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JULIANA ZANINI SHIMOMURA
COMPARAÇÃO DOS MÉTODOS DE PALPAÇÃO RETAL,
CITOLOGIA, HISTOLOGIA E IMUNOISTOQUÍMICA PARA O
DIAGNÓSTICO DA HIPERPLASIA PROSTÁTICA BENIGNA NO CÃO
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ARAÇATUBA –SÃO PAULO
2007
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JULIANA ZANINI SHIMOMURA
COMPARAÇÃO DOS MÉTODOS DE PALPAÇÃO RETAL,
CITOLOGIA, HISTOLOGIA E IMUNOISTOQUÍMICA PARA O
DIAGNÓSTICO DA HIPERPLASIA PROSTÁTICA BENIGNA NO CÃO
Orientadora: Prof
a
. Ass. Dr
a
. Flávia de Rezende Eugênio
Área de concentração: Fisiopatologia Médica
Araçatuba – SP
2007
Dissertação apresentada ao Programa de
Pós-graduação em Ciência Animal da
Universidade Estadual Paulista “Júlio de
Mesquita Filho” – UNESP – Campus de
Araçatuba, como parte dos requisitos
para a obtenção do título de Mestre.
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Candidata:
JULIANA ZANINI SHIMOMURA
Título da dissertação:
COMPARAÇÃO DOS MÉTODOS DE PALPAÇÃO RETAL, CITOLOGIA,
HISTOLOGIA E IMUNOISTOQUÍMICA PARA O DIAGNÓSTICO DA HIPERPLASIA
PROSTÁTICA BENIGNA NO CÃO
COMISSÃO JULGADORA
DISSERTAÇÃO PARA OBTENÇÃO DO TÍTULO DE MESTRE
Presidente e Orientador Prof
a
. Ass. Dr
a
. Flávia de Rezende Eugênio – UNESP
Campus de Araçatuba SP
2ª Examinadora Prof
a
. Ass. Dr
a
. Renée Laufer Amorim
3ª Examinadora Prof
a
. Ass. Dr
a
. Maria Cecília Rui Luvizotto
Araçatuba, 31 de agosto de 2007
O presente trabalho foi desenvolvido na Setor de Anátomo-Patologia do
Departamento de Clínica, Cirurgia e Reprodução Animal da Faculdade
de Odontologia, do Curso de Medicina Veterinária – UNESP- Campus
Araçatuba – SP.
Apoio:
Fundação para o Desenvolvimento da UNESP- FUNDUNESP –
Processo: 00174/2005-DEP5
DADOS CURRICULARES
JULIANA ZANINI SHIMOMURA
NASCIMENTO 01.11.1976 – Jales/SP
FILIAÇÃO José Shimomura
Maria Zanini Shimomura
1998/2002 Curso de Graduação
Universidade Estadula Paulista - UNESP
Araçatuba, SP
À minha família e amigos, que por muitas vezes me encorajaram a
continuar.
AGRADECIMETOS
A Fundação para o Desenvolvimento da UNESP- FUNDUNESP, Instituição
financiadora do projeto – Processo: 00174/2005-DEP5.
AGRADECIMENTOS
Agradeço a Deus, que permite o usufruto de toda a beleza que nos cerca.
Agradeço aos animais utilizados neste estudo, quantos olhares desiludidos, quanto
abandono e desprezo de seus supostos donos. Sem eles nada disso seria possível.
Agradeço ao meu pai José, meu guru, que muitas vezes deixou de lado seus sonhos
para realizar os meus, depositando em mim o sonho que não pode realizar para si.
Sua sabedoria e serenidade me ajudou a escrever as linhas deste projeto e a
desvendar todos os momentos da minha vida.
Agradeço à minha mãe Maria, que sempre me deu forças para ultrapassar as
adversidades da vida. Choramos e rimos juntas, muitas vezes ao telefone. Agradeço
pela compreensão das muitas vezes que não tive a oportunidade de estar por perto
para participar de importantes momentos de sua vida.
Ao meu irmão, Marcelo, que mesmo distante, sempre preocupado com meu bem
estar, me dando estímulo para correr atrás dos meus sonhos e mostrando sempre o
outro ângulo das coisas. A minha querida Mariana, minha sobrinha, sempre risonha.
A minha cunhada, Adriana, que cuida destes bens tão preciosos. Sem sua república,
não teria tido facilidade para ingressar na faculdade.
Ao meu Cristiano, companheiro de todos estes anos de Araçatuba. Que me faz rir
quando eu tenho apenas vontade de chorar. Amor, antes, maltratado pela distância
e falta de tempo. Que me incentiva todo dia a sentar em frente do computador e
escrever, escrever... em detrimento a sua atenção e afeto. Que me ensina a cada
dia ser uma pessoa melhor.
A minha orientadora, Flávia. Obrigada pela oportunidade, pela amizade e socorro
em momentos difíceis que passei durante minha faculdade, residência e pós-
graduação. À compreensão sempre presente frente aos meus lapsos. Por todos os
ensinamentos transmitidos. Muito Obrigada!
A todos os meus cães que me cativam com sua inteligência, sensibilidade e graça.
Pego-me sorrindo com suas lembranças. Resumo meus sentimentos ao amor
incondicional e recíproco que compartilhamos.
Agradeço a Professora Maria Cecília, que muito contribuiu para o meu crescimento
científico e intelectual. Pela ajuda nos finais de semana realizando a
imunistoquímica, pelas horas em frente ao microscópio e pelos cafés na cozinha da
patologia, nos períodos de descanso.
Aos meus amigos de república e aos “visitantes”. Saudades! Compartilhamos muitas
alegrias e tristezas. Casa vazia, todos nos computadores, quantas vezes!
Aos funcionários e residentes da Patologia, Magna, Zé, Pedro, Heitor e Daiane, por
colaborarem com este projeto.
Aos funcionários do Centro de Controle de Zoonoses que me auxiliaram na colheita
das amostras. Obrigada pela paciência!
Obrigada ao Curso de Medicina Veterinária da UNESP de Araçatuba por te sediado
este projeto.
A todos os professores que fazem parte do programa de Pós-graduação.
A todos que colaboraram direta ou indiretamente por este trabalho.
EPÍGRAFE
“plante seu jardim e decore sua alma, em vez de esperar que alguém
lhe traga flores”
WILLIAM SHAKESPEARE
SHIMOMURA, J. Z. Comparação dos Métodos de Palpação Retal, Citologia,
Histologia e Imunoistoquímica para o Diagnóstico da Hiperplasia Prostática
Benigna no Cão. 2007. 72 f. Dissertação de Mestrado - Faculdade de Odontologia.
Curso de Medicina Veterinária, Universidade Estadual Paulista, Araçatuba, 2007.
RESUMO
A hiperplasia prostática benigna (HPB) é a afecção mais comum da próstata canina,
porém, a comparação dos diferentes métodos diagnósticos como o exame de
palpação retal, citologia, histologia e imunoistoquímica é pouco estudada nesta
espécie, diferentemente do que ocorre no homem. Este trabalho teve por objetivo
estudar, em vinte cães idosos, as alterações cito e histológicas com emprego de
imunomarcadores, na glândula prostática. Em todas as glândulas observou-se HPB
cística, associada ou não à hiperplasia glandular ou estromal. A imunomarcação
com citoqueratina (CK) AE1/AE3 foi relevante em ácinos com epitélio achatado ou
com proliferação acentuada. A Vimentina (VIM) V9 teve expressão moderada em
áreas com hiperplasia estromal acentuada. O toque retal e o lavado prostático
mostraram ser métodos de auxílio no diagnóstico das prostatopatias, sendo
indispensável o uso da histopatologia para um diagnóstico definitivo. O emprego de
imunomarcadores teciduais prostáticos infere que próstatas com HPB demonstram
alterações metabólicas que respondem à imunomarcação em células hiperplásicas.
Palavras-chave: cão; hiperplasia prostática benigna; citologia; histologia;
imunoistoquímica.
SHIMOMURA, J. Z. Comparasion of Digital Rectal Examination, Citologic,
Histologic and Immunohistochemistry Methods for Diagnosis of Benign
Prostatic Hyperplasia in Dog. 2007. 72 f. Dissertação de Mestrado - Faculdade de
Odontologia. Curso de Medicina Veterinária, Universidade Estadual Paulista,
Araçatuba, 2007.
ABSTRACT
Benign Prostatic Hyperplasia (BPH) is the most common affection of the
canine prostate, however, the comparison of different diagnostic methods for BPH
through, digital rectal examination, cytology, histology and immunohistochemistry has
a few studies in this specie, unlike man. The purpose of this study was understood, in
twenty old dogs, cytology, histology alterations using immunomarkers in the prostate
gland. All the glands showed the presence of cystic BPH, associated or not with
glandular or stromal hyperplasia. The immunomarking with AE1/AE3 cytokeratine
was relevant in alveoli with flat epytelium or with a strong proliferation. V9 Vimentine
showed to be moderate in areas with a deep stromal hyperplasia. Rectal palpation
and the prostatic washing product compose auxiliary diagnostic methods for prostatic
diseases, being undismissable the use of histopathology for a conclusive diagnosis.
Prostatic tissue immunomarkers employment to conclude that the prostate with HPB
demonstrate metabolic changes which react with immunomarking in hyperplasic
cells.
Key words: dog; Benign Prostatic Hyperplasia; cytologic; histologic;
immunohistochemistry
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 – Glândula prostática mostrando alterações macroscópicas de
prostatomegalia 66
Figura 2 – fotomicrografia demonstrando a hiperplasia cística prostática benigna e
do epitélio luminal adelgaçado (H&E 40 X) . 66
Figura 3 – Fotomicrografia da prostatite crônica com presença de infiltrado
inflamatório mononuclear no estroma glandular (H&E 100X). 67
Figura 4 – Fotomicrografia da expressão da imunomarcação com o anticorpo
monoclonal CK clone AE1/AE3 na hiperplasia prostática benigna (100X). 67
Figura 5 – Fotomicrografia da expressão da imunomarcação com o anticorpo
monoclonal VIM clone V9 na hiperplasia prostática benigna (100 X). 68
SUMÁRIO
REVISÃO DE LITERATURA
Introdução 15
Referências 38
OBJETIVO
Objetivo 49
ARTIGO PARA PUBLICAÇÃO
Resumo 52
Abstract 52
Resumen 53
Introdução 53
Materiais e Métodos 55
Resultados e Discussão 57
Referências 62
CONCLUSÃO
Conclusão 70
INTRODUÇÃO
Aspectos morfofisiológicos da glândula prostática
A próstata é a única glândula sexual acessória do cão (VANNUCCHI et al.
1997; MURASHIMA JÚNIOR, 2001).
A embriologia da genitália masculina é semelhante no cão e no homem. Com
a fusão dos cromossomos “X” e “Y” há liberação do fator determinante de testículos,
que atua sobre a gônada embrionária indiferenciada formando os testículos. Estes
iniciam a produção de hormônio antimülleriano (HAM) e de testostrona, cujo
metabolismo pela enzima 5 α redutase, no interior do sinus urogenital, origina a
diidrotestosterona (DHT), que atua no crescimento e na produção da secreção
prostática (JOHNSTON et al., 2000). O HAM induz a regressão dos ductos
müllerianos, a testosterona age nos ductos de Wolf, diferenciando-os nos ductos
deferentes e epdídimo, e a DHT atua no sinus urogenital originando a uretra e a
próstata
(JOHNSTON et al., 2001).
No embrião humano, a próstata é dividida em cinco lobos; posterior, médio,
anterior e dois laterais. No adulto o parênquima pode ser divido em quatro zonas
biológicas e anatomicamente distintas: periférica, central, transicional e periureral
(COTRAN et al., 1999; LEXANDER, et al., 2005). No cão não há evidências de que
existam regiões anatômicas distintas (MAHAPOKAI et al., 2000; DI SANTIS, 2003).
Tem forma ovóide, é bilobulada dividida por um septo mediano (MUZZI, et al.
1997, JOHNSTON et al., 2000, 2001; SOUZA; TONIOLLO, 2001) possui estrutura
músculo-glandular, composta de elementos glandulares e estromais. É envolta por
uma cápsula fibromuscular rodeada por tecido adiposo. Vasos sangüíneos e nervos
penetram à próstata em sua superfície dorso-lateral, estando intimamente
relacionados ao suprimento para o colo vesical, uretra e reto (GREEN; HOMCO,
1996; VANNUCCHI et al, 1997). Envolve os ductos deferentes na sua porção final e
a uretra em sua porção inicial, entre a uretra membranosa e o colo vesical
(MURASHIMA JÚNIOR, 2001).
Está localizada predominantemente no espaço retroperitonial, caudal a
bexiga, ventralmente ao reto, dorsalmente à sínfise púbica e à parede abdominal
ventral (SOUZA; TONIOLLO, 2001).
Sua localização pode variar em função da distensão da bexiga e do estado
patológico do animal (GREEN; HOMCO, 1996; MUZZI et al., 1997; MURASHIMA
JÚNIOR 2001). Segundo Rogers et al. (1986), a próstata tem sua localização na
cavidade pélvica até o período de um ano de idade, assumido uma posição
abdominal quando o animal atinge cinco anos. Neste período, a glândula aumenta
de volume devido a um processo de hiperplasia com o aumento da atividade do
epitélio secretório. Nesta fase iniciam-se as principais alterações glandulares como a
hiperplasia prostática benigna (HPB), as prostatites bacterianas (geralmente de
caráter crônico), hiperplasia cística e as neoplasias (principalmente os
adenocarcinomas), segundo Peter et al. (1995).
Murashima Júnior (2001) através de análise ultrasonográfica descreveu que
as próstatas de cães com peso vivo entre 2,0kg a 6,0kg e 7,0kg a 15,0kg, não
apresentam diferença significativa em relação aos valores médios das dimensões
prostáticas analisadas, demonstrando, portanto, comprimento em média de 2,18cm,
altura de 1,9cm e 2,4cm de largura.
A próstata tem várias funções, uma delas é a produção de um fluido que
compreende a primeira e terceira fração do ejaculado (JOHNSTON, 2001) que nutre,
protege e facilita o transporte dos espermatozóides (BARSANTI; FINCO, 1986,
1992; VANNUCCHI et al., 1997; DE MARZO et al., 1999). A produção e liberação
do fluido prostático ocorre por influência hormonal e nervosa, sendo que sob o
estímulo parassimpático a próstata aumenta a taxa de produção do líquido e sob
estímulo simpático o expulsa durante a ejaculação (BARSANTI; FINCO, 1992;
VANNUCCHI et al., 1997). Esta secreção é produzida por células epiteliais
glandulares e, segundo Aumüller et al. (1980) é dependente de hormônios
andrógenos provenientes dos testículos, destacando-se a DHT (JOHNSTON et al.,
2000).
A próstata canina é divida em dois lobos apresentando dois sulcos sagitais
medianos, um dorsal e outro ventral (MURASHIMA JÚNIOR, 2001), cujo parênquima
é sustentado pelo estroma. Tais lobos são constituídos de glândulas túbulo-
alveolares compostas que se estendem a partir de sua abertura no ducto uretral. Os
ductos prostáticos, nos quais o fluxo desemboca; não coalescem, ao invés disso
abrem-se no interior da uretra proximal, ao redor dos orifícios dos ductos deferentes,
formando o colículo seminal
(BARSANTI; FINCO, 1992; JOHNSTON et al., 2001).
As células glandulares são cúbicas a colunares e apresentam-se
normalmente em dupla camada, uma camada de epitélio colunar com função
secretora e uma basal, este última localizada ao longo da membrana basal
(BARSANTI; FINCO, 1992; DORFMAN; BARSANTI, 1995; COTRAN et al., 1999; DE
MARZO, 1999; VAN LEENDERS et al., 2000).
As células basais podem ser distinguidas fenotipicamente das células
luminais (DE MARZO, 1999). Seu papel é desconhecido, porém elas podem ser
precursoras do epitélio secretório (ISAACS, 1984; BARSANTI; FINCO, 1992; DE
MARZO, 1999). Sherwood et al. (1991) sugeriram que as células basais funcionam
como stem cells. De Marzo et al., 1999, demonstraram, utilizando estudos
imunoistoquímicos, que há uma maior taxa de proliferação no epitélio basal em
próstatas normais, o que reforça esta hipótese.
A presença da camada de células basais, entretanto, determina a
benignidade do processo patológico (DE MARZO et al., 1998; COTRAN, 1999;
JOHNSTON et al., 2000; TRAPMAN, 2001).
O estroma prostático consiste de estrutura fibromuscular envolto por
colágeno, composto de vários tipos de células, está envolvido na modulação do
comportamento epitelial em relação à sua proliferação, diferenciação e habilidade de
migração através dos tecidos circundantes (CASTELLUCCI, et al. 1996). Possui
vasos sangüíneos e nervos (BARSANTI; FINCO, 1992).
É predominante antes da maturidade sexual, dos seis meses a um ano de
idade. Após este período as células epiteliais passam a predominar. (OLSON et al.,
1987; BARSANTI; FINCO, 1992; DORFMAN; BARSANTI, 1995).
Prostatopatias
Embora todos os mamíferos possuam glândula prostática, as alterações
glandulares encontradas são comuns no homem e no cão (JOHNSTON, 2000) e
recentemente descritos no chimpanzé (MAHAPOKAI, 2000).
O cão tem sido utilizado, extensivamente, como modelo experimental, para o
estudo das prostatopatias humanas, devido às similaridades em relação à
ocorrência natural e influência hormonal no desenvolvimento destas afecções,
principalmente na HPB (SOUZA; TONIOLLO, 2001; DI SANTIS, 2003), contribuindo
para novas descobertas na área de urologia humana.
As doenças prostáticas representam um problema comum em cães adultos e
idosos não castrados (BARSANI; FINCO, 1992; KRAWIEC; HEFLIN, 1992;
KRAWIEC, 1994; MUZZI et al. 1997; VANNUCCHI et al. 1997). As principais
afecções prostáticas dos cães incluem HPB, prostatite aguda ou crônica, cistos,
neoplasias e cistos paraprostáticos (BARSANTI; FINCO, 1992).
A incidência destas afeccções aumenta com a idade, e a média de idade para
o diagnóstico é de 8,0 a 8,9 anos (KRAWIEC; HEFLIN, 1992).
Oliveira et al. (1996) em estudo com caninos encaminhados à necrópsia
observaram que 84,6% dos animais apresentavam lesões nesta glândula, dentre as
quais a HPB foi a mais freqüente (36,9%), seguida por prostatites (24,6%), cistos
(12,3%) e neoplasias (4,6%). Barsanti (1999) afirmou que cerca de 100% dos cães
não castrados desenvolvem evidências histológicas de hiperplasia com o avançar da
idade.
No que concerne à predisposição racial das afecções prostáticas, Di Santis
(2003) e Black et al (1998) reportam que as raças Dobermann pinscher e Pastor
alemão se fazem presentes com freqüência na literatura. Entretanto, Krawiec e
Heflin (1992) descrevem que tais quais afecções não depende do fator racial no cão.
O que diferente do homem que apresenta a raça como um fator de risco,
principalmente para a presença de neoplasia prostática (COTRAN et al., 1999).
A HPB é uma alteração causada pelo envelhecimento, que ocorre
espontaneamente em somente três espécies, no homem, no chimpamzé e no cão
(MAHAPOKAI et al., 2000). Estudos inerentes às alterações morfológicas da
próstata canina com a progressão da idade têm se destacado na literatura atual,
tendo em vista as similaridades entre a HPB nesta espécie e no homem
(DORFAMAN; BARSANTI, 1995).
Os cistos prostáticos caracterizam-se por lesões cavitárias com uma parede
distinta, contendo fluido claro em seu interior, podendo variar em tamanho e número
(MUZZI et al., 1997).
Três tipos principais podem ser observados: os cistos de retenção ou cistos
verdadeiros que estão relacionados com a metaplasia escamosa que leva a estase
secretória devido à obstrução dos ductos secretores prostáticos com conseqüente
acúmulo de fluido e formação de cavitações no parênquima; os cistos relacionados à
hiperplasia prostática cística (HPC), caracterizados por numerosos cistos pequenos,
contidos na estrutura glandular, associados à HPB, sendo os de maior ocorrência
(VANNUCCHI et al. 1997; JOHNSTON et al., 2000); os cistos paraprostáticos, que
se localizam fora do parênquima glandular, são resultantes da extrusão de cistos de
retenção intraprostáticos ou por desenvolvimento dos ductos de Müller
remanescentes (MUZZI et al., 1997).
As infecções bacterianas resultam de colonizações numa próstata anormal,
por microrganismos que constituem a flora típica da uretra (BARSANTI; FINCO,
1986, 1992; VANNUCCHI et al., 1997). É descrita por Krawiec (1994) como sendo a
segunda doença mais comum encontrada em cães sexualmente intactos.
A instalação de microorganismos na próstata é decorrente da quebra de
algum dos fatores de proteção, tais como fluxo urinário, peristaltismo uretral, elevada
multiplicação bacteriana no trato urinário devido a cistites, cálculos uretrais e
neoplasias, às alterações na arquitetura da próstata causadas por hiperplasia e
metaplasia escamosa, à contaminação hematógena e à infecção do sêmen
(BARSANTI; FINCO, 1986, 1992; VANNUCCHI et al., 1997).
A Escherichia Coli é o microrganismo mais freqüentemente isolado, porém, há
infecção por outros microrganismos gram-positivos e gram-negativos (BARSANTI;
FINCO, 1986, 1992; VANNUCCHI et al., 1997; COTRAN et al., 1999; JOHNSTON et
al., 2000; DI SANTIS, 2003).
Nos cães, infecções do trato urinário baixo e prostáticas ocorrem de forma
quase simultânea, em função da íntima proximidade anatômica (BARSANTI; FINCO,
1992; VANNUCCHI et al., 1997). As prostatites podem desenvolver-se
secundariamente ao HPB ou neoplasia, acometendo cães castrados e não
castrados (KRAWIEC; HEFLIN, 1992) e podem ser divididas em aguda e crônica
(BARSANTI; FINCO, 1992).
A prostatite bacteriana aguda é consiste em uma inflamação supurativa focal
ou difusa na substância prostática que geralmente vem acompanhada de dor
(COTRAN et al., 1999).
A prostatite bacteriana crônica pode ser seqüela de uma infecção aguda, ou
pode desenvolver-se insidiosamente sem que exista uma experiência anterior de
infecção aguda clinicamente evidente (BARSANTI; FINCO, 1992; VANNUCCHI et al.
1997).
Outro tipo de alteração inflamatória é a prostatite asséptica, também
conhecida como prostatose, comum no homem, pouco estudada no cão,
clinicamente indistinguível da prostatite crônica, com a diferença de não haver
infecção bacteriana presente (confirmada por métodos de cultura e antibiograma do
líquido prostático negativos) (BARSANTI; FINCO, 1992; COTRAN et al., 1999).
Deve-se salientar que, no processo normal de envelhecimento prostático no
homem, agregados de linfócitos tendem a aparecer no estroma fibromuscular da
próstata, todavia, a prostatite crônica bacteriana ou abacteriana, quando
diagnosticada corretamente, deve ser restrita àqueles casos em que a reação
inflamatória moderada a intensa é caracterizada pela agregação de numerosos
linfócitos, plasmócitos (COTRAN; KUMAR, 2000; DI SANTIS, 2003) macrófagos e
neutrófilos (COTRAN, 1999).
A metaplasia escamosa do epitélio colunar prostático, onde o epitélio
glandular é substituído por epitélio escamoso bem diferenciado (DORFMAN;
BARSANTI, 1995; VANNUCCHI et al., 1997) é secundária ao hiperestrogenismo
exógeno ou endógeno. A principal causa endógena é o tumor funcional de células
de Sertoli. Os estrógenos também provocam estase secretória. A alteração epitelial
mais a estase secretória predispõem à formação de cistos, infecção e abscedação
(De KLERK et al., 1979; BARSANTI; FINCO, 1992; VANNUCCHI et al., 1997).
Através da análise citológica e histológica observa-se um número aumentado de
células epiteliais escamosas bem diferenciadas (BARSANTI; FINCO, 1992; DI
SANTIS, 2003).
A fase pré-malígna do adenocarcinoma na próstata humana corresponde à
displasia ducto-acinar ou neoplasia intra-epitelial prostática (PIN) (McNEAL;
BOSTWICK, 1986; WATERS; BOSTWICK, 1997; DE MARZO, 1999; COTRAN et al.,
1999; JOHNSTON et al. 2000; WU et al.2004).
Sua prevalência está em cães não castrados e os achados histopatológicos
da PIN incluem, descontinuidade da camada basal, aumento da capacidade
proliferativa, aglomeração celular, aumento da densidade microvascular, perda da
polaridade nuclear, aumento nuclear e nucleolar, sugerindo que o alto grau de PIN é
um estágio intermediário na progressão de epitélio benigno para carcinoma
(WATERS; BOSTWICK, 1997; JOHNSTON, 2000; TRAPMAN, 2001).
A PIN é subdividida em graus de I a III e a de graus III está presente em 85%
dos homens com câncer de próstata (COTRAN et al., 1999; SOUZA; TONIOLLO,
2001). Em contrapartida, Waters et al. (1997) observou que em 66% dos cães com
câncer prostático, apresentavam graduação alta de PIN. No cão e no homem, a PIN
apresenta-se de forma semelhante no que diz respeito à morfologia e na associação
com o câncer (WATERS; BOSTWICK, 1997; JOHNSTON, 2000).
A terceira prostatopatia mais freqüentemente observada é o adenocarcinoma,
um tumor maligno altamente invasivo em cão (KRAWIEC; HEFLIN, 1992;
VANNUCCHI et al., 1997; GOBELLO et al., 2002), sendo a neoplasia mais comum
encontrada nesta glândula (BARSANTI; FINCO, 1992). Antunes et al (2006)
descreveram que a incidência de câncer prostático no homem acima de 90 anos de
idade é de 90%. A média de idade de diagnóstico dos cães com câncer prostático foi
de 10 anos (KNECHT, 1979; BARSANTI, 1988). Sua incidência é baixa em cães, em
torno de 5% de todos os cães com moléstia prostática (BARSANTI; FINCO, 1992).
Não é hormônio-dependente e tem sido relatado em animais castrados e não
castrados (VANNUCCHI et al., 1997; JOHNSTON et al., 2000).
Células epiteliais anormais podem ser detectadas através da massagem
prostática (BARSANTI; FINCO, 1984). Estas células geralmente são grandes,
freqüentemente dispostas em grupos. Podem existir núcleos irregulares de
tamanhos variados, e ocasionalmente, figuras mitóticas anormais, aumento na
relação núcleo/citoplasma, nucléolos múltiplos e núcleos hipercromáticos (THRALL
et al., 1985; LEE PARRITZ; LAMB, 1988).
Nos cães, a detecção do carcinoma é acompanhda em 80% dos casos por
metástase, desta forma, o uso de um teste preventivo para detectar neoplasias
aumentaria a sobrevida destes pacientes (BELL et al., 1991; SOUZA E TONIOLLO,
2001) e ocorre através dos linfonodos ilíacos externos e internos, para as vértebras,
pulmões, e por invasão direta na musculatura da pelve, cólon e vesícula urinária
(BARSANTI; FINCO, 1992). O câncer prostático não está sempre associado com
prostatomegalia, e a glândula pode estar de tamanho normal, entretanto, estar firme
e assimétrica e usualmente aderido no canal pélvico (KRAWIEC, 1994).
Nos cães, os sinais clínicos das prostatopatias variam de acordo com o tipo e
gravidade da lesão. Devido à similaridade entre eles e a possibilidade de ocorrência
concomitante de duas ou mais alterações, o diagnóstico destas afecções torna-se
um constante desafio (DI SANTIS, 2003).
O diagnóstico definitivo das prostatopatias é realizado por meio de exame
histológico (BARSANTI, 1999; MUZZI et al., 1999). No entanto, diagnósticos
acurados para doenças prostáticas requerem interpretação de dados obtidos por
uma completa anamnese, um rigoroso exame físico incluindo a palpação prostática
via retal e abdominal, e exames laboratoriais apropriados como urinálise e cultura de
urina, exame radiográfico, ultra-sonografia, exames citológicos do ejaculado ou
lavado prostático, citologia e biópsia, associada ao uso de marcadores teciduais
(ROGERS et al., 1986; BARSANTI; FINCO, 1992; LING, 1995; BARSANTI, 1999;
MUZZI
et al., 1999).
Hiperplasia prostática benigna
A HPB, tanto no homem como no cão, é o tumor benigno mais freqüente
(ANTUNES, 2006). O desenvolvimento espontâneo da HPB é comum ao homem e
ao cão, diferenciando apenas no tipo de hiperplasia encontrada (DE MARZO, 1999).
Mahapokai et al., (2000), realizou uma revisão sobre os modelos de estudo
para a HPB e verificou que Steiner et al. 1999, demonstrou que os chimpanzés são
modelos perfeitos de estudo da HPB humana, sendo eles susceptíveis a ocorrência
de HPB espontânea, assim como o homem e o cão. Os chimpanzés possuem uma
próstata anatômica e fisiologicamente similar à do ser humano. Entretanto, há uma
limitada viabilidade na utilização destes animais como modelos de estudo devido a
problemas éticos e financeiros.
Cerca de 100% dos cães não castrados desenvolvem evidência histológicas
de hiperplasia com o avançar da idade (BARSANTI, 1999, MAHAPOKAI et al., 2000;
SESSIONS; BARSANTI, 2004) tendo início, em alguns cães, aos 2,5 anos (GREEN;
HOMCO, 1996; MAHAPOKAI et al., 2000). Murashima Júnior (2001) descreveu que
50% dos animais acima de quatro anos de idade exibiam aspecto histológico
hiperplásico e em 90% dos cães acima de cinco anos.
Mais de 80% dos machos não castrados acima de cinco anos de idade exibe
HPB e o volume prostático apresenta-se 2 a 6.5 vezes maior do que em cães
normais de peso similar (KAMOLPATANA, 1998).
Em cães, a hiperplasia é primariamente uniforme e epitelial, em contraste com
os humanos, nos quais a hiperplasia é primariamente estromal e nodular
(NEUMANN et al., 1980; ISAACS, 1984; HIEBLE; CAINE, 1986; BARSANTI; FINCO,
1992; MAHAPOKAI et al., 2000).
A HPB é uma doença progressiva (MARKS et al., 2006), todavia, sua
progressão não está relacionada com a etiologia da neoplasia (COTRAN et al.,
1999; DE MARZO et al., 1999).
Nos humanos, o aumento nodular benigno, é o processo patológico mais
comum e de ocorrência tão freqüente que pode ser considerado como um processo
“normal” do envelhecimento (CHRISTIANSEN, 1988; BARSANTI; FINCO, 1986,
1992; DORFMAN; BARSANTI, 1995; COTRAN et al., 1999).
A HPB está associada com a relação androgênio-estrogênio alterada, requer
a presença dos testículos (LLOYD et al., 1975; BRENDLER et al., 1983) e também
está relacionada à idade (MAHAPOKAI et al., 2000; GOBELLO; CORRADA, 2002).
A patogênese da HPB não é completamente entendida (AÜMULLER et al.,
1980). Em relação aos fatores hormonais envolvidos na sua patogenia, sabe-se que
a testosterona, produzida nos testículos, é o principal andrógeno circulante no
organismo, e que dá origem a outros dois hormônios: a diidrotestosterona (DHT) e o
17β-estradiol (KLAUSNER et al., 1994).
A DHT é considerada como o hormônio chave na estimulação do crescimento
na próstata canina, causando aumento no crescimento de componentes glandulares
e estromais (BELL et al., 1995; JOHNSTON et al., 2000; MAHAPOKAI et al., 2000;
SESSIONS; BARSANTI, 2004; MARKS, et al., 2006).
A testosterona é convertida para DHT por 2 tipos de isoenzimas conhecidas
como 5 α redutase tipo 1 e tipo 2, encontradas no estroma da próstata e
relacionadas com a proliferação celular. O tipo 2 está presente em tecidos normais e
hiperplásicos (COTRAN et al., 1999; MARKS, et al., 2006) e o tipo 1 é prevalente no
câncer prostático e na glândula normal (MARKS, et al., 2006). A DHT liga-se aos
receptores androgênicos nucleares, formando o complexo DHT-receptor
androgênico, que causa uma cascata intracelular de eventos levando à expressão
gênica, produção de fatores de crescimento e sinalização da transcrição de fatores
de crescimento que são mitogênicos para as células epiteliais e estromais que
regulam a divisão celular e a proliferação destas células. Uma vez sintetizada, pode
atuar se forma autócrina sobre as células estromais ou parácrina difundindo-se às
células epiteliais vizinhas (COTRAN et al., 1999; MARKS, et al., 2006).
A DHT tem cinco vezes mais afinidade pelo receptor androgênico que a
testosterona e se dissocia mais lentamente, por conseguinte, tem um importante
papel na regulação do crescimento prostático (COTRAN et al., 1999; MARKS, et al.,
2006).
Existem evidências experimentais de que a hiperplasia prostática mediada
pela DHT é auxiliada e promovida por estrogênios (COTRAN et al., 1999), pois
pode-se induzir hiperplasia prostática através da administração de androgênios,
tendo seu efeito intensificado através da utilização de 17 β estradiol que
provavelmente induz um aumento do número de receptores androgênicos e
tornando as células mais susceptíveis à ação da DHT (BARSANTI; FINCO, 1992;
COTRAN et al., 1999).
O envelhecimento do animal é acompanhando por uma diminuição da
produção de androgênio em contrapartida do aumento da produção de estrogênio
(BARSANTI; FINCO, 1992).
Outros hormônios como a prolactina e o hormônio de crescimento também
estão implicados com a fisiopatologia da HPB (SESSIONS; BARSANTI, 2004).
A inflamação crônica pode ter um proeminente papel na indução e progressão
da HPB (PENNA et al., 2007).
A interação entre os elementos celulares da próstata também tem sido
objetivo de estudos, principalmente no que concerne ao papel das células estromais
na indução da proliferação de células epiteliais em glândulas normais e hiperplásicas
(DI SANTIS, 2003). O desequilíbrio nos níveis de andrógenos prostáticos altera a
interação entre epitélio e estroma, visto que as células epiteliais respondem a
estímulos de fatores de crescimento produzidos pelas células estromais. Esta
alteração pode resultar em um descontrole na proliferação, migração e morte celular,
tornando-se um dos fatores que contribuem no desenvolvimento da HPB
(BRENDLER et al., 1983; SRINIVASAN et al., 1995; JANULIS; LEE, 1999).
estudos sugerem que há um fator testicular ou epididimário desconhecido
atuante no crescimento prostático (JUNIEWICZ, et al. 1994). A teoria das células
primordiais também é defendida. Há a possibilidade de que a HPB resulte de
anomalias nas stem cells (ISAACS; COFFEY, 1989).
Os fatores de crescimento associados aos hormônios, constituem uma
complexa rede de elementos que regulam de maneira direta o crescimento e
diferenciação da glândula, são conhecidos como fatores de crescimento peptídicos
(SRINIVASAN et al., 1995). Podem prover de vários tecidos exercendo ações de
forma local no tecido que o produziu (efeito autócrino), nos tecidos adjacentes (efeito
parácrino) e em um órgão à distância (hormônios) (THEYER et al., 1992;
SENSIBAR, 1995). A expressão anormal de somente um destes fatores ou de seus
receptores pode contribuir significantemente para a transformação de uma célula
normal em uma malígna (STEINER, 1993). Aumüller et al. (1992), Sherwood et al.
(1992), Sensibar, (1995), NIU et al., 2001 descreveram a relação de três grandes
grupos de fatores de crescimento: fator de crescimento fibroblástico (Fibroblast
Growth Factor, FGF), fator de crescimento transformante beta (Transforming Growth
Factor Beta, TGF β) e fator de crescimento epidérmico (Epidermal Growth Factor,
EGF).
Em relação ao aspecto histológico da HPB, em 1979, DeKlerk et al.
observaram que dois tipos de hiperplasia podem ser reconhecidos na próstata
canina: glandular e cística.
A hiperplasia prostática epitelial (HPEp), no cão inicia-se aos 2,5 anos de
idade, (EWING et al., 1984; BERRY et al., 1986). Caracteriza histologicamente pelo
aumento simétrico da próstata, onde o epitélio hipertrófico e hiperplásico forma
projeções elaboradas em direção ao lúmem, gerando aumento do volume do ácino
como um todo (DeKLERK et al., 1979).
Pelo fato da próstata ter uma natureza glandular, após os quatro anos de
idade, há a tendência para a hiperplasia prostática cística (HPC) e é reconhecida,
microscópicamente por vários cistos pequenos na estrutura glandular, revestidos
porepitélio do tipo cúbico adelgaçado, com áreas de hiperplasia glandular
intercaladas com focos de atrofia (DeKLERK et al., 1979; BLACK, et al., 1998).
Dessa forma, a HPC constitui uma extensão da HPEp (BARSANTI; FINCO, 1992
GREEN; HOMCO, 1996).
A histologia da HPC é qualificada por um epitélio luminal hiperplásico e
hipertrófico do tipo cúbico, com formação de grandes cavidades e aumento na
relação estroma/epitélio (DeKLERK et al., 1979). Sua etiologia é desconhecida, no
entanto, sabe-se que a obstrução dos ductos e a estase secretora aumentam a
pressão intraluminal, empurrando o epitélio secretor contra a lâmina basal, o que
provoca a perda da característica irregular do lúmem e explica a ausência das
projeções digitiformes e a modificação da funcionabilidade epitelial. Tal fato parece
estar ligado a um processo de redução ou perda da função secretora, que pode
evolui para atrofia do componente glandular (BABINSKI et al., 2002).
Os cistos variam de tamanho e contorno e contêm líquido transparente claro
ou âmbar. Em corte transversal, a hiperplasia cística se parece com favo de mel. Os
cistos intra-parenquimais frequentemente comunicam-se com a uretra, e podem ser
maiores na periferia da glândula (DeKLERK et al., 1979; BARSANTI; FINCO, 1992).
Di Santis relatou em 2003, uma nova classificação dos padrões histológicos
descritos por Klausner et al. (1994), denominados de hiperplasia glandular, que
evidência o aumento simétrico da próstata, onde apenas células secretoras
proliferam; a hiperplasia complexa, que demonstra um aumento assimétrico da
glândula, com áreas de hiperplasia glandular intercaladas com focos de atrofia. O
estroma está proeminente, principalmente em áreas atróficas. Notam-se ácinos
dilatados e císticos, preenchidos por material eosinofílico. A inflamação crônica e a
metaplasia escamosa podem estar presentes. Este segundo tipo é mais observado
em animais acima de cinco anos de idade.
Di Santis (2003) relatou recentemente a hiperplasia estromal descrita por
Laufer-Amorim (2001), caracterizada pela proliferação do estroma fibroso ou
muscular associada, com freqüência, à atrofia glandular e infiltrado inflamatório
mononuclear.
Inflamação branda e sem bactérias, na próstata está comumente associada à
HPB (BRENDLER et al., 1983; BARSANTI; FINCO, 1992; SESSIONS; BARSANTI,
2004).
Não é raro ocorrer HPB concomitante com outras prostatopatias (BARSANTI;
FINCO, 1986).
A incidência das alterações histopatológicas na HPB precede os sintomas
clínicos (LEPOR et al, 1994; BABINSKI et al., 2002).
Os sinais clínicos mais comuns da hiperplasia prostática são: secreção
uretral, hematúria em razão da vascularidade da próstata aumenta que tem
tendência a sangrar (MAHAPOKAI, et al., 2000), infertilidade, tenesmo retal em
virtude de o crescimento hiperplásico ocorrer externamente, produzindo obstrução
retal e constipação (MAHAPOKAI, et al., 2000; DI SANTIS, 2003) dor em abdômen
caudal (KRAWIEC; HEFLIN, 1992).
Os métodos diagnósticos para a HPB provêm da anamnese e sinas clínicos,
associados aos achados obtidos pela palpação retal. Outras técnicas podem ser
úteis e necessárias para o diagnóstico definitivo, e todos os resultados devem ser
comparados à histopatologia (BARSANTI; FINCO, 1984; KRAWIEC; HEFLIN, 1992;
MUZZI et al., 1997; BARSANTI, 1999; MUZZI et al., 1999; DI SANTIS, 2003).
Para a avaliação clínica da glândula prostática, deve-se realizar a palpação,
simultaneamente abdominal e retal (BARSANTI, 1995; SESSIONS E BARSANTI,
2004). A próstata deve ser avaliada em relação ao tamanho, simetria, contorno da
superfície, mobilidade e dor. Ao exame físico, a próstata apresenta-se indolor e
simetricamente aumentada, com consistência normal (FEENEY et al., 1987). O
toque retal pode sugerir o aumento da glândula, representando um alerta para a
investigação de doenças prostáticas, inclusive câncer prostático (SOUZA;
TONIOLLO, 2001; ANTUNES et al., 2006).
Uma técnica alternativa para coletar o líquido prostático é a massagem da
próstata para a avaliação citológica (BARSANTI et al., 1980). A citologia é uma
técnica que vem sendo utilizada rotineiramente na avaliação prostática do cão, muito
embora não permita a análise da arquitetura tecidual, como ocorre com o exame
histopatológico (TVEDTEN, 1994). Possui vantagens devido à rapidez na obtenção
de diagnóstico, todavia, os achados devem ser comparados ao exame
histopatológico (PERMAN et al., 1979).
Krawiec, em 1994 descreveu a ultra-sonografia e a radiografia abdominal
como sendo métodos não invasivos para a visualização indireta da glândula
prostática. Murashima Júnior, 2001, no entanto, afirma que a técnica ultra-
sonográfica é inquestionavelmente superior à técnica radiográfica, pois oferece mais
informações sobre a estrutura geral, tamanho, formato e arquitetura interna
glandular. As radiografias abdominais confirmam o aumento de volume prostático
brando a moderado, com deslocamento dorsal do cólon e deslocamento cranial da
bexiga. Na uretrocistografia retrógrada por distensão, a uretral prostática pode estar
normal ou ela pode parecer estreitada ou ondulada, sem que haja distorção ou
destruição. O refluxo uretro-prostático pode estar maior do que o normal (FEENEY et
al., 1987). Através da ultra-sonografia, a próstata freqüentemente está normal,
porém ela também pode se apresentar difusamente hiperecogênica com cavidades
parenquimais, se houve o desenvolvimento de cistos intra-parenquimais (MUZZI et
al., 1997).
O estudo de outros métodos de diagnóstico, como os marcadores de tecido
prostático, tem contribuído para a obtenção de maior sucesso no tratamento
(SOUZA; TONIOLLO, 2001). Nas últimas décadas sua utilização tem sido
progressivamente crescente, consolidando-se como uma tecnologia essencial para o
diagnóstico anátomo-patológico de rotina (FREDDY RINCON et al., 2004; ARAÚJO-
FILHO et al., 2006).
A imunoistoquímica ao combinar técnicas anatômicas, imunológicas e
bioquímicas, permite localizar componentes tissulares “in situ ” mediante o emprego
de anticorpos específicos e moléculas marcadoras (GIMENO, 1995).
A marcação de anticorpos com diversas enzimas, por exemplo, peroxidase-
anti-peroxidase, que ao reagir com o substrato formam um produto final de cor
marrom, permite localizar antígenos específicos nas células e tecidos fixados e
processados pelos métodos histológicos convencionais (GIMENO, 1995).
Apesar da quantidade de anticorpos disponíveis atualmente, a avaliação da
maioria das lesões prostáticas ainda é baseada em métodos histológicos básicos
(hematoxilina e eosina), sendo a imunoistoquímica necessária em cerca de 10% dos
casos (HELPAP, 1998).
Nos últimos 20 anos, numerosos estudos com a expressão de citoqueratinas
(CK) e vimentinas (VIM) em células prostáticas normais e neoplásicas humanas vem
sendo publicados (LEONG et al., 1988; ITO et al., 1995 e COLLINS et al., 2001).
Contudo, a literatura, nesta espécie, é escassa no que se refere á síntese
destas proteínas pela próstata, ao seu uso como método diagnóstico e aos seus
valores fisiológicos (SOUZA; TONIOLLO, 2001).
Das distintas classes de filamentos intermediários de proteína citoplasmática
encontradas nas células, as citokeratinas (CK) são as normalmente expressas nas
células epiteliais e as vimentinas (VIM) nas células mesenquimais (AZUMI;
BATTIFORA, 1987; LEONG et al., 1988; HEATLEY et al., 1995; FRAGA et al.,
1998). A expressão da CK no epitélio prostático, no homem, é bem conhecida, como
também a expressão de VIM em epitélio hiperplásico e neoplásico (HEATLEY et al.,
1995).
A expressão da VIM é primariamente confinada em células mesenquimais,
embora sua co-expressão seja detectável em alguns epitélios como no epitélio
tubular renal e no epitélio ovariano (HOLTHOFER et al., 1983; WERNERT; SEITZ,
1987; LEONG et al., 1988). Embriologicamente, estes tecidos derivam de uma parte
de mesênquima que sofreu transformação epitelial. Por isso, a expressão da VIM é
compreensível para o epitélio (VERHAGEN et al., 1988; NAGLE et al., 1991).
Fraga et al. (1998), em análise imunoistoquímica, revelaram uma abundante
marcação da VIM no tecido HPB em comparação com o tecido prostático normal.
Este dado implica que existem transformações epiteliais/mesenquimais que podem
conter um papel na patogênese da HPB (WERNERT; SEITZ, 1987; FRAGA et al.,
1998). A diferença na expressão da VIM entre o epitélio normal e o hiperplásico
pode ser relacionado com a atividade proliferativa dos dois tecidos. O crescimento
na expressão da VIM no epitélio da HPB é relativo ao alto grau de atividade mitótica
(comparada com o epitélio normal) (FRAGA et al., 1998).
As células basais tanto em tecido normal como hiperplásico demonstraram
ser negativos para VIM (WERNERT; SEITZ, 1987; GRIECO et al., 2003).
A VIM V9 foi detectada em fibroblastos estromais e células endoteliais de
vasos prostáticos (GRIECO et al., 2003).
Estudo realizado por Heatley et al. (1995) identificou a VIM e CK AE1/AE3 em
células basais de algumas glândulas hiperplásicas.
Em estudo feito por Grieco et al. (2003) e Wernert e Seitz (1987) em próstatas
normais, o largo espectro do anticorpo AE1/AE3 foi observado em todas as células
epiteliais, isto é, células basais e luminais de alvéolos e ductos glandulares e
demonstrando-se negativa nas células estromais.
O objetivo do tratamento nos cães com HPB é de diminuir o tamanho da
próstata e aliviar os sinais clínicos da HPB (BASINGER; RAWLINGS, 1987),
empregando medicamentos como estrógenos, anti-andrógenos inibidores da enzima
5 redutase e valendo-se da castração (TRAPMAN, 2001).
O tratamento deve ser instituído na presença de sinais clínicos (BARSANTI;
FINCO, 1992; KRAWIEC, 1994; VANNUCCHI et al., 1997).
O mais efetivo é a castração (KUSTRITZ; KLAUSNER, 2000; GOBELLO et
al., 2002), que resultará em diminuição da próstata em 50% dentro de três semanas
e 70% no tamanho da próstata em nove semanas (SESSIONS; BARSANTI, 2004) e
a redução dos sintomas se dará em sete semanas (GOBELLO et al., 2002).
Tanto nos cães jovens como nos idosos, o peso da próstata diminui mais
rapidamente dentro do primeiro mês após a castração (De KLERK et al., 1979). Nos
cães acima de seis anos de idade, o peso da próstata continua a diminuir durante
três a quatro meses. Os espaços irregulares pequenos da HPC podem permanecer
após a castração (BARSANTI; FINCO 1992).
Os protocolos incluindo medicamentos podem ser indicados caso não haja a
possibilidade de castração (KRAWIEC, 1994).
Os estrógenos como dietilestilbestrol (DES) deprimem a secreção de
gonadotrofinas pela glândula pituitária e reduz os níveis de andrógenos, resultando
em atrofia prostática. Contudo, causam efeitos colaterais acentuados, quando
comparados aos benefícios clínicos, pode provocar metaplasia escamosa, obstrução
ductal e formação de cistos (BARSANTI; FINCO, 1992; KRAWIEC, 1994;
JOHNSTON et al., 2000).
Anti-andrógenos como a flutamida, ainda em estágio experimental, diminui o
tamanho glandular sem provocar os efeitos colaterais estrogênicos. O acetato de
megestrol reduz as concentrações de testosterona e inibe a 5 α redutase
(BARSANTI; FINCO, 1992; VANNUCCHI et al., 1997).
A finasterida (Proscar®) inibe a enzima 5 α redutase tipo 2, o dutasteride
(Avodart®) bloqueia as enzimas tipo 1 e 2 (MARKS et al., 2006). Ambas, causam
supressão da concentração de DHT, diminuindo o volume prostático e abrandando
os sintomas da HPB, sem interferir nas concentrações séricas de testosterona
constatados por Johnston e colaboradores (2000) que demonstraram através da
utilização da finasterida em cães da raça Beagle, marcada atrofia glandular e
diminuição no volume prostático, além da diminuição do volume do sêmen, sem
alteração na qualidade do mesmo e não afetando a concentração sérica de
testosterona, assim como no homem. O dutasteride induz a uma maior supressão de
DHT que a finasterida no homem (MARKS et al., 2006).
Conclui-se que este tema merece mais atenção no que diz respeito á
produção dos marcadores de tecido prostático, seus níveis e funções fisiológicas
nas diversas alterações desse órgão na espécie canina (SOUZA; TONIOLLO, 2001).
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2004.
OBJETIVOS
O objetivo deste trabalho foi comparar os métodos diagnósticos
clínicos, de citologia, histologia e imunoistoquímica, na HPB no
cão e as alterações morfológicas e avaliação do padrão
histológico referentes a esta afecção.
Comparação dos Métodos de Palpação Retal, Citologia, Histologia e Imunoistoquímica
para o Diagnóstico da Hiperplasia Prostática Benigna no Cão.
Comparasion of Rectal Palpation, Citologic, Histologic and Immunohistochemistry
Methods for Diagnosis of Benign Prostatic Hyperplasia in Dog.
Comparación de los Métodos de Palpación Rectal, Citología, Histología e
Imunoistoquímica para o Diagnóstico del Hiperplasia Prostática Benigna en el Perro.
Juliana Zanini Shimomura
2
, Flávia de Rezende Eugênio
1
, Maria Cecília Rui Luvizotto
1
,
Sílvia Helena Venturolli Perri
1
Instituição Financiadora: Fundação para o Desenvolvimento da UNESP- FUNDUNESP.
1
Professora Assistente Doutora do Departamento de Clínica, Cirurgia e Reprodução Animal, Faculdade de Odontologia de
Araçatuba – Curso Medicina Veterinária, UNESP –SP. E-mail: [email protected]
1
Professora Assistente Doutora do Departamento de Clínica, Cirurgia e Reprodução Animal, Faculdade de Odontologia de
Araçatuba – Curso Medicina Veterinária, UNESP –SP. E-mail: [email protected]
1
Professora Assistente Doutora do Departamento de Apoio, Produção e Saúde Animal, Faculdade de Odontologia de
Araçatuba – Curso Medicina Veterinária, UNESP –SP. E-mail: [email protected]
2
Médica veterinária, pós-graduanda do departamento de Clinica, cirurgia e Reprodução Animal, Faculdade de Odontologia
de Araçatuba da Universidade Estadual Paulista – Campus de Araçatuba - SP- Rua Clóvis Pestana, 763, CEP: 16050680,
Bairro Dona Amélia – Araçatuba - SP. Telefone: 18 36363294. E-mail: [email protected], autora para correspondência.
Resumo
Comparação dos Métodos de Palpação retal, Citologia, Histologia e Imunoistoquímica
para o Diagnóstico da Hiperplasia Prostática Benigna no Cão.
A hiperplasia prostática benigna (HPB) é a afecção mais comum da próstata canina, porém, a
comparação dos diferentes métodos diagnósticos como o exame de palpação retal, citologia,
histologia e imunoistoquímica é pouco estudada nesta espécie, diferentemente do que ocorre
no homem. Este trabalho teve por objetivo estudar, em vinte cães idosos, as alterações cito e
histológicas com emprego de imunomarcadores, na glândula prostática. Em todas as glândulas
observou-se HPB cística, associada ou não à hiperplasia epitelial ou estromal. A
imunomarcação com citoqueratina (CK) (clone AE1/AE3) foi relevante em ácinos com
epitélio adelgaçado. A Vimentina (VIM) (clone V9) teve expressão moderada em áreas com
hiperplasia estromal acentuada. O toque retal e o lavado prostático mostraram ser métodos de
auxílio no diagnóstico das prostatopatias, sendo indispensável o uso da histopatologia para
um diagnóstico definitivo. O emprego de imunomarcadores teciduais prostáticos infere que
próstatas com HPB demonstram alterações metabólicas que respondem à imunomarcação em
células hiperplásicas.
- Palavras-chave: cão, hiperplasia prostática benigna, citologia, histologia, imunoistoquímica
Abstract
Comparasion of Rectal Palpation, Citologic, Histologic and Immunohistochemistry
Methods for Diagnosis of Benign Prostatic Hyperplasia in Dog.
Benign Prostatic Hyperplasia (BPH) is the most common affection of the canine prostate,
however, the comparison of different diagnostic methods for BPH through, digital rectal
examination, cytology, histology and immunohistochemistry has a few studies in this specie,
unlike man. The purpose of this study was understood, in twenty old dogs, cytology, histology
alterations using immunomarkers in the prostate gland. All the glands showed the presence of
cystic BPH, associated or not with epithelial or stromal hyperplasia. The immunolapeling
with clone AE1/AE3 cytokeratine was relevant in alveoli with flat epytelium. Clone V9
Vimentine showed to be moderate in areas with a deep stromal hyperplasia. Rectal palpation
and the prostatic washing product compose auxiliary diagnostic methods for prostatic
diseases, being undismissable the use of histopathology for a conclusive diagnosis. Prostatic
tissue immunomarkers employment to conclude that the prostate with HPB demonstrate
metabolic changes which react with immunomarking in hyperplasic cells.
-Key words: dog, Benign Prostatic Hyperplasia, cytologic, histologic, immunohistochemistry
Resumen
Comparación de los Métodos de Palpación Rectal, Citología, Histología e
Imunoistoquímica para o Diagnóstico del Hiperplasia Prostática Benigna en el Perro.
La Hiperplasia Prostática Benigna (HPB) es la afección más común de la próstata canina,
todavía, la comparación de los diferentes métodos diagnósticos, como palpación rectal
citología, histología e imunohistoquímica es poco estudiada en los perros, diferente del
hombre. Este trabajo tuvo como objetivo estudiar, en veinte perros ancianos, las alteraciones
cito e histológicas con el uso del imunomarcadores en la glándula prostática. Todas las
glándulas demostraran presencia de HPB cística asociadas o no a Hiperplasia epitelial o a
estromal. La imunomarcación con Citoqueratina clone AE1/AE3 fue relevante en acinos con
epitelio aplastado. La Vimentina clone V9 nieve expresión moderada en áreas con hiperplasia
del estromal resaltada. El tacto rectal y el lavado prostático mostraron ser métodos de auxilio
en el diagnóstico de las enfermedades prostáticas, siendo indispensable el uso de la
histopatologia para un diagnóstico definitivo. El uso del imunomarcadores de tejido
prostáticos infiere que próstatas con HPB demuestran alteraciones metabólicas que responden
a la imunomarcación en células hiperplásicas.
- Palabras clave: perro, Hiperplasia Prostática Benigna, citología, histología e
imunohistoquímica.
INTRODUÇÃO
A próstata é a única glândula sexual acessória do cão (MURASHIMA JÚNIOR,
2001), sendo composta de elementos glandulares e estromais envolvidos por uma cápsula
fibromuscular espessa (VANNUCCHI et al., 1997).
A hiperplasia prostática benigna (HPB) é a alteração mais comum, visto que cerca de
100% dos cães não castrados desenvolvem evidências histológicas de hiperplasia com o
avançar da idade (MAHAPOKAI et al., 2000; CURY et al. 2006). Esta afecção ocorre
espontaneamente no homem, cão e chimpanzé (MAHAPOKAI et al., 2000) e as alterações
glandulares precedem os sintomas clínicos (BABINSKI et al., 2002).
Delineiam-se várias hipóteses para tentar decifrar o enigma etiopatológico da HPB
(AUMÜLLER et al., 1980), considerada de etiologia heterogênea associada, principalmente, à
alteração da relação androgênio-estrogênio (BRENDLER et al., 1983) e também relacionada à
idade (MAHAPOKAI et al., 2000; GOBELO e CORRADA, 2002).
No cão dois padrões histológicos são identificados: a hiperplasia prostática epitelial
(HPEp), hiperplasia prostática cística (HPC). HPEp caracteriza-se histologicamente por
aumento simétrico da próstata, onde apenas células secretoras são proliferativas, e o epitélio
hipertrófico e hiperplásico projeta-se em direção ao lúmem. HPC pela presença de epitélio do
tipo cúbico, com formação de grandes cavidades e aumento na relação estroma/epitélio, com
áreas de hiperplasia glandular intercaladas com focos de atrofia. Laufer-Amorin (2001)
descreveu a hiperplasia prostática estromal (HPE), caracterizada pela proliferação do estroma
fibroso ou muscular, associada, com freqüência, à atrofia glandular e infiltrado inflamatório
mononuclear.
O diagnóstico definitivo da HPB é realizado por meio do exame histológico (MUZZI
et al., 1999). No entanto, o toque retal pode sugerir o aumento da glândula, representando um
alerta para a investigação de doenças prostáticas (ANTUNES et al., 2006). No cão, a citologia
é uma técnica utilizada na avaliação prostática (TVEDTEN, 1994) e possui vantagens devido
à rapidez na obtenção de diagnóstico, muito embora não permita a análise da arquitetura
tecidual como na histologia.
A imunoistoquímica é um método diagnóstico importante para a investigação de
doenças prostáticas (ARAÚJO-FILHO et al., 2006), pois combina técnicas anatômicas,
imunológicas e bioquímicas que permitem localizar componentes tissulares “in situ” mediante
o emprego de anticorpos específicos e moléculas marcadoras (DI SANTIS, 2003).
A expressão de citoqueratinas e vimentinas foi demonstrada em células prostáticas
normais e neoplásicas humanas. São poucos os trabalhos com a expressão destes filamentos
de proteína na próstata canina (COLLINS et al., 2001; GRIECO et al., 2003).
Este tema mereçe mais atenção no que diz respeito à utilização dos imunomarcadores
no tecido prostático, sua quantificação a fim de se inferir sobre suas funções fisiológicas na
HPB do cão (SOUZA e TONIOLLO, 2001). O objetivo deste trabalho foi comparar os
métodos diagnósticos clínicos, de citologia, histologia e imunoistoquímica, na HPB no cão e
analisar as alterações morfológicas dos padrões histológicos referentes a esta afecção.
MATERIAL E MÉTODOS
Foram utilizados vinte cães machos não-castrados, com idade superior a cinco anos,
determinado através da verificação do desgaste dentário, cedidos pelo Centro de Controle de
Zoonoses (CCZ) da cidade de Araçatuba.
Avaliação semiológica da próstata foi realizada de forma semi-quantitativa por
palpação trans-retal e abdominal simultâneas, observando-se tamanho (normal, aumentado ou
diminuído), simetria ou assimetria, consistência (normal ou alterada) e mobilidade (normal ou
alterada).
Para a citologia, o material foi obtido por meio de lavado prostático com auxílio de
sondagem uretral concomitante à massagem prostática por palpação abdominal e toque trans-
retal. O lavado obtido foi corado com Panótico rápido para observação de células
inflamatórias, bactérias, hemácias e espermatozóides, quantificados por presença ou ausência.
As alterações morfológicas foram avaliadas conforme a normalidade ou alteração do padrão
celular. A quantidade de células no lavado foi demonstrada pelo seguinte escore de 0 =
ausente; 1 = discreta; 2 = moderada e 3 = acentuado. A morfologia citológica foi avaliada pela
coloração de Papanicolaou, observando-se alterações nucleares de figuras de mitose,
anisocariose, nucléolos em número aumentado ou intensamente visíveis ou alteração na
relação núcleo/citoplasma.
Seis fragmentos glandulares foram colhidas para a realização da histologia e
posteriormente, processadas pelos métodos rotineiros para coloração em Hematoxilina-eosina
(HE). As alterações observadas permitiram classificar o tipo de hiperplasia prostática (HP)
em: 1) hiperplasia prostática cística (HPC), 2) hiperplasia prostática epitelial (HPEp) e 3)
hiperplasia prostática estromal (HPE), além de cistos, dilatação e destruição glandular e
atrofia. Estas alterações foram quantificadas pelo escore: 0 = ausente; 1 = discreta; 2 =
moderada e 3 = intensa. Quanto ao infiltrado inflamatório avaliou-se a presença ou ausência, a
distribuição classificada como focal, multifocal ou difusa; a localização considerada
intersticial ou intra-acinar e a celularidade qualificada em mononuclear ou polimorfonuclear.
Para o estudo imunoistoquímico foram utilizados o anticorpo monoclonal
Citoqueratina AE1/AE3
(Monoclonal antibody Cytokeratin AE1/AE3 – Zymed, San
Francisco, USA) (diluição de 1:300) e o anticorpo contra a Vimentina V9
(Monoclonal
antibody Vimentin V9 - Sigma Chemical Company, St Louis, USA)
(diluição e 1:400), para
avaliar o padrão de imunomarcação das células acinares secretoras e basais e estromais nas
glândulas com HPB.
Os fragmentos foram desidratados em soluções alcoólicas crescentes,
desparafinizados com xilol e rehidratados em álcool (70% a 100%). A recuperação antigênica
foi feita com a preparação de um tampão de citrato e lavada com solução tampão de salina de
fosfato (PBS). A peroxidase endógena foi bloqueada com peróxido de hidrogênio e a
incubação “over night” com os anticorpos primários citoqueratina AE1/AE3 (diluição de
1:300) e Vimentina V9 (diluição e 1:400) foi realizada a uma temperatura de 37
o
C.
Posteriormente, as lâminas sofreram incubação com anticorpo secundário biotinilado (Kit
LSAB DAKO/USA) e, para a revelação com substrato cromatógeno, utilizou-se solução de
3,3’diaminobenzidina (DAB + H
2
O
2
) durante 5 minutos. Os cortes foram contra-corados com
Hematoxilina de Haris e analisados em microscópio óptico.
As avaliações foram realizadas por dois analisadores independentes.
Para a análise estatística foi empregado o Teste exato de Fisher para verificar a
associação entre variáveis dos achados da palpação retal, da citologia, da histologia e
imunoistoquímica. As estatísticas foram consideradas significativas quando p < 0,05. As
análises estatísticas foram efetuadas empregando-se o programa SAS (Statistical Analysis System).
RESULTADOS E DISCUSSÃO
O aumento de volume prostático em todos os cães (Figura 1), foi observado pela
palpação retal, foi identificado ao exame macro e microscópico como indicativo de HPB,
sendo resultante da proliferação de tecido epitelial e estromal, com incremento no número e
tamanho das células epiteliais (DI SANTIS, 2003). A assimetria glandular demonstrada em
25% dos animais analisados associada a nodulações de consistência flutuante a firme, sempre
esteve relacionada ao tamanho glandular aumentado na HPB. Todos os animais avaliados
apresentaram mobilidade glandular normal pelo exame toque retal (BARSANTI e FINCO,
1992).
A análise citológica de oito animais apresentou alterações sugestivas de HPB
demonstrada pela maior celularidade de células prostáticas, indicando hiperplasia (40% das
amostras), e pela identificação de células hipertróficas em 45% dos casos. Destes, cinco
apresentaram associação do aumento da celularidade e a hipertrofia celular. A literatura
veterinária apresenta dados controversos quanto à ocorrência de hiperplasia e hipertrofia na
próstata de cães com HPB. No entanto, Barsanti (1999) sugere que ambas estão presentes, no
que se refere às células epiteliais, embora a proliferação seja sempre mais evidente. A
citologia demonstrou ser útil como exame complementar para o diagnóstico de prostatopatias,
devido à rapidez na obtenção de diagnóstico, porém é imprescindível que os achados sejam
comparados aos do exame histopatológico (PERMAN et al., 1979). O mesmo foi confirmado
pelo presente trabalho, pois foram obtidos resultados histopatológicos de HPB em 100% dos
animais, sem no entanto ser esta alteração identificada na totalidade dos exames citológicos
obitidos pelo lavado prostático. Da mesma forma, a visualização de células inflamatórias
encontradas no fluido prostático não correspondeu ao número de glândulas que apresentaram
infiltrado inflamatório intersticial através da histopatologia. Não foram observadas alterações
nucleares nas células epiteliais na citologia submetida à coloração de Papanicolau o que
indica a ausência de alterações displásicas e neoplásicas, achado este, no histopatológico
corrobando com Raskin e Meyer, 2003.
Em sete amostras (35%) de lavado prostático havia leucócitos polimorfonucleares e,
dentre elas, somente em um cão ocorreu associação com mononucleares, demonstrando ser
baixa a possibilidade de detecção de células mononucleares no lavado prostático nos casos de
prostite crônica, visto que a inflamação apresenta-se intersticial. A análise estatística
confirmou não haver correlação entre estas duas variáveis. Ladds (1993); Laufer-Amorim
(2001) afirmaram que a cronicidade é distinguida por agregados de linfócitos, plasmócitos e
macrófagos no estroma fibromuscular na análise histopatológica de próstatas caninas com
hiperplasia prostática benigna.
No presente estudo, os resultados histopatológicos demonstraram que 100% das
próstatas apresentaram algum dos 3 tipos de hiperplasia, em concordância com os relatos de
Mahapokai et al. (2000); Cury et al. (2006). A hiperplasia prostática, isolada ou em
associação em uma mesma glândula foi descrita por Di Santis (2003), que sugeriu que, uma
vez instalada qualquer lesão patológica, a próstata se torna susceptível a outras alterações
subseqüentes como os processos inflamatórios ou infecciosos. De forma semelhante, as
alterações hiperplásicas foram: 100% de HPC, 60% de HPEp e 45% de HPE. A hiperplasia
prostática cística (HPC) foi observada em todas as glândulas analisadas (Figura 2) e esteve
presente isoladamente em 25% dos casos. A associação de HPC e HPEp foi observada em
30%, HPC e HPE em 15% e a combinação dos três tipos de hiperplasia foi demonstrada em
30% das amostras analisadas. Houve correlação estatística (p = 0,0207) entre a grande
quantidade de células observadas à citologia e a presença de HPEp, demonstrando que para
esta alteração, a citologia do lavado prostático é um importante método diagnóstico.
Através da histopatologia, nas glândulas com HPC, foi evidenciado adelgaçamento do
epitélio luminal quando da presença de ácinos císticos o que está de acordo com BLACK et
al., 1998. Em 95% das amostras analisadas foram identificadas estruturas císticas de tamanhos
diferentes associados à hiperplasia e distribuídos por todo o parênquima glandular de
tamanhos diferentes. Estes achados corroboram com os descritos por Black et al., (1998);
Johnston et al. (2000); Di Santis (2003) que caracterizam a hiperplasia cística pelo
revestimento epitelial hiperplásico do tipo cúbico, com formação de grandes cavidades, ácinos
dilatados, císticos e preenchidos por material eosinofílico. Como este tipo de hiperplasia é
descrita como a de maior freqüência em cães acima de cinco anos, pontua-se que as alterações
hiperplásicas devem se iniciar em animais adultos/jovens como HPEp e evoluírem para HPC
como descrito por Vannucchi et al. (1997).
A atrofia da glândula prostática foi observada em 20% das amostras. Estes achados
estão de acordo com os relatos de Ladds (1993); Laufer-Amorim (2001) que descreveram a
atrofia glandular associada a inflamação da próstata e HPB. A dilatação glandular foi
evidenciada em 100% das amostra e em 80% dos animais houve destruição do parênquima
em vários graus devido ao processo inflamatório instalado, concordando com Metten (1978
apud DI SANTIS, 2003).
O infiltrado inflamatório intersticial mononuclear, (Figura 3), foi observado em 85%
das glândulas prostáticas analisadas, apresentando-se difuso na maioria dos casos,
confirmando a sua alta incidência em cães com idade acima de 5 anos (KRAWIEC, 1994). A
evidência de inflamação crônica branda é comum em HPB, corrobando com Barsanti (1999);
Sessions e Barsanti (2004). Entretanto, 62,5% das amostras apresentaram infiltrado intersticial
mononuclear moderado a intenso associado a atrofia do epitelio glandular, dilatações
glandulares, cistos e destruição glandular. Estes achados, segundo Di Santis (2003), são
indicativos com prostatite crônica. A ausência de correlação entre os achados de infiltrado
intra-acinar (5,88%) e a identificação de células inflamatórias na citologia do lavado (35%),
pode ser explicado pela localização intersticial do processo inflamatório crônico.
Na avaliação imunoistoquímica, de acordo com Wernet e Seitz (1987); Grieco et al.
(2003), o anticorpo CK AE1/AE3 marcou o epitélio secretório, células basais de glândulas e
ductos prostáticos normais. Neste trabalho, a avaliação imunoistoquímica utilizando este
mesmo imunomarcador foi positiva em 100% das glândulas, marcando predominantemente,
com classificação de escore 1, células epiteliais luminais cúbicas que revestiam a maioria dos
ácinos dilatados (Figura 4), indicando que estas células sofrem alterações morfológicas e
metabólicas importantes nesta afecção. Não houve imunomarcação de células basais sem
alterações morfológicas presentes ou hiperplásicas e foi rara a marcação do epitélio colunar
normal, contrariando os relatos dos autores Wernet e Seitz (1987); Grieco et al. (2003). Não
houve marcação de células estromais, concordando com Wernet e Seitz (1987); Grieco et al.
(2003).
Wernert e Seitz (1987) afirmam que o epitélio secretório da glândula prostática normal
e com hiperplasia expressa a VIM nas regiões basais do citoplasma, e que células basais
normais ou hiperplásicas não expressam. Neste trabalho não foi observada expressão da VIM
no epitélio secretor normal ou hiperplásico e, porém o epitélio basal normal demonstrou
imunomarcação em 10%. Ao contrário, em 65% das amostras, com o escore variando entre 1,
2 e 3, observou-se a positividade para este imunomarcador em células basais de ácinos
acentuadamente císticos (Figura 5), cujo epitélio luminal encontrava-se extremamente
adelgaçado ou em locais onde havia intensa proliferação do epitélio secretório, concordando
com Heatley et al. (1995); Fraga et al. (1998). A diferença na expressão da VIM entre o
epitélio normal e o hiperplásico pode estar relacionada com a atividade proliferativa e ambos
os tecidos. A maior expressão da VIM no epitélio da HPB estaria relacionada ao maior grau
de atividade mitótica, quando comparado ao epitélio normal (FRAGA et al., 1998). De Marzo
et al. (1999) demonstraram, utilizando estudos imunoistoquímicos, que há uma maior taxa de
proliferação no epitélio basal em próstatas normais. Esta observação reforça a hipótese de que
estas células seriam precursoras do epitélio secretório e de possuírem função de “stem cells”
(DE MARZO et al., 1999).
As células estromais demonstraram 100% de imunomarcação para a VIM corrobando
com Grieco et al. (2003) que descreveram a expressão da VIM V9 apenas em fibroblastos
estromais e células endoteliais prostáticas. A imunomarcação foi intensa nas regiões de
proliferação estromal, incluindo os vasos sangüíneos e fibroblastos.
A comparação dos métodos de diagnósticos de toque retal, citologia, histologia e
imunoistoquímica propostos, demonstrou que o exame do toque retal para avaliar a glândula
prostática, deve ser instituído como parte do exame clínico de rotina em cães machos, não
castrados, acima de 5 anos, devido a alta porcentagem de animais que apresentaram, neste
estudo, associação do aumento do tamanho glandular com alterações histológicas compatíveis
com hiperplasia prostática benigna.
O uso isolado do exame citológico realizado através do lavado prostático não é
indicado para o diagnóstico da HPB no cão, devido às diferenças nos resultados
demonstrados, em uma mesmo animal, entre este exame e o histológico. Portanto, o exame de
citopatologia mostrou-se útil no auxílio à histopatologia no diagnóstico desta prostatopatia.
A imunoistoquímica mostrou-se de extrema importância para a análise morfológica
das células epiteliais prostáticas de glândulas hiperplásicas e de pouco valor para o auxílio no
diagnóstico da hiperplasia prostática benigna no cão.
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Comparação dos Métodos de Palpação retal, Citologia, Histologia e
Imunoistoquímica para o Diagnóstico da Hiperplasia Prostática Benigna no
Cão.
Figura 1: Glândula prostática mostrando alterações macroscópicas de
prostatomegalia .
Figura 2: fotomicrografia demonstrando a hiperplasia cística
prostática benigna e do epitélio luminal adelgaçado (H&E 40 X) .
Figura 3: Fotomicrografia da prostatite crônica com presença de infiltrado
inflamatório mononuclear no estroma glandular (H&E 100X).
Figura 4: Fotomicrografia da expressão da imunomarcação com o anticorpo
monoclonal CK clone AE1/AE3 na hiperplasia prostática benigna (100X).
Figura 5: Fotomicrografia da expressão da imunomarcação com o anticorpo
monoclonal VIM clone V9 na hiperplasia prostática benigna (100 X).
CONCLUSÕES
Com base nos resultados observados no presente estudo, pode-se concluir
que:
- O toque retal é um método de triagem para a análise clínica da glândula prostática
com HPB no cão.
- Não houve correlação entre os exames histopatológicos e citológicos, de tal forma
que a utilização do lavado prostático como método diagnóstico isolado para a
hiperplasia prostática benigna no cão não é indicado.
- Houve associação dos três tipos de hiperplasia prostática em uma mesma glândula
canina.
- A acentuada expressão da vimentina V9 em células epiteliais basais localizadas
sob células luminais adelgaçadas de àcinos císticos, quando comparada com a
camada de células basais de ácinos sem alterações morfológicas, indica uma
atividade celular intensa e confere a este epitélio a função de possível provedor de
células epiteliais secretoras.
- A imunomarcação da CK AE1/AE3 em células luminais patologicamente alteradas,
em detrimento ao epitélio luminal normal, demonstra alteração morfológica
importante.
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