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ATENUAÇÃO
DO REFLEXO BEZOLD-JARISCH APÓS
TRATAMENTO CRÔNICO COM DOSES
SUPRAFISIOLÓGICAS DE DECANOATO DE NANDROLONA
EM RATOS SEDENTÁRIOS
ANA RAQUEL SANTOS DE MEDEIROS
DISSERTAÇÃO DE MESTRADO EM CIÊNCIAS FISIOLÓGICAS
Programa de Pós-Graduação em Ciências Fisiológicas
Centro de Ciências da Saúde
Universidade Federal do Espírito Santo
Vitória, Setembro de 2007
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1
ANA RAQUEL SANTOS DE MEDEIROS
ATENUAÇÃO
DO REFLEXO BEZOLD-JARISCH APÓS
TRATAMENTO CRÔNICO COM DOSES
SUPRAFISIOLÓGICAS DE DECANOATO DE NANDROLONA
EM RATOS SEDENTÁRIOS
Dissertação submetida ao Programa de
Pós-Graduação em Ciências Fisiológicas
da Universidade Federal do Espírito Santo,
como requisito parcial para obtenção do
Grau de Mestre em Ciências Fisiológicas.
Orientadora
Profª Drª Nazaré Souza Bissoli
Programa de Pós-Graduação em Ciências Fisiológicas
Centro de Ciências da Saúde
Universidade Federal do Espírito Santo
Vitória, Setembro de 2007
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2
Medeiros, Ana Raquel Santos, 2007
ATENUAÇÃO DO REFLEXO BEZOLD-JARISCH APÓS TRATAMENTO
CRÔNICO COM DOSES SUPRAFISIOLÓGICAS DE DECANOATO DE
NANDROLONA EM RATOS SEDENTÁRIOS. Ana Raquel Santos de
Medeiros, Setembro de 2007, 73 p.
Dissertação de Mestrado – Programa de Pós-graduação em Ciências
Fisiológicas, Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal do Espírito
Santo.
Orientadora: Profª Drª Nazaré Souza Bissoli
1. Reflexo Bezold-Jarisch 2. Hipertrofia cardíaca 3. Esteróides anabólicos
androgênicos 4. Decanoato de nandrolona
3
ATENUAÇÃO
DO REFLEXO BEZOLD-JARISCH APÓS
TRATAMENTO CRÔNICO COM DOSES
SUPRAFISIOLÓGICAS DE DECANOATO DE NANDROLONA
EM RATOS SEDENTÁRIOS
ANA RAQUEL SANTOS DE MEDEIROS
Dissertação submetida ao Programa de Pós-Graduação em Ciências Fisiológicas da
Universidade Federal do Espírito Santo, como requisito parcial para obtenção do
grau de Mestre em Ciências Fisiológicas.
________________________________________
Profª. Drª. Nazaré Souza Bissoli (Orientadora)
Departamento de Ciências Fisiológicas - UFES
_________________________________________
Profª. Drª. Ivanita Stefanon
Departamento de Ciências Fisiológicas - UFES
__________________________________________
Prof. Dr. Tadeu Uggere Andrade
Departamento de Farmácia - UVV
_________________________________
Prof. Dr. Luiz Carlos Schenberg
Coordenador do PPGCF - UFES
Universidade Federal do Espírito Santo
Vitória, Setembro de 2007
4
Dedico a meus pais, irmãos e ao Gabriel.
Em especial ao meu marido pelo fundamental
amor, apoio e incentivo.
5
AGRADECIMENTOS
A Deus criador que me fortalece todos os dias nessa longa caminhada da vida. Não
esquecendo da mãe de Jesus por quem intercedo e me acolhe em todos os momentos.
Aos meus pais, Luiz Gonzaga e Aparecida, que souberam encaminhar meus irmãos e eu
aos estudos, acompanhando e incentivando a conquista de cada grau. Aos meus irmãos,
Rodolfo e Lygia, e ao meu sobrinho querido Gabriel, pelas horas de descontração e
companheirismo.
Ao meu namorado, noivo e atualmente marido que esteve comigo em todos os instantes,
desde a graduação até mais essa vitória. Obrigada pela dedicação, amor e carinho.
À Tânia e Robison, atualmente minha sogra e sogro, que acompanharam e deram apoio a
essa caminhada.
À Profª Drª Nazaré Souza Bissoli, por ser muito mais que uma orientadora, uma amiga em
todas as horas que deixa transparecer de modo suave às exigências necessárias à
formação de seus alunos. Obrigada pela sua generosidade, companhia e por compartilhar
seus conhecimentos em todas as etapas que passei em seu laboratório, desde a iniciação
científica até ao mestrado. Obrigada também por dispor seu tempo aos alunos de
iniciação científica, concorrendo a bolsas, no qual fui beneficiada e tive oportunidade de
chegar até estar aqui. MUITO OBRIGADA!!!
Ao Prof. Dr. Tadeu Uggere Andrade, que me ensinou muito do que eu sei hoje quando
ainda era aluno de doutorado e que continua sendo fundamental na minha formação.
Obrigada Tadeu por todo esse tempo que pude apreender com você e compartilhar de
sua amizade.
Aos alunos de mestrado que passaram pelo laboratório quando eu ainda era aluna de
iniciação científica, que partilharam a oportunidade de aprender junto com eles e de me
ensinar, em especial ao João Vicente, a Renata e a Ivy.
Aos alunos e ex-alunos de iniciação científica, Camilo, Francielle, Aline, Juliana e Renê,
parceiros fundamentais no cumprimento das rotinas dos experimentos. Muito obrigada
pelas horas dedicadas, muitas vezes até nos finais de semana.
6
A Profª Drª Margareth pela ajuda com a serotonina e a permissão de compartilhar junto
com seus alunos de seus seminários, além da oportunidade de ter sido aluna de uma
excelente professora do Programa de Pós-Graduação.
A todos os professores deste Programa de Pós-Graduação.
Ao Centro Universitário de Vila Velha – UVV pela sua contribuição e incentivo à pesquisa,
fundamentais para concretizar esse estudo.
A todos os colegas de pós-graduação.
Aos meus colegas da graduação e a todos que por muitas vezes não pude compartilhar a
companhia, devido estar envolvida nesse projeto.
A todos os meus mestres da graduação do curso de Farmácia e Bioquímica da UFES que
com certeza contribuíram para esse momento.
7
SUMÁRIO
Página
Lista de Tabelas 9
Lista de Figuras 10
Lista de Abreviaturas e/ou Siglas 11
RESUMO 12
ABSTRACT 14
1 INTRODUÇÃO 16
1.1 ASPECTOS FISIOLÓGICOS DA TESTOSTERONA 16
1.2 ESTRUTURA QUÍMICA E BIOTRANSFORMAÇÃO DA
TESTOSTERONA E DO DECANOATO DE NANDROLONA
17
1.3 MECANISMO DE AÇÃO DA TESTOSTERONA E DOS EAA 19
1.4 DN E EFEITOS CARDIOVASCULARES 21
2 OBJETIVOS 26
2.1 OBJETIVO GERAL 26
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS 26
3 MATERIAIS E MÉTODOS 27
3.1 ANIMAIS EXPERIMENTAIS 27
3.2 GRUPOS EXPERIMENTAIS 27
3.3 PROTOCOLO EXPERIMENTAL 27
3.4 PROCEDIMENTOS CIRÚRGICOS E REGISTROS HEMODINÂMICOS 28
3.5 TRATAMENTO E ADMINISTRAÇÃO DO ESTERÓIDE ANABÓLICO
ANDROGÊNICO
29
3.6 AVALIAÇÃO DO REFLEXO BEZOLD-JARISCH 29
3.7 AVALIAÇÃO DO PESO CORPORAL 30
3.8 AVALIAÇÃO DA HIPERTROFIA CARDÍACA E PESO DAS VÍSCERAS 30
3.9 AVALIAÇÃO DOS EFEITOS ANABÓLICOS DO DECANOATO DE
NANDROLONA
30
3.10 ANÁLISE ESTATÍSTICA 31
8
4 RESULTADOS 32
4.1 DADOS HEMODINÂMICOS 32
4.2 AVALIAÇÃO DO REFLEXO BEZOLD-JARISCH (RBJ) 34
4.3 PESO CORPORAL E AVALIAÇÃO DO EFEITO ANABÓLICO DO
DECANOATO DE NANDROLONA
37
4.4 AVALIAÇÃO DA HIPERTROFIA CARDÍACA, RENAL, DO FÍGADO E
DA PRÓSTATA AVALIAÇÃO DA HIPERTROFIA CARDÍACA, RENAL,
DO FÍGADO E DA PRÓSTATA
38
5 DISCUSSÃO E CONCLUSÃO 41
6 REFERÊNCIAS 59
9
Lista de Tabelas
Página
Tabela 1. Influência do tratamento crônico com o Decanoato de
Nandrolona (DN) sobre a pressão arterial media (PAM) e freqüência
cardíaca (FC).
32
Tabela 2. Percentual de queda reflexa da pressão arterial diastólica (PAD)
induzida por doses crescentes de serotonina (5-HT) nos ratos controle
(CON) e tratados com decanoato de nandrolona (DECA).
34
Tabela 3. Percentual de queda reflexa da freqüência cardíaca (FC)
induzida por doses crescentes de serotonina (5-HT) nos ratos controle
(CON) e tratados com decanoato de nandrolona (DECA).
34
Tabela 4. Peso corporal inicial (PCI), peso corporal final (PCF), teor de
proteína corporal total (PCT) e teor de lipídio corporal total (LCT) dos
animais controle (CON) e tratados com decanoato de nandrolona (DECA)
após oito semanas.
37
Tabela 5. Relação do peso úmido do ventrículo direito (VD), ventrículo
esquerdo (VE), rins, fígado (FÍG), próstata (PROST) e adrenais (ADRE),
pelo peso corporal (PC) dos grupos controle (CON) e tratados com
decanoato de nandrolona (DECA).
38
Tabela 6. Relação do peso seco do ventrículo direito (VD), ventrículo
esquerdo (VE), rins, fígado (FÍG) e próstata (PROST), pelo peso corporal
(PC) dos grupos controle (CON) e tratados com decanoato de nandrolona
(DECA).
39
10
Lista de Figuras
Página
Figura 1. Valores basais da pressão arterial média (PAM) do grupo
controle (CON) e do grupo tratado (DECA) após oito semanas de
tratamento com decanoato de nandronola. ** p<0,01 quando comparado
ao grupo controle (CON).
33
Figura 2. Valores basais da freqüência cardíaca (FC) do grupo controle
(CON) e do grupo tratado (DECA) após oito semanas de tratamento com
decanoato de nandronola.
33
Figura 3. Avaliação do reflexo Bezold-Jarisch através da queda da
pressão arterial diastólica (PAD) frente à administração intravenosa de
serotonina no grupo controle (CON) e no grupo tratado (DECA), após oito
semanas de tratamento com decanoato de nandronola. ** p<0,01 quando
comparado ao grupo controle (CON).
35
Figura 4. Avaliação do reflexo Bezold-Jarisch através da queda da
freqüência cardíaca (FC) frente à administração intravenosa de serotonina
no grupo controle (CON) e no grupo tratado (DECA), após oito semanas
de tratamento com decanoato de nandronola. ** p<0,01 e * p<0,05 quando
comparado ao grupo controle (CON).
36
Figura 5. Efeito do tratamento com doses suprafisiológicas de decanoato
de nandrolona sobre as câmaras cardíacas úmidas. Painel A: relação
ventrículo direito (VD)/peso corporal (PC). Painel B: relação ventrículo
esquerdo (VE)/PC. **p<0,01 e *p<0,05 quando comparado ao grupo
controle (CON).
39
Figura 6. Efeito do tratamento com doses suprafisiológicas de decanoato
de nandrolona sobre as câmaras cardíacas secas. Painel A: relação
ventrículo direito (VD)/peso corporal (PC). Painel B: relação ventrículo
esquerdo (VE)/PC. **p<0,01 e *p<0,05 quando comparado ao grupo
controle (CON).
40
11
Lista de Abreviaturas e/ou Siglas
5HT: Serotonina
CON: Grupo controle
DECA: Grupo tratado
DHT: 5α-diidrotestosterona
DN: Decanoato de nandrolona
EAA: Esteróides anabólicos androgênicos
ECA: Enzima Conversora de Angiotensina
FC: Freqüência cardíaca
LCT: Lipídio corporal total
PA: Pressão Arterial
PAD: Pressão arterial diastólica
PAM: Pressão Arterial Média
PCT: Proteína corporal total
PNA: peptídio natriurético atrial
RA: Receptores de androgênios
RBJ: Reflexo Bezold-Jarisch
RE: Receptor de estrogênio
RNAm: Ácido ribonucléico mensageiro
SHR: Ratos espontaneamente hipertensos
SNC: Sistema Nervoso Central
SRA: Sistema renina angiotensina
VD: Ventrículo direito
VE: Ventrículo esquerdo
12
RESUMO
Os esteróides anabólicos androgênicos (EAA) são utilizados em diversas condições
clínicas. Entretanto, o mau uso do EAA é comum e não está limitado a atletas
profissionais, mas a maioria do abuso por EAA ocorre entre atletas amadores e
recreacionais e, até não atletas.
Objetivo: investigar a influência do tratamento com EAA no controle da freqüência
cardíaca (FC) mediada pelo reflexo Bezold-Jarisch (RBJ) e, se esse tratamento
induz hipertrofia cardíaca e efeitos anabólicos nos ratos.
Métodos: ratos machos foram tratados com decanoato de nandrolona (DN; 10
mg/kg peso corporal/8 semanas; DECA) ou grupo controle (CON; veículo). Depois
de oito semanas o RBJ foi avaliado pela resposta bradicárdica produzida pela
administração de serotonina (2 - 32 µg/kg). A pressão arterial média (PAM) foi
avaliada e a hipertrofia cardíaca foi determinada pelo peso ventricular esquerdo ou
direito/peso corporal (VE/PC; VD/PC, respectivamente). A quantidade de proteína
corporal total dos animais foi realizada.
Resultados: tratamento com DN elevou a PAM dos animais DECA comparado ao
grupo controle (CON = 99 ± 1; DECA = 109 ± 2 mmHg; p<0.01). Não houve
alteração na média basal da FC nos animais DECA (CON = 356 ± 13; DECA = 367 ±
11 bpm). A razão VE/PC e VD/PC indicou hipertrofia significativa no VE e VD nos
animais DECA (CON = 1.86 ± 0.04, DECA = 2.17 ± 0.04, p<0.01; CON = 0.42 ± 0.02,
DECA = 0.53 ± 0.03 mg.g
-1
, p<0.05; respectivamente). O teor de proteína corporal
total foi maior no grupo DECA comparados com os ratos controle (CON=18.2 ± 1%,
DECA = 28.0 ± 1%; p<0.01). Nas duas últimas doses de serotonina o controle RBJ
pela FC foi significativamente prejudicado nos ratos DECA (CON = -61 ± 4% e -76 ±
3%; DECA = -47 ± 4% e -66 ± 3%; p<0.01 e p<0.05, respectivamente).
Conclusão: o tratamento de oito semanas com DN induz efeito anabólico, hipertrofia
cardíaca e aumento da PAM nos ratos DECA. O tratamento reduziu a sensibilidade
13
do controle RBJ mediado pela bradicardia que pode ser explicada pela presença da
hipertrofia cardíaca ou aumento da PAM nos animais DECA.
14
ABSTRACT
While there clinical applications of anabolic-androgenic steroids (AAS), the misuse of
AAS is widespread and is not limited to competitive athletes but the majority of AAS
abusers are noncompetitive recreational bodybuilders and even nonathletes.
Objective: we investigated the influence of treatment with an AAS on the Bezold-
Jarisch reflex (BJR) control of heart rate (HR) and whether this treatment induced
cardiac hypertrophy and anabolic effects in rats.
Methods: male rats were treated with nandrolone decanoate (ND; 10 mg.Kg
-1
body
weight/8 wks; DECA) or vehicle control (CON). After 8 wks, the BJR was evaluated
by bradicardia responses elicited by serotonin administration (2-32 µg.Kg
-1
). Mean
arterial pressure (MAP) was assessed and cardiac hypertrophy was determined by
the left or right ventricle weight/body weight (LVW/BW; RVW/BW; respectively). The
measurement of the total body protein content of the animals was performed.
Results: ND treatment determined an elevation of the MAP of DECA animals
compared with CON group (CON = 99 ± 1; DECA = 109 ± 2 mmHg; p<0.01). There
was no change in the mean basal HR of DECA animals (CON = 356 ± 13; DECA =
367 ± 11 bpm). The LVW/BW and RVW/BW ratios indicated significant hypertrophy
of the LV and RV in DECA animals (CON = 1.86 ± 0.04, DECA = 2.17 ± 0.04,
p<0.01; CON = 0.42 ± 0.02, DECA = 0.53 ± 0.03 mg.g
-1
, p<0.05; respectively). Total
body protein content was enhanced in DECA group compared with CON rats
(CON=18.2 ± 1%, DECA = 28.0 ± 1%; p<0.01). In the last two doses of serotonin the
BJR control of HR was significantly blunted in DECA rats compared with CON group
(CON = -61 ± 4% and -76 ± 3%; DECA = -47 ± 4% and -66 ± 3%; p<0.01 and
p<0.05, respectively).
Conclusions: We conclude that 8-wks ND treatment induces an anabolic effect,
cardiac hypertrophy and an elevation of the MAP in DECA rats. The treatment
15
reduces the sensitivity of the BJR control of bradicardia, what could be explained by
the presence of a cardiac hypertrophy and/or an elevated MAP in DECA animals.
16
1 INTRODUÇÃO
Esteróides anabólicos androgênicos (EAA) são derivados sintéticos da testosterona
que exibem uma maior potência anabólica com reduzida atividade androgênica
(Shahidi, 2001; Maravelias et al., 2005). Esses são utilizados em diversas condições
clínicas, embora, desde a década de 50 são utilizados entre atletas para melhorar o
desempenho físico. Entretanto, o abuso de EAA não está limitado a atletas de elite,
mas também é comum entre muitos atletas amadores e recreacionais, que usam
essas drogas com objetivo maior de melhorar a estética do que o desempenho no
esporte (Hartgens & Kuipers, 2004). Além disso, dados obtidos através da aplicação
de questionários pela Internet, revelaram que quatro de cinco usuários anônimos de
EAA são não atletas que fazem uso de grandes doses de EAA obtidos de forma
ilegal, com a intenção de melhorar somente a aparência física (Parkinson & Evans,
2006). Em adição, estimativas indicam que são mais de 3 milhões de usuários de
EAA nos EUA e que 2,7% a 2,9% de adultos jovens americanos usaram EAA pelo
menos uma vez na vida, no qual o decanoato de nandrolona (DN) é um dos mais
freqüentemente consumido (NIDA, 2000).
O abuso de EAA virou questão de saúde pública (Payne et al., 2004) e, nos últimos
anos, atenção especial tem sido dada para o papel de EAA no desenvolvimento de
alterações cardiovasculares, com dados apontando para a ocorrência de
hipertensão, insuficiência cardíaca, cardiomiopatias, arritmias e morte súbita
cardíaca, no qual, esses efeitos adversos parecem depender da relação temporal de
uso (Kennedy & Lawrence, 1993; Sullivan et al., 1998; Fineschi et al., 2001; Liu et
al., 2003).
1.1 ASPECTOS FISIOLÓGICOS DA TESTOSTERONA
Desde que a testosterona foi isolada, sintetizada e caracterizada em 1935 por vários
estudos independentes na Europa, diversas pesquisas se desenvolveram na
tentativa de esclarecer seus efeitos biológicos (Shahidi, 2001; Maravelias et al.,
2005). A testosterona é o principal hormônio sexual masculino sintetizado nos
17
testículos, embora possa ser sintetizada, em menor quantidade, pelo córtex da
supra-renal em ambos os sexos. Todavia, é metabolizada a outros esteróides ativos
nos tecidos periféricos. Dessa forma, a ação da testosterona é a soma da ação da
própria testosterona, do androgênio α-reduzido diidrotestosterona, que agem sobre
receptores de androgênios e, dos metabólitos estrogênicos que agem sobre
receptores estrogênicos (Liu et al., 2003; Hartgens & Kuipers, 2004).
A testosterona exerce efeitos androgênicos e anabólicos em tecidos de órgãos
reprodutores e não reprodutores (Shahidi, 2001; Maravelias, et al., 2005). Os efeitos
androgênicos são responsáveis pelo crescimento do aparelho reprodutor masculino
e o desenvolvimento das características sexuais secundárias. Já os efeitos
anabólicos estimulam a fixação de nitrogênio, aumento da síntese protéica e inibição
da degradação protéica (Shahidi, 2001; Hartgens & Kuipers, 2004), diminuição de
gordura corporal, aceleração do crescimento dos ossos antes do fechamento da
epífise, aumento da densidade óssea, estimulação da eritropoiese, aumento da área
do coração, fígado e rins (Hall & Hall, 2005).
O valor potencial terapêutico da atividade anabólica da testosterona em várias
situações catabólicas, como no hipogonodismo, anemia, osteoporose associado ao
hipogonodismo, tem levado a síntese de muitos derivados, mais apropriadamente
chamados de esteróides anabólicos androgênicos (EAA). Esses são desenvolvidos
com objetivo de prolongar a atividade biológica em relação a atividade da
testosterona in vivo, além de possuírem menor atividade androgênica e maior
atividade anabólica (Shahidi, 2001; Maravelias, et al., 2005).
1.2 ESTRUTURA QUÍMICA E BIOTRANSFORMAÇÃO DA TESTOSTERONA E DO
DECANOATO DE NANDROLONA
A testosterona tem estrutura química derivada do ciclo pentanoperidrofenantreno e
contêm 19 átomos de carbono em sua molécula. Apresenta radical metil na posição
C10 e C13, um grupo cetônico na posição C3 e uma hidroxila na posição C17. O
primeiro passo do metabolismo da testosterona é a redução do C4,5 na dupla
ligação, resultando na formação de derivados 5α-diidrotestosterona (DHT) com ação
18
androgênica e 5β-diidrotestosterona sem ação androgênica, no qual o hidrogênio no
C5 estão acima e abaixo da molécula planar, resultando em diferentes
conformações espaciais (Shahidi, 2001).
A 5α-DHT é sintetizada pela ação da 5α-redutase no órgão alvo, como no cérebro e
órgão reprodutores, e é o principal metabólito da testosterona. A 5α-DHT possui uma
afinidade maior pelo receptor de androgênio, transforma-se mais rapidamente no
complexo hormônio receptor que se dissocia mais lentamente do receptor do que a
testosterona. Os derivados 5β esteróides são formados no fígado pela ação da 5β-
redutase (Shahidi, 2001).
A redução da dupla ligação em C4,5 é irreversível. Dessa forma, a molécula da
testosterona e alguns de seus derivados sintéticos com insaturações em C4,5
podem ser convertidos em estradiol pela ação da enzima aromatase, presente em
tecidos como nos adipócitos e cérebro. Já a DHT e outros derivados 5α sintéticos
não podem sofrer essa conversão (Shahidi, 2001).
Outro importante metabólito da via do metabolismo da testosterona é a oxidação do
grupo 17β-hidroxi. Neste passo reversível, que é mediado pela 17β-hidroxi
desidrogenase, 17-ceto metabólitos são formados, a androsterona e a
etiocolanolona, que são os principais metabólitos urinários da testosterona. Assim, a
administração oral ou parenteral de derivados 17β-hidroxilados é rapidamente
oxidada para metabólitos polares biologicamente inativos (Shahidi, 2001).
A substituição do grupo metil no C19 pelo hidrogênio resultou na formação do 19-
nortestosterona (nandrolona). A nandrolona foi sintetizada entre 1950 a 1953. A
esterificação do grupo 17-hidroxi da nandrolona com ácido decanóico, um ácido
graxo de cadeia longa, produziu o decanoato de nandrolona (DN), que é liberado na
circulação lentamente após a administração profunda intramuscular e exerce ótima
atividade anabólica durante seis a sete dias. Devido a insaturação entre C4,5, os
derivados da 19-nortestosterona tem significativamente baixa atividade androgênica
comparada com ésteres de testosterona. Por sua vez, a substituição de grupo metil
no C19 pelo hidrogênio é responsável pela criação de um novo centro assimétrico
no C10, que pode ser responsável pela razão anabólica/androgênica favorável da
19
droga. O metabolismo da nandrolona é similar ao da testosterona, e seus principais
metabólitos são 3-norandrosterona, 5α derivados, 5β derivados e 2-
noretiocolanolona (Shahidi, 2001). Estudos in vitro mostraram que nandrolona, assim
como a testosterona endógena, pode ser aromatizada (Gaillard & Silberzahn, 1987).
De fato, estudo realizado com ratos que receberam altas doses de DN por seis
semanas tiveram os níveis de 17β-estradiol superiores aos animais controle
(Takahashi et al., 2004).
1.3 MECANISMO DE AÇÃO DA TESTOSTERONA E DOS EAA
Está claro que os androgênios influenciam nos processos reprodutivos,
cardiovasculares, na hipertrofia muscular, no metabolismo ósseo, na função
cognitiva e comportamento, apesar dos mecanismos de ação ainda não serem
totalmente compreendidos (Maravelias, et al., 2005).
Os esteróides androgênicos são moléculas lipofílicas, que atravessam facilmente a
membrana plasmática (Hall & Hall, 2005). Dessa forma, o mecanismo clássico de
ação dos androgênios, também chamado de mecanismo genômico, se dá através da
ligação a receptores de androgênios (RA) intracelulares que estão presentes tanto
no aparelho reprodutor como também em muitos tecidos que não fazem parte dos
órgãos sexuais, incluindo ossos, tecidos musculares, cérebro, próstata, fígado, rins e
adipócitos. Os androgênios sintéticos ligam-se aos mesmos receptores da
testosterona e DHT (Shahidi, 2001).
Quando o androgênio se liga ao seu receptor intracelular forma-se o complexo
androgênio-RA que se desloca ao núcleo. No núcleo, o complexo se liga ao DNA
nuclear em uma região específica denominada elementos de resposta ao hormônio
androgênico (ERA). Esta interação promove a transcrição ou a repressão de certos
genes. Embora, os androgênios circulem por todo o corpo, os fatores responsáveis
pela variação da sensibilidade androgênica nos tecidos precisam ser elucidados (Liu
et al., 2003).
20
Por outro lado, o mecanismo de ação dos EAA pode diferir entre os compostos
devido às variações das moléculas dos esteróides. Essas variações são
responsáveis pelas diferenças na especificidade de ligação ao receptor de
androgênio ou da interação com várias enzimas que realizam o metabolismo dos
esteróides. Alguns EAA apresentam maior afinidade aos RA (ex: 19-nortestosterona
e metenolona), enquanto outros EAA possuem baixa afinidade aos RA sendo,
portanto, substâncias androgênicas fracas (ex, estonozolol e fluoxymetolona)
(Hartgens & Kuipers, 2004; Maravelias, et al., 2005).
Além disso, os EAA podem sofrer ação das aromatases, que são enzimas
intracelulares responsáveis pela conversão dos EAA em estradiol e estrona. Esses
hormônios femininos ligam-se a receptores de estrogênios intracelulares que serão
inseridos no DNA que levarão à produção de proteínas e a respostas fisiológicas
estrogênicas. Contudo, esse mecanismo somente será ativado quando os RA
estiverem saturados pelos androgênios circulantes e esteróides anabólicos. Dessa
forma, os EAA podem ter uma ação antagônica pela transformação a estrogênio
quando níveis suprafisiológicos no soro de EAA estão presentes. Contudo, os
resultados dessas duas conflitantes vias não são conhecidos (Hartgens & Kuipers,
2004).
Efeitos não-genômicos têm sido descritos para esteróides, incluindo androgênios.
Esses efeitos são caracterizados com respostas rápidas comparadas as respostas
genômicas lentas, onde a inibição do RNAm não interfere na resposta e não são
usualmente bloqueados por antagonistas clássicos de receptores intracelulares.
Assim como nos outros esteróies, efeitos androgênicos não-genômicos envolvem
ligação a receptores de membrana que levam a síntese de segundo mensageiro que
ativa a cascata de transdução de sinais (Liu et al., 2003).
Outro mecanismo para ação anabólica dos EAA também é descrito na literatura.
Devido existir um limitado número de RA, que são freqüentemente saturados em
machos que têm níveis fisiológicos normais de testosterona, tem sido hipotetizado
que um mecanismo secundário exista para que os EAA promovam um balanço de
nitrogênio positivo quando estão em excesso (Hall & Hall, 2005). Os EAA competem
pelos receptores de glicocorticosteróide, causando um efeito anti-catabólico por
21
bloquear os efeitos do glicocorticosteróide. O cortisol é secretado quando o corpo
passa por estresse, como no exercício físico, e o bloqueio de sua ação catabólica
pelo excesso de EAA pode aumentar a massa muscular (Liu et al., 2003; Hall & Hall,
2005). Entretanto, recentes estudos demonstram que RA podem ser supra
expressados por exposição a EAA e que o número de RA está aumentado durante
exercícios de resistência (Carson et al., 2002; Evans, 2004).
Há relatos na literatura que os EAA também exercem efeitos no SNC, uma vez que
essas substâncias foram reportadas serem capazes de aumentar o intelecto e gerar
euforia e comportamento agressivo (Liu et al., 2003; Hall & Hall, 2005).
Adicionalmente, Tamaki e colaboradores observaram que a melhora do desempenho
físico após o uso EAA, em ratos tratados com DN, coincidiu com aumento de aminas
adrenérgicas e serotoninérgicas no hipotálamo, levando esses pesquisadores a
acreditar que esses níveis elevados podem contribuir para um comportamento
agressivo e melhora do desempenho físico (Tamaki et al., 2003).
Como o DN foi o hormônio escolhido para o nosso trabalho e o RBJ, por sua vez, foi
o reflexo cardiovascular estudado faremos um breve resumo sobre eles.
Adicionalmente, também falaremos da relação entre os EAA e os reflexos
cardiovasculares.
1.4 DN E EFEITOS CARDIOVASCULARES
O DN, um androgênio anabólico sintético que exibe grande potência anabólica,
baixa degradação hepática e é administrado por via parenteral intramuscluar, é
utilizado em diversas condições clínicas, assim como outros EAA, como
estimulantes da eritropoiese e no hipogonodismo associado ou não a osteoporose.
Contudo essas drogas não estão livres de efeitos adversos (Shahidi, 2001). Além
disso, atletas, fisiculturistas, atletas recreacionais e não atletas que fazem uso
abusivo de EAA administram altas doses desses EAA aumentando a probabilidade
de ocorrência de efeitos adversos. De fato, os efeitos adversos causados pelos EAA
são dose, tempo e tipo de EAA dependentes (Maravelias et al., 2005).
22
Os efeitos adversos cardiovasculares do abuso de EAA tem sido extensivamente
estudados e esses efeitos incluem infarto do miocárdio, hipertensão, arritmia,
insuficiência cardíaca, embolismo pulmonar, ataque e morte súbita cardíaca (Liu et
al., 2005). Entretanto, os mecanismos e os riscos do desenvolvimento de alterações
cardiovasculares devido à administração de doses suprafisiológicas de EAA não
foram esclarecidos.
Em relação aos reflexos cardiovasculares, é sabido que os mesmos são
fundamentais para a homeostasia do organismo, haja vista que, a manutenção de
níveis pressóricos adequados é de grande importância para o fornecimento de um
fluxo sangüíneo ideal, através de boa pressão de perfusão aos tecidos, de acordo
com suas necessidades metabólicas (Vasquez, 1994). Mecanismos reflexos neurais
que exercem seus efeitos promovendo alterações em parâmetros hemodinâmicos
tais como, freqüência cardíaca, pressão arterial e resistência vascular periférica,
medeiam os ajustes rápidos realizados sobre o sistema cardiovascular. Esses
reflexos podem, ainda, alterar os níveis circulantes de vários fatores humorais que
influenciam a regulação do sistema cardiovascular através de suas ações periféricas
e centrais (Brody et al., 1980).
O controle neural da circulação é mediado por reflexos arteriais e cardiopulmonares
que detectam e corrigem modificações na pressão arterial, volume sangüíneo e
alterações na composição química do sangue (Vasquez, 1994).
O reflexo cardiovascular mais extensivamente estudado em diversas condições
fisiopatológicas e inclusive com o uso de androgênios (El-Mas et al., 2001; Beutel et
al., 2005; Ward et al., 2005; Ward et al., 2006) é aquele ativado através dos
baroceptores arteriais. A função barorreflexa tem como meta principal promover uma
estabilização rápida e eficiente da pressão arterial a cada batimento cardíaco, o que
é possível graças à estratégica localização destes sensores arteriais, no seio
carotídeo e no arco aórtico, os quais são sensíveis aos níveis de pressão elevados.
(Mark et al., 1988, Vasquez et al., 1992; Vasquez et al., 1997).
Os baroceptores arteriais são capazes de se adaptar a diversos níveis de PA, o que
via de regra acontece devido ao estiramento e ativação dos baroceptores por uma
23
elevação mantida da PA, o que pode ocorrer de forma aguda ou crônica. Define-se
essa adaptação dos baroceptores como um aumento do limiar de pressão que é
necessário para a ativação do baroceptor sendo expressa por meio de um
deslocamento para a direita da relação pressão-atividade após exposição a valores
elevados e mantidos de pressão arterial. Esse fenômeno capacita estes receptores
para a regulação da pressão arterial em níveis de pressão elevados. (Krieger et al.,
1982). Apesar da capacidade de adaptação dos baroceptores aos níveis de pressão
arterial, a disfunção da atividade baroceptora tem sido reportada na hipertensão
arterial e em outras desordens cardiovasculares ( Zanchetti & Mancia, 1991).
Os reflexos cardiopulmonares são, também, de extrema importância na regulação da
pressão arterial. Dentre os reflexos cardiopulmonares, destacamos o RBJ, que é um
reflexo ativado principalmente por receptores ventriculares, mais especificamente o
ventrículo esquerdo. A inervação aferente consiste principalmente de fibras do tipo
C, não mielinizadas, podendo em menor extensão ser também do tipo mielinizada,
ambas vagais (Paintel, 1955; Krayer, 1961; Coleridge et al., 1964; Muers & Sleight,
1972). A via eferente envolve um aumento da atividade do nervo vago e diminuição
do tônus simpático para os vasos da periferia (Thorén, 1979) e nervo renal (DiBona,
1989).
Várias substâncias são descritas como sendo capazes de ativar estas terminações
quimiossensíveis, as quais, são capazes de estimular especificamente aferências
vagais não mielinizadas, sendo elas, a bradicinina, as prostaglandinas, a serotonina
e a fenilbiguanida (Salmoiraghi et al., 1956; Krayer, 1961; Coleridge et al., 1964 e
Fozard, 1982).
Estudos realizados em animais e humanos mostraram que o controle reflexo da
circulação depende não somente dos baroceptores arteriais, mas também e, em
grande extensão, dos receptores localizados na região cardiopulmonar (Zanchetti &
Mancia, 1991). Animais que sofreram desnervação sinoaórtica apresentaram uma
maior labilidade da PAM, entretanto, ocorre elevação da pressão arterial devido à
constrição dos vasos de resistência e redução da capacitância venosa, quando
esses animais são submetidos à secção do vago, o que indica que as aferências
vagais que inervam a região cardiopulmonar exercem uma inibição tônica sobre o
24
fluxo simpático eferente para os vasos da periferia (Mancia et al., 1973; Mancia &
Donald, 1975).
Outro aspecto é a influência de fatores humorais sobre o comportamento dos
reflexos cardiopulmonares, dentre os quais o peptídio natriurético atrial (PNA) vem
se tornando cada vez mais evidente, principalmente no que concerne ao controle
reflexo da freqüência cardíaca (Imaizumi & Takeshita, 1993; Lang & Struthers, 1992;
Clemo et al., 1996). A administração de PNA intravenosamente melhora a resposta
de bradicardia reflexa quando os receptores cardiopulmonares são ativados em
ratos normotensos (Thomas et al., 1997). Todavia, em ratos espontaneamente
hipertensos, o efeito positivo do PNA está reduzido, o que parece estar
correlacionado com a hipertrofia cardíaca desenvolvida por esses animais, haja vista
que após tratamento farmacológico onde ocorreu redução dos níveis pressóricos e
do nível de hipertrofia ventricular esquerda, a influência do PNA sobre as respostas
vagais reflexas tornou-se novamente evidente, ao passo que quando houve redução
exclusiva da pressão arterial não se conseguiu observar o mesmo comportamento
(Thomas et al., 1998).
Os reflexos cardiovasculares sofrem processos de adaptação em diversas doenças
cardiovasculares, como hipertensão, infarto agudo do miocárdio e insuficiência
cardíaca (Meyrelles et al., 1996; Meyrelles et al., 1997; Bissoli et al., 2000; Uggere et
al., 2000; Ando et al., 2002; Rocha et al., 2003; Andrade et al., 2007a). Entretanto,
os dados com relação ao comportamento desses reflexos frente à modulação pelos
androgênios, ainda são pouco explorados, justificando estudos a respeito da
sensibilidade dos reflexos cardiovasculares na ausência desses hormônios, em
níveis fisiológicos ou em doses suprafisiológicas em diferentes tempos de exposição.
Vários trabalhos têm demonstrado haver alterações nos componentes reflexo de
controle do sistema cardiovascular, principalmente com relação ao barorreflexo
arterial, sobre influência dos androgênios. El-Mas e colaboradores mostraram que
animais, ratos machos, castrados têm a função bradicárdica mediada pelo
barorreflexo arterial prejudicada, contudo, após a reposição desses hormônios em
níveis fisiológicos o reflexo recupera sua sensibilidade (El-Mas et al., 2001). Esses
dados foram confirmados por outros estudos que acrescentaram o fato de essa
25
modulação da testosterona sobre o barorreflexo ser mediado por receptores de
androgênios e excluem a possibilidade de ser devido à ação da aromatase, via ação
estrogênica (El-Mas et al., 2002; Ward & Abdel-Rahman, 2005; Ward & Abdel-
Rahman, 2006).
Já o estudo de Beutel e colaboradores avaliou a sensibilidade do barorreflexo via
resposta bradicárdica, após ratos serem tratados com doses suprafisiológicas de
EAA, mostrando um prejuízo do reflexo após oito semanas de tratamento (Beutel et
al., 2005).
Embora alguns estudos tenham brevemente explorado a função barorreflexa, não há
registros sobre a influência da administração de EAA na sensibilidade de reflexos
cardiopulmonares, exceto em nosso trabalho anterior, no qual o curto tempo de
tratamento com DN não prejudicou o RBJ (Andrade et al., 2007b). Entretanto,
sabemos que hipertrofia cardíaca é uma mudança morfológica conhecida induzida
pelos EAA (Urhausen et al., 1989; Trifunovic et al., 1995; Beutel et al., 2005;
Urhausen et al., 2004; Toit et al., 2005; Pereira-Júnior et al., 2006), até mesmo em
condições sedentárias (Beutel et al., 2005; Pereira-Júnior et al., 2006; Andrade et al.,
2007) e, devido à hipertrofia ser conhecida por influenciar negativamente o ganho
dos receptores cardiopulmonares (Vasquez et al., 1993; Meyrelles et al., 1998;
Bissoli et al., 2000; Uggere et al., 2000; Andrade et al., 2007a), resolvemos
investigar se há alguma associação entre a hipertrofia induzida pelo EAA e prejuízo
do RBJ após tratamento de oito semanas com doses suprafisiológicas de DN.
Dessa forma, no presente estudo, examinamos a influência do tratamento crônico
com doses suprafisiológicas de EAA sobre parâmetros hemodinâmicos, no controle
reflexo da PA e FC pelo reflexo Bezold-Jarisch, na hipertrofia de órgãos e na
existência de efeito anabólico por meio da medida do teor de proteína e lipídios
corporal total dos animais.
26
2 OBJETIVOS
2.1 OBJETIVO GERAL
Avaliar o comportamento do reflexo Bezold-Jarisch após a administração crônica (8
semanas) de altas doses de decanoato de nandrolona (10 mg/Kg/semana) em ratos
sedentários.
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
• Verificar o efeito do tratamento proposto sobre os parâmetros de
hemodinâmica cardiovascular, tais como, pressão arterial média e freqüência
cardíaca;
• Investigar o comportamento do reflexo cardiopulmonar quimio-sensível
(Bezold-Jarisch) através das alterações ocasionadas pela porcentagem de
queda da freqüência cardíaca (FC) e pressão arterial diastólica (PAD), após a
administração de doses randomizadas de serotonina;
• Avaliar os efeitos do tratamento crônico de altas doses de decanoato de
nandrolona sobre a hipertrofia do coração, rins, fígado e próstata;
• Verificar a existência de efeitos do tratamento crônico sobre o peso corporal
dos animais;
• Verificar a existência de efeito anabólico por meio da medida do teor PCT e
LCT dos animais.
27
3 MATERIAIS E MÉTODOS
3.1 ANIMAIS EXPERIMENTAIS
Foram utilizadas ratos Wistar (Rattus novergicus albinus), machos com três meses e
com peso corporal variando entre (250-350 g). Esses animais foram fornecidos pelo
Biotério de Pesquisa do Programa de Pós-Graduação em Ciências Fisiológicas da
Universidade Federal do Espírito Santo.
.
Os animais foram mantidos em ambiente com iluminação artificial (ciclo claro-escuro
de 12h) e temperatura de 20-25º C de acordo com o recomendado pelos biotérios de
pesquisa (FINEP). As gaiolas individuais permitiam o livre acesso dos animais à
ingestão de água e ração (ração Probiotério, Moinho Primor, S.A) ad libitum.
3.2 GRUPOS EXPERIMENTAIS
Os animais foram divididos em dois grupos experimentais:
- Grupo controle (CON, n= 8): os animais receberam semanalmente apenas veículo
(óleo de amendoim com álcool benzílico, 90:10, v/v) por via intramuscular, no
músculo femoral, durante oito semanas de tratamento;
- Grupo tratado (DECA, n=8): os animais receberam semanalmente decanoato de
nandrolona (DN; Deca Durabolin®, São Paulo – SP, Organon Inc.) na dose 10
mg/Kg de peso corporal por via intramuscular, no músculo femoral, durante oito
semanas de tratamento.
3.3 PROTOCOLO EXPERIMENTAL
Os animais foram pesados e colocados em gaiolas individuais com livre acesso à
água e ração. O grupo tratado (DECA) recebeu semanalmente DN (10mg /Kg de
peso corporal) e o grupo controle (CON) recebeu o veículo. O tratamento foi feito
semanalmente, por via intramuscular, mais precisamente no músculo femoral,
28
durante oito semanas. Os experimentos foram realizados uma semana após a última
administração do esteróide e do veículo.
Todos os animais foram pesados semanalmente. Uma semana após a
administração da última dose, os animais foram anestesiados com pentobarbital
sódico (Hypnol, Cristália, Brasil) 50 mg/kg, i.p., para possibilitar o cateterismo da
artéria e veia femoral. No mínimo doze horas depois foram realizados os registros
hemodinâmicos basais de PAM e FC. Em seguida, cinco doses randomizadas de
serotonina (2 µg/Kg; 4 µg/Kg; 8 µg/Kg; 16 µg/Kg; 32 µg/Kg por peso corporal) foram
administradas in bolus no catater conectado a veia femoral, para a avaliação do
reflexo cardiovascular Bezold-Jarisch. Dados das variações da pressão arterial
distólica (PAD) e da freqüência cardíaca (FC) foram registrados e armazenados. Ao
final do experimento, os ratos foram sacrificados por meio de injeção in bolus de
anestésico, quando o coração, rins, fígado e próstata foram isolados para obtenção
do peso úmido e peso seco. A caraça do animal foi levada à estufa para posterior
avaliação do teor PCT e LCT.
3.4 PROCEDIMENTOS CIRÚRGICOS E REGISTROS HEMODINÂMICOS
Dois cateteres de polietileno (Clay Adans, USA) foram previamente preparados para
cada animal. Foram confeccionados pela conexão, através de aquecimento de um
cateter PE 50, de 15 cm de comprimento, a um cateter PE 10, medindo 5 cm, os
quais se destinaram à veia e à artéria femoral. Sob anestesia pelo pentobarbital
sódico (Hypnol, Cristália, Brasil) 50 mg/kg, i.p., uma incisão na região inguinal, com
posterior isolamento do plexo vásculo-nervoso, possibilitou a cateterização da aorta
e da veia cava inferior, via artéria e veia femoral, respectivamente. As terminações
livres dos cateteres foram mantidas preenchidas com solução salina (0,9%) e
ocluídas com pinos de aço inoxidável.
O cateter arterial femoral esquerdo foi conectado a transdutores de pressão
(Spectramed – Statham, P23XL, USA) através de um cateter flexível, e os valores de
registro da pressão arterial média (PAM), pulsátil (PAP) e FC foram obtidos através
de um sistema computadorizado (Pentium MMX 233 MHz) e um programa para
29
aquisição de dados biológicos (BIOPAC – BIOPAC Systems, Inc., Santa Barbara,
Califórnia, USA, mod. MP 100A/série 94111065). O cateter venoso femoral foi
utilizado para infusão da droga necessária para estimular o reflexo.
3.5 TRATAMENTO E ADMINISTRAÇÃO DO ESTERÓIDE ANABÓLICO
ANDROGÊNICO
O Decanoato de Nandrolona (DN; Deca Durabolin®, Organon Inc.) foi administrado
semanalmente, por oito semanas, apenas no grupo tratado (DECA), na dose de 10
mg.Kg
-1
de peso corporal. A administração da droga foi realizada por via
intramuscular na forma de rodízio, sendo uma semana no músculo femoral direito e
na outra semana no músculo femoral esquerdo e assim por diante. O grupo CON foi
submetido aos mesmos procedimentos, porém, apenas com a administração de
volume equivalente do veículo (óleo de amendoim com álcool benzílico, 90:10, v/v).
As doses de DN administradas foram baseadas em estudos prévios em ratos, no
qual, o tratamento com DN (10 mg/Kg de peso corporal semanal) foi efetivo
(Trifunovic et al., 1995; Woodiwiss et al., 2000; Andrade et al., 2007b). A dose
utilizada no presente estudo é equivalente à dose de abuso administrada em
humanos (Trifunovic et al., 1995).
3.6 AVALIAÇÃO DO REFLEXO BEZOLD-JARISCH
O reflexo foi ativado quimicamente pela injeção intravenosa in bolus de cinco doses
randomizadas de serotonina (2 µg/Kg; 4 µg/Kg; 8 µg/Kg; 16 µg/Kg; 32 µg/Kg por
peso corporal). O reflexo foi identificado por reduções dose-dependente na
freqüência cardíaca (FC) e pressão arterial diastólica (PAD), simultaneamente, e foi
avaliado através do valor relativo máximo de queda da FC e PAD após cada dose de
serotonina (Bissoli et al., 2000; Andrade et al., 2007a).
30
3.7 AVALIAÇÃO DO PESO CORPORAL
Os animais foram pesados no início do tratamento (peso corporal inicial) e
separados aleatoriamente em gaiolas individuais entre grupo tratado com DN
(DECA) e grupo controle (CON). Os animais eram pesados semanalmente para
administração da droga (DN 10 mg/kg) e tinham livre acesso à água e ração. Uma
semana após a última dose de DN, os animais foram pesados pela última vez, no dia
da realização do protocolo experimental, obtendo o peso corporal final desses
animais.
3.8 AVALIAÇÃO DA HIPERTROFIA CARDÍACA E DAS VÍSCERAS
Ao fim do protocolo experimental os animais foram sacrificados por injeção in bouls
de anestésico. O coração, os rins, o fígado e a próstata foram então isolados,
lavados com solução fisiológica e o excesso de líquido foi removido com papel de
filtro e em seguida foram pesados. O ventrículo direito (VD) foi separado do
ventrículo esquerdo (VE) e o septo interventricular foi considerado parte do VE. A
razão do peso ventricular pelo peso corporal (VE/PC ou VD/PC) foi usado como
índice de hipertrofia cardíaca (Andrade et al., 2007a). Dessa forma, o índice de
hipertrofia dos outros órgãos foi estimado e corrigido, dividindo o peso do tecido
úmido (mg) pelo peso corporal do rato (g). Para obtenção do peso seco destes
órgãos, esses foram colocados em estufa a temperatura de 100º C por 24 horas
para eliminação da água. Após este procedimento, os órgãos foram novamente
pesados e o índice de hipertrofia dos órgãos foram calculados dividindo o peso do
tecido seco (mg) pelo peso corporal do rato (g).
3.9 AVALIAÇÃO DOS EFEITOS ANABÓLICOS DO DECANOATO DE
NANDROLONA
O efeito anabólico foi determinado pela quantificação do teor de proteína corporal
total (PCT) e do teor de lipídio corporal total (LCT). Ao final do experimento e após a
retirada das vísceras que foram analisadas no estudo, as carcaças dos animais e o
restante das vísceras não retiradas foram colocadas em estufa a temperatura de 100
31
ºC por 24 horas para eliminação da água. Posteriormente, essas foram trituradas e
homogeneizadas em gral com pistilo e em seguida pesadas. Os conteúdos de
gordura e proteína totais foram determinados, a partir de uma amostra de cada
animal posterior a trituração, através dos métodos de Soxhlet e de Kjeldahl
modificado, respectivamente (FAO, 1970).
3.10 ANÁLISE ESTATÍSTICA
Os resultados foram expressos como média ± erro padrão da média (EPM). Para
análise estatística dos valores basais de PAM e FC, peso corporal, peso das
câmaras cardíacas, das vísceras, dos valores de hipertrofia cardíaca; os mesmos
foram submetidos ao Teste t student’s para amostras pareadas. Para análise
estatística das mudanças na FC e PAD provocadas pela resposta do reflexo Bezold-
Jarisch foi efetuada análise de variância de duas vias (ANOVA). A significância da
diferença entre as médias foi determinada por um teste post hoc pelo método de
Fisher, ajustado para múltiplas comparações, com significância aceita acima de 5%
(p<0,05). Para análise estatística e apresentação gráfica dos resultados foram
empregados os “softwares” GB-Stat (S.N.96003126) e Slide Write Plus (S.N.WSWP
– C018529), respectivamente.
32
4 RESULTADOS
4.1 DADOS HEMODINÂMICOS
A tabela 1 e as figuras 2 e 3 apresentam os resultados da pressão arterial média
(PAM) e freqüência cardíaca (FC), respectivamente, obtidos com ratos acordados,
após receberem o tratamento crônico semanal com decanoato de nandrolona (DN).
O tratamento crônico com DN elevou significativamente a PAM (tabela 1 e figura 1)
nos animais tratados (grupo DECA). Entretanto, em relação à FC basal (tabela 1 e
figura 2), não foram observadas diferenças significativas entre os grupos após o
tratamento.
Tabela 1. Influência do tratamento crônico com o
decanoato de nandrolona (DN) sobre a pressão arterial
media (PAM) e freqüência cardíaca (FC).
GRUPOS PAM (mmHg) FC (bpm)
CON (n=8) 99 ± 1 356± 13
DECA (n=8)
109 ± 2 ** 367 ± 11
Valores expressos como media ± EPM. ** p<0,01 quando comparado
ao grupo controle (CON).
33
0
24
48
72
96
120
PAM (mm Hg)
CON DECA
**
**
Figura 1. Valores basais da pressão arterial média (PAM) do grupo controle (CON) e
do grupo tratado (DECA) após oito semanas de tratamento com decanoato de
nandronola. ** p<0,01 quando comparado ao grupo controle (CON).
0
80
160
240
320
400
FC (bpm)
CON DECA
**
Figura 2. Valores basais da freqüência cardíaca (FC) do grupo controle (CON) e do
grupo tratado (DECA) após oito semanas de tratamento com decanoato de
nandronola.
34
4.2 AVALIAÇÃO DO REFLEXO BEZOLD-JARISCH (RBJ)
Como pode ser observado nas figuras 3 e 4, injeções de serotonina (5-HT) levaram
a redução reflexa, dose-dependente, da PAD e da FC nos grupos estudados.
Entretanto, em todas as dose de serotonina administradas observou-se um prejuízo,
estatisticamente significante, do RBJ demonstrados pela taxa de queda da pressão
arterial distólica (PAD, tabela 2 e figura 3) no grupo tratado (DECA) comparado ao
grupo controle (CON). Em relação à porcentagem de queda da freqüência cardíaca
(FC, tabela 3 e figura 4), os dados mostram prejuízo no reflexo no grupo DECA, pois,
quando administradas as doses mais elevadas de serotonina, foi observado uma
menor resposta bradicárdica comparada ao grupo controle.
Tabela 2. Percentual de queda reflexa da pressão arterial diastólica (PAD) induzida
por doses crescentes de serotonina (5-HT) nos ratos controle (CON) e tratados com
decanoato de nandrolona (DECA).
GRUPOS DOSES DE SEROTONINA
2 µg/Kg 4 µg/Kg 8 µg/Kg 16 µg/Kg 32 µg/Kg
CON - 36 ± 4 - 47 ± 4 - 60 ± 4 - 68 ± 3 - 82 ± 2
DECA - 22 ± 2 ** - 32 ± 2 ** - 36 ± 3 ** - 45 ± 4 ** - 66 ± 4 **
Valores expressos como media ± EPM. ** p<0,01 quando comparado ao grupo controle (CON).
Tabela 3. Percentual de queda reflexa da freqüência cardíaca (FC) induzida por
doses crescentes de serotonina (5-HT) nos ratos controle (CON) e tratados com
decanoato de nandrolona (DECA).
GRUPOS DOSES DE SEROTONINA
2 µg/Kg 4 µg/Kg 8 µg/Kg 16 µg/Kg 32 µg/Kg
CON - 19 ± 3 - 32 ± 4 - 43 ± 3 - 61 ± 4 - 76 ± 3
DECA - 15 ± 2 - 29 ± 2 - 37 ± 3 - 47 ± 3 ** - 66 ± 3 *
Valores expressos como media ± EPM. ** p<0,01 e * p<0,05 quando comparado ao grupo controle
(CON).
35
Figura 3. Avaliação do reflexo Bezold-Jarisch através da queda da pressão arterial
diastólica (PAD) frente à administração intravenosa de serotonina no grupo controle
(CON) e no grupo tratado (DECA), após oito semanas de tratamento com decanoato
de nandronola. ** p<0,01 quando comparado ao grupo controle (CON).
2 4 8 16 32
Serotonina (µg/Kg)
-90
-72
-54
-36
-18
0
Queda da PAD (%)
CO N DECA
**
**
**
**
**
36
2 4 8 16 32
Serotonina (µg/Kg)
-90
-72
-54
-36
-18
0
Queda da FC (%)
CON DECA
**
*
Figura 4. Avaliação do reflexo Bezold-Jarisch através da queda da freqüência
cardíaca (FC) frente à administração intravenosa de serotonina no grupo controle
(CON) e no grupo tratado (DECA), após oito semanas de tratamento com decanoato
de nandronola. ** p<0,01 e * p<0,05 quando comparado ao grupo controle (CON).
37
4.3 PESO CORPORAL E AVALIAÇÃO DO EFEITO ANABÓLICO DO DECANOATO
DE NANDROLONA
Na tabela 4 encontram-se os resultados obtidos nos diferentes grupos, com relação
ao peso corporal ao iniciar o protocolo experimental, o peso final e a variação do
peso corporal (∆PC) dos grupos controle (CON) e tratados (DECA) após o
tratamento com decanoato de nandrolona (DN). O efeito anabólico do tratamento
com DN foi investigado através da medida do teor de proteína corporal total (PCT)
nos grupos CON e DECA. O teor de proteínas corporal total (PCT) e do teor de
lipídios corporal total (LCT) foram avaliados após o tratamento com DN nos
diferentes grupos (tabela 4). Antes de iniciar o tratamento, os dois grupos não
apresentavam diferenças estatísticas em relação ao peso corporal, entretanto, ao
final de oito semanas, o tratamento com DN levou a uma diminuição de peso no
grupo DECA. Contudo, a ∆PC não apresentou diferença estatística. No final de
experimento, os animais de ambos os grupos tiveram o teor de proteínas e lipídios
avaliados. Os resultados mostraram que os animais tratados com DN (grupo DECA)
tiveram um aumento na concentração corporal protéica e uma diminuição do
conteúdo de lipídios corporal quando comparado aos animais controle (grupo CON).
Tabela 4. Peso corporal inicial (PCI), peso corporal final (PCF),
variação do peso corporal (∆PC), teor de proteína corporal total (PCT)
e teor de lipídio corporal total (LCT) dos animais controle (CON) e
tratados com decanoato de nandrolona (DECA) após oito semanas.
GRUPOS PCI (g) PCF (g)
∆PC
PCT (%) LCT (%)
CON 328 ± 12 401 ± 12 65 ± 6 18,2 ± 1 51 ± 3
DECA 311 ± 12 375 ± 11 * 57 ± 4 28 ± 1 ** 41 ± 2*
Valores expressos como media ± EPM. ** p<0,01 e *p<0,05 quando comparado ao
grupo controle (CON).
38
4.4 AVALIAÇÃO DA HIPERTROFIA CARDÍACA, RENAL, DO FÍGADO E DA
PRÓSTATA
Com o objetivo de avaliar os efeitos do tratamento crônico com o decanoato de
nandrolona (DN) sobre o coração, rins, fígado e próstata, ao final do tratamento, as
vísceras foram retiradas e pesadas. O tratamento crônico com DN foi capaz de
alterar de forma significativa à relação, razão peso da víscera (mg) / peso corporal
(g) das vísceras analisadas, exceto do fígado (tabela 5 e 6). Pela relação, razão
peso úmido (mg)/peso corporal (g), observa-se aumento da relação do ventrículo
direito (VD/PC) e ventrículo esquerdo (VE/PC); rins (RINS/PC) e próstata
(PROST/PC) no grupo tratado com ND (DECA). A única víscera que não apresentou
diferença após o tratamento foi o fígado (FIG/PC), como mostra a tabela 5. Na tabela
6 estão apresentados os resultados da razão peso seco (mg)/ peso corporal (g) das
vísceras analisadas.
Após a análise do peso seco das vísceras, confirma-se que a hipertrofia cardíaca
está presente nos animais que foram submetidos ao tratamento com DN. A relação
VE/PC e VD/PC demonstradas pelos resultados da tabela 6 indica claramente uma
hipertrofia ventricular que foi desenvolvida devido ao tratamento crônico com DN. A
razão do peso seco dos rins e da próstata, pelo peso corporal do animal, indica
hipertrofia desses órgãos, conforme os dados da tabela 6, no grupo DECA.
Tabela 5. Relação do peso úmido do ventrículo direito (VD), ventrículo esquerdo
(VE), rins, fígado (FÍG) e próstata (PROST), pelo peso corporal (PC) dos grupos
controle (CON) e tratados com decanato de nandrolona (DECA).
GRUPOS
VD/PC
(mg/g)
VE/PC
(mg/g)
RINS/PC
(mg/g)
FÍG/PC
(mg/g)
PROST/PC
(mg/g)
CON 0,42 ± 0,02 1,86 ± 0,04 7,17 ± 0,19 38,8 ± 1,2 1,17 ± 0,06
DECA
0,53 ± 0,03* 2,17 ± 0,04** 8,53 ± 0,23** 36,8 ± 1,4 1,51 ± 0,07**
Valores expressos como media ± EPM. ** p<0,01, *p<0,05 quando comparado ao grupo controle (CON).
39
Tabela 6. Relação do peso seco do ventrículo direito (VD), ventrículo esquerdo (VE),
rins, fígado (FÍG) e próstata (PROST), pelo peso corporal (PC) dos grupos controle
(CON) e tratados com decanato de nandrolona (DECA).
GRUPOS
VD/PC
(mg/g)
VE/PC
(mg/g)
RINS/PC
(mg/g)
FÍG/PC
(mg/g)
PROST/PC
(mg/g)
CON 0,081 ± 0,005 0,374 ± 0,008 0,93 ± 0,03 7,28 ± 0,33 0,121 ± 0,008
DECA
0,109 ± 0,006** 0,412 ± 0,009* 1,14 ± 0,05** 6,75±0,43 0,160 ± 0,009**
Valores expressos como media ± EPM. ** p<0,01, *p<0,05 quando comparado ao grupo controle
(CON).
Figura 5. Efeito do tratamento com doses suprafisiológicas de decanoato de
nandrolona sobre as câmaras cardíacas úmidas. Painel A: relação ventrículo direito
(VD)/peso corporal (PC). Painel B: relação ventrículo esquerdo (VE)/PC. **p<0,01 e
*p<0,05 quando comparado ao grupo controle (CON).
0. 00
0. 46
0. 92
1. 38
1. 84
2. 30
VE/PC (mg/g)
CO N DECA
**
0. 00
0. 12
0. 24
0. 36
0. 48
0. 60
VD/PC (mg/g)
CO N DECA
**
*
A
B
40
Figura 6. Efeito do tratamento com doses suprafisiológicas de decanoato de
nandrolona sobre as câmaras cardíacas secas. Painel A: relação ventrículo direito
(VD)/peso corporal (PC). Painel B: relação ventrículo esquerdo (VE)/PC. **p<0,01 e
*p<0,05 quando comparado ao grupo controle (CON).
0. 00
0. 10
0. 20
0. 30
0. 40
0. 50
VE/PC (mg/g)
CO N DECA
*
0. 00
0. 03
0. 06
0. 09
0. 12
0. 15
VD/PC (mg/g)
CO N DECA
**
B
A
41
5 DISCUSSÃO E CONCLUSÃO
Evidências mostram uma relação entre o abuso de esteróide anabólico androgênio
(EAA) e alterações cardiovasculares, dessa forma, a administração crônica de EAA
está relacionada a um aumento do risco de doenças cardiovasculares, como
hipertensão, alterações no perfil lipídico e aparecimento precoce de doenças
coronarianas (Rockhold, 1993).
Conforme os resultados apresentados, o principal achado foi que o tratamento
crônico, de oito semanas, com DN prejudicou o reflexo Bezold-Jarisch (RBJ), uma
vez que a resposta de hipotensão e bradicardia reflexa às injeções crescentes dose-
dependentes de 5HT estão atenuadas no grupo DECA. Pela primeira vez, dados
indicam o prejuízo do reflexo cardiopulmonar após a submissão de animais
sedentários ao tratamento semanal crônico com doses suprafisiológicas de DN.
O tratamento realizado foi capaz ainda de alterar a PAM basal, sem alterar a FC
basal. Nossos dados também indicam desenvolvimento de hipertrofia cardíaca,
renal e de próstata, diminuição de peso corporal, aumento do teor protéico e
diminuição do teor lipídico corporal ao final do tratamento crônico com DN.
Grollman e colaboradores foram os primeiros a mostrar que animais tratados com
testosterona desenvolvem aumento da PAM (Grollman et al., 1940), resultado
reproduzido no presente estudo com DN. Contudo, há diversos dados conflitantes na
literatura, que levam a concluir que as alterações da PAM e da FC parecem
depender do androgênio administrado, da dose do androgênio, do tempo de
tratamento, além do estado de anestesia (Baker et al., 1978; Ganten et al., 1989;
Share et al., 1988; Reckelhoff et al., 1998; Chen & Meng, 1991; El-Mas et al., 2001;
Beutel et al., 2005; Ward & Abdel-Rahman, 2005; Pereira-Júnior et al., 2006; Ward &
Abdel-Rahman, 2006; Andrade et al., 2007b)
Em trabalho desenvolvido com outro EAA, o estanozolol, Beutel e colaboradores,
trataram por oito semanas grupos de ratos utilizando baixa dose (5 mg/Kg/semana)
e alta dose (20 mg/Kg/semana) do EAA, comparando ao grupo controle que recebeu
salina como veículo. Em ambos os grupos tratados, comparados ao grupo controle,
42
houve aumento da PAM nos registros dos animais anestesiados e acordados, sem
haver diferença estatística entre os grupos em relação à FC após o efeito da
anestesia (Beutel et al., 2005); dados que corroboram com os nossos achados. Em
contrapartida, ratos sexualmente maduros castrados e que, posteriormente
receberam reposição de testosterona em doses semelhantes a fisiológicas, não
apresentaram diferença na PAM e FC basal (El-Mas et al., 2001; Ward & Abdel-
Rahman, 2005; Ward & Abdel-Rahman, 2006). Além disso, o tratamento por quatro
semanas com DN, em estudos prévios, não foi capaz de alterar a PA no grupo
DECA, além de haver uma diminuição da FC (Andrade et al., 2007b). Entretanto,
após o aumento do período de tratamento para oito semanas, no presente trabalho,
esses animais normalizaram a FC, contudo apresentaram um aumento da PAM.
Os mecanismos envolvidos no aumento da pressão arterial (PA), ainda, não foram
totalmente elucidados. Em alguns modelos animais a diferença de sexo influência no
desenvolvimento da hipertensão, suspeitando-se de a influência dos hormônios
sexuais ser a responsável por essa condição clínica. Ratos adultos
espontaneamente hipertensos (SHR) e Dahl salt-sensitive apresentam elevação
PAM comparados a fêmeas da mesma idade (Chen & Meng, 1991; Share et al.,
1988). Além disso, ratas fêmeas tratadas com acetato de desoxicorticosterona
(DOCA) e dieta suplementar de sódio, modelo DOCA-sal, apresentam uma
atenuação no desenvolvimento da hipertensão (Baker et al., 1978). Contudo, em
nossos achados, está claro que o aumento da PAM foi devido à exposição crônica
dos ratos machos a altas doses de DN, já que o tratamento por um período menor
não alterou a PAM (Andrade et al., 2007b).
Reckelhoff e colaboradores (1998) mostraram que em ratos espontaneamente
hipertensos (SHR) o aumento da PA é proporcional ao aumento da concentração de
testosterona no soro desses animais ao longo do crescimento e que após a
castração, a PAM estava atenuada. Entretanto, com a reposição hormonal de
testosterona esses níveis elevam-se novamente. Nesse mesmo estudo eles
encontraram uma menor reabsorção de íons sódio, nos animais SHR machos
castrados e SHR fêmeas, comparado ao grupo SHR macho intacto, sugerindo que a
testosterona, ou seus metabólitos, promovem um aumento na reabsorção de sódio
devido à presença de receptores de androgênios no túbulo proximal renal, um dos
43
mecanismo sugerido para explicar a diferença do sexo no desenvolvimento da
hipertensão nesses animais (Reckelhoff et al., 1998). Além disso, em animais SHR,
o tratamento crônico com a flutamida, um antagonista competitivo de receptor de
androgênio, atenuou a pressão arterial em SHR machos jovens, mostrando que o
aumento da PAM em ratos machos SHR é mediada por receptores de androgênios
(Ganten et al., 1989; Reckelhoff et al., 1999). Em adição, nesses animais a
participação do Sistema Renina Angiotensina (SRA) é também descrita influenciar a
elevação da PAM uma vez que, sob a influência androgênica, o papel do SRA está
aumentado (Reckelhoff et al., 2000).
Freshour e colaboradores (2002) mostraram também que a expressão da Enzima
Conversora de Angiotensina (ECA) está aumentada em camundongos machos
comparados a camundongos fêmeas e que a produção cardíaca de angiotensina II
está, como conseqüência, maior (Freshour et al., 2002). Levando em consideração
que nossos animais apresentaram hipertrofia cardíaca e que essa, por sua vez, pode
ser causada pela elevação de angiotensina II, isso poderia também contribuir para o
aumento da PA no grupo DECA. Além disso, anormalidades no sistema renina
angiotensina (SRA) estão presentes em diversos modelos de hipertensão (Martinez-
Maldonaldo, 1991; Mitchell & Navar, 1995; D’Amours et al., 1999), sendo plausível
supor que o aumento da atividade do SRA sob influência androgênica teria um papel
importante no aumento da PAM no grupo DECA.
Outros dados que reforçam e tentam esclarecer os possíveis mecanismos para o
aumento da PA mediada pelos androgênios são estudos que relacionam esses
esteróides ao aumento da resposta vascular a norepinefrina e a alteração na
vasodilatação mediada pelo óxido nítrico (NO). Assim, há evidências que a
testosterona pode seletivamente inibir a captação extra-neuronal de neuroaminas e
aumentar a resposta vascular a norepinefrina (Greenberg et al., 1974; Green et al.,
1993). Em coelhos hipercolesterolêmicos, após serem tratados por seis semanas
com testosterona (25 mg/Kg/semana) ou com DN (50 mg/Kg/semana), os anéis de
aorta isolados apresentaram uma potente resposta vasoconstrictora a epinefrina,
serotonina e endotelina-1, além de apresentarem um atenuado vasorrelaxamento
em resposta ao nitroprussiato sódio (Ferrer et al., 1994). Assim, alterações
44
humorias, parecem contribuir com o aumento da PAM em animais tratados com altas
doses de DN.
Diversos estudos apontam a influência dos hormônios sexuais sobre o sistema
cardiovascular. De fato, dados epidemiológicos mostram uma menor mortalidade de
doenças cardiovasculares em mulheres na idade reprodutiva e que, posteriormente,
após a menopausa, esses índices se igualam com homens da mesma idade (Lerner
& Kannel, 1986; Barrett-Connor, 1997; Dantas et al. 1999). Portanto, a hipótese de
que o estrogênio confere uma cardioproteção em mulheres na idade fértil tem sido
extensivamente estuda, embora, um dos mais relevantes estudo clínico falhou em
mostrar o benefício da reposição hormonal na prevenção das doenças
cardiovasculares (Hulley, et al. 1998). Contudo, diversos achados em modelos
animais apontam para o real benefício do hormônio feminino, estrogênio, sobre
mecanismos reflexos neurais da circulação, dentre esses, a facilitação do estrogênio
no controle do barorreflexo (El-Mas & Abdel-Rahman, 1998; Mohamed et al., 1999;
He et al., 1998; Saleh & Connell, 1998).
Está cada vez mais clara, a importância do gênero como um fator determinante no
controle autonômico cardiovascular. Evidências clínicas e experimentais sugerem
que a função barorreflexa está prejudicada em mulheres pós-menopausa se
comparado a homens da mesma idade (Huikuri et al., 1996) e, estudos em modelos
animais mostram similar prejuízo da bradicardia mediada pelo barorreflexo em ratas
jovens comparadas a ratos jovens (El-Mas & Abdel-Rahman, 1998; Abdel-Rahman,
1999). Contudo, em relação aos hormônios sexuais masculinos, as suas ações
sobre o sistema cardiovascular, ainda estão pouco claras.
Estudos em modelos experimentais indicam que os efeitos desses hormônios sobre
os reflexos cardiovasculares parecem depender da dose (fisiológica ou
suprafisiológica), do tempo de tratamento (agudo ou crônico), da espécie animal, da
comorbidade apresentada e a submissão do animal ao exercício físico ou não
durante ao tratamento (El-Mas et al., 2001; El-Mas et al., 2002; Beutel et al., 2005;
Ward & Abdel-Rahman, 2005; Pereira-Júnior et al., 2006; Ward & Abdel-Rahman,
2006; Andrade et al., 2007b).
45
O trabalho atual foi realizado para dar continuidade aos estudos prévios com
objetivo de observar o efeito tempo dependente da administração de doses
suprafisiológicas de DN sobre alguns parâmetros hemodinâmicos e sobre o
comportamento do RBJ. Em estudo anterior (Andrade et al., 2007b), após um curto
tratamento (quatro semanas) em ratos Wistar, esses apresentaram bradicardia
basal, hipertrofia de ventrículo esquerdo e reflexo Bezold-Jarisch (RBJ) inalterado,
comparados ao grupo controle. Entretanto, como visto nos achados atuais, após o
tratamento crônico (oito semanas), uma elevação da PAM foi observada sem
alteração da FC basal, além de hipertrofia de ventrículo direito e esquerdo e,
prejuízo do RBJ.
Alguns estudos têm avançado no entendimento do efeito dos hormônios sexuais
masculinos sobre os reflexos cardiovasculares. El-Mas e colaboradores e Ward &
Abdel-Rahman mostraram o papel facilitatório da testosterona sobre o controle
barorreflexo da bradicardia e seus possíveis mecanismos (El-Mas et al., 2001; El-
Mas et al., 2002; Ward & Abdel-Rahman, 2005; Ward & Abdel-Rahman, 2006). De
maneira geral, esses estudos foram realizados em ratos Wistar (El-Mas et al., 2001;
El-Mas et al., 2002) e ratos Sprague-Dawley (Ward & Abdel-Rahman, 2005; Ward &
Abdel-Rahman, 2006) que tiveram a bradicardia mediada pelo barorreflexo avaliada
em grupos após a castração e/ou após reposição de testosterona para doses
fisiológicas, comparados a grupos controles. Todos esses achados, mostraram que
ratos castrados apresentam prejuízo do barorreflexo e após a reposição hormonal de
testosterona a níveis fisiológicos, a bradicardia mediada pelo barorreflexo normaliza,
comparado ao grupo controle. Também se exclui a possibilidade de essas ações
serem mediadas pela ação do 17β-estradiol via enzima aromatase, pois os níveis
desse hormônio se mantiveram inalterado durante a castração e a reposição
hormonal com testosterona, não apresentando diferença estatística com o grupo
controle (Ward & Abdel-Rahman, 2005).
Além disso, há fortes indícios que essa facilitação androgênica sobre o barorreflexo
é mediada por receptores de androgênios. Estudo conduzido por Ward & Abdel-
Rahman (2006) demonstrou prejuízo da bradicardia barorreflexa em ratos Sprague-
Dawley castrados ou que receberam flutamida, um antagonista competitivo de
androgênios, o que corrobora a idéia da facilitação androgênica sobre a função
46
barorreflexa. Contudo, um grupo de animais submetidos por longo tempo de
castração (seis semanas) apresentou melhora da bradicardia barorreflexa, sem a
observação de aumento da testosterona e diidrotestosterona no soro desses
animais. Esses achados sugerem que outros androgênios circulantes, além da
testosterona e androstenodiona, poderiam contribuir para restaurar a bradicardia
mediada pelo barorreflexo subseqüente ao longo tempo de castração. Outra
possibilidade levantada seria a adaptação do barorreflexo para as baixas
concentrações de androgênios circulantes envolvendo diferentes locais do arco
reflexo (Ward & Abdel-Rahman, 2005).
Entretanto, apesar de crescentes os estudos que relacionam os androgênios com
alterações na sensibilidade barorreflexa, há poucos relatos sobre o uso crônico de
altas doses de androgênios na modulação reflexa sobre o sistema cardiovascular,
sendo que não há relatos na literatura, das possíveis interações dos androgênios
sobre os reflexos cardiopulmonares, exceto de estudos prévios em nosso laboratório
(Andrade et al., 2007b).
Poucos estudos têm relatado a ação dos EAA nos mecanismos reflexos que
medeiam os ajustes rápidos realizados sobre o sistema cardiovascular, apesar de
esses achados serem de grande interesse para tentar desvendar os mecanismos
pelos quais altas doses de EAA estão associadas a arritmias ventriculares e morte
cardíaca súbita. O controle neural da circulação é mediado por reflexos arteriais e
cardiopulmonares que detectam e corrigem modificações na pressão arterial, volume
sangüíneo e alterações na composição química do sangue (Vasquez, 1994). Apesar
de os baroceptores arteriais serem mais extensivamente estudados, os reflexos
cardiovasculares são, também, de extrema importância na regulação da pressão
arterial. O mecanismo pelo qual o DN modula o reflexo Bezold-Jarisch (RBJ) não é
conhecido.
A redução da sensibilidade do RBJ pode ser atribuída a diversos fatores, neurais e
humorais, que podem ser levantados pela observação dos resultados deste trabalho
e de dados da literatura. Uma dessas observações é a presença de hipertrofia
cardíaca que estariam determinando alterações estruturais dos receptores nesta
região.
47
É bem claro na literatura que alterações na arquitetura do miocárdio, com
degeneração de miofibrilas e estabelecimento de fibrose, pode ser responsável por
anormalidades na condução ventricular e pela geração de circuitos reentrantes
ventriculares, que podem levar a arritmias cardíacas e morte súbita, com abuso de
altas doses de EAA no exercício (Kennedy and Lawrence, 1993; Sullivan et al.,
1998; Fineschi et al., 2001).
De acordo com resultados mostrados, os amimais submetidos ao tratamento crônico
com doses suprafisiológicas de DN, apresentaram um aumento da razão do peso
úmido e seco do VD/PC e VE/PC, caracterizando presença de hipertrofia cardíaca
no grupo DECA comparado ao controle (CON). Dados da literatura comprovam a
existência de fibras C não mielinizadas (que representam o braço aferente dos
reflexos cardiopulmonares) mecano e quimiossensíveis nas câmaras cardíacas,
sendo ventrículo e átrio esquerdos mais sensíveis aos estímulos químicos que as
câmaras do lado direito do coração (Colerige & Colerige, 1964; Thoren, 1979). Desta
maneira, é plausível supor que a hipertrofia da região cardiopulmonar estaria
envolvida com prejuízo na ativação dessas terminações nervosas, reduzindo a
sensibilidade dos reflexos cardiopulmonares. Outro estudo que corrobora a
hipertrofia cardíaca como fator de redução da sensibilidade dos reflexos
cardiopulmonares foi realizado por Meyrelles e colaboradores que observaram
redução do controle da FC pelo RBJ em animais com hipertrofia cardíaca induzida
por tratamento com agonista beta adrenérgico, isoproterenol (Meyrelles et al., 1998).
Estudos em nosso laboratório também confirmam esses achados, pois ratos
submetidos ao infarto do miocárdio, após trinta dias, apresentaram hipertrofia
cardíaca e prejuízo do RBJ. Além disso, os animais infartados que foram tratados
por um mês com um inibidor da enzima conversora de angiotensina (IECA),
apresentaram redução da hipertrofia cardíaca e melhora do RBJ (Andrade et al.,
2007a).
Por outro lado, divergente da atual justificativa de a hipertrofia estar influenciando no
prejuízo da sensibilidade do RBJ, em estudos prévios, o tratamento a curto prazo
dos animais com DN promoveu um aumento da razão VE/PC indicando presença de
uma modesta hipertrofia, entretanto o RBJ não teve sua sensibilidade alterada e,
adicionalmente, esses animais ainda apresentaram uma bradicardia basal em
48
relação ao grupo controle. Esses dados indicam que o controle reflexo da FC não foi
prejudicado pelo tratamento por quatro semanas (Andrade, 2007b). Uma justificativa
encontrada para essa condição seria devido ao fato de estudos em animais (ratos)
indicarem um papel modulatório de níveis fisiológicos da testosterona na
sensibilidade barorreflexa (El-Mas et al., 2001; El-Mas et al., 2002; Ward & Abdel-
Rahman, 2005; Ward & Abdel-Rahman, 2006), que parece envolver um aumento da
atividade eferente vagal cardíaca (El-Mas et al., 2001; El-Mas et al., 2002).
Dessa forma, partindo da justificativa que o tratamento com DN promove aumento
dos níveis de androgênios no sangue (Takahashi et al., 2004), o curto tratamento foi
capaz de aumentar a atividade vagal, uma vez que os animais DECA tiveram valores
baixos de FC basal que os ratos controle, indicando um aumento no tônus
parassimpático. Portanto, apesar da hipertrofia cardíaca e início de remodelamento
do VE observadas após quatro semanas de uso de DN, a sensibilidade do RBJ não
foi alterada, o que pode ser justificado pelo aumento do tônus vagal. Entretanto, ao
finalizarmos os dados do estudo atual, submetendo os animais ao tratamento por
oito semanas com DN, acreditamos na possibilidade que o grau de mudanças
morfológicas cardíacas causado por quatro semanas de tratamento com DN foram
insuficientes para alterar a sensibilidade do RBJ e, como conseqüência, não reduzir
o ganho do reflexo cardiopulmonar quimiossensível, diferente do que observamos
com oito semanas de tratamento.
Embora a hipertrofia seja bastante discutida com uma das possíveis causas do
prejuízo do RBJ, não podemos negligenciar que ambos animais, tratados por quatro
(Andrade et al., 2007b) e por oito semanas com DN apresentaram hipertrofia
cardíaca, contudo, apenas o tratamento crônico prejudicou o RBJ. Pereira-Júnior e
colaboradoes (2006) mostraram que ratos sedentários tratados com DN por dez
semanas, utilizando a mesma dose do presente estudo, apresentaram disfunção na
regulação autonômica cardíaca tônica, com marcado prejuízo do controle
parassimpático (Pereira-Júnior et al., 2006). Dessa forma, o aumento da PAM basal
e prejuízo da queda PAD pelo RBJ, em todas as doses frente às injeções de 5-HT e
o prejuízo da queda da FC pelo RBJ apenas nas duas maiores doses de 5-HT no
grupo DECA, pode servir como suspeita de um marcado prejuízo do controle
parassimpático cardíaco acompanhado ou não de uma possível hiperativação
simpática, já que, é sabido que influências vagais e simpáticas concorrem de
49
maneira que um estado de hiperativação simpática pode levar para um decréscimo
no controle cardíaco vagal ou vice-versa (Levy, 1971).
Ao abordar os achados sobre as alterações dos androgênios sobre o sistema
nervoso, não podemos excluir a possibilidade de alterações em outros pontos do
arco-reflexo para justificar o prejuízo do RBJ.
Os mecanismos pelo qual o DN pode modular a função do RBJ ainda precisam ser
extensivamente estudados. Há evidências mostrando que esteróides podem
atravessar a barreira hemato-encefálica e agir no SNC (Pardridge & Mietus, 1979),
onde receptores de androgênios específicos em regiões regulatórias
cardiovasculares centrais tem sido demonstrada (Pouliot et al., 1996). Em adição,
estudos em animais (ratos) mostram que a testosterona aumenta a densidade de
receptores de glutamato facilitando a neurotransmissão glutamatérgica em várias
áreas centrais (Diano et al., 1997). Por sua vez, o glutamato é um neurotransmissor
excitatório essencial no processo central da regulação cardiovascular (van
Giersbergen et al., 1992). Simerly e colaboradores (1990), demonstraram a
distribuição de células cerebrais que expressam RNAm que codificam receptores de
androgênios (RA) e estrongênios (RE) em ratos adultos machos e fêmeas usando
hibridização “in situ”, detectando RNAm de RE e de RA em células do núcleo do
trato solitário (NTS); dados confirmados por Hamson e colaboradores (Hamson et
al., 2004). É sabido que tanto os barorreceptores quanto os receptores
cardiopulmonares projetam e fazem sinapses com neurônios localizados no NTS
(Spyer, 1982; Felder, 1986), tornando possível à ação central do DN na modulação
do RBJ no animais DECA.
Outros estudos em animais mostram receptores androgênios localizados em núcleos
ambíguos e núcleos motores dorsal do vago (Peuler et al., 1990), áreas cerebrais
que têm um crucial papel no controle central de descargas vagais (van Giersbergen
et al., 1992). Esses achados, portanto, sugerem que androgênios possam agir em
neurônios pré-ganglionares vagal cerebral para modular a atividade vagal
cardiomotora bem como a entrada simpática para o coração (El-Mass et al., 2001),
sendo, portanto, um dos possíveis mecanismos capazes de alterar a sensibilidade
do RBJ após o tratamento crônico com DN. Todavia está claro que futuros estudos
50
são necessários para conduzir um possível mecanismo envolvendo efeitos centrais
androgênicos na regulação autonômica cardíaca.
Fatores humorais não são excluídos de terem sua participação no prejuízo do RBJ
após tratamento crônico com altas doses de DN em ratos sedentários. Dentre esses,
há relatos na literatura da influência dos hormônios sexuais na expressão cardíaca
da enzima conversora de angiotensina (ECA) em animais (Lim at al, 2002; Freshour
et al., 2002). Dessa forma, não devemos desprezar a possível influência de fatores
humorais e parácrinos de forma direta e indireta na alteração encontrada no reflexo
cardiopulmonar. Potenciais mecanismos contribuem para diferença sexual na
expressão de ECA cardíaca que incluem regulação negativa da expressão da ECA
pelo estrogênio e regulação positiva da expressão ECA pela testosterona (Freshour
et al., 2002).
Vários trabalhos demonstraram que o tratamento crônico com inibidor de enzima
conversora de angiotensina é capaz de reverter ou reduzir o nível de hipertrofia
cardíaca (Bissoli et al., 1991; Thomas et al., 1998; Uggere et al., 2000; Andrade et
al., 2007a), tornando evidente a importância da angiotensina II na gênese da
hipertrofia, que como descrito anteriormente, pode ser considerada como uma das
hipóteses para a redução da sensibilidade do reflexo cardiopulmonar. Além disso,
Freshour e colaboradores encontraram um aumento na expressão de RNAm para
ECA cardíaca em camundongos adultos machos comparados com fêmeas da
mesma idade. Após a castração dos camundongos machos houve uma diminuição
da expressão da ECA, sugerindo que a testosterona pode ter um papel na regulação
da expressão da ECA no coração desses animais (Freshour et al., 2002). Apesar de
nossos estudos terem sido realizados em ratos, esses foram submetidos a doses
suprafisiológicas de um EAA por um longo período, levando a uma possível
contribuição da angiotensina II no desenvolvimento da hipertrofia encontrado no
grupo DECA.
A ECA é responsável pela conversão da Angiotensina I a Angiotensina II (Danser et
al., 1992) e diversas linhas de estudos têm mostrado as ações da angiotensina II
sobre a regulação do sistema cardiovascular, entretanto as ações combinadas do
uso crônico de DN e a angiotensina II precisam ser esclarecidas. A angiotensina II
51
age no sistema nervoso central, com a estimulação da sede e aumento do fluxo
simpático. Ela também promove estimulação da síntese e secreção de aldosterona,
diminuição da excreção renal de sódio, manutenção do tônus vascular e aumento da
FC em virtude do incremente do fluxo simpático (Morgan & Baker, 1991). Todos
esses fatores, de uma forma ou de outra, levam ao aumento da pré ou pós-carga ou
ainda do trabalho cardíaco, contribuindo para o desenvolvimento da hipertrofia
cardíaca.
A ativação endócrina de angiotensina II, via sistema renina-angiotensina-aldosterona
(SRAA), a qual é secundária a redução do débito cardíaco, tem sido demonstrada
em vários tipos de tecidos, inclusive no coração (Dzau, 1988; Jim et al., 1988),
portanto a angiotensina de formação parácrina seria também responsável pelos
efeitos diretos observados para essa substância. Esses efeitos da angiotensina II,
que são mediados por receptores de membrana que estão acoplados ao sistema de
transdução de sinal, envolvendo proteína ligadora de nucleotídeo de guanina,
incluem a estimulação da contratilidade cardíaca (Baker et al., 1984; Baker & Aceto,
1989) e a aceleração da síntese protéica que resultam em hipertrofia (Baker et al.,
1990). Portanto, a angitensina II, através de receptores AT1, representa um
importante fator trófico não somente para os miócitos cardíacos, mas também para
os componentes da matriz extracelular no coração (Crabos et al., 1994; Pfeffer,
1995), elevando a massa cardíaca. Devido os dados de quatro semanas
apresentarem hipertrofia de VE com início de remodelamento cardíaco (Andrade et
al., 2007b) e os animais tratados por oito semanas apresentarem hipertrofia de VD e
VE, acreditamos em um crescente envolvimento do SRA tempo dependente do
tratamento com DN estar contribuindo para o prejuízo do RBJ.
Não se pode negligenciar as possíveis interações do RBJ com o peptídio natriurético
atrial (PNA) e androgênios. Em 1987 foi demonstrado que o PNA é capaz de
aumentar a influência inibitória das aferências vagais sobre a atividade simpática
renal e lombar, entretanto, com prejuízo do controle reflexo pelos barorrecptores
arteriais (Imaizumi et al., 1987). Alguns anos mais tarde ficou estabelecido que o
PNA aumenta a sensibilidade do RBJ, bem como do baroceptor cardioulmonar, sem
o fazer com o barorreflexo arterial (Woods et al., 1994; Thomas et al., 1997; Thomas
et al., 1998), o que suporta a hipótese de que esse hormônio exerceria seus efeitos
52
cardioprotetores via ação seletiva sobre as aferências vagais quimiossensíveis e
mecano-sensíveis do coração (Schultz et al., 1988; Thomas et al., 1997; Thomas et
al., 1998; Thomas et al., 1999). Posteriormente, estudos em animais mostraram que
o peptídeo natriurético cerebral (PNB) e o central (PNC) também aumentam as
respostas hipotensoras e bradicárdicas do RBJ (Thomas et al., 1999; Thomas et al.,
2001). Portanto esses trabalhos trazem à tona evidências de que todos os três tipos
de peptídeos natriuréticos teriam ações similares sobre o RBJ.
Hwu e colaboradores (1993), dosaram a partir do extrato atrial direito, por
imunoreatividade, a concentração atrial e plasmática de PNA em ratos machos
adultos controle, castrados (3 semanas) e castrados com tratamento de reposição
hormonal (propionato de testosterona – 20 mg/Kg por 5dias). Houve um aumento do
PNA plasmático e nos estoques atriais nos animais castrados, comparados aos
animais controle. Além disso, a reposição com androgênios diminui a concentração
plasmática de PNA a valores próximos ao controle, mas não foi capaz de diminuir os
estoques atriais de PNA (Hwu et al., 1993). Em outro estudo, o tratamento crônico
com PNA (20 ng/hora/g por 7dias) em camundongos, levou a diminuição dos níveis
plasmáticos e testisculares de testosterona (Lee et al., 2003).
Apesar de não termos dados suficientes, a hipótese de que a relação inversa, ou
seja, que altos níveis de androgênios levariam a uma diminuição na concentração de
PNA, seria uma das causas que poderiam contribuir para o prejuízo do RBJ após 8
semanas de tratamento com altas doses de DN.
Em atletas usando EAA ilícito com propósito de aumentar a massa muscular
esquelética, efeitos cardíacos adversos, incluindo hipertrofia patológica, são
mostrados (Campbell et al., 1993). Nossos dados de oito semanas revelaram
aumento da razão VE/PC e VD/PC após o tratamento de altas doses com DN,
mostrando que esteróides anabólicos afetam células musculares cardíacas e podem
produzir hipertrofia cardíaca. Estudos prévios, no qual os ratos foram submetidos a
um curto tempo de tratamento, foi observado hipertrofia cardíaca modesta, apenas
no VE, mostrando processo de remodelamento e fibrose inicial através de análises
histológicas (Andrade et al., 2007b). Esses dados são consistentes com outros
estudos, em humanos e animais, que demonstram a presença de hipertrofia
53
cardíaca após o uso de EAA (Urhausen et al., 1989; Woodiwiss et al., 2000;
Urhausen et al., 2004; Beutel et al., 2005; Toit et al., 2005; Pereira Júnior et al.,
2006).
Apesar das possíveis influências cardíacas do androgênio através do sistema renina
angiotensina, não se pode excluir uma ação direta via receptores androgênios.
Dados evidenciam que androgênios podem produzir um efeito hipertrófico
diretamente nos miócitos cardíaco independente de outros efeitos neurohormonais
ou hemodinâmicos (Marsh et al., 1998). Marsh e colaboradores demonstraram a
presença de receptores androgênios no coração em cultura de miócitos de
mamíferos (incluindo ratos) e que ambos, testosterona e dihidrotestosterona,
induzem uma resposta hipertrófica pela ação direta nas células musculares
cardíacas, aumentando incorporação de aminoácidos dentro de proteínas (Marsh et
al., 1998).
Além disso, Falanga e colaboradores, mostraram que o estanozolol, outro EAA, de
maneira dose dependente, aumentou a síntese de colágeno em cultura de
fibroblastos da derme de humanos adultos, e que isto pareceu ser mediado por uma
super estimulação de RNAm que codifica o fator-β1 de crescimento tumoral (TGF-
β1). Esses efeitos não ocorreram na presença de testosterona, apenas do EAA
(Falanga et al., 1998). Tomados juntos, esses dados suportam a idéia que a
hipertrofia ventricular e o remodelamento cardíaco que foi presenciado após quatro
semanas de tratamento, somando-se aos dados do estudo atual, no qual o
tratamento crônico aumentou o grau de hipertrofia cardíaca e possivelmente o
remodelamento parecem resultar da ação de EAA em receptores de androgênios no
coração via uma ação direta e/ou a elevação da ANG II contida nos ventrículos.
Somado-se ao efeito hipertrófico do tratamento crônico com DN no coração, a razão
RINS/PC e PROST/PC também foi maior no grupo DECA, indicando um potencial
efeito anabólico do longo tratamento com DN sobre essas víscera. Fato não
observado na razão FÍG/PC que se manteve semelhante no grupo CON e DECA,
que está de acordo com outros achados (Takahashi et al., 2004), embora altas
doses EAA estejam associados a indução de toxicidade hepática em fisioculturistas
54
com valores de aspartato amino transferase (AST) e alanina amino transferase (ALT)
elavados (Stimac et al., 2002).
O aumento da razão RINS/PC nos animais tratados está de acordo com alguns
estudos que também utilizaram altas doses de DN por longo tempo (Takahashi et al.,
2004; Fortunato et al., 2005). Alguns trabalhos indicam receptores de androgênios
nos rins (Xie et al., 1996; Wilson & McPhaul, 1996), embora outro estudo tenha
sugerido a presença de receptores de androgênios somente no interior do trato
urinário (Bentvelsen et al., 1996). O tratamento de ratos machos adultos com seis
semanas com DN (8,33 x 10
-2
mg/g) elevou a razão RINS/PC, corroborando com
nossos achados. Além da análise histológica do tubo distal revelar hipertrofia
proliferativa de células epiteliais com aumento de volume, indicando que EAA afeta
as células epiteliais dos túbulos renais via um mecanismo dependente de
androgênio direta e/ou indiretamente (Takahashi et al., 2004). Em contrapartida, um
estudo prévio realizado por Takahashi e colaboradores citado no trabalho de 2004,
indicou função renal normal através de ensaios bioquímicos (Takahashi et al., 1999).
A razão PROST/PC foi elevada no grupo DECA comparada ao grupo controle,
contudo, há divergências de dados na literatura, embora, esteja claro que a
presença dessa hipertrofia parece depender do androgênio o qual o animal foi
submetido, da dose e do tempo de tratamento (Dadrass et al., 1991; Bitran et al.,
1996; Borst et al., 2004; Takahashi et al., 2004; Karbalay-Doust & Noorafshan, 2006;
Borst et al., 2007). É sabido que algumas ações dos androgênios são mediadas por
enzimas locais, devido a presença de 5α-redutases e aromatases, de forma que,
androgênios sintéticos se ligam a mesmos receptores que a testosterona e seus
metabólitos ativos (Shahidi, 2001). A ação dos androgênios sobre a próstata é bem
explorada nos estudos de reposição hormonal, no qual, homens idosos com
hipogonodismo utilizam baixas doses de androgênios obtendo uma pequena
melhora na massa muscular e na força (Borst, 2004).
Contudo, doses maiores são temidas, pois, apesar de apresentarem um maior efeito
anabólico, estão associadas ao aumento de efeitos adversos, como uma possível
associação com aumento do risco de câncer de próstata (Parsons et al., 2004). Borst
e colaboradores (2004) mostraram que ratos Brown Norway velhos castrados que
55
receberam reposição com altas doses de testosterona, através de implantação de
pellets subcutâneos (1mg/dia) por 28 dias, tiveram um aumento da massa da
próstata. Entretanto, esse aumento não foi observado nos animais castrados que
além da reposição com testosterona foram tratados com um inibidor da 5α-redutase,
MK-434 (0,75 mg/dia) (Borst et al., 2004). Além disso, o MK-434 não bloqueou a
ação anabólica de altas doses de testosterona sobre o músculo, ossos e
concentração de hemoglobina, levando a acreditar que possivelmente a hipertrofia
de próstata parece depender a ação da 5α-redutase pela produção de
diidrotestosterona (metabólico da testosterona que exibe maior afinidade pelo
receptor de androgênio) o que não ocorreu nos outros tecidos estudados (Borst et
al., 2007). A dependência da ação 5α-redutase metabolizando a testosterona à
diidrotestosterona sobre o crescimento da próstata, também foi demonstrado por
Dadrass e colaboradores (Dadrass et al., 1991).
Adicionalmente, Takahashi e colaboradores (2004) trataram ratos adultos com EAA,
o DN (1,67x10
-1
mg/g) por seis semanas e encontraram um aumento da razão
PROST/PC nesses animais, além disso, a partir de análises histológicas essa
hipertrofia não foi acompanhada da presença de carcinomas (Takahashi et al.,
2004). Contudo, outros estudos que também utilizaram EAA mostraram um atrofia
da próstata, contrário a nossos achados. Ratos adultos que receberam DN por
quatorze semanas (Karbalay-Doust & Noorafshan, 2006) ou que foram tratados com
outro EAA, o dianabol, por duas semanas (Bitran et al., 1996), ambos, apresentaram
uma diminuição do peso da próstata, que após a supressão do dianabol, a próstata
retornou ao normal dentro de três a dez dias. Os mecanismos que causam essas
discrepâncias de resultados precisam ser mais bem estudados, contudo é plausível
que o tempo de tratamento, o EAA utilizado como também os metabólitos formados
a partir do metabolismo do EAA influenciam na hipertrofia prostática.
Nossos resultados ainda mostram uma diminuição de peso corporal após oito
semanas de tratamento com altas doses de DN acompanho de um aumento do teor
de proteína corporal total (PCT) e diminuição do teor de lipídio corporal total (LCT),
apesar dos dados da ∆PC não apresentarem diferença estatística.. Similarmente
como mostrado por Trifunovic et al. (1995), Yu-Yahiro et al. (1995), Lindblom et al.
(2003), Takahashi et al. (2004), Beutel et al. (2005) e Pereira-Júnior et al. (2006) o
56
tratamento crônico com doses suprafisiológicas de DN diminui o peso corporal nos
animais tratados, comparado ao controle, embora, em estudo prévio, o tratamento
por quatro semanas com DN não ter sido suficiente para alterar o peso corporal dos
animais tratados (Andrade et al., 2007b). Contudo, dados que estão de acordo com
esses achados são os Toit e colaboradores que trataram ratos por seis semanas
com laurato de nandrolana (0,35mg/Kg) e também não observaram diferença entre o
grupo controle sedentário, controle com atividade física, tratados sem exercício e
tratados submetidos ao exercício (Toit et al., 2005). Por outro lado, ratos tratados por
dezessete dias com DN administrado através de cápsula subcutânea apresentaram
um aumento do PC em relação ao grupo controle (Lewis et al., 2002). Dessa forma,
os dados da literatura com relação ao efeito dos EAA sobre o ganho de PC não são
homogêneos e o resultado obtido parece estar relacionado ao tempo e à dose
utilizada no tratamento.
Os trabalhos que apontam para uma diminuição de PC dos animais após o uso de
EAA ainda não conseguiram elucidar quais mecanismos estariam envolvidos com o
uso de EAA e a diminuição de peso. Trifunovic e colaboradores falharam em
demonstrar uma possível redução na ingestão de comida ou uma diminuição de
absorção gastrointestinal nos animais tratados por três meses com DN (5mg/kg),
pois, a análises da quantidade de comida ingerida e a análise da energia contida nas
fezes desses animais não demonstraram diferença significativa entre os grupos
tratados e controle (Trifunovic et al., 1995). Nos dados atuais, a diminuição do peso
corporal poderia ser justificada devido à diminuição do teor de LCT, uma vez que,
estudo citado no trabalho de Trifunovic e colaboradores (Trifunovic et al., 1995),
mostrou que Kochakian e colaboradores também falharam em demonstrar um menor
consumo de comida associado a um menor peso corporal em ratos tratados com
esteróide androgênico, entretanto, esses sugeriram que o excesso de androgênios
levariam a um maior uso de gordura (Kochakian et al., 1959), o que estaria de
acordo com nossos dados. Entretanto, Pereira-Júnior e colaboradores (2006)
acreditam que essa diminuição de PC não deve ser atribuída a um efeito
estimulatório lipolítico, devido um estudo paralelo em seu laboratório não terem
encontrado uma redução na massa gorda peritonial em ratos sedentários tratados
com DN, comparados a ratos sedentários não tratados. Essa divergência no teor de
57
LCT pode ser atribuída em parte, pelos métodos utilizados para avaliar a massa de
gordura corporal.
Alguns estudos apontam a capacidade de EAA interferirem no balanço energético
que é regulado por um complexo sistema neuroendócrino. Lindblom e colaboradores
observaram uma inibição de ingestão de comida e diminuição na massa da gordura
abdominal em ratos tratados com DN que pode ser mediada por alterações no
sistema melanocortina, devido eles terem encontrado evidências do aumento níveis
do hormônio alfa-melanócito-estimulante que está relacionado ao estado de
anorexia (Lindblom et al., 2003). Essa alteração no sistema melanocortina poderia
também explicar nossos achados.
Nós também demonstramos uma elevação no teor PCT presente nos animais DECA
que mostrou que a duração e a dose de DN foi eficiente na produção dos efeitos
anabólicos. A atividade anabólica da testosterona e seus derivados é primariamente
manifestada em sua ação miotrófica, que resulta em aumento de força e massa
muscular (Shahidi, 2001). Em animais castrados, a reposição de testosterona
aumenta a retenção de nitrogênio e a massa muscular (Griggs et al., 1989), que são
fundamentais para síntese protéica. Recentemente, Monkes e colaboradores
mostraram que a sensibilidade anabólica do músculo esquelético correlaciona-se
com proteínas de receptores de androgênios, mas não com RNAm (Monkes et al.,
2006). Apesar da necessidade de mais estudos para esclarecer os mecanismos
anabólicos dos EAA, está claro que o aumento do teor TPC reflete a ação anabólica
do tratamento com DN.
Em conclusão, pode-se afirmar que o tratamento crônico com esteróide anabólico
prejudica a RBJ, de forma que, o aumento da PA, hipertrofia cardíaca e prejuízo do
RBJ pode ser importantes fatores a serem considerados nas ações cardiovasculares
dos EAA. Desta maneira, parece plausível que a disfunção no reflexo cardiovascular
Bezold-Jarisch constitui um sinal de alteração cardíaca que é dependente do tempo
à exposição aos EAA e esta disfunção pode estar associada à hipertrofia cardíaca e
aumento da PAM. Adicionalmente, tratamento crônico com doses suprafisiológicas
de DN foi eficiente na produção dos efeitos anabólicos devido ao aumento do teor
PCT, além de causar hipertrofia nos rins e na próstata. Esses dados indicam que há
58
um aumento tempo-dependente no desenvolvimento de alterações cardiovasculares
com o uso de EAA.
59
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