( PDF ) Avaliação de processos para obtenção de comprimidos de beta-ciclodextrina-paracetamol

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UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA

"JULIO DE MESQUITA FILHO"

FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS

CÂMPUS DE ARARAQUARA

“AVALIAÇÃO DE PROCESSOS PARA OBTENÇÃO DE COMPRIMIDOS

DE β-CICLODEXTRINA-PARACETAMOL”

NELSON PEREIRA DA SILVA JÚNIOR

Dissertação apresentada ao programa de Pós-Graduação

em Ciências Farmacêuticas, Área de Pesquisa e

Desenvolvimento de Fármacos e Medicamentos, da

Faculdade de Ciências Farmacêuticas, UNESP, como

parte dos requisitos para a obtenção do Título de Mestre

em Ciências Farmacêuticas.

ORIENTADOR: Profa. Dra.MARIA PALMIRA DAFLON GREMIÃO

CO-ORIENTADOR: Profa. Dra. ANA DÓRIS DE CASTRO

ARARAQUARA - SP

2006

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Ficha Catalográfica

Elaborada Pelo Serviço Técnico de Biblioteca e Documentação

Faculdade de Ciências Farmacêuticas

UNESP – Campus de Araraquara

Silva Júnior, Nelson Pereira da

S586a Avaliação de processos para obtenção de comprimidos de β-

ciclodextrina--paracetamol / Nelson Pereira da Silva Júnior. – Araraquara,

2006.

77 f.

Dissertação (Mestrado) – Universidade Estadual Paulista. “Júlio de

Mesquita Filho”. Faculdade de Ciências Farmacêuticas. Programa de Pós

Graduação em Ciências Farmacêuticas

Orientador: Maria Palmira Daflon Gremião

Co-orientador: Ana Dóris de Castro

. 1.Beta Ciclodextrina. 2.Comprimidos. 3.Tecnologia farmacêutica.

I.Gremião, Maria Palmira Daflon , orient. .II.Castro, Ana Dóris, co-orient.

III. Título.

CDD: 615.4

CAPES:40300005

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NELSON PEREIRA DA SILVA JÚNIOR

Avaliação de processos para obtenção de comprimidos de beta-ciclodextrina-

paracetamol

A comissão julgadora dos trabalhos de defesa da dissertação de mestrado, em sessão

pública em 28/07/2006 considera o candidato:

( ) REPROVADO ( x ) APROVADO

1) Examinador (Profa. Dra. Leila Aparecida Chiavacci): __________________________

2) Examinador (Prof. Dr. Osvaldo de Frietas): __________________________________

3) Examinador (Profa. Dra. Maria Palmira Daflon Gremião):_______________________

Araraquara, 28 de julho de 2006.

AGRADECIMENTOS

À Deus, por me dar a oportunidade da vida, por me dar uma família especial, por me

conceder obstáculos para que eu pudesse crescer, por me mostrar o caminho, pelo amor

incondicional.

À minha família por ter acreditado que meu sonho era possível, por estarem ao meu lado

nos momentos mais importantes, por dividirem comigo este momento tão especial.

À Profa Dra Maria Daflon Gremião e Profa Dra Ana Dóris de Castro pela oportunidade a

mim concedida, pela amizade, pelos ensinamentos e dedicação colaborando dessa forma

para que eu pudesse ser um profissional melhor.

Ao Prof. Dr. Luís Alexandre de Pedro de Freitas e Prof. Dr. Marcos Vinícius Chaud pela

contribuição concedida no exame geral de qualificação.

À todos os professores que me deram a oportunidade da convivência nesses anos de

pesquisa.

Às secretárias do programa de pós graduação, Cláudia, Laura e Sônia pelo auxílio,

disposição e atenção constantes.

À Keila , secretária do departamento de fármacos e medicamentos.

À todos os funcionários do Serviço Técnico de Biblioteca e documentação e ao Serviço de

apoio da Faculdade de Ciências farmacêuticas da UNESP-Araraquara pelo auxílio na

atualização das referências e correção bibliográfica assim como colaboração na formatação

da dissertação. Em especial aos funcionários Moacir, Sônia, Ana, Lucas, Max, Irani e Ana

Cristina.

Aos técnicos da Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Araraquara-UNESP, Fátima,

Angélica, Eduardo, Osmar e Zenaide pela amizade e confiança.

Aos técnicos da Faculdade de Ciências Farmacêuticas- USP- Ribeirão Preto- Franklin e

Paulo.

À Professora Dra. Leila Aparecida Chiavacci do departamento de físico-química do

Instituto de Química da UNESP-Araraquara pelos ensinamentos, colaboração e discussão

em análises.

À Profa Dra Beatriz S. Cury, pela paciência, dedicação e amizade que dispensou a mim.

Aos estagiários e amigos Renan, Amanda, Fernanda, Daniel, Denis e Alexandre, pelo

auxílio no desenvolvimento desse trabalho.

Aos amigos que proporcionaram momentos especiais e tornaram minha vida mais feliz em

especial: Arnóbio, Cristina, Luana, Daniela Longo, Helen, Andréia, Daniele Michelin,

Rubiana, Tina, Marlus, Gustavo, Thalita, Kelly, Thiago, Priscila, Fernando, Mara, Gisele,

Maria Carolina, Vanessa, Ednir, Thais, Karen e Traudi.

Very very thanks à Wagner e Sandro pelas correções de inglês e amizade

Aos amigos Edson e Osvaldo, que mesmo longe me auxiliaram.

Às amigas Adélia, Ana, Margareth e Palmira

Não Sei...

Cora Coralina

Não sei.....se a vida é curta ou longa demais para nós,

Mas sei que nada do que vivemos tem sentido,

Se não tocamos o coração das pessoas.

Muitas vezes basta ser:

Colo que acolhe,

Braço que envolve,

Palavra que conforta,

Silêncio que respeita,

Alegria que contagia,

Lágrima que corre,

Olhar que acaricia,

Desejo que sacia,

Amor que promove.

E isso não é coisa de outro mundo, é o que dá sentido à vida.

É o que faz com que ela não seja nem curta,

nem longa demais,mas que seja intensa,

verdadeira, pura..... Enquanto durar.

Sumário

Nelson Pereira da Silva Jr

SUMÁRIO

LISTA DE FIGURAS

LISTA DE TABELAS

RESUMO

ABSTRACT

ABREVIATURAS

vii

1. INTRODUÇÃO

1.1. Ciclodextrinas 01

1.1.1. Formação de complexos 05

1.1.2. Diagrama de solubilidade 07

1.2. Comprimidos

1.2.1. Características físicas dos comprimidos 13

1.3. Técnicas termoanalíticas 15

1.4. Difração de raios-X 15

1.5. Processos de obtenção de comprimidos 17

2. OBJETIVOS

3. MATERIAIS

3.1. Matérias-primas 25

3.2. Equipamentos 25

4. MÉTODOS

4.1. Metodologia analítica 27

4.2. Determinação da solubilidade do paracetamol em solução aquosa de β-CD 27

4.3. Obtenção do granulado em estufa (Processo I) 28

4.4. Obtenção do granulado em leito jorro (Processo II)

Sumário

Nelson Pereira da Silva Jr

4.5. Avaliação dos granulados obtidos pelos processos I e II 33

4.5.1. Umidade 33

4.5.2. Análise morfológica 34

4.5.3. Distribuição Granulométrica

4.5.4. Escoamento

4.5.5. Densidades aparentes bruta e compactada, índice de compressibilidade

percentual e fator de Hausner

4.5.6. Difração de raios X do granulado obtido pelo processo II 38

4.5.7. Obtenção das curvas de DSC do granulado obtido pelo processo II 38

4.6. Avaliação dos comprimidos obtidos a partir dos processos I e II 39

4.6.1. Aspecto 39

4.6.2. Variação do peso 39

4.6.3. Espessura

4.6.4. Resistência mecânica 39

4.6.5. Tempo de desintegração 40

4.7. Análise estatística 40

5. RESULTADOS E DISCUSSÃO

5.1. Metodologia analítica 41

5.2. Determinação da solublidade do paracetamol em solução aquosa de

-CD

5.3. Avaliação dos granulados obtidos pelo processo I 44

5.4. Compressão dos granulados obtidos pelo processo I

5.5. Avaliação do granulado obtido pelo processo II 55

5.6. Compressão do granulado obtido pelo processo II

5.7. Avaliação dos comprimidos obtidos a partir dos processos I e II

Sumário

Nelson Pereira da Silva Jr

5.8. Análise estatística

6. CONCLUSÕES

7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

Lista de figuras__________________________________________________________i

Nelson Pereira da Silva Jr

LISTA DE FIGURAS

FIGURA 1: Detalhe da ligação

-1,4 entre duas unidades de glicose de uma

molécula de CD

FIGURA 2: Representação esquemática da estrutura funcional das CDs 02

FIGURA 3: Formação de dextrinas cíclicas e acíclicas a partir do amido

FIGURA 4: Estrutura de α, β e γ-CDs

FIGURA 5: Esquema da associação da molécula hospedeira (CD) e da molécula

hóspede (p-xileno);

FIGURA 6: Isotermas de solubilidade

FIGURA 7: Etapas da compressão 11

FIGURA 8: Deformações (a) tênsil (b) por compressão (c) por cisalhamento 12

FIGURA 9 Esquema do processo usual de obtenção de comprimidos contendo

CDs

FIGURA 10: Diagrama esquemático do regime de jorro

FIGURA 11: Esquema do primeiro processo para obtenção de grânulos secos em

leito estático (estufa).

FIGURA 12: Esquema do segundo processo para obtenção de grânulos secos em

leito fluidizado (leito de jorro).

FIGURA 13: Diagrama esquemático do leito de jorro e periféricos

FIGURA 14: Espectro de absorção do paracetamol em solução aquosa no UV 41

FIGURA 15: Curva analítica do paracetamol em água destilada 42

FIGURA 16: Isoterma de solubilidade 43

FIGURA 17: Fotomicrografia do GLE-amido 45

FIGURA 18: Fotomicrografia do GLE-celulose 45

FIGURA 19: Fotomicrografia do GLE-lactose

Lista de figuras__________________________________________________________ii

Nelson Pereira da Silva Jr

FIGURA 20: Distribuição do tamanho de partículas do GLE- amido GLE-

celulose GLE- lactose

FIGURA 21: Cotangente do ângulo de escoamento: GLE- amido, GLE- celulose e

GLE-lactose. Abertura do funil de escoamento: 12mm

FIGURA 22: Velocidade de escoamento: GLE- amido, GLE- celulose e GLE-

lactose. Abertura do funil de escoamento:12mm

FIGURA 23: Cotangente do ângulo de escoamento: GLE- amido, GLE- celulose e

GLE-lactose. Abertura do funil de escoamento: 9mm

FIGURA 24: Velocidade de escoamento: GLE- amido, GLE- celulose e GLE-

lactose. Abertura do funil de escoamento:9mm

FIGURA 25: Fotomicrografia do paracetamol

FIGURA 26: Fotomicrografia da β-CD 56

FIGURA 27: Fotomicrografia do GLJ- amido (750x)

FIGURA 28: Fotomicrografia do GLJ-amido (aumento 3500x)

FIGURA 29: Distribuição do tamanho de partículas do GLJ- amido

FIGURA 30: Difratograma do paracetamol, β-CD e do GLJ- amido

FIGURA 31: Difratograma da mistura física e do GLJ- amido

FIGURA 32: Curvas DSC: amido, paracetamol, β-CD, mistura física e GLJ-

amido

FIGURA 33: Comprimidos obtidos do GLE-amido

FIGURA 34: Comprimidos obtidos do GLE-celulose

FIGURA 35: Comprimidos obtidos do GLJ-amido

FIGURA 36: Comprimidos obtidos do GLE-lactose

FIGURA 37: Variação de peso dos comprimidos: GLE- amido, GLE- celulose e

GLJ- amido

FIGURA 38: Espessura dos comprimidos: GLE- amido, GLE- celulose e GLJ-

amido

Lista de figuras__________________________________________________________iii

Nelson Pereira da Silva Jr

FIGURA 39: Dureza dos comprimidos: GLE- amido, GLE- celulose e GLJ-

amido

FIGURA 40: Tempo de desintegração dos comprimidos: GLE- amido, GLE-

celulose e GLJ- amido.

Lista de tabelas________________________________________________________iv

Nelson Pereira da Silva Jr

ÍNDICE DE TABELAS

TABELA 1: Limites de variação de peso 13

TABELA 2: Composição das amostras 29

TABELA 3: Condições operacionais empregadas na secagem do material

TABELA 4

: Número dos tamises e abertura da malha

TABELA 5: Valores das absorvâncias das soluções aquosa do paracetamol

obtidas por espectrofotometria no λ = 243 nm

TABELA 6:

Influência da β-CD na solubilidade do paracetamol

TABELA 7:

Densidade aparente bruta do GLE- amido, GLE- celulose e

GLE- lactose

TABELA 8: Densidade aparente compactada do GLE- amido, GLE-

celulose e GLE- lactose

TABELA 9:

Índice de compressibilidade percentual e fator de Hausner do

GLE- amido, GLE- celulose e GLE- lactose

TABELA 10: Densidade aparente bruta do GLJ- amido

TABELA 11: Densidade aparente compactada do GLJ- amido

TABELA 12

: Índice de compressibilidade percentual e fator de Hausner

do GLJ- amido.

TABELA 13

: Medidas da largura em determinados ângulos do

difratograma (mistura física)

TABELA 14

Medidas da largura em determinados ângulos do

difratograma (GLJ-amido)

TABELA 15

: Análise de variância para peso 70

TABELA 16

: Análise de variância para espessura 70

TABELA 17

: Análise de variância para dureza 71

TABELA 18

Análise de variância para tempo de desintegração 71

TABELA 19

Valores médios 71

Resumo________________________________________________________________v

_________________________________________________________________________

Nelson Pereira da Silva Jr

RESUMO

Ciclodextrinas (CD) têm sido relatadas em inúmeros estudos por interagir com

muitos fármacos para a formação de complexos de inclusão com o objetivo de aumentar a

solubilidade, estabilidade e biodisponibilidade. No processo usual para obtenção de

comprimidos contendo

-CD, as dispersões líquidas de fármaco/

-CD são submetidas a

processos de secagem por liofilização, evaporação ou spray-drying e o material seco é

incorporado a vários excipientes. O objetivo principal deste trabalho foi avaliar processos

de obtenção de comprimidos de

-CD/paracetamol. O paracetamol foi utilizado como

fármaco modelo por ser pouco solúvel em água. No primeiro processo, a dispersão líquida

de β-CD/paracetamol foi incorporada ao amido de milho, celulose microcristalina ou

lactose monoidratada e o material foi granulado e submetido à secagem em leito estático

(estufa). No segundo processo, a dispersão líquida de β-CD/paracetamol foi incorporada ao

amido de milho e o material submetido à secagem em leito fluidizado (leito de jorro). Os

materiais obtidos em ambos os processos foram comprimidos. Comparando os três

excipientes utilizados no primeiro processo, tanto o amido quanto celulose são os

excipientes que possibilitariam a incorporação de quantidade maior de fármaco. Como

resultados, os granulados obtidos a partir dos excipientes amido e celulose apresentaram

boas características de escoamento e compressibilidade. O segundo processo, originou um

material que apresentou boas características de compressibilidade e comprimidos que

apresentaram as melhores características físicas durante o processo de compactação.

Concluiu-se que ambos processos representam uma estratégia tecnologicamente viável para

obtenção de comprimidos contendo β-CD.

PALAVRAS-CHAVE: β-ciclodextrinas, comprimidos, leito de jorro, leito estático.

Abstract________________________________________________________________vi

Nelson Pereira da Silva Jr

ABSTRACT

Cyclodextrins (CDs) have been reported in a number of studies in the

pharmaceutical field since it interact with many drugs to form water soluble inclusion

complexes, thus improving not only the solubility but also the stability and biovailability of

various drugs. In order to obtain β-CD tablets, liquid dispersions of drug/ β-CD are usually

submitted to different drying process, like spray drying, freeze-drying or slow evaporation

and further added to several excipients. In this work we evaluated different process for the

preparation of β-CD/ acetaminophen tablets. Due to its low solubility, we have used

acetaminophen as a drug model. In the first process, an aqueous β-CD/ acetaminophen

dispersion were added to corn starch, microcrystalline cellulose or monohydrated lactose

and the material was dried in a static bed. In the second process, an aqueous β-CD/

acetaminophen dispersion were added to corn starch and further dried in a fluidized bed

(spouted bed). As a result, in the first process the use of starch or cellulose led to mixtures

with higher amount of drug with good flowability and compressibility, whereas the second

process led to a mixture of good compressibility and to tablets that presented the best

physical proprieties. In conclusion, both process represent viable technological approaches

to obtain β-CD tablets.

KEYWORDS: β-cyclodextrins, tablets, spouted bed, static bed.

Abreviaturas____________________________________________________________vii

Nelson Pereira da Silva Jr

ABREVIATURAS

Å Angstron

Abs Absorvâncias

CD Ciclodextrina

α- CD Alfa ciclodextrina

β- CD Beta ciclodextrina

γ- CD Gama ciclodextrina

CGTase Ciclodextrina-glicosil-transferase

CV Coeficiente de variação

DSC Calorimetria exploratória diferencial

Distribuição probabilidade calculada

Fator de Hausner

Fator de variação

Grau de liberdade

m/m Massa/massa

GLE Granulado obtido em leito estático

GLJ Granulado obtido em leito de jorro

IC Índice de compressibilidade

Quadrado médio

Soma de quadrado

Média

Desvio padrão

λ Comprimento de onda

Introdução________________________________________________________________ 1

Nelson Pereira da Silva Jr

1. INTRODUÇÃO

1.1. Ciclodextrinas

As ciclodextrinas (CDs) são oligossacarídeos cíclicos formados por 6 a 12 unidades

de glicose. As unidades de glicose que constituem as CDs encontram-se unidas por ligações

do tipo

-1,4 como mostra a Figura 1.

Figura 1: Detalhe da ligação

-1,4 entre duas unidades de glicose de uma molécula

de CD (Adaptado por FERNANDES e VEIGA, 1999).

As CDs possuem uma forma tronco-cônica com uma cavidade hidrófoba (Figura 2)

na qual pode ser incluída uma grande variedade de moléculas-hóspedes de tamanho e forma

adequados, resultando em uma associação estável sem a formação de ligações covalentes,

formando complexos de inclusão. As CDs têm sido largamente empregadas em tecnologia

farmacêutica para aumentar a solubilidade, velocidade de dissolução, estabilidade e

biodisponibilidade de várias substâncias ativas em diferentes formas farmacêuticas como,

por exemplo, comprimidos (FERNANDES e VEIGA, 1999).

Introdução________________________________________________________________ 2

Nelson Pereira da Silva Jr

Figura 2: Representação esquemática da estrutura funcional das CDs (SZEJTLI,

1990).

As CDs são obtidas a partir do amido por ação da enzima ciclodextrina-glicosil-

transferase (CGTase) que atua no substrato a partir das extremidades redutoras e, ao mesmo

tempo, catalisa as ligações α-1,4, promovendo a ciclização do amido (Figura 3) (VETTER

e THORN, 1992).

Figura 3: Formação de dextrinas cíclicas e acíclicas a partir do amido

(Adaptado por FERNANDES e VEIGA, 1999).

Introdução________________________________________________________________ 3

Nelson Pereira da Silva Jr

Diversos tipos de CDs são conhecidos, a

-CD, que contém 6 unidades de

glicopiranose, a

-CD com 7 unidades de glicopiranose e a

-CD com 8 unidades de

glicopiranose (Figura 4). Todas são produzidas industrialmente como substâncias

cristalinas homogêneas (SZEJTLI, 1982). As quantidades relativas das

-CD,

-CD e

-CD

dependem do tipo de microorganismo que produz as enzimas envolvidas no processo de

obtenção e das condições de reação (SAENGER, 1980). A enzima CGTase produzida pelo

Bacillus macerans e Klebsiella pneumoniae produz preferencialmente a

-CD, enquanto

que, a proveniente do Bacillus alcalofílico produz principalmente

-CD. Quando a

conversão enzimática do amido se processa na presença de tolueno e em determinadas

condições de pH, temperatura e o tempo de reação, o principal produto obtido é a

-CD. A

adição de decanol tem revelado que este é o agente mais indicado para aumentar a

produção de

-CD, enquanto que a presença de metiletilcetona conduz a um maior

rendimento na obtenção de

-CD (SZEJTLI, 1994). A

-CD é a mais hidrossolúvel a 25ºC

(23g se dissolvem em 100ml de água), enquanto a

-CD é a menos hidrossolúvel (1,85g se

dissolvem em 100ml de água). A solubilidade da

-CD é 15g em 100 ml de água

(CHATJIGAKIS et al., 1993).

Introdução________________________________________________________________ 4

Nelson Pereira da Silva Jr

Figura 4: Estrutura de α, β e γ-CDs (PSZCZOLA, 1988).

As modificações químicas das CDs podem possibilitar o aumento da capacidade de

inclusão (UEKAMA, 1982).

A substituição dos grupos hidroxila por grupos metílicos no C2, C3 ou C6 (Figura

1), originam as CDs metiladas. Essas substituições, impedem a formação de ligações de

hidrogênio intramoleculares, o que torna a estrutura molecular mais flexível, originando

alterações relacionadas com a solubilidade. As hidrossolubilidades a 25ºC da dimetil-

-CD

(57g/100ml de água) e a trimetil-

-CD (31 g/100ml de água) são muito superiores à da

CD,

-CD e

-CD (DUCHENE e WOUESSIDJEWE, 1990).

Como exemplos das CDs hidroxialquiladas temos a 2-hidroxietil-β-CD, a 2-

hidroxipropil-β-CD, a 3-hidroxipropil-β-CD e a 2,3-dihidroxipropil-β-CD cujas

solubilidades em água a 25ºC são superiores a 50g em 100ml. A preparação destes

derivados ocorre de forma não seletiva e processa-se por condensação com os referidos

agentes hidroxialquilantes em meio alcalino (DUCHENE e WOUESSIDJEWE, 1990).

Introdução________________________________________________________________ 5

Nelson Pereira da Silva Jr

As CDs ramificadas podem ser obtidas por síntese química, mas na maioria dos

casos são preparadas por via enzimática. Podem ser subdivididas em duas categorias. As

CDs ramificadas homogêneas, cujas cadeias laterais são constituídas por unidades de

glicose, tais como, a glicosil-β-CD, a maltosil-β-CD, a maltotriosil-β-CD ou a dimaltosil-β-

CD e as CDs ramificadas heterogêneas, que possuem uma ou mais unidades de galactosil

ou unidades similares na cadeia lateral da CD. Todas apresentam solubilidade em água a

25º C superiores a 50g em 100 ml (DUCHENE e WOUESSIDJEWE, 1990).

As CDs etiladas têm como principal função controlar a velocidade de dissolução de

fármacos solúveis em água. São exemplos deste tipo a heptakis (2,6-di-O-etil)-β-CD e a

heptakis (2,3,6-tri-O-etil)- β-CD que apresentam solubilidade em água a 25º C inferiores à

0,005g em 100 ml (DUCHENE e WOUESSIDJEWE, 1990).

A substituição dos grupos hidroxila das CDs por grupos ionizáveis confere a CDs

ionizáveis uma hidrofilia e uma capacidade de complexação dependentes do pH. A

carboximetiletil- β-CD pode ser utilizada como agente complexante de fármacos solúveis

que sejam instáveis em pH baixo e/ou irritantes para a mucosa gástrica e cuja absorção se

verifique no intestino (HORIUCHI, 1991).

1.1.1. Formação de complexos

Devido à estrutura das CDs, estas apresentam a habilidade de formar complexos

com compostos sólidos, líquidos e gasosos. Na Figura 5, é apresentado o esquema de

formação de complexo de inclusão de CD com uma substância líquida, sendo o p-xileno a

molécula hóspede.

Introdução________________________________________________________________ 6

Nelson Pereira da Silva Jr

Figura 5: Esquema da associação da molécula hospedeira (CD) e da

molécula hóspede (p-xileno); os pequenos círculos representam as

moléculas de água (SZEJTLI, 1990

Uma das condições para que ocorra a complexação é que o tamanho da molécula

a ser complexada seja compatível com a cavidade da CD em questão. A

-CD é utilizada

essencialmente para complexar moléculas pequenas ou cadeias laterais de moléculas

grandes (por exemplo, prostaglandinas), enquanto a

-CD é muito utilizada para complexar

moléculas contendo grupamento fenila ou com massa molecular entre 200 a 800 e a

-CD é

mais utilizada na complexação de moléculas grandes, como antibióticos macrolídeos e

esteróides (LOFTSSON e BREWSER, 1996).

Outra condição a ser observada é a polaridade da molécula hóspede e sua

competição com os demais compostos no meio. As moléculas muito hidrofílicas, muito

pequenas ou muito grandes ou, ainda, que estejam ionizadas, dificilmente se complexam

(LOFTSSON e BREWSER, 1997). Os compotos inorgânicos não são, na sua maioria,

adequados para a complexação com CDs, embora existam algumas exceções como ácidos

não dissociados, halogênios e outros gases, tais como o dióxido de carbono e o propano. As

moléculas apolares, cujas dimensões sejam inferiores às da cavidade da CD, podem ser

incluídas nessa cavidade (SZETJTI, 1994).

Introdução________________________________________________________________ 7

Nelson Pereira da Silva Jr

1.1.2. Diagrama de solubilidade

Os valores de concentração da molécula-hóspede podem ser representados

graficamente em função das concentrações de CD. Podem ser obtidos dois grandes tipos de

isotermas de solubilidade: o tipo A e o tipo B (Figura 6).

Figura 6: Tipos de isotermas de solubilidade, de acordo com Fromming e Szejtli, (1994).

A isoterma do tipo A indica que a solubilidade da molécula-hóspede aumenta com

as concentrações crescentes da CD, enquanto que o diagrama tipo B indica a formação de

um complexo de solubilidade limitada e inferior à da CD. No tipo A vários

comportamentos podem ser observados. O tipo A

, que se caracteriza por um aumento

linear da solubilidade, indica que se formam complexos solúveis de composição constante.

O tipo A

com um desvio positivo de linearidade reflete a formação de complexos de maior

ordem molecular, significando que mais do que uma molécula de CD é complexada com

Introdução________________________________________________________________ 8

Nelson Pereira da Silva Jr

uma molécula-hóspede. O tipo A

é idêntico ao anterior, mas com desvio negativo, que

corresponde ao estabelecimento de interações soluto/soluto e soluto/solvente. No tipo B

pode-se observar dois tipos de comportamento: tipo B

e tipo B

. No primeiro, onde

inicialmente há um aumento da solubilidade do soluto, seguido de um platô e posterior

diminuição da solubilidade em altas concentrações de CD, geralmente é ocasionado por

uma precipitação do complexo. No tipo B

, o complexo de inclusão é praticamente

insolúvel, o que justifica a ausência da parte inicial da curva de solubilidade (SZETJTI,

1994).

1.2. Comprimidos

Dentre as formas farmacêuticas destinadas à administração pela via oral, a forma

farmacêutica sólida comprimido tem sido o sistema de liberação de fármacos preferido para

obtenção de efeito sistêmico e é a forma farmacêutica mais difundida por apresentar as

maiores vantagens em relação ao seu uso. Dentre estas vantagens, podem ser citadas a

grande precisão de dosagem, a baixa variabilidade do conteúdo e a facilidade de

administração (BANKER e ANDERSON, 2001).

De modo geral, as formulações de comprimidos são compostas por um ou mais

fármacos além dos excipientes que devem exercer diversas funções (BANKER e

ANDERSON, 2001). A inclusão de excipientes na fórmula do medicamento é necessária

para que a formulação possa ser processada ou para que se consiga o desejado efeito

farmacológico ou farmacocinética adequada (MORETON, 1996). Os excipientes mais

utilizados em comprimidos serão citados a seguir:

Introdução________________________________________________________________ 9

Nelson Pereira da Silva Jr

Os diluentes são substâncias inertes usadas como “enchimento” para criar volume

desejado (ANSEL et al., 2000). A lactose é um diluente de baixo custo que não reage com a

maioria dos fármacos, quer seja utilizada na forma anidra ou na forma hidratada. A lactose

anidra apresenta a vantagem sobre a lactose hidratada por não levar ao acastanhamento e

descoloração quando em presença de certos fármacos com grupos amina. O amido, que

pode ser obtido de milho, de trigo ou de batata é usado também como diluente em

comprimidos.

A celulose microcristalina é um excipiente para compressão direta com

características de escoamento muito boas. É um material utilizado como diluente em

concentrações elevadas, sendo geralmente combinado com outros excipientes (BANKER e

ANDERSON, 2001).

Os aglutinantes são substâncias usadas para promover aderência das partículas de pó

nas granulações de comprimidos. São citados como exemplo o a carboximetilcelulose

sódica, a etilcelulose, a gelatina, a povidona, o amido pré-gelatinizado, a metilcelulose e

outros (ANSEL et al., 2000).

Os desintegrantes são substâncias adicionadas à maioria das formulações para

facilitar a ruptura ou desintegração dos comprimidos quando estes entram em contato com

líquidos. Os desintegrantes podem atuar promovendo a absorção de água pelo comprimido,

o qual intumesce até à sua desintegração (BANKER e ANDERSON, 2001). O amido é um

desintegrante muito utilizado por ser acessível e apresentar baixo custo (GADALLA et al.,

1989).

Gadalla e colaboradores (1989) estudaram o efeito de diferentes tipos e

concentrações de amido (milho, arroz, batata e trigo) nas propriedades

in vitro de

Introdução________________________________________________________________ 10

Nelson Pereira da Silva Jr

comprimidos de aspirina obtidos por dupla compressão. Os autores comprovaram que

nenhum tipo ou concentração dos amidos estudados exerce efeito acentuado na

uniformidade de peso dos comprimidos, mas apresentam desempenhos diferentes quanto ao

tempo de desintegração dos comprimidos; o amido de milho foi o que promoveu a

desintegração dos comprimidos em menores tempos e o amido de arroz em maiores

tempos.

Os lubrificantes são substâncias capazes de transmitir ao sistema particulado,

propriedades deslizantes (facilitar o deslizamento, ou seja, o escoamento do sistema

particulado do alimentador para a câmara de compressão) e/ou antiaderentes (minimizar ou

anular a tendência de aderência do sistema particulado aos punções e matrizes) facilitando,

portanto, a compressão e a ejeção dos comprimidos da máquina (PRISTA et al., 2002).

Entre os mais utilizados, citamos o talco, os carbowaxes, os estearatos e gorduras.

Comprimidos podem ser definidos como formas farmacêuticas sólidas unitárias

obtidas por compactação em equipamentos adequados. O processo físico de compactação

pode ser definido como a compressão e consolidação de um sistema bifásico (pó e gás)

quando é aplicada uma força. A compressão traduz-se por uma redução do volume do pó,

como resultado do deslocamento da fase gasosa, enquanto que, a consolidação tem como

resultado o aumento da força mecânica do material devido a interações entre as partículas

(MARSHALL, 2001).

Quando se aplicam forças mecânicas sobre uma mistura de pós, verifica-se

normalmente uma alteração do empacotamento das partículas do pó e na maioria dos casos,

este é o mecanismo principal que explica a redução do volume no início do processo

(Figura 7). Com o aumento da força, o rearranjo das partículas torna-se mais difícil e

Introdução________________________________________________________________ 11

Nelson Pereira da Silva Jr

provoca uma deformação dessas partículas, em maior ou menor grau. Se, por remoção da

força aplicada a deformação é reversível, isto é, se o material se comporta como borracha,

diz-se que ocorreu uma deformação elástica (MARSHALL, 2001).

Quando as forças aplicadas ultrapassam o limite elástico, ou ponto de cedência

observa-se uma deformação que não é reversível após a remoção da força. A redução do

volume desses materiais resulta numa deformação plástica (MARSHALL, 2001).

Figura 7: Etapas da compressão (MARSHALL, 2001).

Introdução________________________________________________________________ 12

Nelson Pereira da Silva Jr

Este mecanismo predomina em materiais para os quais a tensão de corte é inferior à

força tênsil ou de ruptura (Figura 8). Quando a tensão de cisalhamento é superior ao seu

limite de cedência, as partículas fraturam-se em vez de se deformarem e os fragmentos

resultantes ajudam a preencher os vazios existentes. A predisposição de um material para se

deformar de uma maneira determinada depende da organização dos seus átomos ou

moléculas e da presença de planos de fratura fracos nessa estrutura (MARSHALL, 2001).

Figura 8: Deformações (a) tênsil (b) por compressão (c) por cisalhamento (MARSHALL, 2001).

Introdução________________________________________________________________ 13

Nelson Pereira da Silva Jr

1.2.1. Características físicas dos comprimidos

O peso do comprimido é regulado em função do enchimento volumétrico da câmara

de compressão, considerando no ajuste, um peso teórico previamente determinado

(RUDNIC e SCHWARTZ, 1995).

Trata-se de um parâmetro de consideração primordial na produção de comprimidos,

pois está diretamente relacionado à uniformidade de dose (considerando-se uniformidade

de mistura) e também indiretamente implica na uniformidade dos demais parâmetros físicos

de qualidade como friabilidade, dureza e desintegração (MARSHALL e RUDNIC, 1990).

Por mais moderno e automatizado que seja o equipamento de compressão, é

impossível manter um mesmo peso em todas as unidades produzidas. Por esta razão,

existem normas farmacopéicas que estabelecem limites de variação de peso. A Tabela 1

mostra os limites de variação de peso segundo a Farmacopéia Brasileira, (1988).

Tabela 1: Limites de variação de peso

Peso médio dos comprimidos (mg) % diferença permitida

Até 80 ± 10

80-250 ± 7,5

Maior que 250

± 5

A espessura desejada para um comprimido deve ser combinada com o volume do

material colocado na matriz, com o diâmetro dessa matriz e com a pressão aplicada ao

enchimento pelos punções. Para produzir comprimidos de espessura uniforme durante a

produção e entre produções da mesma formulação, é preciso ter o cuidado de empregar o

mesmo volume de enchimento e a mesma pressão. É preciso salientar que, a pressão

Introdução________________________________________________________________ 14

Nelson Pereira da Silva Jr

aplicada afeta não só a espessura do comprimido, mas também sua dureza e, este último

fator é, provavelmente, o mais importante (ANSEL et al., 2000).

Após a sua obtenção, os comprimidos podem ser submetidos a processos de

revestimento, acondicionamento, transporte e, por estas razões, é importante que

apresentem uma adequada resistência às solicitações mecânicas tais como, pressão,

rolamento, choque e atritos (RUDNIC e SCHWARTZ, 1995).

A resistência mecânica é, geralmente, avaliada pela medida da dureza e da

friabilidade. A dureza avalia a resistência do comprimido ao esmagamento sob pressão

radial ou axial, ou seja, a força requerida para fraturar o comprimido. A friabilidade indica

a porcentagem de perda de peso dos comprimidos em função da liberação de partículas,

quando eles são submetidos a choques, rolamentos e atritos produzidos por processos de

agitação ou rolamento e queda (BANKER e ANDERSON, 2001).

Por outro lado, aceita-se como princípio geral que um fármaco para ser absorvido

pelo organismo tem que estar em solução. Para a maioria dos comprimidos, antes do

fármaco se dissolver, terá que ocorrer a quebra do comprimido em pequenas partículas ou

grânulos, um processo conhecido como desintegração (BANKER e ANDERSON, 2001).

É importante salientar que a desintegração não implica na completa dissolução da

forma farmacêutica, nem mesmo do princípio ativo, porém, é fato que a dissolução de um

fármaco a partir de um comprimido fragmentado é mais rápida e completa (MARSHALL e

RUDNIC, 1990).

O tempo de desintegração adequado para cada comprimido dependerá do tipo de

ação desejada, havendo uma variação desde tempos extremamente curtos como 5 minutos

(analgésicos), mas a maioria dos comprimidos apresenta um tempo de desintegração mais

longo (BANKER e ANDERSON, 2001).

Introdução________________________________________________________________ 15

Nelson Pereira da Silva Jr

1.3. Técnicas termoanalíticas

Um conjunto de técnicas muito utilizado para verificar a interação entre os

componentes da formulação é a análise térmica. A análise térmica compreende um

conjunto de técnicas nas quais propriedades físicas de uma substância é medida como

função da temperatura, enquanto a substância é submetida a um programa controlado de

temperatura (GIOLITO e IONASHIRO, 1988).

A DSC é a técnica que pode fornecer informações qualitativas e quantitativas sobre

o estado físico-químico do fármaco. A ausência do pico de fusão do fármaco em

termogramas, assim como não alteração da temperatura de transição vítrea, pode indicar se

o fármaco encontra-se em estado amorfo ou em estado cristalino menos ordenado (MU e

FENG e 2001).

De acordo com a definição de análise térmica citada anteriormente, algumas

técnicas como a difração de raios-X ou espectroscopia no infravermelho podem, quando

utilizadas de maneira específica, fornecer informação termoanalítica, mas esse caso não

será considerado na utilização da técnica de difração de raios-X a seguir (GIOLITO e

IONASHIRO, 1988).

1.4. Difração de raios-X

A difração de raios-X é fundamentada na condição de interferência construtiva

estabelecida pela lei de Bragg:

Introdução________________________________________________________________ 16

Nelson Pereira da Silva Jr

hkl

senθ

θθ

θ = nλ

λλ

λ Equação [1]

onde : n = número de ondas

d= distância entre os planos de índice de Miller hkl

λ= comprimento de onda no feixe monocromático

θ= ângulo de difração

Esta é a lei fundamental da cristalografia de raios-X e estabelece que para um dado

comprimento de onda (

λ), o raio refletido emergirá apenas nos ângulos (θ) para os quais a

relação acima é satisfeita. Cada pico de difração é produzido por um certo conjunto de

planos que satisfaça esta condição. Como conjuntos semelhantes de planos estão dispostos

no cristal de acordo com a sua simetria, os arranjos dos pontos no padrão de Laue reflete a

simetria do cristal, permitindo a identificação do composto cristalino (KLUG e

ALEXANDER, 1974).

Através da Equação de Scherrer ( Equação 2) que permite calcular o tamanho dos

cristais isolados, uma relação pode ser estabelecida entre

e a largura à meia altura de um

determinado pico.

θβ

cos

L = Equação [2]

onde :

L = dimensão dos cristais

K = constante

λ = comprimento de onda

Introdução________________________________________________________________ 17

Nelson Pereira da Silva Jr

β = largura a meia altura

θ = ângulo de incidência

Supondo que os átomos da estrutura cristalina definem uma série de conjuntos de

planos

p paralelos igualmente espaçados por uma distância d, seja uma onda plana, de

comprimento de onda λ, incidente sobre um conjunto de planos paralelos

p separados de

uma distância

d, uma relação entre L

hkl

= pd e a largura à meia altura pode ser estabelecida.

Como o tamanho do cristalito está relacionado com a extensão do grau de cristalinidade,

quanto maior o tamanho do cristalito, maior o número de planos cristalográficos nas

direções hkl e portanto maior o grau de cristalinidade.

1.5. Processos de obtenção de comprimidos

Os processos de obtenção de comprimidos podem ser divididos em dois grupos:

compressão direta e compressão após processo de granulação (ARNAUD et al., 1998,

MARSHALL e RUDNIC, 1990)

Se, por um lado, a compressão direta apresenta vantagens importantes como número

reduzido de operadores, menor número de etapas durante o processamento, menor número

de equipamentos, menor área de produção e processo totalmente executado a seco, por

outro lado, apresenta certas limitações importantes que restringem sua escolha como

método para a produção de comprimidos. São poucos os fármacos que se apresentam como

substâncias cristalinas que reúnem o conjunto de características que possibilitam a

compressão direta. Muitos materiais apresentam atração intermolecular relativamente fraca

o que dificulta a compressão. Mesmo que estas substâncias apresentem aptidão para coesão,

facilitando a compressão, provavelmente os comprimidos obtidos teriam alguma

Introdução________________________________________________________________ 18

Nelson Pereira da Silva Jr

dificuldade para desintegrar e liberar o fármaco. Se a desintegração não é problemática,

outros componentes a serem incluídos na formulação podem interferir na compressibilidade

do fármaco e impossibilitar a aplicação do método. Aplicar a técnica de compressão direta

para produzir comprimidos que contenham fármacos não compressíveis é uma tarefa em

que nem sempre se logra êxito. Se o fármaco é de dose elevada, isto pode implicar na

adição de quantidades tão elevadas de diluentes de compressão direta que levaria à

obtenção de comprimidos de grandes dimensões que dificultam a deglutição, além de

encarecer o produto. Por sua vez, como os fármacos de dose baixa necessitam do uso de

diluentes que são substâncias inertes usadas como “enchimento” para criar volume

desejado e, se misturas uniformes de fármacos com diluentes não podem ser obtidas, o

processo torna-se pouco viável. Já a mistura uniforme de excipientes para a compressão

direta com fármacos de doses intermediárias torna o processo bastante atrativo para

produzir comprimidos (BANKER e ANDERSON, 2001).

Além destas dificuldades e por causa das características inadequadas de escoamento

e compressão, os fármacos freqüentemente necessitam ser granulados antes de serem

comprimidos. Assim, é comum o emprego do processo de granulação como uma das fases

da produção de comprimidos (MURAKAMI et al., 2001).

A granulação é a operação unitária farmacêutica de aglomeração de partículas que

implica em aumento de tamanho das partículas de pós ou da mistura de pós. O processo de

granulação objetiva obter partículas coesas compostas pelos componentes da mistura dos

pós e como conseqüência, melhorar as características de compressão incluindo fluidez e

compressibilidade (BADAWY et al., 2000). Assim, o emprego da granulação melhora o

escoamento e aumenta a coesão do sistema particulado de modo a possibilitar uma

Introdução________________________________________________________________ 19

Nelson Pereira da Silva Jr

compressão mais eficiente às custas de menor esforço do equipamento de comprimir e

resulta em produtos de maior resistência mecânica (MURAKAMI et al., 2001; SYMECKO

e RHODES, 1995).

A técnica utilizada para preparar granulados compostos por fármacos sensíveis ao

calor, à umidade, ou a ambos, é a granulação por via seca. Este processo envolve a

compactação dos componentes da fórmula do comprimido em máquinas de comprimir ou

em compactadores, seguida de processo de moagem, uniformização do tamanho dos

grânulos e adição da fase lubrificante antes da compressão final. Quando a mistura inicial

dos pós é submetida à compressão em máquinas de comprimir, são aplicadas altas pressões

através dos punções e obtêm-se compactos conhecidos como

slugs. São os slugs que serão

submetidos à moagem para a obtenção dos grânulos. Eventualmente, uma única pré-

compressão pode não ser suficiente para conferir ao granulado as características desejáveis;

neste caso, outras compressões seguidas de moagem, calibração e adição de lubrificante

devem ser executadas (BANKER e ANDERSON, 2001).

A preparação de granulados por via úmida principia-se pela obtenção de mistura

homogênea das substâncias pulverulentas da fórmula. Em seguida, umedece-se a mistura

com um líquido e obtém-se a massa que irá atravessar as malhas do equipamento de

granulação para a obtenção do granulado. Os grânulos assim formados devem ser secos até

adquirirem teor de umidade adequado (BANKER e ANDERSON, 2001).

Os grânulos podem ser secos em estufas de circulação forçada de ar (secadores de

leito estático). Nas estufas, não existe movimento das partículas do sólido submetido à

secagem (RANKELL et al., 2001). Assim, o sistema de circulação forçada de ar consegue

eliminar as bolsas estagnadas de ar altamente carregado de umidade formada dentro da

Introdução________________________________________________________________ 20

Nelson Pereira da Silva Jr

estufa, pois a circulação forçada provoca a sua renovação constante por novas camadas de

ar mais seco. Por outro lado, a circulação forçada aumenta a velocidade da corrente de ar

que passa sobre o material a secar, o que permite que a secagem se processe mais

facilmente quando comparado com uma estufa sem a circulação forçada de ar (PRISTA et

al., 2002).

No processo usual de obtenção de comprimidos contendo fármacos e

-CD, as

dispersões líquidas de fármaco/

-CD são submetidas a processos de secagem por

liofilização,

spray-drying ou evaporação para eliminação do solvente e o material seco é

incorporado a excipientes de comprimido. A Figura 9 representa o esquema do processo

usual de obtenção de comprimidos contendo CDs.

Figura 9: Esquema do processo usual de obtenção de comprimidos contendo CDs

Fármaco Dispersão β-CD

Dispersão líquida β-CD/ fármaco

Secagem: liofilização, spray drying ou evaporação

Excipientes

Compressão

Introdução________________________________________________________________ 21

Nelson Pereira da Silva Jr

Tasic e colaboradores (1992), após secagem da dispersão líquida de paracetamol/

CD em

spray-dryer, incorporaram vários excipientes à dispersão sólida obtida. Os autores

incorporaram Avicel

 PH101 como diluente para compressão direta, o Aerosil 200 como

deslizante. O Ac-Di-Sol, que é um derivado da carboximetilcelulose reticulada, foi

empregado como desintegrante e o estearato de magnésio como lubrificante na dispersão

sólida. Com a incorporação destes excipientes, os autores obtiveram comprimidos com

características físicas adequadas.

A secagem pelo método de

spray drying envolve a formação de um material sólido

particulado através da atomização de um líquido, que pode apresentar características físicas

diversas (solução, suspensão), no interior de uma câmara de secagem, na qual também é

inserida uma corrente gasosa (MASTERS, 1985).

Os secadores de leito fluidizado são equipamentos em que as partículas sólidas são

parcialmente suspensas numa corrente de gás ascendente. As partículas são elevadas caindo

então de maneira aleatória de modo que a mistura resultante do sólido e do gás atua como

um líquido em ebulição (RANKELL, 2001).

O secador do tipo leito de jorro foi desenvolvido, no ano de 1954, por Gisher e

Mathur. Esse equipamento foi inicialmente projetado para a secagem de grãos de trigo em

um processo que permite a aplicação de maiores quantidades de calor sem a ocorrência de

perda da qualidade do material. Em seguida, os pesquisadores em questão, prevendo o

grande potencial de aplicação da nova técnica, iniciaram um estudo mais profundo sobre o

regime fluidodinâmico de jorro e concluíram que: “O mecanismo de fluxo dos sólidos

assim como de fluxo do ar no leito de jorro é diferente ao observado para a fluidização,

Introdução________________________________________________________________ 22

Nelson Pereira da Silva Jr

entretanto, o leito de jorro possui as mesmas aplicações do leito fluidizado, só que para

partículas de dimensões mais elevadas” (MATHUR e EPSTEIN, 1974).

O leito de jorro é constituído por uma câmara de secagem cilíndrica conectada a

uma base cônica, a qual possui em sua extremidade inferior um orifício de reduzida

dimensão, através do qual o fluido de jorro é alimentado ao sistema (PALLAI et al., 1995).

O regime de jorro é estabelecido pela entrada de um jato de fluido em um leito de

sólidos particulados. Após a entrada do fluido, normalmente constituído por ar, observa-se

aceleração das partículas sólidas com a formação de um canal central diluído, onde as

mesmas apresentam elevada velocidade. Essa região é denominada de região de jorro. Ao

redor do canal central, verifica-se a presença de um leito denso de partículas, que se

deslocam contra o fluxo ascendente de ar, traçando uma trajetória parabólica em relação à

região central do equipamento. A região que compreende esse leito deslizante recebe a

denominação de ânulo ou região anular. A desaceleração das partículas provenientes da

região de jorro ocorre após as mesmas atingirem a superfície do leito (região de fonte), e

resulta em sua queda sobre a região anular. Por fim, essas partículas descreverão uma

trajetória anular de volta para a região de jorro, seja após atingirem a base do leito (próximo

ao orifício de entrada do ar) seja através de fluxo cruzado (na interface jorro-ângulo)

(MATHUR, 1974).

A Figura 10, ilustra esquematicamente a movimentação cíclica e ordenada das

partículas em um leito de jorro convencional.

Introdução________________________________________________________________ 23

Nelson Pereira da Silva Jr

Figura 10: Diagrama esquemático do regime de jorro

Lin e Kao (1989) obtiveram partículas sólidas de

β-CD e paracetamol utilizando a

técnica do

spray-drying. As partículas apresentaram características de escoamento e

compressibilidade ruins devido ao tamanho de partículas formado pelo processo de

spray-

drying.

Tendo em vista os problemas de escoamento, compressibilidade e a necessidade da

incorporação de vários excipientes para obtenção de comprimidos de fármaco/

β-CD no

processo usual, este trabalho objetiva avaliar novos processos de obtenção de materiais com

características de escoamento e compressibilidade adequadas através da incorporação da

dispersão líquida de

-CD e paracetamol diretamente em excipientes.

Objetivos ______________________________________________________________24

Nelson Pereira da Silva Jr

2. OBJETIVOS

O objetivo principal deste trabalho foi avaliar processos de obtenção de

comprimidos com a incorporação da dispersão de paracetamol e

-CD diretamente em

excipiente.

Para tanto, este trabalho foi planejado nas seguintes etapas:

• Avaliação da influência da

-CD na solubilidade do paracetamol;

•

Incorporação da dispersão líquida de paracetamol e

-CD em excipientes,

granulação e secagem em leito estático (estufa), denominado processo I;

• Avaliação dos granulados e comprimidos obtidos pelo processo I;

• Incorporação da dispersão líquida de paracetamol e

-CD em excipiente e secagem

em leito fluidizado (leito de jorro), denominado processo II;

• Avaliação dos granulados e comprimidos obtidos pelo processo II.

Materiais_______________________________________________________________25

_________________________________________________________________________

Nelson Pereira da Silva Júnior

3. MATERIAIS

3.1. Matérias-primas

•

paracetamol – Henrifarma- Lote NR 0206003

•

-ciclodextrina-Kleptose

-Roquette

• amido de milho- Henrifarma- Lote FEO 43

•

celulose microcristalina- Henrifarma- Lote NR 71066

•

lactose monohidratada- Synth- Lote 86770

3.2. Equipamentos

•

Agitador magnético Phoemix

AP-56

•

Balança analítica Ohaus

- AS200

• Balança de infra-vermelho Mettler

(PL200/LP11)

•

Centrífuga Du Pont

– Sorvall TC 6

•

Desintegrador Erweka

(modelo ZT-502)

• Difratômetro de raio-X -Siemens

D-5000

•

DSC 50-SHIMADZU

•

Durômetro Schleuniger Pharmatron

• Espectrofotômetro HP

8453

•

Estufa com circulação de ar Fabbe

(modelo 170)

•

Friabilômetro tipo Roche, Erweka

(modelo TA 20)

•

Granulate Flow tester Erweka

(GWF)

•

Leito de jorro –Faculdade Ciências Farmacêuticas Ribeirão Preto-USP

•

Máquina de comprimir de excêntrico Erweka

-Korsh EKO

Materiais_______________________________________________________________26

_________________________________________________________________________

Nelson Pereira da Silva Júnior

•

Micrômetro digital Mitutoyo

•

Microscópio eletrônico de varredura JSM T33OA- JEOL

• Microscópio Estereoscópio Leica

( modelo MZAPO)

•

Microscópio óptico DMRXA (Leica

)

•

Purificador de água Milli-Q Plus- Millipore

• Tamises números: 18, 20, 30, 50, 60, 80, 120 e coletor

•

Tapped Volumeter Erweka

( SVM 12)

•

Ultrasom Branson

-modelo 1210

• Vibrador de tamises (Produtest

)

Metodologia_____________________________________________________________27

Nelson Pereira da Silva Jr

4. MÉTODOS

4.1. Metodologia analítica

A partir de uma solução aquosa de paracetamol na concentração de 50µg/ml, foram

preparadas diluições para obter soluções de concentrações de 2,5; 5,0; 7,5; 10,0; 12,5 e

15,0µg/ml. Colocaram-se 2,0 ml das soluções em uma cubeta de quartzo e as leituras das

absorvâncias foram realizadas em espectrofotômetro em comprimento de onda 243 nm.

Elaborou-se um gráfico relacionando as absorvâncias com a concentração de paracetamol.

Com os valores experimentais, por regressão linear, calculou-se a equação da reta e o

coeficiente de correlação.

4.2. Determinação da solubilidade do paracetamol em solução aquosa de

β-

O método para avaliação da solubilidade de fases descrito por Higuchi e Connors

(1965), é fundamentado nas alterações de solubilidade da molécula-hóspede por adição de

CD. Excesso de paracetamol foi adicionado a concentrações variadas de CD de 0 até

16mM, que corresponde a solubilidade aquosa da mesma. Os frascos foram lacrados,

protegidos da luz e submetidos à agitação constante sob temperatura controlada de 25ºC,

por 48 h. Finalizada a agitação, as amostras foram centrifugadas a 3.000 rpm por 15

minutos em Centrífuga Du Pont

Sorvall TC 6, filtradas em membrana de acetato de

celulose (0,45µm) e a concentração do paracetamol determinada por espectrometria na

região do UV. Com os valores obtidos, construiu-se um diagrama de solubilidade.

Metodologia_____________________________________________________________28

Nelson Pereira da Silva Jr

4.3. Obtenção do granulado em estufa (Processo I)

150 ml de uma dispersão líquida de β-CD de concentração 18,5 mg/ml foi preparada

em água destilada a 70ºC e após total solubilização da β-CD foi adicionado paracetamol na

concentração de 18,5 mg/ml. A dispersão β-CD/ paracetamol ficou sob agitação magnética

até atingir a temperatura ambiente.

A Figura 11 representa o primeiro processo (Processo I), com a incorporação da

dispersão líquida de β-CD/paracetamol em excipientes, obtenção do granulado e secagem

em leito estático (estufa).

Figura 11: Esquema do processo (I) para obtenção de grânulos secos em leito estático (estufa).

paracetamol dispersão

-CD

dispersão líquida

-CD/ paracetamol

excipiente: amido, celulose ou lactose

Granulação/ tamis 18

Secagem estufa ar circulante 30ºC/24horas

Metodologia_____________________________________________________________29

Nelson Pereira da Silva Jr

Três excipientes, amido de milho, lactose monohidratada ou celulose microcristalina

doravante denominados de amido, lactose e celulose, foram gradualmente umedecidos com

a dispersão até obtenção de massa úmida, apropriada para granular. Os lotes foram

preparados com as respectivas massas de excipientes e quantidades de dispersão aquosa de

β-CD/ paracetamol utilizadas conforme a Tabela 2.

Tabela 2: Composição das amostras

Excipientes Massa (g) Dispersão β-CD/

paracetamol (ml)

Água (ml)

AMIDO 150 50 40

CELULOSE 150 50 30

LACTOSE 250 50 --

A massa úmida obtida foi granulada em um tamis 18 (abertura de malha = 1,00

mm). A secagem dos granulados foi realizada em estufa provida de circulação forçada de ar

(Fabbe

-modelo 170), mantida a 30º C, por 24 horas, até que o teor de umidade residual

fosse menor que 5%. Os grânulos secos foram calibrados em tamis 18 (abertura de malha

=1,00 mm), tamis 120 (abertura de malha = 0,125 mm) e montados sobre o coletor. O

material que ficou retido no coletor foi considerado como “pó fino” e não foi utilizado.

Finalizado o processo, os granulados foram denominados GLE- amido, GLE- celulose,

GLE- lactose.

A compressão do GLE- amido, GLE- celulose e GLE- lactose foi conduzida em

máquina de comprimir de excêntrico Erweka

Korsh EKO, montada com jogo de matriz e

punções planos de 12 mm de diâmetro e ajustada para produzir comprimidos de peso

teórico de 0,500g. O equipamento possui uma escala arbitrária de força (0 a 10). Para a

Metodologia_____________________________________________________________30

Nelson Pereira da Silva Jr

compressão do GLE- amido, GLE- celulose, GLE- lactose o equipamento foi ajustado no

nível 10 da escala do equipamento.

4.4. Obtenção do granulado em leito jorro (Processo II)

250ml de uma dispersão líquida de β-CD de concentração 18,5 mg/ml foi preparada

em água destilada a 70ºC e após total solubilização da β-CD foi adicionado paracetamol na

concentração de 18,5 mg/ml. A dispersão β-CD/ paracetamol ficou sob agitação magnética

até atingir a temperatura ambiente e incorporada a 200g de amido. O amido de milho foi

escolhido como excipiente devido aos resultados apresentados pelos granulados obtidos

pelo processo I, por apresentar um baixo custo e levando-se em conta também que a CD é

obtida a partir do amido. A Figura 12 representa o segundo processo (Processo II) com a

incorporação da dispersão líquida de β-CD/paracetamol em excipiente e secagem em leito

fluidizado (leito de jorro).

Figura 12: Esquema do processo II para obtenção de grânulos secos em leito de jorro

paracetamol Dispersão β-CD

Dispersão líquida β-CD/ paracetamol

Excipiente: amido

Secagem (leito de jorro)

Metodologia_____________________________________________________________31

Nelson Pereira da Silva Jr

O secador tipo leito de jorro utilizado neste trabalho é composto por uma coluna

cilíndrica de 140 mm de diâmetro e 830 mm de altura, acoplada a uma base cônica com

ângulo interno de 60º e altura de 95 mm. O diâmetro do orifício de entrada do ar é de

22mm e a dispersão foi introduzida no sistema através de gotejamento controlado por uma

bomba peristáltica digital (Masterflex

) com fluxo de 10 ml/min.

O sistema operacional, esquematizado na Figura 13, é constituído de um

compressor, responsável pela alimentação do ar que vai promover o movimento de jorro no

leito. O ar passa por um aquecedor e tem sua temperatura fixada e controlada (HW 2000,

COEL LTDA).

Esferas de vidro de 2,6 mm de diâmetro foram empregadas como material inerte. A

altura máxima de jorro estável e a velocidade mínima de jorro foram estabelecidas através

do emprego dos métodos clássicos (MATHUR e EPSTEIN,1974).

Figura 13: Diagrama esquemático do leito de jorro e periféricos

Metodologia_____________________________________________________________32

Nelson Pereira da Silva Jr

A vazão do ar é controlada por uma válvula gaveta e medida por uma placa de

orifício calibrada. Estabelecido o jorro, iniciou-se o aquecimento do ar. Atingida a

temperatura desejada, iniciou-se o processo de granulação. As condições operacionais

empregadas são encontradas na Tabela 3.

Tabela 3: Condições operacionais empregadas na granulação do material

max

= altura máxima de jorro; H/ H

max

= relação entre a altura utilizada (14 cm) e a altura

máxima de jorro estável determinada (28 cm); V

= velocidade mínima de jorro; V/V

relação entre a velocidade empregada e a velocidade mínima de jorro; Ti = temperatura de

entrada; Ts = temperatura de saída.

A vazão do ar foi calculada através do emprego de uma placa de orifício conectada

a um tubo em U contendo mercúrio como fluido manométrico, segundo a equação 3:

onde:

= vazão volumétrica do ar (m

/s)

A = área do orifício (0,00005102m

)

LEITO DE JORRO

max

(m) H/H

max

/min ) V/V

Ti (ºC) Ts (ºC)

0,28 0,33 0,0252 1,2 80 61

()

βρ

−

⋅⋅

⋅=

CaAV

Equação [3]

Metodologia_____________________________________________________________33

Nelson Pereira da Silva Jr

Ca = coeficiente de calibração (0,61)

densidade do ar

(Kg/ m

)

m =

densidade do fluido manométrico (Kg/ m

)

g = aceleração da gravidade (m/s

)

h = altura da coluna de mercúrio (0,144m)

β = relação entre o diâmetro do orifício e do tubo (0,40625)

Finalizado o processo, o granulado foi recolhido do coletor indicado na Figura 13 e

denominado GLJ- amido.

A compressão do GLJ- amido foi conduzida em máquina de comprimir de

excêntrico Erweka

Korsh EKO, montada com jogo de matriz e punções planos de 12 mm

de diâmetro e ajustada para produzir comprimidos de peso teórico de 0,500g. O

equipamento possui uma escala arbitrária de força (0 a 10). Para a compressão do GLJ-

amido o equipamento foi ajustado no nível 8 da escala do equipamento.

4.5. Avaliação dos granulados obtidos pelos processos I e II

4.5.1. Umidade

A perda por dessecação do GLE- amido, GLE- celulose, GLE- lactose e do GLJ-

amido foi determinada por método gravimétrico, empregando-se balança analítica com

sistema de secagem por infravermelho. Amostras de aproximadamente 1g foram pesadas

em bandejas de alumínio taradas, dessecadas por temperatura entre 75 e 100ºC, sendo a

leitura feita até se atingir peso constante (FRANCO, 2001).

Metodologia_____________________________________________________________34

Nelson Pereira da Silva Jr

4.5.2. Análise morfológica

A análise morfológica do GLE- amido, GLE- celulose e GLE- lactose foi realizada

por captação de imagens , através de Lupa DMRXA (Leica

) utilizando o programa Leica

Qwin Image Systems e aumento de 80 vezes.

A análise morfológica da CD, paracetamol e GLJ- amido foi realizada por

fotomicrografias obtidas por microscopia eletrônica (Microscópio eletrônico de varredura

JSM T33OA- JEOL

) de varredura. As amostras foram distribuídas sobre uma fita dupla-

face aderida a um suporte de metal, revestidas sob atmosfera de argônio, com ouro coloidal

e analisadas. As imagens fotomicrografadas obtidas foram avaliadas.

4.5.3. Distribuição Granulométrica

A determinação da granulometria (tamanho e distribuição), dependendo do tamanho

da partícula, pode ser realizada por tamisação, microscopia óptica e eletrônica, por

espalhamento de luz, por difração de laser entre outros métodos (BARBER, 1993).

A determinação da granulometria do GLE- amido, GLE- celulose e GLE-lactose foi

realizada seguindo a metodologia prevista na Farmacopéia Brasileira (1988). O

procedimento foi desenvolvido mecanicamente empregando-se um vibrador de tamises

(Produtest

), acionado no ponto 8 da escala arbitrária (0 a 10) do equipamento e tamises

padronizados superpostos, partindo-se das aberturas de malha maior diâmetro ao menor.

Neste ensaio, cerca de 70g do GLE- amido, GLE- celulose e GLE-lactose foram colocados

no tamis de maior malha e submetido à vibração, repetindo-se o procedimento em

triplicata, durante 15 minutos. Os tamises utilizados, com suas respectivas aberturas de

malha, são apresentados na Tabela 4.

Metodologia_____________________________________________________________35

Nelson Pereira da Silva Jr

Tabela 4: Número dos tamises e abertura da malha empregados na determinação

granulométrica dos materiais secos em leito estático.

Número do tamis Abertura da malha (mm)

20 0,840

30 0,590

50 0,297

60 0,250

80 0,177

Padrão <U.S.> proposto pelo National Bureau of Standars

A determinação da distribuição do tamanho das partículas do GLJ- amido foi

realizada por captação de imagens, através de microscópio óptico DMRXA (Leica

utilizando o programa Leica

Qwin Image Systems para quantificação. Foram medidos os

diâmetros de uma amostragem mínima de 200 partículas, usando o método de Feret

(PRISTA et. al., 2002).

Para a construção do gráfico de distribuição do tamanho de partículas o número de

classes foi calculado, utilizando-se a equação 4 (VIEIRA, 1980):

k= 1 + 3,22log n Equação [4]

onde:

k: número de classes

n: é o número de dados

4.5.4. Escoamento

Para estudar as características de escoamento do GLE- amido, GLE- celulose e

GLE- lactose, utilizou-se o equipamento Granulate Flow tester Erweka

(GWF), que mede

Metodologia_____________________________________________________________36

Nelson Pereira da Silva Jr

o ângulo de escoamento e o tempo necessário para o material escoar. Foram utilizados os

diâmetros de abertura de 12 mm e 9 mm. Para estudar as características de escoamento do

GLJ- amido utilizou-se somente o diâmetro de abertura do funil de 12 mm.

4.5.5. Densidades aparentes bruta e compactada, índice de compressibilidade

percentual e fator de Hausner

As densidades aparentes do GLE- amido, GLE- celulose, GLE- lactose e GLJ-

amido foram determinadas, indiretamente, através das medidas de seus volumes aparentes.

Para o ensaio da densidade aparente bruta, o material foi colocado em uma proveta

de 250 mL do equipamento Tapped Volumeter Erweka

(SVM 12), determinando-se a

massa em balança semi-analítica Ohaus

, modelo PL 400 (HANCOCK et al., 2001). A

densidade aparente bruta foi calculada através da equação 5:

db =

Equação [5]

onde:

db = densidade bruta

m = massa (g)

Vb = volume bruto (mL)

Para a determinação da densidade aparente compactada, procedeu-se da seguinte

forma: o material foi colocado em uma proveta de 250mL do equipamento Tapped

Volumeter (Erweka

SVM 12); após a colocação do material na proveta, esta foi inserida

no equipamento. A cada 1250 batidas, realizou-se a leitura do volume ocupado pelo

Metodologia_____________________________________________________________37

Nelson Pereira da Silva Jr

material. Este procedimento foi repetido até que o volume aparente sofresse uma redução

inferior a 2%, considerando-se volume compactado aquele lido na penúltima determinação

e determinando-se a massa em balança semi-analítica Ohaus

, modelo PL 400

(HANCOCK et al., 2001). A densidade aparente compactada foi calculada através da

seguinte equação 6:

dc =

Equação [6]

onde:

dc = densidade compactada (g/ml)

m = massa (g)

Vc = volume compactado (ml)

A partir dos valores de densidades aparentes brutas e compactadas, foi possível

calcular o índice de compressibilidade percentual, IC%, através da equação 7 (VACHON e

CHULIA, 1998).

100IC% ⋅=

dc - db

Equação [7]

onde: IC% = Índice de Compressibilidade Percentual (%)

dc = densidade aparente compactada (g/mL)

db = densidade aparente bruta (g/mL)

Metodologia_____________________________________________________________38

Nelson Pereira da Silva Jr

Segundo a metodologia referendada por Guo (1985), o fator de Hausner foi

determinado através do quociente entre as densidades de compactação e bruta, conforme

equação 8:

FH =

Equação [8]

onde: FH = fator de Hausner

dc = densidade aparente compactada (g/mL)

db = densidade aparente bruta (g/mL)

4.5.6. Difração de raios X do GLJ- amido

A identificação da estrutura cristalina do paracetamol, da β-CD, da mistura física e

do GLJ- amido foi realizada por difração de raios-X. Os difratogramas foram obtidos em

um difratômetro de raios-X para policristais Siemens

D-5000, radiação CuKα

monocromatizada por cristal grafite. Os dados foram tratados usando-se o programa

Winmetric



e o refinamento dos parâmetros cristalográficos foi feito a partir dos dados de

difração (2θ e intensidade). A velocidade de varredura usada foi de 0,3 segundos a cada

0,02º em um intervalo de 20º até 120º.

4.5.7 Obtenção das curvas de DSC do GLJ- amido

Aproximadamente 2,6mg de paracetamol, β-CD, amido, mistura física e GLJ-

amido foram colocados em cadinho de alumínio selado (DSC 50-SHIMADZU

). As curvas

foram obtidas sob atmosfera de nitrogênio e razão de aquecimento de 10º C/min.

Metodologia_____________________________________________________________39

Nelson Pereira da Silva Jr

4.6. Avaliação dos comprimidos obtidos a partir dos processos I e II

4.6.1. Aspecto

Foram observados os caracteres visuais da forma farmacêutica obtida em relação à

forma geométrica, superfície, coloração e presença de partículas ou material estranho à

formulação.

4.6.2. Variação do peso

Foram pesados 20 comprimidos em balança analítica Ohaus

(modelo AS 200) e

calculados a média e o desvio padrão.

4.6.3. Espessura

A espessura dos comprimidos foi medida em Micrômetro digital Mitutoyo

(precisão de 0,001 mm) em 20 unidades, em triplicata.

4.6.4. Resistência mecânica

Para avaliar a resistência mecânica dos comprimidos à pressão radial, mediu-se a

dureza de 20 comprimidos através do Durômetro Schleuniger Pharmatron

(modelo 6D).

Para o teste de friabilidade empregou-se friabilômetro tipo Roche, Erweka

(modelo TA

20). O teste foi realizado através da determinação do peso de 20 comprimidos isentos de pó

e estes são submetidos a 100 quedas livres de uma altura de cerca de 13 cm dentro do

tambor rotativo do equipamento. Depois do rolamento, determinou-se o peso dos

comprimidos isentos de pó, exprimindo-se a friabilidade em função da percentagem de pó

separado (Farmacopéia Brasileira, 1988).

Metodologia_____________________________________________________________40

Nelson Pereira da Silva Jr

4.6.5. Tempo de desintegração

Determinou-se o tempo necessário para os comprimidos desintegrarem. Foram

analisadas 18 unidades em aparelho para medir tempo de desintegração Erweka

(modelo

ZT-502), de acordo com os critérios estabelecidos pela Farmacopéia Brasileira, 1988. O

equipamento é constituído por 6 tubos de vidro com 7,5 cm de comprimento, abertos e

fixos em redes de 10 “mesh” no fundo dos mesmos. Para determinar o tempo de

desintegração, colocou-se um comprimido em cada tubo e o suporte dos cestos foi

mergulhado num recipiente de 1 litro com água, a 37ºC ± 1º C de modo que os

comprimidos permanecessem 2,5 cm abaixo da superfície do líquido durante o seu

movimento ascendente não se aproximando mais do que 2,5 cm do fundo do recipiente.

4.7. Análise estatística

Os resultados foram expressos estatisticamente por meio da análise de variância,

Teste F e Teste Tukey utilizando o programa Sisvar, desenvolvido pelo Departamento de

Ciências Exatas, Universidade Federal de Lavras (UFLA).

Resultados e discussão____________________________________________________41

Nelson Pereira da Silva Jr

5. RESULTADOS E DISCUSSÃO

5.1. Metodologia analítica

A metodologia analítica empregada foi a espectrofotometria sendo que a Figura 14

mostra que o comprimento de onda de máxima absorção do paracetamol foi de 243nm,

resultado obtido a partir de uma varredura de uma solução aquosa de paracetamol de

concentração 20 µg/ml em espectrofotômetro na faixa de comprimento de onda de 200 a

400nm.

Figura 14: Espectro de absorção do paracetamol em solução aquosa na região do UV.

Através da análise dos valores de absorvâncias correspondentes às concentrações

conhecidas de paracetamol em água destilada, expressos na Tabela 5, foi construída a curva

analítica do paracetamol como mostra a Figura15, em 243 nm, que corresponde ao comprimento

de onda de máxima absorção do paracetamol na região do UV.

Intensidade (u.a)

Comprimento de onda (nm)

Resultados e discussão____________________________________________________42

Nelson Pereira da Silva Jr

Tabela 5. Valores das absorvâncias das soluções aquosa do paracetamol obtidas por

espectrofotometria no λ = 243 nm .

Concentração

(µg/ml)

Abs 1

Abs 2

Abs 3

2,5 0,1552 0,1605 0,1624 0,159 0,0037 2,327

5,0 0,3240 0,3173 0,3108 0,317 0,0066 2,082

7,5 0,4668 0,4578 0,4995 0,475 0,0219 4,611

10,0 0,6295 0,6347 0,6153 0,627 0,0100 1,595

12,5 0,7540 0,7682 0,7634 0,762 0,0072 0,944

15,0 0,9075 0,9017 0,9072 0,906 0,0033 0,364

Figura 15: Curva analítica do paracetamol em água destilada (equação da

reta: y = 0,06469x + 0,00536, r

= 0,9997)

5.2. Determinação da solubilidade do paracetamol em solução aquosa de β-CD.

A determinação da solubilidade do paracetamol em soluções aquosas de

concentrações crescentes foi útil para avaliar a influência da β-CD na quantidade de

fármaco solubilizado.

Resultados e discussão____________________________________________________43

Nelson Pereira da Silva Jr

Na Figura 16, está representada uma isoterma de solubilidade, sendo evidente o

aumento da concentração de paracetamol em água com o concomitante aumento da

concentração de β -CD, indicando que as moléculas estão interagindo. Baseado nos dados

da literatura, o aumento da solubilidade do paracetamol foi verificado até valores próximos

ao limite de solubilidade da β-CD em água, que é de cerca de 16mM (FROMMING e

SZEJTLI, 1994). A análise deste experimento evidencia uma isoterma do tipo A

, com um

discreto desvio positivo de linearidade que ocorre próximo ao limite de solubilidade da β-

CD em água, sugerindo que mais de uma molécula de CD é complexada com uma

molécula-hóspede.

Figura 16: Isoterma de solubilidade

A Tabela 6 apresenta os resultados das concentrações do paracetamol em soluções

aquosas de concentrações crescentes de β-CD. Verificou-se um aumento aproximadamente

de 46% no valor da solubilidade do paracetamol em solução aquosa de β-CD 16 mM em

relação à solubilidade do paracetamol em água.

-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

100

110

120

130

Concentração paracetamol (mM)

Concentração

- CD (mM)

Resultados e discussão____________________________________________________44

Nelson Pereira da Silva Jr

Tabela 6: Influência da β-CD na solubilidade do paracetamol

Concentração de β-CD

(mM)

Concentração paracetamol

(mM)

0 83,3

3 88,0

6 95,11

101,20

122,16

5.3. Avaliação do granulado obtido pelo processo I

A análise dos resultados da quantidade da dispersão líquida de β-CD/paracetamol

utilizada nos excipientes para obtenção do granulado e secagem em leito estático, Tabela 2

(p.29), demonstra que uma vez fixados 50ml de dispersão líquida de β-CD/paracetamol

como líquido granulante, verificou-se a possibilidade de incorporar um volume maior de

líquido para umedecimento tanto do amido quanto da celulose no que diz respeito ao ponto

de granulação. Assim, foram adicionados 40 ml e 30 ml de água destilada,

respectivamente, para completar o umedecimento do amido e da celulose. Por sua vez, o

mesmo volume da dispersão líquida de β-CD/paracetamol (50 ml) foi considerado

excessivo para umedecer 150g de lactose; experimentalmente, verificando-se para este

volume de dispersão líquida de β-CD/paracetamol eram necessários 250g de lactose. A

substituição da quantidade de água utilizada para se obter a massa para granulação pela

dispersão líquida de β-CD/paracetamol no amido (40ml) e na celulose (30ml), implica em

que tanto o amido quanto a celulose permitiriam mais fármaco incorporado.

• Teor de umidade

Trata-se de uma determinação importante, pois, a ausência total de umidade e o

excesso podem dificultar a compressão do granulado. Os valores de umidade encontrados

Resultados e discussão____________________________________________________45

Nelson Pereira da Silva Jr

no GLE- amido, GLE- celulose e GLE- lactose foram respectivamente, 1,29%; 4,3% e

0,5%. O tempo e a temperatura de secagem foram fixados em 24 horas a 30º C.

• Análise morfológica

As Figuras 17, 18 e 19 mostram que os granulados obtidos do GLE- amido, GLE-

celulose e do GLE-lactose apresentam homogeneidade de formas de grânulos.

Figura 17: Fotomicrografia do GLE-amido (aumento 80x)

Figura 18: Fotomicrografia do GLE-celulose (aumento 80x)

Resultados e discussão____________________________________________________46

Nelson Pereira da Silva Jr

Figura 19: Fotomicrografia do GLE-lactose (aumento 80x)

• Distribuição Granulométrica

A análise granulométrica do GLE-amido, GLE-celulose e GLE-lactose foi realizada

através do processo de tamisação. É um dos processos mais simples e provavelmente, o

mais utilizado para a determinação de tamanho de partículas por ser econômico e rápido,

embora o limite de aplicação seja normalmente considerado 50µm, tamises com

micromalhas estão disponíveis no mercado permitindo analisar partículas com menores

dimensões (PARROT, 2001).

Como se vê na Figura 20, o GLE- amido, GLE- celulose e GLE- lactose

apresentaram a mesma tendência de distribuição de tamanho, com maior porcentagem de

grânulos retidos na faixa granulométrica acima de 250 µm

O GLE- amido apresentou a maior porcentagem de partículas com tamanhos

maiores que 250 µm ( 92,94%), o GLE- lactose apresentou um percentual de 88,30% e o

GLE- celulose em torno de 66,50%. Segundo Staniforth (2005), partículas com tamanhos

maiores que 250 µm apresentam, normalmente, características de escoamento livre.

Resultados e discussão____________________________________________________47

Nelson Pereira da Silva Jr

Figura 20: Distribuição do tamanho de partículas do GLE- amido,GLE- celulose e GLE- lactose

• Características de escoamento

As características de escoamento do GLE- amido, GLE- celulose e GLE- lactose

foram avaliadas através das medidas da cotangente do ângulo de escoamento (Figura 21) e

da velocidade de escoamento (Figura 22). Quanto menor é a cotangente do ângulo de

escoamento e, portanto, maior o ângulo, melhor é o escoamento do material. Os GLE-

amido, GLE- celulose e GLE- lactose apresentaram um escoamento livre e ininterrupto

quando se utilizou abertura do funil de escoamento diâmetro de 12 mm. Um dos objetivos

da granulação é, promover melhoria nas características de escoamento de materiais

Massa retida (%)

<177 177 250 297 590 840

amido

celulose

lactose

Abertura da malha (µm)

Massa retida (%)

<177 177 250 297 590 840

amido

celulose

lactose

Abertura da malha (µm)

Resultados e discussão____________________________________________________48

Nelson Pereira da Silva Jr

particulados. Pós muito finos são comumente coesivos e, por esta razão, costumam

apresentar dificuldade para escoar.

Figura 21: Cotangente do ângulo de escoamento: GLE- amido, GLE- celulose e GLE-lactose.

Abertura do funil de escoamento: 9mm.Valores médios (n=3) e desvio-padrão (barra de erro).

Comparativamente, pode-se dizer que os granulados GLE- lactose apresentaram o

melhor escoamento,isto é, maior velocidade (16,76 g/s) e menor cotangente do ângulo de

escoamento seguido do amido e da celulose. Este fato pode estar relacionado com dois

fatores: umidade dos granulados (0,5% para o GLE- lactose, 1,29% para o GLE- amido e

4,3% para o GLE- celulose) e como se verá a seguir, a maior densidade dos granulado do

GLE- lactose. Considerando-se que uma umidade residual nos granulados pode, dentro de

certos limites, auxiliar a aglutinação das partículas no momento da compressão assim

como o excesso de umidade pode prejudicar a habilidade para escoar.

cotangente do ângulo de escoamento

0,00

0,02

0,04

0,06

0,08

0,10

0,12

GLE- amido

GLE- celulose

GLE- lactose

Resultados e discussão____________________________________________________49

Nelson Pereira da Silva Jr

Os resultados obtidos na análise da velocidade de escoamento (Figura 22)

confirmam os resultados da cotangente do ângulo de escoamento (Figura 21).

Figura 22: Velocidade de escoamento: GLE- amido, GLE- celulose e GLE- lactose.

Abertura do funil de escoamento:12mm.Valores médios (n=3) e desvio-padrão (barra de erro).

As Figuras 23 e 24 mostram os valores da cotangente do ângulo de escoamento e a

velocidade de escoamento do GLE- amido, GLE- celulose e GLE- lactose,

respectivamente, utilizando a abertura do funil de 9mm. A diminuição na abertura do funil

de escoamento implicou em queda da velocidade de escoamento e brusco aumento da

cotangente do ângulo de escoamento assim como diminuição nos valores do ângulo de

escoamento. Todos os granulados secos em estufa, quando testados quanto ao escoamento

na abertura do funil de 9mm, apresentaram velocidades de escoamento menores que 4g/s,

porém o escoamento ainda foi livre e sem momentos de bloqueio.

velocidade de escoamento (g/s)

GLE- amido

GLE- celulose

GLE- lactose

Resultados e discussão____________________________________________________50

Nelson Pereira da Silva Jr

Figura 23: Cotangente do ângulo de escoamento: GLE- amido, GLE- celulose e GLE-lactose.

Abertura do funil de escoamento: 9mm.Valores médios (n=3) e desvio-padrão (barra de erro).

Figura 24: Velocidade de escoamento: GLE- amido, GLE- celulose e GLE- lactose. Abertura do

funil de escoamento:9mm.Valores médios (n=3) e desvio-padrão (barra de erro).

velocidade de escoamento (g/s)

GLE- amido

GLE- celulose

GLE- lactose

cotangente do ângulo de escoamento

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

GLE- amido

GLE- celulose

GLE- lactose

Resultados e discussão____________________________________________________51

Nelson Pereira da Silva Jr

• Densidades aparentes bruta e compactada

Os resultados das densidades do GLE- amido, GLE- celulose e GLE- lactose a

seguir (Tabelas 7 e 8), confirmam os resultados de velocidade de escoamento (Figura 22).

Os granulados do GLE- lactose apresentaram a maior velocidade de escoamento o que

condiz com os dados de densidades pois é sabido que o escoamento de um pó ou granulado

ocorre sob a influência da força gravitacional e as partículas densas são normalmente

menos coesivas que as partículas de menor densidade, porém, de mesmo tamanho e forma

(STANIFORTH, 2005).

Tabela 7: Densidade aparente bruta do GLE- amido, GLE- celulose e GLE- lactose

DENSIDADE APARENTE BRUTA (g/ml)

AMOSTRA GLE- AMIDO GLE- CELULOSE GLE- LACTOSE

1 0,3516 0,2550 0,4815

2 0,3568 0,2661 0,4870

3 0,3538 0,2726 0,4908

0,354 0,265 0,486

0,0026 0,0089 0,0047

Tabela 8: Densidade aparente compactada do GLE- amido, GLE- celulose e GLE- lactose.

DENSIDADE APARENTE COMPACTADA (g/ml)

AMOSTRA GLE- AMIDO GLE- CELULOSE GLE- LACTOSE

1 0,4107 0,2951 0,5279

2 0,4168 0,3108 0,5339

3 0,4293 0,3185 0,5381

0,419 0,308 0,533

0,0095 0,0119 0,0051

Resultados e discussão____________________________________________________52

Nelson Pereira da Silva Jr

• Determinação do fator de Hausner e índice de compressibilidade percentual.

Através dos resultados de densidades aparente bruta e densidade aparente

compactada mostrados nas Tabelas 7 e 8 calculou-se o índice de compressibilidade (IC%)

e o fator de Hausner (FH). Segundo Marshall (2001), valores de índice de

compressibilidade inferiores a 15% refletem, normalmente, um escoamento fácil das

partículas da amostra, enquanto que, valores superiores a 25% são obtidos com materiais

cujas características de compressão são inadequadas. O GLE- amido, GLE- celulose e

GLE- lactose apresentaram valores para o índice de compressibilidade menores que 25%,

indicando que os granulados apresentam boas características de compressão.

Os valores calculados do fator de Hausner (FH) e do índice de compressibilidade

(IC%) para o GLE- amido, GLE- celulose e GLE- lactose são mostrados na Tabela 9. Para

Hausner, a razão entre a densidade aparente compactada e a densidade aparente bruta

estava relacionada com o atrito entre as partículas (STANIFORTH, 2005). Pós em que o

atrito é mínimo apresentam razões de densidades aproximadamente 1,2; enquanto que pós

de maior coesividade apresentam razões de Hausner superiores a 1,6. Aceita-se que

valores menores que 1,25 indicam um bom escoamento enquanto valores maiores que 1,25

indicam que o material apresenta dificuldade para escoar. O GLE- amido, GLE- celulose e

GLE- lactose apresentaram fator de Hausner inferior a 1,25 o que está de acordo com os

resultados obtidos com o índice de compressibilidade e com velocidade, ângulo e

cotangente do ângulo de escoamento, sugerindo que os granulados apresentam um

escoamento adequado e são compressíveis. Mais uma vez, os resultados apontam para uma

vantagem na lactose sobre os demais excipientes.

Resultados e discussão____________________________________________________53

Nelson Pereira da Silva Jr

Tabela 9: Índice de compressibilidade percentual e fator de Hausner do GLE- amido,

GLE- celulose e GLE- lactose

GRANULADOS IC (%) FATOR DE HAUSNER

GLE- AMIDO

15,48 1,18

GLE- CELULOSE

14,14 1,16

GLE- LACTOSE

8,70 1,10

5.4. Compressão do granulado obtido pelo processo I

O peso teórico estabelecido para os comprimidos foi 500mg. Quando submetido à

compressão, o GLE- lactose originou comprimidos com capping. Capping ou

descabeçamento é o termo usado para descrever a separação parcial ou completa das

coroas superior ou inferior do resto do comprimido. Laminação significa a divisão do

comprimido em duas ou mais camadas distintas. Normalmente, estes problemas de

processamento são detectados imediatamente após a compressão; no entanto, o

descabeçamento ou laminação pode ocorrer horas ou mesmo dias após a formação do

comprimido. O fenômeno tem sido descrito como resultante da retenção de ar no

comprimido, o qual pode estar sob pressão aproximadamente igual à da pressão de

compressão, o que durante a ejeção do comprimido poderia ocasionar a quebra das

ligações formadas entre as partículas. A retenção de ar tem tendência a ocorrer, sobretudo

quando se usam materiais que tenham partículas de dimensões reduzidas (MARSHALL,

2001).

Uma recuperação elástica acentuada, que permita liberar as várias tensões

existentes num comprimido quando associada a um material com ligações fracas, é outro

fator importante. Alguma solução que permita reduzir a elasticidade do material deve ser

utilizada, como a inclusão de excipientes na formulação que aumentem a força de ligação

entre as partículas e que proporcione ao material em compressão um componente que se

Resultados e discussão____________________________________________________54

Nelson Pereira da Silva Jr

deforme plasticamente, libertando as tensões que surgem. Redução da força de

compressão, velocidades mais lentas de compressão e teor de umidade adequado são

alguns fatores que permitem minimizar ou eliminar o problema de descabeçamento

(MARSHALL, 2001).

As causas do descabeçamento nos comprimidos do GLE- lactose podem estar

relacionadas à excessiva força de compressão que foi utilizada, cujo valor na escala

arbitrária do equipamento foi de 10 e à baixa umidade residual do granulado cujo valor foi

de 0,5% . Segundo Prista e colaboradores (2002), como regra geral, os valores de umidade

dos granulados devem estar entre 1 a 3%, sendo que um teor de umidade muito alto

favorece a aglomeração das partículas, desfavorecendo o fluxo na máquina de comprimir e

valores inferiores a 1% podem afetar o comportamento desses materiais e do produto final,

provavelmente impedindo a formação de pontes líquidas entre as partículas e

conseqüentemente a não consolidação do compacto.

O GLE- amido apresentou o valor de umidade de 1,29%, o qual se encontra na

faixa sugerida por Prista e colaboradores (2002), favorecendo a formação de pontes

líquidas entre as partículas e contribuindo na formação do compacto. O GLE- celulose

apresentou valor de 4,3% de umidade, sugerindo que mesmo um valor acima de 3% pode

não prejudicar a formação do compacto.

O valor teórico de paracetamol incorporado em cada comprimido do GLE- amido e

GLE- celulose, foi de aproximadamente 3,08mg sendo que para massas iguais de amido e

celulose foram utilizados a mesma quantidade de dispersão líquida β-CD/paracetamol

(50ml). Em cada comprimido do GLE- lactose o valor teórico de paracetamol incorporado

é de aproximadamente 1,85 mg, sendo que para um volume de 50 ml de dispersão líquida

de β-CD/paracetamol foram necessários 250g de lactose. É importante ressaltar que, se a

quantidade de água utilizada fosse substituída por uma mesma quantidade de dispersão

Resultados e discussão____________________________________________________55

Nelson Pereira da Silva Jr

líquida β-CD/paracetamol, o amido e a celulose seriam os excipientes que possibilitariam a

incorporação de mais fármaco.

5.5. Avaliação do granulado obtido pelo processo II

A quantidade da dispersão líquida de β-CD/paracetamol utilizada no excipiente

para obtenção do granulado em leito de jorro foi 250 ml da dispersão líquida de β-

CD/paracetamol em 200g de amido. Esta quantidade de dispersão líquida de β-

CD/paracetamol foi necessária para obtenção de uma dispersão β-CD/paracetamol /amido

para que o sistema, controlado por uma bomba peristáltica digital, conseguisse introduzir

através de gotejamento a referida dispersão no leito de jorro.

• Teor de umidade

O valor de umidade encontrado no GLJ- amido foi de 3,6%. Conforme já discutido,

este teor de umidade, se não prejudicar o escoamento, pode auxiliar a compressão do

material.

• Análise morfológica da CD, paracetamol e GLJ- amido

A Figura 25 mostra a forma cristalina do paracetamol. O paracetamol apresenta um

sistema cristalino monoclínico e prismático (MERCK INDEX, 2001). A Figura 26 mostra

os cristais típicos de β- CD. Tais cristais possuem dimensões de algumas dezenas de micra,

superfície lisa e contornos bem definidos (JESUS, 2006).

Resultados e discussão____________________________________________________56

Nelson Pereira da Silva Jr

‘ Figura 25: Fotomicrografia do paracetamol (aumento 750x)

Figura 26: Fotomicrografia da β-CD (aumento 750x)

Summers e Aulton (2005), que reportam que grânulos produzidos em leito

fluidizado são semelhantes aos produzidos a partir de granulação por tamisação, porém são

mais porosos. O que se vê nas Figuras 27 e 28 são grânulos bastante regulares quanto à

forma e ao tamanho e de superfície pouco rugosa.

Resultados e discussão____________________________________________________57

Nelson Pereira da Silva Jr

Figura 27: Fotomicrografia do GLJ- amido (aumento 750x)

Figura 28: Fotomicrografia do GLJ-amido (aumento 3500x)

• Distribuição Granulométrica

A Figura 29 apresenta a distribuição do tamanho de partículas do GLJ- amido.

Através desta análise, foi possível verificar que a totalidade das amostras apresentou

distribuição do tamanho de partículas praticamente uniforme, pois mais de 80% do

material apresentou diâmetro de Feret, que é a distância entre duas tangentes traçadas nas

extremidades da partícula e que são paralelas a uma direção previamente especificada

(PRISTA et al., 2002), compreendido entre 3 e 11,0 µm.

Resultados e discussão____________________________________________________58

Nelson Pereira da Silva Jr

Considerando o ponto médio das classes de freqüência de tamanho de partículas,

podemos observar que os valores de moda que é o evento ou categoria de eventos que

ocorre com maior freqüência e mediana, que é o valor da variável aleatória a partir do qual

metade dos casos se encontra acima do valor e metade se encontra abaixo, foi de 9 (nove).

A média aritmética pode ser considerada um resumo de distribuição como um todo dos

valores foi de 8,7. A proximidade dos valores observados de moda, mediana e média

aritmética confirma uma distribuição do tamanho de partículas bem uniforme.

Figura 29: Distribuição do tamanho de partículas do GLJ- amido

A uniformidade do tamanho de partículas apresentada é uma característica

extremamente importante, pois origina maior uniformidade na velocidade de dissolução

das partículas levando conseqüentemente a uma velocidade de liberação mais uniforme do

fármaco (ANSEL et al., 2000).

Tamanho de partículas (µ

µµ

µm)

2]-4 4]-6 6]-8 8]-10 10]-12 12]-14 14]-16 16]-18

Frequência (%)

Fre

uência acumulada

(

)

100

120

Resultados e discussão____________________________________________________59

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• Características de escoamento

A habilidade de escoamento do GLJ- amido foi avaliada nas mesmas condições dos

granulados secos em estufa. Verificou-se que o GLJ- amido não escoa na abertura de 12

mm. A coesão e a adesão são fenômenos que ocorrem na superfície e, por isso, o tamanho

de partícula influi no escoamento. Segundo Staniforth (2005), a medida que o tamanho de

partícula torna-se menor que 100 µm, os pós tendem a serem coesivos e os problemas de

fluxo surgem com maior probabilidade. A Figura 29 mostra que, na distribuição do

tamanho de partículas do GLJ- amido mais de 80% das partículas apresentam entre 3 e

11,0 µm o que pode justificar a dificuldade do material escoar.

Lin e Kao (1989) obtiveram partículas sólidas de β-CD e paracetamol utilizando a

técnica do spray-drying. Os autores reportam que as partículas apresentaram tamanho em

torno de 9,6 µm e elevada porosidade, ocasionando um escoamento ruim.

• Densidades aparentes bruta e compactada

As Tabelas 10 e 11 mostram resultados de densidades aparente bruta e densidade

aparente compactada do GLJ- amido e esses resultados também foram empregados para o

cálculo do índice de compressibilidade (IC) e do fator de Hausner (FH) apresentados na

Tabela 12.

Tabela 10: Densidade aparente bruta do GLJ- amido

DENSIDADE APARENTE BRUTA (g/ml)

AMOSTRA GLJ- AMIDO

1 0,4499

2 0,4566

3 0,4568

0,454

0,0040

Resultados e discussão____________________________________________________60

Nelson Pereira da Silva Jr

Tabela 11: Densidade aparente compactada do GLJ- amido

DENSIDADE APARENTE COMPACTADA (g/ml)

AMOSTRA GLJ- AMIDO

1 0,5328

2 0,5136

3 0,5139

0,520

0,0110

• Determinação do fator de Hausner e índice de compressibilidade percentual

Observa-se que o GLJ- amido apresentou valor para o IC (%) menores que 15% e

valor de FH inferior a 1,25 indicando também que o granulado apresenta boas

características de compressão.

Tabela 12: Índice de compressibilidade percentual e fator de Hausner do GLJ- amido.

MATERIAL IC (%) FATOR DE HAUSNER

GLJ- AMIDO

12,71 1,15

• Difração de raios X

As análises de difração de raios X podem ser utilizadas para avaliar qualquer

mudança no grau de cristalinidade das substâncias. A Figura 30 apresenta os difratogramas

de raios X das amostras de paracetamol, β-CD e GLJ- amido. O paracetamol é um fármaco

que se apresenta na forma cristalina e o difratograma apresenta picos finos de grande

intensidade em 2θ = 23˚, 2θ = 24˚ e 2θ= 26˚, bem como a β-CD, que apresenta um pico de

crescimento preferencial da estrutura cristalina com grande intensidade em 2θ = 19˚. No

difratograma observamos que o GLJ- amido não apresenta picos finos, indício de sua

natureza amorfa.

Resultados e discussão____________________________________________________61

Nelson Pereira da Silva Jr

Figura 30: Difratograma do paracetamol , β-CD e GLJ- amido

Na Figura 31, verificamos a presença nos difratogramas da mistura física dos picos

característicos do paracetamol e β-CD e no GLJ-amido uma mudança na intensidade dos

picos na faixa de absorção padronizada. Esses picos são menos intensos e mais largos no

GLJ-amido o que poderia ser um indicativo da ocorrência de uma diluição. No entanto, os

resultados expressos nas Tabelas 13 e 14 demonstram que meia altura de determinados

picos no difratograma do GLJ- amido é maior que a largura à meia altura dos picos no

difratograma da mistura física. De acordo com a equação de Scherrer (Equação 2, pág. 16),

a largura à meia altura e o tamanho do cristal são grandezas inversamente proporcionais.

Como o tamanho do cristal está relacionado com a extensão do grau de cristalinidade,

quanto maior o tamanho do cristal, maior o número de planos cristalográficos nas direções

hkl e, portanto, maior o grau de cristalinidade. Este fato sugere que o difratograma do GLJ-

amido por apresentar picos em que a largura à meia altura são maiores, apresenta cristais

com dimensões menores e conseqüentemente, um menor grau de cristalinidade (KLUG e

ALEXANDER, 1974). Com esses resultados, descarta-se a ocorrência de diluição.

20 30

300

600

900

1200

1500

10 20 30 40 50 60 70

2323

GLJ-amido

paracetamol

ciclodextrina

Intensidade (u.a.)

2θ/(°)

Intensidade (u.a.)

2θ/(°)

Resultados e discussão____________________________________________________62

Nelson Pereira da Silva Jr

Figura 31: Difratograma da mistura física e do GLJ- amido

Tabela 13. Medidas da largura em determinados ângulos do difratograma (mistura física)

MISTURA FÍSICA

(2θ) LARGURAS (Å)

15,536 0,21652

18,050 0,59435

23,487 1,0974

Tabela 14. Medidas da largura em determinados ângulos do difratograma (GLJ-amido)

GLJ- amido

(2θ) LARGURAS (Å)

15,208 1,4276

18,013 1,1837

23,296 1,5441

• Obtenção das curvas de DSC

Em uma revisão sobre análises térmicas de CDs e complexos de inclusão, Giordano

e colaboradores (2001) mostraram que um termograma da β-CD pode ser dividido em 3

partes: (1) um primeiro pico referente à perda de moléculas de água de solvatação para o

Resultados e discussão____________________________________________________63

Nelson Pereira da Silva Jr

ambiente, em temperaturas até 120 ºC; (2) um segundo pico onde ocorre a degradação

térmica, acompanhada de oxidação pelo ar, e que se inicia em temperaturas acima de

250ºC no estado sólido e continua no estado líquido (após a fusão, que ocorre próximo a

300ºC) e (3) combustão, em temperaturas acima de 300ºC.

O termograma da β-CD, entre 50ºC e 250ºC está representado na Figura 32, onde é

possível observar um pico em 88,60ºC, provavelmente relativo à perda das águas de

solvatação da cavidade.

Observando-se a curva DSC do paracetamol, verificamos um pico endotérmico em

169,45ºC, correspondente ao ponto de fusão do fármaco. A curva DSC do amido, mostra

um pico endotérmico largo entre 40 e 150 ºC, referente à desidratação.

O desaparecimento do pico endotérmico do paracetamol no GLJ- amido em relação

à mistura física pode ser atribuído a mudança do estado cristalino do paracetamol para o

estado amorfo, dados que estão em concordância com os resultados da difração de raios-X.

Figura 32: Curvas DSC do amido, β-CD, paracetamol, mistura física e GLJ-amido.

Resultados e discussão____________________________________________________64

Nelson Pereira da Silva Jr

5.6. Compressão do granulado obtidos pelo processo II

O peso teórico estabelecido para os comprimidos do GLJ- amido também foi de

500mg. Para a compressão do GLJ- amido, o equipamento foi ajustado no nível 8 da escala

de compressão o que, aliado a um teor de umidade de 3,6%, provavelmente possibilitou a

formação de pontes líquidas entre as partículas e contribuiu na formação do compacto.

O valor teórico da quantidade de paracetamol incorporado em cada comprimido do

GLJ- amido foi de aproximadamente 11,6mg; lembrando que para uma massa de amido de

200g, foram utilizados 250 ml da dispersão líquida β-CD/paracetamol.

5.7. Avaliação dos comprimidos obtidos a partir do processo I e II

• Aspecto

No que diz respeito ao aspecto dos comprimidos como se observa nas Figuras 33,

34 e 35, apresentaram as seguintes características: superfícies lisas e sem rugosidades,

coloração branca, circulares, planos e isentos de material estranho. Na Figura 36

observamos os comprimidos do MLE- lactose que apresentaram

capping, como citado no

item 5.4.

Figura 33: Comprimidos obtidos do GLE-amido

Resultados e discussão____________________________________________________65

Nelson Pereira da Silva Jr

Figura 34: Comprimidos obtidos do GLE-celulose

Figura 35: Comprimidos obtidos do GLJ-amido

Figura 36: Comprimidos obtidos do GLE-lactose

Resultados e discussão____________________________________________________66

Nelson Pereira da Silva Jr

• Variação de peso

A Figura 37, mostra a variação de peso dos comprimidos. O peso médio dos

comprimidos do GLE- amido foi de 0,495 g e o peso médio dos comprimidos do GLE-

celulose de 0,510 g. Esses valores não ultrapassaram 5% em relação ao peso teórico (0,500

g), atendendo às especificações da Farmacopéia Brasileira (1988). Tal comportamento vem

em concordância com as características de escoamento destes materiais, já que um

escoamento adequado deve permitir um preenchimento homogêneo da câmara de

compressão e, conseqüentemente, originar comprimidos com grande homogeneidade de

peso.

Por sua vez, os comprimidos obtidos com o GLJ- amido apresentaram peso médio

de 0,514 mg, ou seja, também não apresentaram variação de peso acima de 5% em relação

ao peso teórico, dados que estão em concordância com o IC e FH (Tabela 9). Sendo assim,

todas as unidades testadas encontram-se dentro dos limites estabelecidos, isto é, variação

máxima de ± 5% em relação ao peso teórico.

Vale lembrar que a Farmacopéia Brasileira (1988) leva em consideração o peso

médio das unidades. Além disto, pode-se tolerar duas unidades fora dos limites

especificados desde que nenhuma esteja acima ou abaixo do dobro das porcentagens

indicadas.

Resultados e discussão____________________________________________________67

Nelson Pereira da Silva Jr

Figura 37: Variação de peso dos comprimidos: GLE- amido, GLE- celulose e

GLJ- amido. Valores médios (n=20) e desvio-padrão (barra de erro).

• Espessura e Dureza

A dureza de um comprimido, tal como sua espessura, é função do enchimento da

matriz e da força de compressão empregada (BANKER e ANDERSON, 2001). Os

resultados apresentados na Figura 39 demonstram que a dureza dos comprimidos aumenta

e obviamente a espessura diminui (Figura 38).

Os comprimidos obtidos a partir do GLE- amido apresentaram valores de dureza

superiores ao GLJ- amido, sendo que utilizou-se uma força maior na compressão

correspondente ao nível 10 da escala do equipamento para o GLE- amido, enquanto que

para o GLJ- amido foi utilizada uma força correspondente ao nível 8 na escala do

equipamento. Os comprimidos de ambos os materiais apresentaram valores de dureza

adequados que denotam a formação de compactos coesivos. Com GLE- celulose não foi

possível a obtenção de comprimidos de dureza adequada.

peso médio (g)

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

GLE- amido

GLE- celulose

GLJ- amido

Resultados e discussão____________________________________________________68

Nelson Pereira da Silva Jr

Os comprimidos GLE- amido e GLJ- amido apresentaram valores de dureza

maiores que 30N, o que está de acordo com o valor preconizado pela Farmacopéia

Brasileira (1988).Os comprimidos do GLE- celulose apresentaram resultados de espessura

maiores, coerentemente com os resultados de dureza.

Figura 38: Espessura dos comprimidos: GLE- amido, GLE- celulose e GLJ- amido. Valores

médios (n=20) e desvio-padrão (barra de erro).

Figura 39: Dureza dos comprimidos: GLE- amido, GLE- celulose e GLJ- amido. Valores médios

(n=20) e desvio-padrão (barra de erro)

espessura (mm)

GLE- amido

GLE- celulose

GLJ- amido

dureza (N)

100

GLE- amido

GLE- celulose

GLJ- amido

Resultados e discussão____________________________________________________69

Nelson Pereira da Silva Jr

• Friabilidade

O teste de friabilidade reflete a resistência dos comprimidos a choques, rolamentos

e atritos produzidos por processos de agitação ou rolamento e queda. Segundo a

Farmacopéia Brasileira (1988), são considerados adequados os comprimidos que perdem

menos que 1,5% de seu peso inicial. Os comprimidos GLE- amido e GLE- celulose

apresentaram friabilidade excessiva com valores de 2,45% e 10,95%, respectivamente.

Para os comprimidos obtidos com GLJ- amido o valor encontrado foi de 1,67% sendo o

lote de comprimidos que apresentou as melhores características físicas durante o processo

de compactação.

• Tempo de desintegração

Como se vê na Figura 40, os comprimidos obtidos a partir do GLE- celulose

apresentam um tempo de desintegração extremamente curto. Tal comportamento vem em

concordância com os baixos valores de dureza (Figura 39). Os comprimidos do GLE-

amido e GLJ- amido desagregaram rapidamente (menos que 100 segundos). A rápida

desintegração deve ser atribuída ao amido que favorece a penetração de água no

comprimido, provavelmente como resultado da hidratação dos grupos hidroxi das

moléculas de amido, sendo assim eficaz como agente desintegrante, mesmo nos

comprimidos do GLE- amido que apresentaram valores de dureza mais altos.

Resultados e discussão____________________________________________________70

Nelson Pereira da Silva Jr

Figura 40: Tempo de desintegração dos comprimidos: GLE- amido, GLE- celulose e GLJ-

amido. Valores médios (n=18) e desvio-padrão (barra de erro).

5.8. Análise estatística

As Tabelas 15, 16, 17 e 18 apresentam respectivamente a análise de variância para

o peso, espessura, dureza e desintegração dos comprimidos do GLE- amido, GLE- celulose

e GLJ- amido. Os valores obtidos de CV (%) para o peso, espessura, dureza e

desintegração dos comprimidos, foram de 1,57; 5,76; 11,98 e 9,85 % respectivamente e

através destes dados conclui-se que o experimento teve uma boa precisão. Pelo teste F,

rejeita-se a hipótese de que os tratamentos são iguais, isto é, existe pelo menos um

tratamento que se difere dos demais.

Tabela 15: Análise de variância para peso

FV GL SQ QM Fc

PESO 2 0,003799 0,001900 30,124

erro 57 0,003594 0,000063

Total corrigido 59 0,007393

Tabela 16: Análise de variância para espessura

FV GL SQ QM Fc

ESPESSURA 2 89,37 44,68 636,08

erro 57 4,01 0,07

Total corrigido 59 93,37

ABC

tempo de desintegração (s)

100

120

GLE- amido

GLE- celulose

GLJ- amido

Resultados e discussão____________________________________________________71

Nelson Pereira da Silva Jr

Tabela 17: Análise de variância para dureza

FV GL SQ QM Fc

DUREZA 2 64675,03 32337,52 996,51

erro 57 1849,70 32,45

Total corrigido 59 66524,73

Tabela 18: Análise de variância para tempo de desintegração

FV GL SQ QM Fc

DESINTEGRAÇÃO 2 76054,48 38027,24 1372,97

erro 51 1412,56 27,7

Total corrigido 53 77467,04

A Tabela 19 indica que as médias seguidas de mesma letra não diferem entre si

pelo teste de Tukey a 5% de probabilidade. Verificamos que o peso dos comprimidos do

GLE-celulose e GLJ- amido não apresentaram diferenças estatisticamente significativas e

superiores ao peso dos comprimidos do GLE- amido. Em relação à dureza, os valores de

dureza dos comprimidos do GLE- amido são superiores aos demais.

No presente trabalho constatamos que a espessura dos comprimidos do GLE-

celulose foi superior as demais e que o tempo de desintegração dos comprimidos do GLE-

amido foi superior as demais.

Tabela 19: Valores médios

Tratamentos Médias peso Médias dureza Médias

espessura

Médias

desintegração

GLE- AMIDO

0,495714 a 90,05 a 3,59 a 97,50 a

GLE- CELULOSE

0,510000 b 10,10 b 6,32 b 5,78 b

GLJ- AMIDO

0,514000 b 42,55 c 3,89 c 56,94 c

Conclusões______________________________________________________________72

Nelson Pereira da Silva Jr

6. CONCLUSÕES

• No processo que envolve a incorporação da dispersão líquida de β-

CD/paracetamol em excipientes, obtenção do granulado e secagem em leito

estático (estufa), tanto o amido e a celulose são os excipientes que

possibilitariam a incorporação de quantidade maior de fármaco.

• Todos os granulados obtidos com os excipientes, amido, celulose ou lactose

pelo processo de incorporação da dispersão líquida de β-CD/paracetamol e

secagem em leito estático, apresentaram boas características de escoamento

e os granulados obtidos com amido e celulose mostraram-se compressíveis

• O processo que envolveu a incorporação da dispersão líquida de β-

CD/paracetamol em excipiente e secagem em leito fluidizado (leito de jorro)

originou granulados com boas características de compressibilidade.

• Os comprimidos obtidos a partir do granulado preparado pelo processo que

envolveu a incorporação da dispersão líquida de β-CD/paracetamol em

amido e secagem em leito de jorro, apresentaram as melhores características

físicas durante o processo de compactação.

• Concluiu-se que ambos processos representam uma estratégia

tecnologicamente viável para obtenção de comprimidos contendo β-CD.

Referências Bibliográficas____________________________________________________73

Nelson Pereira da Silva Jr

7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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