos

participantes do estudo, após intervenção com os hipotensores (Tabela 9). Todos os

pacientes não foram submetidos a dieta hipocalórica nem prática de exercícios

físicos orientados.

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... RESULTADOS

Tabela 9. Índice de massa corpórea (IMC), relação cintura quadril (RCQ), percentual de gordura,

circunferência do quadril e cintura e pregas biceptal, triceptal, subescapular e suprapúbica no período

basal (V

), após 12 semanas (V

) e 24 semanas (V

) de administração de moxonidina ou amlodipina.

Moxonidina Amlodipina

(basal) V

IMC (kg/m

)

35,4±1,7 35,2±1,8 35,0±1.8

35.9±1.4 36.1±1.45 36.02±1.4

RCQ

0,95±0,02 0,95±0,01 0,94±0,01

0.92±0.02 0.93±0.02 0.92±0.01

Cintura (cm)

108,9±3,9 107,5±3,9 106,9±4,1

104.1±3.5 105.6±3.65 105.4±3.25

Quadril (cm)

113,3±3,4 112,7±3,5 112,7±3,5

113.3±2.9 114.1±3.0 114.9±2.77

Prega suprapúbica (mm)

52,7±1.7 52,3±1,5 51,6±1,4

53.1±1.43 52.5±1.44 52.48±1.31

Prega biceptal (mm)

16,7±0,9 16,1±0,9 15,9±0,9

16.6±0.77 16.6±0.77 17.0±0.68

Prega triceptal (mm)

24,2±1.3 24,3±1,3 24,0±1,3

26.1±1.02 26.1±1.08 25.9±0.88

Prega

subescapular (mm)

44,1±1,6

44,6±1,7

43,6±1,1

44.4±1.49

44.3±1.59

44.14±1.43

% gordura

44,1±1.1 43,9±1,0 43,9±1,6

43.85±0.64 43.9±0.69 43.9±0.62

6.9. A Influência dos Níveis de Catecolaminas Plasmáticas, Insulina e Leptina

Séricas no Controle da Pressão Arterial nos Pacientes Tratados com

Moxonidina

Quando analisamos o grupo de pacientes que teve sua PA controlada com

moxonidina (níveis inferiores a 130/90 mmHg) observamos redução significativa de

90,67±40,37 pg/ml nos níveis de noradrenalina pós-deambulação, comparada à

redução de 57,29 pg/ml±33,89 nos pacientes que não tiveram sua PA controlada

(p<0,003). Nesse grupo, registramos também, redução significativa nos níveis de

leptina (5,51±2,2 pg/ml, p<0,05) e insulina em jejum (9,61±4,51U/ml, p<0,05) quando

comparados aos de pacientes que não atenderam aos critérios de controle da PA

(Figura 5).

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... RESULTADOS

Figura 5 (a)Redução nos níveis de NA pós deambulação, (b)Leptina e (c)Insulina em Jejum, nos pacientes

que receberam moxonidina e tiveram a PA controlada, comparada com os pacientes sem controle da PA

(a) Redução nos níveis de NA pós deambulação

100

PA controlada PA não controlada

Redução da NE

pós deambulação (pg/ml)

‡ p<0 003 vs PA controlada

‡

(b) Redução nos níveis de Leptina

PA controlada PA não controlada

Redução de leptina (ng/ml)

p<0 05 vs PA controlada

PA controlada PA não controlada

Redução insulina

em jejum (U/ml)

0,05 vs PA controlada

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...

DISCUSSÃO

7. DISCUSSÃO

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...

DISCUSSÃO

7. Discussão

Admitindo-se que o aumento da atividade simpática, a hiperinsulinemia, a

resistência à insulina e a hiperleptinemia contribuem para a hipertensão relacionada à

obesidade, avaliamos os efeitos da moxonidina sobre essas variáveis e constatamos

que essa droga tem ação hipotensora semelhante às outras classes de anti-

hipertensivos, diminui a atividade simpática, melhora a resistência insulínica e reduz

os níveis séricos de leptina.

7.1. Pressão Arterial e Freqüência Cardíaca

No presente estudo, a moxonidina e a amlodipina reduziram de forma

significativa e com a mesma magnitude a PAS, PAD e PAM, analisadas pelo método

convencional e pela MAPA.

Observamos redução média da pressão arterial sistólica e diastólica de 20,6 e

14,5 mmHg, respectivamente, após a utilização de moxonidina durante 24 semanas.

A eficácia da moxonidina em reduzir a pressão arterial, avaliada através do

percentual de pacientes que tiveram sua PA controlada (PAS inferior a 140 mmHg e

PAD inferior a 90 mmHg) mostrou que após 12 semanas de tratamento 42,1% dos

pacientes tiveram sua PA controlada. Esse percentual atingiu 57,8% dos pacientes

após 24 semanas, sugerindo que o efeito da droga se manteve durante todo o

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...

DISCUSSÃO

período de sua utilização. Ao final do estudo, registramos redução de

aproximadamente 12% da PAM; sendo que 84,3% dos pacientes receberam dose

máxima de moxonidina (0,4 mg/dia). Nossos achados coincidem com outros estudos

clínicos que avaliaram o efeito hipotensor crônico da moxonidina (Prichard e cols.,

1997a; Ollivier e cols., 1994; Planitz e cols., 1987; Lotti e cols., 1993;).

A eficácia da moxonidina em reduzir a pressão arterial foi demonstrada em

vários estudos clínicos duplo-cegos (Frei e cols., 1994) e placebo-controlados

(Kuppers e cols., 1997). Frei e cols (1994) encontraram significativa redução da PA

após o uso de 0,4mg de moxonidina em pacientes portadores de HA leve e

moderada, registrando redução significativa da PAS e da PAD, comparado ao

placebo. Nesse estudo, a eficácia da droga, definida como redução da PAD para

níveis inferiores a 90mmHg ou redução superior a 10mmHg na PAD, apontou 70%

de eficácia no grupo moxonidina. Estudos conduzidos por Kuppers e cols (1997)

mostraram redução média da PAS/PAD de 19,5 ± 16,0/12,3 ± 8,7 mmHg após 0,2 a

0,4 mg/dia de moxonidina. Efeito hipotensor em longo prazo da droga também foi

observado por Trieb e cols (1995) avaliando mais de 200 pacientes em uso de

moxonidina durante 52 semanas. Nesse estudo, a redução média da PAS/PAD foi de

26 ± 20/15 ± 10 mmHg.

O efeito da moxonidina sobre a PA avaliada através da monitorização

ambulatorial da pressão arterial mostrou que a droga reduziu significativamente a

PAS/PAD durante o período diurno - 10,3/6,5 mmHg e noturno - 8,1/4,3 mmHg,

sugerindo que sua eficácia persiste durante 24h. Além disso, a redução noturna da

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...

DISCUSSÃO

PA com o uso da droga fez com que a maioria dos pacientes mantivesse o ritmo

circadiano normal da mesma. Schrader e cols (1992), usando a MAPA para examinar

o efeito hipotensor da moxonidina sobre o perfil da PA durante 24h, em 22 pacientes

portadores de HA, durante 6 semanas, mostraram que a droga não altera os ritmos

diurno e noturno da PA. Um outro estudo clínico, duplo-cego, placebo-controlado,

onde se avaliou o efeito da moxonidina em 26 pacientes portadores de HA essencial

e com sobrepeso, mostrou que 0,4 mg de moxonidina reduziu significativamente a

PAS e a PAD durante 24h, avaliadas pela MAPA (Wenzel e cols 1998).

A semelhança de outros estudos, não observamos nenhum efeito da

moxonidina sobre a freqüência cardíaca, mesmo quando o parâmetro foi avaliado

pela MAPA (Kuppers e cols., 1997; Kartt e cols., 1994; Prichard e cols., 1997b). Este

fato pode ser decorrência da ausência de efeito sobre o controle vagal da freqüência

cardíaca, já que em condições de repouso, é maior que o controle simpático em

repouso (Greenwood e cols., 2000).

8.2. Catecolaminas Plasmáticas

Métodos diretos e indiretos sugerem que a atividade simpática é mais elevada

em indivíduos obesos quando comparados aos magros. Por outro lado, a ingestão

calórica elevada aumenta não só o metabolismo da noradrenalina nos tecidos

periféricos e sua concentração plasmática em repouso (Landsberg e cols., 1989,

Rumantir e cols., 1999) como também, potencializa a elevação da noradrenalina

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...

DISCUSSÃO

plasmática associada a estímulos como modificação postural (Landsberg e cols.,

1989). Os pacientes obesos hipertensos têm aumento da atividade simpática

muscular, medida diretamente através de microneurografia; a perda de peso reduz

significativamente a atividade simpática desses pacientes (Grassi e cols., 1995 e

1998). Embora possam existir variações na ativação simpática regional, a mesma

pode estar elevada em vários órgãos e tecidos, incluindo os rins, em indivíduos

obesos (Esler e cols., 2000). Interessantemente, nos índios Pima, a maioria dos

quais é obesa, mostram evidências de atenuação da atividade. Tal fato parece

contribuir para a baixa prevalência de HA encontrada nessa população (Weyer e

cols., 2000).

Vários estudos farmacológicos experimentais, em cães tornados obesos por

dieta rica em gordura, mostraram que a utilização da combinação de bloqueadores α-

e β-adrenérgicos, reduziu mais a PA, ao nível de significância, que no grupo controle

de animais magros (Hall e cols. 1993b). Em outros estudos experimentais o uso de

α- e β-bloqueadores atenuou de forma significativa o aumento da PA , em coelhos e

cães, alimentados durante várias semanas com dieta com elevado teor de gordura

(Antic e cols., 2000, Hall e cols., 1993b). A clonidina, uma droga que atua nos

receptores adrenérgicos centrais α

e que se caracteriza por ser, também, um

agonista imidazolínico, impediu a elevação da PA de cães alimentados com dieta rica

em gordura (Rocchini e cols., 1999).

No presente estudo, a utilização de moxonidina reduziu significativamente os

níveis plasmáticos de adrenalina arterial, noradrenalina arterial e noradrenalina

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...

DISCUSSÃO

venosa pós-caminhada, indicando que a droga diminuiu a pressão arterial através de

atenuação da atividade simpática central e, possivelmente, pelos seus efeitos sobre

a medula adrenal, já que os níveis plasmáticos de adrenalina arterial também se

reduziram significativamente. Estudos experimentais mostraram que alem de

estimular os receptores imidazolínicos, a moxonidina também atua sobre receptores

pré-sinápticos. Tal efeito poderia, também, ter contribuído para explicar os

menores níveis de catecolaminas plasmáticas encontradas no presente protocolo

(Likungu e cols., 1996).

São escassos os trabalhos na literatura, consultados por nós sobre os

mecanismos de ação hipotensora da moxonidina, particularmente aqueles

relacionados aos efeitos da droga sobre o SNS, em obesos hipertensos. Em um

ensaio clínico realizado em pacientes hipertensos, mas não obesos, observou-se que

a droga diminuía a pressão arterial e as concentrações plasmáticas (sangue venoso)

de noradrenalina (Wenzel e cols., 1998).

A semelhança de estudo conduzido por Young e cols.(1981) observamos

elevação na concentração de noradrenalina pós-estímulo ortostático no período

basal, indicando resposta fisiológica da noradrenalina plasmática à modificação

postural. A observação, no presente estudo, de redução significativa da

noradrenalina venosa pós-caminhada com o uso da moxonidina, indica a efetividade

da droga sob condições de elevada atividade simpática. Isto fica melhor demonstrado

pela observação de que o grupo de pacientes que teve a pressão arterial controlada

foi o que apresentou significativa redução da noradrenalina pós-caminhada, em

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...

DISCUSSÃO

contraste com aqueles em que a PA não foi reduzida. Em 2000, Greenwood e cols,

avaliaram os efeitos da moxonidina sobre o SNS através de microneurografia em

condições basais e sob estímulo, em hipertensos essenciais não obesos, e

encontraram redução dessas respostas durante o uso crônico da droga (Greenwood

e cols., 2000).

Os nossos resultados sugerem também que a redução da concentração

plasmática das catecolaminas possa ter influenciado a redução da PA, uma vez que,

quando analisamos o grupo de pacientes que tiveram sua PA controlada ao final do

estudo, esses pacientes foram os que tiveram redução nos níveis de noradrenalina

venosa pós-deambulação significativamente maior que os pacientes que não tiveram

sua PA controlada.

Embora a amlodipina tenha apresentado uma tendência em reduzir os níveis de

noradrenalina arterial e venosa pós-caminhada não se registrou diferenças

estatísticas nessas e nas outras catecolaminas estudas após seu uso.

8.3. Sensibilidade à insulina, leptina e perfil lipídico

A hipertensão arterial é freqüentemente acompanhada de alterações no

metabolismo dos carboidratos e lipídeos, o que acentua o risco cardiovascular

(Reaven e cols., 1996). A hiperglicemia, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia e

baixas concentrações de HDL-colesterol parecem estar associadas à redução da

utilização da glicose mediada pela insulina e constituem os principais componentes

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...

DISCUSSÃO

da Síndrome Metabólica (Reaven e cols., 1996). Em humanos, o aumento da

atividade do sistema nervoso simpático e elevadas concentrações plasmáticas de

insulina e leptina têm sido considerados como os principais mediadores neuro-

humorais da hipertensão relacionada à obesidade (Tuck e cols., 1992). Entretanto

não está completamente esclarecido se essas variáveis iniciariam e

subsequentemente manteriam a elevação da PA associada à obesidade (Tuck e

cols., 1992).

Landsberg e cols (1996) têm proposto que a hiperinsulinemia seria a alteração

inicial no desenvolvimento da HA de obesos, pois induziria o aumento dos níveis

pressóricos através de estimulo da atividade simpática. Hipotetizam que a insulina

mediando o aumento da atividade simpática em obesos seria um mecanismo

compensatório, auxiliando a restauração do balanço energético, por aumentar a

termogênese. Assim, a HA que ocorre em associação à obesidade seria a

conseqüência indesejável de mecanismos recrutados nos obesos, com o objetivo de

restaurar o gasto energético e limitar futuros ganhos de peso (Landsberg e cols.,

2001).

Outros autores acreditam que a hiperatividade simpática seja a causa primária

da resistência à insulina, hiperinsulinemia e elevação da PA em obesos (Julius e

cols., 1992; 1994; 2000). Admitem que o aumento da atividade simpática na

musculatura esquelética levaria a vasoconstricção, redução do fluxo vascular e

induziriam a resistência à insulina (Julius e cols., 2000). Propõem, também, que a

elevação da PA e o ganho de peso refletiriam um aumento primário do tônus

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DISCUSSÃO

simpático (Julius e cols., 2000). O tonus simpático cronicamente estimulado induziria

a redução da responsividade dos receptores β adrenérgicos e, conseqüentemente,

diminuição da capacidade em dissipar energia, podendo, com isso, levar ao ganho

de peso. As hipóteses de Landsberg e Julius sugerem mecanismos opostos

relacionados ao inicio do aumento da atividade simpática e da resistência à insulina

na hipertensão relacionada à obesidade. Entretanto, ambas hipóteses mostram que

esses pacientes têm aumento da atividade simpática, resistência à insulina e

hiperinsulinemia. Recentemente, resistência a leptina e hiperleptinemia foram

incorporadas às hipóteses mencionadas.

Embora o nosso estudo não tenha sido desenhado para comparar hipertensos

obesos com um grupo controle de humanos saudáveis, espera-se que uma parcela

expressiva dos mesmos apresente hiperatividade simpática, resistência à insulina,

hiperleptinemia, intolerância à glicose e desajustes no metabolismo lipídico.

A utilização de moxonidina, durante 24 semanas, reduziu de forma significativa

a concentração de insulina pós-sobrecarga de dextrosol e redução de 23% na

insulina basal e de 18% na sensibilidade da insulina avaliada pelo HOMA. Como a

concentração sérica de glicose em jejum e pós-sobrecarga com dextrosol não se

modificou de forma significativa, a despeito da redução nos níveis de insulina,

podemos inferir que esse estado euglicêmico foi mantido às custas de concentrações

de insulina mais elevadas, sugerindo um estado de resistência à insulina. Tal estado

dismetabólico foi favoravelmente modificado pela moxonidina. Estudos

experimentais, em ratos alimentados com frutose e ratos obesos espontaneamente

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...

DISCUSSÃO

hipertensos, mostram que a moxonidina apresenta efeitos favoráveis sobre a

Síndrome Metabólica. Melhora o transporte músculo-esquelético de glicose, a auto-

fosforilação do receptor de insulina, aumenta a expressão do substrato-1 desse

receptor. Tais achados sugerem que a moxonidina atua a nível celular sobre as

ações da insulina (Rosen e cols., 1997). A semelhança dos nossos achados, outros

estudos clínicos mostraram efeitos benéficos ou neutros da moxonidina sobre o

metabolismo dos carboidratos (Chrisp e cols., 1992; Kaan e cols., 1995). Outros

estudos clínicos mostraram pequenas reduções, dose-dependente, da glicemia em

jejum pós-uso da moxonidina. Um ensaio clínico duplo-cego placebo controlado,

mostrou melhora da sensibilidade da insulina após o uso desse agonista (Lithell,

1997). Por outro lado, a disponibilidade da glicose mediada pela insulina, avaliada

através de clamp-euglicêmico, melhorou após a utilização de moxonidina, sendo

esse efeito mais significativo nos pacientes com maior resistência à insulina (Lithell,

1997).

Quando analisamos a redução nos níveis de insulina de jejum e o

comportamento da pressão arterial nos pacientes que receberam moxonidina,

verificamos que no subgrupo que teve sua pressão arterial controlada, a redução

desses níveis foi significativamente maior que nos pacientes sem controle da PA.

Esses dados confirmam pesquisas prévias que mostraram melhora na sensibilidade

à insulina após o uso crônico de agonistas de receptores imidazolínicos (Chrisp e

cols., 1992; Kaan e cols., 1995; Lithell, 1997). Ressalte-se, porém, que esses

estudos não incluíram hipertensos obesos.

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DISCUSSÃO

Uma das mais intrigantes ligações entre obesidade e ativação simpática é a

hiperleptinemia. Estudos têm mostrado que a leptina plasmática aumenta em

proporção à adiposidade (Zhang e cols., 1994). A secreção de leptina pelos

adipócitos é modulada por vários fatores como a insulina, glucocorticóides e

atividade β-adrenérgica (Zhang e cols., 1994; Flier e cols., 1998b).

No presente estudo, a administração crônica de moxonidina reduziu de forma

significativa (19%) a concentração sérica de leptina. Poucos também são os estudos

que avaliaram os efeitos da moxonidina sobre a leptina. Sugere-se, que a secreção

de leptina é inibida por agentes simpaticomiméticos (Carpene e cols., 1997). A

moxonidina atua parcialmente e por seletividade, aumentando a atividade simpática

para o tecido adiposo branco e possivelmente para o marrom , reduzindo

conseqüentemente a secreção da leptina (Carpene e cols., 1997). Embora não

tivéssemos encontrado correlação entre a redução nos níveis de leptina e os níveis

das catecolaminas plasmáticas ou de insulina, verificamos que os níveis de séricos

de leptina reduziram-se significativamente mais nos pacientes que tiveram sua PA

controlada, sugerindo que reduções dos níveis de leptina estariam relacionas ao

melhor controle da PA. Num dos raros ensaios que se avaliou os efeitos da

moxonidina sobre as concentrações plasmáticas de leptina, Bing e cols (1999)

estudando ratos obesos (ob/ob), mostraram níveis de leptina 9 vezes maiores nos

animais obesos não tratados, quando comparados aos magros. Os efeitos de

moxonidina, durante 21 dias, sobre os níveis de leptina evidenciaram redução de

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DISCUSSÃO

14% nas concentrações plasmáticas desse peptídeo nos ratos ob/ob e nenhuma

alteração nos ratos magros (Bing e cols., 1999).

Quando analisamos os 40 pacientes no período basal, encontramos uma

correlação positiva e estatisticamente significativa entre níveis séricos de leptina com

o IMC e a concentração sérica de insulina, sugerindo dependência desse hormônio

ao tecido adiposo. Estudos em humanos (Hall e cols., 2001) também apontaram

correlação positiva entre a massa de tecido gorduroso e níveis de leptina. Estudos

experimentais mostraram além dessa associação, correlação positiva entre os níveis

de leptina e os de insulina Bing e cols (1999).

Considerando-se que a obesidade é uma das variáveis que mais contribui para

o desenvolvimento da HA essencial, não seria surpresa encontrar-se hiperleptinemia

em pacientes hipertensos ou mesmo a correlação entre leptina e PA. Entretanto, no

período basal, do presente estudo, essa correlação não foi demonstrada. Outros

estudos em humanos não mostraram uniformidade quanto a associação de leptina

com os níveis de PA (Hirose e cols., 1998, Suter e cols., 1998).

Alguns estudos têm formulado a hipótese de que a elevação dos ácidos graxos

livres poderia aumentar a pressão arterial em decorrência do aumento da atividade

simpática ou pelo aumento da resposta vasoconstrictora à ativação simpática

(Stepniakowski e cols., 1995; Grekin e cols., 1997). O aumento de ácidos graxos

para o fígado oriundo da circulação venosa portal em indivíduos com obesidade

visceral poderia levar a ativação simpática (Grekin e cols., 1997).

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DISCUSSÃO

A despeito de não encontrarmos reduções estatisticamente significativas nas

concentrações séricas de triglicérides, colesterol total, HDL e LDL-colesterol,

observamos que após 24 semanas de utilização de moxonidina houve uma redução

percentual de 10% nos níveis de triglicérides, o que sugere que a droga melhora o

perfil lipídico ou se comporta de forma neutra não interferindo desfavoravelmente no

metabolismo dos lipídeos. Um estudo experimental que avaliou o efeito crônico da

moxonidina sobre ratos Zucker, um modelo de animais obesos com acentuada

intolerância à glicose, resistência à insulina, hiperinsulinemia e dislipidemia, mostrou

que após 21 dias de utilização de moxonidina houve redução de 28% nos níveis de

ácidos graxos livres e 18% na concentração plasmática de insulina em jejum,

enquanto a glicemia de jejum não se alterou (Erik e cols., 1997). Por outro lado,

estudos clínicos mostraram que a moxonidina tem efeitos benéficos ou neutros sobre

o metabolismo dos lípides (Chrisp e cols., 1992; Kaan e cols., 1995). Avaliações

realizadas em pacientes hipertensos com dislipidemia mostraram também a

neutralidade metabólica de outro agonista de receptores imidazolínico, a rilmenidina

(Mpoy e cols., 1988). Um estudo comparativo com o captopril, droga com

comprovada neutralidade sobre o perfil lipídico, mostrou que a rilmenidina não

alterou os níveis séricos de colesterol, HDL e LDL-colesterol (Scemama e cols.,

1995).

A amlodipina comportou-se como uma droga neutra em relação ao perfil

lipídico, glicídico, à resistência à insulina e a concentração leptina após 24 semanas

do seu uso.

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DISCUSSÃO

8.4. Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona

A atividade plasmática da renina parece estar significativamente aumentada em

muitos pacientes obesos, a despeito da retenção de sódio e do aumento do volume

plasmático que esses indivíduos apresentam (Hall e cols., 1993a). No presente

estudo, a administração crônica de moxonidina não modificou a atividade plasmática

da renina bem como a concentração sérica da aldosterona, contrariando o que tem

sido observado na maior parte dos estudos agudos (Mitrovic e cols., 1991; Kirch e

cols., 1990) onde a variável é reduzida após períodos de uso da droga que variaram

de 150 a 240 minutos. Em um estudo clínico, onde se avaliou o efeito agudo da

moxonidina em 26 pacientes hipertensos, com sobrepeso, também não se registrou

modificação na atividade plasmática da renina, 150 minutos após a administração da

droga (Wenzel e cols., 1998).

Duas possibilidades explicariam a ausência de redução da APR em nosso

estudo. A primeira, é que avaliamos a proteína-enzima não estimulada, com os

pacientes adotando a posição supina durante a obtenção das amostras; a segunda, é

que o uso crônico poderia provocar um reajuste da homeostase circulatória e do

volume extracelular onde participariam outros sistemas que acabariam provocando

uma down regulation nos níveis da APR. Não obstante, Zech e cols. (1986) avaliando

os efeitos crônicos (8 semanas) de outro agonista imidazolínico, a rilmenidina,

também em hipertensos essenciais, mostraram dimiuição da APR tanto em repouso

quanto pós-caminhada. Nesse mesmo estudo, nenhuma alteração na concentração

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DISCUSSÃO

plasmática de aldosterona foi encontrada, a semelhança de nossos achados, onde

os níveis do mineralocorticóide não se modificaram. É importante mencionar que a

APR se elevou, no grupo de nossos pacientes que recebeu amlodipina.

8.5 Parâmetros Renais

Alguns estudos têm sugerido que a moxonidina além de reduzir a PA por

ativação seletiva dos receptores imidazolínicos I

e por inibição da atividade nervosa

simpática, pode também atuar no rim sobre receptores imidazolínicos, induzindo a

diurese e natriurese (Menaouar e cols., 2002). No presente estudo, a administração

crônica de moxonidina não alterou de forma significativa tanto a natriurese quanto a

diurese, embora após 12 semanas de moxonidina tivéssemos registrado um aumento

de 11% da excreção urinária de sódio e de 13% na diurese. Tais modificações não

persistiram após 24 semanas de utilização da droga, confirmando observações

prévias (Wiecek e cols., 1995).

É importante enfatizar que embora a moxonidina não tenha efeitos diuréticos,

diferentemente de outros agentes imidazolínicos ou simpaticolíticos, não causa

retenção de sódio (Ritz e cols., 1998), o que sugere a participação de mecanismos

intra-renais contrapondo-se aos efeitos da retenção de sódio secundários à inibição

simpática e redução da PA. Alguns estudos mostram que a infusão direta de

moxonidina nas artérias renais pode aumentar a excreção de sódio e água (Smyth e

cols., 1999; Greven e cols., 2001). Outros estudos experimentais mostram que a

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DISCUSSÃO

administração aguda da moxonidina a ratos hipertensos e normotensos aumenta não

somente o fluxo urinário e a excreção urinária de sódio, como também a

concentração plasmática do peptídeo natriurético atrial e do 3’5’ guanosina

monofosfato cíclico (Mukaddan-Daher e cols., 1999). Embora o desenho do nosso

estudo não tenha sido formulado para avaliar o efeito agudo da droga sobre a

diurese e a natriurese, não pode ser descartada a possibilidade de que nas semanas

iniciais do tratamento a droga não tenha interferido favoravelmente sobre esses

parâmetros renais.

Embora a excreção urinária de sódio tenha apresentado um aumento de 11%

após o uso de amlodipina, não registramos variações significativas dessa variável e

dos outros parâmetros renais estudados após a utilização desse bloqueador de

canais de cálcio.

8.6 Situação antropométrica

Ernsberger e cols (1996) mostraram que a moxonidina pode induzir hipofagia e

perda de peso em ratos obesos espontaneamente hipertensos, embora não tenham

oferecido nenhuma explicação para o fato. Em outro estudo, realizados em ratos

obesos Zucker fa/fa (Dryden e cols., 1994), a moxonidina teve efeitos hipofágico e

anti-obesidade que foram parcialmente explicados pela inibição do NPY.

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DISCUSSÃO

Em nosso estudo, a moxonidina, assim como a amlodipina, não modificaram de

forma significativa o peso, o IMC, a circunferência da cintura e a relação

cintura/quadril.

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CONCLUSÕES

8. CONCLUSÕES

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CONCLUSÕES

7. Conclusões

1. A moxonidina reduziu a pressão arterial significativamente e de forma

semelhante à amlodipina. Após 24 semanas de uso dos hipotensores,

aproximadamente 55% dos pacientes tiveram sua pressão arterial controlada.

2. As reduções nas concentrações plamáticas de adrenalina arterial,

noradrenalina arterial e venosa pós-caminhada, após o uso da moxonidina,

sugerem que essa droga pode diminuir a atividade do sistema nervoso

simpático.

3. A observação de que os pacientes do grupo moxonidina, que tiveram a

pressão arterial controlada, apresentaram redução significativa da

concentração plasmática da noradrenalina pós-caminhada, sugere que a

redução da pressão arterial esta relacionada com a queda nos níveis desse

hormônio.

4. A moxonidina reduziu significativamente a concentração da insulina 120

minutos após sobrecarga com dextrosol, sugerindo que a droga interfere

favoravelmente na resistência à insulina.

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CONCLUSÕES

5. A associação entre a redução nos níveis de insulina e o controle da pressão

arterial, após o uso da moxonidina, reforça a hipótese de que o controle da

pressão arterial esta associada à melhora da resistência à insulina.

6. A influência da moxonidina sobre a redução nos níveis séricos da leptina e a

associação dessa redução com o controle da pressão arterial, sugerem que a

moxonidina pode, pelo menos em parte, reduzir a PA através da redução

desse peptídeo.

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REFERÊNCIAS

EFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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REFERÊNCIAS

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pressure control targets for drug treatment. J Cardiovasc Pharmacol 1996; 27 (suppl 3): S5-

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Varsano AN, Ulick S. A simplified radioimmunoassay of plasma aldosterone. J Clin

Endocrinol and Metabol 1973;37:372.

Vollenweider P, Radin D, Lappy L, Jaquier E, Nichol P, Schetter U. Impaired insulin induced

sympathetic activation and vasodilation in skeletal muscle in obese humans. J Clin Invest

1994;93:2365-2371.

Wallin BG, Esler MD, Dorward P, Eiscnhofer G, Ferrier C, Westerman R, et al. Simultaneous

measurements of cardiac noradrenaline spillover and sympathetic outflow to skeletal muscle

in humans. J Physiol (Lond) 1992;453:45-58.

Wallin BG, Thompson JH, Jennings GL, Esler MD. Renal noradrenaline spillover correlatcs

with muscle sympathetic activity in humans. J Physiol 1996;491:881-887.

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Wenzel RR, Lukas S, Su Q, Sidney S, Thomas FL, Georg N. I1-Imidazoline agonist

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Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos...

REFERÊNCIAS

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Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... ANEXOS

ANEXOS

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... ANEXOS

ANEXO I

CALENDÁRIO DE EVENTOS

Calendário dos Eventos

Visitas

-2 -1 1 2 3 4 5 6 7

Mês

-1 -0,5 0 1 2 3 4 5 6

Consentimento Informado

do Paciente

Randomização

Pressão arterial

x x x x x x x x x

Freqüência cardíaca

x x x x x x x x x

Medidas Antropométricas.

x x x x x x x x x

História

Exame Físico

x x x x x x x x x

Ajuste dose

x x x x x

Perfil Lipídico

x x x

Catecolaminas

x x x

Leptina

x x x

Glicose Jejum

x x x x

Glicose 2h Pos Dextrosol

x x x

Insulina Jejum

x x x

Insulina 2h Pos Dextrosol

x x x

Creatinina

x x x x

/ 12h

x x x

APR

x x x

Aldosterona

x x x

ECG

x x x

Urina: EAS

x x x

MAPA

x x

: sódio urinário; APR: atividade plasmática de renina; ECG; eletrocardiograma; EAS: elementos anormais e

sedimento urinário; MAPA: monitorização ambulatorial da pressão arterial

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... ANEXOS

ANEXO II

FICHA DE ACOMPANHAMENTO

Universidade do Estado do Rio de Janeiro

Laboratório de Fisiopatologia Clínica e Experimental - CLINEX

Clinica de Hipertensão

VISITA -2 (___/___/___)

Paciente: __________________________________________________________________

Endereço: __________________________________________________________________

Tel:_____________

Nascimento: ____/____/_______ Idade: _______ Sexo: _______ Raça: ______________

Reg. HUPE:___________ Data do Consentimento: ____/____/____

Teste de Gravidez: _________________

EXAME FÍSICO: Jejum: _______horas

Alguma alteração no exame físico? ______ Qual? ___________________________________

Avaliação Antropométrica

Peso:________ Altura: __________ Cintura: __________Quadril: _________

Pregas cutâneas bicipital: ______ ntricipital: _____ subescapular: _______ Suprailíaca: ____

IMC: _______ RCQ: __________ % gordura corpórea: _________

EXAMES DE LABORATÓRIO

Creatinina sérica:_______________ Na 24 h: _____________

HISTÓRICO: Hipertenso há _____ anos. Toma antihipertensivo há ___ anos.

Medicação: ____________________________________ Dose: __________

Método Anticoncepcional: _________

Condição crônica? ______ Qual? ___________________________________

Cirurgia? _______ Qual? __________________________________________

Alergia? _________________ Outra medicação? _________-_____________

PRESSÃO ARTERIAL: hora do remédio: _____ ____ hora do medição: ____

Posição Ortostática: Posição Supina:

Média de 3 medidas: PAS: __________ Média de 3 medidas: PAS: ___________

PAD: __________ PAD: ____________

FC: __________ FC: _____________

ELETROCARDIOGRAMA: ___/___/______

Comentários: ____________________________________________________________

VISITA -1 (___/___/___)

EXAME FÍSICO: Jejum: _______horas

Alguma alteração no exame físico? ______ Qual? ______________________________

Avaliação Antropométrica

Peso:________ Altura: ______ Cintura: __________Quadril: _____________

Pregas cutâneas bicipital: ____ tricipital: _____ subescapular: ____ Suprailíaca: ____

IMC: _______ RCQ: __________ % gordura corpórea: _________

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... ANEXOS

PRESSÃO ARTERIAL: hora do remédio: ________ hora do medição: ____

Posição Ortostática: Posição Supina:

Média de 3 medidas: PAS: _______ Média de 3 medidas: PAS: ________

PAD: _________ PAD: ________

FC: ________ FC: _________

MEDICAÇÃO CONCOMITANTE: Tomou algum medicamento desde a última visita?

Qual? Por que? _______________________________________________________

MEDICAÇÃO DO ESTUDO:

Qual medicação? ___________________ Data da entrega: ___/___/___

Quantos comp?_____

Dose diária recomendada: ________________

EVENTOS ADVERSOS: ____________________________________________

VISITA 1 (___/___/___)

EXAME FÍSICO: Jejum: _______horas

Alguma alteração no exame físico? ______ Qual? ________________________

Avaliação Antropométrica

Peso:__________ Altura: _____ Cintura: __________Quadril: _____________

Pregas cutâneas bicipital: ______ tricipital: _____ subescapular: _______ Suprailíaca: ____

IMC: _______ RCQ: __________ % gordura corpórea: _________

PRESSÃO ARTERIAL: hora do remédio: _____ : ____ hora do medição: ____

Posição Ortostática: Posição Supina:

Média de 3 medidas: PAS: ________ Média de 3 medidas: PAS: _______

PAD: ________ PAD: _______

FC: ________ FC: _________

M.A.P.A.: Data: ___/___/___ Hora do início: __________

Resumo dos achados: ________________________________________________________

EXAMES DE LABORATÓRIO:

Creatinina sérica: Na Sérico:

Glicose de jejum: Glicose 2h Pos-Sog:

Insulina de jejum: Insulina 2h Pos-Sog:

Catecolaminas pplasmáticas: Adrenalina:

Dopamina: Colesterol total:

HDL-colesterol: LDL-colesterol:

Triglicerídes: NaU 24h:

Creatinina na urina 24h: K Sérico

Aldosterona sérica: Leptina:

MEDICAÇÃO CONCOMITANTE: Tomou algum medicamento desde a última visita? Qual?

Por que? _________________________________

MEDICAÇÃO DO ESTUDO:

Comprimidos devolvidos: _____________ Dose diária tomada: __________

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... ANEXOS

Nova medicação: __________________ Data da entrega: ___/___/___ Quantos comp?_____

Dose diária recomendada: ________________

EVENTOS ADVERSOS: _________________________________________

VISITA 2 (___/___/___)

EXAME FÍSICO: Jejum: _______horas

Alguma alteração no exame físico? ______ Qual? _____________________

Avaliação Antropométrica

Peso:__________ Altura___ Cintura: __________Quadril: _____________

Pregas cutâneas bicipital: ______ tricipital: _____ subescapular: _______ Suprailíaca: ______

IMC: _______ RCQ: __________ % gordura corpórea: _________

PRESSÃO ARTERIAL: hora do remédio: _____ hora do café: ____ hora do medição: ____

Posição Ortostática: Posição Supina:

Média de 3 medidas: PAS: ________ Média de 3 medidas: PAS: _______

PAD: ________ PAD: _______

FC: ________ FC: _________

MEDICAÇÃO CONCOMITANTE: Tomou algum medicamento desde a última visita?

Qual? Por que?__________________ _____________________________________

MEDICAÇÃO DO ESTUDO:

Comprimidos devolvidos: _____________ Dose diária tomada: __________

Nova medicação: __________________ Data da entrega: ___/___/___ Quantos comp?_____

Dose diária recomendada: ________________

EVENTOS ADVERSOS: ________________________________________

VISITA 3 (___/___/___)

EXAME FÍSICO: Jejum: _______horas

Alguma alteração no exame físico? ______ Qual? _____________________

Avaliação Antropométrica

Peso:____________ Altura: ______ Cintura: __________Quadril: ________

Pregas cutâneas bicipital: ______ tricipital: _____ subescapular: _______ Suprailíaca: ____

IMC: _______ RCQ: __________ % gordura corpórea: _________

PRESSÃO ARTERIAL: hora do remédio: _____ ___ hora do medição: ____

Posição Ortostática: Posição Supina:

Média de 3 medidas: PAS: ________ Média de 3 medidas: PAS: _______

PAD: _________ PAD: _______

FC: ________ FC: ________

MEDICAÇÃ CONCOMITANTE: Tomou algum medicamento desde a última visita?

Qual? Por que? _____________________________________________________

MEDICAÇÃO DO ESTUDO:

Comprimidos devolvidos: _____________ Dose diária tomada: _______

Nova medicação: _____________ Data da entrega: ___/___/___

Quantos comp?_______dose diária recomendada: ________________

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... ANEXOS

EVENTOS ADVERSOS: _____________________________________

VISITA 4 (___/___/___)

EXAME FÍSICO: Jejum: _______horas

Alguma alteração no exame físico? ______ Qual? _________________

Avaliação Antropométrica

Peso:____________ Altura: ___ Cintura: __________Quadril: _______

Pregas cutâneas bicipital: ______ tricipital: _____

subescapular: _______ Suprailíaca: ____

IMC: _______ RCQ: __________ % gordura corpórea: _________

PRESSÃO ARTERIAL: hora do remédio: _______ hora do medição: __

Posição Ortostática: Supina:

Média de 3 medidas:PAS: _____Média de 3 medidas:PAS: _________

PAD: __________ PAD: _________

FC: ________ FC: __________

EXAMES DE LABORATÓRIO:

Creatinina sérica: Na Sérico:

Glicose de jejum: Glicose 2h Pos-Sog:

Insulina de jejum: Insulina 2h Pos-Sog:

Catecolaminas plasmática: Adrenalina:

Dopamina: Colesterol total:

HDL-colesterol: LDL-colesterol:

Triglicerídes: NaU 24h:

Creatinina na urina 24h: K sérico

Aldosterona sérica: Leptina:

MEDICAÇÃO CONCOMITANTE: Tomou algum medicamento desde a última visita? Qual?

Por que___________________________________

MEDICAÇÃO DO ESTUDO:

Comprimidos devolvidos: _____________ Dose diária tomada: _______

Nova medicação: ___________________ Data da entrega:___/___/___ Quantos comp?_____

Dose diária recomendada: ________________

EVENTOS ADVERSOS: _____________________________________

VISITA 5 (___/___/___)

EXAME FÍSICO: Jejum: _______horas

Alguma alteração no exame físico? ______ Qual? _________________

Avaliação Antropométrica

Peso:____________ Altura: ___ Cintura: __________Quadril: _______

Pregas cutâneas bicipital: ______ tricipital: _____

subescapular: _______ Suprailíaca: ____

IMC: _______ RCQ: __________ % gordura corpórea: _________

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... ANEXOS

100

PRESSÃO ARTERIAL: hora do remédio: ________ hora do medição: ____

Posição Ortostática: Posição Supina:

Média de 3 medidas: PAS: ________ Média de 3 medidas: PAS: _______

PAD: ________ PAD: _______

FC: ________ FC: _________

MEDICAÇÃO CONCOMITANTE: Tomou algum medicamento desde a última visita?

Qual? Por que? ______________________________________________________

MEDICAÇÃO DO ESTUDO:

Comprimidos devolvidos: _____________ Dose diária tomada: ___________

Qual medicação? ___________________ Data da entrega: ___/___/___

Quantos comp?_____

Dose diária recomendada: ________________

EVENTOS ADVERSOS: __________________________________________

VISITA 6 (___/___/___)

EXAME FÍSICO: Jejum: _______horas

Alguma alteração no exame físico? ______ Qual? ______________________

Avaliação Antropométrica

Peso:____________ Altura: __ Cintura: __________Quadril: _____________

Pregas cutâneas bicipital: ______ tricipital: _____ subescapular: _______ Suprailíaca: ____

IMC: _______ RCQ: __________ % gordura corpórea: _________

PRESSÃO ARTERIAL: hora do remédio: _______ hora do medição: ____

Posição Ortostática: Posição Supina:

Média de 3 medidas: PAS: ________ Média de 3 medidas: PAS: ________

PAD: ________ PAD: ________

FC: ________ FC: _________

MEDICAÇÃO CONCOMITANTE: Tomou algum medicamento desde a última visita?

Qual? Por que? _______________________________________________________

MEDICAÇÃO DO ESTUDO:

Comprimidos devolvidos: _____________ Dose diária tomada: ___________

Qual medicação? ___________________ Data da entrega: ___/___/___ Quantos

comp?_____

Dose diária recomendada: ________________

EVENTOS ADVERSOS: __________________________________________

VISITA 7 (___/___/___)

EXAME FÍSICO: Jejum: _______horas

Alguma alteração no exame físico? ______ Qual? ______________________

Avaliação Antropométrica

Peso:____________ Altura: __ Cintura: __________Quadril: _____________

Pregas cutâneas bicipital: ______ tricipital: _____ subescapular: _______ Suprailíaca: ____

IMC: _______ RCQ: __________ % gordura corpórea: _________

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... ANEXOS

101

PRESSÃO ARTERIAL: hora do remédio: _____ hora do café: ____ hora do medição: ____

Posição Ortostática: Posição Supina:

Média de 3 medidas: PAS: _________ Média de 3 medidas: PAS: ________

PAD: _________ PAD: ________

FC: ________ FC: __________

M.A.P.A.: Data: ___/___/___ Hora do início: __________

Resumo dos achados: ________________________________________________________

ELETROCARDIOGRAMA: ___/___/___

Comentários: _______________________________________________________________

EXAMES DE LABORATÓRIO:

Creatinina sérica: Na Sérico:

Glicose de jejum: Glicose 2h Pos-Sog:

Insulina de jejum: Insulina 2h Pos-Sog:

Catecolaminas plasmáticas: Adrenalina:

Dopamina: Colesterol total:

HDL-colesterol: LDL-colesterol:

Triglicerídes: NaU 24h:

Creatinina na urina 24h: K sérico

Aldosterona sérica: Leptina:

MEDICAÇÃO CONCOMITANTE: Tomou algum medicamento desde a última visita?

Qual? Por que? _______________________________________________________

MEDICAÇÃO DO ESTUDO:

Comprimidos devolvidos: _____________ Dose diária tomada: __________

Qual medicação? ___________________ Data da entrega: ___/___/___

Quantos comp?_____

Dose diária recomendada: ________________

EVENTOS ADVERSOS:______________________________________________________

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... ANEXOS

ANEXO III

VALORES INDIVIDUAIS DAS VARIÁVEIS

1. Pressão Arterial – Moxonidina e Amlodipina

Pacientes

170

153

160

155

166

180

148

160

176

160

164

148

174

172

148

160

154

146

140

151

132

162

120

142

170

146

149

140

136

130

132

138

133

128

170

150

139

154

138

170

132

130

140

138

148

128

168

138

128

132

138

128

130

PAS - Moxonidina

Pacientes

114

113

100

106

102

106

100

105

106

100

110

102

110

104

110

100

106

PAD - Moxonidina

Pacientes

133

126

120

122

121

128

115

119

129

119

121

115

128

112

120

125

119

114

108

109

105

124

100

123

110

130

110

109

107

101

103

100

102

113

103

107

127

114

102

117

122

104

111

103

105

121

106

100

105

101

PAM - Moxonidina

Pacientes

180

168

180

144

160

158

172

154

180

160

158

150

160

146

148

150

144

152

146

130

154

145

168

142

124

128

138

140

138

130

128

136

146

142

130

136

132

142

128

130

151

148

130

123

140

128

140

128

142

136

130

138

140

124

130

126

138

Pacientes

114

112

114

106

104

102

104

110

100

104

105

110

102

106

112

Pacientes

136

131

136

119

123

117

125

121

133

120

118

119

123

113

115

121

119

114

103

113

119

131

105

100

103

105

107

103

110

106

102

101

103

110

103

114

113

106

107

108

103

101

103

105

107

102

110

PAS - Amlodipina

PAM - AmlodipinaPAD - Amlodipina

102

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... ANEXOS

ANEXO III

VALORES INDIVIDUAIS DAS VARIÁVEIS

2. MAPA - Pressão Arterial e Sobrecargas/24h - Moxonidina

Paciente

1.0

2.0

8.0

10.0

11.0

12.0

13.0

16.0

17.0

18.0

21.0

22.0

24.0

25.0

26.0

27.0

37.0

42.0

43.0

V7 PAS 24h

144.0

124.0

131.0

134.0

170.0

111.0

132.0

143.0

136.0

135.0

149.0

158.0

146.0

116.0

118.0

116.0

105.0

V7 PAD 24h

89.0

68.0

74.0

89.0

68.0

105.0

65.0

75.0

92.0

84.0

76.0

89.0

100.0

91.0

70.0

58.0

87.0

73.0

62.0

V7 PAM 24h

108.0

90.0

94.0

103.0

91.0

129.0

81.0

94.0

110.0

103.0

98.0

110.0

121.0

110.0

83.0

79.0

99.0

87.0

78.0

Paciente

1.0

2.0

8.0

10.0

11.0

12.0

13.0

16.0

17.0

18.0

21.0

22.0

24.0

25.0

26.0

27.0

37.0

42.0

43.0

PAS 24hV1

157.0

139.0

120.0

132.0

140.0

162.0

115.0

148.0

162.0

138.0

176.0

146.0

152.0

180.0

132.0

121.0

130.0

129.0

139.0

PAD 24hV1

96.0

80.0

75.0

88.0

78.0

98.0

70.0

89.0

98.0

84.0

100.0

86.0

94.0

111.0

84.0

69.0

83.0

84.0

70.0

PAM 24hV1

117.0

103.0

91.0

102.0

99.0

122.0

85.0

110.0

120.0

104.0

127.0

109.0

113.0

135.0

99.0

91.0

95.0

100.0

89.0

Paciente

1.0

2.0

8.0

10.0

11.0

12.0

13.0

16.0

17.0

18.0

21.0

22.0

24.0

25.0

26.0

27.0

37.0

42.0

43.0

SC S 24hV1

78.3

47.8

2.8

20.9

48.7

93.5

3.5

73.2

94.2

47.3

100.0

68.9

81.8

100.0

24.1

25.0

11.6

13.3

13.5

SC D 24hV1

59.4

17.3

5.4

49.3

7.6

76.6

5.2

41.0

68.1

29.8

73.5

29.7

58.4

98.3

32.2

1.5

32.5

31.1

8.1

PAS/PAD/PAM 24h - V1

PAS/PAD/PAM 24h - V7

Sobrecargas sistólica/diastólica 24h - V1

Paciente

1.0

2.0

8.0

10.0

11.0

12.0

13.0

16.0

17.0

18.0

21.0

22.0

24.0

25.0

26.0

27.0

37.0

42.0

43.0

V7 SC S 24h

57.8

8.9

21.6

19.4

31.1

91.0

0.0

17.0

52.3

36.3

46.6

73.1

87.8

64.5

0.0

5.7

11.2

3.8

0.0

V7 SC D 24h

50.0

4.4

5.0

42.8

4.9

83.9

1.5

4.2

51.1

34.8

6.6

45.1

70.2

51.6

0.0

1.4

43.6

5.1

3.2

Sobrecargas sistólica/diastólica 24h - V7

103

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... ANEXOS

ANEXO III

VALORES INDIVIDUAIS DAS VARIÁVEIS

3. MAPA - Pressão Arterial e Sobrecargas/Diurno – Moxonidina

Paciente

1.0

2.0

8.0

10.0

11.0

12.0

13.0

16.0

17.0

18.0

21.0

22.0

24.0

25.0

26.0

27.0

37.0

42.0

43.0

PAS diurnoV1

157.0

143.0

122.0

134.0

146.0

159.0

118.0

151.0

164.0

135.0

178.0

143.0

151.0

183.0

138.0

128.0

124.0

132.0

131.0

PAD diurnoV1

95.0

83.0

75.0

90.0

82.0

95.0

73.0

91.0

101.0

83.0

101.0

85.0

93.0

114.0

91.0

71.0

89.0

86.0

71.0

PAM diurnoV1

116.0

106.0

92.0

104.0

103.0

119.0

88.0

112.0

122.0

101.0

128.0

107.0

112.0

138.0

106.0

92.0

102.0

91.0

Paciente

1.0

2.0

8.0

10.0

11.0

12.0

13.0

16.0

17.0

18.0

21.0

22.0

24.0

25.0

26.0

27.0

37.0

42.0

43.0

V7PAS diurno

144.0

124.0

132.0

138.0

163.0

113.0

132.0

143.0

137.0

130.0

149.0

154.0

145.0

115.0

118.0

124.0

120.0

129.0

V7 PAD diurno

90.0

68.0

76.0

91.0

72.0

103.0

68.0

77.0

94.0

88.0

74.0

89.0

100.0

91.0

71.0

58.0

91.0

76.0

61.0

V7 PAM diurno

108.0

90.0

95.0

104.0

95.0

124.0

83.0

95.0

111.0

106.0

95.0

109.0

119.0

110.0

85.0

80.0

103.0

90.0

78.0

MAPA: PAS/PAD/PAM DIURNO V1

MAPA: PAS/PAD/PAM DIURNO V7

Paciente

1.0

2.0

8.0

10.0

11.0

12.0

13.0

16.0

17.0

18.0

21.0

22.0

24.0

25.0

26.0

27.0

37.0

42.0

43.0

V7 SC S diurno

57.4

11.3

21.6

23.6

43.5

85.2

0.0

15.3

51.6

37.2

32.3

72.4

85.1

57.8

0.0

7.4

12.7

5.4

0.0

V7 SC D diurno

50.0

6.8

8.1

49.0

7.6

85.2

2.8

7.6

59.6

39.5

2.9

44.8

72.2

55.2

0.0

55.3

5.4

3.4

Paciente

1.0

2.0

8.0

10.0

11.0

12.0

13.0

16.0

17.0

18.0

21.0

22.0

24.0

25.0

26.0

27.0

37.0

42.0

43.0

SC S diurnoV1

79.2

56.5

2.0

28.8

64.2

91.2

5.7

87.8

98.0

38.4

100.0

60.3

81.1

100.0

34.2

13.6

18.5

23.0

21.7

SC D diurnoV1

60.3

21.7

4.0

59.3

10.7

70.1

8.5

45.4

74.0

28.2

87.5

26.4

54.7

97.4

52.6

2.2

51.8

42.3

13.0

Sobrecargas sistólica/diastólica DIURNO V1

Sobrecargas sistólica/diastólica DIURNO V7

104

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... ANEXOS

ANEXO III

VALORES INDIVIDUAIS DAS VARIÁVEIS

4. MAPA - Pressão Arterial e Sobrecargas/Noturno – Moxonidina

Paciente

1.0

2.0

8.0

10.0

11.0

12.0

13.0

16.0

17.0

18.0

21.0

22.0

24.0

25.0

26.0

27.0

37.0

42.0

43.0

PAS notV1

158.0

132.0

116.0

128.0

127.0

171.0

110.0

144.0

159.0

144.0

173.0

152.0

176.0

121.0

141.0

108.0

128.0

126.0

PAD notV1

98.0

74.0

73.0

82.0

67.0

105.0

64.0

87.0

91.0

86.0

99.0

90.0

95.0

106.0

74.0

64.0

73.0

81.0

66.0

PAM notV1

120.0

97.0

88.0

97.0

89.0

128.0

81.0

106.0

115.0

109.0

125.0

113.0

116.0

131.0

87.0

89.0

85.0

97.0

86.0

Paciente

1.0

2.0

8.0

10.0

11.0

12.0

13.0

16.0

17.0

18.0

21.0

22.0

24.0

25.0

26.0

27.0

37.0

42.0

43.0

V7 PAS not

143.0

125.0

131.0

126.0

183.0

108.0

131.0

143.0

134.0

151.0

148.0

171.0

146.0

104.0

108.0

113.0

107.0

108.0

V7 PAD not

87.0

68.0

72.0

86.0

61.0

108.0

61.0

72.0

88.0

78.0

84.0

89.0

102.0

90.0

66.0

59.0

79.0

66.0

77.0

V7 PAM not

108.0

92.0

91.0

101.0

85.0

136.0

78.0

93.0

106.0

98.0

108.0

111.0

129.0

109.0

78.0

75.0

91.0

80.0

90.0

PAS/PAD/PAM - V1

PAS/PAD/PAM - V7

Paciente

1.0

2.0

8.0

10.0

11.0

12.0

13.0

16.0

17.0

18.0

21.0

22.0

24.0

25.0

26.0

27.0

37.0

42.0

43.0

V7 SC S not

59.0

4.3

21.7

9.0

100.0

0.0

19.0

54.1

34.7

90.9

75.0

95.0

75.0

0.0

8.3

0.0

V7 SC D not

50.0

0.0

27.2

0.0

81.8

0.0

29.1

26.0

18.1

45.8

65.0

45.8

0.0

6.1

20.8

4.2

0.0

Paciente

1.0

2.0

8.0

10.0

11.0

12.0

13.0

16.0

17.0

18.0

21.0

22.0

24.0

25.0

26.0

27.0

37.0

42.0

43.0

SC S notV1

76.1

30.4

4.1

0.0

9.0

100.0

0.0

52.1

84.2

66.6

100.0

90.4

83.3

100.0

8.3

50.0

0.0

SC D notV1

57.1

8.6

8.3

22.7

0.0

95.0

0.0

34.7

52.6

33.3

52.0

38.0

66.6

100.0

0.0

15.7

0.0

Sobrecargas sistólica/diastólica - V1

Sobrecargas sistólica/diastólica - V7

105

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... ANEXOS

ANEXO III

VALORES INDIVIDUAIS DAS VARIÁVEIS

5. MAPA - Pressão Arterial e Sobrecargas/24h - Amlodipina

Paciente

3.0

4.0

6.0

7.0

9.0

14.0

19.0

20.0

23.0

28.0

29.0

30.0

31.0

32.0

33.0

34.0

36.0

38.0

39.0

41.0

44.0

PAS 24h V1

188.0

157.0

174.0

137.0

116.0

136.0

147.0

167.0

160.0

168.0

140.0

115.0

143.0

150.0

124.0

128.0

127.0

126.0

130.0

134.0

142.0

PAD 24h V1

109.0

112.0

109.0

93.0

76.0

75.0

86.0

94.0

97.0

99.0

81.0

69.0

92.0

97.0

80.0

72.0

80.0

84.0

80.0

89.0

81.0

PAM 24h V1

138.0

129.0

130.0

109.0

90.0

97.0

107.0

119.0

117.0

124.0

103.0

85.0

109.0

115.0

95.0

92.0

96.0

98.0

97.0

106.0

103.0

PAS/PAD/PAM 24h - V1

PAS/PAD/PAM 24h - V7

Paciente

3.0

4.0

6.0

7.0

9.0

14.0

19.0

20.0

23.0

28.0

29.0

30.0

31.0

32.0

33.0

34.0

36.0

38.0

39.0

41.0

44.0

SC S 24h

98.7

90.4

94.2

35.0

2.7

28.7

75.3

96.1

86.4

100.0

52.7

6.8

64.3

80.7

9.2

17.3

12.0

0.0

23.6

43.0

56.1

SC D 24h

87.1

96.4

90.3

65.0

10.9

12.1

34.5

62.3

68.9

86.5

24.3

0.0

54.7

78.3

14.4

8.6

15.5

16.4

20.8

44.6

23.2

Paciente

3.0

4.0

6.0

7.0

9.0

14.0

19.0

20.0

23.0

28.0

29.0

30.0

31.0

32.0

33.0

34.0

36.0

38.0

39.0

41.0

44.0

PAS 24h V7

135.00

126.00

140.00

136.00

129.00

126.00

121.00

127.00

125.00

152.00

116.00

121.00

130.00

131.00

114.00

124.00

127.00

125.00

127.00

113.00

126.00

PAD 24h V7

75.00

89.00

90.00

92.00

83.00

76.00

69.00

74.00

80.00

83.00

65.00

76.00

82.00

84.00

72.00

67.00

83.00

79.00

75.00

71.00

PAM 24h V7

97.00

101.00

105.00

106.00

97.00

94.00

87.00

92.00

96.00

105.00

84.00

92.00

98.00

100.00

87.00

85.00

98.00

96.00

95.00

92.00

90.00

Paciente

3.0

4.0

6.0

7.0

9.0

14.0

19.0

20.0

23.0

28.0

29.0

30.0

31.0

32.0

33.0

34.0

36.0

38.0

39.0

41.0

44.0

SC S 24h

24.20

10.90

50.90

34.90

20.70

10.50

5.30

9.20

13.30

79.00

1.40

1.70

12.00

15.60

2.50

10.00

5.70

8.10

12.70

0.00

11.10

SC D 24h

4.20

48.70

60.70

60.20

36.30

9.20

0.00

1.50

18.60

19.70

0.00

14.20

24.00

15.60

3.80

5.70

17.10

21.60

6.30

0.00

2.20

Sobrecargas sistólica/diastólica 24h - V1

Sobrecargas sistólica/diastólica 24h - V7

106

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... ANEXOS

ANEXO III

VALORES INDIVIDUAIS DAS VARIÁVEIS

6. MAPA - Pressão Arterial e Sobrecargas/Diurno – Amlodipina

Paciente

3.0

4.0

6.0

7.0

9.0

14.0

19.0

20.0

23.0

28.0

29.0

30.0

31.0

32.0

33.0

34.0

36.0

38.0

39.0

41.0

44.0

PAS diurno

192.0

159.0

176.0

137.0

122.0

139.0

146.0

167.0

164.0

173.0

145.0

120.0

147.0

151.0

126.0

129.0

126.0

128.0

137.0

144.0

PAD diurno

113.0

114.0

110.0

94.0

82.0

79.0

87.0

94.0

101.0

85.0

77.0

94.0

97.0

82.0

75.0

80.0

85.0

80.0

92.0

85.0

PAM diurno

143.0

130.0

132.0

110.0

95.0

101.0

108.0

118.0

121.0

126.0

108.0

90.0

112.0

116.0

96.0

94.0

95.0

99.0

97.0

109.0

106.0

PAS/PAD/PAM DIURNO - V1

PAS/PAD/PAM DIURNO - V7

Sobrecargas Sistólica/Diastólica DIURNO - V1

Paciente

3.0

4.0

6.0

7.0

9.0

14.0

19.0

20.0

23.0

28.0

29.0

30.0

31.0

32.0

33.0

34.0

36.0

38.0

39.0

41.0

44.0

SC S diurno

100.0

96.6

93.7

35.7

4.0

29.7

73.6

94.6

86.0

100.0

68.6

15.0

79.5

86.4

13.2

20.0

10.8

0.0

16.6

50.0

66.0

SC D diurno

98.1

100.0

84.3

67.8

16.3

14.8

33.3

62.5

80.0

87.9

33.3

0.0

71.4

83.0

15.0

10.0

16.2

23.0

18.7

50.0

32.0

Paciente

3.0

4.0

6.0

7.0

9.0

14.0

19.0

20.0

23.0

28.0

29.0

30.0

31.0

32.0

33.0

34.0

36.0

38.0

39.0

41.0

44.0

PAS diurno

136.00

127.00

140.00

139.00

133.00

127.00

122.00

129.00

155.00

117.00

125.00

134.00

131.00

118.00

126.00

128.00

126.00

127.00

116.00

124.00

PAD diurno

76.00

88.00

89.00

97.00

87.00

78.00

71.00

76.00

84.00

85.00

67.00

83.00

87.00

83.00

74.00

70.00

84.00

86.00

80.00

78.00

69.00

PAM diurno

98.00

101.00

104.00

111.00

101.00

95.00

88.00

93.00

101.00

108.00

85.00

97.00

103.00

99.00

89.00

87.00

99.00

96.00

95.00

89.00

Paciente

3.0

4.0

6.0

7.0

9.0

14.0

19.0

20.0

23.0

28.0

29.0

30.0

31.0

32.0

33.0

34.0

36.0

38.0

39.0

41.0

44.0

SC S diurno

24.00

12.00

50.00

42.30

29.60

7.50

5.80

11.60

14.80

85.90

2.30

3.00

17.60

20.00

3.70

14.80

9.00

4.30

10.00

0.00

6.60

SC D diurno

6.00

48.20

55.50

76.20

50.00

9.40

0.00

2.30

24.00

26.30

0.00

21.20

33.30

17.50

5.50

8.50

27.20

26.00

10.00

0.00

Sobrecargas Sistólica/Diastólica DIURNO - V7

107

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... ANEXOS

ANEXO III

VALORES INDIVIDUAIS DAS VARIÁVEIS

7. MAPA - Pressão Arterial e Sobrecargas/Noturno – Amlodipina

108

PAS/PAD/PAM NOTURNO - V1

PAS/PAD/PAM NOTURNO - V7

Sobrecargas NOTURNO - V1

Paciente

3.0

4.0

6.0

7.0

9.0

14.0

19.0

20.0

23.0

28.0

29.0

30.0

31.0

32.0

33.0

34.0

36.0

38.0

39.0

41.0

44.0

PAS noturno

179.0

153.0

170.0

138.0

104.0

128.0

149.0

168.0

153.0

157.0

129.0

111.0

135.0

149.0

120.0

116.0

128.0

124.0

134.0

130.0

139.0

PAD noturno

98.0

108.0

109.0

91.0

64.0

65.0

85.0

94.0

88.0

95.0

72.0

62.0

86.0

96.0

76.0

54.0

80.0

81.0

79.0

83.0

73.0

PAM noturno

126.0

125.0

127.0

108.0

78.0

87.0

107.0

120.0

110.0

119.0

92.0

80.0

103.0

114.0

91.0

78.0

97.0

96.0

98.0

99.0

96.0

Paciente

3.0

4.0

6.0

7.0

9.0

14.0

19.0

20.0

23.0

28.0

29.0

30.0

31.0

32.0

33.0

34.0

36.0

38.0

39.0

41.0

44.0

SC S noturno

95.6

75.0

95.0

33.0

0.0

26.3

79.1

100.0

87.5

100.0

17.3

0.0

33.3

66.6

0.0

14.2

0.0

37.5

30.4

34.7

SC D noturno

60.8

87.5

100.0

58.0

0.0

5.2

37.5

61.9

45.8

83.3

4.3

0.0

20.8

66.6

13.0

0.0

14.2

0.0

25.0

34.7

4.3

Paciente

3.0

4.0

6.0

7.0

9.0

14.0

19.0

20.0

23.0

28.0

29.0

30.0

31.0

32.0

33.0

34.0

36.0

38.0

39.0

41.0

44.0

PAS noturno

132.00

126.00

142.00

130.00

119.00

126.00

119.00

124.00

116.00

143.00

114.00

120.00

130.00

106.00

120.00

127.00

122.00

126.00

108.00

131.00

PAD noturno

72.00

90.00

92.00

80.00

76.00

73.00

68.00

71.00

69.00

78.00

62.00

67.00

72.00

86.00

66.00

62.00

80.00

79.00

76.00

69.00

75.00

PAM noturno

95.00

101.00

107.00

95.00

89.00

91.00

86.00

90.00

86.00

99.00

82.00

85.00

88.00

101.00

80.00

81.00

97.00

92.00

95.00

85.00

94.00

Paciente

3.0

4.0

6.0

7.0

9.0

14.0

19.0

20.0

23.0

28.0

29.0

30.0

31.0

32.0

33.0

34.0

36.0

38.0

39.0

41.0

44.0

SC S noturno

25.00

8.30

53.30

16.60

0.00

17.30

4.50

9.50

62.50

0.00

8.30

0.00

14.20

17.60

0.00

20.00

SC D noturno

0.00

50.00

73.30

20.80

4.30

8.60

0.00

4.70

4.10

0.00

4.30

4.10

12.50

0.00

14.20

0.00

6.60

Sobrecargas NOTURNO - V7

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... ANEXOS

109

ANEXO III

VALORES INDIVIDUAIS DAS VARIÁVEIS

8. Freqüência Cardíaca

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... ANEXOS

Paciente

FC Diurno V1

100

FC Diurno V7

102

109

FC Noturno V1

FC Noturno V7

Paciente

FC Diurno V1

111

105

FC Diurno V7

100

102

104

FC Noturno V1

FC Noturno V7

Pacientes

FC V1

100

FC V4

FC V7

100

Pacientes

FC V1

FC V4

FC V7

100

FC - Moxonidina

FC - Amlodipina

FC monitorização 24h - Moxonidina

FC monitorização 24h - Amlodipina

ANEXO III

VALORES INDIVIDUAIS DAS VARIÁVEIS

110

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... ANEXOS

9. Catecolaminas Plasmáticas - Moxonidina

Pacientes

31.0

35.0

88.0

53.0

130.0

12.0

57.0

33.0

72.0

98.0

85.0

77.0

59.0

43.0

74.0

59.0

71.0

60.0

41.0

10.0

102.0

116.0

65.0

46.0

70.0

41.0

74.0

20.0

61.0

91.0

25.0

12.0

80.0

48.0

120.0

22.0

66.0

46.0

94.0

77.0

61.0

46.0

33.0

31.0

28.0

22.0

35.0

36.0

Pacientes

69.0

41.0

16.0

14.0

35.0

43.0

23.0

67.0

38.0

49.0

30.0

31.0

78.0

81.0

79.0

74.0

106.0

33.0

50.0

13.0

49.0

96.0

54.0

39.0

58.0

59.0

41.0

27.0

54.0

41.0

47.0

65.0

98.0

24.0

77.0

63.0

88.0

43.0

71.0

38.0

40.0

30.0

23.0

32.0

39.0

91.0

27.0

55.0

87.0

48.0

60.0

87.0

59.0

76.0

Adrenalina Supina

Adrenalina Arterial

Adrenalina Ortostatica

Pacientes

48.0

31.0

41.0

31.0

57.0

64.0

12.0

72.0

47.0

29.0

61.0

82.0

84.0

68.0

83.0

90.0

58.0

20.0

34.0

39.0

32.0

46.0

77.0

47.0

63.0

61.0

23.0

27.0

47.0

48.0

33.0

29.0

98.0

74.0

91.0

88.0

25.0

12.0

93.0

36.0

82.0

46.0

36.0

35.0

56.0

26.0

27.0

36.0

52.0

95.0

37.0

66.0

94.0

39.0

61.0

Pacientes

205.0

274.0

101.0

539.0

232.0

236.0

269.0

280.0

113.0

211.0

281.0

241.0

213.0

93.0

211.0

188.0

115.0

82.0

53.0

312.0

284.0

319.0

228.0

275.0

285.0

272.0

203.0

138.0

294.0

199.0

207.0

242.0

287.0

114.0

172.0

96.0

60.0

315.0

279.0

240.0

115.0

143.0

202.0

282.0

154.0

258.0

201.0

237.0

51.0

143.0

132.0

234.0

242.0

Pacientes

227.0

246.0

236.0

65.0

111.0

169.0

175.0

214.0

194.0

210.0

218.0

187.0

194.0

163.0

202.0

221.0

210.0

141.0

104.0

253.0

121.0

119.0

243.0

178.0

160.0

224.0

202.0

127.0

46.0

173.0

216.0

88.0

101.0

66.0

280.0

194.0

154.0

140.0

134.0

123.0

183.0

141.0

160.0

161.0

203.0

132.0

Pacientes

270.0

185.0

378.0

303.0

169.0

304.0

543.0

213.0

176.0

279.0

196.0

310.0

156.0

154.0

245.0

257.0

105.0

192.0

261.0

247.0

292.0

109.0

287.0

277.0

169.0

183.0

199.0

193.0

164.0

191.0

228.0

190.0

179.0

204.0

116.0

190.0

180.0

225.0

275.0

215.0

147.0

267.0

97.0

316.0

73.0

142.0

NE Supina

NE Arterial

NE Ortostatico

ANEXO III

VALORES INDIVIDUAIS DAS VARIÁVEIS

111

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... ANEXOS

10. Catecolaminas Plasmáticas - Amlodipina

Pacientes

118

9.0

67.0

79.0

11.0

29.0

61.0

82.0

49.0

70.0

59.0

94.0

75.0

52.0

24.0

18.0

95.0

23.0

57.0

32.0

14.0

82.0

81.0

52.0

59.0

99.0

69.0

58.0

53.0

33.0

24.0

61.0

64.0

43.0

37.0

93.0

56.0

39.0

89.0

Pacientes

62.0

63.0

43.0

22.0

190.0

24.0

101.0

27.0

97.0

74.0

38.0

62.0

93.0

28.0

63.0

59.0

48.0

41.0

38.0

32.0

23.0

45.0

91.0

79.0

72.0

23.0

31.0

35.0

49.0

20.0

193.0

24.0

27.0

43.0

36.0

90.0

86.0

89.0

47.0

32.0

33.0

52.0

42.0

45.0

28.0

51.0

45.0

24.0

43.0

21.0

Pacientes

77.0

97.0

14.0

69.0

28.0

18.0

22.0

60.0

88.0

68.0

22.0

56.0

31.0

64.0

76.0

69.0

70.0

71.0

63.0

97.0

34.0

12.0

48.0

29.0

43.0

60.0

37.0

66.0

51.0

44.0

74.0

66.0

57.0

52.0

63.0

81.0

40.0

50.0

135.0

65.0

77.0

48.0

67.0

82.0

91.0

54.0

49.0

44.0

45.0

70.0

132.0

64.0

85.0

95.0

39.0

90.0

72.0

Adrenalina Supina

Adrenalina Arterial

Adrenalina Ortostatica

Pacientes

253.0

188.0

219.0

46.0

142.0

143.0

199.0

264.0

185.0

155.0

266.0

217.0

206.0

71.0

297.0

239.0

245.0

201.0

210.0

163.0

152.0

158.0

211.0

157.0

121.0

120.0

177.0

170.0

216.0

96.0

357.0

76.0

53.0

201.0

141.0

214.0

108.0

174.0

149.0

68.0

242.0

73.0

121.0

159.0

122.0

212.0

180.0

196.0

211.0

100.0

Pacientes

696.0

194.0

104.0

391.0

40.0

198.0

107.0

199.0

190.0

138.0

139.0

232.0

148.0

273.0

238.0

239.0

215.0

171.0

182.0

231.0

73.0

71.0

43.0

218.0

213.0

155.0

164.0

152.0

285.0

176.0

237.0

148.0

123.0

172.0

198.0

286.0

99.0

154.0

72.0

55.0

273.0

211.0

106.0

203.0

61.0

286.0

206.0

241.0

134.0

208.0

192.0

84.0

177.0

127.0

NE Supina

NE Arterial

NE Ortostatico

Pacientes

273.0

184.0

51.0

91.0

314.0

250.0

299.0

158.0

221.0

261.0

182.0

167.0

165.0

177.0

220.0

111.0

194.0

125.0

100.0

82.0

122.0

86.0

218.0

173.0

266.0

206.0

173.0

234.0

147.0

228.0

174.0

213.0

297.0

259.0

245.0

213.0

189.0

83.0

128.0

153.0

271.0

253.0

238.0

271.0

131.0

230.0

185.0

188.0

104.0

184.0

244.0

208.0

ANEXO III

VALORES INDIVIDUAIS DAS VARIÁVEIS

112

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... ANEXOS

11. Glicemia 0’(jejum) e 120’ (pós dextrosol), Triglicérides, Colesterol – Moxonidina

Pacientes

GLI 0' V1

124

100

107

110

122

101

122

100

GLI 0' V4

101

104

105

106

112

118

104

142

100

111

127

GLI 0' V7

116

108

100

103

165

116

GLI 120' V1

135

130

107

129

102

192

138

166

170

151

196

140

226

182

148

GLI 120 'V4

130

125

139

112

157

156

168

127

142

117

230

205

197

144

GLI 120' V7

178

137

120

127

161

111

137

155

130

236

149

186

154

Glicemia 0'(jejum) e 120' pós dextrosol

Pacientes

C-TOTAL V1

259

331

299

240

241

245

165

231

213

285

210

225

217

156

224

223

213

221

C-TOTAL V4

298

235

301

164

177

323

220

214

241

201

301

206

226

276

159

231

210

196

198

C-TOTAL V7

288

259

270

158

227

308

224

225

205

200

257

246

250

157

307

258

245

202

TRIG V1

215

219

376

157

164

137

230

312

305

105

109

170

126

TRIG V4

214

145

363

202

119

121

158

136

141

198

136

191

144

132

188

TRIG V7

240

125

299

206

241

102

169

110

194

187

164

206

157

Colesterol total e Triglicérides

ANEXO III

VALORES INDIVIDUAIS DAS VARIÁVEIS

113

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... ANEXOS

12. HDL e LDL-colesterol – Moxonidina

Pacientes

HDL V1

HDL V4

HDL V7

Pacientes

LDL V1

178

250

194

174

159

169

147

142

193

112

130

159

138

142

LDL V4

228

166

189

108

112

236

149

120

161

135

225

117

137

183

156

126

111

LDL V7

210

199

172

103

151

222

156

120

134

136

180

164

162

223

158

120

HDL - Colesterol

LDL - Colesterol

ANEXO III

114

VALORES INDIVIDUAIS DAS VARIÁVEIS

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... ANEXOS

13. Glicemia 0’ (jejum) e 120’ (pós dextrosol), Triglicérides, Colesterol – Amlodipina

Pacientes

GLI 0' V1

138

114

111

100

107

111

GLI 0' V4

138

108

121

129

115

GLI 0' V7

129

114

101

109

107

108

106

108

102

106

GLI 120' V1

101

112

221

133

149

225

214

165

236

104

106

194

174

135

124

139

143

136

104

135

GLI 120' V4

130

104

221

100

179

106

152

164

104

233

179

124

119

103

150

124

GLI 120' V7

120

184

118

191

168

204

150

110

116

134

207

177

151

143

109

119

109

Pacientes

C-TOTAL V1

204

197

171

268

185

170

228

229

228

283

199

187

209

154

255

240

230

291

261

211

C-TOTAL V4

236

183

171

327

194

207

216

184

236

267

219

234

152

250

222

271

C-TOTAL V7

221

187

298

190

183

238

202

241

237

219

182

257

292

216

TRIG V1

120

109

144

124

144

318

264

152

260

240

133

212

197

140

TRIG V4

200

120

175

192

120

170

255

233

126

290

142

198

126

TRIG V7

146

124

115

107

140

148

287

304

115

122

100

106

140

146

Glicemia 0'(jejum) e 120'pós dextrosol

Colesterol total e Triglicérides,

ANEXO III

VALORES INDIVIDUAIS DAS VARIÁVEIS

115

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... ANEXOS

14. Leptina, HOMA, Insulina 0’(jejum) e 120’ (pós dextrosol) – Moxonidina

Pacientes

10.4

53.7

17.4

12.9

22.2

26.3

34.5

53.0

25.7

20.1

29.7

3.6

41.0

31.3

20.1

32.9

7.6

38.9

16.4

9.6

22.0

17.0

18.1

20.4

44.0

70.0

26.6

21.9

21.7

17.2

4.4

38.1

42.7

31.8

49.2

9.4

46.0

14.7

8.9

25.2

14.4

17.9

26.3

27.0

52.7

24.5

11.6

32.6

21.6

3.5

25.9

21.9

22.9

22.1

Pacientes

Ins V1 0'

19.2

26.1

109.5

12.8

24.9

29.2

18.7

20.1

24.9

20.7

20.0

13.4

64.6

12.1

23.3

68.8

6.7

29.1

25.0

Ins V4 0'

31.1

25.7

31.3

10.4

26.9

20.9

16.7

33.1

26.7

29.9

20.7

22.6

33.2

17.4

10.9

36.9

10.1

34.9

18.8

Ins V7 0'

21.8

29.3

38.4

17.3

24.6

20.2

17.0

31.8

19.2

25.5

16.2

11.3

20.4

23.2

15.3

30.9

17.1

44.2

21.3

Ins V1 120'

340.2

536.5

104.0

46.8

236.8

51.2

322.2

16.9

138.6

141.4

87.0

142.2

23.6

12.0

86.0

184.1

22.4

46.3

114.7

Ins V4 120'

273.1

112.0

209.2

42.3

538.3

16.7

70.2

55.4

205.6

41.7

39.3

203.0

27.9

26.9

6.8

54.6

29.1

83.2

89.5

Ins V7 120'

225.0

153.0

97.1

22.9

235.2

10.3

94.0

31.8

37.6

50.3

14.4

89.3

60.7

42.5

15.3

49.1

46.1

49.9

120.0

Pacientes

3.85

4.85

33.19

3.13

5.54

4.89

4.52

5.72

4.91

5.38

3.21

19.27

2.45

5.24

1.65

8.68

6.11

7.68

6.09

7.96

2.52

6.90

4.33

9.06

7.70

6.72

5.26

5.25

11.52

3.62

2.66

2.74

10.83

4.37

4.80

6.45

10.89

4.10

5.35

4.49

7.31

4.69

5.73

4.08

2.40

8.23

5.22

3.22

4.85

12.53

5.05

Leptina

HOMA

Insulina o'e 120'

ANEXO III

VALORES INDIVIDUAIS DAS VARIÁVEIS

116

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... ANEXOS

15. Leptina, HOMA, Insulina 0’(jejum) e 120’ (pós dextrosol) – Amlodipina

Pacientes

Leptina V1

49.80

18.60

25.90

11.90

23.30

46.00

15.10

21.80

23.10

13.20

35.60

19.40

51.00

25.00

44.00

37.20

44.50

18.50

63.70

64.00

27.70

68.90

12.70

24.70

16.10

18.20

38.90

14.30

19.40

23.00

22.80

15.70

27.30

44.80

22.30

43.60

40.30

25.20

5.80

66.40

34.70

50.80

42.10

11.00

17.20

11.80

25.10

49.70

16.80

18.70

24.10

20.90

23.60

17.40

33.00

25.20

37.80

27.70

64.10

16.10

65.00

38.40

37.00

Pacientes

HomaV1

6.82

2.89

11.00

4.16

5.90

5.92

8.44

10.91

2.90

2.42

6.86

2.32

11.02

5.15

6.90

2.32

3.15

3.58

3.13

4.98

4.56

HomaV4

3.91

4.01

7.02

1.95

3.80

7.25

7.02

7.98

5.35

2.25

1.51

34.72

13.56

3.31

4.99

7.16

5.76

5.05

HomaV7

3.35

3.51

9.24

1.87

7.50

8.16

6.47

4.61

4.86

5.68

5.14

4.96

16.63

9.21

4.56

4.99

7.27

6.61

4.09

Leptina

HOMA

Pacientes

Ins V1 0'

31.70

12.20

32.60

17.20

24.90

28.50

30.30

40.20

14.10

10.00

31.20

30.80

49.00

21.50

29.40

9.50

13.30

13.70

13.20

23.40

16.80

Ins V4 0'

18.60

17.10

20.80

10.10

16.90

34.50

26.60

37.50

22.10

14.00

10.00

6.70

117.40

43.00

15.40

20.60

30.50

20.50

22.20

22.90

27.40

Ins V7 0'

14.60

14.80

29.30

8.40

26.90

38.80

26.20

17.30

18.60

21.50

21.90

20.90

64.20

34.90

20.50

21.50

31.30

24.50

26.50

13.50

15.80

Ins V1 120'

140.20

52.20

56.10

57.50

73.30

154.70

129.30

386.70

112.80

52.40

14.70

247.50

119.00

24.50

48.10

20.80

114.00

56.60

89.90

Ins V4 120'

142.00

25.50

50.10

35.80

179.00

82.30

120.00

71.10

54.90

41.50

173.00

92.40

77.90

106.70

62.00

129.50

30.20

83.20

Ins V7 120'

139.10

35.00

76.30

38.80

107.90

164.00

105.40

209.10

44.50

74.00

60.30

181.00

105.40

80.90

45.40

82.50

101.50

32.60

38.50

Insulina 0'e 120'

ANEXO III

VALORES INDIVIDUAIS DAS VARIÁVEIS

117

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... ANEXOS

16. Atividade Plasmática de Renina, Aldosterona Sérica

Moxonidina, Amlodipina

Atividade Plasmática de Renina e Aldosterona - Moxonidina

Pacientes

1.0

2.0

8.0

10.0

11.0

12.0

13.0

16.0

17.0

18.0

21.0

22.0

24.0

25.0

26.0

27.0

37.0

42.0

43.0

V1 Renina

19.2

83.6

32.2

21.9

5.2

76.0

65.5

43.3

29.1

32.8

37.4

16.5

23.3

44.6

108.2

36.5

49.2

V7 Renina

3.0

87.5

43.7

53.4

32.8

6.8

30.2

91.8

36.4

23.7

18.0

19.0

15.8

83.8

21.4

65.9

35.2

128.0

31.2

Title V1 Aldosterona

179.20

240.90

108.60

110.00

397.00

100.70

68.80

180.50

128.20

176.40

160.60

115.00

201.50

161.20

114.00

517.70

88.90

440.00

125.40

V7 Aldosterona

158.2

147.3

125.1

151.0

381.0

111.5

113.6

210.0

236.2

103.6

171.9

183.2

188.1

509.0

174.0

449.0

199.1

89.5

111.5

Pacientes

3.0

4.0

6.0

7.0

9.0

14.0

19.0

20.0

23.0

28.0

29.0

30.0

31.0

32.0

33.0

34.0

36.0

38.0

39.0

41.0

44.0

V1 Renina

19.0

36.0

73.1

26.0

47.3

8.0

26.1

47.1

23.4

30.2

21.3

88.0

28.6

10.5

11.1

29.2

26.9

14.8

24.4

13.8

V7 Renina

27.0

42.2

40.5

29.2

75.8

19.7

60.1

26.3

30.6

55.5

13.7

50.2

22.7

66.1

10.8

102.0

62.0

80.1

69.6

19.6

42.9

Title V1 Amlodipina

266.7

109.3

305.2

140.3

95.7

69.1

312.6

376.4

209.1

294.8

142.0

254.3

229.8

211.9

189.9

72.2

208.0

202.9

140.2

224.8

106.3

V7 Amlodipina

237.7

551.4

155.9

95.4

182.6

176.3

105.3

334.6

146.9

191.7

164.5

279.0

286.0

141.0

132.4

115.0

153.7

648.0

206.8

87.3

116.6

Atividade Plasmática de Renina e Aldosterona - Amlodipina

ANEXO III

VALORES INDIVIDUAIS DAS VARIÁVEIS

118

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... ANEXOS

17. Creatinina Sérica, Sódio Sérico e Urinário, Potássio Sérico

e Urinário e Volume Urinário (12h) – Moxonidina

Pacientes

CR soroV1

1.1

0.6

1.3

0.6

0.8

0.6

0.8

0.7

0.8

0.6

0.5

0.7

0.6

1.1

0.7

Na soro

141.0

142.0

137.0

141.0

130.0

141.0

138.0

135.0

146.0

142.0

131.0

136.0

134.0

136.0

144.0

K soro

4.0

3.9

4.2

3.9

4.0

4.1

4.0

4.1

4.2

4.5

4.2

4.1

3.6

4.2

4.1

4.0

4.5

VOL URINA

800.0

350.0

840.0

460.0

440.0

860.0

608.0

1940.0

390.0

1120.0

1000.0

1920.0

730.0

840.0

800.0

760.0

880.0

900.0

Na urina

203.0

141.0

98.0

184.0

150.0

126.0

112.0

88.0

166.0

177.0

142.0

118.0

126.0

120.0

150.0

149.0

167.0

208.0

K urina

27.0

60.0

139.0

50.0

23.0

40.0

27.0

12.0

67.0

90.0

28.0

17.0

16.0

88.0

28.0

33.0

32.0

29.0

Pacientes

CR soro V4

0.9

0.7

0.8

1.2

0.5

0.8

0.7

0.6

0.7

0.8

0.7

0.8

0.6

1.1

0.8

Na soro

136.0

148.0

139.0

143.0

136.0

137.0

138.0

142.0

143.0

144.0

135.0

136.0

135.0

138.0

141.0

143.0

138.0

K soro

4.0

4.1

4.4

4.5

4.0

3.9

4.1

4.3

3.9

4.5

3.9

3.8

2.7

4.2

4.1

3.5

VOL URINA

850.0

490.0

720.0

680.0

510.0

850.0

700.0

1940.0

1980.0

1120.0

1010.0

1120.0

990.0

980.0

1020.0

490.0

1238.0

980.0

Na urina

203.0

186.0

156.0

175.0

158.0

146.0

280.0

108.0

154.0

148.0

160.0

117.0

150.0

149.0

72.0

158.0

163.0

230.0

K urina

27.0

46.0

90.0

65.0

25.0

48.0

43.0

18.0

37.0

22.0

38.0

10.0

37.0

35.0

11.0

22.0

14.0

75.0

Pacientes

CR soro V7

1.0

0.8

1.1

0.4

0.7

0.4

0.7

0.9

0.8

0.7

0.8

0.6

1.3

0.8

Na soro

137.0

142.0

138.0

144.0

136.0

137.0

140.0

141.0

143.0

140.0

139.0

136.0

138.0

137.0

141.0

137.0

K soro

3.8

4.3

4.2

3.8

4.1

4.0

3.7

4.1

3.8

2.5

3.9

4.2

4.5

3.8

VOL URINA

850.0

220.0

1010.0

530.0

670.0

860.0

1260.0

1600.0

990.0

920.0

980.0

780.0

640.0

580.0

1830.0

1230.0

990.0

Na urina

160.0

156.0

140.0

160.0

154.0

138.0

116.0

54.0

110.0

158.0

133.0

110.0

150.0

176.0

148.0

165.0

298.0

K urina

34.0

98.0

24.0

60.0

37.0

40.0

29.7

13.0

37.0

24.0

44.0

12.0

25.0

38.0

31.0

18.0

48.0

ANEXO III

119

VALORES INDIVIDUAIS DAS VARIÁVEIS

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... ANEXOS

18. Creatinina Sérica, Sódio Sérico e Urinário, Potássio Sérico

e Urinário e Volume Urinário (12h) – Amlodipina

Pacientes

CR soro

0.9

0.8

0.6

0.7

1.2

0.6

0.7

0.5

0.7

0.6

0.8

6.0

0.6

1.0

0.6

0.8

Na soro

138.0

144.0

138.0

140.0

136.0

145.0

140.0

134.0

136.0

134.0

153.0

137.0

143.0

140.0

141.0

139.0

145.0

138.0

137.0

142.0

139.0

K soro

3.7

3.8

3.6

4.0

3.5

4.3

4.2

3.5

4.4

3.6

4.3

4.5

3.9

3.8

4.3

3.8

4.0

4.4

4.2

3.9

3.7

VOL URINA

520.0

1280.0

490.0

260.0

570.0

660.0

1200.0

760.0

1180.0

950.0

2050.0

880.0

2064.0

1280.0

750.0

630.0

490.0

850.0

920.0

Na urina

141.0

138.0

218.0

174.0

102.0

152.0

100.0

148.0

24.0

142.0

103.0

76.0

131.0

140.0

108.0

106.0

130.0

89.0

126.0

158.0

165.0

K urina

40.0

80.0

15.0

100.0

40.0

22.0

41.0

35.0

21.0

18.0

26.0

37.0

21.0

29.0

35.0

15.0

35.0

34.0

20.0

Pacientes

CR soro

0.9

0.8

1.2

0.7

1.0

0.6

0.7

0.6

0.8

0.6

0.9

1.0

0.7

0.6

1.1

1.0

0.9

Na soro

149.0

148.0

138.0

148.0

135.0

141.0

138.0

140.0

143.0

141.0

140.0

137.0

138.0

133.0

134.0

135.0

137.0

K soro

3.7

3.8

3.6

4.0

4.1

4.0

3.5

3.6

4.0

4.1

3.7

3.5

3.8

3.9

4.3

3.9

4.0

3.8

VOL URINA

560.0

1240.0

490.0

380.0

320.0

500.0

860.0

1490.0

880.0

750.0

950.0

520.0

550.0

710.0

2058.0

1295.0

650.0

900.0

980.0

Na urina

110.0

90.0

218.0

138.0

135.0

106.0

156.0

128.0

147.0

142.0

135.0

156.0

153.0

115.0

98.0

145.0

136.0

130.0

158.0

144.0

138.0

K urina

30.0

16.0

15.0

69.0

40.0

28.0

26.0

21.0

34.0

38.0

40.0

34.0

35.0

28.0

38.0

26.0

33.0

27.0

Pacientes

CR soro

1.0

0.8

0.9

0.7

0.9

0.6

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

0.7

0.6

1.0

1.1

0.8

0.7

0.8

Na soro

140.0

132.0

140.0

143.0

135.0

137.0

146.0

141.0

145.0

140.0

143.0

135.0

138.0

140.0

141.0

139.0

138.0

142.0

140.0

142.0

K soro

4.0

3.8

4.9

4.1

3.6

4.0

4.3

3.0

3.9

4.1

4.0

3.9

4.1

4.0

3.8

3.7

3.8

3.5

4.2

4.0

3.9

VOL URINA

450.0

2000.0

1420.0

750.0

760.0

1120.0

950.0

920.0

1200.0

730.0

575.0

445.0

780.0

1050.0

750.0

500.0

620.0

850.0

980.0

950.0

Na urina

112.0

118.0

170.0

150.0

176.0

121.0

137.0

125.0

145.0

144.0

169.0

138.0

145.0

125.0

135.0

150.0

138.0

156.0

138.0

K urina

25.0

19.0

29.0

35.0

37.0

25.0

36.0

38.0

42.0

38.0

30.0

29.0

45.0

28.0

35.0

12.0

40.0

36.0

38.0

35.0

38.0

ANEXO III

120

VALORES INDIVIDUAIS DAS VARIÁVEIS

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... ANEXOS

19. Pregas biceptal (P Bic)/triceptal (P Tric)/subescapular (P Sub)/suprapúbica

(P Sup), índice de massa corpórea IMC), relação cintura/quadril (RCQ),percentual

de gordura corpórea, diâmetros da cintura (CINT) e quadril (QUAD) - Moxonidina

Pacientes

P Bic

13.0

19.0

15.0

11.0

15.0

16.0

22.0

13.0

15.0

22.0

19.0

12.0

23.0

15.0

12.0

21.0

12.0

20.0

22.0

P Tri

16.0

31.0

24.0

15.0

23.0

22.0

29.0

21.0

23.0

30.0

29.0

20.0

31.0

19.0

32.0

20.0

23.0

33.0

P Sub

35.0

49.0

43.0

45.0

44.0

42.0

41.0

40.0

41.0

52.0

44.0

37.0

48.0

34.0

38.0

53.0

38.0

58.0

55.0

P Sup

40.0

64.0

50.0

55.0

50.0

48.0

50.0

54.0

61.0

49.0

42.0

59.0

51.0

44.0

61.0

49.0

58.0

66.0

IMC V1

35.8

32.5

29.7

31.1

30.5

30.3

28.9

33.6

43.7

35.0

30.1

40.9

31.3

28.3

56.1

31.3

43.1

45.1

RCQ V1

1.1

0.9

1.0

0.9

1.0

0.9

1.0

0.9

1.0

0.8

1.0

1.1

1.0

% gordura

38.0

49.6

46.0

37.6

43.0

46.2

47.7

45.7

43.5

49.6

47.2

41.0

45.8

45.1

30.6

49.6

45.1

41.2

44.8

CINT V1

113.0

108.0

103.0

99.0

96.0

90.0

106.0

99.0

108.0

130.0

108.0

92.0

124.0

85.0

99.0

146.0

97.0

130.0

137.0

QUAD V1

104.0

117.4

99.0

106.0

103.0

102.0

108.0

101.0

122.0

135.0

113.0

102.0

126.0

105.0

101.0

150.0

100.0

120.0

138.0

Pacientes

P Bic

13.0

19.0

18.0

11.0

15.0

19.0

12.0

14.0

20.0

19.0

14.0

21.0

11.0

21.0

13.0

18.0

22.0

P Tri

18.0

30.0

27.0

15.0

24.0

22.0

28.0

20.0

22.0

30.0

27.0

19.0

33.0

18.0

32.0

22.0

23.0

33.0

P Sub

43.0

49.0

44.0

45.0

39.0

41.0

42.0

54.0

42.0

38.0

49.0

32.0

35.0

54.0

38.0

59.0

55.0

P Sup

43.0

62.0

50.0

53.0

50.0

46.0

52.0

48.0

54.0

60.0

49.0

45.0

55.0

46.0

44.0

61.0

50.0

59.0

66.0

IMC V4

34.9

34.3

32.5

29.2

31.1

28.6

30.0

29.2

34.0

44.0

35.5

31.0

40.8

29.0

27.0

57.9

31.8

43.2

44.6

RCQ V4

1.1

1.0

0.9

1.0

0.9

1.0

0.8

1.0

0.9

1.1

1.0

% gordura

39.7

49.2

47.7

37.6

43.5

45.1

47.2

45.1

43.0

49.6

46.7

41.5

45.8

43.3

30.1

46.6

45.7

41.2

44.8

CINT V4

112.0

108.0

101.0

98.0

96.0

87.0

106.0

99.0

108.0

126.0

105.0

94.0

120.0

81.0

96.0

147.0

94.0

130.0

135.0

QUAD V4

103.0

111.0

99.0

105.0

104.0

99.0

109.0

104.0

127.0

132.0

116.0

100.0

122.0

103.0

98.0

151.0

99.0

121.0

139.0

Pacientes

P Bic

15.0

19.0

18.0

11.0

16.0

13.0

16.0

13.0

20.0

18.0

14.0

22.0

11.0

22.0

12.0

16.0

22.0

P Tri

21.0

29.0

27.0

15.0

28.0

17.0

27.0

19.0

20.0

28.0

25.0

20.0

34.0

18.0

32.0

23.0

22.0

33.0

P Sub

44.0

47.0

49.0

41.0

46.0

35.0

40.0

41.0

39.0

52.0

41.0

39.0

50.0

33.0

34.0

54.0

39.0

54.0

56.0

P Sup

49.0

58.0

50.0

49.0

52.0

46.0

51.0

48.0

51.0

60.0

48.0

46.0

56.0

46.0

43.0

60.0

46.0

56.0

66.0

IMC V7

35.5

34.2

32.0

29.0

33.3

27.6

29.7

28.5

31.4

43.9

35.5

31.0

41.7

29.5

26.1

57.3

31.6

41.5

45.8

RCQ V7

1.1

0.9

1.0

0.9

1.0

0.8

0.9

1.0

0.9

1.0

0.8

1.0

0.9

1.0

% gordura

41.8

48.7

47.7

35.1

44.0

43.9

46.7

45.1

42.5

49.2

46.7

42.0

45.8

43.9

29.6

46.2

45.1

40.2

44.8

CINT V7

113.0

103.0

100.0

95.0

100.0

81.0

104.0

98.0

104.0

125.0

105.0

94.0

130.0

84.0

94.0

143.0

93.0

127.0

138.0

QUAD V7

106.0

112.0

99.0

104.0

100.0

109.5

101.0

119.0

133.0

116.0

100.0

125.0

103.0

97.0

148.0

99.0

121.0

144.0

ANEXO III

VALORES INDIVIDUAIS DAS VARIÁVEIS

121

Ações de um Agonista de Receptores Imidazolínicos

... ANEXOS

19. Pregas biceptal (P Bic)/triceptal (P Tric)/subescapular (P Sub)/suprapúbica

(P Sup), índice de massa corpórea IMC), relação cintura/quadril (RCQ),percentual

de gordura corpórea, diâmetros da cintura (CINT) e quadril (QUAD) - Amlodipina

Pacientes

P Bic

20.00

12.00

20.00

12.00

14.00

20.00

14.00

17.00

13.00

14.00

13.00

21.00

17.00

20.00

24.00

16.00

15.00

19.00

20.00

P Tri

30.00

23.00

33.00

19.00

21.00

28.00

20.00

25.00

22.00

21.00

22.00

24.00

23.00

26.00

29.00

32.00

36.00

26.00

29.00

30.00

P Sub

41.00

31.00

60.00

38.00

36.00

47.00

42.00

37.00

43.00

42.00

39.00

45.00

48.00

41.00

52.00

50.00

52.00

44.00

52.00

51.00

P Sup

52.00

41.00

63.00

48.00

49.00

52.00

53.00

55.00

48.00

50.00

44.00

48.00

46.00

53.00

58.00

64.00

65.00

55.00

56.00

62.00

IMC V1

34.93

28.90

48.67

30.02

31.25

37.93

31.50

30.10

29.50

29.10

29.60

35.30

36.30

37.90

34.10

42.80

51.60

40.00

42.00

36.00

37.00

RCQ V1

0.87

0.84

1.09

0.90

0.88

0.93

0.92

0.85

0.94

0.95

0.98

0.86

0.99

1.14

0.88

0.83

0.95

1.00

0.90

0.80

0.87

% gordura

47.70

37.92

42.00

41.50

42.00

47.70

46.20

43.50

45.70

45.10

40.60

43.00

41.60

43.60

44.80

41.20

47.70

43.10

49.60

CINT V1

100.50

84.00

148.00

93.00

106.00

99.00

85.00

95.00

100.00

96.00

95.00

102.00

126.00

94.00

112.00

130.00

114.00

101.00

108.00

QUAD V1

115.00

100.00

136.00

103.00

106.00

114.00

108.00

99.50

102.00

105.00

98.00

111.00

103.00

110.00

107.00

135.00

137.00

126.00

124.00

Pacientes

P Bic V4

21.00

12.00

20.00

13.00

19.00

13.00

16.00

14.00

13.00

15.00

14.00

13.00

22.00

18.00

21.00

23.00

17.00

14.00

18.00

20.00

P Tri

31.00

20.00

33.00

20.00

19.00

29.00

21.00

25.00

22.00

20.00

22.00

25.00

22.00

28.00

29.00

34.00

28.00

29.00

30.00

P Sub

40.00

29.00

60.00

37.00

36.50

47.00

41.00

37.00

40.00

41.00

38.00

45.00

48.00

44.00

42.00

52.00

50.00

55.00

46.00

50.00

51.00

P Sup

50.00

41.00

63.00

47.00

49.00

50.00

51.00

49.00

50.00

44.00

48.00

47.00

56.00

52.00

61.00

64.00

62.00

56.00

55.00

61.00

IMC V4

35.70

28.40

48.67

29.62

30.43

37.20

30.60

29.90

29.70

28.80

29.20

36.60

37.10

39.90

34.40

43.60

51.80

41.80

41.00

35.00

37.90

RCQ V4

0.92

0.79

1.09

0.93

0.86

0.95

0.93

0.87

0.94

0.96

0.99

0.87

1.01

1.12

0.87

0.82

0.93

1.00

0.88

0.82

0.87

% gordura

47.20

37.20

42.00

41.50

47.70

45.70

43.00

45.70

45.10

40.60

44.10

41.60

44.40

41.20

49.60

42.60

49.60

CINT V4

104.00

81.00

148.00

93.00

92.00

105.00

99.00

85.00

93.00

100.00

94.00

99.00

104.00

130.00

96.00

113.00

126.00

133.00

114.00

100.00

108.00

QUAD V4

113.00

103.00

136.00

100.00

107.00

110.00

106.00

98.00

99.00

104.00

95.00

114.00

103.00

116.00

110.00

137.00

136.00

133.00

130.00

122.00

124.00

Pacientes

P Bic V7

21.00

16.00

18.00

14.00

21.00

13.00

15.00

14.00

13.00

14.00

15.00

21.00

19.00

21.00

19.00

14.00

19.00

20.00

P Tri

30.00

24.00

28.00

20.00

22.00

29.00

22.00

23.00

20.00

23.00

25.00

23.00

28.00

29.00

34.00

31.00

28.00

29.00

P Sub

41.00

33.00

55.00

38.00

37.00

47.00

40.00

35.00

40.00

38.00

45.00

49.00

44.00

43.00

52.00

50.00

55.00

46.00

50.00

51.00

P Sup

50.00

41.00

59.00

48.00

51.00

47.00

49.00

45.00

49.00

44.00

53.00

50.00

56.00

54.00

61.00

62.00

61.00

56.00

55.00

60.00

IMC V7

35.21

29.27

48.70

29.50

31.30

37.90

30.70

30.40

28.80

28.70

29.60

35.90

37.20

38.90

35.80

43.90

51.10

40.80

40.70

34.70

37.40

RCQ V7

0.89

0.83

1.01

0.89

0.96

0.92

0.86

0.93

0.92

0.99

0.87

1.01

1.11

0.86

0.84

0.91

0.98

0.89

0.82

0.86

% gordura

47.20

39.10

41.20

42.00

42.50

48.20

45.10

41.00

45.10

41.60

41.10

44.10

42.10

44.00

41.60

49.60

42.60

49.20

CINT V7

101.00

85.00

140.00

91.00

95.00

109.00

97.00

84.00

92.00

99.00

100.00

99.00

108.00

129.00

100.00

115.00

122.00

130.00

113.00

100.00

105.00

QUAD V7

113.00

102.00

138.00

102.00

107.00

113.00

105.00

98.00

99.00

108.00

101.00

114.00

107.00

116.00

136.00

134.00

132.00

127.00

122.00

68.00

80.00

93.00

80.00

72.00

68.00

85.00

72.00

88.00

72.00

80.00

76.00

84.00

100.00

72.00

80.00

76.00

122

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