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FACULDADE DE MEDICINA VETERINÁRIA E ZOOTECNIA
CAMPUS DE BOTUCATU
Efeitos sedativos e cardiorrespiratórios da metadona em
cães: Estudo comparativo com a morfina
ARIÁDINE AUGUSTA MAIANTE
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-
Graduação em Medicina Veterinária da
Faculdade de Medicina Veterinária Zootecnia
de Botucatu, Universidade Estadual Paulista,
como exigências para obtenção do título de
Mestre em Cirurgia.
Orientador: Prof. Ass. Dr. Francisco José
Teixeira Neto
Botucatu – SP
Julho/2007
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2
DADOS CURRICULARES
Ariádine Augusta Maiante
Nascimento 21.02.1979 – Santo André/SP
Filiação Percival Donato Maiante
Nely Aparecida Maiante
1997/2001 Curso de Graduação em Medicina Veterinária
Universidade Metodista de São Paulo
2002/2003 Curso de Especialização “Latu Sensu”
Área de Anestesiologia Veternária
FMVZ – Unesp, campus Botucatu
2004/Atual Professora das disciplinas de Farmacologia e
Anestesiologia Veterinária.
UNIMAR – Universidade de Marília
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3
"Chegará o dia em que os homens
conhecerão o íntimo dos animais e
nesse dia, um crime contra um animal
será considerado um crime contra a
Humanidade."
Leonardo Da Vinci
4
DEDICATÓRIA
Aos meus pais Percival Donato Maiante e Nely Aparecida Maiante, minha fonte de
inspiração....
Por vocês eu levanto todos os dias e agradeço minha existência nesta família. A
cada dificuldade do cotidiano logo visualizo vocês; pois vocês são o maior
exemplo de luta, dedicação e humildade.
Em resposta a tanto carinho oferecido dedico a vocês este trabalho e o meu amor
eterno.
5
AGRADECIMENTO
Ao meu marido Carlos Eduardo Barretto Penteado Pedroso, companheiro
de todos os momentos; sempre presente nos momentos de conquista e de
lágrimas. Amor verdadeiro e para sempre. Amo você muito.
Ao meu orientador Prof. Dr. Francisco José Teixeira Neto pela sabedoria
transmitida e pela intensa dedicação durante o decorrer desta trajetória.
Aos meus amigos Suzane, Cláudio, Fernando e Kelly, pela acolhida e ajuda
em todas as fases do curso. Amigos do coração....
Ao aluno Renato Tavares que foi muito útil em toda parte experimental e na
manutenção dos animais do canil.
À minha querida sogra Fernanda Barretto Penteado Pedroso pelo incentivo
nos momentos de desespero.
À toda minha família que sempre me apoiou e entendeu meus momentos
de ausência e desabafo.
Aos meus amigos da Universidade de Marília, funcionários e professores,
que estiverem sempre ao meu lado e que sempre dispostos tiveram uma grande
importância para realização deste trabalho.
Aos professores Dr. Stélio Pacca Loureiro Luna e Dr. Antônio J. Aguiar por
todos os momentos vividos e por todo o conhecimento transferido minha eterna
admiração.
Enfim, a todos aqueles que mesmo de longe torceram pelo meu ideal meu
sincero agradecimento e carinho.
6
LISTA DE FIGURAS E QUADROS
Página
Figura 1-
Estruturas química da metadona e
morfina
20
Quadro 1-
Critério para avaliação do grau de
sedação através do emprego de
escore quantitativo. O escore máximo
possível (22) indica grau normal de
consciência, enquanto o escore
mínimo (0) indica sedação e hipnose
profunda.
30
Figura 2-
Variação dos valores médios (±
desvio padrão) de freqüência
cardíaca (FC), débito cardíaco (DC),
índice cardíaco (IC), índice sistólico
(IS), índice de resistência vascular
sistêmica (IRVS) e pressão arterial
média (PAM), em 5 cães tratados
com 1 mg/kg/IV de morfina, 0,5
mg/kg/IV de metadona e 1,0 mg/kg/IV
de metadona. Para cada tempo:
médias seguidas por letras diferentes
apresentam diferença estatistica
significativa ao nível de 5% de
probabilidade (A > B > C).
37
Figura 3-
Variação dos valores médios (±
desvio padrão) de pressão arterial
sistólica e diastólica (PAS e PAD),
pressão venosa central (PVC),
pressão de oclusão da artéria
pulmonar (POAP), pressão da artéria
pulmonar (PAP) e índice de
resistência vascular pulmonar (IRVP)
em 5 cães tratados com 1 mg/kg/IV
de morfina, 0,5 mg/kg/IV de metadona
e 1,0 mg/kg/IV de metadona. Para
cada tempo: médias seguidas por
letras diferentes apresentam
diferença estatistica significativa ao
nível de 5% de probabilidade (A > B >
C)
41
7
Figura 4-
Variação dos valores de freqüência
cardíaca (FC), índice cardíaco (IC),
índice de resistência vascular
sistêmica (IRVS), pressão arterial
média (PAM), pressão venosa central
(PVC) e pressão de oclusão da artéria
pulmonar (POAP) no animal 6 ao ser
tratado com 1,0 mg/kg/IV de morfina
(quadrados não preenchidos) em
comparação aos valores médios (±
desvio padrão) de 5 cães submetidos
ao mesmo tratamento (quadrados
preenchidos). + Valores do animal 6
acima ou abaixo dos intervalos
gerados pela média ± 2 vezes o
desvio padrão † “Outlier” de acordo
com o teste de Grubb (P < 0.05).
44
Figura 5-
Variação dos valores de freqüência
cardíaca (FC), índice cardíaco (IC),
índice de resistência vascular
sistêmica (IRVS), pressão arterial
média (PAM), pressão venosa central
(PVC) e pressão de oclusão da artéria
pulmonar (POAP) no animal 6 ao ser
tratado com 0,5 mg/kg/IV de
metadona (círculos preenchidos) em
comparação aos valores médios (±
desvio padrão) de 5 cães submetidos
ao mesmo tratamento (círculos não
preenchidos). + Valores do animal 6
acima ou abaixo dos intervalos
gerados pela média ± 2 vezes o
desvio padrão.
45
8
Figura 6-
Variação dos valores de freqüência
cardíaca (FC), índice cardíaco (IC),
índice de resistência vascular
sistêmica (IRVS), pressão arterial
média (PAM), pressão venosa central
(PVC) e pressão de oclusão da artéria
pulmonar (POAP) no animal 6 ao ser
tratado com 1,0 mg/kg/IV de
metadona (triângulos preenchidos)
em comparação aos valores médios
(
desvio padrão) de 5 cães
submetidos ao mesmo tratamento
(triângulos não preenchidos). +
Valores do animal 6 acima ou abaixo
dos intervalos gerados pela média ± 2
vezes o desvio padrão. † “Outlier” de
acordo com o teste de Grubb (P <
0.05).
46
Figura-7
Variação dos valores médios (±
desvio padrão) de pH, pressão parcial
de CO
2
e O
2
arterial (PaCO
2
e PaO
2
),
bicarbonato (HCO
3
-
), hematócrito (Ht
e temperatura corpórea (TC) em 6
cães tratados com 1 mg/kg/IV de
morfina, 0,5 mg/kg/IV de metadona e
1,0 mg/kg/IV de metadona. Para cada
tempo: médias seguidas por letras
diferentes apresentam diferença
estatistica significativa ao nível de 5%
de probabilidade (A > B)
50
Figura 8-
Variação dos escores de sedação,
representados como boxplots, em 6
cães tratados com 1 mg/kg/IV de
morfina (retângulos cinza escuro), 0,5
mg/kg/IV ou 1,0 mg/kg/IV de
metadona (retângulos cinza claro e
branco, respectivamente). A mediana
é representada pela linha contida
dentro de cada caixa. As barras
representam os valores máximos e
mínimos, e os retângulos contém 50%
dos valores da população estudada.
52
9
LISTA DE TABELAS
Páginas
Tabela 1-
Variação dos valores médios (desvio
padrão) de freqüência cardíaca (FC),
débito cardíaco (DC), índice cardíaco
(IC), índice sistólico (IS), índice de
resistência vascular sistêmica (IRVS) e
pressão arterial média (PAM), em 5 cães
tratados com 1 mg/kg/IV de morfina
(Morf), 0,5 mg/kg/IV de metadona (Met
0,5) e 1,0 mg/kg/IV de metadona (Met
1,0).
36
Tabela 2-
Variação dos valores médios (± desvio
padrão) de pressão arterial sistólica e
diastólica (PAS e PAD), pressão venosa
central (PVC), pressão de oclusão da
artéria pulmonar (POAP), pressão da
artéria pulmonar (PAP) e índice de
resistência vascular pulmonar (IRVP) em
5 cães tratados com 1 mg/kg/IV de
morfina (Morf), 0,5 mg/kg/IV de
metadona (Met 0,5) e 1,0 mg/kg/IV de
metadona (Met 1,0).
40
Tabela 3-
Variação dos valores de índice sistólico
(IS), pressão da artéria pulmonar (PAP),
índice de resistência vascular pulmonar
(IRVP), no animal 6 ao ser tratado com
1,0 mg/kg/IV de morfina, 0,5 mg/kg/IV e
1 mg/kg/IV de metadona. Valores do
animal 6 acima (+) ou abaixo (*) do
intervalos gerados pela média ± 2 vezes
o desvio padrão. † “Outlier” de acordo
com o teste de Grubb (P < 0.05).
47
Tabela 4-
Variação dos valores médios (± desvio
padrão) de pH arterial (pH), pressão
parcial de dióxido de carbono arterial
(PaCO
2
), pressão parcial de oxigênio
arterial (PaO
2
), bicarbonato arterial
(HCO
3
-
), Hematócrito (Ht) e temperatura
do sangue na artéria pulmonar (TC), em
6 cães tratados com 1 mg/kg/IV de
morfina (Morf), 0,5 mg/kg/IV de
49
10
metadona (Met 0,5) e 1,0 mg/kg/IV de
metadona (Met 1,0).
Tabela 5-
Incidência de alterações
comportamentais (euforia, vocalização),
salivação excessiva e defecação
observada em 6 cães tratados com 1
mg/kg/IV de morfina, 0,5 mg/kg/IV de
metadona (metadona 0,5) e 1,0
mg/kg/IV de metadona (metadona 1,0).
53
11
LISTA DE ABREVIATURAS E SÍMBOLOS
ALT = alanina amino transferase
ANOVA = análise de variância
bat/min = batimentos cardíacos por minuto
DC = débito cardíaco
dinas x seg/cm
5
= dinas vezes segundo por centímetro elevado a cinco
dinas x seg/cm
5
/m² = dinas vezes segundo por centímetro elevado a cinco por
metro quadrado
dinas x seg/cm
5
/kg = dinas vezes segundo por centímetro elevado a cinco por
por quilograma
dL = decilitro
dL/min/m² = decilitro por minuto por metro quadrado
EDTA = Ácido Etilenodiamínico Tetracético
FC = freqüência cardíaca
FR= freqüência respiratória
G = gauge
g/dL = grama por decilitro
HCO
3
-
= íon bicarbonato
IC = índice cardíaco
IRVP = índice de resistência vascular pulmonar
IRVS = índice de resistência vascular sistêmica
IS = índice sistólico
IV = intravenoso (a)
L/min = litro por minuto
L/min/m² = litro por minuto por metro quadrado
ug = micrograma
ug/mL = micrograma por mililitro
ug/kg/min = micrograma por quilograma por minuto
M = grupo morfina
12
mEq/L = miliequivalente por litro
Met A = grupo metadona dose alta
Met B = grupo metadona dose baixa
mg = miligrama
mg/kg = miligrama por quilograma
mL/bat/m² = mililitro por batimento por metro quadrado
mL/bat/kg = mililitro por batimento por quilograma
mL/dL = mililitro por decilitro
mL/kg = mililitro por quilograma
mL/kg/min = mililitro por quilograma por minuto
mL/kg/h = mililitro por quilograma por hora
mL/min = mililitro por minuto
mm Hg = milímetros de mercúrio
mpm = movimento respiratório por minuto
nº = número
O
2
= oxigênio
p = nível de significância
PaCO
2
= pressão parcial de dióxido de carbono no sangue arterial
PaO
2
= pressão parcial de oxigênio no sangue arterial
PAD = pressão arterial diastólica
PAM = pressão arterial média
PAP = pressão da artéria pulmonar
POAP = pressão de oclusão da artéria pulmonar
PAS = pressão arterial sistólica
pH = potencial hidrogêniônico
PVC = pressão venosa central
RVP = resistência vascular pulmonar
RVS = resistência vascular sistêmica
SaO
2
= saturação de oxigênio na hemoglobina do sangue arterial
SC = superfície corpórea
ºC = graus Celsius
13
SUMÁRIO
Página
RESUMO..........................................................................................
ABSTRACT......................................................................................
14
15
1. INTRODUÇÃO..............................................................................
16
2. REVISÀO DELITERATURA .........................................................
2.1 Características gerais e utilização de opióides nos animais....
2.2 Morfina.....................................................................................
17
17
17
2.3 Metadona ................................................................................
19
3. OBJETIVOS ................................................................................
24
4. MATERIAL E MÉTODO................................................................
4.1. Animais...................................................................................
4.2. Instrumentação.......................................................................
4.3. Parâmetros avaliados.............................................................
4.4. Protocolo experimental...........................................................
4.5. Análise Estatística...................................................................
25
25
25
27
31
31
5. RESULTADOS..............................................................................
5.1. Variáveis hemodinâmicas......................................................
5.2. Variáveis hemogasométricas, temperatura e hematócrito....
5.3 Efeitos sedativos e alterações comportamentais...................
33
33
48
51
6.DISCUSSÃO..................................................................................
54
7. CONCLUSÃO...............................................................................
8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS............................................
63
64
APÊNDICE........................................................................................
71
14
MAIANTE, A.A.; Efeitos sedativos e cardiorrespiratórios da metadona em cães:
Estudo comparativo com a morfina. Botucatu, 2007, Mestrado, Faculdade de
Medicina Veterinária e Zootecnia UNESP-Campus Botucatu.
RESUMO
Poucos estudos vem sendo reportados com uso da metadona em pequenos
animais. Neste estudo os efeitos sedativos, cardiorrespiratórios e
comportamentais da metadona e da morfina foram comparados em seis cães
conscientes sem raça definida. No dia do estudo, os cães (16,4 ± 2,8 kg) foram
instrumentados para monitorização hemodinâmica com isoflurano, e após 60
minutos do término da anestesia inalatória foi iniciada a coleta de dados. Morfina,
(1 mg/kg) ou duas doses de metadona (0,5 mg/kg [MET0,5] ou 1,0 mg/kg [MET1])
foram administradas pela via intravenosa durante um minuto em um delineamento
aleatório cruzado, aguardando-se um intervalo mínimo de 1 semana entre cada
tratamento. As variáveis foram registradas antes (basal) e por 120 minutos após a
administração dos fármacos, adotando como nível de significância p< 0,05. Devido
a um marcado aumento (356%) do índice de resistência vascular sistêmica
(dinas•seg/cm
5
/m
2
) após cinco minutos da administração de morfina, um animal
apresentou resultado positivo para o teste de detecção de outlier (teste de Grubb)
não sendo incluso na análise estatística das variáveis hemodinâmicas. Não houve
diferença entre os tratamentos nos parâmetros basais. A morfina reduziu a FC
(bpm), comparado aos valores basais, dos 30-120 minutos (valores mínimos:
86±11 aos 120 minutos), contudo o IC (L/min/m
2
) reduziu-se aos 120 minutos
(4,40±1,07). Comparado com a com a morfina, MET 1 causou maior e mais
prolongada redução destes parâmetros (valores mínimos: 63±16 e 2,95±1,06 para
FC e IC respectivamente); reducões intermediárias foram observadas com MET
0,5 (valores mínimos: 78±9 e 3,72±0,81 para FC e IC respectivamente). O IRVS
aumentou apenas após a administração de metadona, sendo a MET 1 produziu
maior aumento que MET 0,5 (valores máximos: 3192±882 e 2178±588 para MET
15
1 e MET 0,5 respectivamente) A morfina aumento a POAP (mmHg) após cinco
minutos (12±4) enquanto que este parâmetro permaneceu aumentado por 90 e
120 minutos após MET 0,5 (valores máximos: 16±3 e MET 1 (valores máximos:
17,3±3) respectivamente. Aos cinco minutos a PaO
2
foi menor para MET 0,5
(10,80±1,87) e para MET 1 (10,67±2,27) em comparação com a morfina
(12,27±1,20), porém a PaCO
2
não se alterou significativamente. Não houve
diferença significativa nos escore de sedação entre tratamentos e o grau de
sedação variou de leve a moderado. Observou-se salivação, defecação e
vocalização em todos os tratamentos. A dose mais elevada de metadona (1
mg/Kg) induziu a depressão cardiovascular mais intensa que a morfina, devendo
ser empregada com cautela em pacientes com alterações cardiovasculares
preexistentes.
16
MAIANTE, A.A.; A comparative study of the sedative and cardiorespiratory effects
of methadone and morphine in dogs. Botucatu, 2007, Mestrado, Faculdade de
Medicina Veterinária e Zootecnia UNESP-Campus Botucatu.
ABSTRACT
Few controlled studies have been reported on the use methadone in small
animals. In this study, the cardio-respiratory effects of methadone and morphine
were compared in six conscious mongrel dogs.
On the study day, the dogs (16.4±2.8 kg) were instrumented for hemodynamic
monitoring under isoflurane anesthesia, allowing at least 60 min from termination of
inhalant anesthesia before commencing data collection. Morphine (1 mg/kg) or two
different doses of methadone (0.5 mg/kg [MET0.5] or 1.0 mg/kg [MET1]) were
administered intravenously over 1 min in a randomized crossover design (minimum
washout period: 1-week). Variables were recorded before (baseline), and for 120
min after drug administration. A split plot design model compared cardiopulmonary
data (mean±SD) (p<0.05).
Because of marked increases in SVRI (dynes•seg/cm
5
/m
2
) after morphine (353%
increase from baseline at 5 min, one animal tested positive for an outlier detection
test (Grubbs’ test) and was not included in the statistical analysis for hemodynamic
data. Baseline variables did not differ among treatments. Morphine reduced HR
(beats/min) compared to baseline from 30-120 min (lowest value: 86±11 at 120
min), while CI (L/min/m
2
) was reduced from baseline at 120 min (4.40±1.07).
Compared to morphine, MET1 caused greater and more prolonged reductions in
these parameters (lowest values: 63±16 and 2.95±1.06 for HR and CI,
respectively), while intermediate reductions in HR and CI were observed after
MET0.5 (lowest values: 78±9 and 3.72±0.81 for HR and CI, respectively). The
SVRI was increased after methadone only, with MET1 producing a higher SVRI
than MET0.5 (highest values: 3192±882 and 2178±588 for MET1 and MET0.5,
respectively). Morphine increased PAOP (mm Hg) from baseline at 5 min (12±4),
17
while this parameter remained increased from baseline for 90 and 120 min after
MET0.5 (maximum increase: 16±3) and MET1.0 (maximum increase: 17±3),
respectively. At 5 min, PaO
2
(kPa) was lower for MET0.5 (10.80±1.87) and for
MET1.0 (10.67±2.27) in comparison to morphine (12.27±1.20), while PaCO
2
did
not change significantly.There was no difference in sedation scores among
treatments and the sedation level ranged from discrete to moderate. Salivation,
defecation and vocalization were observed in all treatments. A high dose of
methadone (1 mg/kg/IV) produces greater cardio-respiratory depression in
comparison to a high dose of morphine and should be used cautiously in animals
with pre-existing cardiovascular disease.
18
1. INTRODUÇÃO
Opióides são amplamente empregados como agentes terapêuticos em
medicina veterinária. Dentre os benefícios obtidos com o uso destes fármacos em
cães, pode-se citar os efeitos analgésicos e sedativos. No que se refere ao uso de
opióides na medicação pré-anestésica ou no tratamento da dor peri-operatória em
cães, há uma tendência a se optar por fármacos longa duração de ação, uma vez
que devido a esta característica, há menor necessidade de administrações. A
metadona é um fármaco que se insere neste contexto como um opióide de grande
potencial de uso em medicina veterinária. No homem, a metadona se caracteriza
por possuir meia vida de eliminação prolongada, o que resulta em efeito
analgésico prolongado e menor necessidade de analgesia suplementar no período
pós-operatório imediato (GOURLAY et al, 1982; CHUI & GIN, 1992). Apesar dos
opióides em geral propiciarem estabilidade cardiovascular, fármacos como a
morfina podem causar liberação de histamina com conseqüente hipotensão,
especialmente quando doses elevadas são administradas rapidamente pela via
intravenosa (ROSOW et al, 1982; HERMENS et al, 1985; ROBINSON et al, 1988).
No homem, apesar da administração intravenosa de metadona na indução
anestésica ter sido associada à liberação de histamina em 8,7 % dos pacientes
estudados, este opióide propiciou boa estabilidade cardiovascular (BOWDLE et al,
2004). Apesar do uso da metadona em cães ser difundido em certos países da
Europa, há escassez de investigações sobre segurança e viabilidade deste
fármaco em espécies domésticas de pequeno porte. Em um estudo prévio
realizado em cães anestesiados com pentobarbital sódico, o uso de doses
cumulativas de metadona (0,3 a 5,3 mg/kg) resultou em alterações
cardiovasculares pouco significativas, com redução de até 21% no débito cardíaco
após a dose máxima (STANLEY et al, 1980). Há pontos a serem esclarecidos no
que se refere aos efeitos da metadona sobre a função hemodinâmica e alterações
comportamentais em cães conscientes, tendo em vista que os resultados
encontrados neste experimento podem ser fundamentalmente importantes para
19
complementar os estudos sobre as alterações hemodinâmicas da metadona,
fornecendo assim subsídios para que este opióide possa ser empregado de forma
segura no período peri-operatório e no controle da dor em pacientes veterinários.
2. REVISÃO DE LITERATURA
2.1. Características gerais e utilização de opióides nos animais
Com a descoberta dos receptores opióides endógenos na década de 1970,
houve grandes avanços na investigação da farmacologia e uso clínico dos
analgésicos opióides. Desde então, o entendimento progressivo da fisiologia e
farmacologia da dor, bem como dos efeitos benéficos obtidos com o seu
tratamento, propiciou um aumento efetivo do uso de analgésicos opióides nas
clínicas (HELLEBREKERS, 2002).
Os opióides causam inibição da atividade da adenil-ciclase, resultando em
analgesia por promover hiperpolarização, inibição da deflagração do potencial de
ação e inibição pré-sináptica da liberação de neurotransmissores pelas células
nervosas (SPINOSA et al, 2002; HARDMAN & LIMBIRD, 2003).
2.2. Morfina
A morfina é o analgésico de eleição no controle da dor severa. Atua
primariamente como agonista total de receptores µ, e como os demais fármacos
desta categoria não possui efeito teto no que se refere à analgesia, de forma que
o aumento da dose administrada resulta em incrementos no efeito analgésico
(HELLEBREKERS, 2002; HARDMAN & LIMBIRD, 2003). Geralmente este opióide
é empregado em cães nas doses de 0,2 a 1,0 mg/kg pela via IM ou SC,
produzindo efeitos analgésicos que perduram por 2 a 4 horas (PASCOE, 2000). A
morfina também vem sendo empregada em infusão contínua intravenosa (0,1 a
1,0 mg/kg/hora) no controle da dor. Embora a via intravenosa geralmente seja
evitada devido à possibilidade deste fármaco poder causar liberação de histamina
com conseqüente hipotensão arterial (ROSOW et al, 1982; HERMENS et al, 1985;
ROBINSON et al, 1988), esta via de administração pode ser empregada com
20
segurança desde que pequenas quantidades sejam administradas pela via IV de
forma fracionada e lenta (PASCOE et al, 2000).
Em cães submetidos a uma variedade de procedimentos ortopédicos, a
administração de morfina (0,3 a 0,8 mg/kg) resultou em analgesia satisfatória que
perdurou por cerca de 4 horas em cerca de 70% dos animais (TAYLOR et al,
1984). Doses reduzidas de morfina (0,1 mg/kg) administradas pela via epidural
induzem analgesia mais prolongada e com menor incidência de efeitos colaterais
que doses similares administradas pela via sistêmica (WETMORE & GLOWASKI,
2000). No cão, doses de 0,1 mg/kg de morfina epidural apresentam início de ação
entre 20 e 60 minutos, com duração da analgesia entre 16 e 24 horas. (BONATH
& SALEH, 1985).
Os efeitos colaterais freqüentemente observados no cão são vômito e
taquipnéia excessiva (“panting”) (PASCOE, 2000). Embora o vômito seja
relativamente comum após o uso da morfina, este fenômeno somente é observado
durante a primeira administração deste opióide, sendo que doses adicionais de
manutenção geralmente não causam reincidência deste problema. A constipação
com ressecamento das fezes é um fenômeno que pode ocorrer devido à ação
agonista sobre receptores µ da morfina (ROEBEL et al, 1979). Apesar da morfina
estimular a contração da musculatura lisa intestinal resultando inicialmente em
defecação, observa-se a longo prazo a constipação uma vez que o padrão de
contração seqüencial e coordenada da musculatura lisa, responsável motilidade
propulsiva, é abolido (ROEBEL et al, 1979). Além da constipação, eventualmente
pode-se observar retenção urinária secundária a ação da morfina, necessitando
de sondagem uretral para alívio da condição (HERPERGER, 1989).
A morfina e outros agonistas µ produzem depressão respiratória dose-
dependente por diminuir a responsividade do centro respiratório medular ao CO
2
.
No homem, períodos freqüentes de desaturação de O
2
associados com apnéia,
respiração paradóxica e diminuição da freqüência respiratória são reportados em
pacientes que recebem morfina em infusão contínua no pós-operatório. (CODA,
2001). Os opióides podem causar depressão respiratória com conseqüente
hipercapnia principalmente quando administrados durante a anestesia geral
21
(STEFFEY et al, 2003). De forma geral, a morfina e outros opióides causam
poucas alterações cardiovasculares, sendo a hipotensão e a bradicardia as mais
comuns. Esse efeito hipotensivo é provavelmente devido a dilatação arterial e
venosa periférica, que tem sido atribuída `a depressão central dos mecanismos
estabilizadores vasomotores e à liberação de histamina (KATZUNG, 2003). Em
um estudo em humanos comparando a morfina, fentanil e oximorfona, a liberação
de histamina pela morfina foi maior que a da oximorfona e do fentanil (HERMENS,
1985). A falha do naloxone em prevenir a liberação de histamina pela morfina
sugere que este mecanismo não está correlacionado com a ativação de
receptores opióides (HERMENS, 1985). Apesar da liberação de histamina poder
ocasionar hipotensão devido à vasodilatação periférica, esta pode ser atribuída
como uma das principais causas de instabilidade cardiovascular após o uso da
morfina (ROSOW et al, 1982; HERMENS et al, 1985), a importância clínica deste
fenômeno é questionável. Em estudo realizado em cães, observou-se um aumento
nas concentrações plasmáticas de histamina após 1 minuto da administração de
morfina intravenosa (2 mg/kg), sendo que estes níveis diminuíram à metade em 2
minutos. (ROBINSON et al, 1988). Com o emprego de infusão contínua de morfina
em cães (0,3 ou 0,6 mg/kg/IV, seguidos por 0,17 ou 0,34 mg/kg/hora,
respectivamente), Guedes et al (2005) apesar de observarem liberação de
histamina na circulação sistêmica não correlacionaram tais aumentos com
alterações hemodinâmicas.
2.3 Metadona
A metadona é um opióide sintético introduzido em 1940, sendo caracterizado
primariamente um agonista µ total com propriedades farmacológicas similares `a
morfina, apesar sua estrutura química diferir significativamente desta última
(CODA, 2001) (Figura 1).
22
F
IGURA
1: Fórmulas estruturais da metadona (A) e da morfina (B).
Embora a metadona possua duração de ação mais prolongada que a
morfina, considera-se que os dois fármacos possuem potência e eficácia
analgésica equivalentes numa fase inicial (KATZUNG, 2003). Devido ao seu baixo
potencial em causar dependência química, a metadona tem sido empregada na
supressão dos sintomas de abstinência em indivíduos com síndrome de
dependência química aos opióides (CODA, 2001). Este fármaco também vem
sendo empregado no tratamento da dor oncológica e da dor neuropática como
alternativa aos opióides tradicionais (RIBEIRO et al, 2002; JUVER et al, 2005;
BRUERA, et al 2004). Seu uso no tratamento da dor crônica é favorecido por ser
um fármaco altamente eficaz e com efeitos analgésicos prolongados quando
A
B
23
administrado pela via oral (GOURLAY et al, 1986). A metadona representa uma
alternativa efetiva e pode melhorar o controle da dor em alguns pacientes
refratários a outros opióides como a morfina, principalmente nos indivíduos
portadores de dor neuropática; pois demonstra uma boa relação custo benefício
por apresentar a mesma eficácia com menor custo e morbidade (JUVER, 2005;
RIBEIRO et al, 2006)
Apesar de ser menos frequentemente empregada no tratamento da dor peri-
operatória, estudos tem demonstrado que a administração intravenosa de uma
dose única de metadona proporciona analgesia prolongada, reduzindo o
requerimento de doses suplementares de analgésicos no período pós-operatório
(GOURLAY et al, 1982; CHUI & GIN, 1992). A administração de metadona (dose
total: 20 mg) em 23 pacientes submetidos a vários tipos de cirurgia aboliu
completamente a necessidade de analgesia suplementar no período pós-
operatório em 39% dos indivíduos (GOURLAY et al, 1982). Neste estudo, houve a
necessidade de analgesia suplementar com opióides somente após cerca de 18
horas do término da cirurgia em 35% dos pacientes, enquanto que os 26%
restantes necessitaram apenas de analgésicos não opióides decorridas 26 horas
do período pós-operatório (GOURLAY et al, 1982). Em outro estudo comparando
os efeitos analgésicos pós-operatórios da metadona e da morfina em pacientes
submetidos a cirurgias abdominais, observou-se que 67% dos indivíduos que
receberam metadona (0,25 mg/kg, IV) durante a anestesia não necessitaram de
analgesia suplementar com opióides, enquanto todos os pacientes tratados com
dose equipotente de morfina (0,25 mg/kg, IV) necessitaram de pelo menos duas
doses adicionais de morfina para o controle da dor pós-operatória (CHUI & GIN,
1992). De acordo com Chui & Gin (1992), apesar da maior eficácia analgésica da
metadona, este analgésico opióide foi associado a uma maior incidência de
náusea e vômito em relação a morfina (CHUI & GIN, 1992).
Apesar da eficácia analgésica da metadona ser comprovada no homem, os
efeitos adversos deste fármaco são similares aos encontrados com a morfina
(HARDMAN & LIMBIRD, 2003). Uma elevada percentagem de pacientes (48% a
73%) que receberam metadona pode apresentar náusea e vômito no período pós-
24
operatório imediato (GOURLAY, et al 1982; CHUI & GIN, 1992). Por outro lado, a
incidência de prurido após a administração intravenosa deste opióide parece ser
relativamente baixa. Chui & Gin (1992) observaram que 2/15 pacientes que
receberam dose única de metadona (0,25 mg/kg) pela via intravenosa
apresentaram prurido. O prurido pode conseqüência de eventual liberação de
histamina na circulação sistêmica causada pela administração intravenosa de
determinados analgésicos opióides como a morfina (HERMENS et al, 1985). De
forma similar `a morfina, a metadona também pode causar constipação
principalmente em pacientes submetidos a tratamento prolongado com este
opíóide (YUAN et al, 1998).
A metadona é bem absorvida no trato gastrointestinal e pode ser detectada
no plasma 30 minutos depois da ingestão oral; atingindo concentrações máximas
em cerca de 4 horas (HARDMAN & LIMBIRD, 2003). Devido a sua elevada
biodisponibilidade quando administrada pela via oral (cerca de 80%), este fármaco
tem sido empregado no tratamento da dor oncológica (GOURLAY et al, 1986).
Apresenta elevada ligação às proteínas plasmáticas (90%), sendo
biotransformado no fígado com seus metabólitos excretados pelas vias renal e
biliar, conjuntamente com pequenas quantidades do fármaco excretado inalterado.
Apesar da meia-vida de eliminação da metadona ser altamente variável em
pacientes humanos submetidos à cirurgia, esta é notadamente prolongada (média
± desvio padrão: 35 ± 22 horas) (GOURLAY et al, 1982). Sugere-se que a
analgesia prolongada está correlacionada à concentração sanguínea que
decresce lentamente na fase de eliminação (GOURLAY et al, 1982; GOURLAY et
al, 1986).
Os efeitos cardiorrespiratórios produzidos pela metadona, bem como seus
efeitos colaterais são semelhantes aos efeitos produzidos por outros opióides
agonistas µ totais (CODA, 2001; HELLEBREKERS, 2002. Exceto por uma
pequena percentagem de pacientes, a administração intravenosa de metadona
não causa liberação de histamina no homem (BOWDLE et al, 2004). Bowdle et al
(2004) observaram que a administração de 20 mg de metadona em humanos
resultou aumento dos níveis de histamina apenas em 2 pacientes de um total de
25
23 indivíduos estudados (BOWDLE et al, 2004). No entanto, a liberação de
histamina não foi correlacionada a efeitos hemodinâmicos adversos (BOWDLE et
al, 2004).
Em pequenos animais a metadona produz efeitos semelhantes à morfina. No
entanto, quando ambos os fármacos são empregados em doses similares,
reporta-se que a metadona produz menor intensidade sedação e menor incidência
de êmese que a morfina (HELLEBREKERS, 2002). Em cães submetidos à cirurgia
corretiva de ruptura de ligamento cruzado, a metadona administrada pela via
epidural (0,3 mg/kg) diminuiu o requerimento de isofluorano para manutenção da
anestesia quando comparada ao uso doses similares deste opióide pela via
intravenosa (LEIBETSEDER et al, 2006). Neste estudo, ambas as vias de
administração resultaram em analgesia pós-operatória satisfatória e de similar
duração de ação (LEIBETSEDER et al, 2006). Apesar do seu uso como
medicação pré-anestésica em pequenos animais ser popular na Europa, há
escassez de estudos controlados avaliando sua eficácia e segurança em cães e
felinos.
26
3. OBJETIVOS
A metadona, apesar de ser um opióide de grande potencial de uso em
medicina veterinária ainda é pouco estudada, havendo aspectos relativos a sua
farmacocinética e farmacodinâmica a serem esclarecidos. Portanto, o presente
estudo objetivou estudar de forma comparativa com a morfina (1 mg/kg, IV), as
respostas cardiovasculares, respiratórias, sedativas e comportamentais
observadas após o uso de duas doses de metadona (0,5 mg/kg e 1 mg/kg)
administradas pela via intravenosa em cães.
27
4. MATERIAL E MÉTODO
4.1. Animais
O presente estudo seguiu as normas do Colégio Brasileiro de
Experimentação Animal e foi previamente aprovado pela Comissão de Ética e
Experimentação Animal da Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia,
UNESP, Campus de Botucatu sob o protocolo número 128/2006.
Foram utilizados seis animais, sem raça definida, quatro fêmeas e dois
machos castrados, pesando 16,4 ± 2,8 (média ± desvio padrão), procedentes do
canil do Departamento de Cirurgia e Anestesiologia Veterinária da Faculdade de
Medicina Veterinária e Zootecnia, UNESP, Campus Botucatu. A seleção dos
animais foi baseada em exame clínico e em exames laboratoriais dentro dos
valores de referência (hemograma, uréia, creatinina, fosfatase alcalina, e alanina
amino transferase). Exames sorológicos para diagnóstico de Leptospirose,
Toxoplasmose e Brucelose foram realizados sendo que todos apresentaram
resultados negativos para estas patologias. Exames eletrocardiográficos prévios
também foram realizados para descartar a presença de cardiopatias.
Os animais foram anestesiados em três ocasiões distintas com intervalo
mínimo de uma semana entre cada experimento. Para se evitar interferência da
ordem de escolha dos fármacos administrados, esta foi determinada
aleatoriamente de forma que todos animais receberam os três tratamentos, sendo
que o avaliador permaneceu “cego” durante todo experimento.
4.2. Instrumentação
Todos os animais foram submetidos a jejum alimentar prévio de 12 horas e
água ad libitum. A indução anestésica foi realizada com isofluorano
1
, diluído em
oxigênio puro, administrado por meio de máscara facial, conectada a um circuito
circular valvular com absorvedor de CO
2
.
2
O vaporizador foi ajustado de forma a
1 Isoforine, Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos. Itapira, SP, Brasil
2 Aparelho de Anestesia Línea C, Intermed LTDA, São Paulo, SP, Brasil*
28
vaporizar uma concentração de 5% com um fluxo de O
2
de 300 mL/kg/min até que
houvesse a inibição do reflexo laringotraqueal, permitindo a intubação.
Imediatamente após a intubação orotraqueal a sonda foi conectada ao sistema
com reinalação parcial (fluxo de O
2
de 50m-100 L/kg/min) e o vaporizador ajustado
para manter um plano moderado de anestesia, de acordo como julgamento clínico.
Os animais permaneceram sob ventilação controlada de forma que a
concentração de CO
2
expirado (ETCO
2
) permanecesse dentro dos limites
fisiológicos (35-45 mm Hg); obtidos por um tubo coletor de amostra de gases, na
extremidade da sonda endotraqueal interligado ao monitor multiparamétrico.
3
Os
animais foram posicionados em decúbito dorsal, sobre o colchão térmico para,
manter a temperatura corpórea durante a instrumentação.
Após tricotomia prévia, foram fixados eletrodos adesivos nas regiões acima
das articulações úmero-rádio-ulnares e das articulações fêmuro-tíbio-patelares
para registro do eletrocardiograma. Durante o experimento, o traçado
eletrocardiográfico (2ª derivação de Einthoven) foi armazenado em um
computador por meio um módulo de aquisição de dados.
4
Após a anti-sepsia, foi realizada a venopunção cefálica direita com um cateter
20G.
5
Em seguida a anti-sepsia da região metatarsiana foi inserido um segundo
cateter 20G na artéria metatarsiana por meio de punção percutânea. Os cateteres
foram preenchidos com solução salina heparinizada e temporariamente ocluídos.
Após tricotomia e anti-sepsia da região cervical, introduziu-se de forma
asséptica um cateter introdutor n˚ 6
6
na veia jugular direita empregando-se a
técnica de Seldinger. Um cateter de artéria pulmonar n˚ 5F
7
, previamente
preenchido com solução salina heparinizada e conectado a transdutores de
pressão, foi introduzido na veia jugular através do cateter introdutor até que sua
3 A/S Anaesthesia Monitor, Datex Ëngstrom, Helsinki, Finlândia.
4 TEB versão 2.17, Tecnologia Eletrônica Brasileira, São Paulo, SP.
5 BD Insyte, Becton Dickinson Ind. Cirúrgicas LTDA, Brasil.
6 Kit introdutor percutâneo nº6 F- Edwards Critical Care Division, U.S.A.
7 Swan Ganz Catheter Model 132 nº5 F- Edwards Critical Care Division, U.S.A
29
extremidade distal estivesse posicionada na artéria pulmonar. O correto
posicionamento do cateter de artéria pulmonar foi verificado através da
observação das ondas de pressão características, na tela do monitor
multiparamétrico. Para tanto, balonete presente na extremidade distal do cateter
foi preenchido com 1 mL de ar. Com o balonete insuflado, o cateter foi então
introduzido lentamente até a obtenção do traçado de pressão de oclusão da
artéria pulmonar (POAP). A confirmação do correto posicionamento da
extremidade do cateter em um tronco da artéria pulmonar foi constatada através
da alternância entre o traçado da POAP e o traçado da pressão da artéria
pulmonar (PAP), observado com a insuflação e remoção de ar do balonete,
respectivamente.
Subseqüentemente ao seu correto posicionamento, o cateter de artéria
pulmonar foi temporariamente desconectado dos transdutores de pressão e
vedado após preenchimento dos lumens proximal (PVC) e distal (PAP e POAP)
com solução salina heparinizada. O cateter foi fixado à região cervical com uma
atadura auto-aderente, evitando-se seu deslocamento durante a fase de
recuperação anestésica do animal.
Ao término da instrumentação, a administração de isofluorano foi
interrompida e cada animal foi assistido até a completa recuperação da anestesia
(nível de consciência e deambulação normais), Sendo este período nunca inferior
a 60 minutos.
4.3. Parâmetros avaliados
Após a recuperação da anestesia, os animais foram novamente conectados
ao monitor multiparamétrico e adequados ao ambiente (luzes apagadas e silêncio
na sala experimental), até que estes se apresentassem tranqüilos, para obtenção
dos parâmetros basais. Para mensuração das pressões, durante a coleta dos
parâmetros basais em todos os tratamentos, empregou-se o mínimo de contenção
física, ao mesmo tempo em que se acariciava o animal de forma a reduzir sua
ansiedade.
30
Dois transdutores foram conectados às vias proximal e distal do cateter de
termodiluição para mensuração contínua da PVC e da PAP, respectivamente. A
via distal deste cateter também foi empregada para mensuração intermitente da
POAP ao se inflar o balonete de sua extremidade com 1 mL de ar. Um terceiro
transdutor foi conectado ao cateter fixado na artéria metatarsiana para
monitoração contínua da pressão arterial sistólica, diastólica e média (PAS, PAD e
PAM). Após sua conexão ao monitor multiparamétrico, todos os transdutores de
pressão foram calibrados em relação `a pressão atmosférica, após terem sido
nivelados na altura do olecrano, caso o animal estivesse em decúbito esternal ou
no plano sagital mediano, caso o animal se apresentasse em decúbito lateral.
O termistor localizado na extremidade do cateter de artéria pulmonar foi
empregado para se monitorar a temperatura corpórea (T) e também para
mensuração da mudança da temperatura do sangue durante as mensurações do
débito cardíaco (DC) por termodiluição.
Os valores de FC, PAS, PAD, PAM, PVC, PAP, POAP, e T representativos
de cada momento de coleta de dados foram calculados com a média aritmética
destes parâmetros, registrados imediatamente antes e após a mensuração do DC.
As mensurações do débito cardíaco (DC) foram realizadas pelo método de
termodiluição, empregando-se como indicador térmico a solução de glicose a 5%
resfriada (10 a 18 ºC) administrada no interior da veia cava através da via proximal
do cateter de termodiluição. Para cada momento de coleta de dados, a solução de
glicose a 5% foi injetada na forma de bolus de 5 mL a cada vez até que se
obtivessem 3 curvas de termodiluição resultando em valores de DC com o máximo
de 10% de diferença entre si, ou até que se um atingisse o total de seis bolus
subseqüentes de glicose a 5%. Os valores de DC representativos de cada tempo
foram calculados com base na média aritmética dos três valores mais próximos
entre si.
Amostras de sangue arterial foram coletadas em seringas heparinizadas e
analisadas imediatamente em equipamento automatizado
8
após correção dos
8 Aparelho de hemogasometria 248PH Blood Gas Analiser CIBA-Corning Diagnostics LTDA.
31
gases sangüíneos com base na temperatura corpórea para determinação dos
valores de pH, pressão parcial de CO
2
e O
2
arterial (PaCO
2
e PaO
2
) e bicarbonato
(HCO
3
-
).
Posteriormente à aquisição dos dados em cada tempo, foram calculados os
valores de superfície corpórea (SC = peso (gramas)2/3x10,1x10
-4
), índice cardíaco
(IC = DC x SC
-1
), índice sistólico (IS = IC x FC
-1
), índice de resistência vascular
sistêmica [IRVS = (PAM - PVC) x IC
-1
x 79.9] e índice resistência vascular
pulmonar [IRVP = (PAP – POAP) x IC
-1
x 79.9], bem como foi determinado o
hematócrito (Ht) com o emprego amostras de sangue arterial.
A sedação foi avaliada a partir dos 15 min após a administração dos
fármacos. A avaliação da intensidade de sedação foi baseada na versão
modificada de escore quantitativo previamente descrito na literatura (VAINIO et al,
1986; KUUSELA et al, 2000, KUUSELA et al, 2001) em que 0 é o escore mínimo e
indica grau normal de consciência, enquanto 22 é o escore máximo que indica
sedação e hipnose profunda, conforme quadro abaixo.
32
Quadro 1: Escore descritivo para avaliação da intensidade da sedação em cães
(modificado de KUUSELA et al 2000)
Postura (0 a 4): 0: Posição quadrupedal, propriocepção normal (animal
deambula normalmente).
1: Sustenta posição quadrupedal, mas permanece maior parte
do tempo em decúbito esternal ou lateral.
2: Permanece em decúbito esternal de forma espontânea.
Sustenta a cabeça.
3: Decúbito lateral, eventualmente se mexe ou levanta a
cabeça.
4: Decúbito lateral espontâneo, quando não estimulado não se
mexe e não sustenta a cabeça.
Reflexo Palpebral (0 a 3) 0: Reflexos palpebral lateral e medial forte
1: Reflexo palpebral lateral e medial presentes (diminuídos)
2: Reflexo palpebral medial presente e lateral ausente
3: Ausência de reflexo palpebral (medial e lateral)
Posição do globo ocular (0-2) 0: Globo central
1: Globo semi-rotacionado
2: Globo rotacionado
Relaxamento de língua e
mandíbula (0-4)
0: Tônus de mandíbula e língua normais
1: Tônus de mandíbula e língua reduzidos permite a abertura
da mandíbula com certo grau de dificuldade, retrai a língua
prontamente quando se tenta expô-la.
2: Tônus de mandíbula reduzido, a língua pode ser exposta,
mas logo o animal reage retraindo-a.
3: Tônus de mandíbula significativamente reduzido, a língua
pode ser exposta sem dificuldade, porém há certo tônus e o
animal movimenta a língua ou a retrai.
4: Ausência de tônus de mandíbula e língua.
Resposta a estímulo sonoro
(palmas)
(0-2)
0: Animal alerta, prontamente reage a um apito posicionado a
1 metro de distância.
1: Animal apresenta reação reduzida ao som (movimenta a
orelha, se mexe, porém aparenta sedado).
2: Ausência de reação ao som
Resistência quando
posicionado em decúbito
lateral (0-3)
0: Animal resiste. Prontamente retorna à posição quadrupedal
e/ou decúbito esternal quando posicionado em decúbito lateral
1: Oferece pouca ou nenhuma resistência, porém retorna
prontamente à posição quadrupedal e/ou esternal caso se
permita.
2: Não oferece resistência, porém de mexe ou levanta a
cabeça, retornado a decúbito esternal caso se permita.
3: Não resiste à contenção em decúbito lateral
Aparência geral (0-4) 0: Grau de consciência normal /alerta
1: Animal aparenta estar superficialmente sedado, reage
prontamente a estímulos ambientais e ou se movimenta.
2: Animal aparenta grau moderado de supressão da
consciência, se movimenta espontaneamente ou reage a
estímulos ambientais.
3: Animal aparenta estar em sono profundo, porém
eventualmente se movimenta em resposta estímulos
ambientais.
4: Animal aparenta estar em sono profundo, decúbito lateral
espontâneo.
33
Um mesmo indivíduo, o qual desconhecia o tratamento administrado ao
animal, avaliou os escores de sedação em todas as ocasiões, bem como registrou
a possível ocorrência de fenômenos clínicos, como vômito, defecação e euforia no
transcorrer do período experimental.
4.4. Protocolo experimental
Em um delineamento aleatório cruzado, os animais receberam morfina
9
(1mg/kg), metadona
10
(0,5 mg/kg ou 1,0 mg/kg), aguardando-se um período
mínimo de 1 semana de intervalo entre cada tratamento. Após a coleta dos
parâmetros cardiorrespiratórios basais, os opióides diluídos em solução fisiológica
a 0,9% (volume total: 5 mL), foram administrados pela via intravenosa durante um
minuto. Os parâmetros foram novamente coletados após 5, 15, 30 e 60 e 120
minutos do término da administração dos fármacos, enquanto os escores de
sedação foram registrados durante os mesmos tempos, à exceção do tempo 5
min.
Ao término de cada experimento os animais foram acompanhados até a sua
recuperação completa, recebendo uma dose única de anti-inflamatório não
esteroidal (meloxicam
11
0,2 mg/kg/SC ), e penicilina benzatina
12
30.000UI/kg/SC
8
e curativo local nos locais das punções para introdução dos cateteres.
4.5. Análise Estatística
A análise estatística foi realizada utilizando-se o programa SAS versão
8.02.
13
Para análise dos efeitos dos tratamentos sobre as varáveis paramétricas,
empregou-se um delineamento em parcelas subdivididas, considerando-se tempo
como parcela e tratamento com sub-parcela. O valor de F da tabela de análise de
9 Dimorf®- Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos.
10 Metadon®- Cristália Produtos Químicos Faracêuticos.
11 Meloxicam medicamento genérico- Eurofarma Laboratórios LTDA.
12 Pentabiótico Reforçado®- Fort Dodge Saúde Animal LTDA.
13 SAS for Windows version 8.02, SAS Institute, Cary, NC
34
variância (ANOVA) foi empregado para se estudar o efeito do tempo, tratamento, e
interação tratamento x tempo, seguido por um teste de comparações múltiplas
análogo ao teste de Tukey, para se avaliar o efeito dos fármacos e do tempo sobre
as variáveis contínuas. Para comparação dos escores de sedação entre
tratamentos, empregou-se o teste de Kruskal-Wallis, seguido pelo teste de Dunn.
As variáveis paramétricas são apresentadas com média ± desvio padrão,
enquanto as variáveis não paramétricas (escores) são apresentadas como
medianas e interquartis. A hipótese nula (ausência de diferença entre tratamentos)
foi rejeitada quando P < 5%.
35
5. RESULTADOS
5.1. Variáveis hemodinâmicas
O animal 6 apresentou algumas respostas atípicas em relação ao restante
da população estudada no que se refere a algumas variáveis hemodinâmicas; fato
este confirmado com o teste estatístico para detecção de “outliers” (teste de
Grubb). Portanto os valores hemodinâmicos obtidos para este animal não foram
submetidos à análise estatística e são apresentados e discutidos separadamente.
Não houve diferenças entre os tratamentos no momento basal para as
variáveis cardiovasculares estudadas. As valores hemodinâmicos obtidos na
população de 5 animais são apresentados nas tabelas 1 e 2 e figuras 2 e 3.
A morfina causou redução significativa a freqüência cardíaca dos 30 aos
120 min após sua administração (-15% a -26 % de redução dos valores médios
em relação aos valores médios basais) (Tabela 1, Figura 2). Por outro lado, ambas
as doses de metadona (0,5 e 1,0 mg/kg) causaram redução significativa da FC
durante todo o período de coleta de dados, registrando-se reduções nos valores
médios que variaram entre -19% a -28% e entre -32% a -46% com a doses de 0,5
e 1,0 mg/kg, respectivamente. A comparação entre tratamentos revelou que a FC
no tratamento com 1,0 mg/kg de metadona resultou em valores de FC
significativamente menores que os valores de FC observados com o uso de
morfina durante 90 min após a administração dos opióides. A dose menor de
metadona (0,5 mg/kg) resultou em valores de FC intermediários observados com a
morfina e a metadona (1 mg/kg) durante 30 minutos.
Ao mesmo tempo em que houve uma redução de pequena magnitude da
FC após o tratamento com morfina, o IC também não se alterou de forma
substancial após a administração deste opióide, à exceção de uma redução
significativa deste parâmetro em relação aos valores basais (-19% de redução)
registrada ao final do período de observação (120 min). Por outro lado, reduções
mais intensas e mais prolongadas no IC foram observadas com o uso da
metadona. Enquanto o emprego de 0,5 mg/kg de metadona reduziu o IC por 60
min após sua administração (-17% a -27% de redução nos valores médios), a
36
dose mais elevada de metadona (1 mg/kg) reduziu o IC durante todo o período
experimental (-24% a -52% de redução nos valores médios). A comparação entre
tratamentos revelou que a administração de 0,5 ou de 1,0 mg/kg de metadona
resultou em valores de IC significativamente menores que no tratamento morfina
durante 60 min após o emprego do opióide. Apesar de haver uma discreta
tendência aos valores médios de IC serem menores com a dose de 1,0 mg/kg em
relação a dose de 0,5 mg/kg de metadona, não houve diferença na intensidade de
depressão do IC induzidos por ambas as doses deste opióide; à exceção dos 30
min quando a dose 1,0 mg/kg causou redução mais significativa do IC que a dose
de 0,5 mg/kg.
O emprego da morfina não modificou significativamente o IRVS (variação
nos valores médios em relação aos valores médios basais de 2% a 24%). Nos
animais tratados com 1 mg/kg de metadona, paralelamente à redução de maior
intensidade na FC e no IC, observou-se uma elevação significativa na IRVS em
relação aos valores basais e em relação ao tratamento morfina, a qual perdurou
por 60 minutos após a administração dos fármacos em estudo. No tratamento
metadona (1mg/kg), a IRVS atingiu seu valor máximo após 5 min da administração
do opióide, com valores médios 165% acima dos valores médios basais. No
tratamento com metadona dose baixa, a IRVS também se elevou em relação aos
valores basais, resultando em valores de IRVS mais elevados que no tratamento
morfina aos 5, 15 e 60 min (elevação máxima em relação aos valores basais de
57% aos 15 min). Apesar do tratamento com 0,5 mg/kg de metadona ter resultado
em valores de IRVS significativamente maiores que no tratamento morfina aos 5,
15 e 60 min, estes foram inferiores, com exceção aos 60 min, aos valores
observados com o tratamento empregando dose maior do mesmo opióide (1,0
mg/kg).
Houve elevação de pequena magnitude na PAM somente após 5 min da
administração de morfina (16% de elevação em relação aos valores basais).
Embora as elevações na PAM induzidas por ambas as doses de metadona não
tenham sido de grande magnitude (elevações máximas de 23% e 35% com o uso
de 0,5 e 1,0 mg/kg de metadona, respectivamente) os valores de PAM
37
permaneceram significativamente elevados em relação à morfina e ao valor basal
por um período de tempo relativamente prolongado com este fármaco (até 60
min). Enquanto a dose de 1,0 mg/kg de metadona resultou em valores de PAM
mais elevados que o tratamento morfina durante 60 min, a dose de 0,5 mg/kg
deste opióide resultou em valores de PAM mais elevados em relação a morfina
somente aos 15 e 60 min.
38
TABELA 1. Variação dos valores médios (± desvio padrão) de freqüência cardíaca (FC), débito cardíaco (DC), índice cardíaco (IC),
índice sistólico (IS), índice de resistência vascular sistêmica (IRVS) e pressão arterial média (PAM), em 5 cães tratados com 1
mg/kg/IV de morfina (Morf), 0,5 mg/kg/IV de metadona (Met 0,5) e 1,0 mg/kg/IV de metadona (Met 1,0).
Tempo (min)
Parâmetro Tratamento 0 5 15 30 60 90 120
Morf
117 ± 15 107 ± 22
A
104 ± 18
A
99 ± 17*
A
89 ± 12*
A
90 ± 13*
A
86 ± 11*
Met 0,5
109 ± 13 88 ± 17*
B
80 ± 22*
B
80 ± 11*
B
78 ± 9*
A
86 ± 8*
AB
80 ± 9*
FC
(bat/min)
Met 1,0
116 ± 19 67 ± 25*
C
65 ± 24*
C
63 ±16*
C
69 ± 12*
B
73 ± 8*
B
79 ± 10*
Morf
3.54 ± 0.70 3.73 ± 0.77 3.60 ± 0.59 3.33 ± 0.70 3.35 ± 0.48 3.21 ± 0.36 2.89 ± 0.69
Met 0.5
3.32 ± 0.50 2.59 ±0.62 2.44 ± 0.61 2.59 ± 0.35 2.47 ± 0.21 2.71 ± 0.24 2.74 ± 0.30
DC
(L/min)
Met 1.0
4.02 ± 0.89 1.98 ± 0.71 1.92 ± 0.55 1.94 ± 0.56 2.43 ± 0.83 2.82 ± 0.97 3.02 ± 0.89
Morf
5.42 ± 1.33 5.70 ± 1.36
A
5.47 ± 0.79
A
5.04 ± 0.92
A
5.09 ± 0.72
A
4.90 ± 0.70 4.40 ± 1.07*
Met 0.5
5.11 ± 1.00 3.94 ± 0.88*
B
3.72 ± 0.81*
B
3.98 ± 0.69*
B
3.82 ± 0.66*
B
ZA
4.20 ± 0.77 4.24 ± 0.83
IC
(L/min/m
2
)
Met 1.0
6.14 ± 1.48 3.07 ± 1.32*
B
2.95 ± 1.06*
B
2.96 ± 0.88*
C
3.73 ± 1.33*
B
4.34 ± 1.56* 4.67 ± 1.53*
Morf
46 ± 9 54 ± 8 53 ± 8 51 ± 9 57 ± 8 55 ± 11 51 ± 7
Met 0.5
47 ± 7 45 ± 8 47 ± 4 50 ± 7 49 ± 10 48 ± 6 53 ± 13
IS
(mL/bat/m
2
)
Met 1.0
55 ± 22 47 ± 16 49 ± 19 50 ± 21 54 ± 17 60 ± 24 58 ± 17
Morf
1402 ± 231 1506 ± 283
C
1372 ± 140
C
1422 ± 193
B
1384 ± 118
B
1503 ± 164 1736 ± 281
Met 0.5
1415 ± 179 2178 ± 588*
B
2221 ± 714*
B
1896 ± 270
B
2091 ± 362*
A
1869 ± 386 1822 ± 392
IRVS
(dinas.seg/
cm
5
/m
2
)
Met 1.0
1203 ± 283 3192 ± 882*
A
3044 ± 836*
A
2876 ± 746*
A
2313 ± 659*
A
1825 ± 709* 1699 ± 813
Morf
95 ± 5 110 ± 14*
B
97 ± 11
B
92 ± 11
B
93 ± 12
B
96 ± 8
A
99 ± 10
A
Met 0.5
92 ± 6
113 ± 8*
B
108 ± 6*
A
101 ± 12
AB
106 ± 13*
A
102 ± 14
A
100 ± 13
A
PAM
(mm Hg)
Met 1.0
92 ± 5 124 ± 4*
A
116 ± 4*
A
111 ± 9*
A
109 ± 10*
A
95 ± 13
A
95 ± 13
A
Linhas: Médias de tratamentos seguidas por pelo símbolo (*) diferem em relação ao valor basal (0 min). Colunas: Médias de tratamentos seguidas
por letras diferentes apresentam diferença estatistica significativa ao nível de 5% de probabilidade (A > B > C).
39
0 5 15 30 60 90 120
0
20
40
60
80
100
120
140
Morfina
Metadona 0,5
Metadona 1,0
A
B
C
A
B
C
A
B
C
A
AB
B
A
AB
B
Tempo
FC (bat/min)
0 5 15 30 60 90 120
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
4.5
5.0
Morfina
Metadona 0,5
Metadona 1,0
A
A
B
A
AB
B
A
AB
B
Tempo
DC (L/min)
0 5 15 30 60 90 120
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Morfina
Metadona 0,5
Metadona 1,0
A
B
B
A
B
B
A
C
B
A
B
B
Tempo
IC (L/min/m
2
)
0 5 15 30 60 90 120
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Morfina
Metadona 0,5
Metadona 1,0
Tempo
IS (mL/bat/m
2
)
0 5 15 30 60 90 120
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
4500
Morfina
Metadona 0,5
Metadona 1,0
A
B
C
A
B
C
A
B
B
A
A
B
Tempo
IRVS (dinas
•
•
•
•
cm
5
/m
2
)
0 5 15 30 60 90 120
40
50
60
70
80
90
100
110
120
130
140
Morfina
Metadona 0,5
Metadona 1,0
A
B
B
B
A
A
A
AB
B
A
A
B
Tempo
PAM (mm Hg)
Figura 2
. Variação dos valores médios (± desvio padrão) de freqüência cardíaca (FC),
débito cardíaco (DC), índice cardíaco (IC), índice sistólico (IS), índice de resistência
vascular sistêmica (IRVS) e pressão arterial média (PAM), em 5 cães tratados com 1
mg/kg/IV de morfina, 0,5 mg/kg/IV e 1,0 mg/kg/IV de metadona. Para cada tempo: médias
seguidas por letras diferentes apresentam diferença estatistica significativa ao nível de 5%
de probabilidade (A > B > C).
40
Os valores de PVC se elevaram significativamente em relação aos valores
basais em todos os tratamentos. No entanto a elevação da PVC foi mais intensa e
prolongada no tratamento com 1,0 mg/kg de metadona. Enquanto observou-se
elevação significativa em relação aos valores basais somente aos 5 min e 120 min
no grupo morfina, para ambas as doses de metadona, esta elevação persistiu
durante todo o período de observação (120 min). A dose de 1,0 mg/kg de
metadona resultou em valores mais elevados PVC que o tratamento morfina
durante 60 min após a administração dos fármacos. Apesar da menor dose de
metadona também resultar em valores PVC maiores que os observados no
tratamento morfina neste mesmo período, estes foram menores quando
comparados a dose mais elevada deste opióide durante 60 min, à exceção do
tempo 15 min.
A POAP apresentou elevação significativa em relação aos valores basais
em todos os tratamentos. No entanto, houve variação na intensidade e duração
desta elevação. Enquanto no tratamento morfina observou-se uma elevação de
curta duração da POAP, detectada apenas aos 5 min (71 % de elevação nos
valores médios), nos tratamentos com 0,5 mg/kg e 1,0 mg/kg de metadona a
POAP se elevou por 90 e 120 min, respectivamente. As elevações máximas dos
valores médios foram registradas após 5 min da administração do opióide (129% e
143% de elevação após 0,5 mg/kg e 1,0 mg/kg de metadona, respectivamente).
Nas comparações entre tratamentos, ambas as doses de metadona resultaram em
valores de POAP similares e significativamente maiores que os valores registrados
com o uso de morfina durante 30 min. Aos 60 min, somente a dose de 1,0 mg/kg
deste opióide resultou em valores de POAP maiores que no tratamento morfina.
Enquanto a PAP se elevou em relação aos valores basais somente aos 5
min após a administração de morfina (25% de aumento), esta variável
permaneceu elevada em relação aos valores basais por 60 min com ambas as
doses de metadona (elevação máxima aos 5 min: 44% e 56% com o emprego de
0,5 mg/kg e 1,0 mg/kg de metadona, respectivamente). Embora a diferença entre
tratamentos tenha sido de pequena magnitude, as dose de 0,5 mg/kg de
metadona resultou em valores de PAP maiores que no tratamento morfina aos 5 e
41
15 min, enquanto a dose de 1,0 mg/kg deste opióide foi associada a valores
maiores que os observados com a morfina aos 5 e 30 min.
Os valores de IRVP apresentaram maior variabilidade que as demais
variáveis contínuas estudadas. Aos 5 min após a administração de 1,0 mg/kg de
metadona, observou-se aumento significativo na IRVP em relação ao valor basal
(75% de elevação) e em relação aos demais tratamentos.
42
TABELA 2.
Variação dos valores médios (± desvio padrão) de pressão arterial sistólica e diastólica (PAS e PAD), pressão venosa central (PVC),
pressão de oclusão da artéria pulmonar (POAP), pressão da artéria pulmonar (PAP) e índice de resistência vascular pulmonar (IRVP) em 5 cães
tratados com 1 mg/kg/IV de morfina (Morf), 0,5 mg/kg/IV de metadona (Met 0,5) e 1,0 mg/kg/IV de metadona (Met 1,0).
Tempo (min)
Parâmetro Tratamento 0 5 15 30 60 90 120
Morf
149 ± 14 176 ± 2* 158 ± 14 151 ± 14
B
151 ± 20
B
160 ± 15
B
160 ± 14
B
Met 0.5
146 ± 14 183 ± 15* 172 ± 23 157 ± 11
AB
168 ± 11
AB
159 ± 11
B
160 ± 10
B
PAS
(mm Hg)
Met 1.0
143± 14 192 ± 30* 178 ± 29* 179 ± 26*
A
183 ± 28*
A
181 ± 31*
A
184 ± 21*
A
Morf
74 ± 7 84 ± 11 73 ± 11 69 ± 11
B
69 ± 9
B
72 ± 8 74 ± 7
Met 0.5
70 ± 7 84 ± 6* 83 ± 3* 79 ± 7
AB
80 ± 12
AB
77 ± 12 75 ± 12
PAD
(mm Hg)
Met 1.0
72 ± 5 94 ± 17* 91 ± 4* 85 ± 10*
A
82 ± 11
A
74 ± 8 75 ± 4
Morf
3 ± 1 6 ± 2*
C
4 ± 1
B
4 ± 1
C
5 ± 2
C
5 ± 2 6 ± 2*
Met 0.5
3 ± 1 10 ± 3*
B
10 ± 3*
A
8 ± 2*
B
7 ± 3*
B
6 ± 2* 5 ± 2*
PVC
(mm Hg)
Met 1.0
3 ± 2 13 ± 3*
A
12 ± 3*
A
11 ± 2*
A
10 ± 4*
A
6 ± 4* 6 ± 3*
Morf
7 ± 2 12 ± 4*
B
9 ± 2
B
8 ± 1
B
9 ± 3
B
9 ± 2 8 ± 1
A
Met 0.5
7 ± 1 16 ± 3*
A
13 ± 4*
A
13 ± 2*
A
12 ± 3*
AB
11 ± 4* 9 ± 1
AB
POAP
(mm Hg)
Met 1.0
7 ± 1 17 ± 3*
A
15 ± 3*
A
16 ± 3*
A
13 ± 3*
A
11 ± 3* 11 ± 2*
B
Morf
16 ± 3 20 ± 2*
B
19 ± 2
B
17 ± 1
B
18 ± 1 19 ± 2 19 ± 1
Met 0.5
16 ± 2 23 ± 3*
A
22 ± 4*
A
20 ± 1*
AB
20 ± 3* 18 ± 2 17 ± 2
PAP
(mm Hg)
Met 1.0
16 ± 2 25 ± 2*
A
21 ± 2*
AB
21 ± 2*
A
20 ± 1* 17 ± 2 17 ± 2
Morf
146 ± 42 117 ± 56
B
143 ± 33 146 ± 30 138 ± 34 171 ± 22 206 ± 53
A
Met 0.5
136 ± 23 160 ± 49
AB
202 ± 108 146 ± 36 176 ± 16 134 ± 47 150 ± 20
AB
IRVP
(dinas.seg/
cm
5
/m
2
)
Met 1.0
122 ± 40 213 ± 99*
A
178 ± 110 152 ± 58 142 ± 63 112 ± 35 126 ± 43
B
Linhas: Médias de tratamentos seguidas por pelo símbolo (*) diferem em relação ao valor basal (0 min). Colunas: Médias de tratamentos seguidas por letras
diferentes apresentam diferença estatistica significativa ao nível de 5% de probabilidade (A > B > C)
43
0 5 15 30 60 90 120
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
Morfina
Metadona 0,5
Metadona 1,0
A
AB
B
A
AB
B
A
B
B
A
B
B
Tempo
PAS (mm Hg)
0 5 15 30 60 90 120
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
Morfina
Metadona 0,5
Metadona 1,0
A
AB
B
A
AB
B
Tempo
PAD (mm Hg)
0 5 15 30 60 90 120
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
Morfina
Metadona 0,5
Metadona 1,0
A
B
C
A
A
B
A
B
B
A
B
C
Tempo
PVC (mm Hg)
0 5 15 30 60 90 120
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
Morfina
Metadona 0,5
Metadona 1,0
+
A
A
B
A
A
B
A
A
B
A
AB
B
Tempo
POAP (mm Hg)
0 5 15 30 60 90 120
0
5
10
15
20
25
30
Morfina
Metadona 0,5
Metadona 1,0
A
A
B
A
AB
B
A
AB
B
Tempo
PAP (mm Hg)
0 5 15 30 60 90 120
0
50
100
150
200
250
300
350
Morfina
Metadona 0,5
Metadona 1,0
A
AB
B
A
AB
B
Tempo
IRVP (dinas
•
•
•
•
cm
5
/m
2
)
Figura 3
. Variação dos valores médios (± desvio padrão) de pressão arterial sistólica
e diastólica (PAS e PAD), pressão venosa central (PVC), pressão de oclusão da
artéria pulmonar (POAP), pressão da artéria pulmonar (PAP) e índice de resistência
vascular pulmonar (IRVP) em 5 cães tratados com 1 mg/kg/IV de morfina, 0,5 mg/kg/IV
e 1,0 mg/kg/IV de metadona. Para cada tempo: médias seguidas por letras diferentes
apresentam diferença estatistica significativa ao nível de 5% de probabilidade (A > B >
C)
44
Observou-se considerável variação na resposta do animal 6 em relação
ao restante da população estudada para um mesmo tratamento, sendo que
inúmeros valores registrados neste animal foram categorizados como atípicos
ou como “outliers” dentro de uma distribuição Gaussiana (Figuras 4,5 e 6,
Tabela 3).
Enquanto a resposta hemodinâmica na maioria da população tratada com
morfina se caracterizou por reduções moderadas na FC e IC, sem alterações
significativas na IRVS, no animal 6 observaram-se reduções de maior
magnitude na FC e IC (redução aos 5 min de -54% e -69%, respectivamente)
que foram acompanhadas de elevações marcantes no IRVS e na PVC
(elevação de 352% e 550% aos 5 min na IRVS e PVC, respectivamente)
(Figura 4). Os valores de FC neste animal permaneceram abaixo dos intervalos
que compreendem 95% dos valores da população (média ± 2 vezes o desvio
padrão) dos 5 min aos 60 min após a administração da morfina; enquanto os
valores de IC deste animal permaneceram abaixo deste intervalo durante 90
min subseqüentes à administração do opióide. Por sua vez, devido elevação
marcante na IRVS induzida pela morfina no animal 6 contrastar
significativamente com os valores de IRVS observados no restante da
população, os valores desta variável no animal 6 foram considerados “outliers”
dos 5 min aos 60 min da administração do opióíde (P < 0,05) e se posicionaram
fora dos 95% dos valores observados na população dos 5 min aos 90 min após
a morfina. A PAM no momento basal foi menor que os 95% dos valores da
população no momento basal, se elevando acima deste intervalo aos 15 min
após a morfina.
No tratamento com 0,5 mg/kg de metadona, as variáveis hemodinâmicas
que se posicionaram fora do intervalo gerado pela média ± 2 vezes o desvio
padrão foram os valores de FC, IC, IRVS, PAM, PVC e POAP (Figura 5). Neste
animal, a FC e IC permaneceram acima do intervalo que abrange 95% da
população, à exceção dos valores basais e dos valores registrados aos 90 min.
Por outro lado, o IRVS (0 a 60 min), a PAM (5 e 15 min), a PVC e a POAP (5
min), apresentaram valores menores que os intervalos gerados pela média ± 2
vezes o desvio padrão.
45
Observou que o animal 6 apresentou também repostas notadamente
diferentes em relação ao restante da população também durante o tratamento
com 1 mg/kg de metadona, no que refere aos valores de PAM, PVC e PAOP
(Figura 6). Similarmente ao tratamento com 0,5 mg/kg de metadona, a PAM
não se elevou notadamente neste animal, com valores permanecendo abaixo
da média ± 2 vezes o desvio padrão dos 5 aos 30 min após a administração do
opióide, enquanto a PAM aos 15 e 30 min também foi considerada como
“outlier” (P < 0,05). Tanto a PVC, como a POAP e a PAP (Tabela 3) se
reduziram após a administração de 1,0 mg/kg de metadona no animal 6 e seus
respectivos valores se posicionaram abaixo dos intervalos de 95% da
população durante 60 min. No que se refere à POAP, os valores basais
também se apresentaram abaixo dos intervalos de 2 vezes o desvio padrão,
bem como o valor registrado aos 5 min foi classificado como “outlier” (P < 0,05).
Os valores de PAP registrados aos 5 e 15 min foram considerados “outliers”.
46
0 5 15 30 60 90 120
0
20
40
60
80
100
120
140
+
+
+
+
Tempo
FC (bat/min)
0 5 15 30 60 90 120
0
1
2
3
4
5
6
7
8
+
+
+
+
+
Tempo
IC (L/min/m
2
)
0 5 15 30 60 90 120
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
4500
5000
+
+
+
+
+
†
†
†
†
Tempo
IRVS (dinas
•
•
•
•
cm
5
/m
2
)
0 5 15 30 60 90 120
0
20
40
60
80
100
120
140
160
+
+
Tempo
PAM (mm Hg)
0 5 15 30 60 90 120
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
+
+
+
Tempo
PVC (mm Hg)
0 5 15 30 60 90 120
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
+
+
Tempo
POAP (mm Hg)
Figura 4. Variação dos valores de freqüência cardíaca (FC), índice cardíaco (IC),
índice de resistência vascular sistêmica (IRVS), pressão arterial média (PAM), pressão
venosa central (PVC) e pressão de oclusão da artéria pulmonar (POAP) no animal 6
ao ser tratado com 1,0 mg/kg/IV de morfina (quadrados não preenchidos) em
comparação aos valores médios (± desvio padrão) de 5 cães submetidos ao mesmo
tratamento (quadrados preenchidos).
+
Valores do animal 6 acima ou abaixo dos
intervalos gerados pela média ± 2 vezes o desvio padrão
†
“Outlier” de acordo com o
teste de Grubb (P < 0,05).
47
0 5 15 30 60 90 120
0
20
40
60
80
100
120
140
+
+
+
+
+
Tempo
FC (bat/min)
0 5 15 30 60 90 120
0
1
2
3
4
5
6
7
8
+
+
+
+
+
Tempo
IC (L/min/m
2
)
0 5 15 30 60 90 120
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
4500
5000
+
+
+
+
Tempo
IRVS (dinas
•
•
•
•
cm
5
/m
2
)
0 5 15 30 60 90 120
0
20
40
60
80
100
120
140
160
+
+
Tempo
PAM (mm Hg)
0 5 15 30 60 90 120
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
+
Tempo
PVC (mm Hg)
0 5 15 30 60 90 120
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
+
Tempo
POAP (mm Hg)
Figura 5. Variação dos valores de freqüência cardíaca (FC), índice cardíaco (IC),
índice de resistência vascular sistêmica (IRVS), pressão arterial média (PAM), pressão
venosa central (PVC) e pressão de oclusão da artéria pulmonar (POAP) no animal 6
ao ser tratado com 0,5 mg/kg/IV de metadona (círculos preenchidos) em comparação
aos valores médios (± desvio padrão) de 5 cães submetidos ao mesmo tratamento
(círculos não preenchidos).
+
Valores do animal 6 acima ou abaixo dos intervalos
gerados pela média ± 2 vezes o desvio padrão.
48
0 5 15 30 60 90 120
0
20
40
60
80
100
120
140
Tempo
FC (bat/min)
0 5 15 30 60 90 120
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Tempo
IC (L/min/m
2
)
0 5 15 30 60 90 120
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
4500
5000
Tempo
IRVS (dinas
•
•
•
•
cm
5
/m
2
)
0 5 15 30 60 90 120
0
20
40
60
80
100
120
140
160
+
+
+
†
†
Tempo
PAM (mm Hg)
0 5 15 30 60 90 120
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
+ +
+
+
Tempo
PVC (mm Hg)
0 5 15 30 60 90 120
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
+
+
+
+
+
†
Tempo
POAP (mm Hg)
Figura 6. Variação dos valores de freqüência cardíaca (FC), índice cardíaco (IC),
índice de resistência vascular sistêmica (IRVS), pressão arterial média (PAM), pressão
venosa central (PVC) e pressão de oclusão da artéria pulmonar (POAP) no animal 6
ao ser tratado com 1,0 mg/kg/IV de metadona (triângulos preenchidos) em
comparação aos valores médios (± desvio padrão) de 5 cães submetidos ao mesmo
tratamento (triângulos não preenchidos).
+
Valores do animal 6 acima ou abaixo dos
intervalos gerados pela média ± 2 vezes o desvio padrão.
†
“Outlier” de acordo com o
teste de Grubb (P < 0,05).
49
Tabela 3. Variação dos valores de índice sistólico (IS), pressão da artéria pulmonar
(PAP), índice de resistência vascular pulmonar (IRVP), no animal 6 ao ser tratado com
1,0 mg/kg/IV de morfina, 0,5 mg/kg/IV e 1 mg/kg/IV de metadona. Valores do animal 6
acima (+) ou abaixo (*) do intervalos gerados pela média ± 2 vezes o desvio padrão.
†
“Outlier” de acordo com o teste de Grubb (P < 0,05).
Tempo (min)
Variável Tratamento
0 5 15 30 60 90 120
Morf
55 40
36
+
40 48 43 44
Met 0,5
54 54 50 53 60 56 58
IS
Met 1,0
48 42 45 52 49 58 53
Morf
12 19 18 16 17 17 17
Met 0,5
17 20 19 22 19 19
21
*
PAP
Met 1,0
17
10+† 10+† 11+ 15+
15 16
Morf
113.7 183.0 183.9 141.5 180.5 173.5 173.5
Met 0,5
136.7
136.3
125.5
174.3
123.9
140.7
141.6
IRVP
Met 1,0
223.8 237.4 240.1 161.0 243.1 201.2 182.0
50
5.2. Variáveis hemogasométricas, temperatura e hematócrito
Não houve diferenças entre os tratamentos com relação aos valores
hemogasométricos basais. Apesar da observação de algumas alterações
estatisticamente significativas nos valores hemogasométricos após a
administração dos fármacos em estudo, estas alterações foram de pequena
relevância. (Tabela 4 e Figura 7).
Quando comparado aos valores basais, houve uma redução de pequena
relevância no pH em todos os tratamentos. Apesar desta diminuição do pH
não ter sido foi associada a alterações notáveis nos valores de PaCO
2
ou de
HCO
3
-
em nenhum tratamento, a redução do pH nos grupos tratados com 0,5 e
1,0 mg/kg de metadona, foi associada a uma tendência discreta a valores
menores de HCO
3
-
com o emprego deste opióide.
Cinco minutos após a administração dos opióides, os valores de PaO
2
foram significativamente menores com o emprego de ambas as doses de
metadona em relação a morfina. Nenhum animal tratado com morfina
apresentou hipoxemia (PaO
2
< 60 mm Hg), o valor mínimo individual (58,7 mm
Hg) registrado em todo o experimento foi observado em 1 animal após 5 min da
administração da dose mais elevada de metadona.
Os valores de Ht se elevaram em relação aos valores basais a partir de 15
min nos tratamentos morfina e metadona 0,5 mg/kg e a partir dos 5 min no
tratamento metadona 1,0 mg/kg. A dose mais elevada de metadona resultou
em valores de Ht significativamente maiores que no tratamento morfina dos 5
min aos 60 min após a administração dos opióides. Por sua vez, a dose menor
de metadona resultou em valores de Ht maiores que no grupo morfina e
similares ao tratamento metadona 1,0 mg/kg dos 30 a 90 min após a
administração dos fármacos em estudo.
A temperatura corpórea (TC) se reduziu em todos os tratamentos. Apesar
dos valores médios de TC observados no tratamento metadona 0,5 mg/kg
terem sido menores em relação ao tratamento morfina em determinados
tempos (5, 60, 90 e 120 min), tal diferença foi de pequena magnitude (diferença
máxima de 0,6
o
C entre os valores médios nos tratamentos morfina e metadona
0,5 mg/kg)
51
TABELA 4. Variação dos valores médios (± desvio padrão) de pH arterial (pH), pressão parcial de dióxido de carbono arterial (PaCO
2
), pressão parcial de
oxigênio arterial (PaO
2
), bicarbonato arterial (HCO
3
-
), Hematócrito (Ht) e temperatura do sangue na artéria pulmonar (TC), em 6 cães tratados com 1
mg/kg/IV de morfina (Morf), 0,5 mg/kg/IV de metadona (Met 0,5) e 1,0 mg/kg/IV de metadona (Met 1,0).
Tempo (min)
Parâmetro Tratamento 0 5 15 30 60 90 120
Morf
7.38 ± 0.03 7.39 ± 0.04
A
7.36 ± 0.03 7.35 ± 0.04 7.33 ± 0.03* 7.35 ± 0.03* 7.36 ± 0.03
Met 0,5
7.38 ± 0.02 7.36 ± 0.03
AB
7.33 ± 0.03* 7.31 ± 0.03* 7.32 ± 0.03* 7.34 ± 0.03* 7.35 ± 0.02
pH
Met 1,0
7.39 ± 0.02
A
7.35 ± 0.01
B
7.33 ± 0.06* 7.32 ± 0.02* 7.31 ± 0.02* 7.31 ± 0.04* 7.32 ± 0.03*
Morf
40 ± 4 40 ± 6 42 ± 4 44 ± 5
A
44 ± 3 44 ± 3 43 ± 4
Met 0.5
36 ± 4 39 ± 4 41 ± 4 39 ± 16
B
41 ± 5 41 ± 4 40 ± 3
PaCO
2
(mm Hg)
Met 1.0
38 ± 4 41 ± 5 41 ± 9 40 ± 6
AB
43 ± 5 45 ± 5* 43 ± 5
Morf
87 ± 9 92 ± 9
A
83 ± 9 81 ± 15 82 ± 7 85 ± 6 84 ± 10
Met 0.5
88 ± 9 81 ± 14
B
81 ± 10 83 ± 8 85 ± 6 88 ± 6 85 ± 5
PaO
2
(mm Hg)
Met 1.0
89 ± 8 80 ± 17
B
87 ± 19 90 ± 8 87 ± 8 85 ± 7 87 ± 6
Morf
22.8 ± 2.8 21.2 ± 3.6 22.5 ± 3.8 23.3 ± 3.7
A
23.5 ± 3.4 24.4 ± 3.8
A
25.2 ± 3.8
A
Met 0.5
20.5 ± 2.7 21.2 ± 1.5 20.9 ± 1.5 21.5 ± 2.5
AB
20.8 ± 1.5 21.4 ± 1.2
B
21.9 ± 1.2
B
HCO
3
-
(mmol/L)
Met 1.0
22.1 ± 2.0 21.7 ± 2.4 20.7 ± 2.3 20.0 ± 2.8
B
21.0 ± 2.4 22.1 ± 2.4
AB
22.0 ± 3.0
B
Morf
40 ± 4 41 ± 4
B
44 ± 3*
B
44 ± 2*
B
43 ± 2*
B
44 ± 3*
B
43 ± 3*
Met 0.5
41 ± 4 42 ± 4
B
45 ± 5*
B
49 ± 4*
A
49 ± 3*
A
48 ± 2*
A
46 ± 2*
Ht
(%)
Met 1.0
39 ± 3 46 ± 4*
A
50 ± 2*
A
50 ± 3*
A
50 ± 3*
A
47 ± 3*
AB
45 ± 2*
Morf
38.4 ± 0.4 38.1 ± 0.4
A
37.6 ± 0.4* 37.4 ± 0.3* 37.1 ± 0.5*
A
36.7 ± 0.4*
A
36.7 ± 0.4*
A
Met 0.5
38.1 ± 0.2
37.6 ± 0.3*
B
37.3 ± 0.
3*
37.3 ± 0.4*
36.5 ± 0.3*
B
36.3 ± 0.4*
B
36.3 ± 0.3*
B
TC
(
o
C)
Met 1.0
38.1 ± 0.2 37.8 ± 0.1
AB
37.6 ± 0.2* 37.3 ± 0.3* 36.9 ± 0.5*
A
36.6 ± 0.5*
AB
36.5 ± 0.5*
AB
Linhas: Médias de tratamentos seguidas por pelo símbolo (*) diferem em relação ao valor basal (0 min). Colunas: Médias de tratamentos seguidas por letras
diferentes apresentam diferença estatisticamente significativa ao nível de 5% de probabilidade (A > B > C).
52
0 5 15 30 60 90 120
7.00
7.05
7.10
7.15
7.20
7.25
7.30
7.35
7.40
7.45
7.50
7.55
Morfina
Metadona 0,5
Metadona 1,0
Tempo
pH
0 5 15 30 60 90 120
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Morfina
Metadona 0,5
Metadona 1,0
A
B
B
Tempo
PaCO
2
(mm Hg)
0 5 15 30 60 90 120
40
50
60
70
80
90
100
110
120
Morfina
Metadona 0,5
Metadona 1,0
A
B
B
Tempo
PaO
2
(mm Hg)
0 5 15 30 60 90 120
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
Morfina
Metadona 0,5
Metadona 1,0
A
AB
B
A
AB
B
A
B
B
Tempo
HCO
3
(mmol/L)
0 5 15 30 60 90 120
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Morfina
Metadona 0,5
Metadona 1,0
A
A
B
A
B
B
A
A
B
A
B
B
A
AB
B
Tempo
Ht (%)
0 5 15 30 60 90 120
34.0
34.5
35.0
35.5
36.0
36.5
37.0
37.5
38.0
38.5
39.0
39.5
40.0
Morfina
Metadona 0,5
Metadona 1,0
A
AB
B
A
A
B
A
AB
B
A
AB
B
Tempo
TC (
o
C)
Figura 7
. Variação dos valores médios (± desvio padrão) de pH, pressão parcial de
CO
2
e O
2
arterial (PaCO
2
e PaO
2
), bicarbonato (HCO
3
-
), hematócrito (Ht e temperatura
corpórea (TC) em 6 cães tratados com 1 mg/kg/IV de morfina, 0,5 mg/kg/IV e 1,0
mg/kg/IV de metadona. Para cada tempo: médias seguidas por letras diferentes
apresentam diferença estatistica significativa ao nível de 5% de probabilidade (A > B)
53
5.3 Efeitos sedativos e alterações comportamentais
Com relação a postura dos animais, em todos os grupos atingiram-se
scores máximo; onde, em algum momento do experimento, permaneceram em
decúbito lateral espontâneo e quando não estimulados não se movimentavam.
O reflexo palpebral permaneceu presente em todos os tratamentos, sendo
que os animais do grupo metadona, em algum momento do experimento,
apresentaram globo ocular semi-rotacionado.
Os animais do grupo metadona dose alta alcançaram maior score na
abertura da mandíbula, permitindo a exposição da língua e retraindo-a
prontamente, assim como em reposta ao estímulo sonoro, houve ausência de
reação as palmas em 50% dos animais do grupo.
Quando posicionados em decúbito lateral os animais dos três grupos
permaneceram de forma homogênea, não oferecendo resistência a contenção
em 50% dos animais do grupo.
Taquipnéia excessiva ocorrera em 5 animais do grupo morfina, 3 animais
do grupo metadona dose alta e 3 animais do grupo metadona dose baixa.
Verificou-se que os opióides induziram sedação que variou de discreta a
moderada, não havendo diferenças no nível de sedação produzido pelos
diferentes tratamentos, com grau moderado de supressão da consciência
sendo que os animais movimentavam-se e eram reativos aos estímulos
externos.
Os efeitos sedativos máximos foram observados aos 15-30 min da
administração dos opióides, com subseqüente tendência a redução progressiva
na intensidade da sedação até o final do período de observação (120 min)
(Figura 8). Apesar de haver uma tendência a uma redução no nível de sedação
nos animais tratados com morfina, esta não se alterou significativamente ao
longo do tempo. Por outro lado, as medianas dos escores de sedação aos 120
min foram significativamente menores em relação as medianas observadas aos
15 min no tratamento metadona 0,5 e em relação aos 15 min e 30 min no
tratamento metadona 1,0. Devido a variabilidade nas respostas individuais aos
efeitos sedativos dos fármacos em estudo, enquanto alguns animais ainda
apresentavam sedação discreta a moderada, outros animais não se
apresentaram mais sedados ao final do período de observação. Após a
54
remoção dos cateteres ao final do último momento de coleta de dados, todos
os animais sustentaram a posição quadrupedal e foram capazes de deambular
sem ataxia.
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
0
15 30 60 90 120
Tempo (min)
*
*
+
Escores de Sedação
Figura 8. Variação dos escores de sedação, representados como boxplots, em 6 cães
tratados com 1 mg/kg/IV de morfina (retângulos cinza escuro), 0,5 mg/kg/IV ou 1,0
mg/kg/IV de metadona (retângulos cinza claro e branco, respectivamente). A mediana
é representada pela linha contida dentro de cada caixa. As barras representam os
valores máximos e mínimos, e os retângulos contém 50% dos valores da população
estudada.
Na tabela 5 encontra-se a incidência de alterações comportamentais
(euforia e vocalização), salivação excessiva e defecação. Observou-se euforia
em 1 animal tratado com 0,5 mg/kg metadona e em 1 animal tratado 1,0 mg/kg
de metadona (animais diferentes). O comportamento eufórico se caracterizou
por opistótomo, ganidos e movimentação repetitiva da cabeça. Vocalização
intermitente, salivação e defecação foram observadas em todos os grupos
(Tabela5).
55
Tabela 5.
Incidência de alterações comportamentais (euforia, vocalização), salivação
excessiva e defecação observada em 6 cães tratados com 1 mg/kg/IV de morfina, 0,5
mg/kg/IV de metadona (metadona 0,5) e 1,0 mg/kg/IV de metadona (metadona 1,0).
Incidência (número de animais)
Parâmetro clínico
Morfina
Metadona 0,5 Metadona 1,0
Euforia
- 1 1
Vocalização
5 3 4
Salivação
3 2 3
Defecação
1 1 3
56
6. DISCUSSÃO
As alterações hemodinâmicas provocadas pela metadona, em nosso
estudo, são de grande importância clínica pois proporcionam maior
conhecimento sobre a ação cardiorrespiratória do fármaco, visto que este
possui características muito interessantes para utilização na medicação pré-
anestésica ou no controle da dor pós-operatória.
A vasodilatação decorrente da liberação de histamina na circulação
sistêmica por mastócitos cutâneos em sido apontada como principal causa das
alterações cardiovasculares decorridas da administração intravenosa de
morfina (ROSOW et al, 1982; HERMENS et al, 1985; DOENICKE et al, 1995;
HARDMAN & LIMBIRD 2003). A histamina é um autacóide rapidamente
metabolizado no plasma pela enzima histamina metil-transferase (HARDMAN &
LIMBIRD 2003). Em pacientes humanos recebendo doses elevadas de morfina
(1 mg/kg/IV, durante 10 minutos), constatou-se redução significativa da
resistência vascular sistêmica e da pressão arterial concomitantemente ao
aumento dos níveis circulantes de histamina aos 10 minutos após o término da
infusão do opióide (ROSOW et al, 1982). Por outro lado, doses reduzidas de
morfina (0,3 ou 0,6 mg/kg/IV, seguidos por infusão contínua durante 2 horas de
0,17 ou 0,34 mg/kg/hora, respectivamente) resultaram em aumentos variáveis
nos níveis de histamina bem como efeitos cardiovasculares mínimos em cães
conscientes (GUEDES et al, 2005). Apesar do emprego da morfina pela via
intravenosa em cães poder induzir liberação de histamina, doses mais
reduzidas deste opióide pode não causar alterações cardiovasculares
importantes cães sadios (GUEDES et al, 2005). No presente experimento, a
ausência reduções significativas da IRVS bem como a ausência de hipotensão
arterial após a administração de morfina demonstram que, caso tenha ocorrido
liberação de histamina devido à administração do opióide, este fenômeno não
resultou em instabilidade cardiovascular significativa. Mesmo antes do primeiro
momento de coleta de dados após a administração do opióide (5 min), não
foram verificadas alterações notáveis da pressão arterial (PAM < 80 mm Hg)
57
que pudessem sugerir instabilidade cardiovascular causada por uma possível
liberação de histamina. (Apêndice pág. 81)
A morfina é um opióide agonista total de receptores mu que normalmente
causa alterações cardiovasculares mínimas em cães e em pacientes humanos
sadios (LOWENSTEIN et al, 1969; PRIANO & VATNER, 1981). Doses
relativamente elevadas de morfina (1 mg/kg, IV) não induziram alterações
hemodinâmicas significativas em pacientes sem doença cardíaca ou pulmonar;
enquanto doses similares administradas a indivíduos portadores de estenose
aórtica produziram melhora em alguns índices de função cardíaca
(LOWENSTEIN et al, 1969). Em cães conscientes, a administração de morfina
(1 mg/kg) resulta em estabilidade hemodinâmica similar à verificada em
humanos, não resultando em alterações substanciais na pressão arterial,
resistência vascular sistêmica, débito e freqüência cardíacas (PRIANO &
VATNER, 1981). Embora as alterações hemodinâmicas induzidas pela morfina
em cães conscientes sejam pouco significativas, estas respostas diferem
fundamentalmente de outras situações onde a morfina é administrada durante
a anestesia geral, quando se observa depressão cardiovascular significativa
após o uso deste opióide (LEE et al, 1981). Com a dose de morfina empregada
no presente estudo, observou-se redução clinicamente pouco significativa na
FC dos 30 aos 120 min após sua administração (15% a 26% de redução na
FC), bem como se observou redução no IC em relação aos valores basais
(19% de redução no IC) somente aos 120 min após a administração do opióide.
Corroborando com estudos prévios realizados em cães e em pacientes
humanos conscientes (LOWENSTEIN et al, 1969; PRIANO & VATNER, 1981)
os resultados do presente estudo demonstram que morfina produz estabilidade
da função cardiovascular na maioria dos animais conscientes, mesmo quando
empregada em doses elevadas pela via intravenosa.
A administração de doses elevadas de morfina (1 mg/kg, IV) pode produzir
melhora em alguns índices de função cardíaca em indivíduos portadores de
doença cardíaca (LOWENSTEIN et al, 1969). De forma geral, os opióides são
considerados fármacos seguros em pacientes com reserva cardíaca reduzida,
uma vez que exercem ação pouco relevante sobre contratilidade do miocárdio,
principalmente quando comparados a outros anestésicos intravenosos ou
58
inalatórios. (FUKUDA, 2005). A morfina pode causar aumento da capacitância
dos vasos venosos (venodilatação), com conseqüente redução da pré-carga
(PVC e pressão ventricular diastólica final) em cães com edema pulmonar
cardiogênico, característica benéfica que torna este fármaco indicado na
sedação do paciente com insuficiência cardíaca (VASKO et al, 1966). No
presente estudo, observou-se que os efeitos da morfina sobre os índices de
pré-carga (PVC e POAP) foram mínimos. A PVC elevou em relação aos
valores basais somente aos 5 min e 120 min; assim como a elevação da POAP
foi de curta duração, detectada apenas aos 5 min após a administração da
morfina. Estas alterações podem estar relacionadas à redução da FC
ocasionada por este opióide.
No homem, a metadona apresenta potência analgésica semelhante à da
morfina (HARDMAN & LIMBIRD, 2003). Apesar de ambos os fármacos
possuírem eficácia analgésica semelhante, estudos realizados na espécie
humana sugerem que a duração da analgesia pós-operatória proporcionada
pela metadona é substancialmente mais prolongada que a duração da
analgesia proporcionada por doses equipotentes de morfina (GOURLAY et al,
1982; CHUI et al, 1992). Em um estudo de potência analgésica os autores
concluíram que a metadona apresentou potência analgésica 1,75 vezes maior
que a morfina (VAUPEL & JASINSKI, 1997). De forma geral, as alterações
cardiovasculares induzidas pela dose alta de metadona (1mg/kg) foram
significativamente mais intensas que as alterações cardiovasculares
proporcionadas pelas pela morfina. Esta relação de potência analgésica mais
intensa na metadona também ocorre com a depressão cardiovascular, visto
que em nosso estudo a metadona é um depressor cardiovascular mais potente
que a morfina à semelhança da analgesia.
As duas doses de metadona produziram reduções dose-dependentes da
FC (9% a 28% e de 32% a 46% com o emprego de 0,5 e 1,0 mg/kg,
respectivamente), sendo que ambas as doses deste fármaco produziram maior
intensidade de redução da FC que a morfina. A redução da FC pode ser
atribuída a um efeito central do opióide ocasionando aumento no tônus vagal
(STANLEY et al,1980). A redução da FC nos animais tratados com metadona
também foi acompanhada de reduções mais intensas e prolongadas no IC em
59
relação a morfina. As reduções no IC observadas no presente estudo (-17% a -
27% e -24 a -52% com 0,5 e 1,0 mg/kg de metadona, respectivamente), foram
substancialmente mais intensas que as alterações ocasionadas pela metadona
em cães anestesiados com pentobarbital sódico (STANLEY et al, 1980). Neste
estudo, doses cumulativas de metadona (0,3 a 5,3 mg/kg) resultaram em
alterações cardiovasculares pouco significativas, com reduções de até 21% no
débito cardíaco após a administração da dose cumulativa máxima do opióide
(STANLEY et al, 1980). A redução do IC registrada após a administração dos
opióides em estudo foi primariamente atribuída à redução da FC, uma vez que
os valores de IS não se modificaram de forma significativa em nenhum
tratamento.
No presente estudo, paralelamente à redução da FC e IC, houve aumento
no IRVS e na pressão arterial com o emprego da metadona. A elevação do
IRVS foi mais intensa e duradoura com o emprego dose alta deste opióide
(elevações máximas de 57%, 165% após 0,5 e 1,0 mg/kg de metadona,
respectivamente). Apesar da maior intensidade de elevação do IRVS após a
dose alta de metadona, tal fenômeno não resultou em aumento clinicamente
marcante na pressão arterial, uma vez que o incremento do IRVS foi em
grande parte contrabalanceado pela redução no IC. Embora os efeitos
cronotrópicos negativos dos opióides sejam atribuídos a um aumento do tônus
vagal através de um mecanismo central, o aumento da IRVS e da pressão
arterial verificados com o uso da metadona no presente estudo pode ainda
estar ter contribuído para a bradicardia e redução no IC ocasionada por este
opióide via estimulação de baroceptores (HELLEBREKERS et al, 1989).
A estimulação cardiovascular decorrente de fenômenos estimulantes
centrais induzidos por opióides é frequentemente observada após o uso destes
fármacos em felinos e equinos (GAUMANN et al, 1988; CARREGARO et al,
2006). A vasoconstrição sistêmica com elevação da pressão arterial pode estar
relacionada a liberação de catecolaminas secundária à estimulação do sistema
nervoso central ocasionada pelos opióides. Em gatos tratados com o opióide
sufentanil observou-se aumento da concentração de catecolaminas circulantes
e conseqüente aumento da pressão arterial (GAUMANN et al, 1988). No
homem há relatos que opióides como a morfina podem induzir uma resposta
60
circulatória hiperdinâmica (THOMSON et al, 1986; MILDH et al, 2000). No
entanto há controvérsias se a estimulação cardiovascular é acompanhada de
alterações nos níveis de catecolaminas circulantes (THOMSON et al, 1986;
MILDH et al, 2000). Com o emprego de morfina (0.07 a 0,14 mg/kg, IV),
aumentos na FC e pressão arterial não foram associados à elevação dos níveis
circulantes epinefrina e norepinefrina (MILDH et al, 2000).
No entanto, outro fator que mais provavelmente explica a elevação da
resistência vascular sistêmica verificada com a metadona é a liberação de
vasopressina endógena induzida por este opióide (HELLEBREKERS et al,
1989). A vasopressina produz vasoconstrição intensa ao estimular receptores
V1 localizados na musculatura lisa de vasos arteriais, enquanto seu efeito
antidiurético está correlacionado a estimulação de receptores V2 localizados
nos ductos coletores do rins (HARDMAN & LIMBIRD, 2003). Hellebrekers et al
(1989) reportaram que doses de até 0,5 mg/kg de metadona não aumentaram
significativamente os níveis de vasopressina em cães, enquanto doses acima
deste valor causaram aumentos notáveis nos níveis circulantes deste hormônio
(HELLEBREKERS et al,1989). Com a administração de bolus único de 1 mg/kg
de metadona, pela via intravenosa, os autores reportaram elevações
prolongadas nos níveis circulatórios de vasopressina (acima de 2 horas), com
níveis séricos médios até 40 vezes superiores aos níveis basais
(HELLEBREKERS et al,1989). Ainda de acordo com estes autores, as
elevações dos níveis circulantes deste hormônio foram coincidentes com a
elevação significativa da pressão arterial e redução da FC ocasionada pelo
opióide (HELLEBREKERS et al,1989). Embora os níveis circulantes de
vasopressina não tenham sido mensurados no presente estudo, a elevação da
IRVS, observada particularmente com a dose alta de metadona (1 mg/kg),
pode estar associada a uma elevação nos níveis séricos deste hormônio.
Com o emprego da metadona, tanto a PVC como a POAP se
apresentaram significativamente maiores que no tratamento morfina. Os
valores de PVC e POAP com 0,5 mg/kg de metadona foram menores que os
valores com 1,0 mg/kg deste opióide somente em alguns momentos do estudo.
A elevação da PVC e POAP observada após a administração da metadona
pode estar relacionada à redução da FC causada pelo opióide ou ainda à
61
venoconstrição decorrente da liberação de vasopressina, causando
centralização do volume circulante. Os achados de Ht do presente estudo
corroboram com hipótese de aumento do volume circulante, uma vez que
observaram-se valores de Ht maiores com a dose alta de metadona em relação
à morfina durante 60 min após a administração dos opióides. O aumento do Ht
associado ao uso da metadona foi relatado anteriormente e pode estar
associado à contração de vasos esplênicos pela ação da vasopressina
causando liberação de hemácias na circulação sistêmica (HELLEBREKERS et
al, 1989).
A metadona induziu elevações substanciais na pós-carga, com valores
médios de IRVS se elevando 165% acima dos valores basais com a dose alta
deste opióide. Uma vez que a vasoconstrição sistêmica (aumento na pós-
carga) pode resultar em depressão marcante dos índices de função sistólica no
coração insuficiente (SCHWINN et al, 1989), pode-se presumir este doses
elevadas deste fármaco poderiam deprimir de forma mais intensa a função
sistólica em pacientes apresentando determinados tipos de insuficiência
cardíaca. Os achados do presente estudo ainda sugerem que a metadona nas
doses estudadas (0,5 e 1,0 mg/kg, IV) não é recomendada na maioria dos
pacientes apresentando insuficiência cardíaca devido às alterações
significativas que se observam na pré-carga ocasionadas pelas elevações
marcantes na PVC e POAP induzidas por este opióide. No homem, valores de
POAP acima de 15 mm Hg podem estar associados à congestão e edema
pulmonar (TONNESEN, 1993). Os valores médios de POAP permaneceram
iguais ou acima deste valor crítico por 5 e 30 minutos após a administração da
dose baixa e alta de metadona, respectivamente.
As alterações cardiovasculares induzidas pela metadona observadas no
presente estudo foram similares em termos qualitativos as alterações induzidas
pelo opióide oximorfona em cães conscientes (COPLAND et al, 1987). Neste
estudo a oximorfona foi administrada como bolus inicial de 0,4 mg/kg/IV,
seguidos por três bolus de 0,2 mg/kg/IV a cada 20 min. Com o emprego destas
doses, a oximorfona induziu reduções na FC e no IC, as quais foram
acompanhadas por elevações prolongadas na PVC, POAP (PWP), pressão
arterial e pressão da artéria pulmonar. Neste estudo também foram observados
62
valores de POAP substancialmente elevados (valores médios acima de 12 mm
Hg) por 270 min após a primeira administração de oximorfona) indicando de
que houve um aumento substancial na pressão hidrostática dos capilares
pulmonares e na pressão diastólica do ventrículo esquerdo.
No presente experimento, um animal (animal 6) apresentou alguns valores
hemodinâmicos notadamente fora da curva normal e após testes estatísticos
apropriados, foi determinado como “outlier” no que se refere aos valores de
IRVS no tratamento morfina, e aos valores PAM e POAP no tratamento com
1,0 mg/kg de metadona. De forma diferente dos demais animais submetidos a
tratamento similar, o animal 6 aprestou elevações marcantes na IRVS (352%
de elevação) que foram acompanhadas de reduções substanciais na FC e IC
(redução aos 5 min de -54% e -69%, respectivamente) após a administração de
morfina. Não se pode identificar a causa para esta resposta cardiovascular
atípica, que, por outro lado, mais se assemelhou a resposta observada com o
uso da dose alta de metadona. Estes resultados indicam que, apesar da
morfina geralmente causar alterações cardiovasculares pouco substanciais,
eventualmente alguns indivíduos podem apresentar reações idiossincrásicas
associadas a depressão cardiovascular marcante em reposta a este opióide.
A depressão respiratória tem sido reportada como um dos efeitos
adversos mais significativos encontrados com o emprego de opióides
(FUKUDA, 2005). No entanto, é evidente que este efeito colateral é pouco
observado quando estes fármacos são empregados isoladamente na
medicação pré-anestésica ou mesmo no controle da dor no período pós-
operatório. Corroborando com esta evidência clínica, não houve evidência de
depressão respiratória (elevação da PaCO
2
) após o uso de morfina ou
metadona nos animais do presente estudo. De fato, a maioria dos animais
apresentou taquipnéia marcante (FR acima de 120 mov/min em 5/6, 3/6, e em
3/6 animais tratados com 1,0 mg/kg de morfina, 0,5 mg/kg e 1,0 mg/kg de
metadona, respectivamente). A ocorrência de taquipnéia excessiva tem sido
atribuída à atuação do opióide no centro termorregulador hipotalâmico, que
devido a um “reajuste” passaria a reconhecer a temperatura externa como
elevada, determinando conseqüentemente o aumento da FR como parte de
uma reposta termorregulatória (PASCOE, 2000). Apesar da ocorrência de
63
taquipnéia excessiva em um grande número de animais, a ventilação alveolar
não se modificou significativamente provavelmente devido a uma redução do
volume corrente, uma vez que os valores médios de PaCO
2
se mantiveram
dentro de limites fisiológicos após o uso dos opióides em estudo (entre 35 e 45
mm Hg).
Por outro lado, os opióides, quando administrados concomitantemente aos
anestésicos gerais ou na presença de doença restritiva respiratória pré-
existente podem causar depressão respiratória significativa. A administração de
uma dose de morfina similar à empregada no presente estudo (1 mg/kg)
causou depressão respiratória (hipercapnia) de magnitude similar tanto para o
isofluorano como para o halotano (STEFFEY et al , 1993). A metadona também
pode causar depressão respiratória quando administrada pela via intravenosa
durante a anestesia. Em um estudo recente realizado em cães anestesiados
pelo isofluorano, enquanto a administração de metadona (0,3 mg/kg) pela via
epidural não resultou em alterações respiratórias substanciais, doses similares
empregadas pela via intravenosa resultaram depressão respiratória que
justificou o emprego de ventilação mecânica em 50% dos animais que
receberam o opióide por esta via de administração (LEIBETSEDER et al,
2006).
Apesar dos valores médios de PaO
2
terem se mantido dentro valores de
referência em todos os tratamentos, observaram-se hipoxemia (PaO
2
60
mmHg) em um animal o tratamento metadona 1mg/kg. No entanto, os valores
reduzidos desta variável não coincidiram com elevações na PaCO
2
, podendo-
se descartar a hipoventilação como causa da redução da oxigenação
sanguínea. Estas alterações hemogasométricas sugerem que a causa da
redução da PaO
2
pode ser atribuída aos desequilíbrios na relação
ventilação/perfusão associados ao uso da metadona.
O vômito, apesar de ser um efeito colateral esperado especialmente após
o uso da morfina, não foi observado em nenhum tratamento. De fato, o vômito
pode inexistir com o emprego de doses elevadas de opióides (BLANCQUAERT
et al., 1986). Enquanto doses reduzidas de morfina e metadona podem atuar
induzindo êmese devido a sua ação sobre os quimiorreceptores da zona do
gatilho, doses relativamente elevadas de opióides inibem o vômito devido a sua
64
atuação direta no centro do vômito do SNC (BLANCQUAERT et al., 1986;
HERSOM & MACKENZIE, 1987).
Em cães, relata-se que a metadona produz menor intensidade de sedação
e menor incidência de êmese que doses similares de morfina
(HELEBREKERS, 2002). Em pacientes humanos com dor neuropática, a
metadona produz menor incidência de sedação e náusea que a morfina
(JUVER et al, 2005). No presente experimento não foi possível detectar uma
diferença no nível de sedação produzido pelos três tratamentos, sendo que
tanto a morfina quanto a metadona produziram intensidades de sedação que
variaram de discreta a moderada. Vocalização intermitente e comportamento
disfórico, foram observados em todos os tratamentos, e são fenômenos
associados à ação estimulantes central promovida pelos opióides
(HELEBREKERS, 2002).
65
7. CONCLUSÕES
A morfina, mesmo em doses relativamente elevadas administradas pela
via intravenosa (1 mg/kg, IV), não causa depressão cardiorrespiratória
clinicamente relevante em cães conscientes.
As alterações hemodinâmicas da metadona são induzidas de forma dose
dependentes, sendo que este fármaco é um depressor cardiovascular mais
potente que a morfina em cães conscientes.
Devido`as elevações significativas em determinados índices de pré e de
pós-carga induzidas pela metadona nas doses estudadas, este opióide deve
ser usado com cautela em pacientes com disfunção cardiovascular prévia.
A metadona e a morfina, nas doses estudadas, são adequadas para
contenção química em cães.
Estudos adicionais são recomendados para se verificar o papel da
vasopressina nas alterações cardiovasculares decorrentes da metadona, bem
como o papel deste opióide no manejo da dor peri-operatória em pequenos
animais.
66
8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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73
APÊNDICE
VALORES INDIVIDUAIS DOS ANIMAIS
APÊNDICE 1. Índice Cardíaco (ml/min/m
2
) em seis animais tratados com
Morfina (1 mg/kg), Metadona dose alta (1 mg/kg) e Metadona dose baixa (0,5
mg/kg) administrados pela via Intravenosa.
Grupo Morfina
Animal
IC_B
IC_5
IC_15
IC_30
IC_60
IC_90
IC_120
1
7.683 7.595 6.722 6.445 6.350 6.038 6.200
2
4.756 4.718 5.422 5.278 4.882 4.409 4.494
3
4.344 6.682 5.595 4.838 4.905 4.879 4.020
4
5.438 5.005 4.880 4.641 4.755 4.245 3.589
5
4.852 4.520 4.738 3.972 4.552 4.918 3.689
6
5.621 1.747 2.172 2.259 3.098 3.224 3.684
Grupo Metadona Alta
Animal IC_B IC_5 IC_15 IC_30 IC_60 IC_90 IC_120
1
7.819 5.339 4.666 3.385 4.271 4.080 5.305
2
5.342 2.363 2.282 2.465 2.615 2.445 2.427
3
7.677 3.117 3.253 4.303 5.723 6.777 6.621
4
4.734 2.370 2.484 2.489 3.552 4.027 4.317
6
5.138 2.143 2.075 2.148 2.481 4.351 4.681
5
5.356 3.029 2.995 3.475 3.615 3.971 4.390
Grupo Metadona Baixa
Animal IC_B IC_5 IC_15 IC_30 IC_60 IC_90 IC_120
1
6.847 5.100 4.526 4.918 4.725 5.135 5.170
2
4.909 4.381 4.108 3.477 2.857 3.009 3.308
3
4.746 3.985 3.816 3.816 3.925 4.318 4.060
4
4.246 3.446 3.758 4.446 3.857 4.158 3.635
5
4.802 2.802 2.366 3.242 3.758 4.382 5.032
6
7.012 7.035 6.368 5.960 6.451 5.679 6.205
74
APÊNDICE 2. Valores débito cardíaco (L/min) em seis animais tratados com
Morfina (1 mg/kg), Metadona dose alta (1 mg/kg) e Metadona dose baixa (0,5
mg/kg) administrados pela via Intravenosa.
Grupo Morfina
Animal
DCB
DC5
DC15
DC30
DC60
DC90
DC120
1
4.610 4.557 4.033 3.867 3.810 3.623 3.720
2
3.757 3.727 4.283 4.170 3.857 3.483 3.550
3
2.867 4.410 3.693 3.193 3.237 3.220 2.653
4
3.480 3.203 3.123 2.970 3.043 2.717 2.297
5
2.960 2.757 2.890 2.423 2.777 3.000 2.250
6
3.260 1.013 1.260 1.310 1.797 1.870 2.137
Grupo Metadona Alta
Animal DCB DC5 DC15 DC30 DC60 DC90 DC120
1
4.613 3.150 2.753 1.997 2.520 2.407 3.130
2
4.167 1.843 1.780 1.923 2.040 1.907 1.893
3
5.067 2.057 2.147 2.840 3.777 4.473 4.370
4
3.030 1.517 1.590 1.593 2.273 2.577 2.763
5
3.160 1.787 1.767 2.050 2.133 2.343 2.590
6
3.237 1.350 1.307 1.353 1.563 2.741 2.949
Grupo Metadona Baixa
Animal DCB DC5 DC15 DC30 DC60 DC90 DC120
1
3.903 2.907 2.580 2.803 2.693 2.927 2.947
2
3.780 3.373 3.163 2.677 2.200 2.317 2.547
3
3.180 2.670 2.557 2.557 2.630 2.893 2.720
4
2.760 2.240 2.443 2.890 2.507 2.703 2.363
5
3.997 4.010 3.630 3.397 3.677 3.237 3.537
6
2.977 1.737 1.467 2.010 2.330 2.717 3.120
75
APÊNDICE 3. Valores de índice sistólico (ml/bat/m
2
) em seis animais tratados
com Morfina (1 mg/kg), Metadona dose alta (1 mg/kg) e Metadona dose baixa
(0,5 mg/kg) administrados pela via Intravenosa.
Grupo Morfina
Animal
Is B
Is 5
Is 15
Is 30
Is 60
Is 90
Is 120
1
59.1 61.3 61.7 65.1 67.6 65.6 60.8
2
36.0 41.4 44.1 42.9 47.4 42.8 54.8
3
39.1 53.0 48.2 44.8 52.2 48.3 45.2
4
47.7 51.1 52.5 51.6 55.9 51.8 43.2
5
50.0 61.1 60.0 51.6 64.1 68.3 51.2
6
54.6 39.7 35.6 39.6 48.4 43.0 43.9
Grupo Metadona Alta
Animal
Is B Is 5 Is 15 Is 30 Is 60 Is 90 Is 120
1
62.1 50.4 47.1 52.1 53.4 48.6 61.0
2
40.5 32.8 32.1 29.0 37.4 38.2 38.5
3
91.4 72.5 81.3 84.4 81.8 101.2 84.9
4
38.5 33.9 35.5 35.6 48.0 51.6 48.5
5
44.3 46.6 47.2 48.8 50.6 60.4 58.5
6
48.3 41.5 44.7 51.9 48.9 58.4 52.9
Grupo Metadona Baixa
Animal
Is B Is 5 Is 15 Is 30 Is 60 Is 90 Is 120
1
58.0 58.6 45.3 59.2 62.2 52.4 56.2
2
39.3 39.8 43.7 43.5 37.6 38.1 41.9
3
44.8 41.1 46.5 42.4 45.1 47.4 47.8
4
45.7 45.9 47.0 52.9 44.8 51.3 47.2
5
47.1 40.6 53.8 53.1 56.9 52.8 74.0
6
54.4 54.1 50.1 53.2 59.7 56.2 57.5
76
APÊNDICE 4. Valores de freqüência cardíaca (bat/min) em seis animais
tratados com Morfina (1 mg/kg), Metadona dose alta (1 mg/kg) e Metadona
dose baixa (0,5 mg/kg) administrados pela via Intravenosa.
Grupo Morfina
Animal
FC B
FC 5
FC 15
FC 30
FC 60
FC 90
FC 120
1
130 124 109 99 94 92 102
2
132 114 123 123 103 103 82
3
111 126 116 108 94 101 89
4
114 98 93 90 85 82 83
5
97 74 79 77 71 72 72
6
103 44 61 57 64 75 84
Grupo Metadona Alta
Animal FC B FC 5 FC 15 FC 30 FC 60 FC 90 FC 120
1
126 106 99 65 80 84 87
2
132 72 71 85 70 64 63
3
84 43 40 51 70 67 78
4
123 70 70 70 74 78 89
5
116 46 44 44 49 72 80
6
111 73 67 67 74 68 83
Grupo Metadona Baixa
Animal FC B FC 5 FC 15 FC 30 FC 60 FC 90 FC 120
1
118 87 100 83 76 98 92
2
125 110 94 80 76 79 79
3
106 97 82 90 87 91 85
4
93 75 80 84 86 81 77
5
102 69 44 61 66 83 68
6
129 130 127 112 108 101 108
77
APÊNDICE 5. Pressão arterial diastólica (mmHg) em seis animais tratados com
Morfina (1 mg/kg), Metadona dose alta (1 mg/kg) e Metadona dose baixa (0,5
mg/kg) administrados pela via Intravenosa.
Grupo Morfina
Animal
Pad B
Pad 5
Pad 15
Pad 30
Pad 60
Pad 90
Pad 120
1
82 97 83 77 82 80 79
2
77 87 84 81 72 81 78
3
64 85 74 73 68 64 64
4
73 66 57 55 56 69 69
5
75 84 67 60 67 67 78
6
58 91 99 89 80 69 60
Grupo Metadona Alta
Animal Pad B Pad 5 Pad 15 Pad 30 Pad 60 Pad 90 Pad 120
1
73 103 95 89 99 85 81
2
76 103 97 97 87 75 78
3
64 96 88 79 73 64 73
4
69 104 88 86 81 72 71
5
76 64 89 72 72 73 74
6
76 85 69 65 68 68 67
Grupo Metadona Baixa
Animal Pad B Pad 5 Pad 15 Pad 30 Pad 60 Pad 90 Pad 120
1
76 91 85 84 89 91 91
2
78 83 82 88 75 78 85
3
69 80 81 75 72 66 66
4
60 78 80 71 69 65 67
5
66 90 87 77 97 86 66
6
71 62 58 63 60 62 68
78
APÊNDICE 6. Valores de pressão arterial sistólica (mmHg) em seis animais
tratados com Morfina (1 mg/kg), Metadona dose alta (1 mg/kg) e Metadona
dose baixa (0,5 mg/kg) administrados pela via Intravenosa.
Grupo Morfina
Animal
PAS B
PAS 5
PAS 15
PAS 30
PAS 60
PAS
90
PAS 120
1
138 193 154 158 178 171 176
2
135 155 158 148 137 157 157
3
151 186 169 148 148 157 157
4
152 153 138 132 129 138 141
5
171 194 173 170 162 177 171
6
125 183 179 165 167 155 158
Grupo Metadona Alta
Animal PAS B PAS 5 PAS 15 PAS 30 PAS 60 PAS 90 PAS 120
1
157 207 196 192 194 186 187
2
122 151 152 172 180 180 190
3
156 189 175 172 145 139 151
4
140 232 217 213 221 225 209
5
139 179 149 144 173 174 184
6
169 160 132 145 161 142 182
Grupo Metadona Baixa
Animal PAS B PAS 5 PAS 15 PAS 30 PAS 60 PAS 90 PAS 120
1
126 162 143 141 162 145 149
2
145 174 153 162 154 162 173
3
161 188 183 163 184 159 161
4
143 193 184 169 167 154 151
5
157 197 197 151 171 176 164
6
149 160 144 156 142 149 138
79
APÊNDICE 7. Valores de pressão arterial média (mmHg) em seis animais
tratados com Morfina (1 mg/kg), Metadona dose alta (1 mg/kg) e Metadona
dose baixa (0,5 mg/kg) administrados pela via Intravenosa.
Grupo Morfina
Animal
PAM B
PAM 5
PAM 15
PAM 30
PAM 60
PAM
90
PAM 120
1
100 125 106 102 109 104 109
2
93 108 106 99 93 103 102
3
87 115 102 97 92 88 87
4
95 88 78 75 76 88 89
5
99 114 95 88 93 97 106
6
76 117 125 111 105 93 86
Grupo Metadona Alta
Animal PAM B PAM 5 PAM 15 PAM 30 PAM 60 PAM 90 PAM 120
1
91 130 121 115 125 112 110
2
92 121 116 122 110 99 105
3
87 123 110 103 99 86 95
4
88 127 118 114 110 101 85
5
100 121 114 100 101 79 78
6
81 85 89 88 94 95 95
Grupo Metadona Baixa
Animal PAM B PAM 5 PAM 15 PAM 30 PAM 60 PAM 90 PAM 120
1
97 116 104 113 112 113 116
2
96 107 105 110 101 102 110
3
93 112 107 102 98 89 88
4
81 104 106 95 93 86 89
5
91 124 118 84 124 119 95
6
93 88 82 88 82 83 91
80
APÊNDICE 8. Índices de Resistência vascular sistêmica (dinas.seg
5
/m
2
) em
seis animais tratados com Morfina (1 mg/kg), Metadona dose alta (1 mg/kg) e
etadona dose baixa (0,5 mg/kg) administrados pela via Intravenosa.
Grupo Morfina
Animal
RVS_B
RVS_5
RVS_15
RVS_30
RVS_60
RVS_90
RVS_120
1
1019.1 1262.4 1224.4 1227.3 1308.6 1323.2 1366.0
2
1512.1 1744.4 1488.5 1422.9 1407.4 1739.8 1671.4
3
1563.4 1291.4 1399.4 1552.5 1449.9 1392.0 1649.8
4
1351.9 1357.0 1228.0 1239.7 1226.7 1580.9 1870.0
5
1564.3 1873.9 1517.8 1669.6 1526.9 1478.4 2122.9
6
1051.9 4757.7 4303.2 3643.7 2553.1 2205.6 1756.5
Grupo Metadona Alta
Animal RVS_B RVS_5 RVS_15
RVS_30
RVS_60
RVS_90
RVS_120
1
919.7 1825.8 1917.8 2478.6 2132.6 2076.0 1581.4
2
1316.1 3550.6 3501.2 3467.7 2902.3 2843.2 3094.7
3
884.6 2820.0 2431.6 1745.4 1326.4 1002.1 1110.2
4
1400.8 3775.4 3441.2 3338.4 2272.2 1865.3 1480.6
5
1492.8 3989.7 3928.4 3348.4 2930.7 1340.6 1229.0
6
1178.5 2215.9 2374.4 2000.6 2055.4 1790.7 1638.1
Grupo Metadona Baixa
Animal RVS_B RVS_5 RVS_15
RVS_30
RVS_60
RVS_90
RVS_120
1
1096.9 1707.7 1729.9 1722.3 1792.6 1664.9 1715.4
2
1513.7 1787.5 1847.8 2321.2 2544.8 2469.4 2463.8
3
1515.1 2005.0 1988.9 1947.0 1852.3 1572.9 1633.5
4
1486.5 2225.8 2062.1 1617.4 1843.7 1594.7 1868.2
5
1464.3 3165.6 3478.1 1873.1 2423.7 2042.1 1429.0
6
1036.9 965.4 978.6 1112.8 966.1 1125.6 1107.4
81
APÊNDICE 9. Pressão da artéria pulmonar (mmHg) em seis animais tratados
com Morfina (1 mg/kg), Metadona dose alta (1 mg/kg) e Metadona dose baixa
(0,5 mg/kg) administrados pela via Intravenosa.
Grupo Morfina
Animal
Pap B
Pap 5
Pap 15
Pap 30
Pap 60
Pap 90
Pap 120
1
19 21 20 19 19 20 19
2
12 17 18 17 18 19 18
3
15 23 21 18 17 16 20
4
20 18 18 16 17 20 18
5
16 21 17 16 19 20 23
6
12 19 18 16 17 17 17
Grupo Metadona Alta
Animal Pap B Pap 5 Pap 15 Pap 30 Pap 60 Pap 90 Pap 120
1
16 22 20 20 21 18 18
2
14 25 23 24 20 18 19
3
13 23 19 18 18 14 13
4
17 28 23 21 20 18 19
5
19 26 22 21 19 17 17
6
17 10 10 11 15 15 16
Grupo Metadona Baixa
Animal Pap B Pap 5 Pap 15 Pap 30 Pap 60 Pap 90 Pap 120
1
17 20 20 20 19 19 18
2
13 21 21 20 18 16 15
3
17 26 19 21 21 19 18
4
16 22 21 18 18 15 15
5
17 27 28 20 25 21 17
6
17 20 19 22 19 19 21
82
APÊNDICE 10. Valores de pressão venosa central (mmHg) em seis animais
tratados com Morfina (1 mg/kg), Metadona dose alta (1 mg/kg) e Metadona
dose baixa (0,5 mg/kg) administrados pela via Intravenosa.
Grupo Morfina
Animal
Pvc B
Pvc 5
Pvc 15
Pv
c 30
Pvc 60
Pvc 90
Pvc 120
1
2 5 3 3 5 4 3
2
3 5 5 5 7 7 8
3
2 7 4 3 3 3 4
4
3 3 3 3 3 4 5
5
4 8 5 5 6 6 8
6
2 13 8 8 6 4 5
Grupo Metadona Alta
Animal Pvc B Pvc 5 Pvc 15 Pvc 30 Pvc 60 Pvc 90 Pvc 120
1
1 8 9 10 11 6 5
2
4 16 16 15 15 12 11
3
2 13 11 9 4 1 3
4
5 15 11 10 9 7 5
5
4 14 12 10 10 6 6
6
2 1 0 1 1 6 5
Grupo Metadona Baixa
Animal Pvc B Pvc 5 Pvc 15 Pvc 30 Pvc 60 Pvc 90 Pvc 120
1
3 7 6 7 6 6 5
2
3 9 10 9 10 9 8
3
3 12 12 9 7 4 5
4
2 8 9 5 4 3 4
5
3 13 15 8 10 7 5
6
2 3 4 5 4 3 5
83
APÊNDICE 11. Valores de resistência vascular pulmonar (dinas.seg/cm
5
/m
2
)
em seis animais tratados com Morfina (1 mg/kg), Metadona dose alta (1 mg/kg)
e Metadona dose baixa (0,5 mg/kg) administrados pela via Intravenosa.
Grupo Morfina
Animal
RVP
_B
RVP_5
RVP_15
RVP_30
RVP_60
RVP_90
RVP_120
1
135.2 21.0 95.1 136.4 88.1 158.8 154.6
2
100.8 118.6 132.6 136.2 147.3 199.3 160.0
3
202.3 143.5 185.6 198.2 179.2 163.8 278.3
4
176.3 143.7 147.4 120.5 151.2 188.2 200.4
5
115.3 159.1 151.8 140.8 122.9 146.2 303.3
6
113.7 183.0 183.9 141.5 180.5 173.5 173.5
Grupo Metadona Alta
Animal RVP_B RVP_5 RVP_15
RVP_30
RVP_60
RVP_90
RVP_120
1
102.2 134.7 119.9 141.6 130.9 137.1 120.5
2
104.7 135.3 105.0 129.6 61.1 98.0 164.6
3
83.3 153.8 73.7 74.3 111.7 94.3 36.2
4
135.0 303.4 321.6 192.6 180.0 158.7 166.6
5
186.6 335.6 269.6 223.2 225.4 73.5 119.5
6
223.8 237.4 240.1 161.0 243.1 201.2 182.0
Grupo Metadona Baixa
Animal RVP_B RVP_5 RVP_15
RVP_30
RVP_60
RVP_90
RVP_120
1
116.7 109.7 229.5 97.5 152.2 140.0 154.5
2
113.9 164.2 155.6 160.9 167.8 79.7 120.8
3
168.3 180.4 83.7 188.4 183.2 185.0 177.1
4
131.7 115.9 170.1 161.7 186.4 172.9 153.8
5
149.8 228.2 371.5 123.2 191.3 91.2 142.9
6
136.7 136.3 125.5 174.3 123.9 140.7 141.6
84
APÊNDICE 12. Pressão de oclusão da artéria pulmonar (mmHg) em seis
animais tratados com Morfina (1 mg/kg), Metadona dose alta (1 mg/kg) e
Metadona dose baixa (0,5 mg/kg) administrados pela via Intravenosa.
Grupo Morfina
Animal
Poap B
Poap 5
Poap 15
Poap 30
Poap 60
Poap 90
Poap
120
1
6 19 12 8 12 8 7
2
6 10 9 8 9 8 9
3
4 11 8 6 6 6 6
4
8 9 9 9 8 10 9
5
9 12 8 9 12 11 9
6
4 15 13 12 10 10 9
Grupo Metadona Alta
Animal Poap B Poap 5 Poap 15
Poap 30
Poap 60
Poap 90
Poap 120
1
6 13 13 14 14 11 10
2
7 21 20 20 18 15 14
3
5 17 16 14 10 6 10
4
9 19 13 15 12 10 10
5
7 17 15 15 12 13 10
6
2 1 1 4 4 5 6
Grupo Metadona Baixa
Animal Poap B Poap 5 Poap 15
Poap 30
Poap 60
Poap 90
Poap 120
1
7 13 7 14 10 10 8
2
6 12 13 13 12 13 10
3
7 17 15 12 12 9 9
4
9 17 13 9 9 6 8
5
8 19 17 15 16 16 8
6
5 8 9 9 9 9 10
85
APÊNDICE 13. Valores de freqüência respiratória (mov/min) em seis animais
tratados com Morfina (1 mg/kg), Metadona dose alta (1 mg/kg) e Metadona
dose baixa (0,5 mg/kg) administrados pela via Intravenosa.
Grupo Morfina
Animal
FR B
FR 5
FR 15
FR 30
FR 60
FR 90
FR 120
1
21 > 120 > 120 115 100 36 26
2
32 > 120 100 68 20 30 20
3
32 > 120 > 120 > 120 > 120 80 80
4
> 120 > 120 > 120 > 120 84 24 24
5
20 14 18 20 12 11 9
6
16 44 42 44 46 46 32
Grupo Metadona Alta
Animal FR B FR 5 FR 15 FR 30 FR 60 FR 90 FR 120
1
24 > 120 > 120 > 120 46 30 23
2
24 110 > 120 80 54 26 20
3
24 110 85 101 110 77 90
4
30 24 22 29 24 20 20
5
32 4 20 40 24 39 41
6
24 64 64 54 36 44 52
Grupo Metadona Baixa
Animal FR B FR 5 FR 15 FR 30 FR 60 FR 90 FR 120
1
22 > 120 > 120 100 28 22 12
2
> 120 > 120 > 120 92 52 30 30
3
38 > 120 > 120 > 120 108 70 44
4
> 120 > 120 > 120 > 120 > 120 115 22
5
20 13 12 20 20 30 17
6
60 > 120 > 120 > 120 86 40 27
86
APÊNDICE 14. Pressão parcial de oxigênio (mmHg) em seis animais tratados
com Morfina (1 mg/kg), Metadona dose alta (1 mg/kg) e Metadona dose baixa
(0,5 mg/kg) administrados pela via Intravenosa.
Grupo Morfina
Animal
PaO
2
_B
PaO
2
_5
PaO
2
_15
PaO
2
_30
PaO
2
_60
PaO
2_
90
PaO
2
_120
1
89.4 108.6 81.6 85.7 89.9 86.5 88.5
2
95.6 92.3 96.9 102.2 90.3 91.7 96.8
3
91.8 94.8 83.9 58.9 74.8 85.9 86.2
4
92.5 84.4 67.3 71.1 77.3 80.1 74
5
82.1 83.1 81.3 89.2 74.2 76.5 68.8
6
70 87.3 85.3 77.6 83.7 87.7 87.8
Grupo Metadona Alta
Animal PaO
2
_B PaO
2
_5 PaO
2
_15
PaO
2
_30
PaO
2
_60
PaO
2
_90
PaO
2
_120
1
86.5 91.2 81.4 82.8 84.2 91.1 91.1
2
99.5 98.8 103.7 92.7 99.1 90 95.6
3
84.1 63.2 72.9 93.8 90.9 78.9 81.1
4
81.5 57.8 64 85.3 75.1 92.1 83.7
5
99.4 91.5 115.5 101.6 85.1 75.1 86.6
6
85 77 82.1 82.2 90.2 83.3 83
Grupo Metadona Baixa
Animal PaO
2
_B PaO
2
_5 Pao
2
_15
PaO
2
_30
PaO
2
_60
PaO
2
_90
PaO
2
_120
1
94.5 82.5 78.3 86.9 90.5 89.4 84.3
2
96.5 87.9 81.8 91.1 87.7 95.5 87.3
3
91.1 100.7 94.6 82.1 80.2 89.2 88.6
4
79.7 60 63.3 69 75.3 76.5 75.5
5
74.6 73.2 80.8 80.8 84.8 85.2 87.9
6
93.5 83.7 83.9 86.2 88.7 90.4 88.5
87
APÊNDICE 15. Pressão parcial de dióxido de carbono (mmHg) em seis animais
tratados com Morfina (1 mg/kg), Metadona dose alta (1 mg/kg) e Metadona
dose baixa (0,5 mg/kg) administrados pela via Intravenosa.
Grupo Morfina
Animal
PaCO
2
B
PaCO
2
5
PaCO
2
15
PaCO
2
30
PaCO
2
60
PaCO
2
90
PaCO
2
120
1
38.7 31.7 40.9 45.7 43.6 44.8 47.3
2
32.5 32.8 33.9 34.7 37.9 38.4 39.2
3
38.3 30.9 37.7 40 47.2 48.5 44.9
4
39.2 36.9 48.2 52.1 46.9 45.2 48.6
5
42.5 44.2 47.8 53.9 47.8 46.3 43.3
6
45.6 37.6 38.8 45.8 44.8 44.5 39.5
Grupo Metadona Alta
Animal PaCO
2
B PaCO
2
5 PaCO
2
15
PaCO
2
30
PaCO
2
60
PaCO
2
90
PaCO
2
120
1
42 42.5 44.7 46.3 45.8 44 45.5
2
33.5 32.8 34.9 34.3 36.4 40.4 37.1
3
36.2 47.9 47.3 40.4 44.2 50.3 48.5
4
38.1 40.4 51.2 40.3 48.5 37.8 43.6
5
34.7 36.8 26 32.7 38.8 46.6 37.8
6
42.6 42.8 40 45.1 43 48.1 45.4
Grupo Metadona Baixa
Animal PaCO
2
B PaCO
2
5 PaCO
2
15
PaCO
2
30
PaCO
2
60
PaCO
2
90
PaCO
2
120
1
32.6 39.7 40 38.9 41.8 38 38.8
2
32.5 35.3 35.5 33.7 34.1 34.9 35
3
36.3 34.6 34.1 10.3 41 40.1 40
4
33 38.6 42.5 46.5 38.2 42.9 42.3
5
42.5 44.2 47.8 55 47.8 46.3 43.3
6
37.3 42.4 43.4 46.5 45.6 41.7 42.8
88
APÊNDICE 16. Valores de bicarbonato no sangue arterial (mEq/L) em seis
animais tratados com Morfina (1 mg/kg), Metadona dose alta (1 mg/kg) e
Metadona dose baixa (0,5 mg/kg) administrados pela via Intravenosa.
Grupo Morfina
Animal
HCO
3
B
HCO
3
5
HCO
3
15
HCO
3
30
HCO
3
60
HCO
3
90
HCO
3
120
1
20.6 16.6 19.8 21.9 21.9 23.9 26.8
2
18.2 17.5 17.8 17.6 18.3 18.3 19.6
3
23.8 20.8 23 24.3 26.3 27.8 27.1
4
24.6 22.2 27.2 28.9 25.5 25.9 26.7
5
24.3 24.9 26.5 24.7 27.2 28.2 29.4
6
25.4 25 20.4 22.4 21.9 22.2 21.3
Grupo Metadona Alta
Animal HCO
3
B HCO
3
5 HCO
3
15
HCO
3
30
HCO
3
60
HCO
3
90
HCO
3
120
1
22 22.8 22.6 22.8 22.5 22.6 23
2
20 17.7 18.3 16.9 17.9 19.2 18.8
3
22.3 24.7 21.5 19.7 22 23.2 24.3
4
22.3 21 22.9 19.7 22.6 20.7 21.9
5
20.3 20.8 17.3 17.1 18.0 20.7 18.1
6
25.7 23.2 21.6 23.7 23.1 26 25.6
Grupo Metadona Baixa
Animal HCO
3
B HCO
3
5 HCO
3
15
HCO
3
30
HCO
3
60
HCO
3
90
HCO
3
120
1
17.3 20.2 20.9 20.4 21.1 20.4 21.5
2
19.9 20.4 19.4 18.4 19 20.1 19.7
3
21.2 20.8 19.4 19.9 20 21 22.4
4
18 19.8 20.6 21.2 19.5 23 22.5
5
24.6 23.6 22.6 24.9 22.4 22.5 23.3
6
21.8 22.5 22.7 23.9 22.6 21.4 22.1
89
APÊNDICE 17. Valores de temperatura do sangue (graus Celsius) em seis
animais tratados com Morfina (1 mg/kg), Metadona dose alta (1 mg/kg) e
Metadona dose baixa (0,5 mg/kg) administrados pela via Intravenosa.
Grupo Morfina
Anima
l
Temp B
Temp 5
Temp 15
Temp 30
Temp 60
Temp 90
Temp 120
1
38.7 38.1 37.75 37.4 37 36.75 36.75
2
37.9 37.65 37.5 37.35 37.15 37.15 37.05
3
38.1 37.65 37.4 36.85 36.25 35.95 35.95
4
38.95 38.38 37.95 37.6 37.2 36.9 36.85
5
38.05 37.8 37 37.3 37.95 36.75 36.75
6
38.7 38.7 37.9 37.7 37.3 36.8 36.65
Grupo Metadona Alta
Animal Temp B Temp 5 Temp 15
Temp 30
Temp 60
Temp 90
Temp 120
1
38.35 37.65 37.25 36.7 36.1 35.85 36
2
37.8 37.7 37.55 37.4 37.05 36.85 36.75
3
37.95 37.75 37.6 37.3 36.8 36.4 36
4
38.1 37.95 37.8 37.35 37.1 36.75 36.65
5
38.3 37.9 37.75 37.5 37 36.6 36.5
6
38.2 37.9 37.8 37.7 37.5 37.2 37.2
Grupo Metadona Baixa
Animal Temp B Temp 5 Temp 15
Temp 30
Temp 60
Temp 90
Temp 120
1
38.25 37.65 37.3 37.9 36.5 36.35 36.35
2
37.9 37.6 37.35 37.05 36.75 36.65 36.7
3
38 37.4 37.15 36.7 36.25 35.8 35.85
4
38.4 38.1 37.8 37.45 36.9 36.5 36.35
5
37.9 37.5 37.35 37.1 36.7 36.5 36.5
6
38 37.4 37 37.65 36.1 35.8 35.85
90
APÊNDICE 19. Valores de hematócrito (%) em seis animais tratados com
Morfina (1 mg/kg), Metadona dose alta (1 mg/kg) e Metadona dose baixa (0,5
mg/kg) administrados pela via Intravenosa.
Grupo Morfina
Animal
HT B
HT 5
HT 15
HT 30
HT 60
HT
90
HT 120
1
46 46 48 46 43 48 48
2
35 36 41 40 42 43 40
3
40 38 43 46 46 46 43
4
42 42 43 43 42 43 42
5
40 40 44 42 41 40 42
6
35 45 46 45 44 43 44
Grupo Metadona Alta
Animal HT B HT 5 HT 15 HT 30 HT 60 HT 90 HT 120
1
43 48 50 50 51 49 48
2
34 43 47 44 44 43 43
3
39 51 54 52 51 51 47
4
40 44 50 52 51 48 43
5
39 40 51 51 52 45 45
6
39 50 50 50 48 45 45
Grupo Metadona Baixa
Animal HT B HT 5 HT 15 HT 30 HT 60 HT 90 HT 120
1
43 39 46 47 48 49 45
2
38 38 43 46 48 46 46
3
35 47 37 52 51 47 45
4
43 44 45 46 46 47 44
5
42 40 53 55 53 52 47
6
44 45 47 48 50 49 49
91
APÊNDICE 20. Valores de ph no sangue arterial em seis animais tratados com
Morfina (1 mg/kg), Metadona dose alta (1 mg/kg) e Metadona dose baixa (0,5
mg/kg) administrados pela via Intravenosa.
Grupo Morfina
Animal
pH B
pH 5
pH 15
pH 30
pH 60
pH
90
pH120
1
7.352 7.341 7.308 7.302 7.32 7.344 7.371
2
7.371 7.348 7.339 7.325 7.303 7.297 7.319
3
7.415 7.45 7.405 7.401 7.36 7.372 7.394
4
7.422 7.403 7.373 7.366 7.354 7.376 7.358
5
7.382 7.388 7.367 7.374 7.356 7.365 7.387
6
7.36 7.42 7.362 7.307 7.309 7.317 7.329
Grupo Metadona Alta
Animal pH B pH 5 pH 15 pH 30 pH 60 pH 90 pH120
1
7.343 7.35 7.322 7.31 7.305 7.323 7.317
2
7.396 7.353 7.341 7.31 7.31 7.295 7.322
3
7.411 7.335 7.277 7.308 7.314 7.278 7.313
4
7.389 7.338 7.272 7.311 7.286 7.357 7.318
5
7.390 7.376 7.444 7.343 7.284 7.267 7.295
6
7.404 7.355 7.354 7.342 7.351 7.352 7.37
Grupo Metadona Baixa
Animal pH B pH 5 pH 15 pH 30 pH 60 pH 90 pH120
1
7.347 7.329 7.337 7.336 7.318 7.344 7.36
2
7.409 7.384 7.358 7.356 7.362 7.381 7.367
3
7.398 7.399 7.373 7.311 7.303 7.331 7.361
4
7.362 7.337 7.308 7.28 7.326 7.345 7.339
5
7.384 7.347 7.295 7.283 7.288 7.305 7.348
6
7.388 7.344 7.336 7.327 7.31 7.322 7.326
92
APÊNDICE 21. Score de sedação avaliados em seis animais tratados com
Morfina (1 mg/kg), Metadona dose alta (1 mg/kg) e Metadona dose baixa (0,5
mg/kg) administrados pela via Intravenosa.
Grupo Morfina
Animal
Score B
Score 15
Score 30
Score 60
Score 90
Score 120
1
0 7 9 8 8 4
2
0 10 9 9 6 4
3
0 4 3 1 1 0
4
0 4 6 6 3 2
5
0 15 15 13 10 7
6
0 10 10 12 8 10
Grupo Metadona Alta
Animal Score B Score 15 Score 30 Score 60 Score 90 Score 120
1
0 9 6 5 4 2
2
0 7 5 5 3 2
3
0 10 7 5 4 2
4
0 10 13 12 4 3
5
0 15 15 11 4 4
6
0 12 14 13 9 9
Grupo Metadona Baixa
Animal Score B Score 15 Score 30 Score 60 Score 90 Score 120
1
0 7 3 1 1 1
2
0 12 13 9 8 4
3
0 8 3 3 2 0
4
0 7 4 2 1 1
5
0 11 11 5 5 5
6
0 10 9 6 7 4
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