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Jorge Figueiredo Senise
CARGA VIRAL DURANTE A GESTAÇÃO COMO FATOR DE
RISCO PARA TRANSMISSÃO MATERNO FETAL DO VÍRUS
DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA
Tese apresentada à Universidade Federal de
São Paulo – Escola Paulista de Medicina
para obtenção do título de Doutor em
Ciências.
SÃO PAULO
2007
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Jorge Figueiredo Senise
CARGA VIRAL DURANTE A GESTAÇÃO COMO FATOR DE
RISCO PARA TRANSMISSÃO MATERNO FETAL DO VÍRUS
DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA
Tese apresentada à Universidade Federal de
São Paulo – Escola Paulista de Medicina para
obtenção do título de Doutor em Ciências.
Orientador: Prof. Dr. Adauto Castelo Filho
Co-orientador: Prof.Dr. Ricardo S. Diaz
SÃO PAULO
2007
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Senise, Jorge Figueiredo
Carga viral durante a gestação como fator de risco para transmissão
materno fetal do vírus da imunodeficiência humana./ Jorge Figueiredo
Senise. – São Paulo, 2007.
,73f.
Tese (Doutorado) – Universidade Federal de São Paulo. Escola Paulista de
Medicina. Programa de Pós-graduação em infectologia.
Título em inglês: Viral load During Pregnancy as a Risk Factor to HIV 1
Mother to Child Transmission.
1.Vírus da imunodeficiência humana, 2. Transmissão materno-fetal, 3.
Doenças infecciosas, 4. Carga viral
iii
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO
ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA
DISCIPLINA DE INFECTOLOGIA
Chefe da Disciplina:
Prof. Dr. Sergio Barsanti Wey
Coordenador do Curso de Pós-Graduação em Infectologia:
Prof. Dr. Ricardo Sobhie Diaz
iv
Dedicatória
A meu pai Vicente Senise.
minha inspiração na medicina,
meu exemplo na vida
v
"O único homem que nunca comete erros é aquele que nunca faz
alguma coisa. Não tenha medo de errar, pois você aprenderá a
não cometer duas vezes o mesmo erro".
Roosevelt
vi
Agradecimento especial
Ao Prof. Dr. Adauto Castelo
Pelos ensinamentos, pelo apoio, e confiança,
por mudar a minha vida profissional
mas principalmente pela sua amizade.
Sem a sua participação este estudo
não seria realizado.
Caro amigo este trabalho é nosso.
vii
Agradecimentos
Aos meus pais, Vicente Senise e Maria Aparecida F.Senise responsáveis
pela minha formação pessoal e profissional.
À minha esposa Claudia Mano Senise, por estar a meu lado de maneira
incondicional. Seu estímulo e auxílio foram fundamentais para a conclusão
deste trabalho.
Às minhas filhas Andréa, Adriana e Julia, elas são a minha motivação.
Ao meu orientador Prof. Dr. Ricardo S. Diaz, pelo aprendizado constante,
por estar sempre disponível para ajudar e principalmente pela sua amizade.
À enfermeira Prof. Dra. Maria José Vaz, pelo seu trabalho diário no
NUPAIG, pelos ensinamentos e pela amizade. Seu auxílio foi decisivo no
término deste trabalho.
À Profª Drª Prescilla Chow Lindsey, Prof. Dr. Abês Mahmed Amed, Dra
Regina Leico, Dra Sandra Guaré e equipe do NUPAIG, pelos momentos de
aprendizado, cooperação e amizade compartilhados.
À equipe da Retrovirologia, comandados pelo Prof.Dr. Ricardo S.Diaz, pelo
trabalho de excelência realizado e pelo auxílio em todos os sentidos com a
equipe do NUPAIG.
À Dra. Luciana Lunardi, uma das responsáveis pelo início deste trabalho.
Ao Dr. Ricardo Palácios, companheiro de NUPAIG por muitos anos, um
cientista cuja convivência diária foi sempre enriquecedora, sua participação
foi muito importante na elaboração deste estudo.
À Dra. Simone Bonafé pelo valioso auxílio na coleta de informações das
gestantes estudadas.
À Cléia e Marcia, pelo apoio e estímulo.
A todos os colegas do NUPAIG e do CIMIG. Estes centros estão completando
10 anos de atendimento a gestantes infectadas pelo HIV e este estudo é
fruto de todo aprendizado compartilhado com cada um deles.
A todas as pessoas que direta ou indiretamente me ajudaram, para que eu
pudesse concluir este trabalho.
Às gestantes e mulheres infectadas pelo HIV, pela contribuição,
minha solidariedade.
___________________________________Sumário
viii
Sumário
Dedicatória iv
Agradecimentos vi
Listas de tabelas, quadros e gráficos x
Lista de abreviaturas xi
Resumo, xii
Abstract xiii
1 INTRODUÇÃO.................................................................................. 1
1.1 Objetivos........................................................................................ 2
2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA............................................................. 4
3 MÉTODO
3.1 Tipo de estudo............................................................................... 18
3.2 Amostra do estudo e critérios de elegibilidade. 18
3.3 Variáveis do Estudo 18
3.4 Análise estatística.......................................................................... 22
4 RESULTADOS
4.1 Características da amostra 23
4.2 Momento de início do tratamento anti-retroviral. 25
4.3 Tratamento anti-retroviral 26
4.4 Transmissão materno fetal do HIV 29
4.5 Magnitude da exposição ao HIV durante a gravidez e
transmissão materno fetal
31
4.6 Relação entre as taxas de transmissão materno fetal do HIV em
gestantes expostas a cargas virais maiores e menores que 1000
cópias/,ml, nos períodos estudados
32
___________________________________Sumário
ix
5 DISCUSSÃO......................................................................................
35
6 CONCLUSÕES..................................................................................
44
7 REFERÊNCIAS................................................................................. 45
8 ANEXOS
Anexo 1 - Comitê de ética e autorização dos serviços.........................
60
x
Lista de tabelas, gráficos e quadros
Tabela 1.
Modelo de regressão logística múltipla preditivo de carga viral peri-parto
menor que 400 cópias/ml
29
Tabela 2.
Magnitude de exposição às cargas virais de exposição HIV em
gestantes estudadas nos períodos estudados.
31
Quadro 1
Relação entre início de AZT monoterapia em diversos momentos da
gestação e transmissão intra-útero do HIV.
14
Gráfico 1.
Casos notificados de AIDS em mulheres com 13 anos ou mais de idade
4
Gráfico 2.
Relação entre homens e mulheres com AIDS no Brasil até junho de
2006. Todas as faixas etárias, de 13 a 19 anos, de 20 a 24 anos.
5
Gráfico 3.
Esquemas anti-retrovirais usados pelas gestantes atendidas no
NUPAIG/CIMIG de 1999 a dezembro de 2006.
27
Gráfico 4.
Exposição a cargas virais nos períodos estudados
32
Gráfico 5.
Relação entre exposição a cargas virais acima e abaixo de 1000
cópias/ml e transmissão materno fetal do HIV nos períodos estudados.
35
xi
Lista de Abreviaturas e símbolos
3TC Lamivudina
ACTG Aids Clinical Trials Group
Aids Síndrome da Imunodeficiência Adquirida
ARV Anti-retroviral
ARVs Anti-retrovirais
AZT Zidovudina
CIMIG Centro Interdisciplinar de Moléstias Infecciosas na Gestação
D4T Estavudina
DDI Didanosina
EFZ Efavirenz
ELISA Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay.
HAART Tratamento anti-retroviral de grande atividade
HIV Vírus da Imunodeficiência Humana
IP Inibidores da Protease
ITRN Inibidores da Transcriptase Reversa Análogos de Nucleosídeos
ITRNN Inibidores da Transcriptase Reversa Não Análogos de
Nucleosídeos
Log
10
Logaritmo de base 10
LPV Lopinavir
ml Mililitro
mm
3
Milímetro cúbico
NFV Nelfinavir
NUPAIG Núcleo Multidisciplinar de Patologias Infecciosas na Gestação
NVP Nevirapina
PACTG Pediatric Aids Clinical Trial Group
RNA-HIV Ácido ribonucléico do HIV
TMF Transmissão Materno Fetal
UNIFESP Universidade Federal de São Paulo
WITS Women Infant Transmission Study
_________________________________Resumo
xii
Resumo
Objetivo: Determinar a relação entre carga viral durante a gestação e
transmissão materno fetal (TMF) do HIV.
Método: Estudo de Coorte retrolactivo que incluiu todas as gestantes atendidas
em dois centros do Brasil (Hospital Ipiranga e UNIFESP) de 1999 a dezembro
de 2006. A gestação foi dividida em três períodos, antes de 14 semanas, de 14
a 27
6/7
e a partir de 28 semanas. O período periparto também foi computado. A
maior carga viral em cada período foi considerada como carga viral de
exposição para cada gestante.
Resultados: Foram estudadas 613 gestantes, sendo que 63 foram excluídas
da análise devido abandono do pré-natal (33), abortamento (11), óbito fetal (10)
e falta de informação sobre carga viral ou tratamento anti-retroviral (9). Não
houve TMF do HIV nestas 9 mulheres excluídas. A taxa de TMF do HIV foi de
0,54%(3/550 IC 95% 0,11- 1,58%). Os recém nascidos não foram
amamentados. A mediana de carga viral a qual as gestantes ficaram expostas
no período anterior a 14ª. semana foi 10.000 cópias/ml(P
25-75
990 – 54.900
cópias/ml), de 14 a 27
6/7
foi 7.900 cópias/ml(P
25-75
547,75 – 42625 cópias/ml) e
a partir de 28 semanas menor que 400 cópias/ml(P
25-75
< 400 – 4870
cópias/ml) A mediana de carga viral periparto foi menor que 400 cópias/ml P
25-
75
<400 - <4000 cópias/ml) A TMF do HIV para gestantes expostas a mais de
1.000 cópias/ml durante as primeiras 14 semanas de gestação 0,49%(2/404; IC
95% 0,06 – 1,77), não foi diferente daquelas expostas a cargas virais menores
ou iguais a 1.000 cópias/ml foi 0%(0/134;) [p=1].De forma semelhante de 14 a
27
6/7
semanas a taxa de transmissão foi similar nos grupos, com carga viral
menor (0%; 0/151) e maior/igual (0,51% ; 2/392; IC 95% 0,06 – 1,84%) a 1.000
cópias/ml (p=1) A taxa de transmissão das mulheres expostas a cargas virais
iguais ou maiores que 1.000 cópias/ml a partir de 28 semanas e no periparto
foram 0,93% (2/214, p=0,51) e 2,44%(2/82, p=0,023) respectivamente.
Conclusões: A transmissão intra-útero do HIV parece não ser influenciada
pela carga viral durante as primeiras 28 semanas de gestação.
______________________________Abstract
xiii
ABSTRACT
Objective: Determine the relation between VL during pregnancy and MTCT.
Methods: Records of HIV-infected pregnant women in two centers in Brazil,(Hospital
Ipiranga and UNIFESP) from 1999 to 2006 were analyzed. Three pregnancy periods
were considered: earlier than 14 weeks; 14 to 27
6
/
7
weeks; and 28 weeks of gestation or
more. Peripartum HIV exposure was also computed. Exposure was the maximum viral
load in each period.
Results: 613 HIV-infected pregnant women were evaluated, but 63 were excluded.
MTCT rate was 0,54% (3/550 - CI
95
0.11-1.58%). Newborns were not breast-fed.
Median viral load for the earlier-than-14-week period was 10,000 copies/mL (P
25-75
990-
54,900 copies/mL), 7,900 copies/mL (P
25-75
547,75-42,625 copies/mL) for the 14-to-
27
6
/
7
-week period, and lower than 400 copies/mL (P
25-75
<400-4,870 copies/mL) after
the 28-week period Peripartum median viral load was lower than 400 copies/mL (P
25-75
<400-<400 copies/mL). MTCT in mothers with VL ≥1,000 copies/mL during the first
14 weeks (0.49%, 2/404) was not different from those with VL <1,000 copies/mL
(0.0%, 0/134, p=1). Analogously, in the 14-to-27
6
/
7
-week period, MTCT was similar in
groups with VL higher (0.51%, 2/392) or lower (0%, 0/151) than 1,000 copies/mL
(p=1). Regarding VL >1,000 copies/mL at 28-weeks-or-later and at peripartum periods,
MTCT rates were 0.93% (2/214, p = 0,15) and 2.4% (2/82, p = 0,023), respectively.
Conclusions: Intrauterine transmission does not seem to be influenced by HIV viraemia
during the first 28 weeks of pregnancy.
______________________________1. Introdução
1
1. Introdução
A transmissão materno fetal (TMF) do HIV pode ocorrer em três
períodos: 1) intra-útero, responsável por 25% da transmissão; 2) intraparto,
responsável por 75%; e 3) amamentação, que acrescenta de 14 a 29% no risco de
transmissão (Dunn et al., 1992; Nieburg et al., 1995; Mock et al., 1999). Os fatores
envolvidos na transmissão intraparto estão bem estabelecidos possibilitando
medidas preventivas para sua redução, porém pouco se sabe sobre os fatores que
interferem na transmissão intra-útero do HIV. Por conseqüência, gestantes
infectadas por HIV que são atendidas em serviços especializados têm risco maior
de transmissão intra-útero que intraparto.(Magder et al., 2005)
O PACTG (Pediatric AIDS Clinical Trials Group) 076 demonstrou
que o uso de zidovudina a partir de 14 semanas de gestação reduzia a transmissão
vertical do HIV em aproximadamente 70%. Porém, metade das mulheres entrou no
estudo somente a partir de 26 semanas.(Connor et al., 1994)
Coorte de aproximadamente 1200 pares mãe-filho estudados na
Tailândia (Lallement et al., 2000) mostrou que iniciar zidovudina a partir de 28
semanas de gestação reduzia 65% da transmissão intra-útero em relação àquelas
que iniciaram com 35 semanas. A taxa de transmissão intra-útero do PACTG 076
foi de 2% (Shapiro et al., 1999),enquanto nas mulheres que usaram AZT a partir de
28 semanas foi de 1,6%.(Lallemant et al., 2000) Estes estudos sugerem que a
grande maioria das transmissões intra-útero ocorre no terceiro trimestre da
gestação e que o início de AZT a partir de 14 ou 28 semanas não altera o risco de
Transmissão Materno fetal do HIV.
As recomendações americana e brasileira, para profilaxia anti-
retroviral de gestantes infectadas pelo HIV, sugerem iniciar tratamento anti-
retroviral, para mulheres sem uso prévio de medicação, após 12 a 14 semanas de
gestação, para evitar exposição embrionária ou fetal aos anti-retrovirais no primeiro
trimestre, período de maior risco de teratogenicidade.(Perinatal HIV Guidelines
Working Group, october 2006; Brasil, 2007). Os relatos de transmissões neste
período são poucos e tentam associar produtos de abortos com infecção pelo HIV.(
______________________________1. Introdução
2
Brossard Y., et. al., 1995). No entanto, há dificuldade em diferenciar contaminação
do feto com sangue materno e infecção pelo HIV.
Da mesma forma, poucos trabalhos discutem o risco de
transmissão intra-útero no segundo trimestre ou fatores associados com a mesma.
Estudo de mulheres que interromperam a gestação no segundo trimestre aponta
taxa de transmissão de 4,9% (Phuapradit et al., 1999). Entretanto, a eliminação do
produto da concepção foi obtida por indução com prostaglandinas, levando estas
mulheres ao trabalho de parto no segundo trimestre, ou seja, transformando o
segundo trimestre em período peri-parto. Em contraste, estudo semelhante não
encontrou nenhum caso de transmissão documentada no produto do aborto
(Pascual et al., 2000). Esta discrepância pode ser devida à contaminação do
produto do aborto com o sangue materno infectado e não infecção pelo HIV.
Persiste, portanto, dúvidas quanto ao real potencial de transmissão
intra-útero no primeiro e segundo trimestres da gestação, assim como o papel da
magnitude da carga viral na transmissão nesses períodos. As recomendações
americana e brasileira que sugerem iniciar a profilaxia anti-retroviral já a partir de
12 a 14 semanas de gestação carecem de maior respaldo científico. (Perinatal HIV
Guidelines Working Group, 2006; Brasil, 2007)
Baseado nos aspectos discutidos acima foi proposto avaliar se a
exposição a cargas virais maiores que 1.000 cópias/ml no primeiro e segundo
trimestres da gestação se associam com maior risco de transmissão intra-útero do
HIV.
1.1 Objetivos
• Determinar o impacto da carga viral (HIV-RNA) durante o primeiro e/ou
segundo trimestre de gravidez na TMF do HIV.
• Determinar se gestantes que iniciaram tratamento anti-retroviral com 28
semanas de gestação tiveram maior risco de transmissão materno fetal do HIV.
• Determinar se gestantes que iniciaram tratamento anti-retroviral com 28
semanas de gestação, tiveram maior dificuldade em indetectar a carga viral para o
parto.
______________________________1. Introdução
3
Hipóteses a serem testadas
• A exposição a cargas virais maiores que 1.000 cópias/ml nas primeiras 28
semanas não aumenta o risco de transmissão intra-útero do HIV.
• O início da profilaxia anti-retroviral em mulheres infectadas por HIV a partir
de 28 semanas, não aumenta o risco de transmissão materno fetal do HIV.
• O início do tratamento anti-retroviral em mulheres infectadas por HIV a
partir de 28 semanas, não diminui a capacidade de se obter cargas virais peri-parto
menores que 400 cópias/ml.
4
____________________________2. Revisão Bibliográfica
2. Revisão Bibliográfica
A Organização Mundial da Saúde estima que aproximadamente 40
milhões de pessoas viviam com HIV/AIDS no mundo até dezembro de 2006, com
aproximadamente cinco milhões de novas infecções no ano, sendo 530.000 em
crianças, a grande maioria por transmissão vertical.(Unaids, 2007) No Brasil até
junho de 2006 haviam sido notificados 433.067 casos de AIDS, e a relação
heterossexual foi a principal forma de transmissão. Nas mulheres acima de 13 anos
a infecção por HIV ocorreu pela via heterossexual em 88,6% dos casos. Dos casos
de AIDS notificados em 2006, as mulheres com mais de 13 anos de idade foram
infectadas em 93,3% por transmissão heterossexual. (gráfico 1) (Brasil, 2006)
Gráfico 1- Casos notificados de AIDS em mulheres com 13 ou mais anos de
idade
Gráfico realizado a partir dos Dados do Ministério da Saúde até junho de 2006
5
____________________________2. Revisão Bibliográfica
A proporção entre homens e mulheres notificados com AIDS, vem
diminuindo com o passar dos anos, sendo que hoje ela é praticamente 1,5 para 1.
Quando se analisa somente as faixas etárias de 13 a 19 e de 20 a 24 anos nota-se
que esta relação já se inverteu, ou seja, estão sendo infectadas mais mulheres
jovens do que homens.(Brasil, 2006). Desta forma, temos cada vez mais mulheres
infectadas pelo HIV em idade reprodutiva e conseqüentemente mais crianças
nascendo de mães infectadas. Estes dados demonstram que as mulheres formam
o grupo que mais se infectou nos últimos anos, com predomínio das mulheres mais
jovens em idade reprodutiva. (gráfico 2)
Gráfico 2: Relação entre homens e mulheres com AIDS no Brasil até junho
de 2006. Todas as faixas etárias, de 13 a 19 anos e de 20 a 24 anos
Gráfico realizado a partir dos Dados do Ministério da Saúde até junho de 2006
Estudo realizado pela Sociedade Brasileira de Pediatria avaliou a
transmissão materna fetal do HIV entre 2000 e 2002 em 63 centros de atendimento
médico de 20 estados do Brasil. A primeira análise demonstrou que houve uma
redução da transmissão de 8,6% para 3,8%, entre 2000 e 2002, porém quando se
avaliou todo o período e se distribuiu por regiões brasileiras, o resultado foi
6
____________________________2. Revisão Bibliográfica
realmente preocupante. A taxa de transmissão materna fetal do HIV no Brasil, no
período avaliado, foi de 6,8%, variando de 5,5% na
região sul a 12,3% no
nordeste.(Succi et al., 2004) De acordo com o projeto sentinela do Ministério da
Saúde a prevalência estimada no Brasil de infecção pelo HIV em gestantes no ano
de 2004 foi de 0,42% e a cobertura de sorologia para HIV entre gestantes no
mesmo ano foi de 63%, com desigualdades regionais significativas, como 31% no
nordeste e 35% na região norte. (Szwarcwald e Souza, 2006)
Estes resultados demonstram a necessidade de se priorizar o
atendimento as gestantes no Brasil, aumentando a cobertura para testes anti-HIV
nos pré-natais e estruturando centros de referência especializados no atendimento
multidisciplinar as gestantes com doenças infecciosas especialmente infecção pelo
HIV. A preocupação de não criar rótulos específicos de atendimento a pacientes
com HIV é importante para evitar a discriminação das mulheres que procuram
estes serviços.
O aumento da infecção em mulheres jovens em idade reprodutiva
permite prever maior número de crianças nascendo de mães infectadas, sendo
portanto fundamental o diagnóstico precoce de infecção pelo HIV nas gestantes.
Transmissão materna fetal do HIV e tratamento anti-retroviral
Sem tratamento, as gestantes infectadas pelo HIV, transmitirão a
infecção para seus filhos em 25 a 50% dos casos.(Mayaux et al., 1997) A
transmissão ocorre em 75% no período peri-parto, em 25% no intra-útero(Mock et
al., 1999) e tem seu risco acrescido de 14 a 29% pela amamentação.(Dunn et al.,
1992; Nieburg et al., 1995)
A primeira tentativa de se interferir na transmissão materno fetal do
HIV pelo tratamento anti-retroviral foi feita pelo Pediatric AIDS Clinical Trial Group
protocolo 076 (PACTG 076)(Connor et al., 1994) realizado em vários centros dos
Estados Unidos e da França. Este estudo avaliou 363 mulheres grávidas infectadas
pelo HIV que entraram no protocolo entre a 14
a
. e a 34
a
. semanas de gestação. Foi
um estudo duplo cego randomizado, placebo controlado
que dividiu as gestantes
7
____________________________2. Revisão Bibliográfica
em dois grupos. Um deles usou zidovudina 100mg via oral 5x/dia a partir da 14
a
.
semana de gestação, no trabalho de parto 2mg/kg endovenoso na 1
a
.hora e
1mg/kg por hora até o clampeamento do cordão umbilical, e para o recém nascido
zidovudina xarope 2mg/kg a cada 6 horas, durante seis semanas. O segundo grupo
usou placebo em todas as fases citadas acima. O resultado foi uma redução de
67,5% no grupo que usou AZT. Este resultado levou a conclusão de que o uso de
zidovudina a partir de 14 semanas de gestação reduz em quase 70% o risco de
transmissão materno fetal do HIV. Porém quando se avalia com detalhes este
estudo, nota-se que metade dos casos em cada grupo iniciou o protocolo antes de
26 semanas de gestação e a outra metade a partir da 26
a
. semana. A mediana das
idades gestacionais de entrada no estudo foi de 26 semanas e do tempo de
tratamento com zidovudina monoterapia foi onze semanas. Quando foram
analisadas as variáveis de risco, incluindo o momento de entrada no estudo, a fim
de se relacionar com a transmissão materna fetal do HIV, o único fator que se
mostrou significante foi o uso ou não da zidovudina durante a gestação. Sendo
assim parece correto concluir que o uso da zidovudina a partir da 14
a
. semana de
gestação (antes ou após a 26ª. semana) e não com 14 semanas de gestação
reduziu a transmissão vertical do HIV em quase 70%.(Connor et al., 1994)
Estudos realizados posteriormente identificaram fatores de risco
para a transmissão vertical do HIV, como parto prolongado, ruptura da bolsa
amniótica por mais de quatro horas, carga viral no parto, corioamnionite histológica
e prematuridade. Após análise multivariada destes fatores ficou evidenciado que o
mais importante preditor de transmissão vertical é a carga viral no momento do
parto. (Landesman et al., 1996; Mandelbrot et al., 1996; Mofenson et al., 1999; The
International Perinatal HIV Group, 2001; Bhoopat et al., 2005)
Garcia et al.(1999) estudando 552 mulheres grávidas infectadas
por HIV em uso de zidovudina monoterapia ou sem tratamento anti-retroviral,
categorizaram as cargas virais no parto, e observaram que abaixo de 1000
cópias/ml não houve transmissão, porém após este valor, quanto mais alta a carga
viral no momento do parto maior foi o risco de transmissão materno fetal do HIV.
8
____________________________2. Revisão Bibliográfica
Mulheres com mais de 100.000 cópias/ml no parto em uso de
monoterapia com zidovudina tiveram taxa de transmissão de 40,6%, enquanto
nenhuma das 57 gestantes com menos de 1000 cópias/ml no parto transmitiu a
infecção para seus filhos. Katzenstein et al. (1999) avaliou a carga viral no parto de
251 gestantes infectadas por HIV sub tipo C, sem tratamento anti-retroviral, no
Zimbabwe e concluiu que o aumento de 1 log na carga viral se associou com 1,9
vezes de aumento no risco de transmissão materno fetal do HIV.
O tratamento anti-retroviral com esquema duplo (AZT +
Lamivudina), apresentou taxa de transmissão vertical do HIV menor em relação a
monoterapia com zidovudina, porém levou ao aparecimento da mutação de
resistência a lamivudina, (M184V) em 20% entre quatro a oito semanas de uso e
em 50% quando o tratamento durou mais de oito semanas.(Mandelbrot et al.,
2001). Estudo do grupo WITS (Women Infant Transmission Study) analisando mais
de 3000 pares mãe-filho, demonstrou que as gestantes sem tratamento anti-
retroviral transmitiram a infecção a seus filhos em 20%, as que usaram somente
AZT em 8%, com esquema duplo 3% e com HAART (Highly Active Antiretrovirol
Therapy)1,6%. Isto demonstra que quanto mais potente o esquema anti-retroviral,
menor a taxa de transmissão materna fetal do HIV. Porém quando as cargas virais
foram estratificadas no parto, mulheres com quantidades semelhantes de RNA-
HIV-1, transmitiram menos infecção para seus filhos quando usaram HAART em
relação àquelas que usaram esquemas menos potentes.(Cooper et al., 2002) Tal
resultado sugere que mesmo quando o esquema anti-retroviral falha, o risco de
transmissão materno fetal do HIV é menor com HAART do que com esquema
duplo ou monoterapia com zidovudina.
Jordan et al.(2004) estudaram gestantes HIV positivas na Tailândia
que usaram AZT monoterapia a partir da 28
a
. semana de gestação e dividiram em
dois grupos, um permaneceu com AZT até o final da gestação e no outro as
mulheres associaram nevirapina no trabalho de parto. A transmissão materno fetal
do HIV reduziu de 6% nas gestantes que usaram monoterapia com AZT para 2%
naquelas que acrescentaram nevirapina no trabalho de parto, porém houve
aparecimento de mutações de resistência à nevirapina em 32% destas mulheres
9
____________________________2. Revisão Bibliográfica
Estes estudos demonstram que o uso de HAART é a melhor opção
para reduzir o risco de transmissão materno fetal do HIV,(Cooper et al., 2002)
esquemas duplos não devem ser utilizados, pois apresentam resultados piores do
que HAART e ainda promovem o aparecimento freqüente de mutações de
resistência aos anti-retrovirais.(Mandelbrot et al., 2001; Jourdain et al., 2004) Além
disso, fica evidente que mesmo em gestantes que têm o diagnóstico de infecção
pelo HIV no final da gestação, a associação de drogas anti-retrovirais que
apresentam passagem placentária adequada como zidovudina e nevirapina,
diminuem o risco de transmissão,(Lallemant et al., 2004) provavelmente por
profilaxia pré-exposição, em relação ao uso de monoterapia com zidovudina, ainda
preconizada em muitas recomendações. É importante ressaltar que associar
nevirapina no momento do parto em mulheres que estão em uso de monoterapia
com zidovudina deve ser evitado completamente, pois induz o aparecimento de
mutações de resistência aos inibidores da transcriptase reversa nucleosídeos na
maioria dos casos, prejudicando tratamento posterior.
Monoterapia com Zidovudina ou HAART para profilaxia anti-retroviral em
gestantes infectadas pelo HIV.
Ioannides et al. (2001) analisando estudos de gestantes infectadas
pelo HIV que tinham carga viral menor que 1000 cópias/ml, observou que aquelas
que usaram zidovudina monoterapia tiveram taxa de transmissão foi 0,98%,
enquanto as que não usaram nenhum tratamento anti-retroviral transmitiram 9,8%.
Este estudo deixou o conceito de que “toda gestante infectada pelo HIV deve
receber tratamento anti-retroviral independente da sua situação imunológica
e virológica” Shapiro et al.(2004) estudando mulheres grávidas com carga viral
menor que 1000 cópias/ml, observou que o uso de duas ou mais drogas anti-
retrovirais foi um fator de proteção contra a transmissão materno fetal do HIV em
relação ao uso da monoterapia com AZT (OR=0,2).
10
____________________________2. Revisão Bibliográfica
Estes estudos demonstram que monoterapia com zidovudina não
tem mais suporte científico para ser indicado, mesmo em gestantes infectadas pelo
HIV, com cargas virais menores que 1000 cópias/ml.
A recomendação americana para tratamento e prevenção da
transmissão materno infantil do HIV em junho de 2004 (Perinatal HIV Guidelines
Working Group, june 2004) sugeria o uso de zidovudina monoterapia para
gestantes com CD4≥ 350 células/mm e carga viral menor que 1000 cópias/ml, e
HAART para aquelas com mais de 1000 cópias/ml. Atualização publicada em
dezembro de 2004 manteve a conduta de usar HAART para gestantes com mais
de 1000 cópias/ml, porém abriu a possibilidade do uso de zidovudina ou HAART
para aquelas com carga viral menor que 1000 cópias/ml. (Perinatal HIV Guidelines
Working Group, december 2004) A última atualização, de outubro de 2006 mantém
a mesma conduta. (Perinatal HIV Guidelines Working Group, october 2006)
A recomendação Brasileira de 2006 restringe o uso de AZT
monoterapia somente em gestantes com CD4>=200 células/mm
3,
assintomática e
carga viral menor que 1.000 cópias/ml. Nestes casos sempre que se optar pelo uso
de monoterapia com zidovudina, deve-se associar como via de parto a cesárea
eletiva. Outra situação onde a recomendação brasileira de 2006 sugere o uso de
monoterapia com zidovudina é em gestantes que chegam ao pré-natal a partir de
37 semanas, onde se associa o AZT ao parto cesárea eletiva.(Brasil,2006)
Tratamento anti-retroviral das gestantes infectadas por HIV.
Quando as gestantes infectadas pelo HIV são sintomáticas ou
apresentam CD4+ <200 células /ml, elas necessitam de tratamento anti-retroviral
devido a sua situação imunológica. Este tratamento sempre que possível, deve ser
iniciado após as primeiras 12 semanas de gestação, porém se houver indicação
clínica ou imunológica,ele deverá ocorrer ainda no primeiro trimestre.
O anti-retroviral contra indicado na gravidez é o efavirenz, pois
estudos realizados em macacos demonstraram malformação do sistema nervoso
central.(Nightingale, 1998) Atualmente o efavirenz foi classificado como categoria D
11
____________________________2. Revisão Bibliográfica
pelo FDA, por estar relacionado à alteração do fechamento do tubo neural em
recém nascidos expostos, no primeiro trimestre da gestação.(De Santis et al., 2002;
Mofenson, 2005; Saitoh et al., 2005)
A associação estavudina e didanosina apresenta maior risco de
toxicidade mitocondrial. Na França foram descritos casos graves em recém
nascidos, devido a toxicidade mitocondrial, de mães que usaram esta associação e
que não foram confirmados em outros estudos,(Blanche et al., 1999; Bulterys et al.,
2000; Lindegren et al., 2000) .Esta associação porém deve ser utilizada na
gestação somente quando não houver outra opção e com controle rigoroso em
relação à toxicidade mitocondrial.(Brasil, 2007)
A afinidade in vitro, dos inibidores de transcriptase reversa
nucleosídeos com a gama DNA polimerase mitocondrial é em ordem decrescente:
DDC, DDI, D4T, 3TC, AZT, ABC (Birkus et al., 2002). Existem relatos de redução
mitocondrial em crianças não infectadas expostas a inibidores da transcriptase
reversa nucleosídeos, porém as consequências destas alterações não estão
definidas.(Blanche et al., 1999; Blanche et al., 2006; Benhammou et al., 2007)
Alguns estudos sugerem que gestantes Infectadas por HIV com
número de CD4+> 250 células/mm
3
apresentam risco 12 vezes maior de
hepatotoxicidade com o uso de esquemas contendo nevirapina, podendo levar a
hepatite fulminante mesmo após a suspensão da medicação.(FDA, 2005) Outros
autores não confirmam estes resultados (Marazzi et al., 2006; Mcintyre, 2006),
porém sempre que a nevirapina for utilizada em gestantes com CD4+ maior que
250 células/mm3, deve-se manter rigoroso controle das transaminases
principalmente nas primeiras 18 semanas de uso.(Jamisse et al., 2007)
Recentemente o inibidor de protease Nelfinavir foi retirado do
mercado pelo próprio laboratório Roche devido ao encontro de contaminação com
ácido etil éster metanossulfônico em alguns lotes do medicamento. O efeito desta
substância em humanos não está estabelecido mas estudos em animais mostram
alterações no DNA de algumas células. (Anvisa, 2007)
12
____________________________2. Revisão Bibliográfica
A solução oral do Amprenavir e do Lopinavir/r é contra indicada
em gestantes por conter grande quantidade de propilenoglicol na suspensão. Esta
substância não é adequadamente metabolizada em mulheres grávidas e crianças
abaixo de 4 anos, e portanto aumenta o risco de potenciais eventos
adversos.(Safety and Toxicity of Individual Antiretroviral Agents in Pregnancy,
2006)
Em relação aos inibidores de fusão, existem apenas relatos de
casos de enfuvirtide usado em gestantes multi-resistentes, administrados a partir
de 30 semanas de gestação sem efeitos adversos para mães e fetos.(Meyohas et
al., 2004) Relato de caso sugere que o enfuvirtide não passa a barreira placentária
e, portanto deve ter risco desprezível para os fetos.(Brennan-Benson et al., 2006)
Este autor sugere a possibilidade da concentração de enfuvirtide na secreção
vaginal ser baixa e, portanto mesmo em gestantes com carga viral peri-parto
indetectável deve-se fazer cesárea eletiva. Ainda faltam estudos para definir
melhor os riscos e benefícios do enfuvirtide como opção terapêutica em gestantes
infectadas por HIV.
Nas gestantes infectadas pelo HIV assintomáticas e com CD4
maior ou igual a 200 cels/ml a terapia anti-retroviral deve ser usada apenas como
prevenção da transmissão materna fetal do HIV, e sendo assim, ela deve ser
interrompida após o parto.(Brasil,2007)
A interrupção da terapia anti-retroviral deve ser orientada conforme
a meia vida das medicações envolvidas. Como exemplo, se a gestante estiver em
uso profilático de zidovudina, lamivudina e nevirapina, a nevirapina, que tem meia
vida sérica prolongada, deve ser interrompida primeiro, mantendo a paciente em
uso de zidovudina e lamivudina por pelo menos 10 dias. Outra opção que
atualmente parece mais segura é suspender a nevirapina e iniciar um inibidor de
protease, suspendendo todo o esquema 30 dias após. Estas estratégias por si só
não excluem o risco de resistência aos anti-retrovirais, porém o minimizam, pois
com certeza os efeitos adversos e a não aderência em pacientes sem indicação de
tratamento apresentam maior possibilidade de surgimento da resistência aos anti-
retrovirais.
13
____________________________2. Revisão Bibliográfica
TRANSMISSÃO INTRA-ÚTERO
A transmissão materno fetal do HIV diminuiu ao longo do tempo
principalmente com o uso de HAART(Cooper et al., 2002). A transmissão
intraparto, cujos fatores de risco são bem conhecidos reduziu de forma mais
significativa do que a transmissão intra-útero, não completamente definida. Desta
forma, mulheres acompanhadas em serviços especializados no atendimento a
gestantes infectadas pelo HIV têm mais risco de transmissão intra-útero do que
intra-parto. (Magder et al., 2005)
A transmissão intra-útero é responsável por 25% das transmissões
materno fetais do HIV e ocorre predominantemente no terceiro trimestre da
gestação.
Mock et al.(1999) seguiram 218 mulheres grávidas infectadas por
HIV que não utilizaram tratamento anti-retroviral e não amamentaram seus filhos.
Observou taxa de transmissão de 22,5%(49/218) sendo 12 intra-útero (24,5%) e 37
intraparto (75,5%). A carga viral peri-parto se mostrou associada com a
transmissão intra-útero (p=0,03) e intraparto(p<0,001) Quando ficou acima da
mediana de carga viral de 18.500 cópias/ml aumentou em 5,8 vezes este risco.
Baixo peso ao nascer também esteve associado com transmissão intra-útero.
(p=0,01). É importante ressaltar que nenhuma mulher grávida recebeu tratamento
anti-retroviral e portanto a carga viral medida no parto foi a mesma a qual a
gestante ficou exposta durante toda a gravidez, de tal forma que se associou
significantemente com a transmissão intra-útero e intra-parto.
Estudo realizado na Tailândia em 383 mulheres grávidas infectadas
por HIV que não amamentaram, comparou o uso de zidovudina a partir de 36
semanas de gestação com placebo. A taxa de transmissão no grupo placebo foi de
18,9% e nas mulheres que usaram AZT 9,4%, mostrando uma redução de 51%. A
transmissão intra-útero foi 6,7% e 4,8% no grupo que usou placebo e AZT
14
____________________________2. Revisão Bibliográfica
respectivamente, com redução de 28%(p=0,42). A transmissão intraparto foi de
13,5% e 5,2% nos grupos placebo e AZT respectivamente, com redução de 61%
na taxa de transmissão (p=0,008). As gestantes que iniciaram tratamento com
zidovudina monoterapia a partir de 36 semanas de gestação tiveram redução na
taxa de transmissão materno fetal do HIV em 51%, porém as custas de redução da
transmissão intraparto e não intra-útero.(Shaffer et al.,1999)
Lallement et. al.(2000), analisando gestantes que iniciaram
zidovudina monoterapia com 28 semanas de gestação observaram redução de
quase 70% na transmissão intra-útero em relação àquelas mulheres que usaram
zidovudina a partir de 35 semanas de gestação. (taxa de transmissão intra-útero do
grupo que iniciou AZT com 28 semanas foi 1,6% enquanto aquelas que iniciaram
com 35 semanas, transmitiram 5,1%)
A taxa de transmissão intra-útero do PACTG 076 foi de
2%.(Shapiro et al., 1999) Estes estudos demonstram que iniciar monoterapia com
zidovudina a partir de 28 semanas de gestação reduz a transmissão intra-útero em
quase 70%, enquanto iniciar com 36 semanas não altera de forma significante a
transmissão intra-útero. Quando se compara a transmissão intra-útero entre as
mulheres que iniciaram AZT monoterapia com 28 semanas de gestação (1,6%;
Lallement) ou com 14 semanas, (2%; PACTG-076), parece não haver diferença.
O quadro 1 apresenta uma comparação dos trabalhos citados
acima.
15
____________________________2. Revisão Bibliográfica
Quadro 1 - Relação entre início de AZT monoterapia em diversos momentos da gestação
e transmissão intra-útero do HIV.
Número
Taxa de
Transmissão
IC 95% Uso de
anti-retroviral
p Estudo
218 (12)
5,5% 3 – 9% S/ ARV Mock et al., 1999
194 (13)
188 (9)
6,7%
4,8%
3,8 – 10,9%
2,4 – 8,6%
S/ ARV
AZT 36 sem.
p=0,42
Shaffer et al, 1999
558 (28)
741 (12)
5,1%
1,6%
3,2
– 7%
0,7 – 2,6%
AZT 35 sem.
AZT 28 sem.
p=0,001
Lallement et al., 2000
741 (12)
192 (4)
1,6%
2%
0,7 – 2,6%
1 – 5%
AZT 28 sem.
AZT 14 sem.
p=0,5
Lallement et al., 2000
Shapiro et al, 1999
Os estudos citados demonstraram que a transmissão intra-útero
ocorre predominantemente no terceiro trimestre. Quando comparamos o PACTG
076 que iniciou tratamento anti-retroviral a partir de 14 semanas, com o estudo de
Lallement que iniciou AZT monoterapia com 28 semanas de gestação, observamos
que a transmissão intra-útero foi 2% e 1,6% respectivamente, ou seja, não foram
diferentes. Isto por si só sugere que iniciar o uso de zidovudina com 14 ou 28
semanas parece não alterar o risco de transmissão intra-útero.
Estudo analisou 41 mulheres grávidas infectadas pelo HIV que
quiseram interromper a gestação entre 17 e 24 semanas. Após parto induzido por
prostaglandina foi pesquisada a presença de RNA-HIV no sangue do coração dos
produtos de abortamento. O autor encontrou RNA-HIV em dois casos, um com 50
cópias/ml e outro com 350 cópias/ml e concluiu que a taxa de transmissão neste
período foi de 4,9%.(Phuapradit et al., 1999). Quando estas gestantes após
indução com prostaglandina entram em trabalho de parto, elas deixam de estar no
segundo trimestre da gestação e passam para o período peri-parto. Além disto, as
cargas virais encontradas no sangue do coração dos fetos, estavam em quantidade
próxima ao limite de detecção, ou seja, é mais provável que tenha ocorrido contato
16
____________________________2. Revisão Bibliográfica
do sangue materno com o do feto, pela indução do parto e não transmissão intra-
útero do HIV. Outro autor avaliou 21 mulheres que optaram por interromper suas
gestações no segundo trimestre, e avaliou presença de HIV no timo, cérebro e
pulmões dos fetos. Utilizou dois métodos de detecção de HIV sensíveis e não
encontrou positividade em nenhuma amostra.(Pascual et al., 2000)
Fatores Associados à Transmissão Intra-útero
Existem poucos estudos que discutem os fatores de risco da
transmissão intra-útero do HIV, principalmente quando a abordagem esta
relacionada com a exposição ao RNA-HIV durante a gestação. Vamos fazer uma
revisão dos estudos que sugerem fatores de risco para transmissão intra-útero do
HIV.
O ACTG 185 sugeriu que a carga viral de base estava associada
com a transmissão intra-útero, porém em modelo de análise multivariada que
incluiu ambos, RNA-HIV de base e do parto, a carga viral no parto permaneceu
significantemente associada com o risco de transmissão (OR= 2,5; 95% IC 1,1 –
5,8; p=0,03), enquanto a de base não.(OR=2,0 ; IC 95%; 0,8 – 4,9;p=0,11).(
Mofenson et al., 1999)
Lallement et al.(2000) demonstram que o início do tratamento anti-
retroviral a partir de 28 semanas de gestação reduziu a transmissão intra-útero em
aproximadamente 70% em relação ao início com 35 semanas. A taxa de
transmissão intra-útero do ACTG 076 que iniciava o tratamento com zidovudina a
partir de 14 semanas foi de 2%, ou seja semelhante a taxa de 1,6% encontrada por
Lallement em gestantes que iniciaram com 28 semanas de gestação.(Shapiro et
al., 1999; Lallemant et al., 2000)
Estudo prospectivo realizado em Malawi, na África, acompanhou
gestantes infectadas por HIV. Oito porcento também estavam com sífilis,
diagnóstico realizado através da associação de reações sorológicas treponêmicas
17
____________________________2. Revisão Bibliográfica
e não treponêmicas. Através de modelo de regressão logística multivariada, após
ajustar para carga viral e baixo peso, estar com sífilis foi significantemente
associado à maior risco de transmissão intra-útero do HIV.(RR 2,77; 95% CI, 1.40–
5.46) (Mwapasa et al., 2006)
Estudos sugerem que meninas têm maior risco de adquirirem a
infecção por HIV intra-útero e intraparto. Propõem que a menor reação de
histocompatibilidade entre linfócitos maternos e antígenos derivados do
cromossomo Y da criança podem reduzir o risco de transmissão em
meninos(Piwoz et al., 2006). Outros estudos sugerem maior risco das meninas
apresentarem transmissão materno fetal intra-útero do HIV. Estudo realizado na
Tanzânia acompanhou 253 pares mãe-filho e seus resultados sugerem que o HIV-1
sub tipo C esta mais associado com transmissão intra-útero do que o sub tipo A, D
e A/D.(Renjufi et al., 2004)
O mais importante estudo que discute a carga viral como fator de
risco de transmissão intra-útero é o de Magder et al, do grupo WITS, que sugere
ser a carga viral antenatal associada à transmissão intra-útero. Também refere que
o uso de drogas ilícitas esta relacionada com aumento do risco de transmissão
intra-útero. Pela sua importância, este estudo será analisado com mais detalhes na
discussão. (Magder et al.,2005)
18
__________________________________ 3. Método
3. Método
3.1 Desenho do estudo
ESTUDO DE COORTE RETROSPECTIVO (RETROLACTIVO).
3.2. Critérios de inclusão Amostra do estudo
Foram incluídas no estudo gestantes comprovadamente infectadas
pelo HIV, assistidas pela equipe multidisciplinar dos serviços de pré-natal do
Núcleo de Patologias Infecciosas na Gestação, NUPAIG, da UNIFESP e do Centro
Interdisciplinar de Moléstias Infecciosas na Gestação, CIMIG, do Hospital Ipiranga,
São Paulo. Os dois serviços utilizaram o mesmo protocolo para tratamento de
gestantes. Estas mulheres foram acompanhadas desde a sua chegada nestes
serviços de pré-natal até pelo menos seis meses após o parto e seus filhos foram
seguidos nos serviços de pediatria até o desaparecimento dos anticorpos maternos
anti-HIV, testados pelo método ELISA.
3.2.1. Critérios de exclusão
Foram excluídas do estudo gestantes que apresentassem algum
dos critérios abaixo:
• Perda de seguimento durante o pré-natal;
• Impossibilidade de estabelecer se houve TMF;
• Indisponibilidade de carga viral durante a gestação ou peri-parto;
• Inadequação dos dados anotados no prontuário médico.
19
__________________________________ 3. Método
3.3. Variáveis de estudo
3.3.1. Transmissão materno fetal
Foram consideradas não infectadas crianças com duas medidas de
RNA-HIV inferiores a 400 cópias/ml, sendo pelo menos uma delas colhida com
mais de 30 dias após o nascimento.
• Transmissão intra-útero
A transmissão intra-útero foi caracterizada quando o recém-nascido
apresentava HIV-RNA detectável, colhido até 72 horas pós-parto, que se mantinha
detectável após um mês de vida.
• Transmissão peri-parto
A transmissão peri-parto foi considerada quando o recém nascido
apresentava RNA-HIV indetectável nas primeiras 72 horas do nascimento, porém
tornava-se detectável após um mês.
• Transmissão de momento indefinido
Recém nascido com primeiro RNA-HIV detectável, coletado após
um mês do nascimento.
• Transmissão materno fetal
Corresponde ao total de transmissão materno fetal intra-útero, peri-
parto e indefinida.
3.3.2. HIV-RNA e CD4+ peri-parto
Considerou-se como a medida mais próxima do parto, colhida a
partir da 34ª semana de gestação (Brasil, 2007) ou, em partos prematuros, a carga
viral colhida até 4 semanas antes do parto.
20
__________________________________ 3. Método
3.3.3. Definição da exposição a cargas virais
• Para efeito de exposição às cargas virais, a gestação foi dividida em períodos:
0 a 13 6/7 semanas; 14 a 27 6/7 semanas; 28 semanas ou mais e peri-parto.
• Considerou-se como exposição ao HIV, a carga viral máxima medida no
período;
• A carga viral de exposição no período peri-parto foi aquela medida a partir de
34 semanas de gestação, a mais próxima do parto, ou aquela que antecede o parto
em até quatro semanas;
• Nas pacientes virgens de tratamento, a carga viral medida antes da introdução
da terapia anti-retroviral, foi considerada como a carga viral de exposição nos
períodos anteriores;
• Para gestantes em uso de tratamento anti-retroviral (TARV), iniciado antes da
concepção, foi considerada como a carga viral de exposição durante o período
anterior à chegada ao NUPAIG/CIMIG, aquela medida na primeira consulta;
• Gestantes que iniciaram TARV durante a gravidez, sem medida de carga viral
pré-tratamento, se a carga viral na primeira consulta no NUPAIG/CIMIG for maior
que 400 cópias/ml, este valor foi considerado como exposição no período anterior,
mesmo sabendo que será subestimado. Se a carga viral for indetectável para 400
cópias/ml, o período anterior foi excluído da análise;
• Gestantes que tiveram a partir de 28 semanas de gestação, somente a medida
de carga viral peri-parto, esta foi considerada para o período em questão e também
para o peri-parto;
• Para o período peri-parto, gestantes que alteraram seus esquemas anti-
retrovirais por mais de uma semana, sem nova medida de carga viral, tiveram a
exposição ao HIV excluída no período posterior a mudança.
• A exposição ao HIV foi categorizada nos seguintes grupos; até 1.000 cópias/ml,
de 1.000 a 9.999 cópias/ml, de 10.000 a 29.999 cópias/ml, de 30.000 a 99.999
cópias/ml e igual ou maior que 100.000 cópias/ml;
21
__________________________________ 3. Método
• As transmissões materno-fetais foram relacionadas com a magnitude de
exposição ao HIV (carga viral) em cada período do estudo.
Usou-se a mediana das cargas virais em cada período para definir
a carga viral de exposição, já que a distribuição destas cargas virais não era
uniforme. Foram utilizados durante o período do estudo dois métodos para medir o
RNA-HIV pelo laboratório de Retrovirologia: NASBA, cujo valor de indetecção era
menor que 80 cópias/ml e AMPLICOR, cujo valor de indetecção era menor que 400
cópias/ml. Todas as cargas virais indetectáveis para 80 cópias/ml foram
consideradas para efeito de análise como inferior a 400 cópias/ml.
Foi utilizado o ponto corte de carga viral em 1.000 cópias/ml para
análise de exposição ao HIV e risco de transmissão materna fetal em cada período,
pois muitos estudos sugerem que abaixo deste valor o risco de transmissão é muito
pequeno. Foi calculada a taxa de transmissão para gestantes expostas a cargas
virais acima e abaixo do limite estipulado, com intervalo de confiança para cada
período. As taxas de transmissão foram comparadas pelo teste exato de Fischer.
3.3.4 Momento do início do tratamento anti-retroviral
As gestantes também foram categorizadas em relação ao início do
tratamento anti-retroviral; antes da gestação, durante a gestação até 27 6/7
semanas e a partir de 28 semanas de gestação. O momento do início do
tratamento anti-retroviral foi comparado em relação à capacidade de reduzir a
carga viral abaixo de 400 cópias/ml para o parto e também quanto ao risco de
transmissão materno fetal do HIV.
3.3.5. Tratamento anti-retroviral das gestantes
Foram avaliados os tipos e o tempo de uso de esquemas anti-
retrovirais mais utilizados e relacionados com a capacidade de indetectar a carga
viral peri-parto.
22
__________________________________ 3. Método
3.3.6. CD4 de chegada
Foi o número de CD4+ medido na primeira consulta no
NUPAIG/CIMIG.
3.3.7. Tipo de parto
Parto normal, cesárea eletiva e cesárea de urgência.
3.3.8. Prematuridade
Parto com tempo de gestação menor que 37 semanas.
3.4 Análise estatística
Análise descritiva foi usada para caracterizar a população. A
associação entre carga viral de HIV e transmissão materno fetal foi analisada
usando o teste exato de Fischer, com um valor de p significante menor que 0,05.
Para efeito de análise, casos de transmissão materno fetal do HIV
onde não seja possível definir o momento da transmissão foram considerados tanto
como intra-útero quanto peri-parto.
Foi utilizado o teste do Qui-quadrado (χ2) para avaliar a relação
entre o momento do início do tratamento anti-retroviral e a capacidade de
indetectar a carga viral peri-parto.
Fatores independentemente associados com indetecção da carga
viral peri-parto foram avaliados através do modelo de regressão logística múltipla.
A análise estatística foi feita utilizando o programa SPSS 10,0 para
Windows (SPSS, Inc, Chicago I11).
Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em pesquisa da
UNIFESP e está de acordo com os padrões éticos, internacional e brasileiro
(Anexo I).
__________________________________ 4. Resultados
23
4. Resultados
4.1. Características da amostra
No período de janeiro de 1999 a dezembro de 2006 foram
estudadas 613 gestantes infectadas pelo HIV. Destas, 63 foram excluídas da
análise devido a abandono do pré-natal (33), abortamento (11), óbito fetal (10) e
falta de informação da carga viral ou tratamento anti-retroviral em nove pacientes.
Não houve transmissão vertical do HIV nestas nove mulheres. Quinhentos e
cinqüenta mulheres grávidas infectadas pelo HIV foram analisadas. A média de
idade foi de 28,5 anos (14-46 anos); 181 (32,9%) gestantes souberam estar
infectadas na gestação atual. Nestas, a mediana da idade gestacional na primeira
consulta foi 26,5 semanas. Cento e duas pacientes (56,4%) iniciaram tratamento
anti-retroviral a partir de 28 semanas de gestação. Trezentos e sessenta e nove
mulheres já sabiam que estavam infectadas pelo HIV antes da gestação atual
(67,1%) e nestas, a mediana da idade gestacional na primeira consulta foi 15
semanas; duzentas e sessenta e nove gestantes tinham história prévia de uso de
anti-retrovirais, sendo que 190 grávidas (51,5%) já estavam em uso de tratamento
anti-retroviral antes da concepção, 114 (30,9%) iniciaram tratamento durante a
gestação, antes da 28
a
semana e 65 (17,6%) iniciaram a partir da 28
a
semana.
No geral, 360 gestantes (65,45%) não estavam usando tratamento
anti-retroviral quando engravidaram, sendo que 140 (25,5%) mulheres grávidas
iniciaram seguimento no pré-natal especializado com 28 semanas ou mais e 33
(6%) a partir de 35 semanas de gestação.
As gestantes apresentaram na primeira consulta do pré-natal
especializado, mediana de CD4+ e HIV RNA de 362,5 células/mm
3
(2-1423) e
8.500 cópias/ml (80 – 1.900.000) respectivamente. Mulheres que descobriram HIV
na gestação atual apresentavam mediana de CD4 e carga viral de 380 células/mm
3
e 18.000 cópias/ml, enquanto nas mulheres sabidamente infectadas pelo HIV antes
da gestação a mediana de CD4+ foi de 358 células/mm
3
e de carga viral foi de
5.700 cópias/ml.
__________________________________ 4. Resultados
24
Cesárea eletiva foi a via de parto em 66% (363/550) das gestantes,
cesárea de urgência em 21,1% (116/550) e parto vaginal em 12,9% (71/550) dos
casos. Mulheres que engravidaram em uso de anti-retrovirais tiveram,
significantemente, mais cesáreas de urgência (23,7%) em relação àquelas que
iniciaram tratamento a partir de 28 semanas (14,2%) [p = 0,032]. O grupo de
gestantes que iniciou tratamento anti-retroviral antes de 28 semanas (24,6%) de
gravidez também apresentou maior freqüência de cesárea de urgência em relação
ao que iniciou tratamento a partir da 28
a
semana. (14,2%) [p=0,02]. Restringindo-se
a análise ao grupo de 369 mulheres sabidamente infectadas antes da gestação,
engravidar em uso de anti-retrovirais se associou com mais cesárea de urgência
(23,7%) em relação a iniciar tratamento a partir de 28 semanas (10,4%) [p=0,032],
porém iniciar antes (21,4%) ou a partir de 28 semanas (10,4%) não mostrou
diferença (p=0,09). O percentual de cesárea de urgência entre mulheres que já
sabiam da infecção pelo HIV antes da gestação atual (20,1%; 76/369) não foi
significantemente diferente daquelas que descobriram durante a gestação (22,1%;
40/181) (p=0,76).
Parto prematuro foi observado em 16% (88/550) das gestantes. A
maior taxa de prematuridade ocorreu nas gestantes que engravidaram em uso de
tratamento anti-retroviral (20%) e a menor naquelas que iniciaram o tratamento
anti-retroviral a partir de 28 semanas de gestação (11,8%), sendo esta diferença
significante (p=0,050). Quando foram analisadas somente as mulheres que já
sabiam da infecção pelo HIV antes da gestação, engravidar em uso de anti-
retrovirais não se associou com mais prematuridade (20%; 38/190), se comparado
com iniciar tratamento a partir de 28 semanas (11,9%; 8/67) [p=0,19]. Também
entre gestantes que descobriram a infecção na gravidez atual, iniciar tratamento a
partir de 28 semanas se seguiu do percentual de prematuridade (11,8%; 12/102) e
não foi significantemente diferente que iniciar tratamento antes de 28 semanas
(16,5%; 13/79) [p=0,49].
Prematuridade nas gestantes com número de CD4+ menor ou igual
a 200 células/mm
3
na primeira consulta (23%; 26/113) foi significantemente mais
freqüente que naquelas com CD4+ maior que 200 células/mm
3
(13,3%; 57/427)
__________________________________ 4. Resultados
25
[p=0,017]. Valor de CD4+ inicial não estava disponível em dez gestantes. Essa
associação permaneceu significante entre mulheres que engravidaram já em uso
de tratamento anti-retroviral: CD4+ menor ou igual a 200 células/mm
3
na primeira
consulta do pré-natal especializado (33,3%; 13/39) e CD4+ maior que 200 células
na consulta inicial (16,1%; 24/149) [p=0,029]. Entretanto, nas mulheres que
iniciaram tratamento anti-retroviral durante a gestação antes ou a partir de 28
semanas o número de CD4+ não interferiu com a taxa de prematuridade (p=0,39).
A média do tempo de tratamento anti-retroviral durante a gestação entre gestantes
com partos prematuros (21,2 semanas) foi semelhante ao tempo médio de
tratamento no grupo sem prematuridade (21,5 semanas) [p=0,83].
Não houve diferença nas taxas de prematuridade em gestantes
que utilizaram esquemas anti-retrovirais com inibidores da protease (18%; 41/228)
ou com nevirapina (13,9%; 29/208) [p=0,57].
Recém nascidos com baixo peso foram observados em 20,2% e
muito baixo peso em 1,3%. Todas as crianças com muito baixo peso e 53,6%
daquelas com baixo peso nasceram de partos prematuros. Valor do peso ao nascer
não estava disponível em cinco gestantes. Taxa de recém nascidos com baixo
peso foi significantemente maior em gestantes com CD4+ inicial menor ou igual a
200 células/mm
3
(27,9%; 33/111) do que em gestantes com CD4+ maior que 200
células/mm
3
(18,2%; 81/424) [p=0,021].
A média do tempo de tratamento anti-retroviral durante a gestação
entre gestantes com recém nascidos de baixo peso (21,8 semanas) foi semelhante
ao tempo médio de tratamento no grupo sem baixo peso (21,4 semanas) [p=0,72].
Não houve diferença nas taxas de baixo peso em gestantes que
utilizaram esquemas anti-retrovirais com inibidores da protease (22,6%; 51/226) ou
com nevirapina (19,9%; 41/206) [p=0,57].
4.2. Momento do início do tratamento anti-retroviral
Das 550 pacientes analisadas, 190 (34,5%) engravidaram em uso
de tratamento anti-retroviral, 191 (34,7%) iniciaram a terapia durante a gestação,
porém antes de 28 semanas e 169 (30,7%) a partir da 28ª semana de gestação.
__________________________________ 4. Resultados
26
Gestantes que iniciaram tratamento anti-retroviral a partir de 28
semanas de gestação apresentaram cargas virais peri-parto menores que 400 e
1000 cópias/ml em 79% e 89,3%, respectivamente, não apresentando diferença
com aquelas que iniciaram antes de 28 semanas (76,8% e 85,8% respectivamente)
[p=0,68%]. Essas taxas foram semelhantes às observadas nas gestantes que
iniciaram tratamento antes de 28 semanas e aquelas que já engravidaram em uso
de anti-retrovirais (75,4% e 80,2% respectivamente) [p=0,58].
Entre gestantes com história de uso prévio de anti-retrovirais, o
percentual de carga viral peri-parto indetectável não se associou significantemente
com início de tratamento antes (75,4%; 141/187) ou durante a gestação (78%;
83/106) [p=0,67]. Também não houve associação significante, nas gestantes sem
uso prévio de anti-retrovirais, entre iniciar tratamento antes (77,7%; 94/121) ou a
partir de 28 semanas (77,9%; 95/122) de gestação (p=0,90). No grupo de mulheres
sabidamente infectadas antes de engravidarem, 90,6% (58/64) das gestantes que
iniciaram tratamento anti-retroviral partir de 28 semanas apresentaram HIV RNA
periparto menor que 400 cópias/ml, comparado com 75,4% (141/187) daquelas que
engravidaram já em uso de anti-retrovirais (p=0,015).
4.3. Tratamento anti-retroviral
Terapia anti-retroviral potente (HAART) foi usada durante a
gestação por 95,3% das mulheres, sendo nevirapina (NVP) em 37,8% e inibidor de
protease (IP) em 56,8%. Monoterapia com zidovudina e terapia dupla foram
respectivamente usadas em 1,3% e 2,9% das mulheres. Três mulheres grávidas
(0,5%) receberam somente zidovudina no parto e quatro gestantes receberam
esquemas com Enfuvirtide (T20) no final da gestação (gráfico 3).
__________________________________ 4. Resultados
27
Gráfico 3 - Esquemas anti-retrovirais usados nas gestantes atendidas no
NUPAIG/
CIMIG de 1999 a dezembro de 2006.
Entre as mulheres que utilizaram esquemas com inibidores de
transcriptase reversa nucleosídeos associados a inibidores da protease ou a
nevirapina, 127 usaram nelfinavir, 101 lopinavir/r e 208 nevirapina. As outras 114
mulheres utilizaram outros esquemas, como monoterapia com zidovudina,
esquema duplo, esquemas com enfuvirtide e associação de inibidores da
transcriptase reversa nucleosídeos com inibidores da transcriptase reversa não
nucleosídeos e inibidores da protease. Chegaram ao parto com o mesmo esquema
inicial 72,2% de gestantes com nelfinavir, 98,4% com lopinavir/r e 76,9% com
nevirapina.
As quatro mulheres que utilizaram enfuvirtide no final da gestação
eram grávidas que apresentavam resistência genotípica documentada a múltiplas
drogas anti-retrovirais ou chegaram com mais de 34 semanas de gestação e
apresentando carga viral detectável, em uso de esquema terapêutico com alta
barreira genética para mutações sem tempo suficiente para realização de
genotipagem. O enfuvirtide foi utilizado por no máximo quatro semanas, mantendo
as gestantes internadas na enfermaria de obstetrícia do Hospital São Paulo, até a
realização de cesárea eletiva. Todas as gestantes apresentaram carga viral peri-
__________________________________ 4. Resultados
28
parto inferior a 400 cópias/ml, aproximadamente duas a três semanas após o início
do enfuvirtide. Não houve transmissão materno-fetal do HIV nestas mulheres.
Das 536 gestantes com carga viral peri-parto disponível, a
indetecção para 400 cópias/ml foi obtida em 77,1% e cargas virais menores que
1.000 cópias/ml em 84,9%. Entre mulheres que engravidaram em uso de anti-
retrovirais, 77 (40,5%) chegaram ao pré-natal especializado com cargas virais
menores que 400 cópias/ml e destas, 94,7% permaneceram indetectáveis até o
parto, enquanto apenas 62,2% (p<0,0001) das gestantes que chegaram com
cargas virais detectáveis conseguiram cargas virais peri-parto menores que 400
cópias/ml.
Nas mulheres que iniciaram anti-retrovirais na gestação atual,
avaliou-se, através de modelo de regressão logística múltipla, o risco de carga viral
peri-parto inferior a 400 cópias/ml associado com início do tratamento antes ou a
partir de 28 semanas (Tabela I).
Foram incluídas no modelo as variáveis (1) CD4+
maior ou menor/igual a 200 células/mm
3
no momento da primeira consulta no pré-
natal especializado, (2) tratamento anti-retroviral iniciado antes da gestação,
durante a gestação antes ou a partir de 28 semanas, (3) carga viral inicial menor ou
igual a 1000 cópias/ml, entre 1000 e 10.000 cópias/ml, entre 10.000 e 100.000
cópias/ml e acima de 1000.000 cópias/ml e (4) uso anterior de anti-retrovirais.
Interações entre carga viral inicial e CD4+ inicial e uso de anti-retroviral anterior
também foram incluídas no modelo inicial. A única variável que se associou
significantemente com indetecção da carga viral peri-parto foi carga viral de HIV na
primeira consulta (p<0,0001). Quanto maior a carga viral inicial menor a freqüência
de indetecção da carga viral peri-parto. O momento de início do tratamento anti-
retroviral antes ou a partir de 28 semanas de gestação não esteve associado com
alteração na obtenção de cargas virais peri-parto menores de 400 cópias/ml,
independente do número de CD4+ e da magnitude da carga viral inicial (p=0,99).
__________________________________ 4. Resultados
29
Tabela 1. Modelo de regressão logística múltipla preditivo de carga viral peri-parto
menor que 400 cópias/ml.
Coeficiente p RR IC 95% RR
Inferior Superior
(a) CV chegada < 1000
cópias/mL
1,218 ,000 3,39 2,00 5,78
CV chegada x ART pré-
gestação atual
-,337 ,018 1,40 1,06 1,85
ART a partir de 28
semanas
,088 ,686 0,91 0,598 6,0
Constante
-2,881 ,000 17,85
(a) Variáveis incluidas no modelo inicial: CV chegada, CD4+ chegada, Uso anterior de ART,
ART_pré-gestação atual*CV chegada, idade gestacional do início de ART na gestação
4.4. Transmissão materno fetal do HIV
Houve apenas três transmissões entre 550 (0,54%; IC 95%: 0,11-
1,58%) mulheres grávidas infectadas pelo HIV. A primeira transmissão ocorreu em
1999, em uma mulher que morava em Mogi das Cruzes, estava na quinta gestação
e tinha quatro filhos vivos, não infectados pelo HIV. Soube estar infectada dois
anos antes desta gestação e tinha condições sócio-econômicas difíceis,
dependendo da ajuda da comunidade e obtenção de cestas básicas para seu
sustento. Por conta disso, faltou a várias consultas do pré-natal. Estava em uso de
tratamento anti-retroviral antes de engravidar, porém era pouco aderente. No
período da concepção esta paciente tomava zidovudina e lamivudina, tinha 25.000
cópias/ml e CD4+ de 120 células/mm
3
. A primeira consulta no pré-natal
especializado ocorreu com 16 semanas de gestação e permanecia em uso de
zidovudina e lamivudina; com 22 semanas o esquema anti-retroviral foi trocado
para estavudina, didanosina e nelfinavir. Durante a gestação, sua carga viral de
HIV variou entre 16.000 cópias/ml e 24.000 cópias/ml no peri-parto, quando foi
submetida a cesárea eletiva, realizada com 38 semanas. A criança nasceu sem
alterações, sexo masculino, peso de 2990 gramas, apgar de 9/9 no primeiro e
quinto minutos respectivamente, New Ballard 38 6/7 semanas e teve alta com a
mãe. Recém-nascido apresentou carga viral de 1.200.000 cópias/ml com seis
semanas de vida. Não foi possível definir o momento da transmissão, pois na
época não se fazia, rotineiramente, a carga viral do recém nascido até 72 horas
pós-parto. Não foi feita genotipagem. O segundo caso de transmissão ocorreu
__________________________________ 4. Resultados
30
numa gestante que sabia estar infectada pelo HIV há cinco anos e chegou ao pré-
natal especializado em 2002 utilizando zidovudina, lamivudina e indinavir há mais
de três anos. Iniciou o pré-natal com 23 semanas de gestação, 3.400 cópias/ml de
HIV e CD4+ de 376 células/mm
3
. Tinha história de aborto espontâneo em 1996 e,
em 1997, teve filho do sexo feminino que faleceu após 70 dias com pneumonia.
Apesar de tentativas para fazer genotipagem, não houve condições técnicas para
sua realização (a amplificação do HIV RNA não foi obtida). Com 31 semanas de
gestação, o esquema anti-retroviral foi modificado para estavudina, didanosina e
lopinavir/r e, posteriormente, para didanosina, nevirapina e lopinavir/r. A carga viral
esteve sempre acima de 1.000 cópias/ml durante toda a gravidez e, com 38
semanas de gestação, momento em que foi realizado cesárea eletiva, estava com
1510 cópias/ml. Recém nascido do sexo feminino, peso 2.820 gramas, apgar de 8
e 9 respectivamente e new ballard 38 3/7 semanas. A carga viral do RN, colhida
com 48 horas de nascimento, foi 19.000 cópias/ml e com 30 dias após o parto
51.700 cópias/ml, caracterizando transmissão intra-útero. O terceiro caso ocorreu
em uma gestante de 17 anos de idade que estava na segunda gestação sucessiva.
Chegou com 20 semanas de gestação, carga viral de 61.200 cópias/ml e iniciou
esquema anti-retroviral com zidovudina, lamivudina e lopinavir/r, a partir de 22
semanas de gestação. Indetectou a carga viral após quatro semanas do início do
tratamento. Foi internada na enfermaria de Obstetrícia pelo risco de parto
prematuro, com mais de 33 semanas de gestação, tendo alta hospitalar em dois
dias. Não retornou nas consultas do pré-natal após a alta hospitalar. Duas
semanas depois, entrou em trabalho de parto, passando por duas maternidades
antes de submeter-se à cesárea de urgência. A primeira carga viral do recém-
nascido, colhida após 48 horas do nascimento, foi indetectável e a segunda,
colhida com dois meses, foi de 32.300 cópias/ml, caracterizando transmissão intra-
parto. Recém-nascido do sexo feminino, pesou 2.100 gramas, apgar de 5 e 8 no
primeiro e quinto minuto pós-parto, com New Ballard de 37 semanas. Conforme
comunicação pessoal da pediatra que acompanha a criança, a mãe admitiu ter
interrompido o tratamento anti-retroviral aproximadamente duas semanas antes do
parto.
__________________________________ 4. Resultados
31
4.5. Magnitude da exposição ao HIV durante a gravidez e TMF
A mediana de exposição de carga viral no período de 0 a 13
6/7
semanas foi 10.000 cópias/ml (P25-75 990-54.900 cópias/ml), no período de 14 a
27
6/7
semanas de gestação foi 7.890 cópias/ml (P25-75 542-42.000 cópias/ml) e no
período iniciado na 28
a
semana de gestação foi inferior a 400 cópias/ml (P25-75
<400-4.870 cópias/ml). No período peri-parto, a mediana de exposição de carga
viral foi inferior ao limite de detecção de 400 cópias/ml (P25-75 <400-<400
cópias/ml) (tabela 2).
A carga viral de HIV não era conhecida em onze mulheres no
período de 0 a 13
6/7
semanas, em seis no período de 14 a 27
6/7
semanas e em 14
pacientes no período peri-parto, sendo excluídas da análise nos respectivos
períodos.
Tabela 2. Magnitude de exposição às cargas virais de HIV em gestantes infectadas nos
períodos estudados.
Períodos Mediana 25% 75% Mínimo Máximo
0 a 13
6/7
semanas
10.000 990 54.900 <400 1.900.000
14 a 27
6/7
semanas
7.900 547,75 42.625 <400 1.900.000
≥ 28 semanas
<400 <400 4.870 <400 1.900.000
Periparto <400 <400 <400 <400 672.000
As cargas virais também foram categorizadas nos períodos
estudados com a finalidade de mostrar com mais clareza a magnitude da
exposição destas gestantes ao HIV. Das 550 gestantes infectadas pelo HIV, 17,8%
estiveram expostas a cargas virais entre 30.000 e 100.000 cópias/ml e 14,1%
expostas a cargas virais maiores que 100.000 cópias/ml nas primeiras 14 semanas
de gestação. No período de 14 a 27
6/7
semanas, 16,5% das gestantes estiveram
expostas a cargas virais entre 30.000 e 100.000 cópias/ml e 12,5% acima de
100.000 cópias/ml (gráfico 2).
__________________________________ 4. Resultados
32
Gráfico 4 - Exposição a cargas virais nos períodos estudados.
4.6. Relação entre as taxas de transmissão materno fetal do HIV em gestantes
expostas a cargas virais maiores e menores que 1.000 cópias/ml, nos
períodos estudados.
A gestante na qual a transmissão materna fetal do HIV foi
caracterizada como peri-parto não será incluída na análise que se segue, uma vez
que esta se refere exclusivamente à transmissão intra-útero.
No período de 0 a 14 semanas de gestação, a taxa de transmissão
materno fetal do HIV para mulheres expostas a cargas virais maiores ou iguais a
1.000 cópias/ml foi de 0,49% (2/404; 95% CI: 0,06-1,77), enquanto naquelas com
menos de 1000 cópias/ml foi 0% (0/134) [p=1]. Caso todos os casos de abortos
provocados ou espontâneos fossem considerados como transmissão, haveria 14
casos de transmissão (2,5%; 95% CI: 2,71-6,18%) ao invés de três, porém com 13
transmissões intra-útero. Considerando esse montante de transmissão, no período
de 0 a 13
6/7
semanas de gestação as gestantes expostas a cargas virais ≥1000
cópias/ml teriam tido taxa de transmissão intra-útero de 4,28% e 1,7% naquelas
expostas a menos de 1.000 cópias/m (p=0,16). Se os dez casos de óbitos fetais
__________________________________ 4. Resultados
33
intra-útero fossem considerados também como transmissões ter-se-iam 24
transmissões (4,2%; 95%IC: 1,37-4,15), sendo 23 intra-útero. Nestas, mulheres
com cargas virais ≥1000 cópias/ml teriam taxa de transmissão de 3,13% e aquelas
expostas a menos de 1000 cópias/ml de 6,3% (p=0,15).
No período de 14 a 27
6/7
semanas de gestação, novamente, não
houve diferença estatisticamente significante nas taxas de transmissão materno
fetal entre mulheres com cargas virais ≥1.000 cópias/ml (0,51%; 2/392; 95%IC:
0,06-1,84%) e mulheres expostas a cargas virais <1.000 cópias/ml (0%; 0/151)
[p=1,0]. Considerando os 10 casos de óbitos intra-útero como transmissão,
excluindo uma gestante para a qual não havia informações das cargas virais a
partir de 14 semanas, teríamos 11 transmissões intra-útero. A taxa de transmissão
para mulheres expostas a menos de 1000 cópias/ml no período seria 2,58% (4/155;
95%IC:0,70-6,47) enquanto para as expostas a cargas virais ≥ 1000 cópias/ml seria
1,76%(7/397; 95%IC: 0,71-3,6) [p=0,51]
No período iniciado em 28 semanas de gestação, a taxa de
transmissão materna fetal para mulheres expostas a cargas virais ≥1.000 cópias/ml
foi de 0,93%(2/214; 95%IC: 0,11-3,33) e 0% (0/335) naquelas expostas a menos de
1000 cópias/ml.(p=0,15).
Para análise do período peri-parto, a gestante com transmissão
sabidamente intra-útero foi excluída. A taxa de transmissão nesse período
dependerá de como se considera a carga viral peri-parto do último caso relatado de
transmissão materno fetal de HIV. Se for considerado que essa gestante após
interromper seu tratamento anti-retroviral duas semanas antes do parto tinha carga
viral maior que 1.000 cópias/ml no momento do parto, a taxa de transmissão seria
2,44%(2/82; 95%IC: 0,29-8,53) para mulheres expostas a cargas virais ≥1.000
cópias/ml e 0% (0/454) naquelas expostas a menos de 1.000 cópias/ml (p=0,023).
Caso atribua-se à carga viral da referida paciente valor menor que 1.000 cópias/ml,
a taxa de transmissão seria de 0,22% (1/455; 95% IC:0,00-1,22) [p=0,28].
A comparação das taxas de transmissão materno fetal do HIV nas
gestantes expostas a cargas virais maiores ou ≤1000 cópias/ml nos períodos
estudados, está ilustrada no gráfico 5.
__________________________________ 4. Resultados
34
Gráfico 5 - Relação entre exposição a cargas virais acima e abaixo de 1000 cópias/ml e
Transmissão Materno Fetal do HIV, nos períodos estudados
35
___________________________________
5.
Discussão
5. Discussão
O presente estudo sugere que a exposição, de mulheres grávidas
infectadas por HIV, a cargas virais maiores que 1.000 cópias/ml nas primeiras 28
semanas de gestação, não está associada com maior risco de transmissão
materno fetal do HIV. A carga viral de chegada ao pré-natal mostrou-se
independentemente associada com carga viral peri-parto inferior a 400 cópias/ml.
Iniciar tratamento anti-retroviral antes de 28 semanas de gestação, nível de células
CD4+ maior que 200/mm
3
, não ter usado anti-retrovirais antes da gestação atual
não se associaram com carga viral peri-parto menor que 400 cópias/ml. O risco de
transmissão materno fetal do HIV não foi influenciado pelo início de tratamento anti-
retroviral antes ou a partir de 28 semanas de gestação.
A taxa de transmissão materno fetal no presente estudo foi de
0,54% (3/550). No Brasil, no período de 2000 a 2002, essa taxa foi de 6,8%,
variando de 12,3% no nordeste do país a 5,5% na região sul (Succi et al, 2004).
Esta diferença entre a taxa obtida nesse estudo e na região sul, superior a 10
vezes, pode ser atribuída ao atendimento multidisciplinar, bem como ao uso
generalizado de HAART desde 2001 praticado nos dois centros participantes do
estudo. Ao contrário, monoterapia com zidovudina, recomendada no consenso
brasileiro para tratamento anti-retroviral de gestantes infectadas pelo HIV (Brasil,
2004) era conduta predominante na maioria dos centros brasileiros. Na Holanda, o
uso exclusivo de HAART iniciado entre 21 e 28 semanas de gestação resultou em
taxa de transmissão de 0,7% (2/267), semelhante à observada nesse estudo (M
van der Ende et al., 2004).
Durante as primeiras 14 semanas de gestação, 75,1% (405/539)
das mulheres foram expostas a cargas virais de HIV maiores que 1.000 cópias/ml e
14,1% (76/539) a cargas maiores de 100.000 cópias/ml. Não houve maior risco de
transmissão materno fetal do HIV entre as mulheres expostas a cargas virais acima
de 1.000 cópias/ml neste período. Onze mulheres tiveram abortamento durante o
estudo, com mediana de carga viral de 450 cópias/ml, variando de indetectável a
36
___________________________________
5.
Discussão
390.000 cópias/ml e seis delas chegaram ao pré-natal com cargas virais abaixo de
1.000 cópias/ml. Mesmo assumindo que todos os abortamentos foram espontâneos
e devidos à infecção fetal pelo HIV, ainda assim a carga viral não se relacionou de
forma significante com estas transmissões. Portanto, não é possível explicar o risco
de infecção intra-útero neste período pela exposição a cargas virais acima de 1.000
cópias/ml.
No período gestacional de 14 a 28 semanas, novamente não houve
aumento no risco de transmissão materno fetal do HIV entre as mulheres expostas
a cargas virais maiores que 1.000 cópias/ml. Cargas virais acima de 1.000
cópias/ml foram encontradas em 393 mulheres (72,2%) e acima de 100.000
cópias/ml em 68 mulheres (12,5%). Mesmo considerando os nove casos de óbito
intra-útero como transmissões de HIV, gestantes expostas a mais de 1.000
cópias/ml no período, não tiveram risco significantemente maior de transmissão
intra-útero (p=0,51).
A partir de 28 semanas de gestação, estar exposta a cargas virais
maiores que 1.000 cópias/ml persistiu não significante em relação à transmissão
intra-útero do HIV. Uma única transmissão adicional no grupo com mais de 1.000
cópias/ml tornaria a diferença significante (p=0,05).
As duas mulheres que transmitiram HIV intra-útero para seus filhos
tinham cargas virais nas primeiras 28 semanas de gestação variando entre 3.400 a
25.000 cópias/ml, respectivamente; a carga viral peri-parto manteve-se entre 1.000
e 24.000 cópias/ml e seus partos foram cesáreas eletivas. Estas mulheres já
estavam em uso de HAART no momento da concepção, utilizaram tratamento anti-
retroviral durante toda a gestação, porém isto não foi o suficiente para evitar as
transmissões. No caso da transmissão peri-parto do HIV, a gestante ficou exposta
à carga viral de 61.200 cópias/ml durante as primeiras 22 semanas de gestação,
indetectou a carga viral com tratamento anti-retroviral e permaneceu indetectável
até 33 semanas quando foi internada durante dois dias por risco de parto
prematuro. Após a alta hospitalar parou os anti-retrovirais, não retornou ao pré-
natal e entrou em trabalho de parto com 35 3/7 semanas, se submetendo a
37
___________________________________
5.
Discussão
cesárea de urgência. Parece claro que o risco desta paciente não foi ter
permanecido exposta a mais de 60.000 cópias/ml durante o primeiro e parte do
segundo trimestre da gestação e sim ter interrompido o tratamento nas últimas
duas semanas de gravidez, permitindo que a carga viral voltasse a subir no
momento sabidamente decisivo como fator de risco para transmissão materno fetal
do HIV.
Apesar do pequeno número de transmissões neste estudo (3/550),
carga viral peri-parto acima de 1.000 cópias/ml, ao contrário do que ocorreu nas
primeiras 28 semanas de gestação, foi um claro fator de risco para transmissão
materno fetal intra-parto do HIV (p=0,023). Estes resultados estão em consonância
com estudos anteriores que demonstraram a importância da carga viral peri-parto
como principal preditor do risco de transmissão materno fetal do HIV (Garcia et al,
1999; Cooper et al,2002).
É interessante ressaltar que 31,9% das gestantes estiveram
expostas a cargas virais maiores que 30.000 cópias/ml nas primeiras 14 semanas
de gestação e 29,2% entre 14 e 28 semanas e nem por isso transmitiram HIV intra-
útero. A placenta parece funcionar como uma barreira mais eficiente até 28
semanas de gestação, exceto em situações em que esteja sabidamente
comprometida por infecções pelo citomegalovirus, toxoplasmose ou sífilis e em
usuárias de drogas ilícitas. Sendo assim, em mulheres com disfunção placentária o
risco de transmissão intra-útero poderia ser maior, justificando iniciar precocemente
o tratamento anti-retroviral.
Somente um estudo (Magder et al.,2005), do grupo WITS, sugere a
importância da carga viral como fator de risco para transmissão intra-útero do HIV.
Neste estudo, crianças sem infecção intra-útero confirmada, foram consideradas,
para efeito de análise, ora como transmissão intra-útero ora intraparto. Calculou-se
para cada gestante a média geométrica de todas as cargas virais, exceto a peri-
parto e rotulada como carga viral antenatal. A transmissão intra-útero esteve
univariadamente associada com a carga viral antenatal do HIV, uso de drogas
ilícitas durante a gestação, tratamento anti-retroviral e baixo peso ao nascer. Após
38
___________________________________
5.
Discussão
ajustar para carga viral e tratamento anti-retroviral, baixo peso permaneceu
significantemente associado com transmissão intra-útero e o uso de drogas ilícitas
não. O risco de transmissão intraparto também se associou com a média
geométrica da carga viral durante a gestação, com riscos variando de menor que
1% entre mulheres com carga viral indetectável a 27% para aquelas com cargas
virais maiores. Os autores sugerem que intervenções para reduzir a transmissão
vertical do HIV nos Estados Unidos devam incluir diagnostico precoce da infecção
pelo HIV em mulheres, antes ou no início da gestação, melhora do acesso ao
tratamento medicamentoso para gestantes usuárias de drogas ilícitas e o uso de
HAART iniciado precocemente na gestação para se obter máxima supressão da
replicação viral. A carga viral antenatal mostrou relação com a transmissão intra-
útero e intraparto. Este estudo não define exposição a cargas virais conforme os
períodos gestacionais que, como se sabe, têm comportamento diferente em
relação ao risco de transmissão, uma vez que a maioria das transmissões intra-
útero ocorre no terceiro trimestre da gestação. O uso da média geométrica das
cargas virais coletadas durante toda a gestação, exceto no peri-parto, torna linear a
carga viral durante a gravidez, uniformizando o risco relativo à magnitude da carga
viral em todos os trimestres da gravidez. Há razões para crer que o risco no
terceiro trimestre é substancialmente mais elevado. Esta metodologia perde
sensibilidade para diferenciar nuâncias que modifiquem os riscos gestacionais em
cada período. Sugerir que a carga viral seja fator de risco de transmissão intra-
útero nos primeiros dois trimestres não encontra respaldo na análise realizada
pelos autores. Tendo tratado igualmente os três trimestres no cálculo da média da
carga viral antenatal, é possível que a associação significante desta com
transmissão seja devido somente à contribuição da carga viral do terceiro trimestre.
O presente estudo parece indicar que a introdução da profilaxia
anti-retroviral a partir de 28 semanas de gestação não interfere na transmissão
materno fetal do HIV, em contraposição ao estudo de Magder et al.(2005) A
conseqüência prática dessa discrepância é a recomendação distinta daqueles
autores de iniciar precocemente o tratamento anti-retroviral potente para reduzir a
transmissão materna fetal do HIV. Outro estudo também concluiu que a duração do
39
___________________________________
5.
Discussão
tratamento anti-retroviral na gestação estava relacionada com menor taxa de
transmissão materno fetal do HIV. (João et al., 2003). Este estudo foi realizado no
Rio de Janeiro com 297 mulheres infectadas por HIV, apresentou taxa de
transmissão materno fetal de 3,57%; 66% das pacientes somente souberam da
infecção pelo HIV durante a gestação. Uma possível explicação para a maior taxa
de transmissão, pode ter sido o uso de AZT monoterapia em 39,4%, terapia dupla
em 34,8% e apenas 25,8% das gestantes em esquema com três drogas anti-
retrovirais, enquanto 95,3% das 550 pacientes deste estudo utilizaram HAART.
Como se sabe, mulheres grávidas infectadas por HIV que não
usam nenhuma medida preventiva transmitem a infecção para seus filhos entre
25% a 30%.(Mayaux et al., 1997) Destas transmissões, apenas 25% são intra-útero
e a grande maioria ocorre no terceiro trimestre da gestação.(Mock et al., 1999) Este
estudo sugere que a carga viral não se relaciona com transmissão intra-útero nas
primeiras 28 semanas de gestação. Porque a transmissão intra-útero é incomum
no início da gestação? Quais fatores protegem o feto neste período? As respostas
para estas dúvidas não estão esclarecidas, porém estudos sugerem a importância
da placenta como proteção para a transmissão materna fetal do HIV-1.
Grande quantidade de progesterona em células placentárias nas
gestantes inibe a replicação do HIV-1, por reduzir os níveis de fator de necrose
tumoral alfa necessários para adequada replicação viral.(Kfutwah et al., 2006;
Munoz et al., 2007). Outro estudo sugere que a gonadotrofina coriônica, produzida
pela placenta em grande quantidade, também apresenta ação inibidora do HIV-1.
(Polliotti et al., 2002). Seqüências virais do HIV-1 foram encontradas em todas as
placentas a termo de gestantes infectadas sem tratamento anti-retroviral, em
contraste com a baixa freqüência de crianças infectadas (Menu et al., 1999).
Células placentárias secretam vasta quantidade de fatores solúveis, entre eles
citocinas e quimiocinas. Provavelmente, estes fatores criam um ambiente de
atividade supressiva para o HIV-1 na interface materno fetal. (Arias et al., 2003)
Trofoblastos são susceptíveis à infecção pelo HIV e liberam vírus viáveis, porém
com baixa eficiência replicativa. Estas células não apresentam receptores de CD4+
e expressam pouco ou nenhum co-receptor necessário para a entrada de HIV-1.
40
___________________________________
5.
Discussão
Porém, evidências demonstram a infecção destas células por mecanismos
independentes de receptores de CD4+.(Al-Harthi et al., 2002; Vidricaire et al.,
2007). A transmissão materna fetal do HIV-1 pode ocorrer através do contato de
células mononucleares infectadas do sangue periférico materno com células
placentárias. Este mecanismo é modulado por citocinas, principalmente pelo fator
de necrose tumoral alfa. (Kfutwah et al., 2006)
Embora muitos relatos procurem evidências da ação protetora da
placenta na transmissão materno fetal do HIV, seu verdadeiro papel e como ela se
comporta durante os diferentes períodos gestacionais, ainda permanece
desconhecido. A placenta se modifica e envelhece do início para o final da
gravidez, sendo possível que no terceiro trimestre se torne mais vulnerável,
aumentando as chances de transmissão e tornando a carga viral em fator de risco
para transmissão de HIV.
As maiores taxas de indetecção da carga viral peri-parto foram
obtidas nas gestantes que iniciaram o tratamento anti-retroviral a partir de 28
semanas de gestação. Porém, não houve relação entre o momento de início do
tratamento anti-retroviral e a capacidade de obtenção de cargas virais peri-parto
indetectáveis. Este resultado demonstra que iniciar o tratamento anti-retroviral a
partir de 28 semanas de gestação não reduz a taxa de indetecção da carga viral
para o parto. Entre as 190 mulheres que engravidaram em uso de tratamento anti-
retroviral, 113 chegaram com cargas virais detectáveis. Este grupo teve menor taxa
de indetecção da carga viral no peri-parto, pois estas pacientes estavam em falha
terapêutica do esquema atual e muitas vezes de esquemas anteriores,
apresentando resistência aos anti-retrovirais.
A carga viral colhida na primeira consulta do pré-natal
especializado e tratamento anti-retrovial iniciado antes da gestação se associaram
significantemente com RNA-HIV peri-parto indetectável. Pacientes com cargas
virais elevadas têm menor probabilidade de obter indetecção em resposta ao
tratamento anti-retroviral. Porém, a relação entre carga viral de chegada e inicio de
anti-retrovirais antes da gravidez mostrou menor indetecção da carga viral peri-
41
___________________________________
5.
Discussão
parto principalmente devido à resistência acumulada de falhas terapêuticas
anteriores. Tal fato evidencia que em mulheres grávidas que usam esquemas anti-
retrovirais potentes, o maior problema para indetecção da carga viral peri-parto não
é especificamente o número de cópias/ml e sim a resistência acumulada
anteriormente, demonstrando a importância de se priorizar a genotipagem para
orientação do próximo esquema terapêutico nesta população específica.
Mulheres que já sabiam estar infectadas por HIV antes de
engravidarem chegaram ao pré-natal especializado com idade gestacional
significantemente menor que aquelas que descobriram a infecção no pré-natal
(p=0,0001). Isto se deve provavelmente a demora na realização do diagnóstico de
infecção pelo HIV nos serviços de pré-natal, antes do encaminhamento a serviços
especializados, enquanto as mulheres infectadas por HIV, em seguimento em
serviços de infectologia, tão logo apresentem atraso menstrual fazem o diagnóstico
de gravidez e precocemente procuram o pré-natal especializado.
Mulheres que utilizaram esquemas anti-retrovirais com inibidores
da transcriptase reversa nucleosídeos, associados aos inibidores da protease, não
apresentaram maior taxa de prematuridade, baixo peso e muito baixo peso, em
relação àquelas que estavam em uso de inibidores da transcriptase reversa
nucleosídeos com nevirapina. O tempo de uso dos anti-retrovirais durante a
gestação também não se relacionou com prematuridade e baixo peso,
independente do esquema utilizado. Muito baixo peso ocorreu em apenas 7
crianças nascidas de partos prematuros, distribuídas entre esquemas com e sem
inibidores da protease e portanto com pequeno poder de análise. Estes resultados
são semelhantes aos encontrados por outros autores, que não observaram
aumento de prematuridade e baixo peso em gestantes expostas a esquemas com
inibidores da protease, mas demonstraram aumento do risco de recém nascido
com muito baixo peso. (Tuomala et al., 2002; Beckerman K, 2004)
Uso de HAART, com ou sem inibidor da protease, em gestantes
altera o padrão de liberação de citocina e modifica a relação Th1 e Th2 (Fiore et al.,
2006). Este estudo sugere que HAART aumenta a liberação de interleucina 2 em
42
___________________________________
5.
Discussão
células mononucleares do sangue periférico, se relacionando de forma significante
com prematuridade.
Número de CD4+ menor que 200 células/mm
3
esteve associado
com prematuridade, mas não o tempo de uso de anti-retrovirais durante a
gestação. A análise destes dados não pode ser considerada relevante, pois muitos
fatores que interferem de maneira significativa na prematuridade, como uso de
drogas ilícitas, fumo, prematuridade anterior e parto gemelar, não foram avaliados
neste estudo.
Recém nascidos de baixo peso também se associaram com o
número de CD4+ inicial das gestantes e não mostraram relação com o tempo de
uso de anti-retrovirais durante a gestação, porém outros fatores de baixo peso não
foram avaliados.
Alguns autores (Thorne e Newell, 2004; Biggar et al., 2006)
sugerem que meninas têm maior probabilidade de se infectarem intra-útero, porém
neste estudo o número de transmissões foi muito reduzido, não permitindo
nenhuma avaliação. Outra situação que se relaciona com maior risco de
transmissão intra-útero é o HIV sub tipo C.(Renjufi et al., 2004)
Os fatores relacionados com a transmissão intra-útero do HIV são
pouco conhecidos. Este estudo não tem grande poder de análise devido ao
pequeno número de transmissões, porém sugere fortemente que a carga viral nos
dois primeiros trimestres da gestação não se comporta como fator de risco de
transmissão intra-útero. A placenta deve funcionar como barreira através de
múltiplos mecanismos não completamente elucidados e provavelmente fatores que
interfiram nesta barreira devem ter maior significado do que a carga viral no
período. As gestantes apresentam nas fases iniciais maior intolerância
gastrintestinal aos anti-retrovirais, interrompendo por isso muitas vezes o
tratamento. Embora a aderência ao tratamento seja maior em mulheres grávidas do
que em não grávidas (Vaz et al., 2007), o uso prolongado de profilaxia anti-
retroviral durante a gestação, associada às condições sócio-econômicas destas
pacientes e a intolerância aos medicamentos, aumentam o risco de falha
43
___________________________________
5.
Discussão
terapêutica e resistência aos anti-retrovirais próximo ao parto, ou seja, no momento
de maior risco da exposição à carga viral. Desta forma seria mais adequado o uso
de profilaxia com HAART iniciado a partir de 28 semanas, pois o tempo de uso dos
anti-retrovirais e sua toxicidade seriam menores para o binômio mãe-filho, a
probabilidade de se obter cargas virais periparto menores que 400 cópias/ml são
semelhantes e não há aumento do risco de transmissão materno fetal do HIV.
44
______________________________C
onclusões
6. Conclusões
A partir dos resultados obtidos neste estudo conclui-se que:
• A transmissão intra-útero do HIV não foi influenciada pela carga viral durante
as primeiras 28 semanas de gestação (p=1).
• O início do tratamento anti-retroviral com 28 semanas de gestação parece não
aumentar o risco de transmissão materno fetal do HIV.
• O início do tratamento anti-retroviral com 28 semanas de gestação não altera a
capacidade de se obter indetecção das cargas virais para o parto.
_______________________________Referência 45
7
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_______________________________Anexo 60
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