( PDF ) "Custo-Efetividade de desfibrilizadores implantáveis no Brasil: análise em prevenção primária no setor público

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL

FACULDADE DE MEDICINA

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM EPIDEMIOLOGIA

DISSERTAÇÃO DE MESTRADO

CUSTO-EFETIVIDADE DE DESFIBRILADORES

IMPLANTÁVEIS NO BRASIL: ANÁLISE EM

PREVENÇÃO PRIMÁRIA NO SETOR PÚBLICO

Rodrigo Antonini Ribeiro

Orientador: Profª. Drª. Carísi Anne Polanczyk

Porto Alegre, Dezembro de 2007

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL

FACULDADE DE MEDICINA

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM EPIDEMIOLOGIA

DISSERTAÇÃO DE MESTRADO

CUSTO-EFETIVIDADE DE DESFIBRILADORES IMPLANTÁVEIS

NO BRASIL: ANÁLISE EM PREVENÇÃO PRIMÁRIA NO SETOR

PÚBLICO

Rodrigo Antonini Ribeiro

Orientador: Profª. Dra. Carísi Anne Polanczyk

A apresentação desta dissertação é exigência do

Programa de Pós-graduação em Epidemiologia,

Universidade Federal do Rio Grande do Sul,

para obtenção do título de Mestre.

Porto Alegre, Brasil.

2007

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BANCA EXAMINADORA

Prof. Dr. Álvaro Vigo, PPG Epidemiologia, UFRGS

Prof. Dr. Eduardo Bartholomay, UFRGS e PUC-RS

Profª. Dra. Paola Zucchi, UNIFESP

AGRADECIMENTOS

Aos meus pais, Marco Antônio e Beatriz, por lançarem as bases para o meu

desenvolvimento como pessoa, e aos demais membros da minha família, especialmente à

minha irmã Luciana, pela presença tanto nas horas boas como nas difíceis.

À minha namorada Anelise, por seu amor e companheirismo em todas as horas.

Ao Programa de Pós-Graduação em Epidemiologia da Faculdade de Medicina da

Universidade Federal do Rio Grande do Sul, pelo aprendizado proporcionado durante esses

2 anos.

Aos demais co-autores desse trabalho, especialmente ao acadêmico de medicina

Steffan Stella, pelo apoio e esforço para concretização desse trabalho.

E, por último, à minha orientadora, Profª Carísi Polanczyk, exemplo de pessoa e

profissional com quem convivo desde a graduação, passando pela residência médica e

agora na pós-graduação, por sua dedicação e atuação sempre correta, tanto como

orientadora como em suas demais atividades.

SUMÁRIO

Abreviaturas e Siglas 6

Resumo 3

Abstract 10

1. APRESENTAÇÂO 11

2. INTRODUÇÃO 12

3. REVISÃO DA LITERATURA 13

3.1. Considerações referentes a estudos de custo efetividade 13

3.2. Considerações sobre o cardio-desfibrilador implantável 16

3.3. Terapias farmacológicas com impacto sobre mortalidade 18

em insuficiência cardíaca

3.4. Estudos sobre utilização de cardio-desfibriladores implantáveis 19

em insuficiência cardíaca

3.5 Estudos de custo-efetividade sobre desfibriladores implantáveis 25

3.6. Utilização de cardio-desfibrilador implantável no Brasil 30

3.7. Considerações finais 31

4. OBJETIVOS 33

5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 34

6. ARTIGO 42

7. CONCLUSÕES E CONSIDERAÇÕES FINAIS 52

8. ANEXOS

a. Anexo 1 - Projeto de Pesquisa 75

ABREVIATURAS E SIGLAS

ABREVIATURAS GERAIS

AIH – Autorização de Internação Hospitalar

CDI – Cardio-desfibrilador implantável

CE – Custo-efetividade

ECR – Ensaio clínico randomizado

I-ECA – Inibidores da enzima conversora da angiotensina

IAM – Infarto agudo do miocárdio

IBGE – Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística

IC – Intervalo de confiança

ICC – Insuficiência cardíaca congestiva

NYHA – New York Heart Association

QALY – Quality adjusted life years

SUS – Sistema Único de Saúde

ABREVIATURAS DOS ENSAIOS CLÍNICOS

AMIOVIRT – Amiodarone Versus Implantable Cardioverter-Defibrillator Randomized

Trial

AVID – The Antiarrhythmics versus Implantable Defibrillators Trial

CABG-PATCH – Coronary Artery Bypass Graft (CABG) PATCH Trial

CASH – The Cardiac Arrest Study Hamburg

CAT – The Cardiomyopathy Trial

CIDS – Canadian Implantable Defibrillator Study

COMPANION – Comparison of Medical Therapy, Pacing, and Defibrillation in Heart

Failure

DEFINITE – Defibrillators in Non-Ischemic Cardiomyopathy Treatment Evaluation

DINAMIT – Defibrillator in Acute Myocardial Infarction Trial

MADIT – Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial

MUSTT – Multicenter Unsustained Tachycardia Trial

SCD-HeFT – Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial

RESUMO

Introdução: Inúmeras evidências apontam para o benefício do cardio-desfibrilador

implantável (CDI) em prevenção primária de eventos em pacientes com insuficiência

cardíaca congestiva (ICC). Apesar da disseminação do uso de CDI também em países em

desenvolvimento, nenhum trabalho avaliou a sua custo-efetividade nesse tipo de cenário.

Objetivo: Avaliar a custo-efetividade do CDI em pacientes com ICC na perspectiva do

Sistema Único de Saúde (SUS). Métodos: Foi construído um modelo de Markov para a

avaliação da relação de custo-efetividade incremental (RCEI) do CDI em relação à terapia

convencional, em pacientes com ICC em classe funcional II e III na linha de base. O

desfecho analisado foi anos de vida salvos ajustados pela qualidade (AVAQ). O horizonte

temporal foi de 20 anos. Dados sobre efetividade, complicações, mortalidade e utilidade

foram buscados em ensaios clínicos e estudos de coorte através do portal Pubmed. Os

custos incluídos foram retirados das tabelas do SUS. A robustez do modelo foi avaliada por

simulação de Monte Carlo. Análises de sensibilidade univariadas foram feitas nos

parâmetros mais importantes. Resultados: A relação de custo-efetividade da terapia com

CDI, em relação ao tratamento convencional, foi de R$ 68.318/AVAQ. Nas análises de

sensibilidade, os resultados se mostraram mais sensíveis ao custo da troca do CDI e da sua

bateria, ao tempo de substituição da mesma e à efetividade do CDI. A análise de Monte

Carlo mostrou somente 2% das simulações abaixo do limiar de R$ 37.311 por AVAC, o

qual foi definido pela multiplicação por três do Produto Interno Bruto per capita brasileiro.

Na simulação do modelo em uma coorte hipotética de pacientes mais graves, com

características mais semelhantes à população do estudo MADIT-I e assumindo mesma

efetividade do CDI, a relação de custo-efetividade incremental foi de R$ 23.739/AVAC.

Conclusões: No cenário Brasileiro, onde o custo do CDI é proporcionalmente mais elevado

do que em países desenvolvidos, o CDI apresenta uma RCEI elevada. Estratégias para

melhorar efetividade do dispositivo e diminuir custos associados devem ser perseguidas.

ABSTRACT

Background: Several studies have demonstrated the effectiveness and cost-effectiveness of

implantable cardioverter–defibrillators (ICDs) in chronic heart failure (CHF) patients.

Despite its widespread use in developing countries, limited data exist on its cost-

effectiveness in these settings. Objective: To evaluate the cost-effectiveness of ICD in

CHF patients under the perspective of the Brazilian Public Healthcare System (PHS).

Methods: We developed a Markov model to evaluate the incremental cost-effectiveness

ratio (ICER) of ICD compared to conventional therapy in patients with CHF and New York

Heart Association class II and III at baseline. Effectiveness was evaluated in quality-

adjusted life years (QALYs). Time horizon was 20 years. We searched MEDLINE for

clinical trials and cohort studies to estimate data from effectiveness, complications,

mortality and utilities. Costs from the PHS were retrieved from national codebook. The

model’s robustness was tested in a Monte Carlo simulation. One-way sensitivity analysis

was performed in most important variables. Results: ICER was R$ 68,318/QALY. Results

were most sensitive to costs related to the device; ICD effectiveness also had influence on

the results. Monte Carlo simulation showed only 2% of trials bellow the threshold of R$

37,311, which was set by multiplying Brazil’s gross domestic product per head by three. In

a simulation resembling MADIT-I population survival and ICD benefit, the ICER was R$

23,739/QALY. Conclusion: In a Brazilian scenario, where ICD cost is proportionally more

elevated than in developed countries, ICD has an elevated ICER. Strategies to improve

device effectiveness and diminish associated costs should be pursued.

1. APRESENTAÇÃO

Este trabalho consiste na dissertação de mestrado intitulada “Custo-Efetividade de

Desfibriladores Implantáveis no Brasil: Análise em Prevenção Primária no Setor Público”,

apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Epidemiologia da Universidade Federal do

Rio Grande do Sul, em 14 de Dezembro de 2007. O trabalho é apresentado em três partes,

na ordem que segue:

1. Introdução, Revisão da Literatura e Objetivos

2. Artigo(s)

3. Conclusões e Considerações Finais.

Documentos de apoio, incluindo o Projeto de Pesquisa, estão apresentados nos anexos.

2. INTRODUÇÃO

O cardio-desfibrilador implantável é um dispositivo com o potencial de interromper

arritmias potencialmente fatais. Os primeiros ensaios clínicos envolvendo o mesmo

começaram a ser publicados na segunda metade da década de 90, tendo comprovado sua

eficácia primeiramente para pacientes com histórico de arritmias potencialmente fatais.

Posteriormente, esse dispositivo passou a ser estudo em pacientes com insuficiência

cardíaca, tendo em vista a alta mortalidade desse grupo de pacientes em decorrência de

arritmias cardíacas. A redução média de mortalidade nesse grupo de pacientes foi de 25%,

o que justificaria o uso desse dispositivo em ampla escala se considerássemos apenas o

parâmetro de eficácia.

Entretanto, os gastos crescentes em saúde e o surgimento cada vez maior de novas

tecnologias com efetividade comprovada porém de alto custo nos confrontam com a

necessidade de avaliações de eficiência, onde não somente o benefício da terapia mas

também os recursos necessários na utilização da mesma precisam ser avaliados. De acordo

com essa premissa, realizamos uma avaliação de custo-efetividade do cardio-desfibrilador

implantável, quando comparado com a terapia clínica otimizada, na perspectiva do SUS,

em uma população hipotética de pacientes com insuficiência cardíaca. Nesta análise,

utilizamos como desfecho clínico os anos de vida ajustados para qualidade proporcionados

por cada terapia; os custos são expressos em reais.

3. REVISÃO DE LITERATURA

3.1. Considerações referentes a estudos de custo efetividade

Nas últimas décadas, importantes avanços foram feitos na prevenção, diagnóstico,

avaliação e manejo de diversas condições de saúde. Atualmente, há uma tendência

crescente de utilização de ferramentas da medicina baseada em evidências no processo de

tomada de decisões referentes à avaliação de tecnologias em saúde, novas ou antigas

(Institute of Medicine,1989; National Information Service on Health Services

Research,1998; National Institute for Clinical Excellence,2004). É inquestionável o

benefício representado pelo emprego de evidências clínico-epidemiológicas para auxiliar

neste processo, estabelecendo-se, por exemplo, se uma nova terapia é eficaz, efetiva e

segura através da existência de comprovação adequada conduzida sob determinados

padrões metodológicos. Entretanto, a avaliação do benefício e a segurança de uma

determinada intervenção em saúde é apenas um dos componentes do processo decisório

relativo às políticas de saúde. É de conhecimento que os recursos financeiros no setor são

findáveis: o emprego de recursos em uma nova tecnologia significa realocação de outra

área. Desta forma, não só os benefícios esperados, mas também os custos envolvidos, são

itens cada vez mais importantes na análise de novos insumos no setor de saúde.

Muitas agências internacionais e órgãos governamentais de outros países têm

adotado estudos de custo-efetividade no seu processo de tomada de decisão em relação às

políticas de saúde, como forma de racionalizar os recursos existentes (Baltussen,2002;

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health,2006; National Institute for

Clinical Excellence,2004). Dado este cenário atual da saúde no mundo e no Brasil, é

crescente a importância dos estudos de custo-efetividade para apoiar a tomada de decisão

quanto às políticas de saúde, incorporação de novas tecnologias, implementação de

programas preventivos e o desenvolvimento de diretrizes assistenciais na área médica. Para

a correta avaliação desse tipo de estudo, é fundamental que os tomadores de decisão

tenham conhecimento sobre os aspectos metodológicos básicos do mesmo.

A construção de modelos que são alimentados por dados secundários da literatura é

a maneira mais popular de realização de estudos de custo-efetividade atualmente. Nesse

tipo de estudo, são feitos modelos esquemáticos que tentam representar a história natural da

doença em estudo. Estes modelos são usualmente construídos na forma de árvores de

decisão clínica, cujas ramificações mostram a evolução prevista dos pacientes com e sem a

adoção da terapia em avaliação. Essa técnica, porém, tem uso limitado nas doenças

crônicas, onde a complexidade e recorrência de eventos tornam necessária a utilização de

metodologias mais complexas, dentre as quais a modelagem de estados transicionais ou

modelo de Markov é a mais usada atualmente (Detsky,1997).

No modelo de Markov, são criados alguns estados de saúde que são considerados

relevantes para a doença em questão. Em um modelo de cardiopatia isquêmica (CI), por

exemplo, poderíamos ter o estado inicial de CI estável, a qual poderia progredir para CI

com revascularização prévia, CI com infarto prévio e morte. O modelo é então rodado

durante vários ciclos, durante os quais os pacientes podem transitar de um estado para o

outro ou permanecerem no seu estado atual, sendo que as probabilidades de transição são

buscadas na literatura. Neste nosso exemplo, cabe ressaltar que, uma vez que a

probabilidade de morte ou de um novo infarto é alterada pela ocorrência prévia de infarto

ou revascularização, é fundamental haver a representação desses estados no modelo, para

que se possam designar essas probabilidades diferentes a cada tipo de paciente. Visto a

ocorrência periódica de eventos nesse exemplo e na maioria das doenças crônicas, isto é,

durante cada intervalo de tempo X, um paciente pode ter um evento (nesse caso um infarto),

permanecer estável ou falecer, é impossível a realização esquemática desse tipo de doença

em árvores de decisão simples. A determinação do tempo de cada intervalo é dada pela

disponibilidade de dados na literatura: se tivermos dados de probabilidade mensal de um

cardiopata infartar, utilizamos o mês como intervalo entre cada ciclo, caso se disponha de

probabilidades anuais, utilizamos esse tempo como intervalo. Para um descrição mais

detalhada desse tipo de modelagem, sugiro o artigo de Briggs e Sculpher (Briggs,1998).

Um ponto chave para se avaliar a robustez de um estudo de custo-efetividade é a

análise de sensibilidade. Uma vez que muitos dos parâmetros utilizados (incidência da

doença, taxa de resposta ao tratamento, custos relacionados à doença) podem variar no

mundo real, se faz necessário avaliar qual o impacto destas variações nos resultados

encontrados. Nas análises de sensibilidade, esses parâmetros são variados dentro de uma

gama de valores plausíveis, sendo avaliada a magnitude da alteração na razão de custo-

efetividade. Existem três tipos principais de análise de sensibilidade: univariada, bivariada

e probabilística ou análise de Monte Carlo. No primeiro caso, varia-se somente um

parâmetro por vez, já no segundo, essa variação é feita com duas variáveis. A análise de

Monte Carlo varia todos os valores ao mesmo tempo, realizando centenas de simulações

com as possíveis combinações de valores. Enquanto que as primeiras análises citadas nos

mostram a sensibilidade do modelo a parâmetros específicos, a última nos mostra a

robustez global do modelo (Muennig,2002).

Dados de efetividade são mais facilmente transferíveis de lugar para lugar;

entretanto, há inúmeras razões que dificultam a generalização de resultados de estudos

econômicos em saúde. Muitos dos resultados de estudos de eficácia ou efetividade de

determinada intervenção são claramente transponíveis para o sistema de saúde brasileiro.

Por exemplo, a eficácia de um tratamento anti-hipertensivo pode ser a mesma em pacientes

norte-americanos, europeus ou tratados no Brasil. Porém, um estudo de custo-efetividade

sobre o mesmo assunto tem sua aplicabilidade reduzida quando analisada em diferentes

países. A dificuldade de generalização de resultados de estudos avaliando intervenções em

saúde se deve a inúmeros fatores, entre eles as diferenças clínico-epidemiológicas, as

características dos sistemas de saúde, a oferta de serviços e, especialmente, os custos em

saúde. Logo, torna-se necessária a existência de informações confiáveis localmente

produzidas e contextualizadas para realidade brasileira.

3.2. Considerações sobre o cardio-desfibrilador implantável

A morte súbita está entre as causas mais comuns de óbito em pacientes com doença

cardiovascular. A arritmia que mais comumente ocasiona a morte súbita é a fibrilação

ventricular, a qual pode ser antecedida por taquicardia ventricular monomórfica ou

polimórfica. A única abordagem efetiva para interromper a fibrilação ventricular é a

desfibrilação elétrica, prática que vem sendo adotada na ressuscitação de pacientes com

arritmias fatais ou potencialmente fatais através de desfibrilador automático externo há

cerca de cinco décadas. No final da década de 60, foram iniciadas pesquisas que visavam o

desenvolvimento de um dispositivo implantável com essa finalidade, que culminaram com

a implantação do primeiro cardio-desfibrilador implantável (CDI) em humanos, no ano de

1980 (Mirowski,1980).

Esse dispositivo é composto por três itens:

• Eletrodos sensitivos, os quais são implantados atualmente por via transvenosa no

endocárdio do ventrículo direito, com a finalidade de detectar arritmias

potencialmente fatais;

• Eletrodos de desfibrilação, os quais também são hoje em dia implantados por via

transvenosa, sendo os responsáveis pela geração da corrente elétrica que realiza a

desfibrilação;

• Gerador de pulsos, o qual é composto pelos circuitos sensitivos, pela bateria e por

capacitores de alta voltagem. Esse dispositivo é inserido hoje em dia por

implantação peitoral.

Após a implantação dos componentes citados acima, a sensibilidade e a função de

marca-passo são testadas, sendo em seguida determinado o limiar de desfibrilação, o qual

indica a necessidade energética para desfibrilação. Os dispositivos modernos possuem

várias funções além das de desfibrilação: marca-passo anti-bradicardia, marca-passo anti-

taquicardia, cardioversão de baixa energia e armazenamento de traçados

eletrocardiográficos.

As principais indicações na atualidade para esses dispositivos são na prevenção

secundária de arritmias malignas, isto é, uso em pacientes que já tiveram taquicardia ou

fibrilação ventricular, e na prevenção primária dessas arritmias em pacientes de alto risco

para o seu desenvolvimento, onde o maior grupo é composto por pacientes com

insuficiência cardíaca.

3.3. Terapias farmacológicas com impacto sobre mortalidade em insuficiência

cardíaca

Nos últimos 20 anos, o manejo da insuficiência cardíaca congestiva tem atingido

importante redução de desfechos clinicamente relevantes, como internação hospitalar,

morbidade e mortalidade. São várias as terapias farmacológicas que mostraram redução

importante na mortalidade, variando entre 23% e 30% quando os dados são analisados de

forma agregada (Califf,2002).

Dentro dessas terapias, a primeira a se mostrar consistentemente associada com

redução importante de mortalidade foi o uso de inibidores da enzima conversora da

angiotensina (I-ECA), sobre a qual o primeiro estudo relevante data de 1987 (The

CONSENSUS Trial Study Group,1987). Em 2000, foi publicada uma metanálise de 5

estudos dos quais os investigadores dispunham de dados individuais, totalizando 12.763

pacientes (Flather,2000). Nesta análise, foi vista uma redução de mortalidade de 20% (IC

95%: 13-26%), a qual iniciou precocemente após início da terapia e se manteve estável até

o final do seguimento, cuja média foi de 3 anos.

Posteriormente, a segunda classe de droga que teve demonstração de redução

significativa de mortalidade em ICC foi a dos beta-bloqueadores. Vista inicialmente no ano

de 1994 com bisoprolol (CIBIS Investigators and Committees, 1994 e 1999), e,

posteriormente, com carvedilol (Bristow,1996; Colucci,1996; Packer,1996; Packer,2001;

Packer,1996), metoprolol (MERIT-HF Study Group,1999) e bucindolol (Beta-Blocker

Evaluation of Survival Trial Investigators,2001), a redução de mortalidade se mostrou

consistente entre os estudos, oscilando entre 10% e 40%.

Em adição a essas duas drogas, outras terapias farmacológicas foram testadas mais

recentemente, com destaque maior para os antagonistas da aldosterona e para a combinação

de nitrato com hidralazina. No primeiro caso, foi vista redução de mortalidade que oscilou

entre 15% e 30% em dois grande ensaios clínicos (Pitt,2003; Pitt,1999). Já no caso da

combinação de isossorbida e hidralazina, essa redução chegou a 43% (Taylor,2004).

Porém, é importante lembrar que esse último estudo foi conduzido somente em pacientes

negros, os quais respondem de forma menos marcada à classe dos I-ECA e têm maior

benefício dessa terapia combinada.

3.4. Estudos sobre utilização de cardio-desfibriladores implantáveis em

insuficiência cardíaca

Mais recentemente, terapias inovadoras têm se somado às intervenções

farmacológicas na tentativa de reduzir a mortalidade por insuficiência cardíaca, havendo

um número considerável de ensaios clínicos randomizados (ECRs) publicados na área.

Entre essas terapias temos o uso de CDIs, sobre o qual foram realizados diversos estudos

analisando sua eficácia em prevenção primária e secundária de mortalidade arrítmica. O seu

uso, porém, é motivo de debate – especialmente em prevenção primária –, por reforçar o

novo paradigma onde a eficácia da intervenção não é suficiente para a decisão de sua

implementação, considerando-se os custos e o elevado número de indivíduos na população

elegíveis para seu uso.

O primeiro ensaio clínico randomizado (ECR) importante a ser publicado sobre

CDIs em prevenção secundária ocorreu em 1995, na Holanda (Wever,1995). Neste estudo,

Wever e col. randomizaram 60 pacientes pós-parada cardio-respiratória (PCR) para

colocação de CDIs precocemente ou seguir um fluxograma de terapia baseada em estudo

eletrofisiológico. Mesmo com esse pequeno número de pacientes, foi demonstrado um

benefício estatisticamente significativo de 73% na mortalidade total do grupo CDI.

Após esse estudo, três grandes estudos foram conduzidos em regiões distintas do

mundo (EUA, Canadá e Alemanha): AVID, CIDS e CASH (Connolly,2000; Kuck,2000;

The Antiarrhythmics versus Implantable Defibrillators (AVID) Investigators,1997).

Enquanto que no primeiro houve uma redução estatisticamente significativa de mortalidade

total, os outros dois estudos, ainda que também tenham sugerido diminuição de

mortalidade, não obtiveram significância estatística. Em 2000, foi publicada uma

metanálise desses três grandes estudos, sendo encontrada uma redução de 28% na

mortalidade total (Connolly,2000). Em outra metanálise, em 2003, onde foi incluído

também o estudo holandês, se chegou a um percentual de redução de mortalidade total de

25% (Lee,2003).

Em pacientes com insuficiência cardíaca, o benefício do CDI reside na capacidade

de intervir direta e automaticamente no evento que se estima ser responsável pela morte da

metade dos pacientes com essa doença, a morte súbita por arritmia ventricular. O primeiro

ensaio clínico importante nesta área foi o estudo Multicenter Automatic Defibrillator

Implantation Trial (MADIT-I), publicado em 1996, o qual avaliou 196 pacientes com

insuficiência cardíaca com classe funcional da New York Heart Association (NYHA) I, II e

III; pelo menos um infarto agudo do miocárdio (IAM) prévio; um episódio documentado de

taquicardia ventricular não sustentada; e fibrilação ou taquicardia ventricular sustentada

induzida em estudo eletrofisiológico não reversível com administração de procainamida. O

risco relativo para mortalidade total, avaliada durante tempo médio de seguimento de 5

anos, foi de 0,46 (IC 95% 0,26 – 0,82).

Três anos após este estudo, foi publicado o estudo MUSTT (Buxton,1999), cujos

704 pacientes incluídos tinham características clínicas semelhantes ao estudo MADIT-I. A

comparação entre pacientes que receberam um CDI contra os que não o receberam mostrou

uma diminuição de mortalidade de 76% (IC 95% 55-87%). Entretanto, é importante

ressaltar que essa comparação não pode ser considerada randomizada, dado que os 2

grupos eram inicialmente randomizados para terapia antiarrítmica guiada por estudo

eletrofisiológico versus nenhuma terapia antiarrítmica, e apenas uma parcela dos pacientes

do primeiro grupo receberam um CDI em algum momento. Apesar dos resultados

extremamente atraentes destes dois estudos, a aplicabilidade dos mesmos era de certa forma

comprometida, visto a necessidade de estudo eletrofisiológico em todos os pacientes.

Entretanto, no ano de 2002, foi publicado o estudo MADIT-II (Moss,2002), o qual

teve impacto muito maior que os estudos acima citados, dada a abrangência de seus

critérios de inclusão (pacientes com ICC classe funcional I a III e com infarto prévio) e

pequena quantidade de critérios de exclusão. Neste estudo, com aplicabilidade muito maior

que os seus antecessores, tanto pelos critérios de inclusão mais abrangentes como pela

ausência de necessidade de estudo eletrofisiológico, a redução de mortalidade total no

seguimento médio foi de 31% (IC 95%: 7-49%).

Em contraponto aos estudos acima, outros estudos em ICC de causa isquêmica

mostraram resultados negativos. No estudo CABG-PATCH (Bigger,1997), foram arrolados

900 pacientes com cirurgia de revascularização do miocárdio agendada, que apresentavam

alto risco para arritmias cardíacas conforme critérios de eletrocardiograma de alta

resolução. A implantação do CDI se dava no momento da cirurgia de revascularização.

Após um seguimento médio de 32 meses, o risco relativo para mortalidade total foi de 1,07

(IC 95% 0,81-1,42). Já no estudo DINAMIT (Hohnloser,2004), que avaliou 674 pacientes

com fração de ejeção menor ou igual a 30% e com infarto do miocárdio recente (6 a 40

dias), o risco relativo para morte foi de 1,08 (IC 95% 0,76-1,55).

Já no tocante à miocardiopatia dilatada não isquêmica, os estudos ainda são

controversos. Em dois estudos pequenos – CAT (Bansch,2002) e AMIOVIRT

(Strickberger,2003) -, cada um com cerca de 100 pacientes, a sobrevida dos pacientes foi

muito semelhante após seguimento de cinco e dois anos, respectivamente. Cabe ressaltar

que o estudo AMIOVIRT tinha intenção de recrutar 600 pacientes, porém foi interrompido

precocemente por análise interina que descartou possibilidade de demonstração de

benefício estatisticamente significativo. Já no estudo DEFINITE (Kadish,2004), o maior

realizado até o momento nesse grupo de pacientes (N = 458), houve redução de 35% na

mortalidade total, porém de forma não significativa do ponto de vista estatístico (p = 0,08).

Além dos estudos citados acima, mais dois grandes estudos avaliaram o papel do

CDI nos últimos anos, sendo que em ambos os pacientes eram portadores de ICC tanto de

origem isquêmica quanto idiopática. No estudo COMPANION (Bristow,2004), foi testado

contra placebo o uso de ressincronização cardíaca – sozinha ou acompanhada de CDI. Não

há no estudo comparação entre ressincronização e ressincronização mais CDI (só há

comparação de ambos contra placebo, com resultados semelhantes), não sendo possível

quantificar o benefício atribuível exclusivamente ao CDI.

Já no SCD-HeFT (Bardy,2005), o mais recente e maior estudo na área, 2521

pacientes com ICC foram randomizados de forma 1:1:1 para amiodarona, CDI ou placebo.

Após um seguimento médio de 45 meses, enquanto que a amiodarona apresentou taxa de

mortalidade total semelhante ao placebo, o CDI reduziu a mesma em 23% (IC 95% 4-38%).

Na análise estratificada por etiologia de ICC, houve benefício semelhante entre pacientes

isquêmicos e não-isquêmicos, porém em ambas o benefício do CDI contra placebo

(diminuição de 30% da mortalidade) não atingiu significância estatística.

Após a publicação desses ensaios clínicos, foram publicadas duas metanálises que

merecem destaque. Em uma delas (Al-Khatib,2005), os autores incluíram apenas 8 dos

estudos citados acima, sem explicitar qual teria sido o motivo para não incluir os estudos

CAT e AMIOVIRT. Ainda que tenha sido produzida uma medida agregada de risco

relativo de 0,71 (IC 95% 0,58-0,88), o estudo não considera a mesma válida, uma vez que o

teste de inconsistência mostrou uma heterogeneidade muito grande entre os estudos (I

70,3%).

Os dois problemas acima foram contornados na outra metanálise

(Nanthakumar,2004), a qual, além de incluir todos os dez estudos disponíveis, buscou

soluções para o problema da heterogeneidade. Visto que o valor do teste de inconsistência

também foi elevado nesse estudo (I

= 69,7%), os autores analisaram de forma cuidadosa os

estudos individuais para tentar compreender quais as causas de um valor tão alto. A

conclusão foi de que três estudos eram metodologicamente muito diferentes dos demais

para serem incluídos na análise:

• No estudo MUSTT, o uso de CDI não ocorreu de forma randomizada, sendo o seu

uso uma possibilidade dentro de um dos protocolos;

• Os estudos CABG-PATCH e DINAMIT tinham populações com características

clínicas muito distintas dos pacientes dos demais estudos: enquanto que no primeiro

os pacientes sofriam implantação do dispositivo durante cirurgia de

revascularização, no segundo os pacientes haviam tido infarto do miocárdio

recentemente.

Em conseqüência dessas observações, os autores decidiram retirar esses 3 estudos

da análise, reduzindo o N total de 7253 para 4981. Essa medida teve impacto fundamental

na redução da inconsistência (I

= 5,2%), sem alterar de forma significativa o risco relativo

[RR = 0,74 (IC 95% 0,67 – 0,83) na análise reduzida e RR = 0,75 (IC 95% 0,63 – 0,91) na

análise global dos dez estudos].

Entretanto, apesar dessas características metodológicas de boa qualidade, esse

estudo apresenta dois problemas, na nossa opinião:

• O estudo COMPANION foi incluído na sua forma publicada, ou seja, CDI mais

ressincronização versus placebo, o que não isola o benefício do CDI. Ainda que

haja uma análise de sensibilidade excluindo esse estudo da análise combinada,

achamos que o procedimento mais correto seria de contatar os autores para obtenção

desse dado (comparação CDI + ressincronização versus somente ressincronização),

pois dessa forma o estudo poderia ser incluído na análise combinada de forma mais

correta;

• Não foi realizada sub-análise por etiologia da ICC. Pelos resultados dos estudos

individuais, acreditamos que os benefícios sejam diferentes entre pacientes

isquêmicos e não-isquêmicos, sendo interessante a publicação de resultados

separados além da análise global.

No mesmo ano, foi publicada uma metanálise utilizando somente estudos de

miocardiopatia dilatada não isquêmica (Desai,2004), sendo incluídos os três estudos citados

acima com pacientes somente com essa patologia e os dois estudos mistos, usando-se

somente os pacientes não isquêmicos. A redução de mortalidade foi de 31%, caindo para

26% com a exclusão do estudo COMPANION (o qual foi excluído porque, como já citado,

não houve isolamento somente do benefício do CDI), com manutenção de significância

estatística. Até o momento, desconhecemos uma metanálise que tenha incluído somente

pacientes isquêmicos.

3.5. Estudos de custo-efetividade sobre desfibriladores implantáveis

Pelo exposto acima, fica demonstrado que, por critério de eficácia, os

desfibriladores implantáveis deveriam ser considerados no arsenal terapêutico para

insuficiência cardíaca na mesma magnitude que a terapia farmacológica em uso corrente

recomendada, visto que a redução de mortalidade é comparável à atingida pelas drogas.

Porém, dado o elevado custo deste dispositivo, é sobremaneira importante a realização de

estudos de custo-efetividade sobre o tema.

O impacto econômico das doenças cardiovasculares tem crescido exponencialmente

nas últimas décadas. Em 2004, as doenças cardiovasculares foram responsáveis pela

principal alocação de recursos públicos em hospitalizações no Brasil - aproximadamente

$1,4 bilhões -, e foram a terceira causa de permanência hospitalar prolongada (Lessa,1996;

Ministério da Saúde,2004). Os gastos com internações por doenças cardiovasculares

duplicaram no período de 1998 a 2004, compreendendo 19% do total de recursos com

Autorizações de Internação Hospitalar (AIHs) pelo Sistema Único de Saúde (SUS). Nesse

cenário de gastos expressivos, fica clara a necessidade de estudos econômicos sobre uso de

CDI no cenário brasileiro, cuja implantação custa ao SUS cerca de R$ 30.000 por

dispositivo.

Alguns estudos de custo-efetividade foram publicados na área, com resultados

conflitantes. Na área de prevenção secundária, o primeiro estudo publicado foi realizado

por Wever (Wever,1996), utilizando dados de custos e efetividade de seu próprio ensaio

clínico. Nesse estudo, a terapia com implantação precoce de CDI após evento arrítmico

grave foi considerada dominante, ou seja, mais efetiva e menos custosa do que a terapia do

grupo controle (terapia guiada por estudo eletrofisiológico). Porém, o pequeno número de

pacientes desse estudo (N=60) e a ausência de análises de sensibilidade reduzem a

aplicabilidade desses dados.

Também foram feitos estudos econômicos dentro dos maiores ECRs da área, AVID

(Larsen,2002) e CIDS (O'Brien,2001). No primeiro estudo, conduzido nos EUA, foi

encontrada uma relação de custo-efetividade incremental de cerca de US$ 60.000, um valor

razoável para aquele país. Já no segundo estudo, feito no Canadá, esta razão ficou em torno

de C$ 200.000, sendo reduzida para cerca de C$ 100.000 no cenário mais otimista,

permanecendo, ainda, muito pouco atrativa para os patamares daquele país.

Em outro estudo americano de prevenção secundária, foi utilizada abordagem

diferente: em uma coorte retrospectiva de mais de 100.000 pacientes, foi feito um caso-

controle aninhado nesta coorte, com cerca de 15.000 pacientes, sendo que metade destes

haviam recebido um CDI (Weiss,2002). Foi então avaliado o benefício e os custos nos dois

grupos. A razão de custo-efetividade (que assim como nos dois estudos acima, não foi

ajustada para qualidade de vida) encontrou razão incremental de US$ 78.000 por ano de

vida salva.

Na área de prevenção primária, o primeiro estudo de custo-efetividade realizado foi

feito com os dados do ensaio clínico MADIT-I (Mushlin,1998). Nesse trabalho, a razão

incremental de custo efetividade do desfibrilador comparado à terapia convencional foi de

US$ 27.000 por ano de vida salvo. A ressalva importante a esse trabalho é de que o

horizonte temporal foi somente de quatro anos (tempo de seguimento da maioria dos

pacientes), ou seja, não foram computados diversos gastos com a manutenção do

dispositivo que ocorrem a médio e longo prazo, que provavelmente seriam

proporcionalmente superiores aos benefícios clínicos que ocorreriam no mesmo período.

Após o estudo MADIT-II, três estudos foram publicados avaliando a custo-

efetividade de CDIs em prevenção primária de eventos, ambos utilizando dados daquele

ensaio clínico. No trabalho de Al-Khatib e col. (Al-Khatib,2005), foi feita modelagem com

a coorte de Duke, uma coorte com cerca de 1300 pacientes em tratamento medicamentoso

para insuficiência cardíaca, da qual haviam dados disponíveis para cálculos de taxas de

eventos, custos e outros parâmetros necessários para o modelo de custo-efetividade. Essa

coorte era composta por pacientes semelhantes ao braço clínico (sem CDI) do estudo

MADIT-II, sendo criada, como grupo controle, uma coorte hipotética de pacientes com

CDI. Para a criação desta, foi utilizado o dado de benefício em sobrevida encontrado no

estudo MADIT-II. A razão incremental de custo-efetividade do CDI foi de US$ 50.500 por

ano de vida salvo, considerada atrativa de acordo com padrões americanos atuais. Esse

valor se elevou para US$ 57.300 quando ajustado para qualidade de vida. Os resultados se

mostraram robustos na análise de sensibilidade, sendo que o tempo para troca de bateria foi

o parâmetro que mais influenciou a razão incremental (com desfecho não ajustado para

qualidade): enquanto que uma troca de gerador a cada 3 anos gerou uma razão de custo-

efetividade de US$ 61.400, esse valor cairia para US$ 42.200 se o tempo de troca fosse a

cada 10 anos.

No estudo de Zwanziger (Zwanziger,2006), foram utilizados dados dos próprios

pacientes do MADIT-II, sendo incluídos somente pacientes com informações completas

(88% dos 1232 indivíduos). Uma vez que o tempo médio de acompanhamento dos

pacientes no MADIT-II foi de 3,5 anos, foi necessária uma projeção para extensão do

horizonte temporal (definido pelos autores em 12 anos), feito através de modelo de taxa de

hazards quadrático. Foram feitos 3 modelos nesta projeção de 12 anos, sendo que o

pressuposto alterado em cada um deles era o tempo e intensidade do benefício em

mortalidade do CDI. A razão incremental de custo-efetividade encontrada nos três modelos

variou entre US$ 78.600 e US$ 114.000 por ano de vida ajustado para qualidade, valores

considerados elevados para os padrões mais aceitos atualmente. Esse valor foi semelhante

ao encontrado no estudo de Al-Khatib, quando analisados os cálculos utilizando um

horizonte temporal de 12 anos naquele estudo.

No trabalho de Sanders e col. (Sanders,2004), com metodologia e modelagem

semelhantes ao trabalho de Al-Khatib (novamente utilizando dados de efetividade do

MADIT-II), a relação incremental de custo-efetividade foi de US$ 50.900 por QALY

ganho. Um dado importante citado pelos autores, que também é comentado brevemente no

próprio estudo MADIT-II, é de que a população americana que se estima preencher os

critérios de inclusão do estudo é de 3 a 4 milhões de pessoas. Mesmo em um país com o

desenvolvimento econômico como os Estados Unidos, o valor do CDI e o número de

pacientes elegíveis seriam proibitivos para implantação nessa população.

Outro ensaio clínico de grande relevância que teve um estudo de custo-efetividade

acoplado foi o SCD-HeFT. Nesse artigo, Mark e col. encontraram uma relação de custo-

efetividade do CDI em relação ao placebo de US$ 41.530 (Mark,2006), utilizando dados de

utilização de recursos do próprio ensaio clínico, com projeção de expectativa de vida para

horizonte por todo o tempo de vida.

Em outro estudo de prevenção primária, feito no início de 2004, foi encontrada uma

razão de custo-efetividade próxima a US$ 100.000. Porém, a construção deste modelo tem

vários problemas. Em primeiro lugar, é feita uma estimativa de mortalidade total de

pacientes com insuficiência cardíaca de 20% ao ano, para a qual não é dada nenhuma

referência bibliográfica. Além disso, essa taxa é assumida como constante ao longo do

tempo, um pressuposto visivelmente equivocado, já que essa doença – assim como a

maioria das patologias crônicas – apresenta uma taxa de mortalidade crescente ao longo do

tempo. Por último, o modelo assume que o desfibrilador previne 100% das mortes

arrítmicas, dado que também não nos parece o mais correto.

Até o momento, o único trabalho que tentou realizar uma análise de custo-

efetividade agregando toda a evidência disponível sobre a efetividade do CDI foi o de

Sanders e col., publicado no final de 2005 no New England Journal of Medicine

(Sanders,2005). Neste estudo foram incluídos 8 dos estudos acima citados sobre prevenção

primária (todos menos os estudos CAT e AMIOVIRT). A abordagem feita nesse trabalho,

porém, foi diferente. Visto que, em revisão prévia da literatura (Al-Khatib,2005), os autores

concluíram que os estudos publicados tinham grande heterogeneidade de efeito, os mesmo

concluíram que não seria correto compilar a efetividade dos trabalhos com uma metanálise

dos mesmos. Foram feitos, então, cálculos de razão incremental de CE de cada estudo em

separado (exceto CABG-PATCH e DINAMIT, pois os mesmos não reduziram

mortalidade), com razões variando entre US$ 34.000 e US$ 70.000 por QALY. Essa

abordagem, porém, não nos parece a mais correta, posto que o problema da

heterogeneidade, citado pelos autores como motivo para não utilizar os dados de

efetividade de forma agregada, é passível de uma solução razoável, como mostrado por

Nanthakumar em sua metanálise (Nanthakumar,2004).

Por último, citamos extensa revisão do National Institute for Health and Clinical

Excellence, instituto inglês especializado em análises de tecnologia em saúde, publicado no

ano passado (Buxton,2006). Nesse trabalho, foram coletados dados de cerca de 500

pacientes para obtenção de informações sobre custos e características clínicas. Também

foram gerados dados sobre qualidade de vida, com entrevistas de 229 indivíduos. A razão

incremental de custo-efetividade nesse estudo foi de £ 57.104, valor considerado elevado

para o Reino Unido, cujo limiar de atratividade mais aceito se situa em torno de £ 30.000. É

importante ressaltar, porém, que os dados de efetividade desse estudo derivam basicamente

do estudo canadense CIDS (Connolly,2000), não sendo levados em consideração outros

dados de efetividade dos demais estudos comentados anteriormente.

3.6. Utilização de cardio-desfibrilador implantável no Brasil

A utilização do uso do CDI em pacientes com insuficiência cardíaca pelo Sistema

Único de Saúde (SUS) já foi aprovada, em portaria da SAS/MS nº 725, de 06 de dezembro

de 1999. As indicações classe I são citadas abaixo, refletindo, basicamente, os critérios de

inclusão dos estudos MADIT-I e MUSTT, os maiores publicados até aquele momento:

• Sobreviventes de parada cardíaca por fibrilação ventricular (FV) ou taquicardia

ventricular (TV) conseqüente a causas irreversíveis e não transitórias.

• TV sustentada espontânea, mal tolerada, sem alternativa terapêutica eficaz.

• Síncope de origem indeterminada, com indução no estudo eletrofisiológico (EEF)

de FV ou TV sustentada com comprometimento hemodinâmico significativo,

quando a terapia farmacológica é ineficaz, mal tolerada ou inconveniente.

• TV não sustentada, em portador de infarto do miocárdio (IM) prévio e com

importante disfunção de VE, com indução ao EEF de FV ou TV sustentadas e não

suprimidas por drogas antiarrítmicas do grupo I.

É importante ressaltar que essa aprovação se deu em momento que ainda havia

poucos estudos sobre o tema. Além disso, não há citação de nenhuma análise econômica

internacional, nem menção de estudo desse tipo no país, algo sobremaneira importante em

vista do custo dessa terapia.

3.7. Considerações finais

Visto o exposto acima, o campo de estudos da custo-efetividade de desfibriladores

implantáveis ainda está em aberto. No tocante à prevenção primária, foco do nosso

trabalho, não há estudo definitivo. A maioria dos estudos baseou-se em trabalhos

individuais para estimar efetividade. No único estudo da área que tentou avaliar a totalidade

da evidência sobre efetividade, não houve agregação das informações sobre a mesma,

utilizando-se uma justificativa (de heterogeneidade na metanálise do conjunto dos estudos)

que não parece adequada - vide a metanálise de Nanthakumar (Nanthakumar,2004). Ainda

que seja válido mostrar as diferentes relações de custo-efetividade com base em cada

estudo clínico individualmente, os quais de fato apresentam populações um tanto

diferentes, achamos bastante interessante fazer o uso da informação de todos os estudos

agregados, os quais avaliaram quase 5.000 pacientes (já considerando somente os 7 estudos

da metanálise com baixa heterogeneidade), com conseqüente intervalo de confiança mais

estreito. Apesar da vantagem de realizar análises de custo-efetividade com os estudos

individuais, cujas características clínicas poderiam estratificar melhor a população, os

mesmos têm intervalos de confiança muito amplos, gerando pouca robustez nas análises de

sensibilidade. Conseqüentemente, um estudo com a efetividade agregada poderia responder

a pergunta mais global sobre a utilização de desfibriladores na insuficiência cardíaca sob o

prisma da custo-efetividade, o qual poderia ser complementado com análises de dados dos

estudos individuais, porém com robustez e confiabilidade menor.

Somado a esses fatores, lembramos da difícil transposição de resultados de países de

primeiro mundo para a nossa realidade, com pacientes com características clínicas

diferentes e preços e serviços com valores pouco semelhantes aos aplicados lá. Portanto,

realizamos esse estudo com o objetivo primário de estimar a relação de custo-efetividade de

CDIs na prevenção primária de eventos em pacientes com insuficiência cardíaca, em

cenário com dados brasileiros, com utilização de dados de efetividade reunindo a totalidade

da evidência. Secundariamente, também tivemos o objetivo de analisar subgrupos de maior

risco, para tentar identificar grupos de pacientes onde essa relação fosse mais atrativa.

4. OBJETIVOS

4.1. Objetivo Geral

Estimar a relação de custo-efetividade do desfibrilador implantável, quando

comparado à terapia convencional, em pacientes com insuficiência cardíaca, no setor

público brasileiro.

4.2. Objetivos Específicos

• Estimar os custos e a efetividade, avaliada em anos de vida salvos e os mesmos

ajustados para qualidade, da terapia convencional e da mesma acrescida de

desfibrilador implantável na insuficiência cardíaca, na perspectiva do SUS;

• Avaliar a relação de custo-efetividade incremental na comparação da estratégia do

desfibrilador quando comparado à terapia convencional;

• Avaliar esses parâmetros em uma modelagem que espelhe a história natural de uma

população com doença mais grave, semelhante aos pacientes do ensaio clínico

MADIT-I;

• Realizar análise de sensibilidade nos principais parâmetros do modelo;

Avaliar a robustez do modelo com análise de Monte Carlo.

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strategy in postinfarct sudden death survivors. Circulation. 1995 Apr 15;91(8):2195-203.

53. Zwanziger J, Hall WJ, Dick AW, Zhao H, Mushlin AI, Hahn RM, et al. The cost

effectiveness of implantable cardioverter-defibrillators: results from the Multicenter

Automatic Defibrillator Implantation Trial (MADIT)-II. J Am Coll Cardiol. 2006 Jun

6;47(11):2310-8.

COST-EFFECTIVENESS OF IMPLANTABLE CARDIOVERTER–

DEFIBRILLATORS IN BRAZIL: PRIMARY PREVENTION ANALYSIS IN

THE PUBLIC SECTOR

Rodrigo Antonini Ribeiro, MD,

Steffan Frozi Stella, MS

Suzy Alves Camey, PhD

Leandro Ioschpe Zimmerman, MD, ScD

Maurício Pimentel, MD, MSc

Luis Eduardo Rohde, MD, ScD

Carísi Anne Polanczyk, MD, ScD

Post-Graduate Program in Epidemiology and Post-Graduate Program in Cardiology of

Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil.

This project received financial support from Conselho Nacional de Desenvolvimento

Científico e Tecnológico (CNPq)

Correspondence should be addressed:

Rodrigo Antonini Ribeiro

Rua Vitor Hugo, 266, apto. 401, Porto Alegre, RS, Brazil

Phone: 55 51 3330-7423 FAX: 55 51 3331-5166

E-mail: [email protected]