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Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas: Cardiologia e Ciências
Cardiovasculares
Dissertação de Mestrado
PAPEL DE POLIMORFISMOS GENÉTICOS COMO PREDITORES DO PERFIL DE
USO DE CARDIODESFIBRILADORES IMPLANTÁVEIS
Diego Chemello (Mestrando)
Leandro Ioschpe Zimerman (Orientador)
Nadine Clausell (Co-Orientadora)
Luis Eduardo Paim Rohde (Co-Orientador)
Porto Alegre, 1
o
de março de 2008.
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AGRADECIMENTOS
Ao Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas: Cardiologia e Ciências
Cardiovasculares, ao Hospital de Clínicas de Porto Alegre e à Faculdade de Medicina
da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, pela oportunidade de formular
perguntas e buscar suas respostas, bem como proporcionarem os recursos
necessários à formação de cientistas e, dessa forma, contribuir para o aprimoramento
da educação no nosso país.
Ao Serviço de Cardiologia e ao Grupo de Insuficiência Cardíaca do Hospital de
Clínicas de Porto Alegre, pelo excelente convívio e amizade ao longo dos anos. Em
especial, à Médica Residente Lívia Goldraich, pelo grande auxílio prestado na análise
estatística, na revisão do artigo e na companhia em momentos difíceis. Ao professor
Luis Eduardo Rohde pelas orientações e inestimável auxílio na análise estatística, sem
a qual este trabalho não seria possível.
Aos Acadêmicos de Medicina Eliza Ricardo Dalsasso, Laís Pilau Abreu, Priscila
Raupp da Rosa e Vinícius Leite Gonzalez. A dedicação e o interesse de vocês nas
diversas etapas foram notáveis e fundamentais para a conclusão deste trabalho.
Especialmente a vocês, Laís e Vinícius, por iniciarem este trabalho, ocasião em que
estava longe de Porto Alegre.
Ao Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre, especialmente ao Hospital
São Francisco e seus competentes e gentis funcionários, pela ajuda na coleta dos
dados em meio à correria da assistência (de grande qualidade) aos pacientes. Aos
médicos arritmologistas Hibanes Rodrigues e Ana Paula Arbo Magalhães, pela ajuda
na coleta dos dados dos pacientes e análise dos CDI. Especialmente ao Dr. Fernando
Antônio Lucchese, pelo respeito às atividades acadêmicas, valorização da pesquisa
clínica e auxílio no enriquecimento deste artigo, através da inclusão do Hospital São
Francisco no projeto, fator decisivo para sua conclusão.
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Ao Laboratório de Pesquisa Cardiovascular e todos seus membros, em especial
à Bióloga Kátia Santos e a Daiane Nicoli Silvello dos Santos Ferreira, pela dedicação e
qualidade do trabalho, mostrando competência e interesse incalculáveis. A fase de
análise dos polimorfismos, elaboração de trabalhos apresentados em congressos e
auxílio científico foram extremamente valorosos e imprescindíveis para os resultados
obtidos.
Aos médicos eletrofisiologistas Maurício Pimentel e Eduardo Bartholomay, por
contribuírem para a minha formação como futuro colega de profissão, sem a
preocupação com retribuições e benefícios futuros. A vocês, muito obrigado e minha
promessa de respeito e gratidão. Ao professor Leandro Ioschpe Zimerman, por
acreditar desde o início no projeto e auxiliar em minha formação científica e como
médico. Obrigado!
À minha querida professora Nadine Clausell, por me fazer acreditar no que
muitas vezes parece impossível, pela confiança depositada na minha capacidade como
médico e por me proporcionar as oportunidades que, de outra forma, jamais
aconteceriam. Gratidão e respeito eterno por tudo!
Finalmente, à minha família (em especial os meus pais Orlando e Marlene), pela
educação que me deram, pela convivência nesses anos e pelo exemplo de trabalho
honesto e digno como forma de alcançar os objetivos. À minha amada esposa Raíssa
Massaia Londero Chemello, por me apoiar em todos os dias de minha vida, por me
fazer acreditar que é possível ser feliz e ter com quem compartilhar as coisas boas e
más que acontecem em nossa vida.
SUMÁRIO
LISTA DE ABREVIATURAS: PORTUGUÊS I
LISTA DE ABREVIATURAS: INGLÊS IV
ARTIGO DE REVISÃO 01
MORTE SÚBITA: REVISÃO DA LITERATURA E PERSPECTIVAS FUTURAS
ARTIGO ORIGINAL: VERSÃO EM PORTUGUÊS 53
PAPEL DE POLIMORFISMOS GENÉTICOS COMO PREDITORES DE USO
DE CARDIODESFIBRILADORES IMPLANTÁVEIS
ARTIGO ORIGINAL: VERSÃO EM INGLÊS 84
ROLE OF GENETIC POLYMORPHISMS IN THE PATTERN OF THERAPIES
IN PATIENTS WITH IMPLANTABLE CARDIOVERTER DEFIBRILLATOR
ANEXOS 114
ANEXO 1 – FICHA DE AVALIAÇÃO 114
ANEXO 2 – TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO 120
LISTA DE ABREVIATURAS: PORTUGUÊS
AHA American Heart Association
Arg Arginina
AVAQ Anos de Vida Salvos Ajustados para Qualidade de Vida
AVE Acidente Vascular Encefálico
β1 Arg389Gly Substituição de Arginina por Glicina na Posição 389 do
Receptor Adrenérgico β1
β1 389Gly Glicina na Posição 389 do Receptor Adrenérgico β1
β1 389Arg Arginina na Posição 389 do Receptor Adrenérgico β1
CDI Cardiodesfibrilador Implantável
CMH Cardiomiopatia Hipertrófica
CRM Cirurgia de Revascularização Miocárdica
DAC Doença Arterial Coronariana
DATASUS Banco de Dados do Sistema Único de Saúde
DAVD Displasia Arritmogênica do Ventrículo Direito
DEA Desfibriladores Externos Automáticos
ECA Enzima Conversora de Angiotensina
ECG Eletrocardiograma
ECGar Eletrocardiograma de Alta Resolução
Eco TT Ecocardiograma Transtorácico
EEF Estudo Eletrofisiológico
EUA Estados Unidos da América
FA Fibrilação Atrial
FE Fração de ejeção Ventricular Esquerda
FV Fibrilação Ventricular
Gly Glicina
GNB3 C825T Substituição de Citosina por Timina na Posição 825 da
Subunidade β3 da Proteína G
GNB3 825C Citosina na Posição 825 da Subunidade β3 da Proteína G
GNB3 825T Timina na Posição 825 da Subunidade β3 da Proteína G
GP IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
Substituição de Citosina por Timina na posição 1565 no exon
2 do gene codificador da Glicoproteína IIb/IIIa
GP IIb/IIIa Pl
A1
Citosina na posição 1565 no exon 2 do gene codificador da
Glicoproteína IIb/IIIa
GP IIb/IIIa Pl
A2
Timina na posição 1565 no exon 2 do gene codificador da
Glicoproteína IIb/IIIa
HAS Hipertensão Arterial Sistêmica
HVE Hipertrofia Ventricular Esquerda
IAM Infarto do Miocárdio
IC Insuficiência Cardíaca
I/D ECA Polimorfismo Inserção/Deleção da ECA
i-ECA Inibidor da Enzima Conversora de Angiotensina
LQT Síndrome do QT longo
MaT Micro-alternância de Ondas T
MSC Morte Súbita (de origem) Cardíaca
NCBI Centro Nacional de Informação em Biotecnologia
NNT Número Necessário Tratar para Prevenção de 1 Evento
NYHA Classe Funcional da New York Heart Association
PAI-1 Inibidor do Ativador do Plasminogênio
PAI-1 4G/5G Deleção/Inserção na posição -675 do gene codificador do
Inibidor do Ativador do Plasminogênio
PAI-1 4G Inserção na posição -675 do gene codificador do Inibidor do
Ativador do Plasminogênio
PAI-1 5G Deleção na posição -675 do gene codificador do Inibidor do
Ativador do Plasminogênio
PCR Reação em Cadeia da Polimerize
PK2 Placofilina
QTc Síndrome do QT curto
RCP Reanimação Cardiopulmonar
RFLP Polimorfismo de Comprimento dos Fragmentos de Restrição
RMN Ressonância Nuclear Magnética
RyR2 Receptor Ryanodina
SB Síndrome de Brugada
SNP Polimorfismo de Nucleotídeo Isolado
SRA Sistema Renina-Angiotensina
TV Taquicardia Ventricular
TVC Taquicardia Ventricular Catecolaminérgica
TVNS Taquicardia Ventricular Não-sustentada
U$ Dólares Americanos
VSVE Via de Saída do Ventrículo Esquerdo
LISTA DE ABREVIATURAS: INGLÊS
ACE Angiotensin Converting Enzyme
AMI Acute Myocardial Infarction
ARB Angiotensin Receptor Blocker
ATP Anti-tachycardia Pacing
β1 Arg389Gly Arginine to Glycine Substitution at Codon 389 of β1
Adrenergic Receptor
β1 389Gly Glycine at Codon 389 of β1 Adrenergic Receptor
β1 389Arg Arginine at Codon 389 of β1 Adrenergic Receptor
COPD Chronic Obstructive Pulmonary Disease
DM Diabetes Mellitus
GNB3 C825T Citosine to Timine Substitution at Codon 825 of β3 Subunit of
G-protein
EF Ejection Fraction
EKG Electrocardiogram
GNB3 825C Citosine at Codon 825 of β3 Subunit of G-protein
GNB3 825T Timine at Codon 825 of β3 Subunit of G-protein
GP IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
Citosine to Timine Substitution at Codon 1565 on exon 2 of
Glicoprotein IIb/IIIa Gene
GP IIb/IIIa Pl
A1
Citosine at Codon 1565 on exon 2 of Glicoprotein IIb/IIIa
Gene
GP IIb/IIIa Pl
A2
Timine at Codon 1565 on exon 2 of Glicoprotein IIb/IIIa Gene
HCM Hypertrophic Cardiomyopathy
HF Heart Failure
ICD Implantable Cardioverter Defibrillator
LBBB Left Bundle Branch Block
LVEF Left Ventricular Ejection Fraction
NYHA New York Heart Association Functional Class
NSVT Non-sustained Ventricular Tachycardia
PCR – RFLP Polymerase Chain Reaction – Restricted Fragments Length
Polymorphisms
QALY Quality-adjusted Life Year Saved
RBBB Right Bundle Branch Block
SCD Sudden Cardiac Death
SOBRAC Brazilian Society of Cardiac Arrhythmias
VF Ventricular Fibrillation
VT Ventricular Tachycardia
ARTIGO DE REVISÃO
Morte Súbita: revisão da literatura e perspectivas futuras.
Introdução
As doenças do aparelho cardiovascular são a principal causa de
morbimortalidade no mundo. Das quase 2.500.000 mortes ocorridas nos Estados
Unidos (EUA) no ano de 2003, aproximadamente 685.000 (28%) foram atribuídas a
doenças cardiovasculares.
1
No Brasil, informações do Banco de Dados do Sistema Único de Saúde
(DATASUS) mostram que no ano de 2006 ocorreram mais de 88 mil óbitos por
doenças do aparelho circulatório, sendo quase 24.000 por insuficiência cardíaca (IC),
mais de 8.000 por infarto do miocárdio (IAM) e pouco menos de 3.000 óbitos por
arritmias cardíacas. Além disso, neste mesmo ano, aproximadamente 1.500.000
internações por doenças do aparelho circulatório foram registradas, a maior parte delas
por IC, cardiopatia isquêmica (CI) e acidente vascular encefálico (AVE). Em termos de
gastos públicos, são mais de 1 bilhão e 300 milhões de reais, somente no ano de 2006,
totalizando mais de 20% com os gastos em saúde.
2
Desse modo, observa-se que a morbidade, a mortalidade e os gastos
associados com doenças cardiovasculares apresentam padrão semelhante ao descrito
nos países norte-americanos. Entretanto, os países em desenvolvimento têm como
agravante o fato de que muitas regiões ainda apresentam padrão elevado de óbitos e
internações por doenças infecciosas e parasitárias. Sendo assim, a prevenção e a
busca de tratamentos potencialmente custo-efetivos para doenças do sistema
cardiovascular é absolutamente necessária em países como o Brasil, ainda bastante
carente de recursos financeiros.
3
Morte Súbita Cardíaca
A morte súbita cardíaca (MSC) é caracterizada pela perda abrupta e não
esperada da consciência, geralmente no intervalo máximo de até uma hora do início de
algum sintoma, caso exista. Geralmente tem como causa eventos arrítmicos
ventriculares que podem levar à morte, caso não ocorra intervenção rápida. Doenças
cardíacas preexistentes podem ou não estar presentes, mas o momento e o modo do
evento são inesperados.
4
Do ponto de vista epidemiológico esta definição encontra
algumas limitações, já que os atestados de óbito geralmente não especificam sintomas
prévios ao evento.
Registros norte-americanos apontam a MSC como uma das principais causas de
morte neste país; dados recentes mostram que mais de 450.000 eventos letais tiveram
como mecanismo a MSC, ou seja, aproximadamente 50% de todas as mortes por
causas cardiovasculares.
5-9
Para dimensionar ainda mais o problema, destaca-se que
apenas a morte por todos os cânceres somados foi maior do que MSC neste
levantamento. A maioria desses episódios é causada por taquiarritmias ventriculares,
freqüentemente desencadeadas por episódios isquêmicos coronarianos, os quais por
sua vez podem acontecer em pacientes sem doença cardíaca estrutural previamente
conhecida.
5-7
Aproximadamente 85 a 90% dos episódios de MSC devem-se a um
primeiro evento arrítmico; os restantes 10 a 15% são devidos a episódios recorrentes.
10
Adicionalmente, dados epidemiológicos indicam que 80% das taquiarritmias
ventriculares fatais ocorrem em pacientes portadores de doença arterial coronariana
(DAC).
5-7, 10
Dados de registros mostram ainda a existência de um paradoxo epidemiológico:
enquanto a incidência de MSC é baixa na população geral, o número absoluto de
eventos é o mais elevado de todos. Por outro lado, nos grupos com alta incidência
(como aquelas com MSC prévia ou IC) o número de eventos absolutos é muito menor
em relação à população geral (Figura 1 – Figura 2). Devido a esse fato, muitas das
estratégias de prevenção de MSC na população geral esbarram na falta de ferramentas
de identificação dos pacientes em risco, bem como na forma de prevenir eventos na
população de baixo risco.
11
0
5
10
15
20
25
30
35
Incidência Anual MSC (%)
População Normal
Evento coronariano prévio
IC com FE<35%
MSC prévia
IAM prévio, FE baixa, TV documentada
Figura 1 – Incidência Anual de MSC na população norte-americana, em
proporções. Extraído de Huikuri HV e cols.
11
IC=insuficiência cardíaca; FE= fração de
ejeção; MSC=morte súbita cardíaca; IAM=infarto do miocárdio; TV=taquicardia
ventricular.
0
50.000
100.000
150.000
200.000
250.000
300.000
350.000
Incidência Anual MSC
População Normal
Evento coronariano prévio
IC com FE<35%
MSC prévia
IAM prévio, FE baixa, TV documentada
Figura 2 – Incidência anual de MSC na população norte-americana, em
números absolutos. Extraído de Huikuri HV e cols.
11
IC=insuficiência cardíaca; FE=
fração de ejeção; MSC=morte súbita cardíaca; IAM=infarto do miocárdio;
TV=taquicardia ventricular.
Em relação à sobrevida, pacientes com MSC apresentam em geral mau
prognóstico, o qual é estritamente dependente do ritmo cardíaco que a desencadeou e
do tempo para manobras de reanimação cardiopulmonar (RCP). Quando o mecanismo
responsável inicial é assistolia ou atividade elétrica sem pulso (AESP) a sobrevida após
hospitalização é menor que 10% e praticamente nenhum paciente recebe alta
hospitalar. Por outro lado, quando o mecanismo responsável é fibrilação ventricular
(FV) 25% dos pacientes sobrevivem à hospitalização. Nos casos de taquicardia
ventricular (TV) a sobrevida pode chegar a 60-75%.
12
Quanto ao mecanismo desencadeante das arritmias, vários fatores são descritos
como responsáveis. No entanto, nenhum mecanismo supera a isquemia miocárdica
aguda como causa principal relacionada com MSC. Relatos apontam a DAC e suas
conseqüências como fatores relacionados com até 80% dos casos de arritmias fatais.
Os demais casos são relacionados com IC, valvulopatias, alterações genéticas, entre
outros.
13
Insuficiência Cardíaca e Morte Súbita
A IC representa a manifestação de doença cardiovascular terminal da maioria
das doenças cardíacas. Caracteriza-se por uma síndrome clínica que resulta na
deterioração da função cardíaca, gerando uma série de alterações hemodinâmicas e
neuro-humorais que se manifestam por dispnéia, fadiga, redução da capacidade
funcional, retenção de líquidos, congestão pulmonar e edema periférico.
14
Dados epidemiológicos referentes a esta síndrome mostram que ela é um
problema de saúde pública. Nos EUA, por exemplo, a IC apresenta alta prevalência
(mais de cinco milhões de casos) e alta incidência (mais de 550.000 casos novos por
ano). Paralelamente, nota-se um aumento marcado dos índices de hospitalização neste
país, variando de 400.000 casos em 1979 para mais de um milhão em 2004. Isto gera
elevados gastos governamentais, com custos diretos e indiretos previstos para o ano
de 2007 acima de 33 bilhões de dólares naquele país.
15
Nos últimos 10 anos, o número de hospitalizações e de mortes por IC nos EUA
aumentou, apesar dos avanços em seu tratamento, como a utilização de beta-
bloqueadores e bloqueadores da aldosterona, além dos já consagrados inibidores da
enzima de conversão da angiotensina (i-ECA).
16, 17
A mortalidade anual dos pacientes
em classe funcional III e IV da classificação New York Heart Association (NYHA)
encontra-se em torno de 10-15% após tratamento farmacológico otimizado.
18
Igualmente no Brasil, a IC é uma das principais causas de mortalidade, sendo também
responsável por um número elevado de admissões hospitalares.
19
Por todos estes motivos, a pesquisa para o desenvolvimento de novos
tratamentos que possam reduzir a incidência anual de desfechos clinicamente
relevantes (mortalidade total e cardiovascular, hospitalizações, entre outros) torna-se
opção interessante, na medida em que reduziria gastos relacionados com IC no Brasil
e no mundo.
A IC é uma síndrome que apresenta íntima correlação com MSC. Não apenas a
capacidade funcional (medida pela NYHA), como o grau de disfunção ventricular são
fatores de risco importantes que explicam, ao menos parcialmente, a elevada
incidência de MSC nestes pacientes.
6, 7, 20-22
Considerando-se a prevalência de DAC e
IC nos dias atuais, a MSC é hoje um problema de saúde pública, não apenas devido às
vidas perdidas, mas também devido aos custos relacionados aos tratamentos
atualmente disponíveis ou sua prevenção.
23
Apesar dos empenhos da indústria farmacêutica, nenhum fármaco antiarrítmico
até hoje comercializado apresenta propriedades de reduzir o número de mortes
provocado por taquiarritmias ventriculares em pacientes com ou sem doença cardíaca
estrutural, à exceção dos beta-bloqueadores, os quais apresentam evidentes
benefícios em sobrevida nos pacientes com IC e em pacientes pós IAM.
24-26
Alguns dos
medicamentos testados em estudos prospectivos mostraram-se inclusive prejudiciais,
devido ao aumento incidência de efeitos pró-arrítmicos. É o caso dos antiarrítmicos I-C
da classificação de Vaughan Williams que, apesar de reduzirem a incidência de
arritmias ventriculares detectadas por Holter de 24 horas, mostraram aumento de
mortalidade em pacientes pós IAM.
27
Mesmo o uso de amiodarona, até pouco tempo
considerada terapêutica fundamental para a prevenção de MSC em pacientes com IC,
tem se mostrado ineficaz para prevenção primária ou secundária de eventos.
28
Nos últimos anos, grande número de pesquisas tem desviado o foco de atenção
para prevenção de MSC, de modo a se buscar alternativas não-medicamentosas
capazes de melhorar a sobrevida dos pacientes com risco elevado para taquiarritmias
ventriculares. Deste modo, foram criados cardiodesfibriladores automáticos
implantáveis (CDI), aparelhos com propriedades de detecção, monitoramento e
reversão (através de terapia elétrica) de arritmias potencialmente fatais. Desde a sua
criação até os dias atuais, inúmeros estudos foram desenvolvidos com estes
dispositivos, os mais recentes mostrando resultados promissores, à medida que foram
sendo agregadas a eles novas tecnologias e softwares para aprimoramento da
detecção de arritmias. Atualmente, o CDI é considerado a terapia mais eficaz para
prevenção primária e secundária de MSC, apresentando papel de relevância nos
pacientes de alto risco, onde predominam aqueles com IC.
28-36
Diversos ensaios
clínicos randomizados, em populações de pacientes isquêmicos ou não-isquêmicos,
mostram benefícios consistentes em termos de redução de mortes por arritmias
ventriculares, além de redução de mortalidade por todas as causas, nos pacientes que
recebem o CDI.
28-37
Apesar destes benefícios evidentes em pacientes com IC, os CDI são
dispositivos de custo muito elevado para implantação em larga escala, sendo inviável
do ponto de vista econômico em diversos países, entre os quais o Brasil. Desde a
publicação do estudo de nome SCD-HeFT em 2005
28
, os sistemas de saúde norte-
americanos Medicare e Medicaid ampliaram os critérios de colocação de CDI para
prevenção primária de morte súbita, fato que ocasionou considerável aumento de
custos com o tratamento de pacientes em risco. Essa ampliação das indicações de
implante de CDI ocorreu mais recentemente no Brasil, após publicação das Diretrizes
Brasileiras de Dispositivos Cardíacos Eletrônicos Implantáveis no ano de 2007.
38
Além disso, o implante de CDI pode provocar redução da qualidade de vida,
devido basicamente à presença de terapias, refletindo de maneira mais importante na
população jovem e economicamente ativa.
39-42
Reanimação Cardiopulmonar e o Papel dos Desfibriladores Automáticos
Externos
Apesar da grande divulgação dos CDI e seus benefícios, programas de saúde
pública também têm enfatizado o uso de desfibriladores automáticos externos (DEA)
como forma rápida e eficaz de reduzir a MSC na população em geral. O conceito de
intervenção rápida nos casos de PCR como forma de aumentar as chances de
sobrevida foi elaborado na década de 60, com a criação das Unidades Móveis de
Atendimento.
43
Essa ação resultou, uma década mais tarde, no aumento de sobrevida
dos casos de PCR fora do ambiente hospitalar, revertendo casos de FV que, sem uma
pronta intervenção, degenerariam inevitavelmente para ritmos de assistolia e AESP.
44
Em 1979, Diack e cols. introduziram o conceito de DEA, permitindo que pessoas
com um mínimo treinamento em reanimação cardiorrespiratória (RCR) pudessem
intervir com desfibrilação em momentos apropriados.
45
Com o passar dos anos e o
aprimoramento desse tipo de tecnologia, os DEA passaram a ser facilmente operáveis
por pessoas da população geral, motivando sua aprovação pela Food and Drug
Administration (FDA) como método efetivo nos casos de PCR em ambiente fora do
hospital, nos EUA.
46, 47
Esses dispositivos apresentam um microprocessador com capacidade de
analisar as atividades elétricas cardíacas e detectar os casos potenciais de FV/TV. Isso
é possível por meio de uma análise do sinal elétrico e posterior comparação deste com
dados previamente armazenados nos softwares desses dispositivos. Atualmente, a
sensibilidade do DEA para detectar FV/TV supera os 90%.
48, 49
Analisando as vantagens do uso desses dispositivos, pode-se observar uma
maior rapidez na desfibrilação, comparativamente aos desfibriladores convencionais,
quando do atendimento por profissionais paramédicos norte-americanos.
50
A despeito
da sensibilidade na detecção de arritmias apropriadas ser semelhante aos
desfibriladores convencionais, a especificidade dos DEA é superior.
51
Apesar de a desfibrilação ser originalmente considerada um procedimento
médico, diversos estudos têm mostrado efetividade do uso de DEA por profissionais
treinados, como paramédicos, policiais e bombeiros.
52, 53
Esses resultados iniciais,
associados à redução de tamanho dos dispositivos, maior conhecimento da população
leiga em técnicas de RCR e redução de custos pelos fabricantes, motivaram projetos
com resultados bastante positivos, como a iniciativa pioneira do Aeroporto Internacional
de Chicago (Chicago Heart Save Program).
54
Em Piacenza, Itália, o uso de DEA pela
população leiga foi associado com importante aumento de sobrevida após PCR não
assistida, em comparação com os serviços médicos de emergência.
55
O PAD Study
mostrou que a sobrevida em locais de grande circulação pública e com presença de
DEA foi 2 vezes maior em relação a locais semelhantes apenas com suporte básico
inicial.
56
Em meta-análise recentemente publicada utilizando 3 estudos, Sanna e cols.
observaram maior sobrevida em pacientes com PCR atendidos fora do ambiente
hospitalar, quando o DEA foi adicionado ao processo de RCR básica.
57
Por todas as evidências apresentadas, a AHA recomenda (desde o ano de
1995) o uso de DEA como parte da cadeia de sobrevida e como elemento integrante da
manobras de RCR básicas. Além disso, programas de implementação de DEA são
permanentemente incentivados nos locais de elevada circulação pública, onde se
estima a ocorrência de pelo menos uma PCR a cada 2 anos.
58
Relação da Morte Súbita Cardíaca com outras Cardiopatias
Apesar da marcada associação de CI e ICC, existem outras causas associadas
à MSC. São doenças de menor incidência, grande parte associadas com mecanismo
de transmissão genética, algumas delas com mecanismos fisiopatológicos ainda não
completamente conhecidos. Além disso, pode-se observar que, apesar de ocorrer com
uma incidência bastante baixa, a MSC ocorre também em indivíduos sem doença
cardíaca estrutural, o que representa em números absolutos a maior causa de óbitos
por essa condição. A Tabela 1 cita as doenças mais freqüentemente associadas com
MSC.
11, 59, 60
(Tabela 1)
Tabela 1 – Causas de Morte Súbita Cardíaca não associadas com Insuficiência
Cardíaca
Condições Associadas com MSC*
Cardiomiopatias: cardiomiopatia hipertrófica, cardiomiopatia dilatada.
Causas Primariamente Genéticas: displasia arritmogênica do ventrículo
direito, síndrome do QT longo, síndrome de Brugada, taquicardia ventricular
catecolaminérgica, síndrome do QT curto.
Cardiopatia Isquêmica sem Insuficiência Cardíaca
*
Morte Súbita Cardíaca
Cardiomiopatia Hipertrófica
A Cardiomiopatia Hipertrófica (CMH) teve suas primeiras descrições em 1958
por Teare e Brock, tendo sua definição mais precisa nos anos 60 por Braunwald e cols.
com o advento da ecocardiografia bidimensional.
61-63
Caracteriza-se pela doença de origem genética mais comum em cardiologia,
com padrão de transmissão autossômico dominante e penetrância variável na
população acometida. Tem como característica principal a hipertrofia ventricular
esquerda (HVE), mais comumente o padrão de hipertrofia septal assimétrica. Sua
incidência é de 1 para cada 500 na população em geral. Apesar disso, a CMH
representa a causa mais comum de MSC em pacientes com idade abaixo de 35 anos,
motivo que vem justificando inúmeros estudos sobre esta doença.
64-66
Desde a descrição da primeira mutação relacionada com a CMH em 1989, mais
de 300 mutações em pelo menos 24 genes já foram identificadas como causas desta
doença. Essas mutações estão relacionadas com várias estruturas celulares, desde as
relacionadas a proteínas do aparelho contrátil até proteínas do metabolismo celular
(Tabela 2).
67
Tabela 2 – Principais genes relacionados com cardiomiopatia hipertrófica, proteínas
codificadas e locus cromossômicos.
Gene e Associação
Locus
Proteína Associada
Miofilamentos
Gigante
Espesso
Intermediário
Fino
Fino
Fino
2q24.3
14q11.2-q12
11p11.2
1q32
19p13.4
15q22.1
Titina
Cadeia pesada β - miosina
Proteína C de ligação à miosina
Troponina T
Troponina I
α – Tropomiosina
Ligação do Cálcio 1q42.1-q43 Receptor Ryanodina
Disco Z 1q42-q43 α – Actinina 2
Metabolismo 7q35-q36.36 Proteína quinase AMP
*
ativada
*
AMP – monofostato de adenosina
A maioria dos indivíduos acometidos permanece assintomática ao longo de toda
sua vida, porém alguns desenvolvem sintomas relacionados a causas mecânicas ou
arrítmicas. Dentre as primeiras, destacam-se cansaço e dispnéia aos esforços
relacionados com a presença de gradiente em via de saída de ventrículo esquerdo
(VSVE), o qual está presente em 25 a 40% dos casos. Isquemia miocárdica também
pode ocorrer por desequilíbrio entre oferta/demanda de oxigênio. Dentre os sintomas
relacionados com arritmias, pode ocorrer fibrilação atrial (FA) em até 30% e MSC
relacionada com taquiarritmias ventriculares.
66
O prognóstico desta doença está relacionado basicamente com o risco inerente
de MSC. Com o crescente conhecimento sobre a CMH, uma série de fatores de risco
vem sendo identificados como marcadores de risco. Classicamente eles são os
seguintes:
- Fatores de Risco Maiores: MSC reanimada, TV sustentada espontânea e
história familiar de MSC.
- Fatores de Risco menores: síncope, espessura septal > 30 mm, alteração
pressórica em teste de exercício, TV não sustentada (TVNS), obstrução na VSVE,
isquemia microvascular e mutações genéticas de alto risco.
65
Até pouco tempo, acreditava-se no papel aditivo dos marcadores prognósticos
mencionados, de modo que o paciente portador de apenas um dos fatores de risco
tivesse menor risco de MSC em relação àqueles com dois ou mais fatores. Isso
certamente acarretava em implicações práticas, já que o CDI é o melhor tratamento até
hoje disponível para prevenção de eventos arrítmicos. Entretanto, estudo observacional
recente mostrou que, em seguimento de pacientes com CMH e portadores de CDI, o
número de fatores de risco não foi preditor de terapias do dispositivo em casos de
prevenção primária, sugerindo que a presença de apenas um dos marcadores de risco
é suficiente para considerarmos um paciente como de risco elevado para MSC. Além
disso, este mesmo estudo mostrou que o implante de CDI por prevenção secundária
estava associado com maior risco de terapias (10,6% ao ano com probabilidade
cumulativa em cinco anos de 39%), quando comparado ao grupo de prevenção
primária (3,6% ao ano com probabilidade cumulativa em cinco anos de 17%).
68
Dados
de 26 pacientes brasileiros com CMH e portadores de CDI com seguimento médio de
20 meses, a maior parte com CDI por prevenção primária, não foram capazes de
demonstrar nenhum preditor de disparo. Apenas a espessura septal maior que 30 mm
foi associada com disparos mais precoces do CDI.
69
Outro fator relevante nos pacientes com CMH é o crescente interesse pelos
marcadores genéticos associados com a doença e o prognóstico determinado por cada
um deles. Apesar das descrições clássicas definindo os marcadores genéticos como
fatores de risco menores, sabemos que determinadas mutações genéticas podem
afetar o prognóstico do paciente importantemente. É o caso das mutações relacionadas
com genes codificadores da Troponina T (TropT) e da Miosina β de Cadeia Pesada
(MBCP), os quais determinam mortalidade mais precoce em relação às mutações nos
genes codificadores da α Tropomiosina (ATM) e da Proteína C de Ligação à Miosina
(PCLM). Além disso, sabe-se que a penetrância da CMH também pode variar conforme
a mutação apresentada.
70
Apesar do grande progresso do conhecimento genético e do risco de MSC
associado à CMH, muitos pesquisadores têm questionado a definição das várias
mutações identificadas como originárias dessa doença. Na verdade, é possível que
várias doenças diferentes estejam sendo abordadas, as quais apresentam uma
característica fenotípica semelhante, apesar de sobrevida bastante distinta. Muitos
estudos ainda são necessários para que possamos estabelecer mitos e verdades sobre
a CMH.
67
Síndrome do QT Longo
Em sua definição clássica, a Síndrome do QT longo (LQT) caracteriza-se por
aumento do intervalo QT no eletrocardiograma de superfície e alterações da
repolarização ventricular, as quais aumentam o risco de arritmias ventriculares do tipo
torsades de pointes. Com o progresso do conhecimento médico, observou-se que essa
doença está associada com alterações estruturais no canal de sódio da célula
miocárdica, determinando modificações no seu potencial de ação e subseqüente risco
de taquicardia ventricular. Estas alterações podem também estar relacionadas com
uma série de medicações de uso habitual, tais como: fenotiazidas, alguns
antimicrobianos (como as sulfas), anticonvulsivantes, antidepressivos tricíclicos, entre
outras.
60, 71
O diagnóstico usualmente é realizado pela análise do eletrocardiograma em
paciente assintomático, com histórico de TV ou mesmo após a ocorrência de evento
arrítmico em familiares.
A análise genética permitiu a definição de pelo menos 8 subtipos da LQT, que
conferem riscos diferentes de evento cardíacos letais.
72
A análise genética também tem
a capacidade de estabelecer o risco de como um pacientes com LQT pode vir a
apresentar um evento arrítmico fatal. Conforme estudo publicado Schwartz e cols., os
gatilhos predominantes para desencadeamento de TV são: exercício físico na LQT tipo
1, emoções em LQT tipo 2 e sono em LQT tipo 3.
73
Mais recentemente, Priori e cols.
desenvolveram um sistema de classificação de risco de MSC baseados na análise
genética e em características fenotípicas, permitindo identificar os pacientes com maior
risco de eventos letais. São os pacientes de maior risco: LQT2 e LQT3 e intervalo QT
corrigido ≥ 500ms. A partir desses dados, criou-se uma forma promissora para seleção
de implante de CDI nos pacientes de maior risco, com probabilidade de maior
racionalização de custos.
74, 75
Síndrome de Brugada
Descrita em 1992 como uma nova entidade clínica, a Síndrome de Brugada (SB)
tem como característica fenotípica a elevação do segmento ST nas derivações
precordiais do ECG, associada a um padrão similar ao bloqueio de ramo direito, bem
como elevada incidência de MSC em indivíduos com coração estruturalmente normal.
A incidência na população geral é de 5 para cada 10 mil, com prevalência variando
entre 0,4 a 1%, conforme a população estudada.
76-78
Acredita-se que seja responsável
por pelo menos 20% das mortes súbitas em indivíduos com coração estruturalmente
normal.
79-81
A explicação fisiopatogênica está relacionada predominantemente com uma
mutação do gene SCN5A, que codifica a subunidade α dos canais de sódio, alterações
essas que reduzem o potencial de ação da célula miocárdica. Essa mutação é
transmitida em caráter autossômico dominante, porém com penetrância variável, sendo
responsável por causar redução do potencial de ação da célula miocárdica e gerar um
ambiente propício à gênese de arritmias cardíacas. No entanto, destaca-se que apenas
18 a 30% das famílias com SB apresentam a mutação do SCN5A, caracterizando uma
grande heterogeneidade dessa doença e mecanismos fisiopatológicos ainda não
conhecidos.
82-84
O diagnóstico da SB, quando não evidente por características clínicas e
eletrocardiográficas, pode ser estabelecido por estimulação farmacológica, as quais
muitas vezes evidenciam achados obscuros ao ECG de repouso. As medicações
preconizadas são flecainida, procainamida, ajmalina e pilsicainida.
82
Os métodos de estratificação de risco atualmente disponíveis definem como
pacientes com maior risco de MSC aqueles com as seguintes características: sexo
masculino, indução de FV/TV e elevação espontânea do segmento ST ao ECG (sem
indução por medicações provocativas).
85
Displasia Arritmogênica do Ventrículo Direito
A displasia arritmogênica do ventrículo direito (DAVD) é uma doença com
transmissão genética, caracterizada por substituição de miocárdio ventricular direito por
tecido fibro-gorduroso. Em alguns casos, essas alterações progridem com dilatação de
câmaras ventriculares, sintomas de IC e/ou taquiarritmias ventriculares. A prevalência
estimada é de 1 caso para cada 1.250 indivíduos, com ocorrência familiar de chegando
a 50-80%. A predominância é de indivíduos do sexo masculino.
86
A despeito de décadas de publicações sobre essa doença, muitas controvérsias
persistem. A primeira manifestação da doença é a MSC em 50% dos casos, a maioria
em indivíduos jovens, fato que acarreta grande interesse no diagnóstico precoce e na
estratificação de risco dessa população.
86
A explicação fisiopatogênica parece estar relacionada com mutações
relacionadas a genes que codificam proteínas de adesão celular, como placoglobina,
desmoplaquina, placofilina-2 (PK2) e desmogleína-2. A maior parte dos casos parece
estar relacionada com mutações no gene da PK2, relacionadas com até 43% dos
casos em dois estudos realizados.
87, 88
Vários métodos diagnósticos têm sido propostos para realização do diagnóstico
e prognóstico dessa síndrome, entre eles ECG convencional, ECG, ECG de alta
resolução (ECGar), Holter de 24 horas, ecocardiograma transtorácico (eco TT) e
ressonância magnética (RMN). No entanto, nenhum destes métodos têm capacidade
isolada de estabelecer diagnóstico ou prognóstico nessa população de pacientes. Os
fatores de risco para MSC conhecidos até o momento são: história familiar de MSC ou
de DAVD, TV previamente documentada, dilatação ou alterações morfológicas dos
ventrículos por métodos de imagem.
86, 89
Em relação às modalidades de tratamento, recomenda-se o uso de beta-
bloqueadores e/ou amiodarona como medidas de redução de taquiarritmias
ventriculares. No entanto, o CDI é apresentado como a medida mais eficaz para
prevenção de MSC, apesar de não ter sido avaliada no contexto de ensaios clínicos.
Apesar de promissor, o papel da estratificação genética ainda não está consolidado na
prática clínica dessa doença.
86, 87, 89
Taquicardia Ventricular Catecolaminérgica
Tendo sua primeira descrição por Coumel (1978) e detalhada mais
recentemente por Leenhardt (1995), a taquicardia ventricular catecolaminérgica (TVC)
é uma das causas de MSC com coração estruturalmente normal. Apresenta herança
autossômica dominante, com mortalidade aproximada de 30% aos 30 anos de idade.
Como o próprio nome indica, está associada com casos de TV polimórfica em vigência
de estímulo adrenérgico, sendo responsável por casos de MSC associada a exercícios
ou emoções intensas.
90
Apesar de ser uma doença de baixa incidência, é causa
importante de MSC em crianças sem doença cardíaca estrutural e intervalo QT
normal.
91
O mecanismo responsável por essa doença é uma alteração na concentração
de íons cálcio no meio intracelular, provocada por uma mutação no gene que codifica o
receptor ryanodina (RyR2). Este receptor, localizado no retículo sarcoplasmático, é o
responsável pela liberação de cálcio dessa estrutura para o citosol da célula, regulando
dessa forma o processo de contração e relaxamento da célula miocárdica. Com a
citada mutação, o que ocorre é um excesso de cálcio no citosol em vigência de
estímulo adrenérgico, criando ambiente favorável à gênese de arritmias ventriculares.
92-
94
O uso de beta-bloqueadores nesses casos reduz a incidência de arritmias em
até 70%, justificando a identificação precoce dos casos, bem como aconselhamento
genético em familiares de pacientes portadores dessa mutação.
90
Síndrome do QT curto
Descrita mais detalhadamente apenas nos últimos anos, a Síndrome do QT
curto (QTc) está associada com redução do intervalo QT no ECG, usualmente com
duração ≤ 300ms. Possivelmente associada com alterações dos canais de influxo de
potássio (I
k
), essa doença determina redução da duração do potencial de ação celular,
encurtando seu período refratário e aumentando a probabilidade de taquiarritmias
ventriculares.
95
Tem como manifestação inicial a MSC, muitas ocorrendo antes da idade adulta,
motivo pelo qual muitos dos casos de Síndrome de Morte Súbita do Recém Nascido
(SMSRN) relatados no passado poderem ter sido decorrentes da Síndrome do QTc.
96
Baseando-se na escassez de informações disponíveis e no alto risco de MSC,
os autores têm recomendado implante de CDI como primeira escolha de tratamento.
Entretanto, devido ao maior número de complicações associadas com o implante
desses dispositivos em crianças, pode ser recomendado o uso de hidroquinidina para
aumentar o intervalo QT, com resultados ainda baseados em relato de casos. Novos
estudos são necessários para maior elucidação dos mecanismos da Síndrome do
QTc.
95, 96
Prevenção Primária de Morte Súbita
A prevenção primária de MSC refere-se justamente à prevenção de uma
primeira arritmia potencialmente letal. Na população geral, as medidas de prevenção
primária relacionam-se com medidas para reduzir a incidência de DAC através da
modificação dos fatores de risco (tabagismo, diabete melito, dislipidemias, hipertensão
arterial sistêmica (HAS)). Nos últimos anos, a American Heart Association (AHA) tem
recomendado o uso de desfibriladores externos automáticos (DEA) como medida eficaz
e efetiva para reduzir o tempo de desfibrilação em arritmias potencialmente letais.
Especificamente, esta medida é mais bem utilizada em locais de circulação pública
onde ocorra pelo menos um evento a cada cinco anos.
12, 97, 98
Em relação ao tratamento farmacológico, o grupo de medicações com maior
capacidade de reduzir o número de MSC e mortalidade ao longo dos anos é o dos
beta-bloqueadores. Diversos estudos com número elevado de pacientes têm mostrado
que esta classe farmacológica reduz morte súbita em pacientes sobreviventes de IAM,
particularmente naqueles com FE reduzida ou IC clínica.
24-26, 99
Nos últimos anos, diversos ensaios clínicos foram realizados com o objetivo de
avaliar a eficácia dos CDI em prevenção primária de morte súbita, com ênfase
principalmente em pacientes com grande risco de MSC, como aqueles com disfunção
ventricular.
35-37, 100-102
Em 1996, a publicação do estudo MADIT por Moss e cols. mostrou os primeiros
resultados sobre o uso profilático do CDI em 196 pacientes com histórico de IAM,
TVNS em Holter e indução de taquiarritmias ventriculares em EEF. Conforme os
resultados, pacientes que receberam CDI apresentaram razão de chance (HR) para
mortalidade de 0,46 (IC95%, 0,26 – 0,82), o que representa um NNT (número de
pacientes tratados para prevenção de um evento) de 4.
100
Estes achados foram
corroborados pelo estudo MUST, publicado em 1999. Com delineamento e
características dos pacientes semelhantes ao estudo anterior, os autores observaram
que houve redução de mortalidade total e MSC no grupo de pacientes que recebeu
implante de CDI (NNT = 3 para mortalidade total), o que não ocorreu em grupo tratado
com drogas antiarrítmicas.
35
Apesar dos resultados apresentados nesta época,
permanecia incerto o papel do EEF como método de estratificação de risco em
pacientes com disfunção ventricular e sem CI.
O papel do implante profilático do CDI juntamente com a cirurgia de
revascularização do miocárdio (CRM) em pacientes com disfunção ventricular e
anormalidades no eletrocardiograma ECGar também foi testado no estudo CABG-
PATCH. Os resultados deste ensaio clínico randomizado mostraram não haver
benefício do implante do CDI nestes pacientes.
37
Igualmente em pacientes com poucos
dias após IAM (6 a 40), o estudo DINAMIT não mostrou redução de mortalidade total
com o implante profilático do CDI, apesar de uma redução de mortes por arritmia.
103
Posteriormente, no estudo MADIT II, 1232 pacientes com IAM e disfunção
ventricular foram randomizados para implante de CDI ou tratamento convencional, sem
estratificação prévia por EEF. Observou-se redução de mortalidade total no grupo
submetido a tratamento com CDI, comparativamente ao tratamento convencional
(HR=0,69, IC95% 0,051 – 0,93 e NNT=11).
104
Esses resultados acabaram por
questionar a aplicabilidade do EEF em pacientes isquêmicos com disfunção ventricular.
Para responder uma questão ainda em aberto – o benefício do CDI em
pacientes não isquêmicos, Kadish e cols. publicaram o estudo DEFINITE. Neste, 458
pacientes com FE<36% e presença de TV não sustentada foram randomizados para
tratamento farmacológico (beta-bloqueadores e i-ECA) acrescido ou não de implante
de CDI. Apesar do implante de CDI não ter mostrado redução estatisticamente
significativa de mortalidade por todas as causas (HR=0,65, p=0,08), houve redução
importante do número de MSC (HR=0,20, p=0,006).
32
Estudos anteriores ao DEFINITE
e com menor número de pacientes já haviam sugerido ausência de redução de
mortalidade global com uso do CDI na população de pacientes sem cardiopatia
isquêmica
105
, mesmo em comparação com amiodarona.
106
Dentre os estudos em prevenção primária de MSC, aquele com maior poder
estatístico e número de pacientes até o momento é o SCD-HeFT. Este ensaio clínico
randomizou 2521 pacientes com IC (FE≤35%) em classe funcional II e III da NYHA
para três grupos de tratamento: convencional, amiodarona e colocação de CDI. Após
um período de seguimento médio de 45,5 meses, observou-se redução de mortalidade
no grupo alocado para CDI, comparativamente aos demais grupos (HR=0,77, IC95%
0,62 – 0,96). Não houve diferença entre o uso de amiodarona e de placebo, mostrando
que este fármaco não é eficaz na prevenção de MSC.
28
Pode-se afirmar que o SCD-HeFT foi um marco divisional em relação às
indicações de CDI. A partir desse estudo praticamente aboliu-se o uso de amiodarona
como fármaco capaz de alterar a história natural de pacientes com IC, ao mesmo
tempo em que as indicações de implante de CDI para prevenção primária foram
rediscutidas.
107
Prevenção Secundária de Morte Súbita
O benefício do uso de CDI para prevenção secundária de MSC já é bem
documentado por importantes estudos clínicos prospectivos.
108
O primeiro deles,
publicado por Weber e cols., com pequeno número de pacientes com cardiopatia
isquêmica e que apresentaram evento arrítmico (FV ou TV), mostrou redução de uma
combinação de eventos (que incluía MSC) no grupo do CDI, quando comparado com
tratamento antiarrítmico (HR=0,27; IC95% 0,09-0,85, p=0,02).
109
Após este trabalho pioneiro, três grandes estudos prospectivos foram publicados
sobre o tema, com poder estatístico e número de pacientes maior em relação ao
estudo anteriormente citado. O estudo AVID mostrou que pacientes com IC (FE média
31%) recuperados de MSC tiveram redução de morte por qualquer causa (31% em três
anos) quando submetidos a implante de CDI, em comparação a tratamento
antiarrítmico (amiodarona ou sotalol), com NNT=9.
110
Sub-análise do mesmo estudo
mostrou que, em grupo de pacientes tratados regularmente com estatinas, houve
redução de arritmias ventriculares em relação aos que não receberam esta classe de
medicação, sugerindo um potencial efeito antiarrítmico das estatinas.
111
Publicado posteriormente, o estudo CASH randomizou 349 pacientes
ressuscitados de MSC (73% de etiologia isquêmica e com FE média 46%) para uso de
CDI ou um antiarrítmico (propafenona, amiodarona ou metoprolol). O grupo de
pacientes submetidos a tratamento com propafenona foi interrompido precocemente
devido a aumento de mortalidade. Observou-se, após segmento de 54±34 meses,
redução de mortalidade total (36,4%), de mortalidade por eventos arrítmicos (44,4%) e
morte súbita (61%) favorável ao grupo que recebeu implante de CDI.
112
Por fim o estudo CIDS, com critérios mais amplos de seleção, randomizou 659
pacientes para tratamento com CDI ou amiodarona, mostrando redução de mortalidade
total de 19,6%/ano e morte por causas arrítmicas de 32,8%/ano, ambos os resultados
sem significância estatística e de menor magnitude em relação ao estudo AVID.
113
No
entanto, após seguimento em longo prazo dos pacientes, foi observado melhora dos
índices de sobrevida nos pacientes com CDI e maior incidência de efeitos adversos nos
pacientes em uso de amiodarona.
114
O subgrupo de pacientes com maior benefício do
uso deste dispositivo foram aqueles com FE < 35%, os idosos e os com classe
funcional III e IV da NYHA.
115
Analisados em conjunto, os dados acima mostram redução de risco de morte
igual a 28% nos pacientes com CDI (HR=0,72 para morte total e HR=0,5 para morte
por causas arrítmicas). O aumento médio de tempo de vida em relação ao tratamento
farmacológico é de 4,4 meses em seis anos. Os pacientes com maior benefício foram
aqueles com FE < 35%.
116
Em 2007 Healey e cols. analisaram os pacientes idosos destes mesmos
estudos, mostrando que parece não existir benefício com uso do CDI em pacientes ≥75
anos. Neste grupo, a mortalidade por progressão de insuficiência cardíaca ou por
outras causas foi maior em comparação àqueles com idade < 75 anos.
117
Cardiodesfibriladores Implantáveis e Custo-Efetividade
O valor econômico das intervenções médicas sempre foi assunto evitado, tanto
por médicos quanto pela sociedade. Entretanto, nos últimos anos, os custos
relacionados à saúde têm atingido patamares insustentáveis para a maioria das
nações, sendo universal a necessidade de contenção e otimização dos recursos.
Atualmente os CDI são considerados dispositivos de alto custo, merecendo portanto
estudos na área econômica para determinar de maneira mais precisa o quanto vale
salvar uma vida e o quanto a intervenção pode alterar a qualidade de vida de um
paciente. Nesse sentido, os estudos de custo-efetividade crescem como ferramenta
bastante apropriada para comparar intervenções.
Um dos primeiros trabalhos publicados neste contexto foi uma análise de custo-
efetividade de pacientes selecionados para CDI, de acordo com os critérios do estudo
MADIT II (pós-IAM e FE < 30%). De acordo com os dados apresentados, o CDI resulta
em um aumento de tempo de via de 1,8 anos quando comparado ao tratamento
convencional, com uma razão de custo-efetividade incremental de 50.500 dólares
americanos (U$) por ano de vida salva.
101
Análise de custo-efetividade do estudo SCD-HeFT mostrou custo por ano de
vida salva ajustado para qualidade de vida (AVAQ) de U$ 41.530, com benefício mais
importante nos pacientes em classe funcional II da NYHA.
118
Análise de custo-efetividade em prevenção primária de MSC englobando oito
grandes estudos, Sanders e cols. desenvolveram um modelo de Markov de custo,
qualidade de vida e sobrevida para implantação profilática de CDI, comparado ao
tratamento clínico. Observou-se que o custo-efetividade do implante do CDI,
comparado ao tratamento clínico exclusivo, foi de U$ 34.000 a 70.200 por ano de vida
salva. A análise de sensibilidade mostrou que o custo permaneceria abaixo de U$
100.000 por AVAQ, desde que o CDI reduzisse a mortalidade por sete anos ou mais.
119
Apesar destes dados serem considerados custo-efetivos para a população norte-
americana, o implante de CDI de maneira universal ainda é contestada por diversos
autores.
120-122
Estudo de custo-benefício com pacientes de perfil de risco semelhante ao SCD-
HeFT mostrou que o implante do CDI em países como Reino Unido e França (nos
quais o custo de uma vida é relatado em aproximadamente 2 milhões de Euros) pode
ser considerado favorável para muitos.
123
Entretanto, em estudo realizado no Reino
Unido, foi observado que, apesar da forte consistência dos ensaios clínicos em redução
de mortalidade com o implante do CDI, a relação de custo-efetividade ainda é bastante
elevada, principalmente pelas complicações após o impante do CDI.
122
Certamente, a decisão sobre implante de CDI em determinados pacientes deve
levar em conta o perfil de risco de MSC no qual ele se encontra, proporcionando
relações de custo-efetividade bastante distintas. Recente análise do Reino Unido
mostrou que a relação de custo por AVAQ pode ser tão variável quanto U$ 98.000 a
379.000, conforme tipo de prevenção (secundária ou primária, respectivamente), bem
como do perfil de risco do paciente. Isso denota a necessidade de maior racionalização
de uso destas estratégias, prinicipalmente em países mais carentes de recursos
financeiros.
120
Por fim, um estudo comparou três estratégias em relação a custo-efetividade:
uso domiciliar de DEA, atendimento móvel de emergência com desfibriladores (UTI
móvel) e implante profilático de CDI, de acordo com os critérios do estudo MADIT II.
Comparando-se ao uso de UTI móvel, o uso domiciliar de DEA resultou U$ 104.500 por
AVAQ, enquanto o implante de CDI mostrou 127.400 por QALY. Apesar de o uso de
DEA ser menos efetivo para salvar vidas em relação ao CDI, os autores sugerem que o
uso de DEA beneficiaria maior número de pessoas, podendo ser uma alternativa mais
racional.
121
Em termos de saúde pública brasileira, nos pacientes com FE < 35% e em
classe funcional II e III da NYHA, resultado recente de estudo de prevenção primária
aponta para uma relação de custo-utilidade do CDI de 72 mil reais por AVAQ em
relação ao tratamento convencional. Estes valores, apesar de semelhantes aos
encontrados em outros países, são ainda considerados elevados para nossa
realidade.
124
Como Racionalizar o uso de Cardiodesfibriladores Implantáveis
A relação entre MSC e IC é conhecida há vários anos. Através de análise
prospectiva da população de Framingham, pode-se observar um aumento de risco
relativo de mortalidade de cinco vezes nesta população, comparando-se aos pacientes
com função ventricular preservada.
125
A FE é considerada o melhor marcador de risco para eventos cardiovasculares,
com aumento proporcional de risco à medida que a fração de ejeção diminui. Este risco
se torna proporcionalmente mais elevado nos pacientes com FE < 35%.
126, 127
Outro marcador de risco extremamente importante é a classe funcional pela
NYHA. Pacientes com classe funcional I e II (menos sintomáticos) apresentam maior
risco de morte súbita em relação aos pacientes com classe funcional III e IV, que
proporcionalmente morrem mais por progressão da doença.
25, 128, 129
A presença de síncope é considerada por muitos autores como marcador de
risco independente de MSC em pacientes com IC.
130
Mesmo em pacientes com IC não
isquêmica, síncope e EEF negativo, o implante de CDI esteve associado com menor
sobrevida livre de choques em relação aos pacientes com CDI sem síncope.
131
Aumento de sobrevida foi observado em 25 pacientes com IC não isquêmica, que
receberam CDI por síncope, quando comparados a pacientes que não receberam CDI
com o mesmo sintoma.
132
Por outro lado, estudo brasileiro em prevenção secundária
de pacientes com cardiopatia chagásica sugere que síncope em vigência de TVS não
está associado com mortalidade aumentada, apenas com maior recorrência de novos
episódios de síncope.
133
Apesar da síncope ser considerada marcador isolado de risco
para MSC, muitas dúvidas ainda existem sobre o seu papel no processo decisório do
implante de CDI, frente a outros exames disponíveis.
A despeito de melhorias no tratamento farmacológico, a insuficiência cardíaca
sintomática ainda confere um risco de 20 a 25% de mortes prematuras em 2,5 anos
após o seu diagnóstico, sendo metade destas por MSC.
134-137
Até mesmo a introdução
dos beta-bloqueadores não foi suficiente para eliminar a MSC como desfecho fatal.
24-26
Foi em meio a esse cenário assustador que o Dr. Michael Mirowsky desenvolveu
o primeiro cardiodesfibrilador implantável, dando início a um novo paradigma no
manejo das taquiarritmias ventriculares. Após a publicação de inúmeros estudos
comprovando o papel destes dispositivos em aumentar sobrevida nos pacientes com
disfunção ventricular, as principais diretrizes mundiais têm sido cada vez mais liberais
no implante de CDI. Esta liberalidade, no entanto, tem ampliado cada vez mais o
espectro de pacientes potencialmente candidatos a implantes destes dispositivos,
acarretando com isso aumento de gastos públicos para os sistemas de saúde.
Nesse cenário de uso cada vez mais liberal de CDI, observamos a insuficiência
dos critérios de implante, pois muitos dispositivos implantados em contextos de
prevenção primária vêm a apresentar taxas de choques apropriados muito baixas
durante a vida de um paciente. Se observarmos os dados dos estudos MADIT II e
SCD-HeFT pode-se registrar taxas de choques apropriados de 7,9%/ano e 5,1%/ano,
respectivamente. Já em relação aos dispositivos implantados em contexto de
prevenção secundária, podemos observar taxas de terapias apropriadas
significativamente mais elevados, em torno de 40 a 50%/ano. No entanto, o uso de
combinação de medicamentos, como o uso de amiodarona e beta-bloqueadores, pode
reduzir a taxa de disparos apropriados no primeiro ano para até 6,7%/ano.
138-140
Por este motivo, a busca de novos preditores de risco capazes de selecionar os
pacientes de mais alto risco torna-se não apenas justificável, mas também necessário,
à medida que proporciona maior benefício a um número maior de pacientes.
Dentre os preditores de risco amplamente conhecidos na literatura, destaca-se o
papel do EEF em pacientes com CI. Estratégia utilizada no estudo MADIT I mostrou-se
eficaz em pacientes pós-IAM com TVNS. Ao serem submetidos à estratificação por
EEF, aqueles com indução de TV beneficiaram-se do implante de CDI (HR=0,49).
100
Além disso, esses pacientes apresentaram taxas de disparos apropriados
significativamente mais elevadas em relação aos pacientes selecionados apenas pela
função ventricular, sugerindo que os primeiros realmente são os de maior risco para
eventos arrítmicos fatais.
138
Até mesmo em pacientes chagásicos tratados com
amiodarona o EEF parece ter um papel importante, definindo aqueles que têm maior
risco de eventos.
141
Esses dados podem ser corroborados pela alta incidência de
terapias do CDI em pacientes estratificados por EEF.
142
Igualmente, na situação de pós-IAM, deve-se observar o tempo para implante do
CDI após o evento agudo isquêmico. Análise do estudo MADIT II sugeriu que o uso
destes dispositivos nos primeiros 17 meses após IAM pode não aumentar a sobrevida.
Neste período, eventos como o remodelamento ventricular poderiam ser combatidos
com tratamento farmacológico, colocando os pacientes posteriormente em um grupo de
risco mais favorável, sem a real necessidade de implante de dispositivos tão
precocemente.
143
Apesar dos marcadores acima citados serem de grande utilidade para
diferenciação do risco de morte súbita, auxiliando na indicação mais racional do
implante de CDI, ainda não há marcadores mais específicos para predizer com
exatidão o risco de morte súbita. Várias publicações têm surgido, investigando novos
exames que possam auxiliar no processo decisório sobre implante desses dispositivos.
Os potenciais tardios (PT) são sinais de baixa amplitude detectados no final do
complexo QRS e possivelmente estão associados com predisposição a arritmias
ventriculares. Vários estudos foram realizados, mostrando que esses achados podem
associar-se ao processo de estratificação de risco de MSC. As melhores evidências
estão associadas com pacientes com CI, situação em que este exame parece adicionar
valor prognóstico independente para MSC. Entretanto, nos pacientes não isquêmicos, o
papel dos PT permanecem indefinidos. Ademais, vários problemas de padronização de
critérios e análise dos resultados tornam esta técnica ainda bastante limitada.
144, 145
A micro alternância de ondas T (MaT) é outro método em estudo para
estratificação de risco de MSC. Descrita inicialmente por Adam e cols., consiste na
identificação de alternância elétrica da amplitude da onda T a cada batimento do ECG.
De acordo com o consenso da AHA, esse exame tem indicação Classe IIa
(provavelmente eficaz), porém não tem capacidade de avaliar isoladamente a
necessidade de colocação de CDI. Estudos realizados até o presente momento têm
mostrado resultados inconsistentes, além de limitações metodológicas importantes.
Metanálise com mais de 2600 pacientes mostrou que o MaT é um exame com alto
valor preditivo negativo e baixo valor preditivo positivo, de modo que mais estudos
adicionais são necessários para determinar o seu papel na estratificação de risco dos
pacientes.
107, 146-148
Assim como os anteriormente citados, outros exames estão sendo avaliados
para estratificação de risco de MSC nos pacientes de risco, porém até o momento
nenhum deles têm mostrado resultados definitivos.
149
Outra ferramenta promissora no papel para estabelecimento de risco é a
combinação de diversas características dos pacientes em escores de risco, os quais
possam medir de forma mais precisa o benefício agregado aos tratamentos. O Escore
de Insuficiência Cardíaca de Seattle (Seattle Heart Failure Model) foi criado a partir de
uma coorte de 1125 pacientes com IC e posteriormente validado para outras 5 coortes,
totalizando 9942 pacientes. Combinando características clínicas, uso de medicamentos
e exames laboratoriais, esse modelo mostrou-se capaz de predizer o risco de eventos
em 1, 2 e 3 anos. Posteriormente, observou-se também que o modelo tinha capacidade
de estabelecer o risco de como um paciente poderia apresentar um evento
cardiovascular: morte súbita ou progressão da IC. Disponível em um software gratuito,
esse escore pode ser uma ferramenta promissora no auxílio médico para tomada de
decisões frente aos diferentes tratamentos disponíveis.
128, 129
Mais recentemente, Goldenberg e cols. elaboraram um modelo multivariado com
os pacientes candidatos ao grupo de tratamento conservador do estudo MADIT II.
Excluindo os pacientes considerados de muito alto risco para eventos (caracterizados
como aqueles com creatinina ≥ 2,5 mg/dl ou uréia nitrogenada (BUN) ≥ 50 mg/dl) o
modelo definiu como fatores de risco para MSC: classe funcional da NYHA > II, idade >
70 anos, BUN > 26 mg/dl, duração do QRS > 120 ms e presença de FA. Os pacientes
que efetivamente se beneficiaram do implante de CDI nesse estudo foram aqueles com
pelo menos 1 dos critérios de risco mencionados. Aqueles considerados previamente
de muito alto risco ou com nenhum dos fatores de risco do modelo não se beneficiaram
do implante de CDI.
150
Marcadores genéticos e risco de arritmias ventriculares: o papel dos
polimorfismos
Nas últimas décadas, uma série de estudos têm sido realizados mostrando o
papel do genótipo nas manifestações das diversas doenças. Isto ocorreu basicamente
pelo mapeamento do genoma humano, completado em 2003, bem como o Projeto
HapMap, em andamento.
151
A estrutura do genoma humano é praticamente idêntica em todos, sendo a
variabilidade individual determinada por apenas 0,1% da estrutura do DNA, ou seja,
três milhões de bases nucleotídicas. Esta diferenciação deve-se em grande parte à
presença de polimorfismos genéticos, alterações estruturais do DNA que não codificam
proteínas e apresentam freqüência superior a 1%. As alterações descritas com os
polimorfismos, apesar de fenotipicamente discretas ou mesmo imperceptíveis, podem
determinar susceptibilidades variadas a doenças ou padrão de resposta alterado com o
uso de medicações.
59, 152-155
Em relação ao risco para arritmias ventriculares, alguns polimorfismos genéticos
foram identificados como potenciais modificadores, especialmente nos pacientes
cardiopatas e nos portadores de CDI.
156
Polimorfismo da Glicoproteína IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
Um dos primeiros polimorfismos estudados em pacientes isquêmicos foi o
relacionado à glicoproteína IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
(GP IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
), estrutura de
membrana celular responsável pela regulação da agregação plaquetária. Ele também
recebe as denominações de HPA-1a/HPA-1b ou Zw(a)/Zw(b). A substituição de
citosina (C) por timina (T) na posição 1565 no exon 2 do gene codificador da GP IIb/IIIa
provoca a formação de um alelo denominado Pl
A2
, potencialmente mais trombogênico
que o Pl
A1
, já que favorece a agregação plaquetária
. Estudo pioneiro de caso-controle
publicado em 1996 indica que indivíduos com a presença de pelo menos um alelo Pl
A2
têm risco aumentado para eventos coronarianos.
157
Vários estudos subseqüentes a
esse foram publicados, incluindo metanálise de 4 estudos de caso-controle (totalizando
mais de 17 mil indivíduos) mostrando razão de chances (OR) para eventos
coronarianos de 1,1 (IC95%, 1,03 – 1,18) nos pacientes com pelo menos 1 alelo Pl
A2
,
comparados aos homozigotos Pl
A1
/Pl
A1
.
158
Esses achados também foram confirmados
em 2 estudos mais recentes (1 deles com delineamento prospectivo), mostrando risco
aumentado do alelo Pl
A2
com DAC e IAM.
159, 160
Apesar de eventos trombóticos coronarianos terem, em teoria, capacidade de
gerar MSC, o papel do polimorfismo GP IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
como um preditor de eventos
arrítmicos não foi estudado até o presente momento, consistindo em uma lacuna do
conhecimento científico.
157, 161
Polimorfismo do Inibidor do Ativador do Plasminogênio Tecidual 4G/5G
O inibidor do ativador do plasminogênio (PAI-1) é uma glicoproteína de 50-kDa,
membro da família das serinas inibidoras de protease (serpinas). Essa substância é
responsável por inibir a sua proteinase cognata (ativador do plasminogênio) através de
uma ligação irreversível com esta, formando um complexo que posteriormente é
excretado. Funcionalmente, o PAI-1 é responsável por inibir a fibrinólise endógena,
sendo um fator pró-coagulante. Também é considerado uma proteína de fase aguda,
estando aumentada em casos de sepse ou trauma.
162
O gene que codifica o inibidor do
ativador do plasminogênio (PAI-1) apresenta um polimorfismo do tipo inserção/deleção
na posição -675 da região promotora, o qual recebeu a denominação de PAI-1
4G/5G.
163
A molécula de PAI-1 parece estar com níveis séricos mais elevados nos
pacientes com o alelo 4G, sendo que os indivíduos homozigotos 4G/4G apresentam
maiores níveis circulantes desta substância e portando maior risco de eventos
tromboembólicos. Em estudo de caso-controle com pacientes com cardiopatia
isquêmica observou-se que, dentre os pacientes com MSC e que receberam implante
de CDI, havia maior número de pacientes com pelo menos um alelo 4G, quando
comparados com pacientes isquêmicos sem histórico de MSC. Estudo anterior já havia
sugerido a associação de aterosclerose com os pacientes homozigotos 4G/4G e risco
clínico elevado para eventos coronarianos.
164
Reforçando os dados em pacientes com
CI, observa-se também maiores níveis séricos de PAI-1 e maior risco de mortalidade
em pacientes internados em unidade de terapia intensiva por sepse ou trauma grave e
homozigotos 4G/4G.
162
Esses achados em pacientes cardiopatas, apesar de ainda serem recentes e
obtidos por estudos limitados, sugerem um papel do polimorfismo do PAI-1 4G/5G na
determinação do risco de MSC associada com eventos isquêmicos.
20, 165, 166
Entretanto,
a relação desse polimorfismo com terapias do CDI não foi avaliada até o momento.
Polimorfismo da Subunidade β da Proteína G (GNB3 C825T)
A proteína G é sabidamente relacionada com processos de sinalização
intracelular e regulação do funcionamento de várias rotas metabólicas em diversas
estruturas. O gene GNB3 contém 12 exons e está localizado no cromossoma 12p13.
Ele codifica as três subunidades da proteína G (α, β e ). A subunidade β3 tem um
polimorfismo denominado C825T (referindo-se a troca de citosina (C) por timina (T) na
posição nucleotídica 825). Essa alteração parece ser responsável por alterar alguns
processos de sinalização intracelular.
167, 168
Diversos estudos já foram publicados relacionando o alelo T825 com
susceptibilidade a várias doenças como: HAS, obesidade, aterosclerose e resistência
insulínica. Essas associações são mais bem estabelecidas nas populações brancas e
negras, sendo ainda obscuras nos asiáticos e ameríndios. Outros trabalhos vêm sendo
publicados relacionando o gene GNB3 com depressão, transtornos de humor,
neoplasias e fibrilação atrial.
169-172
Recentemente, o alelo C foi associado com risco
aumentado para doença arterial coronariana em pacientes russos.
168
Quanto à interferência desse polimorfismo com a atividade elétrica do miocárdio,
estudo recente mostrou que o alelo T825 está associado com redução do risco de FA.
Esses achados parecem estar associados com um aumento de atividade das correntes
de entrada potássio nas fases finais do potencial de ação (I
K1
) e menor expressão dos
canais de potássio ativados por acetilcolina (I
K,Ach
) nos homozigotos TT. Isso provoca
encurtamento do potencial de ação da célula e menor risco de FA, bem como menor
risco de FA mediada por mecanismo vagal.
171, 173
Em relação à suscetibilidade para arritmias ventriculares, estudo de coorte com
82 pacientes portadores de CDI, a maioria por prevenção secundária de MSC, mostrou
maior sobrevida livre de terapias do CDI nos pacientes com o alelo T825, sendo a
razão de chances para homozigotos CC de 3,9 (1.6 – 9,7). Isto sugere que pacientes
homozigotos CC apresentam maior predisposição para arritmias ventriculares fatais.
174
Apesar dos achados desse último estudo, o papel desse polimorfismo na
estratificação de risco dos pacientes com CDI ainda não é completamente definido.
Polimorfismo do Receptor Adrenérgico β1Arg389Gly
A ativação adrenérgica e o aumento dos níveis de adrenalina parecem ser
mecanismos cruciais na gênese e manutenção das arritmias ventriculares. Os
receptores adrenérgicos exercem função essencial na regulação desse sistema, tendo
papel importante no desencadeamento de IAM e no prognóstico da IC, entre outros.
Existem vários polimorfismos dos receptores adrenérgicos identificados, porém muitos
deles ainda não têm papel exatamente definido como auxiliares na determinação de
risco ou seleção dos melhores tratamentos.
175-178
Um polimorfismo comum do receptor adrenérgico β1 resulta em uma glicina
(Gly389) ou uma arginina (Arg389) na posição 389, um ponto crítico para o
acoplamento da proteína G.
179, 180
O receptor com a variante Arg389 apresenta uma
maior afinidade de acoplamento, estando associada a uma sinalização hiperativa e a
uma resposta aumentada aos beta-bloqueadores em modelos experimentais de IC.
181
Por outro lado, pacientes com IC e alelo Gly389 apresentam capacidade de exercício
menor e menor pico de consumo de oxigênio.
182
Além disso, por estar associado à
sinalização diminuída, os portadores do alelo Gly389 podem apresentar efeitos
protetores na função cardíaca e na arritmogênese.
Small e cols. encontraram um risco de IC dez vezes maior nos pacientes que
eram simultaneamente homozigotos para o alelo 389Gly e tinham deleção de 4
aminoácidos no receptor adrenérgico α2c, sugerindo uma ação sinérgica no sistema
adrenérgico que aumenta a suscetibilidade para IC, especialmente na população de
negros.
183
As conseqüências funcionais do polimorfismo β1Arg389Gly podem também
influenciar a progressão da IC e algumas características específicas. Mialet Perez e
cols. estudaram a resposta ao carvedilol em pacientes com IC e observaram que
pacientes homozigotos Arg/Arg tiveram aumento substancialmente maior da FE em
relação aos portadores do alelo Gly389.
181
Outros estudos demonstraram que
pacientes portadores do alelo Gly389 necessitam mais freqüentemente de aumento
nas doses de suas medicações para IC durante o escalonamento da dose de
metoprolol e que pacientes homozigotos Arg/Arg têm maior resposta ao
remodelamento cardíaco com o tratamento com beta-bloqueadores, sugerindo um
efeito do alelo Arg389 na variabilidade interindividual relacionada à tolerância aos beta-
bloqueadores.
184, 185
Contudo, os achados anteriormente descritos não foram
confirmados em estudo mais contemporâneo que avaliou 5 polimorfismos dos
receptores adrenérgicos β1 e β2, o qual não encontrou interação entre esses
polimorfismos e variações na freqüência cardíaca ou FE após tratamento com beta-
bloqueadores.
186
Do mesmo modo, sub-estudo derivado do MERIT-HF não encontrou
associação significativa entre o genótipo do receptor adrenérgico β1Arg389Gly e
prognóstico.
180
Todos os estudos citados, avaliados conjuntamente, sugerem uma
possível interação farmacogenética entre os beta-bloqueadores e o polimorfismo
β1Arg389Gly, embora o impacto dessa interação ainda não esteja bem estabelecido.
Esse polimorfismo também parece ter íntima correlação com a gênese de
arritmias ventriculares nos pacientes com IC, sendo que os homozigotos Arg/Arg
parecem apresentar respostas hiperativas ao estímulo adrenérgico. Ao contrário,
portadores do alelo Gly389 parecem apresentar um comportamento protetor para
arritmias ventriculares, conforme sugerido em estudo de pacientes japoneses com
cardiomiopatia dilatada e posteriormente corroborado por estudo brasileiro de
pacientes com IC.
187, 188
Entretanto, até o presente momento, a avaliação de terapias em pacientes
portadores de CDI e sua relação com os polimorfismos dos receptores adrenérgicos,
especialmente o β1 Arg389Gly, ainda não foi estudada.
Polimorfismo da Enzima Conversora de Angiotensina (ECA) deleção/inserção
O sistema renina-angiotensina (SRA) está intimamente relacionado com IC e
seu prognóstico, sendo a produção de angiotensina II um fator deletério para o
miocárdio ventricular nesses pacientes. A inibição deste sistema através de tratamento
farmacológico é uma importante intervenção terapêutica na IC. Entretanto, seu
benefício parece não ser homogêneo, conforme resultados de importantes estudos que
mostram, por exemplo, menor eficácia em pacientes negros com uso de inibidores da
enzima conversora de angiotensina (i-ECA).
189-191
Esta variabilidade pode ser explicada
por fatores de ordem genética.
O gene da enzima conversora de angiotensina (ECA) está localizado no braço
longo do cromossoma 17 (17q23). Apresenta um comprimento de 21 Kilobases (Kb),
sendo 26 exons e 25 introns. No banco de dados do Centro Nacional de Informação em
Biotecnologia (NCBI) mais de 160 polimorfismos da ECA estão registrados, a maioria
deles polimorfismos de nucleotídeos isolados (SNPs).
192
Em 1990, Rigat e cols.
publicaram um estudo pioneiro, descrevendo um dos mais importantes polimorfismos
na determinação da variabilidade dos níveis de ECA. Observou-se nesse polimorfismo
a presença (inserção) ou ausência (deleção) de um par de bases na posição 287 da
seqüência de DNA no intron 16, resultando nos genótipos DD, ID ou II. Os níveis
séricos de ECA nos pacientes com DD é em média 2 vezes maior em comparação aos
pacientes II.
193
Embora não tenha sido encontrada associação deste polimorfismo
(deleção) com o risco de desenvolvimento de IC, ele parece atuar em sua progressão,
estando associado a um pior prognóstico nos pacientes com IC.
193-195
Embora existam evidências sugerindo a presença do alelo D como fator de risco
para arritmias ventriculares, dados mais recentes em pacientes portadores de CDI
mostram que este dispositivo não altera a sobrevida dos pacientes portadores do alelo
DD, sugerindo que o mecanismo relacionado à morte nesses pacientes seja por
progressão da doença, e não MSC.
196, 197
Conclusões
Os CDI são atualmente a forma de terapia mais eficaz para prevenção primária
ou secundária de MSC. Nos últimos anos, diversos estudos prospectivos têm ampliado
a indicação de implante desses dispositivos, conforme recomendado pelas diretrizes
brasileiras e mundiais.
38, 148
Apesar do benefício inequívoco, diversos países não apresentam os recursos
financeiros disponíveis para implante de CDI conforme recomendado pelas diretrizes.
Aliado a isso, observa-se que muitos dos dispositivos implantados em contexto de
prevenção primária podem não ser usados durante a vida do paciente, denotando a
insuficiência dos critérios de implante atualmente utilizados.
Desse modo, a busca de estratégias mais eficazes para implantação de CDI
torna-se necessária como forma de racionalizar os escassos recursos disponíveis na
área da saúde. Nesse sentido, os polimorfismos genéticos podem se tornar uma
estratégia promissora e custo-efetiva como preditores de MSC.
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ARTIGO ORIGINAL: VERSÃO EM PORTUGUÊS
Papel de Polimorfismos Genéticos como Preditores do Perfil de Uso de
Cardiodesfibriladores Implantáveis
RESUMO
Introdução: O uso de cardiodesfibriladores implantáveis (CDI) reduz a mortalidade por
morte súbita cardíaca (MSC). Porém, seu alto custo requer uma adequada seleção da
população de maior risco. Até o momento, os dados utilizados como preditores de risco
se mostraram limitados. O conhecimento de polimorfismos genéticos tem crescido
como um elemento útil para direcionar estratégias terapêuticas.
Objetivo: Avaliar o papel de três polimorfismos genéticos (β1 Arg389Gly, GNB3 C825T
e GP IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
) como preditores de terapias apropriadas de CDI, em pacientes
com e sem insuficiência cardíaca, que tiveram implante de CDI para prevenção
primária ou secundária.
Pacientes e Métodos: Estudo de coorte retrospectivo de pacientes portadores de CDI
para prevenção primária e secundária há pelo menos 6 meses, em seguimento
ambulatorial. Foram registrados dados clínicos e realizadas análises dos CDI por
telemetria, sendo caracterizadas as terapias dos dispositivos como apropriadas ou
inapropriadas por eletrofisiologista cardíaco. Foram coletados 20 mL de sangue para
análise dos polimorfismos pela técnica de PCR-RFLP. Para a análise univariada foram
realizados os testes t de Student e qui-quadrado e para a multivariada, análise de
regressão logística.
Resultados: Foram incluídos 103 pacientes, 11 (10,5%) com cardiomiopatia
hipertrófica (CMH), 49 (47,5%) com cardiopatia isquêmica e 73 (71%) com insuficiência
cardíaca (IC). Individualmente os alelos Arg389 do β1 Arg389Gly, T825 do GNB3
C825T e Pl
A2
do GP IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
não se associaram com a presença de terapias
apropriadas do CDI. No entanto, a presença combinada desses alelos identificou os
pacientes com maior risco para choques apropriados (p=0,03). Sobrevida livre de
choques apropriados foi significativamente menor nos pacientes com 2 ou 3 dos
genótipos de risco, quando comparados aos demais (p=0,015). Esses achados foram
mais pronunciados na amostra de pacientes com IC (p=0,03).
Conclusões: Os polimorfismos β1 Arg389Gly, GNB3 C825T e GP IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
,
quando analisados em conjunto, parecem exercer papel preditor de terapias
apropriadas em pacientes com CDI. Este perfil, embora válido para toda a população
estudada, pareceu mais evidente em pacientes com IC. Novos estudos são
necessários para determinar a aplicabilidade clínica desses marcadores genéticos.
INTRODUÇÃO
A morte súbita cardíaca (MSC) é considerada um problema de saúde pública.
Nos Estados Unidos, estima-se que 50% das mortes por causas cardiovasculares,
aproximadamente 450 mil casos, ocorram subitamente.
1, 2
Diversos estudos clínicos têm mostrado que o uso de cardiodesfibriladores
implantáveis (CDI) promove redução de mortalidade em diferentes cenários de doença
cardíaca, incluindo casos com e sem cardiopatia isquêmica.
3-6
Conseqüentemente, as
principais diretrizes mundiais recomendam o uso de CDI em uma parcela significativa
da população, tanto para prevenção primária como secundária.
7, 8
No entanto, os
efeitos na redução da MSC na população em geral têm sido desapontadores, pois a
grande maioria dos eventos arrítmicos fatais ocorre em pessoas que não apresentam
risco elevado para arritmias ventriculares.
9
Muitos destes pacientes, previamente
assintomáticos, são portadores de doenças geneticamente determinadas, entre as
quais se destacam a cardiomiopatia hipertrófica (CMH) e as canalopatias, entre
outras.
10-13
Além disso, a grande heterogeneidade clínica dos pacientes sabidamente com
risco elevado de MSC configura um desafio cada vez maior na seleção dos pacientes
potencialmente candidatos ao implante de CDI. Além da fração de ejeção (FE) – o
melhor preditor de MSC conhecido – múltiplos fatores interagem entre si, acarretando
risco de eventos diverso.
1
Parâmetros usados para estratificação que incluem tamanho
do QRS, classe funcional da New York Heart Association (NYHA), estudo
eletrofisiológico (EEF), micro-alternância de ondas T (MaT) e presença de síncope
demonstram capacidade limitada para selecionar os pacientes candidatos a implantes
de CDI para prevenção primária.
14
Ademais, a preocupação crescente com gastos em saúde pública por parte de
gestores de saúde tem reflexos importantes no uso de CDI. Estima-se que, em
prevenção primária, o custo associado com implante de CDI possa variar de 34.000 a
72.200 dólares americanos (US$) por ano de vida salvo ajustados para qualidade de
vida (AVAQ). Em prevenção secundária o custo parece ser menor (US$ 27.000), mas
ainda assim é considerável.
15
Desse modo, o refinamento da estratificação de risco de
pacientes candidatos ao uso de CDI é necessário, visando uma melhor relação custo-
benefício. Neste sentido, a identificação precoce de doenças primariamente genéticas
e o risco de MSC a elas associado, assim como a identificação de um novo perfil de
risco arritmogênico nos pacientes com maior incidência de MSC, poderiam otimizar o
uso de CDI e o dispêndio dos gastos com tecnologia de alto custo em saúde pública.
1,
16
Nas últimas décadas, a busca de perfis genéticos tem surgido como estratégia
adicional para uma melhor caracterização de risco, associando polimorfismos genéticos
com susceptibilidade a determinadas doenças ou padrão de resposta a determinadas
medicações. Um dos estudos pioneiros demonstrou que pacientes com o alelo Pl
A2
do
polimorfismo da glicoproteína IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
(GP IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
), apresentam risco
elevado para eventos isquêmicos trombóticos.
17
Posteriormente, estudos corroboraram
esses achados, mostrando risco aumentado para cardiopatia isquêmica (CI) e infarto
do miocárdio (IAM) nos pacientes portadores do alelo Pl
A2
.
18, 19
Neste cenário, poderia
se especular uma associação de eventos trombóticos agudos com risco de arritmias.
Apesar da existência de múltiplos mecanismos possivelmente envolvidos na
gênese de arritmias fatais, são raros os estudos explorando o potencial arritmogênico
de polimorfismos genéticos. Recentemente, em pacientes isquêmicos portadores de
CDI para prevenção primária e secundária, foi demonstrado o papel do alelo C825 do
polimorfismo da subunidade β3 da proteína G (GNB3 C825T) como possível preditor de
terapias.
20
Já em pacientes com insuficiência cardíaca, o alelo glicina do polimorfismo
do receptor adrenérgico β1 Arg389Gly parece exercer efeito protetor na incidência de
taquiarritmias ventriculares.
21, 22
Estudos explorando potenciais rotas complementares,
especialmente as geneticamente determinadas, ainda são escassos para a avaliação
do risco de MSC e, conseqüentemente, na busca da otimização de implante de CDI.
No presente estudo, avaliou-se o papel de 3 polimorfismos genéticos (β1
Arg389Gly, GNB3 C825T e GP IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
) como preditores de terapias
apropriadas de CDI, em pacientes com e sem insuficiência cardíaca, que tiveram
implante deste dispositivo para prevenção primária ou secundária.
PACIENTES E MÉTODOS
População Estudada
Os pacientes foram recrutados em dois hospitais universitários de atendimento
terciário na cidade de Porto Alegre, Brasil. Pacientes consecutivos foram arrolados nos
Ambulatórios de Arritmias Cardíacas no período de Junho de 2005 a Dezembro de
2007. Os critérios de elegibilidade foram:
a. idade ≥ 18 anos;
b. indicação de implante de CDI por prevenção primária ou secundária de
MSC, independentemente da doença de base;
c. portadores de CDI por período mínimo de 6 meses;
d. acompanhamento regular com profissional especializado em arritmias
cardíacas e análise de CDI.
O protocolo de estudo foi aprovado pelos Comitês de Ética em Pesquisa do
Hospital de Clínicas de Porto Alegre e da Irmandade Santa Casa de Misericórdia de
Porto Alegre.
A todos os indivíduos foi aplicado um questionário para determinação de
parâmetros clínicos, demográficos e laboratoriais (Anexo 1), bem como o Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido (Anexo 2).
Critérios Diagnósticos
A presença de IC foi caracterizada como presente naqueles pacientes em uso
de medicação usual para IC associado à FE do ventrículo esquerdo ≤ 45%, avaliada
por ecocardiograma transtorácico (EcoTT). Em eventuais casos nos quais esse exame
não era obtido, foi utilizada a FE determinada por cintilografia de perfusão miocárdica
(Gated SPECT) ou por ventriculografia do VE, por meio da técnica de Stanford.
23
Frente à presença de vários exames em épocas diferentes, a FE utilizada foi a mais
próxima à data do implante do dispositivo.
A indicação de implante de CDI nos pacientes foi definida nas categorias de
prevenção primária ou secundária de MSC. Denominou-se prevenção secundária todos
os pacientes com MSC reanimada e/ou documentação de fibrilação ventricular ou
taquicardia ventricular (FV/TV) sustentadas, com ou sem sintomas. Todos os demais
casos foram definidos como prevenção primária.
As terapias do CDI incluíam choque e estimulação ventricular rápida anti-
taquicardia (ATP), liberados de acordo com os critérios programados em cada CDI. A
combinação de choques e ATP recebeu a denominação de terapias. Foram
considerados apropriados as terapias ou choques liberados para tratamento de
taquiarritmias ventriculares. As terapias ou choques liberados em decorrência de
taquicardias de origem não ventricular foram considerados inadequados.
Dados de exame físico eram obtidos no momento da consulta, por métodos
padronizados, conforme as recomendações de diretrizes.
24
As co-morbidades eram
registradas durante a aplicação do questionário, sendo os dados duvidosos
esclarecidos posteriormente pela análise do prontuário médico do paciente. O registro
das medicações em uso e suas respectivas doses era realizado igualmente no
momento da consulta médica, sendo consideradas apenas as medicações e doses em
uso vigente no momento da consulta.
Logística do Estudo
Os pacientes elegíveis, após consentirem em participar do estudo, eram
convidados a responder o questionário com informações clínicas e demográficas. Após,
era realizada coleta de uma amostra de sangue para posterior análise dos
polimorfismos genéticos de interesse, a saber: receptor adrenérgico β1 Arg389Gly (β1
Arg389Gly), subunidade β3 da proteína G C825T (GNB3 C825T) e glicoproteína IIb/IIIa
Pl
A1
/Pl
A2
(GP IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
). As amostras foram armazenadas em temperatura de -
20
o
C, de acordo com as especificações técnicas exigidas para realização da análise
dos polimorfismos.
A seguir, era realizada a análise do CDI, registrando todos os tipos de
ocorrências desde o implante (choques apropriados, choques inapropriados, episódios
de ATP), suas características e as datas em que ocorreram. A definição dos choques e
demais terapias (apropriados ou inapropriados) era feita por médicos especialistas dos
Ambulatórios de Arritmias Cardíacas dos hospitais participantes, supervisionados por
eletrofisiologista cardíaco titulado pela Sociedade Brasileira de Arritmias Cardíacas
(SOBRAC).
Genotipagem
O DNA genômico foi extraído do sangue periférico por meio de procedimento
padronizado.
25
Os genótipos foram detectados utilizando a técnica da reação em
cadeia da polimerase – polimorfismo de tamanho de fragmentos de restrição (PCR –
RFLP).
Para o polimorfismo β1 Arg389Gly, os primers senso e antissenso 5´-
TGGGCTACGCCAACTCGG-3´ e 5´-GGCCCCGACGACATCGTC-3´ originaram um
produto de amplificação de 221 pb. Sumariamente, 100-200 ng de DNA genômico foi
amplificado utilizando-se 200 µmol/L de cada dNTP, 3 mmol/L de MgCl
2
, 2,5 unidades
de Taq DNA polimerase, 10% de DMSO e 1,6 µmol/L de cada primer em um volume
final de 25 µL. Um PCR ´´touch-down`` foi realizado com temperaturas de anelamento
de 58
o
C a 52
o
C, incluindo desnaturação inicial a 94
o
C por 2 minutos, seguida por 30
ciclos de amplificação iniciando com temperaturas de anelamento de 58
o
C, 56
o
C, 54
o
C
e, então, 27 ciclos a 52
o
C com extensão final a 72
o
C por 5 minutos. Após a
amplificação, o produto do PCR foi digerido com 5 unidades de MvaI a 37
o
C por 4
horas e os fragmentos da digestão foram separados em géis de agarose 3%, os quais
foram analisados após coloração com brometo de etídio.
26, 27
Para o polimorfismo GNB3 C825T, os primers senso e antissenso 5`-
GAGCCAGAGTGACCCCTCG-3` e 5`-TGTTCACTGCCTTCCACTTCC-3´ originaram
os produtos de amplificação. A reação de PCR iniciou com desnaturação a 94
o
C por 5
minutos, seguido por 35 ciclos de desnaturação a 94
o
C por 1 minuto, anelamento a
60
o
C por 45 segundos, extensão a 72
o
C por 1 minuto e extensão final a 72
o
C por 7
minutos. Após a amplificação, o produto do PCR foi clivado com 5U de BseDI a 55
o
C
por 4 horas e o produto da clivagem foi submetido à eletroforese em géis de
poliacrilamida 8%.
28
Para o polimorfismo GP IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
, os primers senso e antissenso 5´-
TCTGATTGCTGGACTTCTCTTTG-3´ e 5´-TCTCTCCCCGCAAAGAGTCC-3´ foram
utilizados para gerar produtos de amplificação. A reação de PCR iniciou com
desnaturação a 90
o
C por 1 minuto, seguido por 30 ciclos de desnaturação a 90
o
C por 1
minuto, anelamento a 58
o
C por 1 minuto e extensão final a 72
o
C por 1minuto. Após 35
ciclos de amplificação, os produtos do PCR foram clivados com BcnI, sendo os
produtos dessa clivagem submetidos à eletroforese em géis de poliacrilamida 8%, os
quais foram analisados após a coloração com brometo de etídio.
29
A genotipagem foi realizada por profissionais habilitados e de forma cega para
os dados clínicos e as terapias dos CDI.
Análise Estatística
As variáveis contínuas foram descritas como média ± desvio-padrão ou mediana
e intervalos interquartis. As variáveis categóricas foram descritas em números
absolutos e suas respectivas porcentagens. As freqüências alélicas foram computadas
por método padrão de contagem de genes. Testes de qui-quadrado para tabelas 2x2
foram utilizados para avaliar a possível interação entre a ocorrência de terapias
apropriadas e a freqüência dos alelos ou genótipos.
As diferenças nas características clínicas entre os grupos (presença ou ausência
de terapias) ou dos genótipos foram obtidas pelo teste t de Student ou pelo teste de
qui-quadrado, conforme apropriado. Análise multivariada também foi realizada para
determinar o potencial papel dos polimorfismos como preditores de terapias
apropriadas do CDI.
Os genótipos definidos como de risco para eventos arrítmicos, conforme dados
obtidos na análise univariada, foram agrupados para a realização da análise
multivariada. A presença de cada genótipo de risco para terapias apropriadas do CDI
foi pontuada, de modo que sua presença fosse definida pelo valor 1 e sua ausência
pelo valor zero. Dessa forma, o perfil de risco genético de um paciente poderia variar
entre zero a 3, conforme o número de genótipos de risco.
As potenciais interações entre as doses dos fármacos comumente prescritos
(beta-bloqueadores, inibidores da ECA, amiodarona e outros antiarrítmicos), os alelos
descritos e a presença de terapias do CDI também foram avaliados.
Para todas as análises, um valor de p bi-caudal < 0,05 foi considerado
estatisticamente significativo, exceto quando indicado. Todas as análises estatísticas
foram realizadas utilizando o programa SPSS versão 14,0 para Windows ®.
RESULTADOS
Características dos Pacientes
Foram incluídos 103 pacientes, 73 (71%) deles com IC e 11 (10,5%) com CMH.
Os pacientes eram predominantemente brancos (90,5%) e masculinos (70%), sendo 49
(47,5%) com cardiopatia isquêmica confirmada. Quanto às co-morbidades, 19 (18,5%)
tinham diabete melito (DM), 9 (8,5%) doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), 67
(65%) eram hipertensos (HAS), 52 (50,5%) dislipidêmicos, 15 (14,5%) tinham histórico
de isquemia cerebral, 8 (8%) eram tabagistas em atividade e 13 (12,5%) eram obesos.
Em relação aos pacientes com IC, a maioria era de etiologia isquêmica (41
[56%]), e apresentava-se em classe funcional I e II da New York Heart Association (63
[86,5%]) no momento da avaliação do CDI. Bloqueio de ramo esquerdo (BRE) estava
presente em 24 (33%) pacientes e bloqueio de ramo direito (BRD) em 5 (7%). A média
da FE foi de 35 ± 8%. Em relação ao tratamento, 60 (82%) usavam inibidores da
enzima conversora de angiotensina (i-ECA) ou bloqueadores dos receptores de
angiotensina (BRA), 62 (85%) usavam beta-bloqueadores e 45 (61,5%) usavam
amiodarona. As demais características dos pacientes estão listadas na Tabela 1.
Tabela 1. Características clínicas dos pacientes.
Características N = 103
Dados Demográficos
Idade (anos) 57 ± 13
Sexo (masculino/feminino) 72 (70%) / 31 (30%)
Raça (brancos) 93 (90,5%)
Histórico Cardiovascular
Cardiomiopatia Hipertrófica 11 (10,5%)
MSC com coração estruturalmente normal 8 (8%)
Insuficiência Cardíaca 73 (71%)
Etiologia da Insuficiência Cardíaca
Cardiopatia Isquêmica 41 (56%)
Cardiomiopatia Idiopática 13 (18%)
Doença de Chagas 6 (8%)
Outras Causas 13 (18%)
Classe Funcional I-II (NYHA) 63 (86%)
Classe Funcional III-IV (NYHA) 10 (14%)
Fração de Ejeção (%) 35 ± 8
ECG
Fibrilação Atrial 30 (29%)
Bloqueio de Ramo Esquerdo 31 (30%)
Medicações
Beta-bloqueadores 84 (81,5%)
i-ECA/BRA 74 (72%)
Amiodarona 60 (58,5%)
Sotalol 3 (3%)
Características do CDI
CDI isolado 97 (94%)
CDI + terapia de ressincronização 6 (6%)
Indicação de Implante do CDI
Prevenção Primária 55 (53%)
Prevenção Secundária 48 (47%)
Características Pré-implante do CDI
Previamente assintomáticos 3 (3%)
EEF positivo 38 (37%)
Terapias do CDI após implante 37 (36%)
Choque Apropriado 26 (25%)
Terapia Apropriada 31 (30%)
Terapia Inapropriada 13 (12,5%)
Dados descritos como números (percentagens) ou média ± desvio-padrão. NYHA –
New York Heart Association; MSC – morte súbita cardíaca; ECG - eletrocardiograma; i-
ECA – inibidor da enzima conversora de angiotensina; BRA – bloqueador do receptor
de angiotensina; CDI – cardiodesfibrilador implantável.
Perfil de Uso dos Cardiodesfibriladores Implantáveis
A média de dias com CDI, desde o implante ou a troca do último gerador até a
análise, foi de 624 ± 457 dias. Do total dos pacientes analisados, 55 (53%) tiveram
implante de CDI relacionado com prevenção primária. Estudo eletrofisiológico positivo
motivou o implante em 38 (37%) pacientes. Apenas 5 (5%) não apresentavam sintomas
prévios (palpitações ou síncope) ao implante do dispositivo. Terapia de
ressincronização cardíaca foi realizada em apenas 6 (6%) pacientes. Nos pacientes
com CMH, o implante baseou-se somente na presença de sintomas e/ou história clínica
em 5 (45,5%).
Terapias do CDI foram documentadas em 37 (36%) dos pacientes em algum
momento após o implante, sendo que 31 (30%) pacientes receberam terapias
apropriadas (choques + ATP) e 13 (12,5%) pacientes receberam terapias
inapropriadas. Dentre os que receberam terapias apropriadas, 26 tiveram choques e 5
tiveram apenas ATP acionado. A média de tempo do primeiro episódio apropriado,
desde o implante do CDI até a análise, foi de 313 ± 257 dias.
A média de choques nos pacientes com choques apropriados do CDI foi 3,3 ±
3,2 (mediana de 3) episódios por paciente. O primeiro choque foi registrado com uma
média de 282 ± 247 dias (mediana 270) após o implante do CDI ou da troca do
gerador.
Polimorfismos Genéticos
As freqüências genotípicas dos polimorfismos avaliados estavam de acordo com
as esperadas pelo Equilíbrio de Hardy-Weinberg, tanto na população em geral, como
nos pacientes com IC (Tabela 2).
Em relação ao polimorfismo β1 Arg389Gly, observou-se que 53 (54%) eram
homozigotos Arg/Arg, 38 (38%) heterozigotos e 8 (8%) homozigotos Gly/Gly. Do total
da amostra, 46 (46,5%) apresentavam pelo menos um alelo Gly389. Quanto ao
polimorfismo GNB3 C825T, 38 (38%) eram homozigotos CC, 55 (54%) heterozigotos e
8 (8%) homozigotos TT. Desses pacientes, 63 (62%) apresentavam pelo menos um
alelo T825. Em relação ao polimorfismo GP IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
, 75 (74%) eram
homozigotos Pl
A1
/Pl
A1
, 25 (25%) heterozigotos e 1 (1%) era homozigoto Pl
A2
/Pl
A2
.
A Tabela 2 demonstra a prevalência dos alelos Arg389 do polimorfismo β1
Arg389Gly, T825 do polimorfismo GNB3 C825T e Pl
A2
do polimorfismo GP IIb/IIIa
Pl
A1
/Pl
A2
e dos respectivos genótipos de risco na amostra.
Tabela 2. Prevalência dos Alelos e dos Genótipos de Risco na População Total e nos
Pacientes com Insuficiência Cardíaca.
Freqüência Alélica Freqüência dos Genótipos
de Risco
β1 Arg389Gly Arg389 Arg/Arg ou Arg/Gly
Pacientes com IC (N=70) 144 (73%) 64 (91%)
Todos (N=99) 100 (71%) 91 (92%)
GNB3 C825T T825 CT ou TT
Pacientes com IC (N=73) 52 (35,5%) 46 (63%)
Todos (N=101) 71 (35%) 63 (62%)
GP IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
Pl
A2
Pl
A2/A2
ou Pl
A1/A2
Pacientes com IC (N=72) 18 (12,5%) 17 (23%)
Todos (n=101) 27 (13%) 26 (26%)
β1 Arg389Gly – polimorfismo do receptor adrenérgico β1 Arg389Gly; GNB3 C825T –
polimorfismo da subunidade β3 da proteína G; GP IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
– polimorfismo da
glicoproteína IIb/IIIa, Pl
A1
/Pl
A2
; IC – insuficiência cardíaca.
Polimorfismos e Terapias do Cardiodesfibrilador Implantável
As Tabelas 3 e 4 demonstram a relação dos polimorfismos analisados com
terapias apropriadas e choques apropriados do CDI, em todos os pacientes e nos
pacientes com insuficiência cardíaca.
Em relação ao polimorfismo β1 Arg389Gly, observou-se que os pacientes com
pelo menos um alelo Arg389 apresentaram mais choques e terapias apropriadas em
relação aos homozigotos Gly/Gly, apesar desta diferença não ser estatisticamente
significativa (p=0,20 e p=0,14, respectivamente). Nos 8 pacientes homozigotos Gly/Gly,
não foi detectada nenhuma terapia apropriada do CDI. Terapias inapropriadas
ocorreram em 12 (12%) pacientes com a presença do alelo Arg389 (7 homozigotos
Arg/Arg e 5 heterozigotos) e em 1 (1%) paciente homozigoto Gly/Gly. Nos pacientes
com IC, terapias inapropriadas ocorreram em 10 (13,5%) pacientes com a presença do
alelo Arg389 (6 homozigotos Arg/Arg e 4 heterozigotos) e em 1 (1,5%) paciente
homozigoto Gly/Gly.
Em relação ao polimorfismo GNB3 C825T, houve maior incidência de choques
apropriados nos pacientes com a presença do alelo T825, embora sem significância
estatística, tanto no total da amostra (p=0,19) como nos pacientes com IC (p=0,06). Em
relação às terapias inapropriadas, observou-se sua presença em 13 (13%) pacientes
com a presença do alelo C825 (10 homozigotos CC e 3 heterozigotos) e em nenhum
paciente homozigoto TT (p=0,07). Nos pacientes com IC, 11(15%) pacientes com o
alelo C825 apresentaram terapias inapropriadas (8 homozigotos CC e 3 heterozigotos),
comparado com nenhuma nos pacientes homozigotos TT (p=0,026).
Relacionado ao polimorfismo GP IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
, observou-se que apenas um
paciente era homozigoto Pl
A2
/Pl
A2
. Não houve diferença entre a incidência de terapias
apropriadas e choques apropriados entre os pacientes homozigotos Pl
A1
/Pl
A1
e os
heterozigotos, tanto no total da amostra (Tabela 3), como no grupo de pacientes com
IC (Tabela 4). Terapias inapropriadas não foram diferentes entre os 3 genótipos.
Baseado nos resultados individuais de cada genótipo estudado (Tabelas 3 e 4),
foram considerados genótipos de risco a homozigose para o alelo Arg do polimorfismo
β1 Arg389Gly, a presença do alelo T825 para GNB3 C825T e a presença do alelo PI
A2
para GP IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
. A Figura 1 ilustra a média de episódios de terapias e choques
apropriados, em todos pacientes e naqueles com IC, de acordo com o número de
genótipos de risco encontrados. Em relação ao total de pacientes analisados (N=103),
observou-se que 17 (16,5%) pacientes não apresentam nenhum genótipo de risco, 38
(37%) apresentam apenas 1, 40 (39%) apresentavam 2 genótipos de risco e 8 (7,5%)
apresentavam todos os genótipos de risco.
Tabela 3. Genótipos e Terapias do CDI em todos os pacientes (N = 103).
Genótipo Choques Apropriados
(N=26)
Terapias Apropriadas
(N=31)
β1 Arg389Gly
Arg/Arg (N=53) 15 (28%) 18 (34%)
Arg/Gly (N=38) 11 (29%) 13 (34%)
Gly/Gly (N=8) 0 (0%) 0 (0%)
Arg/Gly ou Gly/Gly (N=46)
11 (24%) 13 (28%)
Valor de p 0,20 0,14
GNB3 C825T
CC (N=38) 6 (16%) 10 (26%)
CT (N=55) 17 (31%) 18 (33%)
TT (N=8) 3 (38%) 3 (38%)
Valor de p 0,19 0,73
GP IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
Pl
A1
/Pl
A1
(N=75) 16 (21%) 20 (26%)
Pl
A1
/Pl
A2
(N=25) 10 (40%) 11 (44%)
Pl
A2
/Pl
A2
(N=1) 0 (0%) 0 (0%)
Valor de p 0,15 0,21
CDI – cardiodesfibrilador implantável; β1 Arg389Gly – polimorfismo do receptor
adrenérgico β1 Arg389Gly; GNB3 C825T – polimorfismo da subunidade β3 da proteína
G; GP IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
– polimorfismo da glicoproteína IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
. Genótipos de
risco estão marcados na cor cinza.
Tabela 4. Genótipos e Terapias do CDI nos Pacientes com IC (N = 73)
Genótipo Choques Apropriados
(N=23)
Terapias Apropriadas
(N=27)
β1 Arg389Gly
Arg/Arg (N=36) 13 (36%) 15 (41%)
Arg/Gly (N=28) 10 (35%) 12 (43%)
Gly/Gly (N=6) 0 (0%) 0 (0%)
Arg/Gly ou Gly/Gly (N=34)
10 (29%) 12 (35%)
Valor de p 0,20 0,13
GNB3 C825T
CC (N=27) 4 (15%) 7 (26%)
CT (N=40) 16 (40%) 17 (42%)
TT (N=6) 3 (50%) 3 (50%)
Valor de p 0,06 0,30
GP IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
Pl
A1
/Pl
A1
(N=55) 16 (29%) 19 (34%)
Pl
A1
/Pl
A2
(N=16) 7 (44%) 8 (50%)
Pl
A2
/Pl
A2
(N=1) 0 (0%) 0 (0%)
Valor de p 0,42 0,39
CDI – cardiodesfibrilador implantável; β1 Arg389Gly – polimorfismo do receptor
adrenérgico β1 Arg389Gly; GNB3 C825T – polimorfismo da subunidade β3 da proteína
G; GP IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
– polimorfismo da glicoproteína IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
. Genótipos de
risco estão marcados na cor cinza.
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Todos
Pacientes
Pacientes
com IC
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
4,0
4,5
Todos
Pacientes
Pacientes
com IC
Terapias Apropriadas com CDI Choques Apropriados com CDI
Média de Disparos ou
Choques por Paciente
Sem genótipo de risco Um genótipo de risco
Dois genótipos de risco
Três genótipos de risco
0.085
0.03 0.03 0.03
Figura 1. Média de terapias ou choques apropriados em todos pacientes e em
pacientes com IC, de acordo com o número de genótipos de risco. Genótipos de risco
conforme definido nas Tabelas 3 e 4.
Preditores Clínicos de Choques Apropriados
Na análise univariada foram identificados como preditores clínicos de choques
apropriados do CDI as seguintes variáveis: sexo feminino (p=0,006), presença de IC
(p=0,04), duração do intervalo QRS em ECG convencional (p=0,01), FE do VE
(p=0,01), uso de i-ECA ou BRA (p=0,04) e uso de amiodarona (p=0,04). A Tabela 5
apresenta diversas características clínicas, estratificadas de acordo com os pacientes
que apresentaram choques apropriados.
Tabela 5. Preditores de Choques Apropriados do CDI.
Características Clínicas
Choque
Apropriado
(N=26)
Sem Choque
Apropriado
(N=77)
Valor
p
Idade (anos) 54 ±10 58 ±14 0,14
Masculino / feminino 12 (46%) / 14 (54%) 60 (78%) / 17 (22%) 0,006
Insuficiência Cardíaca 23 (88%) 50 (65%) 0,04
Etiologia Isquêmica 13 (50%) 36 (47%) 0,77
Classe Funcional NYHA*
Classe I-II 19 (83%) 42 (84%)
Classe III-IV 4 (17%) 8 (16%) 0,71
Eletrocardiograma
Fibrilação Atrial 5 (19%) 25 (32%) 0,22
Bloqueio de Ramo Esquerdo 10 (38%) 21 (27%) 0,45
Duração do QRS 141 ± 42 118 ± 25 0,01
Ecocardiograma
Fração de Ejeção (%) 37 ± 15 46 ± 18 0,01
Medicações
Beta-bloqueadores 23 (88%) 61 (79%) 0,50
i-ECA/BRA 23 (88%) 51 (66%) 0,04
Amiodarona 20 (77%) 40 (52%) 0,04
Forma de Prevenção de
MSC
Primária 13 (50%) 40 (52%)
Secundária 13 (50%) 37 (48%) 1,00
* Referente apenas aos 73 pacientes com IC. CDI – cardiodesfibrilador implantável;
NYHA – classe funcional pela New York Heart Association; i-ECA – inibidores da
enzima conversora de angiotensina; BRA – bloqueadores dos receptores de
angiotensina; MSC – morte súbita cardíaca.
Na análise multivariada, foram identificados como preditores de risco
independentes (p < 0,10) para choques apropriados do CDI as seguintes variáveis:
duração do QRS, fração de ejeção de ventrículo esquerdo e presença de genótipos de
risco. Conforme observado na Tabela 6, para cada genótipo de risco encontrado,
observa-se aumento substancial e estatisticamente significativo no risco de choques
apropriados do CDI (razão de chance de 1,91).
Tabela 6. Modelo de Regressão Logística para Preditores de Terapia Apropriada do
CDI.
Preditores Razão de
Chances
(OR)
Intervalo de
Confiança
95% (IC 95%)
Valor p
Duração do QRS,
incrementos de 10 ms
1,16
0,99 – 1,36
0,06
Fração de Ejeção,
incrementos de 10%
0,74
0,53 – 1,04
0,08
Número de Genótipos de Risco,
por Polimorfismo
1,91
1,04 – 3,90
0,036
CDI – Cardiodesfibrilador Implantável
Em relação à evolução temporal dos pacientes, identificamos que a sobrevida
livre de choques apropriados é diferente, de acordo com a presença dos genótipos de
risco. Em acompanhamento médio de 624 dias (mediana de 484 dias e intervalo
interquartil de 271 a 934 dias), pacientes que apresentam 2 ou 3 genótipos de risco
tiveram sobrevida livre de eventos – choques apropriados – significativamente inferior
do que aqueles sem estes marcadores ou com apenas 1 deles (48% versus 82%,
respectivamente; estatística Log-rank = 0,015; Figura 2). Essa diferença foi ainda mais
pronunciada quando realizada análise restrita aos pacientes com IC (estatística Log-
rank = 0,031; Figura 3).
Figura 2. Curva de Kaplan-Meier para sobrevida livre de choques apropriados, de
acordo com a presença dos genótipos de risco (N=103).
Figura 3. Curva de Kaplan-Meier para sobrevida livre de choques apropriados, de
acordo com a presença dos genótipos de risco, em pacientes com IC (N=73).
DISCUSSÃO
O papel do CDI no manejo da MSC tem despertado interesse crescente na
determinação de estratégias que possam definir, de modo mais apropriado, o perfil dos
pacientes com maior potencial de se beneficiar do implante desses dispositivos. Vários
parâmetros, inclusive genéticos, têm sido explorados, sem que haja definições claras.
Neste estudo, demonstramos que a presença de polimorfismos genéticos, avaliados
conjuntamente, pode contribuir para identificar perfil de risco para choques apropriados
em pacientes com implante de CDI por prevenção primária e secundária.
Até o momento, poucos estudos avaliaram o papel de polimorfismos genéticos
como preditores de terapias em pacientes com CDI. Recentemente, Wieneke e cols.
estudaram prospectivamente 82 pacientes com cardiopatia isquêmica, demonstrando
que o alelo T825 do gene GNB3 C825T configura menor risco de terapias do CDI.
20
Em
uma análise de 82 pacientes com IC do estudo GRACE, Bedi e cols. observaram que o
CDI não reduziu mortalidade ou transplante cardíaco em pacientes homozigotos DD
para o polimorfismo I/D no gene da ECA. Esses últimos achados sugerem que
pacientes com o alelo I ECA seriam os que efetivamente se beneficiam do implante de
CDI, pois o mecanismo de morte nos demais parece estar associado com progressão
da IC.
30
Em estudo de caso-controle com pacientes isquêmicos, Anvari e cols.
demonstraram que o alelo 4G do gene do inibidor do ativador do plasminogênio
tecidual tipo 1 (PAI-1 4G/5G), substância com propriedades trombogênicas, foi mais
freqüente nos pacientes com CDI por prevenção secundária em relação aos seus
controles, sem implante de CDI.
31
Esses achados indicam que o alelo 4G do PAI-1
4G/5G possa representar potencial fator de risco para MSC.
Nossa amostra foi constituída, em sua maioria, por pacientes brancos e com IC,
sendo quase 50% deles portadores de cardiopatia isquêmica. Diferentemente do
estudo de Wieneke e cols., procuramos avaliar outros pacientes além dos isquêmicos,
particularmente aqueles com IC não isquêmica e os com CMH, grupos com risco
também elevado de MSC e com substratos arritmogênicos distintos dos pacientes
isquêmicos. Ao contrário dos achados obtidos por estes autores, mostrando risco para
choques apropriados do CDI mais elevados nos pacientes homozigotos CC para o
GNB3 C825T
20
, nosso estudo não reproduziu esses achados. Apesar de nenhum dos
genótipos ter demonstrado poder estatístico para choques apropriados, observamos
que o grupo portador do alelo T825 apresentava maior risco para choques apropriados
do CDI, quando os polimorfismos eram analisados conjuntamente. As diferenças no
perfil dos pacientes no presente estudo podem explicar, pelo menos em parte, estes
resultados distintos, já que nosso estudo não se limitou a incluir pacientes com
cardiopatia isquêmica. Além disso, o substrato patogênico embasando a tendência
protetora do alelo T825 apresentado por Wieneke e cols., sugerindo uma alteração na
expressão de canais de influxo de potássio (I
K1
), ainda é objeto de debate e apenas foi
explorado de modo incipiente em modelos experimentais.
32
A despeito das diferenças
encontradas em relação aos choques apropriados, foi observado que o alelo T825
apresenta uma tendência protetora para terapias inapropriadas, muitas das quais por
taquiarritmias supra-ventriculares. De certo modo, esses achados são similares ao
observado por Schreieck e cols., mostrando proteção para fibrilação atrial nos
pacientes homozigotos TT.
33
Portanto, é possível que as alterações nos I
K1
descritas
em estudo experimental sejam predominantes nos átrios e possam não ter a mesma
representação fenotípica nos miócitos ventriculares.
32
Em relação ao gene β1 Arg389Gly, esse foi o primeiro estudo a avaliar tal
polimorfismo em relação a terapias do CDI. Observamos que não houve diferença
estatisticamente significativa na incidência de terapias apropriadas entre os diferentes
genótipos, apesar de nenhum dos pacientes homozigotos Gly/Gly ter apresentado
terapias apropriadas. Dados preliminares prévios do nosso grupo também apontaram
papel protetor dos portadores do alelo Gly389 para taquicardia ventricular não-
sustentada (TVNS) em pacientes com IC, bem como uma interação farmacogenética
entre beta-bloqueadores e TVNS.
34
A presença do alelo Gly389 no gene β1 Arg389Gly
provoca sinalização diminuída desse receptor, agindo de modo similar aos beta-
bloqueadores e conferindo proteção arritmogênica, achados já sugeridos em estudo
anterior em pacientes com cardiomiopatia dilatada.
22
Por fim, nosso estudo não mostrou associação do alelo Pl
A2
no polimorfismo da
GP IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
com risco de choques apropriados, mesmo quando analisada
apenas a amostra de pacientes com cardiopatia isquêmica. Diversos estudos têm
mostrado associação desse alelo com risco para IAM ou cardiopatia isquêmica,
17-19
mas nenhum estudo até hoje havia avaliado a associação desse alelo com
taquiarritmias ventriculares ou terapias do CDI. A ausência da correlação do alelo Pl
A2
com terapias do CDI pode ser explicada, ao menos em parte, pela presença de
mecanismos arritmogênicos distintos aos relacionados com fenômenos trombóticos
associados com o polimorfismo GP IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
. A geração de arritmias
ventriculares complexas em pacientes isquêmicos também está relacionada com a
presença de áreas de fibrose miocárdicas, substrato para reentrada elétrica e arritmias
ventriculares.
35
Por outro lado, em nosso estudo, observamos apenas um paciente
homozigoto Pl
A2
/Pl
A2
, o que pode limitar alguma associação clinicamente relevante.
Entretanto, portadores do alelo Pl
A2
foram mais suscetíveis a terapias quando os
polimorfismos foram analisados de forma conjunta.
Se a análise individual de cada polimorfismo estudado não foi capaz de
identificar risco, diferentemente dos estudos de Wieneke e cols.
20
, Bedi e cols.
30
e
Anvari e cols.
31
, nosso estudo mostrou que a análise conjunta de 3 polimorfismos pode
ter papel promissor na identificação de pacientes em risco para taquiarritmias
ventriculares. Uma análise combinada dos polimorfismos encontrados nos permitiu
identificar os pacientes com 2 ou 3 genótipos considerados de risco, que apresentaram
menor sobrevida livre de choques apropriados, comparativamente aos pacientes com
até 1 genótipo de risco. Nesse sentido, nosso estudo contribui de maneira pioneira ao
mostrar a associação de vários polimorfismos genéticos como potenciais preditores de
terapias do CDI.
A população relativamente heterogênea que recebeu implante de CDI, avaliada
no presente estudo, permite uma análise ampla do papel de três tipos diferentes de
polimorfismos, com diferentes implicações mecanísticas, nas diferentes condições
clínicas dos pacientes incluídos. De fato, o comportamento dos polimorfismos foi
observado não apenas no grupo de pacientes com IC, mas também no total da
amostra, que englobava pacientes com doenças de substrato diferentes entre si (como
a CMH e pacientes com coração estruturalmente normal). Ainda em relação às
características dos pacientes estudados, cabe ressaltar que a maior parte incluía uso
de CDI por prevenção secundária, o que pode limitar a extrapolação dos dados obtidos
no nosso estudo para pacientes candidatos a implante de CDI por prevenção primária,
como nos estudos MADIT-I, MADIT-II e SCD-HeFT.
3, 5, 36
No entanto, grande parte dos
implantes desses dispositivos em nosso meio é realizada baseada em critérios de
prevenção secundária. Dessa forma, os resultados apresentados são mais aplicáveis à
prática clínica brasileira onde, por razões de custo-efetividade, o implante de CDI por
prevenção primária configura-se na menor parcela dos implantes do Sistema Único de
Saúde (SUS).
Algumas limitações do atual estudo devem ser reconhecidas. O delineamento
retrospectivo implicou na coleta dos dados clínicos e dos padrões de uso de
medicações relativa ao momento da análise do CDI e não em relação temporal com as
terapias registradas. Além disso, algumas terapias do CDI podem ter sido perdidas em
decorrência da limitação de espaço para armazenamento dos traçados nos softwares
dos dispositivos.
Concluindo, nosso estudo mostrou que os polimorfismos β1 Arg389Gly, GNB3
C825T e GP IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
não se associaram individualmente com a presença de
terapias apropriadas do CDI. No entanto, o agrupamento dos respectivos genótipos de
risco mostrou relação com choques apropriados, bem como menor sobrevida livre de
choques apropriados nos pacientes com pelo menos 2 genótipos de risco, em
comparação com os demais. Os resultados desse estudo devem ser considerados
exploratórios e potenciais geradores de hipóteses. Estudos adicionais, envolvendo
outros polimorfismos, podem agregar informações ao escore genético e definir mais
claramente o papel da identificação de polimorfismos genéticos na prática clínica.
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34. Biolo A, Rohde LE, Ashton-Prolla P, et al. Role of beta 1-Adrenergic receptor
polymorphism on risk of complex ventricular arrhythmias in patients with heart
failure: Potential pharmacogenetic interactions. In 10thAnnual Scientific Meeting of
the Heart Failure Society of America. Journal of Cardiac Failure 2006;12:6 (Suppl
1):S39-S.
35. Saffitz JE. The pathology of sudden cardiac death in patients with ischemic heart
disease--arrhythmology for anatomic pathologists. Cardiovasc Pathol
2005;14:195-203.
36. Moss AJ, Hall WJ, Cannom DS, et al. Improved survival with an implanted
defibrillator in patients with coronary disease at high risk for ventricular arrhythmia.
Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial Investigators. N Engl J Med
1996;335:1933-40.
ARTIGO ORIGINAL: VERSÃO EM INGLÊS
Role of Genetic Polymorphisms in the Pattern of Therapies in Patients with
Implantable Cardioverter Defibrillator
SUMMARY
Introduction: The use of implantable cardioverter defibrillators (ICD) reduces mortality
by sudden cardiac death (SCD). However, given its elevated cost, an adequate
selection of individuals with higher risk is necessary. Until this moment, known
predictors of risk have been of limited value. Genetic polymorphisms have become a
useful element for guiding therapeutic strategies.
Objective: To study the role of three genetic polymorphisms (β1 Arg389Gly, GNB3
C825T and GP IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
) as predictors of appropriate ICD therapies in patients
with and without heart failure who received an ICD implant for primary or secondary
prevention.
Patients and Methods: Retrospective cohort study of patients with ICD use of at least
6 months for primary and secondary prevention receiving outpatient care. Clinical data
were registered and ICD analyses were made by telemetry. ICD therapies were
determined appropriate or inappropriate by a cardiac electrophysiologist. Twenty mL of
blood were collected for polymorphism analysis by the PCR-RFLP technique. For
univariate analysis, Student’s t-test and the Χ
2
(chi-square) test were used; logistic
regression was used for multivariate analysis.
Results: The sample included 103 patients: 11 (10.5%) with hypertrophic
cardiomyopathy (HCM), 49 (47.5%) with ischemic heart disease and 73 (71%) with
heart failure (HF). Individually, the Arg389 allele of the β1 Arg389Gly polymorphism, the
T825 allele of the GNB3 C825T polymorphism, and the Pl
A2
allele of the GP IIb/IIIa
Pl
A1
/Pl
A2
polymorphism were not associated with appropriate ICD therapy. Nevertheless,
the combined presence of these alleles identified patients with higher risk for
appropriate shocks (p=0.03). Survival rate free of appropriate shocks was significantly
lower in patients with 2 or 3 risk genotypes when compared with others (p=0.015).
These findings were more pronounced in patients with heart failure (HF) (p=0.03).
Conclusions: When analyzed in combination, the β1 Arg389Gly, GNB3 C825T, and
GP IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
polymorphisms possibly act as predictors of appropriate therapies in
ICD recipients. Although valid for the entire population studied, these findings seem to
be more evident in patients with HF. Further studies are needed to determine the
clinical applicability of these genetic markers.
INTRODUCTION
Sudden cardiac death (SCD) is considered a public health problem. In the United
States, it is estimated that 50% of cardiovascular deaths, accounting for approximately
450.000 deaths per year, are sudden.
1, 2
Several clinical trials have shown that implantable cardioverter defibrillators (ICD)
promote mortality reduction in different scenarios of heart disease, including cases with
and without ischemic heart disease.
3-6
Consequently, most international guidelines
recommend ICD use for a significant part of the population, for primary as well as for
secondary prevention.
7, 8
However, reduction of SCD in the general population has
been disappointing since most of fatal arrhythmias occur in individuals without elevated
risk for ventricular arrhythmias.
9
Many of these patients, previously asymptomatic are
carriers of genetically determined diseases such as hypertrophic cardiomyopathy
(HCM) and channelopathies, among others.
10-13
In addition, the great clinical heterogeneity of patients with known high risk of
SCD presents a growing challenge in the selection of possible candidates for ICD
implantation. In addition to ejection fraction (EF) – the best known predictor of SCD –
many other factors interact amongst themselves, leading to a variety of risk profiles.
1
Factors used for stratification, such as QRS complex size, New York Heart Association
(NYHA) functional class, electrophysiologic testing, T-wave alterans, and syncope, have
shown limited capacity for selecting patients candidates for ICD implantation for primary
prevention.
14
Also, growing concern regarding public health costs by health policy managers
has had important effects on ICD use. It is estimated that, for primary prevention, the
cost associated with an ICD implantation varies between US$ 34,000 to 72,200 for each
quality-adjusted life year saved (QALY). It appears that secondary prevention costs less
– US$ 27,000. However, this is still a considerable amount.
15
Thus, refining risk
stratification of candidates for ICD use is necessary for greater cost-effectiveness. It is
in this context that the early identification of primarily genetic diseases and their
associated SCD risk, as well as the identification of a new profile of arrhythmogenic risk
in patients with higher incidence of SCD, could optimize ICD use and expenditure of
high-cost technology in public health.
1, 16
In the last decades, the search for genetic profiles has become an additional
strategy for better assessment of risk, associating genetic polymorphisms and
susceptibility to certain diseases or patterns of response to certain medications. One
pioneer study demonstrated that patients with the Pl
A2
allele of the glycoprotein IIb/IIIa
Pl
A1
/Pl
A2
polymorphism (GP IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
) present high risk for thrombotic ischemic
events.
17
Further studies corroborated these findings, showing increased risk for
ischemic heart disease and acute myocardial infarction (AMI) in patients carriers of the
Pl
A2
allele.
18, 19
In this scenario, an association between acute thrombotic events and
risk of arrhythmias might be considered.
In spite of the existence of multiple mechanisms possibly involved in the genesis
of fatal arrhythmias, studies investigating the arrhythmogenic potential of genetic
polymorphisms are rare. Recently, the role of the C825 allele of the G-protein β3
subunit polymorphism (GNB3 C825T) as a possible predictor of therapies was
demonstrated in ischemic patients using ICD for primary or secondary prevention.
20
On
the other hand, the glycine allele of the β1 adrenergic receptor polymorphism
Arg389Gly (β1 Arg389Gly) seems to have a protective effect against ventricular
tachyarrhythmias in patients with heart failure.
21, 22
Studies exploring complementary
pathways, especially genetically determined ones, are still scarce for risk assessment of
SCD and, consequently, for the search in optimization of ICD use.
The present study evaluated the role of 3 genetic polymorphisms (β1 Arg389Gly,
GNB3 C825T, and GP IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
) as predictors of appropriate ICD therapies in
patients with and without heart failure who received the implant for primary or secondary
prevention.
PATIENTS AND METHODS
Population Studied
Patients were recruited from two tertiary care university hospitals in Porto Alegre,
Brazil. Consecutive patients were enrolled from two cardiac arrhythmias outpatient
clinics from June 2005 to December 2007. Eligibility criteria were:
a) age ≥ 18 years
b) indication of ICD implant for primary or secondary prevention of SCD,
independent of underlying disease
c) use of ICD for a minimum of 6 months
d) regular accompaniment with specialist in cardiac arrhythmias and ICD
analysis
The study protocol was approved by the research ethics committees of Hospital
de Clínicas de Porto Alegre and Irmandade Santa Casa de Misericórdia de Porto
Alegre.
All individuals answered a questionnaire to determine clinical, demographic and
laboratorial parameters (appendix 1) and signed a form of free and informed consent
(appendix 2).
Diagnostic Criteria
HF was considered present in patients in use of usual medication for HF
associated with a left ventricular EF ≤ 45% determined by transthoracic
echocardiogram. In cases in which this exam was not obtained, EF assessed by
radioisotope ventriculography (Gated SPECT) or LV ventriculography, by the Stanford
technique, were used.
23
In the presence of multiple exams made at different times, the
EF nearest to the ICD implant date was used.
Based on the indication of ICD implantation, patients were divided into groups of
primary or of secondary SCD prevention. All patients who survived SCD resuscitation
and/or those with documented sustained ventricular fibrillation/ventricular tachycardia
(VF/VT), with or without symptoms, were labeled as secondary prevention. All others
were considered primary prevention.
ICD therapies included shock and anti-tachycardia pacing (ATP), delivered in
accordance with the programming of each device. Therapy was defined as the
combination of shock and ATP. Therapy or shocks delivered for treatment of
tachyarrhythmias were considered appropriate. Therapies or shocks delivered due to
non-ventricular tachycardia were considered inappropriate.
Findings from physical examination were obtained during consultation by
standardized methods, as recommended by guidelines.
24
Comorbities were registered
during the application of the questionnaire, and uncertain information was later clarified
by analyzing the patient’s medical records. Medications in use and their dosages were
also registered during medical consultation. Only the medications and doses in use at
the moment of the consultation were analyzed.
Study Logistics
Eligible patients, after consenting to participate in the study, answered a
questionnaire with clinical and demographic information. Afterwards, a blood sample
was taken for posterior analysis of the genetic polymorphisms of interest: the β1
adrenergic receptor Arg389Gly (β1 Arg389Gly), the G-protein β3 subunit C825T (GNB3
C825T), and the glycoprotein IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
(GP IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
). The samples were
stored at a temperature of 20
o
C, in accordance with the technical specifications required
for determination of the polymorphisms.
Analysis of the ICD was then performed, searching for all types of occurrences
(appropriate shocks, inappropriate shocks, and ATP episodes) and their characteristics,
since device implantation, recording all event dates. Shocks and other therapies
(appropriate or inappropriate) were defined by specialized physicians from the cardiac
arrhythmias outpatient clinics of the participating hospitals, supervised by a cardiac
electrophysiologist certified by the Brazilian Society of Cardiac Arrhythmias (SOBRAC).
Genotyping
Genomic DNA was extracted from samples of peripheral blood by standard
procedures.
25
The genotypes were detected by polymerase chain reaction-restriction
fragment length polymorphisms (PCR – RFLP) analysis.
For the β1 Arg389Gly polymorphism, the sense and antisense PCR primers 5´-
TGGGCTACGCCAACTCGG-3´ and 5´-GGCCCCGACGACATCGTC-3´ originated a
221 bp amplification product. In brief, 100-200 ng genomic DNA was amplified using
200 µmol/L dNTP, 3 mmol/L MgCl
2
, 2.5 unites Taq DNA polymerase, 10% DMSO and
1.6 µmol/L each primer in a final volume of 25 µL. Touch-down PCR was performed
with temperatures of 58
o
C-52
o
C, including an initial denaturation at 94
o
C for 2 min
followed by 30 cycles of amplification starting with 58
o
C, 56
o
C, 54
o
C and then
continuing for 27 cycles at 52
o
C annealing temperature and extension at 72
o
C for 5
minutes. After amplification, PCR product was digested with 2 units of MvaI at 37
o
C for
4 hours and the products of digestion were separated on 3% agarose gels which were
analysed after ethidium bromide staining.
26, 27
For the GNB3 C825T polymorphism, the sense and antisense PCR primers 5`-
GAGCCAGAGTGACCCCTCG-3` and 5`-TGTTCACTGCCTTCCACTTCC-3´ originated
amplification products. PCR reaction started with denaturation at 94
o
C for 5 minutes
followed by 35 cycles of denaturation at 94
o
C for 1 min, annealing at 60
o
C for 45
seconds, extension at 72
o
C for 1 minute and final extension at 72
o
C for 7 minutes. After
amplification, PCR product was digested with 5 units of BseDI at 55
o
C for 4 hours and
the products of digestion were separated on 8% polyacrilamide gel which were
analysed after ethidium bromide staining.
28
For the GP IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
polymorphism, the sense and antisense PCR primers
5´-TCTGATTGCTGGACTTCTCTTTG-3´ and 5´-TCTCTCCCCGCAAAGAGTCC-3´
originated an amplification product. PCR reaction started with denaturation at 94
o
C for
90 seconds followed by 30 cycles of denaturation at 94
o
C for 1 min, annealing at 58
o
C
for 1 minute and extension at 72
o
C for 1 minute. After 35 cycles of amplification, PCR
product was digested with BcnI and the products of digestion were separated on 8%
polyacrilamide gel which were analysed after ethidium bromide staining.
28
Genotyping
was performed by professionals blinded for the clinical variables and the ICD therapies.
Statistical Analysis
Continuous variables were presented as mean ± standard deviation (SD) or
median and interquartile ranges. Categorical variables were presented in absolute
numbers and their percentages. Allelic frequencies were computed by the standard
gene counting method. Chi-square 2x2 tests were used to evaluate the possible
interaction between the occurrence of appropriate therapies and the frequency of the
alleles or genotypes.
Differences in clinical characteristics between groups (presence or absence of
therapies) or between genotypes were studied with Student’s t-test or with the chi-
square test, as appropriate. Multivariate analysis was also performed to determine the
potential role of polymorphisms as predictors of appropriate ICD therapies.
The genotypes defined as high risk for arrhythmic outcomes, according to data
obtained in the univariate analysis, were grouped for multivariate analysis. The
presence of each risk genotype for appropriate ICD therapies was punctuated so as its
presence was defined as 1 and its absence zero. Thus, the profile of a patient’s genetic
risk could vary between zero and 3, depending on the number of risk genotypes.
Potential interactions between doses of commonly prescribed drugs (beta-
blockers, ACE inhibitors, amiodarone, and other antiarrhythmic drugs), the alleles in
study, and the presence of ICD therapies were also evaluated.
A two-sided p value < 0.05 was considered statistically significant for all
analyses, except when indicated. All statistical analyses were performed using SPSS
version 14.0 for Windows®.
RESULTS
Patient Characteristics
The sample included 103 patients: 73 (71%) with HF and 11 (10.5%) with HCM.
Patients were predominantly white (90.5%) and male (70%). Ischemic heart disease
was present in 49 (47.5%) individuals. As for comorbities, 19 (18.5%) had diabetes
mellitus (DM), 9 (8.5%) had chronic obstructive pulmonary disease (COPD), 67 (65%)
were hypertensive, 52 (50.5%) were dyslipidemic, 15 (14.5%) had a history of cerebral
ischemia, 8 (8%) were active smokers, and 13 (12.5%) were obese.
In relation to HF patients, most had an ischemic etiology (41 [56%]) and were in
New York Heart Association functional class I and II (63 [86.5%]) at the moment of ICD
evaluation. Left bundle branch block (LBBB) was present in 24 (33%) patients and right
bundle branch block (RBBB) in 5 (7%). Mean EF was 34.8 ± 9.8%. Regarding
treatment, 60 (82%) used ACE inhibitors or angiotensin receptor blockers (ARB), 62
(85%) used beta-blockers, and 45 (61.5%) used amiodarone. Further patient
characteristics are listed in Table 1.
Table 1. Clinical characteristics of patients.
Characteristics N = 103
Demographic Data
Age (years) 57 ± 13
Gender (male/female) 72 (70%) / 31 (30%)
Race (white) 93 (90.5%)
Cardiovascular History
Hypertrophic Cardiomyopathy 11 (10.5%)
SCD with structurally normal heart 8 (8%)
Heart Failure 73 (71%)
Etiology of Heart Failure
Ischemic etiology 41 (56%)
Idiopathic Cardiomyopathy 13 (18%)
Chagas Disease 6 (8%)
Other Etiology 13 (18%)
NYHA Functional Class I-II 63 (86%)
NYHA Functional Class III-IV 10 (14%)
Ejection Fraction (%) 35 ± 8
EKG
Atrial Fibrillation 30 (29%)
Left Bundle Branch Block 31 (30%)
Drugs
Beta-blockers 84 (81.5%)
ACE inhibitors/ARB 74 (72%)
Amiodarone 60 (58.5%)
Sotalol 3 (3%)
ICD Features
ICD Only 97 (94%)
ICD + Resynchronization Therapy 6 (6%)
ICD Indication
Primary Prevention 55 (53%)
Secondary Prevention 48 (47%)
Before ICD Implantation
No Previous Cardiovascular Symptom 3 (3%)
Positive EEF Study 38 (37%)
ICD Therapy After Implantation 37 (36%)
Appropriate Shock 26 (25%)
Appropriate Therapy 31 (30%)
Inappropriate Therapy 13 (12.5%)
Data expressed as means ± standard deviation or number (percentages). NYHA – New
York Heart Association; SCD – Sudden Cardiac Death; EKG - electrocardiogram; ACE
inhibitors– angiotensin converting enzyme inhibitors; ARB – angiotensin receptor
blocker; ICD – implantable cardioverter defibrillator.
Profile of Implantable Cardioverter Defibrillators Use
Patients remained an average of 624 ± 457 days with the device, from the
moment of implantation or pulse generator exchange up to the analysis. Of all patients
analyzed, 55 (53%) had ICD implantation for primary prevention. Positive
electrophysiological study was cause for implantation in 38 (37%) patients. Only 5 (5%)
individuals did not have prior symptoms (palpitations or syncope) at the time of implant.
Cardiac resynchronization therapy was used in only 6 (6%) patients. In 5 (45.5%)
patients with HMC, the use of the implant was basely solely on the presence of
symptoms and/or clinical history.
ICD therapies were documented in 37 (36%) patients at some point after
implantation; from these, 31 (30%) patients received appropriate therapies (shocks plus
ATP) and 13 (12.5%) received inappropriate therapies. In the group which received
appropriate therapies, 26 received shocks and 5 had only ATP. The average time
elapsed between the first appropriate episode and final analysis was 313 ± 257 days.
The mean number of shocks in patients with appropriate ICD shocks was 3.3 ±
3.2 (median = 3) episodes per patient. The first shock was registered at a mean of 282
± 247 days (median = 270) after ICD implantation or generator exchange.
Genetic Polymorphisms
The frequency of the polymorphisms studied was in Hardy-Weinberg equilibrium
in the general population as well as in patients with HF (Table 2).
In relation to the β1 Arg389Gly polymorphism, 53 (54%) individuals were Arg/Arg
homozygotes, 38 (38%) heterozygotes, and 8 (8%) Gly/Gly homozygotes. Of the total
sample, 46 (47.5%) carried at least one Gly389 allele. For the GNB3 C825T
polymorphism, 38 (38%) patients were CC homozygotes, 55 (54%) heterozygotes, and
8 (8%) were TT homozygotes. Of these, 63 (62%) had at least one T825 allele. With
regard to the GP IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
polymorphism, 75 (74%) patients were Pl
A1
/Pl
A1
homozygotes, 25 (25%) heterozygotes, and 1 (1%) was Pl
A2
/Pl
A2
homozygote.
Table 2 shows the prevalence of the Arg389 alleles of the β1 Arg389Gly gene,
the T825 allele of the GNB3 C825T gene, and the Pl
A2
alleles of the GP IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
gene as well as the prevalence of the respective polymorphism risk in the sample.
Table 2. Allele Frequencies and Prevalence of Risk Genotypes in the Entire Population
and in Patients with Heart Failure.
Allele Frequencies Prevalence of Risk
Genotypes
β1 Arg389Gly Arg389 Arg/Arg ou Arg/Gly
Patients with HF (N=70) 100 (71%) 64 (91%)
All Patients (N=99) 144 (73%) 91 (92%)
GNB3 C825T T825 CT ou TT
Patients with HF (N=73) 52 (35.5%) 46 (63%)
All Patients (N=101) 71 (35%) 63 (62%)
GP IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
Pl
A2
Pl
A2/A2
ou Pl
A1/A2
Patients with HF (N=72) 18 (12.5%) 17 (23%)
All Patients (n=101) 27 (13%) 26 (26%)
β1 Arg389Gly – β1 adrenergic receptor polymorphism Arg389Gly; GNB3 – C825T G-
protein β3 subunit polymorphism C825T; GP IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
– glycoprotein IIb/IIIa
polymorphism, Pl
A1
/Pl
A2
; HF – heart failure.
Polymorphisms and Implantable Cardioverter Defibrillator Therapies
Tables 3 and 4 show the relation of the polymorphisms analyzed and the
appropriate therapies and appropriate shocks with the ICD in all patients and in patients
with HF.
In relation to the β1 Arg389Gly polymorphism, patients with at least one Arg389
allele had more shocks and appropriate therapies than patients homozygous Gly/Gly,
even though this difference was not statistically significant (p=0.20 and p=0.14,
respectively). No appropriate therapy ICD was detected in the 8 patients homozygous
Gly/Gly. Inappropriate therapies occurred in 12 patients who carried the Arg 389 allele
and in one patient homozygous Gly/Gly. In patients with HF, inappropriate therapies
occurred in 10 patients who carried the Arg389 allele and in one patient homozygous
Gly/Gly.
Concerning the GNB3 C825T polymorphism, there was a higher incidence of
appropriate shocks in patients carriers of the T825 allele, even though this was not
statistically significant in the total sample (p=0.19) as well as in patients with HF
(p=0.06). Inappropriate therapies were present in 13 patients carriers of the C825 allele
and in no patient homozygous TT (p=0.07). In patients with HF, 11 carriers of the C825
allele received inappropriate therapies, while patients homozygous TT had none
(p=0.026).
Only one patient was homozygous Pl
A2
/Pl
A2
for the GP IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
polymorphism. There was no difference in the incidence of appropriate therapies and
appropriate shocks between patients homozygous Pl
A1
/Pl
A1
and patients heterozygous
in the total sample as well as in the group of patients with HF. The number of
inappropriate therapies was not different between the 3 alleles.
Based on the individual results of each genotype studied (Tables 3 and 4),
Arg/Arg homozygosis for the β1 Arg389Gly gene, the presence of the T allele of the
GNB3 C825T gene, and the presence of the PI
A2
allele of the GP IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
gene
were considered risk genotypes. Figure 1 illustrates the number of episodes of
appropriate therapies or shocks in all patients and in those with HF, according to the
number of risk polymorphisms found. Related to all patients (N=103), 17 (16.5%) have
no risk genotypes, 38 (37%) have only one risk polymorphism, 40 (39%) have two risk
genotypes and 8 (7.5%) have all three risk genotypes.
Table 3. Genotypes and ICD Therapies in All Patients (N = 103).
Genotype Appropriate Shock
(N=26)
Appropriate Therapy
(N=31)
β1 Arg389Gly
Arg/Arg (N=53) 15 (28%) 18 (34%)
Arg/Gly (N=38) 11 (29%) 13 (34%)
Gly/Gly (N=8) 0 (0%) 0 (0%)
Arg/Gly or Gly/Gly (N=46) 11 (24%) 13 (28%)
p value 0.20 0.14
GNB3 C825T
CC (N=38) 6 (16%) 10 (26%)
CT (N=55) 17 (31%) 18 (33%)
TT (N=8) 3 (38%) 3 (38%)
p value 0.19 0.73
GP IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
Pl
A1
/Pl
A1
(N=75) 16 (21%) 20 (26%)
Pl
A1
/Pl
A2
(N=25) 10 (40%) 11 (44%)
Pl
A2
/Pl
A2
(N=1) 0 (0%) 0 (0%)
p value 0.15 0.21
ICD – implantable cardioverter defibrillator; β1 Arg389Gly – β1 adrenergic receptor
polymorphism Arg389Gly; GNB3 C825T – G-protein β3 subunit polymorphism C825T;
GP IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
– glycoprotein IIb/IIIa polymorphism, Pl
A1
/Pl
A2
. Risk genotypes
marked with grey color.
Table 4. Genotypes and ICD Therapies in Patients with HF (N = 73)
Genotype Appropriate Shock
(N=23)
Appropriates Therapies
(N=27)
β1 Arg389Gly
Arg/Arg (N=36) 13 (36%) 15 (41%)
Arg/Gly (N=28) 10 (35%) 12 (43%)
Gly/Gly (N=6) 0 (0%) 0 (0%)
Arg/Gly or Gly/Gly (N=34) 10 (29%) 12 (35%)
p value 0.20 0.13
GNB3 C825T
CC (N=27) 4 (15%) 7 (26%)
CT (N=40) 16 (40%) 17 (42%)
TT (N=6) 3 (50%) 3 (50%)
p value 0.06 0.30
GP IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
Pl
A1
/Pl
A1
(N=55) 16 (29%) 19 (34%)
Pl
A1
/Pl
A2
(N=16) 7 (44%) 8 (50%)
Pl
A2
/Pl
A2
(N=1) 0 (0%) 0 (0%)
p value 0.42 0.39
ICD – implantable cardioverter defibrillator; HF – Heart Failure; β1 Arg389Gly – β1
adrenergic receptor polymorphism Arg389Gly; GNB3 C825T –G-protein β3 subunit
polymorphism C825T; GP IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
–glycoprotein IIb/IIIa polymorphism, Pl
A1
/Pl
A2
.
Risk genotypes marked with grey color.
Figure 1. Mean episodes of appropriate therapies or shocks in all patients and in those
with HF, according to the number of risk polymorphisms observed. Risk genotypes are
the same defined in Tables 3 and 4.
Clinical Predictors of Appropriate Shocks
In the univariate analysis, the following variables were identified as clinical
predictors of appropriate ICD shocks: female sex (p=0.006), presence of HF (p=0.04),
duration of the QRS interval in a conventional ECG (p=0.01), LVEF (p=0.01), use of
ACE inhibitor or ARB (p=0.04), and use of amiodarone (p=0.04). Table 5 shows various
clinical characteristics stratified according to patients who received appropriate shocks.
Table 5. Predictors of Appropriate ICD Shocks.
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
All Patients
Patients
with HF
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
4,0
4,5
Patients
with HF
Appropriate ICD Therapies
Appropriate ICD Shocks
No risk genotypes One risk genotype
Two risk genotypes
Three risk genotypes
0.085
0.03
0.03 0.03
All Patients
Mean episodes of appropriate
therapies or shocks/patient
Clinical Characteristics
With Appropriate
Shock
(N=26)
No Appropriate
Shock
(N=77)
p
value
Age (years) 54 ±10 58 ±14 0.14
Male/ Female 12 (46%) / 14 (54%) 60 (78%) / 17 (22%) 0.006
Heart Failure 23 (88%) 50 (65%) 0.04
Ischemic Etiology 13 (50%) 36 (47%) 0.77
NYHA Functional Class*
Class I-II 19 (83%) 42 (84%)
Class III-IV 4 (17%) 8 (16%) 0.71
Electrocardiogram
Atrial Fibrillation 5 (19%) 25 (32%) 0.22
Left Bundle Branch Block 10 (38%) 21 (27%) 0.45
QRS Duration 141 ± 42 118 ± 25 0.01
Echocardiogram
Ejection Fraction (%) 37 ± 15 46 ± 18 0.01
Drugs
Beta-blockers 23 (88%) 61 (79%) 0.50
ACE inhibitors/ARB 23 (88%) 51 (66%) 0.04
Amiodarone 20 (77%) 40 (52%) 0.04
Prevention of SCD
Primary 13 (50%) 40 (52%)
Secondary 13 (50%) 37 (48%) 1.00
* Values refer only to 73 patients with HF. ICD – implantable cardioverter defibrillator;
NYHA – New York Heart Association functional class; ACE inhibitors – angiotensin
converting enzyme inhibitors; ARB – angiotensin receptor blockers; SCD – sudden
cardiac death.
In the multivariate analysis, the following variables were identified as
independent predictors of risk (p<0.10) for appropriate ICD shocks: QRS duration,
LVEF, and the presence of genetic risk polymorphisms. As observed in Table 6, each
new polymorphism caused a substantial and statistically significant rise in the risk for
appropriate ICD shocks (odds ratio = 1.91).
Table 6. Logistic Regression Module for Predictors of Appropriate ICD Therapy.
Predictors Odds Ratio
(OR)
95% Confidence Interval
(95%CI)
p
value
QRS duration,
10 ms incremental
1.16
0.99 – 1.36
0.06
Ejection Fraction,
10% incremental
0.74
0.53 – 1.04
0.08
Number of Risk Genotypes,
per polymorphism
1.91
1.04 – 3.90
0.036
ICD – Implantable cardioverter defibrillator.
Analyzing the temporal evolution of patients, we observed that the survival rate
free of appropriate shocks was different according to the presence of risk genotypes. In
the mean follow-up period of 624 days (median = 484 and interquartile range, 271 to
934 days), patients with 2 or 3 risk genotypes had a survival rate free of events –
appropriate shocks – significantly lower than those without these markers or with just 1
risk genotypes (48% versus 82%, respectively; log-rank statistic = 0.013; figure 2). This
difference was even more pronounced when the analysis was restricted to patients with
HF (log-rank statistic = 0.03; figure 3).
Figure 2. Kaplan-Meier free of appropriate ICD shocks in all patients, according to the
number of risk genotypes (N=103).
Figure 3. Kaplan-Meier free of appropriate ICD shocks in patients with heart failure,
according to the number of risk genotypes (N=73).
DISCUSSION
The role of ICD in the management of SCD has created increased interest in the
determination of strategies that can define, in a more appropriate way, the profile of
patients with higher potential of benefiting from the implantation of these devices. Many
parameters, including genetic ones, have been explored, not leading to any clear
definitions. In this study, we demonstrated that the presence of genetic polymorphisms,
analyzed in combination, can contribute to the determination of a risk profile for
appropriate shocks in patients with an ICD implant for primary or secondary prevention.
To this date, few studies have evaluated the role of genetic polymorphisms as
predictors of therapies in ICD recipients. Recently, Wieneke et al. in a prospective
study, analyzed 82 patients with ischemic heart disease and showed that the T825
allele of the GNB3 C825T gene is associated with a lower risk for ICD therapies.
20
In an
analysis of 82 patients with HF from the GRACE study, Bedi et al. observed that ICD
implantation did not reduce mortality or heart transplantation in patients homozygous
DD for the I/D ECA polymorphism. These last findings suggest that patients with the I
ECA allele are the ones that will effectively benefit from ICD implantation, as the
mechanisms of death in other subjects, seems to be associated with the progression of
HF.
29
In a case-control study with ischemic patients, Anvari et al. demonstrated that the
4G allele of the tissue plasminogen activator inhibitor gene (PAI-1 4G/5G), a substance
with thrombogenic properties, was more frequent in secondary prevention ICD
recipients than in the control group without the ICD implant.
30
These findings indicate
that the 4G allele of the PAI-1 4G/5G gene may be a potential risk factor for SCD.
Our sample consisted mainly of white patients with HF; almost 50% had ischemic
heart disease. Differently from the study by Wieneke et al., we sought to evaluate not
only individuals with ischemic heart disease but also those with non-ischemic HF and
those with HCM. These last two groups also have an elevated risk of SCD, featuring
arrhythmogenic substrates distinct from ischemic patients. Contrary to the findings
obtained by these authors, which demonstrated higher risk for appropriate ICD shocks
in patients homozygous CC for the GNB3 C825T gene, our study did not reproduce
these findings. Even though none of the genotypes showed statistical power for
appropriate shocks, we observed that the carriers of the T825 allele had higher risk for
appropriate ICD shocks when the polymorphisms were analyzed in combination.
Differences in the profile of patients in the present study may explain, at least in part,
these distinct results, since our study did not limit itself to patients with ischemic heart
disease. In addition, as presented by Wieneke et al., the pathogenic substrate on which
the protective tendency of the T825 allele is based, suggesting an alteration in the
expression of potassium influx channels (I
K1
), is still subject of debate and was explored
only incipiently in experimental models.
31
In spite of the differences found regarding
appropriate shocks, it was observed that the T825 allele presents a protective tendency
for inappropriate therapies, many of which are due to supraventricular tachyarrhythmias.
In a way, these findings are similar to the ones observed by Schreieck et al. which show
patients homozygous TT as having protection for atrial fibrillation.
32
Therefore, it is
possible that the alterations in I
K1
described in experimental studies are predominantly
in the atria and may not have the same phenotypical representation in ventricular
myocytes.
31
This was the first study to evaluate the β1 Arg389Gly gene in relation to ICD
therapies. We observed that there was no statistically significant difference in the
incidence of appropriate therapies in the different genotypes, even though none of the
patients homozygous Gly/Gly had appropriate therapies. Preliminary data from our
group also point to the protective role of the Gly389 allele for nonsustained ventricular
tachycardia (NSVT) in patients with HF, as well as to a pharmacogenetic interaction
between beta-blockers and NSVT.
33
The presence of the Gly389 allele of the β1
Arg389Gly gene promotes diminished signalization of this receptor, acting in a way
similar to beta-blockers and thus conferring arrhythmogenic protection, findings already
suggested in a previous study in patients with dilated cardiomyopathy.
22
Finally, our study did not show an association between the Pl
A2
allele of the GP
IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
gene and risk of appropriate shocks even when patients with ischemic
heart disease were analyzed separately. Many studies have shown an association
between this allele and risk for acute myocardial infarction or ischemic heart disease,
17-
19
but no study until now had evaluated the association of this allele with ventricular
tachyarrhythmias or ICD therapies. The absence of correlation between the Pl
A2
allele
and ICD therapies can be explained, at least in part, by the presence of arrhythmogenic
mechanisms different from the ones related to thrombotic events associated with the
GP IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
gene. The presence of complex ventricular arrhythmias in ischemic
patients is also related to the presence of areas of myocardial fibrosis, substrate for
electrical reentry and ventricular arrhythmias.
34
On the other side, in our study, we
observed only one patient homozygous Pl
A2
/Pl
A2
, which may limit a clinically relevant
association. However, carriers of the Pl
A2
allele were more susceptible to therapies
when the polymorphisms were analyzed jointly.
Even though the individual analysis of each polymorphism studied was not
capable of identifying risk, differently from the studies by Wieneke et al.,
20
Bedi et al.
29
and Anvari et al.
30
our study showed that the joint analysis of 3 polymorphisms may
have a promising role in the identification of patients at risk for ventricular
tachyarrhythmias. The combined analysis of the polymorphisms allowed us to identify
patients with 2 or 3 risk genotypes, who presented lower survival rate free of
appropriate shocks when compared to patients with up to 1 risk genotype. In this
regard, our study is pioneer in showing the association of various genetic
polymorphisms as potential predictors of ICD therapies.
The relatively heterogeneous population that received ICD evaluated in the
present study, allows for an ample analysis of the role of 3 different types of
polymorphisms with different mechanistic implications, in patients in different clinical
conditions. In fact, the behavior of the polymorphisms was observed not only in the
group of patients with HF, but also in the total sample, which included patients with
diseases of different substrates (such as HCM and patients with structurally normal
hearts). Still, in relation to the characteristics of the patients studied, it is worth noting
that most used the device for secondary prevention, fact which might limit the
extrapolation of the findings of our study to patients candidates for ICD implantation for
primary prevention, such as in the MADIT-I, MADIT-II, and SCD-HeFT studies.
3, 5, 35
Nonetheless, a large part of the implantation of these devices in our environment is
based on criteria for secondary prevention. Therefore, the results presented are more
applicable to Brazilian clinical practice where, for cost-effective reasons, ICD implant for
primary prevention accounts for a lesser part of total implants from Brazilian’s Public
Health System (SUS).
Some limitations of the present study must be acknowledged. The retrospective
design of the study implied that the collecting of clinical data and of medication use was
made at the moment of the ICD analysis and not in temporal relation to the registered
therapies. Furthermore, the registering of some ICD therapies may have been lost due
to the limitation in storage capacity for the EKG tracings in the software of the devices.
In conclusion, our study showed that the β1 Arg389Gly, GNB3 C825T, and GP
IIb/IIIa Pl
A1
/Pl
A2
polymorphisms were not individually associated with the presence of
appropriate ICD therapies. Nevertheless, the grouping of the particular risk genotypes
showed relation with appropriate shocks, as well as lower survival rate free of
appropriate shocks in patients with at least 2 risk genotypes, when compared to others.
The results of this study should be viewed as exploratory and should be used to
generate further hypotheses. Additional studies involving other risk polymorphisms may
add information to genetic parameters and may define more clearly the role of
identifying genetic polymorphisms in clinical practice.
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ANEXOS
ANEXO 1
FICHA DE AVALIAÇÃO
Estudo de Polimorfismos Genéticos e Terapias Elétricas em Pacientes Portadores de
Cardiodesfibrilador Implantável.
- Número Trabalho:
- Nome:
- Idade:
- Endereço:
- Cidade:
- Fones:
- Local de Acompanhamento (Hospital):
- Prontuário:
- Início do acompanhamento (Data): ___/___/___
- Sexo: (1) masc Cor: (1) branco
(2) fem (2) preto
(3) outros
- Presença de ICC: (1) sim (2) não
- Início sintomas ICC ou Diagnóstico (Data): ___/___/___
- Etiologia ICC: - Doença de Base (se não tiver IC)
(1) isquêmica _______________________
(2) hipertensiva
(3) chagas Diagnóstico: ___/___/___
(4) valvar
(5) álcool
(6) idiopática
(7) outra especificar
Avaliação clínica na inclusão:
- PA (1): - PA (2):
- FC:
- Classe NYHA na inclusão (1) (2) (3) (4)
Sintomas sugestivos de arritmia:
- Palpitações (1) sim (2) não
- Síncope (1) sim (2) não
Comorbidades:
- IAM passado (1) sim (2) não
- Angina atual (1) sim (2) não
- DM (1) sim (2) não
- DPOC (1) sim (2) não
- HAS (1) sim (2) não
- AVE/AIT (1) sim (2) não
- Dislipidemia (1) sim (2) não
- Tabagismo (1) sim (2) não
- Obesidade (1) sim (2) não
- Etilismo atual (1) sim (2) não
- Vasc Perifer (1) sim (2) não
Procedimentos terapêuticos:
- CRM (1) sim (2) não - Data CRM: __/____
- ACTP (1) sim (2) não - Data ACTP:__/____
Dados de Ecocardiograma (mais próximo ao implante do CDI):
- Data:___/___/___
- AE:
- VES:
- VED:
- FE:
- S:
-PP:
ECG prévio ao Implante do CDI: Fibrilação Atrial:
- Ritmo: (1)sinusal (2)FA (3)MP (1) contínua
- FC: - BRD: - BRE: (2) intermitente
- QRS: - QTC:
Estudo Eletrofisiológico prévio CDI: (1) sim (2) não
- Indução (1) sim (2) não
- TV (1) sim (2) não
- FV (1) sim (2) não
Implante do CDI:
- Data: ___/___/___ - Modelo: - Ressincronização: (1) Sim (2) Não
- Número de Câmaras: (1) 1 (2) 2 (3) >2
- Prevenção: (1) prim (2) sec
Exames:
- Ht: - Hb: - Cr: - Ur: - Na: - K:
- IFI Chagas: (1) positiva (2) negativa (3) não realizada
Internações e Informações após implante do CDI:
- Data: ___/___/___
- Causa: (1) Arritmia (2) SCA (3) ICC (4) Outras Especificar:
- Análise do CDI (1) sim (2) não
- Ajuste do CDI (1) sim (2) não
- Data: ___/___/___
- Causa: (1) Arritmia (2) SCA (3) ICC (4) Outras Especificar:
- Análise do CDI (1) sim (2) não
- Ajuste do CDI (1) sim (2) não
Seguimento do CDI: (especificar a partir de que data é possível especificar as
terapias)
- Data: ___/___/___
- Choque apropriado (1) sim número: (2) não
- Choque inapropriado (1) sim número: (2) não
- ATP (1) sim número: (2) não
- Data: ___/___/___
- Choque apropriado (1) sim número: (2) não
- Choque inapropriado (1) sim número: (2) não
- ATP (1) sim número: (2) não
Medicações em Uso:
- BB uso
(1)não (2)metoprolol (3)carvedilol (4) atenolol (5)propranolol
(6)outro (7)dose_____________________________________________
- Antiarrítmico
(1)especificar medicação e dose ___________________________________
- I ECA uso
(1)captopril (2)enalapril (3)lisinopril (4)ramipril (5)outro (especificar)
(6) BRA (especificar) (7) dose _________________________________
- Dose Furosemida: - Dose HCTZ:
- Dose Espironolactona: - Dose Hidralazina:
- Dose Amiodarona: - Dose AAS:
- Dose Nitrato: - Dose Digoxina:
- Outras medicações e dose: ________________________________
ANEXO 2
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Você tem um tipo de dispositivo denominado Cardiodesfibrilador Implantável
(CDI) e está sendo convidado a participar do estudo intitulado Estudo de Polimorfismos
Genéticos e Terapias Elétricas em Pacientes Portadores de Cardiodesfibrilador
Implantável.
Os avanços na área da saúde ocorrem através de estudos como este e por isso
a sua participação é importante. O objetivo deste estudo é observar o número de
choques que o seu desfibrilador implantável disparou desde o dia em que foi
implantado e também estudar o que chamamos de polimorfismos, que são variações
genéticas de determinadas estruturas do seu organismo.
Caso aceite participar deste estudo, será necessário que você permita a coleta
de uma pequena amostra de sangue (20 ml) e responda um questionário sobre seus
problemas de saúde. Também será necessário analisar o seu desfibrilador implantável,
porém ele não será modificado, a não ser que seja absolutamente necessário para que
funcione melhor.
Não será feito nenhum procedimento que lhe traga risco de vida ou desconforto,
exceto pela coleta de sangue, que pode lhe trazer algum desconforto pela picada em
seu braço. Você também poderá, a qualquer momento, solicitar todas as informações
sobre o estudo em que está participando, bem como decidir sair a qualquer momento,
sem prejuízo do seu tratamento ou discriminação de qualquer parte.
Pela sua participação no estudo, você não receberá qualquer valor em dinheiro,
mas terá a garantia de que todas as despesas necessárias para a realização da
pesquisa não serão de sua responsabilidade. Seu nome não será divulgado em
nenhum momento do estudo e sua identificação será através de um número.
A amostra de seu sangue será parte integrante de um banco de dados para posterior
utilização no estudo. O restante (excedente) será armazenado de forma segura por
período de até 5 anos (podendo haver renovação do prazo, mediante justificativa e
conforme legislação específica) e poderá ser novamente utilizado em outros estudos
relacionados a doenças cardiovasculares, igualmente com os mesmos cuidados
descritos para o presente estudo.
Eu,_______________________________________________________, declaro
que li e recebi os esclarecimentos acima e compreendi para que serve o estudo e quais
os procedimentos a que serei submetido. A explicação que recebi esclarece os riscos e
benefícios do estudo.
Eu autorizo o armazenamento do material biológico ( ) Sim ( ) Não
Eu entendi que sou livre para sair do estudo a qualquer momento e sem que tenha que
prestar qualquer explicação sobre a minha decisão, sem que isto afete a qualidade do
meu tratamento.
Sei que meu nome não será divulgado, que não terei despesas e que não receberei
qualquer benefício pessoal para participar do estudo.
Porto Alegre, ......../ ......../.......
Assinatura do voluntário
Diego Chemello – Pesquisador Dr Leandro Ioschpe Zimerman
Telefone: (51) 91917220 (051) 99672745
Em caso de dúvida em relação a esse documento, você pode entrar em
contato com o Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital de Clínicas de
Porto Alegre, pelo telefone (051) 2101-8304.
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