( PDF ) Estudo clínico-epidemiológico da infecção primária pelo herpesvírus humano tipo 6 em crianças menores de quatro anos de idade com doenças exantemáticas, Niterói, RJ

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UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE

CENTRO DE CIÊNCIAS MÉDICAS

FACULDADE DE MEDICINA

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO (MESTRADO) EM CIÊNCIAS MÉDICAS

RENATA ARTIMOS DE OLIVEIRA VIANNA

ESTUDO CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICO DA INFECÇÃO PRIMÁRIA PELO

HERPESVÍRUS HUMANO TIPO 6 EM CRIANÇAS MENORES DE QUATRO

ANOS DE IDADE COM DOENÇAS EXANTEMÁTICAS, NITERÓI, RJ

NITERÓI - RJ

2007

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RENATA ARTIMOS DE OLIVEIRA VIANNA

ESTUDO CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICO DA INFECÇÃO PRIMÁRIA PELO

HERPESVÍRUS HUMANO TIPO 6 EM CRIANÇAS MENORES DE QUATRO

ANOS DE IDADE COM DOENÇAS EXANTEMÁTICAS, NITERÓI, RJ

Dissertação submetida ao Programa

de Pós-Graduação em Ciências

Médicas da Universidade Federal

Fluminense como parte dos requisitos

necessários à obtenção do Grau de

Mestre. Área de Concentração:

Ciências Médicas

Orientador: Prof ª Dr ª SOLANGE ARTIMOS DE OLIVEIRA

NITERÓI - RJ

2007

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RENATA ARTIMOS DE OLIVEIRA VIANNA

ESTUDO CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICO DA INFECÇÃO PRIMÁRIA PELO

HERPESVÍRUS HUMANO TIPO 6 EM CRIANÇAS MENORES DE QUATRO

ANOS DE IDADE COM DOENÇAS EXANTEMÁTICAS, NITERÓI, RJ

Dissertação submetida ao Programa

de Pós-Graduação em Ciências

Médicas da Universidade Federal

Fluminense como parte dos requisitos

necessários à obtenção do Grau de

Mestre. Área de Concentração:

Ciências Médicas

Aprovado em:

BANCA EXAMINADORA

______________________________________________________________________

Prof. Dr.

______________________________________________________________________

Prof. Dr.

______________________________________________________________________

Prof. Dr.

NITERÓI – RJ

2007

Aos meus pais, Antônio e Solange,

pela dedicação e carinho constantes

Para Leonardo, Pedro e João,

meus bens mais preciosos.

AGRADECIMENTOS

À Professora Doutora Solange Artimos de Oliveira, Professora Titular da

Disciplina de Doenças Infecciosas e Parasitárias (DIP) da Faculdade de Medicina

da Universidade Federal Fluminense (UFF), pela dedicada e valiosa orientação

durante todos os momentos especiais da minha vida pessoal e profissional;

Ao Professor Antônio Carlos de Medeiros Pereira, Professor Adjunto da

Disciplina de DIP/UFF, pela participação efetiva no atendimento das crianças com

exantema;

À Doutora Marilda Mendonça Siqueira, pesquisadora do Instituto Oswaldo Cruz/

Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz) e Chefe do Laboratório de Referência Nacional

para Doenças Exantemáticas do Ministério da Saúde e do Centro Regional de

Referência em Sarampo da Organização Mundial da Saúde, pelo apoio

fundamental no desenvolvimento desta pesquisa e pela realização das técnicas

laboratoriais para o diagnóstico do sarampo, da rubéola e do parvovírus humano

B19 (período 2002-2006);

Ao Doutor Luiz Antônio Bastos Camacho, epidemiologista da Escola Nacional de

Saúde Pública/ FIOCRUZ, pela cuidadosa revisão deste trabalho e a colaboração

na interpretação dos resultados encontrados;

Aos Doutores Wendy Knowles e David Brown, do Virology Laboratory, Centre

for Infection, Health Protection Agency, Londres, Inglaterra, pelo auxílio na

padronização e realização do teste de avidez para o herpesvírus humano tipo 6;

Às Doutoras Jussara Pereira do Nascimento (in memoriam), do Departamento de

Microbiologia e Parasitologia do Instituto Biomédico/UFF, e Rita Maria

Nogueira, do Instituto Oswaldo Cruz/Fiocruz, pela realização das técnicas

laboratoriais para o diagnóstico da parvovirose humana e do dengue

(período1998-2001);

Ao Professor Doutor Luis Guillermo Coca Velarde do Departamento de Estatística

da UFF, pela ajuda no estudo estatístico;

Aos professores e colegas do Programa de Pós-graduação (Mestrado) em Ciências

Médicas da UFF, pelo ensino construtivo e apoio durante o curso;

Aos funcionários da Disciplina de DIP/UFF e da Policlínica Comunitária de Santa

Rosa/Fundação Municipal de Saúde de Niterói, pela contribuição no

desenvolvimento desta pesquisa;

À Técnica de Laboratório Sandra Rodrigues Lopes, pelo auxílio na realização dos

testes de imunofluorescência indireta para o HHV-6;

Aos meus amigos, funcionários do Setor de Emergência Pediátrica do Hospital

Universitário Antônio Pedro/ UFF pelo estímulo carinhoso no desenvolvimento

desta pesquisa;

Ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (Processos

302430/2002-4 e 471155/03-9) e a Fundação de Amparo à Pesquisa do Rio de

Janeiro (Processo E-26/171.295/2004), pelo apoio financeiro a esta pesquisa;

Às crianças e seus responsáveis que, de modo generoso e especial, colaboraram

através das doações de amostras sangüíneas e de fornecimento de dados

indispensáveis no estudo soroepidemiológico das doenças exantemáticas.

SUMÁRIO

RESUMO ………………………………………………………………………... XIV

ABSTRACT ……………………………………………………………………... XV

1 INTRODUÇÃO ……………………………………………………………….. 16

1.1 Histórico e Etiologia ………………………………………………………… 17

1.2 Epidemiologia ……………………………………………………………….. 18

1.3 Imunopatogenia ……………………………………………………………... 22

1.4 Manifestações clínicas …………………………………………..................... 24

1.4.1

Infecção Primária pelo HHV-6 ………………………………………….... 25

1.4.2 HHV-6 em Indivíduos Imunocompetentes ………………………………... 27

1.4.3 HHV-6 em Imunocomprometidos ………………………………………… 27

1.4.4 Outras doenças associadas ao HHV-6 ......................................................... 29

1.5 Complicações ………………………………………………………………... 31

1.6 Diagnóstico laboratorial ……………………………………………………. 32

1.6.1 Detecção viral …………………………………………………………….... 32

1.6.2 Diagnóstico sorológico …………………………………………………….. 33

1.7 Tratamento ………………………………………………………………….. 36

2 OBJETIVOS …………………………………………………………………... 37

3 MATERIAL E MÉTODOS …………………………………………………... 38

3.1 Antecedentes ………………………………………………………………… 38

3.2 População de estudo ………………………………………………………… 39

Tabela formatada

3.3 Protocolo de investigação …………………………………………………... 39

3.4 Coleta, processamento e transporte das amostras ....................................... 39

3.5 Técnicas laboratoriais empregadas ………………………………………... 40

3.5.1 Detecção de IgG específica de baixa avidez para o HHV-6 ........................ 41

3.6 Critérios e definições utilizadas no estudo ................................................... 41

3.6.1 Variáveis do estudo ….................................................................................. 41

3.6.2 Definições ..................................................................................................... 41

3.7 Processamento e análise dos dados ................................................................ 42

4 RESULTADOS ................................................................................................. 44

4.1 Estudo clínico-epidemiológico da infecção primária pelo HHV-6 ............. 44

4.1.1 População de estudo ………………………………………………………. 44

4.1.2 Distribuição dos casos de infecção primária pelo HHV-6 de acordo com

a idade e sexo ..........................................................................................................

4.1.3 Manifestações clínicas …………………………………………………….. 50

4.1.4 Importância da infecção primária pelo HHV-6 na vigilância

epidemiológica de caso suspeito de sarampo e rubéola ........................................

4.1.5 Acurácia do diagnóstico clínico de exantema .............................................. 54

4.2 Estudo laboratorial da infecção primária pelo HHV-6 ............................... 56

4.2.1 Detecção de IgG específica para o HHV-6 .................................................. 56

4.2.1 Detecção de IgM específica para o HHV-6 .................................................. 58

4.3 Distribuição dos casos inconclusivos de acordo com o número de dias de

início dos sintomas e de exantema .......................................................................

5 DISCUSSÃO …………………………………………………………………... 62

6 CONCLUSÕES .................................................................................................. 72

7 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ……………………………………… 74

8 ANEXOS ............................................................................................................. 85

Anexo 1 - Termo de consentimento ……………………………………………. 86

Anexo 2 – Variáveis do estudo …………………………………………………. 88

LISTA DE QUADROS, GRÁFICOS E TABELAS

Quadro 1 - Epidemiologia e distribuição das variantes do herpesvírus

humano tipo 6 ........................................................................................................

Quadro 2 - Doenças que apresentam alguma associação com o HHV-6 .......... 24

Quadro 3 - Manifestações clínicas da infecção primária pelo HHV-6 em 335

crianças com idade ≤ 25 meses .............................................................................

Organograma 1 – DIP – HUAP – Distribuição dos casos de doenças

exantemáticas em crianças menores de quatro anos de idade estudados

(1998 – 2006) ..........................................................................................................

Gráfico 1 - DIP – HUAP – Distribuição dos 320 casos de doença

exantemática em menores de quatro anos de idade (1998 – 2006) ...................

Gráfico 2 – DIP – HUAP – Demanda de crianças menores de quarto anos de

idade com doenças exantemáticas e casos de infecção primária pelo HHV-6

de acordo com os anos estudados (1998 - 2006) ..................................................

Gráfico 3 – DIP – HUAP – Demanda de crianças menores de quarto anos de

idade com doenças exantemáticas e casos de infecção primária pelo HHV-6

de acordo com os meses do ano (1998 – 2006) ....................................................

Gráfico 4 – DIP – HUAP – Distribuição das doenças exantemáticas em 320

crianças menores de quatro anos de idade (1998 – 2006) ..................................

Gráfico 5 – DIP – HUAP – Distribuição das doenças exantemáticas (em

percentagem) de acordo com a idade em anos (1998 – 2006) ............................

Gráfico 6 – DIP – HUAP – Distribuição dos casos de infecção primária pelo

HHV-6 e de outras doenças exantemáticas de acordo com a idade em meses

(1998 – 2006) ..........................................................................................................

Tabela 1 - DIP - HUAP – Manifestações clínicas dos casos de infecção

primária pelo HHV-6 (1998 – 2006) e de outras doenças exantemáticas

estudadas (1994 – 2006) ........................................................................................

Tabela 2 – DIP – HUAP – Distribuição dos casos de infecção primária pelo

HHV-6 e de outras doenças exantemáticas de acordo com o local de início

do exantema ...........................................................................................................

Tabela 3 – DIP – HUAP - Distribuição dos casos de doença exantemática de

acordo com a presença ou não da forma clássica de apresentação do

exantema súbito .....................................................................................................

Gráfico 7 – DIP – HUAP – Diagnóstico laboratorial em 46 casos suspeitos de

exantema súbito (1998 – 2006) .............................................................................

Gráfico 8 – DIP – HUAP – Hipótese diagnóstica em 97 casos de infecção

primária pelo HHV-6 (1998 – 2006) ....................................................................

Tabela 4 – DIP - HUAP – Resultados da detecção de IgG para o HHV-6 por

imunofluorecência indireta em 223 casos de doenças exantemáticas IgM

negativos para rubéola, sarampo, parvovírus humano e dengue, de acordo

com a idade ............................................................................................................

Tabela 5 – DIP - HUAP – Comparação dos resultados da detecção de IgM e

de IgG para o HHV-6 por imunofluorecência indireta em 185 casos de

doenças exantemáticas IgM negativos para rubéola, sarampo, parvovírus

humano e dengue ...................................................................................................

Tabela 6 - DIP – HUAP - Sensibilidade, especificidade, valor preditivo

positivo, valor preditivo negativo e acurácia da detecção de IgM para o

diagnóstico da infecção primária pelo HHV-6 ...................................................

Gráfico 9 - DIP – HUAP - Resultados da detecção de IgM por

imunofluorescência indireta em 71 pacientes com infecção primária pelo

HHV-6 (IgG de baixa avidez ou soroconversão), de acordo com os número

de dias de início dos sintomas ...............................................................................

Gráfico 10 - DIP – HUAP - Resultados da detecção de IgM por

imunofluorescência indireta em 71 pacientes com infecção primária pelo

HHV-6 (IgG de baixa avidez ou soroconversão), de acordo com o número de

dias de exantema ................................................................................................... 60

Tabela 7 - DIP – HUAP – Número de dias início dos sintomas e de exantema

em 126 casos inconclusivos ...................................................................................

LISTA DE ABREVIATURAS, SIGLAS E SÍMBOLOS

HHV-6 – Herpesvírus humano tipo 6

EUA – Estados Unidos da América

AIDS – Síndrome da imunodeficiência adquirida

HHV-7 – Herpesvírus humano tipo 7

DNA – Ácido desoxirribonucléico

AAV - Adeno-associated virus

CMV – Citomegalovírus

PCR – Reação em cadeia da polimerase

SFC – Síndrome da fadiga crônica

IgM – Imunoglobulina M

IgG – Imunoglobulina G

NK – Natural killer cells

SNC – Sistema nervoso central

HIV – Vírus da imunodeficiência adquirida

HHV-8 – Herpesvírus humano tipo 8

B19 – Parvovírus humano B19

EIE – Ensaio imunoenzimático

RESUMO

Os aspectos clínico-epidemiológicos da infecção primária pelo HHV-6 em

menores de quatro anos de idade foram estudados em uma pesquisa desenhada para

determinar a etiologia das doenças exantemáticas. A pesquisa foi realizada em um

hospital geral e em uma unidade de saúde pública do município de Niterói, RJ, Brasil,

entre janeiro/1998 a dezembro/2006. Cada paciente foi entrevistado em relação à

presença de febre, sintomas respiratórios, linfadenopatia e outros sintomas. Amostras

sangüíneas foram coletadas nos casos de início agudo e testadas para a presença de IgM

específica para sarampo, rubéola, dengue e parvovírus B19 utilizando um ensaio

imunoenzimático. Dos 320 casos estudados, 39 (12%) foram IgM positivos para

dengue, 27 (8,4%) para parvovirus B19 e 2 (0,6%) para rubéola. Três (0,9%) crianças

foram diagnosticadas clinicamente como infecção estreptocócica. Os soros de 223

crianças, negativos para sarampo, rubéola, dengue e paravovírus B19, foram

posteriormente testados para IgG e IgM anti-HHV-6 utilizando o teste de

imunofluorescência indireta e 97 (43,5%) apresentaram evidências de infecção primária

pelo HHV-6. A faixa etária de maior freqüência de infecção pelo HHV-6 foi de 6-11

meses e 75,3% dos casos ocorreram em crianças entre 6-17 meses. A distribuição anual

e mensal dos casos de infecção pelo HHV-6 foi associada às variações da demanda das

doenças exantemáticas em menores de quatro anos de idade. Além do exantema, a febre

foi a manifestação mais evidente (93,8%) nos casos de infecção pelo HHV-6. Otite

(8,2%) e convulsão febril (1%) ocorreram em menor freqüência. Apenas 21,1% dos

casos de HHV-6 apresentaram a forma clássica de exantema súbito, e 73.2% e 46,4%

dos casos, respectivamente, preenchiam o critério de caso suspeito de sarampo e

rubéola. A acurácia do teste de IgM para detectar infecção recente pelo HHV-6 foi de

81%. Os resultados deste estudo confirmam a importância da infecção pelo HHV-6

como causa de exantema em crianças menores de quatro anos e ressaltam as

dificuldades de diagnosticar uma doença exantemática baseado nos aspectos clínicos.

ABSTRACT

We investigated the clinical and epidemiological features of primary HHV-6

infection in children younger than 4 years old enrolled in a study designed to define the

aetiology of rash diseases. The study was conducted between January 1998 and

December 2006 at a general hospital and a large primary health care unit from the

public health network of Niterói, Rio de Janeiro, Brazil. Each case was interviewed

regarding measured or reported fever, respiratory symptoms, lymphadenopathy and

other symptoms. Serum samples were collected from children with a disease of acute

onset and were tested for measles, rubella, dengue virus, and human parvovirus using an

enzyme immunoassay. Of the 320 study cases, 39 (12%) were IgM positive for dengue,

27 (8.4%) for parvovirus B19 and 2 (0.6%) for rubella. Three (0.9%) children were

clinically diagnosed as streptococcal infection. Sera from 223 children, in whom

measles, rubella, dengue fever and parvovirus B19 infections were excluded, were

studied for anti-HHV-6 IgG and IgM antibodies using an indirect immunofluorescence

test and 97 (43.5%)had evidence of primary HHV-6 infection. The age of onset peaked

at 6-11 months and 75.3% of the HHV-6 infection occurred in children between 6-17

months. The distribution of the primary HHV-6 infection cases throughout the years and

the monthly incidence seemed to be associated with the occurrence of rash diseases in

children below 4 years of age. After exanthema, fever was the most prominent finding

in primary HHV-6 infection cases, present in 93.8% of the HHV-6 cases. Inflamed

tympanic membranes (8.2%) and febrile seizures (1% each) were less frequently

associated with the HHV-6 cases. Only 21.1% of the HHV-6 cases had a typical

roseola-like illness and 73.2% and 46.4%, respectively, fulfilled the criteria of a

clinically measles and rubella suspected case. The accuracy of the IgM test to detect

recent HHV-6 infection was 81%. Our study confirms the importance of HHV-6

infection as a cause of rashes in young children and highlights the difficulties of

diagnosing a rash illness on clinical grounds alone.

Formatado: À direita: 18 pt

1 INTRODUÇÃO

O herpesvírus humano tipo 6 (HHV-6) foi isolado em seres humanos em 1986 nos

Estados Unidos da América (EUA). Estudos posteriores demonstraram que o HHV-6 é

freqüentemente encontrado em seres humanos, com taxas de até 95% dos indivíduos

acima de dois anos de idade (Hall et al., 1994).

Geralmente, a infecção primária ocorre nos primeiros anos de vida, algumas vezes

causando o exantema súbito, doença muito comum da infância, quase sempre benigna,

sendo caracterizada por febre alta por três a quatro dias e aparecimento de rash

maculopapular com o declínio da febre (Juretié, 1963; Ward e Gray, 1994). Apesar das

manifestações clínicas clássicas, tal doença é freqüentemente confundida com outras

viroses exantemáticas, levando ao diagnóstico incorreto (Oliveira et al., 2001; Brasil,

2005).

As complicações resultantes da infecção pelo HHV-6 são incomuns e raramente

fatais, mas em indivíduos imunocomprometidos pode levar à potencialização de

algumas manifestações clínicas. Estudos associam o HHV-6 a determinadas doenças,

como esclerose múltipla, sarcoma de Kaposi, doenças linfoproliferativas, síndrome da

fadiga crônica entre outras (Challoner et al., 1995; Campadelli-Fiume et al., 1999;

Braun et al., 1997).

O melhor controle do sarampo e da rubéola através das elevadas coberturas

vacinais alcançadas pelo Programa Nacional de Imunizações, torna a infecção primária

pelo HHV-6 mais evidente na prática médica diária, sendo necessário, portanto, o seu

melhor conhecimento (Brasil, 2005).

Formatado: À direita: 18 pt

1.1 Histórico e etiologia

O exantema súbito foi inicialmente descrito por Meigs & Pepper em 1860 como

roseola aestiva ou roseola autummalis, ou ainda, roseola infantum. Posteriormente, em

1910, Zahosky descreveu os primeiros casos típicos do exantema súbito, também

denominado de “sexta doença” (Hall, 1998).

Em 1986, Salahuddin et al. (1986) isolaram o HHV-6 em células mononucleares

do sangue periférico de adultos com doenças linfoproliferativas e a síndrome da

imunodeficiência adquirida (AIDS), sendo inicialmente chamado de vírus linfotrópico

B humano. Posteriormente, de acordo com o Comitê Internacional de Taxonomia das

Viroses, foi descrito como HHV-6, por descobrirem seu tropismo por linfócitos T. Dois

anos depois, Yamanishi et al. (1998) descreveram o HHV-6 como sendo o agente

etiológico do exantema súbito, após isolarem este vírus no sangue de quatro lactentes

com a doença.

O HHV-6 é um membro da subfamília Betaherpesvirinae e do gênero

Roseolovirus, juntamente com o HHV-7. De forma semelhante ao observado em outros

herpesvírus, o HHV-6 possui características morfológicas típicas, como: um core

central contendo DNA viral, um capsídeo de diâmetro entre 90 a 110 nm e uma camada

tegumentar envolvida pela estrutura membranosa característica. Os vírions têm diâmetro

aproximado de 200 nm (Aubin et al., 1993). O genoma do HHV-6 possui uma variedade

de seqüências similares àquelas presentes nos telômeros dos cromossomas dos

mamíferos (Gompels e Macaulay, 1995). A função dessas seqüências de telômeros

semelhantes as dos mamíferos é desconhecida, mas elas podem estar envolvidas nas

integrações local específicas dos genomas do HHV-6 que têm sido descritas nas

proximidades dos telômeros dos cromossomas dos hospedeiros (Torelli et al., 1995;

Daibata et al., 1998). Neste contexto, verifica-se que o HHV-6 possui um gene único

em relação aos herpesvírus humanos que codifica um homólogo da adeno-associated

virus (AAV) rep gene (Thomson et al., 1991). A proteína AAV rep possui diversas

propriedades biológicas que estão envolvidas na integração da AAV em uma região

definida do genoma do hospedeiro (Linden et al., 1996) e pode ser que a HHV-6 rep

homóloga tenha a mesma função (Ward, 2005).

Formatado: À direita: 18 pt

O HHV-6 compõe-se de duas variantes: HHV-6A e HHV-6B, as quais são

intimamente relacionadas, mas distintas em termos de tropismo celular, características

biológicas, moleculares, epidemiológicas e clínicas (Aubin et al., 1993; Ward, 2005).

Geralmente, apresentam identidade genômica alta, chegando até a 95% e são

estreitamente relacionadas com o HHV-7, podendo apresentar reatividade sorológica

cruzada. As variáveis A e B também compartilham semelhança de certos aminoácidos

com o citomegalovírus humano (CMV) (Gompels et al., 1995).

O HHV-6B está relacionado com o exantema súbito e outras doenças febris

benignas da infância, entretanto, pode apresentar formas graves como hepatite,

síndrome hematofagocítica, infecção disseminada, quadros neurológicos graves, entre

outras que serão discutidas adiante. O HHV-6A raramente é isolado em crianças com

infecção primária e não está associado, etiologicamente, a nenhuma doença, mas pode

ser detectado com maior freqüência no sarcoma de Kaposi e na síndrome da fadiga

crônica (Pellet et al., 1990; Schimer et al., 1991; Bovenzi et al., 1993; Dewhurst et al.,

1992; Di Luca et al., 1995a).

1.2 Epidemiologia

O HHV-6 normalmente é adquirido até os dois anos de vida, com

soropositividade para a variante A ou B ou ambas de até 95% das pessoas acima desta

idade. Hall et al. (1994) publicaram um estudo prospectivo com crianças de até três anos

de idade em Rochester, Nova York, em que praticamente todos os lactentes possuíam

anticorpos maternos passivos ao nascimento. Tais autores verificaram que os níveis

desses anticorpos declinavam nos meses seguintes, atingindo um nadir aos quatro

meses, com aumento rápido e subseqüente na proporção de lactentes soropositivos aos

18 meses de vida. Por esse estudo pode-se observar uma proteção relativa dos

anticorpos maternos à infecção viral nos primeiros meses de vida.

Alguns autores defendem a queda da soropositividade ao HHV-6 em adultos

(Huang et al., 1992a) , havendo relatos de que a soropositividade pode aumentar até

depois dos 62 anos de vida ou se manter constante (Okuno et al., 1989).

Formatado: À direita: 18 pt

Com relação à distribuição geográfica, pode-se dizer que a infecção pelo HHV-6 é

universal. Levine et al. (1992) estudaram populações de adultos, etnicamente diferentes,

na Tanzânia, Malásia e Brasil que apresentavam variações entre 39 e 80% da

soroprevalência. Outros autores verificaram, ainda, que pode haver um discreto

predomínio da infecção no sexo feminino em relação ao masculino (Linhares et al.,

1991).

As diferenças epidemiológicas das variantes A e B são exaustivamente estudadas,

pois representam pontos fundamentais na correlação clínico-epidemiológica da doença.

A variante B está intrinsecamente relacionada ao exantema súbito e a outras síndromes

febris pediátricas (Levine et al., 1992).

O HHV-6A é encontrado principalmente em adultos, especialmente nos

imunocomprometidos. Esta variante ainda não foi associada, intimamente, a nenhuma

doença, apesar de apresentar algumas correlações com a síndrome da fadiga crônica e o

sarcoma de Kaposi. No entanto, em 1997, Hidaka et al. (1997) apresentaram o primeiro

relato de infecção sintomática primária pelo HHV-6A em um homem de 50 anos de

idade, com exantema súbito. A variante A foi encontrada no líquido céfalo-raquidiano e

no sangue no segundo dia da doença.

A infecção pelo HHV-6A pode ocorrer mais tardiamente, se comparada à variante

B e, geralmente, apresenta sintomatologia branda, devido à provável imunidade prévia

resultante da infecção pela variante B. Hall et al. (1998), estudando a persistência do

HHV-6 de acordo com o local e as variantes, descreveram o neurotropismo da variante

A, que foi significativamente mais encontrada no líquido céfalo-raquidiano do que no

sangue ou na saliva. A infecção sintomática pelo HHV-6A é rara, mas a apresentação

clínica parece ser similar àquela encontrada na infecção pela variante B. No Quadro 1

pode ser observada a distribuição das variantes do HHV-6 de acordo com as condições

patológicas associadas e os diversos tecidos. A detecção das duas variantes em uma

mesma doença indica que novos estudos ainda são necessários para se investigar a

patogênese do HHV-6A e B.

Formatado: À direita: 18 pt

Quadro 1 - Epidemiologia e distribuição das variantes do herpesvírus humano tipo 6

Condições patológicas associadas Variante A Variante B

Exantema súbito/Síndromes febris - ++++

Esclerose múltipla ++ ++

Linfomas e neoplasias ++ ++

Reativação em transplantes ++ ++

Distribuição nos tecidos

Células mononucleares do sangue periférico + +++

Glândulas salivares - ++++

Pele ++ ++

Cérebro ++ ++

Linfonodos - ++++

Outros tecidos - ++++

Soro de indivíduos saudáveis - -

Soro de pacientes com exantema súbito - ++++

Soro de pacientes com AIDS

, SFC

, linfomas +++ +

Saliva - ++++

Líquido céfalo-raquidiano +++ +

AIDS - síndrome da imunodeficiência adquirida

SFC - Síndrome da fadiga crônica

Fonte: Adaptado de Campadelli-Fiume et al..(1999)

Ainda não foi totalmente elucidado o modo de transmissão do HHV-6, mas parece

que a transferência via secreções salivares/respiratórias no contato íntimo mãe-filho é o

principal modo de contaminação. Após a infecção primária, o vírus permanece latente,

com baixas taxas de replicação, em diferentes tecidos, sendo as glândulas salivares o

Formatado: À direita: 18 pt

seu principal reservatório. A freqüência da detecção do DNA do HHV-6 na saliva pela

reação em cadeia da polimerase (PCR) é bastante variável. Cone et al. (1994)

encontraram 90% de positividade em seus estudos. No entanto, Di Luca et al. (1995b)

observaram apenas 3% de positividade, sendo que as biópsias das glândulas salivares

foram positivas em 63% dos casos estudados. Suga et al. (1998) observaram a

persistência da detecção viral por PCR na saliva de crianças em convalescença da

infecção pelo HHV-6, bem como a positividade do vírus na saliva de seus pais.

A via de transmissão criança-criança (interpessoal) foi valorizada em um estudo

realizado por Okuno et al. (1991) com swabs de orofaringe, onde foram encontrados

picos de positividade para o HHV-6 de até 87% em crianças de 12 a 23 meses, decaindo

para 32% nos adultos. Zerr et al. (2005) analisaram uma coorte prospectiva de 277

crianças desde o nascimento até o segundo ano de vida com o objetivo de detectar o

modo de aquisição do HHV-6. Através da pesquisa semanal do DNA viral por PCR na

saliva, os autores observaram um pico de aquisição do HHV-6 entre nove e 21 meses de

vida. Vale ressaltar a importância da proteção relativa dos anticorpos maternos contra a

infecção pelo HHV-6 nos primeiros meses de vida. Entretanto, Hall et al. (1994)

observaram infecção primária pelo HHV-6 em 13% dos lactentes menores de dois

meses, incluindo um recém-nato de 14 dias de vida, o que sugere a transmissão vertical.

A infecção congênita pelo HHV-6 pode ocorrer via transplacentária ou

hereditária, neste último quando o vírus está integrado ao cromossomo humano. O

HHV-6 é o único herpesvírus conhecido que possui a característica de integrar-se ao

cromossomo humano, podendo ser transmitido nos cromossomos de um ou ambos os

pais (Ward, 2005). Quanto a outros modos possíveis de transmissão vertical, Okuno et

al. (1995) pesquisaram a presença do HHV-6B, por PCR, nas cérvices de mulheres

grávidas e não grávidas e encontraram 20% de positividade no primeiro grupo,

comparado com 6% no segundo grupo, o que sugere a reativação da infecção durante a

gravidez, com a possibilidade de transmissão perinatal ou intra-uterina do vírus. Apesar

de ter sido identificado nas secreções cervicais, o HHV-6 não foi detectado no leite

materno.

A via fecal-oral poderia justificar a transmissão devido à positividade persistente

ou intermitente do vírus nas fezes, detectado por PCR em até seis meses após o episódio

Formatado: À direita: 18 pt

de exantema súbito (Suga et al., 1995; Suga et al., 1998). Entretanto, ainda não há relato

na literatura deste tipo de transmissão. Raramente há excreção viral pela urina. Com

relação aos pacientes transplantados, a transmissão do HHV-6 já foi descrita em casos

de transplante de medula óssea e de fígado, partindo-se do princípio de que o vírus

encontra-se latente no tecido hepático e nas células progenitoras da medula óssea

(Yoshikawa et al., 1998; Luppi et al., 1999).

A história natural da infecção pelo HHV-6 pode ser classificada em três aspectos.

O primeiro é representado pela infecção primária aguda em crianças, classicamente

caracterizada pelo exantema súbito (Levine, 1997). O segundo ocorre tanto em crianças

quanto em adultos e compreende a replicação viral nas glândulas salivares, sem

apresentar sintomatologia. O vírus é secretado na saliva e o indivíduo permanece como

portador assintomático. Este achado é consistente com a possibilidade de as glândulas

salivares serem um reservatório de infecção viral latente ou persistente (Tanaka-Taya et

al., 1996). O terceiro aspecto é raro, ocorrendo tipicamente em indivíduos

imunocomprometidos e está relacionado com a reativação viral de um foco latente ou

reinfecção de outra variante viral (Levine, 1997).

O impacto da infecção pelo HHV-6 pode ser explicado pela proporção de crianças

com síndromes febris atendidas em emergências pediátricas, correspondendo a 10-40%

das admissões nesses hospitais nos EUA (Hall et al., 1994). O custo da avaliação dessas

crianças significa um ônus ao sistema de assistência médica. No Brasil, apesar de ainda

existirem poucos relatos sobre os aspectos clínico-epidemiológicos da infecção pelo

HHV-6, alguns estudos têm demonstrado a importância desta virose na vigilância

epidemiológica do sarampo e da rubéola e de outras doenças exantemáticas (Black et

al., 1996a; Oliveira et al., 2001, 2003).

1.3 Imunopatogenia

A infecção primária caracteriza-se por viremia e conseqüente produção de

anticorpos neutralizantes. Os anticorpos IgM específicos são os primeiros a aparecerem,

surgindo uma semana após o início dos sintomas e decaindo nos dois meses seguintes.

Os anticorpos IgG surgem na segunda semana, com um aumento subseqüente de sua

atividade, persistindo pelo resto da vida. Uma quadruplicação desses anticorpos IgG foi

Formatado: À direita: 18 pt

documentada em crianças durante os dois primeiros anos após a infecção primária pelo

HHV-6 (Hall et al., 1994).

Os níveis de anticorpos específicos podem flutuar após a infecção primária,

possivelmente em virtude da reativação de um foco latente, tendo-se observados

aumentos significativos dos níveis com a ocorrência de infecções como a

citomegalovirose, outras doenças mononucleose-like e hepatite (Irving e Cunninghan,

1990). Anticorpos IgM específicos também podem estar presentes na doença reativada e

são encontrados em pequena proporção em indivíduos normais (Suga et al., 1992). A

reinfecção pelo HHV-6 através de variante ou cepa diferente é possível. Duas infecções

pelo HHV-6B distintas foram documentadas por análise genômica em um lactente

(Dewhurst et al., 1992).

Kusuhara et al. (1991) questionaram a imunidade permanente determinada pelo

vírus, descrevendo casos recorrentes de infecção pelo HHV-6 em lactentes. No entanto,

a maioria dos autores prefere classificar estes casos como sendo erros de diagnóstico e

que necessitam de uma análise genômica mais profunda. Embora algumas elevações

significativas dos anticorpos específicos para o HHV-6 ocorram como conseqüência de

uma infecção aguda por outro agente (CMV, HHV-7, vírus da imunodeficiência

humana, neoplasias etc.), muitas delas permanecem sem explicação, necessitando-se de

mais pesquisas que justifiquem essas alterações imunológicas (Irving e Cunninghan,

1990).

Sabe-se pouco sobre o papel da imunidade celular na infecção pelo HHV-6.

Contudo, sua importância é evidente nos casos de reativação da infecção com achados

clínicos significativos, às vezes de infecção sistêmica, em pacientes imunossuprimidos.

O HHV-6 é um "herpesvirus imunotrópico" que pode interferir direta ou indiretamente

na função de muitos elementos do sistema imune, incluindo células T CD4+ e CD8+,

células NK (natural killer cells), algumas células B e fagócitos mononucleares. No

entanto, são necessárias mais pesquisas sobre o complexo mecanismo de ação deste

vírus para que seja possível justificar seus efeitos imunológicos (Braun et al., 1997;

Dockrell, 2003).

Formatado: À direita: 18 pt

1.4 Manifestações clínicas

Algumas doenças descritas na literatura são associadas à infecção pelo HHV-6

(Quadro 2). No entanto, a confirmação etiológica do HHV-6 com tais doenças requer

mais estudos baseados nos sítios de latência e nos reservatórios virais, como será

abordado a seguir, e na padronização dos métodos diagnósticos.

Quadro 2 - Doenças que apresentam alguma associação com o HHV-6

Doença Etiologia ?

Freqüência e intensidade

da associação

Exantema súbito E Forte e consistente

Doenças pediátricas febris agudas E Forte e comum

Infecções monunocluose-like E Forte e ocasional

Hepatite E Forte, mas rara

Pneumonia + imunossupressão R Moderada, mas comum

Sarcoidose E Moderada e ocasional

Leucemia granulocítica R Moderada, mas rara

Síndrome hemocitofágica E Moderada, mas rara

Doença oftalmológica E Moderada, mas rara

Doença neurológica E Moderada, mas rara

Carcinoma oral E Fraca, mas comum

Doença de Hodgkin E Fraca e rara

Doença de Kawasaki E Fraca e rara

Aborto E Fraca e rara

Síndrome da imunodeficiência adquirida C ? Fraca e desconhecida

E - etiologia; R – reativado, mas não reconhecido como etiologia; C - contribui para o curso da doença.

Fonte: Adaptado de Levine et al. (1992).

Formatado: À direita: 18 pt

1.4.1 Infecção primária pelo HHV-6

Embora o exantema súbito seja a principal manifestação clínica da infecção

primária pelo HHV-6 no Japão (Hall, 1998), um estudo prospectivo em crianças norte-

americanas demonstrou que as manifestações clínicas clássicas dessa doença estavam

presentes em apenas 15 a 20% dos casos primários avaliados em ambulatórios e prontos

socorros (Hall et al., 1994). A fonte da infecção que ocorre em uma criança quase

sempre é ignorada, mas, pode-se estimar o período de incubação como sendo,

aproximadamente, de 10 dias (Hall, 1998).

As manifestações clínicas podem variar, sendo mais marcante e típico o início

abrupto de febre alta, que persiste por três a quatro dias (Juretié, 1963; Ward e Gray,

1994), podendo se estender até seis dias, correlacionando-se com períodos de viremia

(Hall, 1998). Os picos febris variam de 39 a 40°C e metade dos pacientes tem

temperaturas acima de 40°C (Quadro 3). A febre pode acompanhar-se apenas de sinais e

sintomas inespecíficos como letargia, anorexia e estados toxêmicos, porém muitas

crianças exibem uma aparência relativamente boa, considerando a intensidade da febre.

Em geral, o diagnóstico clínico mais freqüente em crianças com infecção primária pelo

HHV-6 é uma doença febril de etiologia desconhecida ou "virose inespecífica" (Hall,

1998).

Os achados ao exame físico que acompanham a infecção primária também podem

variar. Em geral, pode haver linfadenopatia cervical e occipital posterior, mais

proeminente no terceiro ou quarto dia de doença. A orofaringe pode apresentar

hiperemia leve e, às vezes, há um enantema de pequenas maculopapulas eritematosas no

pálato mole: máculas de Nagayama. As conjuntivas palpebrais encontram-se inflamadas

e edematosas. Na maioria dos casos, as membranas timpânicas adquirem um aspecto

eritematoso, em parte devido à febre e à otite catarral leve, fazendo o diagnóstico

diferencial com o quadro de otite média bacteriana aguda (Hall, 1998).

Formatado: À direita: 18 pt

Quadro 3 - Manifestações clínicas da infecção primária pelo HHV-6 em 335

crianças com idade ≤ 25 meses

Sinal ou sintoma

Proporção dos pacientes com HHV-6

com o sinal ou sintoma

Febre 100%

Febre > 39

C 88%

Irritabilidade 76%

Letargia 77%

Linfoadenopatia (cervical, suboccipital) 74%

Aspecto tóxico 68%

Eritema palpebral 62%

Membranas timpânicas inflamadas 55%

Sinais do trato respiratório superior 41%

Sinais gastrintestinais (vômitos, diarréia) 38%

Exantema

Durante a febre 11%

Na defervescença 21%

Convulsões 13%

Fonte: Hall (1998).

A evolução clássica do exantema súbito caracteriza-se por início abrupto de febre

alta e sinais e sintomas inespecíficos (irritabilidade, anorexia, linfadenopatia cervical e

occipital, entre outros), seguidos do aparecimento de erupção cutânea com a

defervescência. Às vezes, o exantema aparece antes que a febre tenha cedido por

completo ou após um dia sem febre, podendo ser evanescente - durando apenas algumas

horas - ou persistindo por um a três dias. Tipicamente, as lesões são cor-de-rosa,

maculosas ou maculopapulosas e medem dois a três milímetros de diâmetro.

Formatado: À direita: 18 pt

Empalidecem à compressão e raramente coalescem, podendo ser rubeoliformes ou

morbiliformes. Geralmente, o exantema é notado primeiro no tronco, estendendo-se

para face, pescoço e membros, contudo, pode ter uma distribuição mais limitada,

poupando os membros. O exantema desaparece totalmente, não deixando pigmentação

ou descamação. Em geral, o tempo de duração dos sintomas agudos varia de três a cinco

dias, podendo chegar até 15 dias (Hall, 1998).

1.4.2 HHV-6 em indivíduos imunocompetentes

A infecção pelo HHV-6 ocorre em crianças e adultos saudáveis, nos quais há

replicação viral em glândulas salivares e secreção do vírus pela saliva, principal via de

transmissão da doença. O indivíduo permanece como portador assintomático e o vírus

se mantém latente em monócitos, linfócitos e em vários tecidos. A via de disseminação

viral para órgãos e tecidos ainda não foi totalmente elucidada, mas acredita-se que os

monócitos infectados pelo HHV-6 secretado na saliva funcionem como veículos de

disseminação viral (Kondo et al., 1991).

Apesar de o HHV-6 ser denominado como vírus linfotrópico, Di Luca et al.

(1996) demonstraram, através de análises imunoistoquímicas, seqüências de DNA do

HHV-6 em vários órgãos, tais como: pele, baço, pulmão, coração, rim, adrenais,

esôfago, intestino, fígado e medula óssea. No entanto, essas análises não puderam

diferenciar se havia infecção aguda, latente ou persistente. Logo, não se pode dizer,

ainda, que esses órgãos funcionem como sítios de replicação viral.

1.4.3 HHV-6 em imunocomprometidos

A infecção pelo HHV-6 em imunocomprometidos é responsável pelas

manifestações clínicas mais graves do HHV-6, seja por infecção primária ou por

reativação de um foco latente. O grupo de risco é representado, principalmente, pelos

pacientes transplantados, nos quais a imunossupressão é feita por razões terapêuticas.

Há relatos na literatura de infecção ou reativação do HHV-6 em indivíduos que

sofreram transplantes de rim, fígado e medula óssea. Esses indivíduos podem apresentar

supressão de medula óssea, pneumonite intersticial, encefalite, encefalopatia, hepatite,

Formatado: À direita: 18 pt

febre, rash cutâneo ou até podem sofrer rejeição do órgão transplantado, levando ao

óbito (Yoshikawa et al., 1998; Luppi et al., 1999).

Outro fator importante relaciona-se ao sinergismo que ocorre entre HHV-6 e o

CMV em pacientes transplantados, principalmente naqueles que fizeram transplantes

renais. Há reativação simultânea desses vírus, que são detectados por PCR no sangue ou

na urina, levando a um prognóstico sombrio. O HHV-7 também pode estar presente,

aumentando o efeito sinérgico (Ratnamohan et al., 1998).

Vale ressaltar outro importante grupo de risco: o dos pacientes com AIDS, em que

também pode haver infecção ou reativação de um foco latente do HHV-6. Há um

aumento na carga viral do HHV-6, levando à viremia e à disseminação da infecção para

vários órgãos. Com isso, há infecção ativa no sistema nervoso central (SNC),

pneumonite, retinite, hepatite fulminante, entre outros, podendo até contribuir para o

óbito (Knox e Carrigan, 1994). Esses achados reforçam a hipótese de que o HHV-6 age

como um co-fator na progressão da AIDS (Lusso e Gallo, 1995).

O HHV-6 promove a replicação do HIV através da regulação de citocinas (por

exemplo: fator de necrose tumoral e interleucina 1β) e de outros fatores ainda pouco

elucidados. Deve ser ainda ressaltado que, por ser um vírus linfotrópico, o HHV-6

também age em células T CD4+ e, juntamente com o HIV, ajuda na diminuição

acentuada dessas células. Já foi provado que a co-infecção do HHV-6 e do HIV em

células T CD4+ resulta numa taxa mais acelerada de morte celular. Após a introdução

de novas terapêuticas anti-retrovirais houve um decréscimo substancial do efeito

sinérgico do HHV-6 com o HIV. No entanto, ainda não há pesquisas suficientes sobre a

identificação e o uso de novas drogas com ação seletiva anti-HHV-6, o que pode ser um

mecanismo crucial na definição do papel desse vírus na história natural da infecção pelo

HIV (Lusso e Gallo, 1995).

Formatado: À direita: 18 pt

1.4.4 Outras doenças associadas ao HHV-6

O HHV-6 apresenta tropismo para o sistema nervoso central. Casos de

neuroinvasão pelo HHV-6 já foram documentados em crianças com infecção primária,

em indivíduos com encefalites focais, em pacientes com AIDS, em transplantados e até

em adultos e crianças imunocompetentes. Com isso, alguns estudos têm procurado

comprovar a existência de uma correlação entre a infecção ativa pelo HHV-6 e a

esclerose múltipla

(Sola et al., 1993; Challoner et al., 1995).

A esclerose múltipla é uma doença grave do SNC que acomete adultos jovens e é

caracterizada por desmielinização progressiva dos nervos, principalmente, nervo óptico,

áreas periventriculares, cerebelo, tronco cerebral e medula. Sua fisiopatologia envolve

uma reação auto-imune na mielina. A correlação com o HHV-6 surgiu a partir da

detecção do aumento dos títulos de IgG para o vírus no soro e no líquido céfalo-

raquidiano dos pacientes com a doença, apesar de alguns estudos imunológicos

apresentarem resultados controversos. Estes se baseiam no fato de que os aumentos nas

titulações não são acompanhados pela positividade do PCR em células do sangue

periférico e que essas alterações sorológicas podem ocorrer por uma disfunção imune

(Sola et al., 1993; Coates e Bell, 1998).

No entanto, Challoner et al. (1995), utilizado a reação de PCR, detectaram

seqüências de DNA do HHV-6B em maior freqüência nos pacientes com esclerose

múltipla do que no grupo sem a doença, reerguendo a hipótese da associação clínica

dessas duas entidades. Devido a esses fatos, conclui-se que a correlação entre o HHV-6

e a esclerose múltipla ainda é bastante controversa, necessitando de pesquisas mais

profundas sobre o assunto (Braun et al., 1997).

Outra doença associada ao HHV-6 é o sarcoma de Kaposi,

doença

angioproliferativa multifocal, localizada predominantemente na pele e mucosas,

podendo também ser encontrada em alguns órgãos e linfonodos. Em pacientes com

AIDS, o sarcoma de Kaposi ocorre de forma agressiva. O HHV-8 foi identificado como

provável agente etiológico, entretanto estudos epidemiológicos sugerem uma

participação "multiviral", incluindo o HHV-6 e o HHV-7. Tais patógenos foram

Formatado: À direita: 18 pt

detectados em tecidos acometidos pelo sarcoma de Kaposi através de técnicas de

imunohistoquímica (Bovenzi et al., 1993).

A lesão do sarcoma de Kaposi é rica em fatores quimiotáxicos e citocinas,

atraindo linfócitos e monócitos circulantes que apresentam o HHV-6 e o HHV-7 em

suas formas latente. Com o microambiente favorável pela presença do tumor, há

indução da reativação e replicação viral. Conseqüentemente, acredita-se que o HHV-6

apresenta um papel importante na progressão tumoral do sarcoma de Kaposi

(Campadelli-Fiume et al., 1999).

Com relação às desordens linfoproliferativas e neoplásicas, pode-se dizer que o

HHV-6 possivelmente tem um papel significativo nas desordens de origem linfóide,

justificado pela sua ação linfotrópica. No entanto, seu potencial oncogênico ainda

permanece inconclusivo (Braun et al., 1997).

A síndrome da fadiga crônica

é caracterizada por fadiga por mais de seis meses,

que não melhora ao repouso, levando a limitação das atividades diárias em mais de 50%

dos pacientes. Há também, sinais e sintomas inespecíficos como: mialgias, artralgias,

distúrbios do sono, sintomas neuro-psicológicos etc. Para o seu diagnóstico, devem ser

descartadas causas orgânicas ou psiquiátricas de fadiga crônica. Sua etiologia é

desconhecida, logo muitas viroses, incluindo a infecção pelo HHV-6, vêm sendo

investigadas como possíveis agentes causadores da síndrome (Campadelli-Fiume et al.,

1999).

Um estudo realizado em 154 pacientes com o diagnóstico de síndrome da fadiga

crônica evidenciou um aumento nos títulos de anticorpos para o HHV-6 no soro de 119

casos (Patnaik et al., 1995). Entretanto, esses pacientes também apresentavam títulos

aumentados para outros vírus, tornando esse estudo pouco específico e, provavelmente,

refletindo um quadro de disfunção imunológica. Em outro estudo, as análises

moleculares mostraram predomínio da variante A em relação à variante B nos pacientes

com a síndrome (Di Luka et al., 1995a).

Embora os resultados dos estudos não sejam conclusivos, pode-se determinar que

haja reativação da infecção latente pelo HHV-6 em pacientes com a síndrome da fadiga

Formatado: À direita: 18 pt

crônica devido à disfunção imune causada. No entanto, novas pesquisas são necessárias

para que se determine como a reativação viral contribui para as manifestações clínicas

da síndrome e assim descobrir o grau de associação entre essas duas entidades

(Campadelli-Fiume et al, 1999).

1.5 Complicações

As principais complicações da infecção primária pelo HHV-6 envolvem o sistema

nervoso central, como convulsões, abaulamento da fontanela anterior,

meningoencefalite ou encefalite, meningite asséptica e hemiplegia. Na maioria dos

casos, essas complicações remitem ao final da doença, mas há relatos de eventuais

seqüelas em longo prazo (Yanagihara et al., 1995). Outras complicações não

neurológicas incluem púrpura trombocitopênica idiopática, granulocitopenia, hepatite e

miocardite (Hall, 1998).

A complicação mais freqüente da infecção aguda é a convulsão febril, a qual,

geralmente, é benigna e auto limitada, ocorrendo após os seis meses de idade. Hall et al.

(1994) publicaram um estudo prospectivo em que 13% das crianças com infecção

primária pelo HHV-6 apresentaram convulsões febris, sendo que na metade dos casos as

convulsões ocorreram após o primeiro dia de febre, com caráter prolongado ou

recorrente. Hukin et al. (1998) demonstraram que, apesar do seu neurotropismo, a

infecção pelo HHV-6 ocorre em proporções semelhantes em crianças com ou sem

histórico de convulsões febris.

O DNA do HHV-6 é detectado no líquido céfalo-raquidiano de crianças com

infecção primária aguda com ou sem complicações neurológicas, bem como em

crianças normais com infecção pregressa pelo HHV-6, justificando o neurotropismo

deste vírus. Alguns estudos sugerem que a presença do DNA viral no líquido céfalo-

raquidiano está associada a seqüelas agudas e a longo prazo do sistema nervoso central,

mas a importância desse achado ainda é incerta (Kondo et al., 1993; Caserta et al.,

1994).

A persistência freqüente do HHV-6 em múltiplos locais - incluindo leucócitos

periféricos, cérebro, linfonodos, secreções e pele - prenuncia a possibilidade de

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reativação viral e complicações em determinadas situações de baixa imunidade,

conforme foi exposto anteriormente (Hall, 1998).

1.6 Diagnóstico laboratorial

Apesar da apresentação clínica clássica do exantema súbito e de sua alta

ocorrência em crianças até quatro anos de idade, a infecção pelo HHV-6 pode ser

confundida com outras doenças exantemáticas da infância (Black et al., 1996a).

Portanto, torna-se pertinente a avaliação laboratorial juntamente com os achados

clínicos.

O achado laboratorial inespecífico mais significativo da infecção primária pelo

HHV-6 é a evolução da contagem de leucócitos periféricos. À apresentação inicial, a

contagem total dos leucócitos está diminuída para idade, em geral cerca de 8000

células/mm

. Depois, a contagem total cai, atingindo seu nadir entre o terceiro e quarto

dia e, então, eleva-se em direção ao normal, correlacionando-se com a evolução da febre

(Hall, 1998).

A contagem de leucócitos periféricos é a que atinge níveis mais baixos, mas a

proporção de neutrófilos também cai abaixo do normal para a idade. A maioria dos

outros achados laboratoriais permanece dentro dos limites da normalidade. Em alguns

casos, a velocidade de hemossedimentação pode estar um pouco aumentada (Hall,

1998).

Com relação ao diagnóstico laboratorial específico da infecção primária pelo

HHV-6 pode-se dizer que é um tanto problemático, exigindo técnicas apuradas, além da

difícil interpretação dos resultados, devido à natureza persistente ou latente do vírus. A

investigação diagnóstica pode ser feita a partir de métodos de detecção viral ou de

pesquisas sorológicas (Barros, 2002).

1.6.1 Detecção viral

A infecção primária pelo HHV-6 pode ser pesquisada através da cultura

de células

mononucleares do sangue periférico, entretanto, esse método apresenta melhores

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resultados durante a fase pré-rash/febril do exantema súbito e durante períodos de

imunodeficiência (por exemplo: AIDS e períodos de imunossupressão em pacientes

transplantados). O exantema súbito é a única doença relacionada ao HHV-6 em que o

diagnóstico definitivo pode ser feito a partir da cultura do vírus, juntamente com o

quadro clínico. No entanto, é difícil interpretar culturas positivas durante períodos de

imunodeficiência, porque a atividade viral pode não estar relacionada aos eventos

clínicos observados (Braun et al., 1997).

Métodos de detecção de antígenos virais

são úteis na confirmação de culturas

positivas. O ensaio imunoenzimático (EIE) baseado na captura do antígeno viral é capaz

de detectar antígenos de ambas as variantes do HHV-6. Esse método tem sensibilidade

semelhante à encontrada na cultura e, como vantagem, fornece informação rápida no

diagnóstico diferencial das doenças febris na infância e na pesquisa de atividade viral do

HHV-6 em pacientes com indicação de transplante de órgãos (Marsh et al., 1996).

A detecção do DNA viral por PCR

é um método diagnóstico rápido, porém um

resultado positivo não indica necessariamente infecção primária pelo HHV-6; com

maior freqüência, significa a persistência viral de uma infecção prévia (Huang et al.,

1992b). A detecção do DNA viral por PCR quantitativo é mais útil, não somente para a

determinação da carga viral em vários espécimes clínicos, mas também na detecção da

replicação ativa do HHV-6 no sangue total ou nas células mononucleares do sangue

periférico. No entanto, esse procedimento ainda depende da padronização para ampla

utilização (Ward, 2005).

1.6.2 Diagnóstico sorológico

O diagnóstico sorológico pode ser feito por vários métodos, tais como:

imunofluorescência indireta, reação de neutralização, ensaios radioimunes competitivos

e imunoensaios enzimáticos (Pellet et al., 1992; Black et al, 1996b). Contudo, todos os

testes sorológicos atualmente disponíveis apresentam diversos obstáculos, a saber: a) o

HHV-6 e o HHV-7 são tão parecidos genotipicamente que anticorpos de reação cruzada

podem estar presentes em alguns indivíduos; b) o teste sorológico não diferencia entre

as infecções pelo HHV-6A e HHV-6B; c) a onipresença da infecção pelo HHV-6 resulta

em soropositividade de quase todos os indivíduos. Durante os primeiros meses de vida,

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os lactentes ainda apresentam anticorpos maternos passivos e, além disso, a aquisição

subseqüente de anticorpos com a infecção primária pelo HHV-6 é tão rápida e completa

que, praticamente, todas as crianças são soropositivas aos dois anos de idade (Hall et al.,

1994).

A detecção em amostras sangüíneas de anticorpos IgM contra o vírus também não

é um sinal fidedigno de infecção primária pelo HHV-6, pois nem todos os lactentes com

infecção primária e cultura positiva desenvolvem respostas de IgM detectáveis pelos

testes laboratoriais citados. Ademais, indivíduos previamente infectados podem ter

anticorpos IgM em qualquer época ou durante uma reativação da doença, dificultando a

interpretação do resultado (Irving e Cunninghan, 1990).

As dificuldades encontradas no diagnóstico da infecção primária pelo HHV-6

são maiores quando não é possível coletar duas amostras sangüíneas, uma na fase aguda

da doença e outra na convalescença, ou seja, quando não se pode demonstrar a

soroconversão. Tal fato é agravado pela maior incidência da doença em crianças de

pouca idade, fator que dificulta ainda mais a obtenção de espécimes clínicos (Barros,

2002; Ward, 2005).

Uma opção, na presença de apenas uma amostra sangüínea, é a pesquisa de IgG

de baixa avidez. Na infecção primária, os primeiros anticorpos IgG produzidos são de

baixa avidez mas, com o passar do tempo e a maturação do sistema imune, a avidez de

ligação desses anticorpos aumenta progressivamente devido à seleção de clones de

linfócitos B que produzem anticorpos de alta avidez. Os testes de avidez são baseados

na propriedade de um agente protéico desnaturante desfazer a reação antígeno-

anticorpo, afetando preferencialmente os anticorpos de baixa avidez (Hedman et al.,

1993). Ward et al. (1993)

descreveram um teste de imunofluorescência indireta

adaptado para a detecção de anticorpos de baixa avidez, utilizando uréia na etapa de

lavagem após a incubação primária com o anticorpo. De acordo com esta técnica, se a

avidez dos anticorpos for baixa isto confirma infecção primária recente; se a avidez for

alta, a infecção primária deve ter ocorrido há pelo menos seis semanas. A

imunofluorescência indireta com base no teste de avidez de anticorpos tem sido

utilizada para diferenciar infecções recentes daquelas ocorridas no passado, como

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também infecções primárias causadas pelo HHV-6 e pelo HHV-7 (Ward et al., 2001;

Oliveira et al., 2003).

Barros (2002), em um estudo realizado em crianças com doença exantemática no

município de Niterói, verificou que a maior proporção de casos de infecção primária

pelo HHV-6 nessas crianças (40,6%), quando comparada à verificada naquelas do grupo

controle (8,0%), era uma evidência de que as manifestações clínicas apresentadas pelos

pacientes do primeiro grupo com anticorpos de baixa avidez estavam relacionadas ao

exantema súbito. Este resultado ainda foi reforçado pela semelhança existente entre a

distribuição por faixa etária dos casos que possuíam anticorpos de baixa avidez na

população de estudo e a descrita por Juretié (1963), em seu clássico estudo sobre o

exantema súbito. Resultados semelhantes também foram descritos por Tait et al. (1996)

em crianças inglesas e por Black et al. (1996a) em crianças brasileiras.

De acordo com os fatos acima citados, conclui-se que a interpretação dos

resultados dos exames diagnósticos para infecção primária pelo HHV-6 ainda é bastante

complicada, devido à alta soroprevalência da doença e ao achado de formas latentes e

persistentes do vírus.

Em pacientes com quadros neurológicos agudos sugestivos, a investigação é feita

com PCR do líquido céfalo-raquidiano, a fim de se justificar a associação do HHV-6

com as convulsões febris, já que 25% das convulsões febris na infância estão

relacionadas à infecção pelo HHV-6 (Hall et al., 1994; Braun et al., 1997). Testes

sorológicos pareados também devem ser feitos, pois nem sempre o vírus é detectado no

líquido céfalo-raquidiano. Em crianças maiores e em adultos que já foram infectados

pelo HHV-6, o significado da detecção do DNA viral no líquido céfalo-raquidiano ainda

precisa ser estabelecido (Ward, 2005). Vale ressaltar, ainda, a importância do

diagnóstico em pacientes com quadros neurológicos agudos, no sentido de se

diferenciar uma infecção viral relativamente benigna pelo HHV-6 de outras encefalites

virais (por exemplo, pelo herpes simplex vírus), com pior prognóstico e que necessita de

tratamento antiviral o mais rápido possível (Yoshikawa et al., 1992).

Formatado: À direita: 18 pt

1.7 Tratamento

Agentes antivirais, como o ganciclovir, o foscarnet e o aciclovir foram testados in

vitro e mostraram alguma atividade contra o HHV-6 (Burns e Sandford, 1990). No

entanto, a eficácia dessas drogas ainda não foi devidamente elucidada através de estudos

controlados, os quais apresentam algumas dificuldades em sua realização (Braun et al,

1997).

Primeiro, as drogas anti-herpéticas, como o aciclovir, apresentam pouco efeito in

vitro para o HHV-6 nas doses aceitáveis. Segundo, crianças com infecção primária pelo

HHV-6 não são consideradas bons candidatos aos estudos com ganciclovir ou foscarnet,

devido à natureza geralmente benigna e autolimitada de sua doença em relação aos

efeitos tóxicos que essas drogas poderiam causar. Terceiro, pacientes

imunocomprometidos, como os transplantados e pacientes com AIDS, freqüentemente

apresentam infecções de múltiplas etiologias e, com isso, torna-se mais difícil observar

a resposta terapêutica de um agente etiológico em particular (Braun et al., 1997).

Apesar dessas dificuldades, Braun et al. (1997) identificaram três situações em

que a terapêutica antiviral na infecção pelo HHV-6 deve ser considerada: (a) pacientes

transplantados com pneumonite idiopática; (b) pacientes com esclerose múltipla, doença

de alta morbidade e mortalidade; e (c) pacientes com infecção pelo HHV-6 associada à

encefalite. Esses autores enfatizaram, ainda, que o foscarnet pode ser considerado

superior ao ganciclovir em sua função quimioterápica, devido a sua comprovada ação

de inibir o crescimento de ambas as variantes do HHV-6 e por atingir níveis no líquido

céfalo-raquidiano confiáveis de ação antiviral in vitro (Burns e Sandford, 1990).

Logo, ainda não foi postulado um esquema terapêutico específico para a infecção

pelo HHV-6, devido às dificuldades em se realizar estudos comparativos. No entanto,

vale ressaltar a importância das medidas de suporte, através de sintomáticos, no sentido

de se prevenir complicações.

Formatado: À direita: 18 pt

2 OBJETIVOS

- Determinar a freqüência, as formas clínicas de apresentação e a sazonalidade das

infecções primárias pelo herpesvírus humano tipo 6 em crianças menores de quatro anos

de idade atendidas nos locais de estudo com doenças exantemáticas;

- Comparar as manifestações clínicas da infecção primária pelo herpesvírus humano

tipo 6 com outras doenças exantemáticas (sarampo, rubéola, dengue e parvovírus

humano) na faixa etária estudada;

- Estabelecer a acurácia do diagnóstico clínico da infecção primária pelo herpesvírus

humano tipo 6 na população de estudo;

- Determinar a acurácia do teste de IgM para detectar infecção recente pelo herpesvírus

humano tipo 6;

- Estabelecer a importância da infecção primária pelo HHV-6 na vigilância

epidemiológica da rubéola e do sarampo.

Formatado: À direita: 18 pt

3 MATERIAL E MÉTODOS

3.1 Antecedentes

Em 1994, foi implantado no Serviço de Doenças Infecciosas e Parasitárias (DIP)

do Hospital Universitário Antonio Pedro (HUAP) da Universidade Federal Fluminense

o diagnóstico laboratorial das doenças exantemáticas. Este local atua como “hospital-

sentinela” na vigilância epidemiológica das doenças exantemáticas, possibilitando a

execução de estudos clínico-epidemiológicos e diagnósticos dessas doenças. A partir de

1996, o estudo das doenças exantemáticas foi ampliado com a participação do Setor de

Pediatria da Policlínica Comunitária Santa Rosa/Fundação Municipal de Saúde de

Niterói, com o objetivo de aumentar a demanda de crianças com doenças exantemáticas

na pesquisa.

Os profissionais de saúde dos diversos setores do HUAP foram orientados a

encaminharem os pacientes com suspeita clínica de sarampo, rubéola ou outra doença

exantemática ao Serviço de DIP para coleta de amostras sangüíneas para diagnóstico

laboratorial (Termo de Consentimento – Anexo 1). As amostras sangüíneas dos

pacientes atendidos na Policlínica Comunitária Santa Rosa foram coletadas nesse local

e, posteriormente, transferidas para o Serviço de DIP do HUAP. Os pacientes que

apresentaram manifestações clínicas graves das doenças investigadas foram,

preferencialmente, encaminhados para internação no Serviço de DIP do HUAP, onde

exames complementares mais complexos foram realizados de acordo com a evolução da

doença. Foram excluídos do estudo os pacientes que se recusaram a participar da

pesquisa, sem prejuízo de seu tratamento.

Formatado: À direita: 18 pt

O estudo em questão é um subprojeto da pesquisa sob o título "Estudo clínico-

epidemiológico das viroses exantemáticas e avaliação de novas técnicas laboratoriais

aplicadas no diagnóstico dessas doenças”, aprovada pelo Comitê de Ética da Faculdade

de Medicina da Universidade Federal Fluminense (CEP CMM/HUAP No. 85/02).

Portanto, os pacientes ou seus responsáveis foram esclarecidos dos objetivos da

pesquisa e dos benefícios esperados, e somente após a aprovação dos mesmos os

espécimens foram coletados (Anexo 1).

3.2 População de estudo

No estudo clínico-epidemiológico da infecção primária pelo HHV-6 foram

incluídas crianças menores de quatro anos de idade com doença exantemática de início

agudo (até um mês de evolução), atendidas no período de janeiro de 1998 a dezembro

de 2006, cujas amostras sangüíneas foram negativas para sarampo, rubéola, dengue e

parvovírus B19. Na comparação das manifestações clínicas do HHV-6 com outras

doenças exantemáticas foram incluídas crianças com infecção primária pelo HHV-6 e

crianças menores de quatro anos de idade com diagnóstico laboratorial de sarampo,

rubéola, dengue e parvovírus humano B19, atendidas de janeiro de 1994 a dezembro de

2006.

3.3 Protocolo de investigação

Um protocolo (Formulário de Investigação das Viroses Exantemáticas/Fundação

Nacional de Saúde), contendo informações clínicas e epidemiológicas dos pacientes

atendidos no Serviço de DIP e na Policlínica Comunitária Santa Rosa, foi utilizado na

investigação dos casos estudados. Para avaliação da acurácia do diagnóstico clínico

(considerando como padrão ouro a detecção de IgG de baixa avidez por

imunofluorescência indireta) foi solicitado ao médico responsável pelo atendimento do

paciente que escrevesse nesse protocolo a sua hipótese diagnóstica.

3.4 Coleta, processamento e transporte das amostras

As amostras sangüíneas, coletadas por venopunção, foram acondicionadas em

tubos de vidro estéreis, sem anticoagulante. Todo o sangue coletado nos locais de

Formatado: À direita: 18 pt

estudo foi transportado para o Laboratório de Pesquisa do Serviço de DIP/HUAP, onde

o soro foi separado do coágulo por centrifugação. Em seguida, os soros foram

transferidos para frascos rosqueados, e estocados a - 20º C até a realização dos testes

laboratoriais.

3.5 Técnicas laboratoriais empregadas

As seguintes técnicas laboratoriais foram utilizadas na pesquisa: detecção de IgM

específica para sarampo com captura por ensaio imunoenzimático (EIE) (Enzygnost

anti-measles virus/IgM, Dade Behring, Marburg, Germany), detecção de IgM específica

para rubéola com captura por EIE [Rubenostika II IgM, Organon, Marburg, Germany

(período 1998-1999) e Enzygnost® anti-rubella virus/IgM, Dade Behring, Marburg,

Germany (período 2000-2006); detecção de IgM específica para parvovírus humano

B19 com captura utilizando um “in house” EIE (Cubel et al., 1994) no período 1998-

2001 e um EIE comercial (Parvovirus B19 IgM EIA, Biotrin, Ireland) no período 2002-

2006; detecção de IgM específica para dengue com captura utilizando um “in house”

EIE

(Kuno et al., 1987; Nogueira et al., 1992) no período de 1998-2001) e um EIE

comercial (Panbio, Inc., INDX® IVD™ Microwell Elisa Dengue Fever IgM Test,

Columbia, USA) no período de 2002-2006; e detecção de IgG (de baixa avidez) e IgM

específicas para herpesvírus humano tipos 6 por imunofluorescência indireta (Human

herpesvirus 6 IgG and IgM IFA, Biotrin, Ireland). A padronização do teste de avidez

para IgG foi realizada de acordo com a técnica descrita por Ward et al. (1993).

A detecção de IgM específica para sarampo, rubéola, dengue e parvovirus

humano B19 foi realizada em todas as amostras sangüíneas. A detecção de IgG e IgM

específicas para o HHV-6 foi realizada em crianças menores de quatro anos de idade,

IgM negativas para sarampo, rubéola, dengue e parvovírus B19.

Para a detecção específica de IgG para o HHV-6 os soros foram testados em

duplicata, iniciando na diluição de 1:10. Considerando a existência de reações cruzadas

entre os anticorpos para o HHV-6 e o HHV-7, amostras de soro com títulos iguais a

1:40 ou menores foram definidas como negativas (Ward et al., 2002).

Formatado: À direita: 18 pt

3.5.1 Detecção de IgG específica de baixa avidez para o HHV-6

O teste para detecção de IgG descrito acima foi modificado para a pesquisa de

anticorpos de baixa avidez através do acréscimo de uréia (uréia PA, Merck KGaA,

Darmstadt, Germany) para a dissociação da ligação antígeno-anticorpo (Ward et al.,

1993; Ward et al., 2001; Barros, 2002; Oliveira et al., 2003). Os soros com títulos de

1:80 ou mais foram testados para avidez e as amostras cujos títulos de anticorpos

reduziram oito vezes ou mais com acréscimo da uréia 8 M foram definidos como de

baixa avidez. As amostras cujos títulos reduziram quatro vezes ou menos foram

definidas como de alta avidez (Ward et al., 1993).

3.6 Critérios e definições utilizadas no estudo

3.6.1 Variáveis do estudo

As seguintes variáveis clínicas e epidemiológicas foram utilizadas: idade, sexo,

origem, local de atendimento; dias de início dos sintomas e de exantema em relação à

data da coleta das amostras sangüíneas, manifestações clínicas (características da febre e

do exantema, manifestações catarrais, entre outras), complicações, hipótese diagnóstica

do médico, relato de contato com caso semelhante e local de contato (Anexo 2).

3.6.2 Definições

As seguintes definições foram utilizadas no estudo:

a) Febre: Elevada ou acima de >38,5

C; igual ou menor que 38,5

C; apresentou, mas

não foi medida; não apresentou; ignorada.

b) Soro da fase aguda: soro coletado até nove dias do início do exantema;

c) Soro da fase de convalescença: soro coletado de dez a trinta dias do início do

exantema;

Formatado: À direita: 18 pt

d) Infecção primária pelo HHV-6 à época do exantema: quando as amostras de soro

pareadas das fases aguda e de convalescença mostraram soroconversão de quatro vezes

ou mais para anticorpos IgG de baixa avidez (War et al., 1993; Ward et al., 2001);

e) Infecção primária recente pelo HHV-6 com data de início indefinido: quando o

anticorpo IgG de baixa avidez foi identificado dentro dos trinta dias do início do

exantema (Tait et al., 1996), mas sem evidência de soroconversão para o vírus;

f) Exclusão da infecção primária pelo HHV-6: quando a amostra do soro apresentou

anticorpo IgG de alta avidez para o HHV-6 dentro dos primeiros trinta dias após o início

do exantema (Tait et al., 1996) ou quando a amostra de soro foi negativa para HHV-6 na

fase de convalescença;

g) Infecção primária pelo HHV-6 indeterminada: quando a única amostra de soro

disponível era da fase aguda e os anticorpos IgG eram negativos para HHV-6. Neste

caso, a infecção primária não pôde ser totalmente excluída (Oliveira et al., 2003);

h) Forma clássica de apresentação do exantema súbito: quadro clínico de febre elevada

por três a quatro dias com o aparecimento do exantema na defervescença (Juretié, 1963;

Ward e Gray, 1994);

i) Quando o paciente apresentava duas amostras sangüíneas foi considerada apenas a

segunda amostra para o cálculo do número de dias de exantema que o paciente

apresentava no dia da coleta.

3.7 Processamento e análise dos dados

Os dados clínico-epidemiológicos obtidos a partir do protocolo aplicado na

pesquisa e os resultados dos testes laboratoriais foram armazenados em um banco de

dados geral para as doenças exantemáticas denominado "IDEX - Investigação de

Doenças Exantemáticas". A partir do IDEX foi construído um novo banco de dados

especialmente para esta pesquisa, com casos de doença exantemática em crianças

menores de quatro anos de idade no Programa Excel, Microsoft Office.

A análise estatística dos dados obtidos, quando necessária, foi realizada utilizando-

se o programa EPI INFO, Version 3.3.2/Centers for Disease Control and Prevention,

Atlanta, GA, USA. O teste Z foi utilizado para comparação das proporções entre a

presença de forma clássica do exantema súbito nos casos de infecção primária pelo

HHV-6 e nos casos de outras doenças exantemáticas estudadas. Os dados relacionados

Formatado: À direita: 18 pt

às freqüências anual e mensal da demanda de doenças exantemáticas e dos casos de

infecção primária pelo HHV-6 foram comparados utilizando o teste de Kolmogorov-

Smirnov.

Formatado: À direita: 18 pt

4 RESULTADOS

4.1 Estudo clínico-epidemiológico da infecção primária pelo HHV-6

4.1.1 População de estudo

De janeiro de 1998 a dezembro de 2006 foram atendidas nos locais de estudo 320

crianças menores de quatro anos (média: 19,1 meses; mediana: 14,0 meses; variação: 1

– 47 meses) com doença exantemática de início agudo (menor que 30 dias de

exantema). Após realização de testes laboratoriais, foram diagnosticados 39 (12,2%)

casos de dengue, 27 (8,4%) casos de parvovirose humana, 3 (0,9%) casos de escarlatina,

2 (0,6%) casos de rubéola e nenhum caso de sarampo. Dos 249 casos restantes, 223

foram testados para o HHV-6, sendo 97 (43,5%) confirmados como infecção primária

pelo HHV-6. Os 126 casos restantes permaneceram inconclusivos (Organograma 1).

Em relação à demanda geral de doenças exantemáticas (320 casos), 30,3% foram

confirmados como infecção primária pelo HHV-6 (Gráfico 1). Os 26 casos que não

tinham amostras adequadas para a pesquisa apresentaram a seguinte distribuição de

acordo com o período de estudo: 1998 – 3 casos; 1999 – 6 casos; 2000 – 3 casos; 2001 –

1 caso; 2002 – 2 casos; 2003 – 5 casos; 2004 e 2005 – 1 caso cada; 2006 – 4 casos.

Na avaliação comparativa das manifestações clínicas da infecção primára pelo

HHV-6 com outras doenças exantemáticas foram incluídas as 320 crianças descritas

acima, acrescidas dos casos de dengue (2 casos), sarampo (3 casos), parvovirose

humana (4 casos), rubéola (16 casos) e escarlatina (2 casos) em menores de quatro anos

de idade atendidos de janeiro de 1994 a dezembro de 1997.

Formatado: À direita: 18 pt

Demanda

320

Dengue

Rubéola

B19

Sarampo

Inconclusivo

249

(77,8%)

Estudados

223

(89,6%)

Escarlatina

HHV-6

(43,5%)

Inconclusivo

126

Organograma 1 – DIP – HUAP - Distribuição dos casos de

doenças exantemáticas em crianças menores de quatro anos de

idade estudados (1998 – 2006)

152

B19 Rubéola Dengue HHV-6 Inconclusivo Escarlatina

Gráfico 1 – DIP – HUAP - Distribuição dos 320 casos de doença

exantemática em menores de quatro anos de idade (1998 – 2006)

Formatado: À direita: 18 pt

A demanda de crianças com infecção primária pelo HHV-6 durante o período de

estudo variou de acordo com o fluxo de atendimento de crianças menores de quatro

anos de idade com doenças exantemáticas nos locais de estudo, com picos de maior

ocorrência nos anos de 1999 e 2000 e, em menor proporção, em 2005 (Gráfico 2). O

mesmo fato também foi observado em relação à demanda de crianças com infecção

primária pelo HHV-6 de acordo com os meses do ano, verificando-se maior número de

casos da doença nos meses de maior fluxo das doenças exantemáticas, isto é, de

fevereiro a junho no primeiro semestre e de setembro a novembro no segundo semestre

(Gráfico 3). Estes resultados sugerem que os casos de infecção primária pelo HHV-6

não apresentaram comportamento sazonal nem ciclicidade no período de estudo,

obedecendo apenas à demanda das doenças exantemáticas em menores de quatro anos

(mensal – p= 0,869; anual – p= 0,352). A diminuição dos casos de infecção primária

pelo HHV-6 no mês de julho foi associada à queda da demanda das doenças

exantemáticas neste período.

No Gráfico 4 é apresentada a distribuição dos casos de doenças exantemáticas de

acordo com a etiologia da infecção no período de janeiro de 1998 a dezembro de 2006.

A ausência de ciclicidade e sazonalidade dos casos de infecção primária pelo HHV-6

pode ser contrastada, principalmente, com os períodos de maior ocorrência de casos de

dengue, com maior número de casos no primeiro semestre dos anos de 1998, 2000,

2001, 2002 e 2006, e de parvovirose humana, com maior freqüência de casos no

segundo semestre dos anos de 1999, 2004 e 2005.

Formatado: À direita: 18 pt

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

Demanda HHV-6

Gráfico 2 - DIP – HUAP - Demanda de crianças menores de quatro

anos de idade com doenças exantemáticas e casos de infecção

primária pelo HHV-6 de acordo com os anos estudados (1998 – 2006)

JFMAMJJASOND

Demanda HHV-6

Gráfico 3 – DIP – HUAP - Demanda de crianças menores de quatro

anos de idade com doenças exantemáticas e casos de infeccção

primária pelo HHV-6 de acordo com os meses do ano (1998 – 2006)

Formatado: À direita: 18 pt

Meses do ano

B19 Dengue Rubéola HHV-6 Inconclusivo Escarlatina

1998 1999 2000 2001

2002

2003 2004 2005 2006

Gráfico 4 – DIP – HUAP – Distribuição das doenças exantemáticas

em 320 crianças menores de quatro anos de idade (1998 – 2006)

4.1.2 Distribuição dos casos de infecção primária pelo HHV-6 de acordo com a idade

e sexo

No Gráfico 5 é apresentada a distribuição das doenças exantemáticas em

crianças menores de quatro anos de idade, onde pode ser constatada a importância da

infecção primária pelo HHV-6 nos dois primeiros anos de vida. Foram diagnosticados

neste período 87,6% dos casos estudados, ocorrendo apenas 12 casos na faixa etária de

2-3 anos (média: 13,5 meses; mediana: 11,0 meses; variação: 4 a 46 meses). Em relação

às outras doenças exantemáticas estudadas, verificou-se que os casos de dengue e de

parvovirose humana ocorreram em todas as idades estudadas, sendo esta última mais

evidente a partir do primeiro ano de vida. Os poucos casos de rubéola e de escarlatina

observados ocorreram, respectivamente, nas faixas etárias de 2-3 anos e de 1-2 anos.

Proporcionalmente, os casos inconclusivos aumentaram com o passar da idade,

atingindo 58,0% (29/50) das doenças exantemáticas estudadas em crianças de três anos.

A distribuição de casos de infecção primária pelo HHV-6 de acordo com as faixas

etárias em meses foi comparada com a de outras doenças exantemáticas (Gráfico 6).

Verificou-se que, proporcionalmente, os casos de infecção pelo HVV-6 foram mais

Formatado: À direita: 18 pt

observados nas faixas de 6-11 meses e 12-17 meses de idade, com, respectivamente,

53,9% e 36,9% dos casos de doenças exantemáticas (p<0,001).

20%

40%

60%

80%

100%

<1123

Idade em anos

Inconclusivo

Escarlatina

Rubéola

Dengue

B19

HHV-6

Gráfico 5 – DIP – HUAP – Distribuição das doenças exantemáticas

(em percentagem) de acordo com a idade em anos (1998 – 2006)

Gráfico 6 – DIP - HUAP - Distribuição dos casos de infecção primária

pelo HHV-6 e de outras doenças exantemáticas de acordo com a

idade em meses (1998 – 2006)

20%

40%

60%

80%

100%

< 6 6 - 11 12 - 17 18 - 23 =/+ 24

HHV-6 Outras doenças exantemáticas

549

tendência linear= 29,61; p <0,001

A distribuição dos casos de infecção primária pelo HHV-6 ocorreu de forma

semelhante em ambos os sexos, com um discreto predomínio do sexo masculino (53

Formatado: À direita: 18 pt

casos - 54,6%). Em apenas 5 (5,2%) casos houve relato de contato com outras crianças

com doença semelhante e todos esses contatos ocorreram no domicílio.

4.1.3 Manifestações clínicas

Em relação às manifestações clínicas dos casos de infecção primária pelo HHV-6,

constatou-se que a febre ocorreu em 91 dos 97 (93,8%) dos casos estudados, sendo

elevada ou maior que 38,5

C em mais da metade dos casos (62,6%). O exantema foi

generalizado na grande maioria dos casos (90,7%), iniciando-se na face ou pescoço em

42,3% dos casos. Outras manifestações clínicas que se destacaram foram: tosse

(61,9%), coriza (60,8%) e presença de linfonodos retro-auriculares e suboccipitais

(34,0%). Nove (9,3%) casos apresentaram complicações, sendo a otite média aguda a

mais encontrada (8 casos – 8,1%), seguida pela convulsão febril (1 caso – 1,0%). Em

três (2,9%) casos o exantema foi diagnosticado durante a internação hospitalar devido

às seguintes causas: pneumonia e hemorragia digestiva aguda (1 caso), pneumonia com

derrame pleural e otite (um caso) e vômitos, diarréia e desidratação (1 caso).

O estudo comparativo das manifestações clínicas da infecção primária pelo HHV-

6 com outras doenças exantemáticas estudadas demonstrou que a febre também ocorreu

na grande maioria dos casos estudados, exceto nas crianças com parvovirose humana,

nas quais a febre esteve presente em 45,1% (14/31) dos casos (Tabela 1). Os resultados

do teste do qui-quadrado

demonstraram que as diferenças encontradas na ocorrência de

febre eram significativas quando os casos de HHV-6 foram comparados com os de

parvovirose humana (x

= 34,50; p < 0,001) e de dengue (x

= 4,48; p= 0,021), e não

significativas quando comparados com os de rubéola (x

= 1,09; p= 0,147) e os

inconclusivos (x

= 1,48; p= 0,223). Os cálculos estatísticos não foram realizados para os

casos de sarampo e de escarlatina devido à baixa ocorrência dessas doenças no período.

Quanto à intensidade da febre, verificou-se que os casos de dengue também

apresentaram febre elevada ou maior que 38,5

C (72,9%), e em menor proporção os

inconclusivos (59,5%) e os de paravovirose humana (42,9%), embora as diferenças

encontradas não tenham sido significativas em relação à infecção primária pelo HHV-6

(HHV-6 versus dengue: x

= 0,41; p= 0,269; HHV-6 versus inconclusivos: x

= 0,71; p=

0,399; HHV-6 versus parvovirose humana: x

= 2,25; p= 0,072). Os cálculos estatísticos

Formatado: À direita: 18 pt

não foram realizados para os casos de sarampo e de escarlatina, devido à baixa

ocorrência dessas doenças no período, e para aqueles com rubéola devido ao pequeno

número de casos com febre aferida.

Verificou-se que a infecção primária pelo HHV-6 apresentou características

semelhantes a observadas para as outras doenças exantemáticas estudadas em relação à

distribuição do exantema, isto é, mais freqüentemente generalizada do que localizada

(Tabela 1). Na Tabela 2 os casos de infecção primária pelo HHV-6 foram comparados

com as outras doenças exantemáticas de acordo com o local de início do exantema,

agrupando exantema com início atrás da orelha com face ou pescoço, denominado

“cabeça e pescoço” e membros com tronco, denominado “outros”. Não foram incluídos

os casos de local de início ignorado. Os resultados do teste de qui-quadrado

demonstraram que as diferenças encontradas foram significativas quando o HHV-6 foi

comparado com o dengue (x

= 9,19 – p= 0,002) e os casos inconclusivos (x

= 4,36 – p=

0,037). Os cálculos estatísticos não foram realizados para os casos de sarampo e de

escarlatina devido ao pequeno número de casos estudados.

Quando a infecção primária pelo HHV-6 foi comparada com as outras doenças

exantemáticas (rubéola, dengue, parvovirose humana e inconclusivos) foram observadas

diferenças nas freqüências de prurido e de linfoadenopatia cervical posterior,

subocciptal e/ou retro-auricular (Tabela 1). No entanto, quando aplicado o teste do qui-

quadrado, tais diferenças não foram significativas (p>0,05).

Em geral, as outras doenças exantemáticas apresentaram manifestações catarrais

(tosse, coriza e conjuntivite) e outros sintomas também presentes na infecção primária

pelo HHV-6.

Formatado: À direita: 18 pt

Tabela 1 - DIP - HUAP – Manifestações clínicas dos casos de infecção primária pelo

HHV-6 (1998 – 2006) e de outras doenças exantemáticas estudadas (1994 – 2006)

HHV-6

N=97

Rubéola

N=18

Dengue

N=40

Parvovirose

N=31

Inconclusivo

N=126

Sarampo

N=3

Escarlatina

N=4

Manifestação Clínica

N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) N (%)

Febre

>38,5

≤ 38,5

Não aferida

91 (93,8)

57 (62,6)

14 (15,4)

20 (22,0)

15 (83,3)

1 (6,7)

2 (13,3)

12 (80,0)

32 (80)

23 (72,9)

3 (9,3)

6 (18,8)

14 (45,1)

6 (42,9)

5 (35,7)

3 (21,4)

111 (88,1)

66 (59,5)

24 (21,6)

21 (18,9)

3 (100)

1 (33,3)

2 (66,7)

4 (100)

2 (50)

Local início exantema

Atrás da orelha

Face ou pescoço

Tronco

Membros

Ignorado

11 (11,3)

41 (42,3)

25 (25,8)

10 (10,3)

7 (38,9)

8 (44,4)

3 (16,7)

10 (25)

15 (37,5)

11 (27,5)

4 (10)

19 (61,3)

6 (19,4)

5 (16,1)

1 (3,2)

2 (1,5)

43 (34,2)

45 (35,7)

21 (16,7)

15 (11,9)

3 (100)

1 (25)

Exantema generalizado

Sim

Não

Ignorado

88 (90,7)

4 (4,1)

5 (5,2)

16 (89)

1 (5,5)

36 (90)

3 (7,5)

1 (2,5)

30 (96,8)

1 (3,2)

106 (84,1)

13 (10,3)

7 (5,6)

3 (100)

4 (100)

Tosse 60 (61,9) 10 (55,5) 17 (42,5) 12 (38,7) 55 (43,7) 3 (100) 1 (25)

Gânglios 33 (34,0) 11 (61,1) 15 (37,5) 8 (25,8) 46 (36,5) 1 (33,3) 1 (25)

Coriza 29 (60,8) 2 (11,1) 17 (42,5) 12 (38,7) 58 (46,0) 3 (100) 1 (25)

Amigdalite 28 (29,0) 2 (11,1) 14 (35) 7 (22,6) 32 (25,4) 0 1 (25)

Conjuntivite 25 (25,8) 8 (44,4) 7 (17,5) 5 (16,1) 32 (25,4) 3 (100) 1 (25)

Prurido 25 (25,8) 2 (11,1) 11 (27,5) 11 (35,5) 48 (38,1) 0 3 (75)

Diarréia 24 (24,7) 2 (11,1) 5 (12,5) 4 (12,9) 33 (26,2) 1 (33,3) 0

Vômitos 20 (20,6) 2 (11,1) 4 (10) 5 (16,1) 22 (17,5) 1 (33,3) 2 (50)

Otite 8 (8,2) 0 2 (5,0) 0 3 (2,4) 0 0

Náuseas 6 (6,2) 0 1 (2,5) 3 (9,6) 9 (7,1) 0 1 (25)

Petéquias 5 (5,2) 0 1 (2,5) 1 (3,2) 5 (4,0) 0 0

Artralgia 5 (5,2) 0 2 (5) 0 6 (4,8) 0 1 (25)

Koplik 1 (1) 0 0 0 3 (2,4) 1 (33,3) 0

Convulsão febril 1 (1,0) 0 0 0 0 0 0

Tabela formatada

Formatado: À direita: 18 pt

Tabela 2 – DIP – HUAP – Distribuição dos casos de infecção primária pelo HHV-6

e de outras doenças exantemáticas de acordo com o local de início do exantema

Local de início do exantema

Doença

Cabeça e pescoço

N (%)

Outros

N (%)

Total

p – valor

Infecção primária pelo HHV-6 52 (59,8) 35 (40,2) 87

Parvovirose humana 19 (63,3) 11 (36,7) 30 0,898

Dengue 10 (27,8) 26 (72,2) 36 0,002

Rubéola 7 (38,9) 11 (61,1) 18 0,172

Inconclusivo 45 (40,5) 66 (59,5) 111 0,011

Os casos de infecção primária pelo HHV-6 e de outras doenças exantemáticas

ainda foram estudados de acordo com a presença da forma clássica de apresentação do

exantema súbito, definida como febre elevada por 3 a 4 dias com o aparecimento do

exantema na defervescência (Tabela 3) (Juretié, 1963; Ward e Gray, 1994). Dos 90

casos de infecção primária pelo HHV-6 avaliados, apenas 19 (21,1%) evoluíram com a

forma clássica acima definida. Em relação às outras doenças estudadas, essa

apresentação foi encontrada em dois (6,5%) casos de parvovirose humana e em 11

(8,7%) casos inconclusivos. Os resultados do teste Z para proporções demonstraram

que a presença da forma clássica de apresentação do exantema súbito foi superior

quando os casos de infecção primária pelo HHV-6 foram comparados com os de dengue

(Z= 3,03; p= 0,001), os de rubéola (Z= 2,15; p= 0,016) e os casos inconclusivos (Z=

2,59; p= 0,005) e não significativos quando comparados com os de parvovirose humana

(Z= 1,63; p= 0,051). Os cálculos estatísticos não foram realizados para os casos de

sarampo e de escarlatina devido ao pequeno número de casos estudados.

Tabela formatada

Formatado: À direita: 18 pt

Tabela 3 – DIP – HUAP - Distribuição dos casos de doença exantemática de acordo

com a presença ou não da forma clássica de apresentação do exantema súbito

Forma clássica

Doenças

Presença

N (%)

Ausência

N (%)

Total

p-valor

Infecção primária pelo HHV-6 19 (21,1) 71 (78,9) 90

Parvovirose humana 2 (6,5) 29 (93,5) 31 0,051

Dengue 0 37 (100) 37 0,001

Rubéola 0 18 (100) 18 0,016

Sarampo 0 3 (100) 3 -

Escarlatina 0 4 (100) 4 -

Inconclusivo 11 (8,7) 115 (91,3) 126 0,005

Febre elevada por 3 a 4 dias + exantema generalizado com a defervescença; Obs.: Em 7 casos de HHV-6

e 3 de dengue não havia dados necessários para avaliação da forma clássica.

4.1.4 Importância da infecção primária pelo HHV-6 na vigilância epidemiológica de

caso suspeito de sarampo e rubéola

De acordo com os critérios estabelecidos pelo Ministério da Saúde, um caso

suspeito de sarampo pode ser definido como presença de febre, exantema generalizado e

coriza ou conjuntivite ou tosse. Em relação à rubéola, os critérios clínicos estabelecidos

são: febre, exantema e linfadenopatia retro-auricular, suboccipital e cervical (Brasil,

2003). Dos 97 casos de exantema súbito estudados, 71 (73,2%) casos preenchiam os

critérios clínicos de caso suspeito de sarampo e 45 (46,4%) os de caso suspeito de

rubéola.

4.1.5 Acurácia do diagnóstico clínico de exantema

Após a anamnese e o exame físico, o médico suspeitou clinicamente de

exantema súbito em 46 casos de doenças exantemáticas. No entanto, somente em 22

(47,8%) desses casos os anticorpos IgG de baixa avidez específicos para HHV-6 foram

Tabela formatada

Formatado: À direita: 18 pt

detectados após a realização dos testes laboratoriais. Dos casos restantes, três foram

confirmados como parvovirose humana, dois casos como dengue e 19 foram

considerados inconclusivos (Gráfico 7). Dos 19 casos inconclusivos, quatro foram

classificados como infecção primária pelo HHV-6 indeterminada.

Gráfico 7 – DIP - HUAP – Diagnóstico laboratorial em 46 casos

suspeitos de exantema súbito (1998 – 2006)

HHV6 Dengue B19 Inconclusivo

Dos 97 casos confirmados laboratorialmente como infecção primária pelo HHV-6,

a suspeita clínica de exantema súbito foi feita em apenas 20 (20,6%) casos. As outras

hipóteses diagnósticas feitas foram: rubéola (19 casos – 19,6%); farmacodermia (9

casos – 9,3%), dengue (8 casos – 8,3%), parvovirose humana (4 casos – 4,1%); sarampo

(2 casos – 2,1%), escarlatina e enterovirose (1 caso cada – 1,0%). Em 33 (34,0%) casos

a suspeita clínica foi ignorada (Gráfico 8).

Formatado: Recuo: Primeira

linha: 27 pt

Formatado: À direita: 18 pt

B19 Dengue Rubéola

Sarampo Ignorado Escarlatina

Farmacodermia HHV-6 Enterovirose

Gráfico 8 – DIP - HUAP – Hipótese diagnóstica em 97 casos de

infecção primária pelo HHV-6 (1998 – 2006)

4.2 Estudo laboratorial da infecção primária pelo HHV-6

4.2.1 Detecção de IgG específica para o HHV-6

Dos 249 casos considerados inconclusivos após a realização dos testes

laboratoriais para sarampo, rubéola, dengue e parvovírus humano B19, 223 foram

testados para o HHV-6 através da pesquisa da IgG específica por imunofluorescência

indireta. Em 26 (10,4%) casos este teste não foi realizado por falta de amostras

sangüíneas adequadas para o estudo.

Dos 223 casos avaliados, 186 (83,4%) foram positivos para a IgG, sendo que 97

(52,2%) casos apresentavam IgG de baixa avidez (média geométrica dos títulos: 272) e

89 (47,8%) IgG de alta avidez (média geométrica dos títulos: 388). Em 37 (19,9%)

casos os testes foram negativos. Destes, em 33 (89,2%) casos as amostras foram

coletadas na fase aguda da doença, sendo, portanto, considerando casos indeterminados

(a infecção primária pelo HHV-6 não pode ser totalmente excluída) (Tabela 4). Os soros

dos 97 casos com IgG de baixa avidez (infecção primária pelo HHV-6) foram coletados

Formatado: À direita: 18 pt

entre 1-23 dias de exantema (média: 5,12) e os soros dos 89 casos com IgG de alta

avidez foram coletados entre 1-24 dias de exantema (média: 5,98). Dos 97 casos que

apresentaram anticorpos de baixa avidez, seis tinham amostras sangüíneas pareadas das

fases aguda e de convalescença, sendo constatada a soroconversão em cinco deles.

Destes cinco casos, classificados como infecção primária pelo HHV-6 à época do

exantema, apenas dois apresentavam a forma clássica do exantema súbito.

Na Tabela 4 os resultados da detecção da IgG específica para o HHV-6 são

apresentados de acordo com a idade dos pacientes. Verifica-se que, proporcionalmente,

os casos com IgG de baixa avidez são mais encontrados nas faixas etárias de 6-11 meses

(65,3%) e um ano (50,9%), com queda acentuada a partir de dois anos de idade. Os

resultados de IgG de alta avidez predominaram após o segundo ano de vida,

aumentando rapidamente até representarem a maioria (77,4%) dos casos em crianças

com três anos de idade. A proporção de casos IgG negativos considerados

indeterminados foi elevada (54,6%) nas crianças com menos de seis meses de idade e

diminuiu rapidamente a partir do sexto mês de vida. Os casos negativos apresentaram

baixa freqüência nas faixas etárias estudadas.

Tabela 4 – DIP - HUAP – Resultados da detecção de IgG para o HHV-6 por

imunofluorecência indireta em 223 casos de doenças exantemáticas IgM negativos

para rubéola, sarampo, parvovírus humano e dengue, de acordo com a idade

Idade

< 6 m

6-11 m 1 a

2 a 3 a Total

Resultados da

detecção de

IgG

N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) N (%)

Baixa avidez 5 (22,7) 49 (65,3) 31 (50,9) 7 (20,6) 5 (16,1) 97(43,5)

Alta avidez 5 (22,7) 12 (16,0) 24 (39,3) 24 (70,6) 24 (77,4) 89 (39,9)

Negativo - 2 (2,7) 1 (1,6) 1 (2,9) 2 (6,5) 6 (2,7)

Indeterminado 12 (54,6) 12 (16,0) 5 (8,2) 2 (5,9) 0 31 (13,9)

Total 22 75 61 34 31 223 (100)

m: idade em meses;

a: idade em anos

Tabela formatada

Formatado: À direita: 18 pt

4.2.1 Detecção de IgM específica para o HHV-6

Dos 249 casos considerados inconclusivos após a realização dos testes

laboratoriais para sarampo, rubéola, dengue e parvovírus humano B19, 185 foram

testados para o HHV-6 através da pesquisa da IgM específica por imunofluorescência

indireta e 71 (38,4%) foram positivos. Em 64 (25,7%) casos este teste não foi realizado

por falta de amostras sangüíneas adequadas para o estudo.

Dos 185 casos estudados, oito apresentavam amostras sangüíneas pareadas das

fases aguda e de convalescença, assim distribuídas: a) um caso apresentou

soroconversão de IgM e de IgG de baixa avidez; b) um caso com IgM positiva em

ambas as amostras e soroconversão de IgG de baixa avidez; c) um caso com IgM

positiva na primeira amostra e negativa na segunda, com soroconversão para IgG de

baixa avidez; c) cinco casos com IgM negativa em ambas as amostras, sendo que um

deles apresentava soroconversão para IgG de baixa avidez.

Nas Tabelas 5 e 6 os resultados da detecção de IgM e IgG específicas para o

HHV-6 dos 185 casos estudados são comparados. Dos 71 casos que apresentavam IgG

de baixa avidez, 54 (76,1%) foram positivos para IgM específica para o HHV-6.

Considerando-se como “padrão ouro” para a infecção pelo HHV-6 os seguintes

resultados do teste de IgG (Ward et al., 2001; Oliveira et al., 2003): a) presença de IgG

de baixa avidez ou soroconversão como “infecção primária pelo HHV-6”; e b) presença

de IgG de alta avidez ou negativo como “exclusão da infecção primária pelo HHV-6”,

verifica-se que a detecção de IgM nas amostras estudadas em relação ao diagnóstico de

infecção primária pelo HHV-6 obteve os seguintes resultados: sensibilidade: 76,1%,

especificidade: 86,5%, valor preditivo positivo: 81,8%, valor preditivo negativo:

81,9%, acurácia: 81,9%.

Formatado: À direita: 18 pt

Tabela 5 – DIP - HUAP – Comparação dos resultados da detecção de IgM e de IgG

para o HHV-6 por imunofluorecência indireta em 185 casos de doenças

exantemáticas IgM negativos para rubéola, sarampo, parvovírus humano e dengue

IgG

IgM

Baixa avidez Alta avidez Negativa Indeterminada

Total

Positiva 54 11 1 5 71

Negativa 17 77 0 20 114

Total 71 88 1 25 185

Tabela 6 - DIP – HUAP – Avaliação da eficácia do teste de IgM para detectar

infecção primária recente pelo HHV-6 considerando como padrão ouro o teste de

avidez para IgG por imunofluorescência indireta

Teste de IgG para o HHV-6

IgM

Infecção primária

Exclusão de infecção primária

Total

Positiva 54 12 66

Negativa 17 77 94

Total 71 89 160

Presença de IgG de baixa avidez ou soroconversão;

Presença de IgG de alta avidez ou teste negativo

Sensibilidade: 54/71 = 76,1%; Especificidade: 77/89 = 86,5%; Valor preditivo positivo: 54/66 = 81,8%;

Valor preditivo negativo: 77/94 = 81,9%; Acurácia: 54 + 77 / 160 = 81,9%

Nos Gráficos 9 e 10 são apresentadas as distribuições dos resultados da detecção

de IgM por imunofluorescência indireta em 71 de pacientes com infecção primária pelo

HHV-6 (IgG de baixa avidez ou soroconversão), de acordo com os dias de início dos

sintomas e de exantema. Verificou-se que, para os dois aspectos avaliados, não houve

diferença significativa (p>0,05) na positividade da IgM.

Tabela formatada

Excluído: -

Formatado: À direita: 18 pt

Gráfico 9 - DIP – HUAP - Resultados da detecção de IgM por

imunofluorescência indireta em 71 pacientes com infecção

primária pelo HHV-6 (IgG de baixa avidez ou soroconversão), de

acordo com os número de dias de início dos sintomas

20%

40%

60%

80%

100%

< 5 = ou > 5

Dias de início dos sintomas

IgM positiva IgM negativa

= 0,76; p= 0,196

Gráfico 10 - DIP – HUAP - Resultados da detecção de IgM por

imunofluorescência indireta em 71pacientes com infecção primária

pelo HHV-6 (IgG de baixa avidez ou soroconversão), de acordo com o

número de dias de exantema

20%

40%

60%

80%

100%

<5 = ou > 5

Dias de exantema

IgM Positiva IgM Negativa

710

= 0,57; p=0,449

Formatado: À direita: 18 pt

4.3 Distribuição dos casos inconclusivos de acordo com o número de dias de início

dos sintomas e de exantema

Na Tabela 7 são apresentados os 126 casos inconclusivos deste estudo, isto é,

aqueles em que as amostras sangüíneas avaliadas foram IgM negativas para sarampo,

rubéola, dengue e parvovírus humano B19 e não apresentavam IgG de baixa avidez ou

soroconversão para o HHV-6. Verificou-se que 51,7% e 61,8% dos casos tinham,

respectivamente, cinco ou menos dias de início de sintomas e de exantema quando as

amostras sangüíneas foram coletadas. Os soros desses casos foram coletados entre 1-24

dias de exantema (média: 5,57).

Tabela 7 - DIP – HUAP – Número de dias início dos sintomas e de exantema em

126 casos inconclusivos

Início dos Sintomas Exantema

Dias

N % % acumulado N % % acumulado

1 8 6,4 6.4 25 19,9 19,9

2 13 10,3 16,7 18 14,3 34,2

3 8 6,4 23,1 9 7,1 41,3

4 18 14,3 37,4 10 7,8 49,1

5 18 14,3 51,7 16 12,7 61,8

6 10 7,8 59,5 5 4,0 65,8

7 9 7,1 66,6 9 7,1 72,9

8 5 4,0 70,6 6 4,8 77,7

9 4 3,2 73,8 7 5,6 83,3

10 4 3,2 77,0 3 2,4 85,7

> 10 29 23,0 100 18 14,3 100

Total 126 100 126 100

Tabela formatada

Formatado: À direita: 18 pt

5 DISCUSSÃO

A revisão bibliográfica realizada sobre o comportamento clínico-epidemiológico

da infecção primária pelo HHV-6 demonstrou que ainda há escassez de trabalhos sobre

estes aspectos da infecção na literatura mundial e, particularmente, no Brasil. Os

trabalhos existentes empregam métodos diferentes, principalmente na abordagem da

população de estudo, tornando difícil a comparação dos resultados encontrados. A

maioria dos estudos avalia a ocorrência da infecção primária pelo HHV-6 em crianças

atendidas em serviços de saúde com quadros febris e/ou crises convulsivas e poucos

estudam a infecção em crianças com exantema, uma forma de apresentação da infecção

pelo HHV-6. Ainda assim, a ocorrência da infecção primária pelo HHV-6 é,

principalmente, estudada em crianças notificadas como sarampo e rubéola, visando

basicamente o diagnóstico diferencial com essas viroses. Tais fatos diferenciam o nosso

estudo dos demais, por avaliar a freqüência da infecção primária pelo HHV-6 na

demanda de crianças menores de quatro anos de idade com doenças exantemáticas de

início agudo, independentemente da hipótese diagnóstica inicial e características

clínicas.

Neste estudo foi observado que a infecção primária pelo HHV-6 ocorreu

principalmente nos primeiros dois anos de vida, onde encontravam-se 87,6% dos casos

de infecção primária pelo HHV-6 estudados. A infecção primária pelo HHV-6 foi a

doença mais encontrada nas crianças menores de quatro anos de idade, correspondendo

a 30,3% dos pacientes estudados de 1998 a 2006. As outras doenças exantemáticas

avaliadas ocorreram em menor proporção. Esta alta proporção de casos de infecção

primária pelo HHV-6 pode ser explicada pelo desenho do estudo, o qual selecionou

crianças menores de quatro anos com exantema de início agudo que apresentavam altas

taxas de cobertura vacinal para sarampo e rubéola devido às campanhas de vacinação

Formatado: À direita: 18 pt

em massa (Brasil, 2003), levando, portanto, a baixa circulação dos vírus do sarampo e

da rubéola. A população de estudo foi composta por crianças oriundas de uma grande

unidade de atendimento da rede primária de saúde e do Hospital Universitário Antônio

Pedro, um hospital de referência da rede pública, com uma área de abrangência

epidemiológica considerável (Setúbal et al, 1998) e, portanto, representando uma

razoável aproximação da situação endêmica da região no período avaliado.

Na demanda das crianças estudadas com doenças exantemáticas, a infecção

primária pelo HHV-6 ocorreu em 59% das crianças entre 6 e 11 meses de vida e em

41,4% daquelas entre 12 e 17 meses. Em um trabalho semelhante realizado na

Inglaterra, Tait et al. (1996) estudaram 103 crianças de dois a 30 meses de idade com

exantema de início agudo e diagnóstico clínico de sarampo ou rubéola, encontrando

positividade para infecção primária pelo HHV-6 em 39% dos casos e, em as crianças de

até 12 meses de idade esta infecção esteve presente em 50% dos casos.

No Brasil, ainda existem poucos relatos sobre a infecção primária pelo HHV-6 e

grande parte deles são obtidos de estudos delineados para o diagnóstico diferencial das

doenças exantemáticas. Black et al. (1996a), em um estudo realizado em São Paulo,

analisaram 181 crianças menores de cinco anos de idade com exantema e diagnóstico

clínico de sarampo ou rubéola e encontraram infecção primária pelo HHV-6 em 20%

dos casos. Por sua vez, Oliveira et al. (2003), estudando 124 pacientes de quatro meses

a 17 anos de vida com exantema de início agudo e suspeita clínica de sarampo,

constataram infecção primária pelo HHV-6 em 19,4% dos casos, dos quais 79,2%

encontravam-se nos primeiros dois anos de vida. Ainda partindo de uma população de

estudo baseada em crianças com exantema provenientes de Niterói e São Gonçalo,

Oliveira et al. (2001) avaliaram 27 crianças menores de cinco anos de idade com

exantema de início agudo, cujos testes sorológicos para sarampo, rubéola, dengue e

parvovirose eram negativos, encontrando positividade para infecção primária pelo

HHV-6 em 26,9%, com predomínio dos casos de exantema súbito no primeiro ano de

vida (30,8%).

Nos Estados Unidos, Hall et al. (1994) estudaram 1653 crianças menores de três

anos de idade com doença febril aguda, encontrando positividade para infecção primária

pelo HHV-6 em 9,7% dos casos. Apesar da população de estudo não partir de crianças

Formatado: À direita: 18 pt

com exantema, observou-se freqüência semelhante da infecção viral quando analisada

na faixa etária de sua maior ocorrência: entre seis a 12 meses de idade, com 21% de

freqüência. Zerr et al. (2005) acompanharam 277 crianças do nascimento até os dois

anos de idade para definir o momento da aquisição do HHV-6, encontrando uma taxa

acumulativa da infecção viral de 40% nos primeiros 12 meses de vida, aumentando para

77% com 24 meses de vida. Tais achados demonstram a elevada freqüência da infecção

primária pelo HHV-6 em menores de dois anos de idade e, principalmente, as diferentes

formas de apresentação da primo-infecção. As discrepâncias observadas nas taxas de

infecção obtidas nos diversos estudos estão relacionadas, provavelmente, com o

desenho das pesquisas realizadas e com os testes laboratoriais empregados.

Estudos realizados no Japão sugerem maior ocorrência da infecção primária pelo

HHV-6 durante os meses de verão (Okuno et al., 1991; Asano et al., 1994), mas sempre

fazendo a ressalva de que surtos de exantema súbito são raros e encontrados

basicamente em populações específicas que coabitam em ambientes fechados, como

orfanatos e hospitais. Neste estudo, verificou-se que a infecção primária pelo HHV-6

ocorreu praticamente durante todos os meses do ano, aparentemente acompanhando a

demanda das outras doenças exantemáticas avaliadas. De forma semelhante, a ausência

de sazonalidade também foi observada em outros autores (Okada et al., 1993; Hall et al.,

1994., Zerr et al., 2005). A ausência de ciclicidade na ocorrência da infecção primária

pelo HHV-6 também pôde ser constatada, ao contrário do que ocorreu com outras

doenças estudadas no período de estudo, como a parvovirose humana, mais freqüente

nos anos de 1999, 2004 e 2005 e o dengue, que aumentava sua freqüência nos meses de

verão. Também neste caso, o aumento da demanda da infecção primária pelo HHV-6

acompanhou os ciclos de atividade das outras doenças exantemáticas citadas.

Neste estudo, não foi observada significância estatística da infecção primária pelo

HHV-6 em relação ao sexo, apesar do discreto predomínio no sexo masculino (54,6%).

Apesar de partirem de populações e métodos diagnósticos diferentes, alguns estudos

variam em relação à freqüência da infecção entre os sexos. Asano et al. (1994) também

encontraram um discreto predomínio do exantema súbito no sexo masculino (53,4%),

enquanto que Okada et al. (1993) e Hall et al. (1994) não encontraram diferenças entre

os sexos em seus estudos. Por sua vez, Freitas et al. (2000) observaram que a infecção

primária pelo HHV-6 ocorreu com maior freqüência no sexo feminino. Esta relação

Formatado: À direita: 18 pt

ainda foi avaliada por Zerr et al. (2005), que observaram que o sexo feminino pode ser

um fator de associação à aquisição do HHV-6 sem, no entanto, encontrarem uma

explicação para tal achado.

No período de estudo, outras doenças exantemáticas estudadas foram observadas

em menor proporção nas crianças avaliadas. O dengue ocorreu em 12,2% dos casos, a

parvovirose humana em 8,4%, a escarlatina em 0,9% e a rubéola em 0,6%. Dos 320

casos estudados, 152 casos (47,5%) permaneceram como inconclusivos, ou seja,

aqueles cujas amostras sangüíneas foram IgM negativas para sarampo, rubéola, dengue

e parvovírus humano e não apresentaram IgG de baixa avidez ou soroconversão para

HHV-6, além das amostras não testadas para o HHV-6 por falta de material adequado.

Algumas doenças que fazem parte do diagnóstico diferencial dos exantemas na

infância e que não foram avaliadas neste estudo, tais como enteroviroses, infecção pelo

HHV-7, riquetsioses, vasculites, farmacodermias podem justificar a alta freqüência de

casos inconclusivos. Outro fato que pode ter contribuído para tal, é a possibilidade de

ocorrência de exames com resultado falso-negativo. Em relação a este último, vale

ressaltar a importância da data de coleta da amostra sangüínea. Sabe-se que para se

obter uma positividade de 100% na detecção da IgM específica para sarampo por ensaio

imunoenzimático (EIE), a amostra sangüínea deve ser coletada entre o quarto e o 11

dia de exantema (Helfand et al., 1999). Em relação ao dengue, para a detecção de IgM

específica por EIE, a amostra sangüínea deve ser coletada a partir do oitavo dia de

doença (Brasil, 2003). Neste estudo, verificou-se que 34,2% dos casos inconclusivos

tinham dois ou menos dias de exantema e que 66,6% deles tinham sete ou menos dias

de sintomas quando as amostras sangüíneas foram coletadas. A coleta das amostras

sangüíneas no período adequado para o diagnóstico das doenças avaliadas poderia

diminuir o percentual de casos inconclusivos, embora um dos fatores limitantes para tal

seja a apresentação geralmente benigna dessas doenças nas crianças, com exceção do

sarampo, fazendo com que os pais não retornem para a coleta da segunda amostra na

fase de convalescença.

De acordo com Tait et al (1996), Barros (2002) e Ward (2005), a presença de

anticorpos IgG de baixa avidez sugere fortemente a ocorrência de infecção primária

pelo HHV-6 nas seis semanas prévias à coleta da amostra sangüínea. Portanto, nossos

Formatado: À direita: 18 pt

resultados associados à ausência de relato de outra doença exantemática ou vacina nos

últimos 30 dias de início do exantema são evidências que o exantema apresentado pelas

crianças avaliadas era, em uma considerável proporção dos casos, exantema súbito. De

fato, a distribuição etária dos 97 casos que apresentavam anticorpos de baixa avidez

(infecção primária pelo HHV-6 recente ou coincidente com o exantema) foi muito

semelhante à do exantema súbito descrito por diversos autores (Juretié, 1963; Black et

al., 1996a; Tait et al., 1996; Oliveira et al., 2001, 2003).

Em relação às manifestações clínicas da infecção primária pelo HHV-6,

observou-se que a febre ocorreu na grande maioria dos casos (93,8%), sendo maior que

38,5

C em mais da metade deles (62,6%). O exantema foi generalizado em 90,7% dos

casos e com distribuição céfalo-caudal, ou seja, iniciando-se cabeça e pescoço em

53,6% deles. As manifestações respiratórias, como tosse (61,9%) e coriza (60,8%),

também se destacaram.

A febre é uma importante característica da infecção primária pelo HHV-6. Em

um estudo semelhante de crianças com exantema, Oliveira et al. (2001) observaram que

a febre estava presente em todos os casos e os sintomas respiratórios em 57,1% deles.

Okada et al. (1993) estudaram 53 crianças com até 21 meses de vida e manifestações

clínicas sugestivas de exantema súbito. O estudo sorológico (teste de

imunofluorescência indireta, com duas amostras nas fases aguda e convalescença)

detectou 81% de positividade para infecção pelo HHV-6. Nesses pacientes, a febre

geralmente era alta (maior que 39

C) e o exantema iniciava-se em face ou pescoço em

mais da metade dos casos. Asano et al. (1994) avaliaram 176 crianças de até 18 meses

de vida com diagnóstico clínico e laboratorial de exantema súbito, encontrando a febre

em 98% dos casos, dos quais a temperatura era maior que 39

C em 75% dos casos. O

exantema era generalizado em 98% dos casos, apresentando distribuição céfalo-caudal

em 91,5%. Outras manifestações clínicas que se destacaram foram: diarréia (68%),

presença das pápulas de Nagayama (65%) e tosse (50%).

No estudo de Hall et al. (1994), partindo de crianças com doenças febris agudas,

observou-se que 87% dos casos de infecção primária pelo HHV-6 apresentavam

temperaturas acima de 39

C durante a primeira consulta ao médico, mantendo-se

constantes nos três dias iniciais da doença, podendo persistir por seis ou mais dias em

Formatado: À direita: 18 pt

até 15% dos casos. Em lactentes menores de seis meses de vida, as temperaturas eram

mais baixas do que nas crianças maiores (38,9

C versus 39,8

C, p < 0,001). O exantema

generalizado ocorreu em 17% dos casos e sinais de comprometimento do trato

respiratório alto, em 41%. Por sua vez, Zerr et al. (2005), em seu estudo de seguimento

de crianças do nascimento até dois anos de idade para definir o momento da aquisição

do HHV-6, encontraram a febre em 57% dos casos e o exantema generalizado em 23%.

Os diversos trabalhos supracitados apresentam resultados sobre as manifestações

clínicas da infecção primária pelo HHV-6 muito semelhantes aos observados neste

estudo. As pequenas variações encontradas podem estar relacionadas com a abordagem

da população de estudo e os métodos diagnósticos empregados.

Embora pouco freqüentes, algumas complicações são descritas durante a

evolução da infecção primária pelo HHV-6. Em nossa casuística, as complicações

foram observadas em 9,2% dos casos, sendo a otite a mais encontrada (8,1%). A

freqüência da otite em casos de infecção primária pela HHV-6 é variável. Enquanto que

Okada et al. (1993) e Caserta et al. (1998) não relataram esta complicação em seus

estudos, Pruksananonda et al (1992) e Bland et al (1998) a observaram em percentuais

elevados, respectivamente 62% e 36,4% dos casos avaliados. É possível que estas

diferenças possam estar relacionadas com procedimentos mais minuciosos realizados

durante o exame físico dos pacientes.

Devido ao comportamento neurotrópico do vírus, as complicações neurológicas

são as mais temidas, tais como: convulsão febril, encefalopatias, meningite asséptica,

meningoencefalite e hemiplegia. No entanto, a complicação neurológica mais comum

da infecção primária pelo HHV-6 é a convulsão febril. A freqüência das convulsões

febris na infecção primária pelo HHV-6 pode variar de 0,4 até 50% de acordo com a

seleção de casos e os métodos diagnósticos utilizados. Tal fato ressalta a contribuição

deste vírus na morbidade neurológica nos primeiros anos de vida. A infecção primária

pelo HHV-6 ocorre numa faixa etária semelhante àquela onde são mais observadas as

convulsões febris. Ademais, este também é o período das vacinações de rotina nas

crianças, como a vacina tríplice viral (sarampo, rubéola e caxumba), que pode

apresentar complicações neurológicas às vezes atribuídas à reação vacinal, podendo ser,

em alguns casos, uma complicação da infecção pelo HHV-6 (Ward, 2005).

Formatado: À direita: 18 pt

Ward et al. (2005) estudaram 156 crianças menores de dois anos de idade com

encefalite e/ou convulsão febril e encontraram em 8,3% dos casos a infecção primária

pelo HHV-6 coincidindo com a manifestação neurológica. Caserta et al. (1998)

observaram convulsão febril em 17% das crianças menores de três anos com infecção

primária pelo HHV-6 atendidas nos ambulatórios e salas de emergência de um hospital

nos Estados Unidos. Por sua vez, Hall et al. (1994) estudaram crianças com doença

febril aguda admitidas em uma unidade de emergência e observaram que a infecção

primária pelo HHV-6 estava associada a um terço dos casos de convulsão febril

diagnosticada em crianças com até dois anos de idade. Asano et al. (1994), em um

estudo com 176 crianças diagnosticadas clínica e laboratorialmente como exantema

súbito, encontraram convulsão febril em 8% dos casos. Nesse estudo, é importante

ressaltar que 98% dos casos apresentavam-se com febre e exantema de início agudo.

Em nossa casuística, a convulsão febril ocorreu em apenas 1% dos casos,

demonstrando ser uma complicação rara da infecção primária pelo HHV-6 nas crianças

avaliadas.

Após a comparação dos achados clínicos dos casos de infecção primária pelo

HHV-6 com as outras doenças exantemáticas avaliadas, observou-se que as

manifestações clínicas foram semelhantes e que o diagnóstico baseado apenas nestes

achados pode ser difícil. Apenas 21,1% dos casos de infecção primária pelo HHV-6

apresentavam-se na forma clássica do exantema súbito, descrita na literatura como um

exantema típico que ocorre com a defervescença (Juretié, 1963; Ward e Gray, 1994). No

entanto, quando esta forma clínica estava presente a proporção de casos com infecção

primária pelo HHV-6 era significativamente maior do que os de dengue e de rubéola.

Asano et al. (1994) encontraram a forma clássica do exantema súbito em 45,1%

dos casos com infecção primária pelo HHV-6. No entanto, esta diferença na freqüência

da forma clássica pode ser justificada pela seleção dos pacientes em cada estudo. A

baixa freqüência da infecção primária pelo HHV-6 na apresentação clínica clássica de

exantema súbito encontrada neste estudo, associada a outros achados clínicos

inespecíficos como hiperemia de membrana timpânica, diarréia e sintomas do trato

respiratório, fazem com que o diagnóstico da infecção primária pelo HHV-6 baseado

Formatado: À direita: 18 pt

apenas nos dados da anamnese e exame físico seja pouco preciso. Ademais, a presença

de sinais clínicos característicos de outras doenças como, por exemplo, a

linfademomegalia suboccipital e retro-auricular, muito freqüente nos casos de rubéola,

pode tornar o diagnóstico clínico ainda mais difícil, comprometendo a acurácia do

diagnóstico do profissional de saúde. Dos 97 casos de infecção primária pelo HHV-6, a

suspeita clínica desta infecção foi feita em apenas 20,6%, praticamente coincidindo com

a freqüência da forma clássica do exantema súbito. Outras hipóteses diagnósticas

freqüentes foram: rubéola, em 19,6% dos casos, e farmacodermia, em 9,3% dos casos.

Em aproximadamente um terço dos casos, o profissional de saúde não conseguiu

estabelecer uma hipótese diagnóstica baseada apenas nos achados clínicos. Portanto,

apesar de ser uma doença em geral autolimitada e de curso benigno, o diagnóstico

definitivo da infecção primária pelo HHV-6 deve ser feito, a fim de se evitar as

implicações epidemiológicas decorrentes da falha no diagnóstico de uma doença

exantemática, entre elas a vacinação de bloqueio em casos suspeitos de sarampo e

rubéola.

Embora 73,2% dos casos de infecção primária pelo HHV-6 preenchessem os

critérios clínicos de caso suspeito de sarampo, apenas 2,8% foram notificados pelos

profissionais de saúde, provavelmente devido à baixa incidência de sarampo após as

campanhas de vacinação em massa e, conseqüentemente, `a pequena expectativa do

profissional de saúde de encontrar um caso da virose nas condições epidemiológicas

atuais. Da mesma forma, dos 46,4% dos casos de infecção primária pelo HHV-6 que

preenchiam os critérios clínicos de caso suspeito de rubéola, 42,2% foram notificados

como rubéola pelos profissionais de saúde, provavelmente pela associação do exantema

com linfadenomegalia suboccipital e retroauricular, características que sugerem um caso

de rubéola e que podem confundir o médico examinador, notificando um caso

erroneamente. Esses achados confirmam a importância do HHV-6 como causa de

exantema na primeira infância, e mostram que os achados clínicos podem confundir o

examinador, principalmente em relação ao sarampo e a rubéola, reforçando o papel da

infecção pelo HHV-6 nos programas de vigilância epidemiológica dessas viroses.

Achados semelhantes foram observados na Inglaterra, onde Tait et al (1996)

encontraram positividade para infecção primária pelo HHV-6 em 39% das crianças com

até 30 meses de idade e suspeita clínica de sarampo ou rubéola. No Brasil, Black et al.

Formatado: À direita: 18 pt

(1996a) e Oliveira et al. (2003) também evidenciaram a presença da infecção primária

pelo HHV-6 em crianças com suspeita clínica de sarampo ou rubéola, com 20% e

19,4% dos casos, respectivamente. Tais fatos ressaltam a importância do diagnóstico

laboratorial na abordagem das crianças com exantema.

Em relação à avaliação laboratorial da infecção primária pelo HHV-6, algumas

particularidades do vírus devem ser consideradas. O HHV-6 apresenta semelhança

genética com o HHV-7, que varia de 20,7 a 75,7% em alguns genes e também pode

dividir algumas propriedades com outros vírus da família Betaherpesviridae,

principalmente com o citomegalovírus. Após a primo-infecção, o HHV-6 pode se

manter latente em algumas células, como os monócitos e as células progenitoras da

medula óssea, além de permanecer persistente em alguns tecidos, principalmente as

glândulas salivares, com baixas taxas de replicação viral. A presença de anticorpos

maternos circulantes nos lactentes até os seis meses de vida e a recente descoberta de

uma característica peculiar do HHV-6 de se integrar ao cromossomo humano podem

limitar a interpretação de alguns testes laboratoriais (Ward, 2005). Em relação a esta

última característica, há pesquisas demonstrando a integração cromossomial do HHV-6

em leucócitos de indivíduos japoneses em 0,2% de casos estudados (Tanaka-Taya et al.,

2004) e em 0,8% dos doadores de sangue da Inglaterra (Leong et al., 2007).

Embora vários testes laboratoriais possam ser empregados na abordagem da

infecção primária pelo HHV-6, o método diagnóstico mais apropriado é a

soroconversão de IgG de baixa avidez (Ward, 2005). Para tal, faz-se necessária a coleta

de amostras sangüíneas pareadas, tornando o diagnóstico mais demorado e difícil,

principalmente considerando a dificuldade de aceitação pelos pais e pela criança de duas

coletas sangüíneas por venopunção para o diagnóstico de uma doença aguda e, em

geral, de evolução benigna. Tais fatores, associados à rápida recuperação clínica dos

pacientes e à baixa probabilidade de ocorrência de outras doenças exantemáticas menos

freqüentes no país devido às campanhas de vacinação em massa, podem explicar o

pequeno número de amostras pareadas (5,8%) obtido neste estudo. Ward (2005), em

uma revisão sobre o HHV-6, cita uma alternativa rápida para o diagnóstico quando se

tem apenas uma amostra sangüínea na fase aguda da infecção, na qual é feita a pesquisa

do DNA viral, associada à presença ou não do anticorpo IgG. Se o DNA viral for

encontrado na ausência do anticorpo, pode-se interpretar como uma viremia transitória

Formatado: À direita: 18 pt

que ocorre na infecção primária pelo HHV-6. No entanto, a possibilidade de haver

indivíduos com o HHV-6 integrado em cromossomos pode representar um resultado

falso positivo. Com isso, o teste de avidez continua sendo uma importante opção para o

diagnóstico da infecção primária pelo HHV-6.

A infecção primária pelo HHV-6 não pôde ser excluída em 31 casos, que

permaneceram como indeterminados, dos quais 54,6% correspondiam a crianças com

menos de seis meses de idade. Embora a explicação para este resultado possa estar

relacionada às dificuldades de coleta de amostras sangüíneas pareadas, é provável que

uma considerável proporção de casos seja devida àquelas crianças que ainda possuíam

anticorpos maternos circulantes específicos para o HHV-6. Os títulos desses anticorpos

declinam até o sexto mês de vida, idade em que a maioria dos lactentes se torna

soronegativa, portanto, suscetível à infecção (Ward, 2005).

Neste estudo, observou-se que a detecção de IgM específica por

imunofluorescência indireta deve ser analisada com critério, pois pode não ser detectada

na primo-infecção. Ademais, diversos autores relatam que 5% da população pode

apresentar positividade para IgM específica em qualquer época da vida sugerindo

reinfecção/reativação (Suga et al., 1992; Hukin et al., 1998; Ward, 2005) e reação

cruzada entre o HHV-6 e o HHV-7 (Yoshida et al., 2002) e, possivelmente, com o

citomegalovírus e o vírus Epstein-Barr (Ward, 2005). Mesmo considerando a baixa

confiabilidade do teste de IgM, 76,1% das crianças com infecção primária pelo HHV-6

apresentaram positividade para IgM específica e este resultado não se alterou em

relação aos dias de sintomas e/ ou exantema. Nossos resultados confirmam a baixa

adequação do emprego da detecção da IgM no diagnóstico da infecção primária pelo

HHV-6.

Formatado: À direita: 18 pt

6 CONCLUSÕES

1 – A infecção primária pelo HHV-6 teve grande importância como causa de

exantema em crianças menores de quatro anos de idade, principalmente nos dois

primeiros anos de vida onde foram encontrados 87,6% dos casos estudados.

2 – Em geral, a infecção primária pelo HHV-6 foi caracterizada clinicamente pela

presença de febre, observada na grande maioria dos casos (93,8%), exantema

generalizado, presente em 90,7% dos casos e manifestações respiratórias, como tosse

(61,9%) e coriza (60,8%).

3 – O comportamento epidemiológico dos casos estudados sugere que,

aparentemente, a infecção primária pelo HHV-6 não apresentou sazonalidade e

ciclicidade, sendo as variações de freqüência encontradas relacionadas às flutuações da

demanda geral das doenças exantemáticas durante o período de estudo.

4 – Embora tenham sido observadas diferenças estatísticas em relação a alguns

sinais e sintomas na comparação da infecção primária pelo HHV-6 com outras doenças

exantemáticas, tais diferenças não foram suficientes para que o diagnóstico clínico da

infecção fosse estabelecido pelo profissional de saúde em aproximadamente 80% dos

casos.

5 – A freqüência de complicações nos casos de infecção primária pelo HHV-6 foi

baixa (9,2%), sendo a otite a mais observada (8,1%). A convulsão febril foi considerada

uma complicação rara (1,0%) nos casos estudados.

Formatado: Recuo: Primeira

linha: 27 pt

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6 – A forma clássica de apresentação do exantema súbito foi observada em apenas

21,1% dos casos de infecção primária pelo HHV-6 e em menor proporção nas outras

doenças exantemáticas avaliadas, demonstrando a baixa confiabilidade do diagnóstico

clínico desta infecção. No entanto, quando esta forma clínica estava presente, a

proporção de casos com infecção primária pelo HHV-6 era significativamente maior do

que os de dengue e de rubéola.

7 – A acurácia do teste de IgM por imunofluorescência indireta para detectar a

infecção primária pelo HHV-6 foi de 81%, sendo considerada inadequada a sua

utilização para o diagnóstico desta infecção.

8 – O elevado percentual de casos de infecção primária pelo HHV-6 que preenchia

os critérios clínicos de caso suspeito de sarampo (73,2%) e, em menor proporção, de

rubéola (46,4%), juntamente com a subnotificação dos mesmos, demonstram a

importância deste vírus na vigilância epidemiológica das doenças exantemáticas da

infância. Estes dados reforçam o papel do laboratório no diagnóstico da infecção

primária pelo HHV-6 para decisões clínicas como também para avaliação da efetividade

dos programas de vigilância do sarampo e da rubéola.

Formatado: À direita: 18 pt

7 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Formatado: À direita: 18 pt

8 ANEXOS

Formatado: À direita: 18 pt

Anexo 1 - Termo de consentimento

Nome do Paciente: _________________________________________________________

Idade: _____________R.G._______________________R.G. HUAP__________________

Responsável Legal: _________________________________________________________

(se for o caso)

Título do Projeto

: Doenças exantemáticas: estudo clínico-epidemiológico e avaliação de

técnicas laboratoriais no diagnóstico e na vigilância epidemiológica dessas doenças após a

introdução de campanhas de vacinação em massa contra o sarampo e a rubéola.

Responsável pelo Projeto: Solange Artimos de Oliveira

Departamento: Medicina Clínica - Universidade Federal Fluminense/UFF

Eu, _________________________________________, abaixo assinado, responsável pelo

meu parente próximo, ______________________________________________________,

(nome do paciente)

declaro ter pleno conhecimento do que se segue:

- que este projeto tem como objetivos: a) o aperfeiçoamento do diagnóstico laboratorial do

sarampo e de outras doenças que apresentem sintomas semelhantes; b) a importância do

uso da saliva no diagnóstico de laboratório do sarampo e de outras doenças semelhantes;

- que, de acordo com orientação do Ministério da Saúde, será colhido sangue para o

diagnóstico de laboratório de casos suspeitos de sarampo, rubéola e dengue;

- que, de acordo com os objetivos deste projeto, será colhida saliva para realização de testes

laboratoriais para o diagnóstico do sarampo e de outras doenças semelhantes;

- dos benefícios obtidos com o uso da saliva no diagnóstico dessas doenças;

- que receberei, do pesquisador responsável e de outros participantes da pesquisa, respostas

ou esclarecimentos a qualquer dúvida acerca dos exames, riscos, benefícios e outros

assuntos relacionados com o estudo;

Formatado: À direita: 18 pt

- que as informações dos pacientes serão confidenciais;

- que terei liberdade de não participar do estudo, sem que isto prejudique meu tratamento.

Niterói, _____ de __________________ de ______

________________________________________

Assinatura do ( ) paciente ou ( ) seu responsável)

_______________________________________________________

(Assinatura do médico que obteve o consentimento e inscrição)

Casos especiais de consentimento: 1. Paciente menor que 16 anos: deverá ser dado por um dos pais ou pelo parente responsável. 2.

Paciente entre 16 e 21 anos: poderá consentir apenas com a assistência dos pais ou responsável. 3. Paciente analfabeto: o presente

documento será lido em voz alta na presença de duas testemunhas que firmarão também o documento. 4. Paciente deficiente mental

ou incapaz: suprimento necessário da manifestação de vontade por seu representante legal

Formatado: À direita: 18 pt

Anexo 2 - Variáveis do estudo

As seguintes variáveis foram utilizadas e apresentadas abaixo da mesma forma

como descritas no dicionário explicativo para preenchimento do banco de dados da

pesquisa:

Dicionário de Pesquisa do HHV-6

a) Registro: do Programa Investigação das Doenças Exantemáticas (IDEX)

b) Idade: em meses

c) Sexo: Masculino: 1; Feminino: 2

d) Cidade de origem: Niterói: 1; São Gonçalo: 2; Rio de Janeiro: 3; Outra:4

e) Dprimsint: Data dos primeiros sintomas

f) Dfebre: data do início da febre

g) Dexant: Data do início do exantema

h) Dinvest-1: data da primeira coleta de sangue

i) Diadoen: Dias de doença (em relação à 1ª. data de coleta do sangue)

j) Diaexant: Dias de exantema (em relação à 1ª. data de coleta do sangue)

l) Dinvest-2: data da segunda coleta de sangue

m) Diadoen-2: Dias de doença (em relação à data da 2ª. coleta do sangue)

n) Diaexant-2: Dias de exantema (em relação à data da 2ª.coleta do sangue)

o) Dsuspeita: Doença suspeita: HHV6:1; Dengue:2; Farmacodermia: 3; B19:4;

Rubéola:5; Sarampo:6; Não relatada:7; Escarlatina: 8; Ignorada: 9; Reação vacinal: 10;

Enterovirose: 11.

p) Febre: 1-Alta (>38,5oC); 2-Moderada ou baixa (igual ou menor que 38,5oC); 3:

Apresentou mas não mediu; 4: Não apresentou; 9: ignorado

q) Exalocal: Local de início do exantema: 1- atrás da orelha; 2-face ou pescoço; 3-

tronco; 4-membros; 9-ign.

r)Exagener: exantema generalizado: 1-sim; 2-não; 9-ign;

s) Sintomas: Tosse; coriza; outros sintomas até contato: 1-sim; 2-não; 9-ign;

t) Outro sintoma: 1 - Hepatomegalia; 2 - Hiperemia de orofaringe; 3 – Mialgia; 4 -

Astenia; 5 - Dor.abdominal; 6 - Exantema típico do B19; 7 – Epistaxe; 8-

Hepatoesplenomegalia; 9 - Sem outro sintoma

u) Complic (Complicação): 1-sim; 2-nã0; 9: ign

Formatado: À direita: 18 pt

v) TipComp1 (Tipo de complicação): 1 - otite: 2 - diarréia; 3 - pneumonia; 4 -

piodermite; 5 - Sinusite; 6 - Hemorragia digestiva; 7 - Convulsão febril; 8 - Furúnculo;

10 – Bronquiolite; 11- Pancitopenia; 12 – Conjuntivite intensa; 13 – Não apresentou.

TipComp2: Quando o paciente tem duas complicações (Utilizar os mesmos números de

TipoComp1); TipComp3: Quando o paciente tem três complicações (utilizar os mesmos

números do TipoComp1).

x) Contato: 1-sim; 2-não; 9-ign

z) Loccont: Local de contato: 1-escola/creche; 2- local de trabalho; 3 – domicílio; 4-

serviço de saúde; 5 – Outro; 9- ignorado.

aa) Confin: doença (em texto) da conclusão final;

bb) Concfinal: 1-HHV6; 2-dengue; 3-inconclusivo; 4- B19; 5- rubéola.

cc) Avidez1a (avidez na primeira amostra): 1-baixaavidez; 2-altaavidez; 3- negativo; 4-

inconclusivo; 5: não realizada.

dd) IgGs/u-1a - resultado (título)do IgG sem uréia da primeira amostra de sangue

(<1/10: 0);

ee) IgGc/u-1a - resultado do IgG (título) com uréia da primeira amostra de sangue

(<1/10: 0);

ff) Avidez2a (Avidez2a (avidez na segunda amostra): 1-baixaavidez; 2-altaavidez; 3-

negativo; 4-inconclusivo; 5: não realizada.

gg) IgGs/u-2a (resultado do IgG sem uréia da segunda amostra de sangue): ( <1/10:

zero)

hh) IgGc/u-2a (resultado do IgG com uréia da segunda amostra de sangue): (<1/10:

zero);

ii) IgM-1a (Resultado da IgM da primeira amostra): 1 – Positivo; 2 – Negativo; 3 –

Inconclusivo; 5 – Não realizado.

jj) IgM-2a (Resultado da IgM da segunda amostra): 1 – Positivo; 2 – Negativo; 3 –

Inconclusivo; 5 – Não realizado.

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