( PDF ) Estudo do comportamento de medidas antropométricas,pressão arterial, adipocitocinas (adiponectina e leptina) e insulina após a suplementação de ácidos graxos ω-3, lecitinade soja e rosiglit

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UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO

CENTRO BIOMÉDICO

FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS

Curso de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Experimental - CLINEX

ESTUDO DO COMPORTAMENTO DE MEDIDAS ANTROPOMÉTRICAS,

PRESSÃO ARTERIAL, ADIPOCITOCINAS (ADIPONECTINA E LEPTINA) E

INSULINA APÓS A SUPLEMENTAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS ω-3, LECITINA

DE SOJA E ROSIGLITAZONA, E FREQÜÊNCIA DE POLIMORFISMOS DE

PPAR

2 EM UMA AMOSTRA DA POPULAÇÃO DO ESTADO DO RIO DE

JANEIRO

SERGIO GIRÃO BARROSO

Rio de Janeiro

2005

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UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO

CENTRO BIOMÉDICO

FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS

Curso de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Experimental - CLINEX

ESTUDO DO COMPORTAMENTO DE MEDIDAS ANTROPOMÉTRICAS,

PRESSÃO ARTERIAL, ADIPOCITOCINAS (ADIPONECTINA E LEPTINA) E

INSULINA APÓS A SUPLEMENTAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS ω-3, LECITINA

DE SOJA E ROSIGLITAZONA, E FREQÜÊNCIA DE POLIMORFISMOS DE

PPAR

2 EM UMA AMOSTRA DA POPULAÇÃO DO ESTADO DO RIO DE

JANEIRO

SERGIO GIRÃO BARROSO

Tese apresentada ao Curso de Pós-Graduação em

Fisiopatologia Clínica e Experimental da Universidade do

Estado do Rio de Janeiro para a obtenção do título de

doutor em ciências

Orientadores

Profº. Dr. Emílio Antonio Francischetti

Prof

Dra. Márcia Mattos Gonçalves Pimentel

Prof

Dra. Virgínia Genelhu de Abreu

Rio de Janeiro

2005

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FICHA CATALOGRÁFICA

Barroso, Sergio Girão

Estudo do comportamento de medidas antropométricas, pressão arterial, adipocitocinas

(adiponectina e leptina) e insulina após a suplementação de ácidos graxos ω-3, lecitina de soja

e rosiglitazona, e freqüência de polimorfismos de PPAR

2 em uma amostra da população do

estado do rio de janeiro/Sergio Girão Barroso. – Rio de Janeiro, 2005.xvi, 130p.:

Orientadores: Emílio Antônio Francischetti, Márcia Mattos Gonçalves Pimentel, Virgínia

Genelhu de Abreu,

Tese (Doutorado) – Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Curso de Pós-Graduação em

Fisiopatologia Clinica e Experimental

1. Obesidade. 2. PPAR

2. 3. Ácidos graxos ω-3. 4. Rosiglitazona. 5. Polimorfismos. I.

Francischetti, Emílio Antônio. II. Pimetel , Márcia Mattos Gonçalves. III. Genelhu de Abreu,

Virgínia. IV. Universidade do Estado do Rio de Janeiro. Fisiopatologia Clínica e Experimental.

V. Título

UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO

CENTRO BIOMÉDICO

FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS

Curso de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Experimental - CLINEX

ESTUDO DO COMPORTAMENTO DE MEDIDAS ANTROPOMÉTRICAS,

PRESSÃO ARTERIAL, ADIPOCITOCINAS (ADIPONECTINA E LEPTINA) E

INSULINA APÓS A SUPLEMENTAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS ω-3, LECITINA

DE SOJA E ROSIGLITAZONA, E FREQÜÊNCIA DE POLIMORFISMOS DE

PPAR

2 EM UMA AMOSTRA DA POPULAÇÃO DO ESTADO DO RIO DE

JANEIRO

SERGIO GIRÃO BARROSO

Orientadores:

Prof. Dr. Emílio Antônio Francischetti

Prof

Dra. Márcia Mattos Gonçalves Pimentel

Prof

Dra Virgínia Genelhu de Abreu

Aprovado em 23 de Junho de 2005 pela banca examinadora:

Professora Doutora Glorimar Rosa

Professora Doutora Thereza de Souza Fernandez

Professora Doutora

Cíntia Barros Santos

Professor Doutor Egberto Gaspar de Moura

Professor Doutor Emílio Antonio Francischetti

Rio de Janeiro

2005

iii

AGRADECIMENTOS

Ao professor Dr. Emílio Antônio Francischetti, professor e orientador.

À Professora Dra Márcia Mattos Gonçalves Pimentel professora e orientadora.

À Professora Dra Virgínia Genelhu de Abreu, pela ajuda e orientação para o

desenvolvimento de meu trabalho.

Ao professor Antônio Felipe Sanjuliani, pela colaboração no meu trabalho.

À bióloga Angela Vargas Borges Duarte pela colaboração na execução do meu

trabalho, e como amiga.

Às biólogas Maria de Lourdes Guimarães Rodrigues e Débora Cristina Torres

Valença pela grande e imprescindível ajuda de todo o meu trabalho.

Ao casal Stenio Fernando Pimentel Duarte e Raquel Gestinari, pelo aprendizado e

amizade que adquiri durante o meu projeto.

Às secretárias Amélia Gomes de Souza e Eliane Soares da Silva, pelo trabalho,

paciência ao longo do meu projeto e agradável convivência.

Ao Rubens da Silva, pela grande ajuda na confecção da Tese.

À nutricionista Márcia Regina Gonçalves Torres Simas, pela amizade e.

convivência durante a execução deste trabalho.

À nutricionista Alcina Luzia Soeiro Tronco, pela grande cumplicidade enquanto

trabalhamos juntos.

Ao professor José Ueleres Braga, pela paciência e ensinamentos durante o

período de execução e finalização do projeto.

A todos que contribuíram de alguma forma a execução deste projeto.

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 – Dados demográficos e características dos pacientes na entrada do

estudo ................................................................................................................... 36

Tabela 2 – Resultados das avaliações clínico-laboratoriais basais nas 03 fases do

estudo nos pacientes que permaneceram no estudo............................................ 37

Tabela 3 - Resultados de medidas antropométricas, pressão arterial e freqüência

cardíaca nos períodos basal e final das fases correspondentes às cápsulas de

óleo de peixe, lecitina de soja e rosiglitazona ...................................................... 46

Tabela 4 - Resultados das concentrações de glicose, leptina, adiponectina e o

índice de resistência à insulina (HOMA) nos períodos basal e final das fases

correspondentes às cápsulas de óleo de peixe, lecitina de soja e rosiglitazona.. 47

Tabela 5 - Resultados dos níveis de LDL-colesterol, HDL-colesterol, trglicerídeos

e hemograma nos períodos basal e final das fases correspondentes às cápsulas

de óleo de peixe, lecitina de soja e rosiglitazona .................................................. 48

Tabela 6 –- Freqüência dos genótipos do gene PPAR

2 em indivíduos obesos . 49

Tabela 7 –- Freqüência dos genótipos do gene PPAR

2 em indivíduos magros 49

LISTA DE ILUSTRAÇÕES

Figura 1 –- Fluxograma das etapas do estudo.......................................................23

Figura 2 – Seqüências possíveis de combinação das 3 Fases de tratamento.......24

Figura 3 – Genotipagem gene PPAR

2 por PCR-RFLP em indivíduos obesos.....33

Figura 4 - Diferenças de pressão arterial sistólica, diastólica e pressão arterial

média após a suplementação de óleo de peixe, lecitina de soja e rosiglitazona ...39

Figura 5 - Diferenças de freqüência cardíaca após a suplementação de óleo de

peixe, lecitina de soja e rosiglitazona ....................................................................39

Figura 6 - Diferenças de glicemia em jejum após a suplementação de óleo de

peixe, lecitina de soja e rosiglitazona ....................................................................42

Figura 7 - Diferenças de glicemia após 2 horas de sobrecarga oral de glicose

após a suplementação de óleo de peixe, lecitina de soja e rosiglitazona .............42

Figura 8 - Diferenças de insulinemia em jejum após a suplementação de óleo de

peixe, lecitina de soja e rosiglitazona ....................................................................43

Figura 9 - Diferenças de insulinemia após 2 horas de sobrecarga oral de glicose

após a suplementação de óleo de peixe, lecitina de soja e rosiglitazona .............43

Figura 10 - Diferenças do índice de resistência à insulina (HOMA) após a

suplementação de óleo de peixe, lecitina de soja e rosiglitazona .........................44

Figura 11 - Diferenças das concentrações de adiponectina após a suplementação

de óleo de peixe, lecitina de soja e rosiglitazona ..................................................44

LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS

α - MSH – α-melanocortinas

DHA – Ácido Docosahexanóico

EPA – Ácido Eicosapentanóico

FC – Freqüência Cardíaca

FNT - α - Fator de necrose tumoral - α

HOMA – Homeostatic Model Assessment

ICAM – Molécula de adesão intracelular

IMC – Índice de massa corporal

IRS – Substratos de receptores de insulina

JAK – Janus Kinase

MC1R – Receptores de α–melanocortinas tipo 1

MC4R – Receptores de α –melanocortinas tipo 4

NPY- Neuropeptídeo Y

PA – Pressão Arterial

PAD – Pressão Arterial Diastólica

PAM – Pressão Arterial Média

PAS – Pressão Arterial Sistólica

POMC – Próopiomelanocortinas

PPAR – Receptores ativados por proliferadores de peroxissomos

P:S – Relação gordura poliinsaturada: saturada.

vii

PTP – Proteínas tirosina fosfatase

RCQ – Relação cintura-quadril

SNC – Sistema Nervoso Central

TZD – Tiazolinedinedionas

VCAM- Molécula de adesão vascular

viii

RESUMO

Barroso, SG. Estudo do comportamento de medidas antropométricas,

pressão arterial, adipocitocinas (adiponectina e leptina) e insulina após a

suplementação de ácidos graxos ω-3, lecitina de soja e rosiglitazona, e

freqüência de polimorfismos de PPAR

2 em uma amostra da população do

estado do rio de janeiro

Rio de Janeiro, 2005. 130p. Tese (Doutorado) – Curso de Pós-Graduação em

Fisiopatologia Clínica e Experimental – Clinex, Universidade do Estado do Rio de

Janeiro.

Contexto: O receptor ativado por proliferadores de peroxissomos γ (PPARγ) é um

membro da superfamília de receptores nucleares que se expressa no tecido

adiposo, e está envolvido na diferenciação de adipócitos, e regulação da

homeostase de lipídeos e glicose. Desta forma, admite-se que agonistas sintéticos

de PPARγ, como as glitazonas, e naturais, como os ácidos graxos ω-3, teriam

efeitos benéficos na síndrome metabólica.

Objetivos: Estudo de intervenção - Avaliar os efeitos, em pacientes obesos

hipertensos, da administração, durante 6 meses, de óleo de peixe (1,5 g/dia),

lecitina de soja como placebo (1,5 g/dia) e rosiglitazona 8 mg/dia, sobre medidas

antropométricas, pressão arterial (PA), freqüência cardíaca (FC), níveis de LDL-

Colesterol, HDL-Colesterol, triglicerídeos, glicemia e insulinemia de jejum e 2

horas após sobrecarga oral de 75g de glicose, leptina sérica e adiponectina

plasmática.

Estudo molecular - Foi conduzido para avaliar a freqüência do

polimorfismo 34 C>G no gene PPAR

2 em indivíduos obesos e magros em uma

população do Estado do Rio de Janeiro.

Casuística: Estudo de intervenção - 25 pacientes obesos hipertensos, 6 homens

e 19 mulheres, idade média de 49,0 ±1,6 anos, com IMC maior que 30 kg/m

pressão arterial sistólica, diastólica e média de 150,8 ± 3,3; 90,7 ± 2,4 e 110,8 ±

8,3 mmHg, respectivamente. Estudo molecular – Procedeu-se a análise de DNA

de 150 pacientes obesos, sendo 37 homens , 113 mulheres com IMC > 30 kg/m

e 150 indivíduos magros saudáveis, 62 homens e 88 mulheres, com IMC < 24

kg/m

e idade entre 20 a 65 anos.

Desenho do Estudo e Métodos: Estudo de intervenção – trata-se de um ensaio

clínico randomizado, cruzado, controlado com placebo, sendo que a intervenção

com óleo de peixe, lecitina de soja e rosiglitazona foi feita em seqüência aleatória.

Os níveis de leptina, insulina e adiponectina foram avaliados por

radioimunoensaio. O índice de resistência à insulina foi estimado pela Avaliação

de Modelo Homeostático (HOMA). A PA e a FC foram avaliadas pelo método

oscilométrico. As análises estatísticas foram feitas utilizando-se o teste-T pareado

ou o teste de Wilcoxon quando apropriado. Estudo molecular - o DNA genômico

foi amplificado pela reação de polimerase em cadeia (PCR-RFLP), sendo os

produtos da PCR digeridos pela enzima BstU-1. A comparação das freqüências do

polimorfismo 34C>G do PPAR

2 em pacientes obesos e pacientes magros foi

realizada através do teste exato de Fischer.

Resultados: Estudo de intervenção – a suplementação de 1,5g de ácidos graxos

ω-3, reduziu de forma significativa os níveis de PA sistólica e média e a FC,.e

aumentou as concentrações de HDL-colesterol. Não foram observadas mudanças

significativas nas medidas antropométricas – IMC e circunferência abdominal – ,

índices de tolerância à glicose, níveis séricos de leptina, insulina e adiponectina,

triglicerídeos e LDL-colesterol. A intervenção com rosiglitazona, reduziu a PA

sistólica, diastólica e média. Além disto a rosiglitazona reduziu a insulinemia de

jejum e após 2 horas de sobrecarga oral de glicose e o índice de resistência à

insulina, aumentando, por outro lado, os níveis séricos de adiponectina. Não

houve porém mudanças significativas nos níveis de lipídeos séricos. O peso

corporal aumentou com a rosiglitazona, sem repercussões sobre a circunferência

abdominal. A monitorização de segurança mostrou redução significativa do

número e concentração de hemácias e da hemoglobina nos pacientes recebendo

rosiglitazona. Estudo molecular - Dezoito indivíduos obesos (12,00%) e 17

magros (11,33%) eram heterozigotos para o polimorfismo 34 C>G. A freqüência

dos polimorfismos não foi diferente entre os grupos : [O.R. = 1,07 (C.I = 0,53-

2,16), p = 1,0] nesta amostra de brasileiros.

Conclusões: Estudo de intervenção - A rosiglitazona melhorou o controle da PA,

tolerância à glicose e sensibilidade à insulina, provavelmente através de seus

efeitos sobre os níveis de adiponectina e redistribuição da gordura corporal. O

óleo de peixe melhorou o controle da PA sistólica, FC e os níveis de HDL-

Colesterol e triglicerídeos em pacientes obesos hipertensos. Estudo molecular -

não houve associação, na nossa amostra, entre o polimorfismo 34 C>G e a

obesidade.

ABSTRACT

Barroso, SG. Behaviour of anthropometric measures, blood pressure,

adipocitokines (adiponectin and leptin) and insulin after suplementation of ω-

3 fatty acids, soy lecitin and rosiglitazone, and frequency of the PPAR

polymorphism in a sample from the population of Rio de Janeiro State. Rio

de Janeiro, 2005. 130p. Tese (Doutorado) – Curso de Pós-Graduação em

Fisiopatologia Clínica e Experimental – Clinex, Universidade do Estado do Rio de

Janeiro.

Context: Peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) is a member of the

nuclear hormone receptor superfamily, which is expressed in adipose tissue and is

is involved in adipocyte differentiation and regulates lipid and glucose homeostasis.

Therefore, it is logical to assume that synthetic agonists of PPARγ, such as

glitazones, and natural ligands such as ω-3 fatty acids would have a beneficial

action in metabolic syndrome.

Objectives: Intervention study – Evaluate the effects in 25 obese hypertensive

patients, the administration, during 6 months of fish oil (1.5 g/day) soy lecithine as

a placebo (1.5g/day), and rosiglitazone 8 mg/day on anthopometric measures,

blood pressure (BP), heart rate (HR), LDL-Cholesterol, HDL-Cholesterol,

triglycerides, fasting glucose and insulin and 2 hour plasma glucose and serum

insulin after 75 g of glucose challenge, serum leptin and plasma adiponectin.

Molecular Study - Was undertaken to evaluate the frequency of the 34 C>G

xii

polymorphism on PPARγ2 gene in obese and lean individuals in a sample from Rio

de Janeiro.

Casuistic: Intervention study – 25 obese patients, 6 males, 19 females, mean age

of 49.0 ±1.6 yrs, with BMI higher than 30 kg/m

, systolic, diastolic and mean BP of

150.8 ± 3.3; 90,7 ± 2.4 and 110.8 ± 8.3 mmHg, respectively. Molecular study -

DNA analysis were done in 150 obese patients, 37 males and 113 females with

BMI > 30 kg/m

, and 150 lean healthy individuals, 62 males and 88 females with

BMI < 24 kg/m

, with 20 to 65 yrs of age.

Design and Methods: Intervention study – it a randomized, placebo controlled

crossover assay, with the interventions with fish oil, soy lecithin and rosiglitazone

conducted in an aleatory sequence. Leptin, insulin and adiponectina were

measured by radioimmunoassay. The Homeostasis Model Assessment (HOMA)

estimated the insulin resistance index. BP and HR were evaluated by the

oscilometric method. Statistical analysis were made using the paired T-test or the

Wilcoxon matched pairs test when appropriate. Molecular study - Genomic DNA

was amplified by polymerase chain reaction (PCR-RFLP) and the PCR products

were digested with the enzyme BstU-1. Frequencies of the 34C>G of PPAR

were compared using the Fischer extact test.

Results:

Intervention study - 1.5g of ω-3 fatty acid supplementation reduced

significantly the levels of systolic and mean BP and HR, and increased HDL-

Cholesterol concentrations. We did not observe any significant alterations on

anthropometric measures – BMI and waist circumference -, glucose tolerance

indexes, levels of leptin, insulin and adiponectina, triglycerides and LDL-

xiii

cholesterol. Rosiglitazone intervention reduced the levels of systolic, diastolic and

mean BP intervention, decreased the levels fasting and 2 hours after oral glucose

load and the insulin resistance index, and increased adiponectina levels, without

affecting serum lipids. Body weight increased significantly with rosiglitazone,

without repercussions on waist circumference. In safety monitoring, we observed a

red blood cells number and concentrations, and hemoglobin during the

rosiglitazone intervention.

Molecular study - Eighteen obese (12.00%) and 17 lean

(11,33%) individuals were heteozygotes for the 34 C>G polymorphism. The

frequency of the polymorphisms did not differ between the groups: [O.R. = 1.07

(C.I = 0.53-2.16), p = 1.0] in this Brazilian population sample.

Conclusions:

Intervention study - Rosiglitazone improved BP control, glucose

tolerance and insulin sensitivity, probably through its effects on adiponectin levels,

and body fat redistribution. Fish oil improved systolic BP, HR and the levels of

HDL-cholesterol and triglycerides in obese hypertensive patients. Molecular study -

There was no association in our sample between the 34 C>G polymorphism and

obesity.

xiv

SUMÁRIO

Lista de Tabelas...................................................................................................vi

Lista de Ilustrações .............................................................................................vii

Lista de Siglas e Abreviaturas..............................................................................ix

Resumo.................................................................................................................x

Abstract.............................................................................................................. xiii

1. INTRODUÇÃO................................................................................................. 1

1.1 Moléculas envolvidas no Controle do Apetite e Metabolismo do Tecido

Adiposo ................................................................................................................ 5

1.2 Resistência à Insulina e Obesidade ............................................................... 8

1.3 Ácidos Graxos w-3 e Expressão de Moléculas Reguladoras do Peso

Corporal ............................................................................................................. 10

1.4 Receptores Ativados por Proliferadores de Peroxissomos y (PPARy) e a

Caracterização de Adipocitocinas ...................................................................... 12

1.5 Adiponectina e Doença Cardiovascular ....................................................... 15

1.6 Gene PPARy e seus polimorfismos ............................................................. 16

2. OBJETIVOS................................................................................................... 18

3. CASUÍSTICA E MÉTODOS........................................................................... 20

3.1 Estudo de Intervenção ................................................................................. 21

3.2 Estudo de avaliação de freqüência de polimorfismo 34C>G no

gene PPARy2..................................................................................................... 29

3.3 Questões Éticas........................................................................................... 33

3.4 Tamanho da Amostra................................................................................... 33

3.5 Análise Estatística........................................................................................ 34

4. RESULTADOS............................................................................................... 35

41. Estudo de Intervenção ................................................................................. 36

4.1.1 Pressão arterial e freqüência carcíaca...................................................... 38

4.1.2 Glicemia em jejum e 120 minutos após sobrecarga oral de 75g

de glicose........................................................................................................... 40

4.1.3 Insulinemia em jejum e 120 min após sobrecarga oral de 75g

de glicose........................................................................................................... 40

4.1.4 Índice de resistência à insulina (HOMA).................................................... 41

4.1.5 Adiponectina.............................................................................................. 41

4.1.6 Leptina....................................................................................................... 41

4.1.7 HDL – Colesterol, LDL-Colesterol e Triglecerídeos................................... 45

4.1.8 Avaliação Antropométrica.......................................................................... 45

4.1.9 Hemograma............................................................................................... 45

4.2 Estudo de avaliação de polimorfismos......................................................... 49

5. DISCUSSÃO.................................................................................................. 50

6. CONCLUSÕES.............................................................................................. 66

7. REFERÊNCIAS.............................................................................................. 69

Anexo I – Resultados Individuais do Estudo de Intervenção....................... 92

Anexo II – Resultados Individuais do Estudo Molecular ............................ 118

xvi

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

1 - INTRODUÇÃO

INTRODUÇÃO

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

1. Introdução

O conceito de que o excesso de tecido adiposo visceral está associado às

complicações metabólicas e hemodinâmicas envolvidas em mecanismos que le-

vam à doença cardiovascular aterogênica e hipertensão arterial não é recente. Em

1947, Vague

descrevia dois tipos de distribuição de gordura corporal: o andróide

ou tipo masculino e o ginecóide exteriorizando características somáticas femininas

[Vague J. 1947]. Quase 10 anos depois, o mesmo autor propôs que os diferentes

tipos de obesidade eram acompanhados por riscos distintos de complicações, a

obesidade andróide associando-se com maior freqüência ao diabetes, gota e do-

ença coronariana [Vague J. 1956]. Nos anos subseqüentes a idéia básica de Va-

gue foi comprovada por estudos prospectivos [Pouilot et al., 1992; Després et al.,

1995]. Outras linhas de pesquisa também têm mostrado o envolvimento do tecido

adiposo na fisiopatologia da hipertensão arterial e suas complicações [Crandal et

al., 1994; Cooper et al., 1997]

Atualmente, as células adiposas são tidas como um verdadeiro órgão dota-

do de intensa atividade endócrina e metabólica [Campfield & Smith,1998]. A des-

coberta da leptina, por exemplo, mostrou que o tecido adiposo participa ativamen-

te do controle do dispêndio energético, do apetite e da hemodinâmica sistêmica,

através de seus efeitos sobre o sistema nervoso central (SNC) [Mohamed-Ali et

al.,1998].

A década de 90, porém, foi muito além da leptina quanto à caracterização

de outras moléculas reguladoras da homeostase circulatória e energética, expres-

sas e secretadas pelos adipócitos. Registrou-se que o angiotensinogênio tinha

INTRODUÇÃO

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

seus níveis séricos elevados na obesidade, devido à sua maior síntese pelos adi-

pócitos, o que geraria mais angiotensina II e elevação da pressão arterial, seja pe-

los efeitos diretos do peptídeo sobre o rim, ou pela ativação simpática [Cooper et

al., 1997]. Também, constatou-se que a angiotensina dos adipócitos participava

da regulação da neurotransmissão simpática envolvida no controle do metabolis-

mo lipídico, regulando o volume dessas células, controlando as enzimas do meta-

bolismo de ácidos graxos e agindo como agente modulador do peso corporal

[Crandal et al., 1994]. A caracterização de outras moléculas sintetizadas e secre-

tadas pelo tecido adiposo à semelhança do fator de necrose turmoral-α (FNT-

adiponectina e outras, não menos importantes, modificaram a forma simplista co-

mo se via os adipócitos, colocando-os, agora, como células endócrinas, autócrinas

e parácrinas. Enquanto a leptina regularia o apetite, gasto energético e conse-

qüentemente o volume do tecido adiposo, o FNT-

estaria associado à intolerân-

cia à glicose [Mohamed-Ali et al., 1998]. Por outro lado, a adiponectina teria um

efeito inverso, aumentando a sensibilidade à insulina [Arita et al., 1999].

Os adipócitos também possuem atividade inflamatória e procoagulante, es-

tabelecendo relações entre o processo de ganho de peso e o aumento do risco

cardiovascular [Bays et al., 2004]. Os níveis do inibidor do ativador de plasmino-

gênio-1 se correlacionam com muitas variáveis que compõem a síndrome metabó-

lica, aumentado o risco de trombose nos pacientes portadores de obesidade [De-

varaj et al.,2003]. Além disso, observou-se associação entre as concentrações de

proteína C reativa, um marcador de atividade inflamatória, e medidas de gordura

corporal, sendo que perdas de peso se relacionam com reduções significativas

INTRODUÇÃO

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

das concentrações de proteína C reativa [Heilbronn et al., 2001]. Interesse consi-

derável foi dado para o papel da interleucina 6 na mediação da resposta inflamató-

ria na obesidade. Já se demonstrou níveis aumentados deste marcador inflamató-

rio com o nível de obesidade, avaliado através do índice de massa corporal (IMC)

[Roytblat et al., 2000]. Também demonstrou-se a indução de moléculas de adesão

como a E-selectina, a molécula de adesão intracelular-1 (ICAM-1), e a molécula

de adesão vascular celular-1 (VCAM-1) por fatores derivados dos adipócitos [Ou-

chi et al., 1999], influenciando o risco cardiovascular, por estarem relacionadas à

inflamação, fibrinólise e coagulação.

O FNT-α é produzido em excesso pelo tecido adiposo em camundon-

gos obesos causando resistência à insulina por interferir na cascata de sinalização

dessa molécula [Hotamisligil et al., 1995]. A adiponectina, também secretada pelo

tecido adiposo, apresenta suas concentrações plasmáticas diminuídas em obesos

e em indivíduos que apresentam resistência à insulina, e seus níveis estão direta-

mente associados à melhora da sensiblidade a este hormônio [Arita et al., 1999]. A

resistina, outra molécula derivada do adipócito, compromete a sensibilidade à in-

sulina e a tolerância à glicose [Steppan et al., 2001b]. Intervenções terapêuticas

com tiazolidinedionas (TZD), que atuam como agonistas de receptores ativados

por proliferadores de peroxissomos-γ (PPARγ), são capazes de normalizar ou au-

mentar a adiponectina plasmática, reduzindo a resistência à insulina

[Maeda et al.,

2001].

Alguns elos entre os receptores ativados por proliferadores de PPARγ com

o fenótipo da síndrome de resistência à insulina são evidenciados em mutações

INTRODUÇÃO

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

que levam à perda da função desses receptores [Barak et al., 1999]. Interven-

ções, clínicas e experimentais iniciais com TZDs, demonstraram que essa nova

categoria de fármacos aumenta a atividade dos PPARγ, melhorando significativa-

mente a sensibilidade à insulina e a tolerância à glicose [Johnson et al., 1998; S-

cheen & Lefebvre, 1999]. Ligantes desses receptores também incluem ácidos

graxos polinsaturados ω-3 e seus metabólitos [Price et al., 2000]. Conseqüente-

mente, a melhora da sensibilidade à insulina com a suplementação desta classe

de ácidos graxos, pode refletir o fato de eles modificarem a expressão de genes

envolvidos na lipogênese, entre os quais os que expressam os PPARγ [Price et al.,

2000].

1.1 Moléculas envolvidas no Controle do Apetite e Metabolismo do Tecido

Adiposo

Os estudos clássicos de parabiose sugeriam que um fator circulante seria

secretado em resposta ao aumento das reservas adiposas [Harris et al., 1987].

Coleman e cols. [1978] admitiram que os camundongos ob/ob não produziriam

este fator, e que camundongos db/db, embora o tivessem, não respondiam ao

mesmo. Outros trabalhos apontavam para uma falha na resposta a este fator em

camundongos fa/fa, à semelhança do que ocorre em animais db/db [Truett et al.,

1991], e resposta inadequada ao mesmo em ratos agouti [Yen et al., 1994].

A descoberta e clonagem em 1994 do gene ob, e a identificação de seu

produto genético, a leptina, pelo grupo de Friedman, da Rockefeller University,

abriram as portas da pesquisa deste peptídeo produzido principalmente pelas cé-

lulas adiposas [Zhang et al., 1994]. Em camundongos ob/ob, a mutação genética é

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

acompanhada de ausência de síntese de leptina, resultando em obesidade mórbi-

da [Chen et al., 1996]. Entre outras ações, a leptina ativa receptores hipotalâmi-

cos, inibindo a secreção de neuropeptídeo Y , diminuindo o apetite, e aumentando

a termogênese pela ativação do sistema nervoso simpático (SNS) [Campfield et

al.,1995]. Assim, a rápida elucidação de elos entre a leptina e outros neuropeptí-

deos, mostrou que a principal ação da leptina é o controle da homeostase energé-

tica [Campfield et al., 1995].

O gene do receptor da leptina humana está localizado no cromossomo

1p31 e codifica várias isoformas [Considine et al., 1996]. A forma longa do recep-

tor tem um domínio extracelular de 816 aminoácidos, um domínio transmembrana

de 23 aminoácidos, e uma região citoplasmática de 303 aminoácidos. Esta forma

se expressa principalmente no hipotálamo e no nucleus arcuatus do cérebro. A

forma curta do receptor é idêntica à forma longa, exceto por um domínio citoplas-

mático contendo apenas 34 aminoácidos (sendo 29 comuns aos da forma longa).

É uma isoforma amplamente distribuída, predominando no plexo coróide e nas

leptomeninges [Considine et al., 1996; Tartaglia LA. 1997].

O tamanho do adipócito parece ser o principal determinante da quantidade

de RNAm do gene ob, as células maiores expressando mais leptina do que as cé-

lulas menores isoladas de um mesmo indivíduo. Além do tamanho das células a-

diposas, vários hormônios e agentes farmacológicos regulam a produção de lepti-

na [Considine & Caro. 1997]. A concentração de leptina correlaciona-se significati-

vamente com as concentrações em jejum de insulina. Porém, a leptina parece não

se modificar em condições de clamping euglicêmico, hiperinsulinêmico padrão (2

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

horas), aumentando no clamping hiperinsulinêmico prolongado [Considine & Caro.

1997]

A ação termogênica da leptina se dá pela ativação do SNS, por intermédio

de receptores adrenérgicos β-3, e pela regulação em nível mais alto do turnover

de norepinefrina, não só no tecido adiposo [Collins et al., 1996], como em outros

tecidos [Haynes et al., 1997a; Dunbar et al., 1997]. A atividade simpática está re-

duzida em ratos fa/fa, que são resistentes à leptina. A ação da leptina sobre a

atividade simpática estimula o gasto energético, portanto representa importante

mecanismo de controle no desenvolvimento da obesidade [Haynes et al., 1997b].

A leptina não é a única molécula candidata a hormônio adipostático. A insu-

lina compartilha com a leptina alvos neuroquímicos e anatômicos no hipotálamo

medial, e vem sendo considerada, também, um sinal adipostático endógeno, indu-

zindo redução no consumo alimentar [Schwartz et al., 2000].

Vários estudos demonstraram que a leptina age sobre o SNC, em parte a-

través de mecanismo mediado pelo hormônio estimulador de melanocortinas (α-

MSH) [Marsh et al., 1999]. Achados sobre as ações periféricas das α-MSH de-

monstraram efeito inibitório sobre a secreção de insulina por células HIT-T15 pro-

venientes do pâncreas [Shimizu et al., 1995] e efeito estimulatório da secreção de

insulina, quando precedido de hiperglicemia em camundongos e coelhos. Ao

mesmo tempo, as

-MSH inibem os efeitos de citocinas, incluindo o FNT-α [Le-

bovitz et al., 1966; Rajora et al., 1997]. Em 1999, o grupo de Yaswen e colabora-

dores confirmaram que a administração sistêmica de

-MSH contribui para a inibi-

ção central do apetite, e para inibição da captação de ácidos graxos livres, em

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

camundongos deficientes de peptídeos derivados de pro-opiomelanocortinas

(POMC) [Yaswen et al.,1999]. Entretanto, dois mediadores posteriores à síntese

-MSH, a proteína relacionada ao agouti, e o receptor de melanocortina 4 (M-

CR4), foram identificados como candidatos possíveis de desordens da regulação

do peso corporal. A maior expressão da proteína agouti, induz a obesidade, por

antagonizar os efeitos das

-MSH, ocupando seu sítio de ligação, os MCR4 [Yang

et al., 1997].

Resultados do estudo de Katsuki e cols. [2000] demonstraram níveis ele-

vados de

-MSH em obesos, e que se correlacionavam ao IMC, à área de gordura

visceral, à resistência à insulina, e aos níveis de insulina. Entretanto, o trabalho

destes pesquisadores mostrou não haver correlações com os níveis de FNT-

[Katsuki et al., 2000], se contrapondo a outros trabalhos que demonstraram corre-

lações inversas entre

-MSH e o FNT-

[Catania et al., 1993; Star et al., 1995; Ra-

jora et al., 1996].

1.2 Resistência à Insulina e Obesidade

A insulina é um regulador crítico de vários aspectos da biologia dos adipóci-

tos, sendo essas células extremamente sensíveis à insulina. A insulina promove

aumento de triglicerídeos pelos adipócitos e estimula a diferenciação de pré-

adipócitos em adipócitos e o transporte de glicose por estas células. A insulina

também aumenta a captação de ácidos graxos provenientes de lipoproteínas cir-

culantes, por estímulo da lipase lipoprotéica [Kahn & Flier. 2000].

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

Os efeitos metabólicos da insulina são mediados por um amplo número de

ações tecido-específicas, envolvendo rápidas mudanças na fosforilação de proteí-

nas [Olesfsky JM. 2000]. O termo resistência à insulina se refere à resistência aos

efeitos da insulina na captação, metabolismo ou armazenamento de glicose

[Shulman GI. 2000]. A resistência à insulina na obesidade é manifestada por redu-

ção do transporte e metabolismo de glicose, mediada pelo hormônio nos adipóci-

tos e músculo esquelético, e pelo comprometimento da supressão da produção de

glicose pelo fígado [Reaven GM. 1995]. Estes defeitos funcionais resultam de si-

nalização prejudicada da insulina nos três tecidos-alvo. Adicionalmente, nos adi-

pócitos, haveria uma regulação negativa do principal transportador de glicose, os

GLUT-4. Tanto no músculo, como no tecido adiposo, estão diminuídas a ligação

da insulina ao seu receptor, a fosforilação do receptor, a atividade da tirosina-

kinase e a fosforilação dos substratos de receptores de insulina [Goldstein et al.,

1998].

Um mecanismo para explicar os defeitos na sinalização da insulina na obe-

sidade seria o da expressão e ativação de várias proteínas tirosina-fosfatase

(PTPs), que desfosforilam resíduos tirosina dos receptores de insulina, interrom-

pendo a sinalização propagada por eventos de fosforilação em tais resíduos. Al-

guns dados sugerem que, pelo menos três PTPs, incluindo PTP-1B, as fosfatases

relacionadas a antígenos leucocitários e a fosfatase homóloga-src 2, estariam au-

mentadas no tecido adiposo de roedores e humanos obesos [Goldstein et al.,

2000].

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

Camundongos nocauteados para a PTP-1B mostram maior sensibilidade à

insulina e resistência à obesidade induzida por dieta, possivelmente por aumento

do gasto energético [Elchebly et al., 1999].

1.3 Ácidos Graxos ω-3 e Expressão de Moléculas Reguladoras do Peso Cor-

poral

A composição de ácidos graxos da membrana celular do hipotálamo pode

desempenhar papel importante na função dos receptores de leptina. Como as

membranas celulares contêm uma camada dupla de lipídeos [Clandinin et al.,

1994], existe uma variabilidade de diferentes ácidos graxos em diferentes tipos de

células. Em relação aos receptores de leptina, os fosfolipídeos de membrana celu-

lar hipotalâmica contêm grandes quantidades de ácidos graxos polinsaturados

[Shimizu et al., 1997], cujo perfil está relacionado aos ácidos graxos da dieta.

[Clandinin et al., 1994]. Assim, a atividade dos receptores de leptina poderia, em

tese, estar relacionada à composição dos ácidos graxo da dieta. Um dos meca-

nismos primários envolvidos nessas alterações seria pela modificação da fluidez

de membrana [Kinsella JE. 1990]. A grande quantidade de ácidos graxos poliinsa-

turados nas membranas do cérebro provavelmente permite tanto uma mobilidade

lateral, como uma difusão rotativa de proteínas intra e transmembrana, tais como

o receptor de leptina [Heshka & Jone. 2001]. Por outro lado, a composição dos

lipídeos na dieta pode ir além da ligação da leptina aos seus receptores, interferin-

do também nas vias de sinalização dessa proteína - cAMP, MAPK e STAT3 [Tap-

pia et al., 1997; Wang et al., 1999].

INTRODUÇÃO

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

Recentemente, foi demonstrado que camundongos obesos apresentam

RNAm do receptor de leptina significativamente aumentado, tanto no núcleo ar-

queado como no plexo coróide, após 8 semanas de dietas hiperlipídicas, quando

comparados a camundongos alimentados com dietas hipolipídicas [Lin et al.,

2000b]. Isto significaria que o aumento da expressão de receptores de leptina po-

deria, a curto prazo, desempenhar um papel de prevenção da obesidade em res-

posta a dietas hiperlipídicas. Entretanto, a longo prazo, este sistema se torna de

alguma forma dessensibilizado, e uma redução na expressão de receptores de

leptina levaria à obesidade [Lin

et al., 2000a]. Além disso, os lipídeos dietéticos em

excesso exercem efeitos sobre a expressão dos RNAm de NPY e POMC [Wang et

al., 1997].

Estudos recentes têm apontado os efeitos limitantes dos ácidos graxos do

óleo de peixe sobre o aumento da adiposidade no tecido adiposo branco (TAB),

durante períodos de ingestão de dietas hiperlipídicas [Belzung et al., 1993]. Uma

dieta hiperlipídica à base de óleo de peixe reduziria o crescimento de depósitos de

gordura branca, quando comparada às dietas hiperlipídicas à base de gorduras

saturadas [Parrish et al., 1990], óleo de milho, triglicerídeos de cadeia média ou

óleo de girassol [Su & Jones. 1993]. O óleo de peixe é caracterizado por um alto

conteúdo de ácidos graxos poliinsaturados ω-3 (ω-3 PUFA). O volume de reserva

de TAB no retroperitoneo e epidídimo, em ratos, diminui em função do aumento do

conteúdo de ω-3 PUFA na dieta hiperlipídica [Belzung et al., 1993]. Esses achados

sugerem que os ω-3 PUFA promovem um desvio dos lipídeos ingeridos em dire-

ção à oxidação.

INTRODUÇÃO

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

O consumo de dietas com alto teor de ácido eicosapentanóico (EPA) deri-

vado do óleo de peixe, é comum entre esquimós [Dyerberg et al., 1978]

e japone-

ses [Kagawa et al., 1982], que apresentam baixa incidência de doenças relaciona-

das à obesidade. É provável, portanto, que os ω-3 PUFA derivados de óleo de

peixe tenham capacidade de prevenir ou limitar o desenvolvimento da obesidade

[Belzung et al., 1993].

1.4 Receptores ativados por proliferadores de peroxissomos γ (PPAR

) e a

caracterização de adipocitocínas

Os receptores ativados por proliferadores de peroxissomos (PPARs) são

membros de uma grande família de receptores hormonais nucleares reguladores

de fatores de transcrição [Mangelsdorf et al., 1995]. Três membros desta família já

foram caracterizados: os α, δ, γ. Eles são ativados por ligantes naturais, como al-

guns ácidos graxos ou seus metabólitos, se heterodimerizam com o receptor reti-

nóico X, e regulam a transcrição de genes alvos, por se ligarem a elementos res-

ponsivos específicos. Como todos são ativados por vários metabólitos de ácidos

graxos e por várias drogas utilizadas no tratamento de desordens metabólicas, os

PPARs traduzem o estímulo nutricional, farmacológico ou metabólico, em modifi-

cações na expressão gênica [Fajas et al., 2001].

A importância dos PPARγ sobre a regulação da sensibilidade à insulina

e pressão arterial vem sendo descrita em famílias com mutações dos mesmos

[Barak et al., 1999]. Mutações nos genes que expressam os PPAR

, tais como as

substituições do aminoácido prolina pela alanina na posição 12 (P12A), acarretam

INTRODUÇÃO

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

menor atividade dos mesmos, e parecem estar associadas à obesidade, com fre-

qüência de até 11% em populações de obesos [Barroso et al., 1999]. O aumento

ou redução da atividade destas estruturas guarda relação com o perfil de ácidos

graxos da dieta e com a atividade desses receptores, mediada através de caracte-

rísticas herdadas [Luan et al., 2001].

A ativação de PPAR

induzida por agonistas sintéticos aumenta a sensibili-

dade à insulina [Lehmann et al., 1995; Mukherjee et al., 2000]. As TZDs, por e-

xemplo, possuem esta característica, ligando-se e ativando diretamente estes re-

ceptores [Lehmann et al., 1995] e promovendo a diferenciação de adipócitos [Spi-

egelman & Flier, 1996].

O desenvolvimento das TZDs permitiu, ao grupo da pesquisadora Clair

Steppan, identificar genes induzidos durante a diferenciação de adipócitos, os

quais expressam uma proteína que interfere na sensibilidade à insulina. Adipócitos

maduros expostos a uma das TZD, a rosiglitazona, mostraram diminuição da ex-

pressão dessa proteína, que foi denominada resistina [Steppan et al., 2001a]. Es-

ta proteína, ao que tudo indica, poderá ser a explicação mais consistente dos e-

ventos que levam à resistência à insulina [Steppan et al., 2001b]. Já se demons-

trou que a resistina se expressa exageradamente em vários roedores obesos, e

que as TZD reduzem sua secreção tanto in vitro como in vivo na corrente circula-

tória de camundongos [Steppan et al., 2001b]. Admite-se que as TZD modulem a

expressão da resistina, que estaria envolvida nas vias de sinalização moduladas

pela insulina.

INTRODUÇÃO

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

O desenvolvimento das TZDs também levou à identificação da adiponecti-

na, produto do gene apM1, que é expresso especificamente pelo tecido adiposo

[Arita et al., 1999]. Um gene homólogo ao apM1 em camundongos foi identificado

por dois laboratórios diferentes, um no Japão e outro americano, que o designa-

ram como AdipoQ e ACRP30, respectivamente [Hu et al., 1996; Berg et al., 2001]

A expressão deste gene também está limitada ao tecido adiposo, e está reduzida

na obesidade e em pacientes com diabetes tipo 2, com resistência à insulina [Arita

et al., 1999]. Estudos com clamping hiperinsulinêmico-euglicêmico têm revelado

que a hipoadiponectinemia se associa a um certo grau de resistência à insulina. In

vitro, a adiponectina

atenua a expressão de moléculas de adesão induzida pelo

FNT-

· em células do endotélio vascular, e a secreção desta citocina por macrófa-

gos [Hotta et al., 2000] .

A atividade moduladora de PPARγ sobre a resistência à insulina, parece es-

tar associada às concentrações plasmáticas de adiponectina [Arita et al., 1999].

Intervenções terapêuticas com TZD que normalizam ou aumentam os níveis plas-

máticos de adiponectina melhoram a resistência à insulina [Maeda et al., 2001].

Kliewer e cols. [1997] e Desvergne & Wahli [1999] têm sugerido que os

PPARγ não são específicos para apenas um ligante e que podem ser um sensor

de ácidos graxos, com afinidades de acordo com o tamanho da cadeia e o grau

de insaturação. Dado o papel potencial de PPARγ como sensor nutricional, regu-

lando a adipogênese e a sensibilidade à insulina, é esperado que ligantes de

PPARγ estimulem efetivamente a adipogênese. Esta resposta, contudo, ocorre

mais em homozigotos para o alelo Prolina na posição 12 do PPAR

, sem haver tal

INTRODUÇÃO

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

associação em indivíduos carreando o alelo Alanina na mesma posição, e parece

depender da redução ou aumento da função dos receptores, de acordo com o per-

fil de ácidos graxos da dieta e de sua atividade, por conta de suas características

herdadas [Wareham et al., 1999].

1.5 Adiponectina e Doença cardiovascular

O estudo da adiponectina demonstrou o papel importante desta proteína

como fator de risco de doença coronariana [Kumada et al., 2003]. Análise de cur-

vas de Kaplan-Meyer em indivíduos com insuficiência renal demonstrou que os

indivíduos com hipoadiponectinemia iam a óbito por eventos cardiovasculares

mais freqüentemente durante os 4 anos de observação [Zoccali et al., 2002] . Es-

tes dados sugerem que a hipoadiponectinemia pode ser um novo fator de risco

para doença aterosclerótica [Kumada et al., 2003]. Dentre as funções biológicas já

reconhecidas da adiponectina, a melhora da sensibilidade à insulina parece ser

fator importante, porém não o único para explicar esta associação [Matsuzawa et

al., 2004].

A proteína é liberada na circulação e flui pela corrente sanguínea no siste-

ma vascular [Ouchi et al., 1999]. Como já se observou que a adiponectina tem a

habilidade de se ligar ao colágeno subendotelial, uma injuria endotelial poderia

induzir a entrada de adiponectina para o espaço subendotelial ao se ligar a estes

colágenos [Ouchi et al., 1999]. Assim localizada, a adiponectina desempenharia

importante ação anti-aterosclerótica.

As mudanças celulares ateroscleróticas consistem basicamente dos 3 se-

guintes fenômenos: adesão do monócito às células endoteliais, conseqüente à

INTRODUÇÃO

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

expressão de moléculas de adesão, captação de LDL oxidada por macrófagos e

proliferação e migração de células musculares lisas pela ação de fatores de cres-

cimento derivados de plaquetas A adiponectina apresenta potencial inibitório das

atividades destes fenômenos celulares aterogênicos. Concentrações fisiológicas

de adiponectina estão associadas com forte inibição da expressão de moléculas

de adesão, incluindo a ICAM-1, a VCAM-1 e a E-selectina [Ouchi et al., 1999]. A

adiponectina inibe a ativação do fator nuclear NF-κB e do FNT-α , o que parece

ser o principal mecanismo para a adesão de monócitos às células endoteliais [Ou-

chi et al., 2000]. A adiponectina também inibe os receptores de varredura classe

A-1 de macrófagos, resultando em menor captação de LDL oxidada e inibição da

formação de células espumosas [Ouchi et al., 2001]. Além disso, a adiponectina

inibe a proliferação e migração de células musculares lisas [Arita et al., 2002]. A

partir destas funções celulares e vasculares, a adiponectina protege de fatores

ofensivos, incluindo a LDL oxidada, estímulos inflamatórios e substâncias quími-

cas que possam induzir injuria vascular.

1.6 Gene PPAR

e seus Polimorfismos

Na década de 90, o estudo da Genética asssociado a doenças crôni-

cas, como obesidade, emergiu de forma a fomentar estudos mais profundos sobre

seus mecanismos, visando tratamento mais efetivo para esta doença [Yen et al.,

1997]. Dentre os genes mais estudados em relação à obesidade neste período, o

gene PPAR

parece ter grande importância na predisposição da obesidade como

também das patologias a ela associada. Este gene está localizado no cromosso-

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

mo 3, em 3p25, sua extensão é de 14,7 kb, e codifica a proteína PPARγ que con-

tém 505 aminoácidos e apresenta um peso molecular estimado de 58 KDa [Elbre-

cht et al., 1996]. O PPAR

é um receptor nuclear que é expresso, preferencialmen-

te, no tecido adiposo e atua na regulação da diferenciação dos adipócitos e na

sensibilidade à insulina [Loktionov A. 2003].

Foram observados alguns polimorfismos neste gene associados à obe-

sidade, como por exemplo, a substituição de timina (T) por guanina (G) no nucleo-

tídeo 344, que resulta em P115G [Spiegelman & Flier. 1996]. Entretanto esta mu-

tação é rara na população. Mais atenção tem sido dada ao polimorfismo mais co-

mum P12A [Ristow et al., 1998], decorrente da substituição de citosina (C) por

guanina (G), no nucleotídeo 34 do gene PPAR

Em um estudo incluindo 592 indivíduos não diabéticos genotipados pa-

ra o polimorfismo P12A na isoforma PPARγ2, os indivíduos que eram homozigotos

para Pro (79,1%) apresentaram diferenças significativas, quando comparados com

os carreadores do alelo Ala, quanto à resposta a dietas com diferentes propor-

ções de ácidos graxos poliinsaturados/ácidos graxos saturados (P:S). O aumento

do IMC foi observado somente naqueles que faziam uso de dietas com P:S baixa,

registrando-se efeitos opostos com as dietas com P:S altas. Estes achados de-

monstram a interação que existe entre fatores ambientais e variantes genéticas

comuns [Luan et al., 2001].

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

2. OBJETIVOS

OBJETIVOS

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

2. Objetivos

2.1 Em uma amostra de pacientes obesos hipertensos com IMC > 30 kg/m

, testar

a hipótese de que a suplementação de ácidos graxos ω-3 na dieta e a administra-

ção de rosiglitazona intervêm nos níveis séricos de moduladores da gordura cor-

poral (leptina e adiponectina), com repercussões no volume e distribuição da mas-

sa adiposa, sensibilidade à insulina, metabolismo de hidratos de carbono, perfil

lipídico e comportamento da pressão arterial.

2.2 Avaliar numa amostra de indivíduos obesos e indivíduos não obesos, da popu-

lação do Rio de Janeiro, a freqüência do polimorfismo 34C>G no gene PPAR

OBJETIVOS

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

3. CASUÍSTICA E MÉTODOS

CASUÍSTICA E MÉTODOS

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

3. Casuística e Métodos

3.1 Estudo de intervenção

Com a finalidade de alcançar o objetivo descrito no item 2.1, realizamos um

estudo cruzado e controlado. Foram avaliados 25 pacientes hipertensos (pressão

arterial sistólica entre 140 e 160 mmHg e pressão arterial diastólica entre 90 e 99

mmHg), provenientes da Clínica de Hipertensão –CLINEX, de ambos os sexos

com índice de massa corporal acima de 30 kg/m

e idade entre 25 e 60 anos. Os

pacientes não estavam em uso de hipoglicemiantes orais, insulina ou outras dro-

gas para o tratamento de diabetes mellitus, e foram excluídos aqueles com infarto

do miocárdio recente, angina instável, insuficiência cardíaca grau III e IV da “New

York Heart Association”, níveis de transaminases superiores a 2 vezes os valores

de referência, creatinina sérica superior a 1,4 mg/dl e os portadores de hiperten-

são arterial secundária.

A vigilância da composição de dieta foi realizada semanalmente através de

recordatório do consumo e freqüência alimentar com o intuito de não haver modifi-

cações ao longo do estudo. Os participantes foram orientados a consumir dieta

com até 2400 mg de sódio ao dia.

Desenho do Estudo

Trata-se de um ensaio clínico prospectivo e cruzado no qual os pacientes

foram tratados de 03 formas distintas. Em ordem aleatória os pacientes recebe-

ram: 1) omega 3 em cápsulas de óleo de peixe (500mg 3 x ao dia, uma no desje-

jum, uma no almoço e outra no jantar) fornecidas pelo laboratório “A Colméia”, Rio

CASUÍSTICA E MÉTODOS

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

Grande do Sul 2) cápsulas de lecitina de soja (500mg 3 X ao dia, uma no desje-

jum, uma no almoço e outra no jantar), fornecidas pelo laboratório “A Colméia”,

Rio Grande do Sul e 3) rosiglitazona (4mg 2 x ao dia), fornecido pelo laboratório

“Glaxo Wellcome”. Utilizou-se a lecitina de soja como placebo por ser um nutriente

comprovadamente neutro do ponto de vista metabólico e hemodinâmico [Cobb et

al., 1980; Wojcickl et al., 1995]. Após a seleção e avaliação inicial, seguiu-se um

período de run-in/wash-out que durou 02 semanas, anteriormente à randomiza-

ção. Cada fase da intervenção durou 24 semanas havendo um período de wash-

out (2 semanas) entre as fases de tratamento. Cada paciente teve um seguimento

total de 78 semanas incluindo 02 de run-in, 3 fases de tratamento de 24 semanas

e 2 semanas de wash-out antes da 2ª e 3ª fases. (Figura 1). Os obesos hiperten-

sos em uso de anti-hipertensivos permaneceram com sua medicação usu-

al:diuréticos, beta bloquadores, inibidores de ECA e antagonistas de receptores de

angiotensina durante o estudo suspendendo-se, porém a mesma, 02 semanas

antes das avaliações basal e final, em cada fase do estudo. Antes da admissão no

estudo os pacientes foram esclarecidos com relação ao projeto, e assinaram ter-

mo de consentimento informado. Paralelamente, estes pacientes foram genotipa-

dos para o polimorfismo 34C>G no gene PPAR

CASUÍSTICA E MÉTODOS

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

g- Análise de polimorfismo.

# - Índices antropométricos, avaliação clínica e nutricional, lipidograma, pressão arterial e freqüência cardíaca,

hemograma, transaminases, fosfatase alcalina, γGT.

& - Avaliação clínica e nutricional.

* - Leptina, adiponectina, insulina e glicose em jejum e 2h após 75g de glicose por via oral.

Figura 1 – Fluxograma das etapas do estudo

CASUÍSTICA E MÉTODOS

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

Ao entrar no estudo, cada paciente foi aleatoriamente alocado em uma das 06

possíveis seqüências de combinação das 3 fases (Figura 2).

Figura 2 – Seqüências possíveis de combinação das 3 Fases de tratamento:

Run-in 1ª fase wash-out 2ª fase wash-out 3ª fase

wash-out

1. A B C

2. A C B

3. B A C

4. B C A

5. C A B

6. C B A

A= óleo de peixe, B= lecitina de soja e C= rosiglitazona.

Plano de Trabalho

Nas semanas/visitas 0, 4, 8, 12, 16, 20 e 24 os pacientes compareceram ao

laboratório para uma avaliação clínico/nutricional de rotina. Nas semanas 0 (BA-

SAL) e 24 (FINAL) de cada fase foram submetidos ao protocolo de pesquisa que

se iniciou as 7:30h no Laboratório do CLINEX, 3º andar do HUPE cujas condições

de temperatura ambiental variaram entre 22º e 25ºC. Recomendou-se jejum de 12

horas antes da coleta de sangue. Os pacientes foram orientados a não fumar du-

rante os procedimentos laboratoriais e na manhã dos mesmos. Após aferição do

peso e da altura permaneceram sentados dando início ao período de aferição da

pressão arterial e frequência cardíaca que foram mensuradas a cada 3 minutos,

num total de 5 aferições, por equipamento automático DINAMAP

– Vital Signs

CASUÍSTICA E MÉTODOS

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

Monitor 1846, excluindo-se os 2 primeiros valores e utilizando-se sempre mangui-

tos que apropriados ao braço de cada participante. Após o período de verificação

da PA, foi feita a cateterização venosa periférica com jelco número 20. Em segui-

da, o sangue foi colhido para determinação de níveis séricos de leptina, insulina e

glicose em jejum e após 75g de glicose por via oral, colesterol, triglicérides, HDL

colesterol, enzimas hepáticas e hemograma. O sangue foi colocado em tubos a-

propriados para cada avaliação a ser feita – tubos de EDTA, citrato de sódio a

3,8% ou sem anticoagulante. O sangue foi centrifugado e as alíquotas de plasma

e soro foram armazenados a –20ºC e –70ºC, como apropriado, para as determi-

nações laboratoriais.

Avaliação Antropométrica

Para avaliação antropométrica foram feitas as seguintes medidas: peso

(quilogramas); altura (centímetros); circunferências da cintura e do quadril (centí-

metros); e e pregas cutâneas biciptal, tricipital, subescapulare suprailiaca (milíme-

tros).

As mensurações de peso (precisão de 0,1 kg) e altura (precisão de 0,5 cm)

foram realizadas em balança antropométrica eletrônica da marca Toledo, aferida

pelo INMETRO, estando os pacientes em jejum, sem sapatos e vestindo roupas

leves. Com base nestes resultados foi calculado o IMC, dividindo-se o peso (kg)

pela altura em metros elevada ao quadrado.

As circunferências da cintura e do quadril foram medidas estando os paci-

entes de pé, com o auxílio de uma fita métrica metálica. A circunferência da cintu-

CASUÍSTICA E MÉTODOS

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

ra foi determinada na menor circunferência abaixo do gradil costal e acima do um-

bigo. A circunferência do quadril foi medida na maior circunferência na extensão

posterior das nádegas. A relação entre as circunferências da cintura e do quadril

(RCQ) foi calculada para avaliar, de forma indireta, o tipo de distribuição de tecido

adiposo. Os indivíduos obesos foram classificados em andróides ou ginecóides

de acordo com a RCQ. Foram classificados como apresentando obesidade do

tipo andróide (ou abdominal) os pacientes do sexo masculino com RCQ>0,9 e os

do sexo feminino com RCQ>0,8.

As pregas cutâneas tricipital e subescapular foram determinadas no lado

não dominante, com a utilização de um Lange Skinfold Caliper. A prega cutânea

tricipital foi avaliada sobre o tríceps, no ponto médio entre o acrômio e o olecrâ-

nio, com o braço na posição vertical. A prega cutânea subescapular foi aferida

logo abaixo do ponto onde a escápula forma um ângulo de 45º na vertical, seguin-

do a dobra natural da pele. O somatório das 4 pregas cutâneas foi utilizado para

estimativa do percentual de gordura corporal.

Pressão Arterial (PA) e Freqüência Cardíaca (FC)

A PA e a FC foram mensuradas, a cada 3 minutos, num total de 5 aferições,

por equipamento automático DINAMAP

- Vital Signs Monitor 1846. A pressão

arterial média foi calculada como a PAD + 1/3 da pressão de pulso, levando-se em

conta os valores médios obtidos nas 3 últimas mensurações.

CASUÍSTICA E MÉTODOS

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

Insulina

As concentrações séricas de insulina foram determinadas por radioimuno-

ensaio, usando reagentes da LINCO Research, St Louis, USA, específicos para

insulina humana. O coeficiente de variação intra-ensaio do kit é de 3,2 ± 0,41% e

inter-ensaio é de 3,9 ± 0,55%. Os valores foram expressos em μU/ml.

Resistência à Insulina

O índice de resistência à insulina foi obtido utilizando-se a fórmula da Avali-

ação do Modelo Homeostático (HOMA), em que a resistência é determinada pelo

produto da insulinemia (μU/ml) e da glicemia de jejum (mmol/L) dividido por 22,5;

um índice altamente correlacionado com o “clamping” euglicêmico hiperinsulinêmi-

co [Matthews et al., 1985; Avignon et al.,1999].

Leptina

As concentrações de leptina foram determinadas por radioimunoensaio

([Radioimmunoassay] – Linco Research St Charles, Missouri, USA). O coeficiente

intra-ensaio do kit é de 5,0 ± 0,86% e inter-ensaio de 4,5 ± 0,55%. Os valores fo-

ram expressos em ng/ml.

Adiponectina

As concentrações de adiponectina foram determinadas por radioimunoen-

saio ([Radioimmunoassay] – Linco Research St Charles, Missouri, USA). O coefi-

CASUÍSTICA E MÉTODOS

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

ciente intra-ensaio do kit é de 3,9 ± 1,28% e inter-ensaio de 8,5 ± 0,78%. Os valo-

res foram expressos em μg/ml.

Glicemia

As concentrações plasmáticas de glicose foram determinadas pelo método

enzimático-hexoquinase.

Lipídeos (colesterol, triglicerídeos, HDL-Colesterol)

As concentrações séricas de colesterol total, HDL-colesterol e triglicerídeos

foram determinadas pelo método enzimático-colorimétrico. O LDL-colesterol foi

estimado usando-se a fórmula de Friedwald quando os valores dos triglicerídeos

séricos foram inferiores a 400 mg/dl.

Transaminases, Fosfatase Alcalina e γ-GT

As concentrações séricas de Transaminases Glutâmica Oxalacética e Pirú-

vica, bem como de Fosfatase Alcalina foram determinadas pelo método do Institu-

to Francês de Química Clínica (IFCC) modificado e as concentrações de γGT pelo

método cinético.

Hemograma

O hemograma foi avaliado segundo o método de citometria de fluxo, utili-

zando o aparelho Cell Dyn-3700.

CASUÍSTICA E MÉTODOS

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

3.2 Estudo de avaliação de freqüência de polimorfismo 34C>G no gene

PPAR

Para alcançarmos o segundo objetivo deste projeto (item 2.2), avaliamos

300 indivíduos [150 magros com IMC < 25 kg/m

(88 mulheres e 62 homens) e

150 obesos (37 homens e 113 mulheres)] habitantes de áreas urbanas do Estado

do Rio de Janeiro, faixa etária de 20 a 65 anos de idade. Entre os indivíduos obe-

sos, 52,7 % eram obesos grau 1 (IMC entre 30 e 34,9 kg/m

), 29,3 % obesos grau

2 (IMC entre 35 e 39,9 kg/m

) e 18,0 % obesos grau 3 (IMC ≥ 40 kg/m

). Os indiví-

duos magros foram recrutados a partir de doadores do Banco de Sangue do Hos-

pital Pedro Ernesto-UERJ e apresentavam IMC inferior a 25 kg/m

durante os últi-

mos 3 anos. Somente um indivíduo aparentemente saudável de cada família foi

recrutado. Todos os participantes assinaram o termo de consentimento pós-

informado, previamente aprovado pelo comitê de ética do hospital.

Polimorfismos no gene PPAR

O DNA foi extraído a partir de leucócitos do sangue periférico por sal-

ting-out, segundo o método descrito por Miller e cols. [1988], com algumas

adaptações.

O tubo contendo sangue foi homogeneizado vagarosamente e este

foi transferido para um tubo cônico de 50 mL onde se adicionou 3,5 vezes do

volume inicial de tampão de lise de hemácias (155 mM NH

Cl – Merck, 10

mM KHCO

-Merck-, 1 mM EDTA -Amersham Biosciences-) pH 7,4. O mate-

rial foi incubado no gelo por 30 minutos. Transcorrido este período, o material

CASUÍSTICA E MÉTODOS

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

foi levado à centrifugação (Centrífuga Excelsa Baby II modelo 206-R/Fanem)

por 15 minutos a uma velocidade de 1500 rpm. Após a centrifugação, o so-

brenadante foi descartado e ao sedimento foi adicionado 5 mL de tampão de

lise de hemácias. O material foi novamente homogeneizado, ressuspenso

através de leve agitação em um agitador de tubos do tipo vórtex (Phoenix) e

levado a uma nova centrifugação por 15 minutos a 1500 rpm. O sobrenadan-

te foi totalmente descartado e ao sedimento foi adicionado 3mL de tampão

de lise de núcleo (10 mM Tris – Amersham Biosciences-, HCl -Merck-, 400

mM NaCl -Isofar-, 2 mM EDTA -Amersham Biosciences-) pH 8,2. O material

foi homogeneizado e novamente ressuspenso através de agitação em um

vórtex. Adicionou-se, então, 100 µL de Proteinase K a 20 mg/mL (Amersham

Biosciences) e 150 µL de SDS 20% (Amersham Biosciences). A amostra foi

levemente homogeneizada e levada a um banho aquecido (modelo 100 - Fa-

nem) a 37°C por 20 horas.

Após este período de incubação, foi adicionado ao material 1mL de

cloreto de sódio 6M (Isofar) e o tubo foi agitado vigorosamente por 15 se-

gundos. O material foi levado à centrifugação (Centrifuga Himac CR21 - Hi-

tachi) por 30 minutos a 6000 rpm/rotor 27. Ao término da centrifugação o so-

brenadante foi transferido para um novo tubo cônico de 50 mL e o sedimento

(proteínas) foi descartado. Ao sobrenadante adicionou-se 2 volumes de álco-

ol etílico absoluto (Isofar) para precipitação do DNA. O precipitado foi lavado

duas vezes em álcool etílico 70% (Isofar) e transferido com o auxílio de uma

alça de vidro para um microtubo, sendo deixado secar à temperatura ambi-

ente. O DNA foi ressuspenso em 1mL de TE (10 mM Tris - Amersham Bios-

CASUÍSTICA E MÉTODOS

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

ciences -, HCl -Merck-, 1 mM EDTA - Amersham Biosciences-) pH 7,4 e dei-

xado para solubilizar em banho aquecido a 37°C por 3 dias.

Paralelamente, também foi realizada a extração do DNA genômico u-

tilizando-se um kit comercial (Biosystems), seguindo as orientações do fabri-

cante.

A quantificação do DNA foi realizada através de eletroforese em gel

de agarose 0,8% (Invitrogen) em tampão TBE 1X (89 mM Tris -Amersham

Biosciences-, 89 mM H

-Invitrogen-, 2 mM EDTA -Amersham Bioscien-

ces). A corrida eletroforética foi realizada em cuba horizontal (Horizon 58 -

Invitrogen-) por uma hora a 60 V utilizando-se TBE 1X como tampão de cor-

rida.

As amostras aplicadas no gel consistiram de 1

L de DNA, 4

L de á-

gua milliQ e 1

L de corante de corrida (0,25% azul de bromofenol –Sigma-;

0,25% xileno cianol –Merck- ; 40% glicerol –Merck-). Após o tempo da corri-

da, o gel de agarose foi corado com brometo de etídio (0,5

g/mL – Sigma-)

por 5 a 10 minutos. A estimativa da concentração das amostras de DNA foi

realizada por densitometria, através da comparação destas com padrão de

100

g do DNA do bacteriófago

(Invitrogen). Após a quantificação, uma a-

líquota do DNA foi diluída a uma concentração de uso de 50

l e o restan-

te do material foi armazenado a -20°C.

As amostras foram amplificadas através da reação em cadeia da polimera-

se (PCR), e as condições ótimas para amplificação foram avaliadas a partir de

protocolos básicos, implementados pelo Grupo de Genética Humana da UERJ.

CASUÍSTICA E MÉTODOS

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

Para análise do polimorfismo CG no nucleotídeo 34 do gene PPARγ, foram

utilizados os seguintes oligonucleotídeos: 5’ – GCACGGCTGTCCAAGGAGC-

TGCAGGC - 3’ e antisenso 5’ – GGCGCTCGCGGATGGCGCTGAG - 3’, que in-

troduz um sítio de restrição para a enzima BstU-I (CG\CG) somente quando há

substituição C→G no nucleotídeo 34. A reação foi realizada em um volume final

de 25μl, contendo 100 ηg de DNA, tampão de reação 1X, 2,0 mM MgCl

, 0,25

mM de cada dNTP

, com 1,25 pmol de cada primer e 1U de Taq DNA polymera-

se. O DNA foi desnaturado por 5 minutos à 95

C, e amplificado por 30 ciclos (1

minuto cada) à 95

C para desnaturação, 66

C anelamento, e 72

C para extensão.

Após os ciclos foi preciso mais 10 minutos de extensão à 72

C. O produto da PCR

apresentou 270 bp. Alíquotas de 10 μL da PCR foram digeridas com 2,5 U da en-

zima BstUI por 3 horas à 60

C [Yen et al., 1997]. A presença da substituição

C→G no nucleotídeo 34 introduz um sítio de restrição para a enzima BsTU-I, ge-

rando fragementos de 227 bp e 43 bp.

Os fragmentos amplificados pela PCR foram então aplicados em gel de po-

liacrilamida a 8% e foram separados por eletroforese em cuba vertical miniprotean

II, e revelados por prata, seguindo os procedimentos descritos por Santos e cols.

[1993] (Figura 3)

Os produtos gerados pela PCR e digeridos com a enzima BstU-I digestão

foram de um fragmento 270 bp em indvíduos CC, fragmentos de 227 bp e 43 bp

em indivíduos GG e 270 bp, 227 bp e 43 bp em indvíduos CG (Figura 3).

Figura 3 – Genotipagem gene PPAR

2 por PCR-RFLP em indivíduos obesos.

01 02 03 04 05 06 07 08 09 10

CASUÍSTICA E MÉTODOS

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

Linha 01: padrão λPstI. Linhas 02, 03, 05, 06, 07, 08, 09 e 10 mostram indivíduos com genó-

tipo CC. Linha 04 mostra indivíduo com genótipo CG

3.3 Questões Éticas

Os pacientes assinaram Consentimento Pós-Informado após serem infor-

mados sobre os objetivos do trabalho, riscos e benefícios do mesmo. O protocolo

do estudo foi previamente aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Pedro Er-

nesto/UERJ.

3.4 Tamanho da Amostra

O tamanho ideal da amostra para o estudo de intervenção foi escolhido de

forma a garantir que a probabilidade de falso positivo (rejeitar a hipótese de inexis-

tência de efeito do tratamento, quando realmente inexiste) seja α = 5% no teste

bilateral, e que a probabilidade de detetar um efeito da ordem de 0,5 desvios pa-

drões do processo seja de 1-β=80%. Com esta especificação, o tamanho de a-

mostra ideal é de n=32, valor que foi utilizado para balizar o planejamento experi-

mental, consideradas todas as limitações inerentes a experimentos na área médi-

ca.

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

Por contingências experimentais (pacientes que abandonaram o tratamen-

to, pacientes cujos perfis não mais se enquadravam no exigido para os testes,

etc.), o tamanho de amostra realmente atingido ao final foi de n=25, o que permite

a mesma probabilidade de deteção para um efeito do tratamento correspondente a

0,56 desvios padrões.

3.5 Análise Estatística

Foram realizadas análises de comparação entre os grupo de obesos utili-

zando cápsulas com placebo (500 mg de lecitina de soja), 500 mg ω-3 provenien-

te de óleo de peixe, e rosiglitazona. Foi utilizado o teste t-Student pareado quando

as variáveis apresentaram distribuição normal, e o teste de Wilcoxon, quando não.

Também se comparou, nestes grupos, a circunferência de cintura e de quadril, a

variação de peso no período de 24 semanas, a responsividade sobre as concen-

trações séricas de leptina, insulina, glicose, adiponectina, pressão arterial, ganho

de peso e distribuição de gordura corporal.

A comparação das freqüências do polimorfismo 34C>G do PPAR

2 em pa-

cientes obesos e pacientes magros foi realizada através do teste exato de Fischer.

Fixou-se o valor de 5% como nível de significância (bi-caudal) em toda a análise

estatística.

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

4. RESULTADOS

RESULTADOS

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

4. Resultados

4.1 Estudo de Intervenção

Os dados demográficos e as características dos pacientes aparecem na ta-

bela 1

Tabela 1 – Dados demográficos e características dos pacientes na entrada

do estudo

Idade

49,0 ± 1,53

Cor 13 brancos e 12 não brancos

Sexo 6 homens e 19 mulheres

IMC

35,7 ± 1,0

Cintura

104,9 ± 2,0

Quadril

116,0 ± 2,4

RCQ

0,91 ± 0,01

PAS

150,8 ± 3,3

PAD

90,7 ± 2,4

PAM

110,8 ± 2,3

Valores expressos como média ± EP. IMC- Índice de massa corporal; RCQ – Relação Cintura-

Quadril; PAS – Pressão arterial sistólica; PAD – Pressão arterial diastólica; PAM – Pressão arterial

média;

Vinte e cinco pacientes recrutados terminaram o estudo clínico, sendo 6

homens e 19 mulheres. Nove pacientes, 4 homens e 5 mulheres, saíram do estu-

do por falta de observância ao tratamento ou por não comparecerem ao laborató-

rio nas datas marcadas. Três destes pacientes completaram a segunda fase, e

foram excluídos por não terem atendido às visitas da terceira fase. Seis pacientes

RESULTADOS

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

apresentaram falta de observância ao tratamento, avaliada através de contagem

de comprimidos ou cápsulas. O percentual de observância à intervenção entre os

25 pacientes que concluíram o estudo foi de 94%, 95% e 98% para óleo de peixe,

lecitina de soja e rosiglitazona respectivamente.

Na tabela 2 são apresentadas as variáveis clínicas e laboratoriais das avali-

ações basais nas 03 fases do estudo

Tabela 2 – Resultados das avaliações clínico-laboratoriais basais nas 03 fa-

ses do estudo nos pacientes que permaneceram no estudo

Óleo de Peixe

n = 25

Lecitina de Soja

n = 25

Rosiglitazona

n = 25

IMC

35,2 ± 1,1

35,7 ± 1,1 35,1 ± 1,1

0,08

Cintura (cm)

102,6 ± 2,2 103,8 ± 2,0 103,0 ± 3,1

0,36

Quadril (cm)

116,3 ± 2,3 116,1 ± 2,2 115,0 ± 2,2

0,11

PAS (mmHg)

144,4 ± 1,9 143,4 ± 1,9 145,2 ± 1,4

0,91

PAD (mmHg)

89,2 ± 1,5 89,2 ± 1,5 88,3 ± 1,0

0,97

PAM (mmHg)

107,6 ± 1,3 107,2 ± 1,4 107,3 ± 0,9

0,76

FC (bpm)

79,3 ± 2,3 73,2 ± 2,2 74,8 ± 2,7

0,11

Glicose 0’ (mg/dL)

107,2 ± 3,7 101,0 ± 3,9 101,9 ± 3,1

0,30

Glicose 120’ (mg/dL)

134,5 ± 9,8 127,2 ± 7,9 142,4 ± 9,9

0,39

LDL-C (mg/dL)

150,6 ± 8,2 144,0 ± 7,0 148,6 ± 6,3

0,96

HDL-C (mg/dL)

40,2 ± 2,9 41,0 ± 2,6 40,2 ± 3,0

0,88

Triglicerídeos (mg/dL)

150,3 ± 15,7 148,8 ± 13,6 155,6 ± 19,9

0,83

Eritrócitos .10

4,1 ± 0,1

4,1 ± 0,1 4,2 ± 0,1 0,83

Hematórito (%)

40,3 ± 0,9

38,7 ± 1,5 40,4 ± 1,1 0,11

Hemoglobina (g/dL)

13,4 ± 0,3

14,4 ± 1,0 15,1 ± 1,7 0,45

Valores expressos como média ± EP. IMC- Índice de massa corporal; PAS – Pressão arterial sistó-

lica; PAD – Pressão arterial diastólica; PAM – Pressão arterial média; FC- Freqüência cardíaca.

ESULTADOS

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

Não foram encontradas diferenças significativas em relação às variáveis a-

cima nos períodos antecedentes ao início de cada fase.

4.1.1 Pressão arterial e freqüência cardíaca

Verficou-se redução significativa da pressão arterial sistólica ao se compa-

rar à visita final com o basal, nas três intervenções estudadas. Contudo, não se

observou diferenças significativas ao se analisar as três diferentes fases (Tabela 3

e Figura 4). Em relação à pressão arterial diastólica, a administração de rosiglita-

zona foi a única a reduzir significativamente esta variável (Tabela 3), embora esta

variação não tenha sido signifcativa quando compararada às outras duas interven-

ções (Figura 4). Os níveis de pressão arterial média foram reduzidos de forma sig-

nificativa na intervenção com rosiglitazona e óleo de peixe, mas não com o uso de

lecitina de soja (Tabela 3).

A suplementação com óleo de peixe foi o único período em que se obser-

vou uma redução signifcativa da freqüência cardíaca, e a variação diferiu de forma

significativa em relação à lecitina de soja (Tabela 3 e Figura 5).

RESULTADOS

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

Figura 4 – Diferenças de pressão arterial sistólica (PAS), diastólica (PAD) e

pressão arterial média (PAM) após a suplementação de óleo de peixe, leciti-

na de soja e rosiglitazona

Figura 5 - Diferenças de freqüência cardíaca após a suplementação de óleo

de peixe, lecitina de soja e rosiglitazona

Diferenças de Pressão Arterial em

Relação à Fase Basal

PAS PAD PAM PAS PAD PAM PAS PAD PAM

-7.5

-5.0

-2.5

0.0

2.5

Óleo de Peixe

Lecitina

Rosiglitazona

p = não significativo

entre as fases

mmHg

Diferenças da Freqüência

Cardíaca em Relação à Fase

Basal

Óleo de Peixe Lecitina Rosiglitazona

-10

-5

p = 0,003 (Óleo de peixe vs Lecitina)

p = 0,06 (Óleo de peixe vs Rosiglitazona

Batimentos por Minuto

ESULTADOS

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

4.1.2 Glicemia em jejum e 120 minutos após sobrecarga oral de 75 g de gli-

cose

A suplementação e a administração de óleo de peixe, lecitina de soja e ro-

siglitazona não promoveram modificação significativa da glicemia em jejum. Em

relação à glicemia de 120 minutos, somente a intervenção com a rosiglitazona re-

duziu de forma significativa este parâmetro (Tabela 4). Não foram observadas di-

ferenças siginficativas das variações de glicemia de jejum entre as fases de estu-

do (Figura 6), porém a intervenção com rosiglitazona apresentou variação signifi-

cativamente maior em relação ao período com lecitina de soja, mas não com a

intervenção com óleo de peixe em relação à glicemia de 120 minutos (Figura 7).

4.1.3 Insulinemia em jejum e 120 min. após sobrecarga oral de 75 g de glico-

A rosiglitazona reduziu de forma significativa as concentrações séricas de

insulina em jejum e após 120 minutos (Tabela 4). As diferenças entre a visita final

e o período basal não foram significativas ao se analisar os resultados (insulina

em jejum e após 120 minutos) em relação à suplementação com óleo de peixe e

lecitina de soja (Tabela 4). Ao se comparar as variações entre as fases, verificou-

se que aquelas promovidas pela rosiglitazona (em jejum e após 120 minutos) fo-

ram significativamente maiores do que as observadas com as outras duas inter-

venções (Figura 8 e 9).

RESULTADOS

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

4.1.4 Índice de resistência à insulina (HOMA)

A avaliação do índice de resistência à insulina calculado pelo HOMA não

mostrou variação significativa com a suplementação de óleo de peixe ou lecitina

de soja (Tabela 4). Contudo, a administração de rosiglitazona reduziu de forma

significativa este índice; além disso, a variação do índice de resistência à insulina

após a intervenção com rosiglitazona foi significativamente maior que as interven-

ções com óleo de peixe e lecitina de soja (Figura 10).

4.1.5 Adiponectina

Não foram detectadas diferenças quanto às concentrações de adiponectina

com as intervenções com óleo de peixe e lecitina de soja. O uso de rosiglitazona

durante 24 semanas aumentou de forma significativa os níveis deste hormônio

(Tabela 4). As variações das concentrações de adiponectina foram significa-

tivamente maiores durante a intervenção com rosiglitazona (Figura 11).

4.1.6 Leptina

Não foram observadas diferenças significativas quanto aos níveis de leptina

quando se comparou os valores da visita final e basal das intervenções estudadas

(Tabela 4). As variações dos níveis de leptina sérica também não se distinguiram,

comparando as 3 fases do estudo.

RESULTADOS

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

Figura 6 - Diferenças de glicemia em jejum após a suplementação de óleo de

peixe, lecitina de soja e rosiglitazona

Figura 7- Diferenças de glicemia após 2 horas de sobrecarga oral de glicose

na após a suplementação de óleo de peixe, lecitina de soja e rosiglitazona

Diferenças de Glicose 0' em Relação à

Fase Basal

-10

Óleo de Peixe Lecitina Rosiglitazona

p = não significativo

entre as fases

mg/dL

Diferenças de Glicose 120' em Relação à

Fase Basal

-50

-25

p = 0,05 (Rosiglitazona vs lecitina)

p = 0,07(Rosiglitazona vs óleo de peixe)

Óleo de Peixe Lecitina Rosiglitazona

mg/dl

RESULTADOS

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

Figura 8 - Diferenças de insulinemia em jejum após a suplementação de óleo

de peixe, lecitina de soja e rosiglitazona

Figura 9 - Diferenças de insulinemia após 2 horas de sobrecarga oral de gli-

cose após a suplementação de óleo de peixe, lecitina de soja e rosiglitazona

Diferenças de Insulina 0' em Relação

à Fase Basal

Óleo de peixe Lecitina Rosiglitazona

-20

-10

p = 0,002 (Rosiglitazona vs lecitina)

p = 0,0009 (Rosiglitazona vs óleo de peixe)

U/ml

Óleo de Peixe Lecitina Rosiglitazona

-150

-125

-100

-75

-50

-25

p = 0,001 (Rosiglitazona vs lecitina)

p = 0,0003 (Rosiglitazona vs óleo de peixe)

Diferenças de Insulina 120' em Relação

à Fase Basal

U/ml

RESULTADOS

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

Figura 10 – Diferenças do índice de resistência à insulina (HOMA) após a su-

plementação de óleo de peixe, lecitina de soja e rosiglitazona

Figura 11 – Diferenças das concentrações de adiponectina após a suplemen-

tação de óleo de peixe, lecitina de soja e rosiglitazona

Diferenças do Índice de

Resistência à Insulina (HOMA) em

Relação à Fase Basal

Óleo de Peixe Lecitina Rosiglitazona

-6

-5

-4

-3

-2

-1

p = 0,006 Rosiglitazona vs lecitina

p = 0,001 Rosiglitazona vs óleo de peixe

Índice de Resistência à

Insulina

Diferenças de Adiponectina em

Relação à Fase Basal

Óleo de Peixe Lecitina Rosiglitazona

p = 0,01 (Rosiglitazona vs lecitina)

p = 0,03 (Rosiglitazona vs óleo de peixe)

g/ml

RESULTADOS

Diferenças do Índice de

Resistência à Insulina (HOMA) em

Relação à Fase Basal

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

4.1.7 HDL-Colesterol, LDL-Colesterol e Triglicerídeos

Exceto por um aumento significativo dos níveis de HDL-colesterol com o ó-

leo de peixe não foram verificadas diferenças significativas quanto aos níveis de

LDL-colesterol e triglicerídeos em nenhuma das intervenções (Tabela5). Porém,

nos pacientes que iniciaram o tratamento com óleo de peixe apresentando níveis

de triglicerídeos acima de 150 mg/dL, observou-se redução significativa desses

níveis (228,6 ± 20,8 vs 198,6 ± 15,8; p = 0,04). Não houve diferenças significativas

de variações dos níveis de HDL-colesterol, LDL-colesterol e triglicerídeos entre as

fases de intervenção.

4.1.8 Avaliação Antropométrica

Durante o tratamento com rosiglitazona, o IMC apresentou aumento signifi-

cativo (Tabela 3). Verficou-se redução da circunferência de cintura, embora esta

diferença não tenha alcançado nível de significância estatística. Por outro lado, foi

significativo o aumento da circunferência de quadril (Tabela 3).

A suplementação com óleo de peixe e lecitina de soja não modificaram de

forma significativa o IMC, e as circunferências de cintura e quadril (Tabela 3).

4.1.9 Hemograma

Tanto o hematócrito como a hemoglobina e o número de eritrócitos apre-

sentaram redução significativa com o uso de rosiglitazona (Tabela 5). Ao contrário,

o consumo de lecitina de soja aumentou significativamente o número eritrócitos e

o hematócrito, sem interferir de modo significativo nas concentrações de hemoglo-

bina (Tabela 5). A utlização de óleo de peixe não modificou significativamente os

três parâmetros relacionados ao hemograma (Tabela 5).

RESULTADOS

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

Valores expressos como média +

EP IMC- Índice de massa corporal; PAS – Pressão arterial sistólica; PAD – Pressão arterial diastó-

lica; PAM – Pressão arterial média

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

ESULTADOS

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

ESULTADOS

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

Valores expressos como média ± EP.; Trig – Triglicerídeos, Htc–Hematócrito,Hb-Hemoglobina, LDL-C- LDL – Colesterol, HDL-C –

HDL-Colesterol

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

ESULTADOS

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

4.2 – Estudo de avaliação de polimorfismos

Entre os 150 obesos e 150 não obesos da população do Rio de Janeiro a-

valiados, encontramos 18 pacientes CG no grupo de obesos (12,00%), e 17 paci-

entes CG no grupo de magros (11,33%), enquanto 0 pacientes de ambos os gru-

pos apresentaramp genótipo GG (tabelas 6 e 7). A freqüência dos genótipos não

diferiu entre os grupos de forma significativa, nem houve diferenças de IMC entre

os indivíduos que apresentaram CG com os indivíduos CC [O.R. = 1,07 (C.I =

0,53-2,16), p = 1,0].

Tabela 6 – Freqüência dos genótipos do gene PPAR

2 em indivíduos obesos

Homens

Mulheres

n=37

n=113

CC CG GG CC CG GG

Classe I

23 1 0 48 7 0

(52,7%)

Classe II

8 1 0 29 6 0

(29,3 %)

Classe III

3 1 0 21 2 0

(18,0 %)

Total

34 3 0 98 15 0

Tabela 7 – Freqüência dos genótipos do gene PPAR

2 em indivíduos magros

Homens

Mulheres

n=62

n=88

CC CG GG CC CG GG

56 6 0 77 11 0

Total

56 6 0 77 11 0

RESULTADOS

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

5 - DISCUSSÃO

DISCUSSÃO

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

5. Discussão

Efeitos dos ácidos graxos ω-3 sobre a Pressão Arterial, Freqüência Cardíaca,

Lipidograma, Tolerância à Glicose, Insulina e Adiponectina

No presente estudo, a suplementação diária de 1,5g de ácidos graxos ω-3 ,

durante 24 semanas, reduziu de forma significativa os níveis de pressão arterial

sistólica e média e a freqüência cardíaca,.e aumentou, também significativamente,

as concentrações séricas de HDL-colesterol. Não se observaram mudanças nas

medidas antropométricas – IMC e circunferência abdominal – , índices de tolerân-

cia à glicose, níveis séricos de leptina, insulina e adiponectina, triglicerídeos e

LDL-colesterol.

Investigações clínicas já demonstraram que o consumo de 3 g/dia de ácido

graxo eicosapentanóico (EPA) mais docosahexanóico (DHA) reduz significativa-

mente a pressão arterial [Appel et al., 1993], sendo esta redução dose dependente

[Morris et al., 1993]. Em uma meta-análise que incluiu 36 estudos controlados, em

que foram avaliados os efeitos do óleo de peixe sobre a pressão arterial, obser-

vou-se reduções da ordem de 2,1/1,6 mmHg na pressão arterial sistólica e diastó-

lica, respectivamente, com dose diária média de 3,7g ao dia, com no mínimo 0,2 e

máximo de 15,0g de óleo de peixe por dia [Geleijnse et al., 2002]. Essas reduções

foram menores que as registradas por Morris e cols. [1993], na ordem de 3,0/1,5

mmHg para pressão arterial sistólica e diastólica respectivamente, em estudos não

randomizados, om doses em média de 4 a 5,6 g/dia de óleo de peixe, bem como

as de Appel e cols. [1993] com média de 3g por dia, que mostraram reduções de

DISCUSSÃO

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

5,5/3,5 mmHg em hipertensos e 1,0/0,5 mmHg em normotensos. Em nosso estu-

do, em que utilizamos 1,5g de óleo de peixe por dia, encontramos reduções da

pressão arterial diastólica de 1,3 mmHg, embora não significativa, e redução de

4,3 mmHg na pressão arterial sistólica, e 2,7 mmHg na pressão arterial média,

ambas significativas, confirmando achados anteriores.

Vários mecanismos podem explicar os efeitos favoráveis dos ácidos graxos

ω-3 sobre a pressão arterial. A incorporação de EPA/DHA em fosfollipídeos de

membrana celular poderia influenciar propriedades físico-químicas e a fluídez

sanguínea, interferindo favoravelmente sobre a síntese de prostaglandinas vasodi-

latadoras, aumentando a complacência arterial sistêmica e melhorando a função

endotelial. [Johansen et al.,1999; Engler & Engler. 2000; Nestel et al., 2002].

Em outra meta-análise de 36 estudos controlados em humanos foi demons-

trado que o consumo diário de 3 a 4 g de EPA mais DHA resultou em diminuição

de 24% dos níveis de triglicerídeos em indivíduos normolipêmicos e em 34% em

pacientes hipertrigliceridêmicos, embora os níveis de colesterol-HDL não apresen-

tassem alterações significativas [Harris WS. 1997]. Ainda que estes dados não

coincidam inteiramente com os nossos resultados, já que observamos apenas

uma tendência de redução de triglicerídeos e um aumento de em média de 12%,

atingindo significância estatística, para os níveis de HDL-colesterol, permitem in-

terpretar que os ácidos graxos ω-3 apresentaram efeitos benéficos sobre o meta-

bolismo de lipoproteínas envolvidas na gênese das doenças cardiovasculares. Há

que se ressaltar também que 60% de nossos pacientes não eram hipertrigliceri-

dêmicos, levando-se em conta um ponto de corte de 150 mg/dL para essa variá-

DISCUSSÃO

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

vel. Contudo, no grupo de pacientes com hipertrigliceridemia, a suplementação

com ácidos graxos ω-3 levou à redução significativa de triglicerídeos (p = 0,04).

Esses efeitos da suplementação dos ácidos graxos ω-3 sobre perfil lipídico podem

repercutir favoravelmente sobre o risco de doença cardiovascular. Ensaios clínicos

randomizados e observacionais mostram evidências de que a suplementação de

ácidos graxos ω-3 diminuem o risco de infarto do miocárdio [Burr et al., 1989; Al-

bert et al.,1998], óbito por DAC, bem como mortalidade por todas as causas [Erk-

kila et al., 2003].

Acredita-se que a ação hipotrigliceridemiante dos ácidos graxos ω-3 esteja

relacionada à redução na síntese de triglicerídeos no fígado e portanto, diminuição

na secreção de lipoproteínas ricas em triglicerídeos, mais do que ao aumento do

clearance de VLDL [Nenseter et al., 1992]. Estudos in vitro em fígado perfundido

de animais ingerindo óleo de peixe e em cultura de hepatócitos, demonstraram

que a síntese de VLDL bem como sua secreção é suprimida pelo ω-3 [Benner et

al., 1990; Homan et al., 1991]. Os ácidos graxos DHA e EPA suprimiram a forma-

ção de triglicerídeos na mesma proporção e duas enzimas chaves da via de trigli-

cerídeos, a diacilglicerol acil-transferase e a fosfatidil fosfohidrolase, foram inibidas

[Rustan et al., 1988]. Existem evidências que os ácidos graxos ω-3 também dimi-

nuem a secreção de lipoproteínas de hepatócitos de ratos e estimula a degrada-

ção de lipoproteínas que contêm apolipoproteína B [Lang & Davis. 1990; Wang et

al., 1993]. A nível celular, os ácidos graxos ω-3 suprimem a ácido graxo sintase e

seu gene codificador no fígado [Clarke et al., 1990]. O óleo de peixe também au-

menta a oxidação de ácidos graxos em hepatócitos de ratos por induzir a β-

DISCUSSÃO

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

oxidação peroxomial [Kawashima et al., 1993]. . Em um estudo duplo-cego, place-

bo controlado realizado com 234 homens saudáveis, não fumantes, durante 7 se-

manas, recebendo 3,8g de EPA, 3,6g de DHA por dia, ou recebendo 4,0g de óleo

milho por dia, observou-se redução de triglicerídeos em 26% no grupo que rece-

beu DHA e 21% no grupo com EPA, quando comparados ao grupo que recebeu

óleo de milho [Grimsgaard et al., 1997].

O resultado de uma meta-análise de 72 estudos placebo-controlados , que

avaliou os efeitos da suplementação de óleo de peixe, 7 g por dia ou menos, so-

bre os níveis de HDL-colesterol não foi tão consistente quanto os observados so-

bre os triglicerídeos. Em indivíduos normais, observou-se um aumento médio de

3% dos níveis de HDL-colesterol após a suplementação de óleo de peixe. Em in-

divíduos com dislipidemia, a suplementação não afetou os níveis de HDL-

colesterol significativamente [Harris WS. 1996].

Foi observado em um grupo de 26 indivíduos com dislipidemia combinada,

que doses de 1,25 ou 2,5g de EPA e DHA reduziram os níveis de triglicerídeos,

sem causarem mudanças nos níveis de LDL-colesterol, aumentando moderada-

mente os níveis de HDL-colesterol [Davidson et al., 1997]. Contudo, em pacientes

com níveis elevados de triglicerídeos séricos, esses suplementos aumentaram os

níveis de LDL-colesterol, porém com elevação importante na propoprção de partí-

culas grandes e de baixa densidade.

A freqüência cardíaca diminuiu significativamente em nosso pacientes após

a suplementação de ω-3. Este efeito pode ser potencialmente benéfico, já que

uma freqüência cardíaca elevada se associa a um maior risco de desenvolvimento

DISCUSSÃO

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

de hipertensão arterial e aterosclerose, sendo um fator preditivo importante de

morbi-mortalidade cardiovascular [Gilman et al., 1993]. A maioria dos estudos tem

inclusive demonstrado ser a freqüência cardíaca um fator de risco independente e

altamente significativo de doença cardiovascular, mesmo quando fatores de risco

para doença coronariana aterosclerótica foram controlados [Palatini & Julius.

2004]. A diminuição da atividade simpática pelos ácidos graxos ω-3, administrados

cronicamente, poderia ser a explicação plausível para justificar a redução da fre-

qüência cardíaca em nossos pacientes, principalmente que, por serem obesos te-

riam uma atividade simpática exacerbada [Watanabe et al.,1999]. Embora não

tenhamos encontrado na literatura dados que justifiquem essa hipótese, existe um

grande número de estudos experimentais e de intervenção em seres humanos,

mostrando que a suplementação de EPA mais DHA ou a ingestão de óleo de pei-

xe tem efeitos anti-arritmogênicos importantes, reduzindo inclusive o risco de mor-

te súbita [Christensen et al., 1996; Albert et al.,1998; Billman et al., 1999].

Apesar de estudos em animais demonstrarem que a ingestão de ácidos

graxos ω-3 melhora a sensibilidade à insulina e tolerância à glicose [Storlein et

al.,1991], nossos resultados não sugeriram qualquer efeito da suplementação com

óleo de peixe sobre estes parâmetros. Por outro lado, existem muitas controvér-

sias sobre a possibilidade inclusive de ocorrência de efeitos deletérios deste tipo

de ácido graxo sobre os níveis de glicemia e insulinemia em humanos com diabe-

tes [Connor WE. 1995]. Tem sido sugerido que um consumo moderado de ácidos

graxos ω-3 afeta favoravelmente os níveis de triglicerídeos, sem afetar de forma

adversa a sensibilidade à insulina [Sirtori et al., 1997]. Fasching e cols. [1991] de-

DISCUSSÃO

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

monstraram que a suplementação de óleo de peixe por 2 semanas em pacientes

obesos hipertrigliciridêmicos com intolerância à glicose melhorou a sensibilidade à

insulina. O fato de não termos encontrado efeitos do óleo de peixe sobre a sensibi-

lidade à insulina pode ser explicado, em parte, por efeitos diferenciados de com-

ponentes presentes no óleo de peixe.

O potencial do DHA de melhorar a resistência à insulina, indepen-

dentemente do EPA e de outros componentes presentes no óleo de peixe também

já foi sugerido [Lovejoy JC. 1999]. Apesar de os efeitos do consumo de DHA iso-

lado sobre a ação da insulina em humanos ainda não ter sido estudado, vários

trabalhos apontam para uma associação entre o baixo consumo de DHA e a resis-

tência à insulina. Os índios Pima, que tem alta prevalência de diabetes tipo 2 e

resistência à insulina, apresentam baixos níveis de DHA em relação a populações

com baixa prevalência de diabetes [Pan et al., 1997]. Também já foi demonstrado

que a resistência à insulina materna está associada com baixos níveis de DHA na

prole [Ozanne et al., 1998]. No presente trabalho não foi fornecido DHA isolada-

mente, mas uma combinação de DHA e EPA. Possivelmente a quantidade de

DHA não teria sido suficiente, no presente estudo, para alterar a sensibilidade à

insulina.

Não observamos qualquer mudança nos níveis de leptina e adiponectina

durante a suplementação de ácidos graxos ω-3. Em avaliação sistemática da lite-

ratura não achamos publicações pertinentes a tais efeitos, sendo o nosso traba-

lho, ao nosso conhecimento o primeiro a investigar ação deste grupo de ácidos

graxos sobre estas variáveis.

DISCUSSÃO

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

Efeitos da Rosiglitazona sobre a Pressão Arterial, Freqüência Cardíaca, Lipi-

dograma, Tolerância à Glicose, e Níveis Plasmáticos de Insulina e Adiponec-

tina

A intervenção com rosiglitazona – 4 mg duas vezes ao dia, reduziu a pres-

são arterial sistólica, diastólica e média, melhorou a tolerância à glicose, reduziu a

insulinemia de jejum e após 2 horas de sobrecarga oral de glicose além de ter

aumentado significativamente os níveis séricos de adiponectina. Não houve porém

mudanças significativas nos níveis de lipídeos séricos, embora as concentrações

séricas de triglicerídeos tenham demonstrado tendência à queda. O peso corporal

aumentou com a rosiglitazona, sem repercussões sobre a circunferência abdomi-

nal, que mostrou inclusive tendência à redução, indicando redistribuição da gordu-

ra corporal. Também se observou redução significativa do número e concentração

de hemácias e da hemoglobina nos pacientes recebendo rosiglitazona.

Durante os três últimos anos, um grande número de estudos demonstrou a

associação entre a adiponectina e sensibilidade à insulina, tanto em roedores co-

mo em humanos. Arita e cols. [1999], foram os primeiros a mostrar que os níveis

plasmáticos de adiponectina eram significativamente menores em indivíduos obe-

sos quando comparados aos de indivíduos não obesos. Este estudo também a-

pontou, pela primeira vez, uma relação inversa entre a massa de gordura e os ní-

veis de adiponectina circulantes. Hotta e cols. [2000] relataram, posteriormente,

uma redução dos níveis de adiponectina em pacientes com diabetes tipo 2, inde-

pendentemente do IMC. Mais recentemente, Weyer e cols. [2001] confirmaram a

associação da obesidade e diabetes tipo 2 com a hipoadiponectinemia em índios

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

Pima HIV positivos. Por outro lado, a redução de peso, tanto em humanos como

em camundongos, se relacionou com um aumento significativo de adiponectina

plasmática e melhora significativa na sensibilidade à insulina [Combs et al.,2004;

Yang et al., 2001]. Além disso, o gene codificado da adiponectina foi identificado

como um gene suscetível à sensibilidade à insulina, o que se confirmou em nosso

estudo, em que o aumento das concentrações séricas de adiponectina foi acom-

panhado de melhora na sensibilidade à insulina e redução dos níveis de insulina

tanto em jejum como após sobrecarga oral de glicose.

Uma observação comum a alguns estudos publicados, incluindo os realiza-

dos com modelos experimentais, é a de que a maioria dos pacientes ou animais

de laboratórios tratados com glitazonas, mostram um aumento dos níveis séricos

de adiponectina. Assim, em camundongos db/db portadores de diabetes quimica-

mente induzida com dieta rica em gordura e baixas doses de streptozotocina,

quando tratados com rosiglitazona por 11 dias, tiveram seus níveis séricos de tri-

glicerídeos, insulina e glicose em jejum diminuídos, enquanto aumentaram em 3 a

4 vezes os níveis séricos de adiponectina. Além disso, o aumento de adiponectina

precedeu a redução da glicemia, o que é consistente com a hipótese de que a a-

diponectina está envolvida nos mecanismos que modulam a sensibilidade à insuli-

na [Maeda et al., 2001].

O mecanismo pelo qual as TZDs aumentam os níveis plasmáticos de adi-

ponectina é pouco conhecido. Maeda e colaboradores demonstraram que o trata-

mento com TZDs induz uma elevação de cinco a 10 vezes na atividade promotora

de adiponectina, sugerindo que a maior expressão dessa adipocitocina seja con-

seqüência de ativação direta do seu promotor [Maeda et al., 2001]. Este trabalho

DISCUSSÃO

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

foi posteriormente confirmado e extendido por Iwaki e cols. [2004], que revelaram

a existência de um elemento responsivo a PPAR no gene humano da adiponecti-

na. Pacientes com mutações dominantes negativas para o PPAR

, que apresen-

tavam resistência grave à insulina e diabetes tipo 2, tinham níveis de adiponectina

significativamente reduzidos, sugerindo que a adiponectina seria uma molécula

alvo da ação do PPAR

. Nestes pacientes, o tratamento com rosiglitazona não re-

sultou em ativação significativa do PPAR

, nem apresentou efeitos sobre os níveis

de adiponectina, confirmando que a atividade do PPAR

é necessária para produ-

ção e secreção de adiponectina pelos adipócitos.

Ensaios clínicos com pacientes portadores de intolerância à glicose, mons-

traram que a administração de 400 mg de troglitazona reduziram as concentra-

ções em jejum de insulina e diminuíram a resposta insulínica à sobrecarga de gli-

cose, refletindo uma melhora da sensibilidade à insulina [Antonucci et al., 1997;

Cavaghan et al., 1997. Nossos resultados mostram que após o uso de rosiglita-

zona, os níveis de insulina, em jejum e após sobrecarga oral de glicose, diminuí-

ram de forma expressiva, o que foi acompanhado de melhora na glicemia pós so-

brecarga oral de glicose e redução dos níveis de pressão arterial, parâmentros

associados à resistência à insulina. A melhora na sensibilidade à insulina de nos-

sos pacientes ocorreu concomitantemente ao aumento significativo dos níveis sé-

ricos de adiponectina.

Em um estudo prévio, tanto pacientes obesos como os portadores de diabe-

tes tipo 2 apresentaram reduções significativas dos níveis de triglicerídeos após o

tratamento com troglitazona [Yu et al., 2001], o que também já foi demonstrado

DISCUSSÃO

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

posteriormente em outros estudos [Havel PJ. 2004]. A melhora da ação da insulina

esteve associada com redução dos níveis circulantes de triglicerídeos e com um

aumento moderado na supressão de ácidos graxos livres mediada pela insulina,

enfatizando o importante papel regulatório da glitazona na disponibilidade de lipí-

deos [Levin et al., 2004]. Porém, não houve mudanças dos níveis de lipídeos na

presente intervenção com rosiglitazona, apesar de observamos uma tendência

para redução de suas concentrações.

A rosiglitazona causou aumento significativo (+ 2,37 kg) do peso corporal

de nossos pacientes, confirmando dados prévios da literatura [Elbrecht et al.,

1996]. Porém, há de se ressaltar que não houve aumento da circunferência de cin-

tura, registrando-se inclusive uma tendência a redução desta medida, o que suge-

re redistribuição do tecido adiposo para o tecido subcutâneo, o que teoricamente

não estaria associado a um aumento do risco cardiovascular [Seidell et al., 1989].

Vários estudos que mensuraram a adiposidade regional por tomografia computa-

dorizada apontam que as glitazonas diminuem a adiposidade visceral e aumentam

a subcutânea. Revelou-se ainda, que as TZDs levam a diferenciação de pré-

adipócitos somente no tecido subcutâneo, mas não nos depósitos abdominais

[Kelly et al., 1999; Mori et al., 1999], o que coincide no nosso trabalho já que de-

monstramos um aumento significativo da circunferência de quadril. Também já foi

visto que as TZDs, ao se ligar ao PPAR

, influenciam o tamanho da célula adipo-

sa, aumentando a população de adipócitos pequenos, que são mais responsivas à

insulina [Smith SA. 2003].

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

As alterações hematológicas – redução das taxas de hemoglobina, hemató-

crito e número de eritrócitos – observadas durante a monitorização de segurança

dos pacientes ao longo da intervenção com rosiglitazona já foram relatadas em

pacientes portadores de diabetes tipo 2 [Lebovitz et al., 2001]. Sugeriu-se como

explicação possível desse achado, que as glitazonas reteriam líquido no espaço

extra-celular, expandindo, desse modo o volume plasmático. Vale ressaltar que

nenhum paciente do presente estudo foi excluído do mesmo por conta de níveis

reduzidos de hemoglobina e hematócrito.

Freqüência do polimorfismo 34C>G no gene PPAR

2 em amostra de 300 in-

divíduos (150 obesos e 150 com peso normal)

Desde o início da década de 80, a obesidade vem crescendo ao redor do

mundo em mais de 75% [Flegal et al.,1998; Loos et al., 2003]. A urbanização, o

rápido desenvolvimento de tecnologias e a abundante disponibilidade de alimentos

a baixo custo, altamente palatáveis, alteraram o estilo de vida das pessoas. Estas

mudanças parecem ser o ponto chave da epidemia da obesidade [Ellis et al.,

2003]. Entretanto, indivíduos podem variar na sua resposta a todos estes fatores

dependendo de diferenças em genes determinantes de sistemas fisiológicos.

A descoberta do polimorfismo 34 C>G no gene PPAR

2 estimulou estudos

que examinaram a contribuição desta substituição no desenvolvimento de vários

fenótipos relacionados à obesidade e ao diabetes [Allison et al., 1998; Nicklas et

al., 2001]. Estudos funcionais in vitro demonstraram que a isoforma Ala do

PPAR

2 apresenta menor afinidade para seu elemento responsivo ao PPAR [De-

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

eb et al., 1998]. Masugi e cols. [2000] também demonstraram que os receptores

CG e GG tinham uma habilidade reduzida em induzir a adipogênese quando ex-

posto à droga tiazólica, comparados ao carreador dos alelos CC do PPAR

2 .

A variante 34 C>GP12A é relativamente freqüente entre várias populações,

apresentando uma freqüência gênica do alelo Ala de 19% em caucasianos Finlan-

deses a 2% em negros americanos [Celi & Shuldiner. 2002].

Em diferentes populações, foi demonstrado que a variante 34 C>G está

associada com aumento da sensibilidade à insulina e/ou níveis diminuídos de in-

sulina plasmática [Deeb et al., 1998; Jacob et al.,2000; Stumvol et al., 2001]. Os

efeitos sobre a sensibilidade à insulina parecem envolver tanto o tecido adiposo

como o músculo, pois estes estudos indicaram aumento da captação de glicose,

bem como, a supressão da lipólise em carreadores do alelo C. Por outro lado,

conseqüente ao fato do alelo G conferir maior resistência à insulina, seria de se

esperar maior predisposição ao diabetes tipo 2. Uma meta-análise em mais de

3000 indivíduos demonstrou que o alelo G esteve associado com um pequeno,

mas significativo aumento do risco de diabetes tipo 2 (RR = 1,25) [Altshuler et al.,

2000]. Como o alelo G é muito comum (freqüência ~ 0.88 em caucasianos euro-

peus), pode-se inferir que o risco atribuível para o diabetes tipo 2 possa ser mais

alto que 25%.

Desta forma, uma atividade reduzida da variante produzida pela substitui-

ção de citosina por guanina no nucleotídeo 34 do PPAR

2 estaria associada a um

risco reduzido de diabetes tipo 2 [Yen et al., 1997; Deeb et al., 1998; Stumvoll &

Haring. 2002]. Apesar de muitas linhas de pesquisa indicarem que o PPAR

tenha

DISCUSSÃO

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

um papel central na adipogênese, associações diretas entre o polimorfismo 34

C>G e o IMC foram inconsistentes em estudos humanos [Stumvoll & Haring.

2002]. Em nossa amostra não foi observada associação entre os genótipos CC e

CG com a freqüência de obesidade. Até o momento, não se conhece outro estudo

na população brasileira investigando a freqüência destes polimorfismos, e há de

se considerar ser uma população com características peculiares, devido à alta

miscigenação.

Camundongos que apresentam ausência da atividade de PPAR

não so-

brevivem, conseqüente à disfunção placentária. Entretanto, o camundongo nocau-

teado para o gene PPAR

2 que sobreviveu apresentou ausência tanto de tecido

adiposo branco como marrom. Estudos em animais heterozigotos para o polimor-

fismo 34 C>G demonstraram que camundongos nulos para uma cópia do PPAR

eram semelhantes aos camundongos selvagens, sob condições padrões de dieta,

enquanto que entre os que recebiam dietas hiperlipídicas, os camundongos con-

troles selvagens. ganharam menos peso do que camundongos nulos para o gene

[Kubota et al., 1999].

Estudos da relação entre a adiposidade e as variantes 34 C>G do PPAR

são menos consistentes, com alguns estudos demonstrando associação desta va-

riante com IMC aumentado [Beamer et al., 1998; Valve et al.,1999; Cole et al.,

2000], com IMC reduzido [Debb et al.,1998], com nenhuma associação [Clement

et al., 2000], ou com ambas associações [Ek et al., 1999; Luan et al., 2000]. As

razões para estas discrepâncias ainda não estão claras, mas evidência crescente

sugere que existam interações importantes entre as variantes 34 C>G do PPAR

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

com outras variantes genéticas [Hsueh et al., 2001], com a dieta [Luan et al.,1999;

Stefan et al., 2001] e, até mesmo, com a própria obesidade [Ek et al., 1999; Nic-

klas et al., 2001], que pode influenciar os efeitos sobre a deposição de gordura.

Demonstrou-se em indivíduos americanos de ascendência mexicana que

apresentavam ambas as variantes 34 C>G do PPAR

2 e 189 T>C do ADRB3 e-

ram significativamente mais obesos do que indivíduos com uma ou nenhuma vari-

ante [Hsueh et al., 2001], e num estudo desenvolvido por Cole e cols. [2000] na

mesma população demonstrou-se uma associação do alelo C com níveis mais al-

tos de insulina, sugerindo maior resistência à insulina na situação de obesidade ou

de descendência mexicana.

Em uma intervenção de perda de peso, foi demonstrado que mulheres obe-

sas após a menopausa, que apresentavam a variante 34 C>G do PPAR

2 eram

igualmente obesas e resistentes à insulina no início do estudo [Nicklas et al.,

2001]. Apesar de perderem quantidades semelhantes de peso, as que apresenta-

vam a variante se tornaram significativamente mais sensíveis à insulina e ganha-

ram peso de volta mais rapidamente após completar o período de perda ponderal.

Os pacientes em nossa amostra que carreavam o genótipo 34 C>G para o

PPAR

2 não apresentavam maior IMC, prevalência de diabetes, ou história famili-

ar de diabetes, nem as freqüências de distribuição dos genótipos diferentes entre

indivíduos obesos e magros. A freqüência do polimorfismo34 C>G em nossa a-

mostra como um todo, composto de indivíduos multi-étnicos foi de 12%, o que foi

similar a achados em pacientes Caucasianos, cuja freqüência foi em torno de 10-

12% [Altshuler et al., 2000; Schneider et al., 2002]. Em nossa amostra de residen-

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

tes do Estado do Rio de Janeiro, não houve associação entre a freqüência deste

polimorfismo e a obesidade, corroborando com achados de outros estudos em

populações de diferentes origens [Oh et al., 2000; Clement et al., 2000; Hamann et

al.,1999].

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

6 - CONCLUSÕES

CONCLUSÕES

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

6. Conclusões

• Os ácidos graxos ω-3, provenientes de óleo de peixe, reduziram os níveis

de pressão arterial sistólica e média e a freqüência cardíaca, e aumentaram

os níveis de HDL-Colesterol de pacientes obesos hipertensos;

• Os ácidos graxos ω-3 reduziram de forma significativa os níves de trigicerí-

deos de pacientes que apresentavam hipertrigliceridemia;

• Os ácidos graxos ω-3 não afetaram, com a dose fornecida, a tolerância à

glicose, sensibilidade à insulina e níveis de adipocitocínas;

• A suplementação de 1,5g ao dia de ácidos graxos ω-3 não afetou de forma;

significativa as medidas antropométricas do pacientes obesos hipertensos;

• A administração de Rosiglitazona reduziu os níveis de pressão arterial sis-

tólica, diastólica e média dos pacientes hipertensos, sem afetar de forma

significativa os níveis de LDL-Colesterol, HDL-Colesterol e triglicerídeos;

• A Rosiglitazona melhorou a tolerância à glicose, a sensibilidade à insulina e

elevou os níveis de adiponectina, sem afetar de forma significativa os níveis

de leptina;

• A Rosiglitazona aumentou o peso corporal de forma significativa, porém

com uma redistribuição de gordura corporal, apresentando tendência a re-

dução da circunferência de cintura e um aumento significativo da circunfe-

rência de quadril;

• A Rosiglitazona reduziu o número de eritrócitos, o hematócrito a hemoglo-

bina dos pacientes;

CONCLUSÕES

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

• A freqüência dos genótipos CC e CG no nucleotídeo 34 do gene PPAR

não se diferiu entre o grupo de obesos e grupo de magros de nossa amos-

tra estudada;

CONCLUSÕES

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

7- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

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REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

ANEXO Ι

Resultados Individuais do estudo de intervenção

ANEXO I

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

Dados individuais ao longo do período de estudo

Paciente 01- S.S.O.

Óleo de peixe Lecitina de Soja Rosiglitazona

Basal Final Basal Final Basal Final

Peso (kg) 90,4 90 90,1 88,9 88,1 89,0

Altura (m) 1,66 1,66 1,66 1,66 1,66 1,66

IMC (kg/m

) 32,8 32,6 32,7 32,26 31,97 32,3

Circunferência de Cintura 104 103 103 104,5 103 100

Circunferência de Quadril 104 102 102 103,5 103 100

Relação Cintura/Quadril 1,0 1,01 1,01 1,01 1,0 1,0

Hematimetria (.10

) 5,2 5,1 5,2 5,9 5,3 4,9

Hematócrito (%) 53,6 49,7 49,8 53,1 53,9 45,2

Hemoglobina (g%) 17,6 17,8 17,8 17,1 13,7 15,4

Glicose 0’ (mg/dl) 107 104 105 113 106 115

Glicose 120’ (mg/dl) 151 147 151 140 168 90

Creatinina (mg/dl) 1,3 1,4 1,2

TGO 14

TGP 06

Fosfatase Alcalina 74 50

γ-GT

Colesterol total (mg/dl) 224 226 244 214 220 229

HDL-Colesterol (mg/dl) 41 37 25 40 41 43

LDL-Colesterol (mg/dl) 148,2 147,8 174,2 138,6 148,8 151

Triglicerídeos (mg/dl) 174 206 224 177 151 175

Ácido úrico (mg/dl) 6,9 8,6 8,7 7,2 7,3

Insulina 0’ (μU/ml)

28,9 29,6 28,9 25,1 28,9 15,9

Insulina 120’ (μU/ml)

48,5 146,7 48,5 93,1 48,5 43,5

Adiponectina (μg/dl)

3,46 3,01 3,46 10,12 3,46 10,08

Leptina (ng/dl) 19,0 42,9 19,0 4,9 19,0 5,1

PAS (mmHg) 160 145 150 138 157 134

PAD (mmHg) 87 89 92 86 95 76

PAM (mmHg) 111,3 107,7 111,3 103,3 115,3 95,3

FC (bpm) 70 55 56 50 52 52

Genótipo do PPAR

IMC- Índice de massa corporal; TGO- Transaminase glutâmica oxalacética; TGP – Transaminase

glutâmica pirúvica; PAS – Pressão arterial sistólica; PAD – Pressão arterial diastólica; PAM – Pres-

são arterial média; FC- Freqüência cardíaca

NEXO I

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

Dados individuais ao longo do período de estudo

Paciente 02- M.L.F.C

Óleo de peixe Lecitina de Soja Rosiglitazona

Basal Final Basal Final Basal Final

Peso (kg) 89,1 88,8 89,8 88,7 89,9 92,1

Altura (m) 1,66 1,66 1,66 1,66 1,66 1,66

IMC (kg/m

) 32,33 32,23 32,4 32,2 32,26 33,42

Circunferência de Cintura 96 94 101 96 93 92

Circunferência de Quadril 116 115 119 116 115 123

Relação Cintura/Quadril 0,83 0,82 0,85 0,83 0,81 0,75

Hematimetria (.10

) 4,3 4,1 4,3 4,5 4,1 3,7

Hematócrito (%) 42 40,9 41,6 44,4 41,2 37,3

Hemoglobina (g%) 14 13,8 14 14,9 13,7 12,8

Glicose 0’ (mg/dl) 118 107 117 105 98 106

Glicose 120’ (mg/dl) 128 109 126 120 100 135

Creatinina (mg/dl) 0,9 1,0 0,9 0,7 1,0

TGO 22 22 12

TGP 24 24 07

Fosfatase Alcalina 86

γ-GT

32 32 15

Colesterol total (mg/dl) 202 183 202 197 177 151

HDL-Colesterol (mg/dl) 73 65 72 22 71 58

LDL-Colesterol (mg/dl) 115 103,8 115,8 161,4 91 82,6

Triglicerídeos (mg/dl) 70 71 71 68 75 52

Ácido úrico (mg/dl) 4,7 4,2 4,7 4,1 5,6

Insulina 0’ (μU/ml)

20,4 18,7 20,4 18,5 20,4 14,8

Insulina 120’ (μU/ml)

191,8 192,0 191,8 160,1 191,8 87,1

Adiponectina (g/dl) 14,84 19,78 14,84 11,51 14,84 21,33

Leptina (ng/dl) 49 58,9 49 45,7 49 46,5

PAS (mmHg) 142 145 147 139 143 137

PAD (mmHg) 98 95 100 96 87 82

PAM (mmHg) 112,7 111,7 115,7 110,3 105,7 100,3

FC (bpm) 85 82 80 85 83 73

Genótipo do PPAR

IMC- Índice de massa corporal; TGO- Transaminase glutâmica oxalacética; TGP – Transaminase

glutâmica pirúvica; PAS – Pressão arterial sistólica; PAD – Pressão arterial diastólica; PAM – Pres-

são arterial média; FC- Freqüência cardíaca.

ANEXO I

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

Dados individuais ao longo do período de estudo

Paciente 04- E.R.G.

Óleo de peixe Lecitina de Soja Rosiglitazona

Basal Final Basal Final Basal Final

Peso (kg) 95 95 96 94,9 94,3 98,5

Altura (m) 1,65 1,65 1,65 1,65 1,65 1,65

IMC (kg/m

) 34,89 34,89 35,3 34,9 34,64 36,18

Circunferência de Cintura 110 109 113 109 109 110

Circunferência de Quadril 115 116 118 117 116 121

Relação Cintura/Quadril 0,96 0,94 0,96 0,93 0,94 0,91

Hematimetria (.10

) 3,9 3,7 3,8 3,9 3,7 3,2

Hematócrito (%) 38,6 37 36,4 38,6 37 31,5

Hemoglobina (g%) 12,5 12,2 12,1 12,5 12,1 10,7

Glicose 0’ (mg/dl) 91 73 79 89 87 91

Glicose 120’ (mg/dl) 120 159 108 112 75 101

Creatinina (mg/dl) 0,9 0,9 0,8 0,9 0,9

TGO 20 21

TGP 18 06

Fosfatase Alcalina 130 30

γ-GT

19 14

Colesterol total (mg/dl) 164 159 164 158 162 147

HDL-Colesterol (mg/dl) 26 50 45 43 51 43

LDL-Colesterol (mg/dl) 124 96,4 105,6 100,3 98 93,2

Triglicerídeos (mg/dl) 70 63 67 73 65 54

Ácido úrico (mg/dl) 5,1 5,1 4,3 5,0 5,1

Insulina 0’ (μU/ml)

17,0 23,8 17,0 14,7 17,0

Insulina 120’ (μU/ml)

82,0 76,6 82,0 104,7 82,0

Adiponectina (μg/dl)

8,72 7,17 8,72 12,25 8,72 47,03

Leptina (ng/dl) 23,3 19,5 23,3 33,7 23,3 25,6

PAS (mmHg) 133 119 133 116 136 123

PAD (mmHg) 91 83 90 82 83 81

PAM (mmHg) 105 95 104,3 93,3 100,7 95

FC (bpm) 88 78 88 77 85 86

Genótipo do PPAR

IMC- Índice de massa corporal; TGO- Transaminase glutâmica oxalacética; TGP – Transaminase

glutâmica pirúvica; PAS – Pressão arterial sistólica; PAD – Pressão arterial diastólica; PAM – Pres-

são arterial média; FC- Freqüência cardíaca.

NEXO I

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

Paciente 05- C.C.B.C.

Óleo de peixe Lecitina de Soja Rosiglitazona

Basal Final Basal Final Basal Final

Peso (kg) 152 145,5 146 144,3 147,4 155

Altura (m) 1,73 1,73 1,73 1,73 1,73 1,73

IMC (kg/m

) 50,8 48,6 48,78 48,21 49,25 51,79

Circunferência de Cintura 136 134 135 133 133 138

Circunferência de Quadril 150 143 144 141 145 152

Relação Cintura/Quadril 0,88 0,94 0,94 0,94 0,92 0,91

Hematimetria (.10

) 4,5 4,6 4,5 4,7 4,3 3,9

Hematócrito (%) 41 41,7 41 43,4 38,9 36,9

Hemoglobina (g%) 13,5 13,6 13,5 14 12,9 12,2

Glicose 0’ (mg/dl) 117 146 147 91 88 95

Glicose 120’ (mg/dl) 136 153 152 75 96 68

Creatinina (mg/dl)

TGO 19

TGP 11

Fosfatase Alcalina 219 219

γ-GT

43 43

Colesterol total (mg/dl) 215 215 210 202 192 174

HDL-Colesterol (mg/dl) 42 38 39 35 35 29

LDL-Colesterol (mg/dl) 154,2 156,2 148,2 142,8 138,4 124,4

Triglicerídeos (mg/dl) 94 104 114 121 93 103

Ácido úrico (mg/dl) 7,0 8,4 8,3 6,8 5,9

Insulina 0’ (μU/ml)

42,2 46,8 42,2 38,3 42,2 14,2

Insulina 120’ (μU/ml)

122,7 180,7 122,7 64,4 122,7 16,8

Adiponectina (μg/dl)

6,17 6,79 6,17 8,21 6,17 26,7

Leptina (ng/dl) 50,4 41,7 50,4 50,8 50,4 38,2

PAS (mmHg) 160 148 165 145 157 152

PAD (mmHg) 101 90 103 91 100 98

PAM (mmHg) 120,7 109,3 123,7 109 119 116

FC (bpm) 85 85 86 75 81 75

Genótipo do PPAR

IMC- Índice de massa corporal; TGO- Transaminase glutâmica oxalacética; TGP – Transaminase

glutâmica pirúvica; PAS – Pressão arterial sistólica; PAD – Pressão arterial diastólica; PAM – Pres-

são arterial média; FC- Freqüência cardíaca.

NEXO I

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

Dados individuais ao longo do período de estudo

Paciente 06 – S.A.S.

Óleo de peixe Lecitina de Soja Rosiglitazona

Basal Final Basal Final Basal Final

Peso (kg) 101 100 99,1 101 100 104,6

Altura (m) 1,68 1,68 1,68 1,68 1,68 1,68

IMC (kg/m

) 35,78 35,43 35,1 35,78 35,43 37,06

Circunferência de Cintura

111

105 116

111

105 111

Circunferência de Quadril

115

113 115

115

113 116

Relação Cintura/Quadril 0,94 0,93 1,01 0,94 0,93 0,96

Hematimetria (.10

) 4,5 4,7 4,6 4,5 4,5 4,0

Hematócrito (%) 39,7 41 41 39,7 38,9 35,1

Hemoglobina (g%) 13,4 13,9 14 13,4 12,9 11,8

Glicose 0’ (mg/dl) 90 83 75 90 86 93

Glicose 120’ (mg/dl) 110 107 99 110 94 88

Creatinina (mg/dl) 1,1 1,0

TGO 19

TGP 11

Fosfatase Alcalina

γ-GT

Colesterol total (mg/dl) 209 187 191 181 198 185

HDL-Colesterol (mg/dl) 20 39 30 30 27 35

LDL-Colesterol (mg/dl) 174,2 136,2 151,2 138 158,6 137,6

Triglicerídeos (mg/dl) 74 59 49 65 62 62

Ácido úrico (mg/dl) 7,7 9,6 8,4 7,7 7,3

Insulina 0’ (μU/ml)

13,3 82,2 13,3 11,2 13,3 7,9

Insulina 120’ (μU/ml)

58,0 78,3 58,0 71,2 58,0 48,9

Adiponectina (μg/dl)

5,4 7,31 5,4 5,89 5,4 20,03

Leptina (ng/dl) 16,9 11,4 16,9 33,5 16,9 67,6

PAS (mmHg) 139 146 139 140 150 148

PAD (mmHg) 92 90 90 90 89 88

PAM (mmHg) 107,7 108,7 106,3 106,7 109,3 108

FC (bpm) 72 75 72 72 68 65

Genótipo do PPAR

IMC- Índice de massa corporal; TGO- Transaminase glutâmica oxalacética; TGP – Transaminase

glutâmica pirúvica; PAS – Pressão arterial sistólica; PAD – Pressão arterial diastólica; PAM – Pres-

são arterial média; FC- Freqüência cardíaca

NEXO I

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

Dados individuais ao longo do período de estudo

Paciente 08- M.A.G.J

Óleo de peixe Lecitina de Soja Rosiglitazona

Basal Final Basal Final Basal Final

Peso (kg) 84,5 84,1 87,3 84,3 84,1 89,9

Altura (m) 1,49 1,49 1,49 1,49 1,49 1,49

IMC (kg/m

) 38,06 37,88 39,3 38,00 37,88 40,49

Circunferência de Cintura 106 103,5 107 106 103,5 109

Circunferência de Quadril 113 112,5 114 107 111 118

Relação Cintura/Quadril 0,94 0,92 0,94 0,94 0,93 0,92

Hematimetria (.10

) 4,4 4,3 4,4 4,3 4,3 3,8

Hematócrito (%) 44,9 42,6 44,9 42,5 42,6 38,3

Hemoglobina (g%) 14,6 14,9 14,6 14,3 14,9 12,9

Glicose 0’ (mg/dl) 139 114 139 128 94 111

Glicose 120’ (mg/dl) 251 213 251 211 208 192

Creatinina (mg/dl) 0,8 0,7 0,8 0,8 0,6

TGO 31 40 64

TGP 43 43 40

Fosfatase Alcalina 230

γ-GT

Colesterol total (mg/dl) 276 296 276 252 296 292

HDL-Colesterol (mg/dl) 43 44 43 32 44 43

LDL-Colesterol (mg/dl) 190,6 208 190.6 174,2 208 199,2

Triglicerídeos (mg/dl) 212 220 212 229 220 249

Ácido úrico (mg/dl) 5,3 5,8 5,3 5,2 5,8

Insulina 0’ (μU/ml)

60,3 34,1 60,3 57,2 60,3 30,4

Insulina 120’ (μU/ml)

137,5 173,7 137,5 137,2 137,5 167,9

Adiponectina (μg/dl)

17,62 11,5 17,62 9,29 17,62 23,82

Leptina (ng/dl) 16,2 36,9 16,2 16,5 16,2 31,8

PAS (mmHg) 146 143 139 140 143 138

PAD (mmHg) 87 79 83 85 75 74

PAM (mmHg) 106,7 100,3 101,7 103,3 97,7 95,3

FC (bpm) 87 84 97 100 87 95

Genótipo do PPAR

IMC- Índice de massa corporal; TGO- Transaminase glutâmica oxalacética; TGP – Transaminase

glutâmica pirúvica; PAS – Pressão arterial sistólica; PAD – Pressão arterial diastólica; PAM – Pres-

são arterial média; FC- Freqüência cardíaca

NEXO I

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

Dados individuais ao longo do período de estudo

Paciente 14- J.S.S.

Óleo de peixe Lecitina de Soja Rosiglitazona

Basal Final Basal Final Basal Final

Peso (kg) 81,9 84,6 84,5 79,6 79,9 86,9

Altura (m) 1,57 1,57 1,57 1,57 1,57 1,57

IMC (kg/m

) 33,23 34,32 34,3 32,29 32,41 35,25

Circunferência de Cintura 86 89 93 89 89 89

Circunferência de Quadril 123 119 121 119 120 124

Relação Cintura/Quadril 0,70 0,75 0,77 0,75 0,74 0,72

Hematimetria (.10

) 4,1 4,2 3,8 4,1 3,8 3,6

Hematócrito (%) 40,4 42,4 38,6 42,4 38,6 36,4

Hemoglobina (g%) 13,4 14,1 12,5 13,6 12,5 11,7

Glicose 0’ (mg/dl) 123 111 110 109 110 87

Glicose 120’ (mg/dl) 102 141 125 124 125 102

Creatinina (mg/dl) 0,9 0,9 0,9

TGO 31 23 13

TGP 18 19 09

Fosatase Alcalina 55 69 49

γ-GT

33 41 28

Colesterol total (mg/dl) 355 280 205 254 278 290

HDL-Colesterol (mg/dl) 54 61 43 47 38 47

LDL-Colesterol (mg/dl) 281,2 189 168,4 175,6 216 214,6

Triglicerídeos (mg/dl) 99 150 113 157 120 142

Ácido úrico (mg/dl) 5,1 4,8 4,5 4,6

Insulina 0’ (μU/ml)

14,9 35,0 14,9 14,8 14,9 9,0

Insulina 120’ (μU/ml)

67,2 20,9 67,2 59,0 67,2 23,8

Adiponectina (μg/dl)

12,69 44,9 12,69 10,27 12,69 6,38

Leptina (ng/dl) 24,5 36,8 24,5 28,1 24,5 28,6

PAS (mmHg) 133 143 131 134 141 134

PAD (mmHg) 91 96 89 87 85 80

PAM (mmHg) 105 111,7 103 102,7 103,7 98

FC (bpm) 72 89 73 86 77 72

Genótipo do PPAR

IMC- Índice de massa corporal; TGO- Transaminase glutâmica oxalacética; TGP – Transaminase

glutâmica pirúvica; PAS – Pressão arterial sistólica; PAD – Pressão arterial diastólica; PAM – Pres-

são arterial média; FC- Freqüência cardíaca

NEXO I

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

100

Dados individuais ao longo do período de estudo

Paciente 16- E.P.O

Óleo de peixe Lecitina de Soja Rosiglitazona

Basal Final Basal Final Basal Final

Peso (kg) 104,5 103,0 103,9 105,9 104,2 102,9

Altura (m) 1,83 1,83 1,83 1,83 1,83 1,83

IMC (kg/m

) 31,2 30,76 31,02 31,62 31,11 30,73

Circunferência de Cintura 105 100 104 104 102 102

Circunferência de Quadril 101 104 109 108 104 106

Relação Cintura/Quadril 1,05 0,96 0,95 0,96 0,98 0,96

Hematimetria (.10

) 5,4 5,2 5,3 5,4 4,9

Hematócrito (%) 53 48,2 51 53 46,2

Hemoglobina (g%) 18,1 16,4 17,3 18,1 15,8

Glicose 0’ (mg/dl) 119 133 137 99 126 118

Glicose 120’ (mg/dl) 188 124 78 154 122 78

Creatinina (mg/dl) 0,9 0,9

TGO 54 23 37

TGP 51 42 43

Fosatase Alcalina 73

γ-GT

Colesterol total (mg/dl) 152 157 168 182 198 207

HDL-Colesterol (mg/dl) 18 22 22 17 06 24

LDL-Colesterol (mg/dl) 70,2 77,8 77.2

Triglicerídeos (mg/dl) 319 286 344 456 578 580

Ácido úrico (mg/dl) 6,8 4,7 6,8

Insulina 0’ (μU/ml)

56,6 96,5 56,6 62,4 56,6 27,4

Insulina 120’ (μU/ml)

211,6 237,4 211,6 193,2 211,6 29,5

Adiponectina (μg/dl)

4,43 4,13 4,43 11,6 4,43 4,62

Leptina (ng/dl) 8,1 8,1 10,4 13,2 8,1 10,4

PAS (mmHg) 141 124 142 124 148 134

PAD (mmHg) 72 78 85 84 80 85

PAM (mmHg) 95 93,3 104 97,3 102,7 101,3

FC (bpm) 85 72 88 86 72 82

Genótipo do PPAR

IMC- Índice de massa corporal; TGO- Transaminase glutâmica oxalacética; TGP – Transaminase

glutâmica pirúvica; PAS – Pressão arterial sistólica; PAD – Pressão arterial diastólica; PAM – Pres-

são arterial média; FC- Freqüência cardíaca

NEXO I

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

101

Dados individuais ao longo do período de estudo

Paciente 17-R.M.V.M

Óleo de peixe Lecitina de Soja Rosiglitazona

Basal Final Basal Final Basal Final

Peso (kg) 100,5 100,7 100,5 100,3 100,2 103,4

Altura (m) 1,58 1,58 1,58 1,58 1,58 1,58

IMC (kg/m

) 40,26 40,34 40,26 40,18 40,14 41,42

Circunferência de Cintura 109 109 109 110 112 113

Circunferência de Quadril 122 122 122 124 123 126

Relação Cintura/Quadril 0,89 0,89 0,89 0,89 0,90 0,90

Hematimetria (.10

) 4,1 4,2 4,1 4,2 3,8

Hematócrito (%) 41,4 41,8 41,4 42,4 38,6

Hemoglobina (g%) 14,0 14,0 14,0 14,2 13,4

Glicose 0’ (mg/dl) 81 114 81 121 113 93

Glicose 120’ (mg/dl) 101 101 101 181 180 99

Creatinina (mg/dl) 1,0 0,9 0,8 1,0 1,2

TGO 19 29

TGP 22 16

Fosfatase Alcalina 103 125

γ-GT

49 33

Colesterol total (mg/dl) 207 225 238 236 235 279

HDL-Colesterol (mg/dl) 24 32 35 22 23 22

LDL-Colesterol (mg/dl) 114 139,4 167,6 169,6 167 200

Triglicerídeos (mg/dl) 345 268 177 222 225 285

Ácido úrico (mg/dl) 6,5 5,7 6,5 4,1 5,8

Insulina 0’ (μU/ml)

125,6 75,0 125,6 40,5 125,6 34,6

Insulina 120’ (μU/ml)

101,9 263,7 101,9 352,5 101,9 55,8

Adiponectina (μg/dl)

21,35 13,16 21,35 11,36 21,35 10,95

Leptina (ng/dl) 69,4 51,0 69,4 56,3 69,4 57,2

PAS (mmHg) 149 144 135 130 144 141

PAD (mmHg) 90 95 96 95 95 89

PAM (mmHg) 109,7 111,3 109 106,7 111,3 106,3

FC (bpm) 84 84 84 76 82 91

Genótipo do PPAR

IMC- Índice de massa corporal; TGO- Transaminase glutâmica oxalacética; TGP – Transaminase

glutâmica pirúvica; PAS – Pressão arterial sistólica; PAD – Pressão arterial diastólica; PAM – Pres-

são arterial média; FC- Freqüência cardíaca

NEXO I

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

102

Dados individuais ao longo do período de estudo

Paciente 18 – O.O.

Óleo de peixe Lecitina de Soja Rosiglitazona

Basal Final Basal Final Basal Final

Peso (kg) 104,3 102,2 107,0 107,9 103,4 107,8

Altura (m) 1,76 1,76 1,76 1,76 1,76 1,76

IMC (kg/m

) 33,70 32,99 34,54 34,83 33,38 34,8

Circunferência de Cintura 111 108 112 113 109 112

Circunferência de Quadril 116 112,5 112 113 110 111

Relação Cintura/Quadril 0,96 0,96 1,00 1,00 0,98 1,01

Hematimetria (.10

) 4,5 4,0 4,6 4,5 3,7

Hematócrito (%) 43,8 39,0 44,6 43,8 38,8

Hemoglobina (g%) 14,2 12,9 15,1 14,2 13,0

Glicose O’ (mg/dl) 95 487 96 86 87 97

Glicose 120’ (mg/dl) 96 88 90 85 97 93

TGO 26

TGP 31

Fosfatase Alcalina 94

γ-GT

Colesterol total (mg/dl) 166 190 187 191 199 189

HDL-Colesterol (mg/dl) 29 29 30 29 27 29

LDL-Colesterol (mg/dl) 115,8 136,4 136,2 139 148,2 137,2

Triglicerídeos (mg/dl) 106 123 104 115 119 114

Ácido úrico (mg/dl) 5,4 4,6 4,3 5,4

Insulina 0 ‘ (μU/ml)

13,6 19,8 13,6 18,8 13,6 8,1

Insulina 120’ (μU/ml)

71,4 48,7 71,4 27,4 71,4 25,0

Adiponectina (g/dl) 12,52 9,05 12,52 10,15 12,52 31,25

Leptina (ng/dl) 17,1 16,5 17,1 27,2 17,1 21,5

PAS (mmHg) 147 147 140 140 141 145

PAD (mmHg) 95 98 92 93 95 97

PAM (mmHg) 112,3 114,3 108 108,7 110,3 113

FC (bpm) 72 80 73 73 78 73

Genótipo do PPAR

IMC- Índice de massa corporal; TGO- Transaminase glutâmica oxalacética; TGP – Transaminase

glutâmica pirúvica; PAS – Pressão arterial sistólica; PAD – Pressão arterial diastólica; PAM – Pres-

são arterial média; FC- Freqüência cardíaca

NEXO I

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

103

Dados individuais ao longo do período de estudo

Paciente 19 –M.S.M

Óleo de peixe Lecitina de Soja Rosiglitazona

Basal Final Basal Final Basal Final

Peso (kg) 111,3 118 121,8 115 119,7 120,8

Altura (m) 1,57 1,57 1,57 1,57 1,57 1,57

IMC (kg/m

) 45,15 47,87 49,41 46,65 48,56 49,00

Circunferência de Cintura 108 111 115 112 112 112

Circunferência de Quadril 137 130 137 137 137 138

Relação Cintura/Quadril 0,79 0,85 0,84 0,82 0,82 0,81

Hematimetria (.10

) 3,7 3,8 3,4 3,8 3,6 3,6

Hematócrito (%) 36,6 36,7 32,8 37,6 34,7 39,2

Hemoglobina (g%) 12,7 12,2 11,7 12,4 11,8 13,4

Glicose O’ (mg/dl) 79 106 95 108 114 94

Glicose 120’ (mg/dl) 122 145 103 122 145 113

TGO 18 26 17

TGP 33 19 20

Fosfatase Alcalina 78 70 59

γ-GT

42 36

Colesterol total (mg/dl) 203 184 174 196 232 230

HDL-Colesterol (mg/dl) 36 30 36 36 36 46

LDL-Colesterol (mg/dl) 151,6 140,4 109,2 139,6 174,4 168

Triglicerídeos (mg/dl) 107 68 175 102 108 80

Ácido úrico (mg/dl) 5,2 4,6 5,9

Insulina 0 ‘ (μU/ml)

31,5 35,2 31,5 23,8 31,5 27,2

Insulina 120’ (μU/ml)

155,1 156,6 155,1 100,6 155,1 62,8

Adiponectina (μg/dl)

13,41 12,65 13,41 5,97 13,41 16,21

Leptina (ng/dl) 46,0 62,7 46,0 9,6 46,0 52,7

PAS (mmHg) 143 140 140 140 142 138

PAD (mmHg) 94 87 95 92 90 93

PAM (mmHg) 111 104,7 113,3 108 107,3 108

FC (bpm) 74 72 90 72 75 80

Genótipo do PPAR

IMC- Índice de massa corporal; TGO- Transaminase glutâmica oxalacética; TGP – Transaminase

glutâmica pirúvica; PAS – Pressão arterial sistólica; PAD – Pressão arterial diastólica; PAM – Pres-

são arterial média; FC- Freqüência cardíaca

NEXO I

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

104

Dados individuais ao longo do período de estudo

Paciente 20- S.F.

Óleo de peixe Lecitina de Soja Rosiglitazona

Basal Final Basal Final Basal Final

Peso (kg) 76 78,9 84,1 75,5 74,9 77,5

Altura (m) 1,60 1,60 1,60 1,60 1,60 1,60

IMC (kg/m

) 29,73 30,8 32,85 29,49 29,6 30,27

Circunferência de Cintura 89 91 98 89 90 89

Circunferência de Quadril 110 114 111 110 115 117

Relação Cintura/Quadril 0,81 0,80 0,88 0,81 0,78 0,76

Hematimetria (.10

) 3,6 3,5 3,8 3,9 3,6 3,6

Hematócrito (%) 35,6 33,7 36,2 37,2 36,0 36,5

Hemoglobina (g%) 12,1 11,4 12,8 12,5 12,4 12,4

Glicose 0’ (mg/dl) 72 93 93 95 85 89

Glicose 120’ (mg/dl) 141 114 116 141 114 111

Creatinina (mg/dl) 0,7 0,8 0,7 0,9 0,7

TGO 24 15 22

TGP 38 23 22

Fosfatase Alcalina 35 33 24

γ-GT

93 15 11

Colesterol total (mg/dl) 170 125 190 183 216 160

HDL-Colesterol (mg/dl) 38 45 36 42 56 54

LDL-Colesterol (mg/dl) 115,4 64,6 134,8 111,6 141 88,6

Triglicerídeos (mg/dl) 83 77 96 67 95 87

Ácido úrico (mg/dl) 5,0 6,4 4,4

Insulina 0’ (μU/ml)

25,0 8,9 25,0 10,4 25,0 16,2

Insulina 120’ (μU/ml)

126,5 37,3 126,5 73,1 126,5 33,7

Adiponectina (μg/dl)

12,74 12,74 12,74 19,45 12,74 55,86

Leptina (ng/dl) 67,9 35,0 67,9 116,5 67,9 19,6

PAS (mmHg) 140 139 148 147 126 118

PAD (mmHg) 86 91 81 85 82 76

PAM (mmHg) 104 107 103,3 105,7 96,7 90

FC (bpm) 75 65 64 80 70 80

Genótipo do PPAR

IMC- Índice de massa corporal; TGO- Transaminase glutâmica oxalacética; TGP – Transaminase

glutâmica pirúvica; PAS – Pressão arterial sistólica; PAD – Pressão arterial diastólica; PAM – Pres-

são arterial média; FC- Freqüência cardíaca

NEXO I

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

105

Dados individuais ao longo do período de estudo

Paciente 21- D.C.S.

Óleo de peixe Lecitina de Soja Rosiglitazona

Basal Final Basal Final Basal Final

Peso (kg) 92,6 94,1 94,1 94,0 93,7 93,1

Altura (m) 1,59 1,59 1,59 1,59 1,59 1,59

IMC (kg/m

) 36,62 37,22 37,22 37,18 37,06 36,83

Circunferência de Cintura 111 109,5 110 110 110 106

Circunferência de Quadril 117 116,5 117 119 120 123

Relação Cintura/Quadril 0,95 0,94 0,94 0,92 0,92 0,86

Hematimetria (.10

) 4,4 4,1 4,1 4,0 4,1 3,8

Hematócrito (%) 46,5 40 40 39,2 39,6 37,5

Hemoglobina (g%) 14,5 13 13 12,9 13,1 12,1

Glicose 0’ (mg/dl) 103 98 98 114 101 80

Glicose 120’ (mg/dl) 108 102 101 86 86 82

Creatinina (mg/dl) 0,7 0,98

TGO 19 14 12

TGP 21 14 11

Fosfatase Alcalina 105 115

γ-GT

24 14

Colesterol total (mg/dl) 251 223 241 232 224 259

HDL-Colesterol (mg/dl) 19 22 21 31 31 29

LDL-Colesterol (mg/dl) 183,6 156,2 176,0 159 150,4 194

Triglicerídeos (mg/dl) 242 224 220 210 213 180

Ácido úrico (mg/dl) 6,3 6,2 6,2 6,3

Insulina 0’ (μU/ml)

42,4 26,2 42,4 15,6 42,4 9,9

Insulina 120’ (μU/ml)

477,0 115,3 477,0 101,2 477,0 58,6

Adiponectina (μg/dl)

10,09 8,15 10,09 13,07 10,09 20,13

Leptina (ng/dl) 41,1 34,5 41,1 16,9 41,1 70,5

PAS (mmHg) 135 136 146 137 139 118

PAD (mmHg) 96 88 95 92 87 80

PAM (mmHg) 109 104 112 107 104,3 92,7

FC (bpm) 87 68 78 75 73 75

Genótipo do PPAR

IMC- Índice de massa corporal; TGO- Transaminase glutâmica oxalacética; TGP – Transaminase

glutâmica pirúvica; PAS – Pressão arterial sistólica; PAD – Pressão arterial diastólica; PAM – Pres-

são arterial média; FC- Freqüência cardíaca

NEXO I

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

106

Dados individuais ao longo do período de estudo

Paciente 23- G.C.F.

Óleo de peixe Lecitina de Soja Rosiglitazona

Basal Final Basal Final Basal Final

Peso (kg) 68,9 69 74,7 67,5 68,7 67,9

Altura (m) 1,57 1,57 1,57 1,57 1,57 1,57

IMC (kg/m

) 27,96 28 30,31 27,38 27,87 27,55

Circunferência de Cintura 86 87 90 86 87 88

Circunferência de Quadril 102 99 100 102 99 104

Relação Cintura/Quadril 0,84 0,88 0,90 0,84 0,88 0,85

Hematimetria (.10

) 3,9 3,8 3,9 4.1 3,8 3,7

Hematócrito (%) 39,4 37,8 39,3 40,3 37,8 36,8

Hemoglobina (g/dl) 13,1 12,9 13,5 13,8 12,9 12,5

Glicose 0’ (mg/dl) 86 93 106 85 84 93

Glicose 120’ (mg/dl) 141 99 103 141 99 95

Creatinina (mg/dl) 0,9 0,9 0,5

TGO 13 14 24

TGP 11 11 14

Fosfatase Alcalina 55 49 43

γ-GT

13 13 11

Colesterol total (mg/dl) 172 171 199 151 222 181

HDL-Colesterol (mg/dl) 44 62 48 48 61 54

LDL-Colesterol (mg/dl) 110,8 91,6 127,8 88 139,4 108,8

Triglicerídeos (mg/dl) 86 87 116 75 108 91

Ácido úrico (mg/dl) 4,7 5,4 3,3

Insulina 0’ (μU/ml)

22,6 17,5 22,6 25,5 22,6 14,5

Insulina 120’ (μU/ml)

94,7 50,7 94,7 58,4 94,7 28,3

Adiponectina (μg/dl)

12,72 85,72 12,72 8,76 12,72 19,55

Leptina (ng/dl) 40,8 30,2 40,8 23,2 40,8 13,0

PAS (mmHg) 143 135 140 132 127 98

PAD (mmHg) 85 85 75 92 84 74

PAM (mmHg) 104,3 101,7 96,7 105,3 98,3 82

FC (bpm) 62 66 59 76 68 72

Genótipo do PPAR

IMC- Índice de massa corporal; TGO- Transaminase glutâmica oxalacética; TGP – Transaminase

glutâmica pirúvica; PAS – Pressão arterial sistólica; PAD – Pressão arterial diastólica; PAM – Pres-

são arterial média; FC- Freqüência cardíaca

NEXO I

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

107

Dados individuais ao longo do período de estudo

Paciente 24- I.J.A.

Óleo de peixe Lecitina de Soja Rosiglitazona

Basal Final Basal Final Basal Final

Peso (kg) 75,0 71,3 71,6 74,1 73,6 76,2

Altura (m) 1,58 1,58 1,58 1,58 1,58 1,58

IMC (kg/m

) 30,04 28,60 28,68 29,68 29,48 30,52

Circunferência de Cintura 92 90 90 92 92 92

Circunferência de Quadril 102 99 99 100 99 105

Relação Cintura/Quadril 0,90 0,91 0,91 0,92 0,93 0,88

Hematimetria 4,3 4,3 4,3 4,3 4,3 4,1

Hematócrito (%) 44,7 42,0 43,8 42,2 42,0 41,8

Hemoglobina (g%) 14,8 14,1 14,6 14,2 14,2 13,6

Glicose 0’ (mg/dl) 111 93 82 116 118 92

Glicose 120’ (mg/dl) 102 126 126 183 181 136

Creatinina (mg/dl) 0,86 0,8 0,7 0,7 0,8 0,92

TGO 18 18 17

TGP 23 23 18

Fosfatase Alcalina 92 90 98

γ-GT

56 55

Colesterol total (mg/dl) 228 187 213 215 220 227

HDL-Colesterol (mg/dl) 45 45 41 42 41 33

LDL-Colesterol (mg/dl) 131 115,8 141,2 139,0 146,0 166,2

Triglicerídeos (mg/dl) 260 156 154 170 165 139

Ácido úrico (mg/dl) 5,4 4,6 3,9 2,8 4,9

Insulina 0’ (μU/ml)

13,8 14,6 13,8 26,4 13,8 19,7

Insulina 120’ (μU/ml)

57,6 160,3 57,6 71,5 57,6 74,6

Adiponectina (μg/dl)

8,67 7,32 8,67 5,56 8,67 6,11

Leptina (ng/dl) 14,8 19,2 14,8 27,7 14,8 26,3

PAS (mmHg) 141 141 158 148 139 135

PAD (mmHg) 95 79 97 98 82 82

PAM (mmHg) 110,3 99,7 117,3 114,7 101 99,7

FC (bpm) 68 66 68 65 65 74

Genótipo do PPAR

IMC- Índice de massa corporal; TGO- Transaminase glutâmica oxalacética; TGP – Transaminase

glutâmica pirúvica; PAS – Pressão arterial sistólica; PAD – Pressão arterial diastólica; PAM – Pres-

são arterial média; FC- Freqüência cardíaca

NEXO I

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

108

Dados individuais ao longo do período de estudo

Paciente 25- N.M.C

Óleo de peixe Lecitina de Soja Rosiglitazona

Basal Final Basal Final Basal Final

Peso (kg) 81,5 81,8 81,5 81,6 80,5 81,9

Altura (m) 1,51 1,51 1,51 1,51 1,51 1,51

IMC (kg/m

) 35,74 35,88 35,74 35,79 35,1 35,92

Circunferência de Cintura 101 97 97 96 97 97

Circunferência de Quadril 116 120 123 116 120 123

Relação Cintura/Quadril 0,87 0,81 0,79 0,83 0,81 0,79

Hematimetria (.10

) 4,2 4,0 3,5 4,0 3,9 3,5

Hematócrito (%) 38,5 36,7 30,8 37,0 35,2 30,8

Hemoglobina (g%) 12,8 12,2 10,3 12,3 12,1 10,3

Glicose 0’ (mg/dl) 121 107 72 107 86 80

Glicose 120’ (mg/dl) 242 232 90 206 215 90

Creatinina (mg/dl) 0,7 0,7 0,5 0,6 0,7

TGO 15 21 32

TGP 05 16 22

Fosfatase Alcalina 63 42 73 129

γ-GT

22 11 22

Colesterol total (mg/dl) 277 279 302 265 261 274

HDL-Colesterol (mg/dl) 53 64 52 64 45 54

LDL-Colesterol (mg/dl) 179,8 183,4 216,8 97,2 185,8 197,6

Triglicerídeos (mg/dl) 221 158 166 166 151 112

Ácido úrico (mg/dl) 4,0 3,7

Insulina 0’ (μU/ml)

15,8 10,4 15,8 8,5 15,8 14,0

Insulina 120’ (μU/ml)

92,1 82,0 92,1 57,2 92,1

Adiponectina (μg/dl)

22,69 13,46 22,69 22,34 22,69 17,04

Leptina (ng/dl) 11,4 21,5 11,4 33,8 11,4 16,4

PAS (mmHg) 153 162 141 147 151 132

PAD (mmHg) 77 89 74 77 83 71

PAM (mmHg) 102,3 113,3 96,3 100,3 105,7 91,3

FC (bpm) 71 64 75 72 75 76

Genótipo do PPAR

IMC- Índice de massa corporal; TGO- Transaminase glutâmica oxalacética; TGP – Transaminase

glutâmica pirúvica; PAS – Pressão arterial sistólica; PAD – Pressão arterial diastólica; PAM – Pres-

são arterial média; FC- Freqüência cardíaca

NEXO I

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

109

Dados individuais ao longo do período de estudo

Paciente 26- E.B.

Óleo de peixe Lecitina de Soja Rosiglitazona

Basal Final Basal Final Basal Final

Peso (kg) 78,6 73,6 72,9 72,0 71,2 74,1

Altura (m) 1,58 1,58 1,58 1,58 1,58 1,58

IMC (kg/m

) 31,48 29,48 29,20 28,84 28,52 29,68

Circunferência de Cintura 96 90 90 91 90,5 88

Circunferência de Quadril 109 104,5 105 107 105 106

Relação Cintura/Quadril 0,88 0,86 0,86 0,85 0,86 0,83

Hematimetria (.10

) 4,0 3,8 3,8 3,7 3,8 3,6

Hematócrito (%) 38,6 37,7 37,7 37 37,5 36,8

Hemoglobina (g%) 12,9 12,7 12,7 12,5 12,5 12,7

Glicose 0’ (mg/dl) 134 90 93 97 95 100

Glicose 120’ (mg/dl) 103 100 100 170 171 109

Creatinina (mg/dl) 1,2 1,0 0,9 1,0 1,2

TGO 29 33 30

TGP 28 34 18

Fosfatase Alcalina 104 114 138

γ-GT

27 26

Colesterol total (mg/dl) 248 203 211 217 211 210

HDL-Colesterol (mg/dl) 61 67 54 68 61 63

LDL-Colesterol (mg/dl) 165,4 119,2 140.6 137 131 128,6

Triglicerídeos (mg/dl) 108 84 81 60 95 92

Ácido úrico (mg/dl) 7,8 5,1 5,0 4.9 6,6

Insulina 0’ (μU/ml)

15,8 10,7 15,8 13,0 15,8 14,3

Insulina 120’ (μU/ml)

135,1 60,1 135,1 122,7 135,1 46,1

Adiponectina (μg/dl)

40,13 20,30 40,13 3,44 40,13 32,02

Leptina (ng/dl) 50,2 37,1 50,2 45,5 50,2 52,6

PAS (mmHg) 147 148 144 130 147 144

PAD (mmHg) 82 82 87 84 91 91

PAM (mmHg) 103,7 104 106 99,3 109,7 108,7

FC (bpm) 69 59 61 63 61 60

Genótipo do PPAR

IMC- Índice de massa corporal; TGO- Transaminase glutâmica oxalacética; TGP – Transaminase

glutâmica pirúvica; PAS – Pressão arterial sistólica; PAD – Pressão arterial diastólica; PAM – Pres-

são arterial média; FC- Freqüência cardíaca

NEXO I

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

110

Dados individuais ao longo do período de estudo

Paciente 27- F.A.S.S

Óleo de peixe Lecitina de Soja Rosiglitazona

Basal Final Basal Final Basal Final

Peso (kg) 81,8 83,3 82,9 82,8 80 81,9

Altura (m) 1,62 1,62 1,62 1,62 1,62 1,62

IMC (kg/m

) 31,16 31,59 31,59 31,55 30,48 31,21

Circunferência de Cintura 90 96 97 97 92 90

Circunferência de Quadril 105 108 105 110 100 105

Relação Cintura/Quadril 0,86 0,89 0,92 0,88 0,92 0,86

Hematimetria (.10

) 4,1 4,6 4,3 4,9 4,9 4,1

Hematócrito (%) 40,7 46,7 43,8 48,3 45,3 41,6

Hemoglobina (g%) 13,9 15,7 15,3 16,0 15,3 14,2

Glicose 0’ (mg/dl) 119 123 96 114 108 101

Glicose 120’ (mg/dl) 173 178 178 142 123 171

Creatinina (mg/dl) 1,3 1,3 1,3 1,43 1,4

TGO 27 29 14

TGP 41 39 09

Fosfatase Alcalina 102 147 43

γ-GT

55 72

Colesterol total (mg/dl) 241 310 236 221 227 219

HDL-Colesterol (mg/dl) 38 52 39 38 49 44

LDL-Colesterol (mg/dl) 180,8 220,2 159 140,6 149 153,2

Triglicerídeos (mg/dl) 111 189 190 212 145 109

Ácido úrico (mg/dl) 9,0 5,5 8,5 9,7 8,0 9,0

Insulina 0’ (μU/ml)

9,1 18,6 9,1 17,2 9,1 15,1

Insulina 120’ (μU/ml)

38,9 86,5 38,9 72,6 38,9 86,1

Adiponectina (μg/dl)

11,94 32,92 11,94 7.06 11,94 45,20

Leptina (ng/dl) 7,2 9,9 7,2 20,7 7,2 14,6

PAS (mmHg) 151 137 149 147 149 145

PAD (mmHg) 92 86 88 83 90 90

PAM (mmHg) 111,7 103 108,3 104,3 109,7 1108,7

FC (bpm) 78 66 63 72 72 62

Genótipo do PPAR

IMC- Índice de massa corporal; TGO- Transaminase glutâmica oxalacética; TGP – Transaminase

glutâmica pirúvica; PAS – Pressão arterial sistólica; PAD – Pressão arterial diastólica; PAM – Pres-

são arterial média; FC- Freqüência cardíaca

NEXO I

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

111

Dados individuais ao longo do período de estudo

Paciente 28- R.R.

Óleo de peixe Lecitina de Soja Rosiglitazona

Basal Final Basal Final Basal Final

Peso (kg) 78,6 77,6 78,4 79,2 76,5 77,6

Altura (m) 1,54 1,54 1,54 1,54 1,54 1,54

IMC (kg/m

) 33,14 32,72 33,05 33,40 32,26 32,72

Circunferência de Cintura 92 92 95 96 97 92

Circunferência de Quadril 114 111 110 111,5 111,5 113,5

Relação Cintura/Quadril 0,81 0,83 0,86 0,86 0,87 0,81

Hematimetria (10

) 3,6 4,1 3,7 4,0 3,7

Hematócrito (%) 33,9 40,0 35,4 36,4 38,0 35,2

Hemoglobina (g%) 11,5 13,2 12,2 12,0 12,5 11,9

Glicose 0’ (mg/dl) 106 121 91 105 106 115

Glicose 120’ (mg/dl) 174 126 126 122 151 179

Creatinina (mg/dl) 1,0 1,0 1,13 0,8 1,3

TGO 22 18 16 20

TGP 21 20 21 21

Fosfatase Alcalina 90 126 232

γ-GT

24 22

Colesterol total (mg/dl) 263 316 257 248 220 241

HDL-Colesterol (mg/dl) 32 56 59 44 22 39

LDL-Colesterol (mg/dl) 200,6 224,6 170,4 179 165,8 171,6

Triglicerídeos (mg/dl) 152 177 138 125 147 152

Ácido úrico (mg/dl) 22,41 6,3 8,3 7,8 5,5

Insulina 0’ (μU/ml)

20,5 25,4 20,5 24,1 20,5 13,2

Insulina 120’ (μU/ml)

136,5 108,0 136,5 114,3 136,5 160,8

Adiponectina (μg/dl)

10,67 10,15 10,67 11,81 10,67 52,03

Leptina (ng/dl) 33,1 43,8 33,1 106,3 33,1 36,7

PAS (mmHg) 172 162 164 163 158 150

PAD (mmHg) 97 97 96 96 99 97

PAM (mmHg) 122 118,7 118,7 118,3 118,7 114,7

FC (bpm) 76 63 72 68 80 76

Genótipo do PPAR

IMC- Índice de massa corporal; TGO- Transaminase glutâmica oxalacética; TGP – Transaminase

glutâmica pirúvica; PAS – Pressão arterial sistólica; PAD – Pressão arterial diastólica; PAM – Pres-

são arterial média; FC- Freqüência cardíaca

NEXO I

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

112

Dados individuais ao longo do período de estudo

Paciente 29- E.O.M.

Óleo de peixe Lecitina de Soja Rosiglitazona

Basal Final Basal Final Basal Final

Peso (kg) 99,4 98,5 99,6 99,5 99 99,6

Altura (m) 1,60 1,60 1,60 1,6 1,60 1,60

IMC (kg/m

) 38,83 38,48 38,91 38,87 39,02 38,91

Circunferência de Cintura 104 104 100 104 104 100

Circunferência de Quadril 122 120 125 122 119,5 125

Relação Cintura/Quadril 0,85 0,87 0,80 0,85 0,87 0,80

Hematimetria (.10

) 4,0 4,2 3,9 3,9 4,0 3,9

Hematócrito (%) 43,4 44,6 41,0 40,5 41,8 40,3

Hemoglobina (g%) 14,4 14,6 14,0 14,0 14,3 13,6

Glicose 0’ (mg/dl) 92 93 107 100 95 107

Glicose 120’ (mg/dl) 81 128 115 80 92 115

Creatinina (mg/dl) 0,8 1,06 1,0

TGO 20 17 19 19 12

TGP 18 16 19 19 05

Fosfatase Alcalina 78 72 76 225 55

γ-GT

21 25 22 25 15

Colesterol total (mg/dl) 246 241 206 217 226 206

HDL-Colesterol (mg/dl) 67 47 53 50 61 53

LDL-Colesterol (mg/dl) 159,2 163 127,8 136,6 135,4 127,8

Triglicerídeos (mg/dl) 99 154 126 152 148 126

Ácido úrico (mg/dl) 5,3 5,4 6,8 5,3

Insulina 0’ (μU/ml)

27,0 30,6 27,0 38,4 27,0 22,7

Insulina 120’ (μU/ml)

52,4 483,8 52,4 67,2 52,4 102,8

Adiponectina (μg/dl)

10,67 6,13 10,67 90,13 10,67 18,76

Leptina (ng/dl) 47,7 243,5 47,7 56,1 47,7 48

PAS (mmHg) 137 131 139 141 146 147

PAD (mmHg) 90 84 85 94 85 81

PAM (mmHg) 105,7 99,7 103 109,7 105,3 103

FC (bpm) 90 85 72 87 88 83

Genótipo do PPAR

IMC- Índice de massa corporal; TGO- Transaminase glutâmica oxalacética; TGP – Transaminase

glutâmica pirúvica; PAS – Pressão arterial sistólica; PAD – Pressão arterial diastólica; PAM – Pres-

são arterial média; FC- Freqüência cardíaca

NEXO I

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

113

Dados individuais ao longo do período de estudo

Paciente 30- W.K.W

Óleo de peixe Lecitina de Soja Rosiglitazona

Basal Final Basal Final Basal Final

Peso (kg) 86,0 89,5 88,5 89,4 87,7 88,6

Altura (m) 1,67 1,67 1,67 1,67 1,67 1,67

IMC (kg/m

) 30,84 32,09 31,68 32,06 31,44 31,77

Circunferência de Cintura 100 103 103 105 106 104

Circunferência de Quadril 108,5 110 110 108 110 109

Relação Cintura/Quadril 0,92 0,94 0,94 0,97 0,96 0,95

Hematimetria (.10

) 3,2 3,5 3,5 4,3 3,4 3,1

Hematócrito (%) 32,8 35,0 35,3 36,5 35,4 32,1

Hemoglobina (g%) 11,1 11,9 12,1 12,5 11,8 10,8

Glicose 0’ (mg/dl) 92 81 102 92 92 98

Glicose 120’ (mg/dl) 107 120 120 129 102 107

Creatinina (mg/dl) 0,6 0,5 0,7

TGO 24 16 13 6 46

TGP 11 12 11 3 41

Fosfatase Alcalina 46 47 19

γ-GT

24 23 21

Colesterol total (mg/dl) 228 221 244 226 201 239

HDL-Colesterol (mg/dl) 172 46 45 39 33 42

LDL-Colesterol (mg/dl) 161,6 144,6 180,6 139,8 142,6 157,2

Triglicerídeos (mg/dl) 172 152 92 236 127 199

Ácido úrico (mg/dl) 2,6 3,3 4,6

Insulina 0’ (μU/ml)

26,0 33,3 26,0 30,9 26,0 38,4

Insulina 120’ (μU/ml)

83,8 147,8 83,8 261,9 83,8 38,6

Adiponectina (μg/dl)

4,87 38,28 4,87 6,3 4,87 14,3

Leptina (ng/dl) 22,6 24,3 22,6 82,9 22,6 18,8

PAS (mmHg) 138 137 142 148 148 148

PAD (mmHg) 92 91 90 95 90 89

PAM (mmHg) 107,3 106,3 107,3 112,7 109,3 108,7

FC (bpm) 77 82 77 73 82 85

Genótipo do PPAR

IMC- Índice de massa corporal; TGO- Transaminase glutâmica oxalacética; TGP – Transaminase

glutâmica pirúvica; PAS – Pressão arterial sistólica; PAD – Pressão arterial diastólica; PAM – Pres-

são arterial média; FC- Freqüência cardíaca

NEXO I

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

114

Dados individuais ao longo do período de estudo

Paciente 31- M.P.S.

Óleo de peixe Lecitina de Soja Rosiglitazona

Basal Final Basal Final Basal Final

Peso (kg) 80,2 80,6 81,1 80,5 78,4 79,5

Altura (m) 1,46 1,46 1,46 1,46 1,46 1,46

IMC (kg/m

) 37,62 37,81 38,00 37,53 36,78 37,3

Circunferência de Cintura 103 105 100 103 115 100

Circunferência de Quadril 118 116,5 115 118 116 115

Relação Cintura/Quadril 0,87 0,90 0,87 0,87 0,99 0,87

Hematimetria (.10

) 4,0 3,8 4,1 4,2 3,7

Hematócrito (%) 38,7 33,7 39,4 40,3 33,5

Hemoglobina (g%) 13,5 11,3 13,7 13,6 11,0

Glicose 0’ (mg/dl) 105 120 75 98 104 103

Glicose 120’ (mg/dl) 131 271 142 131 238 142

Creatinina (mg/dl) 0,94 0,8 0,7 0,7 0,8 0,7

TGO 15 20 16 17 13 19

TGP 16 30 16 19 11 13

Fosfatase Alcalina 82 53 54 43

γ-GT

21 20 23

Colesterol total (mg/dl) 204 203 171 223 179 192

HDL-Colesterol (mg/dl) 48 45 30 46 38 38

LDL-Colesterol (mg/dl) 120,2 125,6 101 143,8 103,2 129

Triglicerídeos (mg/dl) 179 162 200 166 189 125

Ácido úrico (mg/dl) 7,7 7,5 3,9 6,0

Insulina 0’ (μU/ml)

34,8 39,5 34,8 25,8 34,8 24,0

Insulina 120’ (μU/ml)

488,0 400,0 488,0 298,8 488,0 241,0

Adiponectina (μg/dl)

5,21 5,77 5,21 12,06 5,21 9,06

Leptina (ng/dl) 29,6 66,1 29,6 41,0 29,6 41,9

PAS (mmHg) 137 137 140 140 151 145

PAD (mmHg) 95 88 80 79 88 86

PAM (mmHg) 109 104,3 100 99,3 109 105,7

FC (bpm) 53 61 57 85 65 54

Genótipo do PPAR

IMC- Índice de massa corporal; TGO- Transaminase glutâmica oxalacética; TGP – Transaminase

glutâmica pirúvica; PAS – Pressão arterial sistólica; PAD – Pressão arterial diastólica; PAM – Pres-

são arterial média; FC- Freqüência cardíaca

NEXO I

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

115

Dados individuais ao longo do período de estudo

Paciente 32- V.P.F

Óleo de peixe Lecitina de Soja Rosiglitazona

Basal Final Basal Final Basal Final

Peso (kg) 91,7 89,5 88,3 91,0 88,6 91,7

Altura (m) 1,64 1,64 1,64 1,64 1,64 1,64

IMC (kg/m

) 34,09 33,28 32,83 33,83 32,94 34,09

Circunferência de Cintura 100 101 100,5 104 99 100

Circunferência de Quadril 114 115 115,5 120 112,5 113,5

Relação Cintura/Quadril 0,88 0,89 0,87 0,87 0,88 0,88

Hematimetria (.10

) 4,6 4,4 4,4 4,6 4,7 4,2

Hematócrito (%) 40,5 40,4 40,3 41,8 42,5 39,7

Hemoglobina (g%) 13,7 13,8 13,9 14,4 14,2 13,3

Glicose 0’ (mg/dl) 120 97 82 106 108 100

Glicose 120’ (mg/dl) 106 113 115 157 136 106

Creatinina (mg/dl) 0,7 0,6 0,7 0,95

TGO 26 17 17 30

TGP 35 26 26 18

Fosfatase Alcalina 102 211

γ-GT

Colesterol total (mg/dl) 209 200 219 203 180 239

HDL-Colesterol (mg/dl) 31 37 31 33 33 34

LDL-Colesterol (mg/dl) 148,4 125,2 159,6 139 125,8 177,6

Triglicerídeos (mg/dl) 148 113 142 155 106 137

Ácido úrico (mg/dl) 4,9 4,1 7,1 5,5

Insulina 0’ (μU/ml)

20,7 18,9 20,7 32,8 20,7 11,9

Insulina 120’ (μU/ml)

157,4 86,8 157,4 226,0 157,4 87,7

Adiponectina (μg/dl)

8,29 3,51 8,29 6,58 8,29 20,47

Leptina (ng/dl) 62,1 21,9 62,1 99,2 62,1 24,3

PAS (mmHg) 140 128 134 151 153 151

PAD (mmHg) 81 76 86 87 82 85

PAM (mmHg) 100,7 93,3 102 108,3 105,7 107

FC (bpm) 82 70 72 81 70 69

Genótipo do PPAR

IMC- Índice de massa corporal; TGO- Transaminase glutâmica oxalacética; TGP – Transaminase

glutâmica pirúvica; PAS – Pressão arterial sistólica; PAD – Pressão arterial diastólica; PAM – Pres-

são arterial média; FC- Freqüência cardíaca

NEXO I

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

116

Dados individuais ao longo do período de estudo

Paciente 33 M.S.M

Óleo de peixe Lecitina de Soja Rosiglitazona

Basal Final Basal Final Basal Final

Peso (kg) 110,8 112,1 104,2 103,5 104,4 110

Altura (m) 1,6 1,6 1,6 1,6 1,6 1,6

IMC (kg/m

) 43,28 43,79 40,7 40,43 40,78 42,97

Circunferência de Cintura 112 114 112 110 112 112

Circunferência de Quadril 120 129,5 122 124 123 124,5

Relação Cintura/Quadril 0,93 0,88 0,92 0,89 0,91 0,93

Hematimetria (.10

) 4,6 4,7 4,7 4,6 4,6 4,7

Hematócrito (%) 36,7 37,8 38,3 36,2 37,2 38,9

Hemoglobina (g/dl) 12,4 12,6 12,5 12,0 12,2 12,6

Glicose 0’ (mg/dl) 101 107 102 97 106 103

Glicose 120’ (mg/dl) 108 141 160 108 161 106

Creatinina (mg/dl) 1,26 0,99 0,8 1,09

TGO 14 16 13 17

TGP 25 19 13 18

Fosfatase Alcalina 108 88 67 72 92

γ-GT

55 34 29

Colesterol total (mg/dl) 204 191 171 186 187 173

HDL-Colesterol (mg/dl) 35 34 30 35 26 32

LDL-Colesterol (mg/dl) 136,6 126,4 101 110,6 120,4 115,4

Triglicerídeos (mg/dl) 162 153 200 202 203 128

Ácido úrico (mg/dl) 6,7 6,1 6,0 6,1 6,2 6,3

Insulina 0’ (μU/ml)

38,0 35,4 38,0 38,7 38,0 34,3

Insulina 120’ (μU/ml)

417,0 380,0 417,0 118,6 417,0 125,4

Adiponectina (μg/dl)

5,36 5,09 5,36 8,51 5,36 23,16

Leptina (ng/dl) 33,1 158,9 33,1 126,8 33,1 44,9

PAS (mmHg) 152 149 153 143 141 158

PAD (mmHg) 90 85 91 92 88 81

PAM (mmHg) 110,7 106,3 111,7 109 105,7 106,7

FC (bpm) 86 90 75 78 84 90

Genótipo do PPAR

IMC- Índice de massa corporal; TGO- Transaminase glutâmica oxalacética; TGP – Transaminase

glutâmica pirúvica; PAS – Pressão arterial sistólica; PAD – Pressão arterial diastólica; PAM – Pres-

são arterial média; FC- Freqüência cardíaca

NEXO I

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

117

Dados individuais ao longo do período de estudo

Paciente 34 – C.L.

Óleo de peixe Lecitina de Soja Rosiglitazona

Basal Final Basal Final Basal Final

Peso (kg) 101,6 103,8 104,0 105,5 105,4 101,6

Altura (m) 1,61 1,61 1,61 1,61 1,61 1,61

IMC (kg/m

) 39,20 40,04 40,12 40,70 40,66 39,20

Circunferência de Cintura 106 106 105 105 112 105

Circunferência de Quadril 125 129 130 130 125 123,5

Relação Cintura/Quadril 0,85 0,82 0,81 0,81 0,90 0,85

Hematimetria (.10

) 4,0 4,4 4,2 4,3 4,2 4,2

Hematócrito (%) 36,2 40,3 38,0 38,6 35,3 37,5

Hemoglobina (g%) 12,2 13,3 12,7 12,7 12,1 12,6

Glicose 0’ (mg/dl) 127 140 122 137 150 109

Glicose 120’ (mg/dl) 151 151 128 222 236 129

Creatinina (mg/dl) 0,7 0,7 1,12 1,03 1,1 1,1

TGO 23 16 18 19 18 23

TGP 18 11 16 15 16 17

Fosfatase Alcalina 64 63 63 58

γ-GT

19 20 27 20 17

Colesterol total (mg/dl) 211 168 175 258 264 225

HDL-Colesterol (mg/dl) 56 59 58 53 48 51

LDL-Colesterol (mg/dl) 132,4 112,6 88,0 174,8 187,6 154,6

Triglicerídeos (mg/dl) 113 32 145 151 142 97

Ácido úrico (mg/dl) 4,1 4,6 5,4 4,5 5,4 3,9

Insulina 0’ (μU/ml)

24,5 27,7 24,5 24,8 24,5 11,0

Insulina 120’ (μU/ml)

666,0 63,8 666,0 63,1 666,0 30,4

Adiponectina (μg/dl)

10,77 11,3 10,77 43,78 10,77 7,54

Leptina (ng/dl) 116,5 146,3 116,5 86,1 116,5 36,3

PAS (mmHg) 132 118 127 116 134 121

PAD (mmHg) 73 79 84 68 92 82

PAM (mmHg) 92,7 92 98,3 84 106 95

FC (bpm) 76 78 64 76 74 68

Genótipo do PPAR

IMC- Índice de massa corporal; TGO- Transaminase glutâmica oxalacética; TGP – Transaminase

glutâmica pirúvica; PAS – Pressão arterial sistólica; PAD – Pressão arterial diastólica; PAM – Pres-

são arterial média; FC- Freqüência cardíaca

NEXO I

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

118

Anexo II

Resultados individuais do estudo molecular

ANEXO II

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

119

Indivíduos Magros

Nosso

SEXO

IDADE

anos

GRAU

PPARγ

CC CG GG

1. 001 M 22 -

X - -

2. 002 F 23 -

X - -

3. 003 M 21 -

X - -

4. 004 F 20 -

X - -

5. 005 F 22 -

- x -

6. 006 F 21 -

X - -

7. 009 F 22 -

X - -

8. 010 F 23 -

X - -

9. 011 F 20 -

X - -

10. 012 F 21 -

X - -

11. 013 F 25 -

X - -

12. 014 F 23 -

X - -

13. 015 F 24 -

X - -

14. 016 F 19 -

X - -

15. 017 M 26 -

X - -

16. 018 M 23 -

X - -

17. 019 F 24 -

X - -

18. 024 F 38 -

X - -

19. 029 M 52 -

X - -

20. 034 M 21 -

X - -

21. 035 M 32 -

X - -

22. 037 F 30 -

- x -

23. 039 M 41 -

X - -

24. 040 M 40 -

X - -

25. 043 M 25 -

X - -

26. 046 M 21 -

X - -

27. 047 F 26 -

X - -

28. 052 M 36 -

X - -

29. 053 F 32 -

X - -

30. 056 M 42 -

X - -

31. 062 M 22 -

X - -

32. 063 M 22 -

X - -

ANEXO II

NEXO II

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

120

33. 064 M 37 -

X - -

34. 065 M 28 -

X - -

35. 066 M 22 -

X - -

36. 068 M 26 -

X - -

37. 071 F 32 -

X - -

38. 072 F 44 -

X - -

39. 073 M 53 -

X - -

40. 074 M 46 -

X - -

41. 076 M 54 -

X - -

42. 078 F 38 -

X - -

43. 079 F 35 -

X - -

44. 081 F 27 -

X - -

45. 083 M 21 -

X - -

46. 084 M 23 -

X - -

47. 085 M 34 -

X - -

48. 088 M 29 -

X - -

49. 089 M 30 -

X - -

50. 091 F 25 -

X - -

51. 096 M 21 -

X - -

52. 100 M 22 -

X - -

53. 103 M 22 -

X - -

54. 104 M 37 -

- x -

55. 105 M 27 -

X - -

56. 107 F 27 -

X - -

57. 110 F 27 -

X - -

58. 150 M 25 -

X - -

59. 151 F 32 -

X - -

60. 205 F 36 -

X - -

61. 206 F 26 -

X - -

62. 214 F 25 -

X - -

63. 217 F 37 -

X - -

64. 218 F 25 -

X - -

65. 225 F 32 -

X - -

66. 230 F 36 -

X - -

67. 235 F 32 -

X - -

68. 239 F 38 -

X - -

ANEXO II

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

121

69. 240 F 47 -

X - -

70. 254 F 43 -

X - -

71. 255 F 38 -

X - -

72. 257 F 55 -

X - -

73. 262 F 43 -

X - -

74. 264 F 55 -

X - -

75. 267 F 52 -

X - -

76. 268 F 27 -

X - -

77. 273 F 23 -

X - -

78. 275 F 36 -

X - -

79. 276 F 38 -

X - -

80. 277 F 25 -

X - -

81. 281 F 34 -

X - -

82. 283 F 29 -

X - -

83. 292 F 23 -

X - -

84. 294 F 34 -

X - -

85. 299 F 38 -

X - -

86. 302 F 44 -

X - -

87. 303 F 46 -

X - -

88. 305 F 44 -

X - -

89. 306 F 34 -

X - -

90. 307 F 35 -

- x -

91. 308 F 42 -

X - -

92. 311 F 32 -

X - -

93. 312 F 49 -

X - -

94. 313 F 33 -

X - -

95. 315 F 24 -

- x -

96. 323 F 39 -

X - -

97. 324 M 32 -

- x -

98. 325 M 29 -

X - -

99. 326 M 34 -

X - -

100. 331 M 25 -

X - -

101. 339 F 21 -

X - -

102. 340 M 37 -

X - -

103. 345 M 32 -

X - -

104. 346 M 37 -

X - -

ANEXO II

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

122

105. 347 M 35 -

X - -

106. 354 M 29 -

- x -

107. 358 M 53 -

X - -

108. 359 M 27 -

X - -

109. 366 M 26 -

X - -

110. 367 M 30 -

X - -

111. 370 M 26 -

- x -

112. 374 M 22 -

X - -

113. 376 M 25 -

X - -

114. 393 M 30 -

X - -

115. 397 M 24 -

- x -

116. 399 M 29 -

X - -

117. 400 M 29 -

- x -

118. 401 M 47 -

X - -

119. 403 M 26 -

X - -

120. 404 M 38 -

X - -

121. 412 M 25 -

X - -

122. 415 M 52 -

X - -

123. 416 M 43 -

X - -

124. 422 M 44 -

X - -

125. 425 M 37 -

X - -

126. 426 M 37 -

X - -

127. 434 F 54 -

X - -

128. 436 F 21 -

X - -

129. 437 F 23 -

X - -

130. 438 F 34 -

- x -

131. 441 F 27 -

X - -

132. 442 F 38 -

- x -

133. 443 F 27 -

X - -

134. 444 F 36 -

- x -

135. 450 F 22 -

- x -

136. 451 F 35 -

- x -

137. 455 F 30 -

X - -

138. 456 F 23 -

X - -

139. 457 F 22 -

X - -

140. 462 F 44 -

- x -

ANEXO II

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

123

141. 463 F 28 -

X - -

142. 465 F 61 -

X - -

143. 468 F 33 -

- x -

144. 470 F 28 -

X - -

145. 471 F 22 -

X - -

146. 476 F 41 -

X - -

147. 478 F 29 -

X - -

148. 480 F 39 -

X - -

149. 483 F 20 -

X - -

150. 485 F 23 -

X - -

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

124

Indivíduos Obesos

Nosso

SEXO

GRAU

PPARγ

IDADE

anos

CC CG GG

1. Ob001 M 39 1

X - -

2. Ob005 M 34 1

X - -

3. Ob006 F 48 1

X - -

4. Ob007 F 42 1

X - -

5. Ob011 M 44 1

X - -

6. Ob013 F 51 1

X - -

7. Ob014 F 42 1

- X -

8. Ob015 F 57 1

X - -

9. Ob017 F 52 1

X - -

10. Ob018 F 58 1

X - -

11. Ob021 F 51 1

X - -

12. Ob022 M 53 1

X - -

13. Ob023 F 45 1

X - -

14. Ob026 F 25 1

X - -

15. Ob029 F 24 1

X - -

16. Ob034 F 42 1

X - -

17. Ob035 F 27 1

X - -

18. Ob036 F

X - -

19. Ob039 F 28 1

- X -

20. Ob040 F 52 1

X - -

21. Ob041 F 52 1

X - -

22. Ob044 F 22 1

X - -

23. Ob048 F 18 1

X - -

24. Ob049 F 59 1

X - -

25. Ob053 F 40 1

X - -

26. Ob054 F 55 1

- X -

27. Ob058 F 21 1

X - -

28. Ob059 F 65 1

- X -

29. Ob060 F 65 1

X - -

30. Ob065 M 54 1

X - -

31. Ob067 F 37 1

X - -

32. Ob068 F 59 1

X - -

ANEXO II

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

125

33. Ob069 M 59 1

X - -

34. Ob071 M 42 1

- X -

35. Ob073 F 39 1

- X -

36. Ob074 F 42 1

X - -

37. Ob079 M 52 1

X - -

38. Ob083 F 37 1

X - -

39. Ob084 M 44 1

X - -

40. Ob085 F 65 1

X - -

41. Ob087 F 61 1

X - -

42. Ob088 M 65 1

X - -

43. Ob090 F 27 1

X - -

44. Ob091 F 32 1

X - -

45. Ob092 F 52 1

X - -

46. Ob093 M 44 1

X - -

47. Ob094 F 43 1

X - -

48. Ob095 M 48 1

X - -

49. Ob097 M 43 1

X - -

50. Ob100 M 40 1

X - -

51. Ob101 M 27 1

X - -

52. Ob102 M 29 1

X - -

53. Ob104 F 29 1

X - -

54. Ob105 F 31 1

X - -

55. Ob106 F 41 1

X - -

56. Ob107 F 32 1

- X -

57. Ob112 F 40 1

X - -

58. Ob115 M 45 1

X - -

59. Ob118 F 43 1

X - -

60. Ob120 F 34 1

X - -

61. Ob121 F 37 1

X - -

62. Ob123 M 42 1

X - -

63. Ob124 F 48 1

X - -

64. Ob125 M 32 1

X - -

65. Ob126 F 55 1

- X -

66. Ob127 M 54 1

X - -

67. Ob128 M 22 1

X - -

68. Ob129 F 26 1

X - -

ANEXO II

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

126

69. Ob130 F 26 1

X - -

70. Ob131 F 20 1

X - -

71. Ob132 M 45 1

X - -

72. Ob133 F 43 1

X - -

73. Ob134 F 35 1

X - -

74. Ob135 F 50 1

X - -

75. Ob138 F 43 1

X - -

76. Ob139 F 43 1

X - -

77. Ob141 F 45 1

X - -

78. Ob145 M 31 1

X - -

79. Ob148 M 43 1

X - -

80. Ob002 F 49 2

X - -

81. Ob009 F 54 2

X - -

82. Ob012 F 52 2

X - -

83. Ob016 F 49 2

- X -

84. Ob019 M 56 2

- X -

85. Ob020 F 54 2

X - -

86. Ob024 F 52 2

X - -

87. Ob025 M 49 2

X - -

88. Ob031 F 56 2

X - -

89. Ob032 F 56 2

X - -

90. Ob033 M 39 2

X - -

91. Ob038 F 37 2

X - -

92. Ob042 F 33 2

X - -

93. Ob043 F 31 2

X - -

94. Ob045 F 24 2

X - -

95. Ob046 F 43 2

X - -

96. Ob047 M 52 2

X - -

97. Ob050 F 59 2

X - -

98. Ob051 F 36 2

X - -

99. Ob052 F 65 2

- X -

100. Ob055 F 29 2

- X -

101. Ob056 F 53 2

X - -

102. Ob057 F 33 2

X - -

103. Ob063 F 28 2

X - -

104. Ob064 M 32 2

X - -

ANEXO II

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

127

105. Ob066 F 23 2

X - -

106. Ob072 F 63 2

X - -

107. Ob075 M 42 2

X - -

108. Ob076 F 24 2

- X -

109. Ob077 F 42 2

X - -

110. Ob078 F 37 2

X - -

111. Ob080 F

X - -

112. Ob086 M 65 2

X - -

113. Ob089 F 57 2

- X -

114. Ob096 M 44 2

X - -

115. Ob098 F 56 2

- X -

116. Ob103 F 37 2

X - -

117. Ob108 F 62 2

X - -

118. Ob110 M 28 2

X - -

119. Ob116 F 23 2

X - -

120. Ob119 F 20 2

X - -

121. Ob122 F 42 2

X - -

122. Ob137 F 48 2

X - -

123. Ob143 F 40 2

X - -

124. Ob003 M 51 3

X - -

125. Ob004 F 46 3

X - -

126. Ob008 F 35 3

X - -

127. Ob010 F

X - -

128. Ob027 F 40 3

X - -

129. Ob028 F 40 3

X - -

130. Ob030 F 53 3

X - -

131. Ob037 M 55 3

X - -

132. Ob061 M 42 3

X - -

133. Ob062 F 37 3

X - -

134. Ob070 F 58 3

- X -

135. Ob081 F 42 3

X - -

136. Ob082 F 24 3

X - -

137. Ob099 F 34 3

X - -

138. Ob109 F 18 3

X - -

139. Ob111 F 18 3

X - -

ANEXO II

ω-3, Rosiglitazona e Polimorfismos do PPAR

2 na obesidade

128

140. Ob113 F 52 3

X - -

141. Ob114 F 50 3

X - -

142. Ob117 F

X - -

143. Ob136 F 58 3

X - -

144. Ob140 F 61 3

X - -

145. Ob142 F 50 3

X - -

146. Ob144 F 51 3

- X -

147. Ob146 F 48 3

X - -

148. Ob147 M 41 3

- X -

149. Ob149 F 41 3

X - -

150. Ob150 F 50 3

X - -

ANEXO II

Livros Grátis
( http://www.livrosgratis.com.br )
 
Milhares de Livros para Download:
 
Baixar livros de Administração
Baixar livros de Agronomia
Baixar livros de Arquitetura
Baixar livros de Artes
Baixar livros de Astronomia
Baixar livros de Biologia Geral
Baixar livros de Ciência da Computação
Baixar livros de Ciência da Informação
Baixar livros de Ciência Política
Baixar livros de Ciências da Saúde
Baixar livros de Comunicação
Baixar livros do Conselho Nacional de Educação - CNE
Baixar livros de Defesa civil
Baixar livros de Direito
Baixar livros de Direitos humanos
Baixar livros de Economia
Baixar livros de Economia Doméstica
Baixar livros de Educação
Baixar livros de Educação - Trânsito
Baixar livros de Educação Física
Baixar livros de Engenharia Aeroespacial
Baixar livros de Farmácia
Baixar livros de Filosofia
Baixar livros de Física
Baixar livros de Geociências
Baixar livros de Geografia
Baixar livros de História
Baixar livros de Línguas

Baixar livros de Literatura
Baixar livros de Literatura de Cordel
Baixar livros de Literatura Infantil
Baixar livros de Matemática
Baixar livros de Medicina
Baixar livros de Medicina Veterinária
Baixar livros de Meio Ambiente
Baixar livros de Meteorologia
Baixar Monografias e TCC
Baixar livros Multidisciplinar
Baixar livros de Música
Baixar livros de Psicologia
Baixar livros de Química
Baixar livros de Saúde Coletiva
Baixar livros de Serviço Social
Baixar livros de Sociologia
Baixar livros de Teologia
Baixar livros de Trabalho
Baixar livros de Turismo
 
 