( PDF ) Estudo mecanístico da reação entre hidroxilamina e acetatos de arila

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA

CENTRO DE CIÊNCIAS FÍSICAS E MATEMÁTICAS

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA

ESTUDO MECANÍSTICO DA REAÇÃO ENTRE HIDROXILAMINA E

ACETATOS DE ARILA

Deise Juliane Mazera

Florianópolis, dezembro de 2007

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA

CENTRO DE CIÊNCIAS FÍSICAS E MATEMÁTICAS

CURSO DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA

ESTUDO MECANÍSTICO DA REAÇÃO ENTRE HIDROXILAMINA E

ACETATOS DE ARILA

Tese apresentada ao programa de Pós-

Graduação em Química da Universidade Federal

de Santa Catarina, como requisito parcial para a

obtenção do grau de Doutor em Química

Orgânica.

Doutoranda: Deise Juliane Mazera

Orientador: Prof. Dr. José Carlos Gesser, PhD.

Florianópolis, dezembro de 2007

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"O pensamento lógico pode levar

você de A a B, mas a imaginação

te leva a qualquer parte do

Universo"

Albert Einstein

AGRADECIMENTOS

Ao meu orientador, prof. Dr. José Carlos Gesser que, com seu profundo conhecimento

científico, sua constante tranqüilidade e bom humor, transmitiu-me ensinamentos que

se farão presentes para sempre em minha vida.

A toda minha família, minha mãe Zair, meu pai José e meus irmãos Ana Cláudia,

Raquel, Miria e Édio.

Ao prof. Dr. Josefredo Pliego e professora Dr. Stella Pliego pela excelente orientação

em química teórica.

Ao professor Miguel Caro pelo auxílio na obtenção e análise de espectros de RMN.

A todos os meus amigos do LacBio, Andréia, Rodrigo, Rosane, Juan, Adriano, Robson,

Mariana, Dayane e Fabrício.

Aos meus amigos do Departamento de Química.

Aos professores do Programa de Pós-Graduação em Química da UFSC.

Ao Departamento de Química da UFSC.

Aos funcionários da biblioteca setorial do Centro de Ciências Físicas e Matemáticas da

UFSC.

Aos funcionários da central de análises do Departamento de Química da UFSC..

Ao CNPq pelo apoio financeiro.

A UFSC

E a todos que, direta ou indiretamente, contribuíram para a realização deste trabalho e

meu crescimento pessoal.

III

ÍNDICE ANALÍTICO

1 INTRODUÇÃO..........................................................................................................................1

1.1 REAÇÕES DE TRANSFERÊNCIA DE ACILA EM SISTEMAS BIOLÓGICOS......1

1.2 REAÇÕES DE TRANSFERÊNCIA DE ACILA EM ÉSTERES

CARBOXÍLICOS......................................................................................................6

1.2.1 Mecanismos de Hidrólise de Ésteres Carboxílicos ......................................8

1.3 DETERMINAÇÃO DE MECANISMOS EM REAÇÕES DE

TRANSFERÊNCIA DE ACILA...............................................................................11

1.3.1 Relações Lineares de Energia Livre ..........................................................11

1.3.1.1 A equação de Hammett....................................................................................11

1.3.1.2 A equação de Bronsted....................................................................................13

1.4 O EFEITO

............................................................................................................15

1.5 REAÇÃO DE ACETATOS DE ARILA COM HIDROXILAMINA ...........................19

1.6 MÉTODOS TEÓRICOS..........................................................................................22

1.6.1 Cálculos “ab initio” .....................................................................................22

1.6.1.1 Equação de Schrödinger..................................................................................23

1.6.1.2 Método de Hartree-Fock ..................................................................................24

1.6.1.3 Teoria do Funcional de Densidade (DFT) .....................................................25

1.6.1.4 Conjunto de funções de base..........................................................................26

1.6.1.5 Base mínima ou single-zeta.............................................................................27

1.6.1.6 Base dupla ou double-zeta (DZ).....................................................................27

1.6.1.7 Base triple-zeta-valence (TZ) ..........................................................................28

1.6.1.8 Funções de polarização ...................................................................................28

1.6.2 Efeito do Solvente......................................................................................30

1.6.2.1 Modelos teóricos................................................................................................30

1.6.2.2 Modelos Contínuos: Uma breve introdução..................................................30

1.6.2.3 Modelos contínuos: implementações, confiabilidade e comparações......32

2 OBJETIVOS.............................................................................................................................34

2.1 OBJETIVO GERAL................................................................................................34

2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS..................................................................................34

3 JUSTIFICATIVAS...................................................................................................................36

4 PARTE EXPERIMENTAL.....................................................................................................38

4.1 MATERIAIS E EQUIPAMENTOS ..........................................................................38

4.2 METODOLOGIA.....................................................................................................39

4.2.1 Preparação e Caracterização dos Ésteres Arílicos...................................39

4.2.2 Experimentos Cinéticos .............................................................................39

4.2.2.1 Reação de acilação (primeira etapa) .............................................................39

4.2.2.2. Reação de acilação em D

O ..........................................................................41

4.2.2.3 Cinética da transformação do intermediário O-acilado no

intermediário mais estável N-acilado...........................................................................42

4.2.3 Determinação da Quantidade inicial de N-acilhidroxilamina ......................43

4.2.4 Parâmetros de Ativação.............................................................................43

4.2.5 Experimentos de RMN...............................................................................44

4.2.5.1 Detecção da O-acilhidroxilamina ....................................................................44

4.2.5.2 Detecção dos possíveis produtos de substituição aromática

nucleofílica.......................................................................................................................44

4.2.6 Cálculos Teóricos ......................................................................................44

5 RESULTADOS E DISCUSSÃO.............................................................................................46

5.1 SISTEMA ESTUDADO...........................................................................................46

5.2 ANÁLISE DA FORMAÇÃO DA O-ACILHIDROXILAMINA ..................................47

5.3 ANÁLISE DA REAÇÃO DE SUBSTITUIÇÃO AROMÁTICA NUCLEOFÍLICA

(AR) VERSUS SUBSTITUIÇÃO NUCLEOFÍLICA ACÍLICA S

(C)..................51

5.4 FORMAÇÃO DA N-ACILHIDROXILAMINA VERSUS FORMAÇÃO DA O-

ACILHIDROXILAMINA..........................................................................................57

5.5 ESTUDO CINÉTICO DA PRIMEIRA FASE DA REAÇÃO DOS ACETATOS

DE ARILA COM HIDROXILAMINA E IMPLICAÇÕES NO MECANISMO

REACIONAL. .........................................................................................................59

5.6 ESTUDO CINÉTICO DA PRIMEIRA FASE DA REAÇÃO DO ACETATO DE

2,4-DINITROFENILA E ACETATO DE FENILA COM DERIVADOS DA

HIDROXILAMINA E IMPLICAÇÕES NO MECANISMO REACIONAL................63

5.7 SOBRE O MECANISMO REACIONAL – COMPARAÇÃO COM DADOS DA

LITERATURA.........................................................................................................68

5.8 ESTUDOS DO EFEITO ISOTÓPICO CINÉTICO DO SOLVENTE. ......................70

5.9 PARÂMETROS DE ATIVAÇÃO ............................................................................71

5.10 CÁLCULOS “AB INITIO” ....................................................................................72

5.11 MECANISMO PROPOSTO E SUA CONSEQÜÊNCIA NA DISTRIBUIÇÃO

DOS PRODUTOS (GRUPOS DE SAÍDA DE pKA MAIOR QUE SEIS)...............79

5.12 MECANISMO PROPOSTO E SUA CONSEQÜÊNCIA NA DISTRIBUIÇÃO

DOS PRODUTOS (GRUPOS DE SAÍDA DE pKA MENOR QUE SEIS)..............83

6 CONCLUSÕES ........................................................................................................................85

7 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS...................................................................................86

8 ANEXOS...................................................................................................................................97

8.1 MAZERA, D. J.; GESSER, J. C.; PLIEGO, J. R. on the mechanism of

the reaction between aryl acetates and hydroxylamine. Arkivoc, v. 2007,

Part XV, p. 199-214, 2007. .................................................................................97

ÍNDICE DE FIGURAS

Figura 1: Estrutura da acetil coenzima A......................................................................................... 1

Figura 2: Ligação do antibiótico Vancomicina com o dipeptídeo terminal D-Ala-D-

Ala em bactérias grã-positivas e grã-negativas...........................................................................4

Figura 3: Repulsão entre a Vancomicina e a parede celular da bactéria devido a

modificação do aminoácido terminal D-alanina por D-lactato. ..............................................5

Figura 4: Diagrama de More O’ferrall para a reação de íons fenóxidos com

acetatos de fenila

.................................................................................................................................7

Figura 5: Logaritmo da velocidade relativa para a adição de metillítio a

benzofenonas substituídas em função dos valores de

para os respectivos

fenóis............................................................................................................................................................12

Figura 6: Espécies nucleofílicas que podem apresentar o efeito

em processos

catalíticos....................................................................................................................................................15

Figura 7: Velocidade de reações de diferentes nucléofilos com acetato de p-

nitrofenila, em solução aquosa a 25

C, em função da basicidade do nucleófilo...........16

Figura 8: Diagrama de energia em função da coordenada de reação para uma

reação com formação de um intermediário tetraédrico............................................................ 18

Figura 9: Diferentes modelos, propostos por Jencks, para a formação da O-

acilhidroxilamina a partir do acetato de p-nitrofenila e hidroxilamina.................................20

Figura 10: Modelo proposto por Jencks para a decomposição, limitante da

velocidade, do intermediário da reação entre acetado de p-nitrofenila e

hidroxilamina.............................................................................................................................................21

Figura 11: Intermediário dipolar-iônico, proposto por Hengge, para a reação do

acetato de p-nitrofenila com hidroxilamina a pH 6,0. ................................................................22

Figura 12: Representação da orientação dos dipolos das moléculas do solvente

em torno do soluto..................................................................................................................................31

Figura 13: Molécula de água imersa em uma cavidade de esferas sobrepostas.

Solvatação pelo contínuo dielétrico. ................................................................................................32

Figura 14: Correlação entre valores de pK

teórico e experimental...................................... 33

Figura 15: Estrutura do complexo formado entre Fe

é ácidos hidroxâmicos................. 42

Figura 16: Espectros de

C RMN para a reação entre acetato de fenila e

hidroxilamina em etanol deuterado. ................................................................................................. 48

Figura 17: Gráfico da constante de velocidade de pseudo-primeira ordem para a

reação da O-acilhidroxilamina com hidroxilamina em função da concentração

molar de hidroxilamina a 25,0

= 0,5 M ( KCl ) e pH 7,0.................................................50

VII

Figura 18: Possíveis formas de ataque da hidroxilamina através do átomo de

nitrogênio e/ou do átomo de oxigênio sobre o acetato de 2,4,6-trinitrofenila..................52

Figura 19: Espectros de

H RMN para o acetato de 2,4,6-trinitrofenila em CD

OD.......52

Figura 20: Espectro de

H RMN mostrando o sinal em 7,27 correspondente aos

hidrogênios aromáticos do 2,4,6-trinitrofenol...............................................................................53

Figura 21: Espectro de

H RMN para absorção dos hidrogênios aromáticos na

reação entre acetato de 2,4,6-trinitrofenila e hidroxilamina, em CD

OD........................... 54

Figura 22: Espectro de

H RMN para absorção dos hidrogênios metílicos na

reação entre acetato de 2,4,6-trinitrofenila e hidroxilamina, em CD

OD........................... 55

Figura 23: Possíveis compostos formados devido a ocorrência de reação de

substituição nucleofílica aromática entre hidroxilamina e acetato de 2,4,6-

trinitrofenila. ...............................................................................................................................................56

Figura 24: Estrutura do acetato de 2,4,6-trinitrofenila obtida por modelagem

molecular....................................................................................................................................................58

Figura 25: Constantes de velocidade de pseudo-primeira ordem para a reação de

hidroxilamina com acetato de fenila (A) e acetato de 2,4-dinitrofenila (B), a 25

C, pH 7 e

= 0,5 M (KC)....................................................................................................................59

Figura 26: Gráfico de Bronsted para a reação de acetatos de arila substituídos

com hidroxilamina a 25

C, pH 7 e

= 0,5 M (KCl)................................................................... 62

Figura 27: Gráfico de Bronsted para a hidrólise do acetato de 2,4-dinitrofenila a

pH 7,0 com

-nucleófilos a 25.0oC, força iônica 0,5M ( KCl ) e 0.01 M de tampão

fosfato. .........................................................................................................................................................66

Figura 28: Diagrama de More O´Ferral-Jencks para a reação de N-acilação da

hidroxilamina através de acetatos de arila com bons grupos de saída (pKa < 6).........68

Figura 29: Gráfico de Bronsted para a reação de acetatos de arila substituídos

com hidroxilamina através de seu átomo de nitrogênio (

z) e oxigênio (S) e para

a reação com íon hidróxido (

) a 25

C..........................................................................................69

Figura 30: Estados de transição mais estáveis (TS1O e TS1N) para a formação

do intermediário tetraédrico na reação da hidroxilamina com acetato de fenila

através de seu átomo de oxigênio, (A) e nitrogênio, (B)......................................................... 74

Figura 31: Estrutura dos complexos formados entre a hidroxilamina dipolar iônica

(NH

) e o intermediário tetraédrico neutro.............................................................................. 75

Figura 32: Estrutura do complexo formado devido a interação da hidroxilamina

dipolar iônica (

) com o intermediário tetraédrico neutro............................................ 76

Figura 33: Estados de transição mais estáveis para a decomposição do

intermediário tetraédrico na reação da hidroxilamina com acetato de fenila

VIII

através de seu átomo de oxigênio (TS2O: Figura (A)) e nitrogênio (TS2N:

Figura (B)).................................................................................................................................................77

Figura 34: Diagrama de energia obtido para a formação da O-acilhidroxilamina

(

) e da N-acilhidroxilamina (z) a partir do acetato de fenila e hidroxilamina................ 79

ÍNDICE DE ESQUEMAS

Esquema 1: Biosíntese da acetil coenzima A. .................................................................................. 1

Esquema 2: Reações típicas da acetil coenzima A........................................................................ 2

Esquema 3: Reação envolvida nos passos iniciais da biosíntese de ácidos graxos......... 3

Esquema 4: Reação da Acetil coenzima A para produzir a Malonil Coenzima A na

biosíntese de ácido graxos.................................................................................................................... 3

Esquema 5: Reação da malonil coenzima A na biosíntese de ácido graxos........................ 3

Esquema 6: Mecanismo genérico de adição-eliminação em reações de

substituição nucleofílica em ésteres carboxílicos......................................................................... 6

Esquema 7: Formação do íon acílio na diazotação da benzamida. (R= radical

benzil)............................................................................................................................................................. 6

Esquema 8: Mecanismo da reação de aminólise de ésteres carboxílicos........................... 10

Esquema 9: Possível aumento da nucleofilicidade em nucleófilos do tipo

devido

ao efeito de ressonância. ..................................................................................................................... 17

Esquema 10: Formação da O e N-acilhidroxilamina a partir da reação de ésteres

carboxílicos com hidroxilamina.......................................................................................................... 19

Esquema 11: Formação da N-acilhidroxilamina através da reação de O-

acilhidroxilamina com hidroxilamina. ............................................................................................... 19

Esquema 12: Formação da N e O-acilhidroxilamina a partir do acetato de fenila e

hidroxilamina............................................................................................................................................. 34

Esquema 13: Reação de acetatos de arila com hidroxilamina formando O- e N-

acilhidroxilamina...................................................................................................................................... 46

Esquema 14: Reação da O-acilhidroxilamina com hidroxilamina formando N-

acilhidroxilamina...................................................................................................................................... 47

Esquema 15: Reação do bis(2,4-dinitrofenil)fosfato com derivados da

hidroxilamina............................................................................................................................................. 51

Esquema 16: Reação do acetato de fenila com hidroxilamina com a identificação

dos respectivos hidrogênios para a atribuição dos sinais em

H RMN.............................. 53

Esquema 17: Provável mecanismo envolvido na formação da O acilhidroxilamina a

partir do acetato de fenila e hidroxilamina..................................................................................... 80

Esquema 18: Provável mecanismo envolvido na formação da N acilhidroxilamina a

partir do acetato de fenila e hidroxilamina..................................................................................... 81

Esquema 19: Mecanismo proposto para a reação dos acetatos 1-3 com

hidroxilamina............................................................................................................................................. 81

Esquema 20: Mecanismo proposto para a reação dos acetatos 4-5 com

hidroxilamina............................................................................................................................................. 84

ÍNDICE DE TABELAS

Tabela 1: Classificação dos possíveis mecanismos para a hidrólise e formação de

ésteres........................................................................................................................................................... 9

Tabela 2: Número de funções obtidas para a molécula de H

O com a base STO-

3G.................................................................................................................................................................. 27

Tabela 3: Número de funções obtidas para a molécula de H

O com a base

Double-Zeta............................................................................................................................................... 28

Tabela 4: Número de funções obtidas para a molécula de H

O com a base TZ.............. 28

Tabela 5: Ésteres e nucleófilos utilizados para a investigação de reações de

acilação. ...................................................................................................................................................... 40

Tabela 6: Porcentagem de N-acilhidroxilamina formada em função dos substratos

analisados para a reação da hidroxilamina com acetatos de arila a 25 °C, pH 7,0

(tampão fosfato 0,01M)......................................................................................................................... 57

Tabela 7: Constantes de velocidade de segunda ordem k

-1

.sec

-1

) e de terceira

ordem k

-2

.sec

-1

) para a clivagem de acetatos de arila por NH

OH a 25 °C,

pH 7 e µ = 0,5 M (KCl)........................................................................................................................... 60

Tabela 8: Constantes de velocidade de segunda ordem, k

-1

.sec

-1

) e k

.sec

-1

), e de terceira ordem, k

-2

.sec

-1

) e k

-2

.sec

-1

), para a clivagem

de acetatos de arila por NH

OH a 25 °C, pH 7 e µ = 0,5 M (KCl)........................................ 61

Tabela 9: Constantes de velocidade de segunda ordem k

-1

.sec

-1

) e

decompostas em ataque pelo nitrogênio (k

) e oxigênio (k

) para a clivagem do

acetato de fenila por nucleófilos derivados da hidroxilamina a 25 °C, pH 7 e µ =

0,5 M (KCl)................................................................................................................................................. 64

Tabela 10: Constantes de velocidade de segunda ordem k

-1

.sec

-1

) e

decompostas para o ataque pelo nitrogênio (k

) e oxigênio (k

) na clivagem do

acetato de 2,4-dinitrofenila por nucleófilos derivados da hidroxilamina a 25 °C,

pH 7 e µ = 0,5 M (KCl)........................................................................................................................... 64

Tabela 11: Porcentagem de ataque pelo átomo de nitrogênio dos derivados de

hidroxilamina para o acetato de fenila e 2,4-dinitrofenila a 25 °C, pH 7,0 (tampão

fosfato 0,01M).

.......................................................................................................................................... 65

Tabela 12: Parâmetros de estrutura-reatividade para a reação entre derivados da

hidroxilamina, através do átomo de nitrogênio, e acetatos de arila com grupos de

saída de pKa menor que sete.

........................................................................................................... 67

Tabela 13: Parâmetros de ativação para a reação da hidroxilamina com acetatos

de arila substituídos................................................................................................................................ 71

XII

Tabela 14: Barreiras de energia livre de ativação (∆G

‡

) em Kcal.mol

-1

e a 25 °C

para a formação do intermediário tetraédrico envolvido na reação de NH

com acetato de fenila em água.......................................................................................................... 73

Tabela 15: Barreiras de energia livre de ativação (∆G

‡

) em Kcal.mol

-1

e a 25

para a decomposição do intermediário tetraédrico envolvido na reação de

OH com acetato de fenila em água*........................................................................................ 77

XIII

LISTA DE SÍMBOLOS, SIGLAS E ABREVIAÇÕES

1 - Hidrólise unimolecular catalisada por ácido com quebra da

ligação O-acil.

2 - Hidrólise bimolecular catalisada por ácido com quebra da

ligação O-acil.

ADN - ácido desoxirribonucléico

-E(C) - Reação de adição eliminação no carbono carbonílico

Ala - alanina

1 - Hidrólise unimolecular catalisada por ácido com quebra da

ligação O-alquil.

2 - Hidrólise bimolecular catalisada por ácido com quebra da

ligação O-alquil.

1 - Hidrólise unimolecular catalisada por base com quebra da

ligação O-acil.

2 - Hidrólise bimolecular catalisada por base com quebra da

ligação O-acil.

1 - Hidrólise unimolecular catalisada por base com quebra da

ligação O-alquil.

2 - Hidrólise bimolecular catalisada por base com quebra da

ligação O-alquil.

BLYP - combinação dos funcionais de densidade de Becke e de Lee,

Yang e Parr

B3LYP - funcional de densidade que inclui termos de troca exatos no

funcional LYP

OD - metanol deuterado

Coa - coenzima A

DMSO - dimetilsulfóxido

O - água deuterada

Ea - energia de ativação

GTO - orbital do tipo Slater

HF - Hartree Fock

IR - infravermelho com transformada de Fourier

- constante de velocidade total de segunda ordem

- constante de velocidade total de terceira ordem

- constante de velocidade de segunda ordem com ataque

somente pelo átomo de nitrogênio

2O -

constante de velocidade de segunda ordem com ataque

somente pelo átomo de oxigênio

3N -

constante de velocidade de terceira ordem com ataque somente

pelo átomo de nitrogênio

- constante de velocidade de terceira ordem com ataque somente

pelo átomo de oxigênio

obs

- constante de velocidade total de pseudo-primeira ordem

Lac - lactato

PCM - modelo contínuo de polarização

pKa - recíproco do logaritmo da constante de acidez de um ácido

QM/MM - mecânica quântica/mecânica molecular

RMN

H - espectroscopia de ressonância magnética nuclear de hidrogênio

RMN

C - espectroscopia de ressonância magnética nuclear de carbono

- substituição nucleofílica unimolecular

- substituição nucleofílica bimolecular

(Ar) - substituição nucleofílica aromática

(P) - substituição nucleofílica no fósforo

STO - Orbital do tipo Slater

TSAB - estado de transição para a conversão do Dímero A no Dímero

TS1O_nãocat - estado de transição obtido para a formação do intermediário

tetraédrico através do ataque pelo átomo de oxigênio; sem

catálise.

TS1N_nãocat - estado de transição obtido para a formação do intermediário

tetraédrico através do ataque pelo átomo de nitrogênio; sem

catálise.

TS1O_H

O - estado de transição obtido para a formação do intermediário

tetraédrico através do ataque pelo átomo de oxigênio; com

catálise pela água

TS1N_H

O - estado de transição obtido para a formação do intermediário

tetraédrico através do ataque pelo átomo de nitrogênio; com

catálise pela água

TS1O_NH

OH_O

- estado de transição obtido para a formação do intermediário

tetraédrico através do ataque pelo átomo de oxigênio; com

catálise básica pelo átomo de oxigênio de uma segunda molécula

de hidroxilamina

TS1N_NH

OH_O

- estado de transição obtido para a formação do intermediário

tetraédrico através do ataque pelo átomo de nitrogênio; com

catálise básica pelo átomo de oxigênio de uma segunda molécula

de hidroxilamina

TS1O_NH

OH_N

- estado de transição obtido para a formação do intermediário

tetraédrico através do ataque pelo átomo de oxigênio; com

catálise básica pelo átomo de nitrogênio de uma segunda

molécula de hidroxilamina

TS1N_NH

OH_N

- estado de transição obtido para a formação do intermediário

tetraédrico através do ataque pelo átomo de nitrogênio; com

catálise básica pelo átomo de nitrogênio de uma segunda

molécula de hidroxilamina

TS1O - estado de transição obtido para a formação do intermediário

tetraédrico através do ataque pelo átomo de oxigênio; com

catálise básica pelo átomo de nitrogênio e ácida pelo átomo de

oxigênio, simultaneamente, por uma segunda molécula de

hidroxilamina.

TS1N - estado de transição obtido para a formação do intermediário

tetraédrico através do ataque pelo átomo de nitrogênio; com

catálise básica pelo átomo de nitrogênio e ácida pelo átomo de

oxigênio, simultaneamente, por uma segunda molécula de

hidroxilamina.

TS2O_nãocat - estado de transição para a decomposição do intermediário

tetraédrico O-acilado, sem catálise

XVI

TS2N_nãocat - estado de transição para a decomposição do intermediário

tetraédrico N-acilado, sem catálise

TS2O_H

O - estado de transição para a decomposição do intermediário

tetraédrico O-acilado, com catálise pela H

TS2N_H

O - estado de transição para a decomposição do intermediário

tetraédrico N-acilado, com catálise pela H

TS2O_NH

OH_O

- estado de transição para a decomposição do intermediário

tetraédrico O-acilado, com catálise bifuncional pelo átomo de

oxigênio de uma segunda molécula de hidroxilamina

TS2N_NH

OH_O

- estado de transição para a decomposição do intermediário

tetraédrico N-acilado, com catálise bifuncional pelo átomo de

oxigênio de uma segunda molécula de hidroxilamina

TS2O_NH

OH_N

- estado de transição para a decomposição do intermediário

tetraédrico O-acilado, com catálise bifuncional pelo átomo de

nitrogênio de uma segunda molécula de hidroxilamina

TS2N_NH

OH_N

- estado de transição para a decomposição do intermediário

tetraédrico N-acilado, com catálise bifuncional pelo átomo de

nitrogênio de uma segunda molécula de hidroxilamina

TS2O - estado de transição para a decomposição do intermediário

tetraédrico O-acilado, com catálise básica pelo átomo de oxigênio

e ácida pelo átomo de nitrogênio, simultaneamente, por uma

segunda molécula de hidroxilamina na forma dipolar iônica.

TS2N - estado de transição para a decomposição do intermediário

tetraédrico N-acilado, com catálise básica pelo átomo de oxigênio

e ácida pelo átomo de nitrogênio, simultaneamente, por uma

segunda molécula de hidroxilamina na forma dipolar iônica.

UV-VIS - ultravioleta-visível

∆H

- entalpia de ativação

∆S

- entropia de ativação

∆G

- energia livre de Gibbs de ativação

µ - força iônica do meio

σ - constante do substituinte

ρ - coeficiente de Hammett

XVII

α - coeficiente de Bronsted para uma reação catalisada por ácido

geral

β - coeficiente de Bronsted para uma reação catalisada por base

geral

XVIII

ABSTRACT

The reaction of aryl acetates and hydroxylamine produces O-acylhydroxylamine

and N-acylhydroxylamine, the latter being essentially observed for good leaving group

esters and the former for poor leaving esters. For both acylation reactions, kinetics

studies suggested a tetrahedral intermediate intervention for nucleofuges in a pKa

range of 1 to 9. Esters having leaving groups with a pKa value less than 6 react by a

rate-determining step inferred to be the tetrahedral intermediate formation, while

for esters having leaving groups with a pKa value higher than 6, the rate-limiting step

has been proposed to be the tetrahedral intermediate decomposition. General

bifunctional acid-base catalysis by a second hydroxylamine molecule was identified as

one of the components of the reaction for the intermediate collapse to products in the

poor leaving group ester.

RESUMO

A reação de acetatos de arila com hidroxilamina produz a O-acilhidroxilamina e a

N-acilhidroxilamina, esta última sendo observada como produto para a reação de

ésteres com bons grupos de saída enquanto que a primeira é formada na reação de

ésteres com grupos de saída ruins. Para ambas as reações de acilação, estudos

cinéticos sugerem que a reação ocorre via formação de um intermediário tetraédrico

para nucleófugos contendo grupos de saída com pKa na faixa de 1 a 9. Ésteres tendo

grupos de saída com valores de pKa menor que 6 reagem por um mecanismo no qual

a etapa determinante da velocidade é a formação do intermediário tetraédrico,

enquanto que para aqueles com valores de pKa maior que seis a decomposição do

intermediário tetraédrico é proposta como etapa limitante da velocidade. Catálise ácida-

básica geral, por uma segunda molécula de hidroxilamina, foi identificada como um dos

componentes da reação para a decomposição do intermediário na série de ésteres com

grupos de saída ruins.

1 INTRODUÇÃO

1.1 REAÇÕES DE TRANSFERÊNCIA DE ACILA EM SISTEMAS BIOLÓGICOS

Em sistemas biológicos, algumas das reações mais importantes e conhecidas,

envolvendo a transferência de grupamento acila, ocorrem na biosíntese de compostos

como ácidos graxos, terpenos e esteróides através da participação de um tioéster, a

acetil coenzima A, Figura 1.

Figura 1: Estrutura da acetil coenzima A.

Sua formação ocorre em várias etapas a partir do ácido pirúvico, um

intermediário chave no metabolismo da glicose, e está resumido no Esquema 1.

Esquema 1: Biosíntese da acetil coenzima A.

Todos os passos individuais na biosíntese da acetil coenzima A são catalisados

por enzimas e a coenzima A atua como receptora do grupo acetil. A acetilação do

grupo sulfidril da coenzima A, um tiol, produz a acetil coenzima A.

Em algumas reações a acetil coenzima A age como agente de transferência de

acetila enquanto em outras reações o átomo de carbono α do grupo acetil é o sítio

reativo, Esquema 2.

-O

ácido pirúvico

coenzima A

acetil coenzima A

CoASH

+NAD

SCoA

+NADH

Esquema 2: Reações típicas da acetil coenzima A.

Tioésteres, compostos do tipo RCOSR’, são melhores agentes para a

transferência de acila do que os ésteres carboxílicos, compostos do tipo RCOOR’, pois

a ligação entre o carbono e o enxofre em um tioéster é mais longa que em ésteres e a

delocalização do par de elétrons do enxofre no orbital π do grupo carbonila não é tão

pronunciada quanto nos ésteres.

Uma reação importante de transferência de acila, envolvendo a participação da

acetil coenzima A, ocorre nos passos iniciais da biosíntese de ácidos graxos, derivados

carboxílicos de moléculas alifáticas de cadeia longa, normalmente encontrados na

forma de triacilgliceróis tanto em plantas quanto em animais.

Ácidos graxos poliinsaturados são componentes estruturais da membrana

celular, sendo parte integrante de sua estrutura lipoproteica. São também precursores

de um grupo de substâncias denominadas eicosanóides; hormônios locais na

regulação de processos fisiológicos como, por exemplo, processos inflamatórios. Sua

biosíntese ocorre por intermédio da acetil coenzima A. Inicialmente há a transferência

do grupo acetil de uma molécula da acetil coenzima A para o grupo sulfidril de uma

certa espécie de proteína chamada “proteína acil transportadora”, Esquema 3.

SCoA

SCo

Reação no

carbono

Reação de

-E

Esquema 3: Reação envolvida nos passos iniciais da biosíntese de ácidos graxos.

Uma segunda molécula da acetil coenzima A reage com dióxido de carbono (que

em pH fisiológico encontra-se na forma de bicarbonato) para formar a malonil coenzima

A, Esquema 4.

Esquema 4: Reação da Acetil coenzima A para produzir a Malonil Coenzima A na

biosíntese de ácido graxos.

Em uma outra etapa desta rota sintética, a Malonil Coenzima A reage através de

uma substituição nucleofílica acílica transferindo o grupo Malonil para uma proteína acil

transportadora, Esquema 5.

Esquema 5: Reação da malonil coenzima A na biosíntese de ácido graxos.

Depois da síntese de ambas as “unidades de construção” a “proteína acil

carregadora S-acetilada” e a “proteína S-malonil acil transportadora”, ocorre a formação

de uma ligação, através de uma condensação de Claisen, entre o átomo de carbono α

do grupo malonil e o carbono carbonílico do grupo acetil. A formação dessa ligação

carbono-carbono é acompanhada por uma decarboxilação. Os passos subsequentes

malonil

coenzima A

proteína

acil transportadora

proteína acil

transportadora S-malonil

O SCoA

O SACP

HSCo

ACP

coenzima A

acetil

coenzima A

malonil

coenzima A

bicarbonato água

ScoA

HCO

O O

SCoA

HS ACP

SACP

HS CoA

acetil

coenzima A

proteína acil

transportadora

proteína acil trans

portadora S-acetilada

coenzima

dessa rota sintética envolvem redução e desidratação. Sucessivas repetições da

mesma levam ao ácido graxo correspondente.

Isso exemplifica o papel fundamental de reações de transferência de acila em

reações biologicamente importantes.

Uma linha de pesquisa promissora, que também envolve reações de

transferência de acila, a partir de ésteres carboxílicos, é a preparação e análise da

atividade química e biológica de agentes nucleofílicos derivados da hidroxilamina

capazes de re-sensibilizar bactérias resistentes a Vancomicina. A Vancomicina é um

antibiótico ativo contra cocos Gram-positivos, estreptococos, Clostridium difficile e

Corynebacterium. É um antibiótico que afeta o metabolismo de construção da parede

celular das bactérias ligando-se na porção D-

Ala-D-Ala, um dipeptídeo terminal, Figura

Figura 2: Ligação do antibiótico Vancomicina com o dipeptídeo terminal D-Ala-D-Ala

em bactérias grã-positivas e grã-negativas.

A Vancomicina é considerada o último recurso para o tratamento de infecções

causadas por bactérias Gram-positivas, infelizmente, cepas de enterococos vêm

tornando-se altamente resistentes a este antibiótico.

H O

C H

H O

O H

O H H O

H O

C l

L - L i s N

D - G l u L- A l a

Muitas bactérias tornam-se resistentes a Vancomicina através da modificação

genética em micro-organismos, que como resultado passam a sintetizar o

depsipeptídeo D-

Ala-D-Lac ao invés do dipeptídeo D-Ala-D-Ala.

A modificação do

aminoácido terminal D-alanina por D-lactato introduz uma interação eletrostática

repulsiva no lugar da ligação de hidrogênio,

Figura 3; como conseqüência, a afinidade

da Vancomicina com a camada de peptidoglicano diminui em um fator de 1000 vezes.

Figura 3: Repulsão entre a Vancomicina e a parede celular da bactéria devido a

modificação do aminoácido terminal D-alanina por D-lactato.

Uma das estratégias que vêm sendo utilizadas para superar a resistência

bacteriana frente a Vancomicina envolve a síntese química de pequenas moléculas

capazes de clivar cataliticamente a ligação D-

Ala-D-Lac, uma reação de transferência

de acila. Esta metodologia baseia-se na hipótese de reduzir a concentração de

precursores de peptidoglicano contendo a unidade terminal modificada e assim re-

sensibilizar bactérias resistentes a vancomicina.

Outro exemplo importante é a reação de transferência de grupamento acila

mediada por lipases; A reação de acilação, pelo ácido octanóico, de hidroxilamina,

hidrazina e seus derivados catalisada pela lípase tem-se mostrado muito eficiente.

6,7

Interação

Repulsiva

OHHO

L-Lis N

D-GluL-Ala

1.2 REAÇÕES DE TRANSFERÊNCIA DE ACILA EM ÉSTERES CARBOXÍLICOS

O estudo das reações de substituição nucleofílica em centros carbonílicos é uma

linha de pesquisa muito explorada dada a importância do grupo funcional carbonila em

química e bioquímica, conforme visto anteriormente. Desde a descoberta de que na

hidrólise de ésteres alquílicos o oxigênio carbonílico faz troca isotópica, as reações de

transferência de acila tem sido analisadas sob o ponto de vista da formação de um

intermediário tetraédrico.

Hoje sabe-se que os mecanismos das reações de

substituição nucleofílica em ésteres carboxílicos ocorrem, em geral, pela adição do

nucleófilo ao grupamento carbonila envolvendo a formação de um intermediário

tetraédrico com posterior eliminação do grupo de saída, um processo de adição –

eliminação,

Esquema 6.

Esquema 6: Mecanismo genérico de adição-eliminação em reações de substituição

nucleofílica em ésteres carboxílicos.

Para reações de transferência de acila que envolvem ésteres com bons grupos

de saída, propõe-se que a formação de um intermediário tetraédrico ocorra por um

mecanismo

1 com a formação de um íon acílio (RCO

Todas as evidências

mostram que este tipo de mecanismo não ocorre quando os grupos acila possuem um

próton “lábil”.

Alguns exemplos para um mecanismo do tipo S

1 são apresentados na

hidrólise catalisada por ácido de 2,6-dimetilbenzoatos de metila substituídos na posição

, na hidrólise de cloretos de benzoíla

12,13,14,15

e na diazotação da benzamida,

Esquema 7.

Esquema 7: Formação do íon acílio na diazotação da benzamida. (R= radical benzil).

Nü

-1

-2

N N

Lenta

Rápida

Muito Rápida

Rápida

Esses dois mecanismos, S

1 e a adição com posterior eliminação, representam

os dois extremos na formação e quebra das ligações com o nucleófilo e o nucleófugo e

são os mecanismos mais encontrados e por isso melhor estabelecidos.

Um terceiro mecanismo no qual a formação e a quebra das ligações com o

nucleófilo e o nucleófugo ocorrem simultaneamente também é possível. O “espectro

mecanístico” pode ser representado por um diagrama de energia livre, como aquele

demonstrado na

Figura 4 para a reação de íons fenóxidos com acetatos de fenila

Figura 4:

Diagrama de More O’ferrall para a reação de íons fenóxidos com acetatos de

fenila

Neste caso, um mecanismo

sincrônico, que não envolve a formação de um

intermediário mas de um único estado de transição para o qual a formação e a quebra

das ligações ocorrem simultaneamente e com a mesma extensão, é descrito por uma

coordenada de reação que une a extremidade inferior esquerda e superior direita deste

diagrama.

Já o caminho que descreve o mecanismo concertado, em que a quebra e a

formação de novas ligações embora ocorram simultaneamente mas não exatamente

com a mesma extensão, pode atravessar qualquer área deste diagrama; como o

/β

-1,0

1,0

R-CO-OY +

R-

C≡O +

OX +

-CO-OX +

SN1

sincrônico

nuc

/β

-1,0

1,0

R-CO-OY +

R-

C≡O +

OX +

-CO-OX +

SN1

sincrônico

nuc

/β

caminho que é representado pelo estado de transição identificado pelo símbolo #,

observado por Williams e colaboradores, Figura 4.

17,18

1.2.1 Mecanismos de Hidrólise de Ésteres Carboxílicos

De todas as reações de substituição nucleofílica acílica, a hidrólise de ésteres é

a mais estudada e melhor compreendida. A hidrólise de ésteres é usualmente

catalisada por ácidos ou bases. Ésteres são normalmente estáveis em meio aquoso

neutro, mas são clivados quando aquecidos com água na presença de ácidos ou bases

fortes. No último caso a reação é chamada de saponificação e resulta no sal do ácido

carboxílico. No caso da catálise ácida, a protonação do oxigênio carbonílico faz com

que o carbono carbonílico se torne mais eletrofílico e, desta forma, mais susceptível ao

ataque pelo nucleófilo. A hidrólise de ésteres também pode ser catalisada por íons

metálicos, enzimas e por nucleófilos.

Ingold classificou a hidrólise dos ésteres, catalisada por ácido ou por base em

oito possíveis mecanismos de acordo com os seguintes critérios:

(1) Catálise ácida ou básica;

(2) Reação unimolecular ou bimolecular e

(3) Clivagem O-acil ou O-alquil.

Todos os mecanismos são apresentados na Tabela 1 e são, essencialmente,

mecanismos do tipo S

1, S

2 ou tetraédrico. Os mecanismos catalisados por ácido são

reversíveis e também simétricos; neste caso a transferência de próton interna pode não

ocorrer diretamente, mas por meio do solvente.

As reações catalisadas por base não são reversíveis, já que nestas o produto de

hidrólise é o íon carboxilato correspondente e este é bastante estável.

As designações A, B, AC e AL referem-se a catálise ácida, básica, clivagem

acílica e alquílica, respectivamente.

Dos oito mecanismos, aqueles classsificados como B

1 e A

2 não são

observados com muita freqüência para a hidrólise de ésteres carboxílicos. Os

mecanismos mais comuns são o B

2, para catálise básica, e A

2 para catálise ácida,

ou seja, os dois mecanismos em que há a formação do intermediário tetraédrico.

Ambos envolvem a clivagem acil-oxigênio.

Tabela 1: Classificação dos possíveis mecanismos para a hidrólise e formação de

ésteres.

1 S

R OR'

OR'

R OHR'

R OH

lenta

R'OH

Clivagem

Acílica e

Catálise

Ácida

Intermediário

Tetraédrico

R OR'

OR'

OHR'

lenta

R'OH

lenta

1 S

OR'

lenta

R OH

lenta

R'OH

Clivagem

Alquílica

catálise

Ácida

2 S

R OR'

HOR'

lenta

R OH

R'OH

Clivagem

Acílica e

catálise

básica

1 S

R OR'

lenta

OR'

R O

R'OH

Clivagem

Acílica e

catálise

básica

Intermediário

Tetraédrico

R OR'

lenta

OR'

R'OH

OR'

1 S

OR'

lenta

R'OH

Clivagem

Alquílica

catálise

básica

2 S

R OR'

R O

R'OH

A reação de aminas com ésteres segue o mesmo mecanismo que normalmente

ocorre para outras reações de substituição nucleofílica acílica. Um intermediário

tetraédrico é formado no primeiro estágio e dissociado no segundo, Esquema 8.

Esquema 8:

Mecanismo da reação de aminólise de ésteres carboxílicos.

R'O

R"NH

"RH

R'O

"RHN

R'O

R"NH

"RHN

R'O

II)

"RHN

R'O

R'OH + NH

III)

1.3 DETERMINAÇÃO DE MECANISMOS EM REAÇÕES DE TRANSFERÊNCIA DE

ACILA

Químicos e Bioquímicos utilizam uma variedade de métodos clássicos para a

determinação de mecanismos de reações químicas, incluindo cinéticas, estudos de

estrutura-reatividade, efeitos de solventes e estereoquímicos. Porém, a ferramenta

mais comum, e provavelmente mais popular, para a determinação de mecanismos de

reação é a análise das relações lineares de energia livre como as descritas pelas

correlações de Bronsted e Hammett.

20,21,22,23,24,25,26

1.3.1 Relações Lineares de Energia Livre

Relações lineares de energia livre são observações empíricas que podem ser

obtidas, quando o perfil da superfície de energia potencial de uma reação não é muito

alterado; como por exemplo, quando se varia um substituinte na estrutura do substrato.

O coeficiente angular, obtido a partir das relações lineares de energia livre entre as

constantes de velocidade e efeitos de substituintes, está relacionado à estrutura do

estado de transição.

As relações lineares de energia livre mais comumente utilizadas são as

correlações de Bronsted e Hammett.

1.3.1.1 A equação de Hammett

A correlação de Hammett,

equação (1), é uma ferramenta química que envolve

cinética e equilíbrio químico. Ela faz a correlação entre a velocidade de muitas reações

de derivados de fenila

para e meta substituídos (logk

), e os valores das diferenças de

pKa do ácido benzóico com e sem um substituinte x .

logk

= ρ(logKa

– logKa

) + logk

= ρσ + logk

( 1 )

Nesta equação logk

refere-se ao logaritmo da constante de velocidade para

reações de derivados fenila não substituídos e logKa

– logKa

ou σ, também

conhecido como constante do substituinte, refere-se à diferença entre o pKa do ácido

benzóico substituído e o não substituído. Esses últimos valores são encontrados

tabelados na literatura.

O valor de

ρ, para uma determinada reação, é uma medida de sua sensibilidade

a mudanças no substituinte. Um valor de

ρ positivo indica que substituintes retiradores

de elétrons aumentam a velocidade da reação enquanto um valor negativo indica que

esses substituintes diminuem a mesma. Além disso, o valor de

ρ é também uma

medida da mudança na carga do sistema; relativamente àquela presente na

dissociação do ácido benzóico, para a qual

ρ é definido como 1 e a mudança na carga

do grupo carboxila é –1.

Como exemplo, a

Figura 5 ilustra a correlação de Hammett para a adição de

metillítio a benzofenonas substituídas.

Neste experimento o valor de ρ encontrado foi

de 0,94; que é muito próximo ao valor encontrado para a reação padrão de dissociação

do ácido benzóico.

Figura 5: Logaritmo da velocidade relativa para a adição de metillítio a benzofenonas

substituídas em função dos valores de

para os respectivos fenóis. Reações

feitas em dietiléter a 0

Portanto o estado de transição deve ser estabilizado por substituintes retiradores

de elétrons e desestabilizado por substituintes doadores de elétrons. Isso indica a

formação de uma carga parcial negativa, próxima a um, no estado de transição do

passo limitante da reação.

1.3.1.2 A equação de Bronsted

Relações lineares de energia livre também são observadas em uma reação de

transferência de próton envolvendo um substrato e um ácido ou base,

equações (2) e

(3),

respectivamente. Estas equações também são conhecidas como equações de

Bronsted.

logk

= -αpKa

+ C (2)

logk

= βpKa

+ C (3)

Nestas equações, logk

refere-se ao logaritmo da constante de velocidade para

reações de um determinado substrato, catalisadas por ácidos que apresentam

diferentes pKas (pKa

). Já logk

, refere-se ao logaritmo da constante de velocidade

para reações de um determinado substrato catalisadas por bases, também

apresentando diferentes pKas (pKa

) e C representa uma constante.

Em um gráfico do logaritmo da constate de velocidade para a reação de

transferência de próton em função do pKa do ácido ou base, os coeficientes angulares

são denominados como

α e β conforme a reação apresente catálise ácida ou básica

geral, respectivamente. Estes coeficientes angulares comparam a mudança na energia

do estado de transição, relativamente aos reagentes, com mudanças na reação de

dissociação ácida, ou básica.

Bases também podem agir como nucleófilos, através da doação de um par de

elétrons para um centro eletrofílico. Formalmente, este processo pode envolver a

adição ou remoção de uma unidade de carga e, com isto, há uma correlação entre o

logaritmo da constante de velocidade (logk

) e o valor de pKa do ácido conjugado do

nucleófilo (pKa

Hnu

) conforme demonstrado na equação (4).

logk

= β

pKa

HNu

+ C (4)

O coeficiente de correlação, β

, também pode ser utilizado para extrair

informações a respeito do mecanismo da reação em questão.

Neste caso, β

mede

o grau de formação da ligação entre o nucleófilo o sítio eletrofílico.

Pode-se também observar uma correlação entre o logaritmo da constante de

velocidade (logk

) e o valor de pKa do ácido conjugado do nucleófugo (

pKa

Hlg

). Neste

caso, analisa-se a reação com um único nucleófilo e um substrato com diferentes

grupos de saída e obtém-se um coeficiente de correlação, denominado

, equação

(5)

logk

= β

pKa

Hlg

+ C (5)

O valor

pode ser interpretado como a medida da extensão da quebra da

ligação entre o grupo de saída e um sítio eletrofílico. Estas relações são chamadas de

equações extendidas de Bronsted. Se a estrutura do nucleófilo é bruscamente variada,

como, por exemplo, de íons carboxilatos para aminas, pode ocorrer uma quebra nesta

correlação.

Como exemplo da aplicabilidade das correlações de Bronsted, podemos afirmar

que a distinção entre um mecanismo concertado e um associativo por etapas

(formação do intermediário tetraédrico), para uma reação de substituição nucleofílica

acílica, pode ser obtida pelo estudo do efeito do substituinte sobre o nucleófilo. A maior

ou menor basicidade do nucleófilo comparada com aquela do grupo de saída refletirá

diferentes coeficientes de Bronsted, pois este é função das diferenças eletrônicas dos

dois estados de transição. Uma mudança na etapa determinante da velocidade,

refletida em uma mudança no coeficiente de Bronsted, poderá ocorrer quando a

basicidade do nucleófilo e do grupo de saída forem similares. Este método não pode

ser aplicado com precisão se os nucleófilos têm estruturas diferentes daquela do grupo

de saída porque, neste caso, não se pode prever o pKa em que ocorre a mudança no

passo determinante da velocidade. Conseqüentemente, a ausência de uma inflexão

não necessariamente excluirá um mecanismo por etapas. Então deve-se escolher

nucleófilos com basicidade abaixo e acima daquela do grupo de saída para que seja

observada uma quebra no gráfico de Bronsted em um mecanismo por etapas. Este

método tem sido aplicado em reações de transferência dos grupos sulfuril

, fosforil

30,

, sulfonoil

e acetil

1.4 O EFEITO α

O planejamento e síntese de agentes nucleofílicos altamente reativos é uma das

“peças chaves” para desenvolvimento da química e bioquímica. Neste contexto, o

chamado “efeito

α” tem sido amplamente empregado.

Trata-se de um fenômeno

observado freqüentemente em compostos que contém um átomo eletronegativo com

um par de elétrons não compartilhado adjacente ao átomo nucleofílico. Isto produz uma

reatividade nucleofílica mais alta do que seria esperado para um nucleófilo com o

mesmo valor de pKa. Alguns exemplos típicos de nucleófilos detentores deste efeito

incluem hidroxilamina, hidrazina, o ânion hipoclorito, ácidos hidroxâmicos, oximas,

hidroperóxidos, nitrito e sulfito,

Figura 6.

Figura 6: Espécies nucleofílicas que podem apresentar o efeito

em processos

catalíticos.

Um dos mais interessantes e conclusivos trabalhos nesta área foi realizado por

Jencks e Carrioulo

na clivagem nucleofílica do acetato de p-nitrofenila. Apesar da

nucleofilicidade da maioria nucleófilos aumentar linearmente com o aumento do pKa

(como esperado pela lei de Bronsted), muitos nucleófilos que possuem pares de

elétrons desemparelhados sofrem um desvio positivo e significativo desta correlação,

Figura 7.

Dentre esses, podemos citar o íon hidroperóxido, hidrazina e hidroxilamina.

Para certos nucleófilos o aumento na reatividade é maior que 10

ou 10

vezes.

Nucleófilos do tipo

RO NH

ONO

NNH

Cl O

RO O

Figura 7: Velocidade de reações de diferentes nucléofilos com acetato de p-nitrofenila,

em solução aquosa a 25

C, em função da basicidade do nucleófilo. GEE:

éster etílico de glicina;

GLY: glicina; GG: glicilglicina; IM: imidazol; AHA:

ácido acetohidroxâmico;

BHA: ácido n-butilhidroxâmico; CH: ânion

clorohidreto.

Um aumento de velocidade semelhante ao anteriormente descrito, e também

atribuído ao efeito

α, foi apresentado por Bruice e colaboradores

para a clivagem

nucleofílica do acetato de fenila por hidrazinas.

O efeito

α é também muito significante em sistemas biológicos. A hidroxilamina e

a hidrazina, por exemplo, atacam bases nucleicas no

DNA muito mais eficientemente

do que a amônia, resultando na transformação do

DNA em sua forma não natural.

Apesar de muitos estudos serem realizados para compreender as origens do

efeito

α em termos de fatores físico-químicos como polarizabilidade e ligações de

hidrogênio ainda há muitas incertezas nesse contexto.

39,40,41,42

Além disso, não é bem

certo se esse efeito é aplicável quando trata-se de reações envolvendo substratos

pouco reativos.

Nesse contexto, cientistas associam a alta reatividade destes “nucleófilos

α” a

diferentes fatores. Em alguns casos especula-se que o fato do átomo adjacente ao

centro nucleofílico ter pouco ou nenhum substituinte proporciona um impedimento

estéreo relativamente pequeno a estes compostos; em outros, como na alta reatividade

do ânion hidroperóxido, por exemplo, a alta polarizabilidade do átomo de oxigênio é

interpretada como o fator determinante da reatividade.

É provável que o átomo eletronegativo que está na posição

α, com o seu par de

elétrons livres, contribua diretamente para o aumento da nucleofilicidade de alguns,

senão todos, destes nucleófilos. A explicação proposta, mais freqüentemente, para o

efeito

α é a de que os pares de elétrons sobre os átomos na posição α aumentam a

nucleofilicidade pelo aumento da densidade eletrônica efetiva no centro da reação.

Pode-se ainda argumentar que a remoção parcial dos elétrons de Y no nucleófilo

X-Y,

Esquema 9, por doação ao substrato S durante o ataque nuclefílico, no caminho

que leva ao estado de transição, cria uma deficiência eletrônica sobre Y. Esta

deficiência eletrônica pode ser compensada pela doação eletrônica de X. O resultado

será um aumento na densidade eletrônica efetiva no substrato e, conseqüentemente,

na nucleofilicidade de X-Y.

Esquema 9: Possível aumento da nucleofilicidade em nucleófilos do tipo

devido ao

efeito de ressonância.

Conforme o exposto, podemos facilmente perceber que o desenvolvimento de

nucleófilos altamente reativos requer, em princípio, a compreensão dos fatores que

governam a origem do efeito

α e, concomitantemente, o esclarecimento de vários

aspectos ainda obscuros, discutidos anteriormente. Nesse sentido, o presente trabalho

fornece resultados que contribuem na investigação de reações de vários nucleófilos

detentores do efeito

α.

Uma contribuição significativa neste tema é dada por Nomura e colaboradores

que descrevem os resultados de estudos sistemáticos sobre a clivagem nucleofílica de

XYS L

4-nitro e 4-metil benzoatos tendo ambos grupos de saída arílicos e alquílicos. Como

nucleófilo

α foi utilizado, dentre outros, peróxido de hidrogênio. Foi demonstrado que o

efeito

α ocorre expressivamente somente na clivagem de substratos que possuem

grupos de saída “bons”. Já para a clivagem de ésteres alquílicos esse efeito não foi

observado. Esses resultados foram associados com diferenças na posição do estado

de transição do passo determinante da velocidade no curso da coordenada de reação.

No caso de reações em que ocorre a formação de um intermediário tetraédrico,

Figura 8, substratos com grupos de saída bons apresentarão uma cinética de reação

controlada pela eficiência do ataque nucleofílico, logo o efeito

α será evidente.

Figura 8: Diagrama de energia em função da coordenada de reação para uma reação

com formação de um intermediário tetraédrico.

Neste mesmo tipo de reação, quando o grupo de saída é ruim, a formação do

intermediário tetraédrico ocorrerá em uma etapa de pré-equilíbrio e sua concentração

não será afetada pela habilidade do nucleófilo ao exercer o efeito

α; assim, a cinética

da reação será governada pela quebra deste intermediário tetraédrico.

Há ainda a possibilidade da reação ocorrer via um mecanismo concertado, sem

a formação de um intermediário tetraédrico. Neste caso, segundo os autores, os

argumentos para a origem do efeito

α não deverão ser modificados.

Grupos de

saída ruíns

Grupos de

saída bons

∆F

Coordenada de Reação

OOH

1.5 REAÇÃO DE ACETATOS DE ARILA COM HIDROXILAMINA

Em 1958, Jencks

descobriu que a reação de acetato ou benzoato de p-nitro

fenila com hidroxilamina em solução aquosa ou alcoólica, em pH neutro, forma

inicialmente, como produto majoritário, um composto instável identificado como O-

acilhidroxilamina,

Esquema 10a, além de uma quantidade menor de N-

acilhidroxilamina também chamada de ácido hidroxâmico,

Esquema 10b.

B= grupo de saída

Esquema 10: Formação da O e N-acilhidroxilamina a partir da reação de ésteres

carboxílicos com hidroxilamina.

Foi observado que a O-acilhidroxilamina não produz nenhuma coloração com

cloreto férrico e reage rapidamente com hidroxilamina concentrada para formar a

correspondente N-acilhidroxilamina,

Esquema 11. Nesse mesmo trabalho também foi

mostrada a formação de quantidades variáveis de O-acilhidroxilamina com outros

agentes acilantes.

Esquema 11: Formação da N-acilhidroxilamina através da reação de O-

acilhidroxilamina com hidroxilamina.

A acilação da hidroxilamina sobre o átomo de oxigênio ao invés do átomo de

nitrogênio, que normalmente é muito mais nucleofílico, mereceu atenção especial em

trabalhos subseqüentes realizado por Jencks

. Nestes, foram apresentados dados

cinéticos para a acilação da hidroxilamina que resultaram na N e O-acilhidroxilamina, e

para a posterior reação da O-acilhidroxilamina com hidroxilamina para formar N-

(10a)

(10b)

HONH

NHOH

NOH

ONH

HONH

NHOH HONH

acilhidroxilamina. A partir destes dados cinéticos, Jencks conclui que a reação inicial do

acetato de

p-nitrofenila com hidroxilamina é bimolecular e ocorre através da forma

neutra da hidroxilamina na faixa de pH de 6 a 8. Jencks postulou um mecanismo em

múltiplas etapas para a reação mostrada no Esquema 10a, mas não determinou a

etapa limitante da velocidade. Neste trabalho três mecanismos foram propostos caso a

etapa limitante da velocidade fosse a formação do intermediário tetraédrico:

(I) ataque da hidroxilamina na forma dipolar iônica, com ligação de hidrogênio

entre o grupo amônio da hidroxilamina e a carbonila do éster. Esta ponte de

hidrogênio aumentaria a polarização e a reatividade da carbonila, Figura 9a;

(II) ataque do grupo hidroxil neutro promovido por ligação de hidrogênio com o

grupo amino. O ataque do átomo oxigênio é favorecido tanto pela alta

eletronegatividade do oxigênio quanto pela polarização da carbonila, Figura

9b;

(III) ataque da hidroxilamina com assistência básica geral intramolecular

concertada pelo grupo amino e ligação de hidrogênio entre o oxigênio

carbonílico e o grupo amino parcialmente protonado, Figura 9c.

R= acetil, B= p-nitrofenil.

Figura 9: Diferentes modelos, propostos por Jencks, para a formação da O-

acilhidroxilamina a partir do acetato de p-nitrofenila e hidroxilamina.

(a):

ataque da hidroxilamina na forma dipolar iônica;

(b): ataque pelo grupo

hidroxil neutro e

(c): ataque da hidroxilamina com assistência básica geral.

Nesse mesmo trabalho

, Jencks propôs que, caso a etapa limitante da

velocidade fosse a decomposição do intermediário tetraédrico, o grupo amino deveria

exercer um efeito de aceleração da velocidade de O-acilação da hidroxilamina através

de uma interação específica entre o mesmo e o grupo carbonila do éster. Isto porquê a

alta nucleofilicidade do grupo OH não poderia ser atribuída a uma característica

intrínseca do oxigênio levando-se em conta que a alquilação da hidroxilamina ocorre

sobre o átomo de nitrogênio. Jencks ainda propôs que deveria ocorrer um alinhamento

entre a molécula de hidroxilamina e o éster, de acordo com a Figura 10, em que

grupos de saída, com aumento da capacidade elétron doadora através de efeitos

indutivos ou de ressonância, favoreceriam esse alinhamento com o conseqüente

ataque preferencial na carbonila através do átomo de oxigênio. Segundo Jencks, isso

explicaria o aumento na razão O para N acilação observada em ésteres com grupos de

saída como função do aumento na característica elétron doadora, ou seja, grupos de

saída piores.

B= grupo de saída

Figura 10: Modelo proposto por Jencks para a decomposição, limitante da velocidade,

do intermediário da reação entre acetado de p-nitrofenila e hidroxilamina.

A reação da hidroxilamina com O-acilhidroxilamina, ao contrário de sua reação

com o acetato de

p-nitrofenila, apresentou uma velocidade máxima em pH 6,2 e

proporcional a concentração de hidroxilamina em uma potência maior que 1; além de

uma aceleração da velocidade com a adição de tampão fosfato. Considerando estes

efeitos, Jencks sugeriu que esta reação está sujeita a catálise ácida geral pelo íon

hidroxilamônio e por fosfato. Para a reação do acetato de

p-nitrofenila com

hidroxilamina não foi observada catálise ácida geral sugerindo que a molécula de

hidroxilamina atua como um ácido tão bem quanto uma base nesta reação.

Com o objetivo de propor uma etapa determinante da velocidade e a estrutura

do estado de transição na reação de transferência de acila do acetato de

p-nitrofenila

para hidroxilamina, Cleland e Hengge

estudaram efeitos isotópicos cinéticos para esta

reação a pH 6,0 e 12,0. O efeito isotópico do solvente também foi medido a pH 7,5 e

12,0. Os resultados obtidos levaram os autores a sugerir que deve ocorrer uma

mudança no mecanismo entre os pHs 6,0 e 12,0: o ataque da hidroxilamina na forma

neutra e na forma do oxiânion, devem ocorrer em pH baixo e alto respectivamente. O

fato de não observarem quantidades significativas do produto N-acilado fez com que os

autores descartassem o ataque pelo átomo de nitrogênio em ambas as regiões de pH.

Segundo os autores, a formação da O-acilhidroxilamina, em pH 6,0, se dá através da

formação de um intermediário tetraédrico neutro, originado a partir do ataque do grupo

hidroxil da hidroxilamina neutra com concorrente transferência de próton para o átomo

de nitrogênio vizinho, produzindo, assim, o intermediário dipolar-iônico mostrado na

Figura 11. Eles sugeriram que o nucleófilo deve ser facilmente expelido na reação

reversa e que, portanto, a decomposição deste intermediário tetraédrico deveria ser a

etapa limitante da velocidade. Conseqüentemente o grupo amino deveria contribuir

para a reatividade do grupo hidroxila por agir como uma base geral intramolecular e

também por polarizar eletrofilicamente o grupo carbonila. Hengge ainda propôs que o

estado de transição para a quebra do intermediário exibe considerável clivagem da

ligação com o grupo de saída.

Figura 11:

Intermediário dipolar-iônico, proposto por Hengge, para a reação do acetato

de p-nitrofenila com hidroxilamina a pH 6,0.

A pH 12,0 Hengge propôs que a reação ocorre através de um ataque concertado

do ânion da hidroxilamina e saída do

p-nitrofenolato, com um estado de transição que é

mais adiantado do que aquele observado na análoga reação com íon hidróxido.

1.6 MÉTODOS TEÓRICOS

1.6.1 Cálculos “ab initio”

Uma das maiores realizações intelectuais ocorridas no século XX foi o

desenvolvimento da mecânica quântica,

49,50

que concedeu ao ser humano

fundamentos necessários ao estudo e melhor entendimento do comportamento dos

sistemas químicos. Com este desenvolvimento, surge uma nova abordagem para a

química: a química quântica, que através da resolução da equação de Schrödinger,

possibilita a descrição de sistemas atômicos e moleculares.

O N

1.6.1.1 Equação de Schrödinger

A descrição do movimento dos núcleos e elétrons é descrita de forma altamente

precisa pela equação de Schrödinger, equação (6):

EΨ= Ψ

(6)

Nesta equação, Ψ é a função de onda, E é a energia associada a esta função e

o termo

é o operador matemático (hamiltoniano) de Ψ com respeito às coordenadas

de cada elétron. A equação de Schrödinger não tem solução analítica para sistemas

moleculares, mas pode ser resolvida por métodos aproximados.

A equação de Schrödinger independente do tempo para um sistema com n

elétrons e

m núcleos pode ser escrita pela equação (7):

(,) (,)

Rr E RrΨ=Ψ

(7)

R representa as coordenadas dos m núcleos e r as coordenadas dos n

elétrons.

Tendo em vista que estão presentes termos eletrônicos e nucleares, é

necessário considerá-los separadamente para simplificar os cálculos. A aproximação

de Born-Oppenheimer considera a separação entre movimentos nucleares e

eletrônicos pelo fato do movimento nuclear ser muito mais lento do que o eletrônico.

Desta forma, os elétrons criam uma energia potencial efetiva para o movimento dos

núcleos

. O Hamiltoniano pode ser descrito pela equação (8):

ˆˆ ˆ

() (,)

núcleos elétrons

TRH Rr=+

(8)

E a função

Ψ representada pela equação (9):

núcleos elétrons

(R,r)= (R) (R,r)

θφ

(9)

Mesmo com essa separação de variáveis, percebeu-se que a equação de

Schrödinger não tem solução analítica para sistemas moleculares, e neste caso faz-se

uso de métodos aproximados que são baseados em teoremas matemáticos. Esses

métodos são chamados “

ab initio”

, e permitem obter soluções precisas da equação

de Schrödinger.

Os cinco métodos

ab initio mais usados são: Método de Hartree-Fock, Teoria de

Perturbação de Moller-Plesset, Método CI (Configuration Interaction), Teoria Coupled-

Cluster, Teoria do Funcional de Densidade (DFT).

Além desses, existem também os métodos aproximados que permitem a

inclusão de parâmetros empíricos a fim de simplificar os cálculos. Esses métodos são

chamados de semi-empíricos

e são menos precisos e confiáveis devido essa inclusão

de parâmetros.

1.6.1.2 Método de Hartree-Fock

No método de Hartree-Fock, cada elétron movimenta-se sob a ação de um

campo médio resultante da presença dos demais elétrons.

A utilização do método de Hartree-Fock implicou no uso do método de campo

autoconsistente (SCF)

, que é capaz de obter soluções para as funções de onda do

sistema a partir de uma função tentativa. Essa função tentativa é obtida a partir de uma

estimativa inicial da função de onda, a qual é aperfeiçoada iterativamente até convergir.

Devido à existência de sistemas moleculares com um número maior de elétrons, foi

necessária a inclusão das equações de Roothaan no método Hartree-Fock. Essa

inclusão permitiu a representação das funções de onda através de um conjunto de

funções de base.

Esse conjunto de funções de base permite uma descrição mais

adequada dos orbitais moleculares para cálculos computacionais e será apresentado

com mais detalhes posteriormente.

Ao considerarmos um sistema real, onde os elétrons interagem um com os

outros de forma instantânea, podemos perceber que o método Hartee-Fock não é o

ideal para se fazer previsões químicas. Essa evidência induz a um erro entre a energia

exata do sistema e a e obtida pelo método de Hartee-Fock. A diferença entre essas

energias é chamada de energia de correlação (

∆E

corr

), e é representada pela equação

(10):

corr exata HF

EEE∆= −

(10)

Em conclusão, o método de Hartree-Fock é uma excelente abordagem inicial e é

amplamente utilizado para se determinar geometrias. Sua função é responsável por

99% da energia total de um sistema.

1.6.1.3 Teoria do Funcional de Densidade (DFT)

Em 1927, Thomas e Fermi propuseram uma abordagem diferente e simples para

a obtenção da energia eletrônica de um sistema poliatômico. Ao invés de utilizar

funções de onda que possuem 3N coordenadas (N igual ao número de elétrons) eles

utilizaram a densidade eletrônica (

ρ), que é definida em 3 dimensões. Desta forma, eles

reduziram o número de integrais utilizadas para descrever um sistema, proporcionando

redução de recursos computacionais. Neste caso, a energia total (E) de um sistema é

descrita como um funcional da densidade eletrônica (

ρ), como mostra a equação (11):

(11)

O primeiro termo da equação é a energia cinética, o segundo termo é a energia

potencial de interação elétron-núcleo e o terceiro termo é a energia potencial de

repulsão elétron-elétron.

Por cerca de 30 anos, a aproximação de Thomas e Fermi não despertou muito

interesse na comunidade científica, provavelmente por falta de rigor matemático. No

entanto, na década de 60, Hohenberg e Kohn publicam trabalhos mostrando que existe

um funcional da densidade eletrônica para uma molécula no estado fundamental. A

energia de troca (E

troca

) foi incluída nesse modelo, pois elétrons com mesmo spin ficam

mais separados, e a energia tende a cair. Desta forma, o efeito da troca que está ligado

ao spin é adicionado na equação (11) para se obter a energia total, levando a um

funcional da forma

(12)

Os funcionais diferem pelos dois últimos termos, chamados funcionais de troca e

correlação, e os nomes são compostos conforme os funcionais usados. Por exemplo, o

funcional de troca de Becke recebe o símbolo B e o de correlação de Lee, Yang e Parr

o termo LYP. A combinação destes dois funcionais é denominada BLYP. Outro

] = T

[

]+ V

[

] + V

[

]

[

] = T

[

]+ V

[

] + V

[

] + E

troca

[

] + E

corr

[

]

funcional muito popular é o B3LYP, que inclui termos de troca exatos no funcional

BLYP. Esse funcional tem proporcionado melhores resultados em cálculos na química

computacional. Nesse sentido, podemos mencionar o trabalho de Gonzales e

colaboradores

, reportado em 2001. Dos diversos funcionais utilizados, concluiu-se

que o funcional híbrido B3LYP é superior na descrição de estados de transição para

reações S

A grande disseminação da utilização da DFT em laboratórios de pesquisa se

deve à introdução direta da correlação desde o início dos cálculos e à obtenção de

resultados superiores quando comparados ao método HF. O ganho computacional

também é bem maior quando comparados a outros métodos correlacionados.

1.6.1.4 Conjunto de funções de base

O maior problema a ser resolvido no modelo Hartree-Fock está na escolha das

funções matemáticas a serem utilizadas para representar os orbitais de Hartree-Fock.

Uma das sugestões mais importantes a esse método foi formalizada por J.J.Roothaan

através da técnica que ficou popularizada como o método da combinação linear de

orbitais atômicos ou funções de base. Em outras palavras, orbitais atômicos e

moleculares podem ser obtidos como combinação linear de funções de base. Embora o

modelo de Hartree-Fock-Roothaan tenha se tornado computacionalmente atrativo, para

ser utilizado adequadamente impõem a solução de questões de caráter técnico, tais

como:

•

Quais funções matemáticas podem ser utilizadas como conjuntos de base?

• Quantas funções de base devem ser utilizadas para representar adequadamente

o sistema em estudo?

As tentativas para obter uma solução para estas questões têm sido objeto de

diversas revisões na literatura. Normalmente três critérios são considerados para

nortear a escolha com relação ao tipo e número de funções de base:

•

As funções de base devem levar em consideração a facilidade de ajuste com

relação ao sistema em que está sendo utilizado, bem como propiciar a obtenção

de propriedades físicas compatíveis com as observadas experimentalmente,

caso a aproximação de Hartree-Fock-Roothaan seja suficiente para representar

adequadamente a distribuição eletrônica.

• Número de funções de base a ser utilizado deve corresponder ao de uma série

completa, ou tão próximo desta quanto possível. Em outras palavras, o cálculo

Hartree-Fock não deveria apresentar dependência significativa com relação ao

número de funções de base.

•

A escolha pelo tipo e número de funções de base também é norteada por um

aspecto puramente computacional: a determinação de todas as integrais

necessárias ao cálculo de qualquer propriedade do sistema deve ser obtida sem

grande dificuldade.

Existem diversos tipos de conjuntos de funções de base e a seguir serão

relatados alguns.

1.6.1.5 Base mínima ou single-zeta

Cada orbital atômico até a camada de valência é representado por apenas 1

função de base (gaussiana); por exemplo, a base STO-3G

Ao analisarmos a molécula de água com essa base temos um total de sete

funções como mostrado na Tabela 2.

Tabela 2: Número de funções obtidas para a molécula de H

O com a base STO-3G.

Átomo Configuração Número de funções

H 1s

1 função s

H 1s

1 função s

O 1s

2 funções s

3 funções p (p

, p

)

1.6.1.6 Base dupla ou double-zeta (DZ)

Cada orbital de valência é representado por duas funções de base, mas cada

orbital interno continua a ser representado por apenas uma função de base para a

água. A Tabela 3 nos fornece um total de 13 funções ao se utilizar esse tipo de base.

Comparando-se essa base com a single-zeta melhores resultados são obtidos quando

comparados aos experimentais; por exemplos, as bases 6-31G e 3-21G

Tabela 3: Número de funções obtidas para a molécula de H

O com a base Double-

Zeta.

Átomo Configuração Número de funções

H 1s

2 funções s

H 1s

2 funções s

O 1s

1 função s (orbital interno)

2 funções s (orbital de valência)

6 funções p (p

, p

) (valência)

1.6.1.7 Base triple-zeta-valence (TZ)

Cada orbital de valência é representado por 3 funções e os orbitais internos são

obtidos pela combinação de funções GTO, com exceção do hidrogênio. Com esta

base, são obtidas 19 funções de base para a água (Tabela 4). Como exemplo temos a

base 6-311G.

Pople e colaboradores

desenvolveram esse tipo de base para vários elementos

da tabela periódica. Eles também verificaram a dependência entre as funções

gaussianas e os resultados obtidos para diversos sistemas.

Tabela 4: Número de funções obtidas para a molécula de H

O com a base TZ.

Átomo Configuração Número de funções

H 1s

3 funções s

H 1s

3 funções s

O 1s

1 função s (orbital interno)

3 funções s (orbital de valência)

9 funções p (p

, p

) (valência)

1.6.1.8 Funções de polarização

As funções de polarização auxiliam na descrição das distorções da nuvem

eletrônica em ambiente molecular, importantes na descrição das ligações químicas, e

correspondem a funções adicionais com momento angular diferente daquele

apresentado pela base original. Por exemplo, para o átomo de carbono uma função de

base convencional incluiria apenas funções de base do tipo s e p. A inclusão de

funções de polarização corresponderia a inclusão de funções do tipo d, f, g, etc.

O número de funções de polarização empregado em cálculos Hartree-Fock em

geral é reduzido, embora sua influência seja significativa na tendência de determinadas

propriedades moleculares. Para átomos do 2

e 3

períodos da tabela periódica as

funções de base mais freqüentemente empregadas na literatura utilizam de uma a três

funções de polarização do tipo d.

1.6.1.9 Funções difusas

Um outro conjunto de funções usualmente incluído em cálculos moleculares é o

das funções difusas. Ao contrário das funções de polarização que alteram

significativamente diversas propriedades moleculares, este conjunto é normalmente

necessário para o cálculo de propriedades de ânions. As funções de base são

freqüentemente desenvolvidas em sistemas atômicos neutros. Quando são utilizadas

em sistemas aniônicos, a nuvem eletrônica desses sistemas apresenta uma tendência

à expansão, além do que, a descrição do comportamento deste elétron adicional não

ser contemplada na obtenção do conjunto de base atômica.

Uma vez que a facilidade com que a distribuição eletrônica tem de expandir-se

está diretamente relacionada ao conjunto de base utilizado, pode-se verificar que o

conjunto de base original deve ser aumentado na região de valência, ou seja, devem

ser incluídas funções de base do mesmo tipo das funções já existentes, mas com

expoentes que descrevam melhor a região de valência.

O termo + na base 6-31+G(d), por exemplo, indica a presença de funções

difusas no cálculo.

1.6.2 Efeito do Solvente

1.6.2.1 Modelos teóricos

Ao analisar-se a química e a bioquímica, pode-se perceber que parte

considerável das reações envolvidas ocorre em fase líquida. Há muito sabe-se da

importância do solvente na condução de reações químicas, o qual afeta a velocidade

das reações e determina a formação dos produtos.

57,58,59,60,61

Desta forma, modelos

teóricos capazes de incluir o efeito que o meio exerce nas reações são de grande valor.

Os modelos teóricos do solvente podem ser classificados em três categorias:

Modelo do Contínuo Dielétrico

simulação de líquidos com potenciais obtidos da

combinação Mecânica Quântica/Mecânica Molecular (QM/MM)

, e o Modelo baseado

na Teoria de Equações Integrais para líquidos

. Dentre estes modelos, podemos

destacar o modelo em que o solvente é considerado um dielétrico contínuo que

circunda o soluto

. Este é muito difundido ao se estudar reações em solução devido à

sua praticidade, e por considerar várias propriedades importantes na interação soluto-

solvente, como:

• A constante dielétrica;

• A distribuição de cargas no soluto;

• Tamanho e forma da cavidade.

1.6.2.2 Modelos Contínuos: Uma breve introdução

Deve-se considerar que a interação do soluto com o meio ocorre através de

forças intermoleculares

, como:

• Eletrostáticas;

• Dispersão;

• Repulsão de troca.

Usualmente, as forças eletrostáticas são as mais importantes, enquanto os

termos de dispersão e repulsão tendem a se cancelar. Ao inserir-se um soluto A, com

carga negativa, em um solvente X, as moléculas do solvente se orientam em torno do

soluto. Isto pode ser visto na Figura 12, onde pode se verificar que os dipolos que

representam as moléculas do solvente estão orientados eletrostaticamente em torno

do soluto.

Figura 12:

Representação da orientação dos dipolos das moléculas do solvente em

torno do soluto.

No modelo contínuo, o solvente é considerado como constituído por um contínuo

de dipolos pontuais. Cada ponto no espaço tem um vetor de polarização (

) por

unidade de volume, como mostra a equação (13):

ρ= <µ >

∆

∑

(13)

∆V o volume da região e µ

, o momento de dipolo da molécula do solvente.

Além da constante dielétrica do solvente e da distribuição de cargas no soluto, é

necessário definir outras propriedades da interação soluto-solvente, como o tamanho e

a forma da cavidade do soluto. O tamanho da cavidade deve ser definido

empiricamente e é geralmente baseado no desvio da energia livre de solvatação

teórica e experimental. Na Figura 13 temos as cavidades obtidas através de esferas

centradas nos átomos para a molécula de água. Nota-se que as esferas se sobrepõem

de modo a fornecer as cavidades de forma realistas.

- q

Figura 13: Molécula de água imersa em uma cavidade de esferas sobrepostas.

Solvatação pelo contínuo dielétrico.

1.6.2.3 Modelos contínuos: implementações, confiabilidade e comparações.

O modelo contínuo é uma aproximação, onde moléculas explícitas do solvente

são representadas por um contínuo dielétrico. Para funcionar adequadamente, é

necessário a introdução de um certo empirismo, que se traduz na definição da

cavidade do soluto, a qual varia conforme o solvente

53,65

. Para solventes não aquosos,

uma parametrização adequada das cavidades para descrever íons não podia ser feita

até recentemente, devido à ausência de dados experimentais de energia livre de

solvatação de íons orgânicos nestes solventes. Entretanto, em um trabalho recente

Pliego e Riveros divulgaram pela primeira vez dados extensos de solvatação de íons

orgânicos em dimetilsulfóxido (DMSO). Em seguida, eles fizeram a primeira

parametrização de um modelo contínuo, o PCM (Polarizable Continuum Model), para

descrever a solvatação de ânions em DMSO

. A parametrização foi validada no

cálculo de pK

de compostos orgânicos

e os resultados mostraram que a mesma é

adequada para estudar reações ânion-molécula em DMSO,

59,68

ou seja, mostraram a

confiabilidade do modelo contínuo para este solvente. A Figura 14 mostra a correlação

entre os valores de pK

teóricos e experimentais para 41 ácidos orgânicos com

diferentes grupos funcionais, onde o hidrogênio ionizável está ligado ao carbono,

oxigênio, nitrogênio, enxofre ou flúor.

Figura 14: Correlação entre valores de pK

teórico e experimental.

Ao abordarmos os modelos contínuos nesta seção, mencionamos acima o

modelo contínuo PCM desenvolvido por Tomasi e colaboradores

69,70,71,72,73,74

, mas

podemos citar outros exemplos que também fazem uso desse formalismo, como: o

modelo de Chipman

, o modelo SMx desenvolvido por Cramer, Truhlar e

colaboradores

76,77,78

, entre outros. Esses modelos diferem na forma de tratar o

problema eletrostático e na definição da cavidade, assim como no tratamento da

densidade de carga do soluto. Dentre estes modelos, o PCM é o mais utilizado por ser

mais sofisticado e realista. A cavidade do soluto está relacionada com o raio do átomo,

o potencial eletrostático é obtido através do modelo das cargas aparentes da superfície

e a densidade de carga é calculada por métodos

ab initio.

0 1020304050

(teórico)

(experimental)

2 OBJETIVOS

2.1 OBJETIVO GERAL

Propor um mecanismo para a reação de acetatos de arila substituídos com

hidroxilamina, Esquema 12 e, com isso, contribuir para a compreensão das diferentes

formas de ataque nucleofílico da hidroxilamina pelo átomo de oxigênio e pelo átomo de

nitrogênio.

Contribuir para o esclarecimento dos fatores envolvidos na alta reatividade da

hidroxilamina, nas reações de transferência de acila em aril ésteres.

X = H; 4-Cl; 4-nitro; 2,4-dinitro ou 2,4,6-trinitro

Esquema 12: Formação da N e O-acilhidroxilamina a partir do acetato de fenila e

hidroxilamina.

2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS

• Sintetizar diferentes acetatos de arila;

• Identificar o intermediário O-acilado através de técnicas de RMN;

• Determinar a quantidade de O e N-acilhidroxilamina formada em função

da estrutura do substrato;

• Determinar as constantes cinéticas das reações de acetatos de arila com

derivados de hidroxilamina utilizando técnicas de espectroscopia no UV-

Vis;

• Determinar as constantes cinéticas da reação de O-acilhidroxilamina com

hidroxilamina utilizando técnicas colorimétricas;

ONH

NHOH

O-acilhidroxilamina N-acilhidroxilamina

• Determinar parâmetros termodinâmicos de ativação e estudar o efeito

isotópico do solvente (D

O) para a reação de acetatos de arila com

hidroxilamina;

• Para a reação de hidroxilamina com os acetatos de arila, investigar se há

a ocorrência de substituição nucleofílica no anel aromático.

• Analisar a reação de acetatos de arila com hidroxilamina através de

estudos teóricos de cálculos

“ab initio”.

3 JUSTIFICATIVAS

A compreensão de mecanismos de reações de transferência de acila é uma

linha de pesquisa muito explorada devido a importância do grupo funcional carbonila

tanto em processos biológicos quanto em aplicações sintéticas.

O planejamento e a síntese de agentes nucleofílicos altamente reativos é uma

das “peças chaves” para o desenvolvimento da química e bioquímica. Na detoxificação

química, por exemplo, o uso de nucleófilos estáveis e que produzam clivagem

quantitativa de ligações fosfato vem sendo estudado

. Nesse contexto, a utilização de

nucleófilos detentores do efeito

α como a hidroxilamina, devido a sua alta reatividade,

vem sendo amplamente empregados. Desta forma, a compreensão dos efeitos

responsáveis pela ambigüidade do ataque da hidroxilamina, um nucleófilo

α, torna-se

muito importante.

Sabe-se que, em condições apropriadas, acetatos de arila reagem com a

hidroxilamina para formar a N e O-acilhidroxilamina conforme o Esquema 12. Mas,

apesar de sua importância, ainda existem muitas divergências quanto ao mecanismo

envolvido nessa reação.

Encontram-se, na literatura, algumas especulações e postulações de

mecanismos de reações de acetatos de arila com diferentes nucleófilos, porém esses

resultados são dispersos e, muitas vezes, divergentes. Como exemplo, podemos citar:

1. Em 1958 Jencks

postulou um mecanismo em múltiplas etapas para a

formação da O-acilhidroxilamina a partir do acetato de

p-nitrofenila e da

hidroxilamina mas não determinou o passo limitante da velocidade. Neste

mesmo trabalho, Jencks sugeriu que esta reação não está sujeita a

catálise pela hidroxilamina.

2. Somente em 1997, Hengge

propôs que o passo limitante da velocidade

deveria ser a decomposição do intermediário tetraédrico e que a reação

não estaria sujeita a catálise; no entanto, em 1960 os trabalhos de Jencks

e Carrioulo

demonstraram que a maioria das reações de aminas com

acetato de fenila se dá através de um mecanismo envolvendo catálise

básica geral por uma segunda molécula da própria amina nucleofílica. A

glicina, a amônia e a glicilglicina, por exemplo, reagem com o acetato de

fenila desta maneira. Já na reação da N,N-dimetilamina e da N-butilamina

além de observar-se este mesmo tipo de catálise básica geral, também

observa-se a ocorrência de catálise básica específica, enquanto que na

reação da metoxiamina somente catálise ácida geral é observada.

Finalmente demonstrou-se, neste mesmo trabalho, que a reação da

hidroxilamina com acetato de fenila ocorre através de catálise ácida e

básica geral, simultaneamente, porém o mecanismo pelo qual ela ocorre

não foi completamente determinado.

3. Para a reação do acetato de

p-nitrofenila com íons fenolatos o trabalho de

Buncel em 1989

sugere que a reação ocorre por etapas; com a

formação de um intermediário tetraédrico. Já outros trabalhos como de

Williams em 1987

e os de Jencks

em 1993 sugerem que esta mesma

reação ocorre por um caminho concertado.; resultados referendados por

Hengge em 1994

em seus estudos da reação do acetato de p-

nitrofenila com nucleófilos como OH

, fenolatos, (CF

)

CHO

e oxiânios

alifáticos.

Como visto, a maior parte dos dados experimentais apresentados na literatura

atual não mostra convergência, dificultando a compreensão do mecanismo envolvido

na reação dos acetatos de arila substituídos com hidroxilamina e, conseqüentemente,

impossibilitando uma abordagem minuciosa dos fatores responsáveis pela

ambigüidade do átomo nucleofílico (oxigênio ou nitrogênio) na hidroxilamina. Além

disso, um estudo teórico mecânico-quântico minucioso dos vários caminhos desta

reação não aparece na literatura.

Portanto, a análise dos parâmetros cinéticos e termodinâmicos, conjugados com

o estudo mecânico quântico do sistema reacional composto por hidroxilamina e

acetatos de arila, é importante para que se determine o mecanismo envolvido no

processo e, com isto, se compreenda os fatores responsáveis pela ambigüidade do

ataque nucleofílico da hidroxilamina.

4 PARTE EXPERIMENTAL

4.1 MATERIAIS E EQUIPAMENTOS

A hidroxilamina, N-metilhidroxilamina, N,N-dimetilhidroxilamina e O-

metilhidroxilamina foram utilizadas com grau de pureza 98%, ou mais, com procedência

da Aldrich, sem tratamento prévio. O acetato de fenila e os fenóis

p-Nitrofenol, p-

clorofenol,

2,4-dinitrofenol e 2,4,6-trinitrofenol, de procedência Acros, com alto grau de

pureza, foram utilizados sem purificação prévia. Ácido clorídrico, FeCl

.6H

O, hidróxido

de sódio, KCl e o fosfato de potássio monobásico (com grau de pureza maior que

99%), de procedência Nuclear, também foram utilizados como fornecidos

comercialmente. O anidro acético 99,5%, PA, de procedência Sigma, também foi

utilizado sem tratamento prévio. Acetonitrila, utilizada como cosolvente na preparação

de soluções estoques, no caso de substratos com baixa solubilidade em água, era de

grau espectroscópico e fornecida pela Sigma. Já os solventes deuterados (etanol 99%

deuterado e metanol 99,5% deuterado) foram obtidos da Aldrich.

A água usada para

preparação das soluções estoques, utilizadas para os experimentos cinéticos, foi

bidestilada.

As cinéticas foram acompanhadas em um espectrofotômetro HP8452A UV-Vis

para reações lentas (

1/2

10 s), e com um espectrofotômetro de fluxo detido (stopped-

flow

) Photophysics, modelo SX.18MV, para reações rápidas (t

1/2

< 10 s); ambos

equipados com um banho termostatizador da Microquímica MQBTC 99-20.

As análises de Infravermelho foram realizadas em um equipamento FT Perkin

Elmer, modelo 16 PC; as de

H NMR e

C NMR com um espectrofotômetro de

Ressonância Magnética Nuclear 200 MGHz Multiprobe Brucker. Todos pertencentes a

Central de Análises do Departamento de Química da Universidade Federal de Santa

Catarina.

Os cálculos das constantes de velocidade foram feitos com um programa Origin

5.0, número serial G43S5-9478-7055154.

Os cálculos computacionais foram realizados no Laboratório de Química Teórica

e Computacional do Departamento de Química da UFSC. Para os cálculos

ab initio em

fase gasosa utilizou-se o programa Gaussian 98

, para os cálculos PCM o programa

Gamess.

Os cálculos ab initio foram feitos com a utilização de dois computadores:

1. AMD ATHLON XP 2600 com 1GB de memória RAM DDR2, operando sob o

sistema Red Hat Linux;

2. AMD ATHLON XP 2100 com 512 MB de memória RAM DDR2 e com o

sistema operacional Windows 98.

Para a gerar as matrizes descritoras de cada sistema molecular, fez-se uso da

interface gráfica do programa “Chem3D Ultra Versão 7.0” e para visualização das

mesmas utilizou-se o programa “Molden versão 3.8”.

4.2 METODOLOGIA

4.2.1 Preparação e Caracterização dos Ésteres Arílicos

Os ésteres arílicos foram preparados a partir da reação do anidrido acético com

o correspondente fenol

84a

, recristalizados a partir de uma mistura de éter etílico/hexano

e caracterizados por seus respectivos pontos de fusão e análises espectrais como UV-

Vis, IR e

H NMR.

Os pontos de fusão obtidos foram 80-82

°C (literatura

84b

= 79-80) para o acetato

de p-nitrofenila, 73

°C (literatura

84c

= 72-73) para o acetato de 2,4-dinitrofenila e 95 °C

(literatura

84d

= 96) para o acetato de 2,4,6-trinitrofenila. Já o acetato de p-clorofenila foi

obtido na forma de óleo e foi caracterizado por IR

84e

4.2.2 Experimentos Cinéticos

4.2.2.1 Reação de acilação (primeira etapa)

As reações de acilação em H

O foram investigadas para os ésteres e nucleófilos

apresentados na Tabela 5.

Tabela 5: Ésteres e nucleófilos utilizados para a investigação de reações de acilação.

Éster Estrutura

Nucleófilos

utilizados

(1): Acetato de fenila

OH, CH

NHOH,

(CH

)

NOH, NH

OCH

(2): Acetato de p-clorofenila

(3): Acetato de p-nitrofenila

(4): Acetato de 2,4-dinitrofenila

OH, CH

NHOH,

(CH

)

NOH, NH

OCH

(5): Acetato de 2,4,6-

trinitrofenila

Essas reações foram seguidas espectrofotometricamente a 25 ± 0.1

°C e

iniciadas por adição de quantidades necessárias de uma solução estoque 0,03 M do

substrato (em acetonitrila), a três mililitros de uma solução estoque do nucleófilo

tamponada e com concentração variando de 10

-3

a 10

-1

M; de modo que a

concentração final do éster na cubeta manteve-se na ordem de 10

-5

M. A concentração

do nucleófilo foi mantida suficientemente grande para garantir condições de pseudo-

primeira ordem para cinéticas sob estudo. A força iônica foi mantida constante em 0,5M

(KCl). As soluções foram tamponadas pelo sistema tampão fosfato, utilizando-se uma

solução de fosfato de potássio monobásico 0,01 M com pH ajustado para 7,0.

As reações foram acompanhadas monitorando-se o aparecimento dos fenolatos

correspondentes, nos comprimentos de onda 270, 280, 310, 260 e 355 nm para o

acetato de fenila,

p-clorofenila, p-nitrofenila, 2,4-dinitrofenila e 2,4,6-trinitrofenila

respectivamente. Todas as soluções estoques foram preparada pouco tempo antes do

uso e transferida para a cubeta de quartzo por seringas Hamilton.

As constantes de velocidade observadas de pseudo-primeira ordem (

obs

) foram

obtidas através da equação (14) sendo que cada constante de velocidade representa a

média de três experimentos.

ln(A

∞

- A

) = - k

obs

t + C (14)

As constantes de velocidade de segunda, k

, e terceira ordem, k

para os

ésteres 1-3, Tabela 5, foram obtidas através dos coeficientes de uma função polinomial

que descreve a dependência da constante observada, k

obs

, em função da

concentração do nucleófilo. Utilizou-se de quatro a cinco concentrações diferentes do

nucleófilo.

Porém, para a hidroxilamina e N-metilhidroxilamina, tanto a reação catalisada

quanto a não catalisada pode ocorrer através de dois processos: o ataque pelo átomo

de nitrogênio ou pelo átomo de oxigênio; faz-se, portanto, necessária a separação

dessas constantes para a análise de ambas as reações.

Como todas as constantes de velocidade foram obtidas sob condições de

pseudo-primeira ordem, as contribuições dos distintos processos que as compõem são,

portanto, aditivas.

Desta forma, fez-se o desmembramento utilizando-se os valores

experimentais das porcentagens de ataque pelo átomo de nitrogênio e oxigênio.

Assim, desmembrou-se os valores de k

obs

em k

obsN

e k

obsO

para todas as

reações, catalisadas ou não, que seguem o caminho de ataque pelo nitrogênio e

oxigênio, respectivamente.

Em seguida fez-se um gráfico dos valores de k

obsN

e k

obsO

em função da

concentração da hidroxilamina o que resultou em uma função polinomial de segunda

ordem e, a partir deste, obteve-se os valores das constantes de segunda e terceira

ordem para o ataque pelo nitrogênio, k

e k

, respectivamente, e para o ataque pelo

oxigênio, k

e k

Para os ésteres 4 e 5, Tabela 5, foram obtidas somente as constantes de

segunda ordem (k

e K

), já que para esses não foi observada catálise. O

procedimento utilizado foi o mesmo descrito acima.

4.2.2.2. Reação de acilação em D

Essas reações foram realizadas somente para a hidroxilamina e os acetatos de

arila apresentados na Tabela 5. De modo geral, usou-se a mesma metodologia

empregada para as reações de acilação em H

O, conforme descrito no item 4.2.2.1,

porém, neste caso, as soluções de hidroxilamina foram preparadas em D

O e o pH de

cada solução ajustado para pD 7,0 (pH 6,6) com NaOD e DCl, conforme necessário.

4.2.2.3 Cinética da transformação do intermediário O-acilado no intermediário mais

estável N-acilado

Termostatizou-se, a 25

°C, 50 mL de uma mistura reacional tamponada a pH

7,0 (0,01 M de fosfato) com concentração de hidroxilamina variando de 0,05 a 2 M e

com força iônica 0,5 M de KCl. A esta solução adicionou-se o substrato gerando uma

concentração de 7 x 10

-4

M do mesmo. A formação da N-acilhidroxilamina, ao longo do

curso da reação, foi acompanhada através da formação de um complexo entre a

mesma e Fe

A estrutura do complexo colorido proveniente da complexação de ácidos

hidroxâmicos com Fe

é apresentada na Figura 15.

Figura 15:

Estrutura do complexo formado entre Fe

é ácidos hidroxâmicos.

Este complexo absorve em 540 nm e já foi utilizado por Lipmann e Tuttle

para

a análise de ácidos hidroxâmicos. Desta forma, detectou-se e quantificou-se a

formação da N-acilhidroxilamina, um ácido hidroxâmico, através da medida da

absorção deste complexo por uma modificação do procedimento de Lipmann e Tuttle

conforme descrito a seguir.

Alícotas de 3mL da mistura reacional, termostatizadas a 25

C, foram coletadas

em intervalos de tempo apropriados; sendo a reação interrompida pela adição de 0,5

mL de uma solução ácida de FeCl

.6H

O a 10%, preparada para uma concentração

final de 0,2 N de HCl, e 0,5 mL de uma solução de HCl/H

O 50% (v/v). A absorbância

foi medida a 540 nm e aumentou linearmente com a concentração de N-

C O

acilhidroxilamina dentro da faixa de utilização do espectrofotômetro. As constantes de

velocidade foram determinadas seguindo-se o procedimento descrito no item 4.2.2.1.

4.2.3 Determinação da Quantidade inicial de N-acilhidroxilamina

A reação inicial da hidroxilamina com ésteres arílicos gera, num processo rápido,

os produtos de O-acilação e N-acilação. Posteriormente, numa reação mais lenta, o

produto de O-acilação reage com a hidroxilamina, presente em excesso no meio

reacional, formando o produto N-acilado, mais estável.

As quantidades relativas de N- e O-acilação que são formadas na primeira fase

da reação da hidroxilamina com os ésteres arílicos, apresentados na Tabela 5, foram

estimadas utilizando-se a metodologia empregada no item 4.2.2.3 acima. Neste caso,

no entanto, monitorou-se a absorção do complexo entre Ferro e N-acilhidroxilamina

formada

somente no início da reação de converção do intermediário O-acilado para o

N-acilado.

Este monitoramento foi feito a diferentes intervalos de tempo e, em seguida, fez-

se a extrapolação dos três primeiros pontos (obtidos através dos tempos iniciais) para o

tempo zero. Por comparação desse valor colorimétrico obtido no tempo zero com o

valor obtido no tempo infinito (depois da conversão total do intermediário O-acilado no

produto N-acilado), determina-se a quantidade final de N-acilhidroxilamina obtida.

4.2.4 Parâmetros de Ativação

Os parâmetros de ativação foram obtidos somente para a reação da

hidroxilamina com os acetatos de arila apresentados na Tabela 5. A metodologia

empregada foi a mesma que a usada para as reações de acilação em H

O, item

4.2.2.1, com exceção de variações na temperatura da reação que ocorreram de 15 a

°C.

4.2.5 Experimentos de RMN

4.2.5.1 Detecção da O-acilhidroxilamina

A presença da O-acilhidroxilamina foi detectada através do monitoramento da

reação do acetato de fenila com hidroxilamina, em etanol deuterado, por

C NMR.

Primeiramente preparou-se uma solução de hidroxilamina em etanol deuterado. A

neutralização da mesma foi feita com NaOD. Em seguida juntou-se uma quantidade

determinada desta solução com outra de acetato de fenila em etanol deuterado,

obtendo-se quantidades equimolares de ambos os reagentes, hidroxilamina e acetato

de fenila. Acompanhou-se esta reação por

C NMR em um período de 24 horas.

4.2.5.2 Detecção dos possíveis produtos de substituição aromática nucleofílica.

A observação da ocorrência de reações de substituição nucleofílica no anel

aromático, S

(Ar), paralelamente a reação de substituição nucleofílica acílica, foi

investigada por espectrometria de ressonância magnética nuclear de hidrogênio para a

reação de hidroxilamina com acetato de 2,4,6-trinitrofenila. Preparou-se uma solução

de hidroxilamina em CD

OD e neutralizou-se a mesma com carbonato de potássio. O

excesso de sal foi eliminado por filtração com um sistema de microfiltragem. A esta

solução, já no tubo de RMN, adicionou-se o acetato de 2,4,6-trinitrofenila mantendo-se

uma relação molar hidroxilamina/acetato de 2,4,6-trinitrofenila de 2:1. A aquisição dos

espectros de RMN foi feita em intervalos de tempo determinados. Para atribuição de

sinais fez-se necessária a aquisição de espectros de

H RMN do 2,4,6-trinitrofenol e do

acetato de 2,4,6-trinitrofenila na solução previamente preparada de hidroxilamina em

OD e somente em CD

OD, respectivamente.

4.2.6 Cálculos Teóricos

As geometrias moleculares e suas respectivas freqüências harmônicas foram

obtidas em nível HF/6-31G(d). As energias eletrônicas foram calculadas nos níveis

B3LYP/6-311+G(2df,2p). O modelo PCM (polarizable continuum model)

69,70,73

foi

utilizado para calcular a energia livre de solvatação (cavidade do solvente 1.2).

5 RESULTADOS E DISCUSSÃO

5.1 SISTEMA ESTUDADO

Com o intuito de contribuir com a discussão do mecanismo da reação de

acetatos de arila substituídos com hidroxilamina nosso grupo tem estudado esta reação

através de métodos teóricos e experimentais.

O estudo tem como objetivo propor explicações para distribuição dos produtos

N- e O-acilados em função de modificações estruturais do substrato, fato ainda não

totalmente esclarecido na literatura corrente.

A reação dos acetatos de arila 1-5, Tabela 5, com hidroxilamina pode ser

descrita por duas etapas ou fases distintas:

• A primeira fase corresponde a reação rápida entre o acetato de arila e a

hidroxilamina para produzir o fenol correspondente e uma mistura de N e

O-acilhidroxilamina, Esquema 13, com composição dependente da

estrutura do substrato;

X = H; 4-Cl; 4-nitro; 2,4-dinitro ou 2,4,6-trinitro

Esquema 13: Reação de acetatos de arila com hidroxilamina formando O- e N-

acilhidroxilamina.

• A segunda fase ocorre sob concentração de hidroxilamina moderada ou

temperaturas elevadas e corresponde a reação da O-acilhidroxilamina

com hidroxilamina para formar a mais estável N-acilhidroxilamina,

Esquema 14.

ONH

NHOH

O-acilhidroxilamina N-acilhidroxilamina

Esquema

14: Reação da O-acilhidroxilamina com hidroxilamina formando N-

acilhidroxilamina.

5.2 ANÁLISE DA FORMAÇÃO DA O-ACILHIDROXILAMINA

Sabe-se que muitos agentes acilantes, como acetatos e benzoatos, reagem com

hidroxilamina em solução aquosa, em pH neutro, ou em solução alcoólica para formar a

O-acilhidroxilamina e a N-acilhidroxlamina

. No presente trabalho a formação da O e

N-acilhidroxilamina a partir dos ésteres 1-5, Tabela 5, foi analisada e quantificada via

técnica colorimétrica de complexação da N-acilhidroxilamina com FeCl

, como será

demonstrado adiante. No entanto, a observação da formação da O-acilhidroxilamina,

que não absorve no ultravioleta e nem complexa com FeCl

, também foi analisada

através do monitoramento da reação do acetato de fenila com hidroxilamina, em etanol

deuterado, por

C NMR. A escolha de etanol deuterado como solvente foi feita devido

a boa solubilidade tanto do substrato, acetato de fenila, quanto da hidroxilamina no

mesmo. Sendo assim, a reação pôde ser realizada em concentrações típicas para as

análises de

C NMR. O conjunto de condições usadas para a análise de

C NMR foi

reproduzido para a espectroscopia de UV-Vis. Assim, através desta técnica, observou-

se que nos 10 minutos iniciais da reação todo o éster já havia sido consumido e,

conseqüentemente, todo o fenol liberado.

As regiões dos espectros correspondentes à absorção dos carbonos

“quaternários” estão representadas na Figura 16.

ONH

NHOH

Figura 16:

Espectros de

C RMN para a reação entre acetato de fenila e hidroxilamina

em etanol deuterado: (a) após 10 minutos de reação, (b) após 3 horas de

reação, (c) após 7 horas de reação e (d) após 24 horas de reação.

O carbono “quaternário” do fenol, produzido na reação do acetato de fenila com

hidroxilamina, conforme Esquema 13, aparece em torno de 151 ppm.

Pode-se observar ainda dois sinais em torno de 170 e 157 ppm. Amida e

ésteres absorvem nessa região sendo que os últimos possuem um deslocamento um

pouco maior. Portanto, devido a sua fraca intensidade e posição de absorção em

campo relativamente alto, esses sinais em 170 e 157 ppm são atribuídos aos carbonos

carbonílicos das espécies O-acilhidroxilamina e N-acilhidroxilamina, respectivamente,

evidenciando, desta forma, a formação do intermediário O-acilado. Além disso, os

espectros de

C RMN como função do tempo são reveladores: pode-se observar,

partindo-se da Figura 16a em direção a Figura 16c, um aumento na intensidade da

(a)

ppm (t1)

140150160170

169.9

157.2

151.0

ppm (t1)

140150160170180

169.9

157.2

151.0

(b)

ppm (t1)

140150160170180

170.1

157.4

151.2

(c)

(d)

ppm (t1)

140150160170180190

170.2

157.4

151.2

170,0

157,0

151,0

170,0

157,0

151,0

170,0

157,0

151,0

170,0

157,0

151,0

absorção do pico em 157 ppm as custas da redução do sinal em 170 ppm. Resultado

este que deve estar indicando a transformação da espécie O-acilada na mais estável

N-acilada. Após 24 horas, Figura 16d, provavelmente alguma N-acilhidroxilamina já

tenha sofrido um processo de degradação fazendo com que a relação entre a

intensidade do pico em 170 e 157 ppm comece novamente a aumentar.

Uma outra técnica empregada para a determinação da espécie intermediária O-

acilhidroxilamina é a análise da velocidade de formação da N-acilhidroxilamina a partir

dos diferentes ésteres arílicos. Essa análise deve ser feita sob as condições

experimentais em que a O-acilhidroxilamina formada na primeira fase da reação

(liberação do fenol) reaja com mais hidroxilamina formando a N-acilhidroxilamina.

A Figura 17 representa os valores de constantes de velocidade de pseudo-

primeira ordem, em relação a hidroxilamina, obtidos para a

segunda fase da reação,

ou seja, para a reação da O-acilhidroxilamina com hidroxilamina a partir de acetatos de

arila substituídos. Essas constantes de velocidade são obtidas através de técnicas

colorimétricas que tornam possível o acompanhamento da formação da N-

acilhidroxilamina a partir da absorção, em 540 nm, de um complexo formado entre a

mesma e Fe

, conforme descrito no item 4.2.2.3. Observa-se que, em média, as

constantes de velocidade obtidas são independentes da estrutura do substrato de

partida, o que indica que os parâmetros cinéticos obtidos representam unicamente a

reação de transformação do intermediário O-acilado no produto mais estável N-acilado,

o que está de acordo com os resultados obtidos a partir dos experimentos de RMNC

conforme descrito anteriormente.

Figura 17:

Gráfico da constante de velocidade de pseudo-primeira ordem para a

reação da O-acilhidroxilamina com hidroxilamina em função da

concentração molar de hidroxilamina a 25,0

= 0,5 M ( KCl ) e pH 7,0.

Ao estudar a reação de O-acetilhidroxilamina com hidroxilamina Jencks

observou que a velocidade desta reação em um dado pH não é proporcional a

concentração de hidroxilamina livre, mas sim aproximadamente proporcional ao

produto da concentração desta pelo íon hidroxilamônio. Este resultado, dentre outros,

levaram o autor a propor que esta reação está sujeita a catálise ácida geral pelo íon

hidroxilamônio. Na análise de nossos resultados observou-se que as constantes de

velocidade de pseudo-primeira ordem obtidas não são proporcionais ao produto

[NH

OH].[NH

] o que sugere, diferentemente dos resultados obtidos por Jencks a

pH 6,5 para o acetato de p-nitrofenila, que em pH 7 não há apreciável catálise ácida

geral pelo íon hidroxilamônio. Porém isso não exclui a possibilidade da existência

dessa catálise em pHs inferiores já que o pKa da hidroxilamina em torno de 6 confere a

existência de uma maior quantidade de sua forma catiônica neste pH.

0,00 0,05 0,10 0,15 0,20

acetato de fenila

acetato de p-Clorofenila

acetato de p-nitrofenila

acetato de 2,4-dinitrofenila

acetato de 2,4,6-trinitrofenila

kobs x 10

( s

-1

)

OH ( M )

5.3 ANÁLISE DA REAÇÃO DE SUBSTITUIÇÃO AROMÁTICA NUCLEOFÍLICA S

(AR)

VERSUS SUBSTITUIÇÃO NUCLEOFÍLICA ACÍLICA S

(C).

Sabe-se que acetatos de arila reagem com a hidroxilamina através de

substituição nucleofílica acílica, S

(C), liberando o fenol correspondente.

No entanto,

a investigação da ocorrência de substituição nucleofílica no anel aromático,

principalmente para ésteres com átomos de carbono aromáticos muito ativados como o

acetato de 2,4-dinitrofenila e 2,4,6-trinitrofenila, é muito importante. Bunton e

colaboradores

, por exemplo, demonstraram que o bis(2,4-dinitrofenil)fosfato pode

reagir com derivados metilados da hidroxilamina (N-metil, N,N-dimetil e O-

metilhidroxilamina) tanto por substituição nucleofílica no fósforo (S

(P)), quanto por

substituição nucleofílica aromática, conforme Esquema 15.

Esquema

15: Reação do bis(2,4-dinitrofenil)fosfato com derivados da hidroxilamina.

Neste mesmo trabalho, os autores demonstraram que a metilação no oxigênio

inibe fortemente o ataque da O-metilhidroxilamina sobre o átomo de fósforo

promovendo, conseqüentemente, a substituição nucleofílica aromática neste substrato.

Para a hidroxilamina, no entanto, Bunton e colaboradores

não observaram a

ocorrência de substituição nucleofílica aromática.

No presente trabalho, investigou-se a possibilidade da reação entre

hidroxilamina e acetato de 2,4,6-trinitrofenila ocorrer via substituição nucleofílica

aromática paralelamente a substituição nucleofílica no carbono carbonílico, Figura 18.

Este estudo foi feito através de técnicas de espectrometria de ressonância magnética

nuclear de hidrogênio.

Figura 18:

Possíveis formas de ataque da hidroxilamina através do átomo de

nitrogênio e/ou do átomo de oxigênio sobre o acetato de 2,4,6-

trinitrofenila.

As Figuras 19 e 20 apresentam os picos de absorção dos espectros de

H RMN

do acetato de 2,4,6-trinitrofenila e do 2,4,6-trinitrofenol, respectivamente.

Figura 19:

Espectros de

H RMN para o acetato de 2,4,6-trinitrofenila em CD

OD. (a) =

sinal dos hidrogênios aromáticos, 7,63 ppm (H

em Esquema 16). (b) =

sinal dos hidrogênios metílicos, 0,86 ppm (H

em Esquema 16).

(a) (b)

N NO

(

)

(Ar)

A Figura 19(a) apresenta o sinal em 7,63 dos hidrogênios aromáticos

equivalentes, H

, Esquema 16. A Figura 19(b) apresenta o pico de absorção em 0,87

dos hidrogênios metílicos do éster H

,ambos atribuídos a partir do espectro do acetato

de 2,4,6-trinitrofenila puro, Esquema 16.

Esquema 16:

Reação do acetato de fenila com hidroxilamina com a identificação dos

respectivos hidrogênios para a atribuição dos sinais em

H RMN.

A Figura 20 apresenta o espectro de

H RMN mostrando o sinal em 7,27

correspondente aos hidrogênios aromáticos do 2,4,6-trinitrofenol, H

no Esquema 16,

também atribuído a partir do 2,4,6-trinitrofenol puro.

Figura 20:

Espectro de

H RMN mostrando o sinal em 7,27 correspondente aos

hidrogênios aromáticos do 2,4,6-trinitrofenol.

N NO

C O

ONH

HO H

Tanto os sinais do acetato de 2,4,6-trinitrofenila, quanto os do 2,4,6-trinitrofenol

serão utilizados para efeito de comparação com os espectros obtidos para a reação

entre hidroxilamina e acetato de 2,4,6-trinitrofenila.

OD foi usado como solvente para o estudo da reação de transacilação

empregando-se a técnica de RMN, e os espectros obtidos em três intervalos de tempo:

no momento em que os reagentes foram misturados (aproximadamente cinco minutos),

após quarenta e cinco minutos e 24 horas de reação, conforme apontado na Figura 21

e Figura 22.

A mudança nos sinais de absorção ao longo do curso desta reação pode ser

visualizada nas Figuras 21 e 22. A Figura 21 representa os sinais obtidos na faixa

espectral de absorção dos hidrogênios aromáticos e a Figura 22 na faixa dos

hidrogênios metílicos.

Figura 21:

Espectro de

H RMN para absorção dos hidrogênios aromáticos na reação

entre acetato de 2,4,6-trinitrofenila e hidroxilamina, em CD

OD. (a) início da

reação; (b) 45 minutos de reação; e (c) 24 horas de reação.

No início da reação, Figura 21(a), observa-se somente sinais próprios dos

hidrogênios aromáticos do reagente acetato de 2,4,6-trinitrofenila (sinal em 7,606 ppm

– equivalente ao sinal padrão deste reagente na Figura 19(a) igual a 7,63 ppm) e de

(a) (c)

(b)

algum 2,4,6-trinitrofenol formado nestes primeiros cinco minutos de reação (sinal em

7,229 ppm – muito próximo ao sinal padrão deste produto, Figura 20, igual 7,27 ppm).

A diferença de absorção entre os sinais observados para a mistura reacional e os

valores padrões para os compostos puros, pode ser atribuída à diferenças na

polaridade do meio como função das diferentes espécies presentes na mistura

reacional. Após 40 minutos de reação observa-se, através da Figura 21(b), que o sinal

correspondente aos hidrogênios aromáticos do acetato de 2,4,6-trinitrofenila, em 7,583

ppm, torna-se menos intenso do que o sinal dos hidrogênios aromáticos do 2,4,6-

trinitrofenol, em 7,310 ppm, evidenciando a formação deste último às custas do

primeiro. A Figura 21(c) mostra a presença de um único sinal em 7,26 ppm, referente

aos hidrogênios aromáticos do 2,4,6-trinitrofenol, evidenciando então que, após 24

horas de reação em CD

OD, não há a presença de acetato de 2,4,6-trinitrofenila e de

nenhum outro produto, com hidrogênios aromáticos, referente a reação do mesmo com

hidroxilamina

Figura 22:

Espectro de

H RMN para absorção dos hidrogênios metílicos na reação

entre acetato de 2,4,6-trinitrofenila e hidroxilamina, em CD

OD. (a) início da

reação; (b) 45 minutos de reação e (c) 24 horas de reação.

(a) (b) (c)

A Figura 22(a), também correspondente aos cinco primeiros minutos de reação,

apresenta os sinais em 0,842 e em 0,268 correspondes aos hidrogênios metílicos do

acetato de 2,4,6-trinitrofenila e aos hidrogênios metílicos da O-acilhidroxilamina ou N-

acilhidroxilamina formada no início da reação, respectivamente. Depois de 45 minutos

de reação, é possível observar, Figura 22(b), o sinal em 0,819ppm, correspondente

aos hidrogênios metílicos do acetato de 2,4,6-trinitrofenila, e o surgimento de um sinal

em 0,396 ppm que, por comparação com o espectro da Figura 22(a), foi atribuído a O-

acilhidroxilamina e os sinais em 0,254 ppm correspondem aos hidrogênios metílicos da

e N-acilhidroxilamina. Após 24 horas de reação, Figura 22(c), observa-se somente os

sinais em 0,35 e 0,199 ppm correspondentes a O-acilhidroxilamina e N-

acilhidroxilamina evidenciando, mais uma vez, a ausência de acetato de 2,4,6-

trinitrofenila e caracterizando o término da reação.

A análise dos sinais dos hidrogênios ligados a nitrogênio e/ou oxigênio é

dificultada devido a troca com deutério.

É evidente que a reação da hidroxilamina com acetato de 2,4,6-trinitrofenila

através de substituição nucleofílica aromática S

(Ar), conforme Figura 18, deveria

originar qualquer um dos compostos representados pela Figura 23.

Figura 23:

Possíveis compostos formados devido a ocorrência de reação de

substituição nucleofílica aromática entre hidroxilamina e acetato de 2,4,6-

trinitrofenila.

Esses compostos, uma vez originados, deveriam apresentar sinais no espectro

H RMN, referentes a absorção de seus hidrogênios aromáticos, H

e/ou H

conforme Figura 23. A Figura 21, como já discutido acima, demonstra claramente que

na região em que aparecem os hidrogênios aromáticos, observa-se sinais apenas

provenientes do reagente acetato de 2,4,6-trinitrofenila e do produto 2,4,6-trinitrofenol,

nenhum outro sinal é observado. Conseqüentemente, a reação da hidroxilamina com

acetato de 2,4,6-trinitrofenila, via substituição nucleofílica aromática, deve ser

descartada. Como este substrato é mais ativado e, portanto, mais susceptível a este

NHOH

ONH

tipo de reação do que o acetato de 2,4-dinitrofenila, conclui-se que este último, da

mesma forma, não deve reagir com hidroxilamina via substituição nucleofílica

aromática em paralelo a substituição nucleofílica acílica.

5.4 FORMAÇÃO DA N-ACILHIDROXILAMINA VERSUS FORMAÇÃO DA O-

ACILHIDROXILAMINA

A porcentagem de N-acilhidroxilamina formada na reação apresentada no

Esquema 13, relativamente ao valor final de N-acilhidroxilamina, obtida após a

conversão do produto O-acilado no mais estável N-acilado, Esquema 14, é

apresentado na Tabela 6.

Tabela 6: Porcentagem de N-acilhidroxilamina formada em função dos substratos

analisados para a reação da hidroxilamina com acetatos de arila a 25

°C,

pH 7,0 (tampão fosfato 0,01M).

* Valores de pKa do grupo de saída

** Porcentagem de N-acilhidroxilamina formada na primeira etapa da reação, Esquema 13, em relação

ao valor total de fenol liberado.

Éster Estrutura pK

88*

N-acilhidroxilamina**(%)

(1): Acetato de fenila

9,64 3,7 ± 0,1

(2): Acetato de p-clorofenila

9,2 1,5 ± 0,2

(3): Acetato de p-nitrofenila

7,16 16 ± 0,3

(4): Acetato de 2,4-

dinitrofenila

4,0 53 ± 3,3

(5): Acetato de 2,4,6-

trinitrofenila

0,38 47 ± 2,3

Como mostrado na Tabela 6, a N-acilação apresenta uma importante variação

com a natureza do agente acilante variando de 53%, com o acetato de 2,4-dinitrofenila,

até uma pequena quantidade para o acetato de p-clorofenila (1,5%). Esta dependência

com a estrutura do substrato sob a distribuição do produto pode ser atribuída ao

aumento da característica elétron-retiradora do nucleófugo ao longo da série de

acetatos de arila 1-5. A interrupção na tendência do grau de N-acilação para o acetato

de 2,4,6-trinitrofenila é notória: como os resultados apresentados na Tabela 6 são uma

média de 3 experimentos e, desde que nenhuma substituição nucleofílica aromática foi

detectada o acetato de 2,4,6-trinitrofenila, a distribuição do produto,neste caso, pode

ser atribuída a alguma característica estrutural do éster que influencia a eletrofilicidade

do carbono carbonílico. Estudos de modelagem molecular do acetato de 2,4,6-

trinitrofenila mostraram que o grupo carbonila é perpendicular ao anel aromático,

Figura 24.

Figura 24:

Estrutura do acetato de 2,4,6-trinitrofenila obtida por modelagem molecular.

A falta de planaridade diminui a conjugação do anel aromático com o grupo

carbonila reduzindo a habilidade dos grupos nitros para retirar elétrons do sistema

π da

carbonila reduzindo, conseqüentemente eletrofilicidade deste.. A reação do cloreto de

benzoíla

, um reagente com um excelente nucleófugo, e hidroxilamina forma 96% do

produto N-acilado e pode ser utilizado como um dado adicional para nossa

interpretação já que a alta reatividade deste derivado de ácido carboxílico é

normalmente atribuída ao poder elétron retirador do átomo de cloro e a sua excelente

nucleofugicidade.

5.5 ESTUDO CINÉTICO DA PRIMEIRA FASE DA REAÇÃO DOS ACETATOS DE

ARILA COM HIDROXILAMINA E IMPLICAÇÕES NO MECANISMO REACIONAL.

Como detalhado na seção 4, estudou-se a cinética da

primeira fase da reação

entre hidroxilamina e os éteres 1-5, apresentados na Tabela 5. Observou-se que os

mesmos apresentam diferentes comportamentos cinéticos sendo que, na medida em

que o pKa do nucleófugo reduz, a reatividade do substrato aumenta. Isto é o esperado

uma vez que, nesta direção, o nucleófugo torna-se um melhor grupo de saída.

Observou-se ainda que os ésteres 1-3, Tabela 5, não apresentam uma relação

linear entre a constante de velocidade (k

obs

) e a concentração da hidroxilamina, tendo

desvios positivos da linearidade; portanto, estas constantes de velocidade não são de

primeira ordem em relação a hidroxilamina. A Figuras 25 (A) ilustra esse

comportamento cinético para o acetato de fenila. Esses resultados indicam que a

hidroxilamina tem uma participação que vai além daquela restrita ao ataque

nucleófilico.

Figura 25:

Constantes de velocidade de pseudo-primeira ordem para a reação de

hidroxilamina com acetato de fenila

(A) e acetato de 2,4-dinitrofenila (B),

a 25

C, pH 7 e

= 0,5 M (KCl).

0.00 0.04 0.08 0.12 0.16 0.20

0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20

-1

( B )

obs

-1

)

[ NH

OH ] (M)

(A)

obs

-1

)

[NH

OH] (M)

Por outro lado, os ésteres 4-5, Tabela 5, apresentam relação linear entre a

constante de velocidade (k

obs

) e a concentração da hidroxilamina e, portanto, essas

constantes de velocidade, k

, são de primeira ordem em relação a hidroxilamina A

Figura 25(B), (inserto na Figura 25) ilustra esse comportamento cinético para o

acetato de

2,4-dinitrofenila. Esses resultados são usados para inferir que a

hidroxilamina atua somente como nucleófilo na reação com esse grupo de ésteres.

Desta forma, os dados cinéticos claramente separam a série de arilésteres

estudada (1 a 5) em dois grupos: um reagindo através de ataque nucleofílico direto por

uma única molécula de hidroxilamina (acetato de 2,4-dinitrofenila e 2,4,6-trinitrofenila),

e o outro demandando uma segunda molécula de hidroxilamina para que a reação se

complete (acetato de p-nitrofenila, p-clorofenila e fenila).

Para os ésteres 1-3, a constante de velocidade observada foi decomposta em

uma constante de velocidade de segunda ordem, k

– primeira ordem em relação ao

substrato e primeira ordem em relação a hidroxilamina; e outra de terceira ordem, k

primeira ordem em relação ao substrato e segunda ordem em relação a hidroxilamina.

Para os ésteres 4 e 5 obteve-se somente a constante de velocidade de segunda

ordem, devido a ausência de catális. Essas constantes estão apresentadas na Tabela

Tabela 7: Constantes de velocidade de segunda ordem k

-1

.sec

-1

) e de terceira

ordem k

-2

.sec

-1

) para a clivagem de acetatos de arila por NH

OH a 25

°C, pH 7 e µ = 0,5 M (KCl).

Éster

pKa

88*

x 10

-1

.sec

-1

)

x 10

-2

.sec

-1

)

(1) 9,64 7,52 ± 0,02 81,4 ± 0,2

(2) 9,2 29,3 ± 0,2 90,2 ± 0,2

(3) 7,16 151,3 ± 0,1 6165 ± 2

(4) 4,0 32700 ± 20 ---

(5) 0,38 62200 ± 300 ---

* valores de pKa do grupo de saída

a: corrigido para a concentração de nucleófilo livre.

Os valores obtidos para as constantes de velocidade já desmembradas em

ataque pelo oxigênio e nitrogênio são apresentados na Tabela 8. A forma como foi feito

esse desmembramento encontra-se detalhado na seção 4.2.2.1. Nessa tabela, k

representam as constantes de velocidade de segunda ordem para a formação da N

e O-acilhidroxilamina, respectivamente, enquanto k

e k

representam as constantes

de velocidade de terceira ordem para a formação da N e O-acilhidroxilamina.

Tabela 8: Constantes de velocidade de segunda ordem, k

-1

.sec

-1

) e k

-1

.sec

), e de terceira ordem, k

-2

.sec

-1

) e k

-2

.sec

-1

), para a clivagem

de acetatos de arila por NH

OH a 25 °C, pH 7 e µ = 0,5 M (KCl).

Éster

x 10

-1

.sec

-1

)

x 10

-1

.sec

-1

)

x 10

-2

.sec

-1

)

x 10

-2

.sec

-1

)

(1)

0,280

± 0,006

7,24 ± 0,02 3,01 ± 0,6

78,40 ± 0,02

(2)

0,440

± 0,006 28,9 ± 0,4 1,35 ± 0,02

88,80 ± 0,04

(3)

24,2

± 0,5

127,1 ± 0,3 986,4 ± 0,2

5178 ± 3

(4)

17330

± 40 15370 ± 20

--- ---

(5)

29230

± 60 32960 ± 30

--- ---

a: corrigido para a concentração de nucleófilo livre.

O gráfico de Bronsted, para a reação dos acetatos de arila com hidroxilamina, é

mostrado na Figura 26.

Figura 26:

Gráfico de Bronsted para a reação de acetatos de arila substituídos com

hidroxilamina a 25

C, pH 7 e

= 0,5 M (KCl). 1: acetato de fenila, 2: acetato de p-

clorofenila,

3: acetato de p-nitrofenila, 4: acetato de 2,4-dinitrofenila e 5: acetato de

2,4,6-trinitrofenila.

Neste gráfico a linha pontilhada representa apenas a tendência dos pontos.

Observa-se que a tendência na velocidade seguida para os ésteres 4 e 5 é diferente

daquela observada para os ésteres 1,2 e 3, o que resulta numa inflexão na correlação

de Bronsted, que ocorre em torno de pKa 6, o que, conforme discutido na seção

1.3.1.2, é indicativo de mudança na etapa determinante da velocidade e formação de

um intermediário tetraédrico. Em seu trabalho

, Hengge também propôs a existência

de um intermediário para a reação da hidroxilamina e acetato de p-nitrofenila em baixo

pH.

O gráfico demonstra que substratos com grupos de saída com pKa inferiores a 6

apresentam uma velocidade de reação menos dependente da nucleofugicidade dos

grupos de saída do que aqueles substratos com grupos de saída com pKas maiores

que 6.

O coeficiente angular deste gráfico revela que para os ésteres com bons grupos

de saída, aqueles com pKa menor que seis, o processo de quebra da ligação para a

expulsão do grupo de saída é incipiente,

= 0,0627 e 0,0915 para k

e k

0246810

-4

-3

-2

-1

logk2N

logk2O

logk

-1

)

pKa (YPhOH)

respectivamente e, portanto, a barreira de energia necessária para alcançar o estado

de transição é atribuída ao processo de formação da ligação com o nucleófilo durante a

formação do intermediário tetraédrico. Por outro lado, para aqueles ésteres com grupos

de saída ruins, pKa maior que seis, a quebra da ligação com o grupo de saída é

avançada,

= 0,804 e 0,444 para k

e k

, respectivamente, indicando um estado de

transição tardio na coordenada de reação.

Apesar de, aparentemente, os valores das constantes de velocidade para o

acetato de 2,4-dinitrofenila (éster 4) não desviarem significativamente de uma linha reta

que poderia ser desenhada para os grupos de saída ruins, a magnitude do efeito

isotópico do solvente (SKIE) que foi encontrada para a reação deste éster está na

mesma faixa que a encontrada para a reação do acetato de 2,4,6-trinitrofenila, ver

seção 5.8; o que nos impele a classificá-lo entre os ésteres com grupos de saída ruins.

Por conseguinte, propõe-se que para todos os ésteres a reação envolve a

formação de um intermediário tetraédrico e que para aqueles ésteres com bons grupos

de saída, pKa menor que 6, a etapa determinante da velocidade é a formação do

intermediário enquanto para ésteres com grupos de saída ruins, pKa maior que 6, a

etapa limitante da velocidade é a decomposição do mesmo.

Além disso, pode-se excluir a formação de um íon acílium durante a reação já

que, para os ésteres com bons grupos de saída, e portanto mais susceptíveis a reagir

via formação dos mesmos, o baixo valor de

(0,0915) na reação de N-acilação

demonstra que o grupo de saída ainda é um componente da estrutura do estado de

transição proposto.

5.6 ESTUDO CINÉTICO DA PRIMEIRA FASE DA REAÇÃO DO ACETATO DE 2,4-

DINITROFENILA E ACETATO DE FENILA COM DERIVADOS DA

HIDROXILAMINA E IMPLICAÇÕES NO MECANISMO REACIONAL.

Os valores das constantes de velocidade de segunda ordem para a reação do

acetato de fenila e 2,4-dinitrofenila com

α nucleófilos (hidroxilamina, N-

metilhidroxilamina, N,N-dimetilhidroxilamina e O-metilhidroxilamina) são apresentados

nas Tabelas 9 e 10, respectivamente.

Tabela 9: Constantes de velocidade de segunda ordem k

-1

.sec

-1

) e decompostas

em ataque pelo nitrogênio (k

) e oxigênio (k

) para a clivagem do acetato

de fenila por nucleófilos derivados da hidroxilamina a 25

°C, pH 7 e µ = 0,5

M (KCl).

Nucleófilo pKa

aparente

-1

.sec

-1

)

-1

.sec

-1

)

-1

.sec

-1

)

-1

.sec

-1

)

hidroxilamina

5,94 69,60 x 10

-4

75,18 x 10

-4

2,78 x 10

-4

72,40 x 10

N-metilhidroxilamina

6,18 5,99 x10

-4

6,89 x 10

-4

2,76 x10

-5

6,61 x 10

-4

N,N-

dimetilhidroxilamina

5,20 1,74 x 10

-4

1,76 x 10

-4

0 1,76 x 10

-4

O-metilhidroxilamina

4,62 1,19 x 10

-4

1,20 x 10

-4

1,20 x 10

-4

a: constantes de dissociação obtidas da database de referência padrão NIST versão 6.0.

b: corrigido para a concentração de nucleófilo livre.

Tabela 10: Constantes de velocidade de segunda ordem k

-1

.sec

-1

) e decompostas

para o ataque pelo nitrogênio (k

) e oxigênio (k

) na clivagem do acetato de

2,4-dinitrofenila por nucleófilos derivados da hidroxilamina a 25

°C, pH 7 e µ

= 0,5 M (KCl).

Nucleófilo pKa

aparente

-1

.sec

-1

)

-1

.sec

-1

)

b,€c

-1

.sec

-1

)

b,c

-1

.sec

-1

)

b,c

hidroxilamina

5,94

30,08

± 0,01

32,70 17,33 15,37

N-metilhidroxilamina

6,18

36,64

± 0,02

42,13 25,28 16,85

N,N-

dimetilhidroxilamina

5,20 5,14± 0,01

5,23 0 5,23

O-metilhidroxilamina 4,62

1,19

± 0,03

1,19 1,19 0

a: constantes de dissociação obtidas da database de referência padrão NIST versão 6.0.

b: corrigido para a concentração de nucleófilo livre.

c: as constantes de velocidade são derivadas de k

aparente e tem o mesmo erro.

Os valores de constantes de velocidade total de segunda ordem, k

, foram

desmembrados para as constantes de velocidade devido ao ataque pelo nitrogênio, k

e pelo oxigênio, k

, considerando as contribuições relativas de cada uma dessas duas

reações. Isso foi feito utilizando-se os valores experimentais de porcentagem de ataque

pelo nitrogênio apresentados na Tabela 11 .

Tabela 11: Porcentagem de ataque pelo átomo de nitrogênio dos derivados de

hidroxilamina para o acetato de fenila e 2,4-dinitrofenila a 25

°C, pH 7,0

(tampão fosfato 0,01M).

Éster NH

OH MeNHOH Me

NOH MeONH

(1): acetato de fenila

0 100

(4): acetato de 2,4-dinitrofenila

0 100

* Porcentagem de ataque pelo átomo de nitrogênio na primeira fase da reação, Esquema 12, em relação

ao valor total de fenol liberado.

O gráfico de Bronsted obtido para a reação desses nucleófilos através de seu

átomo de nitrogênio (logk

) com acetato de 2,4-dinitrofenila e para a reação desse

substrato com aminas cíclicas secundárias é apresentado na Figura 27.

Os resultados para nucleófilos do tipo α, foram obtidos no presente trabalho

enquanto aqueles para o íon hidróxido são provenientes da literatura.

Observa-se que

tanto os

α nucleófilos quanto as aminas cíclicas seguem uma relação de Bronsted, ou

seja, há uma relação linear entre as constantes de velocidade e o pKa do nucleófilo.

Os valores de

obtidos a partir dos coeficientes angulares desse gráfico foram de

0,86 e 0,51 para os nucleófilos

α e para as aminas cíclicas secundárias,

respectivamente. Isso indica que para substratos situados na primeira região do gráfico

de Bronsted (acetato de 2,4-dinitrofenila e 2,4,6-trinitrofenila) há uma alta extensão da

formação da ligação entre o nucleófilo

α e o centro eletrofílico no estado de transição e

a mesma é mais avançada quando comparada com as aminas cíclicas secundárias.

Desta forma

é um parâmetro que indica um estado de transição tardio na

coordenada de reação destes ésteres com hidroxilamina; o que é o esperado,

considerando a alta nucleofilicidade da hidroxilamina.

Figura 27:

Gráfico de Bronsted para a hidrólise do acetato de 2,4-dinitrofenila a pH 7,0

com

-nucleófilos a 25.0oC, força iônica 0,5M ( KCl ) e 0.01 M de tampão

fosfato ( 7 = O-metilhidroxilamina, 8 = Hidroxilamina, 9 = N-

metilhidroxilamina ) e com aminas

alifáticas secundárias a força iônica 0,2

M e 0,01 M de tampão borato ou fosfato ( 6 = íon piperazínio, 5 = 1-

formilpiperazina, 4 = morfolina, 3 = 1-(

β-hidroxilmetil)piperazina, 2 =

piperazina, 1 = piperidina ).

A posição do estado de transição na coordenada de reação pode ser melhor

visualizada através de um mapa de reação, um diagrama de More O’ Ferrall-Jencks. As

coordenadas deste diagrama,

e α

, foram obtidas a partir das equações (15) e

(16) e estão apresentadas na Tabela 12.

= β

/ β

(15)

= β

/ β

(16)

Nestas equações α

, e α

, também chamados coeficientes de similaridade,

comparam uma mudança no processo sob investigação (o sistema desconhecido) com

aquele de um processo padrão (o sistema conhecido). No caso do tratamento

envolvendo as relações de Bronsted, o coeficiente de similaridade mede a extensão

456789101112

-0,5

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

log k

-1

)

pKa do nucleófilo

com a qual o estado de transição assemelha-se ao produto quando comparado com os

reagentes.

Já

representa o coeficiente angular para a região do gráfico de Bronsted

obtido para a reação da hidroxilamina com acetatos de arila com bons grupos de saída

(

leaving group), Figura 26, e β

é o coeficiente angular para o gráfico de Bronsted

obtido para a reação do acetato de 2,4-dinitrofenila com nucleófilos derivados da

hidroxilamina, Figura 27.

representa a soma entre β

e β

, equação (17).

= β

+ β

(17)

Tabela 12: Parâmetros de estrutura-reatividade para a reação entre derivados da

hidroxilamina, através do átomo de nitrogênio, e acetatos de arila com

grupos de saída de pKa menor que sete.

0,12 0,81 0,93 0,13 0,87

O diagrama de More O´Ferral-Jencks obtido a partir destes resultados está

apresentado na Figura 28.

Neste diagrama a ordenada representa o grau de formação da ligação entre o

nucleófilo e o substrato (

) e a abscissa representa o grau de quebra de ligação entre

o substrato e o grupo de saída (

) no estado de transição. A linha reta tracejada

indica a região do mapa de reação onde o estado de transição para um mecanismo

sincrônico deveria estar localizado. Mecanismos que ocorrem em etapas, através da

formação de intermediários, terão seu estado de transição descrito por regiões

próximas aos vértices superior esquerdo ou inferior direito.

O ponto apresentado neste gráfico,

, representa o grau de formação e quebra

das ligações entre o nucleófilo e o grupo de saída do substrato, respectivamente, no

estado de transição para a reação de N-acilação da hidroxilamina através de acetatos

de arila com bons grupos de saída (pKa < 7). Com isto, observa-se que o estado de

transição para o sistema em questão apresenta alta formação da ligação com o

nucleófilo e baixa quebra de ligação com o grupo de saída, o que corrobora com a

suposição de um estado de transição que envolva a formação de um intermediário

tetraédrico já que neste a ligação com o grupo de saída deve estar pouco estirada.

Além disso, devido ao alto grau de formação da ligação entre o nucleófilo e o substrato,

a estrutura do estado de transição para essa reação deve aproximar-se muito a

estrutura do intermediário tetraédrico.

Figura 28:

Diagrama de More O´Ferral-Jencks para a reação de N-acilação da

hidroxilamina através de acetatos de arila com bons grupos de saída (pKa

< 6).

5.7 SOBRE O MECANISMO REACIONAL – COMPARAÇÃO COM DADOS DA

LITERATURA

A Figura 29 apresenta resultados de constantes de velocidade de segunda

ordem para a clivagem dos acetatos de arila, apresentados na Tabela 5, com

hidroxilamina (um nucleófilo

α) através de seu átomo de oxigênio e nitrogênio, bem

como com o íon hidróxido (um nucleófilo “normal”), sendo este obtido da literatura.

OH +

+ NH

OH +

ArO

NHOH

012345678910

-4

-3

-2

-1

log k

(NH

OH)

log k

(NH

OH)

log (K

, k

ou k

) (M

-1

)

pKa do grupo de saída

Figura 29:

Gráfico de Bronsted para a reação de acetatos de arila substituídos com

hidroxilamina através de seu átomo de nitrogênio (

z) e oxigênio (S) e para

a reação com íon hidróxido (

) a 25

C. 1: fenilacetato, 2: 4-

clorofenilacetato,

3: 4-nitrofenilacetato, 4: 2,4-dinitrofenilacetato e 5:

2,4,6-trinitrofenilacetato.

Como discutido na seção 1.3, a basicidade do grupo de saída do substrato

determina a sensibilidade do sítio eletrofílico ao nucleófilo

α: para os acetatos de arila

sob estudo é esperado que o íon hidróxido (pKa 15,7) seja muito mais reativo do que a

hidroxilamina (pKa 6,0), e isto é o observado para ésteres com pKa maior que seis,

Figura 29. No entanto, conforme demonstrado na figura em questão, a diferença na

reatividade entre os dois nucleófilos diminui conforme a habilidade do nucleófugo

aumenta o que está de acordo com resultados obtidos por Nomura.

Estes resultados contribuem para a especulação do mecanismo da reação de N

e O-acilação: para os ésteres 4 e 5 (acetato de 2,4 e 2,4,6-trinitrofenila) o efeito

α é

muito mais relevante do que para os ésteres 1 a 3 (acetato de fenila, p-cloro e p-

nitrofenila) já que para os primeiros a hidroxilamina é quase tão reativa quanto o íon

hidróxido, uma condição esperada somente se o passo limitante da velocidade for

dependente da nucleofilicidade do nucleófilo. Isto fornece uma evidência adicional na

suposição de que para os ésteres 4 e 5 o passo limitante da velocidade envolve a

formação de um intermediário tetraédrico; enquanto que para os éteres 1 a 3, a etapa

determinante da velocidade está associada a quebra deste intermediário. Isto está de

acordo com as sugestões feitas anteriormente.

5.8 ESTUDOS DO EFEITO ISOTÓPICO CINÉTICO DO SOLVENTE.

Estudos de efeito isotópico cinético do solvente (SKIE) mostraram efeitos

isotópicos (k

H2O

D2O

) inversos (0,7-0,8 ± 0,01) para substratos situados na primeira

região do plote de Bronsted, ou seja, para os que possuem grupos de saída com pKa

menores que 6. Já o efeito é normal (1,4 – 1,5

± 0,01) para a segunda região do plote

de Bronsted, aquela com substratos que possuem grupos de saída com pKa maiores

que 6, efeito também observado por Jencks e Carrioulo.

Este efeito isotópico normal, para substratos com grupos de saída com pKa

maior que 6, pode ser explicado devido a existência de catálise bifuncional na etapa

determinante da velocidade que, nos estudos aqui apresentados, é atribuída a

decomposição do intermediário tetraédrico. Os resultados experimentais obtidos e,

como será demonstrado posteriormente, nossos estudos teóricos, demonstram que o

ataque da hidroxilamina sobre esses acetatos é de segunda ordem em relação a

hidroxilamina. Apesar de que uma maior magnitude no efeito isotópico cinético do

solvente deveria ser esperado para uma transferência de próton na etapa determinante

da velocidade, nós podemos considerar que, como posteriormente também

demonstrado por modelagem molecular, a formação e a quebra da ligação com o

próton é pequena no estado de transição o que deve acarretar uma menor magnitude

do mesmo.

Já o efeito isotópico inverso obtido para os substratos que possuem grupos de

saída com pKa menores que 6 pode ser explicado levando-se em conta que, neste

caso, a etapa determinante da velocidade deve ser a formação do intermediário

tetraédrico e que portanto a maior nucleofilicidade da hidroxilamina deuterada deve ser

importante. Catálise bifuncional provavelmente não deve estar ocorrendo para este

grupo de substratos uma vez que além do efeito isotópico inverso obtido, observa-se

também uma correlação linear entre as constantes de velocidade obtidas e a

concentração da hidroxilamina. Este efeito isotópico idêntico obtido para o acetato de

2,4-dinitrofenila e 2,4,6-trinitrofenila corrobora na suposição de que ambos devem

reagir com hidroxilamina por um mesmo mecanismo.

5.9 PARÂMETROS DE ATIVAÇÃO

Na Tabela 13 estão apresentados os parâmetros de ativação obtidos através de

gráficos de Arrhenius das constantes de velocidade em função do inverso da

temperatura que variou de 15 a 35 °C. Os valores de energia de ativação, obtidos para

cada substrato, foram constantes nesta faixa de temperatura e representam uma média

de cinco experimentos. Essa constância nos valores de energia de ativação exclui uma

mudança na etapa determinante da velocidade com variações de temperatura.

Tabela 13: Parâmetros de ativação para a reação da hidroxilamina com acetatos de

arila substituídos.

Substrato

Parâmetro

(1) (2) (3) (4) (5)

Ea (KJ/mol) 30,5 30,0 31,0 32,2 23,3

∆H

(Kcal/mol)

6,72 6,58 6,82 7,11 4,98

∆S

(cal/mol.K)*

-43,79 -42,88 -35,56 -29,04 -33,98

∆G

(Kcal/mol)

19,78 19,36 17,42 15,77 15,11

* A 25 °C. (1) Acetato de fenila; (2) Acetato de p-clorofenila; (3) Acetato de p-nitrofenila; (4) Acetato de

2,4-dinitrofenila e (5) Acetato 2,4,6-trinitrofenila

Como o esperado, na medida em que aumenta a reatividade do éster (indo-se,

na série estudada, do acetato de fenila para o acetato de 2,4,6-trinitrofenila) observa-se

uma redução no

∆G

e, conseqüentemente, um aumento na espontaneidade da

reação.

Para a série de substratos com pKa do grupo de saída maior que 6 (acetato de

fenila,

p-Clorofenila e p-nitrofenila), os valores de ∆S

são menores do que para aquela

série com pKa do grupo de saída menor que 6 (acetato de 2,4-dinitrofenila e 2,4,6-

trinitrofenila), sugerindo uma menor organização no estado de transição para essa

última série. Isto pode ser explicado considerando-se que, para essa série, não há

intervenção de um processo termolecular no qual uma segunda molécula de

hidroxilamina poderia agir como catalisador no estado de transição, o que está de

acordo com resultados cinéticos.

Pelos resultados obtidos pode-se perceber que apesar do acetato de

nitrofenila ser mais reativo que o acetato de fenila e

p-Clorofenila os valores de ∆H

são

praticamente constantes para esses três substratos, isso nos leva a crer que a

velocidade destas reações é determinada principalmente por fatores entrópicos.

5.10 CÁLCULOS “AB INITIO”

Para auxiliar no processo de elucidação do mecanismo da reação entre acetatos

de arila e hidroxilamina, a reação entre acetato de fenila e hidroxilamina foi estudada

por cálculos computacionais

“ab initio”. As conclusões obtidas para esse substrato

podem ser extrapoladas para toda a série de acetatos de arila com pKa do grupo de

saída maior que seis, uma vez que os dados experimentais comprovam que os

mesmos reagem por um mesmo mecanismo.

Resultados experimentais, discutidos na seção 5.5, revelaram que a reação da

hidroxilamina com acetatos de arila de pKa maior que 6, substratos 1-3 na Tabela 5,

ocorre com a participação de uma segunda molécula de hidroxilamina atuando como

catalisador. Apesar dessa evidência experimental, estudou-se todos os caminhos

possíveis para a reação do acetato de fenila com hidroxilamina, desde o não catalisado

até o catalisado por água e por hidroxilamina sendo que a reação desta foi analisada

em diferentes orientações, tanto para o ataque nucleofílico quanto para a catálise.

As barreiras de energias livres encontradas para cada caminho estão

apresentadas na Tabela 14.

De modo geral, os resultados obtidos para a formação do intermediário

tetraédrico demonstram que a menor barreira de energia obtida e a que mais se

assemelha ao resultado experimental é aquela representada por TS1O eTS1N (entrada

5 na Tabela 14) com os valores de 18,60 e 17,42 Kcal.mol

-1

, respectivamente. Pode-se

observar que esses valores divergem pouco do valor experimental de 18,99 e 19,05

Kcal.mol

-1

(entrada 6 na Tabela 14) e portanto podem ser utilizados como modelo para

a reação em questão. Desta forma, os resultados indicam que o processo catalisado

por uma molécula de hidroxilamina é o que leva ao estado de transição, tanto para o

ataque pelo nitrogênio quanto pelo oxigênio. Isto vem de acordo com os resultados

experimentais alcançados.

Tabela 14: Barreiras de energia livre de ativação (

∆G

‡

) em Kcal.mol

-1

e a 25 °C para a

formação do intermediário tetraédrico envolvido na reação de NH

OH com

acetato de fenila em água.

Barreira de energia livre de ativação (

∆G

‡

Kcal.mol

-1

, 25 °C)

O-acilação

N-acilação

TS1O_nãocat 48,61 TS1N_nãocat 49,94

TS1O_H

O 37,38 TS1N_H

O 30,67

TS1O_NH

OH_O

35,14 TS1N_NH

OH_O

34,56

TS1O_NH

OH_N

28,44 TS1N_NH

OH_N

24,85

TS1O

18,60 TS1N 17,42

Experimental : 19,78

* TS1O_nãocat e TS1N_nãocat são os estados de transição (ET) obtidos para a formação do

intermediário tetraédrico através do ataque pelo átomo de oxigênio e nitrogênio respectivamente, sem

catálise; TS1O_H

O e TS1N_H

O com catálise pela água; TS1O_NH

OH_O

e TS1N_NH

OH_ O

com

catálise básica pelo átomo de oxigênio de uma segunda molécula de Hidroxilamina; TS1O_NH

OH_N

TS1N_NH

OH_N

com catálise básica pelo átomo de nitrogênio de uma segunda molécula de

Hidroxilamina; TS1O e TS1N com catálise básica pelo átomo de nitrogênio e ácida pelo átomo de

oxigênio, simultaneamente, por uma segunda molécula de hidroxilamina.

A Figura 30 representa a estrutura dos estados de transição obtidos para o

caminho de menor energia na etapa de formação do intermediário tetraédrico O e N-

acilado da reação em questão

(TS1O e TS1N, entrada 5 na Tabela 14). Observa-se

que uma segunda molécula de hidroxilamina está atuando como um catalisador

bifuncional simultaneamente. O anel cíclico de sete membros, formado em ambos os

tipos de ataque, é uma estrutura que confere um formato parcialmente dipolar iônico

para a hidroxilamina e é favorecido entropicamente quando comparado com os outros

caminhos dessa reação.

1.23

0.98

1.00

1.37

1.21

(A) (B)

Figura 30:

Estados de transição mais estáveis (TS1O e TS1N) para a formação do

intermediário tetraédrico na reação da hidroxilamina com acetato de fenila

através de seu átomo de oxigênio, (

A) e nitrogênio, (B). As distâncias das

ligações são apresentadas em angstrons.

As transformações ao longo da coordenada de reação revelaram um fenômeno

bastante interessante: a existência de dois complexos de coordenação na reação de

trans-acilação. Durante a decomposição do primeiro estado de transição, o próton

hidroxílico da hidroxilamina catalisadora (hidrogênio H

) é transferido para o oxigênio

carbonílico do substrato (O

) e o próton hidroxilíco da hidroxilamina nucleofílica

(hidrogênio H

) é transferido para nitrogênio da hidroxilamina catalisadora (N

) para

gerar um complexo formado pela hidroxilamina dipolar iônica (

) e o intermediário

tetraédrico neutro. A minimização de energia desse complexo para as reações de O-

acilação e N-acilação resultaram nas estruturas apresentadas na Figura 31 e, para

facilitar a discussão, serão aqui chamadas de

O-acyl-

DímeroA e

N-acyl-

DímeroA,

respectivamente.

Figura 31:

Estrutura dos complexos formados entre a hidroxilamina dipolar iônica

(NH

) e o intermediário tetraédrico neutro. (A) O-acilação levando a

formação do

O-acyl-

DímeroA e (B) N-acilação levando a formação do

N-acyl-

DímeroA. As distâncias das ligações são apresentadas em angstrons.

Dímero A sofre uma rotação horária de 41,3 graus ao longo do eixo definido

pelos átomos de oxigênio aniônico e nitrogênio catiônico (ligação O

-N

na Figura 31)

resultando na formação do

O-acyl-

DímeroB e

N-acyl-

DímeroB, Figura 32. Neste novo

rearranjo, o grupo amônio passa a interagir mais intensamente com o oxigênio fenólico

do nucleófugo tornando mais eficiente a liberação do fenol na decomposição do

intermediário tetraédrico.

Esta rotação reorienta o hidrogênio H

mudando sua interação do oxigênio da

hidroxilamina, na reação de O-acilação, por exemplo, com para o oxigênio fenólico do

nucleófugo. Esta reorientação pode ser melhor visualizada comparando-se as ditâncias

de ligação d

H1-O3

= 1.94Å e d

H1-O2

= 3.13Å antes e após a rotação em questão, d

H1-O3

2.68Å e d

H1-O2

= 2.06Å. Esta mudança estrutural é acompanhada simultaneamente por

um decréscimo na ligação ente o carbono carbonílico e o oxigênio da hidroxilamina

O3-C1

= 1.41Å e d

O3-C1

= 1.40Å no DímeroA e DímeroB, respectivamente) e um

aumento na ligação entre o carbono carbonílico e o oxigênio fenólico do grupo de saída

O2-C1

= 1.41Å e d

O2-C1

= 1.43Å no DímeroA e B, respectivamente). Esta mudança

estrutural também é observada na interconversão do

N-acyl

DímeroA para

N-

acyl

DímeroB.

1.72

2.70

1.94

1.71

2.17

(A) (B)

Figura 32:

Estrutura do complexo formado devido a interação da hidroxilamina dipolar

iônica (

) com o intermediário tetraédrico neutro. (A) Reação de O-

acilação para formar

O-acyl-

DímeroB e (B) Reação de N-acilação para formar

N-acyl-

DímeroB. A distância das ligações estão em angstrons.

A interconversão dos dímeros origina um novo estado de transição denominado

TSAB, para a interconversão dimérica, que não pode ser obtido a partir dos dados

cinéticos. Os valores obtidos para as barreiras de energia na passagem por esse

estado de transição foram de 17,66 e 18,78 Kcal.mol

-1

a 25

C para os Dímeros O e N

acilados, respectivamente. Isto indica que o rearranjo para a expulsão do grupo de

saída é favorecido por 1,12 Kcal.mol

-1

para o intermediário O-acilado quando

comparado com o N-acilado. Sendo assim, como será discutido mais detalhadamente

adiante, este é mais um fator que contribui na distribuição dos produtos formados para

a reação dos acetatos de arila com grupos de saída relativamente ruins.

Reafirmando os resultados experimentais, os cálculos teóricos mostram que o

passo determinante da velocidade para a O e N-acilação é a decomposição do

intermediário tetraédrico passando através de um segundo estado de transição, TS2,

para o qual as barreiras de energia livre de ativação são dadas na Tabela 15.

Comparando-se a barreira de energia para o estado de transição estudado

teoricamente com aquele obtido experimentalmente, observa-se que TS2O

e TS2N

(entrada 5 na Tabela 14) são os melhores representantes para esse estado de

transição. A Figura 33 apresenta a estrutura desses estados de transição.

2.68

2.06

1.74

1.40

1.73

2.05

2.69

1.46

(A)

(B)

Tabela 15: Barreiras de energia livre de ativação (∆G

‡

) em Kcal.mol

-1

e a 25

C para a

decomposição do intermediário tetraédrico envolvido na reação de NH

com acetato de fenila em água*.

Barreira de energia livre (

∆G

‡

, Kcal.mol

-1

, 25 °C)

O-acilação

N-acilação

TS2O_nãocat 29,25 TS2N_nãocat 21,06

TS2O_H

O 24,02 TS2N_H

O 12,94

TS2O_NH

OH_O

23,62 TS2N_NH

OH_O

12,43

TS2O_NH

OH_N

21,78 TS2N_NH

OH_N

14,67

TS2O

18,99 TS2N 19,46

Experimental: 19,78

* TS2O_nãocat e TS2N_nãocat são os estados de transição (ET) obtidos para a decomposição

do intermediário tetraédrico O-acilado e N-acilado, respectivamente, sem catálise; TS2O_H

e TS2N_H

O com catálise pela água; TS2O_NH

OH_O

e TS2N_NH

OH_ O

com catálise

bifuncional pelo átomo de oxigênio de uma segunda molécula de Hidroxilamina;

TS2O_NH

OH_N

e TS2N_NH

OH_N

com catálise bifuncional pelo átomo de nitrogênio de

uma segunda molécula de Hidroxilamina; TS2O e TS2N com catálise básica pelo átomo de

oxigênio e ácida pelo átomo de nitrogênio, simultaneamente, por uma segunda molécula de

hidroxilamina na forma dipolar iônica.

Figura 33:

Estados de transição mais estáveis para a decomposição do intermediário

tetraédrico na reação da hidroxilamina com acetato de fenila através de seu

átomo de oxigênio (

TS2O: Figura (A)) e nitrogênio (TS2N: Figura (B)).

1.25

1.01

1.26

1.53

1.05

1.01

(A)

(B)

Como pode ser visto nesta etapa, que envolve a decomposição do intermediário

tetraédrico, uma segunda molécula de hidroxilamina atua como um catalisador ácido

geral promovendo uma transferência de um próton de seu átomo de nitrogênio, N

para o oxigênio fenólico do grupo de saída, O

. Em ambos os casos, o estado de

transição é tardio. Porém, a transferência de próton para a reação de N-acilação é mais

avançada (d

O2-H1

= 1.62Å) do que para a O-acilação (d

O2-H1

= 1.70Å) e o prototopismo é,

provavelmente, uma das forças motrizes para a quebra da ligação C-O que envolve a

partida do nucleófugo. A quebra da ligação C-O também é mais avançada para a

formação do composto N-acilado (d

C1-O2

= 1.70Å – O-acil e d

C1-O2

= 1.73Å – N-acil),

Figura 33.

A Figura 34 representa os diagramas de coordenada de reação, obtidos para a

formação da O-acilhidroxilamina e N-acilhidroxilamina. A etapa para a formação do

intermediário tetraédrico, representada por

TS1O e TS1N para o intermediário O e N-

acilado, respectivamente, é mais favorável para a N-acilação do que para a O-acilação

por 1,18 Kcal.mol

-1

; um resultado esperado uma vez que o átomo de nitrogênio possui

maior reatividade intrínseca do que o oxigênio.

No entanto a etapa de decomposição do intermediário tetraédrico, representada

por

TS2O e TS2N para o intermediário O e N-acilado, respectivamente, é mais

favorável para a O-acilação do que para a N-acilação por 0,47 Kcal/mol. Portanto um

processo de equilíbrio entre reagentes e intermediário tetraédrico deve ser mais

pronunciado para o ataque através do átomo de nitrogênio da hidroxilamina do que

através do átomo de oxigênio. Além disso, o maior valor de barreira de energia livre

para o TS2N do que para o TS2O, sugere que o N-acilintermediário deve retornar ao

material de partida mais rapidamente do que decompor a produtos. Contrariamente o

O-acilintermediário, uma vez formado, deve se decompor a produto muito mais

facilmente levando a distribuição observada experimentalmente de 97% de formação

de O-acilhidroxilamina.

Como esta etapa é a limitante da velocidade, conforme mostra a Figura 34, o

produto O-acilado deve ser produzido em maior quantidade, justificando o observado

experimentalmente.

1234567

-25

-20

-15

-10

-5

Dímero B

Dímero A

TSAB_N

TSAB_O

CONHOH + PhOH

COONH

+ PhOH

COOPh + NH

TS2N

TS2O

TS1N

TS1O

∆G (kcal.mol

-1

)

Coordenada da reação

Figura 34: Diagrama de energia obtido para a formação da O-acilhidroxilamina () e

da N-acilhidroxilamina (

z) a partir do acetato de fenila e hidroxilamina.

5.11 MECANISMO PROPOSTO E SUA CONSEQÜÊNCIA NA DISTRIBUIÇÃO DOS

PRODUTOS O E N-ACILADOS PARA A REAÇÃO DA HIDROXILAMINA COM

ACETATOS DE ARILA 1-3, (GRUPOS DE SAÍDA DE pKA MAIOR QUE SEIS).

Um esquema mecanístico mais detalhado para a reação do acetato de fenila

com hidroxilamina levando a formação da O e N-acilhidroxilamina é apresentado no

Esquema 17 e 18, respectivamente. Além disso, uma proposta mecanística mais geral,

baseada em todas as conclusões obtidas através de resultados experimentais e

teóricos para a reação dos acetatos de arila 1-3 com hidroxilamina é apresentada no

Esquema 18.

Conforme demonstrado anteriormente, essa reação deve ocorrer via formação

de um intermediário tetraédrico. Se assumirmos que este intermediário tetraédrico está

em equilíbrio com o material de partida então, apesar do ataque mais eficiente do

átomo de nitrogênio comparado com o de oxigênio, o produto final presente em

maiores proporções deverá ser o O-acilado, desde que o intermediário tetraédrico N-

acilado retorne a regentes mais rapidamente do que se decompõe a produtos.

A formação do intermediário tetraédrico através do ataque pelo oxigênio e

nitrogênio é representada por k

e k

, respectivamente, Esquema 19. A

decomposição do mesmo para regentes é representada por

e k-

para os

intermediários O e N acilados, respectivamente, e para produtos é representada pela

constante de velocidade k

OPh

2NH

OPh

Dímero A

TS AB

TS1

Dímero B

TS2

slow

Esquema 17:

Provável mecanismo envolvido na formação da O acilhidroxilamina a

partir do acetato de fenila e hidroxilamina; neste observa-se catálise

bifuncional por uma segunda molécula de hidroxilamina.

OPh

2NH

OPh

Dímero A

TS AB

TS1

Dímero B

TS2

slow

Esquema 18:

Provável mecanismo envolvido na formação da N acilhidroxilamina a

partir do acetato de fenila e hidroxilamina; neste observa-se catálise

bifuncional por uma segunda molécula de hidroxilamina.

OAr

2 NH

ArOH

OAr

ONH

Ar= fenila, p-clorofenila, p-nitrofenila

ataque O

ataque N

+NH

OAr

NHOH

+NH

Esquema 19:

Mecanismo proposto para a reação dos acetatos 1-3 com hidroxilamina.

Os resultados experimentais e teóricos evidenciam a ocorrência de catálise

bifuncional por uma segunda molécula de hidroxilamina para os acetatos de arila 1-3, o

que deve facilitar as transferências de próton na formação e decomposição do

intermediário tetraédrico. Os resultados de cálculos teóricos, seção 5.10, demonstram

que, na etapa de formação do intermediário tetraédrico, esta catálise deve ocorrer por

uma molécula de hidroxilamina na forma neutra enquanto que na etapa de

decomposição do mesmo, a hidroxilamina catalisadora deve estar atuando na forma

dipolar iônica, Esquema 19.

Esses mesmos resultados teóricos, demonstram que para o acetato de fenila e,

provavelmente, para os acetatos 1-3, de pKa maior que seis, a barreira de energia para

a formação do intermediário tetraédrico é menor para o ataque através do átomo de

nitrogênio do que através do átomo de oxigênio sendo de 17,42 e 18,60 Kcal.mol

-1

respectivamente. Isto não é surpreendente uma vez que, como já mencionado, o átomo

de nitrogênio normalmente mostra-se mais nucleofílico que o de oxigênio.

No entanto, observa-se que, para estes ésteres, a maior parte do produto

formado é aquele proveniente do ataque pelo átomo de oxigênio sendo assim, outros

fatores devem influenciar a distribuição do mesmo.

Os resultados teóricos também mostram que a barreira de energia para a

decomposição do intermediário tetraédrico O-acilado é menor que para o intermediário

N-acilado, 18,99 e 19,46 Kcal.mol

-1

, respectivamente. E ainda comprovam, de acordo

com os resultados experimentais, que essa é a etapa determinante da velocidade.

Portanto, apesar da formação do intermediário tetraédrico O-acilado

provavelmente ocorrer em menor grau do que o N-acilado, sua decomposição para

produtos, que é o fator determinante, deve ser mais acentuada que a do último. O

mecanismo proposto para essa reação, Esquema 19, pode ser utilizado para uma

melhor compreensão.

Para os acetatos de arila com bons grupos de saída, a velocidade de

decomposição do intermediário tetraédrico N-acilado para o material de partida, k-

Esquema 19, deve ser muito maior do que a velocidade de decomposição do mesmo

para produtos, k

. Já a velocidade de decomposição do intermediário tetraédrico O-

acilado para reagentes, k-

, deve ser pouco maior que sua decomposição a produtos

, Esquema 19. Isto é evidenciado pelas barreiras de energia obtidas nos processos

de decomposição dos intermediários tetraédricos O e N acilados tanto para reagentes,

quanto para produtos, Figura 34.

Do exposto acima compreende-se a razão da quantidade majoritária de produto

O-acilado obtida na reação do acetato de fenila, p-clorofenila e p-nitrofenila com

hidroxilamina.

5.12 MECANISMO PROPOSTO E SUA CONSEQÜÊNCIA NA DISTRIBUIÇÃO DOS

PRODUTOS O E N-ACILADOS PARA A REAÇÃO DA HIDROXILAMINA COM

ACETATOS DE ARILA 4-5 (GRUPOS DE SAÍDA DE pKA MENOR QUE SEIS).

Para este grupo de substratos os cálculos “

ab initio” não foram totalmente

elucidados, portanto não pôde-se obter o perfil energético ao longo do curso reacional.

No entanto sabe-se, a partir dos resultados experimentais, que há a formação de um

intermediário tetraédrico e que a formação deste é a etapa determinante da velocidade.

Além disso, verificou-se experimentalmente que essa reação ocorre sem a intervenção

de uma segunda molécula de hidroxilamina agindo como catalisador.

Desta forma, qualquer mecanismo proposto deve ser semelhante aquele

mostrado no Esquema 20. Para essa série de substratos, na etapa de formação do

intermediário tetraédrico, o perfil energético provavelmente deve apontar para uma

barreira de energia menor no caminho que leva ao intermediário N-acilado do que para

aquele O-acilado, formando-se uma quantidade maior do primeiro. Conseqüentemente,

deve ser menor que k

. Além disso, conforme demonstrado experimentalmente, a

decomposição deste intermediário para produto é mais rápida que sua formação ou

que seu retorno para reagentes, o que não é surpreendente considerando que estes

intermediários possuem bons grupos de saída. Sendo assim, k

e k

devem ter

valores mais elevados do que k-

e k-

. Portanto, uma vez formado, o intermediário

tetraédrico deve ir a produtos obtendo-se uma grande quantidade de produto N-acilado,

como visto anteriormente.

OAr

ArOH

OAr

ONH

Ar= 2,4-dinitrofenila, 2,4,6-trinitrofenila

ataque O

ataque N

OAr

NHOH

Esquema 20:

Mecanismo proposto para a reação dos acetatos 4-5 com hidroxilamina.

6 CONCLUSÕES

Neste trabalho propõe-se um mecanismo em múltiplas etapas para a reação de

hidroxilamina com uma série acetatos de arila: acetato de fenila, p-clorofenila, p-

nitrofenila, 2,4-dinitrofenila e 2,4,6-trinitrofenila. Os resultados cinéticos obtidos

separam esta série de ésteres em dois grupos distintos: i) o primeiro reagindo através

de um ataque nucleofílico direto da hidroxilamina e ii) o segundo ocorrendo através da

participação de duas moléculas de hidroxilamina, uma atuando como nucleófilo e a

outra atuando como catalisador. A análise dos resultados cinéticos, através de

correlações de energia livre, indica a formação de um intermediário tetraédrico bem

como uma mudança na etapa determinante da velocidade para essa reação. O efeito

isotópico cinético do solvente é utilizado para analisar a importância do processo de

transferência de próton reafirmando a suposição de um passo determinante da

velocidade envolvendo a formação e a quebra do intermediário tetraédrico para grupos

de saída bons e ruins, respectivamente. Uma comparação entre a sensibilidade da

estrutura dos ésteres e o poder nucleofílico do íon hidróxido e da hidroxilamina foi

também usada para identificar o passo limitante da velocidade. Um mapa de

coordenada de reação obtido através de cálculos

ab initio suporta as conclusões

obtidas através dos métodos experimentais e sugere que a distribuição dos produtos

e N-acilados é proveniente de um processo de equilíbrio entre reagentes e

intermediário tetraédrico.

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