ads:
Eduardo Raposo Monteiro
Estudo da anestesia com remifentanil e isoflurano em cães: efeito
redutor sobre a concentração alveolar mínima (CAM) e avaliação
hemodinâmica
Tese apresentada ao Programa de Pós-
Graduação em Anestesiologia da Faculdade de
Medicina da Unesp, Campus de Botucatu, para
obtenção do título de Doutor em
Anestesiologia
Orientador: Prof. Ass. Dr. Francisco José Teixeira Neto
Botucatu
2007
ads:
Livros Grátis
http://www.livrosgratis.com.br
Milhares de livros grátis para download.
2
DEDICATÓRIA
A meus pais Mario Moreira Monteiro e
Maria Carmen Raposo Monteiro, e ao
meu irmão Rafael Raposo Monteiro pelo
amor, carinho e apoio incondicional.
À minha esposa Daniela Campagnol, pelo amor,
carinho, por compartilhar a alegria dos
momentos felizes, pela enorme paciência para
permanecer ao meu lado durante os momentos
difíceis e pela ajuda profissional durante a
execução e elaboração desse estudo.
ads:
3
AGRADECIMENTOS
Ao Prof. Ass. Dr. Francisco José Teixeira Neto, por me aceitar mais uma vez como orientado,
por todo o conhecimento transmitido, pelos conselhos dados, por me tranqüilizar nos
momentos mais difíceis, por confiar em mim e por me ouvir, sempre que solicitado, durante
esses três anos de caminhada;
Às residentes Renata Kerche e Natache Arouca Garofalo, pela indispensável ajuda durante a
realização da fase experimental desse trabalho;
À Prof. Margaret de Castro, Coordenadora do Laboratório de Endocrinologia da Faculdade de
Medicina de Ribeirão Preto (USP) e às Biomédicas Adriana Rossi e Lucimara Bueno, por
viabilizarem a dosagem da concentração plasmática de arginina vasopressina no presente
estudo e pelos esclarecimentos quanto ao método utilizado;
Ao Prof. Titular Ciro Moraes Barros e ao Pós-Graduando Rafael Augusto Satrapa, pela
atenção dispensada e por permitirem a utilização do freezer e da centrífuga refrigerada do
Departamento de Farmacologia nos finais de semana e nos feriados;
À Prof. Ass. Dra. Regina Kiomi Takahira por gentilmente permitir a realização dos
hemogramas e bioquímicos no Laboratório Clínico da FMVZ e ao residente Eduardo Sotelo
Salcedo, por realizar as mensurações dos hematócritos e das concentrações plasmáticas de
hemoglobina e proteínas totais;
A Profa. Dra. Denise Saretta Schwartz e às pós-graduandas Maria do Carmo Fernandez
Vailati e Karina Preising Aptekmann pela interpretação dos traçados de ECG registrados
durante a realização desse estudo;
Ao Centro Universitário de Maringá (CESUMAR) e principalmente ao Coordenador do Curso
de Medicina Veterinária da Instituição, Prof. Raimundo Alberto Tostes, por permitirem que
eu me ausentasse, quando necessário, para realizar as atividades relacionadas ao Curso de
Pós-Graduação;
4
À Profa. Titular Eunice Oba, por gentilmente ceder um espaço no freezer do Departamento de
Reprodução Animal para o acondicionamento das amostras destinadas à dosagem de
vasopressina;
Ao Prof. Adjunto Stelio Pacca Loureiro Luna e à Prof. Ass. Dra. Mariângela Louzano Cruz,
pelos valiosos conselhos, pelos conhecimentos transmitidos e pelo apoio dado desde o meu
ingresso na Residência em Anestesiologia Veterinária da FMVZ;
Ao Prof. Ass. Dr. Antônio José de Araújo Aguiar, pelo apoio, pelas conversas e pelos
conselhos dados;
À Equipe da Seção de Pós-Graduação e aos funcionários Neli Aparecida Pavan e Danilo
Godoy, do Departamento de Anestesiologia da Faculdade de Medicina de Botucatu, por toda
a atenção e ajuda no cumprimento dos prazos e preenchimento dos infinitos formulários
durante os quase três anos de curso;
Ao Departamento de Pós-Graduação em Anestesiologia, pelo apoio financeiro sem o qual
seria mais difícil a execução do presente estudo;
Aos Profs. Titulares José Reinaldo Cerqueira Braz, Yara Marcondes Machado Castiglia e
Flavio Massone, por todo o empenho em nos ajudar na resolução dos problemas encontrados
durante a execução do Projeto de Pesquisa;
Ao Prof. Titular Pedro Thadeu Galvão Vianna, por gentilmente permitir a utilização da
centrífuga refrigerada do Laboratório de Anestesiologia Experimental da Faculdade de
Medicina de Botucatu;
Aos amigos Juliany, Max, Lu, Carlão, Tati, Leandro, Pankeka, Patrícia, Vanessa e Mariana,
por todo o apoio e companheirismo demonstrados durante os períodos de alegria e tristeza ao
longo desses quase três anos;
Aos Cães (Creuza, Zé, Mussum, Agustinho, Tucaninho e Petrúquio) que involuntariamente
foram utilizados nesse estudo, mas nem por isso modificaram seu comportamento dócil e
carinhoso. Foi muito fácil e ao mesmo tempo muito difícil de trabalhar com vocês!
5
Monteiro, ER. Estudo da anestesia com remifentanil e isoflurano em cães: efeito redutor sobre
a concentração alveolar mínima (CAM) e avaliação hemodinâmica. [tese de doutorado].
Botucatu: Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista; 2007.
RESUMO
O efeito do remifentanil sobre a concentração alveolar mínima do isoflurano (CAM
ISO
) foi
estudado em seis cães com peso médio de 27,7±4,3 kg. Os animais foram anestesiados com
isoflurano sob ventilação mecânica, mantendo-se normocapnia (PaCO
2
média: 38,5 mm Hg) e
normotermia (temperatura corpórea média: 38,1
o
C). A CAM
ISO
, determinada por meio da
estimulação nociceptiva (50V/50Hz/10ms) do membro torácico, foi mensurada antes (basal),
durante a infusão contínua de diferentes doses de remifentanil (0,15; 0,30; 0,60 e 0,90
µg/kg/min) e aproximadamente 80 minutos após o término da infusão do opióide. Após um
intervalo de 7 dias, a CAM
ISO
foi determinada às 2, 4 e 6 horas após o início da infusão de
0,15 µg/kg/min de remifentanil. As variáveis foram analisadas por meio de ANOVA seguida
pelo teste de Tukey ou Dunnett (P<0,05). A CAM
ISO
redeterminada ao término da infusão
(1,22±0,20%) não diferiu da CAM
ISO
basal (1,38±0,20%). Os valores da CAM
ISO
foram
significativamente mais baixos nas três maiores taxas de infusão em relação à menor (0,15
µg/kg/min). Observou-se redução significativa da CAM
ISO
com todas as taxas de infusão de
remifentanil (reduções percentuais em relação ao valor basal de 43±10%, 59±10%, 66±9% e
71±9% para as taxas de 0,15; 0,30; 0,60 e 0,90 µg/kg/min, respectivamente). Embora o valor
da CAM
ISO
não tenha diferido entre as taxas de infusão de 0,30; 0,60 e 0,90 µg/kg/min, a
percentagem de redução na CAM
ISO
foi maior com a dose de 0,90 em relação à dose de 0,30
µg/kg/min. A CAM
ISO
não se modificou ao longo do tempo com a taxa de 0,15 µg/kg/min.
Em uma segunda etapa de experimentos, os efeitos hemodinâmicos da anestesia com
remifentanil e isoflurano foram estudados nos mesmos cães. Adicionalmente, amostras de
sangue foram colhidas para mensurar a concentração plasmática de arginina vasopressina. Em
um delineamento aleatório cruzado, os animais receberam 2 tratamentos com intervalo de 7
dias. No tratamento remifentanil, este opióide foi administrado nas taxas de infusão crescentes
de 0,15; 0,30; 0,60 e 0,90 µg/kg/min. No tratamento controle, igual volume de NaCl 0,9% foi
infundido. Cada infusão foi mantida por 60 minutos com concentrações equipotentes de
isoflurano (1,3 CAM), após o qual as variáveis cardiorrespiratórias foram mensuradas. A
variáveis foram submetidas à ANOVA bifatorial, seguida pela correção de Bonferroni
6
(P<0,05). Com relação ao tratamento controle, o remifentanil elevou o índice de resistência
vascular sistêmica (todas as taxas de infusão: +36% a +76%), pressão arterial média (0,90
µg/kg/min: +14%), índice sistólico (0,90 µg/kg/min: +51%) e concentração de hemoglobina
(0,30 a 0,90 µg/kg/min: +22% a +30%). Estes resultados foram acompanhados por reduções
significativas na freqüência cardíaca (-44% a -56%) e índice cardíaco (-25% a- 42%) em
todas as taxas de infusão. A concentração plasmática de vasopressina foi significativamente
mais elevada nas três maiores taxas de infusão de remifentanil em relação ao tratamento
controle. Conclui-se que o remifentanil reduz a CAM
ISO
em até 60-70%. Incrementos na dose
acima de 0,30 µg/kg/min oferecem pouco benefício na redução do requerimento de isoflurano
em cães. A redução da CAM
ISO
independe do tempo para uma mesma taxa de infusão.
Durante a anestesia com isoflurano e remifentanil, a oferta tecidual de oxigênio pode diminuir
devido à bradicardia com conseqüente redução no índice cardíaco. O aumento do tônus
vascular, aparentemente mediado pela liberação de arginina vasopressina durante a infusão de
remifentanil, deve ser visto com cautela em pacientes com reserva cardíaca reduzida.
Palavras-Chave: remifentanil; isoflurano; cão; concentração alveolar mínima; efeitos
hemodinâmicos.
7
An investigation on the anesthesia with remifentanil and isoflurane in dogs: isoflurane-sparing
effect of remifentanil on the minimum alveolar concentration (MAC) and hemodynamic
changes [tese de doutorado]. Botucatu: Faculdade de Medicina, Universidade Estadual
Paulista; 2007.
ABSTRACT
The isoflurane-sparing effect of remifentanil on the minimum alveolar concentration
(MAC
ISO
) was evaluated in six dogs weighing 27.7±4.3 kg. The dogs were anesthetized with
isoflurane and mechanically ventilated to maintain eucapnia (mean PaCO
2
: 38.5 mm Hg).
Mean core temperature was kept at 38.1
o
C. Noxious stimulation (50V/50Hz/10ms) was
applied to the thoracic limb for determination of MAC
ISO
before (baseline), during different
infusion rates of remifentanil (0.15, 0.30, 0.60 and 0.90 µg/kg/min) and approximately 80
minutes after stopping remifentanil infusion. After a 7-day washout period, MAC
ISO
was
determined within 2, 4 and 6 hours of a constant rate infusion of remifentanil (0.15
µg/kg/min). Data were analyzed by ANOVA followed by a Tukey or Dunnett test whenever
appropriate (P<0.05). After stopping remifentanil infusion, MAC
ISO
(1.22±0.20%) did not
differ from baseline MAC
ISO
(1.38%±0.20). Mean values of MAC
ISO
were significantly lower
during the infusion rates of 0.30, 0.60 and 0.90 µg/kg/min compared to the lowest infusion
rate (0.15 µg/kg/min). All infusion rates of remifentanil decreased MAC
ISO
significantly
(percentage reductions compared to baseline MAC
ISO
were 43±10%, 59±10%, 66±9% and
71±9% for the infusion rates of 0.15, 0.30, 0.60 and 0.90 µg/kg/min, respectively). Although
MAC
ISO
did not differ among the three highest infusion rates of remifentanil, the percentage
reduction in MAC
ISO
was significantly greater during 0.90 µg/kg/min compared to 0.30
µg/kg/min. The effect of remifentanil on MAC
ISO
was stable during a prolonged constant rate
infusion (0.15 µg/kg/min). In a second set of experiments, the hemodynamic changes during
remifentanil-isoflurane anesthesia were evaluated in the same six dogs. Additionally, blood
samples were collected to determine plasma concentrations of arginine vasopressin. In a
randomized cross-over design, the dogs received two treatments with 1-week intervals. The
remifentanil treatment received progressively increasing infusion rates of remifentanil (0.15,
0.30, 0.60 and 0.90 µg/kg/min) whereas the control treatment received infusions of an equal
volume of NaCL 0.9%. Each infusion rate was maintained for 60 minutes in equipotent end-
tidal concentrations of isoflurane (1.3 MAC), and cardiorespiratory data were obtained at the
8
end of each infusion. A Two-Way ANOVA followed by the Bonferroni correction was
performed to compare differences between treatments ( P<0.05). Compared to values in the
control treatment, remifentanil increased systemic vascular resistance index (all infusion rates:
+36% to +76%), mean arterial pressure (highest infusion rate: +14%), stroke index (highest
infusion rate: +51%) and hemoglobin concentration (0.30 to 0.90 µg/kg/min: +22% to +30%).
These results were followed by significant reductions in heart rate (-44% to -56%) and cardiac
index (-25% to -42%) during all infusion rates of remifentanil. Vasopressin plasma
concentration was higher during 0.30, 0.60 and 0.90 µg/kg/min compared to plasma
concentrations in the control treatment. In conclusion, remifentanil reduces MAC
ISO
by 60-
70%. Increments in the remifentanil infusion rate above 0.30 µg/kg/min offer minimal
advantages on the isoflurane-sparing effect in dogs. The reduction in MAC
ISO
by a constant
rate infusion of remifentanil is not time related. During remifentanil-isoflurane anesthesia, the
tissue availability of oxygen may be decreased because of slowing of the heart and
consequently, a decreased cardiac index. The increase in vascular tonus, apparently mediated
by arginine vasopressin release during remifentanil infusion, should be watched cautiously in
patients with decreased cardiac reserve.
Key words: remifentanil; isoflurane; dog; minimum alveolar concentration; hemodynamic
changes.
9
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Figura 1A:
Efeito da elevação progressiva na temperatura corpórea sobre a
concentração alveolar mínima do halotano em cães ...................................
30
Figura 1B:
Efeito da diminuição progressiva na temperatura corpórea sobre a
concentração alveolar mínima do halotano e isoflurano em ratos .............. 30
Figura 2:
Efeito da idade sobre a concentração alveolar mínima do halotano e
isoflurano em pacientes humanos ................................................................
32
Figura 3:
Meia-vida contexto sensível em função do tempo para o fentanil,
alfentanil, sufentanil e remifentanil em pacientes humanos ........................
39
Figura 4:
Valores médios e desvios-padrão do IRVS em cães submetidos à
anestesia total intravenosa com propofol ou propofol associado ao
remifentanil ..................................................................................................
45
Figura 5:
Efeito da administração de diferentes doses de metadona sobre a
concentração plasmática de AVP em cães ..................................................
47
Figura 6:
Efeitos de taxas de infusão crescentes de remifentanil (0,15; 0,30; 0,60 e
0,90 µg/kg/min) sobre a concentração alveolar mínima do isofluorano
(CAM
ISO
) em seis cães e linha de regressão não linear ajustada aos
percentuais médios de redução da CAM
ISO
para cada taxa de infusão de
remifentanil...................................................................................................
61
Figura 7:
Valores médios e desvios-padrão de FC, PAS, PAM e PAD em seis cães
anestesiados com concentrações equipotentes de isoflurano (1,0 CAM
ISO
)
antes (CAM
BASAL
), durante a infusão de remifentanil nas doses de 0,15;
0,30; 0,60 e 0,90 µg/kg/min e aproximadamente 80 minutos após a
interrupção na administração do remifentanil (CAM
FINAL
) ........................
62
10
Figura 8: Valores médios com os respectivos desvios-padrão e valores individuais
da concentração alveolar mínima (CAM
ISO
) em seis cães anestesiados
com isoflurano e uma infusão constante de remifentanil (0,15 µg/kg/min)
por um período de 6 horas............................................................................ 68
Figura 9: Valores médios e desvios-padrão de FC, IC e IS observados antes
(Basal), durante a administração de NaCl 0,9% (controle) ou remifentanil
(REM) em taxas de infusão crescentes (T1 a T4) e após a interrupção na
infusão de salina ou remifentanil (Final) em seis cães anestesiados com
concentrações equipotentes de isofluorano (1,3 CAM) .............................. 87
Figura 10: Valores médios e desvios-padrão da PAS, PAM, IRVS, PVC observados
antes (Basal), durante a administração de NaCl 0,9% (controle) ou
remifentanil (REM) em taxas de infusão crescentes (T1 a T4) e após a
interrupção na infusão de salina ou remifentanil (Final) em seis cães
anestesiados com concentrações equipotentes de isofluorano (1,3
CAM)...
89
Figura 11: Valores médios e desvios-padrão da PAP, POAP e IRVP observados
antes (Basal), durante a administração de NaCl 0,9% (controle) ou
remifentanil (REM) em taxas de infusão crescentes (T1 a T4) e após a
interrupção na infusão de salina ou remifentanil (Final) em seis cães
anestesiados com concentrações equipotentes de isofluorano (1,3
CAM)...
91
Figura 12: Valores médios e desvios-padrão de Hb, CaO
2
, DC e IDO
2
observados
antes (Basal), durante a administração de NaCl 0,9% (controle) ou
remifentanil (REM) em taxas de infusão crescentes (T1 a T4) e após a
interrupção na infusão de salina ou remifentanil (Final) em seis cães
anestesiados com concentrações equipotentes de isofluorano (1,3
CAM)...
95
11
Figura 13: Média e desvio padrão da concentração plasmática de arginina
vasopressina (AVP) observados antes (Basal), durante a administração de
NaCl 0,9% (controle) ou remifentanil (REM) em taxas de infusão
crescentes (T1 a T4) e após a interrupção na infusão de salina ou
remifentanil (Final) em seis cães anestesiados com concentrações
equipotentes de isofluorano (1,3 CAM)....................................................... 98
Figura 14: Diagrama de dispersão entre o logarítmo da concentração plasmática de
AVP e a resistência vascular sistêmica e diagrama de dispersão entre a
ET
ISO
e a resistência vascular sistêmica com as respectivas equações das
retas de regressão e coeficientes de determinação (R
2
) ...............................
99
12
LISTA DE TABELAS
Tabela 1: Valores médios e desvios-padrão da concentração alveolar mínima
(CAM
ISO
), porcentagem de redução na CAM
ISO
, tempos de determinação
da CAM
ISO
, e variáveis cardiovasculares (FC, PAS, PAM e PAD) em seis
cães anestesiados com concentrações equipotentes de isoflurano (1,0
CAM
ISO
) antes (CAM
BASAL
), durante a infusão de remifentanil nas doses
de 0,15; 0,30; 0,60 e 0,90 µg/kg/min e aproximadamente 80 minutos após
a interrupção na administração do remifentanil (CAM
FINAL
) ......................
60
Tabela 2: Incidência (número de animais) de distúrbios de ritmo observada durante
a anestesia com isoflurano isoladamente ou associado ao remifentanil nas
doses de 0,15; 0,30; 0,60 e 0,90 µ
g/kg/min.................................................
64
Tabela 3: Valores médios e desvios-padrão de f, pH arterial, ETCO
2
, PaCO
2
, PaO
2
,
HCO
3
-
e temperatura esofágica em seis cães anestesiados com
concentrações equipotentes de isoflurano (1,0 CAM
ISO
) antes
(CAM
BASAL
), durante a infusão de remifentanil nas doses de 0,15; 0,30;
0,60 e 0,90 µg/kg/min e aproximadamente 80 minutos após a interrupção
na administração do remifentanil (CAM
FINAL
) ............................................
65
Tabela 4: Valores médios e desvios-padrão da CAM
ISO
, tempos reais de
determinação da CAM
ISO
, FC, PAS, PAM, f, pH arterial, ETCO
2
, PaCO
2
,
PaO
2
, HCO
3
-
e temperatura esofágica em seis cães anestesiados com
isoflurano e uma infusão constante de remifentanil (0,15 µg/kg/min)
mantida por um período de 6 horas..............................................................
67
Tabela 5: Período de duração da anestesia, dose cumulativa de remifentanil e
tempos decorridos até a extubação, posição esternal e posição
quadrupedal em seis cães anestesiados com remifentanil e isoflurano
durante as Fases 1 e 2................................................................................... 69
13
Tabela 6: Concentrações expiradas de isoflurano equivalentes a 1,0 CAM,
determinadas em seis cães (Capítulo 1) e concentrações expiradas de
isoflurano equivalentes a 1,3 CAM utilizadas durante o estudo
hemodinâmico (Capítulo 2) .........................................................................
84
Tabela 7: Tempos reais de avaliação (minutos de anestesia) observados antes
(Basal), durante administração de salina (controle) ou remifentanil
(REM) nas doses de 0,15; 0,30; 0,60 e 0,90 µg/kg/min, e após a
interrupção na infusão de salina ou remifentanil (Final), em seis cães
anestesiados com concentrações equipotentes de isofluorano (1,3 CAM)..
85
Tabela 8: Duração da anestesia, volume total de fluidos, dose cumulativa de
remifentanil e tempos decorridos até a extubação, posição esternal e
posição quadrupedal em seis cães anestesiados com salina e isoflurano
(controle) ou com remifentanil e isoflurano (REM)....................................
85
Tabela 9: Valores médios e desvios-padrão da FC, DC, IC, VS e IS observados
antes (Basal), durante a administração de NaCl 0,9% (controle) ou
remifentanil (REM) em taxas de infusão crescentes (T1 a T4) e após a
interrupção na infusão de salina ou remifentanil (Final) em seis cães
anestesiados com concentrações equipotentes de isofluorano (1,3 CAM)..
86
Tabela 10: Valores médios e desvios-padrão da PAS, PAM, PAD, PVC, RVS e
IRVS observados antes (Basal), durante a administração de NaCl 0,9%
(controle) ou remifentanil (REM) em taxas de infusão crescentes (T1 a
T4) e após a interrupção na infusão de salina ou remifentanil (Final) em
seis cães anestesiados com concentrações equipotentes de isofluorano
(1,3 CAM) ................................................................................................... 88
14
Tabela 11: Valores médios e desvios-padrão da PAP, POAP, RVP e IRVP
observados antes (Basal), durante a administração de NaCl 0,9%
(controle) ou remifentanil (REM) em taxas de infusão crescentes (T1 a
T4), e após a interrupção na infusão de salina ou remifentanil (Final) em
seis cães anestesiados com concentrações equipotentes de isofluorano
(1,3 CAM) ................................................................................................... 90
Tabela 12: Valores médios e desvios-padrão de Hb, CaO
2
, DO
2
, IDO
2
, hematócrito e
PT observados antes (Basal), durante a administração de NaCl 0,9%
(controle) ou remifentanil (REM) em taxas de infusão crescentes (T1 a
T4), e após a interrupção na infusão de salina ou remifentanil (Final) em
seis cães anestesiados com concentrações equipotentes de isofluorano
(1,3 CAM) ................................................................................................... 94
Tabela 13: Valores médios e desvios-padrão de f, pH arterial, PaCO
2
, PaO
2
, HCO
3
-
e
temperatura do sangue na artéria pulmonar observados antes (Basal),
durante a administração de NaCl 0,9% (controle) ou remifentanil (REM)
em taxas de infusão crescentes (T1 a T4), e após a interrupção na infusão
de salina ou remifentanil (Final) em seis cães anestesiados com
concentrações equipotentes de isofluorano (1,3 CAM) .............................. 96
Tabela 14: Valores médios e desvios-padrão da concentração plasmática de AVP
observados antes (Basal), durante a administração de NaCl 0,9%
(controle) ou remifentanil (REM) em taxas de infusão crescentes (T1 a
T4), e após a interrupção na infusão de salina ou remifentanil (Final) em
seis cães anestesiados com concentrações equipotentes de isofluorano
(1,3 CAM) ...................................................................................................
97
15
LISTA DE ABREVIATURAS
ALT = alanina amino transferase
ANOVA = análise de variância
AVP = arginina vasopressina
bpm = batimentos cardíacos por minuto
BIS = índice bispectral
CAM = concentração alveolar mínima
CAM
BAR
= concentração alveolar mínima baseada na resposta adrenérgica
CAM
BASAL
= concentração alveolar mínima no momento basal
CAM
BIS
= concentração alveolar mínima baseada no índice bispectral
CAM
FINAL
= concentração alveolar mínima no momento final
CAM
ISO
= concentração alveolar mínima do isoflurano
CaO
2
= conteúdo arterial de oxigênio
CO
2
= dióxido de carbono
DC = débito cardíaco
DE
50
= dose efetiva em 50% dos indivíduos de uma população
DE
95
= dose efetiva em 95% dos indivíduos de uma população
DP = desvio padrão
dinas x seg/cm
5
= dinas vezes segundo por centímetro elevado à quinta potência
dinas x seg/cm
5
/m
2
= dinas vezes segundo por centímetro elevado à quinta potência por
metro quadrado
dL = decilitro
dL/min/m
2
= decilitro por minuto por metro quadrado
DO
2
= transporte de oxigênio
EC
50
= concentração capaz de desencadear 50% do efeito máximo
ECG = eletrocardiograma
EDTA = ácido etilenodiamínico tetracético
EEG = eletroencefalograma
ETCO
2
= concentração expirada de dióxido de carbono
ET
ISO
= concentração expirada de isoflurano
F = french
FA = fosfatase alcalina
FC = freqüência cardíaca
16
ƒ = freqüência respiratória
GA = gauge
g/dL = grama por decilitro
GGT = gama-glutamil transferase
GI87084B = denominação inicialmente atribuída ao remifentanil
GR90291 = principal metabólito resultante da biotransformação do remifentanil
Hb = concentração plasmática de hemoglobina
HCO
3
-
= íon bicarbonato
Hz = hertz
IC = índice cardíaco
IDO
2
= índice de transporte de oxigênio
IRVP = índice de resistência vascular pulmonar
IRVS = índice de resistência vascular sistêmica
IS = índice sistólico
IV = intravenosa
L/min = litro por minuto
L/min/m
2
= litro por minuto por metro quadrado
Log = logarítmo
g = micrograma
g/mL = micrograma por mililitro
g/kg/min = micrograma por quilograma por minuto
mEq/kg = miliequivalente por quilograma
mEq/L = miliequivalente por litro
mg = miligrama
mg/kg = miligrama por quilograma
min = minuto
mL = mililitro
mL/bat/m
2
= mililitro por batimento por metro quadrado
mL/dL = mililitro por decilitro
mL/kg = mililitro por quilograma
mL/kg/h = mililitro por quilograma por hora
mL/min = mililitro por minuto
mL/min/kg = mililitro por minuto por quilograma
mm Hg = milímetros de mercúrio
17
mpm = movimentos respiratórios por minuto
ms = milisegundos
m
2
= metro quadrado
n
o
= número
NaCl = cloreto de sódio
O
2
= oxigênio
P = nível de significância
PaCO
2
= pressão parcial de dióxido de carbono no sangue arterial
PaO
2
= pressão parcial de oxigênio no sangue arterial
PAD = pressão arterial diastólica
PAM = pressão arterial média
PAP = pressão média da artéria pulmonar
pg/mL = picograma por mililitro
POAP = pressão de oclusão da artéria pulmonar
PAS = pressão arterial sistólica
pH = potencial hidrogêniônico
PVC = pressão venosa central
PT = concentração plasmática de proteínas totais
r = coeficiente de correlação
R
2
= coeficiente de determinação
REM = remifentanil
rpm = rotações por minuto
RVP = resistência vascular pulmonar
RVS = resistência vascular sistêmica
SaO
2
= saturação de oxigênio na hemoglobina do sangue arterial
SC = subcutânea
SNC = sistema nervoso central
t
1/2
= meia-vida de distribuição beta
t
1/2
k
e0
= meia-vida de equilíbrio entre o plasma e o compartimento de efeito
V = volts
V
1
= vasopressina um
V
2
= vasopressina dois
+dP/dt = taxa máxima de elevação na pressão ventricular esquerda
18
LISTA DE SÍMBOLOS
1
= alfa-um
= beta
= delta
µ
µµ
µ = receptor opióide mi
κ
κκ
κ = receptor opióide kappa
δ
δδ
δ = receptor opióide delta
% = porcentagem
o
C = graus Celsius
± = mais ou menos
19
SUMÁRIO
RESUMO
ABSTRACT
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
LISTA DE TABELAS
LISTA DE ABREVIATURAS
LISTA DE SÍMBOLOS
INTRODUÇÃO ..................................................................................................... 21
REVISÃO DA LITERATURA ............................................................................ 23
Anestesia Inalatória .............................................................................................. 23
Concentração Alveolar Mínima (CAM) ............................................................. 24
Isoflurano ............................................................................................................... 34
Opióides ..................................................................................................................
36
Remifentanil .......................................................................................................... 37
Efeitos dos Opióides Sobre a Liberação de Arginina Vasopressina (AVP) ..... 46
JUSTIFICATIVA E HIPÓTESES ...................................................................... 48
OBJETIVOS .......................................................................................................... 50
CAPÍTULO 1: EFEITO DO REMIFENTANIL SOBRE A
CONCENTRAÇÃO ALVEOLAR MÍNIMA (CAM) DO ISOFLURANO
EM CÃES ...............................................................................................................
51
MATERIAIS E MÉTODOS ................................................................................ 51
RESULTADOS ......................................................................................................
58
DISCUSSÃO .......................................................................................................... 70
CAPÍTULO 2: EFEITOS HEMODINÂMICOS DA ANESTESIA COM
REMIFENTANIL E ISOFLURANO EM CÃES ...............................................
76
MATERIAIS E MÉTODOS ................................................................................ 76
RESULTADOS ......................................................................................................
82
20
DISCUSSÃO ..........................................................................................................
100
CONCLUSÃO ....................................................................................................... 111
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................ 112
APÊNDICE I: Valores individuais das variáveis relatadas no Capítulo 1 (Fase
1) ............................................................................................................................. 127
APÊNDICE II: Valores individuais das variáveis relatadas no Capítulo 1 (Fase
2) ............................................................................................................................. 131
APÊNDICE III: Valores individuais das variáveis relatadas no Capítulo 2 ......... 135
21
INTRODUÇÃO
Desde a realização da primeira anestesia geral bem sucedida com o éter em 1846
por William Thomas Green Morton, menos de 20 anestésicos inalatórios foram introduzidos
na prática anestesiológica, dos quais apenas 5 encontram-se atualmente em uso: halotano,
isoflurano, sevoflurano, desflurano e óxido nitroso (Steffey, 1996; Toski et al., 2004). Apesar
de todos os esforços para o desenvolvimento de agentes inalatórios com perfil farmacológico
favorável, até o presente momento não existe um único anestésico volátil capaz de produzir
anestesia geral de boa qualidade e ao mesmo tempo ser isento de efeitos adversos. A anestesia
ideal envolve a produção de um estado reversível de inconsciência, relaxamento muscular,
amnésia e analgesia, associado à proteção neurovegetativa (manutenção das funções
autonômicas e estabilidade cardiorrespiratória). Dentro desse perfil descrito para o anestésico
ideal, os anestésicos gerais inalatórios proporcionam principalmente o componente hipnótico
(inconsciência com conseqüente amnésia) e em menor grau, o miorrelaxamento. O perfil
farmacocinético de anestésicos inalatórios como o isoflurano possibilita a manutenção da
anestesia por períodos prolongados sem o acúmulo do agente halogenado no organismo, o que
na prática se traduz em rápida reversibilidade de seus efeitos ao término da anestesia (Steffey,
1996). No entanto, o emprego isolado de anestésicos voláteis como agentes de manutenção
anestésica não é indicado, uma vez que esses fármacos não proporcionam ação analgésica
específica (Hall et al., 2001; Ebert & Schmid, 2004). A não utilização de fármacos com efeito
analgésico preemptivo em pacientes submetidos a estímulo cirúrgico pode resultar em
sensibilização periférica e central, os quais podem ser manifestados sob a forma de
hiperalgesia durante o período pós-operatório (Ilkiw, 1999; Lamont, 2004).
Outra desvantagem do uso isolado de agentes voláteis para manutenção da
anestesia é a necessidade de doses elevadas desses fármacos para se abolirem as respostas
cardiovasculares e motoras ao estímulo cirúrgico (Roizen et al., 1981; Ilkiw, 1999). Visto que
todos os agentes halogenados produzem depressão cardiorrespiratória dose-dependente, o uso
de concentrações elevadas desses fármacos pode resultar em depressão cardiopulmonar
expressiva (Steffey, 1996). Como os efeitos adversos são dose-dependentes, a possibilidade
de inalação de concentrações reduzidas desses agentes é benéfica, uma vez que resulta em
menor depressão respiratória e cardiovascular, aumentando a segurança durante o ato
anestésico. Diante disso, os anestésicos inalatórios passaram a ser administrados
conjuntamente aos injetáveis, tais como tranqüilizantes, opióides e anestésicos locais, em uma
técnica denominada anestesia balanceada (Ilkiw, 1999; Ebert & Schmid, 2004). Na anestesia
22
balanceada, devido ao sinergismo obtido com as associações dos fármacos e técnicas
anestésicas, são utilizadas doses reduzidas de cada fármaco de forma que os efeitos benéficos
individuais de cada agente são otimizados. Além dessa característica, os efeitos adversos dos
fármacos, os quais são mais severos com o uso de doses elevadas destes, são reduzidos em
sua intensidade uma vez que o seu emprego na forma de associações possibilita a redução de
suas doses individuais (Ilkiw, 1999).
Devido à falta de ação analgésica específica dos agentes inalatórios, os opióides
são freqüentemente associados com o objetivo de proporcionar este importante componente
das técnicas de anestesia balanceada. Os opióides também potencializam os efeitos
depressores centrais dos agentes voláteis, característica essa em parte atribuída à ação
analgésica (Valverde et al., 2003). A redução do requerimento de anestésico volátil pelos
opióides pode ainda resultar em uma melhora global da função hemodinâmica (Ilkiw et al,
1993; Valverde et al., 1991).
O remifentanil foi introduzido para uso clínico na década de 90. Esse opióide
apresenta características únicas que o diferenciam dos demais opióides, tais como curto
período de latência e ausência de efeito cumulativo, mesmo após a administração de infusões
prolongadas (Glass et al., 1999). Seu emprego como parte de uma técnica anestésica
balanceada é particularmente interessante uma vez que, diferentemente dos demais opióides
diponíveis, seus efeitos podem ser fácil e rapidamente titulados através de mudanças na taxa
de infusão intravenosa (Westmoreland et al., 1993). No entanto, embora haja um grande
volume de estudos empregando o remifentanil em associação aos anestésicos inalatórios na
anestesiologia humana, poucas pesquisas foram desenvolvidas para evidenciar se os
resultados demonstrados na área humana serão reproduzidos na anestesiologia veterinária.
Dada a importância do isoflurano na anestesiologia veterinária e a escassez de
estudos sobre a utilização do remifentanil como parte de protocolos de anestesia balanceada
no cão, desenvolveu-se um estudo para avaliar os efeitos do remifentanil sobre a concentração
alveolar mínima do isoflurano bem como os efeitos hemodinâmicos dessa associação.
23
REVISÃO DA LITERATURA
Anestesia Inalatória
Os anestésicos inalatórios são amplamente utilizados na anestesia de pacientes
médicos e veterinários. A administração de concentrações extremamente baixas de
anestésicos na mistura gasosa inspirada pelo paciente resulta em inconsciência e amnésia, dois
componentes essenciais à anestesia geral. Essa classe de anestésicos se diferencia das demais
por ser administrada exclusivamente pela via respiratória, sendo sua eliminação quase
exclusivamente realizada pela mesma via (Steffey, 1996; Ebert & Schmid, 2004).
Os anestésicos voláteis ganharam grande popularidade na anestesiologia por
várias razões: 1) permitem ajuste rápido e previsível na profunidade anestésica; 2) facilidade
de administração; 3) ao contrário do que ocorre com os anestésicos injetáveis, a concentração
dos anestésicos inalatórios no compartimento de efeito pode ser estimada pela concentração
expirada, a qual pode ser mensurada instantaneamente; 4) a necessidade de utilização de
circuitos anestésicos e do fornecimento de oxigênio diminui a morbidade e a mortalidade,
uma vez que permite a ventilação artificial, melhora a oxigenação arterial e facilita a
eliminação do dióxido de carbono; e 5) o custo dos anestésicos voláteis é baixo. Como
características indesejáveis dos anestésicos voláteis destacam-se o pequeno índice terapêutico
(relação entre a dose letal e a dose efetiva) e a depressão respiratória e cardiovascular dose-
dependentes (Steffey, 1996; Ebert & Schmid, 2004).
Entre as diversas propriedades dos anestésicos inalatórios, duas características
possuem maior impacto na prática clínica: a solubilidade e a potência. Essas duas
propriedades variam consideravelmente entre os anestésicos inalatórios. As diferenças
expressivas no coeficiente de solubilidade sangue/gás dos diferentes agentes resultam em
diferenças de mesma magnitude na velocidade de indução e recuperação da anestesia. A
potência refere-se à concentração do anestésico que deve ser administrada para produzir
anestesia geral (Steffey, 1996).
24
Concentração Alveolar Mínima (CAM)
O conceito de Concentração Alveolar Mínima (CAM) foi introduzido por Merkel
e Eger (1963). Objetivando comparar os efeitos de dois anestésicos voláteis (halotano e
halopropano) sobre os parâmetros respiratórios, cardiovasculares e hemogasométricos de
cães, esses autores utilizaram a concentração alveolar mínima como um índice de comparação
entre os agentes. Naquela ocasião, a CAM foi definida como a concentração alveolar mínima
de um anestésico capaz de prevenir movimentos grosseiros em cães submetidos a um estímulo
nociceptivo. Essa concentração foi definida como 1,0 CAM e a partir de então, os diferentes
níveis de profundidade anestésica passaram a ser expressos como múltiplos da CAM (1,5
CAM; 2,0 CAM e assim por diante). Embora não tenham descrito em detalhes a técnica
utilizada para sua determinação, os autores relataram que a CAM foi constante e reproduzível
e a consideraram um índice confiável de profundidade anestésica. Um ano após, Saidman e
Eger (1964) definiram a CAM em pacientes médicos como sendo a concentração expirada de
um anestésico na qual 50% dos pacientes se movem em resposta à incisão cirúrgica da pele.
No entanto, o conceito de CAM seria consagrado somente em 1965, a partir de um estudo que
determinou a influência de um grande número de fatores sobre esse índice (Eger et al., 1965).
Baseado nos resultados de diversos estudos que vieram a aprimorar sua técnica de
determinação, a CAM passou a ser definida como “a concentração alveolar mínima de um
anestésico a uma atmosfera capaz de produzir imobilidade em 50% dos pacientes submetidos
a um estímulo nociceptivo supramáximo” (Steffey, 1996). Tendo em vista que a CAM
corresponde à DE
50
(dose efetiva em 50% dos indivíduos de uma população), considera-se
que concentrações anestésicas equivalentes a 1,0 CAM resultem em plano superficial de
anestesia, o qual será inadequado em metade dos pacientes. Diante disso, considera-se mais
adequado a utilização de concentrações variando de 1,2-1,4 CAM, as quais correspondem à
DE
95
de um agente volátil (dose efetiva em 95% dos indivíduos de uma população).
Concentrações de 2,0 CAM representam plano profundo de anestesia (Steffey, 1996).
Desde sua definição, a CAM passou a ser utilizada como o principal índice para
comparar a potência dos anestésicos inalatórios (Quasha et al., 1980; Valverde et al., 2003).
Adicionalmente, a CAM passou a ser utilizada para determinar a influência de diversas
situações clínicas (como por exemplo hipotermia, hipercapnia e hipoxemia) e de fármacos
adjuvantes da anestesia sobre o requerimento de anestésicos inalatórios (Quasha et al., 1980).
25
Metodologia de Determinação da CAM
Para a determinação da CAM de forma precisa, três requisitos fundamentais
devem ser atingidos: 1) utilização de um estímulo nociceptivo supramáximo; 2) determinação
de critérios claros para definir as resposta motoras positiva e negativa desencadeadas pela
estimulação nociceptiva; e 3) equilíbrio entre as concentrações anestésicas no ar alveolar, no
sangue arterial e no sistema nervoso central (SNC) (Quasha et al., 1980).
Para que uma determinada intensidade de estimulação nociceptiva seja
considerada supramáxima, alterações adicionais na sua intensidade não devem resultar em
alterações na resposta observada (exemplo: incrementos adicionais na voltagem ou
amperagem de um estímulo elétrico além de determinado valor não resultam em elevação na
CAM de uma população). A caracterização da estimulação nociceptiva supramáxima ocorreu
primeiramente nos estudos conduzidos por Eger et al. (1965). Nesse trabalho inicial, os
autores verificaram que os estímulos nociceptivos mecânico (pinçamento da cauda até a
primeira cremalheira) e elétrico (corrente cutânea de 30-50V, 50Hz, 10ms) foram os que
resultaram em maior intensidade de nocicepção, requerendo uma maior concentração
anestésica para abolir a resposta motora. Quando os estímulos mecânico e elétrico foram
administrados conjuntamente, a CAM foi idêntica àquela determinada com cada estímulo
aplicado separadamente. Por essa razão, o pinçamento da cauda e o estimulo elétrico (30-50V,
50Hz, 10ms) foram considerados estímulos nociceptivos supramáximos, ou seja, aumentos na
intensidade desses estímulos não resultam em elevação da CAM. Nesse mesmo estudo, outros
estímulos testados não foram considerados estímulos supramáximos no cão: estímulo elétrico
de baixa voltagem (10V, 50Hz, 10ms), incisão cirúrgica da pele, pinçamento da prega
interdigital e movimentação da sonda endotraqueal. Os dois últimos foram considerados os de
mais baixa intensidade e sendo assim, resultaram nos valores mais baixos de CAM.
Mais recentemente, um estudo comparou os valores da CAM do halotano e do
isoflurano obtidos a partir da aplicação de diferentes estímulos nociceptivos em cães e coelhos
(Valverde et al., 2003). Três estímulos nociceptivos foram utilizados, sendo alguns desses
realizados em diferentes regiões anatômicas: 1) incisão cirúrgica da pele na região do flanco;
2) pinçamento da cauda ou pinçamento do terceiro e quarto dígitos do membro torácico ou
pélvico; e 3) estimulação elétrica (50V, 50Hz, 10ms), a qual consistiu de uma sequência de 2
estímulos simples seguidos de 2 estímulos contínuos com duração de 2 a 3 segundos,
respeitando-se um intervalo de 5 segundos entre os 4 estímulos. O estímulo elétrico foi
aplicado sobre a mucosa oral, membros torácicos e pélvicos. Os resultados demonstraram,
26
assim como um estudo anterior (Eger et al., 1965), que a incisão cirúrgica da pele não pode
ser considerada um estímulo supramáximo em cães e coelhos uma vez que subestima os
valores de CAM. Não houve diferença significativa nos valores de CAM obtidos a partir da
aplicação de uma mesma modalidade de estímulo em diferentes regiões anatômicas nem entre
os valores obtidos a partir do pinçamento da cauda, dos membros ou da estimulação elétrica.
Contraditoriamente à resposta observada em cães e coelhos, a incisão cirúrgica da pele no
homem pareceu ser um estímulo mais intenso do que a estimulação elétrica (30-45V, 50Hz,
1,2ms) (Saidman & Eger, 1964) sendo esse o estímulo de eleição na determinação da CAM
em pacientes médicos (Ebert & Schmid, 2004).
O conceito de CAM envolve a mensuração de uma resposta do SNC ao estímulo
nociceptivo supramáximo, o qual é considerado o estímulo mais potente para causar despertar
da anestesia (March & Muir, 2005). Dessa forma, a presença de movimentação grosseira
induzida por estimulação nociceptiva pode ser definida como resposta de despertar do estado
de inconsciência induzido pela anestesia (Eger et al., 1965; Quasha et al., 1980). O padrão de
respostas motoras consideradas positivas e negativas foi relatado inicialmente por Eger et al.
(1965) e descrito em detalhes por Quasha et al. (1980). A resposta motora positiva ao
estímulo nociceptivo consiste em movimentos musculares grosseiros, caracterizados por
movimentação súbita ou rotação sustentadas da cabeça, ou movimentos de pedalagem dos
membros. Alterações no padrão respiratório, contrações do membro submetido à estimulação
nociceptiva, movimentos de deglutição, mastigação e tosse, bem como alterações na
expressão facial, não são considerados respostas positivas (Eger et al, 1965; Quasha et al,
1980).
Para a obtenção de valores precisos de CAM, é necessário que as concentrações
anestésicas no ar alveolar, no sangue arterial e no SNC estejam em equilíbrio no momento da
aplicação do estímulo (Quasha et al., 1980). Um período de 15 minutos foi considerado
suficiente para se atingir 95% de equilíbrio entre as concentrações anestésicas de halotano no
sangue arterial e no SNC. Para anestésicos menos solúveis, como o isoflurano, sevoflurano e
desflurano, estima-se uma proximidade ainda mais perto de 100% de equilíbrio após esse
período (Eger et al., 1965). Embora possa existir diferenças entre a concentração expirada e a
concentração anestésica no sangue arterial, aceita-se que essa diferença seja mínima em
animais saudáveis, sob anestesia com anestésicos de baixo coeficiente de partição sangue/gás
e cuja ventilação e débito cardíaco encontrem-se dentro de limites normais (Quasha et al.,
1980).
27
A técnica descrita inicialmente por Eger et al. (1965) consistia na aplicação do
estímulo nociceptivo após 15 minutos de equilíbrio em uma concentração inicial pré-
determinada. Em caso de resposta motora negativa, a concentração do agente anestésico era
gradualmente reduzida em decrementos de 0,2% e o estímulo era repetido após um novo
período de equilíbrio (15 minutos). Esse procedimento era repetido até que houvesse uma
resposta motora positiva. O inverso ocorria em caso de resposta motora inicial positiva, ou
seja, elevação gradual em incrementos de 0,2% até a obtenção de resposta negativa. A CAM
foi considerada a média aritmética entre a concentração mais elevada que permite a resposta
motora e a concentração mais baixa que inibe essa resposta. Posteriormente, essa técnica foi
ligeiramente modificada, diminuindo-se a janela entre as duas concentrações que dão origem
à CAM para 0,1%, com o intuito de se obter maior precisão (Quasha et al., 1980). Através da
descrição acima, é possível entender que a CAM corresponde à média aritmética entre a a
maior concentração de anestésico que permite a resposta motora à um estímulo nociceptivo e
a menor concentração de anestésico que previne o desencadeamento de tal resposta.
Utilizando-se essa técnica e respeitando-se os 3 pré-requisitos fundamentais, a CAM
demonstrou ser altamente reproduzível, com variações de até 20% dentro de uma mesma
espécie e de até 10% em um mesmo indivíduo (Eger et al., 1965; Quasha et al., 1980;
Valverde et al., 2003).
Apesar da determinação da CAM baseada na resposta motora ser o índice mais
freqüentemente utilizado para comparar a potência dos anestésicos voláteis, esse método
apresenta limitações: 1) alguns movimentos voluntários considerados respostas positivas
durante a determinação da CAM podem ser de origem reflexa, sem a participação do controle
corticocerebral (consciência) (Rampil & Laster, 1992; Rampil et al., 1993); 2) algumas
respostas ignoradas durante a determinação da CAM baseada na resposta motora
(movimentos de deglutição, mastigação e tosse) podem ser um indicativo de aumento na
atividade do sistema nervoso central (Eger et al., 1965); e 3) anestésicos inalatórios como o
isoflurano são capazes causar imobilidade por inibir respostas de neurônios motores,
localizados na medula espinhal, em concentrações incapazes de suprimir a ativação cortical
frente a um estímulo nociceptivo (March & Muir, 2003a, 2005), ou seja, apesar da
concentração expirada de um anestésico inalatório ser capaz de inibir respostas motoras, essa
concentração pode ser insuficiente para impedir a ativação cortical e o despertar do estado de
inconsciência.
28
Influência da Homeostase e de Fatores Externos Sobre a CAM
Além da influência do tipo de estímulo, da avaliação da resposta motora e do
equilíbrio entre a concentração anestésica no alvéolo e a concentração no SNC, diversos
estudos demonstraram que outros fatores podem afetar os valores da CAM (Quasha et al.,
1980).
Hipercapnia e Hipocapnia
A hipercapnia pode resultar em diminuição na CAM quando acompanhada de
diminuição no pH do fluido cerebroespinhal (Eisele et al., 1967). No entanto, o efeito redutor
sobre a CAM ocorre apenas quando a PaCO
2
é elevada para valores acima de 95 mm Hg.
Nessas condições, o pH do fluido cerebroespinhal diminui para valores abaixo de 7,10 e
resulta em narcose progressiva.
A diminuição na PaCO
2
para valores próximos a 15 mm Hg, acompanhadas de
alterações paralelas no pH arterial, não é acompanhada de modificação nos valores da CAM
durante a anestesia com halotano em oxigênio (Eger et al., 1965). Porém, quando cães
anestesiados com halotano respiraram ar ambiente, a hipocapnia severa (PaCO
2
= 10 mm Hg)
resultou em diminuição na CAM. Foi sugerido que esse efeito ocorre devido à vasoconstrição
desencadeada pela hipocapnia que, somando-se ao baixo conteúdo arterial de oxigênio,
resultaria em hipóxia do SNC (Quasha et al., 1980).
Acidose Metabólica e Alcalose Metabólica
A administração de cloreto de amônio para induzir acidose metabólica (pH =
7,20) causou redução na CAM do halotano em cães (Eger et al., 1965). No entanto, esse efeito
pareceu estar relacionado à presença de altas concentrações plasmáticas de amônia e não à
diminuição no pH em si. Essa hipótese é sustentada por outro estudo realizado em cães, no
qual os animais receberam a administração intra-gástrica de ácido clorídrico em quantidade
suficiente para ocasionar diminuição do pH arterial para 6,90. A redução no pH não alterou
significativamente a CAM, provavelmente porque o pH do fluido cerebroespinhal foi mantido
acima de 7,10 (Eisele et al., 1967).
O efeito da administração de 30 mEq/kg de bicarbonato de sódio sobre a redução
da CAM pela hipercapnia severa foi avaliado em cães (Eisele et al., 1967). Foi demonstrado
29
que a administração de bicarbonato atenuou a diminuição no pH arterial (pH > 7,1), mas não
no fluido cerebroespinhal (pH = 6,87), durante a elevação progressiva da PaCO
2
. No entanto,
esses dados devem ser interpretados com cautela. Os resultados do estudo realizado por Eisele
et al. (1967) demonstram que a administração de bicarbonato não interfere na curva de
redução da CAM do halotano pelo dióxido de carbono. No entanto, não é possível afirmar, a
partir desse estudo, que a alcalose metabólica não interfere com a CAM uma vez que o pH
arterial e o pH do fluido cerebroespinhal permaneceram abaixo dos valores normais para o
cão (7,35-7,45). Não se sabe, até o presente momento, se a elevação no bicarbonato
sanguíneo, acompanhada de mudanças na mesma direção no pH arterial e no pH do fluido
cerebroespinhal, resultam em modificação na CAM.
Hipoxemia
A variação na PaO
2
de 40 a 500 mm Hg não interfere na CAM do halotano em
cães. Porém, quando a PaO
2
foi reduzida a 38 mm Hg, a CAM do halotano foi reduzida em
20%. Reduções maiores na PaO
2
resultaram em diminuições de maior magnitude na CAM
(Cullen & Eger, 1970).
Hipotensão e Hipertensão
A diminuição da pressão arterial média decorrente de hemorragia ou da
administração de vasodilatadores resultou em diminuição na CAM do halotano em cães (Eger
et al., 1965; Tanifugi & Eger, 1976; Rao et al., 1981). Esse efeito ocorreu quando a pressão
arterial média foi reduzida abaixo de 50 mm Hg. Por outro lado, a elevação da pressão arterial
a valores até 100% acima dos valores basais não interferiu na CAM do halotano em cães
(Steffey & Eger, 1975).
Temperatura Corpórea
A diminuição na temperatura corpórea é acompanhada de diminuição gradual na
CAM. Em cães, a diminuição em 10
o
C na temperatura (de 38
o
C para 28
o
C) resultou em
diminuição de 50% na CAM do halotano (Eger et al., 1965). Em ratos anestesiados com
halotano ou isoflurano, a variação na temperatura de 37
o
C para 27
o
C causou redução linear na
30
CAM de ambos os agentes (figura 1A), havendo diminuição relativa de aproximadamente 5%
na CAM para cada grau de temperatura reduzido (Vitez et al., 1974).
Em temperaturas acima de 37,3
o
C, ocorre aumento de aproximadamente 8% na
CAM do halotano para cada grau elevado na temperatura corpórea de cães (Steffey & Eger,
1974). Essa correlação ocorre até uma temperatura de aproximadamente 41
o
C. Entre 41 e
42
o
C a CAM se mantém estável, e acima de 42
o
C, a CAM diminui acentuadamente (figura
1B).
Figura 1: (A) Efeito da diminuição na temperatura corpórea sobre a CAM do halotano
(triângulos) e do isoflurano (círculos) em ratos. Modificado de Vitez et al. (1974); (B) Efeito
da elevação na temperatura corpórea sobre a CAM do halotano em cães. Modificado de
Steffey & Eger (1974).
Administração Concomitante de Adjuvantes da Anestesia
A administração de fenotiazinas, benzodiazepinas, analgésicos opióides, agonistas
alfa-2, anestésicos locais e outros anestésicos com propriedade hipnótica resulta em
diminuição na CAM (Quasha et al., 1980; Heard et al., 1986; Michelsen et al., 1996; Hellyer
et al., 2001; Valverde et al., 2004; Machado et al., 2006; Pascoe et al., 2006). O efeito redutor
sobre a CAM foi considerado dose-dependente para alguns adjuvantes como a lidocaína, os
opióides e os agonistas alfa-2 (Murphy & Hug Jr, 1982a, b; Hall et al., 1987a, b; Michelsen et
al., 1996; Valverde et al., 2004, Campagnol et al., 2007a). No entanto, não pareceu existir
uma relação entre a dose administrada de fenotiazinas e benzodiazepinas e a redução na CAM
(A) (B)
31
(Quasha et al., 1980; Heard et al., 1986). Por essa razão, os estudos que objetivam determinar
a CAM de um anestésico volátil específico devem utilizar somente o anestésico testado para a
indução e a manutenção da anestesia. A utilização de outros agentes resultará em valores mais
baixos de CAM.
Outros adjuvantes freqüentemente utilizados durante a anestesia são os fármacos
vasopressores. Steffey & Eger (1975) verificaram o efeito de 7 vasopressores sobre a CAM do
halotano em cães e concluíram que os vasopressores que interferem com a liberação de
noradrenalina no SNC (efedrina e mefentermina) possuem potencial para elevar a CAM.
Outros Fatores e Condições Clínicas
Embora não haja estudos na literatura consultada demonstrando um efeito da
idade sobre a CAM de cães e gatos, diversos estudos relataram a existência de uma relação
inversamente proporcional entre a idade de pacientes médicos e a CAM. Gregory et al. (1969)
verificaram que a CAM do halotano é reduzida de um valor de 1,08% em pacientes com até 6
meses de vida para 0,64% em pacientes geriatras (70-96 anos). Resultados similares foram
obtidos por Nicodemus et al. (1969), os quais estudaram a CAM do halotano em pacientes
cuja idade foi estratificada em 4 grupos. Esses autores obtiveram valores de CAM de 1,20%,
1,16%, 1,07% e 0,94%, para as faixas etárias de 0-6 meses, 6-24 meses, 24-48 meses e
adultos com idade média de 35 anos, respectivamente. A CAM do isoflurano também foi
influenciada pela idade (Stevens et al., 1975), sugerindo que o efeito da idade sobre a CAM
independe do agente halogenado utilizado (figura 2). De fato, em uma meta-análise realizada
por Mapleson (1996), foi relatado que a CAM é reduzida em uma mesma proporção para
todos os anestésicos inalatórios. Em pacientes com idade acima de 1 ano, ocorre redução
média no logaritmo da CAM na proporção de 6% por década de vida (Mapleson, 1996). Para
facilitar a utilização dessas informações na rotina clínica de anestesiologia, Lerou (2004)
desenvolveu um normograma para estimar a CAM em função da idade dos pacientes para
cada um dos diferentes halogenados (halotano, isoflurano, desflurano, sevoflurano e
enflurano) na presença ou ausência do óxido nitroso. O normograma é um método simples de
usar que permite a identificação imediata do efeito da idade sobre a CAM.
O efeito da idade sobre a CAM também foi demonstrado em ratos. Orliaguet et al.
(2001) observaram que a CAM do halotano, isoflurano e sevoflurano aumenta
gradativamente, apresentado o valor máximo aos 9 dias de vida, após o qual o valor da CAM
diminui progressivamente até a idade adulta (10-12 semanas).
32
Figura 2: Efeito da idade sobre a CAM do halotano (círculos) e do isoflurano (quadrados) em
pacientes médicos. Modificado de Stevens et al. (1975).
A duração da anestesia e o sexo não pareceram interferir com a CAM. Por outro
lado, desequilíbrios eletrolíticos, o ritmo circadiano, disfunções da glândula tireóide e o
estado gestacional demonstraram ser capazes de alterar a CAM dos anestésicos voláteis
(Quasha et al., 1980).
Determinação da CAM com Base em Outras Formas de Resposta à Estimulação Nociceptiva
Apesar da CAM determinada com base na resposta motora ser amplamente
empregada em estudos experimentais, o critério de resposta de despertar da anestesia
empregado nesses estudos (movimentação grosseira) não apresenta utilidade clínica.
Reconhecidamente, alterações autonômicas (aumentos da pressão arterial e freqüência
cardíaca) em reposta a um estímulo nociceptivo possuem valor preditivo de movimentação no
período intraoperatório, uma vez que estas tendem a ocorrer em concentrações de anestésicos
mais elevadas que as concentrações associadas à movimentação (Roizen et al., 1981). Roizen
et al. (1981) descreveram um outro método de comparação da potência dos diferentes
anestésicos voláteis utilizando o critério de resposta autonômica à estimulação nociceptiva ao
invés da resposta motora. Esse método consiste em determinar a concentração expirada de
anestésicos voláteis capaz de abolir a resposta adrenérgica em 50% dos pacientes após a
incisão cirúrgica da pele (CAM
BAR
). De acordo com esse método, uma resposta ao estímulo
33
cirúrgico é considerada positiva quando há elevação em 10% ou mais na freqüência cardíaca,
pressão arterial, diâmetro da pupila ou concentração plasmática de noradrenalina em relação
aos valores anteriores ao estímulo. Os resultados demonstraram que o valor da CAM
BAR
foi
aproximadamente 50% maior do que a CAM utilizando o método tradicional. Tendo em vista
as maiores concentrações anestésicas, é de se esperar maior depressão respiratória e
cardiovascular durante a anestesia em concentração de 1,0 CAM
BAR
em relação à 1,0 CAM
obtida pelo método que utiliza a resposta motora.
Ide et al. (1998) descreveram a determinação da CAM baseado na oclusão
temporária (por até 6 minutos) das vias aéreas em gatos. Esse método se diferencia dos
demais pelo fato do estímulo de oclusão das vias aéreas ser um estímulo visceral e não um
estímulo somático. A CAM obtida por esse novo estímulo foi semelhante à CAM obtida pelo
pinçamento de um dígito durante a anestesia com halotano, isoflurano e sevoflurano, porém
seu valor foi inferior à CAM obtida utilizando-se o estímulo elétrico. O método foi
considerado pelos autores como sendo altamente reproduzível tendo em vista a sua
repetibilidade em um mesmo animal anestesiado em 3 ocasiões distintas e também ao longo
de 6 horas de anestesia.
O índice bispectral (BIS) consiste na transformação dos dados oriundos do
eletroencefalograma (EEG), a partir da Análise de Fourier e de um algoritmo, em uma forma
mais compreensível de análise, a qual é expressa em uma escala variando de 0 a 100 (March
& Muir, 2005). O BIS demonstrou apresentar uma correlação inversa com a profundidade
anestésica, ou seja, seu valor diminui à medida que o plano anestésico é aprofundado. Esse
índice vem sendo utilizado para monitor o grau de hipnose durante procedimentos anestésicos
em pacientes humanos. Nesses pacientes, valores do BIS de 40-60, 70-90 e 100 foram
condizentes com plano moderado de anestesia, sedação profunda à moderada e estado de
alerta, respectivamente (March & Muir, 2005). Embora tenha sido estabelecida uma relação
inversa entre a concentração expirada de anestésicos voláteis e os valores do BIS em cães e
gatos (Greene et al., 2002; Lamont et al., 2004, 2005), não foi possível, até o presente
momento, estratificar os valores do BIS de acordo com o grau de hipnose em animais. Além
disso, foi relatado que o valor do BIS em um paciente não submetido a estímulo nociceptivo
possui limitado valor preditivo de despertar da anestesia (March & Muir, 2003a, 2005).
Os valores de BIS não apresentam boa correlação com o aprofundamento do nível
de hipnose induzido por elevação progressiva na concentração de isoflurano em cães não
submetidos à estimulação nociceptiva (Campagnol et al., 2007b). Por outro lado, os valores
do BIS obtidos após a estimulação nociceptiva, bem como a diferença nos valores antes e
34
após o estímulo, aparentam possuir um valor preditivo mais confiável de despertar da
anestesia (March & Muir, 2003a). Diante disso, alguns autores sugeriram a utilização do BIS
como uma forma de determinar a concentração anestésica expirada dos anestésicos inalatórios
capaz de inibir o aumento do BIS, acima de um valor pré-determinado, após a estimulação
nociceptiva supramáxima (CAM
BIS
) (March & Muir, 2003b). Em um estudo realizado em
gatos, a CAM
BIS
foi determinada como sendo a média aritmética da menor concentração
expirada de isoflurano capaz de impedir a elevação do BIS acima de 60 após a estimulação
nociceptiva e maior concentração de isoflurano capaz de permitir o desencadeamento de tal
resposta (March & Muir, 2003b). Esses autores verificaram que o valor da CAM
BIS
(2,05%)
foi semelhante ao valor da CAM
BAR
(2,07%), porém ambos os valores foram
significativamente mais elevados do que o valor da CAM determinada pelo método
tradicional (1,87%). Em outro estudo, realizado em cães, um valor do BIS acima de 75 foi
considerado uma resposta positiva durante a determinação da CAM
BIS
(Campagnol et al.,
2006). Nesse estudo, os valores da CAM
BIS
e da CAM utilizando a resposta motora foram
2,10% e 1,37%, respectivamente. A CAM
BIS
demonstrou ser um método sensível de
determinação do despertar precoce do estado de inconsciência, antes da ocorrência de resposta
motora.
Isoflurano
O isoflurano e seu isômero enflurano surgiram no início da década de 60 a partir
de pesquisas direcionadas ao desenvolvimento de um anestésico menos susceptível à
biotransformação. Essa preocupação era baseada nos relatos de hepatotoxicidade e
nefrotoxicidade de metabólitos resultantes da degradação do halotano e do metoxiflurano,
respectivamente (Toski et al., 2004). De fato, menos de 1% do isoflurano é biotansformado no
homem (Steffey, 1996). De acordo com estudos prévios, a CAM do isoflurano em cães variou
de 1,27 a 1,39% (Steffey & Howland, 1977; Steffey, 1996; Mutoh et al., 1997; Valverde et
al., 2003). O isoflurano apresenta um coeficiente de partição sangue/gás de 1,46. Essa
característica proporciona indução e recuperação mais rápida em relação ao halotano
(coeficiente de partição sangue/gás: 2,54) porém mais lenta em relação ao sevoflurano
(coeficiente de partição sangue/gás: 0,68) e desflurano (coeficiente de partição sangue/gás:
0,42) (Steffey, 1996).
Assim como ocorre com outros anestésicos halogenados, o isoflurano causa
depressão cardiovascular dose-dependente caracterizada por diminuição na pressão arterial e
35
no volume sistólico. A diminuição na pressão arterial ocorre principalmente devido à
diminuição na resistência vascular sistêmica (Steffey & Howland, 1977, Bernard et al., 1990;
Pagel et al., 1991; Mutoh et al., 1997). Essas alterações ocorrem em plano superficial de
anestesia (1,0 CAM) e se acentuam conforme a concentração anestésica expirada é
aumentada. Por outro lado, o débito cardíaco é preservado em concentrações de até 2,0 CAM
em função da elevação na freqüência cardíaca (Steffey & Howland, 1977; Mutoh et al., 1997).
Em concentrações equipotentes, a depressão respiratória causada por esse halogenado é maior
em relação ao halotano na ausência de estímulo nociceptivo, porém semelhente na presença
deste (Hall et al., 2001). Quando comparado ao halotano durante a anestesia com
concentrações equipotentes no cão (1,5 CAM), o isoflurano causa menor depressão
cardiovascular caracterizada por menor interferência sobre o débito cardíaco, embora a
pressão arterial não apresente diferença significativa entre esses agentes (Teixeira Neto et al.,
2007). A anestesia com isoflurano resulta em freqüência cardíaca mais elevada e valores
menores de resistência vascular sistêmica que o halotano, sendo a maior redução da
resistência vascular induzida pelo isoflurano a principal explicação para o fato da pressão
arterial não diferir com o uso de concentrações equipotentes desses halogenados (Pagel et al.,
1991; Teixeira Neto et al., 2007). Em plano superficial de anestesia (1,0 CAM), o isoflurano
preserva a capacidade de auto-regulação do fluxo sanguíneo cerebral na presença de
oscilações na pressão arterial (McPherson et al., 1988), ao contrário do que ocorre durante a
anestesia com halotano em concentração equipotente (Miletich et al., 1976) sendo, por essa
razão, o agente de escolha na anestesia de pacientes com trauma craniano. Quando comparado
ao halotano, o isoflurano também causa menor interferência sobre o controle reflexo da
freqüência cardíaca que ocorre via barorreceptores (Kotrly et al., 1984), fato esse que explica
a elevação na freqüência cardíaca durante a anestesia com esse agente, (Steffey & Howland,
1977, Bernard et al., 1990; Pagel et al., 1991; Mutoh et al., 1997). A dose arritmogênica da
epinefrina em cães foi mais elevada durante a anestesia com o isoflurano (Hayashi et al.,
1988) em comparação à anestesia com o halotano (Sumikawa et al., 1983), demonstrando um
menor potencial arritmogênico para o isoflurano. Quando comparado ao sevoflurano, o
isoflurano causa alterações cardiopulmonares de mesma magnitude (Mutoh et al., 1997).
Embora o sevoflurano tenha proporcionado indução anestésica mais rápida e de melhor
qualidade, a recuperação anestésica foi similar para ambos os agentes (Johnson et al., 1998).
36
Opióides
O termo “opióide” é genericamente utilizado para se referir às substâncias
relacionadas ao ópio. Apesar do isolamento da morfina a partir do ópio por Sertürner, em
1806, a presença de opióides endógenos foi evidenciada somente a partir de 1973. Já a
denominação dos três receptores clássicos (µ, κ e δ) ocorreu no início da década de 80
(Gutstein & Akil, 2001). Embora se tenha evidenciado a existência de subtipos de cada um
desses receptores, sua importância clínica não foi definida pela inexistência de agonistas
específicos para cada subtipo.
A ativação de receptores µ resulta em analgesia, sedação, depressão respiratória,
diminuição no trânsito intestinal, retenção urinária, miose e excitação/euforia (Gutstein &
Akil, 2001; Hall et al., 2001; Coda, 2004). Embora a administração de alguns agonistas µ
venha sendo relacionada à ocorrência de náuseas e vômito, demonstrou-se que doses elevadas
desses fármacos apresentam atividade antiemética por ação inibitória direta sobre o centro do
vômito (Blancquaert et al., 1986). Devido a sua grande eficácia analgésica, os opióides
agonistas µ totais como a morphina e fentanil são fármacos de primeira linha no tratamento da
dor moderada a severa no período peri-operatório (Pascoe, 2000). Por outro lado, a ação
agonista parcial sobre receptores µ (como é o caso da buprenorfina) está relacionada a uma
limitação na ação analgésica (Pascoe, 2000).
A administração de fármacos agonistas de receptores κ resulta em efeito
analgésico, sedação, diminuição de menor importância do trânsito intestinal, diminuição na
liberação de arginina vasopressina, aumento na diurese, miose e disforia (Gutstein & Akil,
2001; Hall et al., 2001; Coda, 2004). Classicamente, fármacos agonistas κ e antagonistas µ
como o butorfanol produzem menor interferência na motilidade intestinal que os opióides
agonistas µ como a morfina. Adicionalmente, foi relatado que outros efeitos colaterais, como
depressão respiratória e excitação, parecem ser menos intensos após a administração de
agonistas κ (Roebel et al., 1979; Pascoe, 2000). No entanto, opióides com ação agonista
somente em receptores κ possuem menor eficácia analgésica, apresentando um “efeito teto”
caracterizado por um platô na sua curva de dose-resposta no que se refere à analgesia (Pascoe,
2000).
Finalmente, o principal efeito mediado pela ativação de receptores δ é a analgesia
(Gutstein & Akil, 2001; Hall et al., 2001; Coda, 2004). Os efeitos de agonistas de receptores δ
sobre a função respiratória, a motilidade intestinal e a diurese não estão completamente
37
esclarecidos (Coda, 2004). Um estudo realizado em cães sugeriu que o vômito resultante da
administração de diversos opióides resulta da ativação de receptores δ presentes na zona
quimiorreceptora de disparo (Blancquaert et al., 1986).
Os opióides vem sendo extensivamente utilizados na anestesiologia humana e
veterinária. Esses fármacos são utilizados isoladamente como analgésicos, porém mais
freqüentemente associados a tranqüilizantes/sedativos, sendo essa associação denominada
neuroleptoanalgesia. Os opióides também são utilizados em associação aos anestésicos
injetáveis e inalatórios como parte de uma técnica anestésica balanceada para produzir
analgesia trans-operatória e diminuir o requerimento desses anestésicos (Hall et al., 2001;
Coda, 2004).
Remifentanil
Estrutura Química e Farmacocinética
O remifentanil, inicialmente descrito como GI87084B, pertence ao grupo das
fenilpiperidinas. Nesse grupo também encontram-se o fentanil e seus análogos sufentanil e
alfentanil. O remifentanil é o opióide introduzido mais recentemente para uso em
anestesiologia, sendo sintetizado em 1990 e tendo seu uso aprovado na medicina humana em
1996 (Coda, 2004). Um estudo realizado em banhos de órgãos isolados de cobaios, ratos e
camundongos demonstrou que o remifentanil apresenta alta afinidade por receptores opióides
do tipo µ e mínima ou nenhuma afinidade pelos receptores δ e κ (James et al., 1991).
Quimicamente, o remifentanil é o ácido propanóico 3-(4-metoxicarbonil-4-[(L-
oxopropil)-fenilamino]-L-piperidina) metil éster. Esse opióide encontra-se disponível
comercialmente sob a forma liofilizada de hidrocloreto que recebe a adição de glicina em sua
formulação. Após sua reconstituição, a solução apresenta um pH de aproximadamente 3,0
mantendo-se estável por um período de até 24 horas. A existência de uma ligação éster em sua
cadeia torna esse agente susceptível à degradação por esterases inespecíficas presentes no
plasma e nos tecidos, dando origem a um metabólito bem menos ativo. Sendo assim, o
término da ação do remifentanil ocorre em função de sua biotransformação e não de sua
redistribuição, como no caso de outros opióides. Essa característica, única entre os opióides
conhecidos até o momento, confere ao remifentanil uma duração de ação ultracurta, sem
efeito cumulativo, mesmo após a administração de doses repetidas ou de infusão prolongada
(Glass et al., 1999; Coda, 2004).
38
Diversos estudos foram realizados no homem para determinar as características
farmacocinéticas do remifentanil. O perfil farmacocinético desse fármaco foi descrito
inicialmente por um modelo bicompartimental (Glass et al., 1993), sendo posteriormente
melhor classificado como um modelo tricompartimental (Westmoreland et al., 1993). O
clearance do remifentanil (aproximadamente 40-60 mL/min/kg) superou em três vezes o fluxo
sanguíneo hepático médio (20 ml/min/kg) sendo independente da dose administrada. Esses
resultados são compatíveis com biotransformação extra-hepática por esterases plasmáticas e
teciduais. Durante infusão constante, foi estimado que os tempos para se atingir
respectivamente 50% (t
1/2
k
e0
) e 90% da concentração em equilíbrio foram de 1,3 e 17
minutos, demonstrando um rápido início de efeito (Westmoreland et al., 1993).
Tradicionalmente, a meia-vida de eliminação terminal (t
1/2
) vem sendo utilizada
como um índice do término do efeito de um fármaco. No homem, a meia-vida de eliminação
do remifentanil variou de 10 a 20 minutos dependendo da dose administrada (Westmoreland
et al., 1993). No entanto, para fármacos cujo perfil farmacocinético é descrito por modelos
multicompartimentais, como é o caso do remifentanil, esse índice não pode ser considerado
como um indicador confiável de término da atividade farmacológica (Shafer & Varvel, 1991).
A meia-vida contexto sensível foi definida como o tempo necessário para que ocorra
diminuição em 50% na concentração plasmática de determinado fármaco após o término de
uma infusão cuja velocidade foi ajustada de forma a manter uma concentração plasmática
constante (Kapila et al., 1995). Esse índice é considerado uma medida mais confiável do
término do efeito de anestésicos injetáveis, permitindo melhor correlação com a clínica e
maior precisão ao se prever a recuperação após infusões intravenosas de anestésicos.
A meia-vida contexto sensível do remifentanil no homem, após infusão de 4
horas, foi de aproximadamente 3,5 minutos (Westmoreland et al., 1993; Kapila et al., 1995).
Esse valor foi consideravelmente mais baixo quando comparado ao sufentanil (33,9 minutos),
alfentanil (58,5 minutos) e fentanil (262 minutos) (Westmoreland et al., 1993). Durante
infusões ainda mais prolongadas (figura 3), o tempo de meia-vida contexto sensível aumenta
progressivamente, sobretudo com o fentanil e o sufentanil, mas permanece constante no caso
do remifentanil (Egan et al., 1993).
O principal metabólito resultante da biotransformação do remifentanil é o
GR90291 (um ácido carboxílico desesterificado) o qual é eliminado pelos rins (Glass et al.,
1993). Esse metabólito é um agonista fraco de receptores µ e no homem sua potência relativa
foi relatada como sendo de aproximadamente 1/800 a 1/2000 vezes a do remifentanil (Glass et
al., 1995). Em cães, uma potência ainda menor (1/4600) em relação ao remifentanil foi
39
atribuída a esse metabólito (Hoke et al., 1997a). Dada a baixa potência desse metabólito e à
concentração atingida durante a administração de infusões em doses clínicas, foi considerado
que o GR90291 não parece contribuir efetivamente para o efeito do remifentanil em cães
(Michelsen et al., 1996) e no homem (Westmoreland et al., 1993).
Figura 3: Meia-vida contexto sensível dos opióides derivados da fenilpiperidina em função
do tempo. Modificado de Egan et al. (1993).
O perfil farmacocinético de infusões constantes de remifentanil e do seu principal
metabólito (GR90291) foram descritos no cão, sendo comparados ao alfentanil, um outro
agonista de receptores opióides do tipo µ (Hoke et al., 1997a). Nessa espécie, o perfil
farmacocinético do remifentanil, do GR90291 e do alfentanil foram melhor descritos através
de um modelo bicompartimental. O tempo necessário para se atingir o equilíbrio entre a
concentração plasmática e a concentração no compartimento de efeito foi de 25 minutos
durante infusões de 0,36 e 36 µg/kg/min (Chism & Rickert, 1996). Esse período foi
semelhante ao relatado durante a administração do remifentanil no homem (17 minutos)
(Westmoreland et al., 1993). O clearance do remifentanil variou de 40,6 a 63,1 mL/min/kg
(Chism & Rickert, 1996; Hoke et al., 1997a). A contribuição hepática no clearance do
remifentanil foi insignificante, havendo maiores taxas de extração do fármaco no intestino,
musculatura e cérebro (Chism & Rickert, 1996). Quando comparado ao alfentanil e ao seu
principal metabólito, o clearance do remifentanil foi aproximadamente 2 vezes maior em
relação ao alfentanil (29,8 mL/kg/min) e 6 vezes maior do que o clearance do GR90291 (10,6
mL/kg/min). Não encontram-se disponíveis na literatura dados referentes à meia-vida
contexto sensível do remifentanil após sua administração no cão. Nessa espécie, o tempo de
40
meia-vida de eliminação (t
1/2
) foi mais baixo para o remifentanil (5,59 minutos) do que para
o GR90291 (19,2 min) e o alfentanil (19,9 min) (Hoke et al., 1997a).
Essas propriedades conferem ao remifentanil uma característica favorável à
administração por infusão. O fato de possuir início e término de efeito rápidos facilita a
titulação da dose administrada. Adicionalmente, seu perfil farmacocinético permite a
administração por curtos períodos ou por infusões prolongadas, mesmo em pacientes
neonatos, geriatras, obesos e portadores de nefropatia ou hepatopatias, sem o risco de
acúmulo no plasma e efeitos residuais prolongados (Glass, 1995).
Potência Relativa e Efeitos do Remifentanil Sobre a CAM
Tradicionalmente, a potência analgésica dos opióides é determinada com base em
estudos verificando a relação entre doses crescentes dos fármacos (geralmente administrados
na forma de bolus) e seus efeitos analgésicos correspondentes (Glass et al., 1999). Apesar de
haver alguma confusão, “potência” e “eficácia” são termos farmacologicamente distintos: a
“eficácia” implica na magnitude de efeito produzida por um fármaco (ex: um opióide) em
relação ao efeito máximo possível (ex: intensidade da analgesia) independente da dose
administrada; o termo “potência” está relacionado à dose necessária para se atingir uma
determinada intensidade de efeito (ex: analgesia) (Muir & Sams, 2002; Coda, 2004). Com
base em estudos de dose-resposta, a potência relativa dos opióides é determinada de forma
comparativa à morfina, opióide utilizado como padrão de comparação ao qual se atribui a
potência relativa de 1 (Wagner, 2002). No entanto, o fato de um opióide ser um analgésico
mais potente do que a morfina, não implica que o mesmo seja um analgésico mais eficaz
(Coda, 2004). Um exemplo típico que ilustra esta situação é o butorfanol, que é considerado
um opióide 3 a 5 vezes mais potente que a morfina (Wagner, 2002). No entanto, a eficácia
analgésica do butorfanol é inferior à da morfina, sendo caracterizada por um efeito teto
característico (Muir & Sams, 2002; Wagner 2002). Embora a potência relativa dos opióides
agonistas µ totais possa variar de forma substancial, considera-se que todos os opióides desta
categoria apresentam eficácia analgésica elevada e superior à dos opióídes agonistas κ e
antagonistas µ (butorfanol) ou a dos agonistas µ parciais (buprenorfina) (Muir & Sams, 2002;
Wagner 2002).
No caso dos opióides de curta duração como o fentanil, alfentanil, sufentanil e
remifetanil, a administração se faz predominantemente por infusão contínua ao invés de
41
bolus. Comparativamente à potência verificada após administração por meio de bolus
intravenoso, a potência de um opióide administrado por infusão contínua pode ser
substancialmente diferente devido a diferenças na concentração do fármaco no compartimento
de efeito (Glass et al., 1999).
Além da potência analgésica, outras formas de avaliação da potência foram
sugeridas como: 1) a capacidade de inibir o limiar espectral do eletroencefalograma (EEG)
(Scott et al., 1985, 1991; Hoke et al., 1997a); 2) a dose necessária à indução de inconsciência
(Jhaveri et al., 1997); 3) a habilidade de inibir movimentos grosseiros, após a incisão da pele
ou estimulação elétrica, quando associado a um anestésico injetável como o propofol
(Kazama et al., 1998; Beier, 2007); 4) a capacidade de diminuir a CAM de anestésicos
inalatórios (Murphy & Hug Jr, 1982a, b; Hall et al., 1987a, b; Michelsen et al., 1996); e 5)
desencadeamento de um grau determinado de depressão respiratória (Glass et al., 1999;
Bouillon et al., 2003). Apesar de haver variabilidade na dose necessária de um determinado
opióide para produzir cada um dos efeitos citados, sua potência em relação a outros opióides
parece consistente (Glass et al., 1999).
Em cães, a potência dos opióides vem sendo tradicionalmente avaliada pela
habilidade desses fármacos em reduzir a CAM do enflurano (Murphy & Hug Jr, 1982a, b;
Hall et al., 1987a, b; Michelsen et al., 1996). Os agonistas µ totais, além de serem os opióides
de maior eficácia analgésica, também apresentam maior eficácia na redução da CAM dos
halogenados quando comparados aos agonistas κ / antagonistas µ (butorfanol e nalbufina). De
forma geral, a redução máxima da CAM dos halogenados em cães é de até 70% com o uso de
agonistas µ totais, enquanto para o butorfanol e a nalbufina, o efeito redutor máximo foi de
11% e 8%, respectivamente (Murphy & Hug Jr, 1982b). Embora a eficácia na redução da
CAM seja semelhante entre os opióides agonistas µ totais derivados da fenilpiperidina
(aproximadamente 70%), a dose necessária para produzir esse efeito difere significativamente
e, por conseqüência, as potências dos opióides no que se refere à sua ação redutora da CAM
também varia consideravelmente (Murphy & Hug Jr, 1982a, b; Hall et al., 1987a, b;
Michelsen et al., 1996). De acordo com os resultados desses estudos, realizados em cães, o
remifentanil pareceu apresentar potência de 1/15 em relação ao sufentanil, 1/2 em relação ao
fentanil e 3 a 5 vezes a potência do alfentanil (Michelsen et al., 1996).
As ondas do EEG podem ser processadas para se obter a atividade de ondas delta
e bandas de limiar espectral, as quais podem ser utilizadas para comparar a potência relativa
de diferentes opióides, através da análise da relação entre a concentração sanguínea do
42
fármaco e o efeito sobre o EEG (Scott et al., 1985, 1991; Hoke et al., 1997a). Baseado nesses
resultados, as potências relativas do remifentanil e do seu metabólito principal (GR90291)
foram estimadas em cães através da monitoração do EEG (Hoke et al., 1997a). As alterações
temporais observadas no EEG apresentaram boa correlação com as alterações na concentração
sanguínea dos fármacos. As concentrações necessárias para se obter uma modificação em
50% na atividade do EEG (CE
50
), durante a anestesia com isoflurano e óxido nitroso,
variaram de 0,64 a 0,97 ng/mL para o remifentanil; 2930 a 4515 ng/mL para o GR90291; e
4,0 a 7,7 ng/mL para o alfentanil. Baseado nesses dados, o remifentanil demonstrou ser
aproximadamnete 8 vezes mais potente que o alfentanil e 4600 vezes mais potente que o seu
metabolólito (GR90291). Baseado nesses resultados e em um estudo anterior (Westmoreland
et al., 1993) considera-se que o principal metabólito do remifentanil possua atividade
biológica insignificante nas doses administradas em situações clínicas (Hoke et al., 1997a).
Estudos tem demonstrado que o efeito redutor sobre a CAM pelos opióides pode
se alterar ao longo do tempo (Hall et al., 1987b; Steffey et al., 1993; Machado et al., 2006).
Essas diferenças entre os valores de CAM de determinado halogenado na presença de um
mesmo opióide podem ser explicadas por variações na dose do opióide e pelo tempo
decorrido desde a administração até a determinação da CAM. Para um opióide administrado
por meio de bolus único, existe uma relação inversamente proporcional entre o tempo
decorrido entre o bolus inicial e a porcentagem de redução da CAM (Steffey et al., 1993). A
redução da ação potencializadora do opióide com a progressão do tempo se deve à diminuição
das concentrações plasmáticas do fármaco com conseqüente redução da sua concentração no
compartimento de efeito (Steffey et al., 1993). Ao contrário do que ocorre após a
administração de bolus único, poderia se sugerir que, durante infusões prolongadas de
opióides cuja meia-vida contexto sensível aumenta em função do tempo de infusão, como é o
caso do fentanil (Egan et al., 1993), pode haver redução adicional da CAM devido ao seu
rápido acúmulo no plasma com a progressão da infusão. No entanto, não foram encontrados
na literatura estudos sobre o efeito de infusões prolongadas de fentanil sobre a CAM de
anestésicos voláteis. Ao contrário do fentanil, opióides como o alfentanil e o sufentanil
possuem perfil farmacocinético mais adequado para infusões prolongadas que o fentanil
devido a menor influência do tempo de infusão sobre a sua meia-vida contexto-sensível (Egan
et al., 1993).
Um outro fator que pode interferir na redução da CAM pelos opióides durante
infusões prolongadas é o surgimento de tolerância aguda. A administração do sufentanil em
cães resultou em tolerância aguda, caracterizada pela diminuição em seu efeito redutor sobre a
43
CAM do enflurano durante infusões de 4 a 8 horas de duração (Hall et al., 1987b). Tolerância
também foi sugerida durante a anestesia com fentanil e enflurano (Schwieger et al., 1989). No
entanto, a evidência de tolerância nesse estudo foi baseada na inexistência de efeito aditivo
entre uma dose elevada de fentanil e uma infusão constante de midazolam. Portanto, outros
estudos são necessários para determinar se infusões de fentanil resultam em redução adicional
na CAM, devido ao seu acúmulo, ou se a administração prolongada de fentanil pode resultar
em tolerância.
Dentro desse cenário, o remifentanil se destaca pelo fato de não se acumular no
plasma mesmo durante infusões constantes prolongadas, característica essa que confere a esse
opióide a capacidade de prorporcionar reduções estáveis na CAM dos halogenados
(Michelsen et al., 1996). Em cães, a CAM do enflurano não se alterou ao longo de uma
infusão constante de remifentanil mantida por um período de 9 horas (Michelsen et al., 1996).
No mesmo estudo, os autores verificaram que 30 minutos após a interrupção na infusão de
remifentanil, o valor da CAM do enflurano não diferiu em relação à CAM obtida antes da
administração do opióide. Esses resultados sugerem que não ocorre tolerância ao longo do
tempo durante a administração do remifentanil e que os processos de hidrólise enzimática por
esterases, os quais são os principais responsáveis pelo rápido clearance deste opióide, não são
saturáveis mesmo durante a administração de altas taxas de infusão ou infusões prolongadas
(Michelsen et al., 1996).
Efeitos Hemodinâmicos
Genericamente, os efeitos hemodinâmicos do remifentanil em pacientes médicos
não diferem daqueles causados por outros agonistas de receptores opióides do tipo µ. Durante
a anestesia com isoflurano e óxido nitroso, a administração de remifentanil em doses variando
de 2 a 30 µg/kg resultou em diminuição de 25 a 40% na pressão arterial sistólica e em redução
de até 30% na freqüência cardíaca (Sebel et al., 1995). O mesmo estudo demonstrou que a
redução na pressão arterial causada pelo remifentanil não pôde ser atribuída à liberação de
histamina, uma vez que a concentração plasmática dessa amina não aumentou após a
administração do opióide. Resultados similares foram observados por Glass et al. (1993). Em
todos os casos, o tratamento da depressão cardiovascular foi relizado com sucesso pela
adminitração de efedrina. No entanto, a partir dos resultados desses estudos, não é possível
afirmar se o efeito do remifentanil sobre a pressão arterial foi causado pela diminuição no
débito cardíaco, na resistência vascular sistêmica, ou em ambos. Já o efeito cronotrópico
44
negativo mediado pelos opióides vem sendo relacionado à estimulação de núcleos vagais na
medula e ao bloqueio da atividade cronotrópica simpática (Reitan et al., 1978). No entanto, no
caso do remifentanil, um efeito cronotrópico negativo direto foi sugerido (Tirel et al., 2005).
Em outro estudo, realizado em pacientes pediátricos, uma avaliação hemodinâmica mais
detalhada foi realizada através da ecocardiografia transtorácica e Doppler contínuo (Chanavaz
et al., 2005). Nesse estudo, duas doses de remifentanil foram comparadas (0,25 versus 0,50
µg/kg/min) com e sem o pré-tratamento com atropina. Houve diminuição na freqüência
cardíaca, pressão arterial média, no índice e contratilidade cardíacos. O pré-tratamento com
atropina foi capaz de prevenir o efeito do remifentanil sobre a freqüência cardíaca mas apenas
amenizou a redução no índice cardíaco. No mesmo estudo, os autores relataram ter havido
elevação na resitência vascular sistêmica especialmente nos pacientes que não receberam a
administração da atropina. Porém, a origem desse efeito não foi esclarecida pelos autores
(Chanavaz et al., 2005).
Em cães, os efeitos hemodinâmicos da administração do remifentanil em dose de
0,11 a 7,52 µg/kg/min foram estudados durante a anestesia com pentobarbital (James et al.,
1992). No mesmo estudo, o alfentanil foi introduzido como controle positivo. Ambos os
opióides resultaram em diminuição dose dependente na freqüência cardíaca (até 40%),
pressão arterial média (20 a 25%), na razão +dP/dt (aproximadamente 30%) e no débito
cardíaco (até 35%). Em outro estudo realizado em cães anestesiados com enflurano, o efeito
do remifentanil sobre a freqüência cardíaca de cães pareceu apresentar um “teto” em doses a
partir de 0,6 µg/kg/min, ou seja, doses mais elevadas não resultaram em maior intensidade de
bradicardia (Michelsen et al., 1996).
Quando comparado ao alfentanil, a magnitude das alterações hemodinâmicas
causadas pelo remifentanil foi maior, especialmente durante a administração das doses mais
baixas, sendo esse efeito atribuído pelos autores a maior potência do remifentanil em
receptores µ (James et al., 1992). Adicionalmente, Tirel et al. (2005) sugeriram que o
remifentanil parece ter maior capacidade em ativar o sistema nervoso autônomo
parassimpático em relação a outros opióides, resultando em maior intensidade de bradicardia.
Por outro lado, em animais tratados com remifentanil, as variáveis cardiovasculares
retornaram aos valores basais decorridos 20 a 40 minutos do término da infusão, enquanto nos
animais tratados com alfentanil, algumas alterações persistiram por até 60 minutos após a
interrupção na infusão (James et al., 1992).
45
Basal
15
30
60
90
120
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
Propofol
Propofol + Remifentanil
Tempo (min)
IRVS (dinas.seg.cm
-5
.m
-2
)
Os efeitos do remifentanil sobre a resistência vascular sistêmica (RVS) de cães
podem variar em função do anestésico ao qual o opióide é associado. Não houve alteração
significativa nesse parâmetro durante a anestesia com pentobarbital (James et al., 1992).
Porém, a RVS aumentou em 100% quando o remifentanil, na dose de 0,3 µg/kg/min, foi
associado durante a anestesia com propofol em infusão alvo controlada (Beier, 2007). A
origem do efeito sobre a RVS durante a anestesia com propofol não foi esclarecida (figura 4).
Figura 4: Valores médios e desvios-padrão do índice de resistência vascular sistêmica
(IRVS) em cães anestesiados com propofol ou propofol associado ao remifentanil (0,30
µg/kg/min). Modificado de Beier (2007).
Efeitos Respiratórios
Assim como ocorre com outros opióides agonistas de receptores µ, o remifentanil
causa depressão respiratória dose-dependente, caracterizada por elevação na PaCO
2
e
diminuição na PaO
2
e na saturação de oxigênio (Glass et al., 1993; Coda, 2004). Esse efeito
ocorre em doses baixas (0,025 µg/kg/min), atingindo 90% de pacientes médicos na dose de
0,075 µg/kg/min durante a anestesia com propofol ou isoflurano (Coda, 2004). A principal
vantagem do remifentanil em relação aos demais opióides agonistas de receptores µ, no que
diz respeito aos efeitos respiratórios, é a possibilidade da utilização de altas doses
(objetivando máxima analgesia) quando a ventilação artificial é empregada. A interupção na
infusão de remifentanil resultará em ventilação espontânea adequada em até 10 minutos
(Glass et al., 1999).
46
Efeitos dos Opióides Sobre a Liberação de Arginina Vasopressina (AVP)
A vasopressina, também denominada hormônio anti-diurético, é o hormônio mais
importante na regulação da osmolalidade plasmática e na conservação de água (Jackson,
2001). Esse peptídeo endógeno é sintetizada por células neurosecretoras magnocelulares
localizados principalmente nos núcleos supra-óptico e paraventricular do hipotálamo. Essas
células emitem axônios até a neurohipófise onde a vasopressina é secretada (Brown et al.,
2000). Na maior parte das espécies, a vasopressina é sintetizada sob a forma de arginina
vasopressina (AVP). Porém, nos suínos e nas aves, outras formas são encontradas: lisina
vasopressina e arginina vasotocina, respectivamente (Cunningham, 2002a). A liberação de
AVP pela neurohipófise ocorre em resposta ao aumento na osmolalidade plasmática, na
hipovolemia e na hipotensão, podendo ocorrer, também, durante a hipóxia, náuseas e dor
(Jackson, 2001). O efeito regulador da AVP sobre o equilíbrio hidríco é mediado pela
ativação de receptores de membrana do tipo V
2
, localizados nas células dos túbulos distais e
tubos coletores renais, resultando em aumento na reabsorção de água (Cunningham, 2002a).
Além do efeito regulador sobre o equilíbrio hídrico, a AVP é dotada de grande
capacidade vasoconstritora sendo esse efeito mediado pela ativação de receptores do tipo V
1
presentes na musculatura lisa vascular (Jackson, 2001).
Os efeitos dos opióides sobre a liberação de AVP são contraditórios. Demonstrou-
se um aumento de aproximadamente 5 vezes na concentração plasmática de AVP em cães
após a administração de morfina (Rockhold et al., 1983) e de 40 vezes após a administração
da metadona (figura 5) (Hellebrekers et al., 1989). No homem, foi relatado aumento na
concentração plasmática de AVP após a administração do fentanil (Lehtinen et al., 1984).
Embora a administração de morfina tenha resultado em aumento na concentração plasmática
de AVP, os autores sugeriram que esse efeito tenha sido causado pela diminuição na pressão
arterial e não pela morfina em si (Rockhold et al., 1983). Porém, essa hipótese foi descartada
no caso da elevação na vasopressina plasmática pela metadona, uma vez que a administração
desse opióide não resultou em hipotensão e, adicionalmente, a administração de naloxone
preveniu completamente a elevação na concentração plasmática de AVP (Hellebrekers et al.,
1989). Resultados semelhantes foram observados após a administração do fentanil precedido
ou não pelo naloxone em pacientes médicos (Lehtinen et al., 1984). Um papel estimulatório
na liberação de AVP por opióides endógenos também foi sugerido em ratos (Ishikawa &
Schrier, 1982). Esses autores relataram que a administração de dois antagonistas de receptores
opióides (naloxone e oxilorfan) inibiu a liberação de AVP em resposta à hiperosmolaridade e
47
em resposta à hipovolemia. Outro resultado intrigante foi relatado por Beier (2007). Nesse
estudo, foi observada uma elevação de aproximadamente 100% no índice de resistência
vascular sistêmica em cães anestesiados com propofol e remifentanil. A magnitude de
elevação nesse parâmetro foi menor (75%) durante a anestesia exclusivamente com propofol
(Beier, 2007). Sendo a vasopressina um peptídeo com ação vasopressora, é possível que a
elevação na resistência vascular sistêmica tenha decorrido da liberação de vasopressina pelo
remifentanil.
Figura 5: Efeito da administração de diferentes doses de metadona sobre a concentração
plasmática de arginina vasopressina (AVP) em cães. Modificado de Hellebrekers et al. (1989).
Por outro lado, há uma tendência na literatura em atribuir um efeito inibidor aos
opióides no que se refere à liberação de AVP. Foi relatado que os opióides agonistas de
receptores κ são os responsáveis pela inibição na liberação de vasopressina tendo em vista a
sua grande concentração na neurohipófise (Bicknell, 1988; Brown et al., 2000). Porém, outros
estudos sugeriram também um efeito inibidor pelos agonistas µ (Brown et al., 2000; Ortiz-
Miranda et al., 2003). Essa inibição pode ocorrer tanto por mecanismos pré quanto pós-
sinápticos (Brown et al., 2000).
48
JUSTIFICATIVA E HIPÓTESES
Além de propocionarem um certo grau de miorrelaxamento, os anestésicos
inalatórios são agentes hipnóticos por excelência, sendo ambas as características componentes
essenciais em uma técnica anestésica balanceada (Haskins, 1996). Nesse contexto, o
isoflurano se destaca pelo seu perfil farmacocinético, o qual possibilita o rápido controle do
plano anestésico através do ajuste da dose administrada (Hall et al., 2001). Além dessa
característica desejável, a anestesia com o isoflurano resulta em recuperação rápida da
anestesia, com mínimo efeito residual, por ser um fármaco eliminado praticamente em sua
totalidade pela via pulmonar (Steffey, 1996). No entanto, seu isso isolado como agente de
manutenção anestésica é desvantajoso uma vez que esse fármaco, como os demais agentes
inalatórios, não possui ação analgésica específica (Hall et al., 2001; Ebert & Schmid, 2004).
Somando-se a esse fato, o emprego isolado de anestésicos voláteis pode resultar em depressão
cardiopulmonar excessiva, uma vez que doses elevadas são necessárias para se prevenir a
movimentação do paciente e para abolir a resposta cardiovascular induzida pelo estímulo
cirúrgico (Roizen et al., 1981; Ilkiw, 1999).
Os opióides da familia das fenilpiperidinas, como o fentanil, o alfentanil e o
sufentanil são indicados para uso intraoperátorio em associação aos anestésicos inalatórios por
proporcionarem analgesia, por inibirem a resposta simpática ao estímulo cirúrgico, e por
potencializarem os agentes halogenados (Murphy & Hug Jr, 1982a; Hall et al., 1987a, b;
Michelsen et al., 1996). No entanto, opióides como o fentanil podem se acumular no plasma
durante infusões mantidas numa taxa constante por períodos de tempo prolongados, fênomeno
esse que dificulta o controle do plano anestésico e pode, ainda, resultar em recuperação
prolongada associada à depressão respiratória (Egan et al., 1993). Embora o alfentanil e o
sufentanil representem avanços em relação ao fentanil, por serem opióides com menor
tendência a se acumular no plasma durante infusões prolongadas (Egan et al., 1993), o
primeiro opióide desenvolvido com perfil farmacocinético próximo do ideal para
administração sob a forma de infusão contínua foi o remifentanil, uma vez que seus processos
de inativação metabólica não são saturáveis (Michelsen et al., 1996; Glass et al., 1999).
Em cães, a potência do remifentanil no que se refere à sua capacidade de reduzir a
CAM dos halogenados foi estudada até o presente momento apenas com o uso do enflurano
(Michelsen et al., 1996), não sendo possível afirmar com certeza que os efeitos desse opióide
durante a anestesia com o enflurano seriam reproduzidos durante a anestesia com outros
halogenados, como por exemplo, o isoflurano. Além desse fato, há de se considerar que o
49
emprego do enflurano em anestesiologia vem se tornando cada vez menos freqüente, uma vez
que esse agente inalatório pode causar alterações eletroencefalográficas epileptiformes e
tremores musculares/convulsões (Scheller et al., 1990; Steffey, 1996); adicionalmente, o
enflurano demonstrou ser um depressor cardiovascular mais potente do que o isoflurano
(Steffey & Howland, 1978; Mutoh et al., 1997). Diante do exposto, um dos objetivos desse
estudo foi estudar a potência e a eficácia do remifentanil no que se refere à sua capacidade de
reduzir a CAM do isoflurano em cães (Capítulo 1). Nessa etapa inicial, formulou-se a
hipótese que o remifentanil reduziria a CAM do isoflurano de forma dose-dependente e que a
porcentagem de redução da CAM proporcionada por esse halogenado independeria do tempo
de infusão.
Numa segunda etapa (Capítulo 2), investigaram-se os efeitos hemodinâmicos
decorrentes da anestesia mantida com concentrações equipotentes (1,3 CAM) de isoflurano,
administrado isoladamente ou associado ao remifentanil, na mesma população de cães.
Estudos anteriores verificaram que a administração de alguns opióides como o remifentanil e
a metadona pode estar associada ao aumento na resistência vascular sistêmica (Beier, 2007;
Maiante, 2007). Foi relatado, ainda, que a administração da metadona, morfina e fentanil pode
causar elevação na concentração plasmática de arginina vasopressina, um peptídeo endógeno
com potente ação vasoconstritora (Rockhold et al., 1983; Lehtinen et al., 1984; Hellebrekers
et al., 1989). Apesar de plausível, não há evidências na literatura demonstrando a existência
de uma correlação entre um hipotético aumento na concentração plasmática de arginina
vasopressina e os efeitos hemodinâmicos decorrentes da anestesia com remifentanil e
isoflurano em cães. Com base nas considerações anteriores, formulou-se a hipótese, nesta
segunda etapa do estudo, que a administração do remifentanil resultaria em elevação na
resistência vascular sistêmica e que tal efeito estaria correlacionado ao aumento na
concentração plasmática de arginina vasopressina induzida pelo remifentanil.
50
OBJETIVOS
Gerais
O presente estudo teve como objetivo avaliar o efeito da administração do
remifentanil em quatro taxas de infusão crescentes (0,15; 0,30; 0,60 e 0,90 µg/kg/min) sobre a
concentração alveolar mínima do isoflurano (CAM
ISO
) em cães (capítulo 1). Com base nos
valores de CAM
ISO
determinados para cada animal nesta etapa inicial objetivou-se, numa
segunda etapa (capitulo 2), estudar os efeitos hemodinâmicos da manutenção da anestesia
com taxas de infusão crescentes desse opióide associado ao isoflurano, em comparação à
manutenção da anestesia com isoflurano administrado isoladamente.
Específicos
Determinar se a administração de infusões crescentes de remifentanil resulta em
redução dose-dependente na concentração alveolar mínima do isoflurano (capítulo 1).
Avaliar o efeito de uma infusão constante de remifentanil sobre a concentração
alveolar mínima do isoflurano ao longo do tempo (capítulo 1).
Verificar se o uso de taxas de infusão crescentes de remifentanil, administradas
concomitantemente a concentrações equipotentes de isoflurano (1,3 CAM), resulta em
otimização da função cardiovascular (melhora no débito cardíaco, no transporte de oxigênio e
na pressão arterial), quando comparado aos efeitos hemodinâmicos observados com a
manutenção da anestesia com isoflurano adminstrado isoladamente (capítulo 2).
Verificar se a administração do remifentanil resulta em aumento na concentração
plasmática de arginina vasopressina e se esse efeito pode estar associado a algumas alterações
hemodinâmicas induzidas pelo opióide (capítulo 2).
51
CAPÍTULO 1: EFEITO DO REMIFENTANIL SOBRE A
CONCENTRAÇÃO ALVEOLAR MÍNIMA (CAM) DO ISOFLURANO EM CÃES
MATERIAIS E MÉTODOS
Animais
Este estudo foi aprovado pela Câmana de Ética em Experimentação Animal da
FMVZ-UNESP, Campus de Botucatu (Protocolo n
o
170/2007-CEEA). Foram utilizados seis
cães adultos hígidos, sem raça definida (5 machos e 1 fêmea), com peso médio de 27,7±4,3 kg
(média±DP). Os animais empregados no presente estudo foram alojados em duplas ou
individualmente, recebendo água a vontade e alimentação com ração comercial, além de
serem vacinados (raiva, vacina óctupla e giárdia) e receberem controle profilático contra ecto
e endoparasitas. A condição de higidez dos animais foi verificada com base em exame clínico
e na obtenção de exames laboratoriais dentro dos valores de referência (hemograma, uréia,
creatinina, FA, ALT, GGT e hemogasometria
1
venosa) antes do início do experimento.
Delineamento Experimental
Previamente aos dias de experimento, os cães foram submetidos a jejum alimentar
de 12 horas mas não foram privados de água. Durante a realização desta etapa do estudo, os
animais foram anestesiados com isoflurano durante duas ocasiões distintas em um
delineamento prospectivo, respeitando-se um intervalo mínimo de uma semana entre cada
anestesia. Após os exames de triagem inicial para seleção da população de cães, antes de cada
anestesia, os cães foram pesados e uma nova amostra de sangue venoso foi colhida para nova
verificação do estado de higidez, através da quantificação do hematócrito e proteínas totais e
avaliação hemogasométrica
1
. Durante a primeira anestesia (Fase 1), o efeito de taxas de
infusão crescentes de remifentanil (0,15; 0,30; 0,60 e 0,90 µg/kg/min) sobre a CAM
ISO
foi
estabelecido. Durante a segunda anestesia (Fase 2), objetivou-se estabelecer a relação entre
uma taxa de infusão constante de remifentanil, administrada por período prolongado (6 horas)
e seu efeito redutor sobre a CAM
ISO
ao longo do tempo. Para atingir este objetivo procurou-se
1
pH/Blood Gas Analyzer Model 348, Chiron Diagnostics, Halstead, England.
52
identificar uma taxa de infusão que resultasse em redução intermediária na CAM
ISO
, a partir
dos resultados obtidos na Fase 1.
Fase 1: Efeitos da Administração de Taxas de Infusão Crescentes de Remifentanil Sobre
a CAM
ISO
Preparo dos Animais
Os animais foram anestesiados com isoflurano
2
(concentração vaporizada
3
igual a 5%)
em oxigênio (5 L/min), por meio de máscara facial até que houvesse a perda dos reflexos
interdigital e palpebral. Subseqüentemente, os cães foram posicionados em decúbito lateral,
intubados e a sonda traqueal foi conectada a um circuito circular valvular. O fluxo diluente foi
reduzido para 2 a 3 L/min e foi instituída ventilação artificial com pressão controlada
4
.
Enquanto a relação inspiração/expiração do ventilador era mantida constante (1:2), a
freqüência respiratória ( f ) e a pressão de pico nas vias aéreas (8 a 15 cm de H
2
O) foram
ajustadas para manter a PaCO
2
próxima dos limites de normalidade (entre 35 e 45 mm Hg). A
veia cefálica foi puncionada com um cateter 20 GA para infusão de solução de Ringer com
lactato de sódio (3 mL/kg/h), por meio de uma bomba de infusão peristáltica
5
e para a
administração do remifentanil
6
. Um segundo cateter 20 GA, introduzido por punção
percutânea na artéria dorsal podal, foi conectado a um transdutor de pressão
7
, para permitir a
mensuração das pressões arteriais sistólica, diastólica e média (PAS, PAD e PAM ) e para a
colheita de amostras de sangue arterial para avaliação hemogasométrica
1
. O valor de
referência (zero mm Hg) do transdutor de pressão foi determinado após este ter sido nivelado
na altura do manúbrio do animal. A derivação DII do eletrocardiograma (ECG) foi utilizada
para determinação da freqüência (FC) e ritmo cardíacos com o emprego de eletrodos adesivos
e um monitor multiparamétrico
8
. A temperatura corpórea, mensurada por meio de um
termômetro esofágico
8
, cuja extremidade foi posicionada na porção torácica do esôfago, foi
mantida dentro de limites estreitos (entre 37,5 e 38,5) por meio de um insuflador de ar
aquecido
9
e de um colchão elétrico
10
. Um analisador de gases infravermelho
11
, calibrado com
2
Isoforine, Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda, Itapira, SP, Brasil.
3
Inter VPZ ISO – Intermed
R
, São Paulo, SP, Brasil.
4
Aparelho de Anestesia Inter Línea C – Intermed, São Paulo, SP, Brasil.
5
ST 550 T2, Samtronic, São Paulo, SP, Brasil.
6
Ultiva 5 mg, Glaxo Smith Kline Brasil Ltda, Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
7
TruWave
TM
Disposable Pressure Transducer – Edwards Lifesciences, Irvine, CA, USA.
8
AS/3 Anaesthesia Monitor, DatexËngstrom, Helsinki, Finland.
9
Patient Warming System - Warmtouch
®
– Mallinkrodt, Pleasanton, CA, USA.
53
uma amostra de gás padrão
12
previamente ao início de cada experimento, foi conectado à
extremidade distal da sonda endotraqueal para a amostragem contínua dos gases das vias
aéreas (200 mL/min) e determinação das concentrações expiradas de isoflurano (ET
ISO
) e CO
2
(ETCO
2
). Durante a fase de instrumentação a ET
ISO
foi mantida entre 1,8 a 2,0%.
Determinação da Concentração Alveolar Mínima do Isoflurano (CAM
ISO
)
Para determinação da CAM
ISO
no momento anterior ao início da infusão do
remifentanil (CAM
ISO
basal), os valores da ET
ISO
foram inicialmente ajustados de forma a
manter plano moderado de anestesia, com base em critérios de julgamento clínico (reflexo
palpebral ausente e tônus de mandíbula reduzido). Após um período mínimo de 15 minutos de
equilíbrio para a ET
ISO
inicialmente ajustada (valores de ET
ISO
inicialmente ajustados
variaram entre 1,4 e 1,9% nos animais estudados), procedeu-se à estimulação nociceptiva para
determinação da CAM
ISO
. A resposta motora ao estímulo nociceptivo supramáximo foi
avaliada por um único observador em todo o estudo e foi considerada positiva quando foram
observados movimentos grosseiros de pedalagem, elevação e/ou rotação sustentadas da
cabeça e pescoço (Eger et al., 1965; Quasha et al., 1980). Em casos nos quais o animal
apresentou alguma dessas respostas antes da estimulação nociceptiva, a resposta motora
naquela ET
ISO
também foi considerada uma resposta positiva. Movimentos de deglutição e
mastigação, rigidez dos membros, modificações na expressão facial ou no padrão respiratório
e elevação na pressão arterial e/ou freqüência cardíaca, foram considerados respostas
negativas (Eger et al., 1965; Quasha et al., 1980). Na inexistência de resposta motora positiva,
a ET
ISO
era reduzida em 0,2% e, após novo período de estabilização na concentração de
anestésico expirada (15 minutos), a resposta motora ao estímulo nociceptivo era novamente
avaliada. Esse processo foi repetido até que houvesse uma resposta motora positiva à
estimulação nociceptiva, após a qual a ET
ISO
era elevada em incrementos de 0,1% até que a
resposta motora fosse inibida (resposta negativa). A CAM foi considerada como a média
aritmética entre a maior ET
ISO
que possibilitou o desencadeamento de resposta motora à
estimulação nociceptiva e a menor ET
ISO
que inibiu tal resposta, respeitando-se uma diferença
de 0,1% entre as duas concentrações de isoflurano.
10
Colchão Termo-elétrico Estek
®
, Ortovet, São Paulo, SP, Brasil.
11
Gas analyzer module G-AO, Datex-Ëngstrom, Helsinki, Finland.
12
Quick Cal
TM
Calibration Gas, Datex-Ëngstrom, Helsinki, Finland.
54
Duas agulhas 40 X 8 foram introduzidas no tecido subcutâneo no terço médio da
porção lateral do rádio-ulna, a uma distância de 5 cm entre si, para realização da estimulação
nociceptiva supramáxima por meio de corrente elétrica
13
. A voltagem da corrente elétrica
administrada foi de 50V, com freqüência de estimulação de 50Hz e duração de 10ms. Esta
corrente elétrica foi administrada numa seqüência de 4 estímulos: 2 estímulos simples
seguidos de 2 estímulos contínuos com 3 segundos de duração, respeitando-se um intervalo de
5 segundos entre cada um dos 4 estímulos (Valverde et al., 2003). Nos casos em que a
caracterização da resposta motora não foi claramente estabelecida, foi aguardado um período
adicional de 2 a 3 minutos e a seqüência completa de estímulos foi novamente repetida.
Monitoração das Variáveis Cardiorrespiratórias
As variáveis cardiorrespiratórias (FC, PAS, PAD, PAM, ETCO
2
) e
hemogasométricas (pH, PaCO
2
, PaO
2
e HCO
3
-
), o eletrocardiograma e os valores de
temperatura esofágica observados no minuto anterior a cada estimulação nociceptiva foram
registrados durante todo o período experimental. As variáveis paramétricas referentes à
CAM
ISO
foram calculadas através da média aritmética entre os valores observados nas
concentrações expiradas de isoflurano que deram origem ao valor de CAM. Nos casos em que
não foi possível obter as variáveis paramétricas na ET
ISO
que resultou em resposta positiva,
devido à movimentação do animal antes da estimulação nociceptiva, utilizou-se somente os
dados referentes à resposta negativa.
Protocolo Experimental
O preparo da solução contendo remifentanil foi realizado de acordo com as
orientações do fabricante. Foram utilizados frascos-ampola contendo 5 mg de remifentanil
base. Os frascos foram diluídos em solução fisiológica de NaCl (0,9%) de forma a se obter
uma solução com concentração final de 50 µg/mL. A solução foi utilizada dentro de um
período máximo de 24 horas após o preparo.
Após a determinação da CAM
ISO
no momento basal, a administração intravenosa
de remifentanil foi iniciada em taxas de infusão crescentes de 0,15; 0,30; 0,60; e 0,90
13
GRASS S48 Stimulator - Astromed Inc, West WarWick, RI, USA.
55
µg/kg/min, por meio de uma bomba de infusão de seringa
14
, cuja acurácia foi previamente
aferida com emprego de uma proveta graduada. A solução de remifentanil (50 µg/mL) foi
administrada nas taxas de infusão crescentes de 0,15; 0,30; 0,60 e 0,90 µg/kg/min. A CAM
ISO
foi novamente determinada durante cada taxa de infusão. A ET
ISO
durante a primeira taxa de
infusão (0,15 µg/kg/min) foi ajustada na concentração mais elevada que resultou em resposta
motora positiva durante a determinação da CAM
ISO
basal. Por exemplo, se a CAM
ISO
basal
foi de 1,25%, a ET
ISO
durante a infusão de 0,15 µg/kg/min de remifentanil foi inicialmente
ajustada em 1,2%. Nas demais taxas de infusão, a ET
ISO
foi inicialmente ajustada na maior
concentração que resultou em resposta motora positiva com a taxa de infusão anterior. Como
exemplo, se durante a infusão de 0,15 µg/kg/min a CAM
ISO
foi de 0,85%, a ET
ISO
foi ajustada
para 0,80% no início da determinação da CAM
ISO
na infusão de 0,30 µg/kg/min.
Não houve intervalo entre as diferentes taxas de infusão. A taxa de infusão foi
aumentada para a dose subseqüente imediatamente após a conclusão da determinação da
CAM
ISO
na taxa de infusão anterior. Após a conclusão da determinação da CAM
ISO
na maior
taxa de infusão (0,90 µg/kg/min), a administração do remifentanil foi interrompida e a
CAM
ISO
foi novamente determinada (CAM
ISO
final).
O tempo real de determinação da CAM
ISO
basal foi calculado como sendo o
tempo (minutos) decorrido desde o término da fase de instrumentação até a conclusão da
mensuração da CAM
ISO
basal; o tempo real para mensuração da CAM
ISO
final foi calculado
como o tempo (minutos) registrado desde o término da infusão de remifentanil até o momento
em que essa variável foi mensurada. Os tempos de determinação da CAM
ISO
em cada taxa de
infusão de remifentanil foram considerados como os períodos (minutos) durante o qual as
respectivas taxas de infusão foram mantidas até que a determinação da CAM
ISO
em cada taxa
de infusão fosse concluída.
Após a determinação da CAM
ISO
final, os animais receberam uma dose única de
meloxicam (0,3 mg/kg, IV) antes da interrupção na infusão de remifentanil e na vaporização
do isoflurano.
14
ST 680, Samtronic, São Paulo, SP, Brasil
56
Fase 2: Efeitos da Administração de Uma Infusão Constante de Remifentanil Sobre a
CAM do Isoflurano ao Longo do Tempo
A técnica de instrumentação/preparo dos animais, a metodologia de determinação
da CAM
ISO
e as variáveis cardiorrespiratórias mensuradas foram realizados de forma idêntica
à Fase 1; com a exceção de que, para determinação da CAM
ISO
na fase 2, o estímulo
nociceptivo foi aplicado sobre o membro torácico contra-lateral ao utilizado na Fase 1.
Protocolo Experimental
Na Fase 2, a CAM
ISO
foi determinada ao longo de uma infusão prolongada (6
horas) de uma taxa constante de remifentanil. Para essa fase, foi escolhida a taxa de infusão
de 0,15 µg/kg/min, uma vez que a mesma foi associada a reduções intermediárias na CAM
ISO
com base nos resultados da Fase 1. Após o período de instrumentação, a infusão de
remifentanil foi iniciada e a ET
ISO
foi inicialmente ajustada para a menor concentração que
preveniu a resposta motora face à estimulação nociceptiva durante o emprego da mesma taxa
de infusão na Fase 1. Objetivou-se determinar a CAM
ISO
em três tempos alvo: 2, 4 e 6 horas
após o início da infusão de remifentanil. Entre cada tempo alvo, a ET
ISO
foi mantida na menor
concentração que inibiu a resposta motora durante a determinação da CAM
ISO
no tempo alvo
anterior. Com a conclusão da determinação da CAM
ISO
no último tempo alvo (6 horas), a
infusão de remifentanil e a vaporização de isoflurano foram interrompidos de forma a permitir
a recuperação dos animais da anestesia, após estes terem recebido meloxicam na mesma dose
empregada na Fase 1 (0,3 mg/kg, IV).
Características da Manutenção e Recuperação da Anestesia
Para ambas as fases dessa etapa (Capítulo 1) do estudo, registraram-se a dose total
cumulativa de remifentanil recebida por cada animal, bem como o tempo total de anestesia
(tempo decorrido do início ao término da vaporização de isoflurano).
A recuperação da anestesia foi avaliada pelo tempo de extubação (realizada no
momento do retorno do reflexo de tosse e ou deglutição), bem como pelo tempo decorrido
para que os animais assumissem o decúbito esternal e a posição quadrupedal. Os tempos
acima mencionados foram determinados pelo tempo transcorrido entre o momento de
interrupção da administração de isoflurano até a observação de um dos eventos acima citados.
57
Análise Estatística
Todas as variáveis paramétricas são apresentadas como média ± desvio padrão.
Para a análise dos resultados obtidos utilizou-se o software Graphpad Prism versão 4.00
15
(2003) para o sistema operacional Windows. Na Fase 1, os valores das variáveis obtidas
durante cada taxa de infusão foram comparados entre si e em relação aos valores mensurados
na CAM
BASAL
e CAM
FINAL
pela Análise de Variância (ANOVA) para amostras repetidas
seguida pelo teste de Tukey. As taxas de infusão de remifentanil foram plotadas em relação às
respectivas porcentagens de redução da CAM utilizando-se o seguinte modelo de regressão
não linear (Holford & Sheiner, 1981):
onde: E = % redução na CAM
ISO
; E
max
= redução máxima na CAM
ISO
obtida com a
admnistração do remifentanil; D = taxa de infusão de remifentanil; ED
50
= taxa de infusão de
remifentanil que resulta em redução de 50% na CAM
ISO
; e γ = exponente que determina a
inclinação da curva de dose x resposta.
Na Fase 2, os valores de todas as variáveis foram comparados entre os três tempos
alvo (2, 4 e 6 horas). As diferenças foram analisadas por meio da ANOVA para amostras
repetidas seguida pelo teste de Tukey. Nas Fases 1 e 2, os valores referentes aos tempos de
anestesia, tempo de extubação, decúbito external, posição quadrupedal e dose cumulativa de
remifentanil são relatados.
Para todas as variáveis mensuradas as diferenças foram consideradas
significativas quando P < 0,05.
15
Graphpad Prism 4.00 for Windows, Graphpad Software, Inc, San Diego, CA, USA.
E
max
x D
γ
ED
50
γ
+ D
γ
E =
58
RESULTADOS
Fase 1: Efeitos da Administração de Taxas de Infusão Crescentes de Remifentanil Sobre
a CAM
ISO
O período de instrumentação durou 47,2±13,8 minutos. Os tempos (minutos)
decorridos para a determinação da CAM
ISO
foram de 99±28 (basal), 99±28 (remifentanil: 0,15
µg/kg/min), 117±15 (remifentanil: 0,30 µg/kg/min), 120±27 (remifentanil: 0,60 µg/kg/min),
70±6 (remifentanil: 0,90 µg/kg/min) e 79±20 (final). O tempos de determinação da CAM
ISO
nas taxas de 0,30 e 0,60 µg/kg/min de remifentanil foram significativamente maiores em
relação ao tempo de determinação da CAM
ISO
na maior taxa de infusão do opióide. Quando
comparado ao tempo de determinação da CAM
ISO
final, somente a taxa de 0,60 µg/kg/min
resultou em tempo de determinação da CAM
ISO
significativamente maior (tabela 1).
A concentração alveolar mínima do isoflurano mensurada antes da administração
do remifentanil (CAM
ISO
basal) foi de 1,38±0,2%. A administração subseqüente do
remifentanil em taxas de infusão progressivamente crescentes (0,15; 0,30; 0,60; e 0,90
µg/kg/min) resultou em diminuição na CAM
ISO
para valores de 0,78±0,12%; 0,57±0,12%;
0,47±0,12%; e 0,40±0,14%, respectivamente. A CAM
ISO
foi significativamente menor
durante todas as taxas de infusão quando comparada à CAM
ISO
basal. Diferença significativa
também foi observada entre a CAM
ISO
nas taxas de infusão de 0,30; 0,60 e 0,90 µg/kg/min em
relação à CAM
ISO
observada durante a menor taxa de infusão de remifentanil (0,15
µg/kg/min). No entanto, a CAM
ISO
não diferiu significativamente entre as três maiores taxas
de infusão (tabela 1, figura 6A e 6B).
A administração do remifentanil nas taxas de infusão de 0,15; 0,30; 0,60 e 0,90
µg/kg/min resultou em redução percentual na CAM
ISO
basal em 43±10, 59±10, 66±9 e
71±9%, respectivamente. A porcentagem de redução foi significativamente mais elevada nas
doses de 0,30; 0,60 e 0,90 µg/kg/min do que na menor taxa de infusão. Adicionalmente, a
porcentagem de redução na CAM
ISO
foi maior na dose de 0,90 µg/kg/min em relação à dose
de 0,30 µg/kg/min (tabela 1, figura 6C).
A curva de dose (remifentanil) versus resposta (porcentagem de redução na
CAM
ISO
), traçada a partir da análise de regressão não linear, apresentou elevado coeficiente
de determinação (R
2
=0,99). De acordo com esse modelo, a dose de remifentanil estimada para
59
causar redução de 50% na CAM
ISO
(ED
50
) é de 0,20 µg/kg/min. O mesmo modelo estimou
uma redução máxima de 75,6% na CAM
ISO
pelo remifentanil (figura 6D).
Após a interrupção na infusão do remifentanil, o valor médio da CAM
ISO
foi de
1,22±0,20% (CAM
ISO
final). O valor da CAM
ISO
final foi 12±9% menor em relação à
CAM
ISO
basal. No entanto, essa redução percentual não foi estatisticamente significativa.
Assim como ocorreu com a CAM
ISO
basal, os valores da CAM
ISO
durante todas as taxas de
infusão de remifentanil foram significativamente menores em relação à CAM
ISO
final (tabela
1, figura 6A).
A administração do remifentanil resultou em diminuição da freqüência cardíaca
em relação ao valor basal durante todas as taxas de infusão utilizadas no presente estudo. A
redução foi máxima com a maior taxa de infusão (FC=51±15 bpm). O valor de FC foi
significativamente mais baixo com a maior taxa de infusão (0,90 µg/kg/min) em relação à
menor taxa de infusão (0,15 µg/kg/min). Após a interrupção na administração do remifentanil,
FC retornou a valores que não diferiram significativamente dos valores basais, porém a FC na
CAM
ISO
final foi mais elevada do que em todas as taxas de infusão de remifenanil (tabela 1,
figura 7).
Houve elevação da pressão arterial sistólica durante todas as taxas de infusão de
remifentanil em relação ao valor basal. Os valores de PAS foram mais elevados nas duas
maiores taxas de infusão (0,60 e 0,90 µg/kg/min) em relação à menor (0,15 µg/kg/min). A
pressão arterial sistólica foi significativamente mais elevada durante as três maiores taxas de
infusão, mas não com a taxa de 0,15 µg/kg/min, quando comparada ao valor final de PAS
(CAM
ISO
final). Os valores de PAS não diferiram entre os momentos basal e final. A pressão
arterial diastólica não se alterou significativamente ao longo do tempo em nenhum dos
momentos estudados, enquanto a pressão arterial média apresentou valor mais elevado nas
três maiores taxas de infusão (0,30; 0,60 e 0,90 µg/kg/min) do que no momento basal. A
pressão arterial média no momento final não diferiu em relação ao momento basal nem em
relação aos valores durante cada taxa de infusão de remifentanil (tabela 1, figura 7).
60
Tabela 1: Valores médios (±DP) da concentração alveolar mínima (CAM
ISO
), porcentagem de redução na CAM
ISO
, tempos de determinação da
CAM
ISO
, e variáveis cardiovasculares (freqüência cardíaca: FC, pressão arterial sistólica: PAS, pressão arterial média: PAM e pressão arterial
diastólica: PAD) em seis cães anestesiados com concentrações equipotentes de isoflurano (1,0 CAM
ISO
) antes (CAM
BASAL
), durante a infusão de
remifentanil nas doses de 0,15; 0,30; 0,60 e 0,90 µg/kg/min e aproximadamente 80 minutos após a interrupção na administração do remifentanil
(CAM
FINAL
).
Remifentanil (µg/kg/min)
CAM
BASAL
0,15 0,30 0,60 0,90 CAM
FINAL
Tempo de determinação
da CAM
ISO
(min)
99±28 99±28 117±15§ 120±27§† 70±6 79±20
CAM
ISO
(%)
1,38±0,20 0,78±0,12*† 0,57±0,12*†‡ 0,47±0,12*†‡ 0,40±0,14*†‡ 1,22±0,20
% redução na CAM
ISO
--- 43±10*† 59±10*†‡§ 66±9*†‡ 71±9*†‡ 12±9
FC (bpm)
92±12 66±15*† 63±24*† 56±20*† 51±15*†‡ 101±9
PAS (mm Hg)
109±9 135±23* 149±21*† 162±27*†‡ 163±28*†‡ 120±7
PAM (mm Hg)
72±3 76±8 81±7* 82±9* 83±7* 79±25
PAD (mm Hg)
58±3 58±6 60±6 60±6 61±5 63±4
*: diferença significativa em relação à CAM
BASAL
; †: diferença significativa em relação à CAM
FINAL
; ‡: diferença significativa em relação à taxa
de infusão de 0,15 µg/kg/min; §: diferença significativa em relação à taxa de infusão de 0,90 µg/kg/min; (teste t de Tukey, P<0,05).
61
Figura 6: Efeitos de taxas de infusão crescentes de remifentanil (0,15; 0,30; 0,60 e 0,90 µg/kg/min)
sobre a concentração alveolar mínima do isoflurano (CAM
ISO
) em seis cães. A CAM
ISO
foi
determinada antes (CAM
BASAL
), durante e aproximadamente 80 minutos após o término da taxa de
infusão máxima de remifentanil (CAM
FINAL
). Os valores médios (± desvio padrão) (A) e valores
individuais da CAM
ISO
são reportados (B). Também são reportados os percentuais de redução da
CAM
ISO
em relação a CAM
BASAL
observados para cada taxa de infusão de remifentanil e para a
CAM
FINAL
(C). A linha de regressão não linear ajustada aos percentuais médios de redução da CAM
ISO
para cada taxa de infusão de remifentanil é apresentada (D). Com base neste modelo matemático, o
coeficiente de determinação (R
2
), a estimativa da taxa de infusão de remifentanil que resulta em
redução de 50% na CAM
ISO
(DE
50
) e a estimativa da redução máxima na CAM
ISO
(E
MAX
) associada à
maior taxa de infusão de remifentanil (0,90 µg/kg/min) são demonstrados.
* diferença significativa em relação à CAM
BASAL
; † diferença significativa em relação à CAM
FINAL
; ‡:
diferença significativa em relação à taxa de infusão de 0,15 µg/kg/min; §: diferença significativa em
relação à taxa de infusão de 0,90 µg/kg/min; (teste t de Tukey, P<0,05).
CAM
BASAL
0,15 0,30 0,60 0,90 CAM
FINAL
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
Remifentanil (µ
µµ
µg/kg/min)
*
†
*
†
*
†
‡
‡
*
†
‡
CAM
ISO
(%)
CAM
BASAL
0,15 0,30 0,60 0,90 CAM
FINAL
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
Remifentanil (µ
µµ
µg/kg/min)
CAM
ISO
(%)
0,15 0,30 0,60 0,90 CAM
FINAL
0
20
40
60
80
100
Remifentanil (µ
µµ
µg/kg/min)
*
†
*
†
*
†
‡
‡
*
†
‡
§
Redução na CAM
ISO
(%)
A
B
D
C
0,15 0,30 0,60 0,90
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
DE
50
= 0,20 µ
µµ
µg/kg/min
E
MAX
=
75,6%
R
2
= 0,99
Remifentanil (µ
µµ
µg/kg/min)
Redução da CAM
ISO
(%)
62
Figura 7: Valores médios (±DP) da freqüência cardíaca (FC), pressão arterial sistólica (PAS),
pressão arterial média (PAM) e pressão arterial diastólica (PAD) em seis cães anestesiados
com concentrações equipotentes de isoflurano (1,0 CAM
ISO
) antes (CAM
BASAL
), durante a
infusão de remifentanil nas doses de 0,15; 0,30; 0,60 e 0,90 µg/kg/min e aproximadamente 80
minutos após a interrupção na administração do remifentanil (CAM
FINAL
).
* diferença significativa em relação à CAM
BASAL
;
†
diferença significativa em relação à CAM
FINAL
;
‡ diferença significativa em relação à taxa de infusão de 0,15 µg/kg/min;
(teste t de Tukey, P<0,05).
CAM
BASAL
0.15 0.30 0.60 0.90 CAM
FINAL
0
20
40
60
80
100
120
Remifentanil (µ
µµ
µg/kg/min)
*
†
*
†
*
†
*
† ‡
FC (bpm)
CAM
BASAL
0.15 0.30 0.60 0.90 CAM
FINAL
0
20
40
60
80
100
Remifentanil (µ
µµ
µg/kg/min)
*
*
*
PAM (mm Hg)
CAM
BASAL
0.15 0.30 0.60 0.90 CAM
FINAL
0
25
50
75
100
125
150
175
200
Remifentanil (µ
µµ
µg/kg/min)
*
‡
*
†
*
†
‡
*
†
PAS (mm Hg)
CAM
BASAL
0.15 0.30 0.60 0.90 CAM
FINAL
0
20
40
60
80
100
Remifentanil (µ
µµ
µg/kg/min)
PAD (mm Hg)
63
Os distúrbios do ritmo cardíaco mais freqüentes durante as Fases 1 e 2 foram a
bradicardia (FC < 60 bpm), arritmia sinusal, escapes ventriculares, bloqueio atrioventricular
de 1
o
e 2
o
graus e bloqueio sinoatrial. A freqüência de cada distúrbio encontra-se na tabela 2.
Não foram observadas diferenças significativas durante a Fase 1 entre os valores
de f, ETCO
2
, PaO
2
e temperatura esofágica (tabela 3). O pH arterial apresentou valores mais
baixos em todas as taxas de infusão de remifentanil, paralelamente a valores
significativamente mais elevados de PaCO
2
, quando comparados aos valores dessas variáveis
no momento final. Para as duas maiores taxas de infusão de remifentanil, os valores de íon
bicarbonato (HCO
3
-
) apresentaram-se significativamente menores em relação ao valor no
momento final (tabela 3). No entanto, apesar de existirem diferenças estatisticamente
significativas para os valores de pH, PaCO
2
e íon bicarbonato, os valores dessas variáveis
apresentaram-se dentro de valores considerados fisiológicos para o cão durante todo o estudo
(DiBartola, 1992a).
64
Tabela 2: Incidência (número de animais) de distúrbios de ritmo observada durante a anestesia com isoflurano isoladamente ou associado ao
remifentanil nas doses de 0,15; 0,30; 0,60 e 0,90 µg/kg/min.
Remifentanil (µ
µµ
µg/kg/min)
Ritmo Isoflurano (1,0 CAM) 0,15 0,30 0,60 0,90
Bradicardia (FC < 60 bpm) 0 3 3 5 4
Arritmia sinusal 4 6 5 6 6
Bloqueio atrioventricular de 1
o
grau 3 3 3 3 2
Bloqueio atrioventricular de 2
o
grau 1 0 1 2 1
Bloqueio sinoatrial 1 1 2 3 1
Escapes ventriculares 0 0 0 3 1
65
Tabela 3: Valores médios (±DP) de freqüência respiratória ( f ), pH arterial, concentração expirada de dióxido de carbono (ETCO
2
), pressões
parciais de dióxido de carbono (PaCO
2
) e oxigênio (PaO
2
) no sangue arterial, íon bicarbonato (HCO
3
-
) e temperatura esofágica em seis cães
anestesiados com concentrações equipotentes de isoflurano (1,0 CAM
ISO
) antes (CAM
BASAL
), durante a infusão de remifentanil nas doses de
0,15; 0,30; 0,60 e 0,90 µg/kg/min e aproximadamente 80 minutos após a interrupção na administração do remifentanil (CAM
FINAL
).
Remifentanil (µg/kg/min)
CAM
BASAL
0,15 0,30 0,60 0,90 CAM
FINAL
f (mpm)
14±1 15±2 15±2 17±6 17±4 13±3
pH
7,41±0,02 7,40±0,02† 7,40±0,03† 7,39±0,04† 7,39±0,02† 7,45±0,02
ETCO
2
(mm Hg)
37±1 37±2 36±2 36±1 37±1 35±2
PaCO
2
(mm Hg)
38,7±1,2 39,4±1,8† 39,9±2,7† 39,1±2,1† 39,5±2,2† 35,2±3,4
PaO
2
(mm Hg)
459,5±69,1 470,1±49,8 488,9±32,7 491,4±25,0 484,1±21,7 476,3±39,0
HCO
3
-
(mEq/L)
24,5±1,1 24,2±1,5 24,1±1,5 23,6±2,0† 23,5±1,6† 24,5±1,0
Temperatura esofágica (
0
C)
38,0±0,1 38,1±0,1 38,1±0,2 38,1±0,2 38,1±0,1 38.1±0,1
†:
diferença significativa em relação à CAM
FINAL
(
teste t de Tukey ,
P
<0,05
).
66
Fase 2: Efeitos da Administração de Uma Infusão Constante de Remifentanil Sobre a
CAM do Isoflurano ao Longo do Tempo
Como observou-se na Fase 1 que a redução da CAM
ISO
tende a se aproximar do
seu valor máximo com taxas de infusão a partir de 0,30 µg/kg/min de remifentanil, na Fase 2
optou-se pela taxa de 0,15 µg/kg/min, a qual resultou em redução de 43±10% na CAM
ISO
basal registrada na fase anterior (de 1,38±0,20% para 0,78±0,12%).
Na Fase 2 do presente estudo, objetivou-se determinar a CAM do isoflurano em
três tempos alvos (120, 240 e 360 minutos) depois de iniciada a infusão constante de
remifentanil. Os tempos reais de determinação da CAM obtidos foram 123±7, 242±7 e 354±9
minutos (tabela 4). Os valores médios da CAM
ISO
nos três tempos alvos foram 0,83±0,12;
0,83±0,14 e 0,82±0,14%, respectivamente. O valor da CAM
ISO
não se alterou
significativamente ao longo de 6 horas de infusão de remifentanil na taxa de 0,15 µg/kg/min
(tabela 4, figura 8).
Não foram observadas diferenças significativas em relação aos tempos alvos nos
valores de FC, PAS, PAM, PAD, f, ETCO
2
, PaCO
2
, PaO
2
e temperatura esofágica (tabela 5).
Porém, variações estatisticamente significativas foram observadas para o pH arterial e íon
bicarbonato (tabela 4). No entanto, os valores destas variáveis, bem como das demais
variáveis hemogasométricas permaneceram dentro de limites fisiológicos para a espécie
(DiBartola, 1992a).
67
Tabela 4: Valores médios (±DP) da concentração alveolar mínima (CAM
ISO
), tempos reais de
determinação da CAM
ISO
, freqüência cardíaca (FC), pressões arteriais sistólica, média e
diastólica (PAS, PAM e PAD), freqüência respiratória ( f ), pH arterial, concentração expirada
de dióxido de carbono (ETCO
2
), pressões parciais de dióxido de carbono (PaCO
2
) e oxigênio
(PaO
2
) no sangue arterial, íon bicarbonato (HCO
3
-
) e temperatura esofágica em seis cães
anestesiados com isoflurano e uma infusão constante de remifentanil (0,15 µg/kg/min)
mantida por um período de 6 horas.
Tempos-Alvo para determinação da CAM
ISO
(min)
Variável
120 240 360
Tempos reais para determinação
da CAM
ISO
(min)
123±7 242±7 354±9
CAM
ISO
(%)
0,83±0,12 0,82±0,14 0,82±0,14
FC (bpm)
56±5 61±15 63±21
PAS (mm Hg)
141±9 142±16 136±15
PAM (mm Hg)
77±10 73±7 74±5
PAD (mm Hg)
58±9 54±5 53±4
f (mpm)
14±2 13±2 14±4
pH
7,38±0,02 7,42±0,02* 7,42±0,02*
ETCO
2
(mm Hg)
37±1 37±3 37±1
PaCO
2
(mm Hg)
40,6±1,1 39,6±2,7 40,1±2,3
PaO
2
(mm Hg)
463,7±37,1 486,7±36,2 492,1±35,0
HCO
3
-
(mEq/L)
23,7±1,2 25,1±1,2* 25,3±1,3*
Temperatura esofágica (
0
C)
38,1±0,1 38,1±0,1 38,1±0,1
*: diferença significativa em relação ao valor em 2 horas (teste t de Tukey, P<0,05).
68
Figura 8: Valores médios (±DP) (gráfico superior) e valores individuais (gráfico inferior) da
concentração alveolar mínima (CAM
ISO
) em seis cães anestesiados com isoflurano e uma
infusão constante de remifentanil (0,15 µg/kg/min) por um período de 6 horas.
2 horas 4 horas 6 horas
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
Tempo de infusão de remifentanil (0,15 µ
µµ
µg/kg/min)
CAM
ISO
(%)
2 horas 4 horas 6 horas
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
Tempo de infusão de remifentanil (0,15 µ
µµ
µg/kg/min)
CAM
ISO
(%)
69
Características da Manutenção e Recuperação da Anestesia
Todos os animais recuperaram rapidamente a consciência após a descontinuidade
da administração do isoflurano e remifentanil, não observando-se complicações como
excitação, náuseas ou vômito. Os dados referentes ao período de anestesia, dose cumulativa
de remifentanil, tempo de extubação, tempos para assumir o decúbito esternal e a posição
quadrupedal e a dose total cumulativa de remifentanil durante as Fases 1 e 2 encontram-se na
tabela 5.
Tabela 5: Período de duração da anestesia, dose cumulativa de remifentanil e tempos
decorridos até a extubação, posição esternal e posição quadrupedal em seis cães anestesiados
com remifentanil e isoflurano durante as Fases 1 e 2.
Fase 1 Fase 2
Período de Anestesia (horas)
10,9±0,9 7,2±0,2
Remifentanil (µ
µµ
µg/kg)
183,8±14,8 57,9±2,9
Extubação (min)
12,0±4,1 5,7±2,5
Esternal (min)
12,7±4,8 7,0±2,8
Quadrupedal (min)
17,8±3,6 9,2±2,4
70
DISCUSSÃO
Os resultados do presente estudo demonstram que a administração do
remifentanil, em infusão contínua, causa redução dose-dependente na CAM do isoflurano em
cães. No entanto, pode-se constatar que a redução da CAM é mais acentuada com taxas de
infusão de até 0,30 µg/kg/min. O pequeno benefício obtido com doses acima de 0,30
µg/kg/min fica evidente ao se considerar que à medida em que a taxa de infusão de
remifentanil foi triplicada de 0,30 para 0,90 µg/kg/min, a redução adicional na CAM foi de
apenas 12% (de 59±10% para 71±9% de redução na CAM
BASAL
). Portanto, o emprego do
remifentanil em doses acima de 0,3 µg/kg/min, durante a anestesia com isoflurano, pode não
ser recomendadas para uso clínico em cães. Demonstrou-se também nesse estudo que o
emprego de uma infusão constante de remifentanil proporciona redução estável da CAM
ISO
mesmo quando administrada por períodos prolongados (até 6 horas). Estas características,
associadas à rápida recuperação da anestesia, reforçam as impressões de outros estudos de que
o remifentanil é um fármaco adequado para administração por infusão contínua no período
intraoperatório por proporcionar potencialização estável e previsível do agente inalatório
(Glass et al., 1993; Michelsen et al., 1996; Glass et al., 1999).
Entre os opióides agonistas µ totais derivados da fenilpiperidina (fentanil,
alfentanil, sufentanil e remifentanil) observa-se uma variação substancial na concentração
plasmática (ou dose) necessária para a obtenção do efeito redutor máximo na CAM do
enflurano em cães, demonstrando que estes opióides apresentam potências distintas (Murphy
& Hug Jr, 1982a, b; Hall et al., 1987a, b; Michelsen et al., 1996). No entanto, a sua eficácia
em proporcionar reduções no requerimento de enflurano é similar para os fármacos desta
classe, uma vez que as porcentagens máximas de redução da CAM desse halogenado não
diferem de forma substancial (63 a 70% de reducão da CAM ) (Murphy & Hug Jr, 1982a;
Hall et al., 1987a, b; Michelsen et al., 1996). A redução máxima na CAM do isoflurano
(71±9%) pelo remifentanil observada no presente estudo não diferiu de substancialmente da
redução máxima na CAM do enflurano (63±10%) relatada em outro estudo empregando o
mesmo opióide (Michelsen et al., 1996). No entanto, a potência (relação dose/resposta) do
remifentanil pareceu diferir entre o isoflurano e o enflurano. No presente estudo, a dose de
remifentanil que resultou em redução de 50% na CAM
ISO
(DE
50
) foi de aproximadamente
0,20 µg/kg/min enquanto a DE
50
do remifentanil em relação ao enflurano foi de 0,72
µg/kg/min (Michelsen et al., 1996). A DE
50
obtida no presente estudo, embora seja
71
substancialmente menor do que a DE
50
relatada durante a anestesia com o enflurano
(Michelsen et al., 1996), é similar à relatada em outro estudo sobre o efeito do remifentanil no
requerimento do isoflurano em cães (Allweiler et al., 2007). Nesse estudo, os autores
relataram que a administração do remifentanil na dose de 0,25 µg/kg/min reduziu o
requerimento do isoflurano em 49% durante a realização de procedimentos ortopédicos em
cães. Uma possível explicação para esta aparente diferença de potência durante a anestesia
com enflurano e isoflurano, seria a ocorrência de concentrações plasmáticas de remifentanil
mais elevadas durante a anestesia com isoflurano em comparação à anestesia com enflurano.
O acúmulo no plasma de um fármaco intravenoso pode ocorrer devido à redução do seu
“clearence” caso este seja administrado em conjunto com um anestésico inalatório que resulte
em maior depressão cardiovascular (exemplo: maior redução do débito cardíaco) (Steffey,
1996). No entanto, esta hipótese é improvável uma vez que isoflurano causa menor depressão
do débito cardiaco que concentrações equipotentes de enflurano (Steffey & Howland, 1978;
Mutoh et al, 1997). Outra característica do remifentanil que contradiz a hipótese de acúmulo
deste opióide no plasma é a sua rápida inativação via esterares inespecíficas, a qual ocorre
independentemente de eventuais alterações no fluxo sanguíneo hepático ou renal
(Westmoreland et al., 1993; Dershwitz et al., 1996; Hoke et al., 1997b; Glass et al, 1999).
No delineamento experimental da Fase 1 (amostras repetidas em função do
tempo), realizaram-se duas determinações da CAM do isoflurano como controle, sendo uma
determinação realizada antes (CAM
BASAL
) e a outra após o final da infusão de remifentanil
(CAM
FINAL
), possibilitando assim a investigação de um possível efeito residual do opióide
sobre a CAM
ISO
. Como a CAM dos anestésico inalatórios apresenta-se estável ao longo do
tempo (Eger et al., 1965), formulou-se a hipótese de que não haveria efeito residual do
remifentanil sobre a CAM
ISO
devido à rápida eliminação do fármaco mesmo após infusões
prolongadas (Glass et al., 1993; Michelsen et al., 1996; Glass et al., 1999). No presente
estudo, verificou-se que CAM
FINAL
não diferiu da CAM
BASAL
, sugerindo que o remifentanil
não apresenta efeito residual significativo. No entanto, houve maior variabilidade entre os
valores da CAM
ISO
ao longo do tempo (CAM
FINAL
12±9% menor que CAM
BASAL
) do que o
variabilidade temporal verificada em estudos realizados no mesmo laboratório sem o emprego
de fármacos adjuvantes entre as determinações da CAM (Campagnol, 2007a). No estudo
realizado por Campagnol et al. (2007a) observou-se que a CAM
ISO
apresentou variabilidade
mínima durante um intervalo entre aferições de 2,5 horas (CAM
ISO
variou de 1,57±0,23%
para 1,55±0,25% após 2,0 e 4,5 horas da administração de NaCl 0,9% pela via epidural, sendo
72
a variação percentual entre as duas mensurações de 1,2±3,0%). No presente estudo, porém, a
variação da CAM
ISO
comparando-se os momentos anterior e posterior à infusão de
remifentanil foi de 12±9% (CAM
FINAL
[1,22±0,20%] foi 12±9% menor que CAM
BASAL
[1,38±0,20%]). A hipótese de acúmulo de remifentanil no plasma como causa dessa
variabilidade na CAM
ISO
parece improvável, uma vez que este opióide é rapidamente
eliminado do plasma canino num mecanismo independente de metabolismo hepático e
excreção renal (Chism & Rickert, 1996; Hoke et al., 1997b). Um fator que poderia retardar a
hidrólise enzimática do remifentanil ocasionando efeitos residuais seria a hipotermia (Russell
et al., 1997). Porém esta hipótese também pode ser descartada uma vez que a temperatura
corpórea dos animais do presente estudo foi mantida dentro de limites estreitos (entre 37,5 e
38,5
o
C) com o emprego de meios de aquecimento artificiais. Portanto, com base nos fatores
mencionados acima, pode-se considerar que após o período decorrido até a conclusão da
CAM
FINAL
no presente estudo (79±20 minutos após término da infusão de remifentanil) não
haveria níveis plasmáticos detectáveis desse fármaco que pudessem influenciar a CAM
ISO
.
A escolha da menor taxa de infusão de remifentanil (0,15 µg/kg/min) para a
realização da Fase 2 do presente estudo deveu-se ao fato dos valores da CAM
ISO
não terem
diferido significativamente entre as três maiores taxas de infusão de remifentanil (0,30; 0,60 e
0,90 µg/kg/min) durante a Fase anterior. Considerando-se que há uma tendência a se atingir
um efeito teto no que se refere a redução na CAM
ISO
com o emprego de taxas de infusão
variando entre 0,30 µg/kg/min a 0,90 µg/kg/min, o emprego dessas doses poderia dificultar a
detecção de um possível efeito cumulativo do remifentanil, o qual seria caracterizado pela
diminuição adicional na CAM
ISO
ao longo de uma infusão prolongada.
A administração de uma infusão constante de remifentanil (Fase 2) demonstrou
um efeito estável na CAM
ISO
ao longo de 6 horas. Esses resultados, associados ao fato de que
a CAM
ISO
retornou aos valores basais após a interrupção da infusão do opióide na Fase1,
demonstram que o remifentanil não possui efeito cumulativo significativo nem resulta em
tolerância no cão, mesmo após infusões prolongadas. Resultados semelhantes foram relatados
durante a anestesia com remifentanil e enflurano no cão (Michelsen et al., 1996). Esses
resultados se devem ao rápido “clearance” e à inexistência de saturação nos processos de
hidrólise enzimática mesmo após infusões prolongadas de remifentanil (Michelsen et al.,
1996).
Com base no estudo aqui apresentado, o emprego de taxas de infusão crescentes
de remifentanil associadas a reduções nas concentrações expiradas de isoflurano (de 43 a
73
71%) resultou em redução da freqüência cardíaca, distúrbios do ritmo cardíaco (bloqueio
atrioventriocular de 2º grau e escapes ventriculares), bem como elevação da PAS e PAM em
relação aos valores basais. Alguns desses efeitos cardiovasculares foram relacionados à dose
do opióide empregada, uma vez que a taxa de infusão mais elevada (0,90 µg/kg/min) resultou
maior intensidade de redução na freqüência cardíaca (FC: 51±15 bpm) e maior elevação na
PAS (163±28 mm Hg) que a menor taxa estudada (0,15 µg/kg/min). A bradicardia geralmente
é atribuída à um aumento do tônus vagal devido à ação direta do opióide no SNC (Reitan et
al., 1978; Coda, 2004). Apesar da administração dos opióides em doses clínicas geralmente
resultar em efeitos mínimos sobre a contratilidade cardíaca (Coda, 2004), o débito cardíaco
pode ser reduzido de forma significativa devido aos efeitos cronotrópicos negativos (Ilkiw et
al., 1993). Embora não tenha se empregado monitoramento hemodinâmico detalhado no
presente estudo, é provável que a redução do cronotropismo cardíaco tenha resultado em
redução significativa do débito cardíaco.
O isoflurano é reconhecidamente um fármaco que causa redução dose-dependente
da pressão arterial (Klide, 1976; Steffey & Howland, 1977; Bernard et al.,1990; Pagel et al.,
1991; Mársico Filho et al., 1995; Mutoh et al., 1997). A ação hipotensora do isoflurano é
atribuída principalmente à redução na resistência vascular sistêmica, embora a diminuição do
débito cardíaco em plano profundo de anestesia (2,0 CAM) também possa contribuir para esse
fenômeno (Steffey & Howland, 1977; Bernard et al., 1990; Pagel et al., 1991; Mársico Filho
et al., 1995). Portanto, a elevação da PAS e PAM à medida em que as taxas de infusão de
remifentanil foram incrementadas pode ser atribuída à redução progressiva nas concentrações
alveolares de isoflurano. No entanto, elevações na pressão arterial não necessariamente
implicam em melhora no débito cardíaco e no transporte de oxigênio aos tecidos, uma vez que
incrementos nessa variável também podem ser determinados por elevação na resistência
vascular sistêmica (Heyndrickx et al., 1976; Berk et al., 1979; Liard et al., 1982).
Durante a determinação da CAM
ISO
no presente estudo, os três requisitos básicos
para a obtenção de valores consistentes de CAM foram atingidos: utilização de estímulo
nociceptivo supramáximo, resposta motora bem definida e equilíbrio entre a concentração
anestésica expirada e suas concentrações nos alvéolo, sangue arterial e sistema nervoso
central (Quasha et al., 1980). O estímulo nociceptivo utilizado foi validado em um estudo
anterior como sendo de natureza supramáxima (Valverde et al., 2003). A resposta motora foi
julgada por um único observador, com um critério único de avaliação durante todas as
determinações da CAM, para se evitar uma possível variação nas respostas motoras
74
consideradas positivas e negativas. Finalmente, um período mínimo de 15 minutos foi
aguardado antes da estimulação nociceptiva em cada concentração anestésica. Esse tempo foi
considerado suficiente para o equilíbrio nas concentrações da maioria dos agentes
halogenados (Quasha et al., 1980). No homem, durante infusão constante de remifentanil,
90% da concentração plasmática em equilíbrio ocorre em 17 minutos (Westmoreland et al.,
1993). Em cães conscientes que receberam a administração de uma infusão constante de
remifentanil na dose de 0,36 µg/kg/min, a concentração em equilíbrio ocorreu decorridos
aproximadamente 20-25 minutos de infusão (Chism & Rickert, 1996) . Tendo em vista que no
presente estudo a determinação da CAM em nenhuma das taxas de infusão foi completada
antes de 70 minutos, pode-se concluir que a concentração plasmática de remifentanil
encontrava-se em equilíbrio durante a determinação da CAM.
O controle de outros fatores que reconhecidamente podem influenciar a CAM dos
anestésicos inalatórios também foi observado no presente estudo: 1) nenhum outro fármaco
com influência sobre a CAM foi incorporado ao protocolo anestésico; 2) os estudos foram
iniciados sempre pela manhã para evitar uma possível influência do ritmo circadiano sobre a
CAM; 3) as variáveis hemogasométricas foram mantidas dentro de limites considerados
fisiológicos para o cão, não havendo episódios de hipo ou hipercapnia, hipoxemia, acidose ou
alcalose; 4) a temperatura corporal foi controlada dentro de limites estreitos próximos a 38
o
C;
5) nenhum animal apresentou hipotensão severa (PAM < 50 mm Hg) durante o estudo; 6)
finalmente, os animais utilizados foram considerados saudáveis com base em exames clínicos
e laboratorais (Quasha et al., 1980).
Em resumo, conclui-se que o remifentanil proporciona redução dose-dependente
na CAM
ISO
. Taxas de infusão de até 0,30 µg/kg/min são recomendadas para uso clinico na
maioria das situações, uma vez que apenas uma pequena redução adicional na CAM
ISO
é
obtida ao se triplicar a taxa de infusão de 0,30 para 0,90 µg/kg/min (reduções percentuais de
59 e 71% respectivamente). Concluiu-se, ainda, que o remifentanil proporciona reduções
estáveis da CAM
ISO
ao longo do tempo, apresentando perfil adequado para infusões
prolongadas em associação ao isoflurano, não havendo evidências de efeito cumulativo ou
residual de relevância clínica nessas circunstâncias, fato este corroborado pela recuperação
relativamente rápida dos animais do presente estudo, os quais foram capazes de se manter em
posição quadrupedal após um periodo relativamente curto (em média após 17,8 e 9,2 minutos
do término da anestesia nas Fases 1 e 2, respectivamente), mesmo após terem sido submetidos
a procedimentos anestésicos prolongados (10,9 e 7,2 horas de anestesia nas Fases 1 e 2,
75
respectivamente). Há a necessidade de estudos adicionais para esclarecer os efeitos
cardiovasculares da associação remifentanil e isoflurano em cães.
76
CAPÍTULO 2: EFEITOS HEMODINÂMICOS DA ANESTESIA COM
REMIFENTANIL E ISOFLURANO EM CÃES
MATERIAIS E MÉTODOS
Animais
Nesta etapa do estudo, utilizaram-se os mesmos animais do estudo onde se
determinou a influência do remifentanil sobre a CAM
ISO
(Capítulo 1), aguardando-se um
período mínimo de 15 dias do término da etapa anterior.
Delineamento Experimental e Tratamentos Administrados
Os animais foram submetidos a dois tratamentos administrados de forma aleatória
em um delineamento prospectivo cruzado, aguardando-se um intervalo mínimo de 1 semana
entre cada tratamento. Dessa forma, objetivou-se comparar a anestesia mantida com
concentrações equipotentes de isoflurano (1,3 CAM), associado a doses crescentes de
remifentanil, em relação a doses equipotentes de isoflurano (1,3 CAM) administrado
isoladamente. No tratamento REM, os cães receberam a administração de remifentanil em
doses crescentes de 0,15; 0,30; 0,60; e 0,90 µg/kg/min, sendo o preparo e diluição da solução
de remifentanil realizados como descrito no Capítulo 1 (estudo de determinação da CAM
ISO
).
Durante cada taxa de infusão, a ET
ISO
foi ajustada para manter concentrações equipotentes de
1,3 vezes a CAM
ISO
individual de cada cão, obtida no estudo anterior, de acordo com as
respectivas taxas de infusão do opióide. No tratamento controle, os cães receberam a
administração de solução fisiológica de NaCl 0,9% em volumes crescentes de 0,18; 0,36;
0,72; e 1,08 mL/kg/h, os quais correspondem aos mesmos volumes de solução de remifentanil
infundidos nas doses de 0,15; 0,30; 0,60; e 0,90 µg/kg/min, respectivamente. A ET
ISO
no
tratamento controle foi mantida constante em concentração de 1,3 vezes a CAM
ISO
basal de
cada animal, obtida no estudo anterior. Cada taxa de infusão de remifentanil ou salina foi
mantida por 60 minutos.
77
Instrumentação dos Animais e Variáveis Mensuradas
Após jejum alimentar de 12 horas, sem restrição de água, os animais foram
conduzidos à sala de experimentação. Antes da indução da anestesia com isoflurano
(concentração vaporizada de 5%) e oxigênio, realizaram-se novos exames de hematócrito,
proteína total e hemogasometria venosa para certificação do estado de higidez. Nesta etapa, a
anestesia foi induzida e mantida com isoflurano
1
diluído em oxigênio sob condições de
normocapnia (PaCO
2
= 37,9±1,3 mm Hg) e normotermia (temperatura corpórea = 38,0±0,03
o
C) com o emprego de ventilação mecânica
2
e de meios artificiais de prevenção de
hipotermia
3,4
, respectivamente. O acesso venoso foi estabelecido com um cateter 20 GA
introduzido na veia cefálica para infusão de solução de Ringer com lactato (3 mL/kg/h) e para
administração de remifentanil
5
(tratamento REM) ou solução salina (controle). A artéria
dorsal podal foi puncionada por via percutânea com um cateter 20 GA para mensuração da
PAS, PAM e PAD com o emprego de um monitor multiparamétrico
6
conectado a um sistema
de transdução de pressão
7
preenchido com solução heparinizada. Por meio do cateter arterial
também foram colhidas amostras de sangue arterial para avaliação hemogasométrica
8
,
mensuração do hematócrito, hemoglobina e proteínas totais e para dosagem das concentrações
plasmáticas de arginina vasopressina (AVP). A ET
ISO
e a ETCO
2
foram continuamente
mensuradas por um analisador de gases infravermelho
9
, conectado à extremidade distal da
sonda endotraqueal e calibrado previamente ao início de cada experimento com amostra de
gases padrão
10
. Por meio de eletrodos do tipo adesivo, a derivação DII do ECG foi utilizada
para monitoração da FC e ritmo cardíaco.
Um cateter introdutor 8,5 F
11
foi introduzido assepticamente na veia jugular
direita segundo a Técnica de Seldinger. Através do cateter introdutor, um cateter de Swan-
Ganz 7,5 F
12
, previamente heparinizado e conectado a transdutores de pressão
7
, foi
introduzido na veia jugular, tendo sua extremidade distal posicionada na artéria pulmonar. O
1
Isoforine, Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda, Itapira, SP, Brasil.
2
Aparelho de Anestesia Inter Línea C – Intermed
R
, São Paulo, SP, Brasil.
3
Patient Warming System - Warmtouch
®
– Mallinkrodt, Pleasanton, CA, USA.
4
Colchão Termo-elétrico Estek
®
, Ortovet, São Paulo, SP, Brasil.
5
Ultiva 5 mg, Glaxo Smith Kline Brasil Ltda, Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
6
AS/3 Anaesthesia Monitor, DatexËngstrom, Helsinki, Finland.
7
TruWave
TM
Disposable Pressure Transducer – Edwards Lifesciences, Irvine, CA, USA.
8
pH/Blood Gas Analyzer Model 348, Chiron Diagnostics, Halstead, England.
9
Gas analyzer module G-AO, Datex-Ëngstrom, Helsinki, Finland.
10
Quick Cal
TM
Calibration Gas, Datex-Ëngstrom, Helsinki, Finland.
11
Kit Introdutor Percutâneo (Intro-Flex) n
o
8,5 F – Edwards Critical Care Division, U.S.A.
12
Arrow International Inc, Reading, PA, USA.
78
correto posicionamento do cateter de Swan-Ganz na artéria pulmonar foi verificado através da
obervação das ondas de pressão características no monitor multiparamétrico
6
. O cateter de
Swan-Ganz foi utilizado para mensuração do débito cardíaco (DC), pressão média da artéria
pulmonar (PAP), pressão de oclusão da artéria pulmonar (POAP) e pressão venosa central
(PVC). A POAP foi mensurada a partir da oclusão temporária do lúmen da artéria pulmonar
por meio da insuflação de um balonete presente na extremidade distal do cateter de Swan-
Ganz.
O DC foi mensurado através do método de termodiluição. De acordo com esta
técnica, foram administrados 5 mL de solução de glicose a 5% resfriada (temperatura entre 1
e 5
o
C), durante a pausa expiratória, através da via proximal (PVC) do cateter de Swan-Ganz.
A mudança de temperatura no sangue induzida pela solução de glicose resfriada é detectada
pelo termistor na extremidade do cateter de Swan-Ganz, posicionado na artéria pulmonar. Em
função da área sob a curva de termodiluição (mudança de temperatura do sangue versus
tempo), o DC é então calculado pelo monitor multiparamétrico através da fórmula de Stewart-
Hamilton. Em cada momento, foram realizadas 5 mensurações para o débito cardíaco. Os
valores extremos (superior e inferior) foram descartados e o valor do DC foi obtido pela
média das três mensurações remanescentes.
Durante o período de instrumentação, que teve duração de 83±14 minutos, a ET
ISO
foi mantida em concentração equivalente a 1,5 vezes a CAM
ISO
individual de cada cão, obtida
no estudo de determinação da CAM
ISO
.
Variáveis Calculadas
A superfície corpórea (SC) de cada animal foi calculada de acordo com a seguinte
fórmula: SC = peso (gramas)
2/3
x 10,1 x 10
-4
, em m
2
. A partir dos valores hemodinâmicos,
hemogasométricos e de hemoglobina, foram calculados os seguintes parâmetros de acordo
com fórmulas descritas na literatura (Lake, 2004):
• Índice cardíaco (IC) = DC x SC
-1
, em L/min/m
2
;
• Índice sistólico (IS) = IC x 1000 x FC
-1
, em mL/bat/m
2
;
• Índice de resistência vascular sistêmica (IRVS) = (PAM-PVC) x 79,9 x IC
-1
,
em dinas x seg/cm
5
/m
2
;
• Índice de resistência vascular pulmonar (IRVP) = (PAP-POAP) x 79,9 x IC
-1
,
em dinas x seg/cm
5
/m
2
;
79
• Conteúdo arterial de oxigênio (CaO
2
) = (Hb art x 1,34 x SaO
2
) + (PaO
2
x
0,0031), em mL/dL;
• Índice de transporte de oxigênio (IDO
2
) = CaO
2
x IC x 10
-1
, em dL/min/m
2
;
Análise das Amostras de Sangue
As amostras de sangue arterial destinadas à avaliação hemogasométrica foram
colhidas em seringas heparinizadas e analisadas imediatamente, sendo a temperatura corrigida
de acordo com a temperatura do sangue na artéria pulmonar no momento da colheita.
Para mensuração das concentrações plasmáticas de hemoglobina
13
e proteínas
totais bem como para a determinação do hematócrito, as amostras de sangue arterial foram
acondicionadas em tubos contendo anticoagulante EDTA, armazenadas sob refrigeração e
analisadas após um período não superior a 8 horas.
As amostras de sangue arterial destinadas à dosagem de arginina vasopressina no
plasma foram colhidas em seringas refrigeradas e transferidas para tubos refrigerados
contendo heparina. A seguir as amostras foram centrifugadas
14
a 2000 rpm por 15 minutos em
centrífuga refrigerada a 4
o
C. Depois da centrifugação, amostras de 1 a 2 mL de plasma foram
acondicionadas em eppendorfs e armazenadas a uma temperatura de -70
o
C. A concentração
plasmática de vasopressina foi mensurada pelo método de radioimunoensaio específico após a
prévia extração do plasma utilizando acetona e éter do petróleo (Glick & Kagan, 1979). Essa
técnica permite taxas de recuperação superiores a 89%. A sensibilidade do método varia de
0,15 a 125,0 pg/mL e os coeficientes de variação intra-ensaio e inter-ensaios são de 7,7% e
11,9%, respectivamente (Giusti-Paiva et al., 2007).
Monitoração das Variáveis Estudadas
As variáveis cardiorrespiratórias e a colheita de amostras de sangue para as
análises descritas acima foram realizadas em 6 tempos (momentos). Em todos os momentos, a
ET
ISO
foi ajustada para manter concentrações equipotentes (1,3 CAM) de acordo com os
valores individuais de CAM obtidos antes (CAM
ISO
basal) ou durante cada taxa de infusão de
remifentanil em estudo preliminar (Capítulo 1). O primeiro tempo de avaliação (basal) foi
realizado aproximadamente 60 minutos após o final da instrumentação. O momento basal
13
Hemoglobinômetro HB 520 – CELM, Barueri, SP, Brasil
14
Centrifuge 5804 R, Eppendorf, Hamburg, German
80
ocorreu aos 145±11 e 149±8 minutos de anestesia nos tratamentos controle e REM,
respectivamente. Após a mensuração dos valores basais, a infusão de salina (controle) ou
remifentanil (REM) foi iniciada, sendo as variáveis cardiorrespiratórias e a colheita de
amostras de sangue novamente realizadas decorridos 60 minutos de cada taxa de infusão,
originando aos seguintes tempos de avaliação:
• T1: 60 minutos após o início da infusão de salina (0,18 mL/kg/h) ou
remifentanil (0,15 µg/kg/min);
• T2: 60 minutos após o início da infusão de salina (0,36 mL/kg/h) ou
remifentanil (0,30 µg/kg/min);
• T3: 60 minutos após o início da infusão de salina (0,72 mL/kg/h) ou
remifentanil (0,60 µg/kg/min);
• T4: 60 minutos após o início da infusão de salina (1,08 mL/kg/h) ou
remifentanil (0,90 µg/kg/min).
Com a conclusão da mensuração das variáveis em T4, as infusões de remifentanil
ou salina foram interrompidas. O último tempo de avaliação (final) ocorreu 60 minutos após a
interrupção dos tratamentos, com a ET
ISO
novamente reequilibrada para valores
correspondentes a 1,3 CAM, com base nos valores de CAM
ISO
basal determinados no estudo
anterior (Capítulo 1),
Subseqüentemente às mensurações no momento final, os cães receberam a
administração de dose única de meloxicam
15
(0,3 mg/kg, IV) e ceftiofur
16
(2 mg/kg, SC) e a
vaporização de isoflurano foi interrompida. Para se evitar a ocorrência de hematomas no local
de inserção do cateter introdutor, foram feitas compressas de gelo e uma bandagem
compressiva ao redor do pescoço.
Características da Manutenção e Recuperação da Anestesia
Com base no momento da indução da anestesia, foram registrados os tempos reais
onde foram realizadas as 6 avaliações paramétricas (basal, T1, T2, T3, T4 e final), o tempo
total de anestesia (tempo decorrido do início ao término da vaporização de isoflurano), a dose
total cumulativa de remifentanil e o volume total de fluidos (solução de Ringer com lactato,
glicose 5% e infusão de remifentanil/salina) recebidos por cada animal.
15
Bioflac, Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda, Itapira, SP, Brasil.
16
Topcef, Eurofarma Laboratórios Ltda, São Paulo, SP, Brasil
81
Durante a recuperação da anestesia, foram avaliados o tempo de extubação e os
tempos decorridos para cada animal assumir o decúbito esternal e a posição quadrupedal. Os
tempos acima mencionados foram determinados pelo tempo transcorrido entre o momento de
interrupção da administração de isoflurano até a observação de um dos eventos supracitados.
Análise Estatística
Para a análise dos dados utilizou-se o software Graphpad Prism versão 4.00
17
(2003) para o sistema operacional Windows.
Os valores das variáveis mensuradas e calculadas foram comparados entre os
tratamentos, em cada tempo de avaliação. Dentro de cada tratamento, as diferenças nas
variáveis ao longo do tempo foram comparadas em relação aos valores basais. A Análise de
Variância (ANOVA) Bifatorial para amostras repetidas foi utilizada para comparar diferenças
entre os tratamentos. Quando uma diferença foi detectada, a correção de Bonferroni para
comparações múltiplas foi utilizada para determinar em quais momentos os tratamentos
diferiram. Diferenças entre os valores basais e os valores obtidos em T1, T2, T3, T4 e o
momento final foram analisadas por meio da ANOVA para amostras repetidas seguida pelo
teste de Dunnettt. Os tempos de anestesia, extubação, esternal, posição quadrupedal e volume
de fluidos foram comparados entre os tratamentos por meio de testes t pareados.
A análise de regressão linear foi utilizada para verificar a existência de uma
possível correlação entre as concentrações plasmáticas de arginina vasopressina e a resistência
vascular sistêmica. O mesmo procedimento foi realizado para estabelecer a correlação entre a
concentração expirada de isoflurano (ET
ISO
) e a resistência vascular sistêmica.
As variáveis são apresentadas como média±desvio padrão (DP). Para todas as
análises, as diferenças foram consideradas significativas quando P < 0,05.
17
Graphpad Prism 4.00 for Windows, Graphpad Software, Inc, San Diego, CA, USA.
82
RESULTADOS
Os valores de CAM
ISO
observados no estudo preliminar para cada animal
(Capítulo 1) e os respectivos valores de ET
ISO
correspondentes a 1,3 CAM empregados na
presente etapa do estudo são apresentados na tabela 6.
Devido à possível ocorrência de alterações temporais nas variáveis estudadas,
compararam-se os tempos reais em que as mesmas foram mensuradas, tomando-se como
tempo inicial (0 minuto) o momento da indução da anestesia com isoflurano (tabela 7). Não
houve diferença nos tempos de mensuração do momento basal para os tratamentos REM e
controle. Os tempos de avaliação das quatro taxas de infusão de remifentanil (0,15; 0,30; 0,60
e 0,90 µg/kg/min) ou de solução de NaCl 0,9%, correspondentes a T1, T2, T3 e T4, também
não diferiram entre si (tabela 7). O último momento de avaliação (final) das variáveis
estudadas foi realizado aos 458±15 minutos no tratamento controle e aos 490±17 minutos no
tratamento REM, sendo significativamente mais elevado no tratamento REM em relação ao
controle (tabela 7).
Também não houve diferença significativa entre os tratamentos no período de
anestesia e no volume de fluidos administrados. Apesar da administração de uma dose
cumulativa de remifentanil de
133,2±4,9 µg/kg no tratamento REM,
os tempos de extubação,
bem como os tempos decorridos para que os animais assumissem o decúbito esternal e a
posição quadrupedal não diferiam entre os tratamentos (tabela 8).
Os valores basais de todas as variáveis não diferiram significativamente nos
animais tratados com remifentanil (REM) ou NaCl 0,9% (controle). No tratamento controle,
houve elevação significativa no débito cardíaco em T3, T4 e no momento final em relação ao
valor basal. Nos animais controle, a elevação nos valores médios do DC variou de 8 a 20%,
sendo máxima em T4. O índice cardíaco também se elevou ao longo do tempo. Porém, a
diferença foi significativa somente em T4 e no momento final. O volume e o índice sistólicos
apresentaram comportamento similar, apresentando elevação significativa em T3, T4 e no
momento final em relação aos valores basais. Os valores de FC não se alteraram
significativamente ao longo do tempo no tratamento controle. A administração de todas as
taxas de infusão de remifentanil resultou em diminuição da FC. O débito e o índice cardíacos
diminuíram em relação ao valor basal após as taxas de 0,15; 0,30 e 0,60, mas não após a
maior taxa de infusão de remifentanil. Os valores de FC, DC e IC foram significativamente
menores durante todas as taxas de infusão de remifentanil em relação ao tratamento controle.
A administração do remifentanil na dose de 0,90 µg/kg/min resultou em elevação no VS e IS
83
em relação ao valor basal, sendo os valores dessas variáveis significativamente maiores no
tratamento REM do que no controle (tabela 9, figura 9).
Após a interrupção na infusão do remifentanil, os valores de FC, DC e IC foram
significativamente mais elevados no tratamento REM em relação aos valores basais dessas
variáveis e em relação ao tratamento controle. Porém, os valores do VS e IS não diferiram
entre os tratamentos no momento final (tabela 9, figura 9).
Durante a administração de salina (controle), a pressão arterial sistólica
apresentou valor mais elevado em T4 e no momento final em relação ao valor basal. No
entanto, os valores de PAM, PAD e PVC não diferiram significativamente ao longo do tempo
no tratamento controle. Houve elevação nos valores de PAS em relação ao valor basal durante
todas as taxas de infusão de remifentanil. Quando comparados aos valores no tratamento
controle, os valores de PAS no tratamento REM também foram significativamente mais
elevados em todas as taxas de infusão. Após a maior taxa de infusão (0,90 µg/kg/min), o valor
de PAM foi mais elevado no tratamento REM em relação ao valor basal e em relação ao
tratamento controle. Depois de interrompida a administração do remifentanil, a pressão
arterial sistólica e a pressão arterial média retornaram aos valores basais, não diferindo
significativamente em relação ao tratamento controle. Os valores de PAD não diferiram
significativamente dentro do tratamento REM nem entre os tratamentos REM e controle. A
pressão venosa central assumiu um comportamento idêntico à pressão arterial sistólica, se
elevando significativamente com as quatro taxas de infusão de remifentanil e retornando ao
valor basal no momento final (tabela 10, figura 10).
Os valores de RVS e IRVS foram significativamente menores em T4 e no
momento final em comparação ao momento basal no tratamento controle. No tratamento
remifentanil, a resistência e o índice de resistência vascular sistêmica se elevaram
significativamente com todas as taxas de infusão de remifentanil quando comparados aos
valores basais. Os valores de RVS e IRVS após as quatro taxas de infusão de remifentanil
também foram significativamente mais elevados do que os valores obtidos em tempos
similares no tratamento controle. No momento final, os valores de RVS e IRVS no tratamento
REM não diferiram dos valores basais e tampouco diferiram dos valores no tratamento
controle no mesmo momento (tabela 10, figura 10).
84
Tabela 6: Concentrações expiradas de isoflurano equivalentes a 1,0 CAM, determinadas em seis cães (Capítulo 1) e concentrações expiradas de
isoflurano equivalentes a 1,3 CAM em seis cães antes (Basal), durante a administração de remifentanil nas doses de 0,15; 0,30; 0,60 e 0,90
µg/kg/min e após a interrupção na infusão de remifentanil (Final). Nos animais do tratamento controle, a ET
ISO
foi mantida em 1,3 vezes a
CAM
ISO
Basal.
Remifentanil (µ
µµ
µg/kg/min)
Basal 0,15 0,30 0,60 0,90 Final
Animal 1,0 CAM
1
1,35 0,85 0,45 0,45 0,35 1,35
2
1,45 0,75 0,55 0,45 0,45 1,45
3
1,25 0,65 0,55 0,35 0,25 1,25
4
1,75 0,85 0,65 0,55 0,55 1,75
5
1,25 0,65 0,45 0,35 0,25 1,25
6
1,25 0,95 0,75 0,65 0,55 1,25
Animal 1,3 CAM
1
1,76 1,11 0,59 0,59 0,46 1,76
2
1,89 0,98 0,72 0,59 0,59 1,89
3
1,63 0,85 0,72 0,46 0,33 1,63
4
2,28 1,11 0,85 0,72 0,72 2,28
5
1,63 0,85 0,59 0,46 0,33 1,63
6
1,63 1,24 0,98 0,85 0,72 1,63
85
Tabela 7: Tempos reais de avaliação (minutos de anestesia) observados antes (Basal), durante a administração de salina (controle) ou
remifentanil (REM) nas doses de 0,15; 0,30; 0,60 e 0,90 µg/kg/min e após a interrupção na infusão de salina ou remifentanil (Final) em seis cães
anestesiados com concentrações equipotentes de isoflurano (1,3 CAM).
Tempos de Avaliação / Taxa de Infusão de Remifentanil
(µ
µµ
µg/kg/min)
Basal
T1/0,15 T2/0,30 T3/0,60 T4/0,90 Final
Controle
145±11 209±14 270±13 334±13 395±14 458±15
Tempos Reais de
Avaliação (min)
REM
149±8 218±10 282±11 348±12 418±17 490±17†
Valores apresentados como média±DP.
†: diferença significativa entre tratamentos (Correção de Bonferroni para comparações múltiplas, P<0,05).
Tabela 8: Duração da anestesia, volume total de fluidos, dose cumulativa de remifentanil e tempos decorridos até a extubação, posição esternal e
posição quadrupedal em seis cães anestesiados com salina e isoflurano (controle) ou com remifentanil e isoflurano (REM).
Duração da
Anestesia (horas)
Volume de Fluidos
(mL/kg/h)
Dose Cumulativa de
Remifentanil (
µ
µµ
µ
g/kg)
Extubação
(min)
Esternal
(min)
Quadrupedal
(min)
Controle
8,7±0,2 3,6±0,2 --- 9,5±4,0 17,2±7,6 26,3±9,6
REM
9,0±0,4 3,7±0,5 133,2±4,9 10,2±3,0 16,7±6,4 24,5±3,5
Valores apresentados como média±DP.
86
Tabela 9: Valores médios±DP da freqüência cardíaca (FC), débito cardíaco (DC), índice cardíaco (IC), volume sistólico (VS) e índice sistólico
(IS) observados antes (Basal), durante a administração de NaCl 0,9% (controle) ou de remifentanil (REM) em taxas de infusão crescentes (T1 a
T4) e após a interrupção na infusão de salina ou remifentanil (Final) em seis cães anestesiados com concentrações equipotentes de isoflurano (1,3
CAM).
Tempos de Avaliação / Taxa de Infusão de Remifentanil
Basal
T1/0,15 T2/0,30 T3/0,60 T4/0,90 Final
Controle
98±15 98±14 94±13 95±12 97±14 93±12
FC (bpm)
REM
98±13 55±11*† 46±10*† 43±8*† 47±11*† 122±22*†
Controle
2,36±0,59 2,44±0,52 2,48±0,53 2,56±0,50* 2,84±0,59* 2,72±0,78*
DC (L/min)
REM
2,37±0,69 1,61±0,20*† 1,44±0,21*† 1,36±027*† 1,76±0,55† 3,66±0,59*†
Controle
2,56±0,63 2,64±0,53 2,71±0,61 2,79±0,57 3,11±0,75* 2,97±0,64*
IC (L/min/m
2
)
REM
2,58±0,80 1,77±0,30*† 1,59±0,34*† 1,49±0,41*† 1,93±0,65† 4,03±1,01*†
Controle
24±5 25±4 27±5 27±4* 30±4* 29±5*
VS (mL/bat)
REM
25±7 30±3 32±4 32±5 38±8*† 31±5
Controle
26±6 27±5 29±6 30±5* 32±5* 32±6*
IS (mL/bat/m
2
)
REM
27±7 33±5 35±6 35±6 41±9*† 34±7
*: diferença significativa em relação ao valor basal (Teste de Dunnett, P<0,05).
†: diferença significativa entre tratamentos (Correção de Bonferroni para comparações múltiplas, P<0,05).
87
Figura 9: Valores médios±DP da freqüência cardíaca (FC), índice cardíaco (IC) e índice sistólico (IS) observados antes (Basal), durante a
administração de NaCl 0,9% (controle) ou de remifentanil em taxas de infusão crescentes (T1 a T4) e após a interrupção na infusão de salina ou
remifentanil (Final) em seis cães anestesiados com concentrações equipotentes de isoflurano (1,3 CAM).
*: diferença significativa em relação ao valor basal (Teste de Dunnett, P<0,05).
†: diferença significativa entre tratamentos (Correção de Bonferroni para comparações múltiplas, P<0,05).
Basal T1 T2 T3 T4 Final
0
25
50
75
100
125
150
Controle
Remifentanil (
µ
µµ
µg/kg/min
)
0,15
0,30 0,60 0,90
*
†
*
†
*
†
*
†
*
†
Tempos de Avaliação
FC (bpm)
Basal T1 T2 T3 T4 Final
0
1
2
3
4
5
Controle
Remifentanil (
µ
µµ
µg/kg/min
)
0,15
0,30 0,60 0,90
*
†
*
†
*
†
†
*
†
*
*
Tempos de Avaliação
IC (L/min x m
-2
)
Basal T1 T2 T3 T4 Final
0
10
20
30
40
50
60
Controle
Remifentanil (
µ
µµ
µg/kg/min
)
0,15
0,30 0,60 0,90
*
*
†
*
*
Tempos de Avaliação
IS (mL/bat/m
2
)
88
Tabela 10: Valores médios±DP das pressões arteriais sistólica, média e diastólica (PAS, PAM e PAD), pressão venosa central (PVC), resistência
vascular sistêmica (RVS) e índice de resistência vascular sistêmica (IRVS) observados antes (Basal), durante a administração de NaCl 0,9%
(controle) ou de remifentanil (REM) em taxas de infusão crescentes (T1 a T4) e após a interrupção na infusão de salina ou remifentanil (Final)
em seis cães anestesiados com concentrações equipotentes de isoflurano (1,3 CAM).
Tempos de Avaliação / Taxa de Infusão de Remifentanil
Basal
T1/0,15 T2/0,30 T3/0,60 T4/0,90 Final
Controle
107±15 111±14 114±18 114±16 116±16* 118±15*
PAS (mm Hg)
REM
110±16 130±10*† 142±11*† 155±14*† 165±17*† 110±16
Controle
71±8 73±9 74±11 73±10 75±9 75±10
PAM (mm Hg)
REM
72±11 73±11 75±9 79±7 82±10*† 74±12
Controle
59±6 59±7 59±8 58±8 60±8 60±8
PAS (mm Hg)
REM
59±8 56±9 57±9 58±7 60±9 60±12
Controle
4±1 4±1 4±1 4±1 5±1 4±1
PVC (mm Hg)
REM
4±1 8±1*† 9±1*† 10±2*† 10±1*† 4±1
Controle
2329±286 2292±221 2255±204 2178±204 1998±220* 2111±188*
RVS (
dinas.seg/cm
5
)
REM
2372±365 3228±293*† 3725±696*† 4180±984*† 3458±866*† 1571±288
Controle
2552±477 2507±385 2467±345 2381±338 2172±231* 2298±224*
IRVS (dinas.seg/cm
5
/m
2
)
REM
2587±468 3510±301*† 4024±550*† 4541±1088*† 3752±904*† 1701±285
*: diferença significativa em relação ao valor basal (Teste de Dunnett, P<0,05).
†: diferença significativa entre tratamentos (Correção de Bonferroni para comparações múltiplas, P<0,05).
89
Basal T1 T2 T3 T4 Final
0
25
50
75
100
125
150
175
200
Controle
Remifentanil (
µ
µµ
µg/kg/min
)
0,15
0,30 0,60 0,90
*
†
*
†
*
†
*
†
*
*
PAS (mm Hg)
Basal T1 T2 T3 T4 Final
0
20
40
60
80
100
Controle
Remifentanil (
µ
µµ
µg/kg/min
)
0,15
0,30 0,60 0,90
*
†
PAM (mm Hg)
Basal T1 T2 T3 T4 Final
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
Controle
Remifentanil (
µ
µµ
µg/kg/min
)
0,15
0,30 0,60 0,90
*
†
*
†
*
†
*
†
*
*
Tempos de Avaliação
IRVS (dinas.seg/cm
5
/m
2
)
Basal T1 T2 T3 T4 Final
0.0
2.5
5.0
7.5
10.0
12.5
Controle
Remifentanil (
µ
µµ
µg/kg/min
)
0,15
0,30 0,60 0,90
*
†
*
†
*
†
*
†
Tempos de Avaliação
PVC (mm Hg)
Figura 10: Valores médios±DP das pressões arteriais sistólica e média (PAS, PAM), índice de resistência vascular sistêmica (IRVS) e pressão
venosa central (PVC) observados antes (Basal), durante a administração de NaCl 0,9% (controle) ou de remifentanil em taxas de infusão
crescentes (T1 a T4) e após a interrupção na infusão de salina ou remifentanil (Final) em seis cães anestesiados com concentrações equipotentes
de isoflurano (1,3 CAM). *: diferença significativa em relação ao valor basal (Teste de Dunnett, P<0,05); †: diferença significativa entre
tratamentos (Correção de Bonferroni para comparações múltiplas, P<0,05).
90
Tabela 11: Valores médios±DP da pressão média da artéria pulmonar (PAP), pressão de oclusão da artéria pulmonar (POAP), resistência
vascular pulmonar (RVP) e índice de resistência vascular pulmonar (IRVP) observados antes (Basal), durante a administração de NaCl 0,9%
(controle) ou de remifentanil (REM) em taxas de infusão crescentes (T1 a T4) e após a interrupção na infusão de salina ou remifentanil (Final)
em seis cães anestesiados com concentrações equipotentes de isoflurano (1,3 CAM).
Tempos de Avaliação / Taxa de Infusão de Remifentanil
Basal
T1/0,15 T2/0,30 T3/0,60 T4/0,90 Final
Controle
13±1 13±1 13±2 13±2 13±2 13±2
PAP (mm Hg)
REM
13±2 14±2 15±2 16±2*† 17±2*† 15±2
Controle
6±2 6±1 6±1 6±1 6±1 6±2
POAP (mm Hg)
REM
6±1 8±1 10±2*† 11±2*† 11±2*† 6±2
Controle
246±43 229±46 238±53 209±56* 208±57* 207±60*
RVP (dinas.seg/cm
5
)
REM
243±72 286±69 270±100 280±109 260±92 189±58
Controle
267±46 250±55 260±62 228±63* 227±63* 226±66*
IRVP (dinas.seg/cm
5
/m
2
)
REM
264±78 310±73 296±112 306±123 286±106 205±60
*: diferença significativa em relação ao valor basal (Teste de Dunnett, P < 0,05).
†: diferença significativa entre tratamentos (Correção de Bonferroni para comparações múltiplas, P<0,05).
91
Figura 11: Valores médios±DP da pressão média da artéria pulmonar (PAP), pressão de oclusão da artéria pulmonar (POAP) e índice de
resistência vascular pulmonar (IRVP) observados antes (Basal), durante a administração de NaCl 0,9% (controle) ou de remifentanil em taxas de
infusão crescentes (T1 a T4) e após a interrupção na infusão de salina ou remifentanil (Final) em seis cães anestesiados com concentrações
equipotentes de isoflurano (1,3 CAM).
*: diferença significativa em relação ao valor basal (Teste de Dunnett, P<0,05).
†: diferença significativa entre tratamentos (Correção de Bonferroni para comparações múltiplas, P < 0,05).
Basal T1 T2 T3 T4 Final
0
4
8
12
16
20
Controle
Remifentanil (
µ
µµ
µg/kg/min
)
0,15
0,30 0,60 0,90
*
†
*
†
Tempos de Avaliação
PAP (mm Hg)
Basal T1 T2 T3 T4 Final
0.0
2.5
5.0
7.5
10.0
12.5
15.0
Controle
Remifentanil (
µ
µµ
µg/kg/min
)
0,15
0,30 0,60 0,90
*
†
*
†
*
†
Tempos de Avaliação
POAP (mm Hg)
Basal T1 T2 T3 T4 Final
0
100
200
300
400
500
Controle
Remifentanil (
µ
µµ
µg/kg/min
)
0,15
0,30 0,60 0,90
*
*
*
Tempos de Avaliação
IRVP (dinas.seg/cm
5
/m
2
)
92
Embora os valores de PAP e POAP não tenham se alterado significativamente ao
longo do tempo no tratamento controle, a resistência vascular pulmonar e o índice de
resistência vascular pulmonar diminuíram em T3, T4 e no momento final em relação ao valor
basal. As duas maiores taxas de infusão de remifentanil (0,60 e 0,90 µg/kg/min) resultaram
em elevação significativa nos valores de PAP em relação ao valor basal e em relação aos
valores observados em tempos similares no tratamento controle. Comportamento semelhante
pôde ser observado nos valores de POAP. No entanto, os valores de POAP foram
significativamente mais elevados não só nas duas maiores taxas de infusão, mas também na
taxa de 0,30 µg/kg/min. Os valores de RVP e IRVP não difeririam significativamente dentro
do tratamento REM nem quando comparados aos valores no tratamento controle (Tabela 11,
figura 11).
No tratamento controle, houve diminuição significativa no hematócrito, na
concentração de hemoglobina e no conteúdo arterial de oxigênio (CaO
2
) em relação aos
valores basais em T3, T4 e no momento final. O transporte (DO
2
) e o índice de transporte de
oxigênio (IDO
2
) aumentaram em T4. A concentração sérica de proteínas (PT) encontrou-se
mais baixa em relação ao valor basal em T1, T2, T3, T4 e no momento final. Ao contrário do
que ocorreu no tratamento controle, a administração do remifentanil nas doses de 0,30; 0,60 e
0,90 resultou em aumento no hematócrito, na concentração de hemoglobina e no conteúdo
arterial de oxigênio em relação aos valores basais. Os valores dessas variáveis também foram
significativamente mais elevados com o tratamento REM durante todas as taxas de infusão,
com exceção da dose mais baixa (0,15 µg/kg/min), em relação ao tratamento controle. Os
valores de DO
2
e IDO
2
foram mais baixos no tratamento REM em relação ao controle nas
taxas de 0,15; 0,30 e 0,60 µg/kg/min. Após a interrupção da infusão de remifentanil, o DO
2
e
o IDO
2
se elevaram para valores significativamente mais elevados do que os valores basais e
significativamente maiores do que os valores dessas variáveis no tratamento controle. No
tratamento REM, houve diminuição nos valores de proteínas totais (PT) em relação ao valor
basal após as duas maiores taxas de infusão de remifentanil e no momento final. No entanto,
em nenhum dos momentos estudados houve diferença significativa entre os tratamentos nos
valores de PT (tabela 12, figura 12).
No tratamento REM houve diminuição significativa do pH arterial e dos valores
de íon bicarbonato durante as duas maiores taxas de infusão de remifentanil, quando
comparados aos valores basais e quando comparados ao tratamento controle nas mesmas
taxas de infusão. No entanto, mesmo havendo diferenças entre os tratamentos, os valores de
93
pH e íon bicarbonato permaneceram dentro de limites fisiológicos para o cão durante todo o
estudo. Após o término da infusão de remifentanil, os valores de pH e íon bicarbonato
retornaram aos valores basais (tabela 13).
Não foram observadas diferenças significativas ao longo do tempo na temperatura
do sangue na artéria pulmonar, f e nas variáveis hemogasométricas no tratamento controle.
Também não houve diferença significativa ao longo do tempo no tratamento REM nem entre
os tratamentos nos valores de f, PaCO
2
, PaO
2
e temperatura do sangue (tabela 13).
A administração do remifentanil nas doses de 0,30 e 0,60 µg/kg/min resultou em
elevação significativa na concentração plasmática de arginina vasopressina em relação ao
valor basal. O inverso ocorreu no tratamento controle, havendo diminuição na concentração
de AVP ao longo do tempo (a partir de T3). Quando comparados ao controle, os valores de
AVP foram significativamente maiores no tratamento REM durantes as três maiores taxas de
infusão (0,30; 0,60 e 0,90 µg/kg/min) (tabela 14, figura 13).
A análise de regressão linear demonstrou uma correlação positiva (r = 0,80) entre
o logaritmo das concentrações de AVP e a resistência vascular sistêmica. O coeficiente de
determinação (R
2
) foi de 0,65. Uma correlação negativa (r = -0,72) foi observada entre a
ET
ISO
e a resistência vascular sistêmica. O valor de R
2
para essa análise foi de 0,52.(figura
14).
94
Tabela 12: Valores médios±DP da concentração plasmática de hemoglobina (Hb), conteúdo arterial de oxigênio (CaO
2
), transporte de oxigênio
(DO
2
), índice de transporte de oxigênio (IDO
2
), hematócrito e concentração plasmática de proteínas (PT) observados antes (Basal), durante a
administração de NaCl 0,9% (controle) ou de remifentanil (REM) em taxas de infusão crescentes (T1 a T4) e após a interrupção na infusão de
salina ou remifentanil (Final) em seis cães anestesiados com concentrações equipotentes de isoflurano (1,3 CAM).
Tempos de Avaliação / Taxa de Infusão de Remifentanil
Basal
T1/0,15 T2/0,30 T3/0,60 T4/0,90 Final
Controle
12,7±0,7 12,6±0,9 12,2±0,7 11,9±0,9* 11,8±0,7* 11,8±0,8*
Hb (g/dL)
REM
12,1±0,9 13,0±1,9 14,7±2,4*† 15,7±1,8*† 15,5±2,3*† 12,8±1,3
Controle
18,5±1,0 18,4±1,3 17,9±1,1 17,5±1,2* 17,3±1,0* 17,4±1,2*
CaO
2
(mL/dL)
REM
17,7±1,2 18,9±2,5 21,2±3,3*† 22,6±2,4*† 22,4±3,0*† 18,6±1,7
Controle
4,37±1,14 4,53±1,20 4,46±1,12 4,49±1,03 4,93±1,19* 4,75±1,02
DO
2
(dL/min)
REM
4,24±1,47 3,05±0,58† 3,01±0,29† 3,02±0,37† 3,91±1,36 6,79±1,19*†
Controle
4,75±1,24 4,90±1,23 4,86±1,28 4,90±1,24 5,41±1,52* 5,20±1,30
IDO
2
(dL/min/m
2
)
REM
4,62±1,67 3,32±0,66† 3,28±0,33† 3,29±0,51† 4,26±1,48 7,46±1,78*†
Controle
36±2 35±2 35±2 35±2* 34±2* 34±2*
Hematócrito (%)
REM
36±3 38±5 42±7*† 47±6*† 46±7*† 39±5
Controle
5,6±0,4 5,4±0,4* 5,3±0,4* 5,2±0,4* 5,1±0,4* 5,1±0,4*
PT (g/dL)
REM
5,7±0,5 5,5±0,5 5,5±0,4 5,3±0,5* 5,3±0,6* 5,2±0,6*
*: diferença significativa em relação ao valor basal (Teste de Dunnett, P<0,05).
†: diferença significativa entre tratamentos (Correção de Bonferroni para comparações múltiplas, P<0,05).
95
Basal T1 T2 T3 T4 Final
0
5
10
15
20
Controle
Remifentanil (
µ
µµ
µg/kg/min
)
0,15 0,30 0,60 0,90
*
†
*
†
*
†
*
*
*
Hemoglobina (g/dL)
Basal T1 T2 T3 T4 Final
0
5
10
15
20
25
30
Controle
Remifentanil (
µ
µµ
µg/kg/min
)
0,15
0,30 0,60 0,90
*
†
*
†
*
†
*
**
CaO
2
(mL/dL)
Basal T1 T2 T3 T4 Final
0
1
2
3
4
5
Controle
Remifentanil (
µ
µµ
µg/kg/min
)
0,15 0,30 0,60 0,90
*
†
*
†
*
†
†
*
†
*
*
*
Tempo de avaliação
DC (L/min)
Basal T1 T2 T3 T4 Final
0.0
2.5
5.0
7.5
10.0
Controle
Remifentanil (
µ
µµ
µg/kg/min
)
0,15 0,30 0,60 0,90
*
†
†
†
*
†
Tempos de Avaliação
IDO
2
(dL/min/m
2
)
Figura 12: Valores médios±DP da concentração plasmática de hemoglobina (Hb), conteúdo arterial de oxigênio (CaO
2
), débito cardíaco (DC) e
índice de transporte de oxigênio (IDO
2
) observados antes (Basal), durante a administração de NaCl 0,9% (controle) ou de remifentanil (REM) em
taxas de infusão crescentes (T1 a T4) e após a interrupção na infusão de salina ou remifentanil (Final) em seis cães anestesiados com
concentrações equipotentes de isoflurano (1,3 CAM). *: diferença significativa em relação ao valor basal (Teste de Dunnett, P<0,05); †:
diferença significativa entre tratamentos (Correção de Bonferroni para comparações múltiplas, P<0,05).
96
Tabela 13: Valores médios±DP da freqüência respiratória ( f ), pH arterial, pressões parciais de dióxido de carbono (PaCO
2
) e oxigênio (PaO
2
)
no sangue arterial, íon bicarbonato (HCO
3
-
) e temperatura do sangue na artéria pulmonar observados antes (Basal), durante a administração de
NaCl 0,9% (controle) ou de remifentanil (REM) em taxas de infusão crescentes (T1 a T4) e após a interrupção na infusão de salina ou
remifentanil (Final) em seis cães anestesiados com concentrações equipotentes de isoflurano (1,3 CAM).
Tempos de Avaliação / Taxa de Infusão de Remifentanil
Basal
T1/0,15 T2/0,30 T3/0,60 T4/0,90 Final
Controle
14±4 12±2 12±2 12±2 11±3 12±1
f (mpm)
REM
12±2 14±1 14±1 13±1 14±1 15±5
Controle
7,39±0,03 7,41±0,01 7,40±0,02 7,41±0,01 7,40±0,02 7,41±0,02
pH
REM
7,41±0,02 7,38±0,02 7,37±0,03 7,35±0,02*† 7,36±0,04*† 7,42±0,05
Controle
38,7±1,5 37,9±2,3 38,9±4,1 37,3±3,2 38,0±3,3 38,3±2,0
PaCO
2
(mm Hg)
REM
36,9±3,2 40,7±3,2 38,2±4,5 37,6±3,5 37,4±4,7 35,1±4,7
Controle
509,6±46,7 493,9±45,0 499,2±54,8 506,8±45,6 496,5±37,9 512,7±37,5
PaO
2
(mm Hg)
REM
487,1±55,4 494,9±54,8 498,3±43,8 501,1±26,7 497,6±24,1 477,9±50,5
Controle
23,3±1,5 24,2±1,0 23,8±2,2 23,8±0,8 23,6±1,0 24,2±0,4
HCO
3
-
(mEq/L)
REM
23,5±1,2 23,4±0,9 22,1±2,5 21,0±1,2*† 21,3±1,4*† 23,2±2,0
Controle
38,0±0,2 38,1±0,1 38,0±0,1 38,0±0,1 38,1±0,1 38,1±0,1
Temperatura (
o
C)
REM
38,1±0,1 38,1±0,1 38,1±0,1 38±0,2 38,0±0,1 38,0±0,1
*: diferença significativa em relação ao valor basal (Teste de Dunnett, P<0,05)
†: diferença significativa entre tratamentos (Correção de Bonferroni para comparações múltiplas, P<0,05).
97
Tabela 14: Valores médios±DP da concentração plasmática de arginina vasopressina (AVP) observados antes (Basal), durante a administração
de NaCl 0,9% (controle) ou de remifentanil (REM) em taxas de infusão crescentes (T1 a T4) e após a interrupção na infusão de salina ou
remifentanil (Final) em seis cães anestesiados com concentrações equipotentes de isoflurano (1,3 CAM).
Tempos de Avaliação / Taxa de Infusão de Remifentanil
Basal
T1/0,15 T2/0,30 T3/0,60 T4/0,90 Final
Controle
4,0±2,9 2,8±2,3 2,2±1,0 1,6±0,8* 1,0±0,7* 1,2±0,8*
AVP (pg/mL)
REM
5,8±5,6 13,7±3,7 38,2±36,5*† 50,8±29,4*† 31,2±32,5† 2,5±1,0
*: diferença significativa em relação ao valor basal (Teste de Dunnett, P<0,05).
†: diferença significativa entre tratamentos (Correção de Bonferroni para comparações múltiplas, P<0,05).
98
Basal T1 T2 T3 T4 Final
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Controle
Remifentanil
†
†
*
†
*
*
*
*
Tempos de Avaliação
AVP (pg/mL)
Figura 13: Valores médios e desvios-padrão da concentração plasmática de arginina
vasopressina (AVP) observados antes (Basal), durante a administração de NaCl 0,9%
(controle) ou de remifentanil em taxas de infusão crescentes (0,15 [T1]; 0,30 [T2]; 0,60 [T3] e
0,90 µg/kg/min [T4]) e após a interrupção na infusão de salina ou remifentanil (Final) em seis
cães anestesiados com concentrações equipotentes de isoflurano (1,3 CAM).
*: diferença significativa em relação ao valor basal (Teste de Dunnett, P<0,05).
†: diferença significativa entre tratamentos (Correção de Bonferroni para comparações
múltiplas, P<0,05).
99
Figura 14: (A) Diagrama de dispersão entre o logaritmo da concentração plasmática de arginina vasopressina (AVP) e a resistência vascular
sistêmica; (B) Diagrama de dispersão entre a concentração expirada de isoflurano (ET
ISO
) e a resistência vascular sistêmica. Os pontos nos
gráficos referem-se aos valores das variáveis mensuradas em cães (n=6) anestesiados com remifentanil e isoflurano em seis momentos distintos.
Em cada diagrama, a equação da reta de regressão encontra-se descrita. R
2
= coeficiente de determinação.
-0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
y = 1556 + 1460x
R
2
= 0,65
Log [AVP]
RVS (dinas.seg/cm
5
)
0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 1.75 2.00 2.25 2.50
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
y = 4556 - 1349x
R
2
= 0,52
ET
ISO
(%)
RVS (dinas.seg/cm
5
)
A B
100
DISCUSSÃO
A anestesia com doses elevadas de opióides derivados da fenilpiperidina, como o
fentanil, vem sendo empregada em pacientes médicos submetidos à cirurgia cardíaca (Coda,
2004). Embora concentrações elevadas de opióides possam resultar em depressão miocárdica
em preparações “in vitro”, essas concentrações não são atingidas na prática, e a anestesia com
altas doses de opióides não é associada à depressão significativa do miocárdio (Coda, 2004).
No entanto, pelo fato do nível de inconsciência produzido pelo uso exclusivo de doses
elevadas de opióides ser incompleto ou, eventualmente, não ser capaz de bloquear totalmente
a resposta simpática ao estímulo cirúrgico, pode ser necessária a suplementação da anestesia
com hipnóticos como benzodiazeínicos, anestésicos gerais injetáveis e/ou inalatórios (Coda,
2004). Estudos de dose-resposta demonstram que os opióides agonistas µ totais, como o
fentanil e o remifentanil, reduzem a CAM dos anestésicos halogenados em até 82-90% em
pacientes humanos (McEwan et al., 1993; Lang et al., 1996) enquanto, em cães, a redução
máxima da CAM dos agentes halogenados é de aproximadamente 65-70% (Murphy & Hug
Jr, 1982a, b; Hall et al., 1987a, b; Michelsen et al., 1996). Esses relatos demonstram que, em
pacientes humanos, o uso de doses elevadas de opióides torna possível reduzir a necessidade
de anestésicos inalatórios a concentrações mínimas. Por outro lado, devido à menor eficácia
hipnótica dos opióides em cães, mesmo com o uso de doses elevadas desses fármacos, há a
necessidade de administração de concentrações relativamente maiores de agentes inalatórios
em relação àquelas empregadas no homem para se obter um estado adequado de
inconsciência. No presente estudo, o emprego de taxas de infusão crescentes de remifentanil
foi associado à redução progressiva da ET
ISO
de forma a manter concentrações equipotentes
de isoflurano (1,3 CAM). Com o emprego desta técnica anestésica, observaram-se alterações
hemodinâmicas caracterizadas por cronotropismo negativo, o qual resultou em redução do
DC/IC e IDO
2
, bem como elevação do IRVS, da concentração de hemoglobina, do CaO
2
e da
concentração plasmática de AVP. Apesar da administração do remifentanil causar redução do
DC/IC, a PAM manteve-se estável, fato esse atribuído à elevação do IRVS.
Uma das principais vantagens de se associar opióides durante a anestesia
inalatória reside no fato de que essa técnica permite a utilização de concentrações mais baixas
dos agentes halogenados. Dessa forma, os efeitos dos anestésicos inalatórios sobre o DC e a
pressão arterial são amenizados conseguindo-se, assim, maior estabilidade cardiovascular
(Ilkiw et al., 1993). No presente estudo, a redução acentuada no requerimento de isoflurano
(43 a 71%), em decorrência da administração do remifentanil, foi associada a valores de PAS
101
(todas as taxas de infusão do opióide) e PAM (0,90 µg/kg/min) mais elevados do que no
tratamento controle. No entanto, é provável que esse fato não tenha se traduzido em melhora
na perfusão tecidual, uma vez que houve elevação do IRVS e redução do IC e IDO
2
durante a
infusão do opióide. A elevação do IRVS pode ser atribuída, em parte, à diminuição na
concentração expirada de isoflurano reduzindo, assim, o efeito vasodilatador causado pela
anestesia com esse halogenado (Steffey & Howland, 1977; Mutoh et al., 1997; Bernard et al.,
1990). Esse fato é sustentado pela correlação linear negativa entre a ET
ISO
e a RVS
(r = -0,72). No entanto, é improvável que a redução na ET
ISO
tenha sido o único fator
responsável pela elevação de aproximadamente 76% na RVS em relação aos valores basais. A
vasoconstrição ocasionada pela liberação de vasopressina durante a administração do
remifentanil parece ter sido o fator determinante na elevação da RVS, fato esse demonstrado
pela existência de uma correlação fortemente positiva entre as concentrações plasmáticas de
AVP e a RVS (r = 0,80). Em um estudo prévio, realizado em cães conscientes, ocorreu uma
elevação de aproximadamente 20% na PAM em resposta à liberação de AVP induzida pela
administração do opióide metadona (1 mg/kg, IV) (Hellebrekers et al., 1989). Nesse estudo,
porém, a RVS não foi mensurada. Em outro estudo realizado em cães, a administração do
remifentanil, na dose de 0,25 µg/kg/min, resultou em elevação de 100% na RVS durante a
anestesia com propofol (Beier, 2007). Portanto, a elevação no IRVS observada no presente
estudo parecem ter sido o resultado da diminuição na concentração do isoflurano, reduzindo
seu efeito sobre a musculatura lisa vascular, associada ao efeito vasoconstritor mediado pela
AVP.
Esses resultados contrastam com um estudo anterior no qual a administração de
remifentanil, em doses variando de 0,11 a 7,52 µg/kg/min, resultou em diminuição na pressão
arterial média em até 25% em cães (James et al., 1992). Nesse estudo, a redução da pressão
arterial durante a infusão de remifentanil foi atribuída à diminuição no DC, uma vez que não
houve alteração significativa na RVS. É possível que as discrepâncias observadas entre o
presente estudo e o estudo realizado por James et al. (1992) se devam ao fato de que, no
estudo anterior, os cães foram anestesiados com pentobarbital. O metohexital, um outro
anestésico da classe dos barbitúricos, foi relatado como sendo capaz de inibir a liberação de
AVP em resposta ao aumento da osmolalidade plasmática em cães (Kasner et al., 1995).
Embora a concentração plasmática de AVP não tenha sido mensurada no estudo de James et
al. (1992), pode-se sugerir que o pentobarbital, de forma semelhante ao metohexital, possa ter
102
inibido uma possível liberação de vasopressina durante a administração do remifentanil não
havendo, assim, elevação na RVS.
Os efeitos do remifentanil sobre a RVS podem variar no homem. Em pacientes
adultos, com doença coronariana, essa variável não se alterou com doses elevadas de
remifentanil (2,0 µg/kg/min) ou se reduziu (-14%) ao se empregarem doses menores do
opióide (0,5 µg/kg/min) associadas ao propofol (Kazmaier et al., 2000). Por outro lado, em
pacientes pediátricos anestesiados com sevofluorano (1,0 CAM), a administração de
remifentanil (0,25 a 0,50 µg/kg/min) causou elevação pequena (mediana das porcentagens de
elevação da RVS = 12 a 15%) porém significativa nessa variável (Chanavaz et al., 2005).
Contrastando com os achados em pacientes médicos, é evidente que, em cães anestesiados
com isoflurano, o remifentanil induz elevação de maior magnitude na resistência vascular
total, com a taxa de 0,60 µg/kg/min aumentando o IRVS em 76% acima dos valores basais.
A administração de opióides agonistas µ totais como morfina, metadona, fentanil,
alfentanil, sufentanil e remifentanil resulta em redução significativa da FC (Arndt et al., 1986;
Hellebrekers et al., 1989; James et al., 1992; Ilkiw et al., 1993; Michelsen et al., 1996; Muir et
al., 2003; Polis et al., 2006). O efeito cronotrópico negativo causado pela administração de
opióides agonistas de receptores µ parece ser mediado pela estimulação de núcleos vagais na
medula e pelo bloqueio da atividade cronotrópica simpática (Reitan et al., 1978). A
administração do remifentanil em cães anestesiados com pentobarbital ou enflurano, em doses
variando de 0,055 a 7,52 µg/kg/min, resultou em diminuição de 35-40% na freqüência
cardíaca (James et al., 1992; Michelsen et al., 1996). No presente estudo, a redução máxima
na freqüência cardíaca (48-56%) ocorreu com as infusões de 0,30; 0,60 e 0,90 µg/kg/min.
Assim como ocorre na CAM, parece existir um “teto” para o efeito cronotrópico negativo
mediado pelo remifentanil, ou seja, incrementos na taxa de infusão a partir de um
determinado limiar não causam reduções adicionais no cronotropismo cardíaco (Michelsen et
al., 1996).
Após a interrupção na infusão do remifentanil, observou-se no presente estudo
que a FC se elevou significativamente em relação ao momento basal (24%) e em relação ao
tratamento controle (31%). Esses resultados contrastam com um estudo anterior, realizado em
cães anestesiados com pentobarbital, no qual após o término na infusão do remifentanil, a
freqüência cardíaca retornou ao valor basal (James et al., 1992). O exato mecanismo que
resultou na elevação da FC para valores acima dos valores basais é desconhecido. Uma
possível explicação seria um efeito temporal, tendo em vista que em cães e eqüinos
103
anestesiados com halotano ou isoflurano, ocorre uma melhora na função hemodinâmica ao
longo do tempo (Dunlop et al., 1987; Steffey et al. 1987; Yamanaka et al.; 2001). Contudo,
essa hipótese pode ser descartada tendo em vista que no tratamento controle a FC não se
alterou significativamente ao longo do tempo. Outra possível explicação para a elevação da
FC ao término da infusão de remifentanil envolveria a participação de um mecanismo
barorreflexo. Quando a concentração de isoflurano (1,3 CAM) durante a taxa máxima de
infusão de remifentanil (ET
ISO
: 0,52±0,18% no momento T4) foi elevada para valores
equipotentes (1,3 CAM) no momento final (ET
ISO
: 1,80±0,26%), o IRVS se reduziu em 55%
(de 3752±904 em T4 para 1701±285 dinas.seg/cm
5
/m
2
no momento final). Esta vasodilatação
substancial foi provavelmente causada pela elevação da concentração de isoflurano, um
fármaco cuja ação hipotensora está relacionada a redução do tônus vascular periférico
(Steffey & Howland, 1977; Bernard et al., 1990; Pagel et al., 1991; Mutoh et al., 1997). Além
desse fato, é aparente que a redução na concentração plasmática do vasoconstritor endógeno
AVP também contribuiu para a redução do IRVS no momento final. Como o isoflurano
preserva a resposta dos barorreceptores à diminuição na pressão arterial em concentrações de
até 2,0 CAM (Kotrly et al., 1984; Mutoh et al., 1997), é possível que a vasodilatação
associada à elevação da concentração de isoflurano no momento final tenha causado uma
elevação reflexa na FC, que nas condições desse estudo foi capaz de prevenir uma redução
substancial da pressão arterial uma vez que o aumento no cronotropismo cardíaco foi
associado à elevação concomitante do DC/IC.
A administração do remifentanil, em todas as doses utilizadas no presente estudo,
resultou em diminuição no DC/IC (-25 a -42% em relação ao valor basal para o IC). Diversos
fatores podem ter contribuído para esse efeito. O DC/IC é o resultado da pré-carga, pós-carga,
do estado contrátil do miocárdio (fatores determinantes do volume sistólico) e da freqüência
cardíaca. O cronotropismo cardíaco assume importância maior na modulação da função
cardíaca durante elevações (taquicardia) e reduções acentuadas (bradicardia), situações nas
quais pode haver o comprometimento do DC/IC (Warner & Toronto, 1960; Miller et al.,
1962). No presente estudo, tendo em vista que a administração do remifentanil resultou em
redução acentuada da FC (-44 a -56% em relação ao valor basal) durante todas as taxas de
infusão e elevação no VS/IS durante a infusão de 0,90 µg/kg/min (+52% para o IS), é
provável que o efeito cronotrópico negativo induzido pelo opióide tenha contribuído para a
diminuição no DC/IC. Essa hipótese é sustentada pelo fato de que em cães anestesiados com
104
fentanil e enflurano, o IC foi significativamente mais elevado quando a bradicardia causada
pelo fentanil foi prevenida pela administração da atropina (Ilkiw et al., 1993).
A pré-carga, pós-carga e contratilidade miocárdica são fatores determinantes da
função sistólica ventricular (Lawson & Johnson, 2004). Durante a infusão de remifentanil,
houve elevação dos índices de pré-carga da circulação sistêmica (PVC) e da circulação
pulmonar (POAP), fator que provavelmente contribuiu para a elevação no VS/IS observado
com a dose mais elevada de remifentanil (0,90 µg/kg/min). Por outro lado, a elevação da pós-
carga durante a anestesia com isoflurano e remifentanil, sugerida pelo aumento de até 76% no
IRVS em relação aos valores basais no presente estudo, poderia resultar em impacto negativo
sobre o VS/IS e conseqüentemente, sobre o DC/IC (Schwinn et al., 1989; Lawson & Johnson,
2004). No entanto, o efeito negativo do aumento da pós-carga sobre a função cardíaca (VS/IS
e DC/IC) é mais relevante em pacientes com doença cardíaca prévia ou sob efeito de
anestésicos depressores do miocárdio, uma vez que o miocárdio de um coração insuficiente é
mais sensível a elevações nessa variável que o miocárdio de um coração normal (Schwinn et
al., 1989; Lawson & Johnson, 2004). Outro fator a ser considerado, ao se analizarem as
possíveis causas para a redução do DC/IC pelo remifentanil, seria a redução da força contrátil
do miocárdio. Em um estudo prévio, o remifentanil reduziu a taxa máxima de elevação da
pressão ventricular esquerda (+dP/dt), sugerindo que o opióide causou inibição da
contratilidade miocárdica (James et al., 1992). No entanto, as conclusões desses resultados
podem ser limitadas pelo fato de que diminuições na +dP/dt também são induzidas por
reduções na pré-carga e/ou no cronotropismo cardíaco (escada de “Bowditch”) e vice-versa,
sem que haja alteração no estado contrátil do miocárdio (Blinks & Koch-Weser, 1961;
Wallace et al., 1963). De fato, estudos “in vitro”, realizados em tecido miocárdico colhido de
corações insuficientes explantados, demonstraram que o remifentanil, mesmo em
concentrações acima das detectáveis clinicamente, não possui ação depressora direta sobre o
miocárdio (Ogletree et al., 2006). Também é improvável que o isoflurano tenha deprimido
significativamente a contratilidade cardíaca, uma vez que concentrações expiradas reduzidas
desse agente foram empregadas (-43 a -71%) durante a infusão de remifentanil. Portanto,
dentre os fatores que poderiam estar implicados na redução do IC associada ao uso do
remifentanil, a diminuição na freqüência cardíaca foi provavelmente a causa principal.
Ao se interromper a administração do remifentanil, o valor do DC/IC foi
significativamente mais elevado em relação ao valor basal (+56%) e em relação ao tratamento
controle (+36%). Esse efeito pode ser atribuído principalmente ao aumento na FC, cujo valor
foi 31% maior em relação ao controle. No entanto, esse mecanismo isoladamente não parece
105
justificar a elevação do DC/IC. Dentro de uma faixa fisiológica de FC, a elevação progressiva
no cronotropismo cardíaco resulta em diminuição no tempo de enchimento diastólico, no
volume diastólico final e conseqüentemente, no volume sistólico. Portanto, a elevação na FC
por si só pode não resultar em elevação no DC a menos que o VS seja mantido (Cunningham,
2002b). Um outro fator determinante no aumento no DC/IC no momento final pode ter sido a
diminuição na pós-carga (Cunningham, 2002b). Apesar do IRVS, mensurado após o término
da infusão do opióide, não diferir significativamente em relação ao valor basal ou em relação
ao tratamento controle, essa variável apresentou tendência a se reduzir no momento final
(valores médios 26% menores em relação ao controle e 34% menores em relação ao momento
basal). Portanto, é possível que a diminuição na pós-carga também possa ter contribuído para
a manutenção do VS/IS durante a elevação na FC observada após o término da infusão do
opióide. Adicionalmente, um fator temporal parece ter contribuído para o aumento no DC/IC
após a interrupção na infusão de remifentanil (Dunlop et al., 1987; Steffey et al., 1987;
Yamanaka et al., 2001). Essa hipótese é sustentada pela elevação significativa do DC/IC
(16%) no tratamento controle a partir de 5-6 horas de anestesia.
A circulação pulmonar apresenta uma notável capacidade de acomodar alterações
no débito cardíaco através da distensão da parede dos leitos vasculares e pelo recrutamento de
vasos não permanentemente perfundidos. Dessa forma, elevações em até três vezes no débito
cardíaco resultam em mínimas alterações na pressão arterial pulmonar (Rigatto, 1976). No
presente estudo, a elevação do débito cardíaco ao longo do tempo, no tratamento controle, foi
acompanhada de redução na RVP de forma que a pressão média da artéria pulmonar não se
alterou ao longo do tempo. A diminuição na resistência vascular pulmonar parece ter ocorrido
para acomodar a elevação no débito cardíaco ao longo do tempo (Rigatto, 1976). Por outro
lado, no tratamento remifentanil, a pressão média da artéria pulmonar aumentou em
aproximadamente 20% em relação ao valor basal. Tendo em vista que houve redução média
de 35% no débito cardíaco, durante a infusão do remifentanil, deveria se esperar que a
elevação em PAP fosse atribuída ao aumento na resistência vascular pulmonar. Porém, a RVP
não se alterou significativamente ao longo das infusões de remifentanil. A explicação para
esse fato, no entanto, encontra-se no “delta P” (P). A RVP é calculada pela fórmula:
P/DC. O delta P é definido como a diferença entre a pressão média na artéria pulmonar
(PAP) e a pressão atrial esquerda, a qual pode ser estimada pela pressão de oclusão da artéria
pulmonar (POAP): P=PAP-POAP (Rigato, 1976). Embora PAP tenha se elevado em 20%,
houve elevação média em 66% na POAP, de forma que o valor do P diminuiu em 30%. Em
outras palavras, para cada unidade de elevação na PAP, houve uma elevação
106
proporcionalmente maior na POAP. Sendo a variação do P semelhante à variação no DC
(respectivamente 30% versus 35%), não houve mudança significativa na RVP. O aumento na
POAP representa um aumento na pré-carga do ventrículo esquerdo. Segundo a lei de Starling,
a elevação da pré-carga em corações saudáveis resulta em elevação no volume sistólico
(Cunningham, 2002b). No entanto, havendo incapacidade no ventrículo esquerdo em ejetar o
volume diastólico final aumentado, pode ocorrer congestão e hipertensão pulmonar. O
aumento na pós-carga devido à elevação no IRVS pode ter impedido que o volume sistólico
aumentasse proporcionalmente em resposta ao aumento na POAP. Esse mecanismo pode ter
sido o responsável pela elevação na pressão da artéria pulmonar sem que tenha havido
elevação no débito cardíaco ou na resistência vascular pulmonar.
Diversos fatores podem influenciar a pressão de oclusão da artéria pulmonar. O
valor da POAP pode ficar aumentado na bradicardia ou quando há diminuição de performance
no ventrículo esquerdo (Ilkiw et al., 1993). Em um estudo realizado em cães anestesiados com
enflurano, houve aumento na POAP após a administração de fentanil em relação à anestesia
exclusivamente pelo enflurano em concentrações equipotentes (Ilkiw et al., 1993). Esse efeito
foi atribuído pelos autores à depressão miocárdica resultante do efeito inotrópico negativo
causado pela anestesia com enflurano e pelo efeito cronotrópico negativo causado pelo
fentanil. Outras razões que podem causar aumento na POAP são estenose de válvula mitral,
presença de massa intra-atrial e aumento de pressão nas vias aéreas (Lake, 2004).
Adicionalmente, aumento na POAP pode ocorrer devido à venoconstrição e redistribuição de
sangue das veias pulmonares de menor calibre para as de maior calibre (Lake, 2004). No
presente estudo, a existência de doenças valvulares ou de massa intra-cardíaca são
improváveis uma vez que os valores basais de POAP encontraram-se dentro de valores
normais. Também é improvável que a pressão nas vias aéreas tenha influenciado a POAP
porque todos os animais foram submetidos à ventilação mecânica com ajustes de pressão
inspiratória semelhantes. Poderia se esperar um efeito venoconstritor pela vasopressina, o qual
poderia resultar em elevação na POAP. No entanto, em um estudo realizado em cães sedados
com diazepam e hidromorfona não foi possível demonstrar um efeito vasoconstritor pela
vasopressina (Lee et al., 1988). Portanto, o efeito cronotrópico negativo mediado pelo
remifentanil parece ter sido o fator determinante para na elevação na POAP (Ilkiw et al.,
1993).
Foi relatado anteriormente que pode ocorrer uma melhora da função
hemodinâmica ao longo do tempo durante a anestesia com halotano e/ou isoflurano em cães e
eqüinos (Dunlop et al., 1987; Steffey et al., 1987; Yamanaka et al., 2001). Essa melhora é
107
caracterizada por elevação no VS, DC e PAM. Nesses estudos, a maior parte das mudanças
temporais na função cardiovascular ocorreu durante as duas primeiras horas de anestesia,
embora tenha havido alterações significativas que se tornaram evidentes somente após 5 ou 6
horas de anestesia. No presente estudo, houve melhora significativa no VS/IS (15 a 23% para
o IS), DC/IC (16 a 21% para o IC) e na PAS (8 a 10%) em relação ao momento basal a partir
de 5,5 a 6 horas de anestesia. Adicionalmente, verificou-se diminuição no IRVS (10 a 15%).
Os mecanismos que resultam na melhora hemodinâmica não são completamente esclarecidos.
Foi relatado que a elevação temporal no débito cardíaco e volume sistólico em eqüinos resulta
do aumento na contratilidade cardíaca (Yamanaka et al., 2001). É possível que a depressão
cardiovascular causada pela indução anestésica causada pelo isoflurano tenha desencadeado
uma resposta compensatória, com elevação de catecolaminas circulantes as quais podem ter
sido responsáveis pela estimulação cardiovascular (Dunlop et al., 1987). Um estudo realizado
no homem reforça a hipótese de mudanças no tônus autonômico simpático como causa das
alterações temporais na função cardiovascular, uma vez que o antagonismo beta adrenérgico
mediado pelo propanolol bloqueou a estimulação cardiovascular relacionada ao tempo de
anestesia com halotano (Price et al., 1970).
No tratamento controle, houve diminuição no hematócrito e na concentração de
proteínas plasmáticas ao longo do tempo enquanto no tratamento REM, houve diminuição
apenas na concentração de proteínas plasmáticas. Apesar de discretas, essas alterações foram
significativas. Essas observações estão provavelmente relacionadas à hemodiluição (Muir,
1992) a qual pode ser atribuída a vários fatores: 1) retirada de amostras de sangue; 2)
administração de fluidos cristalóides; e 3) mobilização de fluidos do compartimento
extravascular para o compartimento intravascular em função da redução na pressão
hidrostática. O volume médio de sangue removido foi inferior a 3 mL/kg. Esse volume é
insuficiente para provocar uma resposta neuroendócrina compensatória. Porém, quando
associada à fluidoterapia intraoperatória em animais anestesiados, pode resultar em discreta
hemodiluição, caracterizada por diminuição no hematócrito e na concentração de proteínas
plasmáticas.
Ao contrário do que ocorreu no tratamento controle, houve elevação no
hematócrito dos animais tratados com remifentanil de um valor basal médio de 36% para
valores de 42 a 47% nas três maiores taxas de infusão. Um efeito similar sobre o hematócrito
foi relatado em cães conscientes após a administração da metadona (Hellebrekers et al.,
1989), um outro opióide de origem sintética. Nesse estudo, a administração da metadona
elevou o hematócrito de 42% para até 52%. Esse efeito foi atribuído à concomitante liberação
108
do hormônio arginina vasopressina (AVP) pela metadona. A estimulação de receptores V
1
na
cápsula do baço com a conseqüente contração esplênica foi o mecanismo sugerido pelos
autores para a elevação no hematócrito. Adicionalmente, no estudo realizado por Hellebrekers
et al. (1989), a concentração plasmática de AVP apresentou pico aos 15 minutos após a
administração da metadona. Subseqüentemente, a concentração plasmática de AVP diminuiu
progressivamente ao longo de 60 a 90 minutos. No presente estudo, 60 minutos após a
interrupção na administração do remifentanil, o hematócrito retornou para valores similares
aos valores basais.. No mesmo momento, a concentração plasmática de AVP retornou a
valores não significativamente diferentes do valor basal reforçando a hipótese de que a
elevação na concentração de AVP foi responsável pelo aumento do hematócrito.
Alterações de padrão semelhante às alterações verificadas no hematócrito foram
observadas para os valores de hemoglobina e CaO
2
, tanto no tratamento controle como no
tratamento REM. Apesar do CaO
2
se elevar significativamente durante a infusão de
remifentanil (0,15 a 0,60 µg/kg/min), o IDO
2
foi menor durante administração do opióide em
função da redução no DC/IC. Por outro lado, houve elevação do IDO
2
ao longo do tempo no
tratamento controle, bem como elevação dessa variável após a interrupção na infusão do
remifentanil no tratamento experimental. Em ambos os casos, as mudanças no IDO
2
acompanharam as alterações no DC/IC.
Embora o pH arterial e os valores de bicarbonato não tenham se encontrado fora
dos limites considerados fisiológicos para o cão (DiBartola, 1992a), seus valores foram
significativamente menores no tratamento remifentanil durante as duas maiores taxas de
infusão (0,60 e 0,90 µg/kg/min) em relação ao controle. Após a interrupção na administração
do remifentanil, os valores de pH e íon bicarbonato retornaram a valores não
significativamente diferentes em relação ao tratamento controle e em relação aos valores
basais. Um padrão idêntico foi descrito no Capítulo 1 (estudo de determinação da CAM
ISO
),
havendo diminuição no bicarbonato nas duas maiores taxas de infusão de remifentanil,
seguida de retorno aos valores basais após a infusão. Esses resultados sugerem a participação
do remifentanil na diminuição do bicarbonato sanguíneo. Em um estudo anterior, realizado
em cães, foi relatado que fármacos com atividade vasoconstritora podem causar diminuição
na perfusão tecidual e gerar um déficit na oferta de oxigênio (Hansen et al., 1994). Sendo a
vasopressina um peptídeo com ação vasoconstritora, é possível que sua liberação pelo
remifentanil tenha ocasionado diminuição na perfusão periférica com o conseqüente aumento
no metabolismo anaeróbico. A diminuição no IDO
2
pode ter sido um fator agravante para um
possível déficit na oferta tecidual de oxigênio. A elevação na produção de ácido lático pelo
109
metabolismo anaeróbico poderia explicar o aumento no consumo de bicarbonato sanguíneo e
a redução no pH (DiBartola, 1992b). Um outro estudo, realizado em cães conscientes,
demonstrou que a administração da metadona, um opióide que demonstrou ser capaz de
desencadear a liberação de vasopressina, resultou em diminuição no pH e no bicarbonato
sanguíneo e em elevação na PaCO
2
(Hellebrekers et al., 1989). Os autores sugeriram que a
elevação na PaCO
2
foi devida ao efeito depressor sobre a respiração pela metadona, enquanto
a diminuição no déficit de bases foi atribuída à diminuição na perfusão tecidual periférica.
Outros estudos são necessários para identificar um possível efeito do remifentanil sobre o
bicarbonato sanguíneo.
Os valores basais médios de AVP no presente estudo (4,0 a 5,8 pg/mL nos
tratamentos controle e REM, respectivamente) encontraram-se mais elevados do que os
valores reportados em estudos anteriores (2,3 a 2,5 pg/mL) (Ledsome et al., 1985;
Hellebrekers et al., 1989), porém dentro de valores considerados normais para o cão (Cowley,
1982). É possível que, durante o período de instrumentação, tenha havido estimulação
nociceptiva a qual resultou na liberação de AVP e na conseqüente elevação em sua
concentração plasmática (Jackson, 2001). O fato da concentração plasmática de AVP ter
reduzido ao longo do tempo no tratamento controle reforça essa hipótese. Ao contrário do que
ocorreu no tratamento controle, houve elevação acentuada na concentração plasmática de
AVP durante a administração do remifentanil. O fato de a concentração de vasopressina ter
retornado ao valor basal após a interrupção na infusão desse opióide sustenta a hipótese de
que a liberação de vasopressina foi mediada pelo remifentanil e não por outro estímulo.
Adicionalmente, houve aumento progressivo na concentração plasmática de AVP após as
taxas de infusão de remifentanil de 0,15 a 0,60 µg/kg/min. Porém, quando a dose de
remifentanil foi elevada para 0,90 µg/kg/min, não houve elevação adicional na vasopressina
plasmática. A elevação na concentração plasmática de AVP após a administração de
analgésicos opióides foi relatada com o uso da morfina em cães e ratos (Haldar, 1982;
Rockhold et al., 1983), com a metadona em cães (Hellebrekers et al., 1989) e com o fentanil
no homem (Lehtinen et al., 1984). Em cães, doses elevadas de metadona (1 mg/kg, IV)
causaram elevação prolongada nos níveis circulatórios de AVP (acima de 90 minutos), sendo
a concentração plasmática média até 40 vezes maior em relação ao valor basal (Hellebrekers
et al.,1989). Nesse estudo prévio, contrastando com a dose mais elevada de metadona (1
mg/kg, IV), uma dose reduzida do opióide (0,5 mg/kg, IV) não causou elevação significativa
na concentração plasmática de AVP (Hellebrekers et al., 1989). No presente estudo, houve um
110
padrão similar de resposta: enquanto doses reduzidas de remifentanil (0,15 µg/kg/min) não
alteraram significativamente os valores de AVP, doses mais elevadas de remifentanil (0,30 a
0,60 µg/kg/min) causaram elevações significativas desse hormônio. Esses resultados sugerem
que a liberação de AVP está diretamente relacionada à dose do opióide.
Finalmente, os animais do presente estudo retornaram a posição quadrupedal
rapidamente (em média após de 25-26 minutos), mesmo após serem submetidos a
procedimentos anestésicos prolongados (aproximadamente 9 horas) com isoflurano (controle)
ou isoflurano associado ao remifetanil. Apesar da administração de uma dose cumulativa total
de 133,2±4,9 µg/kg de remifentanil, não houve diferenças entre o grupo tratado com o opióide
e o grupo controle nas variáveis utilizadas para avaliar o tempo de recuperação da anestesia
(tempo de extubação, tempo até o decúbito external e a posição quadrupedal). Outras
complicações como vômito, excitação/disforia e depressão respiratória durante a recuperação
anestésica devido a um possível efeito residual do opióide também não foram observadas.
Essas características corroboram com outros estudos onde o o remifentanil foi considerado
um opióide para infusões prolongadas por ser isento de efeitos cumulativos (Egan et al., 1993;
Michelsen et al., 1996; Glass et al., 1999).
Embora o remifentanil possibilite reduções substanciais no requerimento de
isoflurano necessário à manutenção da anestesia, deve-se considerar que o uso desse opióide
pode estar associado a redução da perfusão tecidual e da oferta de O
2
aos tecidos. Dentre as
alterações hemodinâmicas observadas no presente estudo, a elevação no IRVS também pode
representar um aspecto negativo, principalmente em pacientes com reserva cardíaca reduzida.
No entanto, a relevância clínica (morbidade e mortalidade) dos efeitos hemodinâmicos do
remifentanil e da liberação de AVP induzida por este opióide ainda está por ser estabelecida.
111
CONCLUSÃO
A partir dos resultados do presente estudo, foi possível concluir que:
A administração do remifentanil por infusão intravenosa reduz a concentração
alveolar mínima do isoflurano de maneira dose-dependente em doses até 0,30 µg/kg/min. Em
doses a partir de 0,30 µg/kg/min, a curva de dose versus porcentagem de redução na
concentração alveolar mínima tende a atingir um platô, de forma que ocorre mínima redução
adicional na CAM quando a taxa de infusão do remifentanil é duplicada (0,60 µg/kg/min) ou
triplicada (0,90 µg/kg/min);
O efeito redutor sobre a concentração alveolar mínima do isoflurano se mantém
estável ao longo do tempo durante infusões prolongadas de remifentanil;
A estabilidade na pressão arterial, observada durante a anestesia com remifetanil
e isoflurano, não é um indicador adequado da perfusão tecidual e da oferta de O
2
aos tecidos,
uma vez que o débito cardíaco e o transporte de O
2
se encontraram significativamente
reduzidos com o emprego dessa técnica anestésica;
A redução do débito cardíaco e do transporte de O
2
durante a anestesia com
remifentanil e isoflurano ocorre em função da diminuição na freqüência cardíaca. Esses
efeitos, associados ao aumento na resistência vascular sistêmica, reduzem a oferta de O
2
aos
tecidos;
A infusão de remifentanil causa aumento na concentração plasmática de arginina
vasopressina. Além da redução na concentração expirada de isoflurano, o aumento na
concentração plasmática desse hormônio é responsável pela elevação substancial na
resistência vascular sistêmica associada à anestesia com remifentanil e isoflurano.
112
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Allweiler S, Brodbelt DC, Borer K, Hammond RA, Alibhai HI. The isoflurane-sparing and
clinical effects of a constant rate infusion of remifentanil in dogs. Vet Anaesth Analg 2007;
34: 388-93.
Arndt JO, Bednarski B, Parasher C. Alfentanil’s analgesic, respiratory, and cardiovascular
actions in relation to dose and plasma concentration in unanesthetized dogs. Anesthesiology
1986; 64: 345-52.
Beier SL. Infusão alvo-controlada com propofol e remifentanil: estudo experimental em cães.
[tese de doutorado]. Botucatu: Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista; 2003.
Bernard JM, Wouters PF, Doursout MF, Florence B, Chelly JE, Merin RG. Effects of
sevoflurane and isoflurane on cardiac and coronary dynamics in chronically instrumented
dogs. Anesthesiology 1990; 72: 659-62.
Berk JL, Hagen JF, Fried VJ. The effect of vasopressin on oxygen availability. Ann Surg
1979; 189: 439-41.
Bicknell RJ. Optimizing release from peptide hormone secretory nerve terminals. J Exp Biol
1988; 139: 51-65.
Blancquaert JP, Lefebvre RA, Willems JL. Emetic and antiemetic effects of opioids in the
dog. Eur J Pharmacol 1986; 128: 143-50.
Blinks JR, Koch-Weser J. Analysis of the effects of changes in rate and rhythm upon
myocardial contractility. J Pharmacol Exp Ther 1961; 134: 373-89.
Bouillon T, Bruhn J, Radu-Radulescu L, Andresen C, Cohane C, Shafer SL. A model of the
ventilatory depressant potency of remifentanil in the non-steady state. Anesthesiology 2003;
99: 779-87.
113
Brown CH, Russell JA, Leng G. Opioid modulation of magnocellular neurosecretory cell
activity. Neurosci Res 2000; 36: 97-120.
Campagnol D, Teixeira Neto FJ, GiordanoT, Monteiro ER. Determination of the minimum
alveolar concentration of isoflurane based on the bispectral index and on purposeful
movement in dogs. In: Proceedings of the 9
th
World Congress of Veterinary Anaesthesiology;
2006 Sep 12-16; Santos. São Paulo: Brasil; 2006.p. 138.
Campagnol D, Teixeira Neto FJ, Giordano T, Ferreira TH, Monteiro ER. Effects of epidural
administration of dexmedetomidine on the minimum alveolar concentration of isoflurane in
dogs. Am J Vet Res 2007a; 68: 1308-18.
Campagnol D, Teixeira Neto FJ, Monteiro ER, Beier SL, Aguiar AJA. Use of bispectral index
to monitor depth of anesthesia in isoflurane-anesthetized dogs. Am J Vet Res 2007b; 68:
1300-7.
Chanavaz C, Tirel O, Wodey E, Bansard JY, Senhadji L, Robert JC, et al. Haemodynamic
effects of remifentanil in children with and without intravenous atropine. An
echocardiographic study. Br J Anaesth 2005; 94: 74-9.
Chism JP, Rickert DE. The pharmacokinetics and extra-hepatic clearance of remifentanil, a
short acting opioid agonist, in male beagle dogs during constant rate infusions. Drug Metab
Dispos 1996; 24: 34-40.
Coda, BA. Opióides. In: Barash PG, Cullen BF, Stoelting RK, editors. Anestesia clínica. São
Paulo: Manole; 2004. p. 345-375.
Cowley AW. Vasopressin and cardiovascular regulation. Int Rev Physiol 1982; 26: 189-242.
Cullen DJ, Eger EI 2nd. The effects of hypoxia and isovolemic anemia on the halothane
requirement (MAC) of dogs. I. The effect of hypoxia. Anesthesiology 1970; 32: 28-34.
Cunningham JC. O sistema endócrino. In: Tratado de fisiologia veterinária. Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan; 2002a. p. 333-49.
114
Cunningham JC. O coração como uma bomba. In: Tratado de fisiologia veterinária. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan; 2002b. p.162-76.
Dershwitz M, Hoke JF, Rosow CE, Michałowski P, Connors PM, Muir KT, Dienstag JL.
Pharmacokinetics and pharmacodynamics of remifentanil in volunteer subjects with severe
liver disease. Anesthesiology 1996; 84: 812-20.
DiBartola SP. Introduction to acid-base disorders. In: Fluid therapy in small animal practice.
Philadelphia: W. B. Saunders Company; 1992a. p.193-215.
DiBartola SP. Metabolic acidosis. In: Fluid therapy in small animal practice. Philadelphia: W.
B. Saunders Company; 1992b. p. 216-43.
Dunlop CI, Steffey EP, Miller MF, Woliner MJ. Temporal effects of halothane and isoflurane
in laterally recumbent ventilated male horses. Am J Vet Res 1987; 48: 1250-5.
Ebert TJ, Schmid PG III. Anestesia inalatória. In: Barash PG, Cullen BF, Stoelting RK,
editors. Anestesia clínica. São Paulo: Manole; 2004. p. 377-417.
Egan TD, Lemmens HJ, Fiset P, Hermann DJ, Muir KT, Stanski DR, et al. The
pharmacokinetics of the new short-acting opioid remifentanil (GI87084B) in healthy adult
male volunteers. Anesthesiology 1993; 79: 881-92.
Eger EI 2nd, Saidman LJ, Brandstater B. Minimum alveolar anesthetic concentration: a
standard of anesthetic potency. Anesthesiology 1965; 26: 756-63.
Eisele JH, Eger EI 2nd, Muallem M. Narcotic properties of carbon dioxide in the dog.
Anesthesiology 1967; 28: 856-65.
Giusti-Paiva A, Martinez MR, Bispo-da-Silva LB, Salgado MCO, Elias LLK, Antunes-
Rodrigues J. Vasopressin mediates the pressor effect of hypertonic saline solution in
endotoxic shock. Shock 2007; 27: 416-21.
Glass PS. Pharmacology of remifentanil. Eur J Anaesthesiol Suppl 1995; 10: 73-4.
115
Glass PS, Hardman D, Kamiyama Y, Quill TJ, Marton G, Donn KH, et al. Preliminary
pharmacokinetics and pharmacodynamics of an ultra-short-acting opioid: remifentanil
(GI87084B). Anesth Analg 1993; 77: 1031-40.
Glass PS, Gan TJ, Howell S. A review of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of
remifentanil. Anesth Analg 1999; 89 (Suppl): S7-14.
Glick SM, Kagan A. Vasopressin. In: Jaffe BM, Behrman HR, editors. Metods of hormone
radioimmunoassay. New York: Academic Press; 1979. p. 341-51.
Greene SA, Benson GJ, Tranquilli WJ, Grimm KA. Bispectral index in dogs anesthetized
with isoflurane: comparison with sevoflurane. Vet Anaesth Analg 2002; 29: 100-1.
Gregory GA, Eger EI 2nd, Munson ES. The relationship between age and halothane
requirement in man. Anesthesiology 1969; 30: 488-91.
Gutstein HB, Akil H. Opioid analgesics. In: Hardman JG, Limbird LE, editors. Goodman &
gilman’s: the pharmacological basis of therapeutics. New York: McGraw-Hill; 2001. p. 569-
619.
Haldar J. Release of antidiuretic hormone by morphine in rats: an in vivo and in vitro study.
Proc Soc Exp Biol Med 1982; 169: 113-20.
Hall LW, Clarke KW, Trim CM. General pharmacology of the inhalation anaesthetics. In:
Veterinary anaesthesia. London: WB Saunders; 2001. p. 133-47.
Hall RI, Szlam F, Hug CC Jr. The enflurane-sparing effect of alfentanil in dogs. Anesth Analg
1987a; 66: 1287-91.
Hall RI, Murphy MR, Hug CC Jr. The enflurane sparing effect of sufentanil in dogs.
Anesthesiology 1987b; 67: 518-25.
Hansen PD, Coffey SC, Lewis FR Jr. The effects of adrenergic agents on oxygen delivery and
oxygen consumption in normal dogs. J Trauma 1994; 37: 283-91.
116
Haskins, SC. Monitoring the anesthetized patient. In: Thurmon JC, Tranquilli WJ, Benson GJ,
editors. Lumb & Jones’ veterinary anesthesia. Baltimore: Williams and Wilkins; 1996. p. 409-
24.
Hayashi Y, Sumikawa K, Tashiro C, Yamatodani A, Yoshiya I. Arrhythmogenic threshold of
epinephrine during sevoflurane, enflurane, and isoflurane anesthesia in dogs. Anesthesiology
1988; 69: 145-7.
Heard DJ, Webb AI, Daniels RT. Effect of acepromazine on the anesthetic requirement of
halothane in the dog. Am J Vet Res 1986; 47: 2113-5.
Hellebrekers LJ, van den Brom WE, Mol JA. Plasma arginine vasopressin response to
intravenous methadone and naloxone in conscious dogs. J Pharmacol Exp Ther 1989; 248:
329-33.
Hellyer PW, Mama KR, Shafford HL, Wagner AE, Kollias-Baker C. Effects of diazepam and
flumazenil on minimum alveolar concentrations for dogs anesthetized with isoflurane or a
combination of isoflurane and fentanyl. Am J Vet Res 2001; 62: 555-60.
Heyndrickx GR, Boettcher DH, Vatner SF. Effects of angiotensin, vasopressin, and
methoxamine on cardiac function and blood flow distribution in conscious dogs. Am J
Physiol 1976; 231: 1579-87.
Hoke JF, Cunningham F, James MK, Muir KT, Hoffman WE. Comparative pharmacokinetics
and pharmacodynamics of remifentanil, its principle metabolite (GR90291) and alfentanil in
dogs. J Pharmacol Exp Ther 1997a; 281: 226-32.
Hoke JF, Shlugman D, Dershwitz M, Michałowski P, Malthouse-Dufore S, Connors PM, et
al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of remifentanil in persons with renal failure
compared with healthy volunteers. Anesthesiology 1997b; 87: 533-41.
Holford NH, Sheiner LB. Understanding the dose-effect relationship: clinical application of
pharmacokinetic-pharmacodynamic models. Clin Pharmacokinet 1981; 6: 429-53.
117
Ide T, Sakurai Y, Aono M, Nishino T. Minimum alveolar anesthetic concentrations for airway
occlusion in cats: a new concept of minimum alveolar anesthetic concentration-airway
occlusion response. Anesth Analg 1998; 86: 191-7.
Ilkiw JE, Pascoe PJ, Haskins SC, Patz JD, Jaffe R. The cardiovascular sparing effect of
fentanyl and atropine, administered to enflurane anesthetized dogs. Can J Vet Res 1993; 58:
248-53.
Ilkiw JE. Balanced anesthetic techniques in dogs and cats. Clin Tech Small Anim Pract 1999;
14: 27-37.
Ishikawa S, Schrier RW. Evidence for a role of opioid peptides in the release of arginine
vasopressin in the conscious rat. J Clin Invest 1982; 69: 666-72.
Jackson EK. Vasopressin and other agents affecting the renal conservation of water. In:
Hardman JG, Limbird LE, editors. Goodman & gilman’s: the pharmacological basis of
therapeutics. New York: McGraw-Hill; 2001. p. 789-808.
James MK, Feldman PL, Schuster SV, Bilotta JM, Brackeen MF, Leighton HJ. Opioid
receptor activity of GI 87084B, a novel ultra-short acting analgesic, in isolated tissues. J
Pharmacol Exp Ther 1991; 259: 712-8.
James MK, Vuong A, Grizzle MK, Schuster SV, Shaffer JE. Hemodynamic effects of GI
87084B, an ultra-short acting mu-opioid analgesic, in anesthetized dogs. J Pharmacol Exp
Ther 1992; 263: 84-91.
Jhaveri R, Joshi P, Batenhorst R, Baughman V, Glass PS. Dose comparison of remifentanil
and alfentanil for loss of consciousness. Anesthesiology 1997; 87: 253-9.
Johnson RA, Striler E, Sawyer DC, Brunson DB. Comparison of isoflurane with sevoflurane
for anesthesia induction and recovery in adult dogs. Am J Vet Res 1998; 59: 478-81.
118
Kapila A, Glass PS, Jacobs JR, Muir KT, Hermann DJ, Shiraishi M, Howell S, et al.
Measured context-sensitive half-times of remifentanil and alfentanil. Anesthesiology 1995;
83: 968-75.
Kasner M, Grosse J, Krebs M, Kaczmarczyk G. Methohexital impairs osmoregulation.
Studies in conscious and anesthetized volume-expanded dogs. Anesthesiology 1995; 82:
1396-405.
Kazama T, Ikeda K, Morita K. The pharmacodynamic interaction between propofol and
fentanyl with respect to the suppression of somatic or hemodynamic responses to skin
incision, peritoneum incision, and abdominal wall retraction. Anesthesiology 1998; 89: 894-
906.
Kazmaier S, Hanekop GG, Buhre W, Weyland A, Busch T, Radke OC, et al. Myocardial
consequences of remifentanil in patients with coronary artery disease. Br J Anaesth 2000; 84:
578-83.
Klide AM. Cardiopulmonary effects of enflurane and isoflurane in the dog. Am J Vet Res
1976; 37: 127-31.
Kotrly KJ, Ebert TJ, Vucins E, Igler FO, Barney JA, Kampine JP. Baroreceptor reflex control
of heart rate during isoflurane anesthesia in humans. Anesthesiology 1984; 60: 173-9.
Lake CL. Anatomia e fisiologia cardiovascular. In: Barash PG, Cullen BF, Stoelting RK,
editors. Anestesia clínica. São Paulo: Manole; 2004. p. 853-81.
Lamont LA. Analgesia preemptiva. In: Greene SA. Segredos em anestesia veterinária e
manejo da dor. Porto Alegre: Artmed; 2004. p. 407-9.
Lamont LA, Greene SA, Grimm KA, Tranquilli WJ. Relationship of bispectral index to
minimum alveolar concentration multiples of sevoflurane in cats. Am J Vet Res 2004; 65: 93-
8.
119
Lamont LA, Greene SA, Grimm KA, Tranquilli WJ. Relationship of feline bispectral index to
multiples of isoflurane minimum alveolar concentration. Comp Med. 2005; 55: 269-74.
Lang E, Kapila A, Shlugman D, Hoke JF, Sebel PS, Glass PS. Reduction of isoflurane
minimal alveolar concentration by remifentanil. Anesthesiology 1996; 85: 721-8
Lawson NW, Johnson JO. Sistema nervosa autônomo: fisiologia e farmacologia. In: Barash
PG, Cullen BF, Stoelting RK, editors. Anestesia Clínica. São Paulo: Manole; 2004. p. 261-
325.
Ledsome JR, Wilson N, Courneya CA. Plasma vasopressin during increases and decreases in
blood volume in anaesthetized dogs. Can J Physiol Pharmacol 1985; 63: 224-9.
Lee RW, Standaert S, Lancaster LD, Buckley D, Goldman S. Cardiac and peripheral
circulatory responses to angiotension and vasopressin in dogs. J Clin Invest 1988; 82: 413-9.
Lehtinen AM, Fyhrquist F, Kivalo I. The effect of fentanyl on arginine vasopressin and
cortisol secretion during anesthesia. Anesth Analg 1984; 63: 25-30.
Lerou JG. Nomogram to estimate age-related MAC. Br J Anaesth 2004; 93: 288-91.
Liard JF, Dériaz O, Schelling P, Thibonnier M. Cardiac output distribution during vasopressin
infusion or dehydration in conscious dogs. Am J Physiol 1982; 243: H663-9.
Machado CE, Dyson DH, Grant Maxie M. Effects of oxymorphone and hydromorphone on
the minimum alveolar concentration of isoflurane in dogs. Vet Anaesth Analg 2006; 33: 70-7.
Maiante AA. Efeitos sedativos e cardiorrespiratórios da metadona em cães: Estudo
comparativo com a morfina. [dissertação]. Botucatu: Faculdade de Medicina Veterinária e
Zootecnia, Universidade Estadual Paulista; 2007.
Mapleson WW. Effect of age on MAC in humans: a meta-analysis. Br J Anaesth 1996; 76:
179-85.
120
March PA, Muir WW 3rd. Use of the bispectral index as a monitor of anesthetic depth in cats
anesthetized with isoflurane. Am J Vet Res 2003a; 64: 1534-41.
March PA, Muir WW 3rd. Minimum alveolar concentration measures of central nervous
system activation in cats anesthetized with isoflurane. Am J Vet Res 2003b; 64: 1528-33.
March PA, Muir WW. Bispectral analysis of the electroencephalogram: a review of its
development and use in anesthesia. Vet Anaesth Analg 2005; 32: 241-55.
Mársico Filho F, Gomes de Segura IA, Tendillo FJ, Nascimento PRL, Vasconcellos CHC.
Efeitos cardiovasculares e respiratórios em cães anestesiados com diferentes concentrações de
isoflurano. Rev Bras Ciênc Vet 1995; 2: 35-8.
McEwan AI, Smith C, Dyar O, Goodman D, Smith LR, Glass PS. Isoflurane minimum
alveolar concentration reduction by fentanyl. Anesthesiology 1993; 78: 864-9
McPherson RW, Traystman RJ. Effects of isoflurane on cerebral autoregulation in dogs.
Anesthesiology 1988; 69: 493-9.
Merkel G, Eger EI 2nd. A comparative study of halothane and halopropane anesthesia
including method for determining equipotency. Anesthesiology 1963; 24: 346-57.
Michelsen LG, Salmenperä M, Hug CC Jr, Szlam F, VanderMeer D. Anesthetic potency of
remifentanil in dogs. Anesthesiology 1996; 84: 865-72.
Miletich DJ, Ivankovich AD, Albrecht RF, Reimann CR, Rosenberg R, McKissic ED.
Absence of autoregulation of cerebral blood flow during halothane and enflurane anesthesia.
Anesth Analg 1976; 55: 100-9.
Miller DE, Gleason WL, Whalen RE, Morris JJ, Mcintosh HD. Effect of ventricular rate on
the cardiac output in the dog with chronic heart block. Circ Res 1962; 10: 658-63.
Muir WW 3rd. Fluid therapy during anesthesia and surgery. In: DiBartola SP, editor. Fluid
therapy in small animal practice. Philadelphia: W. B. Saunders Company; 1992. p. 486-506.
121
Muir WW 3rd, Sams RA. Pharmacologic principles and pain: pharmacokinetics and
pharmacodynamics. In: Gaynor JS, Muir WW 3
rd
, editors. Handbook of veterinary pain
management. St. Louis: Mosby, 2002. p. 111-41.
Muir WW 3rd, Wiese AJ, March PA. Effects of morphine, lidocaine, ketamine, and
morphine-lidocaine-ketamine drug combination on minimum alveolar concentration in dogs
anesthetized with isofluorane. Am. J Vet Res 2003; 64: 1155-60.
Murphy MR, Hug CC Jr. The anesthetic potency of fentanyl in terms of its reduction of
enflurane MAC. Anesthesiology 1982a; 57: 485-8.
Murphy MR, Hug CC Jr. The enflurane sparing effect of morphine, butorphanol, and
nalbuphine. Anesthesiology 1982b; 57: 489-92.
Mutoh T, Nishimura R, Kim HY, Matsunaga S, Sasaki N. Cardiopulmonary effects of
sevoflurane, compared with halothane, enflurane, and isoflurane, in dogs. Am J Vet Res 1997;
58: 885-90.
Nicodemus HF, Nassiri-Rahimi C, Bachman L, Smith TC. Median effective doses (ED50) of
halothane in adults and children. Anesthesiology 1969; 31: 344-8.
Ogletree ML, Sprung J, Moravec CS. Effects of remifentanil on the contractility of failing
human heart muscle. J Cardiothorac Vasc Anesth 2005; 19: 763-7.
Orliaguet G, Vivien B, Langeron O, Bouhemad B, Coriat P, Riou B. Minimum alveolar
concentration of volatile anesthetics in rats during postnatal maturation. Anesthesiology 2001;
95: 734-9.
Ortiz-Miranda SI, Dayanithi G, Coccia V, Custer EE, Alphandery S, Mazuc E, et al. mu-
Opioid receptor modulates peptide release from rat neurohypophysial terminals by inhibiting
Ca(2+) influx. J Neuroendocrinol 2003; 15: 888-94.
122
Pagel PS, Kampine JP, Schmeling WT, Warltier DC. Comparison of the systemic and
coronary hemodynamic actions of desflurane, isoflurane, halothane, and enflurane in the
chronically instrumented dog. Anesthesiology 1991; 74: 539-51.
Pascoe PJ. Opioid analgesics. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2000; 30: 757-72.
Pascoe PJ, Raekallio M, Kuusela E, McKusick B, Granholm M. Changes in the minimum
alveolar concentration of isoflurane and some cardiopulmonary measurements during three
continuous infusion rates of dexmedetomidine in dogs. Vet Anaesth Analg 2006; 33: 97-103.
Polis I, Moens Y, Hoeben D, Tshamala M, Hoybergs Y, Gasthuys F. Cardiopulmonary effects
of sufentanil long acting on sevoflurane anaesthesia in dogs. Vet Anaesth Analg 2006; 33:
111-21.
Price HL, Skovsted P, Pauca AL, Cooperman LH. Evidence for -receptor activation
produced by halothane in normal man. Anesthesiology 1970; 32: 389-95.
Quasha AL, Eger EI 2nd, Tinker JH. Determination and applications of MAC.
Anesthesiology 1980; 53: 315-34.
Rampil IJ, Laster MJ. No correlation between quantitative electroencephalographic
measurements and movement response to noxious stimuli during isoflurane anesthesia in rats.
Anesthesiology 1992; 77: 920-5.
Rampil IJ, Mason P, Singh H. Anesthetic potency (MAC) is independent of forebrain
structures in the rat. Anesthesiology 1993; 78: 707-12.
Rao TL, Jacobs K, Salem MR, Santos P. Deliberate hypotension and anesthetic requirements
of halothane. Anesth Analg 1981; 60: 513-6.
Reitan JA, Stengert KB, Wymore ML, Martucci RW. Central vagal control of fentanyl-
induced bradycardia during halothane anesthesia. Anesth Analg 1978; 57: 31-6.
123
Rigatto M. Circulação pulmonar (normal e patológica). In: Krieger EM, editor. Fisiologia
cardiovascular. São Paulo: Byk-Procienx; 1976. p. 199-222.
Rockhold RW, Crofton JT, Wang BC, Share L. Effect of intracarotid administration of
morphine and naloxone on plasma vasopressin levels and blood pressure in the dog. J
Pharmacol Exp Ther 1983; 224: 386-90.
Roebel LE, Cavanagh RL, Buyniski JP. Comparative gastrointestinal and biliary tract effects
of morphine and butorphanol (Stadol). J Med 1979; 10: 225-38.
Roizen MF, Horrigan RW, Frazer BM. Anesthetic doses blocking adrenergic (stress) and
cardiovascular responses to incision--MAC BAR. Anesthesiology 1981; 54: 390-8.
Russell D, Royston D, Rees PH, Gupta SK, Kenny GN. Effect of temperature and
cardiopulmonary bypass on the pharmacokinetics of remifentanil. Br J Anaesth 1997; 79:
456-9.
Saidman LJ, Eger EI 2nd. Effect of nitrous oxide and of narcotic premedication on the
alveolar concentration of halothane required for anesthesia. Anesthesiology 1964; 25: 302-6.
Scheller MS, Nakakimura K, Fleischer JE, Zornow MH.Cerebral effects of sevoflurane in the
dog: comparison with isoflurane and enflurane. Br J Anaesth 1990; 65: 388-92.
Schwinn DA, Reves JG. Time course and hemodynamic effects of
1
-adrenergic bolus
administration in anesthetized patients with myocardial disease. Anesth Analg 1989; 68: 571.
Schwieger IM, Hall RI, Hug CC Jr. Less than additive antinociceptive interaction between
midazolam and fentanyl in enflurane-anesthetized dogs. Anesthesiology 1989; 74: 1060-6.
Scott JC, Ponganis KV, Stanski DR. EEG quantitation of narcotic effect: the comparative
pharmacodynamics of fentanyl and alfentanil. Anesthesiology 1985; 62: 234-41.
Scott JC, Cooke JE, Stanski DR. Electroencephalographic quantitation of opioid effect:
comparative pharmacodynamics of fentanyl and sufentanil. Anesthesiology 1991; 74: 34-42.
124
Sebel PS, Hoke JF, Westmoreland C, Hug CC Jr, Muir KT, Szlam F. Histamine
concentrations and hemodynamic responses after remifentanil. Anesth Analg 1995; 80: 990-3.
Shafer SL, Varvel JR. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and rational opioid selection.
Anesthesiology 1991; 74: 53-63.
Steffey EP. Inhalation anesthetics. In: Thurmon JC, Tranquilli WJ, Benson GJ, editors. Lumb
& Jones’ veterinary anesthesia. Baltimore: Williams and Wilkins; 1996. p. 297-329.
Steffey EP, Eger EI 2nd. Hyperthermia and halothane MAC in the dog. Anesthesiology 1974;
41: 392-6.
Steffey EP, Eger EI. The effect of seven vasopressors of halothane MAC in dogs. Br J
Anaesth 1975; 47: 435-8.
Steffey EP, Howland D Jr. Isoflurane potency in the dog and cat. Am J Vet Res 1977; 38:
1833-6.
Steffey EP, Howland D Jr. Potency of enflurane in dogs: comparison with halothane and
isoflurane. Am J Vet Res 1978; 39: 573-7.
Steffey EP, Farver TB, Woliner MJ. Cardiopulmonary function during 7 h of constant-dose
halothane and methoxyflurane. J Appl Physiol 1987; 63: 1351-9.
Steffey EP, Eisele JH, Baggot JD, Woliner MJ, Jarvis KA, Elliott AR. Influence of inhaled
anesthetics on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of morphine. Anesth Analg
1993; 77: 346-51.
Stevens WD, Dolan WM, Gibbons RT, White A, Eger EI, Miller RD, et al. Minimum alveolar
concentrations (MAC) of isoflurande with and without nitrous oxide in patients of various
ages. Anesthesiology 1975; 42: 197-200.
125
Sumikawa K, Ishizaka N, Suzaki M. Arrhythmogenic plasma levels of epinephrine during
halothane, enflurane, and pentobarbital anesthesia in the dog. Anesthesiology 1983; 58: 322-
5.
Tanifuji Y, Eger EI 2nd. Effect of arterial hypotension on anaesthetic requirement in dogs. Br
J Anaesth 1976; 48: 947-52.
Teixeira Neto FJ, Luna SP, Cruz ML, Braz JR, Masone F, Nogueira CS. A study of the effect
of hemorrhage on the cardiorespiratory actions of halothane, isoflurane and sevoflurane in the
dog. Vet Anaesth Analg 2007; 34: 107-16.
Tirel O, Chanavaz C, Bansard JY, Carré F, Ecoffey C, Senhadji L, et al. Effect of remifentanil
with and without atropine on heart rate variability and RR interval in children. Anaesthesia
2005; 60: 982-9.
Toski JA, Bacon DR, Calverley RK. A História da Anestesiologia. In: Barash PG, Cullen BF,
Stoelting RK, editors. Anestesia clínica. São Paulo: Manole; 2004. p. 3-24.
Valverde A, Dyson DH, Cockshutt JR, McDonell WN, Valliant AE. Comparison of the
hemodynamic effects of halothane alone and halothane combined with epidurally
administered morphine for anesthesia in ventilated dogs. Am J Vet Res 1991; 52: 505-9.
Valverde A, Morey TE, Hernández J, Davies W. Validation of several types of noxious
stimuli for use in determining the minimum alveolar concentration for inhalation anesthetics
in dogs and rabbits. Am J Vet Res 2003; 64: 957-62.
Valverde A, Doherty TJ, Hernández J, Davies W. Effect of lidocaine on the minimum
alveolar concentration of isoflurane in dogs. Vet Anaesth Analg 2004; 31: 264-71.
Vitez TS, White PF, Eger EI 2nd. Effects of hypothermia on halothane MAC and isoflurane
MAC in the rat. Anesthesiology 1974; 41: 80-1.
Wagner AE. Opioids. In: Gaynor JS, Muir WW 3rd, editors. Handbook of veterinary pain
management. St. Louis: Mosby, 2002. p. 164-83.
126
Wallace AG, Skinner NS Jr, Mitchell JH. Hemodynamic effects of the maximal rate of rise of
left ventricular pressure. Am J Physiol 1963; 205: 30-6.
Warner HR, Toronto AF. Regulation of cardiac output through stroke volume. Circ Res 1960;
8: 549-52.
Westmoreland CL, Hoke JF, Sebel PS, Hug CC Jr, Muir KT. Pharmacokinetics of
remifentanil (GI87084B) and its major metabolite (GI90291) in patients undergoing elective
inpatient surgery. Anesthesiology 1993; 79: 893-903.
Yamanaka T, Oku K, Koyama H, Mizuno Y. Time-related changes of the cardiovascular
system during maintenance anesthesia with sevoflurane and isoflurane in horses. J Vet Med
Sci 2001; 63: 527-32.
127
APÊNDICE I
VALORES INDIVIDUAIS DAS VARIÁVEIS RELATADAS NO CAPÍTULO 1
(FASE 1)
Apêndice I.I. Valores de concentração alveolar mínima (CAM
ISO
), porcentagens de redução
na CAM
ISO
e tempos de determinação da CAM
ISO
em seis cães anestesiados com isoflurano
antes (CAM
BASAL
), durante a infusão de remifentanil nas doses de 0,15; 0,30; 0,60 e 0,90
µg/kg/min e após a interrupção na administração do remifentanil (CAM
FINAL
).
Remifentanil (µ
µµ
µg/kg/min)
CAM
BASAL
0,15 0,30 0,60 0,90 CAM
FINAL
CAM
ISO
(%)
Animal 1
1,35 0,85 0,45 0,45 0,35 1,35
Animal 2
1,45 0,75 0,55 0,45 0,45 1,35
Animal 3
1,25 0,65 0,55 0,35 0,25 1,05
Animal 4
1,75 0,85 0,65 0,55 0,55 1,45
Animal 5
1,25 0,65 0,45 0,35 0,25 0,95
Animal 6
1,25 0,95 0,75 0,65 0,55 1,15
Redução na CAM
ISO
(% redução)
Animal 1
--- 37 67 67 74 0
Animal 2
--- 48 62 69 69 7
Animal 3
--- 48 56 72 80 16
Animal 4
--- 51 63 69 69 17
Animal 5
--- 48 64 72 80 24
Animal 6
--- 24 40 48 56 8
Tempos de determinação da CAM
ISO
(min)
Animal 1
93 62 140 101 68 64
Animal 2
77 121 122 78 66 113
Animal 3
128 96 98 149 66 80
Animal 4
62 117 110 146 66 71
Animal 5
105 128 108 130 78 87
Animal 6
131 68 121 117 76 58
Apêndice I.II. Valores dos tempos de instrumentação, período total de anestesia, tempos
decorridos até a extubação, posição esternal e posição quadrupedal e dose cumulativa de
remifentanil em seis cães anestesiados com isoflurano e remifentanil (0,15; 0,30; 0,60 e 0,90
µg/kg/min).
Instrumentação
(min)
Período de
anestesia
(horas)
Extubação
(min)
Esternal
(min)
Quadrupedal
(min)
Remifentanil
(µ
µµ
µg/kg)
Animal 1
68 10,2 10 10 17 173,2
Animal 2
40 10,6 6 6 14 160,3
Animal 3
28 10,9 16 19 22 190,9
Animal 4
55 11,4 13 13 22 196,8
Animal 5
50 11,8 10 11 14 198,3
Animal 6
42 10,7 17 17 18 183,5
128
Apêndice I.III. Valores de freqüência cardíaca (FC), pressão arterial sistólica (PAS), pressão
arterial média (PAM) e pressão arterial diastólica (PAD) em seis cães anestesiados com
isoflurano antes (CAM
BASAL
), durante a infusão de remifentanil nas doses de 0,15; 0,30; 0,60
e 0,90 µg/kg/min e aproximadamente 80 minutos após a interrupção na administração do
remifentanil (CAM
FINAL
).
Remifentanil (µ
µµ
µg/kg/min)
CAM
BASAL
0,15 0,30 0,60 0,90 CAM
FINAL
FC (bpm)
Animal 1
79 59 37 39 34 100
Animal 2
93 51 52 41 42 91
Animal 3
84 62 60 60 61 90
Animal 4
100 65 60 59 52 109
Animal 5
112 96 109 92 77 113
Animal 6
88 66 62 46 42 102
PAS (mm Hg)
Animal 1
121 126 168 154 162 117
Animal 2
109 166 180 213 213 132
Animal 3
117 153 147 160 158 125
Animal 4
101 130 144 166 168 116
Animal 5
98 100 123 136 127 113
Animal 6
110 135 133 143 153 117
PAM (mm Hg)
Animal 1
73 70 88 77 81 76
Animal 2
70 89 85 94 93 81
Animal 3
74 85 79 82 80 78
Animal 4
67 70 73 76 79 76
Animal 5
74 72 87 94 90 81
Animal 6
71 74 73 74 75 80
PAD (mm Hg)
Animal 1
59 51 67 55 58 62
Animal 2
56 67 60 66 65 66
Animal 3
59 63 57 59 61 60
Animal 4
55 51 52 55 55 58
Animal 5
62 59 66 70 70 67
Animal 6
56 58 57 58 58 64
129
Apêndice I.IV. Valores de freqüência respiratória ( f ), concentração expirada de dióxido de
carbono (ETCO
2
), pressão inspiratória nas vias aéreas e temperatura esofágica em seis cães
anestesiados com isoflurano antes (CAM
BASAL
), durante a infusão de remifentanil nas doses
de 0,15; 0,30; 0,60 e 0,90 µg/kg/min e aproximadamente 80 minutos após a interrupção na
administração do remifentanil (CAM
FINAL
).
Remifentanil (µ
µµ
µg/kg/min)
CAM
BASAL
0,15 0,30 0,60 0,90 CAM
FINAL
f (mpm)
Animal 1
37,9 37,9 37,9 38,0 38,2 38,1
Animal 2
38,1 38,1 38,0 38,2 38,2 38,1
Animal 3
37,9 38,0 38,0 38,3 38,0 38,1
Animal 4
38,1 38,3 38,4 38,1 38,2 38,1
Animal 5
38,1 38,2 38,3 38,3 38,0 37,9
Animal 6
38,1 38,1 38,1 37,9 38,0 38,1
Pressão inspiratória (cm H
2
O)
Animal 1
10 12 14 14 12 9
Animal 2
11 11 11 11 12 10
Animal 3
14 14 12 13 15 12
Animal 4
10 12 9 11 10 12
Animal 5
11 15 19 18 15 10
Animal 6
9 11 13 13 12 9
ETCO
2
(mm Hg)
Animal 1
38 37 36 35 37 37
Animal 2
38 37 35 36 35 35
Animal 3
37 37 38 36 38 39
Animal 4
39 39 38 39 39 34
Animal 5
35 34 33 35 36 33
Animal 6
39 39 37 36 37 36
Temperatura esofágica (
o
C)
Animal 1
14 15 15 15 15 10
Animal 2
13 13 13 14 14 10
Animal 3
16 15 14 17 18 15
Animal 4
14 16 14 15 15 13
Animal 5
15 20 20 29 25 15
Animal 6
13 14 15 15 15 17
130
Apêndice I.V. Valores de pH arterial, pressões parciais de dióxido de carbono (PaCO
2
) e
oxigênio (PaO
2
) arteriais e íon bicarbonato (HCO
3
-
) em seis cães anestesiados com isoflurano
antes (CAM
BASAL
), durante a infusão de remifentanil nas doses de 0,15; 0,30; 0,60 e 0,90
µg/kg/min e aproximadamente 80 minutos após a interrupção na administração do
remifentanil (CAM
FINAL
).
Remifentanil (µ
µµ
µg/kg/min)
CAM
BASAL
0,15 0,30 0,60 0,90 CAM
FINAL
pH arterial
Animal 1
7,401 7,411 7,360 7,371 7,380 7,432
Animal 2
7,404 7,383 7,399 7,360 7,366 7,457
Animal 3
7,423 7,442 7,444 7,464 7,411 7,425
Animal 4
7,441 7,406 7,404 7,388 7,396 7,463
Animal 5
7,386 7,383 7,398 7,359 7,399 7,457
Animal 6
7,428 7,391 7,377 7,402 7,372 7,461
PaCO
2
(mm Hg)
Animal 1
39,4 38,4 43,8 36,6 37,0 37,5
Animal 2
36,8 37,1 36,5 38,9 38,3 31,5
Animal 3
39,0 40,3 40,3 37,8 42,9 40,4
Animal 4
38,0 38,3 38,6 40,6 40,6 34,9
Animal 5
40,3 40,1 38,2 42,4 38,1 31,9
Animal 6
38,9 42,2 42,2 38,6 40,5 35,4
PaO
2
(mm Hg)
Animal 1
409,7 438,2 480,5 446,2 458,4 423,8
Animal 2
504,0 533,2 508,2 503,9 502,9 503,5
Animal 3
365,9 455,5 432,3 483,0 455,3 433,6
Animal 4
518,7 504,5 529,8 518,6 493,8 514,1
Animal 5
422,9 396,3 491,2 502,1 490,6 477,8
Animal 6
535,7 493,2 491,7 494,8 503,5 505,2
HCO
3
-
(mEq/L)
Animal 1
24,1 24,2 23,4 21,6 22,1 25,0
Animal 2
23,1 22,4 22,9 21,9 21,9 23,5
Animal 3
25,1 26,9 27,1 27,2 26,1 25,9
Animal 4
25,8 23,9 24,0 23,9 24,4 25,6
Animal 5
23,6 23,4 23,6 22,9 23,5 24,0
Animal 6
25,5 24,7 23,9 23,9 23,0 25,9
131
APÊNDICE II
VALORES INDIVIDUAIS DAS VARIÁVEIS RELATADAS NO CAPÍTULO 1
(FASE 2)
Apêndice II.I. Valores de concentração alveolar mínima (CAM
ISO
), porcentagens de redução
na CAM
ISO
e tempos de determinação da CAM
ISO
em seis cães anestesiados com isoflurano e
remifentanil (0,15 µg/kg/min) decorridas 2, 4 e 6 horas do início da infusão de remifentanil.
2 horas 4 horas 6 horas
CAM
ISO
(%)
Animal 1
0,85 0,85 0,85
Animal 2
0,85 0,85 0,85
Animal 3
0,75 0,65 0,65
Animal 4
0,95 0,95 0,95
Animal 5
0,65 0,65 0,65
Animal 6
0,95 0,95 0,95
Redução na CAM
ISO
(% redução)
Animal 1
37 37 37
Animal 2
41 41 41
Animal 3
40 48 48
Animal 4
46 46 46
Animal 5
48 48 48
Animal 6
24 24 24
Tempos de determinação da CAM
ISO
(min)
Animal 1
120 236 359
Animal 2
130 246 346
Animal 3
113 243 369
Animal 4
121 241 344
Animal 5
122 233 352
Animal 6
130 251 353
Apêndice II.II. Valores dos tempos de instrumentação, período total de anestesia, tempos
decorridos até a extubação, posição esternal e posição quadrupedal e dose cumulativa de
remifentanil em seis cães anestesiados com isoflurano e remifentanil (0,15 µg/kg/min).
Instrumentação
(min)
Período de
anestesia
(horas)
Extubação
(min)
Esternal
(min)
Quadrupedal
(min)
Remifentanil
(µ
µµ
µg/kg)
Animal 1
37 6,9 5 5 7 54,6
Animal 2
33 7,3 3 8 8 60,4
Animal 3
32 7,0 10 12 13 57,0
Animal 4
60 7,5 4 5 11 57,6
Animal 5
36 7,2 7 7 9 59,0
Animal 6
35 7,3 5 5 7 59,0
132
Apêndice II.III. Valores de freqüência cardíaca (FC), pressão arterial sistólica (PAS), pressão
arterial média (PAM) e pressão arterial diastólica (PAD) em seis cães anestesiados com
isoflurano e remifentanil (0,15 µg/kg/min) decorridas 2, 4 e 6 horas do início da infusão de
remifentanil.
2 horas 4 horas 6 horas
FC (bpm)
Animal 1
54 46 53
Animal 2
57 56 59
Animal 3
56 63 56
Animal 4
56 65 105
Animal 5
65 89 61
Animal 6
49 50 48
PAS (mm Hg)
Animal 1
135 144 133
Animal 2
146 155 155
Animal 3
150 167 150
Animal 4
128 123 114
Animal 5
150 134 140
Animal 6
136 130 125
PAM (mm Hg)
Animal 1
69 66 68
Animal 2
83 77 78
Animal 3
76 80 76
Animal 4
66 65 74
Animal 5
94 81 78
Animal 6
74 72 67
PAD (mm Hg)
Animal 1
51 47 49
Animal 2
60 56 56
Animal 3
54 56 54
Animal 4
49 47 51
Animal 5
75 61 60
Animal 6
58 55 51
133
Apêndice II.IV. Valores de freqüência respiratória ( f ), pressão inspiratória, concentração
expirada de dióxido de carbono (ETCO
2
) e temperatura esofágica em seis cães anestesiados
com isoflurano e remifentanil (0,15 µg/kg/min) decorridas 2, 4 e 6 horas do início da infusão
de remifentanil.
2 horas 4 horas 6 horas
f (mpm)
Animal 1
16 15 16
Animal 2
14 12 11
Animal 3
16 15 14
Animal 4
15 13 20
Animal 5
10 10 9
Animal 6
14 14 14
Pressão inspiratória (cm H
2
O)
Animal 1
13 13 14
Animal 2
11 11 12
Animal 3
14 13 13
Animal 4
11 10 15
Animal 5
15 16 15
Animal 6
13 12 12
ETCO
2
(mm Hg)
Animal 1
39 39 39
Animal 2
36 38 37
Animal 3
37 37 37
Animal 4
38 35 38
Animal 5
36 32 37
Animal 6
38 39 37
Temperatura esofágica (
o
C)
Animal 1
38,0 38,2 38,1
Animal 2
38,2 38,0 38,1
Animal 3
38,0 38,1 38,2
Animal 4
38,3 38,3 38,1
Animal 5
38,0 38,1 38,2
Animal 6
38,0 38,0 38,0
134
Apêndice II.V. Valores de pressões parciais de dióxido de carbono (PaCO
2
) e oxigênio
(PaO
2
) arteriais e íon bicarbonato (HCO
3
-
) em seis cães anestesiados com isoflurano e
remifentanil (0,15 µg/kg/min) decorridas 2, 4 e 6 horas do início da infusão de remifentanil.
2 horas 4 horas 6 horas
pH arterial
Animal 1
7,419 7,424 7,439
Animal 2
7,390 7,388 7,411
Animal 3
7,388 7,408 7,421
Animal 4
7,369 7,429 7,380
Animal 5
7,358 7,437 7,425
Animal 6
7,382 7,412 7,419
PaCO
2
(mm Hg)
Animal 1
41,3 43,2 42,1
Animal 2
39,8 40,6 39,5
Animal 3
40,1 38,9 36,7
Animal 4
39,2 38,1 43,3
Animal 5
42,3 35,5 39,2
Animal 6
40,9 41,2 40,1
PaO
2
(mm Hg)
Animal 1
451,5 461,0 440,1
Animal 2
517,1 482,1 518,1
Animal 3
431,4 433,2 457,0
Animal 4
501,2 534,2 516,9
Animal 5
453,3 498,7 499,6
Animal 6
427,5 511,1 521,0
HCO
3
-
(mEq/L)
Animal 1
25,9 27,1 27,7
Animal 2
23,7 23,9 24,6
Animal 3
23,7 24,3 24,0
Animal 4
22,3 25,2 24,5
Animal 5
22,8 24,5 25,5
Animal 6
23,7 25,5 25,4
135
APÊNDICE III
VALORES INDIVIDUAIS DAS VARIÁVEIS RELATADAS NO CAPÍTULO 2
Apêndice III.I. Valores dos tempos de instrumentação, período total de anestesia, tempos decorridos até a extubação, posição esternal e posição
quadrupedal, dose cumulativa de remifentanil e volume total de fluidos administrados em seis cães anestesiados com isoflurano e salina
(Controle) ou isoflurano e remifentanil (REM) nas dose de 0,15; 0,30; 0,60 e 0,90 µg/kg/min.
Instrumentação
(min)
Período de
anestesia
(horas)
Extubação
(min)
Esternal (min)
Quadrupedal
(min)
Remifentanil
(µ
µµ
µg/kg)
Volume de
Fluidos (mL/kg)
Animal 1
80 8,5 6 16 21 --- 3,5
Animal 2
70 8,7 9 31 41 --- 3,6
Animal 3
70 8,6 12 19 33 --- 3,6
Animal 4
105 9,0 9 12 27 --- 3,8
Animal 5
73 8,7 16 16 22 --- 3,3
Controle
Animal 6
79 8,8 5 9 14 --- 3,7
Animal 1
93 9,7 11 17 22 139 3,4
Animal 2
65 9,1 7 15 28 137 2,9
Animal 3
80 8,6 6 11 23 128 4,2
Animal 4
85 9,0 13 13 25 132 4,0
Animal 5
82 8,5 13 15 20 127 3,9
REM
Animal 6
112 9,0 11 29 29 137 3,9
136
Apêndice III.II. Valores dos tempos reais de avaliação em seis cães antes (Basal), após a
administração de salina (Controle) ou remifentanil (REM) nas doses de 0,15; 0,30; 0,60 e 0,90
µg/kg/min (momentos T1, T2, T3 e T4) e após a interrupção na infusão de salina ou
remifentanil (Final).
Remifentanil (µ
µµ
µg/kg/min)
Basal
T1/0,15 T2/0,30 T3/0,60 T4/0,90 Final
Tempos reais de avaliação (minutos de anestesia)
Animal 1
140 200 260 320 380 440
Animal 2
135 200 265 345 410 470
Animal 3
150 215 270 330 390 455
Animal 4
165 235 295 355 415 480
Animal 5
138 203 268 328 388 453
Controle
Animal 6
139 199 264 324 384 449
Animal 1
153 220 291 360 430 508
Animal 2
149 214 278 346 435 500
Animal 3
140 206 267 329 394 464
Animal 4
145 211 275 345 410 480
Animal 5
162 227 287 347 407 482
REM
Animal 6
147 232 296 362 432 507
137
Apêndice III.III. Valores freqüência cardíaca (FC), débito cardíaco (DC) e índice cardíaco
(IC) em seis cães antes (Basal), após a administração de salina (Controle) ou remifentanil
(REM) nas doses de 0,15; 0,30; 0,60 e 0,90 µg/kg/min (momentos T1, T2, T3 e T4) e após a
interrupção na infusão de salina ou remifentanil (Final).
Remifentanil (µ
µµ
µg/kg/min)
Basal
T1/0,15 T2/0,30 T3/0,60 T4/0,90 Final
FC (bpm)
Animal 1
86 83 78 80 81 78
Animal 2
109 115 108 110 101 104
Animal 3
83 84 82 90 89 92
Animal 4
111 106 107 104 111 108
Animal 5
116 111 101 103 114 96
Controle
Animal 6
85 89 88 84 83 82
Animal 1
82 53 40 37 36 100
Animal 2
107 54 44 44 44 136
Animal 3
95 54 50 42 54 136
Animal 4
106 52 49 56 55 130
Animal 5
113 76 60 46 60 125
REM
Animal 6
82 42 32 32 32 89
DC (L/min)
Animal 1
1,91 1,96 2,06 2,06 2,37 2,16
Animal 2
2,52 2,78 2,6 2,66 2,71 2,72
Animal 3
2,52 2,48 2,35 2,78 2,72 2,68
Animal 4
1,71 1,88 2,14 2,19 2,62 2,68
Animal 5
3,36 3,24 3,48 3,4 4,02 3,6
Controle
Animal 6
2,14 2,28 2,25 2,28 2,6 2,45
Animal 1
1,73 1,52 1,42 1,39 1,53 3,08
Animal 2
2,18 1,46 1,26 1,34 1,45 3,35
Animal 3
2,33 1,7 1,66 1,52 2,77 3,48
Animal 4
1,72 1,56 1,61 1,75 1,87 3,99
Animal 5
3,57 1,97 1,57 1,1 1,75 4,32
REM
Animal 6
2,67 1,47 1,14 1,03 1,18 3,22
IC (L/min/m
2
)
Animal 1
2,05 2,10 2,21 2,21 2,54 2,31
Animal 2
2,33 2,57 2,41 2,46 2,51 2,52
Animal 3
2,71 2,66 2,52 2,99 2,92 2,88
Animal 4
2,17 2,39 2,72 2,78 3,32 3,40
Animal 5
3,77 3,64 3,91 3,82 4,51 4,04
Controle
Animal 6
2,34 2,49 2,46 2,49 2,84 2,68
Animal 1
1,85 1,63 1,52 1,49 1,64 3,30
Animal 2
2,02 1,35 1,17 1,24 1,34 3,10
Animal 3
2,50 1,83 1,78 1,63 2,97 3,74
Animal 4
2,18 1,98 2,04 2,22 2,37 5,06
Animal 5
4,01 2,21 1,76 1,23 1,96 4,85
REM
Animal 6
2,92 1,61 1,24 1,12 1,29 3,52
138
Apêndice III.IV. Valores de volume sistólico (VS) e índice sistólico (IS) em seis cães antes
(Basal), após a administração de salina (Controle) ou remifentanil (REM) nas doses de 0,15;
0,30; 0,60 e 0,90 µg/kg/min (momentos T1, T2, T3 e T4) e após a interrupção na infusão de
salina ou remifentanil (Final).
Remifentanil (µ
µµ
µg/kg/min)
Basal
T1/0,15 T2/0,30 T3/0,60 T4/0,90 Final
VS (mL/bat)
Animal 1
22,2 23,6 26,4 25,8 29,3 27,7
Animal 2
23,1 24,2 24,1 24,2 26,8 26,2
Animal 3
30,4 29,5 28,7 30,9 30,6 29,1
Animal 4
15,4 17,7 20,0 21,1 23,6 24,8
Animal 5
29,0 29,2 34,5 33,0 35,3 37,5
Controle
Animal 6
25,2 25,6 25,6 27,1 31,3 29,9
Animal 1
21 29 36 38 43 31
Animal 2
20 27 29 30 33 25
Animal 3
25 31 33 36 51 26
Animal 4
16 30 33 31 34 31
Animal 5
32 26 26 24 29 35
REM
Animal 6
33 35 36 32 37 36
IS (mL/bat/m
2
)
Animal 1
23,8 25,3 28,3 27,6 31,3 29,7
Animal 2
21,4 22,4 22,3 22,4 24,8 24,2
Animal 3
32,6 31,7 30,8 33,2 32,8 31,3
Animal 4
19,5 22,5 25,4 26,7 29,9 31,5
Animal 5
32,5 32,8 38,7 37,0 39,6 42,1
Controle
Animal 6
27,5 28,0 27,9 29,6 34,2 32,6
Animal 1
23 31 38 40 46 33
Animal 2
19 25 26 28 30 23
Animal 3
26 34 36 39 55 27
Animal 4
21 38 42 40 43 39
Animal 5
35 29 29 27 33 39
REM
Animal 6
36 38 39 35 40 40
139
Apêndice III.V. Valores de pressão arterial sistólica (PAS), pressão arterial média (PAM) e
pressão arterial diastólica (PAD) em seis cães antes (Basal), após a administração de salina
(Controle) ou remifentanil (REM) nas doses de 0,15; 0,30; 0,60 e 0,90 µg/kg/min (momentos
T1, T2, T3 e T4) e após a interrupção na infusão de salina ou remifentanil (Final).
Remifentanil (µ
µµ
µg/kg/min)
Basal
T1/0,15 T2/0,30 T3/0,60 T4/0,90 Final
PAS (mm Hg)
Animal 1
96 98 101 98 99 103
Animal 2
113 125 109 116 122 122
Animal 3
129 118 124 127 121 123
Animal 4
86 89 93 92 95 100
Animal 5
113 121 144 134 137 140
Controle
Animal 6
104 114 112 116 121 120
Animal 1
93 120 150 150 162 107
Animal 2
109 137 153 174 190 101
Animal 3
127 127 140 150 159 104
Animal 4
88 120 124 132 138 93
Animal 5
124 145 149 162 174 137
REM
Animal 6
117 131 133 160 166 118
PAM (mm Hg)
Animal 1
62 62 63 61 62 63
Animal 2
75 82 71 72 78 77
Animal 3
80 74 75 77 75 74
Animal 4
62 62 65 64 67 68
Animal 5
78 80 93 88 87 91
Controle
Animal 6
70 76 75 77 78 78
Animal 1
58 62 70 71 74 67
Animal 2
72 77 83 81 81 68
Animal 3
83 71 74 84 86 73
Animal 4
60 67 65 73 74 63
Animal 5
81 92 90 89 100 96
REM
Animal 6
76 67 70 73 76 80
PAD (mm Hg)
Animal 1
51 51 51 49 50 50
Animal 2
61 66 57 57 64 61
Animal 3
62 59 58 59 57 56
Animal 4
53 52 53 52 55 55
Animal 5
66 65 74 70 71 72
Controle
Animal 6
58 63 61 63 64 63
Animal 1
48 48 52 52 52 55
Animal 2
59 59 63 58 58 52
Animal 3
67 53 54 61 63 60
Animal 4
51 51 47 55 54 48
Animal 5
65 74 73 71 78 79
REM
Animal 6
63 52 53 52 57 66
140
Apêndice III.VI. Valores pressão venosa central (PVC), pressão média da artéria pulmonar
(PAP) e pressão de oclusão da artéria pulmonar (POAP) em seis cães antes (Basal), após a
administração de salina (Controle) ou remifentanil (REM) nas doses de 0,15; 0,30; 0,60 e 0,90
µg/kg/min (momentos T1, T2, T3 e T4) e após a interrupção na infusão de salina ou
remifentanil (Final).
Remifentanil (µ
µµ
µg/kg/min)
Basal
T1/0,15 T2/0,30 T3/0,60 T4/0,90 Final
PVC (mm Hg)
Animal 1
4 3 4 4 4 5
Animal 2
5 5 5 4 4 4
Animal 3
3 3 3 3 3 2
Animal 4
6 5 6 5 5 4
Animal 5
2 3 4 4 5 5
Controle
Animal 6
4 4 4 4 6 4
Animal 1
4 7 11 11 11 5
Animal 2
3 9 10 10 10 3
Animal 3
3 6 8 11 10 2
Animal 4
5 7 7 7 9 4
Animal 5
4 9 10 10 10 3
REM
Animal 6
3 7 9 11 10 4
PAP (mm Hg)
Animal 1
12 11 11 11 12 11
Animal 2
12 12 12 11 11 12
Animal 3
15 14 15 15 15 14
Animal 4
13 13 14 13 14 14
Animal 5
15 15 15 15 16 15
Controle
Animal 6
12 12 13 12 12 12
Animal 1
10 12 15 16 18 13
Animal 2
12 15 16 15 16 14
Animal 3
16 14 16 18 20 15
Animal 4
12 11 12 12 14 14
Animal 5
16 17 16 16 18 18
REM
Animal 6
13 14 16 16 16 15
POAP (mm Hg)
Animal 1
6 6 6 7 6 6
Animal 2
5 5 5 5 5 6
Animal 3
5 4 5 4 4 3
Animal 4
9 8 8 8 8 8
Animal 5
5 6 6 6 7 7
Controle
Animal 6
5 6 6 6 6 6
Animal 1
6 8 12 13 13 9
Animal 2
5 10 13 11 13 5
Animal 3
5 6 9 13 13 3
Animal 4
7 7 8 8 10 7
Animal 5
6 9 10 10 10 7
REM
Animal 6
7 8 10 11 11 8
141
Apêndice III.VII. Valores de resistência vascular sistêmica (RVS) e índice de resistência
vascular sistêmica (IRVS) em seis cães antes (Basal), após a administração de salina
(Controle) ou remifentanil (REM) nas doses de 0,15; 0,30; 0,60 e 0,90 µg/kg/min (momentos
T1, T2, T3 e T4) e após a interrupção na infusão de salina ou remifentanil (Final).
Remifentanil (µ
µµ
µg/kg/min)
Basal
T1/0,15 T2/0,30 T3/0,60 T4/0,90 Final
RVS (dinas.seg/cm
5
)
Animal 1
2426 2405 2288 2211 1955 2145
Animal 2
2219 2213 2028 2043 2182 2144
Animal 3
2441 2287 2448 2127 2115 2147
Animal 4
2617 2423 2203 2153 1891 1908
Animal 5
1807 1899 2043 1974 1630 1909
Controle
Animal 6
2464 2523 2521 2558 2213 2413
Animal 1
2494 2891 3320 3449 3290 1608
Animal 2
2529 3721 4629 4234 3912 1550
Animal 3
2743 3055 3177 3837 2192 1630
Animal 4
2555 3073 2878 3013 2777 1181
Animal 5
1723 3366 4071 5738 4109 1720
REM
Animal 6
2185 3261 4275 4810 4469 1886
IRVS (dinas.seg/cm
5
/m
2
)
Animal 1
2599 2576 2451 2368 2095 2298
Animal 2
2054 2048 1877 1890 2019 1984
Animal 3
2621 2456 2629 2284 2271 2305
Animal 4
3320 3074 2795 2731 2399 2421
Animal 5
2028 2131 2294 2216 1829 2142
Controle
Animal 6
2691 2755 2753 2794 2416 2635
Animal 1
2672 3097 3556 3695 3524 1723
Animal 2
2340 3444 4284 3917 3620 1435
Animal 3
2946 3280 3411 4120 2354 1750
Animal 4
3242 3899 3652 3823 3524 1499
Animal 5
1934 3778 4570 6441 4612 1931
REM
Animal 6
2386 3561 4669 5252 4880 2059
142
Apêndice III.VIII. Valores de resistência vascular pulmonar (RVP) e índice de resistência
vascular pulmonar (IRVP) em seis cães antes (Basal), após a administração de salina
(Controle) ou remifentanil (REM) nas doses de 0,15; 0,30; 0,60 e 0,90 µg/kg/min (momentos
T1, T2, T3 e T4) e após a interrupção na infusão de salina ou remifentanil (Final).
Remifentanil (µ
µµ
µg/kg/min)
Basal
T1/0,15 T2/0,30 T3/0,60 T4/0,90 Final
RVP (dinas.seg/cm
5
/m
2
)
Animal 1
251 204 194 155 202 185
Animal 2
222 201 215 180 177 176
Animal 3
317 322 340 316 323 328
Animal 4
187 213 224 182 183 179
Animal 5
238 222 207 212 179 178
Controle
Animal 6
261 210 249 210 184 196
Animal 1
185 210 169 172 261 104
Animal 2
257 274 190 239 165 215
Animal 3
377 376 337 263 202 276
Animal 4
232 205 199 183 171 140
Animal 5
224 324 305 436 365 203
REM
Animal 6
180 326 421 388 339 174
IRVP (dinas.seg/cm
5
/m
2
)
Animal 1
269 218 208 166 217 198
Animal 2
205 186 199 167 164 163
Animal 3
340 346 365 339 347 352
Animal 4
237 270 284 231 232 227
Animal 5
267 249 232 237 201 199
Controle
Animal 6
285 230 271 230 201 214
Animal 1
198 225 181 185 280 111
Animal 2
237 253 176 221 153 199
Animal 3
405 404 362 282 217 296
Animal 4
295 260 252 232 217 178
Animal 5
251 364 343 489 410 228
REM
Animal 6
196 356 459 424 370 190
143
Apêndice III.IX. Valores da concentração plasmática de hemoglobina (Hb), hematócrito e
concentração plasmática de proteínas (PT) em seis cães antes (Basal), após a administração de
salina (Controle) ou remifentanil (REM) nas doses de 0,15; 0,30; 0,60 e 0,90 µg/kg/min
(momentos T1, T2, T3 e T4) e após a interrupção na infusão de salina ou remifentanil (Final).
Remifentanil (µ
µµ
µg/kg/min)
Basal
T1/0,15 T2/0,30 T3/0,60 T4/0,90 Final
Hb (g/dL)
Animal 1
11,7 11,6 12,0 11,5 11,3 10,6
Animal 2
12,6 13,3 12,0 10,6 10,8 11,9
Animal 3
12,1 11,9 11,5 11,6 11,3 11,4
Animal 4
12,9 12,0 11,5 11,8 12,1 11,7
Animal 5
13,0 13,6 13,0 12,9 12,4 12,4
Controle
Animal 6
13,6 13,4 13,2 12,9 12,7 12,9
Animal 1
11,1 11,1 14,4 15,8 14,9 12,0
Animal 2
11,7 15,3 18,1 16,2 15,7 13,3
Animal 3
12,1 11,7 12,6 16,1 16,6 11,7
Animal 4
11,3 11,1 11,4 12,3 11,5 11,3
Animal 5
12,9 14,6 15,2 16,3 16,2 14,1
REM
Animal 6
13,4 13,9 16,3 17,6 18,3 14,4
Hematócrito (%)
Animal 1
34 33 34 33 32 31
Animal 2
35 35 34 33 34 34
Animal 3
35 33 33 33 33 33
Animal 4
37 36 35 35 34 34
Animal 5
38 38 38 38 36 36
Controle
Animal 6
37 37 37 37 36 35
Animal 1
34 35 42 46 46 38
Animal 2
34 45 54 49 45 38
Animal 3
36 35 39 49 50 35
Animal 4
32 32 33 35 34 33
Animal 5
38 43 43 48 48 44
REM
Animal 6
39 39 41 54 54 44
Proteínas totais (g/dL)
Animal 1
5,6 5,2 5,2 5,0 5,0 5,0
Animal 2
5,4 5,4 5,2 5,0 5,0 5,0
Animal 3
6,0 5,8 5,8 5,6 5,6 5,4
Animal 4
5,0 4,8 4,8 4,8 4,6 4,6
Animal 5
6,0 6,0 5,8 5,8 5,6 5,6
Controle
Animal 6
5,4 5,4 5,2 5,2 5,0 5,0
Animal 1
5,4 5,4 5,6 5,4 5,4 5,4
Animal 2
6,2 6,0 5,6 5,2 5,0 5,0
Animal 3
6,4 6,0 6,0 6,0 6,0 5,6
Animal 4
5,0 4,8 4,8 4,6 4,4 4,4
Animal 5
5,8 5,6 5,6 5,8 5,8 6,0
REM
Animal 6
5,4 5,4 5,2 5,0 5,0 5,0
144
Apêndice III.X. Valores do conteúdo arterial de oxigênio (CaO
2
), transporte de oxigênio
(DO
2
) e índice de transporte de oxigênio (IDO
2
) em seis cães antes (Basal), após a
administração de salina (Controle) ou remifentanil (REM) nas doses de 0,15; 0,30; 0,60 e 0,90
µg/kg/min (momentos T1, T2, T3 e T4) e após a interrupção na infusão de salina ou
remifentanil (Final).
Remifentanil (µ
µµ
µg/kg/min)
Basal
T1/0,15 T2/0,30 T3/0,60 T4/0,90 Final
CaO
2
(mL/dL)
Animal 1
17,2 17,0 17,6 16,9 16,6 15,7
Animal 2
18,5 19,4 17,8 15,9 16,1 17,6
Animal 3
17,5 17,2 16,6 16,9 16,5 16,6
Animal 4
19,0 17,7 17,0 17,4 17,8 17,3
Animal 5
18,9 19,7 18,9 18,8 18,1 18,3
Controle
Animal 6
19,9 19,6 19,4 19,0 18,6 18,9
Animal 1
16,3 16,4 20,8 22,7 21,4 17,4
Animal 2
17,3 22,2 25,9 23,3 22,7 19,5
Animal 3
17,6 17,2 18,3 23,0 23,8 17,1
Animal 4
16,7 16,5 16,9 18,1 17,0 16,8
Animal 5
18,5 20,8 21,7 23,3 23,2 20,2
REM
Animal 6
19,6 20,2 23,4 25,1 26,0 20,8
DO
2
(dL/min)
Animal 1
3,3 3,3 3,6 3,5 3,9 3,4
Animal 2
4,7 5,4 4,6 4,2 4,4 4,8
Animal 3
4,4 4,3 3,9 4,7 4,5 4,5
Animal 4
3,2 3,3 3,6 3,8 4,7 4,6
Animal 5
6,3 6,4 6,6 6,4 7,3 6,6
Controle
Animal 6
4,3 4,5 4,4 4,3 4,8 4,6
Animal 1
2,8 2,5 2,9 3,2 3,3 5,4
Animal 2
3,8 3,2 3,3 3,1 3,3 6,5
Animal 3
4,1 2,9 3,0 3,5 6,6 5,9
Animal 4
2,9 2,6 2,7 3,2 3,2 6,7
Animal 5
6,6 4,1 3,4 2,6 4,1 8,7
REM
Animal 6
5,2 3,0 2,7 2,6 3,1 6,7
IDO
2
(dL/min/m
2
)
Animal 1
3,5 3,6 3,9 3,7 4,2 3,6
Animal 2
4,3 5,0 4,3 3,9 4,0 4,4
Animal 3
4,7 4,6 4,2 5,0 4,8 4,8
Animal 4
4,1 4,2 4,6 4,8 5,9 5,9
Animal 5
7,1 7,2 7,4 7,2 8,2 7,4
Controle
Animal 6
4,7 4,9 4,8 4,7 5,3 5,1
Animal 1
3,0 2,7 3,2 3,4 3,5 5,7
Animal 2
3,5 3,0 3,0 2,9 3,0 6,0
Animal 3
4,4 3,1 3,3 3,8 7,1 6,4
Animal 4
3,7 3,3 3,5 4,0 4,0 8,5
Animal 5
7,4 4,6 3,8 2,9 4,6 9,8
REM
Animal 6
5,7 3,2 2,9 2,8 3,4 7,3
145
Apêndice III.XI. Valores de freqüência respiratória ( f ), pressão inspiratória e concentração
expirada de dióxido de carbono (ETCO
2
) em seis cães antes (Basal), após a administração de
salina (Controle) ou remifentanil (REM) nas doses de 0,15; 0,30; 0,60 e 0,90 µg/kg/min
(momentos T1, T2, T3 e T4) e após a interrupção na infusão de salina ou remifentanil (Final).
Remifentanil (µ
µµ
µg/kg/min)
Basal
T1/0,15 T2/0,30 T3/0,60 T4/0,90 Final
f (mpm)
Animal 1
14 14 12 13 13 12
Animal 2
10 10 12 10 7 13
Animal 3
12 11 12 12 12 13
Animal 4
13 15 15 15 12 12
Animal 5
21 9 10 10 10 10
Controle
Animal 6
12 12 12 12 14 14
Animal 1
12 14 15 13 12 13
Animal 2
12 12 15 12 14 15
Animal 3
15 15 14 15 16 14
Animal 4
13 12 14 12 13 12
Animal 5
10 14 12 14 14 25
REM
Animal 6
10 15 13 14 14 10
Pressão inspiratória (cm H
2
O)
Animal 1
12 12 12 12 12 10
Animal 2
10 10 9 8 9 8
Animal 3
12 12 12 12 12 11
Animal 4
11 11 11 11 12 12
Animal 5
11 12 12 11 12 12
Controle
Animal 6
11 11 11 10 9 9
Animal 1
12 12 14 12 12 13
Animal 2
10 11 11 12 12 8
Animal 3
12 13 13 12 14 11
Animal 4
10 11 11 10 10 9
Animal 5
13 14 13 14 14 5
REM
Animal 6
11 13 13 14 14 14
ETCO
2
(mm Hg)
Animal 1
37 36 37 37 37 36
Animal 2
37 36 38 37 38 39
Animal 3
35 36 36 37 37 35
Animal 4
36 37 37 39 38 40
Animal 5
36 36 35 35 35 34
Controle
Animal 6
37 37 38 36 36 36
Animal 1
37 37 36 36 36 36
Animal 2
39 39 34 34 34 35
Animal 3
36 36 37 36 35 36
Animal 4
38 38 37 35 39 40
Animal 5
32 43 33 31 27 27
REM
Animal 6
37 34 34 34 35 31
146
Apêndice III.XII. Valores do pH arterial, pressão parcial de dióxido de carbono arterial
(PaCO
2
) e íon bicarbonato (HCO
3
-
) em seis cães antes (Basal), após a administração de salina
(Controle) ou remifentanil (REM) nas doses de 0,15; 0,30; 0,60 e 0,90 µg/kg/min (momentos
T1, T2, T3 e T4) e após a interrupção na infusão de salina ou remifentanil (Final).
Remifentanil (µ
µµ
µg/kg/min)
Basal
T1/0,15 T2/0,30 T3/0,60 T4/0,90 Final
pH arterial
Animal 1
7,416 7,409 7,413 7,414 7,396 7,419
Animal 2
7,406 7,414 7,378 7,43 7,404 7,391
Animal 3
7,382 7,412 7,404 7,394 7,386 7,413
Animal 4
7,415 7,422 7,381 7,401 7,387 7,392
Animal 5
7,383 7,409 7,415 7,414 7,415 7,426
Controle
Animal 6
7,347 7,409 7,4 7,416 7,422 7,429
Animal 1
7,408 7,410 7,382 7,347 7,351 7,390
Animal 2
7,407 7,350 7,334 7,344 7,361 7,411
Animal 3
7,411 7,393 7,382 7,365 7,376 7,425
Animal 4
7,391 7,388 7,402 7,375 7,342 7,357
Animal 5
7,444 7,365 7,338 7,348 7,419 7,487
REM
Animal 6
7,392 7,371 7,354 7,325 7,303 7,444
PaCO
2
(mm Hg)
Animal 1
39,9 36,4 42,3 38,4 38,7 38,8
Animal 2
35,8 38,1 33,5 31,9 35,7 39,3
Animal 3
39,9 42,4 42,5 39,6 44,3 38,1
Animal 4
39,1 37,5 37,0 41,1 37,3 41,1
Animal 5
38,5 36,2 35,2 36,3 35,4 36,7
Controle
Animal 6
39,0 36,8 42,7 36,7 36,6 35,5
Animal 1
41,0 37,3 39,5 41,7 33,8 31,7
Animal 2
33,6 44,8 31,7 40,0 35,0 32,7
Animal 3
37,8 40,3 43,6 39,1 40,9 36,0
Animal 4
36,3 40,5 41,0 32,1 42,6 44,1
Animal 5
33,0 43,9 39,3 36,8 31,2 33,2
REM
Animal 6
39,5 37,2 33,9 35,6 41,1 32,6
HCO
3
-
(mEq/L)
Animal 1
25,2 23,3 26,1 24,4 23,5 24,8
Animal 2
22,8 24,3 20,6 22,4 22,7 23,5
Animal 3
23,2 26,0 25,6 23,8 25,2 24,2
Animal 4
24,8 24,5 22,1 24,8 22,5 24,2
Animal 5
22,8 23,3 23,2 23,6 23,2 24,4
Controle
Animal 6
21,1 23,5 25,4 23,8 24,2 24,0
Animal 1
25,1 23,7 23,2 22,2 19,9 20,6
Animal 2
22,0 23,3 18,8 21,5 20,6 21,9
Animal 3
24,1 24,0 24,7 22,3 23,4 24,0
Animal 4
22,3 23,8 24,8 20,0 22,1 23,4
Animal 5
23,7 23,8 20,9 20,6 22,1 26,4
REM
Animal 6
23,7 21,7 20,1 19,4 19,9 23,0
147
Apêndice III.XIII. Valores de pressão parcial de oxigênio arterial (PaO
2
), temperatura do
sangue e da concentração plasmática de arginina vasopressina (AVP) em seis cães antes
(Basal), após a administração de salina (Controle) ou remifentanil (REM) nas doses de 0,15;
0,30; 0,60 e 0,90 µg/kg/min (momentos T1, T2, T3 e T4) e após a interrupção na infusão de
salina ou remifentanil (Final).
Remifentanil (µ
µµ
µg/kg/min)
Basal
T1/0,15 T2/0,30 T3/0,60 T4/0,90 Final
PaO
2
(mm Hg)
Animal 1
509,0 466,3 499,7 486,4 466,3 502,2
Animal 2
540,8 517,8 545,1 544,9 541,9 540,0
Animal 3
432,0 422,3 397,9 427,1 441,9 441,1
Animal 4
548,0 529,6 509,4 523,4 513,2 524,7
Animal 5
479,4 485,2 493,8 508,9 489,3 533,1
Controle
Animal 6
548,5 541,9 549,4 550,2 526,4 535,1
Animal 1
460,3 495,6 478,7 510,5 464,2 438,4
Animal 2
541,9 545,4 542,6 527,9 530,0 546,1
Animal 3
453,2 484,0 461,7 471,1 510,0 451,0
Animal 4
517,7 535,3 543,1 533,2 510,0 526,7
Animal 5
406,8 393,4 441,0 475,9 477,2 419,8
REM
Animal 6
542,9 515,5 522,8 487,7 494,1 485,6
Temperatura do sangue (
o
C)
Animal 1
38,2 38,0 38,1 38,0 38,0 38,0
Animal 2
37,8 38,1 38,0 38,0 38,2 38,1
Animal 3
37,8 38,0 37,9 38,0 37,9 38,0
Animal 4
38,2 38,1 38,1 38,1 38,1 38,1
Animal 5
38,1 38,2 37,9 38,0 38,0 38,1
Controle
Animal 6
38,0 38,0 38,0 38,0 38,1 38,0
Animal 1
38,1 38,2 38,2 38,2 38,2 38,1
Animal 2
38,1 38,1 38,1 38,1 37,9 38,0
Animal 3
38,2 38,1 38,1 38,2 38,1 38,2
Animal 4
38,1 38,1 38,1 38,0 38,1 38,1
Animal 5
38,0 37,9 37,9 37,7 37,9 37,9
REM
Animal 6
38,0 38,0 38,1 38,0 38,0 37,9
AVP (pg/mL)
Animal 1
5,5 3,7 1,7 0,9 1,8 0,9
Animal 2
1,1 0,2 1,2 0,5 0,2 0,5
Animal 3
2,2 0,5 2,2 1,5 0,7 0,9
Animal 4
8,7 5,2 4,0 2,7 1,7 2,6
Animal 5
1,8 1,8 2,1 2,0 0,6 1,8
Controle
Animal 6
4,5 5,2 1,8 2,1 1,2 0,7
Animal 1
4,5 12,5 52,5 90,0 93,7 3,7
Animal 2
2,6 15,0 54,0 42,0 17,0 1,9
Animal 3
3,4 9,7 7,2 32,5 18,0 1,4
Animal 4
16,2 9,7 5,2 10,2 5,0 1,5
Animal 5
0,4 19,0 13,0 52,5 15,0 2,6
REM
Animal 6
7,5 16,2 97,5 77,5 38,7 3,6
Livros Grátis
( http://www.livrosgratis.com.br )
Milhares de Livros para Download:
Baixar livros de Administração
Baixar livros de Agronomia
Baixar livros de Arquitetura
Baixar livros de Artes
Baixar livros de Astronomia
Baixar livros de Biologia Geral
Baixar livros de Ciência da Computação
Baixar livros de Ciência da Informação
Baixar livros de Ciência Política
Baixar livros de Ciências da Saúde
Baixar livros de Comunicação
Baixar livros do Conselho Nacional de Educação - CNE
Baixar livros de Defesa civil
Baixar livros de Direito
Baixar livros de Direitos humanos
Baixar livros de Economia
Baixar livros de Economia Doméstica
Baixar livros de Educação
Baixar livros de Educação - Trânsito
Baixar livros de Educação Física
Baixar livros de Engenharia Aeroespacial
Baixar livros de Farmácia
Baixar livros de Filosofia
Baixar livros de Física
Baixar livros de Geociências
Baixar livros de Geografia
Baixar livros de História
Baixar livros de Línguas
Baixar livros de Literatura
Baixar livros de Literatura de Cordel
Baixar livros de Literatura Infantil
Baixar livros de Matemática
Baixar livros de Medicina
Baixar livros de Medicina Veterinária
Baixar livros de Meio Ambiente
Baixar livros de Meteorologia
Baixar Monografias e TCC
Baixar livros Multidisciplinar
Baixar livros de Música
Baixar livros de Psicologia
Baixar livros de Química
Baixar livros de Saúde Coletiva
Baixar livros de Serviço Social
Baixar livros de Sociologia
Baixar livros de Teologia
Baixar livros de Trabalho
Baixar livros de Turismo
