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SUELY KEIKO KOHARA
AVALIAÇÃO DO CRESCIMENTO E ESTATURA FINAL DE
PACIENTES COM HIPERPLASIA CONGÊNITA DE SUPRA-RENAL
Dissertação apresentada ao Programa de
Pós-Graduação em Saúde da Criança e
do Adolescente, Setor de Ciências da
Saúde, Universidade Federal do Paraná,
como requisito parcial à obtenção do
grau de Mestre em Saúde da Criança e do
Adolescente, área de concentração em
Endocrinologia Pediátrica.
Orientador:
Prof. Dr. Romolo Sandrini Neto
Co-orientadora:
Prof.
a
Dr.
a
Margaret C. S. Boguszewski
CURITIBA
2007
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ii
Aos meus pais, Emiko e Yoshitero, pelo amor
incondicional aos filhos e por serem um exemplo de
honestidade, determinação e humildade.
Ao Anderson, pelo infinito apoio, constante incentivo, e
por compartilhar todos os momentos importantes da
minha vida.
Ao Daniel (in memorian), por ter ensinado tanto em tão
pouco tempo.
Ao André e Ana Clara, meus eternos amores, por
compreenderem minha ausência nesses últimos anos
.
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iii
AGRADECIMENTOS
Ao Professor Dr. Rômolo Sandrini Neto, pelos importantes ensinamentos,
que vão além da orientação desta dissertação, e pela carinhosa acolhida neste
meu retorno à UEP.
À Professora Dr.
a
Margaret Cristina Silva Boguszewski, pelas valiosas
sugestões e objetividade na co-orientação, e pelo incentivo e amizade desde o
início deste trabalho.
Ao Professor Dr. Luiz de Lacerda Filho, a quem considero um pai na
profissão, por ter me guiado na escolha desta especialidade, e pelo exemplo de
dedicação à busca constante do conhecimento.
À Professora Dr.
a
Mônica Nunes Lima Cat, pela análise estatística e
pelas correções na qualificação.
À Professora Dr.
a
Rosana Marques Pereira, pelas importantes sugestões
na qualificação desta dissertação.
À Professora Dr.
a
Suzana Nesi França, pelo apoio e amizade.
À Assistente Social Francisca de Lara, pelo auxílio na busca de
informações sobre os pacientes.
À UNIVILLE, pelo apoio financeiro através do Programa de Qualificação
Docente.
Às amigas do Curso de Pós-Graduação Mariana Schmitt, Roberta
Savaris Dondoni e Maria Cláudia S. Lobe, pelo incentivo e companheirismo.
Às minhas novas amigas, Ana Vládia e Lethusa, pelo apoio, cumplicidade
e inúmeras caronas...
Aos médicos residentes e especializandos da UEP Mariana, Flaviana,
Gigliola, Juliana, Luciana, Rodrigo, Alexandre, Lícia e Gabriela, pelo apoio e por
me lembrarem de como é bom conviver com pessoas mais jovens.
À minha sogra, Elódia C. Roman, pelo incentivo e pela revisão ortográfica.
Ao meu irmão, Mário, pelo apoio em todas as horas, mesmo estando longe.
iv
À Dr.
a
Zuleica Isabel Zarabia, pela inestimável ajuda no ambulatório de
endocrinologia pediátrica da UNIVILLE.
Aos meus sócios do IEJE-CAD: Luiz Antonio, Goretti, Rejane e Dalisbor,
pelo incentivo constante.
Às funcionárias do IEJE-CAD: Luciane, Gisele, Elaine, Gisa e Bárbara,
pela compreensão e ajuda nas mudanças de agendamento dos pacientes.
Às funcionárias da UEP: Neusa, Vera, Marília, Marli, Dirce, Mariângela,
Terezinha e Lourdes, por toda a ajuda e carinho durante este período de
convivência.
A todos os que, de alguma forma, contribuíram para a realização deste
estudo e que, infelizmente, não pude citar.
A Deus, pela família, pela vida e pelos grandes amigos que tem me
colocado no caminho.
v
Se as coisas são inatingíveis... ora!
Não é motivo para não querê-las...
Que tristes os caminhos, se não fora
A presença distante das estrelas!
(Mário Quintana)
vi
SUMÁRIO
LISTA DE TABELAS ....................................................................................................... iix
LISTA DE ILUSTRAÇÕES............................................................................................... x
RESUMO.......................................................................................................................... xi
ABSTRACT...................................................................................................................... xii
1 INTRODUÇÃO .......................................................................................................... 1
1.1 OBJETIVOS ............................................................................................................ 2
2 REVISÃO DE LITERATURA..................................................................................... 3
2.1 FISIOPATOLOGIA DA HCSR 21-OH ..................................................................... 3
2.2 FORMAS CLÍNICAS ............................................................................................... 4
2.3 GENÉTICA MOLECULAR....................................................................................... 8
2.4 TRATAMENTO........................................................................................................ 9
2.4.1 Reposição de Glicocorticóide ............................................................................... 9
2.4.1.1 Situações de estresse....................................................................................... 11
2.4.1.2 Controle do tratamento...................................................................................... 12
2.4.2 Reposição de Mineralocorticóide.......................................................................... 13
2.4.3 Tratamento Cirúrgico ............................................................................................ 14
2.4.4 Outras Abordagens Terapêuticas ......................................................................... 15
2.4.4.1 Tratamento farmacológico................................................................................. 15
2.4.4.2 Adrenalectomia ................................................................................................. 16
2.5 CRESCIMENTO E ESTATURA FINAL ................................................................... 16
2.5.1 Androgênios e Crescimento.................................................................................. 17
2.5.2 Efeito dos Glicocorticóides sobre o Crescimento.................................................. 17
2.5.2.1 Dose de GCT .................................................................................................... 18
2.5.2.2 Tipo de glicocorticóide....................................................................................... 19
2.5.3 Outros Fatores que Podem Influenciar a Estatura Final....................................... 19
2.5.3.1 Forma clínica..................................................................................................... 19
2.5.3.2 Idade de início de tratamento............................................................................ 20
2.5.3.3 Aderência ao tratamento................................................................................... 21
2.5.3.4 Excesso de peso............................................................................................... 21
vii
2.5.3.5 Puberdade......................................................................................................... 21
3MATERIAL E MÉTODOS.......................................................................................... 22
3.1 CARACTERÍSTICA DO ESTUDO........................................................................... 22
3.2 POPULAÇÃO DE ESTUDO .................................................................................... 22
3.3 COLETA DE DADOS DE PRONTUÁRIOS MÉDICOS ........................................... 23
3.3.1 Dados Clínicos...................................................................................................... 23
3.3.2 Dados Laboratoriais.............................................................................................. 24
3.3.3 Idade Óssea.......................................................................................................... 24
3.3.4 Previsão de Estatura Final.................................................................................... 25
3.3.5 Avaliação da Aderência ao Tratamento................................................................ 25
3.3.6 Avaliação de Crescimento .................................................................................... 25
3.4 AVALIAÇÃO DO NÍVEL DE RENDA E ESCOLARIDADE DOS PAIS .................... 26
3.5 ANÁLISE ESTATÍSTICA ......................................................................................... 26
4 RESULTADOS.......................................................................................................... 28
4.1 CARACTERÍSTICAS DA AMOSTRA...................................................................... 28
4.1.1 Forma Clínica e Sexo............................................................................................ 28
4.1.2 Características Antropométricas........................................................................... 28
4.1.3 Avaliação Laboratorial na Primeira Consulta........................................................ 29
4.1.4 Idade de Início de Tratamento e Tempo de Seguimento...................................... 30
4.1.5 Idade de Início de Puberdade............................................................................... 31
4.1.6 Informação Sobre Renda e Escolaridade dos Pais .............................................. 32
4.1.7 Tipo e Dose de Glicocorticóide e Aderência ao Tratamento................................. 33
4.2 DADOS DO CRESCIMENTO E ESTATURA FINAL............................................... 33
4.2.1 Estatura-Alvo e Estatura Final .............................................................................. 33
4.2.2 Variação do Escore Z da Estatura ........................................................................ 35
4.3 OUTROS TRATAMENTOS..................................................................................... 37
4.4 CARACTERÍSTICAS DO GRUPO DE ACORDO COM A ESTATURA FINAL ....... 38
4.4.1 Divisão dos Pacientes Conforme a Estatura Final................................................ 38
4.4.2 Idade de Início de Tratamento e Estatura Final.................................................... 39
4.4.3 Glicocorticóide e Estatura Final ............................................................................ 41
4.4.3.1 Tipo de glicocorticóide....................................................................................... 41
viii
4.4.3.2 Dose de glicocorticóide ..................................................................................... 42
4.4.4 Aderência ao Tratamento e Estatura Final ........................................................... 43
4.4.5 Nível de Renda e Estatura Final ........................................................................... 45
4.4.6 Escolaridade dos Pais e Estatura Final ................................................................ 45
4.4.7 Variação do Escore Z de Estatura nos Grupos A e B........................................... 47
4.4.8 Variação do Peso nos Grupos A e B .................................................................... 48
4.5 PREVISÃO DE ESTATURA FINAL......................................................................... 48
4.5.1 Previsão de Estatura Final aos 7 e aos 10 ou 12 Anos ........................................ 48
4.5.2 Correlação da Previsão de Estatura com Estatura Final ...................................... 49
4.6 FATORES QUE INFLUENCIAM A ESTATURA FINAL........................................... 51
5 DISCUSSÃO ............................................................................................................. 54
5.1 CARACTERÍSTICAS DA AMOSTRA...................................................................... 55
5.2 DADOS DO CRESCIMENTO E ESTATURA FINAL............................................... 58
5.2.1 Variação do Escore Z da Estatura ........................................................................ 58
5.2.2 Estatura Final........................................................................................................ 59
5.3 CARACTERÍSTICAS DO GRUPO DE ACORDO COM A ESTATURA FINAL ....... 60
5.4 PREVISÃO DE ESTATURA FINAL......................................................................... 65
5.5 FATORES QUE INFLUENCIAM A ESTATURA FINAL........................................... 66
6 CONCLUSÕES ......................................................................................................... 67
REFERÊNCIAS................................................................................................................ 68
APÊNDICE 1 - PROTOCOLO DE COLETA DE DADOS ............................................... 78
APÊNDICE 2 - DADOS GERAIS DAS CRIANÇAS........................................................ 80
APÊNDICE 3 - TAMANHO DA AMOSTRA POR PERÍODO DE AVALIAÇÃO DO
ESCORE Z DA ESTATURA DE ACORDO COM A FORMA
CLÍNICA.................................................................................................. 81
ANEXO - TERMO DE APROVAÇÃO PELO COMITÊ DE ÉTICA................................... 82
ix
LISTA DE TABELAS
1 PESO E COMPRIMENTO DE NASCIMENTO DAS CRIANÇAS PORTADORAS DE
HCSR DE ACORDO COM O SEXO ....................................................................................... 28
2 IDADE, CARACTERÍSTICAS ANTROPOMÉTRICAS E IDADE ÓSSEA NO MOMENTO
DA PRIMEIRA CONSULTA, DE ACORDO COM A FORMA CLÍNICA E SEXO ..................... 29
3 CARACTERÍSTICAS LABORATORIAIS NO MOMENTO DA PRIMEIRA CONSULTA
DE ACORDO COM A FORMA CLÍNICA E SEXO .................................................................. 30
4 MEDIANA DA IDADE DE INÍCIO DE TRATAMENTO E TEMPO DE SEGUIMENTO
CONFORME A FORMA CLÍNICA ........................................................................................... 31
5 IDADES CRONOLÓGICA E ÓSSEA (EM ANOS) DE INÍCIO DE PUBERDADE E
MENARCA DE ACORDO COM A FORMA CLÍNICA E SEXO ............................................... 31
6 ESCORE Z DA ESTATURA-ALVO E ESTATURA FINAL E DIFERENÇA DO zEA e zEF
DE ACORDO COM A FORMA CLÍNICA................................................................................. 34
7 CARACTERÍSTICAS AUXOLÓGICAS DO GRUPO DE ACORDO COM A FORMA
CLÍNICA E SEXO .................................................................................................................... 34
8 CARACTERÍSTICAS DOS PACIENTES COM PPC OU QUE RECEBERAM OUTROS
TRATAMENTOS...................................................................................................................... 38
9 CARACTERÍSTICAS DO GRUPO DE ACORDO COM A ESTATURA FINAL....................... 39
10 DISTRIBUIÇÃO DOS PACIENTES CONFORME O TRATAMENTO, ADERÊNCIA,
RENDA FAMILIAR E ESCOLARIDADE DOS PAIS NOS GRUPOS A E B ............................ 40
11 ESCORE Z DA PREVISÃO DE ESTATURA FINAL, DA ESTATURA-ALVO E DA
ESTATURA FINAL ..................................................................................................................49
12 ANÁLISE MULTIVARIADA (REGRESSÃO MÚLTIPLA). VARIÁVEL DEPENDENTE
ESCORE Z DA ESTATURA FINAL......................................................................................... 52
13 ANÁLISE MULTIVARIADA AJUSTADA (REGRESSÃO MÚLTIPLA). VARIÁVEL
DEPENDENTE ESCORE Z DA ESTATURA FINAL ............................................................... 52
x
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
FIGURA 1 ESQUEMA DE ESTEROIDOGÊNESE ADRENAL ............................................... 4
GRÁFICO 1 DISTRIBUIÇÃO DOS CASOS DE ACORDO COM A FORMA CLÍNICA E
SEXO..................................................................................................................... 28
GRÁFICO 2 DISTRIBUIÇÃO DOS CASOS DE ACORDO COM A ESCOLARIDADE DOS
PAIS....................................................................................................................... 32
GRÁFICO 3 DISTRIBUIÇÃO DOS CASOS CONFORME A ADERÊNCIA AO TRATAMENTO..... 33
GRÁFICO 4 CORRELAÇÃO ENTRE ESTATURA FINAL E ESTATURA ALVO ...................... 35
GRÁFICO 5 VARIAÇÃO DO ESCORE Z DA ESTATURA – FORMA PERDEDORA DE
SAL (0-18 ANOS) .................................................................................................. 36
GRÁFICO 6 VARIAÇÃO DO ESCORE Z DA ESTATURA – FORMA VIRILIZANTE (0-18
ANOS).................................................................................................................... 36
GRÁFICO 7 ESCORE Z DA ESTATURA FINAL E IDADE DE INÍCIO DO TRATAMENTO..... 40
GRÁFICO 8 Escore Z DA ESTATURA FINAL E TIPO DE GLICOCORTICÓIDE..................... 41
GRÁFICO 9 DISTRIBUIÇÃO DOS GRUPOS A E B DE ACORDO COM O TIPO DE
GLICOCORTICÓIDE............................................................................................. 42
GRÁFICO 10 PROBABILIDADE DE DOSE ACUMULADA DE GCT SUPERIOR A
15 mg/m
2
/d INFLUENCIAR ESCORE Z DA ESTATURA AOS 9 ANOS............... 43
GRÁFICO 11 ESCORE Z DA ESTATURA FINAL E ADERÊNCIA AO TRATAMENTO ............. 44
GRÁFICO 12 DISTRIBUIÇÃO DOS CASOS DE ACORDO COM A ADERÊNCIA E
CRESCIMENTO FINAL.......................................................................................... 44
GRÁFICO 13 ESCORE Z DA ESTATURA FINAL E NÍVEL DE RENDA .................................... 45
GRÁFICO 14 ESCORE Z DA ESTATURA FINAL E ESCOLARIDADE MATERNA ................... 46
GRÁFICO 15 ESCORE Z DA ESTATURA FINAL E ESCOLARIDADE PATERNA.................... 46
GRÁFICO 16 VARIAÇÃO DO ESCORE Z DA ESTATURA NOS GRUPOS A E B........................ 47
GRÁFICO 17 VARIAÇÃO DO PESO NOS GRUPOS A E B....................................................... 48
GRÁFICO 18 ESCORE Z DA PREVISÃO DE ESTATURA E DA ESTATURA FINAL AOS 7
ANOS (AVERAGE)................................................................................................ 49
GRÁFICO 19 ESCORE Z DA PREVISÃO DE ESTATURA E DA ESTATURA FINAL AOS
10-12 ANOS (AVERAGE)...................................................................................... 50
GRÁFICO 20 ESCORE Z DA PREVISÃO DE ESTATURA E DA ESTATURA FINAL AOS
10-12 ANOS (ACCELERATED) ............................................................................ 50
GRÁFICO 21 ESCORE Z DA ESTATURA FINAL CONFORME A RENDA E ADERÊNCIA
AO TRATAMENTO................................................................................................ 51
xi
RESUMO
Uma das maiores dificuldades no tratamento de crianças com hiperplasia congênita de
supra-renais por deficiência da 21-hidroxilase (HCSR) é permitir um crescimento adequado.
Diversos estudos retrospectivos têm mostrado que a estatura adulta média termina abaixo
da altura média de controles saudáveis. O tratamento com glicocorticóides é essencial para
evitar crises adrenais e permitir a supressão dos androgênios, mas altas doses podem
prejudicar o crescimento. Por outro lado, o hiperandrogenismo leva a avanço anormal da
maturação esquelética, com fusão epifisária precoce e baixa estatura. O objetivo deste
estudo foi avaliar o padrão de crescimento e a estatura final (EF) de pacientes com a forma
clássica de HCSR e correlacionar a EF destes pacientes com o tratamento utilizado e com
suas condições sócio-econômico-culturais. Foram avaliados 42 pacientes com forma
clássica de HCSR que houvessem atingido EF. Destes, 18 pacientes eram portadores da
forma perdedora de sal (PS) (17F: 1M) e 24 da forma virilizante simples (VS) (13F: 11M).
A idade de início de tratamento foi significativamente menor no grupo PS do que no grupo
VS (1 vs 63 meses, p < 0,01). A EFl foi de 151,7 cm nas meninas e de 160,9 cm nos
meninos, e o escore Z da EF (zEF) foi de -1,76 e -2,17, respectivamente. Os pacientes com
forma VS tiveram menor zEF que os PS (-2,17 vs -1,50, p=0,04). O zEF foi menor que o
escore Z da estatura-alvo (zEA) tanto no grupo PS (p=0,01) como no grupo VS (p=0,0077).
Foram divididos em: grupo A, aqueles pacientes com crescimento adequado, ou seja, que
atingiram a estatura alvo e estatura > 3.
o
percentil (n=20) e grupo B, ou com crescimento
inadequado, se não foram atingidos estes dois parâmetros (n=22). O grupo A apresentou:
menor idade de início de tratamento, maior tempo de seguimento, melhor estatura final
corrigida (zEF-zEA), a maioria foi tratada com hidrocortisona, tinha boa aderência ao
tratamento e boa renda familiar. Observou-se: um menor zEF nos pacientes que usaram
prednisona (p<0,001); quanto melhor a aderência ao tratamento, melhor era o zEF (p=0,02);
melhor zEF nos pacientes cujas mães têm mais tempo de estudo (p=0,03). Concluímos que
os pacientes avaliados ficaram com EF abaixo do seu potencial genético, e que o tratamento
com hidrocortisona, o diagnóstico precoce com menor idade óssea inicial e a boa aderência
ao tratamento contribuem para uma melhor estatura final.
Palavras-chave: Hiperplasia congênita de supra-renal, crescimento, estatura final.
xii
ABSTRACT
Achievement of optimal growth is one of the major problems in the management of children
affected by congenital adrenal hyperplasia (CAH) due to 21-hydroxilase deficiency (21-OHD).
Several retrospective studies have demonstrated that the mean adult height reached by
patients with CAH is below the mean height of healthy controls. Glucocorticoid replacement
is vital for preventing adrenal crisis and reducing androgen excess, but results in growth
inhibition when administered in larger doses. If the androgens are not supressed, there is
advancement of bone age with premature fusion of the epiphyses and ultimate short stature.
The aim of this study was to evaluate growth and final height (FH) of patients with the classic
form of 21-OHD and correlate FH with treatment and economic status. We evaluated 42 patients
who had attained FH: 18 salt-wasting (SW) (17F: 1M) and 24 simple virilizing (SV) (13F:
11M). Mean age at onset of treatment was significantly lower in SW patients than SV (1 vs
63 months, p < 0,01). FH was 151.7 cm in girls and 160.9 cm in boys, and FH-SDS (standard
deviation score) was -1,76 and -2,17, respectively. Patients with SV form had lower FH-SDS
than SW (-2,17 vs -1,50, p=0,04). FH-SDS was lower than target height (TH) SDS in both
SW (p=0,01) and SV groups (p=0,0077). Patients were divided in 2 groups, according to FH:
group A, when patient attained both TH and the 3
rd
centile (n=20) and group B, when neither
TH nor the 3
rd
centile was attained (n=22). Patients from group A had: lower age at onset of
treatment, longer time of treatment, higher corrected FH (FH-SDS – TH-SDS), the majority
was treated with hydrocortisone, had good compliance and higher economic level. We
observed: lower FH-SDS in prednisone-treated patients (p<0,001); higher FH-SDS when the
compliance was better (p=0,02); better FH-SDS in patients whose mother had studied for
more time (p=0,03). We concluded that FH of CAH patients was below the genetic target,
and that treatment with hydrocortisone, early diagnosis with lower initial bone age and good
compliance improve the adult height outcome.
Key words: Congenital adrenal hyperplasia, growth, final height.
1
1 INTRODUÇÃO
Descrita pela primeira vez em 1865 por Crecchio (
WHITE
,
NEW
e
DUPONT
,
1987a), a hiperplasia congênita de supra-renais (
HCSR
) compreende um grupo de
doenças autossômicas recessivas que têm uma etiologia em comum: a deficiência
de uma das enzimas necessárias para a biossíntese do cortisol. Cada uma dessas
deficiências enzimáticas resulta em diminuição da produção de cortisol, com conseqüente
aumento na secreção de fator liberador de corticotropina (
CRF
) e Hormônio Adrenocor-
ticotrófico (
ACTH
). A hipersecreção do
ACTH
resulta em hiperplasia do córtex
adrenal, de onde deriva o nome desta síndrome, e em produção excessiva de outros
precursores hormonais que são metabolizados a androgênios (
WHITE
e
SPEISER
, 2000).
A forma mais comum é causada pela deficiência da enzima 21-hidroxilase,
e representa cerca de 95% dos casos de
HCSR
(
MERKE
e
BORNSTEIN
, 2005). Ela é
caracterizada pela deficiência de cortisol, associada ou não à deficiência de aldosterona,
e excesso de androgênios. O fenótipo clínico da
HCSR
por deficiência de 21-hidroxilase
(
HCSR
21-
OH
) é utilizado para classificá-la em forma clássica, a forma mais severa,
e forma não-clássica, a mais leve ou de início tardio (late-onset).
A HCSR
21-
OH
clássica
se subdivide em: forma perdedora de sal e forma não-perdedora de sal (ou virilizante
simples), refletindo o grau de deficiência de aldosterona. Na forma clássica, ocorre
virilização pré-natal da genitália externa de fetos femininos e virilização pós-natal em
ambos os sexos, decorrente do excesso de androgênios. Na forma não-clássica, os
indivíduos podem permanecer assintomáticos ou desenvolver sinais de virilização
durante a infância, adolescência ou vida adulta (
BACHEGA
, 2001). A incidência da
forma clássica de
HCSR
, baseada em programas de triagem neonatal para
HCSR
, é
de 1:15.000 nascidos vivos (
MERKE
e
BORNSTEIN
, 2005).
O tratamento da
HCSR
consiste na reposição de glicocorticóide com ou
sem mineralocorticóide, com o objetivo de evitar as crises de insuficiência adrenal,
que podem levar ao óbito e suprimir a secreção de hormônios virilizantes pela supra-
2
renal (
MIGEON
e
WISNIEWSKI
, 2001). Além disso, o tratamento deve permitir que as
crianças com
HCSR
atinjam uma estatura adulta normal.
Diversos estudos retrospectivos têm mostrado que a estatura adulta média
termina abaixo da altura média de controles saudáveis (
DiMARTINO-NARDI
et al., 1986;
YOUNG
,
RIBEIRO
e
HUGHES
, 1989;
YU
e
GRANT
, 1995;
EUGSTER
et al., 2001;
HARGITAI
et al., 2001;
BRUNELLI
et al., 2003;
BALSAMO
et al., 2003). Isso acontece por dois
motivos: primeiro, se a secreção de androgênios adrenais não for adequadamente
controlada com a reposição de glicocorticóides, o aumento de androgênios irá estimular
o crescimento e avançar anormalmente a maturação esquelética, com fusão epifisária
precoce e baixa estatura adulta; segundo, o excesso de glicocorticóides, particularmente
nos primeiros anos de vida, pode afetar permanentemente a estatura final (
BROOK
et al., 1974;
SAVAGE
et al., 2002).
A Unidade de Endocrinologia Pediátrica (
UEP
) do Hospital de Clínicas da
Universidade Federal do Paraná (
UFPR
), um serviço de referência no estado do
Paraná, atende crianças com diagnóstico de
HCSR
desde janeiro de 1973. Porém,
não existe ainda uma avaliação sobre a estatura final destas crianças, o que motivou
a realização deste trabalho.
1.1 OBJETIVOS
a) Avaliar o padrão de crescimento e a estatura final de pacientes com a
forma clássica de
HCSR
21-
OH
atendidos na
UEP
;
b) Analisar a associação da estatura final destes pacientes com: a estatura-
alvo, a idade de início de tratamento, o esquema de tratamento utilizado
e com suas condições sócio-econômico-culturais.
3
2 REVISÃO DE LITERATURA
2.1 FISIOPATOLOGIA DA HCSR 21-OH
A glândula supra-renal sintetiza, a partir do colesterol e mediante uma série de
conversões enzimáticas, três classes de hormônios: glicocorticóides (
GCT
), minera-
locorticóides e androgênios.
O ACTH
, um hormônio produzido pela hipófise e regulado por um fator
liberador hipotalâmico, o
CRF
, controla a esteroidogênese supra-renal ao estimular a
conversão de colesterol em pregnenolona. Isso dá início à síntese do cortisol que,
por sua vez, regula a secreção de
CRF
, fechando assim o sistema hipotálamo-hipófise-
supra-renal (
OLIVER
,
EZQUIETA
e
GUSSINYÉ
, 2000).
A esteroidogênese (figura 1) inicia-se com o transporte do colesterol à
mitocôndria mediado pela proteína
StAR
(Steroid Acute Regulatory protein), e sua
conversão em pregnenolona por ação da enzima 20,22-desmolase. A pregnenolona
é o precursor comum de todos os outros esteróides e, portanto, sofre ação de
diversas outras enzimas. Para sintetizar mineralocorticóides na zona glomerulosa, a
3β-hidroxiesteróide desidrogenase converte pregnenolona em progesterona. Esta é
convertida em desoxicorticosterona pela 21-hidroxilase (21-
OH
), e depois em
corticosterona pela 11β-hidroxilase, seguido de 18-hidroxilação e 18-oxidação para
aldosterona. Para a síntese do cortisol, o
GCT
mais importante, a pregnenolona é
convertida em 17α-hidroxipregnenolona por ação da
CYP17
(17α-hidroxilase/17,20-
liase) nas zonas fasciculada e reticulada. A 3β- hidroxiesteróide desidrogenase, na
zona fasciculada, converte a 17α-hidroxipregnenolona em 17α-hidroxiprogesterona
(17-
OHP
), que é 21-hidroxilada para formar o 11-desoxicortisol. Este é convertido em
cortisol pela 11β-hidroxilase. Na zona reticulada predomina a ação da 17,20-liase,
que converte 17α-hidroxipregnenolona em dehidroepiandrosterona. Esta é convertida
em androstenediona. Na supra-renal também é sintetizada a testosterona, embora a
4
maior parte deste androgênio se origine de conversão periférica a partir da
androstenediona (
WHITE
e
SPEISER
, 2000).
A deficiência da 21-OH é responsável por cerca de 95% dos casos de
HCSR
(
MERKE
e
BORNSTEIN
, 2005;
SPEISER
e
WHITE
, 2003).
FIGURA 1 - ESQUEMA DE ESTEROIDOGÊNESE ADRENAL
Colesterol (superficie externa da
mitocôndria)
Colesterol (superficie interna da
mitocôndria)
Pregnenolona
Progesterona
Desoxicorticosterona
Corticosterona
18-OH Corticosterona
Aldosterona
StAR
CYP11A1
3β-HSD
CYP21
CYP11B2
(18-OH) CYP11B2
(18-Oxidase) CYP11B2
MINERALOCORTICÓIDES
17-OH-Pregnenolona
17-OH-Progesterona
11-Desoxicortisol
Cortisol
3β-HSD
CYP21
CYP11B1
CYP17
CYP17
GLICOCORTICÓIDES
Dehidroepiandrosterona
∆
4
-Androstenediona
3β-HSD
CYP19
Liase
CYP17
Liase
CYP17
Estrona
ESTERÓIDES SEXUAIS
∆
4
-Androstenediol
Testosterona
3β-HSD
CYP19
17β-HSD
Estradiol
17β-HSD
17β-HSD
Colesterol (superficie externa da
mitocôndria)
Colesterol (superficie interna da
mitocôndria)
Pregnenolona
Progesterona
Desoxicorticosterona
Corticosterona
18-OH Corticosterona
Aldosterona
StAR
CYP11A1
3β-HSD
CYP21
CYP11B2
(18-OH) CYP11B2
(18-Oxidase) CYP11B2
MINERALOCORTICÓIDES
17-OH-Pregnenolona
17-OH-Progesterona
11-Desoxicortisol
Cortisol
3β-HSD
CYP21
CYP11B1
CYP17
CYP17
GLICOCORTICÓIDES
Dehidroepiandrosterona
∆
4
-Androstenediona
3β-HSD
CYP19
Liase
CYP17
Liase
CYP17
Estrona
ESTERÓIDES SEXUAIS
∆
4
-Androstenediol
Testosterona
3β-HSD
CYP19
17β-HSD
Estradiol
17β-HSD
17β-HSD
FONTE: Adaptado de White e Speiser (
2000)
2.2 FORMAS CLÍNICAS
Em relação ao fenótipo, a
HCSR
21-
OH
é classificada em forma clássica, a
forma mais grave, e forma não-clássica, a mais leve ou de início tardio (late-onset).
Existe ainda a forma assintomática, também chamada de críptica, em que os indivíduos
apresentam apenas anormalidades bioquímicas. A forma clássica se subdivide em:
forma perdedora de sal (
PS
) e não-perdedora de sal, ou virilizante simples (
VS
),
refletindo o grau de deficiência de aldosterona. Como em outras doenças metabólicas,
5
os sintomas da
HCSR
são relacionados tanto à diminuição dos produtos finais do
metabolismo como ao acúmulo de precursores que não são normalmente secretados
ou o são em pequena quantidade (
MIGEON
e
DONOHOUE
, 1991). Um dos precursores
do cortisol que tem um papel importante na
HCSR
21-
OH
é a 17-
OHP
. Este esteróide,
junto com a progesterona, quando secretado em grande quantidade, induz a perda de
sal. Como conseqüência, a atividade da renina plasmática aumenta, levando à secreção
aumentada de aldosterona pela zona glomerulosa da córtex adrenal. Entretanto, a
síntese de aldosterona também requer a ação da 21-
OH
. Se a deficiência desta enzima
for parcial, a córtex adrenal será capaz de aumentar a secreção de aldosterona e
compensar a tendência à perda de sal (forma não-perdedora de sal). Porém, este
mecanismo compensatório não acontecerá se a deficiência for completa ou quase
completa, o que ocorre na forma perdedora de sal, que compreende 75% dos casos
de
HCSR
21-
OH
(
SCHWARTZ
, 2001;
SPEISER
e
WHITE
, 2003).
O aumento de 17-
OHP
leva a uma elevação nos níveis de androstenediona,
um androgênio com pouca atividade biológica. Porém, 10% da androstenediona é
metabolizada perifericamente em testosterona (
MIGEON
e
DONOHOUE
, 1991). Como
o desenvolvimento da genitália externa do feto é controlado por androgênios, e há
produção de quantidades excessivas de testosterona durante a vida fetal, ocorre a
masculinização do feto feminino. No feto masculino isso não acontece porque ele já
está masculinizado por efeito da testosterona e dihidrotestosterona produzidas
normalmente pelos testículos (
SPEISER
e
WHITE
, 2003).
As meninas com a forma clássica de
HCSR
21-
OH
apresentam genitália
ambígua ao nascimento. O quadro clínico inclui hipertrofia de clitóris com graus variados
de fusão e corrugamento dos grandes lábios e algum grau de fusão de uretra e
vagina, chegando a um seio urogenital comum. A genitália interna feminina (ovários,
útero e trompas de Falópio) é normal, pois estas estruturas não são influenciadas
pelos androgênios (
NEW
, 2004). Os meninos com a forma clássica apresentam, ao
nascimento, apenas hiperpigmentação e aumento peniano (
MERKE
e
BORNSTEIN
,
2005). Se não forem tratados, apresentarão virilização por volta dos 2 aos 4 anos de
6
idade. As crianças de ambos os sexos irão apresentar crescimento somático acelerado,
fechamento precoce de epífises e baixa estatura, se não receberem tratamento.
Outros sintomas de excesso de androgênios incluem: aparecimento precoce de pelos
pubianos, acne, odor e pilificação axilar e crescimento aumentado de clitóris ou
pênis, podendo evoluir com puberdade precoce central (
LIN-SU
et al., 2005). Há uma
considerável variação inter-individual nos sinais de hiperandrogenismo, que pode ser
atribuída às diferenças nos níveis absolutos de precursores androgênicos secretados
pelas adrenais, ou à eficiência da conversão destes precursores em androgênios mais
potentes. Ainda, variações na expressão ou atividade dos receptores androgênicos
podem contribuir para o fenótipo (
WHITE
e
SPEISER
, 2000).
Os recém-nascidos com a forma perdedora de sal apresentam, entre 7
e 14 dias de vida, vômitos, perda de peso, letargia, desidratação, hiponatremia e
hipercalemia e, na ausência de tratamento, podem evoluir para choque hipovolêmico
e até óbito (
OLIVER
,
EZQUIETA
e
GUSSINYÉ
, 2000). Este é um problema principalmente
para os meninos, que não têm ambigüidade genital para alertar ao médico sobre o
diagnóstico de
HCSR
antes do início da desidratação e do choque. A taxa de
mortalidade persiste elevada nessa população, como é demonstrado pelo número
relativamente pequeno de pacientes masculinos nos relatos de casos (
MURTAZA
et
al., 1980;
WHITE
e
SPEISER
, 2000). Por essa razão, muitos países têm adotado os
testes de triagem neonatal para
HCSR
21-
OH
(
THERREL
, 2001).
O déficit de
GCT
pode acompanhar-se de hipoglicemia, que representa uma
alteração da neoglicogênese, e levar a seqüelas neurológicas se não for adequadamente
tratado (
OLIVER
,
EZQUIETA
e
GUSSINYÉ
, 2000).
Além do comprometimento da função adrenocortical, a
HCSR
21-
OH
clássica
se caracteriza por alteração na função adrenomedular. Isto ocorre porque os
GCT
são
essenciais ao desenvolvimento e regulação contínua da medula adrenal, estimulando
a expressão de uma enzima (feniletanolamina-N-metiltransferase) que converte a
norepinefrina em epinefrina (
MERKE
et al., 2000a). A epinefrina exerce um papel na
homeostase da glicose, especialmente em crianças menores, e parece ser importante
7
na hipoglicemia observada em associação com intercorrências nos pacientes com
HCSR
21-
OH
. Estes pacientes também apresentam redução da resposta de epinefrina e
glicose sérica a exercícios de alta intensidade (
MERKE
e
BORNSTEIN
, 2005).
Na forma não-clássica, as meninas nascem sem ambigüidade genital, e as
crianças afetadas de ambos os sexos irão apresentar manifestações de hiperandroge-
nismo mais tardiamente, como: pubarca precoce, hirsutismo, axilarca, e velocidade
de crescimento e maturação óssea aumentadas. As meninas podem apresentar ainda
hipertrofia de clitóris e, no período puberal, oligo-amenorréia, ovários policísticos, acne
ou esterilidade, se não forem tratadas. Cada um destes sintomas pode se apresentar
isolado ou em associação. Alguns casos podem manifestar obesidade, intolerância
à glicose e hiperinsulinismo (
OLIVER
,
EZQUIETA
e
GUSSINYÉ
, 2000). A síntese de
aldosterona e o balanço de sódio não estão comprometidos em pacientes com a forma
não-clássica (
KATER
, 1985).
Há controvérsias se a altura final está comprometida na forma não-clássica.
Um estudo demonstrou que o desvio-padrão de estatura era menor que o da população,
mas equivalente à média de estatura dos pais (
NEW
et al., 1989). Da mesma forma,
outros autores não encontraram diferenças entre os pacientes com a forma não-
clássica e seus irmãos não afetados (
CAMERON
et al., 1996).
Existe também preocupação quantos aos heterozigotos, que carreiam um
único alelo mutado, e que apresentam discreta elevação dos níveis de 17-
OHP
após
estímulo com
ACTH
. Os níveis de 17-
OHP
, após 60 minutos da estimulação com
ACTH
, variam de 200 a 1000ng/dl na maioria destes casos, e existe uma superposição
com a resposta de indivíduos normais (
WILSON
et al., 1995). Em face das dificuldades
ao diagnóstico baseado nos níveis hormonais, parece que o melhor método para
detecção de heterozigotos é a genotipagem (
WHITE
e
SPEISER
, 2000;
BACHEGA
, 2002).
8
2.3 GENÉTICA MOLECULAR
O gene
CYP21
(também denominado
CYP21A2
ou
CYP21B
), que codifica a
enzima 21-
OH
, está localizado no braço curto do cromossomo 6, dentro do complexo
maior de histocompatibilidade
HLA
. Um pseudogene altamente homólogo (denominado
de
CYP21P
,
CYP21A1P
ou
CYP21A
) está localizado a aproximadamente 30 kilobases
(kb) do
CYP21
, e ambos contêm 10 exons. Eles estão intercalados com os genes
C4B e C4A, que codificam o quarto componente do complemento sérico. Como suas
seqüências de nucleotídeos têm alto grau de identidade, isto favorece o empare-
lhamento desigual dos cromossomos homólogos durante a meiose e predispõe ao
aparecimento de mutações (
WHITE
e
SPEISER
, 2000).
A grande maioria das mutações que causam a deficiência da 21-hidroxilase
resulta de dois tipos de mecanismos: a conversão gênica, quando seqüências deletérias
normalmente presentes no pseudogene são transferidas ao gene ativo, tornando-o
incapaz de codificar uma enzima normal, e a recombinação assimétrica durante a
meiose. A maioria dos pacientes são heterozigotos compostos, isto é, têm mutações
diferentes nos dois alelos, sendo o fenótipo geralmente relacionado ao alelo com
mutação menos severa e, conseqüentemente, à atividade residual da enzima (
MERKE
e
BORNSTEIN
, 2005).
A classificação das mutações se faz pelo grau de comprometimento enzi-
mático. White e Speiser (2000) dividiram as mutações em três grupos: grupo A, quando
aboliam a atividade enzimática; grupo B, com atividade enzimática moderada (1 a 2%);
e grupo C, as mutações que conferiam mais de 20% da atividade enzimática. As
mutações do grupo A são associadas mais freqüentemente com a forma perdedora
de sal, as do grupo B são mais encontradas em pacientes com a forma virilizante
simples, e as do grupo C são associadas com a forma não-clássica.
Existe uma forte correlação genótipo-fenótipo nesta doença, porém muitos
autores afirmam que a taxa de concordância é diferente nas 3 formas clínicas
(
BACHEGA
et al., 2000). Um estudo realizado em uma amostra da população helênica
9
mostrou: a) concordância completa nos genótipos que prediziam o fenótipo perdedor
de sal; b) uma concordância discretamente menor (95,2%) nos genótipos que prediziam
o fenótipo virilizante simples, e c) a menor concordância (67,6%) nos genótipos
preditores do fenótipo não-clássico (
DRACOPOULOU
,
MANIATI
e
DACOU
, 2001). Outros
autores afirmam que a forte correlação genótipo-fenótipo se aplica aos homozigotos
para mutações severas ou leves, e que esta correlação tende a ser menor em pacientes
heterozigotos compostos para duas mutações diferentes ou que carreiam mutações
de severidade intermediária (
TRAKAKIS
et al., 2005). Em um estudo brasileiro foi
demonstrado que todos os pacientes com genótipo do grupo A apresentaram a
forma clássica, e houve associação em 77% dos casos deste genótipo com a forma
PS
. O genótipo do grupo B esteve associado com a forma
VS
em 98% dos casos e o
do grupo C com a forma não clássica em 92% dos casos (
BACHEGA
, 2004).
2.4 TRATAMENTO
2.4.1 Reposição de Glicocorticóide
Desde 1949, quando Wilkins et al. demonstraram sua eficácia, sabe-se que
a base do tratamento da
HCSR
é a reposição de
GCT
(
MIGEON
e
DONOHOUE
, 1991).
Ele normaliza a secreção excessiva de
CRF
e de
ACTH
, além de diminuir os níveis
elevados de esteróides adrenais, e está indicado em todas as formas clássicas e nos
pacientes sintomáticos com a forma não-clássica.
Os objetivos do tratamento são: repor os esteróides deficitários, evitar o
excesso de
GCT
e androgênios, evitar a virilização, otimizar o crescimento e proteger
o potencial de fertilidade (
CLAYTON
et al., 2002).
Nas crianças em fase de crescimento, a medicação de escolha é a hidrocor-
tisona, na dose de 10-15mg/m
2
/dia, dividida em três doses. Durante os primeiros anos
de vida, podem ser necessárias doses de até 25mg/m
2
/dia. Não está recomendado o
uso da hidrocortisona na forma de suspensão oral, mesmo em crianças menores.
10
Neste caso, os comprimidos devem ser divididos ou amassados antes de serem
administrados (
CLAYTON
et al., 2002).
É importante lembrar que a via de administração também influencia sua
absorção, e as preparações orais não conseguem reproduzir a secreção fisiológica
de cortisol. Além disso, a acidez gástrica destrói parcialmente o cortisol, e estudos
sugerem que apenas metade do cortisol administrado via oral é absorvido (
MIGEON
e
WISNIEWSKI
, 2001).
Embora alguns autores recomendem uma dose noturna maior, com o
intuito de diminuir o pico de secreção de
ACTH
da madrugada, não existem dados
suficientes para recomendar doses maiores matinais ou noturnas (
CLAYTON
et al.,
2002). Além disso, quanto maior a dose noturna, maior a supressão de crescimento
(
BROOK
et al., 1974).
O acetato de cortisona, um outro
GCT
, tem 80% da biodisponibilidade da
hidrocortisona e aproximadamente dois terços de sua potência (
HEAZELWOOD
1
, 1984,
citado por
WHITE
e
SPEISER
, 2000), e necessita ser convertido em cortisol para ser
biologicamente ativo (
NORDENSTROM
2
, 1999, citado por
WHITE
e
SPEISER
, 2000).
Como uma deficiência na atividade da 11β-hidroxiesteróide desidrogenase redutase
pode reduzir a eficácia desta droga, ela não é indicada como primeira escolha
(
WHITE
e
SPEISER
, 2000;
CLAYTON
et al., 2002;
MERKE
e
BORNSTEIN
, 2005).
A meia-vida mais curta da hidrocortisona diminui os efeitos colaterais dos
GCT
mais potentes, de longa duração, em particular o efeito sobre o crescimento,
porém prejudica a aderência ao tratamento, por necessitar de 3 doses diárias, e
pode contribuir para falhas na supressão de androgênios. Estudos mostram que os
níveis de androgênios elevam-se em 4 a 6 horas após a dose de hidrocortisona, e
1
HEAZELWOOD, V. J. et al. Plasma cortisol delivery from oral cortisol and cortisone
acetate: relative bioavailability. Br J Clin Pharmacol, v.17, p.55-59, 1984.
2
NORDENSTROM, A. et al. Failure of cortisone acetate treatment in congenital adrenal
hyperplasia because of defective 11β-hydroxysteroid dehydrogenase reductase activity. J Clin
Endocrinol Metab, v.84, p.1210-1213, 1999.
11
isto pode contribuir para o avanço na maturação esquelética (
RODRIGUEZ-LEON
,
BAUTISTA-ROJAS
e
DORANTES-ALVAREZ
, 1990;
YOUNG
e
HUGHES
, 1990).
Adolescentes que já terminaram o crescimento e adultos podem ser tratados
com doses pequenas de
GCT
de longa duração, como prednisona, prednisolona ou
dexametasona. Teoricamente, a prednisolona é preferível por ser a droga ativa e a
dose deve ser de 2 a 4mg/m
2
/d (aproximadamente um quinto da dose de hidrocortisona),
dividida em 2 tomadas (
CLAYTON
et al., 2002). A dose recomendada de prednisona é
de 5 a 7,5mg/d, dividida em duas doses, e a de dexametasona é de 0,25 a 0,5mg, em
uma ou duas doses (
WHITE
e
SPEISER
, 2000;
MERKE
e
BORNSTEIN
, 2005). Em crianças
na fase de crescimento estes
GCT
geralmente são evitados devido à preocupação com
a supressão do crescimento. Porém, os efeitos prejudiciais ao crescimento parecem
ser dose-dependentes (
SILVA
et al., 1997;
STIKKELBROECK
et al., 2003).
2.4.1.1 Situações de estresse
Os indivíduos com a forma clássica não conseguem aumentar a secreção
de cortisol em resposta a situações de estresse, como infecções, trauma ou cirurgia e,
nestes casos, necessitam de doses farmacológicas de
GCT
. É recomendado duplicar
ou triplicar a dose de manutenção e, se o paciente não tiver condições de tomar a
medicação por via oral, deve recebê-la por via parenteral ou retal (
CLAYTON
et al.,
2002). Em situações mais graves, pode haver necessidade de hidratação endovenosa
também (
WHITE
e
SPEISER
, 2000). Tanto os pacientes como seus pais devem receber
instruções para esses tipos de emergência, e devem carregar uma identificação e
informações sobre a terapia em situações de estresse, inclusive contendo as doses
recomendadas de
GCT
(
CLAYTON
et al., 2002).
Como existe a deficiência combinada de cortisol e epinefrina, esses pacientes
estão mais sujeitos à hipoglicemia durante jejum prolongado ou doenças. Por isso,
eles são estimulados a ingerir carboidratos e líquidos contendo glicose na vigência
12
de qualquer doença, bem como devem ter a glicemia monitorada (
MERKE
e
BORNSTEIN
, 2005).
Não há evidências de que, em situações de estresse mental ou emocional,
haja necessidade de aumento da dose de glicocorticóide (
MERKE
e
BORNSTEIN
, 2005).
2.4.1.2 Controle do tratamento
A eficácia do tratamento e a determinação da dose mais apropriada de cortisol
são baseadas em dados clínicos e dosagens hormonais. Um dos melhores parâmetros
clínicos é a monitoração do crescimento (
APPAN
,
HINDMARSH
e
BROOK
, 1989;
EINAUDI
et al., 1993). Antes dos 18 meses de idade as crianças, geralmente, ainda não alcan-
çaram seu canal de crescimento, tornando este parâmetro de controle pouco eficaz.
Porém, após esta idade, deve-se tentar manter o crescimento dentro da estatura-alvo e,
ao mesmo tempo, a idade óssea entre ± 1 desvio-padrão para a idade (
MIGEON
e
WISNIEWSKI
, 2001).
Simultaneamente, exames laboratoriais devem ser realizados a cada 3
meses na infância e a cada 4 a 12 meses posteriormente. Essas dosagens incluem:
eletrólitos, 17-
OHP
sérica, androstenediona e renina (ou
PRA
) (
CLAYTON
et al., 2002).
A testosterona também é um parâmetro útil em mulheres e meninos pré-púberes
(
SPEISER
e
WHITE
, 2003). Anteriormente, utilizava-se a dosagem de esteróides urinários,
como o pregnanetriol (
PGT
), o principal metabólito da 17-
OHP
e 17-cetosteróides
(17-
KS
, derivados de androgênios circulantes), para diagnóstico e controle de
tratamento, pois os pacientes com
HCSR
21-
OH
têm excreção aumentada destes
metabólitos (
WHITE
,
NEW
e
DUPONT
, 1987b).
Não é recomendado tentar manter níveis normais de 17-
OHP
, porque para
isso é necessária uma dose supra-fisiológica de GCT, que pode causar síndrome de
Cushing (
SPEISER
e
WHITE
, 2003). Os valores de 17-
OHP
séricos devem se manter
entre 100 a 1.000ng/dl, ou 3 a 30nmol/L (
BODE
, 1999;
SPEISER
e
WHITE
, 2003).
13
A monitorização também pode ser feita com dosagens salivares ou amostras de
sangue coletadas em papel-filtro da 17-
OHP
(
BODE
, 1999;
WHITE
e
SPEISER
, 2000).
Os níveis de androgênios não devem ser suprimidos, e sim permanecer
dentro dos valores de referência para idade e sexo (
MERKE
e
BORNSTEIN
, 2005;
SPEISER
e
WHITE
, 2003). Assim, recomenda-se manter a androstenediona entre 20
a 50ng/dL antes da puberdade (
MIGEON
e
WISNIEWSKI
, 2001).
As amostras para dosagem de hormônios devem ser colhidas preferen-
cialmente às 8:00h da manhã, no pico fisiológico da secreção de
ACTH
, ou logo
antes da próxima dose ser administrada (
WHITE
e
SPEISER
, 2000).
2.4.2 Reposição de Mineralocorticóide
O único medicamento para retenção de sódio disponível é o acetato de
9 α-fluorocortisol (ou fludrocortisona). Ele está indicado em todos os pacientes com a
forma perdedora de sal, na dose usual de 0,05 a 0,2mg/dia. A dose é independente
do peso corporal, embora geralmente sejam necessárias doses maiores nos primeiros
anos de vida (
SANDRINI
,
JOSPE
e
MIGEON
, 1993). Clayton et al. (2002) recomendam
seu uso em todas as formas clássicas no período neonatal.
Os pacientes com a forma clássica
VS
, por definição, secretam quantidades
adequadas de aldosterona, porém muitos são tratados com fludrocortisona porque o
tratamento com mineralocorticóide reduz os níveis de vasopressina e
ACTH
e diminui
a necessidade de
GCT
(
SPEISER
e
WHITE
, 2003).
Os lactentes com a forma
PS
também necessitam de suplementação com
cloreto de sódio (1 a 2g ou 17 a 34mEq/dia em situações normais, podendo chegar a
4g por dia), pois o conteúdo de sódio do leite humano ou de fórmulas (8mEq/litro) é
insuficiente para compensar as perdas de sódio nestas crianças (
SPEISER
e
WHITE
,
2003). Em geral, após os primeiros 6 a 12 meses de idade, esta suplementação não
é mais necessária. Entretanto, os pacientes devem ser estimulados a usar sal sem
14
parcimônia, e pode ser necessária ingesta adicional de sal se houver exposição a
climas quentes ou exercícios intensos (
MERKE
e
BORNSTEIN
, 2005).
A dosagem de renina ou da atividade de renina plasmática (
PRA
) pode ser
usada para a adequação da reposição de sódio e mineralocorticóide, levando-se em
conta os valores de referência específicos para idade de cada laboratório (
SPEISER
e
WHITE
, 2003). A presença de hipertensão arterial, edema, taquicardia e
PRA
suprimida
pode indicar dose excessiva de mineralocorticóide, que também pode retardar o
crescimento (
WHITE
e
SPEISER
, 2000).
2.4.3 Tratamento Cirúrgico
Ainda há controvérsias a respeito de quando e como realizar a correção
cirúrgica da genitália ambígua, pois existem poucos dados disponíveis de acompa-
nhamento a longo prazo sobre os efeitos da cirurgia na função sexual e psicológica
na fase adulta (
CREIGHTON
, 2003).
Porém, revisões mais atuais recomendam sua realização em meninas
virilizadas entre 2 e 6 meses de idade, pela maior facilidade técnica e menor trauma
psicológico (
SPEISER
e
WHITE
, 2003). A cirurgia deve ser realizada com as novas
técnicas de vaginoplastia e clitoroplastia em um tempo único, e somente em serviços
com experiência de, pelo menos, 3 a 4 casos por ano (
CLAYTON
et al., 2002).
Geralmente é necessária uma segunda intervenção na época da puber-
dade para correção da estenose vaginal (
OLIVER
,
EZQUIETA
e
GUSSINYÉ
, 2000).
Não se recomenda a cirurgia entre os 12 meses e a adolescência, a menos que haja
complicações que causem problemas clínicos (
CLAYTON
et al., 2002).
A decisão da cirurgia é tomada pela família, orientada por uma equipe
multidisciplinar, após receberem todas as informações concernentes aos riscos e
resultado cirúrgico. Os objetivos da cirurgia são: proporcionar uma aparência da genitália
compatível com o gênero, desobstruir o trato urinário sem causar incontinência ou
15
infecções e permitir função sexual e reprodutiva satisfatória na vida adulta (
CLAYTON
et al., 2002).
2.4.4 Outras Abordagens Terapêuticas
2.4.4.1 Tratamento farmacológico
Com base nos bons resultados do tratamento da puberdade precoce em
meninos, alguns autores sugerem que os efeitos deletérios dos androgênios sobre o
crescimento possam ser evitados com o uso de anti-androgênios e/ou inibidores da
aromatase (que bloqueiam a conversão de androgênios a estrogênio). Um anti-
androgênio que pode ser utilizado é o acetato de ciproterona, que atua por inibição
competitiva dos receptores intracelulares de androgênios e, em doses elevadas, suprime
o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal por ser um progestágeno (
LARON
e
KAULI
, 2000;
OLIVER
,
EZQUIETA
e
GUSSINYÉ
, 2000).
Um estudo utilizando hidrocortisona em baixas doses, fludrocortisona,
flutamida (um bloqueador do receptor de androgênio) e testolactona (um inibidor da
aromatase) em crianças com
HCSR
mostrou crescimento normal e menor avanço da
idade óssea que no grupo controle (
MERKE
et al., 2000b).
Alguns estudos demonstram melhora na estatura final ou em sua previsão
com o tratamento com agonistas do hormônio liberador de gonadotrofinas, associado
ou não ao hormônio de crescimento (
QUINTOS
et al., 2001;
LIN-SU
et al., 2005).
O uso de antagonistas do
CRF
para reduzir a hiperestimulação adrenal ou
o tratamento com carbenoxolona, um inibidor da 11β-hidroxiesteróide desidrogenase,
uma enzima que inativa o cortisol, são outras terapias experimentais interessantes
(
MERKE
et al., 2002).
Porém, nenhuma dessas terapias pode ser recomendada por não se dispor
de dados a longo prazo.
16
2.4.4.2 Adrenalectomia
A adrenalectomia por laparoscopia com reposição de esteróides em baixas
doses tem sido indicada como alternativa terapêutica nos casos de mais difícil controle,
principalmente em mulheres. Teoricamente, é mais fácil manejar a doença de
Addison com baixas doses de glico e mineralocorticóides do que glândulas adrenais
que secretam esteróides sexuais em excesso (
VAN WYK
et al., 1996). Os argumentos
contrários são de que este é um tratamento muito radical, e que expõe o paciente ao
risco de insuficiência de supra-renal iatrogênica e morte súbita (
WHITE
e
SPEISER
,
2000;
SPEISER
e
WHITE
, 2003;
MERKE
e
BORNSTEIN
, 2005). Além disso, a perda da
secreção de dehidroepiandrosterona pode ter efeitos adversos no perfil lipídico, na
libido e na qualidade de vida (
HUNT
et al., 2000). O paciente também deve ser
monitorado para a ativação de restos de tecido adrenal ectópico causado por níveis
elevados de
ACTH
(
SPEISER
e
WHITE
, 2003).
Entretanto, essa abordagem não resolve a dificuldade de administração de
uma dose apropriada para reposição de cortisol (
MIGEON
e
WISNIEWSKI
, 2001).
2.5 CRESCIMENTO E ESTATURA FINAL
Um dos maiores desafios do tratamento da
HCSR
é conseguir um crescimento
adequado que permita ao paciente atingir uma estatura final normal. Uma meta-
análise contendo dados de 18 centros, mostrou que a média do escore Z da estatura
final (z
EF
) ou de sua previsão foi de -1,37 em 561 pacientes com
HCSR
(
EUGSTER
et al., 2001). Nesse mesmo estudo, havia informação da estatura-alvo em 204
pacientes, e a diferença do z
EF
menos o escore Z da estatura-alvo (z
EA
) foi de -1,21,
mostrando que os pacientes com
HCSR
terminam o crescimento abaixo do seu
potencial genético.
O crescimento destes pacientes pode ser afetado tanto pela falta como
pelo excesso de tratamento. Um “sub-tratamento” expõe o paciente ao risco de crises
de insuficiência adrenal e produção aumentada de androgênios, que leva ao avanço
17
da idade óssea e perda do potencial de crescimento. Além disso, a maturação óssea
acelerada pode desencadear puberdade precoce central. E o “super-tratamento” resulta
em retardo do crescimento, obesidade truncal e osteopenia, devido aos efeitos dos
esteróides na secreção de GH e no metabolismo ósseo (
MANOLI
et al., 2002;
BACHELOT
et al., 2007).
2.5.1 Androgênios e Crescimento
Os esteróides sexuais são essenciais para o crescimento e maturação óssea
durante o período puberal. As células ósseas contêm receptores de estrogênios e
androgênios, e os estrogênios são importantes para a fusão epifisária (
STEWART
, 2003).
Os androgênios são importantes no metabolismo ósseo de ambos os sexos,
seja pela aromatização em estrógeno, seja pelo efeito direto nas células ósseas.
Estudos in vitro têm demonstrado que os androgênios aromatizáveis e não-aromatizáveis
estimulam a proliferação e diferenciação de osteoblastos, além de prevenir sua apoptose
(
LEDER
et al., 2003). Eles parecem afetar o crescimento das células ósseas, tanto
direta como indiretamente, por meio do sistema
IGF
(
CUNHA
et al., 2004). Os estrogênios,
derivados da produção excessiva de androgênios, parecem ser a principal causa de
fusão epifisária precoce em crianças com
HCSR
(
MIGEON
e
WISNIEWSKI
, 2001).
2.5.2 Efeito dos Glicocorticóides sobre o Crescimento
O excesso de
GCT
por longo período causa retardo de crescimento e
osteoporose. Por outro lado, os
GCT
aumentam a liberação de hormônio de cresci-
mento (
GH
) in vitro (
GIUSTINA
et al., 1992), e um estudo mostrou que crianças com
HCSR
apresentam um padrão de secreção de
GH
mais regular e sincrônico com o
cortisol do que crianças normais (
CHARMANDARI
, 2002).
Alguns estudos com indivíduos normais recebendo doses farmacológicas
de
GCT
e pacientes com doença de Cushing mostram uma diminuição da resposta do
GH
a diferentes estímulos. Um dos mecanismos deste efeito inibitório sobre a secreção
18
do
GH
é o aumento do tônus hipotalâmico de somatostatina, que resulta em inibição da
secreção de
GH
e supressão do crescimento (
GIUSTINA
et al., 1992). Outros fatores
potenciais na supressão do crescimento mediada pelo
GCT
incluem: diminuição da
síntese de colágeno do tipo 1, inibição da bioatividade da
IGF
-1, inibição da mitose
de condrócitos e da função de osteoblastos, aumento do número de osteoclastos,
inibição da absorção intestinal e aumento da excreção renal de cálcio, com conseqüente
aumento do
PTH
, e diminuição da mineralização da matriz óssea, além de reduzir a
expressão do receptor de
GH
(
ALLEN
, 1992;
ARLT
e
STEWART
, 2005).
2.5.2.1 Dose de
GCT
Vários estudos foram realizados para se determinar a taxa normal de
secreção diária de cortisol, e assim definir a dose ótima de reposição. Anteriormente
recomendava-se uma dose de 25mg/m
2
/dia, baseada numa estimativa de secreção
de cortisol em torno de 12mg/m
2
/d e numa inativação de 50% da hidrocortisona oral,
mas que parece ser excessiva (
CIACCIO
et al., 2002). Atualmente, aceita-se que a
taxa média de secreção fisiológica de cortisol esteja entre 7 e 9mg/m
2
/dia em
neonatos e 6 a 8mg/m
2
/dia em crianças e adolescentes (
LINDER
, 1990;
SPEISER
e
WHITE
, 2003), sendo recomendada uma dose de 10-15mg/m
2
/dia de hidrocortisona.
Embora muitos autores não mostrem associação entre a dose de
GCT
e a
estatura final (
CAMERON
et al., 1995;
MANOLI
et al., 2002;
MUIRHEAD
et al., 2002),
vários trabalhos demonstram um prejuízo maior do crescimento quando doses maiores
são utilizadas (
RASAT, ESPINER
e
ABBOTT
, 1995;
SILVA
et al., 1997;
STIKKELBROECK
et al., 2003), particularmente no primeiro ano de vida (
BALSAMO
et al., 2003;
CIACCIO
et al., 2002;
JÄÄSKELÄINEN
e
VOUTILAINEN
, 1997;
GUSSINYÉ
et al., 1997;
EINAUDI
et al., 1993).
19
2.5.2.2 Tipo de glicocorticóide
O GCT
recomendado durante a fase de crescimento é a hidrocortisona, devido
à sua meia-vida mais curta. Parece não haver diferença entre a hidrocortisona e o
acetato de cortisona em relação ao crescimento (
HORROCKS
e
LONDON
, 1982). O
tratamento com dexametasona pode permitir um melhor controle hormonal, porém
causa uma maior redução na secreção noturna de
GH
(
BALSAMO
et al., 1993).
Rivkees e Crawford (2000) demonstraram que o crescimento não foi
prejudicado ao tratarem 26 crianças com
HCSR
com dose única de dexametasona,
numa potência de 70 para 1 relativa à hidrocortisona. Essa potência relativa é
substancialmente maior do que a utilizada no passado (30 para 1), o que justifica os
relatos de manifestações cushingóides e supressão do crescimento em pacientes
tratados com dexametasona em trabalhos anteriores.
Outros autores também mostraram que o uso de prednisolona em dose única
permitiu um bom controle hormonal e de maturação óssea, sem prejuízo do crescimento
a curto prazo, com a vantagem de melhor ajuste de dose por ter apresentação líquida
(
CALDATO
et al., 2004;
PUNTHAKEE, LEGAULT
e
POLYCHRONAKOS
, 2003). Punthakee,
Legault
e Polychronakos (2003) sugerem que a dose de prednisolona seja calculada
com base em uma potência relativa de 15 para 1 com a hidrocortisona. Em outro estudo,
Khadilkar, Khadilkar e Maskati (2005) relataram um menor crescimento nos pacientes
que usaram prednisolona em comparação com os que receberam hidrocortisona.
2.5.3 Outros Fatores que Podem Influenciar a Estatura Final
2.5.3.1 Forma clínica
Nas formas clássicas de
HCSR
, o crescimento parece estar mais comprometido
nas formas
VS
do que nas
PS
, apesar de nem sempre ser de uma forma significativa
(
LEMOS-MARINI
et al., 2005;
MANOLI
et al., 2002;
NEW
et al., 1989;
MULAIKAL
,
MIGEON
e
ROCK
, 1987). Uma das explicações para esta diferença pode ser o atraso
20
no diagnóstico das formas
VS
, levando à exposição prolongada ao excesso de
androgênios, avanço da idade óssea e puberdade precoce. Outros autores afirmam
que a forma clínica das
HCSR
clássicas parece não influenciar a estatura final
(
DiMARTINO-NARDI
et al., 1986;
KIRKLAND
et al., 1978).
Os pacientes com a forma não-clássica praticamente não apresentam
comprometimento da estatura final (
NGUYEN
,
BROWN
e
WARNE
, 2006;
BRUNELLI
et
al., 2003). Porém, há relato de uma tendência a menor estatura nos pacientes não-
tratados (
NEW
et al., 1989).
2.5.3.2 Idade de início de tratamento
A maioria dos estudos mostra melhores resultados em relação à altura final
em pacientes diagnosticados e tratados mais cedo, em geral antes de um ano de
idade (
BALSAMO
et al., 2006;
BRUNELLI
et al., 2003;
EUGSTER
et al., 2001;
DAVID
et
al., 1994;
KLINGENSMITH
et al., 1977). Isso provavelmente se deve ao maior período
de hiperandrogenismo nos pacientes cujo tratamento foi iniciado mais tarde. Em um
estudo retrospectivo envolvendo 92 pacientes, Jääskeläinen e Voutilainen (1997)
mostraram que a altura final foi afetada apenas em meninos com diagnóstico tardio.
Entretanto, outros trabalhos mostram que a idade de diagnóstico não tem
influência sobre a estatura final (
DiMARTINO-NARDI
et al., 1986;
URBAN, LEE
e
MIGEON
,
1978;
KIRKLAND
et al., 1978). Inclusive, alguns autores afirmam que pacientes
femininas que nunca receberam tratamento podem apresentar uma estatura final
normal, semelhante às que foram tratadas (
KIRKLAND
et al., 1978;
BROOK
et al.,
1974). Como esses trabalhos são mais antigos, uma explicação seria o uso de altas
doses de
GCT
no início do tratamento, com efeitos deletérios sobre o crescimento, que
anulariam os efeitos benéficos do tratamento precoce. Por isso, apesar do tratamento
precoce melhorar a estatura final, deve-se utilizar a menor dose possível nos
primeiros anos, uma vez que o crescimento nesta fase é menos sensível à ação dos
21
androgênios, como foi demonstrado por Thilen et al. (1995) e por Claahsen-van der
Grinten et al. (2006).
2.5.3.3 Aderência ao tratamento
Em geral, os estudos mostram que uma boa aderência ao tratamento está
associada a melhor crescimento (
EUGSTER
et al., 2001;
KIRKLAND
et al., 1978).
Porém, outros autores não mostram esta associação (
CABRERA, VOGIATZI
e
NEW
,
2001;
GIRGIS
e
WINTER
, 1997;
DiMARTINO-NARDI
et al., 1986). Talvez isto se deva
às diferenças nos critérios utilizados para classificar a aderência: alguns autores usam
critérios subjetivos e outros se baseiam em resultados laboratoriais (
DiMARTINO-
NARDI
et al., 1986;
BACHEGA
, 2005).
2.5.3.4 Excesso de peso
Existe uma correlação negativa entre a estatura final e o peso médio durante
a infância (
JÄÄSKELÄINEN
e
VOUTILAINEN
, 1997;
YU
e
GRANT
, 1995), e relatos de
efeito “rebote” de adiposidade ocorrendo mais cedo em crianças com
HCSR
, o que
leva a um aumento do risco de obesidade (
CORNEAN
,
HINDMARSH
e
BROOK
, 1998).
Ao contrário, Manoli et al. (2002) não demonstraram correlação entre o índice de
massa corpórea (
IMC
) e a estatura final nesses pacientes.
2.5.3.5 Puberdade
Este é outro período importante no tratamento, pois vários estudos sugerem
que os primeiros 2 anos de vida e a puberdade são as fases de maior prejuízo do
crescimento (
STIKKELBROECK
et al., 2003;
MUIRHEAD
et al., 2002;
GUSSINYÉ
et al.,
1997;
SANDRINI, JOSPE
e
MIGEON
, 1993), e que o tratamento durante estes períodos
são os fatores que mais influenciam a estatura final (
MANOLI
et al., 2002;
RASAT,
ESPINER
e
ABBOTT
, 1995;
YOUNG
e
HUGHES
, 1990).
22
3 MATERIAL E MÉTODOS
3.1 CARACTERÍSTICA DO ESTUDO
Estudo observacional baseado em análise retrospectiva de prontuários.
O projeto de estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa com Seres
Humanos do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná.
3.2 POPULAÇÃO DE ESTUDO
Foram revisados os prontuários de pacientes com diagnóstico de
HCSR
21-
OH
,
em sua forma clássica, acompanhados na Unidade de Endocrinologia Pediátrica do
Departamento de Pediatria, Hospital de Clínicas da
UFPR
e em uma clínica privada
de endocrinologia pediátrica de Curitiba, no período de julho de 1975 a julho de 2006
e que houvessem atingido estatura final.
Foi considerado que o paciente alcançou a estatura final quando a idade
óssea estivesse maior que 15 anos para o sexo feminino ou maior que 17 anos para o
sexo masculino, e/ou com velocidade de crescimento inferior a 1cm/ano nos últimos
12 meses.
Dezesseis pacientes foram excluídos: 3 crianças cujos diagnóstico e
tratamento foram realizados em outros serviços e que iniciaram o acompanhamento
na
UEP
com idade cronológica acima de 8 anos; 11 pacientes que interromperam o
acompanhamento; uma criança com suspeita de raquitismo e um paciente com uso
muito irregular da medicação, que ficava por meses sem receber tratamento.
Quarenta e dois pacientes foram incluídos: 34 acompanhados na
UEP
e 8
provenientes da clínica privada.
O diagnóstico de
HCSR
21-
OH
foi baseado na avaliação clínica e dosagens
urinárias de
PGT
e 17-
KS
até meados da década de 80. A partir dessa data, passou-se
a utilizar também os níveis plasmáticos de 17-
OHP
, androstenediona e testosterona.
23
A classificação em forma perdedora de sal foi baseada na presença de crise adrenal ou
de desidratação com hiperpotassemia e hiponatremia, e na necessidade de mineralocor-
ticóide no tratamento.
3.3 COLETA DE DADOS DE PRONTUÁRIOS MÉDICOS
3.3.1 Dados Clínicos
Foram coletados dados da primeira consulta em relação ao peso e ao
comprimento ao nascer, estatura dos pais e idade de início do tratamento. Também
foram anotadas medidas de peso, estatura e desenvolvimento puberal, tipo e dose
de
GCT
usado, e dose de mineralocorticóide (se utilizado) a cada consulta.
As medidas de estatura foram transformadas em escore Z (desvio padrão
da estatura) por meio do programa
STAT
GrowthCharts
TM
(2000), utilizando-se como
referência os dados do
NCHS/CDC
/2000 (National Center of Health Statistics/ Center
for Disease Control and Prevention, 2000). Como as crianças com idade cronológica
acima de dois anos são medidas em pé, o escore Z foi calculado por esta medida a partir
de dois anos. O cálculo do escore Z da estatura final foi baseado em uma idade óssea
de 19 anos. Todas as medidas foram plotadas num gráfico adequado ao sexo do
paciente. Diante de suspeita de possíveis erros de medição de estatura durante a
evolução, foi estabelecido o valor que seguisse o padrão do canal de crescimento
da criança.
A média da estatura dos pais foi calculada pela soma das estaturas materna e
paterna (em centímetros) + 13 cm para meninos ou – 13cm para meninas, e o
resultado dividido por 2. A estatura-alvo compreendeu o intervalo de 8,5cm acima ou
abaixo deste valor. O grau de maturação puberal foi avaliado pelos critérios de Tanner
(
TANNER
, 1962), e a mensuração do volume testicular pelo orquidômetro de Prader
(
PRADER
, 1966), sendo considerado início de puberdade a presença de mamas grau II
nas meninas e testículos com volume igual ou maior que 4ml nos meninos.
24
A superfície corporal foi calculada pela fórmula: (Peso X 4+7)/(90+Peso),
conforme a rotina do Departamento de Pediatria da
UFPR
.
A dose de
GCT
utilizada foi transformada em equivalente de hidrocortisona,
calculada para a superfície corpórea, e expressa em mg/m
2
/24hs. A equivalência foi
calculada da seguinte maneira: 1mg dexametasona = 10mg metilprednisolona = 16mg
prednisona = 80mg hidrocortisona = 96mg acetato de cortisona (
STYNE
3
, 1977,
citado por
STEWART
, 2003). Optou-se por utilizar essa tabela por expressar melhor o
efeito do
GCT
sobre o crescimento.
No caso de pacientes com registro de uso de diferentes apresentações de
GCT
, foi considerado como o tipo de
GCT
usado pelo paciente aquele utilizado em
mais de 50% das consultas.
3.3.2 Dados Laboratoriais
A cada consulta, foram coletados os valores de 17
OH
, 17
KS
,
PGT
urinários
e níveis séricos de sódio, potássio, 17-
OHP
, androstenediona, testosterona e cortisol.
Os valores normais de androstenediona, 17-
KS
, 17-
OH
,
PGT
, androstenediona e
testosterona foram estabelecidos de acordo com os valores de referência para sexo,
idade e desenvolvimento puberal do Guia de Referência em Endocrinologia Pediátrica
do Instituto Nichols/Quest Diagnostics (2004). A 17-
OHP
foi considerada adequada
se inferior a 1000ng/dl.
3.3.3 Idade Óssea
As radiografias de mãos e punhos foram avaliadas pelo médico examinador,
conforme os critérios de Greulich e Pyle (1959), e os resultados também foram anotados.
3
STYNE, D. M. et al. Growth patterns in congenital adrenal hyperplasia: Correlation of
glucocorticoid therapy with stature. In: LEE, P. A. et al. (Eds.). Congenital Adrenal Hyperplasia.
Baltimore: University Park Press, 1977. p.247-261.
25
3.3.4 Previsão de Estatura Final
A previsão de estatura foi calculada pelo método de Bayley-Pinneau. Foi
feita a previsão aos 7 anos de idade óssea em ambos os sexos, e aos 10 e 12 anos
de idade óssea em meninas e meninos, respectivamente. De acordo com a
diferença em relação à idade cronológica, foi calculada pelas tabelas retarded ou
accelerated, e pela average em todos.
3.3.5 Avaliação da Aderência ao Tratamento
A aderência ao tratamento foi classificada da seguinte maneira:
- Boa aderência (B): pelo menos duas consultas por ano, e exames
realizados em pelo menos 70% das consultas; mais de 70% dos resultados
normais, sendo valorizados conforme a seqüência: androstenediona,
se não houvesse dosagem naquela consulta, era avaliado 17
KS
, depois
17-
OHP
e, se não houvesse nenhum destes exames, testosterona.
- Regular (R): pelo menos duas consultas anuais, exames realizados em
50 - 69% das consultas; resultados normais em 50 - 70% das vezes.
- Má aderência (M): menos de 2 consultas por ano e/ou exames em
menos de 50% das consultas e resultados normais em menos de 50%
dos exames solicitados.
3.3.6 Avaliação de Crescimento
Foi considerado crescimento adequado quando foram preenchidos os dois
critérios: a estatura final atingiu o alvo genético e ficou acima do 3.
o
percentil para o
sexo (151cm para meninas e 163cm para meninos), segundo a referência do
NCHS
2000. Os dois critérios foram utilizados para evitar que a presença de estatura
parental abaixo do 3.
o
percentil influenciasse positivamente os resultados.
26
Os pacientes foram divididos em: grupo A, aqueles com crescimento
adequado, e grupo B, os que não atingiram o alvo genético ou que ficaram abaixo do
3.
o
percentil para o sexo, segundo a referência do
NCHS
2000
3.4 AVALIAÇÃO DO NÍVEL DE RENDA E ESCOLARIDADE DOS PAIS
Por meio de consulta ao Serviço Social da
UEP
, foram coletadas infor-
mações quanto ao nível de renda familiar de 31 pacientes e da escolaridade dos
pais de 24 pacientes.
O nível de renda foi classificado em: baixo (
BX
), quando a renda familiar
estava abaixo do necessário, e sem casa própria; médio (M), se a renda familiar
atendia às necessidades básicas (pelo menos 0,3 salários-mínimos/pessoa) e com
casa própria; e bom (B), se a renda atendia às necessidades básicas e era superior
a 1 salário-mínimo por pessoa, com casa própria. Optou-se por utilizar o critério de
renda atendendo às necessidades básicas devido ao fato de muitas famílias serem
provenientes de zona rural e possuírem meios próprios de subsistência (como
plantio de alimentos), que permitiam uma alimentação adequada e boas condições
de higiene, mesmo com baixos salários. Isso foi possível através da avaliação contínua
destas famílias realizada pela assistente social.
A escolaridade dos pais foi classificada em: fundamental, se estudou, no
máximo, até a 8.
a
série do ensino fundamental; médio, se cursou o ensino médio e
superior, se cursou o ensino superior.
3.5 ANÁLISE ESTATÍSTICA
Os dados obtidos dos prontuários foram digitados em planilha eletrônica
(Microsoft Excel®), conferidos e transportados para o programa Statistica® (licença
do Programa de Pós-Graduação em Saúde da Criança e do Adolescente –
UFPR
).
Os dados antropométricos, laboratoriais e de tratamento foram agrupados
por intervalos de 3 meses no primeiro ano de vida, de 6 meses até 4 anos, e depois
27
anualmente. Utilizou-se a consulta mais próxima nos meses antecedentes ou no
primeiro mês que sucedia o mês em análise. Por exemplo, para os dados de 9
meses, utilizou-se a consulta mais próxima no intervalo de 7 a 10 meses de idade.
As variáveis de distribuição normal (simétrica) estão expressas em média e
desvio-padrão, e as variáveis de distribuição não-normal (assimétricas) estão expressas
em mediana e limites mínimo e máximo.
Para estimar possíveis diferenças entre as variáveis contínuas de distribuição
simétrica foi aplicado o teste t de student, enquanto que para as de distribuição
assimétrica foi aplicado o teste não-paramétrico de Mann-Whitney.
Para estimar possíveis diferenças entre as variáveis categóricas foram
aplicados os testes Exato de Fisher e qui-quadrado de Pearson.
O modelo de análise multivariada por regressão múltipla foi aplicado conside-
rando como variável dependente o escore Z da estatura final e variáveis independentes:
o tipo de
GCT
, a aderência ao tratamento, o z
EA
, a idade ao diagnóstico, a forma da
doença, o nível de renda, a escolaridade dos pais e a idade óssea.
Para todos os testes foi considerado o valor de 5% como nível mínimo de
significância (p<0,05).
28
4 RESULTADOS
4.1 CARACTERÍSTICAS DA AMOSTRA
4.1.1 Forma Clínica e Sexo
Constituíram a amostra deste estudo quarenta e dois pacientes, sendo 30
(71,4%) do sexo feminino e 12 (28,6%) do sexo masculino. Dezoito pacientes eram
portadores da forma perdedora de sal (17F: 1M) e 24 da forma virilizante simples
(13F: 11M).
GRÁFICO 1 - DISTRIBUIÇÃO DOS CASOS DE ACORDO COM A FORMA
CLÍNICA E SEXO
É evidente o predomínio de meninas na forma PS.
4.1.2 Características Antropométricas
O peso de nascimento constava em 38 prontuários e o comprimento ao
nascer em 18 prontuários. Não havia referência de prematuridade. As médias de
peso e comprimento ao nascer encontram-se na tabela 1.
TABELA 1 - PESO E COMPRIMENTO DE NASCIMENTO DAS CRIANÇAS PORTADORAS DE HCSR DE ACORDO
COM O SEXO
FEMININO
(média ± DP)
n
MASCULINO
(média ± DP)
np
Peso (g) 3211,8 ± 453,7 27 3550,9 ± 785,7 11 0,10
Comprimento (cm) 49,5 ± 1,0 12 50,2 ± 1,6 6 0,29
NOTA: Teste t de Student para amostras independentes.
29
Não houve diferença do peso ou comprimento ao nascer entre os sexos.
Os valores médios de peso e comprimento de nascimento das tabelas do NCHS/
CDC/2000 são de 3.200g e 49,9cm para meninas e 3.300g e 50,5cm para meninos.
Na tabela 2, vêem-se as características antropométricas e idade óssea do
grupo estudado no momento da primeira consulta.
TABELA 2 - IDADE, CARACTERÍSTICAS ANTROPOMÉTRICAS E IDADE ÓSSEA NO MOMENTO DA PRIMEIRA CONSULTA,
DE ACORDO COM A FORMA CLÍNICA E SEXO
VIRILIZANTE SIMPLES PERDEDORA DE SAL
Masculino n Feminino n p Masculino n Feminino n
Idade (anos)
5,4
(4,0 – 9,5)
11
4,4
(0,1 – 11,2)
13 0,31 0,2 1
0,1
(0,006 – 4,6)
17
Escore Z da
estatura
2,03
(0,49 – 4,37)
11
0,19
(-2,46 – 2,78)
12 0,01 -2,48 1
-0,93
(-2,78 – 1,71)
15
Peso (Kg)
27,2
(18,4 – 44,0)
11
16,8
(3,6 – 43,7)
13 0,05 3,5 1
3,1
(2,6 – 21,3)
15
SC (m
2
)
0,98
(0,74 – 1,36)
11
0,69
(0,23 – 1,35)
13 0,05 0,22 1
0,20
(0,18 – 0,82)
17
Idade óssea
(anos)
12,2
(9,0 – 14,5)
11
9,5
(0,1 – 15,0)
11 0,03 ----- 0
8,7
(6,5 – 11,0)
02
NOTA: Teste de Mann-Whitney.
A idade dos pacientes à primeira consulta variou de 0,1 a 134,1 meses
(2 dias a 11,2 anos), sendo maior nos pacientes com a forma
VS
do que com a
forma
PS
(63,5 vs 1,1 meses, p<0,001). No grupo
VS
, o escore Z da estatura, peso,
superfície corporal e idade óssea das meninas eram significativamente menores que
os dos meninos (tabela 2). Como havia apenas um menino no grupo
PS
, não foi
possível fazer análise estatística.
4.1.3 Avaliação Laboratorial na Primeira Consulta
Os pacientes que iniciaram acompanhamento antes da década de 80,
dispunham apenas de dosagens de metabólitos urinários (17-KS, 17-OH,
PGT
) para
avaliação diagnóstica. A partir de então, foram feitas também as dosagens séricas
(17-
OHP
, testosterona, androstenediona), embora houvesse alguns períodos em que
estes exames não estavam disponíveis.
30
As médias das dosagens hormonais e eletrólitos dos pacientes na primeira
consulta estão apresentadas na tabela 3.
Não houve diferença destes resultados quanto ao sexo dos pacientes. Porém,
quando se dividiu o grupo pela forma clínica, houve uma diferença significativa nos
valores de 17-
KS
, sódio e potássio.
TABELA 3 - CARACTERÍSTICAS LABORATORIAIS NO MOMENTO DA PRIMEIRA CONSULTA DE ACORDO COM A FORMA
CLÍNICA E SEXO
VIRILIZANTE SIMPLES PERDEDORA DE SAL
Masculino n Feminino n p Masculino n Feminino n p #
17-OH
(mg/24hs)
4,5
(1,2 – 17,0)
6
3,1
(0,5 – 14,1)
13 0,38
(2)
3,0 1
2,2
(0,1 – 0,5)
90,18
(2)
17-KS
(mg/24hs)
11,1
(3,9 – 22,5)
7
6,9
(0,7 – 47,0)
13 0,17
(2)
3,7 1
2,5
(0,9 – 17,9)
90,01
(2)
PGT
(mg/24hs)
1,9 1
3,8
(0,04 – 28,2)
12 1,00
(2)
3,2 1
0,9
(0,2 – 2,8)
50,59
(2)
Androstenedio
na (ng/ml)
3,5
(1,4 – 13,0)
6
2,8
(2,4 – 6,0)
41,00
(2)
-- 0
3,4
(2,8 – 4,1)
21,00
(2)
Testosterona
81,6
(13,0 – 1419,0)
10
150,0
(120,0 – 180,0)
40,57
(2)
-- 0
250,7
(18,7 – 2031,6)
60,32
(2)
17-OHP
(ng/ml)
34,1
(0,1 – 245,4)
10
2,9
(1,7 – 19,8)
50,07
(2)
-- 0
4,4
(0,9 – 178,9)
80,49
(2)
Cortisol
12,5
(3,0 – 15,3)
3
7,8
(7,0 – 8,7)
20,56
(2)
-- 0
13,5
(6,6 – 20,5)
20,69
(2)
Sódio (mEq/L) 140,7 ± 3,9 4 140,5 ± 5,1 10 0,93
(1)
135,0 1 127,1 ± 10,4 15 <0,001
(1)
Potássio
(mEq/L)
4,0 ± 0,4 5 4,3 ± 0,6 10 0,38
(1)
5,6 1 6,0 ± 1,3 15 <0,001
(1)
NOTA: p# comparação entre formas virilizante simples e perdedora de sal, independente do sexo.
(1) Teste t de Student para amostras independentes.
(2) Teste de Mann-Whitney.*
Os pacientes com a forma
PS
apresentaram níveis inferiores de 17-
KS
e de
sódio e superiores de potássio em relação aos pacientes com a forma
VS
.
4.1.4 Idade de Início de Tratamento e Tempo de Seguimento
A mediana da idade de início do tratamento e o tempo de seguimento
estão apresentados na tabela 4.
31
TABELA 4 - MEDIANA DA IDADE DE INÍCIO DE TRATAMENTO E TEMPO DE SEGUIMENTO CONFORME A FORMA
CLÍNICA
TOTAL PS VS
p
(PS x VS)
Idade de início de tratamento
meses 30,5 (0,2 – 134,0) 1,0 (0,2 – 30,0) 63,0 (1,0 – 134,0) < 0,01
anos 2,5 (0,01 – 11,2) 0,9 (0,01 – 2,5) 5,2 (0,1 – 11,2)
Tempo de seguimento
meses 130,5 (44,0 – 242,0) 181,5 (113,0 – 242,0) 109,0 (44,0 – 195,0) < 0,0001
anos 10,9 (3,7 – 20,2) 15,1 (9,4 – 20,2) 9,1 (3,7 – 16,2)
NOTA: Teste de Mann-Whitney.
A idade de início de tratamento foi significativamente menor no grupo
PS
do
que no grupo
VS
(1 vs 63 meses, p<0,01). Conseqüentemente, o tempo de seguimento
até a estatura final foi maior no grupo
PS
que no grupo
VS
(15,1 vs 9,1 anos,
p<0,0001).
Duas meninas com a forma PS iniciaram tardiamente o tratamento (aos 20
e 30 meses): uma foi tratada de 1 a 3 meses, depois abandonou o tratamento e
internou em crise adrenal aos 20 meses, e a outra paciente teve o diagnóstico aos 9
meses, depois de ter sido submetida a 2 laparotomias em outro serviço, mas parou a
medicação aos 12 meses, apresentou várias crises adrenais e reiniciou a terapêutica
aos 2 anos e 6 meses.
4.1.5 Idade de Início de Puberdade
O início de puberdade foi documentado em 39 pacientes (11 meninos), e
as medianas da idade cronológica (
IC
) e idade óssea (
IO
) iniciais encontram-se na
tabela 5.
TABELA 5 - IDADES CRONOLÓGICA E ÓSSEA (EM ANOS) DE INÍCIO DE PUBERDADE E MENARCA DE ACORDO COM
A FORMA CLÍNICA E SEXO
FEMININO MASCULINO
PSnVSnpPSnVSn
IC início
puberdade
9,7 (5,0 – 13,0) 17 10,0 (7,0 – 12,1) 11 0,62 10,5 1 6,7 (5,0 – 12,5) 10
IO início
puberdade
11,0 (7,8 – 13,7) 17 11,5 (10,5 – 15,0) 10 0,03 10,0 1 13,0 (11,0 – 14,0) 10
IC menarca 13,6 (10,5 – 17,0) 11 12,8 (11,1 – 14,6) 7 0,47
IO menarca 13,5 (12,0 – 17,0) 11 14,0 (13,0 – 17,0) 7 0,26
NOTA: Teste de Mann-Whitney.
32
Não houve diferença na IC de início da puberdade entre as meninas com a
forma
PS
e
VS
, porém a IO foi diferente. Percebe-se um início precoce de puberdade
nos meninos. De fato, dez crianças com a forma
VS
(8 meninos) e três meninas com a
forma
PS
apresentaram puberdade precoce central (
PPC
), definida pelo aparecimento
de mamas antes de 8 anos nas meninas e testículos de volume superior a 4ml antes
dos 9 anos em meninos. As características dessas crianças e o tratamento a que
foram submetidas estão descritas na seção 4.3 deste capítulo.
4.1.6 Informação Sobre Renda e Escolaridade dos Pais
Da informação sobre a renda, obtida em 31 casos, observa-se que em 15
casos (48,4%) foi classificada como boa, em 12 (38,7%) como média e em 4
(12,9%), baixa, conforme os critérios estabelecidos na metodologia da pesquisa.
Foi obtida informação sobre a escolaridade dos pais de 24 pacientes, e sua
distribuição está apresentada no gráfico 2.
GRÁFICO 2 - DISTRIBUIÇÃO DOS CASOS DE ACORDO COM A ESCOLARIDADE
DOS PAIS
Observa-se que 14 mães e 12 pais cursaram até a 8.
a
série do ensino
fundamental, 7 mães e 9 pais cursaram até o ensino médio e 3 mães e 3 pais cursaram
o ensino superior.
33
4.1.7 Tipo e Dose de Glicocorticóide e Aderência ao Tratamento
Em 26 casos (61,9%) o
GCT
utilizado foi a hidrocortisona, em 14 casos
(33,3%) prednisona e em 2 casos (4,8%), acetato de cortisona. Nenhum paciente
com nível de renda classificado como bom fez uso de prednisona.
A dose total média de
GCT
foi de 19,7 ± 4,7mg/m²/d, sendo de 18,4 ±
3,7mg/m²/d no grupo
PS
e 20,8 ± 5,0mg/m²/d no grupo
VS
(p=0,09).
Todos os pacientes foram classificados conforme a aderência ao tratamento
(gráfico 3).
GRÁFICO 3 - DISTRIBUIÇÃO DOS CASOS CONFORME A ADERÊNCIA AO
TRATAMENTO
A aderência ao tratamento foi classificada como boa em 20 (47,6%),
regular em 15 (35,7%) e má em 7(16,7%) pacientes.
4.2 DADOS DO CRESCIMENTO E ESTATURA FINAL
4.2.1 Estatura-Alvo e Estatura Final
A estatura da mãe estava registrada em 38 casos e a estatura do pai em
39 casos. A estatura-alvo pôde ser calculada em 38 pacientes, com mediana de
158,7 cm nas meninas e 167,8 cm nos meninos. A mediana do escore Z da estatura-
alvo (zEA) foi de -0,69 para as meninas e -1,22 para os meninos.
34
A estatura final foi atingida numa
IC
mediana de 15,2 anos, sendo de 15,2
nas meninas e 14,8 nos meninos.
A estatura final foi de 151,7 cm nas meninas e de 160,9 cm nos meninos, e
o escore Z da estatura final (zEF) foi de -1,76 e -2,17, respectivamente. O zEF foi
menor que o zEA tanto no grupo
PS
(p = 0,0108) como no grupo
VS
(p = 0,0077).
Na tabela 6 estão apresentadas a mediana de escore Z das estaturas alvo
e final, de acordo com a forma clínica.
TABELA 6 - ESCORE Z DA ESTATURA-ALVO E ESTATURA FINAL E DIFERENÇA DO zEA e zEF DE
ACORDO COM A FORMA CLÍNICA
VIRILIZANTE SIMPLES n PERDEDORA DE SAL n p
zEA -1,19 (-2,64 – 0,50) 21 -0,42 (-1,50 – 1,04) 17 0,07
zEF -2,17 (-4,00 – 0,14) 24 -1,50 (-3,57 – 0,88) 18 0,04
zEF - zEA -0,80 (-2,84 – 1,08) 21 -0,70 (-2,66 – 0,93) 17 1,00
NOTA: Teste de Mann-Whitney.
Nota-se que os pacientes com forma
VS
tiveram menor z
EF
que os com a
forma
PS
. Embora a z
EA
também fosse menor no grupo
VS
, essa diferença não foi
estatisticamente significativa.
Para efeito de comparação das estaturas alvo e final, conforme a forma
clínica e sexo, fizemos essa divisão e os resultados estão apresentados na tabela 7.
TABELA 7 - CARACTERÍSTICAS AUXOLÓGICAS DO GRUPO DE ACORDO COM A FORMA CLÍNICA E SEXO
FEMININO MASCULINO
PSnVSnpPSnVSn
Estatura-alvo
(cm)
160,2
(153,5 a 170,0)
16
156,5
(150,0 a 166,5)
10 0,62 184,0 1
167,7
(160,5 a 177,0)
11
zEA
-0,46
(-1,50 a 0,42)
16
-1,00
(-2,04 a 0,50)
10 0,62 1,03 1
-1,20
(-2,64 a -0,05)
11
Estatura-final
(cm)
153,0
(140,0 a 169,0)
17
151,0
(138,4 a 164,2)
13 0,15 177,5 1
160,0
(147,5 a 176,0)
11
zEF
-1,58
(-3,57 a 0,88)
17
-1,90
(-3,81 a 0,14)
13 0,14 0,12 1
-2,30
(-4,00 a -0,08)
11
zEF - zEA
-0,70
(-2,66 a 0,93)
16
-1,10
(-2,84 a 1,08)
10 0,81 -0,91 1
-0,80
(-2,67 a 0,91)
11
Escore Z início
puberdade
-0,61
(-3,53 a 2,18)
17
-0,30
(-1,55 a 2,54)
12 0,58 0 1
1,50
(-1,07 a 4,37)
10
IC EF
15,3
(11,1 a 20,0)
17
15,1
(12,3 a 16,3)
13 0,66 17,7 1
14,3
(12,4 a 16,2)
11
NOTA: Teste de Mann-Whitney.
35
Não houve diferença significativa dos parâmetros auxológicos entre as
meninas com forma
PS
ou
VS
. Porém, não foi possível realizar a comparação no
sexo masculino devido à presença de apenas um menino no grupo
PS
.
O gráfico 4 ilustra a correlação entre a estatura-final e a estatura-alvo do
grupo todo.
GRÁFICO 4 - CORRELAÇÃO ENTRE ESTATURA FINAL E ESTATURA ALVO
C o ef ic ie nt e de c or rela ção : r = 0, 6 8
140 145 150 155 160 165 170 175 180
Estatura final (cm)
145
150
155
160
165
170
175
180
185
190
Estatura alvo (cm)
IC d e 9 5 %
Verifica-se uma boa correlação entre a estatura-alvo e a final.
4.2.2 Variação do Escore Z da Estatura
Os gráficos 5 e 6 ilustram a variação do escore Z da altura dos 0 aos 18
anos, de acordo com a forma da doença.
36
GRÁFICO 5 - VARIAÇÃO DO ESCORE Z DA ESTATURA – FORMA PERDEDORA DE SAL (0-18
ANOS)
Mediana
25%-75%
3%-97%
123456789101112131415161718
idade (anos)
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
4
5
escore Z da estatura
GRÁFICO 6 - VARIAÇÃO DO ESCORE Z DA ESTATURA – FORMA VIRILIZANTE (0-18 ANOS)
Mediana
25%-75%
3%-97%
123456789101112131415161718
idade (anos)
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
4
5
escore Z da estatura
37
Ao se dividir o grupo pela forma clínica, nota-se um escore Z de estatura
mínimo de -2,02 aos 2 anos, e outra diminuição na fase de puberdade (13 a 16
anos), nos pacientes com a forma
PS
(gráfico 5). No grupo
VS
, esta diminuição é
observada aos 3 anos e entre 14 e 15 anos, quando atinge um mínimo de -1,57
(gráfico 6). Nessa fase, eles estão atingindo a altura final.
4.3 OUTROS TRATAMENTOS
Nessa casuística, cinco meninas (
3PS
,
2VS
) e oito meninos (todos
VS
)
apresentaram
PPC
. As três meninas com a forma
PS
fizeram uso de acetato de
ciproterona (
AC
) por cerca de 5 anos (dos 5 aos 10 anos), na dose de 50 a 100mg/dia,
por apresentarem
IO
com avanço médio de 6 anos. As duas meninas com forma
VS
não receberam tratamento, possivelmente por terem apresentado progressão lenta
da puberdade.
Uma paciente
PS
recebeu tratamento com agonista do hormônio liberador
de gonadotrofinas (GnRHa) e hormônio de crescimento biossintético (rh
GH
) dos 11
aos 13,7 anos de idade, cresceu 19 cm neste período, e atingiu estatura final de
157,5cm.
Entre os meninos, 7 receberam outros tipos de tratamento com intuito de
melhorar a estatura final: 2 foram tratados com GnRHa, por um período de 4 e 6
anos; 1 foi tratado com AC durante 2 anos e meio; 4 receberam
AC
por um período e
GnRHa em outro, durante 4 a 8 anos, sendo que um destes recebeu tratamento
combinado com rh
GH
durante 14 meses. Todos apresentavam avanço de
IO
superior a
5 anos, e testículos de tamanho puberal antes dos 9 anos. Um paciente não foi tratado
por ter iniciado a puberdade próxima dos 9 anos e atingiu estatura final de 168cm.
38
Na tabela 8 estão representados os pacientes que apresentaram
PPC
ou
que fizeram uso de outros tratamentos na tentativa de melhorar o crescimento.
TABELA 8 - CARACTERÍSTICAS DOS PACIENTES COM PPC OU QUE RECEBERAM OUTROS TRATAMENTOS
PACIENTE SEXO
FORMA
CLÍNICA
IC INICIAL
(anos)
IO INICIAL
(anos)
IC FINAL
(anos)
IO FINAL
(anos)
TRATAMENTO
EF
(cm)
EA
(cm)
1 F PS 5,7 10,5 10,7 14,0 AC 143,0 160,5
2 F PS 4,7 11,0 10,3 13,5 AC 147,0 160,0
3 F PS 5,0 11,0 9,6 13,5 AC 150,0 154,2
4 F PS 11,0 10,0 13,7 12,5 rhGH, GnRHa 157,5 166,0
5 F VS 7,0 11,5 ___ ___ ___ 138,4 ___
6 F VS 7,8 10,5 ___ ___ ___ 148 166,5
7 M VS 7,4 13,0 11,0 15,5 AC, GnRHa 155,0 164,0
8 M VS 6,1 14,0 10,1 15,0 AC, GnRHa 156,0 169,0
9 M VS 9,5 14,5 12,1 17,0 AC 153,0 160,5
10 M VS 5,5 13,0 14,0 15,5 AC, GnRHa, GH 153,0 166,7
11 M VS 5,6 12,0 11,5 15,0 GnRHa 161,8 168,0
12 M VS 4,5 13,0 11,7 14,5 AC, GnRHa 147,5 167,0
13 M VS 7,1 13,5 11,0 14,5 GnRHa 166,0 171,5
14 M VS 8,5 12,0 ___ ___ ___ 168,0 169,5
NOTA: IC e IO iniciais referem-se ao início do tratamento ou, nos pacientes que não foram tratados, ao início de puberdade;
EF: Estatura final; EA: Estatura-alvo
A paciente no. 4 recebeu tratamento devido à baixa previsão de estatura
final (
PEF
). Com exceção dela, todas as meninas com
PPC
ficaram com estatura
abaixo do 3.
o
percentil. Entre os meninos que foram tratados pela
PPC
, apenas o
paciente 13 atingiu estatura acima do 3.
o
percentil.
4.4 CARACTERÍSTICAS DO GRUPO DE ACORDO COM A ESTATURA FINAL
4.4.1 Divisão dos Pacientes Conforme a Estatura Final
O grupo A foi composto pelos pacientes que apresentaram crescimento
adequado, conforme os critérios estabelecidos na metodologia da pesquisa (n=20) e
o grupo B foi composto pelos pacientes com crescimento inadequado (n=22). O
grupo A foi composto de 15 meninas (10
PS
: 5
VS
) e 5 meninos (1
PS
: 4
VS
), e o
grupo B foi composto por 15 meninas (7
PS
: 8
VS
) e 7 meninos (todos
VS
).
39
Na tabela 9 estão as características dos pacientes de acordo com a
estatura final.
TABELA 9 - CARACTERÍSTICAS DO GRUPO DE ACORDO COM A ESTATURA FINAL
GRUPO A
(n = 20)
GRUPO B
(n = 22)
p
Sexo
Feminino 15 15 0,44
(2)
Masculino 5 7
Forma clínica
PS 11 7 0,21
(2)
VS 9 15
Idade Início de tratamento (m) 3,5 (0,2-87) 56,5 (0,5-134) 0,01
(1)
Tempo de seguimento (a) 14,5 9,0 0,001
(1)
IC início da puberdade (a) 10,3 ± 1,5 8,2 ± 2,5 0,01
(3)
IO início da puberdade (a) 11,4 ± 1,8 11,8 ± 1,3 0,49
(3)
Menarca (IC) 13,6 ± 1,7 12,9 ± 1,7 0,44
(3)
Menarca (IO) 14,1 ± 1,6 14,0 ± 1,4 0,91
(3)
zEA -0,93 -1,19 0,28
(1)
zEF -1,00 -2,93 <0,0001
(1)
zEF - zEA -0,22 -1,74 <0,0001
(1)
(1) Teste de Mann-Whitney.
(2) Teste de Fisher.
(3) Teste t de student para amostras independentes.
Podemos observar que o grupo A apresentou menor idade de início de
tratamento, maior tempo de seguimento e melhor estatura final corrigida (z
EF
-z
EA
).
Embora houvesse meninos e meninas em ambos os grupos, a proporção era
semelhante, o que nos permitiu comparar a idade de início da puberdade, que foi
menor no grupo B.
4.4.2 Idade de Início de Tratamento e Estatura Final
A idade de início do tratamento foi significativamente menor no grupo A
(tabela 9).
O gráfico 7 ilustra a correlação do z
EF
e idade de início de tratamento.
40
GRÁFICO 7 - ESCORE Z DA ESTATURA FINAL E IDADE DE INÍCIO
DO TRATAMENTO
Coeficiente de correla
ç
ão: r = -0,44
-20 0 20 40 60 80 100 120 140
Idade de início do tratamento (meses)
-4
-2
0
2
4
Escore Z da estatura final
IC de 95%
Observa-se que não houve correlação da idade de início de tratamento
com o z
EF
(gráfico 7).
Na tabela 10 estão distribuídos os pacientes dos grupos A e B conforme o
tipo de tratamento, aderência, renda familiar e escolaridade dos pais.
TABELA 10 - DISTRIBUIÇÃO DOS PACIENTES CONFORME O TRATAMENTO, ADERÊNCIA, RENDA
FAMILIAR E ESCOLARIDADE DOS PAIS NOS GRUPOS A E B
GRUPO A
(n=20)
GRUPO B
(n=22)
p
Tipo GCT 0,003
(1)
Hidrocortisona 17 9
Prednisona 2 12
Acetato de cortisona 1 1
Dose de GCT (mg/m²/dia) média ± DP (n) média ± DP (n)
Até 1 ano 26,6 ± 8,9 (12) 16,3 ± 5,1 (4) 0,048
(2)
Total 18,3 ± 3,0 (20) 21,0 ± 5,5 (22) 0,06
(2)
Aderência 0,09
(1)
Boa 13 7
Regular 5 10
Má 2 5
Renda¹ 0,22
(1)
Boa 10 5
Média 5 7
Baixa 1 3
Escolaridade do Pai² 0,41
(3)
Fundamental 5 7
Médio 5 4
Superior 3 -
Escolaridade da Mãe³ 0,03
(1)
Fundamental 5 9
Médio 6 1
Superior
21
NOTA: Para as variáveis: 1, 2 e 3, o n foi de 31, 24 e 24, respectivamente.
(1) Teste Qui-Quadrado de Pearson.
(2) Teste t de student.
(3) Teste Exato de Fisher.
41
Pode-se observar que a maioria dos pacientes do grupo A foi tratada com
hidrocortisona, tinha boa aderência ao tratamento e boa renda familiar. E a maioria
dos pacientes do grupo B apresentava baixo nível de escolaridade materna e
paterna. A dose de
GCT
no primeiro ano de vida foi calculada através da média das
doses até um ano de vida e a dose total foi obtida por meio da média de todo o
período de acompanhamento. Em ambos os cálculos não foi incluída a dose da
primeira consulta, devido à constatação de doses excessivas em alguns pacientes,
geralmente justificadas pela crise adrenal.
Os tópicos a seguir se referem a cada uma dessas variáveis.
4.4.3 Glicocorticóide e Estatura Final
4.4.3.1 Tipo de glicocorticóide
O gráfico 8 mostra a zEF de acordo com o tipo de GCT utilizado.
GRÁFICO 8 - ESCORE Z DA ESTATURA FINAL E TIPO DE GLICOCORTICÓIDE
Mediana
25%-75%
3%-97%
hidrocortisona prednisona acetato
Anova de Kruskal-Wallis (p < 0,001)
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
4
5
escore Z da estatura final
42
Observamos um menor z
EF
nos pacientes que usaram prednisona, enquanto
este valor esteve semelhante nos que utilizaram hidrocortisona e acetato de cortisona.
Porém, apenas duas crianças usaram acetato de cortisona.
Com o intuito de ilustrar o que já foi mostrado na tabela 10, foi construído o
gráfico 9, com a distribuição dos casos de acordo com o tipo de
GCT
e o padrão de
crescimento.
GRÁFICO 9 - DISTRIBUIÇÃO DOS GRUPOS A E B DE ACORDO COM O TIPO DE
GLICOCORTICÓIDE
NOTA: Teste Qui-quadrado de Pearson (p=0,003).
Pode-se notar que a maioria dos pacientes que utilizou prednisona teve
crescimento inadequado, enquanto que a maioria dos que utilizaram hidrocortisona
apresentou crescimento adequado.
4.4.3.2 Dose de glicocorticóide
A dose acumulada de
GCT
no primeiro ano de vida foi significativamente
maior no grupo A, embora a dose acumulada total mostre uma tendência a ser maior
no grupo B. Para avaliar o efeito da dose acumulada de
GCT
no crescimento, dividiu-se
o grupo por faixa etária (aos 2, 9, 14 anos e ao final do crescimento), e de acordo com a
dose (inferior ou superior a 15 mg/m²/dia). O limite de 15 mg/m²/dia foi escolhido por
ser a dose máxima recomendada atualmente pela maioria dos autores. Foi calculada
43
a probabilidade de doses superiores influenciarem o escore Z de estatura ao final de
cada faixa etária, e no gráfico 10 está demonstrado o resultado aos 9 anos.
GRÁFICO 10 - PROBABILIDADE DE DOSE ACUMULADA DE GCT SUPERIOR A 15 mg/m
2
/d
INFLUENCIAR ESCORE Z DA ESTATURA AOS 9 ANOS
Regressão logística univariada: p = 0,03
-5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3
escore Z da estatura aos 9 anos
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Observa-se que, quanto menor o escore Z aos 9 anos, maior a probabi-
lidade de uso de dose alta de
GCT
(p=0,03). Este gráfico indica uma probabilidade de
60% de doses superiores a 15mg/m
2
/d dos 3 aos 9 anos levarem a um escore Z de
estatura de -2,0 aos 9 anos. Aos 2 e 14 anos, não houve diferenças estatisticamente
significativas.
Por outro lado, a dose maior de
GCT
dos 15 aos 19 anos esteve relacionada
com um maior z
EF
, embora houvesse apenas dois pacientes utilizando dose superior
a 15mg/m
2
/d.
4.4.4 Aderência ao Tratamento e Estatura Final
Os pacientes foram divididos de acordo com a aderência ao tratamento, e
as medianas de z
EF
de cada grupo estão ilustradas no gráfico 11.
44
GRÁFICO 11 - ESCORE Z DA ESTATURA FINAL E ADERÊNCIA AO TRATAMENTO
BRM
Aderência ao tratamento
Anova de Kruskal-Wallis (p = 0,02)
-3,5
-3,0
-2,5
-2,0
-1,5
-1,0
-0,5
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
escore Z da estatura final
Foi observado que, quanto melhor a aderência ao tratamento, melhor era o
z
EF
. Nos pacientes com boa, regular e má aderência ao tratamento, a mediana do
z
EF
foi de -1,11; -1,93 e -3,08, respectivamente.
O gráfico 12 ilustra a distribuição dos pacientes quanto à aderência e
crescimento final.
GRÁFICO 12 - DISTRIBUIÇÃO DOS CASOS DE ACORDO COM A ADERÊNCIA E CRESCIMENTO
FINAL
Su ce sso
In su ce sso
p = 0,0006
p = 0,01
p = 0,05
BRM
Aderência ao tratamento
Anova de Kruskal-Wallis
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
4
escore Z da estatura final
45
Comparando-se a aderência com o crescimento final, houve uma diferença
entre os zEF dos grupos A e B a cada classe de aderência.
4.4.5 Nível de Renda e Estatura Final
Foi realizada uma avaliação do zEF conforme o nível de renda dos 31
pacientes que tinham essa informação e o resultado encontra-se no gráfico 13.
GRÁFICO 13 - ESCORE Z DA ESTATURA FINAL E NÍVEL DE RENDA
Mediana
25%-75%
3%-97%
boa
média
baixa
Nível sócio-econômico
Anova de Kruskal-Wallis (p = 0,38)
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
4
5
escore Z da estatura final
Os pacientes com bom nível de renda apresentaram mediana de z
EF
de -1,11;
e os com nível de renda médio e baixo tiveram z
EF
de -2,05 e -3,16 respectivamente.
Observa-se que quanto mais baixo o nível de renda, menor é o zEF,
embora essa diferença não seja estatisticamente significativa. Porém, quando
dividiu-se o grupo em 2 níveis de renda apenas (renda média e baixa como um só
grupo), houve diferença significativa entre os zEF (p=0,02).
4.4.6 Escolaridade dos Pais e Estatura Final
O z
EF
dos 24 pacientes que tinham informação sobre a escolaridade dos
pais foram avaliados, e os resultados estão demonstrados nos gráficos 14 e 15.
46
GRÁFICO 14 - ESCORE Z DA ESTATURA FINAL E ESCOLARIDADE MATERNA
Mediana
25%-75%
3%-97%
fundamental
médio
superior
Escolaridade materna
Anova de Kruskal-Wallis (p = 0,03)
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
4
5
escore Z da estatura final
Observa-se um melhor zEF nos pacientes cujas mães têm maior grau de
escolaridade.
GRÁFICO 15 - ESCORE Z DA ESTATURA FINAL E ESCOLARIDADE PATERNA
Mediana
25%-75%
3%-97%
fundamental
médio
superior
Escolaridade paterna
Anova de Kruskal-Wallis (p = 0,17)
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
4
5
escore Z da estatura final
47
Com relação aos pais, também se observa que quanto maior o nível de
escolaridade, maior o z
EF
das crianças, embora a diferença não seja significativa.
4.4.7 Variação do Escore Z de Estatura nos Grupos A e B
O gráfico 16 ilustra a evolução do escore Z de estatura dos grupos A e B,
durante o tempo de acompanhamento. Para efetuar a análise de variância, são
necessários os dados de ambos os grupos em todos os períodos, por isso foi
excluído o período de idade inferior a 5 anos, em que havia poucos pacientes do
grupo B.
GRÁFICO 16 - VARIAÇÃO DO ESCORE Z DA ESTATURA NOS GRUPOS A E B
Sucesso
Insucesso
p = 0,05
p = 0,03
p = 0,04
p < 0,01
p < 0,01
p < 0,01
5 6 7 8 9 10111213141516
idade (anos)
-3
-2
-1
0
1
2
3
escore Z da estatura final
Em relação ao escore Z da estatura observa-se diferença estatisticamente
significativa aos 6 e 7 anos e após 13 anos, entre os pacientes dos grupos A e B.
48
4.4.8 Variação do Peso nos Grupos A e B
O gráfico 17 ilustra a evolução do peso nos grupos A e B, a partir dos 5
anos de idade.
GRÁFICO 17 - VARIAÇÃO DO PESO NOS GRUPOS A E B
médias e IC de 95%
Sucesso
Insucesso
p = 0,09
p = 0,01
p < 0,01
5678910111213141516
idade (anos)
0
10
20
30
40
50
60
70
Peso (Kg)
Em relação ao peso observa-se diferença estatisticamente significativa
entre os grupos a partir dos 14 anos.
4.5 PREVISÃO DE ESTATURA FINAL
4.5.1 Previsão de Estatura Final aos 7 e aos 10 ou 12 Anos
A PEF
foi realizada com
IO
de 7 anos em ambos os sexos e com
IO
de 10
anos nas meninas e de 12 anos nos meninos. De acordo com a diferença em
relação à
IC
, a
PEF
foi calculada pelas tabelas retarded ou accelerated, e pela
average em todos. Os valores estão expressos na tabela 11.
49
TABELA 11 - ESCORE Z DA PREVISÃO DE ESTATURA FINAL, DA ESTATURA-ALVO E DA ESTATURA
FINAL
ESCORE Z PEF n zEF zEA
Idade óssea 7 anos
retarded
-1,50 (-3,81 a 1,49) 5 -0,87 (-2,05 a 0,14) 0,19 (-1,34 a 0,42)
average
-2,79 (-5,28 a 1,95) 23 -1,42 (-3,57 a 0,88) -1,02 (-2,04 a 1,04)
accelerated
-3,11 (-4,57 a -1,24) 12 -1,64 (-3,57 a -0,42) -1,19 (-2,04 a 1,04)
Idade óssea 10 – 12 anos
retarded
-1,86 (-2,73 a -0,98) 4 -0,87 (-2,05 a 0,14) 0,19 (-1,34 a 0,42)
average
-2,76 (-6,12 a 0,44) 38 -1,72 (-4,00 a 0,88) -1,05 (-2,64 a 1,04)
accelerated
-2,97 (-5,59 a -0,99) 25 -1,64 (-4,00 a -0,08) -1,19 (-2,64 a 1,04)
4.5.2 Correlação da Previsão de Estatura com Estatura Final
O gráfico 18 ilustra a correlação entre o escore Z da
PEF
aos 7 anos de
IO
e o z
EF
pelo método average. O método retarded foi o que apresentou melhor coefi-
ciente de correlação (r=0.98), embora fossem apenas cinco pacientes. O coeficiente
de correlação pelo método accelerated foi de 0,42.
GRÁFICO 18 - ESCORE Z DA PREVISÃO DE ESTATURA E DA ESTATURA FINAL
AOS 7 ANOS (AVERAGE)
Coef iciente de correlação: r = 0,68
-3,5 -3,0 -2,5 -2,0 -1,5 -1,0 -0,5 0,0 0,5 1,0 1,5
escore Z da estatura f inal
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
escore Z da PEF aos 7 anos (
average
)
IC de 95%
Os gráficos 19 e 20 ilustram a correlação entre o escore Z da
PEF
aos 10 e
12 anos de idade óssea e o z
EF
pelos diferentes métodos. O método average foi o
que apresentou melhor correlação com a estatura final.
50
GRÁFICO 19 - ESCORE Z DA PREVISÃO DE ESTATURA E DA ESTATURA FINAL AOS
10-12 ANOS (AVERAGE)
Coef iciente de correlaçãio: r = 0,79
-5 -4 -3 -2 -1 0 1 2
escore Z da estatura final
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
escore Z da PEF aos 10-12 anos (
average
)
IC de 95%
GRÁFICO 20 - ESCORE Z DA PREVISÃO DE ESTATURA E DA ESTATURA FINAL AOS
10-12 ANOS (ACCELERATED)
Coef iciente de correlação: r = 0,64
-4,5 -4,0 -3,5 -3,0 -2,5 -2,0 -1,5 -1,0 -0,5 0,0 0,5
escore Z da estatura final
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
escore Z da PEF aos 10-12 anos (
accelerated
)
IC de 95%
51
4.6 FATORES QUE INFLUENCIAM A ESTATURA FINAL
Para tentar definir a influência da renda familiar na aderência ao tratamento
e, conseqüentemente, na estatura final, os pacientes foram divididos conforme a
renda e aderência, em apenas dois subgrupos. Os de renda boa formaram o grupo 1
e os de renda baixa e média o grupo 2. Os pacientes com aderência regular e má
também foram reunidos em um só grupo, conforme ilustrado no gráfico 22.
GRÁFICO 21 - ESCORE Z DA ESTATURA FINAL CONFORME A RENDA E
ADERÊNCIA AO TRATAMENTO
Medianas e IC de 95%
Má aderência
Boa aderência
Renda boa Renda baixa
-4,0
-3,5
-3,0
-2,5
-2,0
-1,5
-1,0
-0,5
0,0
0,5
escore z da estatura final
Observa-se que, embora a renda seja importante, se a aderência não for
boa, os resultados são semelhantes nos 2 grupos.
Para tentar definir quais as variáveis que exercem influência maior na
estatura final, foi aplicado o modelo de regressão múltipla, considerando as variáveis
independentes: tipo de
GCT
, aderência ao tratamento, z
EA
, idade ao diagnóstico,
forma da doença, renda e escolaridade dos pais, idade óssea, e a variável dependente
escore Z da estatura final (tabela 12).
52
TABELA 12 - ANÁLISE MULTIVARIADA (REGRESSÃO MÚLTIPLA). VARIÁVEL
DEPENDENTE ESCORE Z DA ESTATURA FINAL
VARIÁVEIS INDEPENDENTES R p
Tipo de GCT 0,46 0,72
Aderência ao tratamento 0,72 0,50
zEA 0,62 0,57
Idade ao diagnóstico -0,46 0,001
Forma da doença -0,15 0,94
Renda 0,46 0,28
Escolaridade da mãe 0,69 0,68
Escolaridade do pai 0,23 0,58
Idade óssea -0,42 0,70
NOTA: R = 0,77, R2 = 0,32 p = 0,35.
Observa-se que a idade ao diagnóstico, a aderência ao tratamento, o z
EA
e a
escolaridade da mãe são as variáveis com maior coeficiente individual de correlação.
Removendo do modelo as variáveis não significativas, ou seja, aquelas
com baixos coeficientes de correlação e sem contribuição significativa no modelo
(valor de “p” >0,50), obtém-se melhor ajuste da contribuição das principais variáveis
independentes. A variável renda, apesar de não preencher esses critérios citados,
foi retirada do modelo por parecer dependente da variável aderência ao tratamento
(gráfico 23), em que a aderência se mostrou mais importante. Também optou-se
pela retirada da variável escolaridade materna por sua estreita correlação com a
aderência ao tratamento.
Na tabela 13 estão apresentados os coeficientes individuais de correlação
e respectivos níveis de significância.
TABELA 13 - ANÁLISE MULTIVARIADA AJUSTADA (REGRESSÃO
MÚLTIPLA). VARIÁVEL DEPENDENTE ESCORE Z DA
ESTATURA FINAL
VARIÁVEIS
INDEPENDENTES
Rp
Tipo de GCT 0,43 < 0,001
Idade óssea -0,42 < 0,001
Idade ao diagnóstico -0,25 < 0,001
zEA 0,52 < 0,001
Aderência ao tratamento 0,34 0,21
NOTA: R = 0,75, R2 = 0,67 p < 0,001
53
Observa-se que as variáveis selecionadas neste modelo ajustado foram: o
tipo de
GCT
, a idade óssea inicial, a idade ao diagnóstico, o escore Z da estatura-alvo e
a aderência ao tratamento. Juntas, elas foram responsáveis por 75% da variabilidade
da estatura final.
54
5 DISCUSSÃO
Embora o tratamento da
HCSR
com
GCT
venha sendo utilizado há mais de
50 anos, e seja eficaz em evitar crises adrenais e óbito, ainda tem sido um desafio
permitir que essas crianças atinjam uma estatura adulta normal (
EUGSTER
et al.,
2001;
HARGITAI
et al., 2001;
BRUNELLI
et al., 2003).
As dificuldades no tratamento são várias: definir a dose ideal de
GCT
que
suprima o excesso de androgênios adrenais sem causar prejuízo no crescimento;
manter uma boa aderência do paciente ao tratamento, visto que ele necessita de 3
doses diárias durante o período de crescimento; e também a falta de um exame
laboratorial adequado para ajuste da medicação. Uma outra dificuldade no Brasil é
conseguir a medicação mais indicada, a hidrocortisona, que necessita ser importada
ou manipulada, embora esta forma não seja recomendada.
A revisão de literatura mostra que a maioria dos pacientes permanece abaixo
do seu potencial genético ao final do crescimento (
VAN DER KAMP
et al., 2002;
EUGSTER
et al., 2001;
HARGITAI
et al., 2001;
CABRERA,
VOGIATZI
e
NEW
, 2001). Porém, não
há consenso sobre os fatores determinantes da baixa estatura. Identificar esses fatores
nesse grupo de estudo foi o principal objetivo deste trabalho.
Além disso, percebeu-se a necessidade de avaliar a influência do nível sócio-
econômico, devido ao fato de se tratar de uma população de baixo poder aquisitivo
e, portanto, com dificuldade para adquirir o medicamento. Não são do conhecimento
deste serviço (
UEP
) estudos que analisem a relação dessa condição com a
HCSR
.
Uma outra característica deste estudo é o longo período de tempo avaliado,
em que ocorreram mudanças nos exames laboratoriais utilizados para diagnóstico e
controle da doença, e na própria abordagem terapêutica.
55
5.1 CARACTERÍSTICAS DA AMOSTRA
Embora a prevalência da
HCSR
seja semelhante em ambos os sexos, e
com predomínio da forma
PS
, nossos resultados foram bastante diferentes, com uma
predominância de meninas na forma
PS
(94% dos casos) e uma distribuição semelhante
entre as formas clínicas. Esse achado sugere que cerca de 50 crianças, principalmente
os meninos, podem ter ido a óbito por crises adrenais não diagnosticadas. Isso reforça
a teoria de que a mortalidade ainda é elevada nos meninos, o que justifica a adoção
de programas de triagem neonatal para o diagnóstico de
HCSR
(
MURTAZA
et al.,
1980;
WHITE
e
SPEISER
, 2000;
THERRELL
, 2001). Porém, os programas de triagem
ainda não foram universalmente adotados devido ao seu alto custo e altos índices
de resultados falso-positivos. Na Suécia, calcula-se que o custo seja de 71 mil
dólares para cada menino triado com a forma PS, que são os sujeitos a óbito por
falta de diagnóstico (
WHITE
e
SPEISER
, 2000).
Tanto o peso quanto o comprimento ao nascimento dos pacientes estudados
foram semelhantes aos valores médios de referência do
NCHS/CDC
/2000.
Recentemente, Balsamo et al. (2006) relataram que as crianças com a
forma clássica de
HCSR
nascem com comprimento maior que os controles normais,
e tanto o peso como o comprimento ao nascer são maiores do que os de pacientes
com a forma não-clássica. Eles presumem que a exposição pré-natal aos androgênios
afete o crescimento fetal nos casos de deficiência enzimática mais severa. Jääskeläinen
e Voutilainen (1997), ao analisarem 92 crianças finlandesas com
HCSR
, também
observaram um maior comprimento ao nascer nos pacientes diagnosticados antes
de um ano de idade. Talvez não se tenha encontrado uma diferença significativa por
não ter sido comparado com curvas brasileiras.
Os pacientes com a forma
PS
apresentaram níveis mais baixos de sódio e mais
elevados de potássio do que o grupo
VS
à primeira consulta, confirmando os achados
de crise adrenal ao diagnóstico. Já os pacientes com a forma
VS
apresentaram níveis
mais altos de 17-
KS
, provavelmente por ser um grupo composto por mais meninos e em
56
idade mais avançada. Seria esperado um aumento também dos valores de testosterona
e androstenediona no grupo
VS
, mas talvez isso não tenha ocorrido devido ao menor
número de pacientes com essas dosagens.
Foram observados períodos de descontinuidade na realização dos exames
pelo laboratório do Hospital de Clínicas da
UFPR
, o que justifica a ausência de dosagens
hormonais em muitas das consultas.
A idade à primeira consulta dos pacientes com a forma
PS
foi significativamente
menor que o grupo
VS
, concordante com os relatos de literatura (
MANOLI
et al., 2002;
BHASKARAN
et al., 2006). Isso fez com que o tempo de seguimento até a estatura
final também fosse maior no grupo
PS
.
A idade de início de tratamento foi diferente da idade à primeira consulta
em uma paciente com a forma
PS
, que havia iniciado tratamento com 1 mês de vida
em outro serviço, parou dos 3 aos 4 anos e iniciou acompanhamento na
UEP
aos 4
anos e 7 meses.
As crianças com
HCSR
que são diagnosticadas tardiamente podem apresentar
PPC
devido ao excessivo aumento da
IO
, ou logo após o início do tratamento (
WHITE
e
SPEISER
, 2000;
SCHWARTZ
, 2001). Nessa última situação, uma explicação seria que
a exposição prolongada aos androgênios pode levar à maturação do eixo hipotálamo-
hipófise-gonadal, e uma diminuição súbita dos androgênios pelo tratamento pode
liberar a secreção de gonadotrofinas pela hipófise.
No entanto, a experiência com os pacientes portadores de tumor adrenocortical
acompanhados na
UEP
não confirma essa hipótese, pois uma minoria dessas crianças
desenvolveu
PPC
, mesmo apresentando níveis elevados de androgênios.
Nos casos de
PPC
, está indicado o tratamento com agonistas do Gn
RH
com
o intuito de evitar o fechamento precoce de epífises. Vários estudos têm demonstrado
que esse tratamento melhora a estatura final em relação a controles históricos, à
estatura-alvo e a previsões de estatura pré-tratamento (
PESCOVITZ
et al., 1984;
SOLIMAN
et al., 1997;
MERKE
e
CUTLER
JR.
, 2001).
57
Nesta casuística, 3 (16,6%) pacientes com forma
PS
e 10 (41,6%) pacientes
com forma
VS
apresentaram
PPC
. Todas as 5 meninas ficaram com estatura abaixo
do 3.
o
percentil, apesar de as três pacientes com a forma PS terem recebido
tratamento com acetato de ciproterona. Dos 8 meninos com
PPC
, 7 receberam algum
tipo de tratamento (acetato de ciproterona e/ou agonistas do Gn
RH
, e um paciente
foi tratado com rh
GH
associado). Destes, apenas um menino atingiu estatura acima
de 163cm. Todos os pacientes que receberam acetato de ciproterona terminaram o
crescimento abaixo do 3.
o
percentil.
Todos os pacientes com bom nível de renda utilizaram hidrocortisona ou
acetato de cortisona. O Serviço Social muitas vezes conseguiu doações para poder
fornecer hidrocortisona àqueles pacientes com menor nível de renda, porém isso
não foi possível para todos, e muitos utilizaram prednisona.
Tentou-se estabelecer critérios objetivos para classificar a aderência ao
tratamento, baseados na freqüência às consultas, realização de exames solicitados
e valores dentro da normalidade. No trabalho de Eugster et al. (2001) foi utilizada a
opinião do médico assistente para definir a boa ou má aderência. Porém, a maioria
dos estudos classifica a aderência ao tratamento com base nas dosagens hormonais
isoladas (
DiMARTINO-NARDI
et al., 1986;
NEW
et al., 1989;
EINAUDI
et al., 1993;
AYCAN
et al., 2006) ou associadas à velocidade de crescimento e retorno às consultas
(
KIRKLAND
et al., 1978).
Também optou-se por utilizar o limite de 17-
OHP
de 1000 ng/dl, por estar
de acordo com as afirmações de que os valores inferiores a este geralmente estão
associados a super-dosagem de
GCT
(
DiMARTINO-NARDI
et al., 1986;
SPEISER
e
WHITE
, 2003).
58
5.2 DADOS DO CRESCIMENTO E ESTATURA FINAL
5.2.1 Variação do Escore Z da Estatura
Analisando a variação do escore Z de estatura dos pacientes com a forma
PS
,
de 0 aos 18 anos, foram notados dois períodos críticos, com diminuição deste parâmetro:
aos 2 anos e entre 13 e 16 anos. No grupo
VS
, o comportamento foi semelhante.
Alguns autores referem uma perda do potencial de estatura nos primeiros anos
de vida, geralmente devido às altas doses de
GCT
necessárias nesta fase (
CLAYTON
,
1986;
RASAT
,
ESPINER
e
ABBOTT
1995;
GUSSINYÉ
et al., 1997;
JÄÄSKELÄINEN
e
VOUTILAINEN
, 1997;
MUIRHEAD
et al., 2002;
VAN DER KAMP
et al., 2002). Outro fator
que pode afetar o crescimento nessa fase é a deficiência relativa de mineralocorticóide
(
HORNER
,
HINTZ
e
LUETSCHER,
1979;
NEW
et al., 1989;
GUSSINYÉ
et al., 1997).
Deve-se ressaltar que os trabalhos mais antigos relatam doses médias de
GCT
acima
de 35mg/m
2
/d nessa fase, o que pode ser explicado por uma maior prevalência de
doenças infecto-contagiosas, e necessidade de aumento da dose nestas situações.
Atualmente, com a maior disponibilidade de imunobiológicos e incentivo ao aleitamento
materno, houve uma redução dessas doenças.
Apesar da concordância com essa afirmação, na população estudada não
parece ter sido esta a causa, visto que a dose média de hidrocortisona no primeiro ano
foi de 22,6 ± 9,4mg/m
2
/d. Porém, aos 6 meses, a média foi de 27,6± 13,2mg/m
2
/d.
Talvez possam ter ocorrido aumentos de doses nos intervalos entre as consultas
que não foram detectados nesta revisão.
Claahsen-Van der Grinten et al.(2006), analisando retrospectivamente 17
crianças com a forma
VS
antes do início da terapêutica, concluíram que a velocidade
de crescimento e maturação óssea não estão aumentados em crianças não tratadas
com a forma
VS
de
HCSR
no primeiro ano de vida. Esse padrão de crescimento pode
estar relacionado a uma imaturidade na expressão da aromatase, levando à diminuição
59
na conversão de androgênios em estrogênios (
THILÉN
et al.,1995). Isso reforça o
conceito de se utilizar doses menores de
GCT
nesse período.
De certa forma, esse achado contradiz a afirmação citada anteriormente de
Jääskeläinen e Voutilainen (1997), que as crianças com
HCSR
nascem maiores
devido à exposição pré-natal a níveis aumentados de androgênios.
O outro período de diminuição do escore Z se refere à fase em que esses
pacientes estavam atingindo a altura final, e o posterior aumento que se observa aos
16 e 17 anos reflete o crescimento que alguns poucos pacientes mantiveram por
mais tempo. Esse fato reforça a idéia de que os pacientes que encerraram mais
cedo o crescimento ficaram menores, provavelmente devido à puberdade precoce.
5.2.2 Estatura Final
A média de estatura final dos pacientes ficou abaixo da estatura-alvo tanto
no grupo
VS
como no
PS
, concordante com a maioria dos estudos publicados. Numa
meta-análise publicada em 2001 por Eugster et al., foram revisados 18 estudos
envolvendo 561 pacientes, cujas estaturas finais ficaram abaixo da estatura-alvo.
Desde então, vários autores também mostraram uma redução da estatura adulta
desses pacientes (
HARGITAI
et al., 2001;
CABRERA
,
VOGIATZI
e
NEW
, 2001;
FRISCH
et al., 2002;
VAN DER KAMP
et al., 2002;
BRUNELLI
et al., 2003).
Nesta casuística foi observada diferença de crescimento entre as formas
clínicas e os pacientes com a forma
VS
ficaram menores que os
PS
. Lemos-Marini
et al. (2005), ao analisarem 27 pacientes com
HCSR
forma clássica, também relatam uma
menor estatura final em pacientes portadores da forma
VS
, embora sem significância
estatística. Resultados semelhantes foram demonstrados por Manoli et al., 2002,
que atribuem uma menor altura final no grupo
VS
ao diagnóstico mais tardio, levando
à aceleração da idade óssea e puberdade precoce. Essa explicação se aplica à
população deste estudo, visto que houve mais casos de
PPC
no grupo
VS
. Uma
outra explicação seria que os pacientes com a forma
PS
têm melhor aderência ao
60
tratamento devido ao risco de morte pelas crises adrenais a que estão expostos
(
MULAIKAL
,
MIGEON
e
ROCK,
1987).
Porém, outros autores afirmam que a forma clínica de
HCSR
não parece
influenciar a estatura final (
DiMARTINO-NARDI
et al., 1986;
NEW
et al., 1989;
CABRERA
,
VOGIATZI
e
NEW
, 2001;
HARGITAI
et al., 2001).
Analisando mais detalhadamente os pacientes incluídos nesta pesquisa,
observou-se que a maioria dos pacientes com a forma
VS
foi diagnosticada após 28
meses de idade. Apenas duas meninas iniciaram tratamento antes (com 1 e 4 meses
de idade), e atingiram uma estatura final adequada (157 e 164cm).
5.3 CARACTERÍSTICAS DO GRUPO DE ACORDO COM A ESTATURA FINAL
O grupo dos pacientes que atingiram uma estatura final adequada (grupo A)
apresentava as seguintes características:
a) menor idade de início de tratamento;
b) maior tempo de seguimento;
c) puberdade de início mais tardio;
d) a maioria foi tratada com hidrocortisona; e
e) maior escolaridade materna.
Brunelli et al.(2003), avaliando retrospectivamente 93 crianças italianas
com
HCSR
(12 com a forma não-clássica), concluiu que o início de tratamento antes
dos 20 meses de idade melhora a estatura final. Uma revisão de Balsamo et al.
(2003) também mostra que pacientes diagnosticados antes de um ano de idade
apresentam melhor estatura final do que os diagnosticados mais tarde.
Resultados semelhantes foram mostrados por Brook et al. (1974), Klingensmith
et al. (1977), Eugster et al. (2001) e Lemos-Marini et al. (2005).
Outros trabalhos não encontram correlação da idade ao diagnóstico com a
altura final (
URBAN
,
LEE
e
MIGEON
, 1978;
KIRKLAND
et al., 1978;
DiMARTINO-NARDI
et al., 1986;
HARGITAI
et al., 2001). Porém, alguns destes autores afirmam que o
61
diagnóstico precoce pode melhorar a estatura final, mas como esses pacientes
geralmente têm a forma
PS
, o crescimento pode ser prejudicado por receberem altas
doses de
GCT
durante intercorrências clínicas.
Os resultados deste estudo confirmam que, quanto mais precoce se inicia
o tratamento, melhor é a estatura final.
Os pacientes com crescimento inadequado (grupo B) apresentaram menor
IC
de início de puberdade e, apesar de não estarem divididos por sexo, pode-se
fazer a comparação porque a proporção de meninos e meninas é semelhante nos dois
grupos (A e B). Como já visto anteriormente, dos 13 pacientes que apresentaram
PPC
, apenas 2 atingiram estatura final adequada. Portanto, os 11 restantes fazem
parte do grupo B, o que vem corroborar o conceito de que a
PPC
prejudica o
crescimento. Apesar da maioria deles ter recebido algum tipo de tratamento, seja
com Gn
RH
a, acetato de ciproterona ou rh
GH
, não se conseguiu evitar a baixa
estatura final. Como citado por vários autores, o tratamento com Gn
RH
a melhora a
estatura final, porém diminui a velocidade de crescimento, e os melhores resultados
são obtidos com a terapia combinada com rh
GH
(
MERKE
e
CUTLER JR.
, 2001;
QUINTOS
et al., 2001;
LIN-SU
et al., 2005;
CHALMERS
et al., 2006). Especula-se que
a melhor resposta ao rh
GH
seja decorrente da ação sinérgica com os androgênios,
que não são completamente suprimidos durante o tratamento com
GCT
(
NEW
, 2001).
Talvez uma das causas para a baixa estatura final tenha sido o avanço
importante da
IO
inicialmente.
Outro aspecto a ser lembrado é que a puberdade é um período crítico no
tratamento da
HCSR
. Alguns autores relatam uma diminuição do estirão de crescimento
nesses pacientes, talvez por um controle muito intenso e aumento na dose de
GCT
(
GUSSINYÉ
et al., 1997;
MUIRHEAD
et al., 2002;
STIKELBROECK
et al., 2003;
BONFIG
et al., 2007). Inclusive, alguns trabalhos correlacionam o crescimento neste período
com a estatura final (
RASAT
,
ESPINER
e
ABBOTT
, 1995;
MANOLI
et al., 2002;
BONFIG
et al., 2007). Charmandari, Brook e Hindmarsh (2002 e 2004) ressaltam a necessidade
de aumento da dose de GCT na puberdade devido a um hipocortisolismo, decor-
62
rente de aumento do clearence de cortisol e diminuição da conversão de cortisona em
cortisol, associado a um hiperandrogenismo, decorrente do aumento nas concentrações
de insulina.
Os pacientes que foram tratados com hidrocortisona e acetato de cortisona
atingiram z
EF
maior que os que usaram prednisona. O grupo A foi composto, em
sua maioria, por pacientes que utilizaram hidrocortisona.
Já existe um consenso na literatura que o
GCT
mais indicado no tratamento de
crianças com
HCSR
é a hidrocortisona, embora existam alguns trabalhos com casuística
pequena que mostrem bons resultados com o uso de prednisolona (
PUNTHAKEE
,
LEGAULT
e
POLYCHRONAKOS
, 2003;
CALDATO
et al., 2004), dexametasona (
RIVKEES
e
CRAWFORD
, 2000) e acetato de cortisona (
SILVA
et al., 2005) a curto prazo.
Porém, apenas um estudo conseguiu provar que o tratamento com prednisona
leva a uma redução do crescimento em crianças e adolescentes com
HCSR
, ao
comparar a estatura final de 33 pacientes tratados com prednisona e 92 tratados com
hidrocortisona (
BONFIG
et al., 2007). Os autores concluem que o uso de prednisona
resultou em doses maiores de hidrocortisona, devido a uma equivalência inadequada,
e altura final reduzida.
Isso pode ter acontecido também aos pacientes incluídos nesta amostra, pois
a equivalência da prednisona era calculada baseada na potência anti-inflamatória, e não
nos efeitos supressores de crescimento e de androgênios, resultando em doses maiores.
As crianças do grupo A apresentaram maior dose acumulada de
GCT
no
primeiro ano de vida do que as do grupo B. Porém, havia apenas quatro crianças no
grupo B (todas
PS
) e 12 no grupo A (10
PS
).
Não há dúvidas de que o efeito inibidor do crescimento pelo
GCT
seja
dose-dependente. Alguns estudos demonstram esse efeito sobre a velocidade de
crescimento em certos períodos (
EINAUDI
et al., 1993;
GASPARINI
et al., 1997;
GUSSINYÉ
et al., 1997;
SILVA
et al., 1997;
CIACCIO
et al., 2002). Já Stikkelbroeck
et al. (2003) afirmam que o efeito depende da idade também, sendo os períodos mais
sensíveis aos
GCT
o primeiro ano e a puberdade. Outros trabalhos mostram uma
63
correlação negativa da dose de
GCT
e a estatura final (
RASAT
,
ESPINER
e
ABBOTT
,
1995;
BALSAMO
et al., 2003;
BONFIG
et al., 2007).
Embora existam trabalhos que não demonstrem correlação estatisticamente
significativa entre a dose de
GCT
e a altura final, alguns autores mostram uma relação
indireta (
JÄÄSKELAÄINEN
e
VOUTILAINEN
, 1997;
MANOLI
et al., 2002). Em outro
estudo, os autores atribuem a falta de associação entre dose de
GCT
e altura final ao
pequeno tamanho da amostra (
MUIRHEAD
et al., 2002).
Provavelmente, esse foi o motivo da falta de associação de doses maiores no
primeiro ano de vida com menor z
EF
nos pacientes estudados. Por outro lado, a dose
total acumulada de
GCT
foi maior no grupo B, embora sem diferença estatis-
ticamente significativa. Também foi encontrada uma maior probabilidade de dose
acumulada de
GCT
superior a 15mg/m
2
/d nos pacientes com menor escore Z de
estatura aos 9 anos.
Apesar de não ter sido demonstrada uma diferença significativa do grau de
aderência ao tratamento entre os pacientes dos grupos A e B, quando foram comparados
o z
EF
e grau de aderência, observou-se que quanto melhor a aderência, maior a
altura final. Nesta última análise, a diferença foi estatisticamente significativa. Esse
achado é concordante com os resultados de Kirkland et al. (1978) e Eugster et al.
(2001). Aycan et al. (2006) também relataram melhor
PEF
nos pacientes com boa
aderência ao tratamento.
Porém, outros autores referem não haver associação entre a aderência ao
tratamento e a altura final (
DiMARTINO-NARDI
et al., 1986;
NEW
et al., 1989;
CABRERA
,
VOGIATZI
e
NEW
, 2001). E alguns autores afirmam, ainda, não haver diferença da
estatura ou velocidade de crescimento entre pacientes com bom ou mau controle
(
GIRGIS
e
WINTER
, 1997). Questiona-se se os critérios para boa ou má aderência
estão adequados para realmente diferenciar os grupos.
Nesta casuística, os pacientes com menor nível de renda apresentaram um
menor z
EF
, embora essa diferença não tenha sido estatisticamente significativa. Porém,
64
quando foram reunidos os pacientes com renda média e baixa em um só grupo,
observou-se diferença significativa entre os z
EF
(p=0,02).
Não foram identificados estudos que correlacionem o nível de renda com a
altura final, e esta observação foi feita recentemente por New (2006), em um editorial,
ao comentar o artigo de Armstrong et al., 2006, que avaliam a situação dos pacientes
com
HCSR
no Vietnã. Contudo, o trabalho não faz referência ao crescimento destes
pacientes.
Pode-se supor que um melhor nível de renda proporcione melhor nível
cultural, melhor compreensão da doença e da necessidade de tratamento adequado,
e talvez um diagnóstico mais precoce. Além disso, possibilita o uso da hidrocortisona,
que necessita ser importada em nosso meio.
Nos 24 pacientes que dispunham da informação sobre a escolaridade dos
pais, nota-se que quanto maior a escolaridade dos pais, maior foi o z
EF
da criança.
Porém, a diferença foi significativa apenas com relação à escolaridade materna.
Em um estudo com crianças portadoras de hipotireoidismo congênito,
acompanhadas na
UEP
, também foi notado menor escore Z de estatura em crianças
cujas mães tinham menor nível de escolaridade (
NESI-FRANÇA
, 2006).
Entretanto, não há estudos publicados abordando essa associação em
crianças portadoras de
HCSR
. Provavelmente, a maior escolaridade permite também
um melhor nível de renda e uma melhor compreensão da doença e de seu tratamento.
Comparando-se o escore Z de estatura dos pacientes durante o período de
5 a 16 anos, observa-se que as crianças do grupo A apresentam padrão constante de
crescimento, enquanto que os do grupo B iniciam com escore Z de estatura bastante
elevado, e este vai diminuindo ao longo do acompanhamento, terminando significati-
vamente abaixo do grupo sucesso. Isso pode ser explicado pelo diagnóstico mais
tardio, que levou a um maior crescimento e aceleração de IO, com prejuízo da altura
final. Outra explicação seria que os pacientes do grupo A tenham um melhor controle da
doença e da dose de
GCT
e, portanto, mantenham um ritmo de crescimento constante.
65
Observa-se uma diferença significativa do peso a partir dos 14 anos, com
as crianças do grupo A apresentando peso mais elevado. Isso provavelmente decorre
do fato destes pacientes continuarem o crescimento após essa idade e, conseqüen-
temente, o aumento de peso, enquanto os pacientes do grupo B já estão encerrando
o crescimento.
É interessante que alguns autores mostram uma correlação negativa entre
a média de peso na infância com a estatura final (
YU
&
GRANT
, 1995;
JÄÄSKELÄINEN
e
VOUTILAINEN
, 1997). Possivelmente o aumento de peso é conseqüência de doses
mais altas de
GCT
. Porém, não se pode afastar a hipótese de que um aumento da
massa muscular por excesso de androgênios também leve a aumento de peso.
Ao contrário, em uma análise retrospectiva de 48 pacientes com
HCSR
,
Manoli et al. (2002) concluíram que não houve correlação do
IMC
(Índice de Massa
Corporal) com a altura final ou dosagem de
GCT
.
5.4 PREVISÃO DE ESTATURA FINAL
A intenção, ao analisar a
PEF
, foi de tentar definir se havia uma concordância
da estatura final com sua previsão, para tentar estabelecer se esse cálculo poderia
auxiliar a decisão de se instituir outra terapia visando uma melhora da altura final.
Nesta avaliação, observou-se que as tabelas accelerated tendem a fornecer
resultados inferiores aos das tabelas average e retarded. E todas elas tendem a
subestimar a altura final. Porém, aos 7 anos de
IO
, a tabela retarded foi a que
mostrou maior correlação com a estatura final, embora seja um número pequeno de
pacientes. Já aos 10 ou 12 anos de
IO
, a tabela average foi a que melhor correlação
apresentou com a altura final.
Talvez essa
PEF
inferior à estatura final atingida pelos pacientes reflita em
parte o tratamento utilizado nas crianças que apresentaram
PPC
, que pode ter
contribuído para melhora da estatura final.
66
Ao contrário, Yu e Grant (1995), avaliando a previsão de estatura em 24
crianças com
HCSR
pelo método de Tanner-Whitehouse, concluíram que este método
superestimava a
PEF
e, portanto, não era confiável. Talvez, um dos motivos para a
falta de correlação tenha sido o fato de a
PEF
ter sido estimada muito precocemente,
com
IO
entre 3 e 4 anos e entre 7 e 9 anos.
5.5 FATORES QUE INFLUENCIAM A ESTATURA FINAL
Como já demonstrado em outros estudos, a altura final foi influenciada por
vários fatores, principalmente o tipo de
GCT
, a idade óssea inicial, a idade ao
diagnóstico, o escore Z da estatura-alvo e a aderência ao tratamento.
Os resultados obtidos neste estudo confirmam a opinião de outros autores
de que o
GCT
mais indicado é a hidrocortisona.
A IO
inicial e a idade ao diagnóstico estão de certa forma associadas, uma
vez que, quanto maior a
IC
ao diagnóstico, maior será o avanço na IO, e ambas irão
contribuir para a perda do potencial de crescimento. Nesse sentido, a triagem neonatal
para
HCSR
poderá melhorar o prognóstico de estatura nos pacientes com a forma
VS
(
VAN DER KAMP
et al., 2002).
A influência da altura dos pais na estatura final já foi demonstrada por
Brunelli et al. (2003), que analisaram 93 pacientes com as formas clássica e não-
clássica da doença e concluíram que a altura-alvo estava sempre abaixo da média e
poderia refletir um sub-diagnóstico da forma não-clássica em alguns dos pais de crianças
com esta mesma forma. Outros autores também já demonstraram a correlação da
altura final com a altura-alvo (
YU
e
GRANT
, 1995;
VAN DER KAMP
et al., 2002).
Da mesma maneira, a aderência ao tratamento e a escolaridade materna estão
relacionados, visto que um maior nível de escolaridade permite melhor compreensão
da doença e da necessidade de um tratamento correto, como já foi citado.
67
6 CONCLUSÕES
1) A estatura final dos pacientes com
HCSR
ficou abaixo da estatura-alvo
tanto nas formas
VS
quanto
PS
de
HCSR
;
2) Os indivíduos portadores da forma
VS
de
HCSR
ficaram menores que
os portadores da forma
PS
;
3) O início precoce de tratamento, a boa aderência ao tratamento, o uso
de hidrocortisona e uma maior estatura-alvo melhoram o prognóstico
de estatura nos pacientes com a forma clássica de
HCSR
.
68
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77
APÊNDICES
78
APÊNDICE 1
PROTOCOLO DE COLETA DE DADOS
Caso: ____________________________________________________________________
Nome_______________________________________________Registro_______________
Data nascimento:____/____ /____ Data 1.
a
consulta: ____/____ /____
Idade______________Sexo: ( ) M ( ) F
Estatura: Mãe:_________Pai: _________Estatura-alvo: _________SDS: _______________
Peso nascimento: ____________Talhe: ____________Idade gestacional: ______________
Pré-natal: _________________________________________________________________
Doenças associadas: ________________________________________________________
EXAME FÍSICO (1.
a
consulta)
Estatura:______________________SDS:________________________________________
Peso: ____________________________________________________________________
Genitália: _________________________________________________________________
Outros achados: ____________________________________________________________
EXAMES INICIAIS
17 OH: 17 KS:
DHA: PGT:
Androstenediona: Idade óssea:
Na Testosterona
K: Cortisol:
17 OHProgest:
Genitografia:
DIAGNÓSTICO
HCSR perdedora de sal ( ) HCSR virilizante simples ( )
TRATAMENTO
Medicação: ________________________________________________________________
Dose: ____________________________________________________________________
Data início: ____/____ /____
79
Caso: ____________________________________________________________________
Nome_______________________________________________Registro_______________
EVOLUÇÃO
Data
Idade
Glicoctc
Dose
Florinefe
Peso
Estat
SDS est
SC
Des. Puberal
VC
SDS VC
17 OH:
17 KS:
DHA
PGT
17 OHProgest:
Testosterona:
Androstenediona:
Cortisol:
Na:
K:
Idade óssea:
Aderência ao tto
Conduta
Observação
Outro tto
80
APÊNDICE 2
DADOS GERAIS DAS CRIANÇAS
NOME NASCIMENTO SEXO DIAGNÓSTICO
INÍCIO DO
TRATAMENTO
IDADE INÍCIO DO
TRATAMENTO
(meses)
ANS 29/12/1990 F PS 22/8/1995 1
ARV 16/12/1987 F PS 22/12/1987 0,2
AL 20/3/1979 F PS 10/4/1979 0,66
CAB 26/10/1992 F PS 6/5/1993 6
DR 21/1/1987 F PS 16/2/1987 0,86
FA 24/7/1978 F PS 25/1/1981 30
FBSM 11/3/1992 F PS 17/6/1992 3
FMS 7/4/1981 F PS 26/5/1981 1,63
FV 28/5/1980 F PS 2/12/1980 6
JM 26/3/1989 F PS 5/4/1989 0,33
KBC 10/6/1995 F PS 24/6/1995 0,46
LJV 15/2/1978 F PS 17/3/1978 1
MOS 19/8/1975 F PS 26/9/1975 1
MMS 14/9/1991 F PS 8/6/1993 20
RP 20/5/1980 F PS 21/6/1980 1
RP 12/4/1984 F PS 23/4/1984 0,36
SR 22/7/1987 F PS 18/8/1987 1
AU 6/5/1975 M PS 7/7/1975 2
CCA 29/11/1988 F VS 9/1/1989 1
DAF 14/4/1982 F VS 1/10/1984 29
EJS 22/9/1976 F VS 28/2/1985 101
LW 26/7/1967 F VS 30/9/1978 134
QLS 12/1/1984 F VS 27/7/1990 78
RW 6/5/1969 F VS 1/10/1978 112
TNA 24/7/1989 F VS 1/5/1992 33
VAN 16/4/1980 F VS 13/7/1984 51
VAG 25/8/1980 F VS 16/3/1983 31
VL 18/9/1981 F VS 30/3/1988 78
VMN 20/5/1977 F VS 6/5/1983 71
VS 1/8/1976 F VS 23/1/1981 52
VAL 19/11/1986 F VS 20/3/1987 4
AO 20/9/1984 M VS 5/10/1988 48
AO 11/6/1988 M VS 26/9/1995 87
BR 16/8/1986 M VS 17/10/1991 62
DF 10/7/1991 M VS 20/3/1996 56
DS 24/3/1984 M VS 24/9/1990 78
FJDS 31/12/1987 M VS 21/2/1994 73
JLV 23/12/1989 M VS 25/8/1999 114
JAR 5/10/1984 M VS 18/12/1991 86
RK 25/6/1988 M VS 22/9/1993 62
RLN 8/8/1990 M VS 24/1/1996 64
WVSV 5/11/1992 M VS 16/9/1997 57
81
APÊNDICE 3
TAMANHO DA AMOSTRA POR PERÍODO DE AVALIAÇÃO DO ESCORE Z DA
ESTATURA DE ACORDO COM A FORMA CLÍNICA
IDADE
(anos)
PERDEDORA DE SAL VIRILIZANTE SIMPLES
1,0 10 2
2,0 15 2
3,0 17 5
4,0 17 5
5,0 18 10
6,0 18 13
7,0 17 17
8,0 17 19
9,0 17 20
10,0 18 21
11,0 17 22
12,0 16 23
13,0 16 24
14,0 14 22
15,0 14 15
16,0 10 12
17,0 5 4
18,0 2 2
82
ANEXO
TERMO DE APROVAÇÃO PELO COMITÊ DE ÉTICA
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