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FÁTIMA REGINA ABREU ALVES
DADOS CLÍNICOS E DA AUDIÇÃO EM INDIVÍDUOS COM
SÍNDROME DE ALPORT
TESE APRESENTADA AO CURSO DE PÓS-GRADUAÇÃO
DA FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS DA SANTA CASA DE SÃO PAULO
PARA OBTENÇÃO DO TÍTULO DE DOUTOR EM MEDICINA
São Paulo
2007
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FÁTIMA REGINA ABREU ALVES
DADOS CLÍNICOS E DA AUDIÇÃO EM INDIVÍDUOS COM
SÍNDROME DE ALPORT
TESE APRESENTADA AO CURSO DE PÓS-GRADUAÇÃO
DA FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS DA SANTA CASA DE SÃO PAULO
PARA OBTENÇÃO DO TÍTULO DE DOUTOR EM MEDICINA
ÁREA DE CONCENTRAÇÃO:
OTORRINOLARINGOLOGIA
ORIENTADOR:
PROF. DR. FERNANDO DE ANDRADE QUINTANILHA RIBEIRO
SÃO PAULO
2007
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Aos meus pais, ARMINDA e DELFIM, pelo amor,
carinho e incentivo em toda a minha vida.
Ao Prof. Dr. FERNANDO DE A. QUINTANILHA RIBEIRO,
mestre responsável pela orientação deste trabalho, pela ajuda
e pelo incentivo constante. Agradeço toda a sua dedicação.
Expresso a minha admiração e gratidão.
“O essencial é saber ver,
Saber ver sem estar a pensar,
Saber ver quando se vê,
E nem pensar quando se vê
Nem ver quando se pensa.
Mas isso (tristes de nós que trazemos a alma vestida!),
Isso exige um estudo profundo,
Uma aprendizagem de desaprender”
Fernando Pessoa
AGRADECIMENTOS
À Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo
e à Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo,
pelo acolhimento.
Ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico – CNPq, pelo
suporte e apoio financeiro.
Ao Professor Doutor JOSÉ EDUARDO LUTAIF DOLCI,
Diretor do Departamento de Otorrinolaringologia I.S.C.M.S.C.S.P. e Professor
Adjunto da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo,
pela oportunidade de freqüentar o departamento de Otorrinolaringologia.
Ao Professor Doutor LÍDIO GRANATO,
Professor Adjunto da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa
de São Paulo, pelo incentivo durante a realização deste trabalho.
Ao Professor Doutor JÚLIO TOPOROVSKI,
Professor Titular do Departamento de Pediatria da Faculdade
de Ciências Médicas da Santa Casa
de São Paulo , pela motivação.
À Professora Doutora CARLA FRANCHI-PINTO,
Chefe do Setor de Genética Médica do Departamento de Ciências Patológicas da
Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo,
pelas ótimas sugestões, na área da Genética.
À
Professora TING HUI CHING,
Professora de Estatística da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de
São Paulo, pela cooperação e companheirismo durante todo o percurso.
Ao Doutor DÉCIO RENATO CAMPANA, que me orientou com seus
ensinamentos desde o início da minha especialização na área de
Otorrinolaringologia, sendo grande incentivador e amigo.
Ao Centro de Especialização em Fonoaudiologia Clínica (CEFAC), em especial à
Fonoaudióloga DENISE PIRES VENTURA, pela colaboração.
Aos amigos do departamento de Otorrinolaringologia da Faculdade
de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, professores, pós-
graduandos e residentes, pela amizade, incentivo e apoio constantes.
ABREVIAÇÕES, SIGLAS E SÍMBOLOS
AD: autossômica dominante
AR: autossômica recessiva
COL4: genes colágeno tipo IV
COL4A1: gene que codifica a cadeia α1 do colágeno tipo IV
COL4A2: gene que codifica a cadeia α2 do colágeno tipo IV
COL4A3: gene que codifica a cadeia α3 do colágeno tipo IV
COL4A4: gene que codifica a cadeia α4 do colágeno tipo IV
COL4A5: gene que codifica a cadeia α5 do colágeno tipo IV
COL4A6: gene que codifica a cadeia α6 do colágeno tipo IV
dB: decibel ou decibels
DLX: dominante ligada ao X
EFFR: estágio final de falência renal
g.l.: grau de liberdade
Hz: Hertz
LX: ligada ao X
NA: nível de audição
NC: domínio não colagenoso carboxi-terminal
PA: perda auditiva
PASN: perda auditiva sensorioneural
SA: síndrome de Alport
UHF: ultra-alta freqüências
χ²: qui-quadrado
SUMÁRIO
1 – INTRODUÇÃO 01
1.1 – Revisão da literatura 03
1.1.1 – Considerações clínicas 04
1.1.2 – Avaliação da audição 08
1.1.3 – Bases genéticas e moleculares 10
1.1.4 – Estudos em ossos temporais humanos
17
1.1.5 – Padronização dos dados audiológicos
18
2 - OBJETIVOS 19
3 – CASUÍSTICA E MÉTODO 20
4 – RESULTADOS 23
4.1 – Heredogramas 23
4.2 – Análise estatística dos dados clínicos e da audição
31
5 – DISCUSSÃO 40
6 – CONCLUSÕES
51
7 - ANEXOS 52
7.1 – Símbolos usados nos heredogramas 52
8 – REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 53
FONTES CONSULTADAS 55
RESUMO 56
ABSTRACT
57
APÊNDICE 58
FICHA CATALOGRÁFICA
Preparada pela Biblioteca Central da
Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo
Alves, Fátima Regina Abreu
Dados clínicos e da audição em indivíduos com síndrome de
Alport./ Fátima Regina Abreu Alves. São Paulo, 2007.
Tese de Doutorado. Faculdade de Ciências Médicas da Santa
Casa de São Paulo – Curso de pós-graduação em Medicina.
Área de Concentração: Otorrinolaringologia
Orientador: Fernando de Andrade Quintanilha Ribeiro
1. Perda auditiva/genética 2. Nefrite hereditária 3. Colágeno tipo
IV
BC-FCMSCSP/54-07
1 – INTRODUÇÃO
A Síndrome de Alport (SA) decorre de alterações nas cadeias de colágeno tipo IV e
os sintomas refletem o comprometimento da membrana basal de vários órgãos. É
clinicamente caracterizada por nefropatia, combinada, muitas vezes, com perda
auditiva sensorioneural (PASN) e com defeitos oculares (Kashtan, Michael, 1996).
A freqüência estimada do gene responsável pela SA, na população, é de um em
5000, obtida de um amplo estudo que observou 300 casos conhecidos na população
de 1,5 milhão de habitantes em Utah (Atkin et al, 1988a e 1988b).
Os seis genes colágeno tipo IV estão arranjados, em pares, em três cromossomos
diferentes. As cadeias α1 e α2(IV) humanas são codificadas por genes COL4A1 e
COL4A2, respectivamente, no cromossomo 13. Os genes COL4A3 e COL4A4
codificam as cadeias α3 e α4 do colágeno tipo IV, respectivamente, e foram
mapeados no cromossomo dois. As cadeias α5 e α6(IV) são codificadas,
respectivamente, pelos genes COL4A5 e COL4A6, no braço longo do cromossomo
X (Fig. 1). As cadeias α1(IV) e α2(IV) estão presentes em todas as membranas
basais; as cadeias α3, α4 e α5(IV) expressam-se seletivamente nas membranas
basais de alguns tecidos, incluindo os potencialmente acometidos na SA, que são o
rim, a cóclea e o olho.
Duas formas de SA foram reconhecidas na base genética molecular: uma forma
dominante ligada ao X (DLX), devida às mutações no locus COL4A5, primariamente
afetando a cadeia α5 (IV) e uma forma autossômica recessiva (AR), resultando de
mutações no locus COL4A3 ou locus COL4A4. A análise genealógica sugere que
existe um tipo autossômico dominante (AD) da SA. A herança dominante ligada ao X
foi a primeira sugerida pela análise de grandes linhagens e confirmada pelo
2
mapeamento do locus Alport dominante, no braço longo do cromossomo X (Xq22)
(Atkin et al, 1988a; Flinter et al, 1988; Barker et al, 1990; Kashtan, Michael, 1996).
FIGURA 1. Mostra a organização genômica dos seis genes colágeno tipo IV,
distribuídos nos cromossomos 13, 2 e X. Os cinco éxons na 3’ terminal de COL4A5,
que codificam o domínio NC1 da α5 (IV), estão em vermelho. As cadeias α podem
ser divididas em três domínios: o domínio 7S, amino-terminal (NH2), com
aproximadamente 15 aminoácidos; o domínio central triplo-helicoidal, com
aproximadamente 1400 aminoácidos e a porção globular carboxi-terminal não
colagenosa (NC1; COOH) com perto de 230 aminoácidos. O domínio triplo helicoidal
é constituído de glicina (Gly), X e Y representam uma variedade de outros
aminoácidos (Kashtan, Michael, 1996).
Flinter et al, em 1988, estabeleceram um conjunto de quatro critérios diagnósticos
estritos. Os critérios eram: (a) história familiar positiva de hematúria, com ou sem
falência renal crônica; (b) evidência eletromicroscópica de SA, na amostra de biópsia
renal; (c) sinais oftalmológicos característicos (lentecone anterior, manchas oculares
e catarata); e (d) perda auditiva sensorioneural em tons agudos.
Pirson, em 1999, fez uma revisão crítica do valor diagnóstico de cada característica
clínica e patológica e propôs uma estratégia diagnóstica. Dever-se-ia suspeitar de
COL4A1
COL4A2
COL4A3
COL4A4
COL4A5
COL4A6
3'
5'
5'
3'
Cromossomo 13
Cromossomo 2
Cromossomo X
NH2
230 aa
1400 aa
COO
(Gly
-
X
-
Y interrompido)
NC1
3
SA, em qualquer criança com hematúria microscópica, de origem glomerular
inexplicável e persistente, com ou sem história de hematúria grosseira. Deveria
também ser lembrada em um adulto com quadro clínico de glomerulonefrite crônica
não específica. A presença de anormalidades extra-renais associadas, obviamente,
aumenta o índice de suspeita; contudo, a ausência destas, não a exclui.
Dada a gravidade do curso clínico da SA, que progride para o estágio final de
falência renal (EFFR), nem sempre a alteração auditiva tem sido avaliada
adequadamente. Como o transplante renal é o melhor método de tratamento para
os pacientes em EFFR, por aumentar-lhes a longevidade, a perda auditiva (PA)
passa a ter papel importante na qualidade da vida dos mesmos.
1.1 - Revisão da literatura
Extensa revisão da literatura foi realizada, analisada e discutida por este autor.
Constituiu dissertação de tese de mestrado apresentada ao Curso de Pós-
Graduação da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo e deu
embasamento a este trabalho (Alves FRA. Estudo sobre a perda auditiva na
síndrome de Alport, analisando os aspectos clínicos, genéticos e biomoleculares.
Tese (Mestrado). São Paulo: Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São
Paulo; 2004).
4
1.1.1 Considerações clínicas
Destacamos os trabalhos de Perkoff et al, 1951; Cassady et al, 1965; Rintelmann,
1976; Gluber et al, 1981; Atkin et al, 1988a e 1988b; Di Paolo et al, 1990 e Wang et
al, 2002 pelo grande número de casos investigados por estes autores e analisados,
conjuntamente ou não, a outros obtidos da revisão da literatura. Tiveram importância
as descrições das alterações audiológicas observadas, assim como a relação destas
com: a idade, o gênero, o acometimento renal e o padrão de herança. A
comparação entre as orelhas, a configuração da curva audiométrica e o aspecto
evolutivo ou não da PA foram dados relevantes.
Em 1951, Perkoff et al avaliaram 232 descendentes de uma pessoa, em quatro
gerações. Formavam uma família com muitos indivíduos afetados por uma doença
renal. O início da alteração auditiva ocorreu antes do estágio terminal da doença
renal, excluindo a hipótese que fosse, apenas, uma manifestação da uremia.
Exames otorrinolaringológicos completos, incluindo audiometrias, foram feitos em 59
membros desta família, numa tentativa de observar a relação desta anormalidade
com as lesões renais. A alta incidência da doença, em uma família numerosa,
permitiu estudar as manifestações clínicas e a base genética neste grupo, sugerindo
uma herança dominante ligada ao X.
Cassady et al, em 1965, acompanharam mais de 20 famílias, com SA, por um
período que variou de poucos meses a seis anos. Foram estudados 476 membros
de sete destas famílias, detalhadamente, para permitir a análise dos achados
clínicos. Foram obtidas audiometrias, dos membros das famílias acima de três anos
de idade, com um audiômetro portátil e em ambiente silencioso. Mais da metade
dos homens e um terço das mulheres, com SA, tinham prejuízo auditivo. Um
5
componente essencial da síndrome é uma característica PASN nas altas
freqüências, bilateral . Estes autores acham a audiometria muito útil como
instrumento diagnóstico, em mulheres afetadas, nas quais a doença renal pode ser
leve e o prejuízo auditivo nos tons agudos subclínico e de início tardio. O uso
abrangente do audiômetro demonstrou uma proporção mais elevada de mulheres
afetadas, com déficit auditivo, do que havia sido previamente constatado. A
importância prognóstica da alteração auditiva, na previsão de um prejuízo renal mais
severo e rapidamente progressivo, é real e parece importante em ambos os sexos.
Em 1976, Rintelmann propôs descrever a natureza, a extensão e a progressão da
perda auditiva associada à SA e identificar possíveis características das
configurações da audiometria de tons puros. Baseado na síntese dos dados da
literatura e também em amostra própria, Rintelmann (1976) avaliou 121
audiometrias. Três configurações audiométricas foram identificadas nas 51 orelhas
que exibiam perda auditiva: forma escavada (47,1%), descendente (41,2%) e plana
(11,7%). A forma escavada mostrava uma perda mais significativa nas freqüências
médias; a descendente tinha uma alteração mais importante nas freqüências agudas
e a plana apresentava igual comprometimento em todas as freqüências.
Os achados demonstraram que, exceto em um caso, as audiometrias exibiam
perdas auditivas (PA) simétricas bilaterais, progressivas na severidade, com início
na infância, podendo ser isoladas ou em combinação com a doença renal. A PASN
variou de leve a severa. A média dos limiares em 500, 1.000 e 2.000 Hz foi: 33 dB
NA (nível de audição) na configuração plana, 42 dB NA na forma escavada e 50 dB
NA no padrão descendente.
No estudo de Gluber et al, em 1981, foram descritas 58 crianças com SA,
investigadas e acompanhadas durante 20 anos. Testes audiométricos foram feitos
6
em 48 pacientes. A PA foi observada em 37 pacientes. O defeito auditivo foi do tipo
sensorioneural, bilateral, com uma PA máxima inicial em 2.000, 4.000 ou 8.000 Hz.
Os estudos audiológicos seriados demonstraram uma progressão da PA e uma
extensão para as outras freqüências. Em 25 crianças, a deficiência era maior que
50 dB, entre 2.000 a 8.000 Hz, levando a uma considerável dificuldade auditiva. Dez
destas foram reabilitadas com próteses auditivas. Vinte e uma crianças não exibiam
clínica de alteração da audição, das quais 11 tinham audiometria normal e, nas dez
mais jovens, não foram realizados exames. Esta série mostrou uma estreita
correlação entre perda auditiva e falência renal, em meninos e meninas.
De acordo com Atkin et al (1988a e 1988b), a SA tem seis subtipos, os quais exibem
formas juvenis e adultas e dois modos de herança (Tab. 1).
TABELA 1. Classificação da Síndrome de Alport baseada no estudo retrospectivo de
65 famílias (Universidade de Utah, 1988)
Tipo
Descrição
I Autossômica dominante, início juvenil do EFFR e PASN
II Dominante ligada ao X, início juvenil do EFFR e PASN
III Dominante ligada ao X, início adulto do EFFR e PASN
IV Dominante ligada ao X, início adulto do EFFR e audição normal
V Nefrite autossômica dominante, PASN e trombocitopatia
VI Nefrite juvenil autossômica dominante e PASN
Fonte:Universidade de Utah (Atkin et al, 1988a e Atkin et al, 1988b).
Notas: EFFR= estágio final de falência renal; PASN= perda auditiva sensorioneural;
X= cromossomo X.
7
Ainda, de acordo com os autores Atkin et al, 1988a e 1988b, a freqüência estimada
do gene e a análise das probabilidades dos heredogramas de Utah indicam que
genes homozigóticos para SA devem ser extremamente raros numa população que
se reproduz aleatoriamente.
Di Paolo et al, em 1990, revisaram 158 pacientes suspeitos de nefrite hereditária,
entre agosto de 1977 e abril de 1989. A SA foi detectada em 18 pacientes (13
homens e cinco mulheres; média de idade 33,8 ±10,7 anos), com os critérios de
envolvimento familiar e quadro clínico típico confirmado por biópsia renal. Na
ocasião do estudo eletrofisiológico, quatro pacientes do sexo masculino
apresentavam insuficiência renal. Foi possível traçar a história familiar de todos os
pacientes por, pelo menos, duas gerações. Biópsia renal foi realizada, em todos os
pacientes com insuficiência renal crônica. Foram feitos testes audiométricos em que
se observou o início precoce da PA e os déficits auditivos nas altas freqüências, em
pacientes masculinos. A PASN é a marca da SA e, em alguns destes pacientes,
somente uma diminuição auditiva subclínica está presente; portanto, testes
audiométricos são necessários, para detectar todos os indivíduos afetados. A PASN
não foi observada na ausência de sintomas renais, exceto em um caso. A
progressão da PA sugere, usualmente, pobre prognóstico renal, o que foi confirmado
por esses autores, mostrando uma estreita correlação entre alteração auditiva e
falência renal nos homens e nas mulheres. Contrariamente, muitas mulheres
desenvolvem PA, sem progressão concomitante para a falência renal.
Wang et al, em 2002, estudaram 44 pacientes chineses, não aparentados,
diagnosticados como SA; 33 submeteram-se ao teste de audiometria tonal (21
homens e 12 mulheres). Dos 21 homens avaliados, 48% (10/21) mostraram PASN; a
idade inicial da PA foi geralmente dos seis aos 12 anos e o mais jovem tinha cinco
8
anos; dos dez pacientes, sete tinham função renal no limite da normalidade.
Somente uma mulher, das 12 avaliadas (8%; idade de 11 anos), tinha PASN e a
uréia no sangue já estava aumentada nessa época.
1.1.2 Avaliação da audição
Os estudos de Perkoff et al, 1951; Cassady et al, 1965; Rintelmann, 1976; Gluber et
al, 1981 e Flinter et al, 1988 empregaram a audiometria de tons puros para avaliar a
audição.
De acordo com Perkoff et al, 1951 e Cassady et al, 1965, a PA associada com SA é,
em muitos casos, bilateralmente simétrica, progressiva na severidade e pode
ocorrer de forma isolada ou em combinação com doença renal. Ocorre, mais
freqüentemente, em homens do que em mulheres na forma DLX (Perkoff et al,
1951).
Cassady et al, em 1965, encontraram alteração auditiva em mais de 50% dos
homens e em um terço das mulheres avaliados por audiometrias. A PA mostrou ser
um achado extra-renal bastante freqüente.
Ainda de acordo com Cassady et al, 1965, uma das características é a perda
bilateral da audição nas freqüências altas, a qual tem sido de grande ajuda
diagnóstica. No entanto, quando a audição está normal, a síndrome não deve ser
afastada.
A PA pode ocorrer já aos dez anos e ser socialmente insignificante até a segunda
década de vida (Gluber et al, 1981).
Segundo Flinter et al, 1988, a PASN nos tons agudos é um dos sinais mais úteis em
um paciente com hematúria e sugere o diagnóstico de SA, até na ausência de uma
9
biópsia renal ou de história familiar de doença renal. A perda é bilateral, podendo
ser evidente clinicamente ou revelada somente por audiometria. A PA tem sido
relatada como um dos primeiros sintomas de SA.
A progressão da PA usualmente sugere prognóstico renal pobre, segundo Cassady
et al, 1965. As séries de Gluber et al, 1981 e Di Paolo et al, 1990, mostraram uma
correlação próxima entre PA e falência renal em homens e mulheres.
Sirimanna et al (1995) e Wester et al (1995) propuseram métodos complementares
de avaliação, além da audiometria de tons puros. O teste de varredura de freqüência
proposto por Sirimanna et al (1995) contribuiu para a avaliação dos portadores
obrigatórios e possíveis portadores. Wester et al (1995) utilizaram as ultra altas-
freqüências (UHF), no tipo III adulto, de SA e nenhum padrão de PA nas UHF
emergiu dos dados, previamente ao envolvimento encontrado no teste de
freqüências padrão.
Ainda, de acordo com os autores Sirimanna et al (1995), nas mulheres, a
sintomatologia é muito variável. Normalmente, mostram uma forma mais branda e,
podem apresentar somente hematúria microscópica. Uma vida plena é, muitas
vezes, possível para as pacientes do sexo feminino. Esta variação pode ser
explicada pela lyonização, que ocorre somente nas células do sexo feminino. Todas
as células do sexo feminino têm, pelo menos, dois cromossomos X; um destes
cromossomos X é inativado em estágio precoce da vida embrionária, restando um
cromossomo ativo. Isto é visto como o corpúsculo de Barr, na célula feminina.
Acontece por volta do 16º dia de desenvolvimento embrionário, ao redor do estágio
de 5.000 células. A inativação ocorre, ao acaso, entre os dois cromossomos X, em
algumas células, e pode levar à presença de duas populações de células em um
dado órgão. Se a lyonização ocorre precocemente, é possível ver largas áreas de
10
células pertencendo a um ou ao outro grupo; mas, se ocorrer tardiamente, será
encontrado um padrão finamente misturado. Por isso é possível que, na mulher, uma
pequena área de um órgão tenha células contendo o cromossomo X ativo com o
gene de Alport. Na orelha, conduzirá a anormalidades localizadas, que poderão ser
vistas como depressão ou entalhe na curva audiométrica de varredura de
freqüência. É possível que algumas células ciliadas tenham o gene afetado e outras,
o gene normal, pois as anormalidades podem variar de uma PA a um pequeno
entalhe, no audiograma, que é altamente localizado. Concluindo, todos os
portadores obrigatórios e uma proporção previsível dos possíveis portadores (53%)
tiveram uma PA na audiometria de tom puro ou um entalhe na freqüência média no
screening.
Segundo Wester et al (1995), a identificação precoce de SA é importante para
prevenir e conter os efeitos associados da pressão alta e da disfunção renal. Os
cuidados médicos incluem controle de pressão, evitar drogas ototóxicas, dieta pobre
em proteínas, monitorização da acuidade visual, eventual transplante renal ou
diálise. O aconselhamento genético e os cuidados audiológicos são auxiliares. As
mulheres, tipicamente, mostram somente um grau brando de PA e os homens, em
geral, uma perda mais severa.
1.1.3 Bases genéticas e moleculares
Entre os trabalhos analisados destacamos Barker et al (1990); Barker et al (1996);
Kashtan, Michael (1996); Pirson (1999); Cosgrove et al (1998); Kalluri et al (1998);
Harvey et al (2001); Gross et al (2002); Hudson et al (2003); Kalluri (2003) e
Pescucci et al (2004) pela investigação das bases genéticas e moleculares.
11
Os resultados obtidos por Barker et al, em 1990, demonstravam que mutações no
gene COL4A5 podem explicar, pelo menos, uma parte e, possivelmente, toda a SA
ligada ao X.
Os trabalhos de Barker et al (1996) e Gross et al (2002) estabelecem correlações
genótipo-fenótipo. Existem diferenças evidentes entre as mutações L1649R e
C1564S (mutação na cadeia α5 do colágeno tipo IV, trocando uma cistina por serina;
enquanto na primeira uma leucina é trocada por arginina) quanto à idade típica do
começo da PA e, também, em relação à seqüência usual do início da PA com
respeito ao EFFR. Barker et al (1996) demonstraram que a mutação L1649R é
causa, relativamente comum, de SA, no Oeste dos Estados Unidos. A falência renal,
no homem com mutação L1649R, ocorre na 4ª ou 5ª década, precedendo o
começo da PA por dez anos. Mais de 70% dos homens com mutação C1564S
relatavam PA por volta dos 30 anos, comparados com menos de 5% dos homens
com a mutação L1649R. Segundo estes autores, é notável que 77% dos homens
com mutação L1649R (41/53) não houvessem experimentado PA na época do
diagnóstico de EFFR, comparados com 32% dos C1564S (7/22). Estes autores
citaram que o estudo audiométrico de Wester et al (1995) confirma que a PA é
muito mais profunda em homens com C1564S do que com L1649R.
Gross et al, em 2002, consideraram dois ou mais dos critérios diagnósticos estritos e
tiveram o intuito de elucidar as correlações genótipo-fenótipo na revisão de todos os
estudos, de mutação do COL4A5, disponíveis na literatura. Os dados de mais de
300 mutações foram recuperados de 44 publicações. Foram excluídas mutações que
não preenchiam dois ou mais dos critérios diagnósticos estritos descritos
anteriormente; 256 mutações puderam ser incluídas no estudo, sendo 12 mutações
do grupo dos autores. A história familiar e a investigação clínica de todos os
12
membros são, ainda, o melhor critério para se fazer o diagnóstico de SA. De acordo
com os estudos prévios, o modo de herança da SA, em famílias germânicas, era
ligado ao X em 85% e autossômica recessiva em quase 15% dos pacientes; neste
grupo, 9,5% tinham mutações de novo (11,3% na literatura). Diferentes tipos de
mutações e suas localizações no gene COL4A5 demonstraram ser um significante
prognóstico da severidade da doença. Códons de terminação prematura, mutações
da fase de leitura e grandes rearranjos, provavelmente, resultam numa proteína
truncada ou ausente. Estas mutações causam começo juvenil de EFFR, PA e
alterações oculares na maioria dos pacientes (>92%). Mutações de sentido trocado
glicina-XY e in-frame resultam, menos freqüentemente, no tipo juvenil de SA (73%).
O impacto de grupos individuais de mutações, no produto gênico, deve ser diferente
e resulta num fenótipo distinto. Em resumo, de acordo com Gross et al, 2002, as
alterações maiores preditivas de estrutura protéica, quase sempre, causam início
precoce de EFFR; com algumas limitações, estes dados correlacionam-se, também,
à severidade e ao tempo de início dos sintomas extra-renais. Estes resultados
podem ser de especial interesse em famílias sem uma história anterior conhecida,
posto que mutações de novo e pouca quantidade de membros familiares masculinos
são comuns nas doenças hereditárias ligadas ao X.
A revisão feita por Kashtan, Michael (1996) foi a mais ampla e detalhou a base
genética molecular da SA, a composição e distribuição do colágeno tipo IV (Figs. 2 e
3), os achados clínicos, as alterações renais ultra-estruturais e o roteiro de
investigação diagnóstica.
13
FIGURA 2. Estrutura do colágeno tipo IV. Organização triplo-helicoidal. As cadeias
formam trímeros pela aproximação das porções não-colagenosas (NC1). As cadeias
α1 e α2 estão presentes em todas as membranas basais. As cadeias α3 , α4 e α5 se
expressam nas membranas basais do rim, olho e cóclea. Modificado de Hudson et
al, 2003.
FIGURA 3. Estrutura do colágeno tipo IV. As cadeias α3, α4 e α5 (IV) expressam-se
nas membranas basais do rim, da cóclea e do olho. As mutações presentes na SA
produzem defeitos nestas cadeias. O dano ao colágeno tipo IV, devido à mutação,
rompe a função de ligação epitelial e leva ao defeito do órgão. Modificado de Kalluri,
2003.
Notas: Gly= glicina; X= prolina; Y= hidroxiprolina; NC1= porção globular carboxi-terminal não
colagenosa (COOH); 7S= domínio amino-terminal (NH2)e aa= aminoácidos.
14
Ainda de acordo com Kashtan, Michael (1996), os homens afetados apresentam
hematúria microscópica persistente. As mulheres com SA ligada ao X podem ter
hematúria intermitente, mas 10% das portadoras obrigatórias nunca manifestam este
sintoma. A hematúria parece ser persistente, em ambos os sexos, nos autossômicos
recessivos. A proteinúria está ausente nos primeiros anos de vida e ocorre nos
homens com SA ligada ao X e, em homens e mulheres com o padrão autossômico
recessivo. A proteinúria aumenta com a idade e resulta em síndrome nefrótica. O
prognóstico nas mulheres com SA ligada ao X é geralmente benigno, a maioria delas
sobrevive até a velhice com mínima doença renal. Nos homens e mulheres com SA
autossômica recessiva, o EFFR ocorre durante a segunda ou terceira décadas de
vida.
Segundo Kashtan, Michael (1996), a PA está freqüentemente associada com a SA,
no entanto, em algumas famílias a alteração auditiva pode ser tardia e lentamente
progressiva. A alteração auditiva é sempre acompanhada por evidências de
envolvimento renal. Nos estágios iniciais o déficit auditivo é detectado somente por
exame audiométrico, com comprometimento dos 2.000 Hz aos 8.000 Hz. Nos
homens, o déficit é progressivo e pode acometer as freqüências da fala. Nas
mulheres com doença ligada ao X (DLX), a perda auditiva é menos freqüente e
ocorre mais tardiamente. Parece não haver diferença entre os sexos, na incidência
ou curso da PA nas formas autossômicas. A biópsia renal (eletromicroscópica) é um
método, muito útil e tradicional, de avaliação. No entanto os achados
eletromicroscópicos, isoladamente, não estabelecem o padrão de herança em
determinada família. Nos pacientes, sem antecedentes, a eletromicroscopia não
pode diferenciar uma mutação nova de doença ligada ao X da doença autossômica
recessiva. A história natural da SA indica que as alterações ultra-estruturais da
15
membrana basal glomerular são freqüentemente observadas nos homens mais
velhos. Nas crianças de ambos os gêneros e nas mulheres, os achados das biópsias
podem ser incertos. Nas crianças e em algumas mulheres observa-se
adelgaçamento difuso das membranas basais glomerulares no estágio inicial da
alteração renal, enquanto os indivíduos mais velhos apresentam espessamento e
áreas semelhantes à trama de uma cesta.
A aplicação, rotineira, de análise molecular é limitada. O tamanho absoluto do loci
colágeno tipo IV (> 50 éxons), combinado com a grande variedade de mutações,
apresenta um obstáculo, até para laboratórios equipados com máquinas de
seqüenciamento automático. A análise genética é apropriada quando existe
incerteza a respeito do diagnóstico de SA ou em relação ao modo de transmissão
ou, ainda, quando um teste pré-natal é desejado (Kashtan, Michael, 1996).
Pirson, 1999, propôs uma detalhada estratégia de investigação após revisão crítica
do valor diagnóstico das características clínicas e patológicas. A PA era um pré-
requisito para o diagnóstico de SA, embora algumas famílias com SA ligada ao X e
também com a forma autossômica recessiva não apresentassem alteração da
audição. Geralmente a alteração auditiva ocorre antes da falência renal. No estágio
inicial é detectada por exame audiométrico, que revela uma perda nos tons agudos,
bilateral, mais acentuada de 2.000 Hz a 8.000 Hz. Os estudos seriados demonstram
uma progressão para os tons graves e com limiares de até 50 dB a 70 dB.
Ainda de acordo com Pirson (1999), a análise genética fornece o único diagnóstico
conclusivo de SA. A detecção da mutação é um desafio para o biologista molecular,
devido às heterogeneidades do locus (vários genes) e dos alelos (muitos tipos
diferentes de mutação no mesmo gene), somadas ao fato do imenso tamanho dos
genes (51 éxons para serem triados). Devido à complexidade e ao alto custo, os
16
métodos disponíveis para diagnóstico genético são restritos aos casos selecionados.
O diagnóstico da SA, na maioria dos casos, baseia-se numa cuidadosa coleta e
análise da história familiar, dos achados clínicos, dos exames eletromicroscópicos e
imunohistológicos das membranas basais, como também na análise molecular de
ligação. Em aproximadamente 85% dos heredogramas, a doença é ligada ao X e as
mutações são identificadas no gene COL4A5. A forma autossômica recessiva, com
mutação detectada no gene COL4A3 ou COL4A4, ocorre na maioria das famílias
cuja transmissão não está ligada ao X. A forma autossômica dominante é rara.
Pescucci et al, 2004, investigaram quatro famílias (25 membros) com SA
provavelmente autossômica dominante, e a análise molecular demonstrou que todas
apresentavam esse padrão de herança. Estes autores confirmam que a SA
autossômica dominante pode ser decorrente de mutações nos genes COL4A4 ou
COL4A3. Sugerem que a investigação destes genes deva ser considerada em todos
os casos com transmissão homem a homem e em todos os casos cuja análise do
gene COL4A5 seja negativa. Estes autores observaram grande variabilidade clínica
nos pacientes afetados pela SA autossômica dominante e concluíram que o
aprimoramento do diagnóstico molecular pode indicar que a forma autossômica
dominante não é tão rara como se pensava.
Os estudos de Cosgrove et al (1998); Kalluri et al (1998) e Harvey et al (2001)
empregaram cobaias e modelos animais no estudo da SA. Os trabalhos com
animais propiciaram a localização do colágeno tipo IV, na orelha interna (Kalluri et al,
1998). Os recentes estudos em animais geneticamente modificados (Cosgrove et al,
1998; Harvey et al, 2001) contribuíram para que se possa entender como a alteração
do colágeno repercute na PA. Os estudos no rato Knockout COL4A3 sugeriram
alterações na estria vascular como causa da PA na SA (Cosgrove et al, 1998);
17
porém no cão Samoyed (modelo canino de SA ligada ao X), alterações no ligamento
espiral da orelha interna podem ser responsáveis pela PASN nos sons agudos
(Harvey et al, 2001). Os estudos em animais sugerem que a alteração nas cadeias α
do colágeno tipo IV esteja envolvida no mecanismo da PA, na SA. Estudando 60
cócleas dissecadas de cobaias, Kalluri et al, 1998, localizaram, por
imunofluorescência indireta, as cadeias α3(IV), α4(IV), α5(IV) e α6(IV) na membrana
tectória e na membrana basilar; e as cadeias α1(IV) e α2(IV) no limbo espiral, na
membrana basilar e na membrana tectória. Sugerindo, portanto, uma possível
função das cadeias colágeno tipo IV na modulação ativa das membranas basilar e
tectória, que seriam essenciais na discriminação da freqüência e na amplificação dos
sinais auditivos.
1.1.4 Estudos em ossos temporais humanos
Os estudos histopatológicos e de distribuição do colágeno tipo IV na cóclea de
humanos, por imunohistoquímica, não eram possíveis. Nos estudos anteriores as
alterações encontradas eram variáveis. Havia dificuldade na obtenção de ossos
temporais e na preservação da morfologia. Também não estavam disponíveis
métodos de investigação da distribuição do colágeno. Destacamos os estudos de
Merchant et al (2004) e Zehnder et al (2005), pois empregaram estes métodos de
investigação. Merchant et al, 2004, examinaram ossos temporais de nove pacientes
com diagnóstico clínico de SA, um dos casos tinha um teste genético que mostrava
uma mutação no gene COL4A5. Encontraram uma separação entre a membrana
basal e a membrana basilar, tanto na microscopia eletrônica como no microscópio
de luz, em todos os casos, exceto em uma mulher de 19 anos. Esta separação não é
18
observada em ossos temporais normais ou com outras afecções. Estes autores
acreditam que um defeito bioquímico na membrana basal do órgão de Corti na SA
permita uma função coclear normal no início da vida, mas resulte em PA com o
tempo. A membrana basal defeituosa pode determinar inadequada adesão entre as
células do órgão de Corti e a membrana basilar. Desta forma a movimentação da
membrana basilar não é corretamente modulada pelas células ciliadas externas.
Zehnder et al (2005) demonstraram que a membrana basal do órgão de Corti
contém as cadeias α3 e α5 do colágeno tipo IV no caso controle normal, que ambas
as cadeias estão ausentes no caso com SA e que a membrana basal contém
somente a cadeia α1. Esta membrana basal defeituosa permite uma função coclear
normal no início da vida e resulta em anormalidades funcionais com o passar do
tempo. O encontro das cadeias α3 e α5 no ligamento espiral normal e sua ausência
na SA também sugere que a perda do potencial endolinfático ou outras alterações
iônicas da endolinfa resultem em disfunção das células ciliadas dentro do órgão de
Corti.
1.1.5 Padronização dos dados audiológicos
Liu, Xu (1994) e Parving, Newton (1995) foram valorizados, pois propuseram
padrões para a descrição dos achados audiológicos. A terminologia uniforme é tão
decisiva quanto a descrição meticulosa da alteração auditiva verificada clinicamente
(Parving, Newton, 1995). Liu, Xu (1994) investigaram 136 indivíduos com perda
auditiva não-sindrômica, de 28 famílias, para determinar a configuração audiométrica
e o grau da perda entre os diferentes padrões de herança. As configurações
associadas às perdas auditivas não-sindrômicas são: descendente, residual e plana.
19
Estes últimos autores observaram diferença entre os vários padrões de herança e
variabilidade intra e interfamiliar. No padrão AD a perda auditiva pode ser mais leve
que no padrão AR e, devido à penetrância reduzida e à expressividade variável dos
genes não-sindrômicos AD, isto pode resultar em variação da severidade intra e
interfamílias.
2- OBJETIVOS
O objetivo é analisar os dados clínicos e a audição em indivíduos com Síndrome de
Alport, enfatizando a correlação entre alteração renal e perda auditiva.
20
3 - CASUÍSTICA E MÉTODO
Foram encaminhados pelo Setor de Nefrologia Pediátrica do Departamento de
Pediatria, da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, pacientes
com hematúria persistente e história familiar de doença renal, para investigação da
perda auditiva.
Todos os pacientes foram selecionados para o estudo, a partir de critérios estritos:
todos os casos índices apresentavam hematúria persistente, com ou sem
proteinúria, e todas as famílias tinham história de doença renal.
Os métodos de avaliação auditiva empregados foram: audiometria de tons puros,
imitanciometria e pesquisa de reflexo do estapédio. Foram considerados para a
análise estatística da PA os resultados das audiometrias de tons puros.
O Projeto de Pesquisa e o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido foram
aprovados pelo Comitê de Ética em Pesquisa da ISCMSP (Projeto nº 118/05).
Realizado um estudo prospectivo, coorte transversal.
Foram avaliadas oito famílias e elaborados os respectivos heredogramas, com
informações de pelo menos mais uma geração. Os dados clínicos e audiológicos dos
casos índices (probandos; membros a partir dos quais uma família com distúrbio
genético é inicialmente avaliada) encaminhados foram colhidos e realizaram-se
avaliações nos membros das famílias, que concordaram em participar, de maio de
2001 a julho de 2006. Todas as famílias preenchiam pelo menos dois dos critérios
diagnósticos estritos.
A delimitação das faixas etárias baseou-se: na divisão do crescimento e
desenvolvimento, adotada nos livros de pediatria básica, no Estatuto da Criança e
21
do Adolescente e no Estatuto do Idoso. Os dados demográficos foram comparados
aos Censos do IBGE.
Trinta e sete indivíduos destas famílias aceitaram participar do estudo e realizaram
uma avaliação composta de: história clínica e familiar detalhada, exame físico
otorrinolaringológico completo, avaliação de resultados prévios de exames
laboratoriais (de sangue, de urina, de ultra-sonografia e de biópsia renal). As famílias
dois, cinco, seis e oito tinham indivíduos submetidos à biópsia renal, com alterações
histológicas compatíveis com a Síndrome de Alport. Os pacientes não apresentavam
história de exposição a ruído, nem uso de ototóxicos. As famílias um, quatro e cinco
apresentavam indivíduos com alterações oculares. Não foi observado o lentecone
anterior.
Os pacientes com exames otoscópicos normais fizeram audiometria em cabine
acústica, utilizando-se Audiômetro Welch Allyn GSI 61 e Imitanciômetro
Interacoustics AZ7; os que apresentavam alterações foram tratados e, quando
mostraram normalização na otoscopia, foram submetidos aos exames audiológicos.
Os testes audiológicos foram realizados seguindo a mesma padronização, nos casos
índices e em outros membros da família que aceitaram participar do projeto.
Crianças abaixo de três anos de idade que não responderam adequadamente aos
testes ou não puderam ser condicionadas, para fins estatísticos, foram consideradas
como não tendo feito os exames audiométricos.
Os resultados foram classificados, considerando-se a média em 500 Hz, 1.000 Hz,
2.000 Hz e 4.000 Hz, do pior ouvido, em: normal; leve (21 – 40 dB NA); moderado
(41 – 60 dB NA); moderadamente severo (61 - 80 dB NA); severo (81 – 100 dB NA);
profundo (> 100 dB NA) e não realizado (Classificação de Parving, Newton,1995).
22
Uma diferença de 15 dB entre as orelhas em, pelo menos, duas freqüências ou uma
diferença de 10 dB em quatro freqüências define a perda auditiva assimétrica e a
perda simétrica apresenta a mesma configuração e diferença < 15 dB nas mesmas
freqüências entre as orelhas (Parving, Newton, 1995).
As curvas audiométricas foram classificadas, conforme o descrito na Tab. 2, em:
planas, descendente abrupta em agudos, descendente suave em agudos,
específicas (tipo U ou ascendentes) e residual (Liu, Xu, 1994).
TABELA 2. Classificação da configuração da curva audiométrica, segundo Liu, Xu
(1994).
CONFIGURAÇÃO DA
CURVA
DEFINIÇÃO
PLANA As freqüências altas, médias e baixas diferem menos que 10 dBNA
DESCENDENTE
ABRUPTA EM AGUDOS
A diferença da média de 4.000 Hz, 6.000 Hz e 8.000 Hz e a média de
500 Hz, 1.000 Hz e 2.000 Hz é maior que 25 dBNA, ou a diferença entre
qualquer oitava de freqüências é maior que 25 dBNA
DESCENDENTE SUAVE
EM AGUDOS
A diferença da média de 4.000 Hz, 6.000 Hz e 8.000 Hz e a média de
500 Hz, 1.000 Hz e 2.000 Hz está entre 10 e 24 dBNA
RESIDUAL Restos nos graves
TIPO U As freqüências médias são piores que as freqüências altas e baixas 15
dBNA ou mais
ASCENDENTE As freqüências baixas são piores que as freqüências altas 10 dBNA ou
mais
Fonte: West China University of Medical Sciences, China e Manchester University, England.
Os heredogramas das oito famílias foram elaborados com os dados coletados e com
os resultados dos exames audiológicos, destacando-se os que participaram do
estudo (em vermelho) daqueles em que apenas foram obtidas informações.
Utilizando-se o software EpiInfo, versão 3.2, foram aplicados os seguintes testes
estatísticos: Qui-quadrado (χ
2
) e Teste Exato de Fisher. Foi considerado um
intervalo de confiança de 95% nas comparações estatísticas.
23
4- RESULTADOS
4.1 – Heredogramas
Usando símbolos padrão, as informações obtidas sobre a história familiar dos
probandos avaliados foram representadas graficamente nos heredogramas a seguir.
Na Família 1 provavelmente o padrão de herança era Autossômico Dominante (AD),
com expressividade variável. Na herança AD típica, cada afetado em um
heredograma tem um genitor afetado. A herança AD pode ser distinta da ligada ao X
(LX) pela transmissão de homem a homem e nesta família em particular não há
homens afetados que procriaram. A característica distintiva de um heredograma
dominante LX totalmente penetrante é que todas as filhas e nenhum dos filhos de
I
II
III
1
2
1
3
4
5
7
8
9
10
8
9
10
6
2
3
4
5
Família 1
Hematúria
Perda auditiva
Doença renal
EFFR
Falecido
Portador
Avaliados
Probando
2
1
6
7
Padrão dominante autossômico
ou dominante ligado ao X – não
se distingue bem pois não há
homens afetados que procriaram
e há homens e mulheres afetados
de forma grave. É dominante,
com certeza.
24
homens afetados são afetados. Provavelmente o padrão é do tipo AD, pois temos
mulheres e homens igualmente comprometidos. Na forma LX as mulheres têm um
quadro mais brando.
A característica distintiva de um heredograma dominante ligado ao X (DLX)
totalmente penetrante é que todas as filhas e nenhum dos filhos de homens afetados
são afetados. Em geral a expressão é mais branda nas mulheres, quase sempre
heterozigotas. A família tinha biópsia renal sugestiva de Alport. A hematúria familiar
benigna muito raramente apresenta proteinúria ou falência renal e é transmitida
como traço autossômico dominante. Apenas três pacientes aceitaram realizar a
avaliação auditiva, não sendo possível informar se outros membros apresentavam
alteração clínica ou subclínica da audição. Nas mulheres DLX, a perda auditiva é
menos freqüente e ocorre mais tardiamente.
Família 2
I
II
III
IV
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1
2
1
2
3
4
1
2
Hematúria
Perda auditiva
Doença renal
EFFR
Falecido
Portador
Avaliados
Probando
Provavelmente DLX, pois todas as filhas do
afetado são afetadas
25
A herança AD pode ser distinta da dominante LX, pela transmissão de homem a
homem, que obviamente é impossível na LX, pois os homens transmitem o
cromossomo Y, e não o X, para seus filhos. Não parece haver diferença na
incidência ou curso nas formas autossômicas, entre os gêneros.
Família 3
1
2
3
4
5
3
4
1
2
1
I
II
III
Hematúria
Perda auditiva
Doença renal
EFFR
Falecido
Portador
Avaliados
Probando
Autossômica dominante, com certeza, pois homem
afetado passou a doença para seu filho (III-1), portanto,
o gene não estava no X, mas num autossomo.
26
Nesta família o padrão de herança podia ser AD ou DLX. Na DLX as mulheres têm
um padrão de acometimento mais brando que os homens. Os casos III-1, III-3 e III-4
eram compatíveis com o padrão AD. Provavelmente AD, com expressividade
variável. I-2 e II-2 não apresentaram manifestações. Os homens e as mulheres
estavam igualmente comprometidos.
Família 4
1
2
I
II
III
1
2
1
2
3
4
Hematúria
Perda auditiva
Doença renal
EFFR
Falecido
Portador
Avaliados
Probando
AD ou DLX, provavelmente AD, pois
as mulheres e os homens eram
gravemente afetados.
27
Provavelmente DLX. O contraste na severidade da doença entre homens e mulheres
foi compatível com este padrão de herança. As mulheres têm um curso clínico muito
mais variado e, geralmente, brando.
Família 5
I
II
III
1
2
3
4
5
1
2
1
2
3
Hematúria
Perda auditiva
Doença renal
EFFR
Falecido
Avaliados
Probando
AD com expressividade variável ou
DLX. Deve ser DLX, pois é evidente
que as mulheres foram afetadas de
forma menos grave.
Portador
28
Poderia ser AD com expressividade variável ou DLX. Provavelmente DLX.
Dependerá do comportamento da doença na III-1. A característica distintiva de um
heredograma dominante ligado ao X (DLX) totalmente penetrante é que todas as
filhas e nenhum dos filhos de homens afetados são afetados. A expressão em geral
é mais branda nas mulheres, quase sempre heterozigotas.
Família 6
I
II
III
1
2
3
1
2
1
2
Hematúria
Perda auditiva
Doença renal
EFFR
Falecido
Portador
Avaliados
Probando
Idem anterior
29
A II-2 poderia ser uma mutação nova. Provavelmente DLX, pois II-2 foi afetada
menos severamente. Existem poucos casos nesta família que aceitaram participar
da investigação e teremos uma melhor definição quando o III-1 tiver filhos. Se o
mesmo tiver filho do sexo masculino acometido, estaremos diante de uma
transmissão homem a homem, que só é possível na AD.
Família 7
I
II
III
3
1
2
1
2
4
5
1
Hematúria
Perda auditiva
Doença renal
EFFR
Falecido
Portador
Avaliados
Probando
AD ou DLX, pode ser DLX, pois as
mulheres foram afetadas de forma
menos grave, mas há pouca
quantidade de casos.
30
É típico que as mulheres afetadas tenham uma expressão mais branda do fenótipo.
Provavelmente DLX. Nesta família, os II-2, II-3, II-4, II-5, II-6, II-7 e II-8 apresentavam
um comprometimento mais severo, portanto provavelmente DLX. Todas as filhas (III-
1 e III-2) do afetado (II-2) eram afetadas, a principal característica da DLX.
Família 8
I
II
III
1
2
3
4
5
1
2
3
4
5
6
7
8
1
2
Hematúria
Perda auditiva
Doença renal
EFFR
Falecido
Portador
Avaliados
Probando
DLX, pois as mulheres foram afetadas
de forma menos grave, ou nem o
foram, como as da geração I.
31
4.2 Análise estatística dos dados clínicos e da audição
Trinta e sete membros das oito famílias realizaram a avaliação aprovada pelo
Comitê de Ética em Pesquisa da ISCMSP (Projeto nº 118/05). Foram excluídos os
nove indivíduos normais.
TABELA 1. DISTRIBUIÇÃO DOS INDIVÍDUOS POR RAÇA
RAÇA Freqüência
Porcentagem
% Cumulativa
Amarela
2
7,1%
7,1%
Branca
13
46,4%
53,6%
Parda
13
46,4%
100,0%
Total
28
100,0%
100,0%
As raças mais freqüentes foram a branca (13/28), a parda (13/28) e a raça amarela
em freqüência menor (2/28).
TABELA 2. DISTRIBUIÇÃO DOS INDIVÍDUOS POR GÊNERO
GÊNERO
Freqüência
Porcentagem
% Cumulativa
Masculino
12
42,9%
42,9%
Feminino
16
57,1%
100,0%
Total
28
100,0%
100,0%
O gênero mais freqüente neste grupo foi o feminino (16/28; 57,1%) e o menos
freqüente foi o masculino (12/28; 42,9%).
32
TABELA 3. DISTRIBUIÇÃO DOS INDIVÍDUOS POR FAIXA ETÁRIA
Faixa etária
Freqüência
Porcentagem
% Cumulativa
Lactente
2
7,1%
7,1%
Pré-escolar
4
14,3%
21,4%
Escolar
4
14,3%
35,7%
Adolescente
6
21,4%
57,1%
Adulto
12
42,9%
100,0%
Total
28
100,0%
100,0%
A faixa etária que mais predominou neste grupo de pacientes foi a de adultos (12/28;
42,9%); a de pré-escolares, a de escolares e a de adolescentes perfizeram 50,0%
(14/28).
TABELA 4. DISTRIBUIÇÃO DOS INDIVÍDUOS POR PADRÃO DE HERANÇA
Padrão de herança
Freqüência
Porcentagem
% Cumulativa
AD
15
53,6%
53,6%
DLX
13
46,4%
100,0%
Total
28
100,0%
100,0%
Os padrões de herança foram obtidos após a elaboração e análise dos
heredogramas. Nesta amostra foram encontrados 46,4% de DLX e 53,6% de AD.
33
TABELA 5. DISTRIBUIÇÃO DOS INDIVÍDUOS POR QUEIXA DE HIPOACUSIA
Queixa de hipoacusia
Freqüência
Porcentagem
% Cumulativa
Sem queixa
17
60,7%
60,7%
Com queixa
11
39,3%
100,0%
Total
28
100,0%
100,0%
Predominaram os indivíduos que não referiram queixa de diminuição da audição
(17/28). As mães dos lactentes informaram que os filhos delas ouviam, na anamnese
ativa.
TABELA 6. DISTRIBUIÇÃO DOS INDIVÍDUOS POR QUEIXA DE ZUMBIDO
Queixa de zumbido
Freqüência
Porcentagem
% Cumulativa
Sem queixa
11
42,3%
42,3%
Com queixa
15
57,7%
100,0%
Total
26
100,0%
100,0%
A queixa de zumbido foi referida por 57,7% dos avaliados e 42,3% relataram
ausência deste sintoma. Foram excluídos os dois lactentes.
TABELA 7. DISTRIBUIÇÃO DOS INDIVÍDUOS POR ESTÁGIO DO
COMPROMETIMENTO RENAL
Comprometimento renal
Freqüência
Porcentagem
% Cumulativa
Sem doença renal
1
3,6%
3,6%
Hematúria
6
21,4%
25,0%
Proteinúria
19
67,9%
92,9%
Falência Renal (EFFR)
2
7,1%
100,0%
Total
28
100,0%
100,0%
Houve um maior número de pacientes com proteinúria (19/28; 67,9%), com ou sem
hematúria, pois a hematúria era variável.
34
TABELA 8. DISTRIBUIÇÃO DOS INDIVÍDUOS NOS DIVERSOS ESTÁGIOS DE
COMPROMETIMENTO RENAL COM RELAÇÃO AO GÊNERO
Qui-quadrado
g.l.
Probabilidade
5,2551 3 0,1540
Participaram das avaliações 12 homens. Destes: um tinha hematúria (8,3%), nove
com doença renal (75,0%) e dois em hemodiálise (16,7%). Das 16 mulheres
avaliadas: uma não tinha alteração renal (6,3%), cinco apresentavam hematúria
(31,3%) e dez, doença renal (62,5%). Não houve correlação estatística entre gênero
e comprometimento renal.
ESTÁGIOS DA DOENÇA RENAL
GÊNERO
S
em doença
Hematúria
Proteinúria
Falência Renal
TOTAL
Masculino
Linha %
Coluna %
0
0,0
0,0
1
8,3
16,7
9
75,0
47,4
2
16,7
100,0
12
100,0
42,9
Feminino
Linha%
Coluna %
1
6,3
100,0
5
31,3
83,3
10
62,5
52,6
0
0,0
0,0
16
100,0
57,1
TOTAL
Linha %
Coluna %
1
3,6
100,0
6
21,4
100,0
19
67,9
100,0
2
7,1
100,0
28
100,0
100,0
35
TABELA 9. DISTRIBUIÇÃO DOS INDIVÍDUOS EM RELAÇÃO AO GRAU DA
PERDA AUDITIVA (Classificação de PARVING & NEWTON,1995)
Grau da Perda Auditiva Freqüência
Porcentagem
% Cumulativa
Normal
14
53,9
%
53,9
%
Leve (21 a 40 dB NA)
3
11,5%
65,4%
Moderada (41 a 60 dB NA)
9
34,6%
100,0%
Total
26
100,0%
100,0%
Doze pacientes tinham alteração da audição no exame audiométrico: 11,5% (3/26)
com alteração leve e 34,6% (9/26) com alteração moderada. Foram excluídos da
análise os lactentes (menores de dois anos), que não puderam realizar o exame de
audiometria de tons puros. Em relação à faixa etária dos pacientes com alteração
leve na audição (3/26): um era da faixa escolar (11 anos) e dois eram adultos. Dos
pacientes com alteração moderada (9/26) a distribuição etária era a seguinte: um
escolar (oito anos), dois adolescentes (14 e 17 anos) e seis adultos. A PA ocorreu
em 46,1% (12/26) dos indivíduos avaliados. Cinco pacientes tiveram indicação do
uso de próteses auditivas, durante o estudo.
36
TABELA 10. DISTRIBUIÇÃO DOS INDIVÍDUOS QUANTO AO ACOMETIMENTO
RENAL E À ALTERAÇÃO AUDITIVA
Teste Exato de
Fisher
0,0094834717
Analisamos os familiares sem comprometimento clínico e os comparamos aos que
tinham alteração renal. Todos os que apresentavam alteração auditiva mostravam
comprometimento renal. Existe associação entre acometimento renal e alteração
auditiva (p= 0,009). 52% (13/25) dos pacientes em qualquer estágio da doença renal
não exibiam alteração nos exames audiológicos. 48% (12/25) dos pacientes em
qualquer estágio da doença renal manifestavam alteração leve ou moderada da
audição. Desta análise foram excluídos os lactentes (2/37) que não fizeram a
audiometria de tons puros e um caso (1/37) que não tinha exames laboratoriais de
urina e não os realizou durante o estudo.
Acometimento Renal
Alteração auditiva
Sem alteração
Com alteração
TOTAL
Sem alteração
Linha %
Coluna %
9
40,9
100,0
13
59,1
52,0
22
100,0
64,7
Com alteração(Leve e Moderada)
Linha %
Coluna %
0
0,0
0,0
12
100,0
48,0
12
100,0
35,3
TOTAL
Linha %
Coluna %
9
26,5
100,0
25
73,5
100,0
34
100,0
100,0
37
TABELA 11. DISTRIBUIÇÃO DOS INDIVÍDUOS QUANTO À CONFIGURAÇÃO
DA CURVA DE AUDIOMETRIA (Liu, Xu, 1994)
Configuração da Curva Freqüência
Porcentagem
%Cumulativa
Normal
13
50,0%
50,0%
Plana
3
11,5%
61,5%
Descendente abrupta em agudos
1
3,8%
65,4%
Descendente suave em agudos
8
30,8%
96,2%
Tipo U
1
3,8%
100,0%
Total
26
100,0%
100,0%
Apresentavam configuração normal da curva audiométrica 13 pacientes (50,0%) e
30,8% tinham uma curva descendente suave em agudos (8/26). A configuração
plana ocorreu em 11,5% (3/26). As configurações menos freqüentes foram:
descendente abrupta em agudos e tipo U. Excluídos os dois lactentes.
TABELA 12. DISTRIBUIÇÃO DOS INDIVÍDUOS EM RELAÇÃO À SIMETRIA DA
PERDA AUDITIVA (Classificação de Parving, Newton, 1995)
Comparação entre as orelhas
Freqüência
Porcentagem
% Cumulativa
Normal
13
50,0%
50,0%
Simétricas
8
30,8%
80,
8%
Assimétricas
5
19,2%
100,0%
Total
26
100,0%
100,0%
No grupo estudado, apesar de observarmos 30,8% (8/26) com perdas simétricas na
comparação das duas orelhas, 19,2% (5/26) tinham perdas assimétricas. Foram
excluídos os dois lactentes.
38
TABELA 13. DISTRIBUIÇÃO DAS FAIXAS ETÁRIAS COM RELAÇÃO À
ALTERAÇÃO AUDIOMÉTRICA
Qui-quadrado
g.l.
Probabilidade
7,0847 6 0,3131
Observamos alteração auditiva nos escolares, nos adolescentes e nos adultos. Não
foi detectada alteração nos pré-escolares. Foram excluídos os dois lactentes que
não realizaram a audiometria de tons puros. Não houve correlação estatisticamente
significante entre a alteração auditiva e a idade, nos pacientes estudados.
Grau da perda auditiva
Faixas etárias
Normal
Leve
Moderada
TOTAL
Pré-escolar
Linha %
Coluna %
4
100,0
28,6
0
0,0
0,0
0
0,0
0,0
4
100,0
15,4
Escolar
Linha %
Coluna %
2
50,0
14,3
1
25,0
33,3
1
25,0
11,1
4
100,0
15,4
Adolescente
Linha %
Coluna %
4
66,7
28,6
0
0,0
0,0
2
33,3
22,2
6
100,0
23,1
Adulto
Linha %
Coluna %
4
33,3
28,6
2
16,7
66,7
6
50,0
66,7
12
100,0
46,2
TOTAL
Linha %
Coluna %
14
53,8
100,0
3
11,5
100,0
9
34,6
100,0
26
100,0
100,0
39
TABELA 14. DISTRIBUIÇÃO DO GRAU DA PERDA AUDITIVA COM RELAÇÃO
AO GÊNERO
Qui-quadrado
g.l.
Probabilidade
1,7230 2 0,4225
Neste grupo observamos 60,0% (6/10) dos homens com alteração na audição e
37,5% (6/16) das mulheres. Havia 10/16 (62,5%) mulheres sem alteração auditiva e
4/10 (40,0%) dos homens nas mesmas condições. Dois não realizaram a
audiometria por não terem idade para o teste. A literatura relata que a perda auditiva
ocorre, mais freqüentemente, em homens do que em mulheres.
Grau da Perda Auditiva
GÊNERO
Normal
Leve
Moderada
TOTAL
Masculino
Linha %
Coluna %
4
40,0
28,6
1
10,0
33,3
5
50,0
55,6
10
100,0
38,5
Feminino
Linha %
Coluna %
10
62,5
71,4
2
12,5
66,7
4
25,0
44,4
16
100,0
61,5
TOTAL
Linha %
Coluna %
14
53,8
100,0
3
11,5
100,0
9
34,6
100,0
26
100,0
100,0
40
5- DISCUSSÃO
As histórias clínica e familiar foram elementos importantes na avaliação dos
pacientes, assim como o emprego dos critérios diagnósticos estritos propostos por
Flinter et al, 1988. A elaboração e a análise dos heredogramas, com a colaboração
do Serviço de Genética Clínica da FCMSC-SP, determinou os prováveis padrões de
herança nas oito famílias. O diagnóstico da SA, na maioria dos casos, baseia-se
numa cuidadosa coleta e análise da história familiar, dos achados clínicos e dos
exames eletromicroscópicos das membranas basais glomerulares. Devido à
complexidade e ao alto custo, os métodos disponíveis para diagnóstico genético são
restritos aos casos selecionados (Pirson, 1999; Gross et al, em 2002). O diagnóstico
genético não está disponível em nosso país e poderia contribuir para esclarecer o
padrão de herança, que é importante no aconselhamento genético pré-natal (pré-
implantação e pré-fecundação).
As raças mais freqüentes no estudo foram a branca e a parda. A menos freqüente foi
a raça amarela. Não tivemos negros ou índios. Segundo o último censo, em São
Paulo, há um predomínio de brancos e pardos; as raças menos freqüentes são a
negra, a amarela e a indígena.
Neste estudo tivemos uma freqüência maior de mulheres avaliadas (57,1%) em
relação aos homens (42,9%). Na população estudada são as mulheres que
costumam acompanhar os filhos nas consultas. Talvez isto possa explicar a maior
freqüência de mulheres, pois o predomínio do sexo feminino na população geral é
mais discreto (Censo do IBGE 2000: 49% do sexo masculino e 51% do sexo
feminino).
41
Notamos maior adesão das mulheres à proposta de avaliação e observamos que
elas compreenderam a importância da participação de todos os membros da família,
fator que contribuiu para investigação mais detalhada. Em geral os indivíduos do
gênero masculino, por questões profissionais, tiveram dificuldade em participar do
estudo.
Na família dois constatamos quatro membros do gênero masculino falecidos e na
família oito observamos três membros falecidos. Isto também poderia contribuir para
a menor participação dos homens.
Os pré-escolares, escolares e adolescentes perfazem 50,0% (14/28) dos casos
analisados. Na população brasileira existe um grande número de crianças, mas
ocorreu um envelhecimento da população nos últimos anos, que modificou a
distribuição das faixas etárias e a conformação da pirâmide. No censo demográfico
do IBGE (2000) predominam os adultos e no grupo estudado também foi observado
um predomínio de adultos (42,9%).
A elaboração dos heredogramas e a discussão destes com a equipe de genética
contribuiu para a análise das famílias. Observamos variabilidade intra e interfamiliar.
A análise dos heredogramas permitiu supor a ocorrência de nova mutação na família
sete (II-2).
A comprovação da alteração auditiva contribuiu para o diagnóstico de SA nas
famílias que não haviam realizado biópsia renal, formando os critérios diagnósticos
estritos. A biópsia renal pode ser duvidosa nas crianças e nas mulheres ou, ainda,
arriscada nos casos de grave comprometimento renal.
Nesta amostra foram encontrados 46,4% de DLX e 53,6% de AD. A expressiva
participação dos indivíduos (9/28) da família um pode ter contribuído para este
resultado.
42
Os resultados obtidos por Barker et al, em 1990, demonstravam que mutações no
gene COL4A5 podem explicar toda a SA ligada ao X.
De acordo com a literatura, o padrão mais encontrado é o DLX e a análise dos
heredogramas sugere a forma autossômica dominante de SA (Kashtan, Michael,
1996).
De acordo com Pirson, 1999, em aproximadamente 85% dos heredogramas a
doença é ligada ao X e as mutações identificadas no gene COL4A5. A forma
autossômica recessiva, com mutação detectada no gene COL4A3 ou COL4A4,
ocorre na maioria das famílias cuja transmissão não está ligada ao X. A forma
autossômica dominante é rara.
A classificação dos seis subtipos de SA, de Atkin et al (1988a e 1988b), é formada
pelos padrões de herança AD e DLX. Pescucci et al (2004) demonstraram que os
pacientes com SA autossômica dominante têm grande variabilidade clínica e
consideram que o aprimoramento do diagnóstico molecular possa evidenciar que
esta forma não seja tão rara.
Nesta amostra 8,3% (1/12) dos homens e 31,3% (5/16) das mulheres apresentavam
hematúria. Manifestavam doença renal (proteinúria) 75,0% (9/12) dos homens e
62,5% (10/16) das mulheres avaliadas; sete mulheres tinham padrão de herança AD
e três tinham padrão de herança ligado ao X. Em estágio de falência renal estavam
16,7% (2/12) dos homens, ambos com DLX e nenhuma mulher. Observamos um
acometimento mais severo nos homens avaliados, já que não tivemos nenhuma
mulher em estágio final de falência renal (EFFR). Não houve, no entanto, correlação
estatística entre gênero e comprometimento renal na amostra estudada, podendo
ser decorrente do padrão de herança.
43
De acordo com Sirimanna et al (1995), nas mulheres, os sintomas são variáveis.
Normalmente, mostram uma forma mais branda e, algumas vezes, podem
apresentar somente hematúria microscópica. Esta variação pode ser explicada pela
lyonização, que ocorre somente nas células do sexo feminino. Nas mulheres,
portanto, deve-se efetuar a investigação de todas as que aceitarem realizar as
audiometrias de tons puros ou mesmo empregar técnicas de triagem, para a
detecção de portadoras da doença.
A literatura refere que as mulheres afetadas com SA ligada ao X geralmente
apresentam um quadro mais brando, com mínima doença renal (Kashtan, Michael,
1996; Pirson, 1999).
A proteinúria, ausente nos primeiros anos de vida, aumenta progressivamente com a
idade. A proteinúria ocorre nos homens com SA ligada ao X e, em ambos os sexos,
com SA autossômica recessiva (Kashtan, Michael, 1996).
A seqüência de instalação da perda auditiva com relação ao EFFR e o prognóstico
renal dependem do tipo de mutação. Barker et al (1996) e Gross et al (2002)
estabeleceram correlações genótipo-fenótipo.
Os familiares sem comprometimento clínico foram analisados e comparados aos que
tinham alteração renal. Todos os que apresentavam alteração auditiva mostravam
comprometimento renal. Entre os que tinham avaliação audiométrica normal, 59,1%
apresentavam comprometimento renal. Existiu associação entre acometimento renal
e alteração auditiva (p= 0,009) nos pacientes estudados. 48% (12/25) dos pacientes
em qualquer estágio da doença renal tinham alteração leve ou moderada da
audição. 52% (13/25) dos pacientes em qualquer estágio da doença renal não
exibiam alteração nos exames audiológicos (Tab. 10).
44
A alteração auditiva ocorre antes do estágio de falência renal, demonstrando que
não é determinada pela uremia. Decorre das alterações das membranas basais nos
órgãos potencialmente acometidos na SA, conforme os dados da literatura (Perkoff
et al, 1951; Cassady et al, 1965; Gluber et al, 1981; Di Paolo et al, 1990).
A PA nunca é observada na ausência de sintomas renais (Gluber et al, 1981).
A progressão da alteração auditiva sugere pobre prognóstico renal, evidenciando a
estreita correlação entre alteração auditiva e falência renal em homens e mulheres
(Gluber et al, 1981; Di Paolo et al, 1990).
Esta associação entre acometimento renal e alteração auditiva reforça a
necessidade de encaminhar todos os pacientes com SA em acompanhamento no
ambulatório de nefropediatria ou nefrologia, para o otorrinolaringologista, mesmo
que não se identifique a alteração na audição de todos os avaliados. Não devemos
deixar de considerar todos os pacientes, pois, às vezes, frente aos demais sintomas
clínicos e à gravidade destes, o paciente pode desprezar a queixa de dificuldade
auditiva e esta pode não ser valorizada pelo médico clínico que o acompanha.
Entre os pacientes avaliados nesta amostra, doze pacientes tinham alteração da
audição no exame audiométrico: 11,5% (3/26) com alteração leve e 34,6% (9/26)
com alteração moderada. Em relação à faixa etária dos pacientes com alteração leve
na audição (3/26): um é da faixa escolar (11 anos) e dois são adultos. Dos
pacientes com alteração moderada (9/26) a distribuição etária é a seguinte: um
escolar (oito anos), dois adolescentes (14 e 17 anos) e seis adultos. Este
comprometimento moderado pode decorrer da maior freqüência de adultos neste
subgrupo. A PA ocorreu em 46,1% (12/26) dos indivíduos avaliados. É um achado
extra-renal freqüente na SA (Cassady et al, 1965).
45
A perda auditiva tem sido relatada como um dos primeiros sintomas de SA (Flinter et
al, 1988; Wester et al, 1995), podendo ocorrer aos dez anos e ser socialmente
insignificante até a segunda década de vida (Gluber et al, 1981). Esta observação
dos autores determina que nas crianças com perda auditiva e antecedente familiar
de doença renal seja instituído um acompanhamento conjunto com o nefropediatra
para a avaliação da função renal. Mas, naquelas sem antecedente familiar, não se
deve afastar totalmente a SA, pois pode tratar-se de uma nova mutação. A
investigação de mutações, nos pacientes com poucos dados clínicos, é um
instrumento auxiliar, caso a tecnologia esteja disponível.
Wang et al, em 2002, descreveram que a idade inicial da perda auditiva é
geralmente dos seis aos 12 anos e o mais jovem com cinco anos.
Neste estudo encontramos alteração auditiva leve em um paciente aos 11 anos e um
paciente de oito anos com alteração moderada na audição. Apesar de dois dos
pacientes do estudo estarem dentro da faixa de idade inicial da perda auditiva,
acreditamos que para determinar a idade em que se inicia a alteração auditiva seria
necessária a avaliação periódica das crianças menores, que ainda não tiveram
alteração nos exames, até o momento em que o prejuízo venha a ocorrer.
Parece haver uma relação entre os padrões de herança e a idade de início das
alterações auditivas e renais conforme o proposto por Atkin et al, (1988a e 1988b)
no seu estudo retrospectivo de 65 famílias de Utah, quando da proposição dos seis
subtipos de SA.
Barker et al, 1996, descreveram uma mutação (L1649R) na qual a falência renal, no
homem ocorre na 4ª ou 5ª década e antecede a perda auditiva em dez anos. Gross
et al, em 2002, estabeleceram importante correlação fenótipo-genótipo e observaram
46
que as diferentes mutações relacionam-se com a idade de início e a severidade dos
sintomas renais e extra-renais.
A idade da perda de audição pode estar relacionada, portanto, ao tipo de mutação
de acordo com Barker et al (1996), Pirson (1999) e Gross et al (2002).
Observamos alteração auditiva nos escolares, nos adolescentes e nos adultos; não
se detectou alteração nos pré-escolares. Segundo Flinter et al, 1988, a PA tem início
na idade escolar, sendo que audiometrias seriadas podem comprovar uma
progressão, enquanto nos adultos, em geral, ela não evolui.
Neste estudo observamos dois pacientes em idade escolar com acometimento da
audição, dois adolescentes e oito adultos. O estudo realizado não permite tecer
comentários quanto à progressão da PA, posto tratar-se de um corte transversal.
Somente com um estudo longitudinal seria possível estabelecer a evolução ou não
da alteração auditiva.
Não houve correlação estatisticamente significativa entre a alteração auditiva e a
idade nos pacientes estudados. No entanto, na população geral não se observa
alteração auditiva nos escolares, nos adolescentes e nos adultos, conforme o
encontrado nesta análise. O teste do χ
2
(qui-quadrado) é vulnerável e o tamanho da
amostra somado às inúmeras possibilidades analisadas podem explicar o fato de
não ter ocorrido associação entre a alteração auditiva e a idade.
Ainda neste grupo de estudo, 50,0% (13/26) dos pacientes apresentaram
configuração normal da curva audiométrica e 30,8% (8/26) tiveram uma curva
descendente suave em agudos. A configuração plana ocorreu em 11,5% (3/26). As
configurações menos freqüentes foram: descendente abrupta em agudos (3,8%) e
tipo U (3,8%).
47
De acordo com Rintelmann, 1976, três configurações audiométricas foram
identificadas nas 51 orelhas que exibiam perda auditiva: forma escavada (47,1%),
descendente (41,2%) e plana (11,7%). No grupo estudado, se analisarmos as
perdas descendentes (conjuntamente suave e abrupta em agudos) e as perdas
planas, considerando o intervalo de confiança, notaremos que as freqüências são
semelhantes às descritas por Rintelmann (1976). Em nosso estudo, a forma
escavada (tipo U) não foi encontrada na mesma proporção relatada por Rintelmann
(1976).
No grupo avaliado, observamos em 30,8% (8/26) perdas simétricas e em 19,2%,
perdas assimétricas (5/26) na comparação das duas orelhas. A literatura relata que
as perdas são simétricas (Perkoff et al, 1951; Cassady et al, 1965; Flinter et al,
1988). A amostra é pequena e não permite estabelecer uma comparação entre as
orelhas.
De acordo com Cassady et al (1965), um componente essencial da síndrome é uma
característica PASN nas altas freqüências e bilateral .
Neste grupo observamos 60,0% (6/10) dos homens com alteração na audição e
37,5% (6/16) das mulheres. Houve 62,5% (10/16) das mulheres sem alteração
auditiva e 40,0% (4/10) dos homens nas mesmas condições. A literatura relata que a
perda auditiva ocorre, mais freqüentemente, em homens do que em mulheres,
porém não observamos correlação entre alteração auditiva e gênero neste grupo de
estudo.
De acordo com a literatura, 45% das mulheres e 55% dos homens com SA
apresentam PASN lentamente progressiva, simétrica, de leve a moderadamente
severa, nas freqüências médias e altas (Cassady et al, 1965; Flinter et al, 1988). As
48
mulheres, tipicamente, mostram somente um grau brando de PA (Wester et al, 1995)
e os homens, em geral, uma perda mais severa.
Não é possível estabelecer se os resultados observados na análise estatística da
perda auditiva e gênero sofreram interferência dos padrões de herança observados,
pelo limitado número de casos. Seis (6/13) com o padrão DLX (três mulheres e três
homens) tinham alteração na audição e seis (6/15) com o padrão AD (três mulheres
e três homens, todos com PA moderada) apresentaram perda auditiva no exame de
audiometria.
Conforme descrito, cinco pacientes foram orientados a usar prótese auditiva, a única
terapia disponível.
As representações do colágeno tipo IV nas Fig 2 e 3 modificadas de Hudson et al
(2003) e Kalluri (2003) contribuem para a compreensão desta complexa supra-
estrutura, que está ausente ou defeituosa nas membranas basais dos pacientes com
SA.
Os estudos em animais permitem a investigação da localização do colágeno tipo IV,
na orelha interna (Kalluri et al, 1998), assim como o emprego de animais
geneticamente modificados (Cosgrove et al, 1998; Harvey et al, 2001) contribuem
para que se possa entender como a alteração do colágeno repercute na PA. Estes
modelos animais poderão ser utilizados na investigação de outras terapias, tais
como: a terapia gênica e a terapia com células-tronco. O emprego dos modelos
animais poderá esclarecer se há benefícios nestes métodos terapêuticos e em que
momento da doença, se antes da PA ou quando da sua instalação, deverão ser
instituídos. Os estudos em animais tentam explicar os mecanismos envolvidos na
PA, na SA.
49
As dificuldades na obtenção de ossos temporais e na preservação histológica,
assim como a indisponibilidade de métodos para a investigação da distribuição do
colágeno tipo IV nas cócleas, de pacientes com SA, atrasaram as pesquisas nesse
material.
Destacamos os estudos de Merchant et al (2004) e Zehnder et al (2005), pois
empregam métodos de conservação do tecido e investigam, por imunohistoquímica,
a distribuição do colágeno tipo IV. Segundo Merchant et al (2004) ocorre uma
inadequada adesão entre as células do órgão de Corti e a membrana basilar e,
desta forma, a movimentação da membrana basilar não é corretamente modulada
pelas células ciliadas externas. De acordo com Zehnder et al (2005), o encontro
das cadeias α3 e α5 no ligamento espiral normal e sua ausência na SA também
sugere que a perda do potencial endolinfático ou outras alterações iônicas da
endolinfa resultem em disfunção das células ciliadas do órgão de Corti.
A padronização dos resultados audiométricos facilitou a análise estatística. O
emprego desta padronização permite uniformizar a apresentação dos resultados,
não só na SA, como em outras perdas genéticas sindrômicas e não-sindrômicas.
Liu, Xu (1994) e Parving, Newton (1995) propuseram padrões para a descrição dos
achados audiológicos. A terminologia uniforme é tão decisiva quanto a descrição
meticulosa da alteração auditiva verificada clinicamente (Parving, Newton, 1995).
Protocolos de avaliação das perdas auditivas genéticas precisam ser elaborados e
devem considerar as condições da população a ser investigada; uma vez que a
nossa é miscigenada, os padrões podem não ser aqueles encontrados nos
caucasianos, asiáticos ou africanos. Os estudos indicam que cada país deve propor
roteiros de investigação próprios, observando as diferenças étnicas.
50
O otorrinolaringologista deve conhecer os instrumentos e exames diagnósticos
empregados na investigação das perdas auditivas genéticas, participando dos
protocolos de avaliação, dos grupos de aconselhamento e fornecendo informações
sobre as opções de tratamento. Pode também contribuir para reduzir o risco de
recorrência do distúrbio na família, encaminhando os genitores com uma condição
genética potencial ou conhecida, para uma avaliação pré-natal.
O prognóstico mudou com o transplante renal, aumentando a longevidade dos
pacientes com SA e falência renal. Tornando a busca da evolução da PA e sua
reabilitação, fatores importantes para a qualidade de vida destes indivíduos. Há um
vasto campo de pesquisa a ser desenvolvido, com animais geneticamente
modificados ou com modelos animais, para a compreensão dos mecanismos
fisiopatológicos envolvidos na alteração auditiva e na audição normal. Os mesmos
modelos podem ser empregados na pesquisa de novas terapias.
Não só os mecanismos fisiopatológicos da PASN na SA ainda merecem estudos
adicionais, como também os sintomas clínicos, a alteração da audição e as relações
genótipo-fenótipo. A atuação de grupos multidisciplinares, em diversos centros, trará
informações adicionais sobre a doença, seu curso clínico, métodos diagnósticos e
terapias. A PA na SA é ainda uma área excitante de investigação para geneticistas e
otorrinolaringologistas.
51
6- CONCLUSÕES
- Os padrões de herança observados são o AD e o DLX. A distribuição dos padrões
de herança, neste estudo, não coincide com a descrita na literatura.
- A perda auditiva é um achado freqüente na SA.
- Todos os que apresentam alteração auditiva mostram comprometimento renal.
Existe associação entre acometimento renal e alteração auditiva (p= 0,009).
- As configurações das curvas audiométricas mais encontradas, nesta amostra, são:
a descendente suave em agudos e a plana. As configurações menos freqüentes
são: descendente abrupta em agudos e tipo U.
- Observamos alteração auditiva nos escolares, nos adolescentes e nos adultos.
Não há associação entre a alteração auditiva e a idade, neste estudo.
- Não observamos correlação entre alteração auditiva e gênero neste grupo de
estudo.
52
7- ANEXOS
7.1 – Símbolos usados nos heredogramas
Símbolos usados na elaboração dos heredogramas. (Modificado de Thompson &
Thompson. Genética Médica. 6.ed., Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2002. p. 45)
53
8 - REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Atkin CL, Hasstedt SJ, Menlove L, Cannon L, Kirschner N, Schwartz C, et al.
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56
RESUMO
A Síndrome de Alport (SA) decorre de alterações nas cadeias de colágeno tipo IV e os
sintomas refletem o comprometimento da membrana basal de vários órgãos. É uma desordem
hereditária, clinicamente caracterizada por nefropatia, combinada, muitas vezes, com perda
auditiva sensorioneural e com defeitos oculares. Foram descritas as formas: dominante ligada
ao X (DLX), devida às mutações no locus COL4A5 e autossômica recessiva (AR), resultando
de mutações no locus COL4A3 ou locus COL4A4. A análise genealógica sugere um tipo
autossômico dominante (AD) de SA. Objetivo: analisar os dados clínicos e a audição em
indivíduos com Síndrome de Alport, enfatizando a correlação entre alteração renal e perda
auditiva. Os pacientes foram selecionados a partir de critérios estritos. Trinta e sete indivíduos
aceitaram participar do estudo e realizaram uma avaliação composta de: história clínica e
familiar detalhada, exame otorrinolaringológico completo, avaliação de resultados prévios de
exames laboratoriais (de sangue, de urina, de ultra-sonografia e de biópsia renal). Foram
considerados, para a análise estatística da perda auditiva, os resultados das audiometrias de
tons puros. Resultados dos 28 indivíduos que apresentavam alterações clínicas: o gênero mais
freqüente foi o feminino (16/28; 57,1%) e o masculino foi 42,9% (12/28). Predominaram os
adultos (12/28; 42,9%); os pré-escolares, os escolares e os adolescentes perfizeram 50,0%
(14/28). Os padrões de herança foram obtidos após a elaboração e análise dos heredogramas.
Foram encontrados 46,4% de DLX e 53,6% de AD. A perda auditiva ocorreu em 46,1%
(12/26) dos indivíduos avaliados, excluídos os lactentes, que não puderam realizar o exame de
audiometria de tons puros. Doze pacientes tinham alteração da audição no exame
audiométrico: 11,5% (3/26) com alteração leve e 34,6% (9/26) com alteração moderada.
Analisamos os familiares sem comprometimento clínico e os comparamos aos que tinham
alteração renal, e todos os que apresentavam alteração auditiva mostravam comprometimento
renal. Em 30,8% (8/26) a configuração era descendente suave em agudos e, em 11,5% (3/26),
era plana. As configurações menos freqüentes foram: descendente abrupta em agudos e tipo
U. Na comparação das duas orelhas, observamos 30,8% (8/26) com perdas simétricas e 19,2%
(5/26) com perdas assimétricas. Conclusões: A distribuição dos padrões de herança não
coincidiu com o observado na literatura. A perda auditiva foi um achado extra-renal
freqüente. Existiu associação entre acometimento renal e alteração auditiva (p= 0,009). As
configurações mais encontradas foram: a descendente suave em agudos e a plana. Não
ocorreu associação entre a alteração auditiva e a idade. Não se observou correlação entre
alteração auditiva e gênero.
57
ABSTRACT
Alport syndrome (AS) is caused by changes in the type IV collagen chains, whose symptoms
reflect the damage to the basal membrane of several organs. AS is a genetic disorder that is
clinically characterized by nephropathy, often combined with sensorineural hearing loss and
ocular defects. Two forms have been described: an X-linked dominant (XLD) form due to
mutations at the COL4A5 locus and an autosomal recessive (AR) form resulting from
mutations at the COL4A3 locus or the COL4A4 locus. Pedigree analysis suggests an
autosomal dominant (AD) type of AS. Objective: to analyze the clinical data and the hearing
in individuals with Alport syndrome, giving direct attention to the correlation between renal
alteration and hearing loss. The patients were selected in accordance with strict criteria.
Thirty seven individuals accepted to participate in the study and had an evaluation composed
of: detailed clinical and family history, complete ENT examination, evaluation of previous
results of laboratory examinations (of blood, urinalysis, ultrasonography and renal biopsy).
The results of the pure tone audiometry were considered for the statistical analysis of the
hearing loss. Results of 28 individuals that showed clinical alteration: the most frequent
gender was the female (16/28; 57.1%); the male was 42.9% (12/28). The most predominant
age group was of the adults (12/28; 42.9%); children of preschool and school age, and
adolescents performed 50.0% (14/28). The inheritance standards were gotten after the
elaboration and analysis of the pedigrees. It has been found 46.4% of XLD and 53.6% of AD.
Hearing loss occurred in 46.1%(12/26) of the evaluated individuals, excluding the breast-fed
infants for being unable to have the pure tone audiometry. Twelve patients had alteration of
the hearing in the audiometric examination: 11.5% (3/26) showed mild alteration and 34.6%
(9/26) moderate alteration. The family members with no clinical damage have been analysed
and compared to those who have showed renal alteration. All that showed hearing alteration
revealed renal impairment. 30.8% (8/26) had gently sloping high-frequency audiogram
shapes. The flat configuration occurred in 11.5% (3/26). The least frequent configurations
were sharply sloping and type U. We observed 30.8% (8/26) with symmetrical losses in the
comparison of the two ears and 19.2% (5/26) had asymmetrical losses. Conclusions: The
distribution of the inheritance standards did not coincide with the observed one in literature.
The hearing loss was a frequent extra renal finding. Association between renal involvement
and auditory alteration existed (p= 0,009). The most common configurations were the gently
sloping high-frequency and the flat one. It did not occur association between the auditory
alteration and the age. It was not observed correlation between auditory alteration and gender.
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