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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL
FACULDADE DE MEDICINA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA: CIRURGIA
CORRELAÇÃO ENTRE NÍVEIS SÉRICOS DE PSA E
ESTIMATIVA DE VOLUME TUMORAL EM FRAGMENTOS
DE BIÓPSIA DE PRÓSTATA EM PACIENTES
PORTADORES DE ADENOCARCINOMA DA PRÓSTATA
GUSTAVO PIAZZA TONIAZZO
DISSERTAÇÃO DE MESTRADO
PORTO ALEGRE, RS
2005
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II
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL
FACULDADE DE MEDICINA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA: CIRURGIA
CORRELAÇÃO ENTRE NÍVEIS SÉRICOS DE PSA E
ESTIMATIVA DE VOLUME TUMORAL EM FRAGMENTOS
DE BIÓPSIA DE PRÓSTATA EM PACIENTES
PORTADORES DE ADENOCARCINOMA DA PRÓSTATA
GUSTAVO PIAZZA TONIAZZO
Dissertação de Mestrado apresentada ao
programa de Pós-Graduação em Medicina:
Cirurgia da Faculdade de Medicina da
Universidade Federal do Rio Grande do Sul.
Orientador: Prof. Dr. Walter José Koff
PORTO ALEGRE, RS
2005
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III
À minha avó Cecília, linda pessoa e de coração
mais bondoso que tive a felicidade de conhecer,
que de algum lugar acompanha meu crescimento,
por todo seu orgulho e amor incondicional, as
minhas incomensuráveis gratidão e saudade.
IV
À minha amada mãe, Maria Elena,
pelo seu amor, dedicação e orgulho
constantes e incondicionais. Pelo
exemplo ético e pelo apreço pela vida
acadêmica.
Ao meu amado pai, Aldo, por todo seu amor e exemplo de ética e
bondade.
À minha amada noiva Sabrina, todo meu
amor e agradecimento pelo apoio,
tolerância e compreensão. Por abdicar
de momentos de lazer em prol da
realização desta dissertação.
V
AGRADECIMENTOS
Ao professor dr Walter Koff, brilhante urologista e professor completo. A
sua dedicação, competência clínica e científica e respeito na comunidade
urológica brasileira e internacional servem de exemplo e motivo de orgulho a
todos seus discípulos.
Ao competente patologista e amigo dr Guilherme Portela Coelho, pelo
estímulo em prosseguir a jornada e colaboração fundamental na realização
deste trabalho minha indescritível gratidão.
Ao dr Leonardo Petteffi, amigo valoroso e urologista competente, pelo
apoio e presença constante, pela convivência agradável, pelo aprendizado
constante e por sua disponibilidade nos meus momentos de ausência,
proporcionando aos meus pacientes um atendimento competente e criterioso.
Ao dr Alessandro Bersch Osvaldt, amigo incondicional, pelas importantes
dicas de vida, profissionais e acadêmicas desde o início da minha formação
médica em nível de pós-graduação , no programa de residência médica em
Cirurgia Geral, e durante a realização do programa de mestrado.
À Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
e Hospital de Clínicas de Porto Alegre, locais para mim indissociáveis, onde
realizei toda minha formação médica, como aluno da faculdade de medicina,
como residente em Cirurgia Geral e Urologia, e como aluno do programa de
pós-graduação, em nome de todos os professores, médicos contratados,
colegas de faculdade e residência e funcionários, que conviveram comigo
VI
nestes anos todos e de uma certa forma colaboraram na minha formação
médica e como pessoa, meu mais sincero agradecimento.
Ao Serviço de Urologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, que
acima de um Serviço composto por profissionais do mais alto nível de
excelência médica, é uma grande família. Meu mais profundo agradecimento
aos meus mestres: dr Walter J. Koff, dr Protásio Martins Costa Alves, dr
Cláudio Lima, dr Renato Scalestscky, dra Nancy Tamara Denicol, dr
Bernardo Moreira, dr Milton Berger, dra Karin Anzolch.
Ao colega dr Emanuel Burck dos Santos pelas dicas na fase final desse
projeto.
Aos amigos e colegas de residência drs Rafael Boeno, Brasil Silva Neto,
Jeverson Wagner e Leonardo Infantini Dini por sua amizade sincera, minha
homenagem e agradecimento especial.
À Sra. Norma da Silva competentíssima secretária do Serviço de Urologia
do Hospital de Clínicas de Porto Alegre por sua amizade e disposição
constante em ajudar.
Às Sras Estela Maris Araripe e Helena Costa, prestimosas secretárias do
Programa de Pós-Graduação em Cirurgia.
Ao Grupo de Pesquisa e Pós-Graduação do Hospital de Clínicas de Porto
Alegre e aos professores do programa de pós-graduação em Cirurgia.
À minha irmã Letícia, por seu exemplo de personalidade, caráter e
determinação. A minha mais profunda admiração e amor.
Aos meus tios Cleodes e Rubem, Sérgio e Iracema e José Luiz pelo
orgulho e apoio. Meu agradecimento também aos meus primos e aos amigos
VII
de coração. Aos meus sogros Max e Olga, meus cunhados Gabriela e Lúcio,
Ricardo e Rafael e meus sobrinhos Arthur e Fernanda.
VIII
LISTA DE ABREVIATURAS
AA Aminoácidos
Aac antiPSA Auto-anticorpos antiPSA
ACS American Cancer Society
ACT α1-antiquimiotripsina
A2M α2-macroglobulina
AC Mensuração da Área de Carcinoma
AF Mensuração da Área dos Fragmentos
CaP Câncer de Próstata
EUA Estados Unidos da América
HCPA Hospital de Clínicas de Porto Alegre
hK1 Calicreína humana 1
hK2 Calicreína humana 2
hK3 Calicreína humana 3
hK4 Calicreína humana 4
HBP Hiperplasia Benigna da Próstata
IGF Insulin-Like Grow Factor
KDa Kilodaltons
OMS Organização Mundial da Saúde
PCI Inibidor da proteína C
POC Proporção Objetiva de Carcinoma
PSA Antígeno Prostático Específico
PSA C PSA conjugado
IX
PSAD Densidade do PSA
PSADZT PSA sérico ajustado para volume da zona de transição
PSA L PSA livre
PSAV Velocidade do PSA
PSA T PSA total
RMO Retículo de Medida Ocular
RTU-P Ressecção Transuretral da Próstata
US Ultrassonografia
X
LISTA DE TABELAS E FIGURAS
Table 1 Tabela 1- Incidência estimada de algumas neoplasias malignas no
Brasil em indivíduos do sexo masculino no ano de 2005 .................... 3
Table 2 Tabela 2- Relação entre escore Gleason e graus de diferenciação
celular ................................................................................................ 13
Table 3 Tabela 3- Características de um marcador tumoral ideal .................. 16
Table 4 Tabela 4- Valores máximos de PSA ajustados à faixa etária..... . ........29
Table 5 Tabela 5- Características clínicas e histopatológicas dos pacientes
submetidos à biópsia de próstata com diagnóstico de carcinoma ..... 55
Table 6 Tabela 6- Freqüência de níveis séricos de PSA estratificados em 64
pacientes submetidos à biópsia transretal da próstata ...................... 55
Table 7 Tabela 7- Coeficientes de correlação entre níveis séricos de PSA,
medidas de estimativa de volume tumoral e escore Gleason em
fragmentos de biópsia de pacientes com carcinoma da próstata ...... 59
Figure 1 Figura 1- Desenho original de D. F. Gleason com a morfologia dos
padrões para graduação histológica ................................................... 12
Figure 2 Figura 2- Associação entre o mapa de epítopos do PSA à sua
estrutura tridimensional ....................................................................... 32
Figure 3 Figura 3- A extensão do carcinoma da próstata medida sob
microscopia óptica .............................................................................. 53
Figura 4- Gráfico de área demonstrando a freqüência cumulativa da
proporção objetiva de carcinoma dos fragmentos biopsiados. ............ 56
Figura 5- Gráfico de área demonstrando a freqüência cumulativa da
determinação do maior eixo tumoral dos fragmentos biopsiados. ...... 57
Figure 4 Figura 6- Scatter plot demonstrando a correlação entre antígeno
prostático específico – PSA e proporção objetiva de carcinoma ........ 58
XI
SUMÁRIO
AGRADECIMENTOS .................................................................................... V
LISTA DE ABREVIATURAS ................................................................... VIII
LISTA DE TABELAS E FIGURAS ............................................................. X
1. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA ...............................................................1
1.1 CÂNCER DE PRÓSTATA ..................................................................................1
1.1.1 Epidemiologia ..........................................................................................1
1.1.2 Fatores de Risco .....................................................................................4
1.1.3 Detecção Precoce ...................................................................................6
1.1.4 Fatores Prognósticos no Câncer de Próstata .................................9
1.2. ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO – PSA .......................................16
1.2.1 Estrutura, Expressão e Função .........................................................17
1.2.2. Formas moleculares de PSA ............................................................20
1.2.3. Metabolismo do PSA ...........................................................................21
1.2.4. Uso clínico do PSA ..............................................................................23
1.2.5. Características imunogênicas do PSA e auto-anticorpos
antiPSA ..............................................................................................................31
2. JUSTIFICATIVA .......................................................................................34
3. OBJETIVOS ..............................................................................................35
3.1 Objetivo Geral ....................................................................................................35
3.2 Objetivos Específicos .....................................................................................35
4. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .....................................................36
CORRELAÇÃO ENTRE NÍVEIS SÉRICOS DE PSA,ESCORE
GLEASON E ESTIMATIVA DE VOLUME TUMORAL EM
FRAGMENTOS DE BIÓPSIA DE PRÓSTATA EM PACIENTES
PORTADORES DE ADENOCARCINOMA DA PRÓSTATA ................46
RESUMO ....................................................................................................................46
ABSTRACT ................................................................................................................47
INTRODUÇÃO ..........................................................................................................47
MATERIAL E MÉTODO ..........................................................................................48
População estudada .......................................................................................48
Exame anátomo-patológico .........................................................................50
Estimativa do volume tumoral .....................................................................51
Análise estatística ...........................................................................................53
RESULTADOS ..............................................................................................54
DISCUSSÃO .................................................................................................59
CONCLUSÃO ...............................................................................................61
BIBLIOGRAFIA ............................................................................................63
APÊNDICE 1 – CRITÉRIOS HISTOLÓGICOS PARA A
GRADUAÇÃO DE GLEASON ...................................................................65
APÊNDICE 2 – SISTEMA TNM PROPOSTO PELA AJCC/UICC
(AMERICAN JOINT COMMITTEE ON CANCER / INTERNATIONAL
UNION AGAINST CANCER) PARA ESTADIAMENTO DO CÂNCER
DE PRÓSTATA .............................................................................................66
XII
APÊNDICE 3 – INSTRUMENTOS DE AFERIÇÃO ................................69
APÊNDICE 4 – COEFICIENTES DE CORRELAÇÃO E
ASSOCIAÇÃO – PADRONIZAÇÃO DE TAMANHO E EFEITO .........70
1
1. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA
1.1 CÂNCER DE PRÓSTATA
1.1.1 Epidemiologia
O aumento significativo das neoplasias no perfil de mortalidade da
população brasileira tem causa multifatorial. Houve, nas últimas décadas, um
nítido aumento na expectativa de vida, conseqüência direta da urbanização
em seu sentido amplo – compreendendo não só a migração da população
das áreas rurais, mas também o acesso a saneamento básico e programas
de prevenção, promoção e proteção da saúde. Além do aumento da
expectativa de vida da população masculina, também a exposição das
pessoas a riscos ambientais, mudanças nos hábitos alimentares e
comportamentais gerou aumento da morbi-mortalidade por doenças crônico-
degenerativas, dentre as quais salientam-se os tumores malignos. Estes, por
sua alta incidência e prevalência e pelos custos diretos e indiretos
relacionados, constituem-se em um problema de saúde pública para o país
(1). Os últimos dados sobre mortalidade disponibilizados pelo Ministério da
Saúde, os quais são datados de 2004, apontam as doenças cardiovasculares
como a primeira causa de mortalidade no Brasil (31,76%), seguidas pelas
neoplasias (18,63%) e logo após pelas causas externas (10,56%) (2).
No que diz respeito a custos- diretos e indiretos- das neoplasias, o
Instituto Nacional de Saúde - National Institutes of Health (NIH) - dos Estados
2
Unidos estimou os valores totais despendidos com câncer no ano de 2003
em 189,5 bilhões de dólares, divididos em: 64,2 bilhões gastos com custos
médicos diretos; 16,3 bilhões, com custos indiretos de morbidade (custo
relacionado à perda de produtividade individual por motivo de doença); e 109
bilhões, com custos indiretos relacionados à mortalidade (custo relacionado à
perda de produtividade por morte prematura) (3).
Estima-se que em todo Brasil, no ano de 2005, serão registrados 467.440
novos casos de câncer. Para o sexo masculino, são esperados 229.610
casos (tabela 1), enquanto que, para o sexo feminino são estimados 237.830
casos. Dentre todos, o principal a acometer a população brasileira será o
câncer de pele não melanocítico (113.020 casos), seguido pelas neoplasias
malignas da mama feminina (49.470 casos), próstata (46.330 casos), cólon e
reto (26.050 casos) e pulmão (25.790 casos).
A análise por sexo mostra que as maiores taxas de incidência entre os
homens serão devidas ao câncer de pele não melanocítico (62,22/100.000),
próstata (51,12/100.000), pulmão (18,88/100.00) e estômago
(16,72/100.000), enquanto que, entre as mulheres destacam-se as
neoplasias de pele não melanocíticas (60,53/100.000), neoplasias malignas
da mama (52,93/100.000), colo do útero (22,14/100.000) e cólon e reto
(14,60/100.000).
A estimativa por estado demonstra que no Rio Grande do Sul, o
carcinoma prostático aparece como o primeiro no sexo masculino, superando
inclusive o câncer de pele não melanoma, com uma taxa bruta de incidência
de 83,48 casos /100.000 habitantes. Em Porto Alegre, o carcinoma de
3
próstata apresentará uma taxa de incidência de 107,28 casos / 100.000
habitantes (4).
Tabela 1- Incidência estimada de algumas neoplasias malignas no Brasil em
indivíduos do sexo masculino no ano de 2005 (4)
Table 1
Neoplasias
malignas
Número de novos
casos
Taxa bruta de
incidência
*
Total Brasil 229.610 253,24
RS 25.630 482,01
POA 3.870 572,35
Próstata Brasil 46.330 51,12
RS 4.440 83,48
POA 730 107,28
Pele não Brasil 56.420 62,22
RS 4.940 92,97
POA 520 76,26
* número de casos novos por 100.000 habitantes . RS: Rio Grande do Sul . POA: Porto Alegre
A análise de estimativa de mortalidade por câncer mostra que, no Brasil,
em 2003, o carcinoma de pulmão (13/100.000) foi primeira causa de
mortalidade para o sexo masculino, seguido pelo carcinoma de próstata
(9,47/100.000). No Rio Grande do Sul, o carcinoma de próstata, no mesmo
período, apresentou taxa de mortalidade de 15,73 casos/100.000 habitantes.
As neoplasias malignas são a segunda causa de morte também nos
Estados Unidos, sendo suplantadas, como no Brasil, somente pelas causas
cardiovasculares. A cada quatro mortes nesse país, uma é decorrente de
causa neoplásica (3). A American Cancer Society –ACS estima que, no ano
de 2005, aproximadamente 1.372.910 novos casos serão diagnosticados e
4
570.280 pessoas irão morrer de câncer nos Estados Unidos, o que significa
mais de 1500 pessoas por dia (3). Excluindo-se o tumor de pele não
melanocítico, o câncer de próstata (CaP) é o tumor maligno mais freqüente
no homem americano, com 232.090 casos estimados para o ano de 2005 e é
a segunda causa de morte relacionada ao câncer no sexo masculino, com
30.350 mortes estimadas para este mesmo ano (3).
1.1.2 Fatores de Risco
A magnitude do câncer em uma população está relacionada
principalmente à idade, aos fatores de risco a que ela se expõe, à qualidade
da assistência a ela prestada e à qualidade de informação disponível. No que
diz respeito ao câncer de próstata, este geralmente se manifesta em idades
avançadas. Assim, quanto mais velha for uma população, maiores serão as
taxas de incidência dessa doença bem como da mortalidade por ela
ocasionada. Como os índices de longevidade da população brasileira vêm
aumentando crescem também os índices de incidência da doença. A doença
maligna prostática clinicamente relevante tem incidência baixa antes dos 50
anos, tanto que cerca de três quartos dos casos diagnosticados no mundo
ocorrem em homens com mais de 65 anos.
Além da idade, outros fatores comprovadamente estão ou parecem estar
envolvidos com o risco em desenvolver CaP. História familiar de pai ou irmão
com câncer de próstata antes dos 60 anos de idade confere um risco 2,8
5
vezes maior de desenvolver a doença que a população em geral (5-8).
Estima-se também um risco aumentado em 5-11 vezes entre homens com
dois ou mais familiares de primeiro grau portadores da doença (6). Tais
considerações podem refletir tanto características herdadas como hábitos de
vida compartilhados entre os membros da família. As marcadas diferenças
étnicas no risco de desenvolver CaP sugerem que fatores genéticos possam
ser, pelo menos em parte, responsáveis pela origem do mesmo. Um estudo
de coorte com profissionais de saúde nos Estados Unidos evidenciou que as
diferenças de dieta e estilo de vida não explicam o maior risco de
desenvolver câncer de próstata dos negros quando comparados com
brancos, reforçando a suspeita do papel genético na gênese do CaP (9).
Com base em evidências obtidas em estudos clínicos, considera-se a
hipótese de que hábitos dietéticos, como alto consumo energético total,
consumo de gorduras e carne vermelha possam estar envolvidos na etiologia
do câncer de próstata. Por outro lado, substâncias aparentemente protetoras
no desenvolvimento da doença também são encontradas em alguns
alimentos, como o licopeno, presente no tomate (10, 11). Além desse, alguns
componentes naturais dos alimentos como algumas vitaminas (A,D, E) e
minerais (selênio), também podem desempenhar papel protetor (12).
Sabe-se, também, que os hormônios sexuais masculinos desempenham
papel importante na gênese e desenvolvimento do CaP. A testosterona se
difunde na glândula prostática, onde é convertida pela enzima 5-alfa
reductase tipo 2 (SRD5A2) em sua forma metabólica mais ativa, a
diidrotestosterona (DHT). A DHT e a testosterona ligam-se ao receptor
androgênico, e este complexo transloca-se para o núcleo celular, ativando
6
genes ligados à divisão celular da próstata. A lista de genes em estudo
possivelmente relacionados à etiologia do carcinoma prostático é grande e as
maiores vias que estão sob investigação são as envolvidas na ação
androgênica, no reparo ao DNA, no metabolismo de carcinógenos e na
inflamação. Assume-se que combinações específicas destas, em
circunstâncias ambientais favoráveis, podem propiciar o desenvolvimento do
carcinoma prostático.
1.1.3 Detecção Precoce
As justificativas que norteiam a detecção precoce do câncer de próstata,
assim como de qualquer outra topografia, é que quanto mais inicialmente a
doença for diagnosticada, maiores serão as chances de cura, além de
permitir um tratamento menos agressivo. Porém, um dos maiores desafios no
que diz respeito à detecção precoce deste tipo de câncer é a falta de
conhecimento sobre a sua história natural. Estudos demonstram que uma
alta proporção de necropsias apresentam CaP histologicamente evidenciado,
embora a maioria seja microscópico, intracapsular e bem diferenciado. Até o
momento existe uma grande dificuldade em prever qual desses tumores
evoluirá para doença invasiva. Pode-se dizer que o câncer de próstata tem
uma história variável e imprevisível, pois no momento do diagnóstico há
casos já disseminados mesmo antes da produção de sinais e sintomas, e
outros localizados, mas que se mantém praticamente assintomáticos(13). Os
primeiros, por sua alta agressividade e os últimos em decorrência de seu
baixo potencial biológico, teoricamente não seriam influenciados por métodos
7
terapêuticos curativos. Há entre eles, porém, um grupo de pacientes com
tumores com um significativo potencial de malignidade que pode ter seu
curso influenciado por tratamentos apropriados. Considerando-se tal
variabilidade no comportamento desta neoplasia, bem como a morbidade
relacionada ao tratamento da doença nos seus mais variados estágios, seria
interessante poder prever em qual paciente com CaP haveria real
necessidade de intervenção terapêutica.
Em vários homens portadores da doença o tumor apresenta um
crescimento lento, com longo tempo de duplicação, levando cerca de 15 anos
para atingir 1 cm³. Tal fato justifica a evidência de que pacientes com CaP
em estágios iniciais não apresentem sintomas locais. Por este motivo, o
exame periódico deve ser realizado, mesmo na ausência de sintomas, para
que a doença possa ser detectada precocemente, com maiores chances de
tratamento com fins curativos.
Até o início dos anos 80, a maioria dos pacientes com câncer de próstata
apresentava-se, no momento do diagnóstico, com doença avançada.
Entretanto, com a implantação de programas de detecção precoce da doença
e a melhoria dos meios diagnósticos, hoje se identifica um número
consideravelmente maior de lesões confinadas aos limites da glândula
prostática. (14)
A incidência do câncer de próstata foi extremamente influenciada pelo uso
clínico do antígeno prostático específico (PSA), com a investigação de
pacientes com níveis aumentados deste marcador e com conseqüente
aumento na detecção de pacientes com doença pré-clínica (assintomática)
(15). Nos Estados Unidos, na década de 80, a taxa de incidência do CaP
8
aumentou discretamente, provavelmente devido ao diagnóstico
paulatinamente progressivo de neoplasias latentes e assintomáticas em
peças cirúrgicas de prostatectomias devido à popularização da ressecção
transuretral da próstata (rtu-p) (16). A partir de 1988, com o advento do PSA,
houve um aumento súbito na incidência desta patologia, praticamente
duplicando o número de pacientes diagnosticados entre os anos de 1984 e
1992, principalmente devido ao aumento do número de diagnósticos em
homens mais jovens (com menos de 65 anos), com doença localizada ou
regional (17).
As diretrizes da American Cancer Society para detecção precoce do
câncer de próstata recomendam que o PSA e o toque retal sejam realizados
anualmente a partir dos 50 anos em todos os homens que tenham uma
expectativa de pelo menos 10 anos de vida, após discussão com o paciente
dos benefícios e limitações dos testes. Há a recomendação também que
homens com alto risco de desenvolver a doença, incluindo aqueles com
história familiar de CaP em parentes de primeiro grau com doença
diagnosticada antes dos 65 anos e afro-americanos, iniciem os exames
periódicos aos 45 anos. Homens com risco ainda maior de desenvolver a
doença, por ter mais de um familiar de primeiro grau com CaP diagnosticado
antes dos 65 anos podem iniciar a avaliação a partir dos 40 anos (18).
9
1.1.4 Fatores Prognósticos no Câncer de Próstata
A implicação da determinação prognóstica no CaP, assim como em
qualquer tipo de neoplasia maligna, é essencial na indicação de modalidades
de tratamento bem como no acompanhamento e avaliação de sua
efetividade.
Considerando que o CaP é uma doença de comportamento variável em
sua história natural - com alguns pacientes apresentando doença de baixo
grau e de progressão lenta, enquanto outros, com tumores pouco
diferenciados, apresentam doença de alto grau e de declínio rápido - confere-
se uma relevância ainda maior à determinação prognostica nesses pacientes.
O College of American Pathologists estratificou, em categorias, fatores
preditivos e prognósticos em câncer de próstata de acordo com a magnitude
de evidências científicas publicadas na literatura (19). Os fatores de risco
foram estratificados em três categorias:
Categoria I: fatores comprovadamente de importância prognóstica e úteis
no manejo clínico dos pacientes portadores de CaP. Inclui níveis de PSA
sérico pré-operatório, estadiamento da doença (TNM), graduação histológica
pelo escore de Gleason e margens cirúrgicas.
Categoria II: fatores que foram extensamente estudados biológica e
clinicamente, mas cuja importância aguarda validação em estudos com maior
poder estatístico. Inclui volume tumoral, tipo histológico e ploidia do DNA.
Categoria III: todos os outros fatores não estudados suficientemente para
demonstrar seu valor prognóstico. Inclui invasão perineural, diferenciação
10
neuroendócrina, angiogênese, características nucleares, derivados do PSA, e
outros fatores.
Os fatores pertencentes à categoria I são considerados essenciais, sendo
importantes para a indicação do tratamento (19, 20).
1.1.4.1. Estadiamento:
No que diz respeito ao estadiamento da doença, a extensão anatômica do
tumor é o fator prognóstico mais importante e mais amplamente utilizado. A
classificação TNM é utilizada internacionalmente para descrever a extensão
da doença (anexo 1) (21).
A extensão extraprostática local ocorre geralmente na face anterior da
próstata quando o carcinoma localiza-se na zona de transição prostática e
em situação póstero-lateral para os carcinomas de zona periférica. Estes se
disseminam para tecidos periprostáticos através da invasão de nervos ou por
infiltração direta da cápsula. A invasão de vesículas seminais pode ocorrer
por invasão direta ou através dos ductos ejaculatórios. Na presença de
metástases, a disseminação sistêmica da doença se dá por via linfática ou
hematogênica, ocorrendo com maior freqüência para linfonodos pélvicos e
ossos do esqueleto axial.
O toque retal é o método mais utilizado para avaliar a extensão local do
CaP. O exame apresenta suas limitações na identificação da doença
extraprostática, uma vez que em 50% dos casos considerados localizados
pelo toque retal apresentam extensão extra-capsular e em 14% há
comprometimento da vesícula seminal. Por outro lado, 20 a 30% dos tumores
11
classificados como extra-prostáticos são na verdade localizados nos limites
capsulares da glândula (14).
1.1.4.2. PSA:
A relação entre os valores plasmáticos de PSA e prognóstico do CaP está
determinada por numerosos estudos que tentam estabelecer uma relação
confiável entre as dosagens obtidas e o avanço da doença prostática.
De maneira geral, tem sido demonstrado que 70 a 80% dos pacientes
com valores de PSA inferiores a 4 ng/ml apresentam doença restrita ao
órgão, enquanto que 50% dos pacientes que apresentam nível superior a 10
ng/ml apresentam alguma forma de invasão capsular, e a maioria dos
pacientes com PSA em níveis superiores a 50 ng/ml demonstram metástases
linfonodais.
A importância do PSA sérico no CaP será discutida de forma detalhada
subseqüentemente nesta dissertação.
1.1.4.3. Graduação Histológica:
A exemplo da grande parte dos tumores em geral, a classificação do CaP
em graus histológicos tem sido empregada na tentativa de prever sua
atividade biológica e conseqüentemente seu prognóstico.
Vários sistemas de graduação histológica já foram propostos. O sistema
de Gleason é atualmente o recomendado pela Organização Mundial da
Saúde (OMS). Este sistema define cinco padrões histológicos que
12
representam graus de diferenciação histológica decrescentes (FIGURA 1,
ANEXO 2).
Figure 1
O sistema de Gleason baseia-se na aparência da arquitetura glandular
sob visão microscópica. Na classificação de um determinado tumor, o
patologista determina um grau primário a um padrão de tumor predominante
e um grau secundário a um segundo padrão mais comumente encontrado na
peça analisada. De acordo com esse sistema, o grau histológico poderá ser
de 1 a 5 e a contagem final de 2 a 10, uma vez que o padrão predominante e
o padrão secundário são somados para se obter um escore final (23, 24).
Caso haja apenas um padrão histológico, este é duplicado para definir o
escore. Tumores bem diferenciados apresentam um escore de Gleason
Figura 1- Desenho original de D. F.
Gleason com a morfologia dos padrões
para graduação histológica (22)
13
menor, enquanto que tumores indiferenciados estão relacionados a somas
maiores (tabela 2).
Tabela 2- Relação entre escore Gleason e graus de diferenciação celular.
Table 2
Diferenciação tumoral Escore Gleason
Bem diferenciado 2-4
Moderadamente diferenciado 5-6
Pouco diferenciados 8-10
Historicamente, tumores apresentando escore de Gleason 7 têm sido
relacionados ora a tumores mais diferenciados, ora a tumores
indiferenciados. O grau primário que compõe a soma é mais importante (em
relação ao secundário) na definição prognóstica do paciente. E tal definição
parece ser particularmente importante em pacientes com tumores Gleason 7.
Assim, pacientes com escore Gleason de 7 que apresentam um grau
primário de Gleason de 4 (4+3) tendem a apresentar um prognóstico pior do
que aqueles com um Gleason primário de 3 (3+4).
O Escore de Gleason correlaciona-se com vários parâmetros indicativos
de agressividade tumoral, particularmente com o risco de acometimento
extra-prostático, assumindo valor prognóstico independente (20).
McNeal demonstrou que o volume tumoral e o escore de Gleason estão
intimamente relacionados. Os tumores de pequeno volume geralmente
apresentam baixo escore de Gleason. Seus dados indicam que a penetração
14
capsular só ocorre quando o tumor excede o volume de 0,5 cm
3
, sendo muito
freqüente com tumores maiores que 1,4 cm
3
(25, 26).
Os fatores prognósticos adicionais ou pertencentes à categoria II
permitem um refinamento na análise dos resultados, porém não são
normalmente utilizados no processo de seleção do tratamento.
1.1.4.4. Volume Tumoral
Considerando o comportamento por muitas vezes imprevisível do CaP,
tentativas têm sido feitas para definir características do CaP que possam
diferenciar tumores clinicamente importantes daqueles sem implicações na
morbi-mortalidade do paciente. Uma característica tumoral que tem recebido
maior atenção é o volume de câncer.
Dentre os fatores prognósticos ditos adicionais, o volume do câncer
prostático é um fator importante que se correlaciona com o prognóstico e
também com o grau histológico (19).
Os tumores de próstata não precisam atingir grandes volumes antes de
se tornarem localmente invasivos. Embora o volume possa ser uma variável
importante no prognóstico, há tumores que podem evoluir rapidamente a
partir de pequenas alterações histológicas e outros que podem se tornar
agressivos após muitos anos, atingindo grandes volumes (20).
Stamey e McNeal concluíram que o volume de câncer correlaciona-se
fortemente com a probabilidade de invasão local da doença, potencial
metastático e perda de diferenciação histológica. Os autores determinaram
15
que a probabilidade de metástase e indiferenciação celular do CaP ocorre em
tumores maiores que 3 cm
3
(27).
Terris e cols, por sua vez, concluíram que o volume tumoral, bem como o
grau histológico determinados nos fragmentos da biópsia transretal da
próstata são métodos confiáveis na escolha da modalidade terapêutica de
pacientes com CaP (28).
Cupp e cols conduziram um estudo com o objetivo de definir o parâmetro
de mensuração de volume tumoral na biópsia de próstata que pudesse
predizer o volume real de tumor na próstata (26). Para isso estudaram 162
pacientes submetidos a prostatectomia radical, analisando os fragmentos de
biópsia prostática quanto a 3 parâmetros de volume tumoral: percentagem
dos fragmentos envolvidos por câncer, milímetros de câncer por fragmento e
percentagem de câncer nos fragmentos da biópsia (total de milímetros de
câncer nos fragmentos de biópsia divididos pelo total de milímetros da
biópsia tecidual), determinando este último parâmetro como o mais acurado
preditor do volume tumoral, falhando porém em reproduzir o volume tumoral
em pacientes com doença de baixo grau e baixo volume tumoral.
Um estudo analisando 190 biópsias de próstata em pacientes submetidos
a prostatectomia radical concluiu que a percentagem de câncer no tecido
biopsiado foi o principal fator preditivo para a recorrência da doença, tendo
um papel mais importante que o escore Gleason e níveis séricos de PSA.
Neste estudo a percentagem de câncer foi também um preditor importante de
invasão de vesículas seminais e doença não confinada ao órgão (29).
16
1.2. ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO – PSA
Marcadores tumorais são substâncias produzidas por um tumor, passíveis
de mensuração em líquidos corporais ou tecidos provenientes de pacientes
com neoplasia. Essas substâncias são úteis no diagnóstico do câncer e no
acompanhamento de pacientes acometido por essa doença. Podem ser úteis
para diagnóstico, detecção precoce, estadiamento, prognóstico e seguimento
pós-tratamento (34), Embora nenhum marcador disponível atualmente seja
perfeito em todos esses aspectos.
Como marcador tumoral, o PSA revolucionou a detecção e o manejo do
adenocarcinoma da próstata. O PSA foi identificado pela primeira vez em
tecido prostático humano em 1970 (30), e posteriormente no liquido seminal
em 1971 e no soro em 1980 (31, 32) Está em uso clínico para diagnóstico e
seguimento do CaP desde 1986 (33), tornando-se desde então o marcador
tumoral mais importante no diagnóstico e manejo do CaP.
As características de um marcador tumoral ideal estão descritas na tabela
3.
Tabela 3- Características de um marcador tumoral
ideal (35).
Table 3
Características de um marcador tumoral ideal
Alta sensibilidade
Alta especificidade
Dosagem fácil
Baixo custo
Utilidade no diagnóstico e estadiamento
Monitorização do tratamento
17
O PSA, dentre todos os marcadores tumorais disponíveis atualmente, é a
substância que mais se aproxima de ser um marcador ideal na oncologia.
1.2.1 Estrutura, Expressão e Função
O PSA é uma serino protease andrógeno-regulada pertencente à família
das calicreínas teciduais, localizada no cromossomo 19q13.4 (36). As
calicreínas foram inicialmente definidas como serino proteases que digerem
certas proteínas de alto peso molecular, liberando peptídeos bioativos
denominados quininas (37). As calicreínas são atualmente divididas em dois
tipos: teciduais e plasmáticas. Até recentemente as calicreínas teciduais
humanas identificadas eram hK1 (calicreína pancreática-renal), hK2
(calicreína glandular) e hK3 (PSA) (38). Com a determinação e
seqüenciamento do genoma humano um total de 15 genes decodificadores
de calicreínas teciduais foram determinados no cromossomo 19q13.3-q13.4
(36, 37). Além do PSA, há evidências de que hK2 e hK4 são expressadas na
próstata e de que são reguladas por andrógenos (38). Tais substâncias já
foram estudadas como possíveis marcadores tumorais para CaP (39), porém
sem resultados definitivos que permitam seu uso clínico rotineiro.
O líquido seminal, produzido pelo tecido glandular prostático, drena para
12 a 20 ductos excretores e, então, para a uretra. O PSA é a principal
proteína do sêmen, com uma concentração que varia entre 0,5 e 2,0 mg/ml,
aproximadamente um milhão de vezes mais que sua concentração
plasmática (40). É produzido primariamente pelo epitélio acinar e ductal
prostático, sendo então secretado no lúmen, onde encontra seu substrato. Os
18
maiores substratos do PSA no sêmen são as proteínas formadoras do gel
espermático produzidas pelas vesículas seminais: semenogelina 1 e
semenogelina 2 (41). Conseqüentemente, o PSA está envolvido na lise do
coágulo seminal que se forma imediatamente após a ejaculação. Tal
mecanismo se dá através da lise das proteínas formadoras de gel em
fragmentos menores e mais solúveis, permitindo assim uma função
adequada dos espermatozóides (41, 42). Estudos sugerem também que o
PSA possa estar envolvido com a modulação do crescimento celular e, por
conseguinte, assumir este papel no CaP. O PSA pode induzir proteólise no
carreador principal do fator de crescimento similar à insulina (IGF –insulin-like
grow factor), proteína carreadora tipo 3, resultando em liberação local de
IGF1, o que pode promover crescimento celular (43). Os IGFs apresentam
um papel importante na regulação da proliferação, diferenciação e apoptose
celulares. As proteínas carreadoras, por sua vez, representam um papel
inibitório sobre a proliferação celular, sendo que sua aplicabilidade clínica
permanece em investigação (35, 44). Alguns estudos demonstraram que
níveis elevados de IGF-1 podem estar associados com desenvolvimento
tardio de CaP (45). Outros autores relacionam IGF-1 à hiperplasia benigna da
próstata (HBP), uma vez que tal substância estimula o crescimento de
células estromais prostáticas em cultura (46).
Considerando que o adenocarcinoma de próstata é um tumor indolente,
apresentando, na maioria das vezes, crescimento lento e que o PSA está
presente em alta concentração no tecido prostático, é surpreendente que
este esteja associado ao desenvolvimento tumoral. Há evidências que o PSA
possa exercer atividade antiangiogênica, retardando o crescimento tumoral.
19
O líquido de cultura de células de CaP contém atividade de protease que
converte plasminogênio em angiostatina, e PSA purificado parece ter
atividade antiangiogênica em culturas celulares (46). Tais evidências estão
de acordo com o desenvolvimento lento do CaP e com o achado da perda de
expressão do PSA em tumores pouco diferenciados e mais agressivos.
Embora o PSA tenha sido inicialmente descrito como uma proteína
produzida exclusivamente pelo epitélio prostático, já foi detectado em baixas
concentrações no endométrio (47), tecido mamário normal (48), tumores de
mama (49), leite materno (50), neoplasias adrenais e carcinoma de células
renais (51), adenocarcinoma e carcinoma de células escamosas do pulmão
(52) bem como no sangue circulante de mulheres (48). O PSA é encontrado
em uma quantidade consideravelmente menor em glândulas para-uretrais e
perianais, glândulas sudoríparas e tireóide. Esses sítios, porém, não
contribuem para os níveis mensurados na circulação.
O PSA é sintetizado sob uma forma de proteína precursora inativa
composta por 244 aminoácidos (proPSA). A clivagem de sete aminoácidos N-
terminais da molécula do proPSA gera a enzima ativa, composta por uma
cadeia polipeptídica única e uma cadeia de carboidratos com uma massa
total de 33-34 kDa (46). Tal ativação se dá através de proteases com
atividade similar à tripsina.
20
1.2.2. Formas moleculares de PSA
A maior parte do PSA isolada no sêmen é enzimaticamente ativa,
enquanto 15 a 30 % é composta por molécula inativa. Inibidores da protease
têm um papel limitado no plasma seminal, uma vez que apresentam
concentração muito baixa em relação ao PSA neste meio. O maior inibidor de
serino protease que afeta o PSA no líquido seminal é o inibidor de proteína C
(PCI), que está conjugado com aproximadamente 5% do PSA. Uma pequena
parte do PSA se liga a α2-macroglobulina (A2M) no plasma seminal. Tal
complexo (PSA-A2M) parece afetar a função espermática, e a concentração
de A2M no líquido seminal pode refletir na motilidade e qualidade do
esperma (53). O PSA forma complexos com inibidores de protease α1-
antiquimiotripsina (ACT) e A2M in vitro, sendo que, no soro, a maior parte do
PSA está conjugada com ACT. Apesar das altas concentrações plasmáticas
de ACT (1000 vezes mais que o PSA no soro) e A2M, uma pequena
percentagem de PSA no soro é livre ou não conjugada. A fração restante
constitui-se pela fração conjugada do PSA que, quando da sua dosagem
sérica, representa o PSA ligado a ACT, uma vez que a A2M engloba alguns
epítopos do PSA, impedindo sua dosagem por testes imunométricos. O
complexo PSA-A2M não é, portanto, considerado nas dosagens totais de
PSA.
Atualmente a mensuração da quantidade de PSA livre, complexado e total
no soro tem sido utilizada na tentativa de discriminar as formas benignas das
malignas da doença prostática. Bjork e cols. determinaram que células
prostáticas malignas podem sintetizar ACT e portanto liberar PSA conjugado
21
com ACT na circulação, o que poderia tornar-se mais uma ferramenta
diagnóstica em pacientes com suspeita de CaP (54).
1.2.3. Metabolismo do PSA
1.2.3.1. Acesso do PSA à circulação
A próstata drena a maior parte do PSA produzido no epitélio acinar
prostático para seus ductos excretores, enquanto que apenas uma pequena
porção atinge a circulação sangüínea.
O tecido prostático maligno libera trinta vezes mais PSA na circulação do
que o tecido prostático normal e cerca de dez vezes mais do que o tecido
hiperplásico (55). Tal achado é provavelmente explicado pela perda da
arquitetura tecidual no câncer, facilitando o acesso do PSA ao espaço
extracelular e à corrente sangüínea.
As diferentes maneiras pelas quais o PSA atinge a circulação podem
explicar por que a proporção de PSA livre é menor e a de PSA conjugado é
maior no soro de pacientes com CaP quando comparados aos portadores de
HBP ou com tecido prostático normal. Na HBP, antes de atingir a circulação,
o PSA é excretado para o espaço extra-prostático, onde ele é degradado por
digestão proteolítica (56). O PSA degradado não se liga à ACT. O PSA livre
detectado no soro de pacientes com CaP é menos degradado do que o
presente em pacientes com HBP. Portanto o PSA secretado por células
tumorais chega à circulação sob uma forma enzimaticamente mais ativa e
22
com uma capacidade maior de ligação a ACT, levando a uma maior dosagem
de PSA conjugado (46).
A maior quantidade de PSA conjugado no soro de pacientes com CaP
também pode ser explicada pela presença maior de inibidores de protease na
próstata. A ACT parece estar presente em maior quantidade nas células
tumorais do que nas hiperplásicas ou normais. Tal achado poderia favorecer
a formação de PSA conjugadoo com ACT em tais pacientes (54).
1.2.3.2. Depuração do PSA
A medida do gradiente das concentrações do PSA em vários órgãos em
homens indica que o fígado metaboliza tanto o complexo PSA-ACT como
PSA livre, enquanto que este último é também metabolizado pelos rins (57).
O metabolismo do PSA é determinado pelas taxas de formação de complexo
PSA-inibidores de proteases e pela meia vida destes complexos e do PSA
livre na circulação. Três vias de metabolismo do PSA podem ser ressaltadas.
A primeira diz respeito ao PSA livre, sem atividade enzimática degradado por
enzimas proteolíticas que apresenta meia vida de 18 horas. O PSA
enzimaticamente ativo que alcança a circulação e forma complexos com A2M
é rapidamente removido da corrente sangüínea. E por último, parte do PSA
enzimaticamente ativo reage com a ACT e é lentamente removido da
circulação com uma meia-vida de 3 dias (46).
23
1.2.4. Uso clínico do PSA
A maior limitação do PSA como marcador tumoral é a sobreposição de
valores entre homens com HBP e CaP, uma vez que é uma substância órgão
específica e não câncer-específica. Embora células epiteliais prostáticas
normais, hiperplásicas e neoplásicas produzam PSA, o CaP está associado
com níveis séricos de PSA pelo menos dez vezes maiores por grama de
tecido do que HBP. Cada grama de tecido prostático hiperplásico eleva o
PSA sérico em cerca de 0,3 ng/ml, enquanto que cada grama de câncer
eleva o PSA em 3 ng/ml(35).
1.2.4.1. Fatores que influenciam nos níveis de PSA
Vários fatores podem estar envolvidos na alteração dos níveis séricos de
PSA, como terapias farmacológicas, doenças prostáticas e manipulações
urológicas. Acredita-se que o PSA pode ser liberado para a corrente
sangüínea principalmente quando exista uma ruptura nos mecanismos que o
mantém no tecido prostático, como isquemias, infartos, processos
inflamatórios e câncer. A HBP produz elevações do PSA sérico devido ao
aumento de células produtoras de PSA.
Algumas medicações utilizadas no tratamento de pacientes com HBP
parecem influenciar os níveis séricos de PSA. A finasterida, um inibidor da 5
α-reductase, diminuiu os valores de PSA total em aproximadamente 50%
após um período de 6 meses em homens sem CaP (58-60). Entretanto,
variações individuais de PSA em um paciente isolado em uso de finasterida
devem ser analisadas cuidadosamente, uma vez que a magnitude da
24
variação não é constante. Para efeitos de decisão clínica, sugere-se
multiplicar o valor de PSA por dois em homens que estejam usando
finasterida por um período mínimo de seis meses (32). Tal efeito não é
demonstrado com o uso de α-bloqueadores. Um estudo realizado durante um
ano em homens com diagnóstico de HBP não demonstrou alteração nos
níveis séricos de PSA com uso de terazosin quando comparado com
placebo, sugerindo que tal classe de medicações não interfere na
monitorização do PSA em exames periódicos para detecção precoce de CaP
(61).
A interferência da atividade sexual nos níveis séricos de PSA é
controversa. Alguns autores sugerem um aumento significativo do PSA após
a ejaculação, preferindo aguardar pelo menos 24 horas para realização do
exame, enquanto outros não identificaram diferença entre dosagem de PSA
antes ou depois da ejaculação, não recomendando abstinência sexual antes
da realização do exame (62).
Algumas patologias genito-urinárias comprovadamente estão
relacionadas com o aumento dos níveis de PSA sérico. As prostatites e a
retenção urinária aguda são causas freqüentes de alteração dos valores de
PSA. Na presença de prostatite aguda devem-se considerar como fidedignos
somente os resultados obtidos após o tratamento antibiótico. A prostatite sub-
clínica parece estar envolvida com aumento de PSA. Estudos indicam que os
efeitos da inflamação prostática nos níveis de PSA possam ocorrer na
ausência de sinais e sintomas de prostatite aguda (63, 64). Tal constatação
sugere que a inflamação sub-clínica possa ser responsável pelo aumento de
25
PSA em homens assintomáticos submetidos à biópsia de próstata cujo
resultado não revela a presença de CaP.
A manipulação genito-urinária também é causa de aumento de PSA em
homens sem neoplasia. Alguns tipos de intervenção estão mais
correlacionados à alteração dos níveis de PSA que outros. As biópsias
prostáticas e as ressecções endoscópicas da próstata elevam o PSA em um
primeiro momento, não se recomendando sua determinação em um período
de quatro semanas após a realização do procedimento. A influência da
cistoscopia nos níveis séricos de PSA parece indeterminada. Um estudo
demonstrou um aumento de até quatro vezes nos valores de PSA sérico
após cistoscopia (55). Por outro lado, alguns autores sugerem que tal
procedimento não interfere nos valores das dosagens. O exame de toque
retal também é um possível fator de confusão em pacientes com níveis de
PSA alterados. Enquanto que alguns autores não evidenciaram correlação
clinicamente significativa entre o toque retal e níveis de PSA, outros
recomendam que a dosagem sérica do PSA preceda a realização do exame
de toque retal (35).
1.2.4.2. Estratégias para melhorar a acurácia do PSA
O PSA é órgão-específico mas não câncer-específico. O fato de muitas
condições não relacionadas à neoplasia poderem alterar sua concentração
sérica torna o PSA um exame menos específico do que o ideal. A menor
acurácia do PSA se dá principalmente na faixa entre 4,0 e 10 ng/ml, aonde
há uma maior sobreposição de valores entre pacientes com CaP e HBP. É
26
justamente nesta faixa que se encontram a maioria de pacientes com doença
órgão-confinada, mas é também, por estarem ali situados, que muitos
pacientes portadores de condições benignas são desnecessariamente
submetidos à biópsia para determinar a causa da elevação do PSA.
No intuito de melhorar a especificidade do PSA, algumas estratégias
foram desenvolvidas, as quais são descritas a seguir.
Densidade do PSA (PSAD)
A determinação da densidade do PSA foi introduzida na prática clínica
com o objetivo de melhorar a acurácia do PSA. Tal procedimento está
baseado no conceito de que o câncer de próstata libera mais PSA por
unidade de volume na circulação do que a HBP.
A densidade do PSA consiste na razão entre a concentração sérica do
PSA e o volume da glândula, a qual pode ser medida por ultra-sonografia
transretal da próstata e é resumida na seguinte equação:
PSAD= PSA total (ng/ml) / volume prostático (cm
3
)
O ponto de corte sugerido é de 0,15 ng/ml/cm
3
(65) com valores
superiores indicando neoplasia maligna. Algumas críticas são feitas a esse
parâmetro e embasam-se principalmente no fato de haver uma variação
individual na proporção entre o conteúdo estromal e glandular da próstata
(considerando que somente este último é produtor de PSA) que poderia
produzir valores de PSA distintos com o mesmo volume prostático (35, 66).
27
Outro fator passível de críticas é o fato de o volume prostático medido por US
ser operador-dependente, uma vez que, anatomicamente, o contorno
prostático varia consideravelmente de forma, não havendo uma padronização
de métodos para obtenção de medidas da glândula.
Considerando que a HBP é o resultado quase que exclusivo da
hiperplasia da zona de transição havendo uma contribuição mínima de outras
partes da glândula, pode se pressupor que, alterações de PSA devido à
hiperplasia devem ser provenientes quase que exclusivamente de elementos
da zona de transição.
Kalish e colaboradores introduziram o conceito do PSA sérico ajustado
para volume da zona de transição (PSADZT), calculada através da seguinte
fórmula :
PSADTZ= PSA total (ng/ml) / volume da zona de transição (cm
3
)
sendo o volume da zona de transição calculado por ultra-sonografia
transretal (67). Alguns estudos demonstraram uma maior acurácia deste
método na detecção precoce do CaP quando comparados à PSAD (67, 68).
Tais estudos, porém, necessitam de confirmação com casuísticas maiores.
Velocidade do PSA (PSA V)
PSA V refere-se à taxa de alteração nos níveis totais de PSA em relação
ao tempo. Demonstrou-se que tal variação ocorre de maneira mais
exacerbada em homens portadores de CaP. Em decorrência da variabilidade
28
dos valores de PSA em um curto período de tempo, a velocidade do PSA
deve ser calculada durante um período mínimo de dezoito meses com pelo
menos três dosagens (35). A PSA V é calculada pela seguinte equação:
PSA V = ½ ([ PSA 2 – PSA 1 / tempo
1
(anos)] + [PSA 3 – PSA 2 /tempo
2
(anos)])
Atribui-se um ponto de corte de 0,75 ng/ml, acima do qual suspeita-se que
o responsável pela velocidade de aumento do PSA seja neoplásico. Tal valor
foi determinado com base no fato de que, em um período de 2 anos, menos
de 5% dos homens sem CaP apresentam PSA V 0,75 ng/ml/ano ou mais, e
aproximadamente 70% dos homens com CaP apresentam valores iguais ou
maiores a estes (69).
Em homens com níveis de PSA em elevação e PSA total em uma faixa
normal, a PSAV pode ser usada para diferenciar o aumento esperado do
PSA que ocorre com a idade do aumento de PSA que sugere a presença de
CaP e, conseqüentemente, a necessidade de biópsia. A PSAV pode ser útil
também na determinação da necessidade de repetir a biópsia em homens já
submetidos a este procedimento e que apresentam PSA em elevação (32).
PSA ajustado para idade
Estudos populacionais determinaram a variação do PSA de acordo com a
idade (70, 71). Com base nesses estudos e utilizando o percentil 95 da curva
29
normal de distribuição, foram atribuídos valores máximos de PSA para faixas
etárias distintas (tabela 4).
Tabela 4- Valores máximos de PSA
ajustados à faixa etária(70)
Table 4
Idade (anos) PSA sérico (ng/ml)
40-49 2,5
50-59 3,5
60-69 4,5
70-79 6,5
Oesterling e cols. postulam que, usando o índice de PSA ajustado à
idade, é possível aumentar a sensibilidade do PSA, na medida em que há um
aumento na detecção de casos em homens mais jovens. Da mesma forma,
pode-se também aumentar a especificidade do exame uma vez que um
número maior de homens com mais idade deixarão de submeter-se à biópsia
desnecessariamente (70). No entanto sugere-se que a redução da
sensibilidade nas faixas acima dos 60 anos seja problemática,
recomendando-se a manutenção do uso do limite de 4,0 ng/ml entre os mais
idosos.
30
Relação PSA livre / PSA total
O PSA está presente no plasma em três formas moleculares principais:
PSA livre, PSA conjugado à ACT e PSA conjugado à A2M. Clinicamente a
diferença entre o PSA total e o PSA livre equivale ao PSA conjugado, ou
PSA L (ng/ml) + PSA C (ng/ml) = PSA T (ng/ml)
A forma livre de PSA ocorre em uma maior proporção em homens sem
câncer ao passo que a forma conjugada com ACT compreende uma maior
proporção do PSA total em homens com CaP. Portanto, a proporção do PSA
livre em relação ao PSA total parece ser inferior nos pacientes com câncer
(72).
A proporção de PSA L em relação ao PSA T é calculada pela seguinte
equação:
PSA L (ng/ml) / PSA T (ng/ml) x 100%
A relação PSA livre/ PSA total parece ser mais preditiva do diagnóstico de
CaP do que os níveis de PSA total em homens com PSA na faixa cinzenta,
isto é, com valores de PSA entre 4,0 ng/ml e 10 ng/ml. O ponto de corte ideal
é desconhecido. Foram sugeridos valores entre 15 e 25% -tal variabilidade
deve-se a diferentes expectativas quanto a sensibilidade e especificidade do
teste(73).
31
1.2.5. Características imunogênicas do PSA e auto-anticorpos antiPSA
A caracterização de propriedades antigênicas do PSA possibilitou o
desenvolvimento de testes com propriedades específicas, permitindo sua
quantificação. Tais testes foram aperfeiçoados através do conhecimento de
estruturas moleculares precisas e do mapeamento de regiões com potencial
antigênico passíveis de ligação com anticorpos. Foi demonstrado, através da
utilização de anticorpos monoclonais antiPSA, a presença de seis regiões
antigênicas na molécula de PSA, cada uma compreendendo vários epítopos
(figura 2). A região 1 é coberta por ACT. Anticorpos que reagem com essa
região são usados para determinação específica de PSA livre. A região 2 é
circundada pelas regiões 3,4, e 5. A região 6 contém um determinante
antigênico potente, o qual foi mapeado nos aminoácidos 3-11 da região N-
terminal do PSA. A maior parte dos anticorpos que reagem com as regiões 4
e 6 aumentam a atividade enzimática do PSA, enquanto que anticorpos que
reagem com outras regiões inibem sua atividade (74).
Considerando as propriedades imunogênicas do PSA, tão bem
caracterizadas quando da determinação de ensaios para sua quantificação
sérica, esperar-se-ia que o próprio organismo desenvolvesse anticorpos para
essas regiões antigênicas presentes em sua molécula.
Zisman e cols. em 1995 demonstraram pela primeira vez a presença de
auto-anticorpos antiPSA (Aac antiPSA) em homens portadores de HBP. Tal
estudo foi desenvolvido na tentativa de associar a gênese da HBP a um
possível processo auto-imune, considerando que, em algumas doenças de
tal fisiopatogenia, anticorpos contra determinadas serino-proteases haviam
32
sido identificados. Em tais patologias, que incluem hiperplasia da tireóide, do
timo e hiperplasia benigna da mama, a desregulação imune era caracterizada
por respostas humorais e pela estimulação de linfócitos do sangue periférico
por auto-antígenos teciduais específicos.
Figure 2
Figura 2- Associação entre o mapa de epítopos do PSA (A) à sua
estrutura tridimensional (B). A figura A mostra o mapa de epítopos com suas
regiões antigênicas identificadas por números. Epítopos que foram
relacionados a posições definidas nas cadeias peptídicas estão indicados
pelos números de aminoácidos (AA). A figura B demonstra a estrutura
tridimensional do PSA, onde as posições dos epítopos identificados e as
regiões antigênicas correspondentes estão indicadas. A região 6 está
posicionada centralmente no mapa de epítopos porém encontra-se à extrema
esquerda no modelo tridimensional. Tal achado reflete a habilidade limitada
do mapa bidimensional em reproduzir a estrutura tridimensional do PSA. A
região 4 não está associada ao modelo tridimensional (46, 74).
Stein, em dissertação de mestrado,demonstrou a presença de Aac
antiPSA em homens submetidos a um programa de rastreamento de câncer
de próstata portadores de HBP e CaP através da técnica de
33
enzimaimunoensaio (ELISA) (75). Tal estudo demonstrou a presença de Aac
antiPSA em níveis elevados em 81,3% dos homens com CaP e em 78,6%
dos homens com HBP, enquanto que 38,4% dos homens com toque retal e
PSA normais apresentavam tais anticorpos em níveis acima de um ponto de
corte arbitrário determinado pelo autor de 1,0. O autor encontrou uma
associação de magnitude moderada entre CaP e níveis de Aac antiPSA
maior que 1,0 (p<0,001 e OR-6,9). Tendo em vista que a maioria dos testes
de quantificação do PSA envolvem a ligação de anticorpos, disponíveis
comercialmente em kits que se destinam a essa finalidade às regiões
antigênicas do PSA, o autor sugere que Aac antiPSA circulantes no soro
poderiam bloquear esses sítios e produzir níveis falsamente baixos de PSA.
Tal fato poderia explicar o achado de alguns homens portadores de CaP
possuírem níveis normais de PSA.
A relação entre Aac antiPSA e câncer de próstata permanece pouco
compreendida, não fazendo ainda parte do arsenal clínico para diagnóstico,
acompanhamento clínico e avaliação prognóstica dos pacientes com CaP.
34
2. JUSTIFICATIVA
Em muitos pacientes o CaP apresenta-se com um comportamento de
difícil previsão, podendo evoluir de uma forma indolente e sem repercussões
sistêmicas ou, em outro extremo, de uma forma agressiva e debilitante. Para
o melhor entendimento e conseqüente melhor manejo do CaP é de suma
importância que sejam aprimorados os seus métodos diagnósticos, e,
principalmente, que se estabeleçam parâmetros fidedignos que possam
prever a evolução da doença. Conhecendo-se os fatores que estão
relacionados com o comportamento biológico da doença, é possível supor
que a associação entre tais fatores possa consolidar seu papel como
preditores prognósticos dos pacientes portadores de CaP.
35
3. OBJETIVOS
3.1 Objetivo Geral
Determinar a correlação entre os níveis de PSA e a estimativa de
volume tumoral em fragmentos de biópsia de próstata em pacientes
portadores de CaP.
3.2 Objetivos Específicos
Estabelecer a correlação entre outros fatores prognósticos
independentes- como escore Gleason- com níveis de PSA e estimativa do
volume tumoral.
Estabelecer qual dos parâmetros de estimativa de volume tumoral
aferidos apresenta um grau de correlação maior com as outras variáveis
estudadas – escore Gleason e níveis séricos de PSA.
36
4. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Kligerman J. Estimativas sobre a incidência e mortalidade por câncer
no Brasil - 2001. Revista Brasileira de Cancerologia 2001;47(2):111-14.
2. Indicadores de saúde.Indicadores e dados básicos - Brasil 2004- IDB-
2004. Disponível em www.tabnet.datasus.gov.br. Acesso em 31 de março de
2005.
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46
CORRELAÇÃO ENTRE NÍVEIS SÉRICOS DE PSA,ESCORE
GLEASON E ESTIMATIVA DE VOLUME TUMORAL EM
FRAGMENTOS DE BIÓPSIA DE PRÓSTATA EM
PACIENTES PORTADORES DE ADENOCARCINOMA DA
PRÓSTATA
GUSTAVO P. TONIAZZO, GUILHERME P. COELHO, ISNARD E. LITVIN,
MARIA ISABEL A. EDELWEISS, WALTER J. KOFF
Serviço de Urologia e Serviço de Patologia, Hospital de Clínicas de Porto
Alegre, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS,
Brasil.
RESUMO
Objetivo: Determinar a correlação entre os níveis de PSA, escore Gleason e
a estimativa de volume tumoral em fragmentos de biópsia de próstata em
pacientes portadores de CaP.
Material e Métodos: No período de 26 de abril a 15 de setembro de 2000
foram avaliados 64 pacientes submetidos à dosagem do PSA sérico e com
biópsia transretal da próstata compatível com carcinoma. Os fragmentos
biopsiados foram analisados quanto ao diagnóstico anatomo-patológico,
graduação histológica pelo sistema Gleason e estimativa de volume tumoral
através da determinação da proporção de carcinoma nos fragmentos obtidos
na biópsia e medida do maior eixo tumoral.
Resultados: Este estudo demonstrou a associação positiva entre estimativa
de volume tumoral e níveis séricos de PSA. Entre as medidas de volume
tumoral a correlação foi de maior magnitude quando se considera a
proporção objetiva de carcinoma na amostra. Em relação ao escore Gleason,
foi demonstrada associação significativa com níveis séricos de PSA (p<0,01)
e com as medidas de volume tumoral (p<0,05).
Conclusão:Existe correlação entre níveis séricos de PSA, escore Gleason e
estimativa de volume tumoral em fragmentos de biópsia da próstata de
pacientes com adenocarcinoma da próstata, porém o impacto dessa
associação na determinação prognóstica desses pacientes permanece
indeterminada.
PALAVRAS-CHAVE: câncer de próstata; neoplasias da próstata; antígeno
prostático específico; patologia; biópsia; adenocarcinoma.
47
ABSTRACT
Purpose: To determine the correlation between serum prostate specific
antigen (PSA) levels, Gleason score and tumor volume in prostate needle
biopsy cores in patients with prostate cancer.
Materials and Methods: A total of 64 patients who underwent prostate
biopsy between april 26
th
and September 15
th
2000 had the histologic
diagnosis of prostate cancer. Prostate needle biopsy specimens where
examined for histologic diagnosis, Gleason score and tumor volume measure
through the determination of the cancer ratio in the biopsy cores and by the
linear measurement of the biggest tumor axle . Serum PSA levels obtained
previously to the biopsy were also determined.
Results: We found a positive correlation between tumor volume estimative
and PSA serum levels. Considering the tumor volume measures, the cancer
ratio in the biopsy cores was the independt measure wich had the strongest
correlation. Considering Gleason score, a significant association with PSA
serum levels was demonstrated (p<0,01) as well when associated to tumor
volume measures, Gleason (p<0,05).
Conclusions: There is correlation between PSA serum levels, Gleason score
and tumor volume measures in prostate needle biopsy cores in men with
prostate cancer, however the impact of this association in the prognostic
determination of these patients remains unclear.
KEY-WORDS: Prostate cancer; Prostate neoplasms; Prostate Specific
Antigen; Patology; Biopsy; Adenocarcinoma.
INTRODUÇÃO
O câncer de próstata é a neoplasia não-cutânea mais freqüente em
indivíduos do sexo masculino no Brasil, sendo responsável no ano de 2005
por aproximadamente 46.330 novos casos diagnosticados no país (1).
Pode-se dizer que o câncer de próstata tem uma história variável e
imprevisível, podendo evoluir com um curso indolente ou apresentar um
comportamento agressivo com rápida progressão (2). Considerando-se tal
variabilidade no comportamento desta neoplasia, bem como a morbidade
relacionada ao tratamento da doença nos seus mais variados estágios, seria
interessante poder-se prever qual paciente com CaP haveria real
48
necessidade de intervenção terapêutica, bem como a qual modalidade de
tratamento deveria ser submetido (3).
Os fatores prognósticos no câncer de próstata estão estabelecidos e
predizem não só características histológicas desfavoráveis mas também
progressão bioquímica após o tratamento potencialmente curativo (4). A
relação entre os valores plasmáticos de PSA e prognóstico do CaP está
determinada por numerosos estudos que tentam estabelecer uma relação
confiável entre as dosagens obtidas e o avanço da doença prostática (5, 6).
O Escore Gleason correlaciona-se com a evolução clínica da doença e com
parâmetros indicativos de agressividade tumoral, particularmente com o risco
de acometimento extra-prostático, assumindo valor prognóstico independente
(7-9). Vários autores comprovam a importância do volume de câncer de
próstata em predizer a evolução da doença (4, 7, 9-11). Não há consenso no
entanto na melhor maneira de quantificar o volume tumoral.
Conhecendo-se os fatores que estão relacionados com o comportamento
biológico da doença, permite-se supor que a associação entre tais fatores
possa consolidar seu papel como preditores prognósticos dos pacientes
portadores de CaP.
O objetivo do presente estudo é determinar a correlação entre os níveis
séricos de PSA, escore Gleason e a estimativa de volume tumoral em
fragmentos de biópsia de próstata de pacientes portadores de CaP.
MATERIAL E MÉTODO
População estudada
49
Foram avaliados 64 pacientes submetidos à biópsia transretal da
próstata no período de 26 de abril a 15 de setembro de 2000 cujo exame
anátomo-patológico demonstrou a presença de adenocarcinoma. Os casos
foram selecionados a partir de 500 exames consecutivos de biópsias
transretais da próstata realizadas, indicadas pela alteração de níveis séricos
de PSA, por exame digital retal suspeito ou ambos.
Os fragmentos biopsiados foram analisados quanto ao diagnóstico
anatomo-patológico, graduação histológica pelo sistema Gleason e
estimativa de volume tumoral através da determinação da proporção de
carcinoma nos fragmentos obtidos na biópsia.
Os níveis séricos de PSA foram analisados através da consulta do
prontuário médico dos pacientes. O método utilizado para a dosagem do PSA
foi o IMMULITE, DPC (Diagnostic Products Corporation), Califórnia, EUA. Os
valores de referência variam de 0,0 a 4,0 ng/ml. Os níveis séricos de PSA
foram determinados antes da biópsia prostática.
A média de idade da população de pacientes estudada foi de 69 anos
(51-101 anos). O nível sérico médio de PSA foi de 17,46 ng/ml (2,48 – 131).
Foram excluídos do estudo pacientes com níveis séricos de PSA acima
de 1000 ng/ml, considerando tratar-se de uma ínfima parcela do total de
pacientes com carcinoma e pacientes cujo valor de PSA sérico não constava
em seus registros de prontuário.
50
Biópsia transretal da próstata
A biópsia de próstata foi orientada por ultra-sonografia transretal, sendo
realizada em regime ambulatorial, com enema prévio (fleet enema) e
antibioticoprofilaxia, com obtenção sistemática de pelo menos seis
fragmentos.
A biópsia foi realizada com uma pistola modelo PROMAG 2.2 MANAN
(Medical Products, INC, Chicago, EUA) com agulha automática de corte da
marca MANAN (Medical Products, INC, Northbrook, IL, 60062, EUA) de 16
GA com obtenção de fragmentos de 22 mm.
Exame anátomo-patológico
As biópsias realizadas foram fixadas em formalina tamponada a 10%,
processadas (desidratação em álcool etílico de concentrações crescentes,
clareamento em xilol, impregnação por parafina fundida) e incluídas em
blocos de parafina. Os blocos de parafina contendo os tecidos incluídos
foram seccionados pela navalha de aço do micrótomo, obtendo-se cortes
com cerca de 5 µm (5 micrômetros = 0,005 milímetros) de espessura. As
lâminas preparadas foram coradas pelo método de hematoxilina e eosina
(HE).
O exame histopatológico das lâminas bem como as aferições de medida
foram realizados por dois patologistas, Dr. Guilherme P. Coelho e Dr. Isnard
E. Litvin, com microscópio óptico de dupla observação marca Zeiss modelo
standart 20. A padronização do escore Gleason foi feita segundo sua
51
descrição original. Os dados resultantes fazem parte do banco de dados da
dissertação de mestrado de G. P. Coelho (12)
Estimativa do volume tumoral
Mensuração da Área dos Fragmentos (AF)
Os fragmentos obtidos nas biópsias de próstata, após devido preparo e
análise histopatológica tiveram sua extensão aferida a olho nu com régua
milimetrada
a
, que foi colocada sobre a lâmina de vidro. A espessura do maior
fragmento foi obtida em unidades padrão do retículo de medida ocular (RMO)
a
. As unidades foram transformadas em milímetros, somaram-se todas as
extensões dos fragmentos e multiplicou-se o resultado pela espessura, como
se fosse um retângulo (base x altura).
AF = (ExF
1
+ ExF
2
+ ExF
3
...) x EsF
AF, área dos fragmentos em mm
2
ExF, medida em mm da extensão do fragmento
EsF, medida da espessura do maior fragmento
Mensuração da Área de Carcinoma (AC)
A extensão do carcinoma da próstata foi medida sob microscopia óptica
com régua milimetrada
a
,colocada sobre a lâmina de vidro, entre esta e a
objetiva do microscópio. A maior espessura de carcinoma entre todos os
fragmentos envolvidos por tumor foi obtida em unidades de RMO. Estas
foram transformadas em mm, e então se somou todas as medidas de
a
Os instrumentos de aferição estão descritos no apêndice 3
52
extensão do carcinoma nos fragmentos e multiplicou-se o resultado pela
espessura, como um retângulo (base x altura).
AC = (ExCa
1
+ExCa
2
+ ExCa
3
...) x EsCa
AC, área de carcinoma
ExCa, medida em mm da extensão de carcinoma nos fragmentos
acometidos
EsCa, medida em unidades da maior espessura do carcinoma
Proporção Objetiva de Carcinoma (POC)
A proporção de carcinoma do paciente foi obtida dividindo-se a área
total de carcinoma pela área total de fragmentos nos cortes histológicos.
POC = AC / AF
POC, proporção de carcinoma em %
AC, área de carcinoma em mm
2
AF, área de fragmentos em mm
2
Eixo Tumoral
Medida em milímetros pela régua milimetrada da maior extensão
tumoral dentre os fragmentos de uma mesma biópsia (FIGURA 3).
53
Figure 3
Análise estatística
As medidas de tendência central utilizadas para descrever os dados obtidos
no estudo foram descritas como média e desvio padrão. Para a variável PSA,
que apresenta distribuição assimétrica, optou-se por descrever como melhor
representação da variabilidade a amplitude interquartílica e a mediana como
melhor medida da tendência central. O teste de significância utilizado para
aferição estatística das variáveis, que foram medidas em escala ordinal, foi
feito através da aferição da significância da correlação de Spearman (r
s
),
calculada utilizando-se o teste “t” de Student. Utilizaram-se tabelas que
agrupam os valores obtidos em categorias que variam desde associações
ausentes até perfeitas com fins de qualificar a magnitude das associações. A
análise estatística dos dados foi feita através do programa estatístico SPSS (
Statistical Package for Social Science versão 11.0 – Chicago, IL). O nível de
significância foi estabelecido em α = 0,05. Foi calculado que um tamanho de
Figura 3 A extensão do
carcinoma da próstata foi
medida sob microscopia
óptica com régua
milimetrada, colocada
sobre a lâmina de vidro,
entre esta e a objetiva do
microscópio (H & E, 25 X).
54
amostra de 50 indivíduos confere um poder estatístico de 95% para detecção
de r ≥ 0,5. O projeto foi submetido ao Comitê de Ética do Grupo de Pesquisa
e Pós – Graduação do HCPA, tendo sido aprovado. Considerando tratar-se
de um estudo histórico, sem interferência no tratamento e prognóstico dos
pacientes, não foi necessária a apresentação do termo de consentimento
informado ao paciente. Os pesquisadores se comprometem a preservar a
privacidade dos pacientes, cujos dados foram coletados em prontuários e
bases de dados. As informações serão divulgadas de forma anônima.
RESULTADOS
As características clínicas e histopatológicas do grupo estudado estão
representadas na tabela 5 e a freqüência de níveis séricos de PSA na tabela
6. 58 pacientes (90,7%) apresentaram-se com escore Gleason 6 ou 7.
Estratificando-se os pacientes de acordo com os níveis de PSA, 53,1%
apresentaram-se com níveis inferiores a 10 ng/ml no momento do
diagnóstico.
55
TABELA 5: Características clínicas e histopatológicas dos pacientes
submetidos à biópsia de próstata com diagnóstico de carcinoma
No. Pacientes 64
*
Média de Idade ± D.P. (anos) 69 ± 8,06
PSA sérico total
Mediana (DI)
8,75 (13,37)
Escore Gleason (%)
6
7
8
9
Média
30 (46,9)
28 (43,8)
5 (7,8)
1 (1,6)
6,64
Table 5
*
A medida de tendência está representada como média ± desvio padrão (D.P.). Para a
característica PSA, que apresenta distribuição assimétrica optou-se por descrever como
melhor representação da variabilidade o desvio interquartílico (DI) e a mediana como melhor
medida da tendência central, estando representada como mediana (desvio interquartílico).
Tabela 6 Freqüência de níveis séricos de PSA estratificados em 64
pacientes submetidos à biópsia transretal da próstata
PSA Freqüência % n
0 – 4 6,3% 4
4-10 46,8% 30
10 – 20 23,5% 15
20 – 30 7,8% 5
30 – 40 4,7% 3
40 – 50 3,1% 2
50 – 60 1,6% 1
60 – 70 3,1% 2
70 - 3,1% 2
TOTAL
100% 64
Table 6
56
Como medidas de estimativa de volume tumoral, determinou-se a
proporção de carcinoma no total de tecido amostrado e a medida do maior
eixo do tumor obtido em um fragmento nos 64 pacientes estudados. Metade
dos pacientes submetidos à biópsia transretal da próstata que apresentaram
diagnóstico de carcinoma tinham uma proporção de carcinoma no total de
tecido amostrado inferior a 23,12% e uma medida do maior eixo de tumor
inferior a 5,6 mm (figuras 4 e 5).
FIGURA 4 Gráfico de área demonstrando a freqüência cumulativa da
proporção objetiva de carcinoma dos fragmentos biopsiados.
57
FIGURA 5 Gráfico de área demonstrando a freqüência cumulativa da
determinação do maior eixo tumoral dos fragmentos biopsiados.
O estudo demonstra uma associação positiva entre PSA e estimativa de
volume tumoral estatisticamente significativa quando correlacionado com a
proporção objetiva de carcinoma (figura 6) e com a medida do maior eixo de
tumor (p<0,001).
Entre as modalidades de medida de volume tumoral, o PSA apresentou
maiores valores de coeficiente de correlação quando associado à proporção
objetiva de carcinoma do que quando comparado à mensuração do maior
eixo tumoral. A correlação foi de baixa a moderada intensidade quando
considerado o maior eixo tumoral e moderada a grande quando considerada
a proporção objetiva de carcinoma, conforme padronização para coeficientes
de correlação (12) (apêndice 4).
58
Figure 4
FIGURA 6 Scatter plot demonstrando a correlação entre antígeno
prostático específico – PSA e proporção objetiva de carcinoma.
Em relação ao escore Gleason, a tabela 7 demonstra que há associação
significativa em relação aos níveis séricos de PSA (p<0,01). Quando
correlacionado com as medidas de estimativa tumoral, o escore Gleason
também demonstrou associação de magnitude considerável e
estatisticamente significativa (r
s
= 0,48 para POC e r
s
= 0,46 para eixo
tumoral ; p<0,005).
59
Tabela 7 Coeficientes de correlação entre níveis séricos de PSA, medidas de
estimativa de volume tumoral e escore Gleason em fragmentos de biópsia de
pacientes com carcinoma da próstata.
POC Eixo tumoral Gleason
PSA
0,547 0,47 0,32
p
,000 ,000 ,01
Table 7
Os dados estão apresentados como Coeficiente rs de Spearman.
POC: proporção objetiva de carcinoma (proporção de carcinoma no total de tecido
amostrado,%). Eixo tumoral : medida do maior eixo de tumor, mm. Gleason: escore
Gleason. PSA: antígeno prostático específico, ng/ml. p: significância estatística. Para
magnitude de efeito do coeficiente de correlação ver apêndice 4.
DISCUSSÃO
Atualmente, com a difusão de programas de rastreamento de CaP e
conscientização da população a respeito da doença, a maioria dos pacientes
com CaP apresenta-se com doença localizada e são candidatos a tratamento
potencialmente curativo. É extremante importante que esses pacientes
possam ser alertados a respeito da probabilidade de recorrência da doença
após o tratamento primário.
Para tanto, fatores preditivos do comportamento tumoral, relacionados à
sua taxa de crescimento e agressividade, tornam-se indispensáveis na
decisão terapêutica e acompanhamento dos pacientes portadores de CaP.
Vários estudos foram realizados com o objetivo de determinar
características específicas envolvidas na evolução da doença. O College of
American Pathologists categorizou fatores preditivos e prognósticos em
câncer de próstata de acordo com a magnitude de evidências científicas
publicadas na literatura (4).
60
O valor do PSA sérico é um fator de comprovada importância
prognóstica no CaP. Cerca de 70 a 80% dos pacientes com valores de PSA
inferiores a 4 ng/ml apresentam doença restrita ao órgão, enquanto que 50%
dos pacientes que apresentam nível superior a 10 ng/ml apresentam alguma
forma de invasão capsular, e a maioria dos pacientes com PSA em níveis
superiores a 50 ng/ml demonstram metástases linfonodais (3). No presente
estudo 53,1% dos pacientes apresentavam níveis séricos de PSA inferiores a
10 ng/ml, sendo que, desses somente 6,3% apresentavam PSA menor do
que 4,0 ng/ml. Os dados da literatura não correspondem necessariamente à
população estudada, a qual pode apresentar características próprias.
Supondo-se que tais dados possam ser aplicados a esta população, supor-
se-ia que dentre os indivíduos estudados haveria um número expressivo de
pacientes com doença localmente avançada.
Não há consenso na literatura no que diz respeito ao melhor método de
medir o volume tumoral (9). Freedland e cols. definiram a percentagem de
tecido prostático com câncer como o principal fator preditor de recorrência da
doença, com maior magnitude do que níveis séricos de PSA e escore
Gleason (13). Além disso foi demonstrado no mesmo estudo que a
percentagem de tecido prostático com câncer também apresentou correlação
com invasão de vesículas seminais e doença não confinada à próstata. Tal
medida foi obtida através da divisão do número de fragmentos de biópsia
com câncer pelo número total de fragmentos obtidos, multiplicado por 100.
Os pacientes que fizeram parte do presente estudo tiveram a estimativa de
volume tumoral aferida por dois métodos: proporção objetiva de carcinoma e
medida do maior eixo tumoral. A POC foi aferida dividindo-se a área total de
61
carcinoma pela área total de fragmentos nos cortes histológicos. Tal medida,
na opinião dos autores é a que mais se aproxima da estimativa ideal do
volume tumoral, por descrever uma medida de área e não unidimensional a
exemplo dos trabalhos encontrados na literatura. Para que tal suposição se
confirme há necessidade de, em um novo estudo, comparar tal medida com a
quantificação do volume tumoral em peças cirúrgicas de prostatectomia
radical. A proporção objetiva de carcinoma nos fragmentos de biópsia de
próstata apresentou correlação estatisticamente significativa com níveis
séricos de PSA dos pacientes e com escore Gleason do tecido amostrado.
Tal correlação apresenta magnitude de moderada a forte e sugere que,
pacientes com níveis séricos de PSA aumentados apresentem tumores de
maior volume e menos diferenciados histologicamente.
Para confirmar a hipótese de que análise conjunta dos fatores
prognósticos estudados é melhor do que a análise isolada com o objetivo de
prever a evolução da doença é necessário que novos estudos sejam
realizados com um delineamento prospectivo, acompanhando-se os
pacientes e determinando a associação entre tais fatores e falha bioquímica
após o tratamento proposto.
CONCLUSÃO
Nossos dados indicam que existe correlação entre níveis séricos de
PSA com as medidas de estimativa de volume tumoral em pacientes com
adenocarcinoma da próstata submetidos à biópsia transretal. Das medidas
de estimativa de volume, a proporção objetiva de câncer é a que apresenta a
62
correlação de maior magnitude com níveis séricos de PSA. O escore
Gleason, outro fator prognóstico independente, também está relacionado
com níveis de PSA e volume tumoral estimado. Conclui-se, portanto, que os
fatores prognósticos estudados correlacionam-se entre si.
63
BIBLIOGRAFIA
1. Instituto Nacional do Câncer - INCA: estimativas da incidência e
mortalidade por câncer no Brasil. Ministério da Saúde, Brasil, 2005.
Disponível em: www.inca.gov.br. Acesso em 31 de maio de 2005.
2. Thompson IM. Observation alone in the management of localized
prostate cancer: the natural history of untreated disease. Urology 1994;43(2
Suppl):41-6.
3. I Consenso Brasileiro - Câncer de Próstata. In: Damião R, Aguinaga S,
Pompeo ACL, editors. I Consenso Brasileiro - Câncer de Próstata
II Encontro de Consenso Nacional HPB - Hiperplasia Prostática Benigna. São
Paulo: BG Cultural; 1998. p. 1-76.
4. Bostwick DG, Grignon DJ, Hammond ME, Amin MB, Cohen M,
Crawford D, et al. Prognostic factors in prostate cancer. College of American
Pathologists Consensus Statement 1999. Arch Pathol Lab Med
2000;124(7):995-1000.
5. Polascik TJ, Oesterling JE, Partin AW. Prostate specific antigen: a
decade of discovery--what we have learned and where we are going. J Urol
1999;162(2):293-306.
6. Oesterling JE, Martin SK, Bergstralh EJ, Lowe FC. The use of
prostate-specific antigen in staging patients with newly diagnosed prostate
cancer. Jama 1993;269(1):57-60.
7. Corrêa LA, Bendhack ML, Souza AAO, Sabaneeff J. Fatores
prognósticos no câncer de próstata. Int Braz J Urol 2004;30(Suppl. 1):71-77.
8. McNeal JE. Cancer volume and site of origin of adenocarcinoma in the
prostate: relationship to local and distant spread. Hum Pathol 1992;23(3):258-
66.
9. Cupp MR, Bostwick DG, Myers RP, Oesterling JE. The volume of
prostate cancer in the biopsy specimen cannot reliably predict the quantity of
cancer in the radical prostatectomy specimen on an individual basis. J Urol
1995;153(5):1543-8.
10. Stamey TA, McNeal JE, Freiha FS, Redwine E. Morphometric and
clinical studies on 68 consecutive radical prostatectomies. J Urol
1988;139(6):1235-41.
64
11. Terris MK, McNeal JE, Stamey TA. Detection of clinically significant
prostate cancer by transrectal ultrasound-guided systematic biopsies. J Urol
1992;148(3):829-32.
12. Kotrlik J, Williams H. The Incorporation of Effect Size in Information
Technology, Learning, and Performance Research. Information Technology,
Learning, and Performance Journal 2003;21(1):1-7.
13. Freedland SJ, Csathy GS, Dorey F, Aronson WJ. Percent prostate
needle biopsy tissue with cancer is more predictive of biochemical failure or
adverse pathology after radical prostatectomy than prostate specific antigen
or Gleason score. J Urol 2002;167(2 Pt 1):516-20.
65
APÊNDICE 1 – CRITÉRIOS HISTOLÓGICOS PARA A
GRADUAÇÃO DE GLEASON
Gleason 1 Glândulas isoladas, separadas e uniformes, agrupadas. Lesão
com bordas bem definidas.
Gleason 2 Glândulas isoladas, separadas e uniformes, menos agrupadas.
Lesão com bordas irregulares.
Gleason 3A Glândulas isoladas, separadas e uniformes, dispersas.
Gleason 3B Glândulas isoladas, separadas e uniformes, e de tamanho
pequeno, dispersas.
Gleason 3C Massas papilares e cribiformes, circunscritas.
Gleason 4A Glândulas fusionadas, acentuadamente infiltrativas.
Gleason 4B Idêntico ao 4ª, mas com células claras
Gleason 5A Grupamentos quase sólidos, massas arredondadas de células,
necrose (“comedocarcinoma”).
Gleason 5B Anaplásico, acentuadamente infiltrativo.
66
APÊNDICE 2 – SISTEMA TNM PROPOSTO PELA AJCC/UICC
(AMERICAN JOINT COMMITTEE ON CANCER /
INTERNATIONAL UNION AGAINST CANCER) PARA
ESTADIAMENTO DO CÂNCER DE PRÓSTATA
Próstata. In: Saúde Md, editor. TNM- Classificação de Tumores Malignos. 6
ed. Rio de Janeiro: Instituto Nacional do Câncer; 2004. p. 190-193
O estadiamento clínico (T,N ou M) refere-se à extensão da moléstia no
pré-operatório estabelecida através de exames clínico, radiológico e
laboratorial. O estadiamento patol[ógico (pT, pN, pM) refere-se à extensão da
moléstia estabelecida através do exame anatomopatológico.
TUMOR PRIMÁRIO (T)
TX Tumor primário não pode ser avaliado.
TO Não há evidência de tumor primário
T1 Tumor é um achado histológico incidental, não é palpável ao toque
retal ou visualizado por técnicas de imagenologia.
T1a Tumor em 5% ou menos do tecido resssecado.
T1b Tumor em mais de 5% do tecido ressecado.
T1c Tumor identificado em biópsia por agulha (PSA elevado, porém
tumor não palpável ao toque e não visualizado em ultra-sonografia).
67
T2 Tumor limitado à próstata.
T2a Tumor compromete até metade de 1 lobo ou menos.
T2b Tumor compromete mais da metade de 1 lobo, porém não
ambos os lobos.
T2c Tumor compromete ambos os lobos.
T3 Tumor se estende além da cápsula prostática.
T3a Extensão extracapsular
T3b Tumor invade vesícula(s) seminal (ais).
T4 Tumor está fixo ou invade estruturas adjacentes outras que não a
vesícula seminal: colo vesical, esfíncter externo, reto, músculos
elevadores ou parede pélvica.
LINFONODOS REGIONAIS (N)
NX Linfonodos regionais não podem ser avaliados.
NO Ausência de metástases em linfonodos regionais
N1 Metástase(s) em linfonodo(s) regional (ais).
METÁSTASES À DISTÂNCIA (M)
MX Presença de metástases à distância não pode ser avaliada.
MO Ausência de metástases à distância
68
M1 Metástases à distância
M1a linfonodos não-regionais
M1b ossos
M1c outras localizações
69
APÊNDICE 3 – INSTRUMENTOS DE AFERIÇÃO
Microscópio Óptico (MO)
Microscópio óptico de dupla observação marca Zeiss, modelo Standart 20
com quatro objetivas (2,5, 20, 40 e 100 aumentos) e ocular com aumento de
dez vezes.
Retículo de Medida Ocular (RMO)
Instrumento que substitui auma das oculares do microscópio. Apresenta
ocular própria com aumento de 12,5 x. Está subdividido em 12 unidades
padrão. Estas unidades foram transformadas em milímetros com o auxílio da
régua microscópica. Em cada objetiva verificou-se quanto, em milímetros,
dez unidades representavam. Esta aferição foi repetida três vezes. Com
esses valores e esfetuando-se a regra de três, foi montada uma tabela de 0 a
10 unidades nas quatro objetivas.
Régua Microscópica
Régua milimetrada transparente de 2,0 centímetros.
70
APÊNDICE 4 – COEFICIENTES DE CORRELAÇÃO E
ASSOCIAÇÃO – PADRONIZAÇÃO DE TAMANHO E EFEITO
(Kotrlik J, Williams H. The Incorporation of Effect Size in Information Technology,
Learning, and Performance Research. Information Technology, Learning, and
Performance Journal 2003;21(1):1-7.)
FONTE ESTATÍSTICA VALOR INTERPRETAÇÃO
Rea & Parker,
1992
phi ou “v” de
Cramer
0,0 I
_
___
0,1
0,1 I
____
0,2
0,2 I
____
0,4
0,4 I
____
0,6
0,6 I
____
0,8
0,8 I
____
1,0
Associação insignificante
Associação fraca
Associação moderada
Associação relativamente forte
Associação forte
Associação muito forte
Davis, 1971
coeficientes de
correlação
a
≥7
0,5
____
0,69
0,3
____
0,49
0,1
____
0,29
0,01
____
0,09
Associação muito forte
Associação substancial
Associação moderada
Associação fraca
Associação insignificante
Hinkle,, Wiersma &
Jurs, 1979
coeficientes de
correlação
a
0,9
____
1,0
0,7
____
0,9
0,5
____
0,7
0,3
____
0,5
0,0
____
0,3
Correlação muito alta
Correlação alta
Correlação moderada
Correlação baixa
Correlação pequena ou ausente
Hopkins, 1997
coeficientes de
correlação
a
0,9
____
1,0
0,7
____
0,9
0,5
____
0,7
0,3
____
0,5
0,1
____
0,3
0,0
____
0,1
Correlação quase perfeita
Correlação muito grande
Correlação grande
Correlação moderada
Correlação pequena
Correlação praticamente ausente
a
coeficiente de correlação de Pearson (r) e Spearman (r
s
)
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