( PDF ) Avaliação de riscos teratogênicos em gestações expostas ao misoprostol: um estudo de caso-controle

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ

FACULDADE DE FARMÁCIA, ODONTOLOGIA E ENFERMAGEM

DEPARTAMENTO DE FARMÁCIA

AVALIAÇÃO DE RISCOS TERATOGÊNICOS EM

GESTAÇÕES EXPOSTAS AO MISOPROSTOL: UM

ESTUDO DE CASO-CONTROLE.

EMÉRITA SÁTIRO OPALEYE

FORTALEZA – CEARÁ

2006

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EMÉRITA SÁTIRO OPALEYE

AVALIAÇÃO DE RISCOS TERATOGÊNICOS EM

GESTAÇÕES EXPOSTAS AO MISOPROSTOL: UM

ESTUDO DE CASO-CONTROLE

FORTALEZA – CEARÁ

2006

Dissertação submetida à Coordenação do

Curso de Pós-Graduação em Ciências

Farmacêuticas – área de concentração

Farmácia Clínica, como requisito parcial para

obtenção do grau de Mestre em Ciências

Farmacêuticas, área de concentração

Farmácia Clínica.

Orientador:

Prof. Dr. Fabrício da Silva Costa

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EMÉRITA SÁTIRO OPALEYE

AVALIAÇÃO DE RISCOS TERATOGÊNICOS EM

GESTAÇÕES EXPOSTAS AO MISOPROSTOL: UM

ESTUDO DE CASO-CONTROLE.

Aprovada em:

Fortaleza-CE, ____/____/2006

BANCA EXAMINADORA

_______________________________________________

Prof. Dr. Fabrício da Silva Costa (Orientador)

Universidade Estadual do Ceará

_____________________________________________

Prof. Dra. Helena Lutéscia Luna Coelho

Universidade Federal do Ceará

_____________________________________________

Profa. Dra. Lavínia Schüler Faccini

Universidade Federal do Rio Grande do Sul

“A busca pelo conhecimento e erudição realça as contradições

inerentes à natureza humana, expondo nossos limites e

valores. Precisamos lembrar desses quando nos deparamos

com forças que lidam com a vida – com nossa eventual

necessidade de manipulá-la ou destruí-la. É preciso

compreender o que ela é: um presente de amor; um atributo

divino. Estimular a alegria por tê-la recebido ajuda-nos a

lutar para preservá-la: com idéias e ideais; com garra e

trabalho; com espírito e virtude”.

Luciana & Manoel

DEDICATÓRIA

Às mães e filhos participantes deste trabalho, vítimas

sociais da marginalização, do abandono e da falta de

assistência integral, a quem todos os esforços sempre são o

mínimo.

Aos meus maiores exemplos de vida, idoneidade e

perseverança, grandes responsáveis por todas as minhas

conquistas: meus pais Abelardo e Zilda.

Aos meus irmãos Érico (in memoriam), Luciana e Lígia,

pelo grande aprendizado em conviver com harmonia, troca e

amor na mais absoluta diferença.

Em especial, ao meu amigo e esposo Davi, companheiro de

todas as horas, cúmplice de sonhos e aventuras, conselheiro

fiel e grande empreendedor de minhas vitórias.

AGRADECIMENTOS ESPECIAIS

Ao Deus, pai Criador, sobretudo pela força inspiradora do viver;

Ao Prof. Dr. Fabrício da Silva Costa, pela dedicação e amor à pesquisa,

competência, determinação, paciência e sabedoria, um grande líder como

orientador;

À Profa. Dra. Helena Lutéscia Luna Coelho, idealizadora do projeto e também

de várias conquistas dos farmacêuticos no Ceará, exemplo profissional que me

guia;

À Profa. Dra. Lavínia Schüler Faccini pela árdua tarefa de cruzar o país duas

vezes para contribuir com excelentes dicas para execução da pesquisa;

Ao Prof. Dr. Paulo César de Almeida pelo auxílio com o aspecto estatístico do

trabalho e atenção primorosa a qualquer tempo;

À querida amiga Milena Pontes Portela, pela ajuda voluntária e incondicional em

vários momentos do trabalho, inclusive pelas palavras de incentivo e

credibilidade;

Aos acadêmicos participantes do projeto, em especial aos amigos, Elaine,

Leonardo e Ana Júlia, dedicados alunos e futuros brilhantes profissionais;

À grande amiga Anna Cristina Matos Rolim, personalidade determinada que

muito me orienta em vários aspectos de minha vida, pessoal e profissional, pelo

fornecimento de bons e raros artigos;

Às amigas e colegas Luciana Medeiros e Giselle Brilhante, pelo apoio amigo,

incentivo aos estudos e compreensão nas inúmeras trocas de horários;

Aos colegas Mariana (MEAC), George (HGCC), Daniel, Flavilene e Adriano

(HGF), pelo auxílio com informações importantes sobre os hospitais;

A todos os amigos do Mestrado em Ciências Farmacêuticas, em especial Thaise,

Pablo, Fernanda, Sandra e Ana Lúcia, conselheiros essenciais ao bom

desenvolvimento do projeto e Raimundinha, pela sua sempre disponibilidade e

simpatia;

A todos os meus bons amigos que compreenderam minhas ausências e sempre

me deram força nos momentos difíceis, em especial Ana e Gelista, Marjorie e

Sânzio, Ingrid e Leo, Adriano, Lauro, Liana e Michelline;

Às enfermeiras, sem as quais esse trabalho não se realizaria, especialmente às

exemplares Rute, Isolda, Rosalete, Cíntia, Regina e Liduína (MEAC),

Jackeline, Ângela, Alice e Ana Célia (HGCC), Érika, Verônica e Lílian (HGM),

Genilda, Isabele, Lúcia e Marilac (HGF);

À Fundação Cearense de Amparo à Pesquisa (FUNCAP), por ter fornecido

suporte financeiro para a realização dessa pesquisa.

Resumo

AVALIAÇÃO DE RISCOS TERATOGÊNICOS EM GESTAÇÕES EXPOSTAS AO

MISOPROSTOL: UM ESTUDO DE CASO-CONTROLE.

Autora: Emérita Sátiro

Opaleye. Orientador: Prof. Dr. Fabrício da Silva Costa. [Dissertação de Mestrado

– Departamento de Farmácia da Universidade Federal do Ceará]

INTRODUÇÃO: O misoprostol (Cytotec

) é um análogo de prostaglandina E1,

inicialmente comercializado com finalidades terapêuticas do trato gastrintestinal,

de uso proscrito em gestantes pelo risco de abortamento. A realidade do aborto e

o ineficiente controle de medicamentos em nosso país tornaram generalizado seu

uso como método abortivo. Estudos demonstram que o potencial abortivo do

misoprostol é variável e seu uso sem acompanhamento médico pode levar a uma

gestação que não se perde, gerando risco para o embrião/feto. Vários relatos de

casos e estudos epidemiológicos associam o uso de misoprostol durante a

gestação com crianças malformadas, especialmente seqüência de Möebius,

defeitos de redução de membros e diversas anomalias do sistema nervoso

central. O risco do surgimento destes defeitos não pôde ainda ser determinado

com os dados atualmente disponíveis, fazendo-se necessário a continuidade de

pesquisas. OBJETIVOS: Identificar em recém nascidos (RNs) malformados nas

principais maternidades de Fortaleza e em controles normais a freqüência de

exposição ao misoprostol e apresentar o espectro de MFs dos neonatos expostos.

MÉTODOS: Estudo de caso controle, com busca ativa diária de RNs malformados

e controles pareados em quatro maternidades públicas de Fortaleza – CE, no

período de julho a novembro de 2005, para entrevista com a parturiente utilizando

questionário estruturado, na busca por exposições diversas durante a gestação,

inclusive ao misoprostol. RESULTADOS: Os grupos eram homogêneos quanto

ao perfil sócio-demográfico e principais características, apresentando diferenças

somente em desfechos desfavoráveis mais esperados em RNs MFs, como menor

peso (p=0,0001), menor adequação peso x idade gestacional (p=0,006), maior

natimortalidade (p=0,024) e maior mortalidade perinatal (p=0,0001). Ambos os

grupos tiveram índice de assistência pré-natal no mínimo adequada (69%),

diferindo somente na quantidade de ultra-sonografias (US) realizadas a mais

pelos casos (p=0,003). Quanto aos fatores de risco, a única diferença consistiu no

grupo caso ter apresentado maior freqüência em apresentação pélvica (19,8%,

p=0,037). Aproximadamente 84% das mães relataram exposição a pelo menos

um medicamento durante a gestação, e a média de medicamentos consumidos

por gestante foi de 3,72. O uso de fumo, álcool e drogas ilícitas foi pouco

reportado, e somente o fumo apresentou-se mais freqüente no grupo controle

(p=0,0171). A maior parte das gestações foi declarada como planejada ou

desejada (70% do total). O relato de tentativa de aborto foi de 6,8% do total da

amostra, havendo maior citação de uso de misoprostol no grupo caso, embora

não tenha sido estatisticamente significativo. CONCLUSÃO: Os achados deste

estudo sugerem que ocorre uma maior exposição de misoprostol durante a

gestação em RNs malformados comparados a RNs saudáveis, Odds Ratio (OR) =

3,65 [IC

95%

: 0,74;17,91]. O espectro de MFs encontradas, associadas ao

misoprostol foi: hidrocefalia, mielomeningocele, agenesia de quadril, pé

equinovaro, luxação de joelho, luxação de quadril, agenesia de falanges distais,

sindactilia, polidactilia, imperfuração anal, ausência de testículos no bolso escrotal

e higroma cístico.

PALAVRAS-CHAVE: misoprostol, teratogenicidade, malformações congênitas.

Abstract

EVALUATION OF THE TERATOGENIC RISKS EM GESTATIONS EXPOSED

TO MISOPROSTOL: A CASE-CONTROL STUDY. Author: Emérita Sátiro

Opaleye. Supervisor: Prof. Dr. Fabrício da Silva Costa. [Master’s degree in

Pharmaceutical Sciences – Department of Pharmacy, Federal University of Ceara]

INTRODUCTION: Misoprostol (Cytotec

) is a prostaglandin E1 analog, previously

commercialized with therapeutic purposes, with proscribed use in the gravid due to

the risk of miscarriage. The common practice of abortion and the inefficient control

on access to drugs in our country has lead to the generalized use of this drug as

an abortive method. Studies have shown that the abortive potency of misoprostol

is variable and its use without medical assistance may lead to thriving gestation,

and a consequent risk of malformation to the fetus. Various case reports and

epidemiological studies associate the use of misoprostol during gestation with

offspring bearing malformations, especially with the Möebius sequence, terminal

transverse-limb defects and diverse other anomalies of the central nervous

system. The risk of acquiring these malformations cannot however be determined

with available data, thus, there is a need for continuous research. OBJECTIVE:

Identifying newborns bearing malformations in the leading maternities in Fortaleza

and selecting their respective study controls, determining the frequency of

exposition to misoprostol and identifying the spectrum of anomalies in the exposed

group. METHODS: A case control-study, with a daily active search within the four

largest maternities in Fortaleza, Ceara for newborn with congenital defects and a

paired control, from July to November 2005. Every mother was interviewed with a

questionnaire in the search for diverse expositions during pregnancy, including

misoprostol. RESULTS: The groups were homogenous in respect to their

socioeconomic profile and other main characteristics. Differences were found in

respect to unfavorable outcomes among newborn with congenital defects like low

weight (p=0,0001), low weight in relation to gestational age (p=0,006), increased

natimortality (p=0,024) and increased perinatal mortality (p=0,0001). Both groups

had adequate pre-natal assistance (69%), deferring only in the amount of

ultrasonographic exams carried out in the case group (p=0,003). In regards to risk

factors, the only deference encountered was the case group having more breech

presentation (19,8%, p=0,037). Approximately 84% of mothers had been exposed

to at least one medication during gestation, and the average number of drugs

consumed was 3, 72. The use of tobacco, alcohol and illicit drugs was rarely

informed, and only tobacco smoking was more frequent in the control group

(p=0,0171). Most gestation were reported as planed or desired (70% of the total).

Attempted abortion was reported in 6,8% of whole sample, with the use of

misoprostol in the case group, although without statistic significance.

CONCLUSION: The findings of these study suggest that exposition to misoprostol

during gestation occurs more frequently in newborn with congenital defects

compared with healthy ones, Odds Ratio (OR) = 3,65 [IC

95%

: 0,74;17,91]. The

spectrum of malformations found and associated with misoprostol was

hydrocephalus, meningomyelocele, agenesis of hip, equinovarus, luxation of the

knee, hip congenital dislocation, absence of distal phalanges, syndactyly,

polidactyly, anal imperforation, criptorchidism and cystic higroma.

KEY-WORDS: misoprostol, teratogenicity, congenital defects.

XII

LISTA DE TABELAS

TABELAS

PÁGINAS

TABELA 1 -

Perfil socioeconômico de mães de recém-nascidos

malformados comparados a mães de recém-

nascidos saudáveis numa amostra de Fortaleza-

CE, julho a novembro de 2005.

TABELA 2 -

Perfil socioeconômico de pais de recém-nascidos

malformados comparados a pais de recém-

nascidos saudáveis numa amostra de Fortaleza-

CE, julho a novembro de 2005.

TABELA 3 -

Distribuição quanto à presença ou não de união

consensual e tempo de união nos grupos caso e

controle em Fortaleza-CE, julho a novembro de

2005.

TABELA 4 -

Comparação das principais características dos

grupos caso e controle analisados em amostra de

Fortaleza-CE, julho a novembro de 2005.

TABELA 5 -

Principais fatores de riscos associados à

malformações fetais nos grupos caso e controle de

uma amostra de Fortaleza-CE, julho a novembro

de 2005.

TABELA 6 -

Perfil de assistência pré-natal comparando os

grupos caso e controle em amostra de Fortaleza-

CE, julho a novembro de 2005.

TABELA 7 - Utilização de vacinas durante a gestação conforme

o grupo caso ou controle em uma amostra de

Fortaleza-CE, julho a novembro de 2005.

TABELA 8 -

Principais sinais e sintomas relatados durante a

gravidez, distribuídos por sistemas nos grupos

caso e controle em amostra de Fortaleza-CE, julho

a novembro de 2005.

TABELA 9 -

Principais doenças agudas registradas na gestação

de grupos caso e controle em amostra de

Fortaleza-CE, julho a novembro de 2005.

XIII

TABELA 10 -

Distribuição de doenças crônicas classificadas por

CID em amostra de puérperas. Fortaleza-CE, julho

a novembro de 2005.

TABELA 11 -

Uso de medicamentos durante gestação ordenados

pela primeira classificação ATC, distribuídos nos

grupos caso e controle, em amostra de Fortaleza-

CE, julho a novembro de 2005.

TABELA 12 -

Principais medicamentos utilizados durante a

gestação segundo classificação ATC 2º nível,

distribuídos nos grupos caso e controle, em

amostra de Fortaleza-CE, julho a novembro de

2005.

TABELA 13 -

Principais medicamentos utilizados durante a

gestação segundo classificação ATC 3º nível,

distribuídos nos grupos caso e controle, em

amostra de Fortaleza-CE, julho a novembro de

2005.

TABELA 14 -

Comparação de freqüências de consumo dos

principais grupos farmacológicos entre o presente

estudo e dois estudos brasileiros.

TABELA 15 -

Perfil epidemiológico de mães que tentaram aborto

com misoprostol em amostra de Fortaleza-CE,

julho a novembro de 2005.

102

TABELA 16 -

Freqüência de sistemas ou órgãos afetados em

amostras de recém-nascidos malformados em

Fortaleza-CE, julho a novembro de 2005.

104

TABELA 17 -

Perfil de malformações encontradas em RNs

expostos ao misoprostol durante a gestação.

Fortaleza, julho a novembro de 2005.

106

TABELA 18 -

Principais contribuições da literatura encontrada

sobre malformações associadas com exposição

intra-uterina ao misoprostol.

130

LISTA DE GRÁFICOS

GRÁFICOS

PÁGINAS

GRÁFICO 1 -

Distribuição de recém-nascidos por hospital de

nascimento entre julho e novembro de 2005 nas

principais maternidades públicas de Fortaleza-CE.

GRÁFICO 2 -

Distribuição de recém-nascidos malformados por

hospital de nascimento. Fortaleza-CE, julho a

novembro de 2005.

GRÁFICO 3 -

Ocorrência de metrorragia durante a gestação em

amostra de puérperas distribuídas em grupos

caso ou controle. Fortaleza-CE, julho a novembro

de 2005.

GRÁFICO 4 -

Distribuição das principais doenças agudas

referidas na gestação em amostra avaliada em

Fortaleza-CE, julho a novembro de 2005.

GRÁFICO 5 -

Distribuição de exposição a fatores físicos durante

a gestação em amostra de puérperas de

Fortaleza-CE, julho a novembro de 2005.

GRÁFICO 6 -

Consumo de medicamentos segundo período

gestacional em amostra de puérperas de

Fortaleza-CE, julho a novembro de 2005.

GRÁFICO 7 -

Principais medicamentos consumidos no período

gestacional segundo o grupo caso ou controle.

Fortaleza-CE, julho a novembro de 2005.

GRÁFICO 8 -

Distribuição de gestantes de acordo com o

número de medicamentos consumidos. Fortaleza-

CE, julho a novembro de 2005.

GRÁFICO 9 -

Distribuição de pacientes de acordo com o

número de medicamentos consumidos durante a

gestação divididos nos grupos caso e controle.

Fortaleza-CE, julho a novembro de 2005.

GRÁFICO 10 -

Número de gestantes expostas ao fumo

categorizadas pela quantidade diária consumida.

Fortaleza-CE, julho a novembro de 2005.

GRÁFICO 11 -

Distribuição de gestantes quanto ao hábito de

consumo de álcool segundo o trimestre

gestacional, divididas em grupos caso e controle.

Fortaleza-CE, julho a novembro de 2005.

GRÁFICO 12 -

Distribuição de gestantes conforme planejamento

e aceitação da gestação por grupo caso e

controle. Fortaleza-CE, julho a novembro de

2005.

GRÁFICO 13 - Relação entre as respostas sobre planejamento e

desejo da gravidez, indução de menstruação e

tentativa de aborto em amostra de puérperas de

Fortaleza-CE, julho a novembro de 2005.

GRÁFICO 14 -

Dose total de misoprostol administrada em

relação aos grupos caso e controle (n=9).

Fortaleza-CE, julho a novembro de 2005.

100

GRÁFICO 15 -

Distribuição da dose de misoprostol administrada

em relação à via de administração (n=9).

Fortaleza-CE, julho a novembro de 2005.

101

GRÁFICO 16 -

Reações adversas associadas ao uso de

misoprostol (n=8). Fortaleza-CE, julho a

novembro de 2005.

101

GRÁFICO 17 -

Freqüência de malformações pelo critério de

gravidade em amostra de Fortaleza-CE, julho a

novembro de 2005.

105

LISTA DE QUADROS E FIGURAS

QUADROS

PÁGINAS

QUADRO 1 -

Freqüência dos principais desfechos de usuárias

de misoprostol comparados a usuárias de inserção

de catéter.

QUADRO 2 -

Classificação das substâncias químicas de acordo

com o seu potencial teratogênico segundo o FDA.

FIGURAS

FIGURA 1 -

Representação esquemática dos enanciômeros

que compõem o misoprostol.

FIGURA 2 -

Diferenças na área sob a curva após absorção oral

e vaginal de misoprostol.

FIGURA 3 -

Distribuição de gestantes quanto ao planejamento

e aceitação da gravidez, Fortaleza-CE, julho a

novembro de 2005.

XVII

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

ABPST – Associação Brasileira dos Portadores da Síndrome da Talidomida

ASC – Área Sobre a Curva

ASS – Ácido Acetil Salicílico

CIAT – Centro de Informação e Assistência Toxicológica

DAINES – Drogas Antiinflamatórias Não Esteroidais

DG – Diabetes Gestacional

DM – Diabetes Mellitus

ECLAMC – Estudo Colaborativo Latino-americano de Malformações Congênitas

ENTIS – European Network of Teratogenic Information Services

FDA – Food and Drug Administration

HAS – Hipertensão Arterial Sistêmica

HGCC – Hospital Geral Dr. César Cals

HGF – Hospital Geral de Fortaleza

HGM – Hospital Distrital Gonzaga Mota de Messejana

IG – Idade Gestacional

IP – Infecção Pulmonar

ITU – Infecção do Trato Urinário

MEAC – Maternidade Escola Assis Chateaubriand

MF(s) – Malformação (ões)

OMS – Organização Mundial de Saúde

OR – Odds Ratio

PAISM – Programa de Assistência Integral à Saúde da Mulher

PE – Pré-eclâmpsia

RCIU – Restrição de Crescimento Intrauterino

RN (s) – Recém-nascido (s)

SESA – Secretaria de Saúde do Estado do Ceará

SIAT – Serviço de Informação Sobre Agentes Teratogênicos

SIDA – Síndrome da Imunodeficiência Adquirida

SISNEP – Sistema Nacional de Ética em Pesquisa

SNC – Sistema Nervoso Central

SPSS – Statistical Package for the Social Sciences

SUS – Sistema Único de Saúde

US – Ultra-sonografia obstétrica

UTI – Unidade de Terapia Intensiva

WHO – World Health Organization

XVIII

ÍNDICE

RESUMO.... ....................................................................................................................X

ABSTRACT....................................................................................................................XII

LISTA DE TABELAS.....................................................................................................XIII

LISTA DE GRÁFICOS................................................................................................. .XV

LISTA DE QUADROS E FIGURAS.............................................................................XVII

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS.....................................................................XVIII

1. INTRODUÇÃO ................................................................................................. 22

1.1.

ABORTO ................................................................................................................... 22

1.1.1. FECUNDIDADE E CONTRACEPÇÃO .......................................................... 22

1.1.2. A PROBLEMÁTICA DO ABORTO ................................................................. 24

1.1.2.1. A Demografia do Aborto ......................................................................................... 24

1.1.2.2. O Panorama Nacional do Aborto............................................................................ 25

1.1.3. PERFIL DAS MULHERES QUE ABORTAM E ANÁLISE DE CAUSAS ......... 26

1.1.4. TÉCNICAS UTILIZADAS PARA INDUÇÃO DE ABORTO ............................. 27

1.2.

MISOPROSTOL ........................................................................................................ 29

1.2.1 ASPECTOS FARMACOLÓGICOS ................................................................. 29

1.2.1.1. Descrição ................................................................................................................ 29

1.2.1.2. Farmacocinética ..................................................................................................... 30

1.2.1.3. Farmacodinâmica ................................................................................................... 30

1.2.2. ASPECTOS COMERCIAIS ............................................................................ 31

1.2.3. O USO DO MISOPROSTOL COMO MÉTODO ABORTIVO .......................... 32

1.2.3.1. Breve Histórico do Misoprostol no Brasil ................................................................ 32

1.2.3.2 Propagação e Forma de Uso Como Abortivo ......................................................... 34

1.2.3.3. Conseqüências da Disponibilidade do Misoprostol no Brasil ................................. 35

1.2.4. USOS CLÍNICOS DO MISOPROSTOL ......................................................... 36

1.2.4.1. Prostaglandinas ...................................................................................................... 36

1.2.4.2. O Uso do Misoprostol na Obstetrícia...................................................................... 37

1.3.

TERATOGENIA ........................................................................................................ 40

1.3.1. O EPISÓDIO DA TALIDOMIDA ..................................................................... 40

1.3.2. CONSIDERAÇÕES SOBRE DEFEITOS CONGÊNITOS .............................. 41

1.3.2.1 Princípios básicos de teratogênese......................................................................... 41

1.3.2.2. Agente teratogênico ............................................................................................... 42

1.3.2.3 Por que é tão difícil identificar uma droga teratogênica? ........................................ 43

1.3.3. INVESTIGAÇÃO EPIDEMIOLÓGICA DE TERATOGENICIDADE ................. 45

1.3.3.1 O Estudo Colaborativo Latino-americano de Malformações Congênitas (ECLAMC)

............................................................................................................................................. 45

1.3.3.2. Os Serviços de Informação sobre Agentes Teratogênicos (SIAT) ........................ 46

1.4.

POTENCIAL

TERATOGÊNICO

MISOPROSTOL ............................................ 47

1.4.1. O MISOPROSTOL COMO TERATÓGENO ................................................... 47

1.4.1.1. Aborto Incompleto com o Misoprostol .................................................................... 47

1.4.2. SÍNDROME DE MÖEBIUS ............................................................................ 49

1.4.3. OUTROS DESFECHOS DE RECÉM-NASCIDOS EXPOSTOS AO

MISOPROSTOL ...................................................................................................... 51

2. RELEVÂNCIA E JUSTIFICATIVA ................................................................... 54

3. OBJETIVOS ..................................................................................................... 57

3.1.

GERAL ...................................................................................................................... 57

3.2.

ESPECÍFICOS .......................................................................................................... 57

4. MÉTODOS ....................................................................................................... 59

4.1.

DELINEAMENTO

ESTUDO ................................................................................ 59

4.2.

PERÍODO

COLETA ............................................................................................. 59

4.3.

LOCAL

ESTUDO ................................................................................................ 59

4.4.

FONTE

DOS

DADOS ................................................................................................ 60

4.5.

POPULAÇÃO

ESTUDO ...................................................................................... 60

4.5.1. POPULAÇÃO ALVO ...................................................................................... 60

4.5.2. TAMANHO DA AMOSTRA ............................................................................ 61

4.5.3. CRITÉRIOS PARA SELEÇÃO DA AMOSTRA .............................................. 61

4.5.3.1.Critérios de Inclusão ................................................................................................ 61

4.5.3.2. Critérios de Exclusão .............................................................................................. 62

4.6.

INSTRUMENTOS ...................................................................................................... 62

4.7.

TREINAMENTO

EQUIPE

COLETA

DADOS ............................................ 62

4.8.

OPERACIONALIZAÇÃO

ESTUDO ..................................................................... 62

4.9.

DESCRIÇÃO

DAS

VARIÁVEIS ................................................................................. 64

4.9.1 VARIÁVEIS RELATIVAS AOS ANTECEDENTES OBSTÉTRICOS DA MÃE E

AO RECÉM-NASCIDO ............................................................................................ 64

4.9.2. VARIÁVEIS DE ANTECEDENTES DA GRAVIDEZ ....................................... 66

4.9.3. VARIÁVEIS RELACIONADAS AO MISOPROSTOL ...................................... 67

4.9.4. VARIÁVEIS DE IDENTIFICAÇÃO DOS PAIS ................................................ 68

4.10.

PROCESSAMENTO

ANÁLISE

DOS

DADOS ............................................... 69

4.11.

ASPECTOS

ÉTICOS ........................................................................................ 70

5. RESULTADOS ................................................................................................. 72

5.1.

CARACTERIZAÇÃO

AMOSTRA

ESTUDADA .................................................... 72

5.1.1 PERFIL SOCIOECONÔMICO ........................................................................ 72

5.1.2. PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS DOS RNs ................................................ 76

5.2.

OCORRÊNCIAS

DURANTE

GESTAÇÃO ............................................................. 79

5.2.1. QUALIDADE DE ASSISTÊNCIA PRÉ-NATAL ............................................... 79

5.2.2. EXPOSIÇÃO A VACINAS.............................................................................. 80

5.2.3. OCORRÊNCIA DE SINAIS E SINTOMAS ..................................................... 81

5.2.3.1. Presença de Metrorragia ........................................................................................ 83

5.2.4. ANTECEDENTES DE DOENÇAS ................................................................. 84

5.2.4.1. Doenças Agudas .................................................................................................... 84

5.2.4.2. Doenças Crônicas .................................................................................................. 86

5.2.5. EXPOSIÇÕES FÍSICAS E QUÍMICAS DURANTE A GESTAÇÃO ............. Erro!

Indicador não definido.

5.2.5.1. Exposição a Fatores Físicos .................................... Erro! Indicador não definido.

5.2.5.2. Exposição a Medicamentos .................................................................................... 87

5.2.5.3. Exposição ao Fumo ................................................................................................ 93

5.2.5.4. Exposição ao Álcool ............................................................................................... 94

5.2.5.5. Exposição a Drogas Ilícitas .................................................................................... 95

5.3.

CARACTERIZAÇÃO

DOS

GRUPOS

QUANTO

TENTATIVA

ABORTO .......... 96

5.3.1. ATITUDES FRENTE À GESTAÇÃO .............................................................. 96

5.3.2. QUANTO À UTILIZAÇÃO DE ABORTIVOS .................................................. 97

5.3.2.1. Uso de Misoprostol ................................................................................................. 98

5.3.2.2. Caracterização de Mulheres que se Expuseram ao Misoprostol na Gestação ... 100

5.4.

ANÁLISE

RELATIVA

ÀS

MALFORMAÇÕES

FETAIS ............................................ 103

5.4.1. ESPECTRO DE MALFORMAÇÕES ............................................................ 103

5.4.2. DIAGNÓSTICO DAS MALFORMAÇÕES .................................................... 104

5.5.

RNS

EXPOSTOS

MISOPROSTOL ................................................................... 105

6. DISCUSSÃO .................................................................................................. 108

6.1.

CONSIDERAÇÕES

SOBRE

AMOSTRA .............................................................. 108

6.1.1. REPRESENTATIVIDADE DA AMOSTRA .................................................... 108

6.1.2. PERFIL SOCIOECONÔMICO ..................................................................... 109

6.1.3. CARACTERÍSTICAS DOS RNS .................................................................. 110

6.1.4. PRINCIPAIS FATORES DE RISCO ............................................................ 112

6.1.4.1. Idade dos Pais ...................................................................................................... 112

6.1.4.2. Consangüinidade Parental ................................................................................... 113

6.1.4.3. História Familiar .................................................................................................... 113

6.1.4.4. Apresentação ao Nascer ...................................................................................... 114

6.1.5. ASSISTÊNCIA PRÉ-NATAL ........................................................................ 114

6.1.5.1. Vacinas ................................................................................................................. 116

6.1.6. SINAIS E SINTOMAS .................................................................................. 116

6.2.

EXPOSIÇÕES

DURANTE

GESTAÇÃO ............................................................... 118

6.2.1. DOENÇAS ................................................................................................... 118

6.2.1.1. Doenças Agudas .................................................................................................. 118

6.2.1.2. Doenças Crônicas ................................................................................................ 119

6.2.2. FATORES FÍSICOS .................................................................................... 120

6.2.3. MEDICAMENTOS ....................................................................................... 121

6.2.4. FUMO, ÁLCOOL E OUTRAS DROGAS ...................................................... 123

6.3.

ABORTO ................................................................................................................. 126

6.4.

TERATOGENICIDADE

MISOPROSTOL .......................................................... 128

6.5.

LIMITAÇÕES

ESTUDO ..................................................................................... 130

7. CONCLUSÃO ................................................................................................ 132

8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ........................................................... 135

9. ANEXOS ........................................................................................................ 151

Introdução

1. INTRODUÇÃO

1.1. ABORTO

1.1.1. FECUNDIDADE E CONTRACEPÇÃO

O Brasil é um país marcado historicamente e até os dias de hoje pelos

altos índices de desigualdade social e econômica, acompanhadas de substancial

mobilidade social. Ainda que aparentemente contraditório, esse fenômeno foi

incorporado às explicações demográficas sobre o aumento do controle da

fertilidade como um resultado da modernização da sociedade brasileira, a

ascensão social e crescimento de uma nova classe média, e a crescente distância

entre desejos pessoais e consumo. O comportamento reprodutivo das mulheres

brasileiras passou por profundas transformações, quer seja por atitudes,

manifestado pelo maior uso de métodos contraceptivos, quer seja de

preferências, evidenciada pela escolha por uma menor família (GOLDANI, 2001;

PASCOM, 2002).

Durante os últimos 30 anos, a fertilidade tem declinado dramaticamente no

Brasil, refletida, também pelo progresso educacional e por oportunidades de

trabalho para a mulher. O número médio de nascidos vivos por mulher caiu de 5.8

em 1970 para 2.2 em 1996, e mesmo nas regiões mais pobres do país, a taxa de

fertilidade está rapidamente se aproximando de níveis nacionais (BENFAM,

1996). Grande parte desse declínio se deu pelo impacto causado na redução da

taxa de fecundidade da região Nordeste do país, haja vista ter sido esta região

responsável pela maior média de fecundação por mulher em idade reprodutiva.

Num estudo de Ferraz et al (1992) entre 1970 e 1991, somente na região

Nordeste a taxa de fecundidade total declinou de 7,5 para 3,7, com

aproximadamente 50% do declínio nos últimos cinco anos do estudo.

A adoção de novas tecnologias contraceptivas no Brasil não é um resultado

de escolha individual baseada em fatores instrumentais, e sim o resultado de um

processo coletivo. Entretanto, o declínio da fertilidade no Brasil não está

associado às políticas públicas de controle de crescimento populacional, como

ocorreu em vários países em desenvolvimento, visto que nunca houve um

programa nacional de controle populacional ou de privação familiar específico

para o controle da população. O aborto e a esterilização são apontados como

provavelmente os responsáveis pelo rápido declínio das taxas de fertilidade

(MARTINE, 1996; GOLDANI, 2001).

O uso de métodos anticoncepcionais é também um dos principais

determinantes no processo de queda de fecundidade observada no Brasil.

Levantamentos já na década de 80 indicam que mais de 75% das mulheres

brasileiras casadas com idade entre 14 e 49 anos praticavam alguma forma de

anticoncepção; uma taxa de prevalência comparável ao observado em muitos

países desenvolvidos (OLIVEIRA & SIMÕES, 1987).

A Pesquisa Nacional sobre Demografia e Saúde (1996) ofereceu um

panorama nacional e regional sobre fecundidade, saúde materno-infantil,

características socioeconômicas das mulheres de 15 a 49 anos, além de algumas

informações sobre a participação masculina na prática reprodutiva. Apesar do

crescente nível de uso de contraceptivos nos últimos anos, a limitação de acesso

e disponibilidade dos setores públicos que ofertam serviços e informações sobre

planejamento familiar ocasiona necessidades de contracepção não supridas. Os

métodos mais efetivos resumem-se a esterilização feminina, adotada por 52% das

usuárias de método contraceptivo, e anticoncepcionais orais, usados em 27% dos

casos. Todos os outros métodos combinados contabilizam apenas 21% das

mulheres como usuárias (BENFAM, 1996).

Em estudo realizado em Pelotas sobre características reprodutivas de

mulheres em idade fértil, os resultados também apontam problemas como um

elevado índice de gravidez indesejada entre adolescentes e a esterilização como

método anticoncepcional mais prevalente (OLINTO, 1999). Apesar de vários

trabalhos associarem a esterilização a condições socioeconômicas mais baixas,

os dados deste estudo sugerem que mesmo em populações com nível

socioeconômico acima da média do país, a esterilização ainda é um dos métodos

anticoncepcionais mais utilizados.

Estudos como esses questionam o aspecto qualitativo do uso de métodos

anticoncepcionais. Como ressalta Jejeebhoy (1990), níveis elevados de

prevalência no uso de métodos anticoncepcionais não resultam necessariamente

em baixos níveis de fecundidade. À medida que a prevalência do uso de

anticonceptivos aumenta, os níveis de fecundidade tornam-se mais dependentes

da eficácia e duração no uso desses métodos. A demografia já tem apontado que

a escolaridade elevada da mulher produz um resultado efetivo na regulação da

fecundidade porque se relaciona ao conhecimento real acerca dos métodos

anticoncepcionais e à sua correta utilização, bem como a redução no número de

filhos desejados e alcançados. Porém, esta condição de escolaridade é contrária

à grande maioria das mulheres brasileiras (JEJEEBHOY, 1990; MARTINE, 1996;

DUARTE et al, 2003).

Numa avaliação sobre razão para descontinuidade de métodos

anticoncepcionais no Nordeste do Brasil entre 1986 e 1991, Leite (2003) utilizou

dados da Pesquisa sobre Saúde Familiar no Nordeste do Brasil realizada em

1991 e com uma amostra de 3.115 mulheres entre 15 e 49 anos observou que

71,1% abandonaram o anticoncepcional de uso, destas, somente 8,6% pelo

desejo de engravidar. Dentre as principais razões estavam: presença de efeitos

colaterais (19,7%) e outras razões relativas ao uso do método (19,1%), como

desaprovação do parceiro, contra-indicação, acesso/disponibilidade, busca por

método mais eficaz, inconveniente de usar/não gostou, custo e fatalismo.

1.1.2. A PROBLEMÁTICA DO ABORTO

1.1.2.1. A Demografia do Aborto

O Programa Especial de Pesquisa, Desenvolvimento e Treinamento em

Pesquisa sobre Reprodução Humana da Organização Mundial de Saúde (OMS)

investiga principalmente os métodos e serviços de programas de planejamento

familiar, freqüentemente inadequados em países em desenvolvimento. As

principais falhas são evidentes pela lacuna existente entre a intenção de

planejamento familiar e uso de contraceptivos, altas taxas de descontinuidade dos

vários métodos, um número alto de gestações não planejadas e a elevada

proporção destas que são finalizadas por aborto provocado (WHO, 1997).

Em todo o mundo, estima-se que cerca de 50% das gestações não são

planejadas e aproximadamente 25% não são desejadas. O resultado confere uma

estatística alarmante: 150.000 abortos são induzidos diariamente, cerca de 53

milhões a cada ano. Um terço desses abortos são realizados em condições

inseguras e em ambiente legal e social adverso, resultando num quadro de 135 a

275 mortes por dia, correspondendo a 20% de todos os óbitos maternos que

ocorrem a cada ano no mundo inteiro. Um número muito maior sofre sérias

complicações que podem ter conseqüências irreversíveis para sua saúde (WHO,

1997).

Os abortos provocados têm sido apontados como uma das principais

causas de morbi-mortalidade materna em países onde existem restrições legais a

tal prática. Em várias regiões da América Latina, é facultado ao médico encerrar

legalmente uma gestação quando esta compromete a vida da gestante, quando

esta é originada de incesto ou estupro, ou ainda, quando é diagnosticada uma

deformidade fetal, embora essas opções sejam raramente utilizadas. Não são

questões recentes os elevados índices de abortos clandestinos na América

Latina. Profissionais de saúde são cientes de que desde a década de 60

procedimentos inseguros vêm sendo realizados com este intuito na maioria dos

países da região, com sérias conseqüências para a saúde da mulher e para os

custos dos serviços públicos de saúde (AGI, 1996).

1.1.2.2. O Panorama Nacional do Aborto

No Brasil, a prática do aborto é amparada legalmente somente nos casos

de risco de morte para a mãe ou quando a concepção ocorreu a partir de estupro,

conforme os artigos 124 a 128 do Código Penal. A penalidade para as mulheres

que se submetem ao aborto de forma ilegal varia de 1 a 10 anos de prisão, com a

pena duplicada para aqueles que o praticam ou auxiliam (CÓDIGO..., 1940).

O principal efeito dessas medidas restritivas não é tornar a taxa de abortos

induzidos menos prevalente, mas exacerbar desigualdades de gênero, etnia e

classes tão difundidas na sociedade brasileira. Apesar de proibido, é prática

conhecida em nosso país, com estimativas divergentes quanto ao volume de

abortos realizados, pela dificuldade em se reconhecer a real incidência na prática

(MOREIRA et al, 2001). Singh & Wulf (1991) apontam entre 300.000 e 3,3

milhões de abortos ilegais realizados a cada ano, enquanto uma pesquisa

realizada por AGI estimou que 1,5 milhões de brasileiras procuram encerrar uma

gestação indesejada a cada ano e um terço de todas as gestações são

intencionalmente abortadas (AGI, 1996).

A falta de estatísticas oficiais e de estudos com base populacional dificulta

uma avaliação da magnitude do problema do aborto no Brasil. Os poucos dados

disponíveis são obtidos de pesquisas e levantamentos feitos em hospitais,

subestimando a população que se submete à prática. Sabe-se, entretanto, que

complicações por pós-aborto estão entre as principais causas de admissão

hospitalar, e que os tratamentos necessários consomem parte substancial dos

escassos recursos do sistema de saúde (COSTA & VESSEY, 1993; FONSECA et

al, 1996; OSIS et al, 1996; FONSECA et al, 1997).

Nesse terreno fértil de problemas, cita-se ainda os decorrentes das

tentativas de aborto mal-sucedidas. Alguns estudos demonstram uma maior

proporção de malformações (MFs) em crianças que foram expostas a abortivos,

os quais podem ser dotados de efeitos teratogênicos (MOREIRA et al, 2001).

1.1.3. PERFIL DAS MULHERES QUE ABORTAM E ANÁLISE DE CAUSAS

Ter conhecimento sobre o perfil das mulheres que se submetem a um

aborto com base em dados nacionais é um critério importante para ajudar a

identificar subgrupos na população que mais carecem de proteção contraceptiva.

Alguns estudos têm resultado controverso, sugerindo que o perfil pode variar

conforme a cultura, paridade, nível socioeconômico, nível educacional e idade.

Dados do Alan Guttmacher Institute (1996) mostram que a maioria das

latino-americanas que induzem aborto tem idade igual ou superior a 20 anos, são

casadas e já tem pelo menos um filho. Esse perfil contrasta com o encontrado nos

países desenvolvidos, que em geral é caracterizado por mulheres mais jovens, a

grande maioria solteira e cerca de metade delas não são mães.

A maioria dos estudos de mulheres hospitalizadas por complicações de

aborto conclui que as principais razões para interromper a gravidez são motivos

econômicos, pessoais e familiares. Muitas mulheres não são casadas ou vivem

uma relação instável. Solteiras e jovens, temem que provavelmente não terão

como educar um filho sozinhas, sem maior suporte financeiro. Contudo, o maior

volume de pacientes é mesmo proveniente de relações estáveis que já tiveram o

número de filhos que julgavam capazes de educar, demonstrando alguma falha

no alcance das políticas voltadas ao planejamento familiar (AGI, 1996).

Dificuldades sociais e condições econômicas, aliadas a um aumento no

nível educacional das mulheres e maior ingresso ao mercado de trabalho

contribuem para o desejo dos casais por poucos filhos. Apesar disso, estudos na

América Latina demonstram uma substancial proporção de mulheres que não

querem engravidar, mas que não usam nenhum método contraceptivo ou que

utilizam métodos com altas taxas de falhas, como abstinência periódica ou coito

interrompido (AGI, 1996).

Em Fortaleza-CE, dados das duas maiores maternidades públicas,

publicados em 1996, referem o aborto provocado como um importante problema

de saúde pública, responsável por cerca de 30 a 40% do total de internações

obstétricas nessas maternidades. A maioria das mulheres que busca cuidados

hospitalares por complicações de aborto provocado tende a ser jovem, sem

parceiro estável, de baixa paridade, com escolaridade incipiente e não-usuária

habitual de métodos contraceptivos. (FONSECA et al, 1996).

Relatos de abortos prévios provocados entre os casos de aborto estudados

sugerem a hipótese de que a indução do aborto é utilizada por mulheres como

uma forma de controlar sua fertilidade (FONSECA et al, 1996), sugestão

reforçada por Fisher et al (2005) num estudo sobre características de mulheres

que realizam aborto repetido, mesmo em países desenvolvidos e que consideram

o aborto uma prática legal.

1.1.4. TÉCNICAS UTILIZADAS PARA INDUÇÃO DE ABORTO

Uma variedade de agentes farmacológicos é utilizada para induzir a

menstruação quando atrasada, e provavelmente este comportamento está

associado à intenção de provocar aborto, especialmente em países onde o aborto

é ilegal (MENGUE, 1998). Num estudo multicêntrico realizado no Brasil entre

1991 e 1995, Mengue et al (1998) encontraram uma prevalência de 14% de

gestantes que fizeram uso de alguma droga para “descer a menstruação”. As

ervas (principalmente o chá de sena, arruda, canela e boldo), a combinação de

estrógenos e progestógenos e o misoprostol são citados como sendo as

principais substâncias utilizadas pelas gestantes com essa finalidade. Entre as

gestantes que usaram misoprostol, o odds ratio (OR) era 16 vezes maior no grupo

das mulheres que não planejaram a gravidez.

Em estudo realizado em 1993 no Brasil, Chile, República Dominicana,

México e Peru, percebe-se a familiaridade que mulheres de todas as partes têm

com chás e infusões feitas com ervas e outros produtos vegetais que se acredita

possuir efeito abortivo. Se esses métodos forem ineficientes (e não se sabe ao

certo o quanto eles são abortivos), são utilizados outros métodos como a inserção

de instrumentos pérfuro-cortantes, líquidos cáusticos ou outros objetos na vagina

e a utilização oral ou vaginal de potentes medicamentos ou hormônios (AGI,

1996).

Em áreas urbanas, na maioria dos países, as gestantes que buscam

solução para uma gravidez indesejada e que têm recursos disponíveis,

submetem-se a procedimentos relativamente seguros em clínicas médicas

privadas, como dilatação e curetagem. Mulheres pobres são forçadas a usar

como recurso a prática de aborto sob condições anti-higiênicas, praticados por

pessoas não habilitadas ou por tentativa auto-induzida. Freqüentemente, os

procedimentos são iniciados pela própria mulher, incluindo a inserção vaginal de

varetas ou cateteres, ou a ingestão de coquetéis de medicamentos, chás e ervas,

por vezes em doses absurdas (COSTA, 1998).

A disseminação e acessibilidade de métodos farmacológicos assistidos

poderiam salvar milhares de vidas que são perdidas anualmente em abortos

inseguros, especialmente em países em desenvolvimento (CARBONELL et al,

1997).

No Brasil, como em quase toda América Latina, o aborto é um tema

extremamente controverso e sensível e a perspectiva de legalização em curto

prazo é mínima, pelos fatores culturais, políticos e religiosos que envolvem a

questão.

A discussão atual em torno da proposta de um Anteprojeto de Lei, que

sugere alterar o Código Penal com a possibilidade de legalidade do aborto

quando da constatação de o feto apresentar graves e irreversíveis anomalias

físicas ou mentais, reforça o argumento de que a temática do aborto tem muito a

ser discutida entre os principais setores da sociedade brasileira, permanecendo

um grave problema de saúde pública.

1.2. MISOPROSTOL

1.2.1 ASPECTOS FARMACOLÓGICOS

1.2.1.1. Descrição

O misoprostol é um análogo sintético da prostaglandina E1 que contém

aproximadamente a mesma quantidade de diastereoisômeros, representados na

FIGURA 1 com seus enanciômeros indicados por (±) (REYNOLDS, 1996).

FIGURA 1: Representação esquemática dos enanciômeros que compõem o

misoprostol

FONTE: Reynolds JEF. Martindale The Extra Pharmacopoeia, 31a, Royal Pharmaceutical Society,

London, 1996, p. 1446.

O misoprostol é solúvel em água, apresentando-se como um líquido

viscoso. Tem peso molecular de 382,5 e fórmula molecular C

. Os

ingredientes inativos que geralmente acompanham sua fórmula são: óleo mineral

hidrogenado, hipromelose, celulose microcristalina e glicolato amido de sódio

(REYNOLDS, 1996).

1.2.1.2. Farmacocinética

O misoprostol demonstrou em voluntários saudáveis uma rápida absorção

após administração oral com pico de concentração máxima de 12 ± 3 minutos e

uma meia-vida de eliminação de 20 a 40 minutos. Após administração, sofre

intensa metabolização (reação de desesterificação) para sua forma ativa, o ácido

misoprostóico, detectável no plasma. Os níveis plasmáticos do ácido sofrem

variabilidade entre os ensaios clínicos realizados, mas a média de valores após

administração de uma única dose demonstra uma reação linear com uma dose

que varia de 200 a 400µg. Em muitos estudos sobre dose, o ácido misoprostóico

não se apresentou cumulativo (REYNOLDS, 1996).

A concentração plasmática máxima do ácido misoprostóico diminui quando

a dose é administrada juntamente com alimentos, e sua disponibilidade total é

reduzida quando da utilização concomitante de antiácidos, apesar deste dado

aparentemente não ter importância clínica. Após administração oral de

misoprostol com radiomarcador, cerca de 80% foi detectado na urina. Estudos

farmacocinéticos em pacientes com variações na função renal concluíram não ser

necessário ajuste de doses de rotina, mas a dose pode ser reduzida caso o

paciente não tolere a dose usual (REYNOLDS, 1996).

O misoprostol não afeta as enzimas hepáticas oxidase de função mista

(citocromo P450) em animais. Estudos de interação medicamentosa entre

misoprostol e drogas antiinflamatórias não esteroidais (DAINES) não identificaram

efeitos na cinética do ibuprofeno e diclofenaco, porém declinou em 20% a área

sob a curva (ASC) do ácido acetil salicílico, não sendo significativo clinicamente.

A ligação do ácido misoprostóico às proteínas plasmáticas é inferior a 90% e sua

concentração independe da faixa terapêutica (REYNOLDS, 1996).

1.2.1.3. Farmacodinâmica

O misoprostol tem atividade superior às prostaglandinas naturais agindo

com dupla ação: antisecretória, inibindo a secreção do ácido gástrico e atuando

com propriedades de proteção da mucosa (em animais). Sua principal indicação é

prevenir e tratar lesões gástricas induzidas pelos DAINES em usuários crônicos

ou pacientes com alto risco de complicação de úlceras do trato gastrintestinal

superior, como por exemplo, pacientes idosos com debilidades concomitantes ou

pacientes com história anterior de úlcera (BRIGGS et al, 2002).

Os DAINES inibem a síntese de prostaglandinas, causando um déficit de

produção do bicarbonato e secreção da mucosa, que contribui para os danos

provocados por estes medicamentos na mucosa gástrica. O misoprostol, numa

concentração de 200µg, inibe substancialmente a secreção basal e noturna de

ácido gástrico, e a secreção ácida em resposta a vários estímulos, incluindo

alimentação, histamina, pentagastrina e café. A atividade se inicia depois de trinta

minutos de administração oral e persiste por pelo menos três horas (REYNOLDS,

1996).

O misoprostol pode aumentar a produção de muco e bicarbonato, mas em

humanos somente com doses iguais a 200µg e quando superior, tem ação

também antisecretória. Não se sabe ao certo se a habilidade do misoprostol em

reduzir riscos de úlceras gástricas é resultado de seu efeito antisecretório, seu

efeito de protetor de mucosa ou de ambos (REYNOLDS, 1996).

Seus principais efeitos adversos incluem: náusea, vômito, diarréia, dor

abdominal, calafrios, tremores e febre, e todos são dose-dependente. Doses

tóxicas do misoprostol não foram determinadas, todavia uma dose cumulativa de

2.200µg administrada num intervalo de 12hs foi tolerada por gestantes, com

nenhum efeito adverso sério. O relato de caso descrito na literatura que apresenta

a mais alta dose administrada de misoprostol já conhecida, sem finalidade

abortiva, foi de 76 comprimidos (15.200µg), tendo a paciente de 71 anos

apresentado hipertermia, tremor, taquicardia, hipertensão, náusea e cólica

abdominal, com completa resolução dos sintomas em até 12 horas após a

ingestão, compatível com a meia vida da droga. Este relato de caso configura o

perfil de segurança do misoprostol (GRABER & MEIER, 1991; EL-REFAEY &

TEMPLETON, 1995; GOLDBERG et al, 2001).

1.2.2. ASPECTOS COMERCIAIS

O misoprostol é comercializado atualmente em mais de 85 países desde

seu lançamento comercial, pelo laboratório Searle em 1985. Em quase todos, tem

a aprovação somente para tratamento de úlcera gástrica (com exceção do Brasil,

Egito e França), apesar da extensa literatura respaldando sua segurança e

efetividade para importantes indicações em ginecologia e obstetrícia

(MISOPROSTOL..., 2005).

Sob a marca comercial Prostokos

, do laboratório nacional Hebron, nas

apresentações de 25, 50, 100 e 200µg, o misoprostol é extensamente utilizado na

prática obstétrica no Brasil. É conhecido popularmente com a marca comercial

Cytotec

, do laboratório multinacional Searle, embora este tenha o registro

vencido para comércio no Brasil desde março de 2005 (ANVISA, 2006).

1.2.3. O USO DO MISOPROSTOL COMO MÉTODO ABORTIVO

1.2.3.1. Breve Histórico do Misoprostol no Brasil

A realidade do aborto e o ineficiente controle de medicamentos em nosso

país tornaram generalizado o uso do misoprostol como método abortivo. Desde a

época em que foi lançado comercialmente pelo laboratório Searle, em meados da

década de 80, o misoprostol, teve seu uso contra-indicado durante a gestação,

sendo classificado como potencialmente abortivo. Como as demais

prostaglandinas, o misoprostol estimula atividade de contrações uterinas e causa

sangramento vaginal. Tanto sozinho ou em associação com mifepristona ou

metotrexato, o medicamento tem demonstrado variações na efetividade do aborto

completo (NORMAN et al, 1991; THONG & BAIRD, 1992; COELHO et al, 1994;

PASTUSZAK et al, 1998).

A rápida disseminação do medicamento no Brasil com o propósito de

provocar aborto foi identificada por Coelho et al (1991) numa pesquisa sobre

indicações de abortivos por farmácias comerciais de Fortaleza-CE. O misoprostol

foi a opção mais indicada de método abortivo pelo próprio balconista da farmácia

para os pesquisadores, que simulavam procurar solução para uma gravidez

indesejada. Das 122 indicações, o misoprostol esteve sozinho ou em associações

em 99 casos, contabilizando uma freqüência de 83%.

A análise retrospectiva de internações para curetagem pós-aborto na

principal maternidade pública também de Fortaleza-CE revelou uma clara

tendência ascendente de uso de Cytotec

para abortos provocados atendidos: 20

casos em 1988, 139 em 1989, 524 em 1990 (COELHO, 1991). Posteriormente,

um estudo de desenho transversal na mesma maternidade entre janeiro de 1990

e julho de 1992, reforçou os crescentes índices de utilização do misoprostol como

abortivo. Utilizando o mesmo desenho, constatou-se que o número de abortos

incompletos induzidos por misoprostol aumentou substancialmente durante a

primeira metade de 1990. Do total de 593 casos de abortos provocados em 1991,

75% havia utilizado o misoprostol com o propósito de abortar (COELHO et al,

1993).

O teor de ambas as pesquisas veio a público antes de suas oficiais

publicações científicas, por ter sido mencionado em um seminário apresentado no

Instituto Nacional de Controle de Qualidade de Fármacos da Fundação Oswaldo

Cruz, no Rio de Janeiro e publicado em carta de opinião no Lancet

(SCHÖNHÖFER, 1991). À época, alguns relatos de casos que sugeriam relação

entre crianças fortalezenses expostas ao misoprostol na gestação e surgimento

de raras MFs foram levantados sem ainda publicação científica, também

comentados em carta resposta no Lancet (FONSECA et al, 1991).

A segunda pesquisa em maternidades de Fortaleza ainda revelou que,

mesmo após a proibição das vendas do misoprostol em farmácias comerciais do

Estado do Ceará em julho de 1991, o misoprostol foi associado com 70% de

todas as curetagens pós-aborto induzido realizadas entre agosto de 1991 e junho

de 1992, (COELHO et al, 1993).

Outros estudos também referenciam a utilização do misoprostol para

indução de aborto, isolado ou em combinação com outros métodos (COSTA,

1998; FONSECA et al, 1998; PASTUSZAK et al, 1998), mesmo após a restrição

comercial em âmbito nacional do Cytotec

para hospitais cadastrados, conforme

Portaria 344/98 de medicamentos de controle especial (MS, 1998). Estes dados

demonstram a ineficiência da vigilância sanitária de medicamentos em nosso

país, até mesmo nos dias de hoje.

1.2.3.2 Propagação e Forma de Uso Como Abortivo

Costa & Vessey (1993) detectaram que 57% das mulheres internadas por

complicações de aborto provocado em um hospital do Rio de Janeiro, em 1991,

referiram uso de misoprostol. Do total, 84% das mulheres que usaram a

prostaglandina foram influenciadas por informações advindas de amigos,

parentes, colegas e numa menor proporção (10%) diretamente pelo farmacêutico.

Esse panorama, comum também ao estudo de Coelho et al (1994), retrata que

farmácias, médicos, as próprias mulheres e a mídia foram todos responsáveis

pela divulgação de informações acerca do poder abortivo do fármaco.

Perguntadas por que decidiram usar misoprostol para abortar, 28% das mulheres

achavam o método mais acessível, 14% julgavam como a opção mais segura e

13% porque era mais barato.

Além da venda livre, outra característica que contribuiu para a propagação

do misoprostol como abortivo foi a facilidade de uso que lhe é peculiar. O

medicamento é simples de estocar, tem baixo custo, pode ser administrado pela

própria gestante, por via oral e vaginal e, em geral, apresenta menores riscos

quando comparado a outros métodos (CARBONELL et al, 1997).

As doses de misoprostol relatadas pelas mulheres avaliadas por Costa &

Vessey (1993) no Rio de Janeiro em 1991 variaram de 200 a 16.800 µg (1 a 64

comprimidos), com mediana de 800µg, que corresponde a 4 comprimidos; 65%

via oral, 29% conjugaram oral e vaginal e somente 6% via vaginal. No estudo de

Fortaleza, a dose de misoprostol utilizada variou de 200 a 9.400µg (1 a 47

comprimidos), com mediana também de 800µg, sendo 400µg via oral e 400µg

vaginal (COELHO et al, 1993).

Em Fortaleza, em um estudo sobre os determinantes do aborto provocado

entre mulheres admitidas em hospitais, Fonseca et al (1996) encontraram 66% de

referência ao misoprostol, isolado ou combinado a outros métodos, entre as

mulheres que relataram tentativa de abortamento. A grande maioria referiu ter

administrado a droga via oral e vaginal simultaneamente (89,8%), embora esta

última não tivesse indicação na bula do produto; e as dosagens auto-

administradas variaram de 400 a 4.000µg (2 a 20 comprimidos de 200µg), com

mediana de 800µg (4 comprimidos).

Os estudos realizados após 1991 indicam um padrão de utilização de 4

comprimidos (800µg), metade administrada via oral, metade vaginal.

Aparentemente, as mulheres limitaram a dose em 4 comprimidos, em parte

porque a população foi adquirindo experiência com o manejo da droga, mas

principalmente porque o misoprostol tornou-se mais caro com a venda

clandestina, como resultado da restrição comercial (COELHO et al, 1994; COSTA,

1998).

1.2.3.3. Conseqüências da Disponibilidade do Misoprostol no Brasil

Outro levantamento de Fortaleza-CE avaliou as características e

experiência de um grupo de mulheres que tentaram aborto utilizando o

misoprostol. Coelho et al (1994) entrevistaram 102 mulheres, entre julho de 1992

e fevereiro de 1993 e constataram que a maioria das usuárias de misoprostol

tinham entre 20 e 29 anos (57%), eram solteiras (46%), com escolaridade inferior

a oito anos (58%), de baixa classe social (77% das classes D e E) e

consideravam-se católicas (81%).

As razões mais freqüentemente citadas pelas gestantes para procurarem

atendimento médico após a utilização de misoprostol como abortivo foi

sangramento vaginal e cólica uterina (80% e 70%, respectivamente), e 8% das

mulheres relataram vômito e diarréia no estudo de Costa & Vessey (1993).

Achados importantes desse estudo foram a substancial presença de

morbidade entre as usuárias do misoprostol, embora menos severa que entre as

mulheres que utilizaram inserção de cateteres ou outros métodos invasivos. No

QUADRO 1 os desfechos entre os grupos que utilizaram como método abortivo o

misoprostol ou inserção de cateter são comparados. Uma maior proporção

estatisticamente significativa (p<0,0005) do grupo que utilizou inserção de catéter

apresentou sinais de infecção, requereu transfusão sanguínea ou teve danos

físicos em comparação ao grupo que utilizou misoprostol (COSTA & VESSEY,

1993).

Em relação à efetividade do misoprostol como abortivo, os dados do estudo

realizado no Rio de Janeiro sugeriram que a droga induziu aborto completo em

cerca de metade das mulheres que o utilizaram. Do total de 1603, 96 mulheres

reportaram já ter usado misoprostol com o mesmo propósito anteriormente, das

quais 14% disseram ter sido um método falho, e 86% obtiveram sucesso

(considerado como sangramento vaginal). Quase metade das mulheres (46%)

recebeu cuidados hospitalares e 40% submeteu-se a evacuação uterina (COSTA

& VESSEY, 1993). Esses resultados levantam a hipótese de que mesmo o

medicamento não sendo efetivo em induzir aborto completo quando isolado,

muitas mulheres fazem uso dele como instrumento para induzir sangramento e

facilitar o acesso para realizar curetagem em hospitais públicos, completando

assim o aborto (COELHO et al, 1994; COSTA, 1998).

QUADRO 1: Freqüência dos principais desfechos de usuárias de

misoprostol comparados a usuárias de inserção de catéter

Método

Abortivo

Nº

(% Total)

Nº (% de mulheres usuárias do método)

SVI

Infecção

Misoprostol 365 (45) 80 (19) 79 (17) 6 (1) 6 (1)

Inserção de

Catéter

36 (4) 5 (16) 18 (50) 4 (11) 3 (9)

NOTAS: SVI: Sangramento vaginal intenso; TS: Transfusão sanguínea; LM: Lesões mecânicas.

FONTE: Adaptado de Costa S, Vessey MP. Misoprostol and illegal abortion in Rio de Janeiro,

Brazil. Lancet 1993; 341:1258-61.

1.2.4. USOS CLÍNICOS DO MISOPROSTOL

1.2.4.1. Prostaglandinas

O uso de prostaglandinas em obstetrícia e na interrupção de gestações

vem evoluindo rapidamente ao longo dos últimos anos. Elas não só promovem

contratilidade uterina como faz a ocitocina, mas também aceleram o

amadurecimento fisiológico do colo uterino (O’BRIEN, 1995).

As prostaglandinas pertencem à família dos eicosanóides, que são

metabólitos ativos do ácido araquidônico. Isso inclui, dentre outras

prostaglandinas, a prostaciclina e o tromboxano. O tratamento com

prostaglandinas provavelmente desencadeia a produção endógena de

eicosanóides, atuando poucas horas após a administração. Os receptores de

prostaglandina estão sempre presentes no tecido do miométrio, enquanto os

receptores de ocitocina só se desenvolvem durante o último período gestacional.

Entre as prostaglandinas, as classificadas como da série E e F são as mais

importantes, das quais as de série E, da qual faz parte o misoprostol, são mais

seletivas para o útero e são superiores na atividade de amadurecimento do colo

uterino (ULDBJERG & ULMSTEN, 1990; O’BRIEN, 1995).

As prostaglandinas são usadas para induzir trabalho de parto,

amadurecimento do colo uterino em gestações a termo, encerramento clínico de

gravidez (aborto clínico) e dilatação do colo uterino no caso de interrupção

cirúrgica da gravidez. Podem ser úteis também para prevenção de dano ao colo

do útero (SCHEEPERS et al, 1999).

1.2.4.2. O Uso do Misoprostol na Obstetrícia

A experiência do misoprostol como abortivo rendeu diversas pesquisas

sobre a utilidade clínica da droga. O misoprostol tem um potencial de amplo

alcance para indicações em ginecologia e obstetrícia, divididas em três

categorias: trabalho de parto, evacuação uterina após falência na gestação e

indução de aborto. Entre as vantagens que justificam seu uso na ginecologia e

obstetrícia, está o custo, inferior até 100 vezes em relação a outras

prostaglandinas, tem uma meia-vida longa, é fácil de administrar, tem menos

efeitos colaterais quando comparado aos tratamentos padrões e não requer

refrigeração para estocagem (BLANCHARD et al, 2002).

A indução do trabalho de parto é um procedimento relativamente comum

em obstetrícia, ocorrendo em mais de 15% dos partos. O misoprostol tem

demonstrado efetividade como agente indutor do trabalho de parto, amparado por

extensa literatura em revisão sistemática recente de Blanchard et al (2002). No

mesmo trabalho, 12 estudos que investigavam o uso do misoprostol para

tratamento de aborto incompleto foram revisados. Não foi possível quantificar,

mas o uso da droga foi associado com menores índices de procedimentos

cirúrgicos (incluindo seus custos e morbidades).

Bugalho et al (1994) também demonstraram a eficácia do misoprostol

intravaginal em doses de 100µg a cada 12 horas para indução de trabalho de

parto com feto morto, sendo uma alternativa segura, prática e menos onerosa

para essa indicação.

Ensaios clínicos realizados em países onde o aborto é legalizado

mostraram que, quando utilizado sob cuidadosa atenção médica, o misoprostol

pode ter a sua eficácia abortiva otimizada. Quando associado à mifepristona, na

dosagem de 800µg, tanto oral como vaginal, o misoprostol é mais eficaz do que

quando utilizado isoladamente. Com metotrexato, 800µg de misoprostol

administrados pela via vaginal sete dias após sua administração, tem eficácia

superior que a mesma dose dada três dias depois. O aborto médico com

mifepristona ou metotrexato combinado com o misoprostol é seguro e efetivo

(GRIMES, 1997).

Alguns ensaios clínicos referenciam a aplicação vaginal de misoprostol

com atividade superior à oral, e com menos efeitos colaterais, embora tal

informação não seja referida na bula do medicamento Cytotec

. Num ensaio

clínico realizado por Zieman et al (1997), avaliando especificamente as diferenças

na absorção do misoprostol utilizando ambas as vias, a biodisponibilidade

sistêmica do misoprostol administrado vaginalmente foi três vezes superior a

quando administrado oralmente, determinado pela área sob a curva (ASC) em

240 horas (FIGURA 2). Estes dados podem explicar porque o uso intravaginal tem

sido relatado com maior efetividade que o uso oral para aborto clínico com o

misoprostol (CREININ & DARNEY, 1993; EL-REFAEY & TEMPLETON, 1995;

ZIEMAN et al, 1997).

O misoprostol também tem sido avaliado para indicação de hemorragia

pós-parto não responsiva à ocitocina e metilergometrina. Numa série de casos

com 14 mulheres que já haviam utilizado ocitocina e metilergometrina sem

sucesso, a hemorragia foi sustada em todas elas após três minutos da

administração de 1.000µg de misoprostol via retal (O’BRIEN et al, 1998).

O caráter de clandestinidade do aborto e o uso desassistido do misoprostol

interferem negativamente na efetividade deste como método abortivo. Ainda

assim, a despeito dos potenciais riscos pela automedicação com o misoprostol,

dados hospitalares indicam que as complicações decorrentes de um aborto

provocado são significativamente menos severas entre as mulheres que utilizam

misoprostol frente a outros métodos invasivos, podendo ter um impacto

importante nos custos dos tratamentos por complicação de aborto e morbidade de

longo prazo, ainda que a maioria das mulheres admitidas em hospitais seja

submetida a procedimentos cirúrgicos de esvaziamento uterino. Apesar da

inclusão do misoprostol na Lista de Medicamentos Essenciais da OMS em 2005,

um considerável número de mulheres, em países onde o aborto é ilegal, está

indubitavelmente usando o misoprostol sem sucesso, expondo o concepto a um

risco teratogênico (COSTA, 1993; COELHO, 1998; MISOPROSTOL..., 2005).

FIGURA 2: Diferenças na área sob a curva após absorção oral e vaginal de

misoprostol

FONTE: Adaptado de Zieman M, Fong SK, Benowitz NL, Banskter D, Darney PD. Absorption

Kinetics of Misoprostol With Oral or Vaginal Administration. Obstet Gynecol 1997; 90:88-92.

Tempo (minutos)

Ácido Misoprostóico Plasmático (pg/ml)

1.3. TERATOGENIA

1.3.1. O EPISÓDIO DA TALIDOMIDA

A droga a-ptalimidoglutaramida, conhecida como talidomida, foi

protagonista de um dos maiores desastres da história da farmacoterapia.

Sintetizada pela primeira vez em 1954 pelo laboratório farmacêutico alemão

Chemie Grunenthal, com o objetivo inicial de uso como anti-histamínico, teve

pouca eficácia detectada nos primeiros estudos realizados em animais, embora

tenha sido revelada sua propriedade sedativa e hipnótica (STIRLING et al, 1997).

Outra importante propriedade detectada foi a alegada baixa toxicidade, pois a

despeito de suas propriedades sedativas assemelhar-se às dos barbitúricos, os

experimentos realizados em ratos, cobaias e coelhos não mostraram taxas de

letalidade significativas, mesmo quando utilizando altas doses (MELLIN &

KATZENSTEIN, 1962ª).

Extrapolando os resultados obtidos em animais para seres humanos, o

laboratório lançou o medicamento no mercado em outubro de 1957, indicado

como sedativo e propagado como “inteiramente atóxico”, tendo se tornado

rapidamente um dos medicamentos líderes de vendas na Alemanha. Entre 1954 e

1957, foram realizados vários ensaios clínicos com o objetivo de avaliar a eficácia

da talidomida para uma ampla diversidade de situações, como distonia

neurovegetativa, tuberculose, arteriosclerose, hipertireoidismo, affecções

gástricas de origem nervosa e problemas hepáticos. A droga popularizou-se como

antiemético ideal para gestantes e a empresa disseminava a idéia de droga

multipotente e livre de efeitos colaterais, difundindo suas vendas por todos os

continentes, chegando a ser comercializado em 11 países europeus, 7 africanos,

17 asiáticos e 11 nas Américas do Norte e do Sul (OLIVEIRA et al, 1999).

A partir de 1959, inicialmente na Alemanha, começaram os relatos médicos

sobre o aumento da incidência de nascimentos de crianças com um tipo peculiar

de malformação congênita (MF), caracterizada pelo desenvolvimento defeituoso

dos ossos longos dos braços e pernas e cujas mãos e pés variavam entre o

normal e o rudimentar, denominada de síndrome de focomelia. Não tardou muito

para que se suscitasse a hipótese de associação desses eventos com o uso de

algum novo medicamento, haja vista naquela ocasião a indústria farmacêutica

experimentar sua era de ouro, com lançamentos de uma enorme quantidade e

variedade de novos produtos (MELLIN & KATZENSTEIN 1962b; BERMUDEZ,

1995; STIRLING et al, 1997).

Entretanto, foi somente em novembro de 1961 que Lenz, médico alemão,

apresentou 34 casos de recém-natos com focomelia e levantou publicamente a

possibilidade de as anomalias congênitas relatadas terem sido provocadas pelo

consumo de talidomida durante a gestação (MELLIN & KATZENSTEIN 1962b). A

hipótese foi reforçada por McBride (1961), estabelecendo como 20% a correlação

de uso de talidomida pelas gestantes acompanhadas por ele e que geraram

crianças com múltiplas e graves MFs, enquanto a incidência geral do evento

observada anteriormente em seu país era de 1,5%.

A essa altura, a tragédia alcançou cerca de 10 a 15 mil crianças

malformadas em todo o mundo e como conseqüência, a droga foi retirada do

mercado no período compreendido entre novembro de 1961 e março de 1962,

embora no Brasil, de acordo com informações da Associação Brasileira dos

Portadores da Síndrome da Talidomida (ABPST), o medicamento só tenha sido

retirado de fato do mercado em 1965 (OLIVEIRA et al, 1999).

O episódio da talidomida foi um marco para modificações na regulação de

medicamentos no mercado internacional, com poderes de órgãos reguladores de

medicamentos. Nos Estados Unidos, o Food and Drug Administration (FDA), a

partir de então, passou a assumir todas as atividades relativas à política de

regulação de medicamentos e exigir estudos de eficácia e segurança para os

medicamentos novos e já licenciados, servindo como referência aos demais

países (OLIVEIRA et al, 1999).

1.3.2. CONSIDERAÇÕES SOBRE DEFEITOS CONGÊNITOS

1.3.2.1 Princípios básicos de teratogênese

Os danos reprodutivos na espécie humana podem ser agrupados em

classes, sendo as principais: (1) morte do concepto, (2) malformações, (3) retardo

do crescimento intra-uterino e (4) deficiências funcionais, incluindo aqui o retardo

mental. Estes danos podem tanto ter uma causa genética como ambiental, e

muitas vezes, uma combinação das duas (etiologia multifatorial) (SCHÜLER-

FACCINI et al, 2001).

Os defeitos congênitos vêm apresentando relevância crescente como

causa de sofrimento e prejuízos à saúde da população. Define-se como defeito

congênito toda anomalia funcional ou estrutural do desenvolvimento do feto

decorrente de fator originado antes do nascimento, seja genético, ambiental ou

desconhecido, mesmo quando o defeito não for aparente no recém-nascido (RN)

e só manifestar-se mais tarde (HOROVITZ et al, 2005).

Estima-se que cerca de 15% de todas as gestações reconhecidas

terminem em aborto e que de 3% de todos os RNs vivos apresentem algum

defeito congênito. Nas perdas gestacionais estima-se uma contribuição de causas

cromossômicas em mais de 50% dos abortamentos espontâneos. Com relação

aos defeitos congênitos, causas genéticas parecem ser responsáveis por 15-20%,

fatores ambientais são reconhecidamente responsáveis por 7%, de origem

multifatorial são cerca de 20% e em mais de 50% dos casos a causa permanece

desconhecida (SCHÜLER-FACCINI et al, 2001).

1.3.2.2. Agente teratogênico

Um agente teratogênico é definido como qualquer substância, organismo,

agente físico ou estado de deficiência que, estando presente durante a vida

embrionária ou fetal, produz uma alteração na estrutura ou função da

descendência. A ação de um agente teratogênico sobre o embrião ou feto em

desenvolvimento depende de diversos fatores, destacando-se (SCHÜLER-

FACCINI et al, 2001):

• Estágio de desenvolvimento do concepto: a susceptibilidade a

agentes teratogênicos varia segundo o estágio de desenvolvimento

do concepto no momento da exposição;

• Relação entre dose e efeito: as manifestações do desenvolvimento

anormal aumentam à medida que se incrementa a dose do agente,

variando desde nenhum efeito, passando por danos funcionais e

MFs, até a morte;

• Genótipo materno-fetal: a heterogeneidade genética da mãe e do

feto pode conferir maior susceptibilidade ou proteção à manifestação

de um determinado agente;

• Mecanismo patogênico específico de cada agente: os agentes

teratogênicos atuam por mecanismos específicos sobre as células e

tecidos em desenvolvimento, por exemplo, alteração no crescimento

de um tecido, interferência com a diferenciação celular ou

morfogênese fetal e morte celular.

1.3.2.3 Por que é tão difícil identificar uma droga teratogênica?

Relacionar o uso de uma droga durante a gestação e o surgimento de

efeitos adversos no embrião ou feto é uma tarefa difícil, haja vista a gestante estar

exposta a um número elevado de substâncias químicas que não se sabe os

possíveis efeitos. Estima-se que apenas em torno de 1.500 substâncias químicas

foram testadas em animais e pouco mais de 40 são comprovadamente

teratogênicos no homem, um número limitado pelas dificuldades de investigação

de teratogenicidade nos humanos (SCHÜLER-FACCINI et al, 2002).

Os estudos experimentais em animais, tradicionalmente, fornecem a base

de triagem para a verificação do potencial teratogênico de um determinado

agente. Essas investigações têm o papel fundamental de elucidar os princípios e

mecanismos da teratogênese, mas não são bem-sucedidas na identificação de

teratógenos humanos devido às diferenças genéticas entre as espécies. Por

exemplo, os corticosteróides, potentes teratógenos em roedores, são

aparentemente seguros para o homem; por outro lado, a talidomida, conhecido

teratógeno humano, é aparentemente seguro para a maioria dos animais. Assim,

a evidência definitiva de uma droga ser teratogênica ou não para humanos deve

ser procurada no próprio homem (SCHÜLER-FACCINI et al, 2002).

A abordagem epidemiológica dos defeitos congênitos é a espinha dorsal da

pesquisa das suas causas. A observação experimental dos efeitos teratogênicos

permite levantar algumas hipóteses a serem testadas. Algumas estratégias

podem ser estabelecidas para propósitos mais amplos como o registro de

variáveis, tais como o uso de medicações pelas gestantes, a saúde dos pais,

riscos ocupacionais, o nível socioeconômico e a história familiar (SCHÜLER-

FACCINI et al, 2002).

A avaliação dos resultados dos testes em animais fornece uma idéia clara

dos efeitos tóxicos das substâncias químicas sobre o organismo em

desenvolvimento pré-natal e sobre todo o ciclo reprodutivo dos mamíferos. Assim,

para facilitar o acesso a essas informações e principalmente para avaliar na

exposição humana, os agentes químicos receberam várias propostas de

classificação teratogênica, sendo a mais utilizada a do FDA, apresentadas no

QUADRO 2 (LEMÔNICA, 2001).

QUADRO 2: Classificação das substâncias químicas de acordo com o seu

potencial teratogênico segundo o FDA.

Categoria Descrição

A Estudos controlados demonstram não haver risco. Estudos adequados,

bem controlados, em mulheres grávidas não mostraram risco para o feto.

B Sem evidência de risco humano. Estudos em animais mostram risco, mas

estudos em humanos não mostram, ou, se não há estudos adequados em

humanos, os estudos animais são negativos.

C O risco não pode ser afastado. Faltam estudos em humanos, e os estudos

em animais ou são positivos para risco fetal ou igualmente faltam.

Entretanto, os benefícios potenciais podem justificar o possível risco.

D Evidência positiva de risco. Dados de investigação preliminar ou pós-

comercialização mostram risco para o feto. Entretanto, os benefícios

potenciais podem ser maiores que o risco potencial.

X Contra-indicado na gravidez. Estudos em animais ou humanos, ou relatos

de investigação preliminar ou pós-comercialização, mostraram risco fetal

que claramente se sobrepõe a qualquer possível benefício para a paciente.

FONTE: Lemônica IP. Teratogênese experimental e sua aplicação em humanos. In: Sanseverino

MTV, Spritzer DT, Schüler-Faccini L. Manual de Teratogênese. 1ª ed., Porto Alegre: Ed.

Universidade/UFRGS; 2001; p.19-39.

1.3.3. INVESTIGAÇÃO EPIDEMIOLÓGICA DE TERATOGENICIDADE

Desde a catástrofe da talidomida, vários sistemas para registro e

identificação de defeitos congênitos têm sido estabelecidos em diversos países. A

maioria desses programas tem o propósito de identificar, tão logo quanto possível,

qualquer agente contaminante do ambiente que possa oferecer risco teratogênico

(SCHÜLER-FACCINI et al, 2002).

1.3.3.1 O Estudo Colaborativo Latino-americano de Malformações

Congênitas (ECLAMC)

O Estudo Colaborativo Latino-americano de Malformações Congênitas –

ECLAMC é um programa de investigação clínica e epidemiológica dos defeitos

congênitos, suas freqüências e fatores de risco, com o objetivo de preveni-los,

promovendo as ações pertinentes de saúde, atuando em quase toda a América

Latina. Seu caráter voluntário e colaborativo garante a qualidade de informações

exigidas para um programa de ampla cobertura e grande nível de complexidade

(ECLAMC, 2002).

O ECLAMC iniciou suas atividades em 1967, desde então programado

para investigação de base hospitalar dos fatores de risco na causalidade das MFs

com metodologia de caso controle. Desde o início de suas atividades, o ECLAMC

vem sendo reconhecido como centro colaborador para prevenção de MFs

congênitas pela Organização Mundial de Saúde. Os profissionais interessados

ingressam de forma voluntária e ajustam-se a um corpo de normas operacionais

que garantem a uniformidade dos critérios, necessária para a comparação dos

dados registrados em diferentes hospitais. As necessidades econômicas do

ECLAMC são cobertas mediante subsídios de investigação, solicitados para

programas específicos (ROCHA et al, 2006; HOROVITZ et al, 2005; ECLAMC,

2002).

O ECLAMC atualiza anualmente um Manual Operacional, que detalha todo

o delineamento da pesquisa e orienta quanto à execução das entrevistas e o

preenchimento do instrumento de coleta de dados validado, referido no próprio

Manual.

1.3.3.2. Os Serviços de Informação sobre Agentes Teratogênicos (SIAT)

Com a vasta bibliografia que se desenvolveu sobre teratogenicidade,

espalhada em diversos tipos de revistas científicas e com a necessidade de

atualização constante, surgiram em vários países da Europa e América do Norte

serviços especializados em avaliar e interpretar a literatura médica e retornar as

informações a médicos e pacientes em geral. Após a década de 80, estes

serviços difundiram-se e hoje se apresentam como importantes fontes de dados

para investigação sobre potencial teratogênico de diversos agentes através do

exame dos RNs de mães expostas (SCHÜLER-FACCINI et al, 2001).

Os serviços de informação teratogênica variam em tamanho, população

atendida, tipo de resposta do serviço e metas de pesquisa (LEEN-MITCHELL et

al, 2000). O primeiro serviço desta natureza a operar na América Latina foi o

Sistema Nacional de Informação sobre Agentes Teratogênicos (SIAT), implantado

no Serviço de Genética Médica do Hospital das Clínicas de Porto Alegre em

agosto de 1990, vinculado ao ECLAMC e posteriormente integrado ao European

Network of Teratogenic Information Services (ENTIS), que congrega entidades

congêneres em todo o continente europeu (SCHÜLER-FACCINI et al, 2001).

Através de um serviço telefônico gratuito, por fax ou rásent, o SIAT

fornece informações sobre riscos reprodutivos relacionados à exposição de

mulheres grávidas a agentes químicos, físicos, biológicos e ambientais. Com um

método de caráter prospectivo, que evita o viés de memória materna e reúne um

grande número de gestantes expostas a diversas substâncias, o SIAT tem dois

objetivos principais: a prevenção do aparecimento de defeitos congênitos na

espécie humana, decorrentes de exposições ambientais e o aprofundamento do

conhecimento a respeito da teratogênese em humanos (SCHÜLER-FACCINI et

al, 2001).

Atualmente, o Brasil dispõe de outras quatro unidades do SIAT, sendo elas

no Rio de Janeiro, Campinas, Salvador e Fortaleza. A unidade de Fortaleza está

em fase de estabelecimento de uma parceria com o Centro de Informação e

Assistência Toxicológica (CIAT), tornando-se o primeiro serviço de referência no

Brasil que congrega informações sobre toxicologia clínica e reprodutiva (ROCHA

et al, 2006).

1.4. O POTENCIAL TERATOGÊNICO DO MISOPROSTOL

1.4.1. O MISOPROSTOL COMO TERATÓGENO

1.4.1.1. Aborto Incompleto com o Misoprostol

A despeito de suas propriedades sobre o útero materno, o misoprostol

isolado não é um abortivo satisfatoriamente eficiente quando utilizado no primeiro

trimestre gestacional. Num ensaio clínico controlado, realizado no Reino Unido,

Norman et al (1991) investigaram os efeitos do misoprostol na contratilidade

uterina no início da gestação. Após administração de misoprostol em doses que

variaram de 200 a 600µg, houve um aumento significativo na pressão uterina. Em

um segundo grupo de mulheres que receberam de 200 a 1000µg de misoprostol

após administração de 200mg de mifepristona, houve um aumento significativo na

amplitude e na freqüência das contrações uterinas. O aborto completo ocorreu em

18 das 21 mulheres que receberam misoprostol e mifepristona, mas apenas em 2

das 40 mulheres que receberam somente o misoprostol.

O uso do misoprostol como abortivo sem acompanhamento médico pode

levar a uma gestação que não se perde, ocasionando uma ansiedade adicional na

mãe pelo risco para o embrião/feto (SCHVARTZMAN & ABECHE, 2001).

1.4.1.2. Relatos de Malformações Associadas ao Misoprostol

O programa de toxicologia do laboratório Searle não encontrou evidência

de teratogenia no uso do misoprostol em animais, mesmo em doses 625 vezes

superiores a administradas em seres humanos (DOWNIE, 1991). Paumgartten et

al (1995) também realizaram estudo experimental para avaliar MFs congênitas em

ratos relacionadas ao misoprostol, mas não identificaram. No entanto, vários

relatos de casos e estudos posteriores em humanos associam o uso de

misoprostol durante a gestação a crianças nascidas com MFs, que incluem

defeitos nos membros, anormalidades nos ossos cranianos frontais e temporais,

onfalocele, artrogripose e seqüência de Möebius, entre outros (AGENT..., 2004).

O primeiro relato no Brasil de dano fetal originado de tentativa mal-

sucedida de aborto com o misoprostol foi descrito por Fonseca et al (1993). Três

pacientes apresentaram uma MF congênita atípica no crânio e couro cabeludo.

Em todos os casos, as mães admitiram ter usado o misoprostol para abortar.

Gonzalez et al (1993) também reportaram sete pacientes, de três diferentes

centros, com a mesma exposição, porém com MFs diferentes. Todos os pacientes

apresentavam defeitos nos membros e quatro deles tinham diagnóstico de

síndrome de Möebius.

Uma série de 42 crianças expostas ao misoprostol durante o primeiro

trimestre da gestação (dose média de 800µg, variando de 200 a 16.000µg) e com

MFs foi reportada por Gonzalez et al (1998). Dezessete delas apresentavam pé

equinovaro, acompanhado de defeitos em nervos cranianos. Dez tinham pé

equinovaro como parte de uma extensa artrogripose. O mais distinto fenótipo

encontrado foi artrogripose restrito às pernas (cinco casos) e defeitos de redução

terminal transversa dos membros (nove casos) com ou sem seqüência de

Möebius. Todos os pacientes apresentavam deformidades atribuídas a disrupção

vascular.

Um possível mecanismo para explicar o surgimento de tais defeitos é a

disrupção vascular durante o 1º trimestre de gestação. Disrupção vascular pode

ser definido como o surgimento de anomalias estruturais resultantes da lesão ou

interrupção do desenvolvimento vascular embrionário normal, freqüentemente

ocasionado por insultos externos ao feto (VARGAS et al, 2000).

Outra série de casos (COELHO et al, 2000) relatou evolução clínica de 15

pacientes com artrogripose associada à exposição ao misoprostol. Todos tinham

retardo no crescimento, ossos subdesenvolvidos, pés encurtados com

equinovaro, rigidez de varias articulações associado com covas em pele e

membrana, movimentos reduzidos de membros secundários a um déficit

neurológico, hipoplasia simétrica e bilateral de musculatura de membros e

reflexos tendinosos ausentes.

Na Venezuela, Sánchez & Guerra (2003) publicaram um relato de caso de

um paciente sem história de outros fatores de risco (consagüinidade entre os pais,

história familiar, outras exposições durante a gestação) que a mãe havia tentado

aborto no segundo mês de gestação com misoprostol 400µg intravaginal e 600µg

via oral, repetindo em 15 dias a mesma dose, sem sucesso. O paciente teve

diagnóstico de síndrome de Möebius associada a falanges distais muito pequenas

com hipoplasia ungueal do 2º e 5º dedo bilateral e sindactilia membranosa

bilateral nos membros superiores e pé equinovaro irredutível bilateral nas

extremidades inferiores.

Nunes et al (1999) relatam um caso de seqüência de Möebius associado

ao uso de misoprostol na 8ª semana de gestação e sugerem que o quadro de

hipoventilação alveolar central congênita apresentado também pelo paciente

possa ter sido induzido pela exposição. Apesar de incomum, a associação já foi

descrita antes com cerca de 15 casos descritos na literatura, e todos têm em

comum a presença de necrose tegumentar visualizado em tomografia

computadorizada, sugerindo uma injúria mecânica ao centro bulbar respiratório.

Marques-Dias et al (2003) também associam três casos de síndrome de Möebius

com exposição ao misoprostol na gestação.

Em Fortaleza, um estudo transversal de 15 mães de crianças com

diagnóstico genético de Möebius, identificou que 10 delas (66,7%) haviam tentado

aborto, todas utilizando o misoprostol no primeiro trimestre, com idade gestacional

(IG) variando de 5 a 8 semanas (70%) e 9 a 12 semanas (30%) (BARBOSA,

2005).

O medicamento é atualmente classificado na categoria X de potencial

teratogênico pelos critérios do FDA, ou seja, os estudos pós-comercialização

demonstram claramente que os possíveis benefícios na mãe não justificam seu

emprego pelos evidentes riscos de danos ao feto (REYNOLDS, 1996;

LEMÔNICA, 2001).

1.4.2. SÍNDROME DE MÖEBIUS

A seqüência de Möebius ou síndrome de Möebius é uma condição clínica

caracterizada por paralisia ocular ou facial uni ou bilateral, freqüentemente

associada a MFs musculares e ósseas nos membros superiores ou inferiores,

tendo como critério clínico mais aceito o envolvimento dos nervos cranianos VI e

VII, embora o comprometimento de outros nervos cranianos possa ocorrer

(BANDIM et al , 2003).

Uma possível explicação para a vulnerabilidade dos nervos cranianos VI e

VII seria pela localização destes na região romboencefálica, como observado

experimentalmente em embriões de ratos. Após uma contração uterina, induzida

pelo misoprostol, o embrião pode flexionar-se na direção cefálico-caudal, podendo

o ponto de máximo de angulação localizar-se exatamente nos nervos VI e VII,

causando presumivelmente redução do fluxo sangüíneo, hemorragia e/ou morte

celular. Até 60 dias após a fecundação, o volume de líquido amniótico não é

suficiente para proteger o embrião, sendo afetado diretamente por qualquer

contração uterina, o que não ocorre após esse prazo (fim do período de

embriogênese), quando a quantidade de líquido amniótico pode proteger o

embrião (SHEPARD, 1995; SHEPARD, 2002).

Em outras palavras, a exposição ao misoprostol durante os primeiros dois

meses de gestação pode causar eventos isquêmicos no desenvolvimento

cerebral, resultando na seqüência de Möebius, visto que os neurônios são

particularmente sensíveis a mecanismos externos que causam anóxia (POTTIE,

1999).

Isquemia do tronco cerebral pré-natal com necrose e calcificação dos

núcleos facial, abducente, trigeminal e hipoglossal já foram descritos em

pacientes com síndrome de Möebius. É definido como seqüência porque

representa uma cascata de eventos que ocorrem após um trauma embrionário

decorrente de várias etiologias, dentre elas conhece-se o misoprostol, a

ergotamina e a biópsia do vilo coriônico (GONZALEZ et al, 1998).

A síndrome pode ser diagnosticada logo após o nascimento e manifesta-se

clinicamente por fechamento incompleto dos olhos durante o sono, estrabismo,

falta de controle da saliva e dificuldade de sucção. Posteriormente, a criança não

sorri ou movimenta os músculos faciais ao choro, condição conhecida como

“fácies de máscara” e freqüentemente tem dificuldade com a fala. Estima-se que

retardo mental, variando de sutil à moderado, aparece em aproximadamente 10%

dos casos, e severo em pelo menos 50% deles. Entretanto, é provável que ocorra

superestimação pela presença das manifestações clínicas supracitadas (KUMAR,

1990).

Schüler et al (1999) realizaram o único estudo observacional prospectivo

controlado com 86 gestantes expostas ao misoprostol durante a gestação,

pareadas com 86 gestantes não expostas. Não houve diferença significativa nas

taxas de MFs maiores ou menores no grupo de expostos quando comparado ao

grupo não exposto após análise multivariada. Não houve significância estatística

por IG, peso do neonato e taxa de sexo entre os grupos.

Por outro lado, um estudo multicêntrico de caso-controle com 94 crianças

com seqüência de Möebius detectou uma freqüência significativamente mais alta

de uso de misoprostol no primeiro trimestre (por tentativas de abortamento) pelas

mães destas crianças quando comparadas a um grupo controle de 94 crianças

com defeitos de fechamento de tubo neural. Das crianças com síndrome de

Möebius, 49% haviam sido expostas ao misoprostol no primeiro trimestre

gestacional comparado a somente 3% dos RNs com defeitos em tubo neural (OR

= 29,7 [IC

95%

:11,6;76] (PASTUSZAK et al, 1998).

1.4.3. OUTROS DESFECHOS DE RECÉM-NASCIDOS EXPOSTOS AO

MISOPROSTOL

Recentes estudos também apontam outra preocupação em crianças

expostas ao misoprostol. A prevalência de autismo na população geral é de

aproximadamente 5.2/10.000 casos, numa relação de sexo masculino/feminino de

4:1. Em indivíduos expostos ao misoprostol na gestação, a prevalência de

autismo encontrada foi cerca de 100 vezes maior que na população em geral,

comprometendo o desenvolvimento de habilidades cognitivas, sociais e

comunicativas destes pacientes (MILLER & STRÖMLAND, 1999; BANDIM, 2003).

Um estudo prospectivo desenvolvido em Portugal durante cinco anos com

RNs prematuros comparou um grupo exposto ao misoprostol na gestação com

um grupo não exposto para avaliar morbidades e mortalidade neonatal. Pareados

por fatores de riscos para prematuridade, embora os grupos não tenham diferido

com significância estatística em taxa de mortalidade, o grupo exposto ao

misoprostol na gestação apresentou uma incidência significativamente maior de

desenvolvimento neurológico desfavorável com um ano de idade. A condição

mais freqüentemente encontrada foi paralisia cerebral (29% vs 3%, p=0,015). O

grupo exposto ao misoprostol na gestação também apresentou elevadas taxas de

defeito de fechamento de ducto arterial (58% vs 29%, p=0,031) e doença

pulmonar crônica (47% vs 14%, p=0,026) (ESCUMALHA et al, 2005).

Severas dificuldades de alimentação são esperadas no primeiro ano de

vida, podendo apresentar impacto significativo no estado pulmonar e nutricional

da criança, levando-a, por vezes, ao óbito. Secundariamente, comprometimentos

no desenvolvimento psicomotor, cognitivo e lingüístico poderão surgir em graus

variáveis de gravidade, afetando a sua capacidade de comunicação, socialização

e escolarização (BARBOSA, 2005).

A conclusão atual é de que o misoprostol é um teratógeno quando usado

no primeiro trimestre de gravidez, podendo levar à perda gestacional ou a MFs,

especialmente seqüência de Möebius, defeitos de redução de membros e

diversas anomalias do sistema nervoso central (SNC). O risco do surgimento

destes defeitos não pode ser determinado com os dados atualmente disponíveis.

Considerando a alta freqüência de seu uso como abortivo e um estudo

prospectivo negativo, estima-se grosseiramente, que o risco de MFs em

gestações expostas seja menor que 10% (SCHVARTZMAN & ABECHE, 2001).

Dessa forma, faz-se necessário a continuidade de pesquisas que objetivem

elucidar melhor essas questões.

Relevância

e Justificativa

2. RELEVÂNCIA E JUSTIFICATIVA

A experiência das mulheres brasileiras com o misoprostol proporciona um

sério exemplo de como mulheres frente a uma gravidez indesejada utilizam o

aborto ilegal sob qualquer recurso, ainda que custe risco à sua própria saúde

(COSTA, 1998). A falta de conhecimento e/ou dificuldade na obtenção dos

métodos de planejamento familiar, associados à disponibilidade e facilidade de

utilização do misoprostol como abortivo tendem a favorecer a continuidade da

utilização deste (FONSECA et al, 1996), como é conhecido na prática pelos

profissionais de saúde no Brasil.

O presente projeto compreende uma estratégia de investigação sobre o

potencial teratogênico do misoprostol. Frente à comprovada falibilidade do seu

uso desassistido como método abortivo, o misoprostol continua sendo utilizado

em larga escala com o objetivo de encerrar uma gestação indesejada, nem

sempre alcançando sucesso. Uma vez exposto ao misoprostol na gestação que

vai a termo, um RN está suscetível à ação de um medicamento que não se

conhece os reais riscos de surgimento de MFs, tampouco todo o possível

espectro. Sabe-se, porém, que pacientes com seqüência de Möebius, condição

clínica rara, apresentaram um risco significativamente superior, quando

comparados a crianças com defeitos no tubo neural, de terem sido expostos na

gestação ao misoprostol, o que por si só, já justifica maiores investigações sobre

o potencial teratogênico do fármaco.

A literatura disponível sobre o uso do misoprostol em nossa cidade é rica,

com publicações internacionais importantes, que tornaram Fortaleza a pioneira a

evidenciar o uso contra indicado da droga, bem como o relato de casos com MFs

associados à exposição ao misoprostol na gestação. É imprescindível, portanto, o

seguimento de pesquisas sobre o impacto que o misoprostol está causando em

nossa sociedade.

Os resultados obtidos neste estudo poderão contribuir para um melhor

conhecimento acerca do potencial teratogênico do fármaco, podendo servir de

pilar para intervenções políticas mais severas, nas áreas sociais e de saúde, que

foquem a atenção para a questão dos métodos de anticoncepção, do aborto

clandestino, e da saúde da mulher; podendo reduzir os custos sociais e humanos

associados à ocorrência de MFs pela falta de acesso da população mais

suscetível.

Objetivos

3. OBJETIVOS

3.1. GERAL

Identificar em recém-nascidos malformados e controles normais a

freqüência de exposição ao misoprostol.

3.2. ESPECÍFICOS

 Avaliar a freqüência da tentativa de aborto entre as gestações estudadas

 Conhecer o espectro de malformações relacionadas à exposição ao

misoprostol

 Descrever o perfil epidemiológico das mulheres que se expõem ao

misoprostol

Métodos

4. MÉTODOS

4.1. DELINEAMENTO DO ESTUDO

Para estudos que investigam uma relação de causalidade para doenças

raras, com menores custos, é mais eficaz partir do paciente com desfecho e

investigar uma possível exposição ao fator de risco no passado, comparado à

prevalência da exposição na população geral (NEWMAN et al, 2003). O modelo

investigacional aplicado foi de estudo caso-controle 1:1, ou seja, para cada caso

existe um controle pareado, seguindo recomendação da literatura e metodologia

estabelecida pelo Estudo Colaborativo Latino Americano de Malformações

Congênitas (ECLAMC, 2002).

4.2. PERÍODO DA COLETA

A coleta dos dados foi realizada no período de 01 de Julho de 2005 a 30 de

Novembro de 2005.

4.3. LOCAL DO ESTUDO

O estudo foi desenvolvido nas quatro principais maternidades públicas de

Fortaleza-CE, região Nordeste do Brasil, em um estado com uma população de

7.430.661 habitantes (IBGE, 2005) que conta com 19.200 leitos hospitalares do

Sistema Único de Saúde (SUS), destes 2.725 destinados ao atendimento de

obstetrícia (MS, 2005).

A Maternidade Escola Assis Chateaubriand (MEAC) é uma unidade

universitária federal, especializada em saúde da mulher, nível terciário, multibloco,

com 220 leitos divididos em: clínica médica (n=9), obstétrica (n=115), cirúrgica

(n=19), neonatal (clínica, UTI e unidades intermediárias, n=72) e UTI adulto (n=5),

com média de ocupação de 61,92% e 14.923 admissões de pacientes no ano de

2005. Realizou 5.630 partos no ano de 2005, sendo 2.097 no período da coleta.

O Hospital Geral Dr. César Cals (HGCC) é um hospital de ensino, geral, de

esfera estadual, atenção terciária, multibloco, com 249 leitos distribuídos em:

clínica médica (n=52), obstétrica (n=67), neonatal, incluindo clínica, Unidade de

Terapia Intensiva (UTI) e unidades intermediárias (n=62), cirúrgica (n=56) e UTI

adulto (n=12), com percentual médio de ocupação anual de 113% (operando

acima da capacidade de lotação) e em 2005 admitiu 14.043 pacientes. No ano de

2005, realizou 5.660 partos, sendo 2.582 no período da coleta.

O Hospital Distrital Gonzaga Mota de Messejana (HGM) é um hospital geral

de média complexidade, de gestão municipal, atendimento secundário,

monobloco, com 83 leitos distribuídos em clínica médica (n=7), cirúrgica (n=5),

neonatal (n=10), pediátrica (n=17) e obstétrica (n=44). O número de partos

realizado em 2005 foi de 4.268; destes, 1.625 no período da coleta.

Por fim, o Hospital Geral de Fortaleza (HGF) é um hospital geral, de esfera

estadual, grande porte, alta complexidade, nível terciário, monobloco vertical, com

343 leitos, distribuídos em: clínica médica (n=90), cirúrgica (n=155), pediátrica

(n=16), neonatal (n=25), obstétrica (n=27) e UTI (n=30). O percentual médio de

ocupação é 75,7% e o número de admissões no ano 2005 foi de 9.079. Foram

realizados 1.430 partos no ano de 2005, e 674 no período de coleta.

4.4. FONTE DOS DADOS

 Entrevistas com as mães dos recém-nascidos à beira do leito;

 Prontuários dos pacientes;

 Resultados de exames das gestantes ou neonatos;

 Contato com o neonatologista/pediatra da unidade.

4.5. POPULAÇÃO DO ESTUDO

4.5.1. POPULAÇÃO ALVO

Recém-nascidos vivos ou mortos cujos partos foram realizados nos

hospitais MEAC, HGCC, HGF e HGM no período estabelecido para a coleta.

4.5.2. TAMANHO DA AMOSTRA

Partindo-se de uma média na prevalência de RNs malformados descritos

na literatura de 3% (KALTER & WARKANY, 1983), embora não seja ainda

possível definir a prevalência de malformados expostos ao misoprostol, o

tamanho da amostra foi estimado com base na tabela descrita em Lwanga &

Lemeshow (1991).

Com base em um Odds ratio aproximado de 4,25, calculado a partir dos

dados colhidos inicialmente, com probabilidade antecipada de exposição nos

controles de 2%, para um nível de significância de 95% e poder de 80%, a

amostra deveria atingir 234 pacientes (LWANGA & LEMESHOW, 1991). Com um

número já aproximado desse valor, foi definido que a coleta seria encerrada ao

completar cinco meses. Por fim, o número total de entrevistas do presente estudo

foi de 252 pacientes, sendo 126 casos e 126 controles, aumentando portanto o

poder estatístico dos resultados encontrados.

4.5.3. CRITÉRIOS PARA SELEÇÃO DA AMOSTRA

4.5.3.1.Critérios de Inclusão

Considerou-se caso

o neonato vivo ou morto, com peso igual ou superior a

500g, indiferente sexo, produto ou não de gestação única, que tinha diagnóstico

de MF congênita em pré-natal ou diagnosticado por neonatologista no período

neonatal até a sua alta hospitalar, nascido nas instituições da pesquisa no

decorrer do estudo.

A definição de controle

é dada como o primeiro recém-nascido vivo, sem

MFs e de igual sexo, que tinha nascido no mesmo hospital imediatamente após a

detecção de um caso. Na impossibilidade de se colher o primeiro RN após o

caso, considerava-se o primeiro RN nascido a partir das 8 horas do dia seguinte,

critério estabelecido pelo ECLAMC como controle não seguinte, devendo não

exceder 10% do total de controles, como ocorrido neste trabalho. Esta definição

provém um grupo controle pareado um a um por sexo, lugar e momento do

nascimento com o grupo de MFs.

4.5.3.2. Critérios de Exclusão

Os infantes nascidos em outras instituições transferidos para os hospitais

de estudo eram desconsiderados. Os casos de suspeitas de MF eram coletados,

com conseqüentes controles, e ficavam sendo acompanhados para diagnóstico

definitivo, que quando negativo eram descartados.

4.6. INSTRUMENTOS

O instrumento de coleta de dados dos pacientes utilizado foi um

questionário estruturado adaptado do ECLAMC, acrescido de questões

relacionadas sobre o planejamento e desejo da gravidez, tentativa de aborto e

uso do misoprostol durante a gestação, com perguntas abertas, semi-abertas e

fechadas sobre o período gestacional e o recém-nascido (ANEXO I).

4.7. TREINAMENTO DA EQUIPE DE COLETA DE DADOS

Participaram da coleta de dados dez acadêmicos de medicina, que foram

submetidos a dois treinamentos para aptidão na pesquisa. No primeiro, com carga

horária teórica e prática de 20hs, foram treinados sobre avaliação de recém-

nascidos malformados pela Dra. Erlane Marques Ribeiro, especialista em

Genética Clínica pela Universidade de São Paulo.

Em seguida, a mestranda e o orientador realizaram treinamentos com

apresentação sobre o projeto de pesquisa, treinamentos de entrevista com o

questionário estruturado e manual ECLAMC e repetidas reuniões para

recolhimentos dos questionários e revisão de dúvidas. Outra ferramenta

importante utilizada no treinamento foi a internet, com o envio de emails coletivos

sempre que se verificava a necessidade de reforçar um conceito. Quando

necessário, procedia-se o retorno ao prontuário ou era mantido contato telefônico

com a paciente para elucidação de dúvidas.

4.8. OPERACIONALIZAÇÃO DO ESTUDO

Antes de iniciar a coleta, todos os hospitais foram visitados em turnos

diferentes para apresentação da pesquisa às principais equipes (enfermeiras e

neonatologistas), e exposto em livros de ocorrência ou quadros de avisos uma

mensagem sobre os objetivos do estudo (ANEXO II), como se daria a coleta e os

telefones de contato da mestranda para notificação espontânea.

Diariamente era realizada busca ativa dos casos por telefone no período da

manhã utilizando uma ficha de coleta para cada hospital. Em todos os hospitais, a

sala de parto era o local-chave de informações, embora na MEAC e HGM fosse

necessário também telefonar para todas as unidades de internação de neonatos.

A informação era sempre solicitada à enfermeira de plantão, que em geral durante

a semana era a mesma pessoa, processo que facilitou a notificação.

Quando era notificado um caso, a mestranda registrava o nome da mãe,

unidade de internação, sexo do RN, tipo de MF, data, hora e tipo do parto, para se

operar com uma previsão de alta da mãe, de forma a acionar o entrevistador

responsável a tempo de se deslocar até o hospital.

Durante a coleta, duas vezes na semana eram escolhidas unidades

diferentes para se repetir a ligação à tarde ou à noite, de modo a verificar o grau

de notificação dos casos entre as diversas equipes.

Obedecendo a uma escala, um dos dez acadêmicos de medicina era

comunicado e se dirigia ao hospital para colher informações e realizar entrevista à

beira do leito com questionário estruturado à mãe do RN que, depois de

esclarecida sobre a intenção da pesquisa e esclarecida pelo termo de

consentimento, aceitasse participar do estudo.

O mesmo entrevistador, na maioria das vezes, era responsável também

por proceder entrevista à mãe do controle usando questionário semelhante, com

exceção dos campos específicos à MF. Havendo necessidade, o médico e

enfermeira assistentes eram procurados e dados clínicos colhidos do prontuário

médico.

Eram realizadas visitas de supervisão aleatórias nos hospitais para

confirmação dos dados obtidos pelos acadêmicos. Todos os questionários eram

revisados, codificados e digitados pela mestranda num banco de dados

estruturado no programa excel para posterior análise estatística.

4.9. DESCRIÇÃO DAS VARIÁVEIS

4.9.1 VARIÁVEIS RELATIVAS AOS ANTECEDENTES OBSTÉTRICOS DA

MÃE E AO RECÉM-NASCIDO

VARIÁVEL DEFINIÇÃO TIPO

V1HOSP

Instituição onde se deu o nascimento: 1) MEAC;

2) HGCC; 3) HGF; 4) HGM.

Categórica

V2CACO

Tipo de coleta: 1) Caso; 2) Controle seguinte; 3)

Controle não seguinte.

Categórica

V3MF

Grupo de malformações a qual pertence o tipo

de defeito congênito diagnosticado no caso.

Categórica

V4PESO

Em gramas, representa o primeiro peso após o

nascimento.

Contínua

V5GESTA

Inclui todas as gestações da mãe,

independente de seu produto final: vivo, morto,

simples, múltipla ou abortos (espontâneos ou

induzidos).

Discreta

V6PARTO

Número de partos já realizados (quando o

produto final é nativivo ou natimorto, superior a

500g).

Discreta

V7ABORT

Número de abortos espontâneos ou induzidos:

produtos com peso inferior a 500g.

Discreta

V8IDGESTA

É a IG expressa em semanas e dias, calculada

a partir do 1º dia da última menstruação, pela

ultra-sonografia (US) obstétrica ou ainda pelo

exame físico do RN.

Contínua

V9PIG

Relação do peso ao nascer e IG classificado

pela curva de Battaglia & Lubchenco (1967),

aceita atualmente pela OMS, definida como:

1) RNs pequenos para a IG (PIG) – todos os

RNs abaixo do percentil 10 para IG na curva

do crescimento,

2) RNs adequados para a IG (AIG) – os RNs

cujo peso de nascimento está entre o

percentil 10 e 90 na curva do crescimento,

3) RNs grandes para a IG (GIG) – quando o

peso de nascimento está acima do percentil

90 para determinar IG na curva do

crescimento.

Categórica

V10NASC

Condição de nascimento do RN: 1) Vivo; 2)

Morto.

Dicotômica

V11SEXO

Corresponde ao sexo do RN: 1) Masculino; 2)

Feminino; 3) Intersexo.

Categórica

V12ALTA

Refere-se à condição de alta hospitalar do RN:

1) Vivo; 2) Morto; 3) Sem alta.

Categórica

V13APRES

Refere-se à apresentação intra-uterina do feto:

1) Cefálica; 2) Pélvica; 3) Outra.

Categórica

V14PARTO

Refere-se ao tipo de parto: 1) Normal ou vaginal

espontâneo; 2) Cesariano ou cirúrgico; 3)

Vácuo; 4) Fórceps.

Categórica

V15EVID

Tipo de evidência para o diagnóstico da

malformação: 1) Clínica; 2) Radiológica; 3)

Cirúrgica; 4) Autópsia; 5) US Pré-natal; 6) US

Pósnatal; 7) Ecocardio; 8) Citogenética.

Categórica

V16DIAGMF

Idade de diagnóstico de malformação: 1) Pré-

natal; 2) Natal (1º dia); 3) Pósnatal.

Categórica

V17GEME Gestação múltipla: 1) Sim; 2) Não. Dicotômica

V18CONSPRE

Número de consultas pré-natais realizadas,

categorizadas em cruzamento com a variável

V19 conforme o índice de Kotelchuck

modificado, descrito por Leal et al (2004).

Discreta

V19TRIM

Trimestre em que foram realizadas as consultas

pré-natais.

Categórica

V20LUGAR

Lugar em que a mãe realizou o pré-natal: 1)

Hospital de nascimento; 2) Outro.

Categórica

V21US Número de US realizados durante o pré-natal. Discreta

V22DUM Data do primeiro dia da última menstruação. Contínua

V23VASOS

Número de vasos presentes no cordão

umbilical.

Discreta

V24SRN Tipo sangüíneo do RN.

Categórica

V25SMAE Tipo sangüíneo da mãe.

V26SPAI Tipo sangüíneo do pai.

V74ENGRAV Engravidou fácil: 1) Sim; 2) Não. Dicotômica

V75REALIZ

Realizada investigação sobre a fertilidade: 0)

Não; 1) Estudos; 2) Tratamento.

Categórica

4.9.2. VARIÁVEIS DE ANTECEDENTES DA GRAVIDEZ

Para as variáveis abaixo, o último caractere corresponde ao período de

exposição: P – Pré-gestacional (Um mês antes de engravidar), 1 – primeiro

trimestre; 2 – segundo trimestre; 3 – terceiro trimestre.

NOME DA

VARIÁVEL

DEFINIÇÃO

TIPO DA

VARIÁVEL

V27VACP

As variáveis VAC correspondem às vacinas

recebidas no período gestacional: 1) Antivaríola;

2) Antitetânica; 3) Antipólio; 4) Antidifteria; 5)

Anti-hepatite C; 6) Antigripal; 7) Antirubéola; 8)

Outras / Não especificada.

Categórica

V28VAC1

V29VAC2

V30VAC3

V31SINP

Compreende os sinais e sintomas referidos

durante a gestação, codificados conforme a

Classificação Internacional de Doenças (OMS,

2005).

Categórica

V32SIN1

V33SIN2

V34SIN3

V35DAP

Compreende as doenças agudas referidas

durante o período gestacional, classificadas

conforme a CID-10 (OMS, 1993).

Categórica

V36DA1

V37DA2

V38DA3

V39DC

Compreende as doenças crônicas presentes nas

gestantes, codificadas de acordo com o CID-10

(OMS, 1993).

Categórica

V40FISP

Fatores físicos sofridos durante a gravidez

classificados adaptado de Barros (1994): 1)

Traumatismo/Queda; 2) Choque Elétrico; 3)

Radiografia facial; 4) Radiografia tórax, abdômen

ou pelve; 5) Outras Radiografias; 6) Cirurgia; 7)

Outros Procedimentos Invasivos; 8) Outros.

Categórica

V41FIS1

V42FIS2

V43FIS3

V44MEDP

Medicamentos aos quais foram expostos durante

a gestação, codificados de acordo com a

classificação ATC – Anatomical Therapeutic

Chemical Classification (WHO, 2005).

Categórica

V45MED1

V46MED2

V47MED3

V48METRP

Presença de sangramento vaginal durante a

gestação: 1) Sim; 2) Não.

Dicotômica

V49METR1

V50METR2

V51METR3

V52TABP

Número de cigarros usados por dia durante a

gestação.

Discreta

V53TAB1

V54TAB2

V55TAB3

V56ALCOP

Avaliação de hábito de consumo alcoólico

durante a gestação: 1) Sim; 2) Não. É

considerado como hábito quando a gestante tiver

ingerido pelo menos uma vez por semana.

Categórica

V57ALCO1

V58ALCO2

V59ALCO3

V60DROGP

Consumo durante a gravidez de drogas ilícitas: 0)

Nenhum; 1) Maconha; 2) Crack; 3) Cocaína; 4)

Outros.

Categórica

V61DROG1

V62DROG2

V63DROG3

4.9.3. VARIÁVEIS RELACIONADAS AO MISOPROSTOL

NOME DA

VARIÁVEL

DEFINIÇÃO

TIPO DA

VARIÁVEL

V64PLAN A gravidez foi planejada: 1) Sim; 2) Não Dicotômica

V65SENT

Como se sentiu quando confirmou a gravidez: 1)

Positivo; 2) Negativo; 3) Não especificado.

Avaliação subjetiva do entrevistador.

Categórica

V66DESCER

Antes de saber que estava grávida, a mãe tomou

algo para descer a menstruação: 1) Sim; 2) Não.

Dicotômica

V67ABORT Utilizou algum método abortivo: 1) Sim; 2) Não. Dicotômica

V68CYTO Tomou Cytotec

: 1) Sim; 2) Não. Dicotômica

V69ORAL Quantos comprimidos administrados via oral. Discreta

V70VAG Quantos comprimidos administrados via vaginal. Discreta

V71REAC

Teve alguma reação que pudesse ser atribuída ao

misoprostol: 1) Náuseas; 2) Diarréia; 3)

Sangramento; 4) Cólica; 5) Outras.

Categórica

V72CONS Como conseguiu o Cytotec. Descritiva

V73METOD Usou outro método além do Cytotec. Descritiva

4.9.4. VARIÁVEIS DE IDENTIFICAÇÃO DOS PAIS

NOME DA

VARIÁVEL

DEFINIÇÃO

TIPO DA

VARIÁVEL

V76ID MAE Idade materna em anos.

Quantitativa

Contínua.

V77ID PAI Idade paterna em anos.

V78LUG M

Naturalidade da mãe e do pai: 1) Interior; 2)

Capital; 3) Outro Estado; 4) Outro País.

Categórica

Nominal.

V79LUG P

V80VIVEM Vivem juntos: 1) Sim; 2) Não.

Categórica

Dicotômica

V81TEMP Há quanto tempo vivem juntos (meses).

Quantitativa

Contínua.

V82MFFAM

Algum caso de malformação na família do RN: 1)

Sim; 2) Não.

Categórica

Dicotômica

V83CSANG

Pai e Mãe do RN têm algum grau de parentesco:

1) Sim; 2) Não.

Categórica

Dicotômica

V84ESCM

Nível de escolaridade: 1) Analfabeto; 2)

Alfabetizado sem escolaridade; 3) Fundamental

Incompleto; 4) Fundamental Completo; 5) Médio

Incompleto; 6) Médio Completo; 7) Superior

Incompleto; 8) Superior Completo.

Categórica

Nominal.

V85ESCP

V86OCUM Ocupação: 1) Do lar; 2) Desempregado; 3)

Profissional Não Qualificado; 4) Profissional

Qualificado; 5) Profissional Autônomo; 6)

Empregado; 7) Patrão; 8) Profissional/Executivo.

Categórica

Nominal.

V87OCUP

V88TRABM Mãe trabalha ausente do lar: 1) Sim; 2) Não.

Categórica

Dicotômica

4.10. PROCESSAMENTO E ANÁLISE DOS DADOS

Após revisão dos questionários, os dados foram codificados e introduzidos

no banco de dados estruturado, a cada dia de coleta, utilizando planilha do

software Excel. Em seguida, foram transferidos para o Statistical Package for the

Social Sciences – SPSS, versão 13.0, agrupados em classe para facilitar a

tabulação, o confronto dos dados e a discussão dos resultados; e organizados

posteriormente em tabelas e gráficos.

A análise estatística foi realizada através de:

• Análise univariada: utilização de medidas estatísticas como freqüência

absoluta e relativa, média, mediana e desvio padrão;

• Análise bivariada: análise das associações entre presença de MF (caso)

e ausência (controle) com as principais variáveis, utilizou-se o teste não

paramétrico do qui-quadrado (X

), Teste de Fisher-Freeman-Halton e teste

z. São elas:

 Relativas ao neonato

: peso, IG, peso x IG, status de nascimento,

sexo, status de alta hospitalar, apresentação uterina, tipo de

parto, gemelaridade e nº de vasos.

 Relativas à mãe ou à gestação

: nº de gestações, de partos e de

abortos anteriores, idade materna, exposições durante a gravidez

à vacinas, doenças, medicamentos, sangramentos, álcool,

drogas, fatores físicos, métodos abortivos e misoprostol;

 Perfil sócio-demográfico

: nº consultas pré-natais, idade paterna,

local de procedência dos pais, estado civil, escolaridade,

profissão, antecedentes de doença congênita familiar,

consangüinidade entre pais, tentativa de aborto, planejamento e

sentimento em relação à gravidez.

Para todos os testes fixou-se o nível de significância máximo de 5%. Foi

calculado o Odds ratio como aproximação do risco relativo entre RNs

malformados e associação ao uso de misoprostol na gestação.

4.11. ASPECTOS ÉTICOS

O projeto foi apresentado aos hospitais e submetido ao parecer do Comitê

de Ética em Pesquisa do HGCC (ANEXO III), cadastrado no Sistema Nacional de

Ética em Pesquisa (SISNEP). Com a autorização, foi enviada cópia para os

demais hospitais que emitiram declaração favorável à realização da pesquisa

(ANEXOS IV, V e VI).

Dado o aspecto observacional do estudo, a pesquisa não representava

riscos para os pacientes selecionados. As puérperas foram orientadas quanto ao

propósito geral da investigação, à natureza da participação voluntária, respeitando

todos os direitos destas ao anonimato e à autonomia, referidos no termo de

consentimento esclarecido (ANEXO VII). Somente três controles se recusaram a

participar da pesquisa (duas do HGCC e uma da MEAC), porém nenhuma referiu

o motivo. Para acesso ao prontuário médico, foi apresentado o termo de fiel

depositário (ANEXO VIII) à instituição. O estudo teve como benefício ampliação

de conhecimento acerca da teratogenicidade do misoprostol.

Resultados

5. RESULTADOS

5.1. CARACTERIZAÇÃO DA AMOSTRA ESTUDADA

5.1.1 PERFIL SOCIOECONÔMICO

No período de julho a novembro de 2005, os hospitais Maternidade Escola

Assis Chateaubriand (MEAC), Hospital Geral César Cals (HGCC), Hospital Geral

de Fortaleza (HGF) e o Hospital Distrital Gonzaga Mota de Messejana (HGM)

realizaram um total de 6.978 partos, dos quais 126 (1,8%) cumpriam os critérios

para inclusão dos RNs como caso

na amostra, tendo sido coletados também

dados de 126 RNs classificados como controles. O número de partos por hospital

está detalhado no GRÁFICO 1.

GRÁFICO 1: Distribuição de recém-nascidos por hospital de nascimento

entre julho e novembro de 2005 nas principais maternidades públicas de

Fortaleza-CE.

100

200

300

400

500

600

Nº Partos

Jul Ago Set Out Nov

Meses de Coleta

MEAC

HGCC

HGM

HGF

Nenhuma das mães entrevistadas desistiu de participar do estudo, não

havendo, portanto perdas na amostra durante a pesquisa. Quase metade dos

casos (49%, n=61) nasceu no HGCC, condizente com o maior número de partos

da instituição em relação aos demais hospitais do estudo. A freqüência de casos

distribuídos por hospitais apresenta-se no GRÁFICO 2.

GRÁFICO 2: Distribuição de recém-nascidos malformados por hospital de

nascimento. Fortaleza-CE, julho a novembro de 2005.

48,4%

(n=61)

25,4%

(n=32)

13,5%

(n=17)

12,7%

(n=16)

MEAC

HGCC

HGF

HGM

Em relação às características socioeconômicas, os grupos apresentam-se

homogêneos quando comparadas variáveis relacionadas à procedência, à

escolaridade e à ocupação dos pais. Mais da metade das mães de RNs

malformados são procedentes do interior (57,6%, n=72), têm no máximo o ensino

fundamental completo (55,6%, n=70) e estão desempregadas ou são do lar

(61,9%, n=78). Comparadas aos pais, as mães apresentam maior grau de

escolaridade, com 31% (n=39) delas com no mínimo ensino médio concluído,

enquanto os pais somente 25,7% (n=30) concluíram o ensino médio. Entretanto,

os pais ocupam mais o mercado de trabalho que as mães, e grande parte deles

são profissionais não qualificados (43,9%, n=54). Todas as variáveis não

apresentam diferenças estatisticamente significativas quando comparados os dois

grupos (TABELAS 1 e 2).

A presença de adolescentes, com idade inferior a 19 anos, na amostra do

presente estudo é de 35 mães, 13,9% da amostra total (sendo 14 casos e 21

controles) e 12 pais (4 casos e 8 controles). Somente sete RNs têm ambos os

pais adolescentes ( 1 caso e 6 controles).

Na TABELA 3 é traçado um perfil comparativo entre os grupos caso e

controle sobre o tipo de união consensual dos pais, inclusive pelo tempo de união.

Também sem diferença estatisticamente significativa, aproximadamente 20%

(n=51 somando ambos os grupos) dos casais não têm qualquer tipo de união,

mesmo informal, e dos que vivem juntos, a maioria convive no intervalo de tempo

de 1 a 5 anos (44,8%, n=56 no grupo caso e 49,2%, n=61 no grupo controle).

TABELA 1: Perfil socioeconômico de mães de recém-nascidos malformados

comparados a mães de recém-nascidos saudáveis numa amostra de

Fortaleza-CE, julho a novembro de 2005.

Características

Caso Controle Total

χ2 P

Nº % Nº % Nº %

Procedência

3,14

0,208

Interior

72 57,6 58 46,4 130 52,0

Capital

46 36,8 58 46,4 104 41,6

Outros

7 5,6 9 7,2 16 6,4

Escolaridade

0,682*

Analfabeto

6 4,8 3 2,4 9 3,6

Alfabetizado sem

escolaridade

0 0,0 3 2,4 3 1,2

Fundamental incompleto

41,3

40,5

103

40,9

Fundamental completo

12 9,5 15 11,9 27 10,7

Médio incompleto

17 13,5 22 17,5 39 15,5

Médio completo

33 26,2 26 20,6 59 23,4

Superior incompleto

2 1,6 2 1,6 4 1,6

Superior completo

4 3,2 4 3,2 8 3,2

Ocupação

1,12 0,289

Do lar/Desempregado

78 61,9 87 69,0 165 65,5

Profissional não qualificado

18,3

13,5

15,9

Profissional qualificado

7 5,6 3 2,4 10 4,0

Profissional autônomo

6 4,8 6 4,8 12 4,8

Empregado

11 8,7 12 9,5 23 9,1

Patrão/Executivo

1 0,8 1 0,8 2 0,8

Mãe Trabalha Ausente do

Lar

1,07 0,300

Sim

51 40,5 41 33,3 92 36,9

Não

75 59,5 82 66,7 157 63,1

NOTAS – χ

: Teste do Qui-quadrado; p: Valor de p;

*: Teste de Fisher-Freeman-Halton

TABELA 2: Perfil socioeconômico de pais de recém-nascidos malformados

comparados a pais de recém-nascidos saudáveis numa amostra de

Fortaleza-CE, julho a novembro de 2005.

Características

Caso Controle

Total

χ2

Nº % Nº % Nº %

Procedência

2,02 0,364

Interior

66 54,1 54 45,0 120 49,6

Capital

48 39,3 56 46,7 104 43,0

Outros

8 6,6 10 8,3 18 7,4

Escolaridade

0,801*

Analfabeto

9 7,7 3 2,7 12 5,2

Alfabetizado sem escolaridade

5 4,3 3 2,7 8 3,5

Fundamental incompleto

41 35,0 49 43,4 90 39,1

Fundamental completo

15 12,8 8 7,1 23 10,0

Médio incompleto

17 14,5 19 16,8 36 15,7

Médio completo

25 21,4 25 22,1 50 21,7

Superior incompleto

1 0,9 1 0,9 2 0,9

Superior completo

4 3,4 5 4,4 9 3,9

Ocupação

0,01 0,930

Do lar/Desempregado

13 10,6 12 10,1 25 10,3

Profissional não qualificado

54 43,9 44 37,0 98 40,5

Profissional qualificado

10 8,1 5 4,2 15 6,2

Profissional autônomo

15 12,2 12 10,1 27 11,2

Empregado

30 24,4 45 37,8 75 31,0

Patrão/Executivo

1 0,8 1 0,8 2 0,8

NOTAS – χ

: Teste do Qui-quadrado; p: Valor de p;

*: Teste de Fisher-Freeman-Halton

TABELA 3: Distribuição quanto à presença ou não de união consensual e

tempo de união nos grupos caso e controle em Fortaleza-CE, julho a

novembro de 2005.

Variáveis

Caso Controle Total

Nº % Nº % Nº %

Pais Vivem Juntos

0,001 0,974

Sim

99 79,2 99 79,8 198 79,5

Não

26 20,8 25 20,2 51 20,5

Tempo de União (anos)

0,520 0,771

< 1

5 4,0 6 4,8 11 4,4

1 a 5

56 44,8 61 49,2 117 47,0

> 5

38 30,4 32 25,8 70 28,1

NOTAS – χ

: Teste do Qui-quadrado; p: Valor de p.

5.1.2. PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS DOS RNs

Os grupos apresentam diferenças significativas nos desfechos já

esperados de serem desfavoráveis para RNs com MFs fetais, por estes serem

mais suscetíveis a déficit ou retardo de desenvolvimento e co-morbidades

associadas. São elas: peso, adequação peso x IG, status ao nascer e status de

alta hospitalar. Todas as variáveis estão comparadas na TABELA 4.

Dos 68 (27%) recém-nascidos de baixo peso da amostra total, 47 (69,11%)

são malformados (p=0,0001) e 21,4% (n=27) são pequenos para IG (p=0,006).

Para RNs macrossômicos (peso superior a 4.000 gramas), a amostra apresentou-

se com freqüência maior na população não malformada: dos 11 (4,4% da amostra

total) RNs macrossômicos, 8 (73%) são do grupo controle.

Quanto à variável IG, os grupos tiveram resultados similares, com maior

freqüência de partos realizados na gestação a termo (de 37 a 42 semanas) em

ambos os grupos. O grupo controle apresentou 70,6% (n=89) das gestações a

termo, comparados a 60,3% (76) do grupo caso, enquanto houve uma tendência

maior de gestações compreendidas entre 33 e 36 semanas no grupo caso

(24,6%, n=31) comparados ao grupo controle (16,7%, n=21). Entretanto, os

grupos não apresentaram diferença estatisticamente significativa.

Apenas 1 RN controle (0,8%) era natimorto (morte fetal diagnosticada por

ultra-sonografia), sem resultado de autópsia até a finalização deste trabalho. Em

US pré-natal, o RN não apresentou MFs e teve diagnóstico de anidrâmnio,

provavelmente pela mãe ter desenvolvido doença hipertensiva não controlada

durante a gravidez. O resultado difere estatisticamente do grupo caso, que

compreendeu 9 RNs natimortos, 7,1% do total (p=0,024).

Em relação ao sexo, os grupos diferem estatisticamente somente quando

realizado os testes de associação incluindo os RNs intersexo, localizados

evidentemente no grupo de RNs malformados. Quando afastados da análise, os

grupos apresentam freqüência de sexos semelhantes, com uma maior freqüência

de nascimento de crianças do sexo masculino na amostra total (52,4%, n=132).

TABELA 4: Comparação das principais características dos grupos caso e

controle analisados em amostra de Fortaleza-CE, julho a novembro de 2005.

Características

Caso Controle Total

Nº % Nº % Nº %

Peso (gramas)

14,76 0,0001*

< 2.500 47 37,3 21 16,7 68 27,0

2.500 a 4.000 76 60,3 97 77,0 173 68,7

> 4.000 3 2,4 8 6,3 11 4,4

Idade Gestacional (semanas)

2,91 0,55

< 29 7 5,6 6 4,8 13 5,2

29 a 32 11 8,7 10 7,9 21 8,3

33 a 36 31 24,6 21 16,7 52 20,6

37 a 42 76 60,3 89 70,6 165 65,5

> 42 1 0,8 0 0,0 1 0,4

Adequação Idade Gestacional

10,16 0,006*

PIG 27 21,4 10 7,9 37 14,7

AIG 89 70,6 99 78,6 188 74,6

GIG 10 7,9 17 13,5 27 10,7

Status ao Nascimento

5,1 0,024*

Vivo 117 92,9 125 99,2 242 96,0

Morto 9 7,1 1 0,8 10 4,0

Sexo

0,01 0,920†

Masculino 64 50,8 68 54,0 132 52,4

Feminino 56 44,4 58 46,0 114 45,2

Intersexo 6 4,8 0 0,0 6 2,4

Status na Alta Hospitalar

23,85 0,0001*

Vivo 8 6,3 22 17,5 30 11,9

Morto 11 9,4 0 0,0 11 4,5

Sem alta 98 77,8 103 81,7 201 79,8

Tipo de Parto

2,26 0,324

Normal 42 33,3 53 42,1 95 37,7

Cesárea 82 65,1 72 57,1 154 61,1

Fórceps 2 1,6 1 0,8 3 1,2

Presença de Gemelaridade

0,999‡

Sim 1 0,8 2 1,6 3 1,2

Não 125 99,2 124 98,4 249 98,8

Passado Obstétrico Materno

Paridade

0,67 0,714

Nenhuma 48 38,1 42 33,3 90 35,7

1 a 4 63 50,0 69 54,8 132 52,4

≥ 5 15 11,9 15 11,9 30 11,9

Aborto

1,66 0,197

Sim 28 22,2 38 30,2 66 26,2

Não 98 77,8 88 69,8 186 73,8

NOTAS – χ

: Teste do Qui-quadrado; p: Valor de p;

*: p inferior a 0,05; †: Teste do Qui-quadrado

excluindo a categoria intersexo; ‡: Teste de Fisher-Freeman-Halton

Dos 126 RNs malformados que tiveram seus dados coletados, excluindo os

9 natimortos, 11 (9,4%) tiveram morte antes de completar 24 horas de nascido,

comparados a nenhum do grupo controle (p=0,0001).

Quanto ao tipo de parto, 154 (61,1%) da amostra nasceu de parto cesárea,

destes 82 (53,2%) eram RNs malformados. Somente três partos necessitaram de

uso de fórceps (1,2%). Houve três casos de gemelaridade na amostra, sendo dois

controles e um caso, não sendo possível uma avaliação mais acurada pelo

tamanho da amostra ser reduzido.

O passado obstétrico materno também revelou homogeneidade entre os

grupos. Sobre a paridade, a maioria estava compreendida no estrato de 1 a 4

filhos anteriores em ambos os grupos e 26,2% (n=66) haviam sofrido abortos

anteriores (espontâneos e provocados), sem diferença estatisticamente

significativa entre os grupos.

Na TABELA 5 estão dispostas informações sobre os principais fatores de

risco nos grupos caso e controle. A idade materna de ambos os grupos teve uma

maior freqüência (69,4%, n=175) afastada dos extremos, compreendida entre 20

e 35 anos, sem diferença estatisticamente significativa entre os grupos, inclusive

nas outras faixas etárias, que predispõe maior risco para MFs. A idade paterna

acima de 40 anos apresentou uma tendência maior no grupo caso (14,5%, n=18)

comparado ao grupo controle (10%, n=12), embora também não apresentasse

diferenças significativas.

Apenas 21 do total de puérperas entrevistadas (8,4%) tinham

consangüinidade com o pai da criança, distribuídos em 12 casos (57,1%) e 9

controles (42,9%). A presença de MF em membros de até terceiro grau na família

foi mencionada em 16,7% da amostra (n=42), sendo 23 casos (54,7%) e 19

controles (45,3%). Ambos os fatores de risco não apresentaram diferença

estatisticamente significativa (p=0,690).

Quanto à apresentação ao nascer, 184 RNs (82,1%) nasceram em

apresentação cefálica. Cerca de 19,8% (n=22) RNs malformados nasceram em

apresentação pélvica, comparados a 8% (n=9) do grupo controle, com diferença

estatisticamente significativa (p=0,037).

TABELA 5: Principais fatores de riscos associados à malformações fetais

nos grupos caso e controle de uma amostra de Fortaleza-CE, julho a

novembro de 2005.

Fatores

Caso Controle Total

Nº % Nº % Nº %

Idade Materna (anos)

0,86 0,646

Até 19

14 11,1 21 16,6 35 13,9

20 a 35

99 78,6 93 73,9 192 76,2

Acima de 35

13 10,3 12 9,5 25 9,9

Idade Paterna (anos)

0,77 0,379

Até 39

106 85,5 108 90,0 214 87,7

≥ 40

18 14,5 12 10,0 30 12,3

Consagüinidade Entre os Pais

0,16 0,69

Sim

12 9,5 9 7,3 21 8,4

Não

114 90,5 114 92,7 228 91,6

História Familiar de Malformação

0,23 0,672

Sim

23 18,3 19 15,2 42 16,7

Não

103 81,7 106 84,8 209 83,3

Apresentação ao Nascer

6,61 0,037*

Cefálica

85 76,6 99 87,6 184 82,1

Pélvica

22 19,8 9 8,0 31 13,8

Outra

4 3,6 5 4,4 9 4,0

NOTAS – χ

: Teste do Qui-quadrado; p: Valor de p; *: p inferior a 0,05.

5.2. OCORRÊNCIAS DURANTE A GESTAÇÃO

5.2.1. QUALIDADE DE ASSISTÊNCIA PRÉ-NATAL

A assistência pré-natal de ambos os grupos foi classificada

qualitativamente conforme o índice de Kotelchuck modificado (TABELA 6), tendo

a maior parcela de gestantes realizado no mínimo o pré-natal adequado (69%),

não havendo diferenças estatísticas entre os grupos. A maioria também realizou

pré-natal em outra unidade de saúde que não o hospital de nascimento (73,4%,

n=177).

Os grupos diferem quanto à quantidade de exames de US realizados

durante a gestação utilizando o teste de Fisher, tendo o grupo caso realizado um

número superior a três exames (34,9%, n=44) mais que o grupo controle (21,4%,

n=27) (p=0,003).

TABELA 6: Perfil de assistência pré-natal comparando os grupos caso e

controle em amostra de Fortaleza-CE, julho a novembro de 2005.

Variáveis

Caso Controle Total

Nº % Nº % Nº %

Índice de Kotelchuck Modificado

0,902

Não fez pré-natal

2 1,8% 2 1,6% 4 1,6%

Inadequado

16 14,5% 17 13,4% 33 13,1%

Intermediário

21 19,1% 20 15,7% 41 16,3%

Adequado

44 40,0% 47 37,0% 91 36,1%

Mais que adequado

43 39,1% 40 31,5% 83 32,9%

Onde Realizou o Pré-Natal

0,603

Hospital de nascimento

27 22,5% 32 26,4% 59 24,5%

Outra unidade de saúde

91 75,8% 86 71,1% 177 73,4%

Ambos os serviços

2 1,7% 3 2,5% 5 2,1%

Nº de Ultra-sonografias Realizadas

0,003*

Nenhuma

1 0,8% 9 7,1% 10 4,0%

De 1 a 3

81 64,3% 90 71,4% 171 67,9%

Acima de 3

44 34,9% 27 21,4% 71 28,2%

NOTAS – p: Teste de Fisher-Freeman-Halton; *: p inferior a 0,05.

5.2.2. EXPOSIÇÃO A VACINAS

Quanto a exposições a vacinas, 68 gestantes se expuseram pelo menos a

um tipo de vacina durante o 1º trimestre (29,2%), 91 gestantes durante o 2º

trimestre (39%) e 74 no período do 3º trimestre (31,8%). O número de exposições

total foi 235. A TABELA 7 apresenta o número de exposições sofridas a vacinas

durante a gravidez, classificadas por grupo e período gestacional, não havendo

diferença estatística entre os dois grupos.

A vacina mais utilizada foi a antitetânica, presente em 87,7% das

gestantes. As outras vacinas foram agrupadas por representarem um número que

não permite maiores conclusões estatísticas. A vacina contra a rubéola foi

registrada em três gestantes, e outras duas receberam a vacina BCG.

TABELA 7: Utilização de vacinas durante a gestação conforme o grupo caso

ou controle em uma amostra de Fortaleza-CE, julho a novembro de 2005.

Tipo

Caso Controle Total

Nº % Nº % Nº %

1º Trimestre

1,000

Antitetânica

30 96,8 35 94,6 65 95,6

Outras

1 3,2 2 5,4 3 4,4

2º Trimestre

0,695

Antitetânica

47 90,4 38 95,0 85 92,4

Outras

5 9,6 2 5,0 7 7,6

3º Trimestre

0,615

Antitetânica

36 97,3 35 92,1 71 94,7

Outras

1 2,7 3 7,9 4 5,3

Total de Exposições

120 115 235

NOTAS – p: Teste de Fisher-Freeman-Halton

5.2.3. OCORRÊNCIA DE SINAIS E SINTOMAS

A TABELA 8 apresenta os principais sinais e sintomas coletados a partir de

entrevistas e análise de prontuário das pacientes. No primeiro trimestre

gestacional, 155 gestantes (61,5%) reportaram sintomas, responsáveis por 332

exposições, perfazendo uma média de 2,14 sintomas por paciente. No segundo

trimestre, 102 pacientes (40,5%) citaram 227 queixas, uma média de 2,25

exposições/paciente e por fim, 119 gestantes (47,2%) mencionaram 236 sintomas

no terceiro trimestre, gerando uma média de 1,98 sintomas/paciente.

TABELA 8: Principais sinais e sintomas relatados durante a gravidez,

distribuídos por sistemas nos grupos caso e controle em amostra de

Fortaleza-CE, julho a novembro de 2005.

Sintomas

Caso Controle Total

Nº % Nº % Nº %

1º Trimestre

Sistema Respiratório 3 1,8 7 4,3 10 3,0

Sistema Cardiovascular 7 4,2 4 2,4 11 3,3

Sistema Digestivo 96 57,1 94 57,3 190 57,2

Sistema Gênitourinário 5 3,0 2 1,2 7 2,1

Sistema Nervoso Central 40 23,8 43 26,2 83 25,0

Distúrbios do Estado Geral 13 7,7 10 6,1 23 6,9

Sistema Músculo Esquelético 3 1,8 3 1,8 6 1,8

Sintomas da Pele/Tecido Subcutâneo 1 0,6 1 0,6 2 0,6

2º Trimestre

Sistema Respiratório 3 2,3 6 6,1 9 4,0

Sistema Cardiovascular 9 7,0 7 7,1 16 7,0

Sistema Digestivo 54 42,2 40 40,4 94 41,4

Sistema Gênitourinário 13 10,2 6 6,1 19 8,4

Sistema Nervoso Central 33 25,8 30 30,3 63 27,8

Distúrbios do Estado Geral 10 7,8 6 6,1 16 7,0

Sistema Músculo Esquelético 4 3,1 3 3,0 7 3,1

Sintomas da Pele/Tecido Subcutâneo 2 1,6 1 1,0 3 1,3

3º Trimestre

Sistema Respiratório 7 5,2 7 6,9 14 5,9

Sistema Cardiovascular 12 8,9 13 12,9 25 10,6

Sistema Digestivo 47 34,8 27 26,7 74 31,4

Sistema Gênitourinário 10 7,4 5 5,0 15 6,4

Sistema Nervoso Central 25 18,5 32 31,7 57 24,2

Distúrbios do Estado Geral 10 7,4 7 6,9 17 7,2

Sistema Músculo Esquelético 4 3,0 4 4,0 8 3,4

Sintomas da Pele/Tecido Subcutâneo 1 0,7 0 0,0 1 0,4

Específicos da Gestação 19 14,1 6 5,9 25 10,6

Total de Ocorrências

431 364 795

Mais da metade dos sintomas mencionados no primeiro trimestre são

relacionados ao sistema digestivo (57,2%), sendo náuseas e vômitos os mais

comumente citados (49,7% do total de sintomas). A partir do segundo trimestre,

ocorre uma redução nos sintomas relacionados ao sistema digestivo, porém ainda

representam o sintoma mais freqüente (41,4% e 31,4% no segundo e terceiro

trimestre respectivamente). De forma constante durante toda a gestação, os

sintomas relacionados ao sistema nervoso central ocupam segundo lugar em

ocorrência (25,7%), principalmente pela presença de cefaléia, responsável por

17,6% dos sintomas do SNC.

No último trimestre, 10,6% das gestantes desenvolveram alterações de

volume do líquido amniótico, como polidrâmnio, oligodrâmnio ou anidrâmnio,

sendo 76% no grupo caso, achado esperado nos RNs malformados, mas sem

diferença estatisticamente significativa em relação aos controles (p=0,175). Houve

também um aumento considerável no percentual de gestantes em ambos os

grupos com sintomas cardiovasculares, principalmente edema e alterações de

pressão sangüínea, no último trimestre.

5.2.3.1. Presença de Metrorragia

A ocorrência de episódios de metrorragia foi registrada 52 vezes nas

gestações avaliadas. Somente no primeiro trimestre, houve diferença entre os

grupos caso e controle, porém não foi estatisticamente significativa (p=0,206). O

GRÁFICO 3 segmenta os casos de metrorragia na amostra por grupo caso ou

controle.

GRÁFICO 3: Ocorrência de metrorragia durante a gestação em amostra de

puérperas distribuídas em grupos caso ou controle. Fortaleza-CE, julho a

novembro de 2005

Nº

Gestantes

1° Trim 2° Trim 3° Trim

Trimestre de Gestação

Caso

Controle

5.2.4. ANTECEDENTES DE DOENÇAS

5.2.4.1. Doenças Agudas

A TABELA 9 sumariza a freqüência de doenças, conforme classificação

CID-10 (OMS, 2005), distribuídas entre os grupos caso e controle.

TABELA 9: Principais doenças agudas registradas na gestação de grupos

caso e controle em amostra de Fortaleza-CE, julho a novembro de 2005.

Classificação CID-10

Caso Controle Total

Nº % Nº % Nº %

1º Trimestre

Doenças do aparelho respiratório

13 48,1 8 29,6 21 38,9

Doenças da gravidez, parto e puerpério

0 0,0 3 11,1 3 5,6

Doenças do aparelho digestivo

0 0,0 2 7,4 2 3,7

Doenças do aparelho genitourinário

10 37,0 11 40,7 21 38,9

Transtornos mentais e comportamentais

2 7,4 0 0,0 2 3,7

Doenças do sangue, órgãos

hematopoiéticos

e alguns transtornos imunitários

1 3,7 3 11,1 4 7,4

Doenças infecciosas e parasitárias

1 3,7 0 0,0 1 1,9

2º Trimestre

Doenças do aparelho respiratório

14 36,8 15 37,5 29 37,2

Doenças da gravidez, parto e puerpério

5 13,2 9 22,5 14 17,9

Doenças do aparelho digestivo

1 2,6 1 2,5 2 2,6

Doenças do aparelho genitourinário

14 36,8 12 30,0 26 33,3

Transtornos mentais e comportamentais

2 5,3 1 2,5 3 3,8

Doenças do sangue, órgãos

hematopoiéticos

e alguns transtornos imunitários

1 2,6 2 5,0 3 3,8

Doenças infecciosas e parasitárias

1 2,6 0 0,0 1 1,3

3º Trimestre

Doenças do aparelho respiratório

11 28,9 15 31,9 26 30,6

Doenças da gravidez, parto e puerpério

9 23,7 18 38,3 27 31,8

Doenças do aparelho digestivo

1 2,6 2 4,3 3 3,5

Doenças do aparelho genitourinário

10 26,3 9 19,1 19 22,4

Transtornos mentais e comportamentais

3 7,9 0 0,0 3 3,5

Doenças do sangue, órgãos

hematopoiéticos

e alguns transtornos imunitários

2 5,3 2 4,3 4 4,7

Doenças infecciosas e parasitárias

2 5,3 1 2,1 3 3,5

Total de Exposições

103 114 217

Das 217 ocorrências de doenças agudas na amostra avaliada, 24,8%

foram no primeiro trimestre gestacional (n=54), 36,0% no segundo (n=78) e 39,2%

no terceiro (n=85). No primeiro trimestre, as doenças do aparelho respiratório e do

aparelho genitourinário somaram quase 80% das ocorrências, relativamente

semelhantes entre os grupos, principalmente pelo surgimento de gripe/virose

(84,2% das doenças do aparelho respiratório) e infecção do trato urinário (75,8%

das doenças do aparelho genitourinário). Esse padrão repete-se também no

segundo e terceiro trimestre, embora no último trimestre, as doenças relacionadas

ao aparelho genitourinário tenham caído para o terceiro lugar, em decorrência do

aumento na incidência de doenças relacionadas à gravidez, ao parto e ao

puerpério (31,8%, n=27).

As principais doenças incluídas na categoria de doenças da gravidez, do

parto e do puerpério são a pré-eclâmpsia (PE) e o diabetes gestacional (DG).

Houve uma incidência maior no grupo controle em relação ao grupo caso (n=30 e

n=14, respectivamente), não tendo sido estatisticamente significativa. O

GRÁFICO 4 permite uma avaliação da distribuição das principais doenças agudas

incididas sobre a amostra estudada por trimestre de gestação.

GRÁFICO 4: Distribuição das principais doenças agudas referidas na

gestação em amostra avaliada em Fortaleza-CE, julho a novembro de 2005.

0% 50% 100%

Virose

ITU

Anemia

Tipo de doença

% de doença

1° Trim

2° Trim

3° Trim

NOTAS – IP: Infecção pulmonar, ITU: Infecção trato urinário, DG: Diabetes gestacional, PE: Pré-

eclâmpsia.

5.2.4.2. Doenças Crônicas

Sobre a amostra total, um percentual de 20,6% (n=52) apresentava pelo

menos um tipo de doença crônica, sendo ao todo identificado um total de 57

exposições, responsável por uma média de 1,096 doenças por gestante. As

doenças mais prevalentes foram aquelas relacionadas ao aparelho circulatório

(33,3%) e doenças endócrinas e do sangue (ambas 15,8%), principalmente HAS,

DM e anemia (TABELA 10). Estas condições foram consideradas crônicas

quando a paciente declarou portar a doença antes e/ou independente da

gestação.

As doenças do sistema nervoso central compreendem enxaqueca (n=4),

epilepsia (n=1) e neurocisticercose (n=1). Não houve qualquer diferença

estatística entre os grupos caso e controle em relação às doenças crônicas.

TABELA 10: Distribuição de doenças crônicas classificadas por CID em

amostra de puérperas. Fortaleza-CE, julho a novembro de 2005.

1º Classificação CID

2º

Classificação

Caso Controle Total

Nº % Nº % Nº %

Doenças do aparelho respiratório Asma 4 12,90% 1 3,80% 5 8,80%

Doenças do aparelho circulatório HAS 6 19,40% 9 34,60% 15 26,30%

Cardiopatia 3 9,70% 1 3,80% 4 7,00%

Doenças do aparelho digestivo Gastrite 1 3,20% 0 0,00% 1 1,80%

Doenças do aparelho genitourinário ITU 1 3,20% 0 0,00% 1 1,80%

Mioma 3 9,70% 1 3,80% 4 7,00%

Doenças do sistema nervoso Todas 3 9,70% 3 11,50% 6 10,50%

Doenças endócrinas, nutricionais e

metabólicas

DM 5 16,10% 4 15,40% 9 15,80%

Doenças do sangue, órgãos

Hematopoiéticos e alguns transtornos

imunitários

Anemia 3 9,70% 3 11,50% 6 10,50%

DI 1 3,20% 2 7,70% 3 5,30%

Doenças infecciosas e parasitárias SIDA 0 0,00% 1 3,80% 1 1,80%

Outras 1 3,20% 1 3,80% 2 3,50%

Total de Exposições

31 100,00%

26 100,00%

57 100,00%

NOTAS – HAS: Hipertensão arterial sistêmica, ITU: Infecção do trato urinário, DM: Diabetes

mellitus, DI: Doenças Imunológicas; SIDA: Síndrome da imunodeficiência adquirida.

5.2.5.2. Exposição a Medicamentos

Os medicamentos foram os principais fatores de exposição química

durante a gestação, mencionado pelas puérperas ou retirados da ficha de pré-

natal da paciente. Do total da amostra, 210 mães (83,3%) reportaram ter utilizado

medicamento pelo menos uma vez durante a gestação, totalizando 383

exposições, numa média de 1,82 medicamentos por gestante.

Subdividindo por trimestres, no primeiro, sobre a amostra total, 57,5% das

mulheres (n=145) se submeteram a pelo menos um tipo das 259 exposições a

medicamentos, perfazendo uma média de 1,78 medicamentos por gestante. Da

mesma forma, no segundo trimestre, 143 (56,7%) gestantes utilizaram 277 vezes

um tipo de medicamento (média de 1,93 exposição por gestante). Por fim, 144

gestantes (57,1% da amostra total) reportaram o uso de pelo menos um tipo de

medicamento 246 vezes (média de 1,70). O GRÁFICO 6 apresenta o consumo de

medicamentos segundo o período gestacional.

Somando todos os trimestres, não houve diferenças estatisticamente

significativas entre os grupos caso e controle, quando comparadas as freqüências

utilizando teste z, inclusive estratificadas por grupo de classificação ATC de

medicamentos. Na TABELA 11 estão apresentados os números de exposições

ordenadas segundo o primeiro nível de classificação ATC e segmentadas entre os

grupos caso e controle, com seus respectivos testes estatísticos. Estão inclusos

os medicamentos que não tiveram o nome propriamente mencionado, porém pela

indicação foi possível classificar no primeiro nível. O número de exposições

diminui nas TABELAS 12 e 13, que apresentam a freqüência de exposição por

grupo caso e controle no segundo e terceiro nível de classificação ATC.

O GRÁFICO 7 apresenta os principais medicamentos utilizados, divididos

em grupos caso e controle. O GRÁFICO 8 apresenta a distribuição das pacientes

conforme o número de especialidades farmacêuticas consumidas durante o

período de gestação, e o GRÁFICO 9 as dispõem separadas nos grupos caso e

controle. Em relação ao total de mulheres que utilizou medicamento durante a

gravidez (n=210), cerca de metade consumiu apenas um tipo de medicamento. O

máximo de especialidades farmacêuticas consumidas, reportado por somente

duas pacientes, foram de seis medicamentos diferentes dentro de um mesmo

trimestre gestacional.

TABELA 11: Uso de medicamentos durante gestação ordenados pela

classificação ATC 1º nível, distribuídos nos grupos caso e controle, em

amostra de Fortaleza-CE, julho a novembro de 2005.

Classificação ATC 1º Nível

Caso Controle Total

z p

Nº % Nº % Nº %

1º Trimestre

A – Trato alimentar e metabolismo

25 19,1 23 18,0 48 18,5 0,076 0,940

B – Sangue e órgãos hematopoiéticos

45 34,4 53 41,4 98 37,8 0,432 0,666

C – Sistema cardiovascular

5 3,8 4 3,1 9 3,5 0,369 0,712

D – Dermatológicos

0 0,0 1 0,8 1 0,4 – –

G – Sistema gênitourinário e hormônios sexuais

7 5,3 2 1,6 9 3,5 0,909 0,366

H – Hormônios sistêmicos (incluindo sexuais)

3 2,3 2 1,6 5 1,9 1,156 0,248

J – Antiinfecciosos gerais para uso sistêmico

9 6,9 16 12,5 25 9,7 0,203 0,839

M – Sistema músculo esquelético

2 1,5 0 0,0 2 0,8 – –

N – Sistema nervoso central

33 25,2 26 20,3 59 22,8 0,627 0,531

P – Antiparasitários

1 0,8 1 0,8 2 0,8 – –

V – Vários

1 0,8 0 0,0 1 0,4 – –

2º Trimestre

A – Trato alimentar e metabolismo

24 16,4 20 15,3 44 15,9

B – Sangue e órgãos hematopoiéticos

63 43,2 57 43,5 120 43,3

C – Sistema cardiovascular

6 4,1 9 6,9 15 5,4

D – Dermatológicos

8 5,5 9 6,9 17 6,1

G – Sistema gênitourinário e hormônios sexuais

4 2,7 3 2,3 7 2,5

H – Hormônios sistêmicos (incluindo sexuais)

9 6,2 12 9,2 21 7,6

J – Antiinfecciosos gerais para uso sistêmico

32 21,9 21 16,0 53 19,1

3º Trimestre

A – Trato alimentar e metabolismo

22 17,5 16 13,3 38 15,4

B – Sangue e órgãos hematopoiéticos

50 39,7 50 41,7 100 40,7

C – Sistema cardiovascular

7 5,6 12 10,0 19 7,7

D – Dermatológicos

1 0,8 0 0,0 1 0,4

G – Sistema gênitourinário e hormônios sexuais

1 0,8 2 1,7 3 1,2

H – Hormônios sistêmicos (incluindo sexuais)

6 4,8 5 4,2 11 4,5

J – Antiinfecciosos gerais para uso sistêmico

10 7,9 15 12,5 25 10,2

M – Sistema músculo esquelético

0 0,0 1 0,8 1 0,4

N – Sistema nervoso central

25 19,8 17 14,2 42 17,1

P – Antiparasitários

4 3,2 2 1,7 6 2,4

Total de Exposições

403 379 782

NOTAS – Z: Teste z realizado para as somas de todas as exposições nos três trimestres.

TABELA 12: Principais medicamentos utilizados durante a gestação

segundo classificação ATC 2º nível, distribuídos nos grupos caso e

controle, em amostra de Fortaleza-CE, julho a novembro de 2005.

Classificação ATC 2º Nível

Caso Controle Total

Nº % Nº % Nº %

A02 – Drogas para doenças relativas à acidez

7 2,59 4 1,71 11 2,18

A03 – Drogas para desordens funcionais do TGI

10 3,70 7 2,99 17 3,37

A04 – Antieméticos e antinauseantes

8 2,96 9 3,85 17 3,37

A10 – Drogas usadas em diabetes

6 2,22 3 1,28 9 1,79

A11 – Vitaminas

20 7,41 14 5,98 34 6,75

B03 – Preparações antianêmicas

88 32,59 86 36,75 174 34,52

C02 – Antihipertensivos

5 1,85 11 4,70 16 3,17

C09 – Agentes que atuam no sistema renina-angiotensina

2 0,74 3 1,28 5 0,99

G01 – Antiinfecciosos e anti-sépticos ginecológicos

9 3,33 10 4,27 19 3,77

G02 – Outros de uso ginecológico

8 2,96 2 0,85 10 1,98

G03 – Hormônios sexuais e moduladores do sistema genital

12 4,44 3 1,28 15 2,98

J01 – Antibacterianos de uso sistêmico

25 9,26 29 12,39 54 10,71

N02 – Analgésicos

45 16,67 38 16,24 83 16,47

N03 – Antiepilépticos

4 1,48 1 0,43 5 0,99

Outros

21 7,78 14 5,98 35 6,94

TOTAL

270 234 504

NOTAS: TGI – Trato gastrintestinal

TABELA 13: Principais medicamentos utilizados durante a gestação

segundo classificação ATC 3º nível, distribuídos nos grupos caso e

controle, em amostra de Fortaleza-CE, julho a novembro de 2005.

Classificação ATC 3º Nível

Caso Controle Total

Nº % Nº % Nº %

A03B – Beladona e derivados

10 3,70 6 2,56 16 3,17

A04A – Antieméticos e antinauseantes

8 2,96 9 3,85 17 3,37

A11A – Combinações de multivitamínicos

18 6,67 11 4,70 29 5,75

B03A – Preparações de ferro

59 21,85 63 26,92 122 24,21

B03B – Vitamina B12 e ácido fólico

29 10,74 23 9,83 52 10,32

C02A – Agentes antiadrenérgicos de ação central

5 1,85 11 4,70 16 3,17

G01A – Antiinfecciosos e anti-sépticos, excluindo

combinações com corticóides

9 3,33 10 4,27 19 3,77

J01C – Antibacterianos beta lactâmicos, penicilinas

12 4,44 18 7,69 30 5,95

J01D – Outros antibacterianos beta lactâmicos

13 4,81 8 3,42 21 4,17

N02B – Outros analgésicos e antipiréticos

44 14,44 38 12,82 82 13,69

Outros

63 25,19 37 19,23 100 22,42

TOTAL

270 234 504

GRÁFICO 6: Consumo de medicamentos segundo período gestacional em

amostra de puérperas de Fortaleza-CE, julho a novembro de 2005.

29%

30%

31%

32%

33%

34%

35%

% de Medicamentos

1° Trim 2° Trim 3° Trim

Trimestre de Gestação

GRÁFICO 7: Principais medicamentos consumidos no período gestacional

segundo o grupo caso ou controle. Fortaleza-CE, julho a novembro de 2005.

0 50 100 150 200 250

Sulfato Ferroso

Paracetamol

Ácido Fólico

Polivitamínicos

Cefalexina

Amoxicilina

Dimenidrato

Hioscina

Dipirona

Medicamentos

Nº Medicamentos

Caso

Controle

GRÁFICO 8: Distribuição de gestantes de acordo com o número de

medicamentos consumidos. Fortaleza-CE, julho a novembro de 2005.

10%

20%

30%

40%

50%

% de Pacientes

1 2 3 4 ou +

Nº Medicamentos

GRÁFICO 9: Distribuição de pacientes de acordo com o número de

medicamentos consumidos durante a gestação divididos nos grupos caso e

controle. Fortaleza-CE, julho a novembro de 2005.

10%

20%

30%

40%

50%

60%

% Gestantes

1 2 3 4 ou +

Nº Medicamentos

Caso

Controle

No total de exposições durante a gestação, os principais grupos

farmacológicos consumidos, pela classificação ATC, foram: sangue e órgãos

hematopoiéticos (40,66%), sistema nervoso central (19,69%), trato alimentar e

metabolismo (16,62%) e antiinfecciosos gerais para uso sistêmico (9,08%). A

TABELA 14 apresenta uma comparação entre os principais grupos

farmacológicos encontrados no presente estudo e em dois trabalhos publicados

sobre uso de medicamentos durante a gestação.

TABELA 14: Comparação de freqüências de consumo dos principais grupos

farmacológicos entre o presente estudo e dois estudos brasileiros.

1º Classificação ATC

Presente

Estudo

Mengue et al,

2001

Osório-de-

Castro

et al, 2004

Sangue e órgãos hematopoiéticos 40,6% 32% 29,3%

Sistema nervoso central 19,7% 15% 9,4%

TGI e metabolismo 16,6% 23% 44,6%

Antiinfecciosos de uso sistêmico 9,0% 6,9% 5,2%

NOTAS: TGI: Trato gastrointestinal.

5.2.5.3. Exposição ao Fumo

O tabagismo, interpretado no presente estudo como o consumo de pelo

menos um cigarro por dia durante a gestação, foi presente em 44 pacientes pelo

menos durante um trimestre gestacional (17,5% da amostra total), e destas, 27

(61,4%) passaram toda a gestação fumando. Houve um registro maior de

consumo de tabaco no grupo controle; 67% das fumantes em relação ao grupo

caso (p=0,0171). O GRÁFICO 10 apresenta as usuárias de tabaco classificadas

pela quantidade diária consumida e divididas entre os grupos caso e controle.

Para analisar a influência que o reconhecimento da gestação exerceu

sobre a perda do hábito, foi investigado o consumo antes da gravidez.

Aproximadamente 5% (n=11) da amostra total afirmou ter sido fumante antes da

gestação, tendo abandonado o hábito quando reconhecida a gravidez.

GRÁFICO 10: Número de gestantes expostas ao fumo categorizadas pela

quantidade diária consumida. Fortaleza-CE, julho e novembro de 2005.

Nº Gestantes

1 2 a 9 10 a 19 20 ou +

Qdade Consumida

Caso

Controle

5.2.5.4. Exposição ao Álcool

A exposição ao álcool, considerado como a ingesta pelo menos uma vez

por semana, foi encontrada na amostra avaliada em 24 gestantes (9,52%) por

pelo menos durante um trimestre gestacional, e destas, somente 8 (33%)

consumiram álcool habitualmente durante toda a gestação, não havendo

diferenças estatísticas entre os grupos caso e controle.

O GRÁFICO 11 apresenta o percentual de gestantes que utilizaram álcool

com freqüência durante a gestação, categorizadas por trimestre gestacional e

distribuídas nos grupos caso e controle.

Para analisar a influência que o reconhecimento da gestação exerceu

sobre a perda do hábito, foi investigado o consumo antes da gravidez. Das 252

puérperas entrevistadas, 11 (4,36%) confirmaram que consumiam álcool pelo

menos uma vez por semana e abandonaram totalmente o hábito quando

reconheceram a gravidez.

GRÁFICO 11: Distribuição de gestantes quanto ao hábito de consumo de

álcool segundo o trimestre gestacional, divididas em grupos caso e

controle. Fortaleza-CE, julho a novembro de 2005.

10%

15%

20%

25%

30%

% Gestantes

1° Trim 2° Trim 3° Trim

Trimestre de Gestação

Caso

Controle

5.2.5.5. Exposição a Drogas Ilícitas

Somente três gestantes (1,2% da amostra total), um caso e dois controles,

declararam ter utilizado drogas ilícitas durante a gestação. A gestante do grupo

caso referiu ter consumido crack e maconha no primeiro trimestre, mas quando

soube da gravidez, interrompeu apenas o crack, e permaneceu com o consumo

diário de maconha. Um dos controles referiu ter consumido crack durante todo o

primeiro trimestre, mas interrompeu quando soube da gravidez e o outro controle

utilizou crack e maconha durante todo o período gestacional.

Nenhuma das gestantes que reportou consumo de drogas ilícitas relatou

tentativa de aborto ou utilização de misoprostol durante a gravidez. O RN do caso

exposto às drogas ilícitas mencionadas desenvolveu gastrosquise, uma MF maior

da parede abdominal. A mãe também referiu consumo de tabaco diariamente

(cerca de 40 cigarros no primeiro trimestre, reduzindo para 5 quando reconheceu

a gravidez) e consumo freqüente de álcool.

5.3. CARACTERIZAÇÃO DOS GRUPOS QUANTO À TENTATIVA DE ABORTO

5.3.1. ATITUDES FRENTE À GESTAÇÃO

As mães participantes do estudo foram indagadas se a gravidez em

questão havia sido planejada e desejada. Cerca de 36% (n=90) da amostra

afirmou ter planejado a gravidez, ou seja, evitou o uso de métodos

anticoncepcionais com o objetivo de engravidar.

A FIGURA 3 representa o número de gestantes que tiveram a gestação

planejada e/ou desejada, e o GRÁFICO 12 indica a distribuição de gestantes por

grupo caso e controle.

FIGURA 3: Distribuição de gestantes quanto ao planejamento e aceitação da

gravidez, Fortaleza-CE, julho a novembro de 2005.

Apesar de somente um terço das gestações terem sido planejadas, o

sentimento em relação à gestação foi positivo em 171 puérperas (67,9% do total),

não havendo diferença estatisticamente significativa entre os grupos caso e

controle em ambas as variáveis (p=0,693 e p=0,590 respectivamente).

84 87

Gravidez

Planejada

Gravidez

Desejada

n=252

GRÁFICO 12: Distribuição de gestantes conforme planejamento e aceitação

da gestação por grupo caso e controle. Fortaleza-CE, julho a novembro de

2005.

Nº Gestantes

Planejou Desejou

Atitude

Caso

Controle

5.3.2. QUANTO À UTILIZAÇÃO DE ABORTIVOS

Como tentativa de suavizar a introdução na temática delicada do aborto, as

puérperas foram inicialmente questionada sobre o uso de algum tipo de

medicamento com a finalidade de induzir a menstruação. Sobre a amostra total,

13,1% (n=33) afirmou ter utilizado pelo menos um tipo de medicamento,

distribuídos em 19 casos e 14 controles, não havendo diferença estatística entre

os grupos (p=0,455).

O uso de algum método abortivo durante a gestação foi declarado por 17

pacientes de uma amostra de 250 mulheres (6,8%), visto que um caso e um

controle não responderam à pergunta. Destas, 10 foram no grupo caso e 7 no

grupo controle (p=0,615).

O GRÁFICO 13 apresenta o número de mães que reportaram não ter

planejado, não ter desejado, ter utilizado algum medicamento com o objetivo de

induzir menstruação e ter tentado aborto, categorizados segundo grupo caso ou

controle. Podemos analisar a relação entre as perguntas sobre gravidez

planejada, desejada, indução de menstruação e tentativa de aborto. Dez casos e

oito controles mencionaram ter tomado algo para induzir menstruação, mas não

declararam ter utilizado algum tipo de método abortivo. Entre as demais pacientes

que referiram tentativa de aborto, mas não utilizaram misoprostol, seis

consumiram chás diversos (cabacinha, boa-noite, malva-santa) e duas utilizaram

medicamentos (Regulador Xavier

e Elixir Paregórico

GRÁFICO 13: Relação entre as respostas negativas sobre planejamento e

desejo da gravidez e positivas quanto à indução de menstruação e tentativa

de aborto em amostra de puérperas. Fortaleza-CE, julho a novembro de

2005.

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Nº Mães

Aborto

Menstruação

Desejo

Planejamento

Controle

Caso

5.3.2.1. Uso de Misoprostol

O uso de misoprostol (Cytotec

) durante a gestação com finalidade

abortiva entre a amostra estudada foi reportado por 9 puérperas (3,6% da

amostra total), sendo 7/126 casos (5,6%) e 2/126 controles (1,6%) com uma

razão de chances (odds ratio) de 3,65, intervalo de confiança IC

95%

[0,74;17,91].

Dessa forma, embora sem diferença estatisticamente significativa entre os grupos

quanto à utilização do misoprostol, os achados deste trabalham sugerem que

quando há utilização pré-natal do misoprostol, ocorre um aumento no risco do RN

apresentar MFs.

Quanto ao período gestacional, quatro casos utilizaram o misoprostol no

primeiro trimestre, três no segundo trimestre, e ambos os controles no segundo

semestre. Somente três casos referiram usar outro método abortivo associado ao

misoprostol (dois usaram chá de quina-quina, e um usou um chá que não soube

mencionar o nome).

Quanto à dose, observa-se a distribuição de gestantes em relação à

variação da dose total entre os grupos caso e controle no GRÁFICO 14. A

mediana da dose total de misoprostol administrada foi de 800mcg. No GRÁFICO

15, observa-se a distribuição das doses por via de administração.

GRÁFICO 14: Dose total de misoprostol administrada em relação aos grupos

caso e controle (n=9). Fortaleza-CE, julho a novembro de 2005.

400 800 2000

Dose Total (mcg)

Nº Gestantes

Caso

Controle

Sobre possíveis reações adversas que pudessem ser atribuíveis ao

misoprostol, do total de 9 gestantes expostas, somente 1 controle mencionou não

ter tido qualquer tipo de reação. A reação adversa mais comumente relacionada

ao misoprostol foi a presença de sangramento vaginal (46%), seguida de cólica

100

abdominal, náuseas e diarréia. Todas as reações adversas mencionadas tiveram

sua freqüência distribuída no GRÁFICO 16.

GRÁFICO 15: Distribuição da dose de misoprostol administrada em relação

à via de administração (n=9). Fortaleza-CE, julho a novembro de 2005.

200 400 600 800 1200

Dose (mcg)

Nº Gestantes

Oral

Vaginal

GRÁFICO 16: Reações adversas associadas ao uso de misoprostol (n=8).

Fortaleza-CE, julho a novembro de 2005.

18%

46%

27%

Náusea

Diarréia

Sangramento

Vaginal

Cólica

Abdominal

5.3.2.2. Caracterização de Mulheres que se Expuseram ao Misoprostol na

Gestação

A TABELA 15 apresenta as principais características e perfil

epidemiológico das mães que relataram uso do misoprostol como abortivo.

TABELA 15: Perfil sociodemográfico e epidemiológico de mães que tentaram aborto com misoprostol em amostra de

Fortaleza-CE, julho a novembro de 2005.

RN MF Idade Escolaridade Ocupação

Estado Civil

(TU)

Nº Filhos

(incluindo

RN)

Abortos

†

Sinais e Sintomas Doenças

1 N 44 Analfabeta Do Lar União Estável

(27 anos)

4 0 – –

2 N 26 Fundamental

Incompleto

Profissional Não

Qualificado

Solteira 6 2 Cólica* –

3 S 23 Fundamental

Completo

Profissional Não

Qualificado

Solteira 2 0 Náusea*, Diarréia*, STV* ITU

4 S 22 Médio Completo Profissional Não

Qualificado

Solteira 1 0 Náusea, Vômito, Cefaléia, Dor no

hipogástrio, Tontura, STV*

Virose

5 S 27 Médio Completo Profissional Não

Qualificado

União Estável

(15 anos)

2 1 Oligoidrâmnio, STV* Depressão

6 S 30 Fundamental

Completo

Do Lar União Estável

(10 anos)

4 1 Cefaléia, Cólica*, STV* –

7 S 19 Médio Incompleto Do Lar União Estável

(2 meses)

1 0 Cefaléia, Náusea, STV* –

8 S 23 Médio Completo Empregada Solteira 2 0 Náusea, Vômito, STV* ITU

9 S 18 Médio Incompleto Do Lar União Estável

(5 anos)

1 0 Náusea, Cólica* –

NOTAS: RN: Recém-nascido; MF: Malformado; N: Não; S: Sim; TU: Tempo de União; †: Induzidos ou espontâneos; *: Associados ao misoprostol; STV:

Sangramento Transvaginal; ITU: Infecção do Trato Urinário

102

103

5.4. ANÁLISE RELATIVA ÀS MALFORMAÇÕES FETAIS

5.4.1. ESPECTRO DE MALFORMAÇÕES

As malformações detectadas na amostra de 126 RNs classificados como

casos foram ordenadas por sistema ou órgão acometido e por gravidade. No total,

foram diagnosticadas 136 MFs, totalizando uma média de 1,07 malformações/RN.

O sistema mais freqüentemente afetado foi o sistema nervoso, responsável

por 27,2% (n=37) de todas as MFs diagnosticadas. Nele estão compreendidas

principalmente hidrocefalia (54%) e anencefalia (16,2%). Na amostra também foi

encontrado um elevado percentual de polimalformados (19,1%, n=26), segundo

classificação do ECLAMC, pela presença de duas ou mais anomalias maiores. A

TABELA 16 apresenta as freqüências de MFs por sistemas ou órgão acometidos.

TABELA 16: Freqüência de sistemas ou órgãos afetados em amostras de

recém-nascidos malformados em Fortaleza-CE, julho a novembro de 2005.

Sistema ou Órgão Afetado Nº Diagn

Freq

Boca 6 4,4%

Cardiovascular 11 8,1%

Digestivo/Abdômen 12 8,8%

Genitourinário 14 10,3%

Músculo esquelético 26 19,1%

Olhos 2 1,5%

Polimalformados 26 19,1%

Respiratório 2 1,5%

Sistema Nervoso 37 27,2%

Total 136 100,0%

NOTAS – Nº Diagn: Número de diagnósticos; Freq: Freqüência.

104

Quanto à gravidade, os defeitos congênitos foram classificados como

anomalias menores, anomalias maiores e malformações múltiplas, seguindo

também classificação do ECLAMC. O critério para classificação como MFs

múltiplas é a presença de três ou mais anomalias maiores não relacionadas, com

ou sem diagnóstico sindrômico. A freqüência das MFs encontradas considerando

o critério da gravidade está disposta no GRÁFICO 17.

GRÁFICO 17: Freqüência de malformações pelo critério de gravidade em

amostra de Fortaleza-CE, julho a novembro de 2005.

14%

(n=19)

(n=6)

82%

(n=111)

Anomalias Menores

Anomalias Maiores

Malformações

Múltiplas

5.4.2. DIAGNÓSTICO DAS MALFORMAÇÕES

Foram levantadas as evidências consideradas para diagnóstico da MF no

RN. Para os 136 diagnósticos de MFs, foram consideradas 144 tipos de

evidências com a seguinte distribuição: US pré-natal (47,9%), clínica (43,1%),

radiológica (4,9%), ecocardiografia (2,8%) e US pós-natal (1,4%).

Mais da metade dos malformados tiveram diagnóstico pré-natal (54,8%,

n=69) e 34,9% (n=44) foram diagnosticados no primeiro dia de nascimento.

Apenas 10,3% (n=13) tiveram diagnóstico tardio: a partir do segundo dia de

105

nascimento, porém dentro do mesmo intervalo de tempo da internação

conseqüente ao nascimento.

5.5. RNS EXPOSTOS AO MISOPROSTOL

Em relação aos malformados expostos ao misoprostol, a TABELA 17

apresenta o sexo, o trimestre gestacional da exposição, a dose, as MFs

diagnosticadas e outros possíveis fatores de risco para deformidades dos RNs

expostos ao misoprostol durante a gestação.

TABELA 17: Perfil de malformações encontradas em RNs expostos ao

misoprostol durante a gestação. Fortaleza, julho a novembro de 2005.

RN Sexo

TGE

Dose (mcg)

RAM

Descrição das Malformações Possíveis FR

Oral Vag

3 M 1º 400 400 1,2,3

Agenesia de quadril, pé

equinovaro, imperfuração anal,

ausência de testículos no bolso

escrotal, fácies sindrômicas

Antimicrobiano (SI)

4 F 1º 400 400 3 Pé equinovaro bilateral, luxação

de joelho bilateral, luxação de

quadril bilateral

Não

5 M 2º 400 400 3 Higroma cístico Antidepressivo (SI)

Oligoidrâmnio

6 F 2º 200 200 1,3,4

Hidrocefalia, mielomeningocele,

pé equinovaro bilateral, luxação

de quadril

Não

7 M 2º 600 200 3 Pé equinovaro, sindactilia do 1º e

2º dedos da mão direita com

ausência de falanges distais,

sindactilia do 4º e 5º dedos da

mão esquerda com ausência de

falanges distais

Consangüinidade

parental (tio e

sobrinha)

8 M 1º 400 400 3 Pé equinovaro bilateral,

hidrocefalia

Não

9 M 1º 800 1200 4 Polidactilia no 5º dedo da mão

esquerda

Álcool ocasional

NOTAS: M: Masculino; F: Feminino; TGE: Trimestre gestacional de exposição; Vag: vaginal; RAM:

Reação atribuível ao misoprostol; 1: Náuseas, 2: Diarréia; 3: Sangramento; 4: Cólica; FR: Fatores

de risco; SI: Sem identificação

106

O primeiro caso detectado apresentou múltiplas malformações com fácies

sindrômicas, mas não havia o registro na ficha do paciente com diagnóstico de

síndrome, provavelmente atribuível à escassez de profissionais em Fortaleza

capacitados para executar um diagnóstico seguro de doenças congênitas, como

geneticistas.

107

Discussão

108

6. DISCUSSÃO

6.1. CONSIDERAÇÕES SOBRE A AMOSTRA

6.1.1. REPRESENTATIVIDADE DA AMOSTRA

De acordo com dados da Secretaria de Saúde do Estado do Ceará – SESA

(2006), foram registrados no ano de 2005, em atendimento do SUS, 40.795

nascidos vivos na cidade de Fortaleza – CE. Destes, somente 211 tiveram

registro oficial de algum tipo de anomalia congênita. Apesar da amostra do

presente trabalho compreender somente 17,1% do total de partos realizados no

serviço público na cidade de Fortaleza – CE, a amostra de RNs malformados,

excluindo os natimortos, foi de aproximadamente 56% do total registrado

oficialmente em 2005, com apenas 5 meses de coleta.

A estimativa de presença de malformações congênitas na população de um

modo geral ocorre numa faixa de 3 a 5% dos nascimentos (KALTER &

WARKANY, 1983; OPAS, 1984). A expectativa, portanto, de RNs malformados

em Fortaleza para o ano de 2005, com base nesses estudos, seria de 1.224 a

2.040 RNs.

Esses dados são conflitantes, e trazem questionamentos sobre o registro

oficial das MFs congênitas. A subnotificação de doenças congênitas é um

problema conhecido no Brasil, ocorrendo em até 60,7% dos casos, mesmo após a

implementação do campo 34 na declaração de nascimento, que dispõe de um

campo para a informação de presença de MFs e para descrição e classificação da

anomalia segundo o CID-10 (CUNHA et al, 2002).

Em relação aos hospitais do estudo, três dos quatro hospitais participantes

da pesquisa (MEAC, HGCC e HGF) são hospitais de referência para resolução de

partos com diagnóstico pré-natal de MFs. Houve um decréscimo nos casos

notificados pela MEAC a partir de setembro de 2005, provavelmente motivado

pelo reduzido quadro de funcionários no período e pelo encaminhamento da

maioria dos partos com diagnóstico pré-natal de defeitos congênitos para o

HGCC, em decorrência de uma greve na instituição.

109

6.1.2. PERFIL SOCIOECONÔMICO

Quanto ao perfil socioeconômico das mães, alguns achados são similares

a resultados encontrados em outros estudos com população alvo relativamente

semelhante. Brilhante e Santana (2005) analisaram os fatores de risco

relacionados a RNs com baixo peso ao nascer em Fortaleza, utilizando como

população alvo puérperas do HGCC. Cerca de 66% das mulheres incluídas no

estudo são do lar e 45,1% são procedentes do interior do Estado. No presente

estudo, foi encontrado um percentual de 61,9% de mulheres do lar e 57,6%

procedentes do interior.

Em relação ao nível de escolaridade, os resultados diferiram um pouco:

53,1% com no mínimo o ensino médio completo, contrastando com 28,2% de

nossa amostra. É possível que o nível de escolaridade inferior encontrado na

pesquisa seja explicado pela heterogeneidade da amostra em relação ao estudo

de Brilhante & Santana (2005), realizado em apenas um hospital de Fortaleza-CE.

Do total de 71 mulheres que completaram o ensino médio em nossa amostra,

58% (n=41) eram do HGCC, demonstrando o nível elevado de escolaridade da

clientela deste hospital.

O tipo de união consensual vai de encontro com os achados da maioria dos

estudos na população brasileira. No estudo de Brilhante & Santana (2005), 47,5%

das entrevistadas não mantinham relação estável, em comparação a 20%

encontrados em nossa amostra. Nos registros oficiais da SESA (2006), 62,6% dos

RNs vivos de Fortaleza – CE no ano de 2005 eram de mães solteiras. Segundo

Olinto & Galvão (1999), em estudo sobre mulheres em idade reprodutiva em

Pelotas – RS, 35% delas eram solteiras.

Uma possível explicação para a diferença na taxa de união consensual é o

pequeno percentual de adolescentes na amostra estudada. Vários trabalhos

demonstram um elevado percentual de mães adolescentes ou gravidez na

adolescência, com variação de 16,6% a 32,6%, face aos 13,9% do presente

estudo (FONSECA et al, 1996; OLINTO & GALVÃO, 1999; YAZLLE et al, 2002;

BRILHANTE & SANTANA, 2005; SESA, 2006). Um tempo de união inferior a um

ano também foi pouco registrado na amostra: somente 4,4%. Esse dado

110

demonstra a estabilidade das relações consensuais entre a maioria dos casais

avaliados.

Não foram encontrados na literatura estudos semelhantes que tratassem

do perfil socioeconômico dos pais de RNs para uma efetiva comparação.

Os fatores de análise socioeconômica não parecem estar associados com

a presença de MFs congênitas, visto que não houve diferenças significativas entre

os grupos. No entanto, são dados necessários para um reconhecimento da

população envolvida com desfechos negativos, permitindo um possível

planejamento de estratégias de prevenção e diagnóstico precoce, podendo

minimizar morbi-mortalidades e custos associados.

6.1.3. CARACTERÍSTICAS DOS RNS

Do total de RNs estudados, 27% eram de baixo peso, comparados com

somente 9,85% dos dados da SESA (2006) e demais estudos sobre o tema, que

apresentam uma variação de 8,5% a 12% em países em desenvolvimento, como

o Brasil (LIMA et al, 1998). É provável que esse desvio seja pela ocorrência maior

de malformados em nossa amostra em relação aos outros estudos, influenciando

também os achados de adequação peso x IG. Entretanto, ao analisar somente os

controles, foi encontrada uma incidência de 16,7% de RNs de baixo peso, ainda

alta quando comparada com o descrito na literatura.

Outros achados influenciados pela amostra de RNs malformados foi o

status ao nascimento e status de alta hospitalar. Comparados aos dados da

SESA (2006), com freqüência de 1,35% de natimortos em relação aos nativivos e

4,9% de malformados entre os natimortos, a amostra coletada também

apresentou divergências: 4% de natimortos em relação aos nativivos e 90% de

malformados entre os natimortos.

Horovitz et al (2005) apud Paskulin (1989) cita que o tempo de internação

dos pacientes malformados é o dobro dos pacientes usados como controle. Existe

uma maior expectativa que o RN malformado tenha maior tempo de

hospitalização e portanto, seja ultrapassado pelo número de RNs normais que

recebem alta. No presente trabalho, entretanto, é possível que os resultados

111

tenham se apresentado semelhantes entre os grupos porque o tempo de

deslocamento até o hospital era induzido após a detecção do RN malformado, e

em cumprimento do método, o controle coletado era nascido posteriormente ao

malformado, portanto, tinha menos tempo de vida e menos tempo de internação

que o caso, não sendo tempo ainda de receber alta hospitalar.

Entretanto, em relação à mortalidade perinatal, houve diferença

estatisticamente significativa entre o grupo caso e controle (p=0,0001), tendo o

grupo caso apresentado uma mortalidade 11 vezes superior ao grupo controle no

período neonatal. Horovitz apud Paskulin (1989) observou que a mortalidade

entre os pacientes malformados é cinco vezes superior ao RN sem defeitos

congênitos, e Brunoni (1997) encontrou uma taxa quatro vezes maior entre os

malformados.

Todas as características supracitadas relativas à morbi-mortalidade do

neonato foram superestimadas em relação à literatura. Uma possível hipótese

seria a seleção de RNs mais complicados na amostra do presente estudo, pela

maioria dos hospitais do estudo serem hospitais de referência para gestações de

alto risco e procedimentos de alta complexidade. Da mesma forma, 87,1% dos

RNs da cidade de Fortaleza, conforme a SESA (2006), nasceram com IG

compreendida entre 37 e 42 semanas, em comparação a somente 65,5% de

nossa amostra.

Quanto ao sexo, os resultados foram similares aos registrados na SESA

(2006) com uma pequena diferença a mais para o sexo masculino, sem diferença

estatística entre os grupos. Alguns estudos indicam que as MFs ocorrem com

freqüência significativamente maior entre os RNs de sexo masculino (BARROS,

1994).

O tipo de parto que predominou foi cesariana em 61,1% dos neonatos,

cerca de 10% a mais que os 51% relatados pela SESA (2006) e 20% a mais que

o encontrado por Brilhante & Santana (2005) de 43,4%. Entre os grupos caso e

controle não houve diferença quanto ao tipo de parto. Descrito na literatura, os

caso de MF em que há indicação absoluta para parto abdominal são espinha

112

bífida e hidrocefalia; entretanto, a maioria das indicações é relativa, dependendo

da habilidade e do julgamento do obstetra (DWINNEL & GOTTESFELD, 2000).

A incidência de gemelaridade na amostra foi de 1,2% do total de puérperas

entrevistadas, inferior ao referido pela SESA (2006), da ordem de 2,18%. A

gestação gemelar é duas vezes mais propensa a MFs congênitas que a gestação

única. Na amostra estudada, somente três casos de gemelaridade encontrados,

duas no grupo controle, não permitiu uma avaliação estatística confiável.

6.1.4. PRINCIPAIS FATORES DE RISCO

6.1.4.1. Idade dos Pais

Do ponto de vista biológico, a fase mais oportuna para a concepção está

mais ou menos eqüidistante dos extremos que limitam o período reprodutivo

feminino (menarca e menopausa). É descrito que ocorre uma maior incidência de

RNs com ambigüidade genital, gastrosquise e aquelas provenientes de

disrupções vasculares entre mães adolescentes, e crianças com anomalias

cromossômicas entre mães com idade superior a 35 anos. Entre elas, a Síndrome

de Down é a mais descrita em humanos, e está fortemente associada com idade

materna avançada (MORON, 1987; TROVISCAL & LEITE, 2001).

Na presente análise, entre as mães adolescentes, não houve casos de

malformados intersexo. Entre os 25 filhos de mães com idade superior a 35 anos,

somente dois tinham diagnóstico de Down, numa incidência de 8%. Dos 126

casos coletados em nossa amostra, seis tiveram diagnóstico de Síndrome de

Down (4,7%).

A forte correlação que existe entre a idade paterna e materna dificulta

maiores conclusões acerca do real risco que a idade paterna possa causar na

indução de MFs congênitas. Zhu et al (2005) realizaram uma coorte com 71.937

casais durante 16 anos e não descobriram associação entre idade paterna e a

prevalência geral de malformados na amostra. No entanto, foi verificada uma forte

associação entre idade paterna e MFs de extremidades e síndromes de múltiplos

sistemas, como síndrome de Down. A ocorrência dessas MFs aumentou de 30 a

40% quando comparados pais com idade igual ou superior a 40 anos de idade

113

com pais mais jovens (20 a 29 anos). Haug-Wilkins (2000) discorre que as

anomalias congênitas mais comuns em idade paterna avançada são associadas a

mutações dominantes autossômicas (acondroplasia, neurofibromatose).

Não houve diferença estatística entre os grupos relacionados à idade

materna e paterna. Somente um dos casos expostos ao misoprostol tinha pai com

idade superior a 40 anos (41 anos).

6.1.4.2. Consangüinidade Parental

Os casamentos consangüíneos acarretam um aumento nas enfermidades

recessivas e multifatoriais em torno de 7%. Fortemente ligados à etnicidade e à

religiosidade, têm seu extremo nos relacionamentos incestuosos (entre parentes

de primeiro e segundo grau) e que portam um elevadíssimo risco para o

nascimento de crianças portadoras de enfermidades genéticas (TROVISCAL &

LEITE, 2001).

Não foi encontrada na literatura uma incidência de consangüinidade entre

casais no Ceará. Um estudo realizado em Campinas (SP) identificou uma

incidência considerada elevada pelos autores, de 3,06% dos neonatos de um

centro especializado de atenção à saúde da mulher. Destes, 35% eram

provenientes da região Nordeste (MORENO & CAVALCANTI, 2003). No presente

estudo, foi identificada uma incidência de 8,4% de consangüinidade parental na

amostra total, sem diferença estatisticamente significativa entre os grupos caso

controle.

6.1.4.3. História Familiar

Cerca de 40 a 65% das anomalias congênitas responde a uma causa

multifatorial, com risco de ocorrência na irmandade de 4% (SHEPARD, 1986). De

maneira geral, o genitor com um determinado caráter multifatorial corre um risco

de 2 a 3% de ter sua prole afetada, com chance de recorrência de 2 a 3% para

um segundo filho afetado e de 4 a 6% para o terceiro filho afetado. Os irmãos dele

que não forem afetados correm um risco de 1 a 2% de ter uma prole afetada

(HAUG-WILKINS, 2000). No entanto, o risco varia de acordo com cada doença.

114

Não houve diferença estatística entre os grupos caso e controle em relação

à presença de MFs na família. A incidência encontrada na amostra total foi de

16,7%. Entre os pacientes malformados expostos ao misoprostol, nenhum

apresentou história familiar de defeitos congênitos.

6.1.4.4. Apresentação ao Nascer

Quanto à apresentação ao nascer, caso e controle tiveram freqüências

semelhantes em apresentação cefálica. A apresentação pélvica ocorre quando o

feto, disposto longitudinalmente dentro do útero, está com o pólo pélvico situado

na área do estreito superior. Alguns estudos apresentam incidência que varia de 3

a 7% das gestações a termo (WESTER, 2000; MADI et al, 2004).

O índice de MFs é maior entre as apresentações pélvicas (varia de 6 a

18%), e contribui significativamente para o índice de mortalidade e de morbidade

da apresentação pélvica, quer ocorra por parto via vaginal ou por via abdominal

(WESTER, 2000). Na presente pesquisa, o número de partos em apresentação

pélvica correspondeu a 13,8% do total de partos, sendo 71% só no grupo de

malformados (p=0,037).

6.1.5. ASSISTÊNCIA PRÉ-NATAL

O índice de Kotelchuck classifica qualitativamente o pré-natal, relacionando

o número de consultas e o período gestacional de início do pré-natal. Modificado

para adaptação à realidade brasileira, Leal et al (2004) incluiu a possibilidade da

não realização do pré-natal.

A assistência pré-natal, preconizada desde 1983 pelo MS, através do

Programa de Assistência Integral à Saúde da Mulher (PAISM), é considerada

adequada numa gestação a termo, que se inicie o acompanhamento no primeiro

trimestre gestacional e que sejam feitas de seis ou mais consultas, realizar uma

ultra-sonografia obstétrica no 1º trimestre e exames complementares para

detectar doenças sexualmente transmissíveis e anemia (MS, 2006).

Os resultados do presente estudo foram classificados pelo índice de

Kotelchuck modificado, considerando o número de seis consultas, preconizadas

pelo MS (2006). Em comparação com os resultados de Leal et al (2004), os

115

achados surpreendem pelo acesso da população estudada aos serviços de saúde

para realização do pré-natal. Somente 1,7% de nossa amostra não fez pré-natal,

comparados a 3,9% da amostra do Rio de Janeiro. Cerca de 70% de nossa

amostra realizou pré-natal no mínimo adequado, comparados a 38,6% do Rio de

Janeiro, não havendo diferença estatística entre os grupos caso e controle

(p=0,902).

Em contrapartida, o número de gestantes que realizou pré-natal mais que

adequado foi relativamente alto (32,9%), mesmo quando isolado somente o grupo

controle. Esses dados podem ser explicados por uma suposta complexidade nos

RNs do estudo ou pelo fácil acesso ao serviço de saúde, porém, podem sugerir

um excedente desnecessário no número de consultas, que não implica

necessariamente em aumento da qualidade da assistência pré-natal e ocasiona

uma sobrecarga nos serviços, que poderiam atender a uma demanda reprimida.

Sobre a amostra total, quase 25% realizou pré-natal no próprio hospital de

nascimento da criança. Isso sugere uma taxa de gestações de risco, visto que os

pré-natais realizados nos hospitais de referência, na grande maioria, ocorrem

quando do diagnóstico de MFs congênitas ou fatores que predispõe à

complicação do parto.

A ultra-sonografia para rastreio de defeitos congênitos está sendo cada vez

mais utilizada no atendimento pré-natal de rotina. Contudo, alguns autores

sugerem que a US pré-natal de rotina não é efetiva em populações de baixo risco

na detecção de doenças congênitas, e os principais argumentos são a falha dos

ensaios clínicos randomizados em demonstrar benefício claro, os efeitos

deletérios dos diagnósticos falso-positivos ou falso-negativos e a falta de pessoal

adequadamente treinado para realizar os procedimentos e o custo (NORTON &

ZELOP, 2000; GIUGLIANI & SANSEVERINO, 2001).

Ainda assim, é um importante método de diagnóstico porque trata-se de

um exame não invasivo e sem riscos para a gestação e quando detalhado e

realizado por profissional experiente, é capaz de identificar 70 a 80% dos defeitos

maiores (GIUGLIANI & SANSEVERINO, 2001). Na realidade deste estudo, 67,9%

das puérperas entrevistadas realizaram de uma a três US durante a gestação, e o

116

grupo caso teve uma freqüência significativamente maior de realização de mais

de três US durante a gravidez em comparação com o grupo controle, o que já era

esperado diante da natureza dos pacientes do grupo caso.

6.1.5.1. Vacinas

Uma das ações estratégicas do PAISM é a cobertura vacinal antitetânica

de todas as gestantes cadastradas no programa. O tétano neonatal é uma

complicação muito comum em partos sem higiene ideal nos países em

desenvolvimento, portanto, a imunização de gestantes é considerada uma

importante medida de saúde pública. Os estudos disponíveis não permitem

avaliar um aumento no risco fetal ao administrar-se o toxóide tetânico na mãe

(COSTA & CASTRO, 2001; MS, 2006). Na presente análise, 87,7% das gestantes

receberam a vacina antitetânica.

Há um consenso de que a gestação é uma contra-indicação à

administração de todas as vacinas de vírus vivo, pelo risco teórico de infecção do

feto, exceto quando a suscetibilidade e a exposição são altamente prováveis e a

doença a ser evitada constitui uma ameaça maior para a mulher ou para o feto. O

BCG e a vacina contra rubéola estão entre as vacinas de uso desaconselhado

pela Academia Americana de Ginecologia e Obstetrícia (COSTA & CASTRO,

2001). Este estudo detectou um percentual de 2% (5/252) de gestantes expostas

a tais vacinas, embora não faça parte do objetivo deste estudo avaliar a situação

as quais foram prescritas.

6.1.6. SINAIS E SINTOMAS

Segundo McFee (2001), os sinais e sintomas da gestante que podem

representar perigo à gestação são principalmente: cólica abdominal ou pélvica,

sangramento vaginal, cefaléia severa, vômitos persistentes e febre. Destes, em

cumprimento aos objetivos do trabalho, discutiremos somente os relacionados a

MFs congênitas.

A febre é bem documentada em experimentos animais como causador de

MFs, sendo mais freqüentemente reportado os defeitos de tubo neural. Em

humanos, alguns estudos são conflitantes, porém Moretti et al (2005) em meta-

117

análise realizada envolvendo 15 estudos, com 1.719 casos e 37.898 controles,

concluíram que a hipertermia materna, no início da gestação, está associada com

aumento do risco para defeitos de tubo neural e pode ser considerado um

teratógeno humano.

No presente estudo, a ocorrência de febre no início da gestação (1º

trimestre) entre as participantes foi pequena, somente 4 casos e 5 controles, e

nenhum destes teve história de exposição ao misoprostol.

É documentada a influência do sangramento vaginal nos resultados

perinatais desfavoráveis do RN, como nascimento prematuro, baixo peso,

restrição de crescimento uterino (RCIU) e sofrimento fetal (BRILHANTE &

SANTANA, 2005). Cerca de 20% das mulheres apresentam sangramento durante

o primeiro trimestre da gravidez (ABBOTT & MELLUM, 2000).

Na amostra, somente 10% do total relatou sangramento no primeiro

trimestre gestacional, com maior freqüência no grupo caso em relação ao grupo

controle, sem diferença estatística (p=0,206). Entre as pacientes usuárias de

misoprostol, todas associaram o episódio inicial de sangramento à utilização do

abortivo, embora duas tenham referido outros episódios de sangramento até o

final da gestação.

Outro importante sinal para o estudo de MFs são aqueles relacionados às

alterações de volume amniótico. Bastos et al (2003) realizaram um estudo sobre

as repercussões do oligoidrâmnio detectado até a 26ª semana gestacional, sem

ruptura prematura das membranas, e encontraram uma freqüência de 48% de

malformados na amostra, principalmente MFs do trato urinário. O mesmo estudo

revisa a literatura que apresenta uma taxa de variação de 4,5 a 37% de anomalias

em caso de oligoidrâmnio.

No presente estudo, 3,5% da amostra total tiveram diagnóstico de

oligoidrâmnio, sendo 7/126 no grupo caso e 2/126 no grupo controle, sem

diferença estatisticamente significativa. Dos pacientes que se expuseram ao

misoprostol, somente o caso do higroma cístico teve diagnóstico de oligoidrâmnio.

118

6.2. EXPOSIÇÕES DURANTE A GESTAÇÃO

6.2.1. DOENÇAS

A importância das enfermidades maternas, tanto agudas como crônicas no

estudo das causalidades das anomalias congênitas não reside somente na sua

provável teratogenicidade, mas também na indicação indireta de outros possíveis

agentes teratogênicos (BARROS, 1994).

6.2.1.1. Doenças Agudas

As doenças agudas mais comuns foram relacionadas ao trato respiratório,

especialmente quadros viróticos e ao trato urinário, como infecção.

Os quadros viróticos só se tornam importantes quando da menção de febre

alta e utilização de medicamentos. Os resultados revelaram que somente uma

mãe do grupo caso exposta ao misoprostol teve gripe durante o primeiro trimestre

gestacional, sem febre, tendo utilizado apenas paracetamol para cefaléia.

É possível que o maior índice de infecções urinárias em gestantes decorra

da alteração anatômica do sistema renal, como dilatação dos cálices e pelve

renais e diminuição do peristaltismo. Além disso, no terceiro trimestre ocorre

compressão de um ou ambos os ureteres pelo útero aumentado. A bacteriúria

assintomática ocorre com a mesma incidência que nas mulheres de vida sexual

ativa (4-7%), porém 20-40% de gestantes com bacteriúria assintomática

desenvolvem infecções sintomáticas (FREDERICKSON, 2000).

A presença de infecções do trato urinário está relacionada com maior taxa

de trabalho de parto prematuro (COX, 2000). Não foram encontrados na literatura

trabalhos que associem à presença de MFs congênitas. No presente estudo,

aproximadamente 14% da amostra total apresentou pelo menos uma vez um

quadro de ITU, sem diferença estatística entre os grupos. Dos pacientes expostos

ao misoprostol, um caso relatou um episódio de ITU no segundo trimestre, tendo

utilizado um antimicrobiano que não recordava o nome.

O aumento de doenças relacionadas à gravidez, ao parto e ao puerpério

era esperado no último trimestre gestacional, tendo ocorrido em 31,8% do total de

119

doenças agudas relatadas. Contribuíram para tal incidência o diagnóstico de pré-

eclâmpsia (PE) e diabetes gestacional (DG).

Cerca de 1 a 3% das gestantes apresentam desordens hipertensivas, das

quais 70% são pré-eclâmpsia/eclâmpsia, 25% hipertensão essencial e 5%

hipertensão gestacional (ARAÚJO et al, 2001). Para o feto, a PE está associada

com natimortalidade, RCIU, baixo peso ao nascer, parto prematuro, pequeno para

IG e síndrome do desconforto respiratório (THE MAGPIE..., 2002).

O DG acomete 3% do total de gestações. O DM aumenta a incidência de

hipertensão induzida pela gestação, polidrâmnio e mortalidade materna. Para o

feto, ocorre um aumento da morbimortalidade perinatal, relacionada aos fatores

de macrossomia, parto cesárea, trauma, doença da membrana hialina,

hipoglicemina, hipocalcemia, hiperbilirrubinemia e policitemia (ARAÚJO et al,

2001).

No presente estudo, 20 puérperas (7,9% do total) tiveram diagnóstico de

PE durante a gestação, divididas em 6 casos e 14 controles. Não se sabe explicar

a diferença encontrada entre os grupos, mas como não foi estatisticamente

significativa, pode ser atribuída meramente ao acaso. O percentual de DG

encontrado no total de puérperas foi de 1,58% (n=4), sendo um caso e três

controles. Entre os casos expostos ao misoprostol, nenhum apresentou sinais de

PE ou DG durante a gestação.

6.2.1.2. Doenças Crônicas

As necessidades de ferro e ácido fólico estão aumentadas na gestação,

podendo esta exacerbar uma deficiência assintomática prévia. Talvez por isso, a

anemia é encontrada em cerca de 50% das gestantes. A anemia ferropriva é a

mais comum, sendo responsável por 75-80% dos casos; a anemia

megaloblástica, por deficiência de vitamina B12, está relacionada a 0,02% e a

anemia por deficiência de folato a 0,5-2% (embora um terço das mulheres tenha

deficiência de ácido fólico sem resultar em anemia) (ARAÚJO et al, 2001).

A anemia ferropriva está associada com placenta prévia, hipertrofia e

deslocamento placentários, pré-eclâmpsia e hemorragia pós-parto; se severa,

120

associa-se com RCIU e natimortalidade. A deficiência de ácido fólico está

associada a um risco aumentado para defeitos de tubo neural, tanto na população

em geral, como em famílias com história prévia desta MF (ARAÚJO et al, 2001).

Somente três casos e três controles (2,38%) referiram um quadro de

anemia na gestação. Um dos casos tinha mielomeningocele, um defeito do

fechamento de tubo neural. Nenhum dos casos expostos ao misoprostol reportou

anemia.

Um dos motivos da subnotificação de anemia na amostra em relação à

literatura pode ter sido o elevado acesso ao pré-natal, que conduziu 34,5% (n=87)

das gestantes a utilizar profilaticamente sulfato ferroso ou ácido fólico.

O maior percentual de doenças crônicas na amostra foi de HAS (6% da

amostra total, n=15), 6 no grupo caso e 9 no grupo controle. Quando a medida da

pressão arterial ultrapassa 160 x 110 mmHg ou ainda na presença de outros

fatores de risco como idade materna superior a 40 anos, DM, cardiomiopatia,

doença renal e do tecido conjuntivo, os riscos para a mãe e para o feto são

preocupantes. As principais conseqüências são: abortos espontâneos, RCIU,

morte fetal, descolamento de placenta, prematuridade e maior morbimortalidade

perinatal. A HAS ainda é responsável por cerca de 20% das mortes maternas

(ARAÚJO et al, 2001).

Nove gestantes (3,5% do total) também relataram ser portadoras de

diabetes mellitus tipo I, sendo 5 no grupo caso e 4 no grupo controle. A taxa de

MFs fetais no DM tipo I é de 7,5-12,9% (aumento de 2 a 6 vezes), sendo os

defeitos cardíacos e de tubo neural os mais freqüentes, seguidos de problemas

respiratórios, anolftalmia ou microftalmia, fenda labial e/ou palatina, MFs

esqueléticas, do trato gastrointestinal e genitourinárias. Nenhum dos casos

expostos ao misoprostol portavam DM tipo I ou HAS (ARAÚJO et al, 2001).

6.2.2. FATORES FÍSICOS

Poucos foram os relatos de fatores físicos que pudessem ter algum

impacto na gestação, segundo a concepção das mães. Os principais fatores

relatados, com base em perguntas sugestionadas, foram quedas, melhor

121

classificadas na categoria de traumatismos, exposição a radiografias e choques

elétricos.

Em relação a traumatismos, está documentado que a mortalidade perinatal

associada ao pequeno traumatismo é de 0,5%, subindo para 61% no caso do

grande traumatismo, e para 80% quando o choque é parte da apresentação. No

terceiro trimestre, pequenos traumatismos ocorrem com freqüência maior do que

em qualquer outra época no decorrer da vida adulta (HAUG & WILKINS-HAUG,

2000). Em nossa amostra, não houve caso grave de traumatismo que requeresse

internação hospitalar.

O segundo fator físico de maior exposição, embora pouco relatado em

nossa amostra (2,7%, n=7), tem uma representatividade importante por ser

considerado fator de risco para MFs fetais. Os defeitos congênitos comprovados

até hoje relacionados à radioexposição foram microcefalia em embriões expostos

entre a 4ª e 17ª semanas de gestação e retardo mental naqueles expostos entre a

8ª e 15ª semanas, sendo que a elevação da dose de exposição estaria

relacionada a um aumento na freqüência de ambos os efeitos (LEITE, 2001).

Das mães de RN malformados expostos ao misoprostol, duas revelaram ter

sofrido pelo menos uma queda durante a gestação; nenhuma se expôs a qualquer

tipo de radiação.

6.2.3. MEDICAMENTOS

A utilização de medicamentos durante a gravidez deve ser vista com

cautela e estar sujeita à criteriosa avaliação de benefício/risco, devido às

implicações sobre a higidez do feto (OSORIO-DE-CASTRO et al, 2004). Os

efeitos sobre o feto dependem do fármaco ou substância, da paciente, da época

de exposição durante a gestação, da freqüência e da dose total, redundando

potencialmente em teratogenia ou com conseqüências farmacológicas e

toxicológicas diversas (SORENSEN & DE JONG-VAN DEN BERG, 1997).

A prática da prescrição de medicamentos a gestantes é carregada de

empirismos, uma vez que o “padrão ouro” da evidência científica, que são os

ensaios clínicos controlados randomizados duplo cego, não são eticamente

122

aceitos para realização em subgrupos vulneráveis, como gestantes, antes do

lançamento comercial da droga. Mesmo assim, as dúvidas quanto aos riscos para

o concepto convivem com a necessidade prática de tratar mulheres grávidas que

apresentem doenças (OSORIO-DE-CASTRO et al, 2004).

Padecendo de outros problemas como o alto índice de automedicação

inadequada (ARRAIS et al, 1997), o Brasil dispõe de alguns estudos que avaliam

a amplitude da exposição de gestantes a medicamentos. Dados de um estudo

realizado em seis capitais brasileiras, com usuárias da atenção básica do SUS,

detectaram que 83,8% das gestantes usaram pelo menos um medicamento

durante a gestação. Classificados quanto ao risco teratogênico para a gestação,

foi possível avaliar que 40% dos medicamentos usados na gestação são feitos

sem bases definidas de segurança (MENGUE et al, 2001).

Fonseca et al (2002) realizaram um estudo em Campinas-SP, num hospital

escola, e presenciaram que 94,6% tomaram pelo menos um medicamento

durante a gravidez, sendo que 46,1% das pacientes utilizaram medicamentos no

primeiro trimestre. Outro estudo em hospital, desta vez no Rio de Janeiro,

referiram uso de algum medicamento durante a gravidez 91,3% das puérperas

entrevistadas, com média de 2,3 medicamentos por gestante (OSORIO-DE-

CASTRO et al, 2004).

O presente estudo detectou que 83,3% (n=210) das mães entrevistadas

referiram usar pelo menos um medicamento durante a gestação, freqüência

similar ao estudo de Mengue et al (2001), com média de exposição por gestante

inferior ao relatado nos estudos citados. Foi detectado um total de 383

exposições, perfazendo uma média de 1,82 medicamentos por gestante. Em

relação ao número total de mulheres expostas a medicamentos, 69% (n=145)

sofreu exposição no primeiro trimestre gestacional, período mais crítico para o

desenvolvimento feto-embrionário.

Os quatro principais grupos farmacológicos utilizados pelas gestantes

coincidem com a literatura, porém, diferem entre si na proporção de casos

(TABELA 16).

123

Ocorreu uma inversão na proporção de medicamentos utilizados para

sangue e órgãos hematopoiéticos e trato gastrointestinal e metabolismo do

presente estudo comparado a Osorio-de-Castro et as (2004). É muito provável

que tenha ocorrido pela presença de pacientes de hospitais privados na amostra

de Osório-de-Castro et al (2004), que têm melhores condições financeiras de

adquirir polivitamínicos, classificados para o TGI e metabolismo, que as pacientes

de atendimento pré-natal exclusivo pelo SUS, que recebem do programa de

assistência farmacêutica somente o sulfato ferroso e/ou ácido fólico, classificados

para o sangue e órgãos hematopoiéticos. A exemplo disso, quando analisado

somente os estratos de hospitais públicos, o estudo do Rio de Janeiro presencia

de 36 a 39% de medicamentos que atuam no TGI e 35 a 37% que atuam no

sangue e órgãos hematopoiéticos.

Houve uma maior utilização também de antimicrobianos de uso sistêmico

na presente amostra, mais associada às pacientes que tiveram infecção do trato

urinário.

Em relação à classificação quanto ao risco teratogênico, o único

medicamento de uso referido categorizado como X, pela classificação FDA, foi o

misoprostol, discutido a posteriori.

6.2.4. FUMO, ÁLCOOL E OUTRAS DROGAS

O uso de drogas durante a gestação, de maneira geral, foi pouco reportado

no presente estudo. Um possível motivo seria a subnotificação própria de estudos

de caso-controle, que incorpora o viés de memória materna ao desejo de negação

frente à higidez do filho ou à culpa de ter determinado uma condição negativa à

saúde do filho. Além disso, é possível que o elevado índice de gestações

planejadas e/ou desejadas em nossa amostra (cerca de 70%), associado a uma

adequada assistência pré-natal, também de aproximadamente 70%, tenha

realmente selecionado uma amostra pouco sujeita à utilização de drogas

recreacionais pelo maior cuidado conferido à gestação.

O tabagismo é um dos comportamentos mais prejudiciais durante a

gestação, e seus vários componentes causam dano tanto para a mãe como para

124

o feto por diferentes modos. Os riscos decorrentes da exposição ao fumo na

gravidez incluem: placenta prévia e descolamento de placenta, ruptura prematura

de membranas, hemorragias no terceiro trimestre, prematuridade, RCIU e

mortalidade perinatal (PERES & SPRITZER, 2001).

Em relação às MFs congênitas, a única que está bem definida com

aumento de risco de 1,5 a 2,7 vezes é o surgimento de fenda labial com ou sem

fenda palatina, e aumento de 1,4 a 2,8 vezes para fenda palatina isolada. Existe

também um risco teórico para MFs ocasionadas por disrupção vascular, embora

não se tenha na literatura trabalhos consistentes (PERES & SPRITZER, 2001).

Montoya (1991) realizou uma pesquisa específica para avaliar freqüência

de exposição de drogas durante a gestação, sendo que o tabagismo, considerado

como o hábito diário de fumar no mínimo um cigarro, estava presente em 39,2%

de sua amostra, e citou outros trabalhos com variação de consumo de 29 a 47,3%

do total da amostra. Em outro estudo realizado em seis capitais brasileiras, o

hábito de fumar foi relatado por 39,5% das gestantes entrevistadas (KROEFF et

al, 2004). O presente estudo identificou apenas 44 usuárias de cigarro em algum

momento da gestação (17,5% entre o total avaliado), e destas, somente 27

(10,7% do total da amostra) passou toda a gestação fumando.

Não se sabe explicar o motivo, mas ocorreu uma maior freqüência de

fumantes no grupo controle (67%), apresentando diferença estatística no teste de

Fisher (p=0,0171).

O consumo materno de álcool durante a gestação é uma das causas mais

previníveis de defeitos ao nascer e de incapacidades da infância. A extensão e a

natureza dos riscos para uma mulher gestante e para o feto em relação ao uso de

álcool durante a gestação ainda não estão completamente claras, não existindo

um padrão dose/resposta entre o consumo e o desfecho fetal, sendo que uma

dose segura de álcool na gestação ainda não pode ser estabelecida (CHANG &

FARHART, 2000; PERES & SPRITZER, 2001).

O álcool é definido como um teratógeno humano, e tem como principais

efeitos:

125

a) Síndrome do álcool fetal: ligada ao alcoolismo materno instalado,

caracterizado pelo consumo freqüente de quantidades substanciais,

com episódios de intoxicação, síndrome de abstinência e outros

sintomas patognomônicos de etilismo. Os achados encontrados no

feto com essa síndrome são: dismorfias faciais, retardo de

crescimento e anomalias do sistema nervoso central.

b) Efeitos relacionados ao álcool: ligados a um padrão de consumo

abusivo, com estudos controversos em relação à quantidade

consumida que possa estar associada com esses efeitos: MFs

cardíacas, esqueléticas, renais, oculares, auditivas e outras (fenda

labial).

Um estudo realizado nos Estados Unidos identificou que 14,6% das

gestantes consumiam álcool e que 2,1% fizeram uso freqüente durante a

gestação (EBRAHIM et al, 1998). Em Porto Alegre-RS, 30,4% das gestantes que

consultam o SIAT referem consumo de álcool, em quantidade não especificada

(PERES & SPRITZER, 2001). Outros estudos reportaram uma faixa de 20,7 a

33,7% de consumidoras de álcool entre as gestantes (KAUP et al, 2001; FREIRE

et al, 2005).

O presente estudo identificou somente 24 gestantes (9,52% do total) que

consumiam álcool pelo menos uma vez por semana durante no mínimo um

trimestre gestacional. Destas, somente 8 continuaram usando até o fim da

gestação, sendo 5 controles e 3 casos, com diagnósticos de: subluxação de

quadril, gastrosquise e polidactilia. Esta última foi também um dos casos expostos

ao misoprostol.

O uso de drogas ilícitas foi ainda menos reportado, talvez influenciado

pelos motivos já mencionados, mas também pelo caráter ilegal e discriminatório

de seu consumo. Existem muitos fatores de confusão quando se avaliam os

efeitos adversos, principalmente devido ao uso concomitante de outras

substâncias também de abuso e as condições socioeconômicas destas pessoas.

Prova disso, é que as três puérperas (1,19% da amostra total) que

assumiram consumir durante a gestação maconha e/ou crack, eram também

126

fumantes e duas, usuárias freqüente de álcool. Somente uma era do grupo caso,

com filho diagnosticado com gastrosquise. Apesar de nenhuma ter planejado e

também desejado a gravidez, nenhuma reportou tentativa de aborto ou utilização

de misoprostol.

Foi encontrado somente um estudo no Brasil com o objetivo de analisar o

consumo de drogas ilícitas entre gestantes. Montoya (1991) encontrou uma

freqüência de 1,5% (n=9) pacientes usuárias de maconha. Os estudos que

avaliam a teratogenicidade da maconha são controversos e não há evidência do

aumento na freqüência de MFs congênitas, baixo peso ao nascer ou alterações

de linguagem. Porém, no que diz respeito à exposição da gestante ao crack, a

expectativa é de uma possibilidade de o feto apresentar alterações de padrão

disruptivo do desenvolvimento cerebral e em outros sistemas, ocasionando RCIU

e defeitos de redução transversa de membros (PERES & SPRITZER, 2001).

6.3. ABORTO

A questão do aborto no Brasil se origina de várias fontes, envolvendo

principalmente as questões sociais, pelas desigualdades econômicas e o nível

educacional da maior parte da população; as questões políticas, como a falta de

políticas públicas efetivas no controle de natalidade e planejamento familiar e as

questões de saúde pública, como o alcance e a qualidade dos programas e

serviços de atenção básica à saúde de adolescentes e mulheres em idade fértil.

Vários estudos sobre o aborto no Brasil denotam o índice de gravidezes

indesejadas (SHOR, 1990; SINGH & WULF, 1991; FONSECA et al, 1996, OSIS et

al, 1996; FONSECA et al, 1998) e como aponta um relatório emitido pelo AGI

(1996), é um problema de saúde pública em toda a América Latina, reforçando os

argumentos das questões socioeconômicas envolvidas. De acordo com o relatório

do AGI, 54% das gestações no Brasil em 1991 não eram desejadas (comparadas

a 32% deste trabalho) e destas, a maior parte (57,4%) acabava em aborto.

Não é conhecida qual a proporção de gestações que são expostas a uma

tentativa de aborto malsucedida, e que por fim chegam a termo, provavelmente

porque a maior parte das mulheres que tentam aborto realmente abortam. Um

127

estudo realizado em Salvador-BA, voltado para analisar a associação entre o uso

de abortivos e teratogenicidade, identificou que 52,3% da amostra não planejou a

gravidez, e destas, 16% tentaram algum método abortivo (MOREIRA et al, 2001).

Do total de gestantes entrevistadas em nosso trabalho, foi declarado um

percentual de tentativa de aborto de 6,8% (n=17; 10 casos e 7 controles). Destas,

somente um caso relatou que inicialmente desejou a gestação, não tendo tomado

nada para induzir a menstruação, porém arrependeu-se e tentou aborto utilizando

misoprostol. Um dos controles que assumiu ter tentado aborto, negou que tivesse

utilizado algo para induzir a menstruação. Todas as outras responderam

positivamente quanto à tomada de algo para induzir a menstruação e declararam

que a gravidez não era planejada e desejada.

A tentativa de se investigar sobre a prática de abortos ilegais lida com um

problema de subnotificação e de poucas informações verazes, pelo tema

delicado, sensível e com múltiplas implicações em relação ao sentimento da mãe.

Existem aspectos psicológicos, morais, religiosos e culturais associados não só à

decisão de se fazer um aborto, mas também de como reagir e a falar ou não

sobre ele (OSIS et al, 1996).

É provável, que por todos esses sentimentos negativos que envolvem o

aborto, as mulheres estabelecem racionalmente uma distinção entre abortar e

fazer algo para descer a menstruação, especialmente se a providência tomada

nesse sentido significar apenas a ingestão de determinadas substâncias, como

chás e/ou remédio, e nenhuma intervenção direta na região genital (OSIS et al,

1996 apud LEAL & LEWGOY, 1994).

A relação entre o planejamento e aceitação da gestação, bem como

utilização de medicamentos para induzir a menstruação teve o objetivo nesse

trabalho de tentar valorar uma taxa de mães suscetíveis a realizar aborto, porém,

motivadas por sentimentos de vergonha, culpa, medo, negação e temor de

rejeição, omitiram-se. É bastante provável que a gravidez planejada não incorra

em tentativa de aborto, embora não se possa dizer o mesmo do inverso.

Entretanto, é mais provável haver alguma que discorra com a verdade entre as

sete gestantes que declararam não planejamento, insatisfação com a gravidez e

128

ter utilizado alguma substância para induzir a menstruação, do que entre as que

declararam o contrário das afirmativas.

Em relação aos chás e medicamentos mencionados pelas pacientes para

induzir menstruação e como abortivos, não existe relato na literatura científica

sobre possíveis riscos teratogênicos.

6.4. TERATOGENICIDADE DO MISOPROSTOL

A exposição ao misoprostol durante a vida intra-uterina tem sido relatada

por vários estudos que objetivam associar o evento a um desfecho de MF no

neonato. A freqüência de exposição ao feto varia de 2,2% a 10%, mas na prática,

devido às limitações dos estudos, pode-se vivenciar uma freqüência maior

(COSTA & VESSEY, 1993; MENGUE et al, 1998). Mesmo assim, não está

descrito qual o percentual destes fetos expostos durante a gravidez que não

abortam, e podem chegar a termo. A TABELA 18 compara as principais MFs

descritas na literatura científica associadas à exposição ao misoprostol na

gestação.

Nem todos os fetos expostos a um agente teratogênico são afetados da

mesma forma. O efeito produzido será alterado conforme a época da gestação, a

duração da exposição e a suscetibilidade genética do feto. A exemplo disto,

gêmeos dizigóticos inadvertidamente expostos no mesmo período gestacional e

com a mesma duração de exposição ao mesmo agente teratogênico mostrarão

graus variados de agressão, mediados por seus diferentes genótipos (HAUG-

WILKINS, 2000).

Em relação ao espectro de malformações relacionadas ao uso do

misoprostol no presente estudo, todas as condições, com exceção do RN3 com

higroma cístico, obedecem a um padrão de defeitos congênitos citados em artigos

publicados sobre uso de misoprostol e relação com MFs congênitas. Pé

equinovaro, defeito de redução de membros, agenesia de falanges e sindactilia

são MFs associadas a disrupção vascular, mecanismo associado à fortes

contrações uterinas, que podem ser ocasionadas pelo misoprostol.

129

Além disso, as MFs encontradas têm plausibilidade biológica para explicar

a associação, apresentam uma relação temporal de exposição e surgimento da

malformação e ausência de outros fatores de risco significativos (à exceção do

RN5, pela consangüinidade dos pais).

TABELA 18: Principais contribuições da literatura encontrada sobre

malformações associadas com exposição intra-uterina ao misoprostol.

Autores

Tipo de

Estudo

Principais Contribuições

Fonseca et al, 1993 RC Deficiência do crânio e do couro cabeludo.

Gonzalez et al, 1993 RC Pé equinovaro, agenesia de falanges, microcefalia,

micrognatia, dextrocardia, hipospadia, sindactilia e

seqüência de Möebius.

Gonzalez et al, 1998 SC Pé equinovaro, hidrocefalia, sindactilia, ausência de

membros, encurtamento ou agenesia de falanges,

macrocrania, microcefalia, onfalocele, hipospadia, fenda

palatina, braquidactilia e seqüência de Möebius.

Hofmeyr et al, 1998 RC Agenesia de membros.

Pastuszak et al, 1998 CC Comparou freqüência de exposição entre pacientes com

defeitos de tubo neural e seqüência de Möebius, tendo

demonstrado um risco aumentado para a segunda

população.

Schüler et al, 1999 Coorte Acompanhou gestações expostas e não expostas, não

encontrou diferenças significativas, mas teve uma

tendência no aumento de MFs menores. Principais: anéis

de constrição nos braços, hepatoesplenomegalia,

hipertensão pulmonar, não fechamento do ducto arterial.

Nunes et al, 1999 RC Seqüência de Möebius e hipoventilação alveolar central

congênita.

Coelho et al, 2000 SC Artrogripose, pé equinovaro, ausência de tendões, anéis de

constrição, espinha bífida.

Orioli & Castilla, 2000 CC Encontrou em excesso 4 das 5 MFs mais freqüentes,

descritas na literatura, associadas ao misoprostol.

Principais: anéis de constrição, defeito de redução

transversa de membros, hidrocefalia e artrogripose.

Vargas et al, 2000 CC Encontrou forte associação entre misoprostol pré-natal e

MFs de disrupção vascular. Principais: seqüência de

Möebius, redução transversa de membros, microssomia

hemifacial, artrogripose, microtia, cisto porencefálico e

hipoglossia hipodactilia

Marques-Dias et al, 2003;

Sanchéz & Guerra, 2003

RC Seqüência de Möebius

NOTAS: RC: Relato de caso; SC: Série de caso; CC: Caso-Controle.

130

6.5. LIMITAÇÕES DO ESTUDO

Os estudos de caso-controle padecem de vieses já comentados neste

trabalho, principalmente o viés de amostragem e viés de medição retrospectiva.

Com o objetivo de minimizar o primeiro, foram incorporadas ao trabalho as

principais maternidades da cidade de Fortaleza-CE, responsáveis por mais de

40% de todos os partos realizados na cidade em um ano. Em relação ao viés de

medição retrospectiva, foi elaborado questionário com perguntas estruturadas

abertas, semi-abertas e fechadas para a realização de entrevista, com o objetivo

de minimizar os erros de memória materna. Muitas informações também foram

buscadas nos prontuários, exames, fichas e cartões de pré-natal das pacientes

para cruzamento das informações.

Entretanto, é factível considerar que a amostra possa não ter representado

o quadro real de mulheres que tentam aborto com misoprostol sem sucesso na

cidade de Fortaleza, e que podem estar gerando filhos com alguma deformidade.

Atentamos que a amostra estudada é eminentemente urbana e com acesso

satisfatório aos serviços de saúde, e que, portanto, alguns achados podem não

ser aplicáveis a áreas rurais ou outros locais do país e a populações que não

tenham semelhanças com a estudada.

Além disso, uma parte dos malformados nascidos nos hospitais do estudo

pode não ter sido notificada pelas equipes consultadas, quer seja pelo desgaste

ou desinteresse do informante, quer seja pelos pacientes que não tiveram

diagnóstico ou por este ter se dado após a internação, e que, portanto, não

puderam ser detectados pelas equipes informantes da pesquisa.

Outro possível viés que interfere sobre a conclusão é a subnotificação de

exposições citadas pela mãe, quer seja por esquecimento, quer seja pelos

sentimentos negativos que a temática levantada pelo trabalho possa ter gerado.

Parte desse viés foi diluído na sistematização das entrevistas, com o treinamento

da equipe e a checagem imediata de dúvidas ou respostas dúbias, muitas vezes

com a própria entrevistada. Ainda assim, é possível que tal erro tenha acontecido.

131

Conclusão

132

7. CONCLUSÃO

Os resultados deste trabalho apontam para a necessidade de maior

discussão acerca das questões de amplitude dos programas de planejamento

familiar, aborto, ineficiência de órgãos reguladores de medicamentos, influência

ambiental previsível em teratogenicidade e cuidados a pacientes com MFs

congênitas.

A partir dos dados encontrados, com enfoque nos objetivos do trabalho, as

principais conclusões são:

1. Cerca de 64% das gestações não eram planejadas, 32% não eram

desejadas, 13,1% das pacientes utilizaram algum recurso para

induzir menstruação e 6,8% tentaram aborto, sem diferenças

estatisticamente significativas entre os grupos caso e controle;

2. O uso de misoprostol como abortivo foi indicado por nove puérperas,

sendo sete casos e dois controles. Apesar de não haver diferença

significativamente estatística entre os grupos em relação ao uso do

misoprostol, os achados deste estudo sugerem que com a

exposição ao misoprostol durante a gravidez, ocorre maior risco de

surgimento de MFs, com OR=3,65; [IC

95%

: 0,74;17,91]. A mediana

da dose de misoprostol utilizada foi de 400mcg via oral e 400mcg via

vaginal, administradas no primeiro (quatro casos) e segundo

trimestre gestacional (três casos e dois controles). A reação adversa

mais freqüentemente atribuída ao misoprostol pela gestante foi

sangramento vaginal (46%);

3. O espectro de malformações encontradas entre os pacientes que se

expuseram na vida intra-uterina ao misoprostol foi:

a) Sistema Nervoso: hidrocefalia e mielomeningocele;

b) Sistema Músculo Esquelético: agenesia de quadril, pé

equinovaro, luxação de joelho, luxação de quadril, agenesia

de falanges distais, sindactilia e polidactilia;

133

c) Sistema Genitourinário: imperfuração anal e ausência de

testículos no bolso escrotal;

d) Cardíaca: higroma cístico;

4. Não se alcançou uma amostra representativa de mães que tivessem

se exposto ao misoprostol durante a gestação para se tentar

estabelecer um padrão. Entretanto, as principais características

desta amostra foram: idade média de 25,7 anos (mínima 18 e

máxima 44); maioria com escolaridade incipiente (somente 33%

havia concluído no mínimo o ensino médio); todas ou são do lar ou

não tem ocupação que necessite de qualificação.

5. Em relação ao estado civil, metade tinha união estável, metade era

solteira, e uma passou a morar com o pai da criança por ocasião da

gravidez. Somente três mulheres não tinham filhos anteriores, e três

tiveram história de abortos anteriores (induzidos ou espontâneos).

6. A maioria dos sinais e sintomas reportados foram associados pelas

parturientes à utilização do misoprostol. As doenças manifestadas

não pareceram interferir no processo de análise de MFs.

7. Somente duas mães (22,2%) realizaram pré-natal adequado,

segundo classificação de Kotelchuck modificado. O restante realizou

pré-natal classificado como inadequado (33,3%) ou intermediário

(44,5%).

134

Referências

Bibliográficas

135

8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Anexos

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9. ANEXOS

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