ads:
JOSÉ MARIA PENIDO SILVA
CURSO CLÍNICO DO REFLUXO
VESICOURETERAL PRIMÁRIO
EM 735 CRIANÇAS E
ADOLESCENTES
UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS
Belo Horizonte
2006
ads:
Livros Grátis
http://www.livrosgratis.com.br
Milhares de livros grátis para download.
JOSÉ MARIA PENIDO SILVA
CURSO CLÍNICO DO REFLUXO
VESICOURETERAL PRIMÁRIO
EM 735 CRIANÇAS E
ADOLESCENTES
Tese apresentada ao Curso de Pós-
Graduação da Faculdade de Medicina da
Universidade Federal de Minas Gerais, como
requisito parcial para a obtenção do grau de
Doutor.
Área de concentração: Saúde da Criança e
do Adolescente.
Orientador: Dr. Eduardo Araújo de Oliveira
Co-orientador: Dr. José Silvério Santos Diniz
Belo Horizonte
2006
ads:
Silva, José Maria Penido.
S586c Curso clínico do refluxo vesicoureteral primário em 735 crianças e
adolescentes [manuscrito] / José Maria Penido Silva. – 2005.
203 f., enc: il. 15
Orientador: Prof. Eduardo Araújo de Oliveira.
Co-orientador: Prof. José Silvério Santos Diniz.
Tese (doutorado) – Universidade Federal de Minas Gerais, Faculdade
de Medicina.
Área de concentração: Saúde da Criança e do Adolescente.
Textos em português e inglês.
Inclui bibliografia.
1. Refluxo vesicoureteral – Teses. 2. Insuficiência renal crônica –
Teses. 3. Infecções urinárias – Teses. 4. Rins – Doenças – Teses. 5.
Trato urinário – Infecção – Teses. 6. Rins – Doenças – Teses. 7.
Hipertensão arterial – Teses. 7. Pediatria – Teses. 8.
Hidronefrose – Teses. 9. Doenças fetais – Teses. 10. Fatores de
risco – Teses. I. Oliveira, Eduardo Araújo de. II. Diniz, José Silvério
Santos. III. Universidade Federal de Minas Gerais. Faculdade de
Medicina. IV. Título.
NLM: WS-320
UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS
Reitora da Universidade Federal de Minas Gerais
Profa. Ana Lúcia Almeida Gazzola
Vice-Reitor
Prof. Marcos Borato Viana
Diretor da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais
Prof. Geraldo Brasileiro Filho
Vice-Diretor da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas
Gerais
Prof. Joel Alves Lamounier
Coordenador do Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde - Área
de Concentração em Saúde da Criança e do Adolescente
Prof. Francisco José Penna
Vice-coordenador do Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde -
Área de Concentração em Saúde da Criança e do Adolescente
Prof. Joel Alves Lamounier
Colegiado do Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde - Área de
Concentração em Saúde da Criança e do Adolescente
Coordenador: Prof. Francisco José Penna
Subcoordendaor: Prof. Joel Alves Lamounier
Prof. Eduardo Araújo de Oliveira
Prof
a
. Ivani Novato Silva
Prof. Marco Antônio Duarte
Prof. Marcos Borato Viana
Prof
a
. Regina Lunardi Rocha
Prof. Roberto Assis Ferreira
Miguir Terezinha Vieccelli Donoso (Rep. Discente – Titular)
Valéria Tassara (Rep. Discente – Suplente)
A todos os membros da Unidade de Nefrologia
Pediátrica do Departamento de Pediatria /
Hospital das Clínicas da Universidade Federal de
Minas Gerais: aos que estão em plena atividade,
àqueles que já se aposentaram ou que por lá
passaram, aos residentes, alunos e funcionários.
Todos contribuíram para o entendimento dos
pacientes que sofrem de problemas renais e para
que seu sofrimento fosse minorado.
AGRADECIMENTOS
Ao Professor Eduardo Araújo Oliveira, cuja trajetória acompanhei na Unidade de
Nefrologia Pediátrica desde seus tempos de estudante e que, com sua
inteligência e capacidade, tornou-se meu orientador.
Ao professor José Silvério Santos Diniz, que desde 1972, quando iniciei minha
Residência em Pediatria, tornou-se meu orientador não só nas artes da Ciência,
como na Ética para com os pacientes e seus familiares. Tornou-se também um
grande amigo e conselheiro.
A todos os colegas do “Grupo de Rim”, professores, médicos, funcionários, que
durante esses 33 anos de convivência souberam suportar minhas alegrias e
tristezas, sempre me apoiando nas decisões e projetos. Sem essas pessoas não
teria conseguido levar essa empreitada com êxito.
Ao amigo Eli Armando Siqueira Rabelo, que partiu tão precocemente.
Ao Departamento de Pediatria, onde sempre tive acolhida e apoio, e a todos os
meus alunos, que nesses 30 anos de magistério foram um desafio contínuo para
meu crescimento científico.
Aos alunos que participaram deste estudo, fazendo sua iniciação científica:
Bárbara Caldeira Souza, Carolina Chaves Matos, Daniela Espírito Santo, Flávia
Silveira, Mariana Affonso Vasconcelos, Mariana Rodrigues Pimenta, Paulo Emilio
Clementino Almeida, Renata Moura Vergara, Samana Barbosa Vieira. Sem essa
contribuição o trabalho teria sido muito difícil.
Aos pacientes, motivo primeiro de minha vida profissional, que, com seu
sofrimento ao procurarem auxilio médico, permitiram que suas mazelas pudessem
ser motivo de análise que se pretende reverter em benefício de outros.
A minha família, meus pais, já falecidos, e aos meus irmãos vivos e falecidos. A
eles devo grande parte da minha formação pessoal e profissional.
A minha esposa, Angela, que tornou minha vida mais alegre e feliz e que se
desdobrou durante esse período para cobrir minhas ausências com os filhos.
Aos meus filhos, Rachel, Beatriz e Bernardo, que anos atrás suportaram o
período do mestrado e agora o de doutorado.
Aos meus filhos mais novos, Pedro e Clara, motivo de renovação de minha vida.
Aos meus netos Gizela e Artur.
Enfim, a todos que não foram aqui citados, mas que contribuíram para o meu
projeto de vida, dedico este estudo.
11
....tudo é novo sem deixar de ser velho.
Goethe
12
LISTA DE ABREVIATURAS
CAP Contração do assoalho pélvico
CNI Contração não inibitória
CRD Cistografia radioisotópica direta
DMSA
99m
Tc - Ácido dimercaptossuccínico (cintilografia renal estática)
DNA Ácido desoxirribonucléico
DP Desvio-padrão
ECA Enzima conversora de angiotensina
FAPEMIG Fundação de Amparo à Pesquisa do estado de Minas Gerais
GRIM Grupo do rim
HA Hipertensão arterial
HC Hospital das Clínicas
IRC Insuficiência renal crônica
IRSC International reflux study in children
ITU Infecção do trato urinário
OD Odds ratio
RPM Resíduo pós-miccional
RVU Refluxo vesicoureteral
SPSS Statistical package for the social sciences
UCM Uretocistografia miccional
UE Urografia excretora
UFMG Universidade Federal de Minas Gerais
UNP Unidade de Nefrologia Pediátrica
US Ultra-sonografia
13
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO..................................................................................................
11
Referências..........................................................................................................
16
2 REVISÃO .........................................................................................................
18
2.1 Aspectos atuais do refluxo vesicoureteral primário. Artigo publicado na
Revista Médica de Minas Gerais (v. 14, p. 32-36, 2004).....................................
18
Referências..........................................................................................................
33
3 OBJETIVOS......................................................................................................
41
4 PACIENTES E MÉTODOS...............................................................................
42
4.1 Delineamento, população, local e período do estudo....................................
42
4.2 Critério de
inclusão.........................................................................................
42
4.3 Critérios de exclusão......................................................................................
42
4.4 Investigação na admissão..............................................................................
43
4.4.1 Exame físico................................................................................................
43
4.4.2 Investigação por método de imagem..........................................................
44
4.4.2.1 Ultra-sonografias seqüenciais..................................................................
45
4.4.2.2 Uretrocistografia miccional.......................................................................
46
4.4.2.3 Cintilografia renal.....................................................................................
47
4.4.3 Exames laboratoriais...................................................................................
47
4.4.3.1 Urina rotina e urocultura...........................................................................
47
4.4.3.2 Dosagem de uréia e creatinina séricas....................................................
48
4.4.4 Conduta
clínica............................................................................................
48
4.5 Análise estatística..........................................................................................
49
4.6 Metodologia da revisão da literatura..............................................................
52
4.7 Metodologia das referências..........................................................................
53
5 CASUÍSTICA.....................................................................................................
54
5.1 Estudo retrospectivo da coorte de 739 crianças com refluxo vesicoureteral
14
primário. Artigo publicado no Jornal Brasileiro de Nefrologia (v.27,p.110-
115,2005).............................................................................................................
54
Referências……………………………………………………………………………..
69
6 RESULTADOS
6.1 Clinical course of 735 children and adolescents with primary vesicoureteral
reflux. Artigo submetido ao Journal of Pediatrics (novembro de 2005)...............
73
Referências……………………………………………………………………………..
88
6.2 Predictive factors of resolution of primary vesicoureteral reflux: a
multivariate analysis. Artigo aceito para publicação no British Journal of
Urology (novembro de
2005)................................................................................
96
Referências……………………………………………………………………………..
109
6.3 Gender and vesicoureteral reflux: a multivariate analysis. Artigo aceito
para publicação no Pediatric Nephrology (outubro de 2005)...............................
116
Referências……………………………………………………………………………..
131
6.4 Clinical course of prenatally detected primary vesicoureteral reflux.
Artigo
publicado no pediatric Nephrology (v.21,p.86-91,2006)......................................
137
Referências……………………………………………………………………………..
150
7 CONSIDERAÇÕES FINAIS………………………………………………………...
155
7.1 Sugestões para investigação futura.......…………………………....................
165
7.2 Diagnóstico do refluxo vesicoureteral............................................................
165
7.3 Classificação..................................................................................................
168
7.4 Seguimento....................................................................................................
169
7.5 Tratamento cirúrgico......................................................................................
173
Referências……………………………………………………………………………..
173
APÊNDICES.........................................................................................................
178
15
1 INTRODUÇÃO
O refluxo vesicoureteral (RVU) tem sido reconhecido como um
importante e freqüente problema de saúde da criança e também de saúde
pública.
1
Estima-se que ocorra em cerca de 1% da população pediátrica e em 30
a 40% das crianças com infecção urinária.
2
Aproximadamente 50.000 crianças por
ano são diagnosticadas com RVU nos Estados Unidos.
1
A identificação precoce
da doença e os avanços no conhecimento têm permitido significativa redução na
morbidade a longo prazo em crianças e adultos.
3
Nos últimos 30 anos, tem-se
conquistado significativa melhora na compreensão das questões envolvendo o
RVU, através de estudos clínicos, experimentais e ensaios clínicos
randomizados.
4
Contudo, há ainda controvérsias em diversas questões relativas à
abordagem clínica, à profilaxia da infecção urinária, à abordagem cirúrgica, aos
exames de imagem, entre outras.
5,6,7
Alguns autores chegam a questionar se a identificação do refluxo
vesicoureteral em qualquer situação clínica traria algum benefício a longo prazo
para as crianças.
8,9
Além disso, com o avanço do conhecimento clínico e de
novas propedêuticas, surgem novas considerações, como a associação do RVU
com a chamada síndrome de disfunção de eliminação.
10
Assim, acredita-se que,
apesar dos evidentes avanços no conhecimento do RVU, são necessários ainda
estudos com metodologia mais adequada, com maiores amostras e com tempo
de seguimento apropriado. Nesse contexto, tem-se a expectativa de que o
presente estudo possa contribuir para um pequeno avanço na compreensão de
alguns desses aspectos envolvendo principalmente a abordagem clínica do RVU.
16
Este trabalho começou a ser delineado com o intuito de se verificar o
curso clínico de crianças e adolescentes com refluxo vesicoureteral primário
(RVU) admitidos na Unidade de Nefrologia Pediátrica (UNP) do Hospital das
Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (HC-UFMG). O projeto inicial
foi elaborado em 2001, sendo então desenvolvido um banco de dados no
programa Epi-Info e iniciada a coleta de dados por três bolsistas de iniciação
científica, sob a supervisão dos coordenadores. Nessa fase preliminar, foram
publicados dois estudos originais com a análise parcial dos dados até então
coletados e analisados (APÊNDICES A,B).
11,12
Após a fase inicial, foram verificados os problemas e as falhas do banco
de dados original e decidiu-se desenvolver um novo em um programa estatístico
com mais poder de análise e capacidade de armazenamento de dados (Statistical
Package for the Social Sciences - SPSS). Essa decisão foi necessária e
indispensável, pois o banco de dados final incluiu 735 pacientes admitidos e
seguidos em nossa Unidade de 1970 até 2004 e incorporou 218 variáveis com um
total de aproximadamente 160.000 dados para serem analisados. O banco de
dados foi estruturado de maneira a registrar dados em três diferentes tempos: na
admissão, na metade e no final do seguimento. Além disso, foram coletados
dados clínicos e demográficos (idade da primeira infecção urinária, idade do
diagnóstico do RVU, cor, peso, estatura, pressão arterial), dados laboratoriais
(função renal sérica, exames de urinálise e cultura de urina) e dados de imagem
(ultra-sonografia seriada, cintilografia renal estática por cintilografia renal estática
(combinação -
99m
Tc ácido dimercaptossuccínico - DMSA), uretrocistografia
miccional, cistografia radioisotópica direta, urografia excretora).
17
Nessa segunda fase, participaram outros cinco bolsistas de iniciação
científica, supervisionados pelos coordenadores do estudo. Dessa maneira, foram
registrados, coletados e armazenados milhares de dados que foram revisados de
maneira sistemática para diminuírem-se, ao mínimo, possíveis falhas na coleta e
registro dos dados. Cada prontuário foi revisto por no mínimo dois pesquisadores
e os casos de dúvida foram discutidos pela equipe. Como pode ser observado,
seria impossível condensar esse volume de informações em um único trabalho.
Assim, foi decidido apresentar o presente estudo em um novo formato
que se enquadra nas novas determinações do Colegiado do Programa de
Ciências da Saúde – Área de Concentração Saúde da Criança e do Adolescente.
Essas recomendações permitem que as dissertações de mestrado e teses de
doutorado sejam apresentadas em formato de artigo(s) científico(s), visando a
aumentar a divulgação e o alcance dos estudos científicos realizados no âmbito
da Faculdade de Medicina da UFMG.
É de extrema importância ressaltar que a realização desta pesquisa
somente foi possível graças a uma somatória de fatores que devem ser
reconhecidos. Em 1968, foi constituído o então denominado Grupo do Rim
(GRIM) pelo Prof. José Silvério Santos Diniz. Deve ser enfatizado que desde a
fundação do Grupo, o prof. José Silvério preocupou-se em estimular e garantir as
condições para que se desenvolvessem protocolos clínicos para o atendimento
das crianças e adolescentes com problemas renais. Em conseqüência dessa
iniciativa, foi possível recuperar e analisar dados clínicos e laboratoriais de todos
os pacientes com RVU admitidos em nossa Unidade.
Os cuidados clínicos e a assistência que esses pacientes receberam
durante todo esse período foram evidentemente imprescindíveis para este
18
trabalho. Neste ponto destacam-se as participações dos professores Luis Sérgio
Bahia Cardoso, Eleonora Moreira Lima, Maria Lúcia Soares Ferreira Moreira,
João Luiz Monteiro, Eduardo Araújo Oliveira, Ana Cristina Simões e Silva e Maria
Goretti Moreira Guimarães Penido. Esses professores, através de experiência
clínica, persistência e espírito humano, têm atuado de forma decisiva para a
melhoria das condições de vida dessas crianças e de suas famílias. Também foi
fundamental a participação da professora Viviane Santuari Parisotto Marino,
atualmente especialista em Medicina Nuclear e cuja dissertação de mestrado foi
a primeira de nossa Unidade a estudar as questões envolvendo o RVU. Acredita-
se que sem esse estudo inicial, o desenvolvimento da presente investigação teria
sido muito dificultado, se não impossível.
Este trabalho também seria impossível sem a participação do Professor
Eli Armando Siqueira Rabelo, professor do Departamento de Cirurgia da
Faculdade de Medicina (UFMG) e ativo membro da Unidade de Nefrologia do HC-
UFMG. Para consternação dos amigos e colegas da Unidade, o professor Eli
faleceu no decorrer do mesmo. É impossível dimensionar essa perda para a
Nefrourologia Pediátrica brasileira. Autor de diversas publicações nacionais e
internacionais, professor querido pelos alunos e residentes e médico adorado
pelas crianças e seus pais, sua ausência será sentida por todos que conviveram
com ele. Para seus amigos do GRIM, que conviveram anos com sua alegria de
viver, a perda é irreparável e a continuidade do seu trabalho é a única e pequena
homenagem que se pode prestar à sua figura humana.
Um destaque especial deve ser feito ao professor Eduardo Araújo
Oliveira, orientador desta tese, que com seu entusiasmo, grande conhecimento de
19
bioestatística e acentuada capacidade de trabalho propiciou a realização e
conclusão deste estudo.
Diante dessas considerações, esta tese de doutorado segue o modelo
aprovado pelo Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde - Área de
Concentração em Saúde da Criança e do Adolescente, que permite sua
confecção no formato de artigos científicos a serem submetidos a revistas
médicas. Sendo assim, sua estruturação foi elaborada da seguinte maneira:
1. Breve revisão sobre o tema
a. Aspectos atuais do refluxo vesicoureteral primário. Artigo publicado
na Revista Médica de Minas Gerais (v. 14, p. 32-36, 2004)
2. Seção de objetivos
3. Seção de metodologia
4. Seção de resultados e de discussão;
a. Estudo retrospectivo da coorte de 739 crianças com refluxo
vesicoureteral primário. Artigo publicado no Jornal Brasileiro de
Nefrologia (v. 27, p. 110-115, 2005);
b. Clinical course of 735 children and adolescents with primary
vesicoureteral reflux. Artigo submetido ao Journal of Pediatrics
(novembro de 2005);
c. Predictive factors of resolution of primary vesicoureteral reflux: a
multivariate analysis. Artigo aceito para publicação no British Journal
of Urology (novembro de 2005);
d. Gender and vesicoureteral reflux: a multivariate analysis. Artigo
aceito para publicação no Pediatric Nephrology (outubro de 2005);
20
e. Clinical course of prenatally detected primary vesicoureteral reflux.
Artigo publicado no Pediatric Nephrology (v.21,p.86-91,2006).
5. Seção de Comentários Finais
6. Anexos
Referências
1. Greenfield SP. Vesicoureteral reflux--current treatment options. Expert Opin
Pharmacother 2003; 4:1959-66.
2. Sargent MA. What is the normal prevalence of vesicoureteral reflux? Pediatr
Radiol 2000; 30:587-93.
3. O'Donnell B. Reflections on reflux. J Urol 2004; 172:1635-6.
4. Smellie JM, Jodal U, Lax H et al. Outcome at 10 years of severe vesicoureteric
reflux managed medically: Report of the International Reflux Study in Children.
J Pediatr 2001; 139:656-63.
5. Fanos V, Cataldi L. Antibiotics or surgery for vesicoureteric reflux in children.
Lancet 2004; 364:1720-2.
6. Thompson M, Simon SD, Sharma V et al. Timing of follow-up voiding
cystourethrogram in children with primary vesicoureteral reflux: development
and application of a clinical algorithm. Pediatrics 2005; 115:426-34.
7. Elder JS. Imaging for vesicoureteral reflux--is there a better way? J Urol 2005;
174:7-8.
8. Wheeler D, Vimalachandra D, Hodson EM et al. Antibiotics and surgery for
vesicoureteric reflux: a meta-analysis of randomised controlled trials. Arch Dis
Child 2003; 88:688-94.
9. Wheeler DM, Vimalachandra D, Hodson EM et al. Interventions for primary
vesicoureteric reflux. Cochrane Database Syst Rev 2004:CD001532.
10. Koff SA, Wagner TT, Jayanthi VR. The relationship among dysfunctional
elimination syndromes, primary vesicoureteral reflux and urinary tract infections
in children. J Urol 1998; 160:1019-22.
21
11. Silva JM, Diniz JS, Oliveira EA, et al. Features of primary vesicoureteral reflux
and renal damage in children at a single institution in Brazil from 1969 to 1999.
Int Urol Nephrol 2003; 35:161-8.
12. Silva JM, Diniz JS, Oliveira EA, et al. [Baseline clinical features of 483 children
and adolescents with primary vesicoureteral reflux: a retrospective study]. Rev
Assoc Med Bras 2004; 50:153-7.
22
2 REVISÃO
2.1 Aspectos atuais do refluxo vesicoureteral primário. Artigo publicado na Revista
Médica de Minas Gerais (v. 14, p. 32-36, 2004)
José Maria Penido Silva
1
, José S. S. Diniz
2
, Eduardo A. Oliveira
3
, Carolina
Chaves Matos
4
, Mariana Rodrigues Pimenta
4
, Samana Barbosa Vieira
4
1
Professor-Assistente - Mestre - Unidade de Nefrologia Pediátrica – HC-UFMG
2
Professor-Emérito - Livre-docente - Unidade de Nefrologia Pediátrica – HC-
UFMG
3
Professor-Adjunto - Doutor - Unidade de Nefrologia Pediátrica – HC-UFMG
4
Bolsistas de iniciação científica – PROBIC - CNPq - UFMG
Hospital das Clínicas - Universidade Federal de Minas Gerais
Belo Horizonte, MG, Brasil
Agradecimentos
Esta revisão contou com o apoio da Fundação de Amparo à Pesquisa
do estado de Minas Gerais (FAPEMIG) e da Pró-Reitoria de Pós-Graduação.
Correspondência
Eduardo A. Oliveira
Rua Patagônia 515 / 701
Belo Horizonte - Minas Gerais - 30.320.080
E - mail: eduolive@medicina.ufmg.br
Fax: (031) - 31 - 3224-3088
23
Resumo
Os avanços no conhecimento do curso clínico do refluxo vesicoureteral
e de suas conseqüências têm permitido um aperfeiçoamento na abordagem
dessa doença freqüente na faixa etária pediátrica. Nos últimos anos, vários
fatores contribuíram para a maior compreensão da genêse do refluxo e do dano
renal associado. Entre eles, destacam-se o diagnóstico neonatal do refluxo na
investigação da hidronefrose fetal, a detecção mais precisa do dano renal através
da cintilografia renal e os avanços no conhecimento da genética do refluxo
vescioureteral primário. Esta revisão enfatiza esses avanços e os mais recentes
estudos prospectivos controlados, abordando a questão do tratamento do refluxo.
Palavras-chave: refluxo vesicoreteral. Infecção urinária. Hidronefrose fetal.
Introdução
O refluxo vesicoureteral primário (RVU) é uma anormalidade congênita
causada pela implantação anômala da junção ureterovesical, o que permite uma
ascensão da urina da bexiga até ureteres e rins. Estima-se que ocorra em cerca
de 1% da população pediátrica e em 30 a 40% das crianças com infecção
urinária.
1
A teoria mais aceita para explicar o refluxo vesicoureteral é um desvio
no local de origem do broto ureteral. Quando o broto ureteral se origina muito
próximo da futura bexiga, o comprimento do ureter intramural será potencialmente
24
mais curto, havendo, assim, mais probabilidade de refluxo. O local de origem do
broto ureteral parece ser geneticamente determinado.
2,3
Quanto mais alterado ele
for, mais grave será o grau do refluxo e, conseqüentemente, maior o risco de
alteração do parênquima renal.
O diagnóstico do RVU é normalmente obtido na investigação de um
quadro de infecção urinária. Outros possíveis indícios para investigação são a
hidronefrose fetal, a disfunção miccional e a história familiar. O exame
padronizado para o diagnóstico do refluxo é a uretrocistografia miccional (UCM),
que permite detalhamento anatômico, propiciando informações clínicas
relevantes. Segundo o Comitê Internacional de Estudo do Refluxo, o refluxo
vesicoureteral é classificado em cinco graus em ordem crescente de gravidade.
Na prática clínica, é usual considerá-los como leve (graus I e II), moderado (grau
III) e grosseiro (graus IV e V).
4
Nos últimos anos, mais conhecimento do curso clínico do RVU tem
permitido uma abordagem mais racional e eficaz desse problema. Uma
diversidade de fatores tem contribuído para esses avanços, incluindo
aprimoramentos tecnológicos na obtenção de imagens do trato urinário,
diagnóstico neonatal do refluxo através da investigação da hidronefrose fetal e
estudos prospectivos controlados que avaliam a melhor conduta para essas
crianças. Além disso, os avanços no campo da biologia molecular têm permitido
um conhecimento mais preciso da etiopatogênese do refluxo. Esta revisão
enfatiza os avanços obtidos no conhecimento e na abordagem do RVU.
25
Genética
Ao investigarem-se irmãos assintomáticos de crianças com refluxo,
encontra-se uma incidência de 25 a 50% de RVU.
5,6
. A incidência entre irmãos é
influenciada pela idade: 46% em menores de dois anos, 33% entre dois e três
anos e 7% em maiores de três anos,
7
devido ao desaparecimento espontâneo
com o crescimento. Há chance de haver refluxo em 50% dos filhos de doentes. A
chance para as crianças negras é 10 vezes menor quando comparadas às
brancas. Esses dados têm progressivamente confirmado as bases genéticas do
RVU.
Os métodos diagnósticos para o RVU são dispendiosos e invasivos,
enfatizando a importância da identificação do(s) gene(s) responsável(eis) pela
doença. O rastreamento genético futuramente possibilitará identificar os uropatas
pela simples coleta de sangue periférico, analisando-se o ácido
desoxirribonucléico (DNA) de leucócitos.
8
Acredita-se que o RVU seja uma das
mais freqüentes doenças de transmissão mendeliana. Os estudos em famílias de
doentes continuam tendo grande importância, porém suas limitações são
evidentes: requerem famílias numerosas, com vários casos de refluxo; indivíduos
assintomáticos podem ser sofrer a mutação; ocorre resolução espontânea em
muitas crianças com RVU. Assim, diversos elementos da família não são
submetidos à propedêutica e o seu fenótipo jamais é esclarecido, prejudicando a
avaliação genética.
Acredita-se que diferentes uropatias partilhem semelhante patogênese,
relacionadas ao desenvolvimento anormal do broto ureteral.
9
Efeitos indutivos
recíprocos entre o broto e o blastema metanéfrico parecem levar à formação dos
26
ductos coletores e ureter pelo primeiro e dos néfrons pelo último. Desta maneira,
um defeito primário em qualquer um desses precursores afetará o
desenvolvimento do outro.
10
Experimentos em animais indicam claramente a
influência das mutações, teratogênese química e farmacológica, obstrução da via
urinária e desnutrição materna como fatores que perturbam a embriogênese do
trato urinário. O número de genes aparentemente envolvidos nesse processo está
rapidamente aumentando, porém a relação entre eles está sendo esclarecida
mais lentamente.
Diversos estudos já demonstraram que o refluxo é uma doença
autossômica dominante, com penetrância incompleta e expressão variável.
11
Tem
sido observado que portadores obrigatórios nem sempre são afetados,
confirmando-se a penetrância reduzida.
12
Porém, trabalhos paralelos sugerem
que a herança dominante ocorra somente em algumas famílias e que em outras
se dê o padrão poligênico.
Recentemente, Feather et al. realizaram um estudo com sete
grandes famílias em que vários indivíduos eram afetados pelo RVU.
8
O lócus mais
sugestivo de RVU encontrado estendeu-se por 20 cM no cromossomo 1p13, entre
GATA176C01 e D1S1653, onde foi encontrada heterogeneidade genética.
Todavia, mutações específicas ainda não foram definidas. Anteriormente a esse
estudo, outras regiões foram candidatas por muitos anos ao vínculo com o RVU e
sua nefropatia: cromossomo 6p (lócus do HLA), cromossomo 10q (onde se
localizam os genes PAX2, RET e FGFR2) e o cromossomo X (lócus do AT2).
Entretanto, não se encontrou qualquer evidência de que esses cromossomos
estivessem envolvidos no refluxo isolado e primário, forma mais encontrada dessa
uropatia.
13
27
O cromossomo X e o gene PAX2 relacionam-se a malformações raras
do trato urinário e de outros sistemas simultaneamente, como a síndrome de
Kallmann (anosmia, infertilidade, agenesia renal geralmente unilateral) e a
síndrome renal-coloboma (RVU, hipoplasia renal, coloboma), respectivamente.
Contudo, o RVU isolado é mais freqüente quando comparado aos casos
associados a quadros sindrômicos.
14,15,16
Deve-se ressaltar que em pacientes com uropatias bilaterais
freqüentemente ocorrem diferentes tipos de alterações em cada lado. Por
exemplo, entre pacientes com rim displásico multicístico, 15 a 28% apresentam
RVU contralateral.
17
Além disso, diferentes tipos de uropatias são encontrados em
uma mesma família, por exemplo: obstrução da junção ureteropélvica, rim
displásico multicístico, RVU e agenesia renal.
18
Esses dados são sugestivos de
que o mesmo defeito genético poderia originar várias uropatias (fenocópias). Há
também a possibilidade de diferentes mutações em um mesmo gene causarem
essa diversificação ou mesmo diferentes genes para as variadas patologias.
A identificação exata dos genes causadores do refluxo é esperada nos
próximos anos, trazendo à tona novos conhecimentos sobre a patogênese das
uropatias, esclarecimento sobre a embriologia do trato urinário, investigação
precoce e rotineira de irmãos assintomáticos, aconselhamento genético e,
possivelmente, a adoção do tipo de mutação genética como fator prognóstico.
19
Refluxo neonatal
A ultra-sonografia realizada no pré-natal tem resultado em um aumento
no número de diagnósticos de uropatias em crianças assintomáticas, permitindo a
28
instituição do tratamento adequado antes das conseqüências devastadoras que
as infecções do trato urinário podem causar.
20
A anormalidade do trato urinário mais comumente encontrada no ultra-
som obstétrico é a hidronefrose, que ocorre em mais de 50% dos casos. Em
aproximadamente 10% a dilatação do trato urinário é secundária ao RVU.
21
Neonatos com diagnóstico intra-útero de hidronefrose devem ser submetidos à
avaliação pós-natal, incluindo ultra-sonografia do trato urinário, uretrocistografia
miccional (UCM) e avaliação funcional do trato urinário superior.
22
É importante
notar que um ultra-som pós-natal normal não exclui a presença do refluxo e, por
isso, uma UCM deve ser realizada em toda criança com hidronefrose fetal,
mesmo que a ultra-sonografia pós-natal tenha sido normal.
23,24
O diagnóstico pré-natal do RVU tem contribuído para uma melhor
compreensão da história natural dessa uropatia e de suas conseqüências, antes
que fatores intervenientes, tais como infecção urinária, alterem o curso clínico do
refluxo. Em muitos aspectos, o RVU diagnosticado na investigação da
hidronefrose fetal difere daquele diagnosticado na investigação de infecção
urinária. Em nossa série de 28 casos de RVU fetal, houve predomínio do sexo
masculino (86%), unidades renais com refluxo moderado a grave (87%) e alto
índice de dano renal demonstrado na cintilografia estática (51%). Os pacientes
foram submetidos à cintilografia estática antes de qualquer episódio de infecção
urinária.
25
Outros autores têm relatado características semelhantes do refluxo
fetal; em uma compilação da literatura de 12 séries de casos publicadas desde
1989, pode-se observar a consistência dos nossos achados (TAB. 2.1).
25,37
Um total de 448 neonatos (531 unidades renais) com RVU fetal foi
compilado e analisado nesta revisão. Houve claro predomínio do sexo masculino
29
(81%). Essa distribuição diverge daquela do refluxo diagnosticado após infecção
urinária, quando predominou o sexo feminino. Várias hipóteses têm sido
levantadas para explicar tal fato: o RVU seria subestimado no sexo masculino,
pois os meninos seriam freqüentemente assintomáticos. Outros autores
argumentam em favor de uma obstrução uretral transitória intra-útero nos
meninos. Anderson e Rickwood sugeriram que uma alta pressão miccional intra-
útero nos fetos masculinos poderia distorcer a junção ureterovesical, causando
refluxo e dano renal.
28
Essa hipótese tem sido corroborada pelos achados da
urodinâmica realizada nesses meninos
38
.
O RVU foi associado à dilatação da pelve renal (grau III a V) em 84%
de casos em nossa série, uma distribuição próxima daquela dos estudos
compilados na literatura. Na TAB. 2.1 pode ser observada a distribuição de
freqüência dos graus de refluxo. Do total de 531 unidades incluídas na análise,
408 (77%) apresentaram refluxo de moderado/grave.
Outra contribuição relevante do RVU fetal é a oportunidade de se
estudar o dano renal antes da ocorrência de infecção urinária. Esta pesquisa
diagnosticou dano renal em aproximadamente metade das unidades avaliadas
(22/43), com lesão moderada em 60% de casos e intensa em 40% (rim
contraído). Nas séries compiladas, outras sete informaram o percentual de
unidades renais com dano, variando de 23% (106) até 62% (103). Observou-se,
ainda, associação significativa entre grau grave de refluxo e dano renal; essa
correlação também foi registrada por outros autores.
28,,31
Um aspecto importante
nessas crianças com refluxo fetal é a presença de cicatrizes renais e dano renal
significativo já na primeira avaliação, antes da ocorrência de qualquer episódio de
infecção urinária. Aproximadamente 50% das unidades renais com refluxo fetal
30
apresentam dano renal significativo.
25,,37
Esse dano difere daquela nefropatia
localizada encontrada nas crianças com infecção urinária. Muitas vezes, há
acometimento global da unidade renal, resultado em um rim contraído. As FIG.
2.1a e 2.1b ilustram as lesões encontradas na cintilografia estática realizadas em
neonatos com refluxo e sem infecção urinária.
A ênfase no estudo da gênese da nefropatia do refluxo sempre esteve
centrada nos mecanismos adquiridos e tem sido dada pouca atenção à
contribuição para o dano renal de fatores embriogenéticos. A histopatologia
dessas lesões difere significativamente: enquanto nos pacientes com refluxo intra-
uterino encontra-se displasia ou hipoplasia renal, o que sugere uma alteração na
embriogênese renal, naqueles com refluxo e infecção de repetição detecta-se
uma inflamação intersticial localizada.
39,40
No estado atual de conhecimento, não se sabe se o refluxo e o dano
renal associado são expressões meramente separadas da mesma anormalidade
do desenvolvimento ou se há uma relação de causa/efeito entre elas. O RVU fetal
abre novas perspectivas de pesquisas clínicas e experimentais na tentativa de se
elucidar a gênese do comprometimento da função renal e outras conseqüências
dessa uropatia. Recentemente, têm sido reconhecidas duas populações distintas
de crianças com RVU primário: um grupo de refluxo diagnosticado após episódio
de infecção urinária, ocorrendo principalmente em meninas, caracterizado por
graus leves a moderados; e as cicatrizes renais que, quando presentes, são
localizadas. No outro grupo, o refluxo é diagnosticado precocemente, pela
investigação de hidronefrose fetal. Há predomínio do sexo masculino e
aproximadamente dois terços são casos de refluxo bilateral de grau elevado (III a
V).
41,42
31
Dano renal
Há mais de 40 anos foi realizado um estudo experimental que
demonstrou a associação entre o refluxo vesicoureteral (RVU), bacteriúria e dano
renal.
43
O termo nefropatia do refluxo enfatizando essa associação foi introduzido
pela primeira vez por Bailey, em 1973.
44
Essa nova nomenclatura substituiu a
antiga terminologia, pielonefrite crônica atrófica, a qual erroneamente implicava
infecção contínua nos rins afetados.
A nefropatia do refluxo envolve os vários tipos de lesão renal que
resultam do refluxo. É responsável por aproximadamente 10% das causas
primárias de insuficiência renal crônica, sendo uma das principais na faixa etária
pediátrica.
45,46
Além disso, é causa importante de hipertensão arterial nesse grupo
etário e pode levar a sérias complicações para a paciente durante a gravidez.
Apesar do RVU resolver-se espontaneamente na maioria dos casos, o dano renal
é irreversível e as conseqüências podem ser evitadas se houver prevenção da
lesão. Após os sete anos de idade, a probabilidade de ocorrer dano renal é muito
pequena; porém, uma criança com cinco anos de idade apresentando RVU pode
ainda desenvolver cicatrizes renais caso esteja exposta à infecção do trato
urinário (ITU) não tratada adequadamente.
47,48
O diagnóstico das cicatrizes renais pode ser obtido através da urografia
excretora (UE), cintilografia renal estática (DMSA) e ultra-sonografia. Atualmente,
a cintilografia com DMSA é o método mais utilizado, pois apresenta várias
vantagens em relação à UE, tais como a determinação quantitativa da função
renal, redução da quantidade de radiação para as gônadas, ausência de reações
induzidas pelo contraste, melhor visualização dos rins quando há sobreposição
32
óssea e mais sensibilidade e especificidade. A FIG. 2.1b ilustra o dano renal
associado ao refluxo identificado após episódios de infecção urinária.
As lesões renais são detectadas em aproximadamente 10% dos
pacientes após uma ITU febril, sendo que a associação entre a infecção e o
refluxo pode atingir até 30% dos casos. Porém, há relatos de casos de pacientes
com pielonefrite aguda, sem sinais de refluxo, que evoluíram com dano renal.
48,49
Esses achados demonstram o papel da virulência bacteriana e dos possíveis
mecanismos de defesa do hospedeiro no desenvolvimento da cicatrizes renais.
50
Em 1994, Smellie et al.
51
demonstraram que as infecções urinárias não
corretamente abordadas comprometeriam o parênquima renal. Nesse estudo, os
principais fatores associados à presença de dano renal foram o atraso no
diagnóstico da infecção ou da investigação radiológica do trato urinário, a falta de
tratamento imediato da infecção e a não utilização de uma profilaxia
antibacteriana. Alguns trabalhos relataram que a incidência de dano renal está
relacionada ao grau do refluxo. Assim, o RVU grave (graus III, IV e V) está mais
associado ao desenvolvimento de cicatrizes renais que o RVU leve (I e II).
52
Novas cicatrizes podem se desenvolver com o tempo, principalmente quando há
ITU recorrente que acomete o trato urinário superior.
48,53
Os principais fatores encontrados para a evolução do dano renal são o
atraso no diagnóstico da infecção e o tratamento inadequado. Desta forma, deve
ser salientada a importância de um diagnóstico precoce e de um seguimento
cuidadoso de todas as crianças após um episódio de ITU em ambos os grupos
com nefropatia do refluxo. As infecções recorrentes devem ser tratadas
imediatamente e podem ser evitadas utilizando-se quimioprofilaxia, a qual protege
os rins do desenvolvimento de novas cicatrizes.
48,53
33
Recentemente, tem sido demonstrado o papel da enzima conversora de
angiotensina (ECA) no desenvolvimento das cicatrizes renais.
54,,55
O polimorfismo
deletério desse gene está associado ao aumento da atividade do sistema renina-
angiotensina-aldosterona. Esse fator predispõe à progressão do dano renal via
efeito hemodinâmico e esclerosante. Um estudo realizado por Lama et al. (1997)
demonstrou que o uso de inibidores da ECA pode reduzir a progressão da
nefropatia do refluxo.
56
Atualmente, tem sido estudada a importância de novos
marcadores de dano renal. Muitos relatos têm demonstrado evidências de que a
detecção de níveis urinários e séricos de interleucinas, principalmente a IL-6, e de
receptor do fator de necrose tumoral (TNF-R) e níveis séricos de TNF-α está
associada à perpetuação e progressão do dano renal nos pacientes com refluxo.
57
As principais complicações da nefropatia do refluxo são a hipertensão
arterial (HA) e a insuficiência renal crônica (IRC), sendo ambos mais freqüentes
no sexo masculino. A HA ocorre em aproximadamente 10% das crianças com
dano renal. Não apresenta curso maligno na maioria dos casos e responde bem
ao tratamento anti-hipertensivo. Nos adultos com nefropatia do refluxo, a
incidência de HA pode chegar a 38-50%, sendo ainda maior nas pacientes
grávidas. Alguns estudos demonstraram a associação entre a gravidade do dano
renal e do grau do RVU com o desenvolvimento da HA. Porém, o que está mais
esclarecido atualmente é que a HA acelera a progressão do dano renal nos
pacientes com nefropatia do refluxo. Os fatores de risco para HA não são
evidentes, uma vez que essa complicação usualmente é mais prevalente nos
adultos, faixa etária em que se sobrepõem outros fatores.
58
A IRC ocorre em 5 a 12% dos pacientes com nefropatia do refluxo. A
etiologia da IRC nesses casos ainda não está bem esclarecida. A progressão está
34
relacionada principalmente com a proteinúria e a HA. Há relatos de que
alterações mesangiais ocorrem precocemente na nefropatia do refluxo e que
levam ao desenvolvimento da esclerose focal.
59,60
A maioria dos pacientes evolui
então com glomeruloesclerose, sendo encontradas também alterações no rim não
afetado, o que gera a hipótese da presença de fatores auto-imunes, alterações
vasculares e do fenômeno de hiperfiltração, além da ação da ECA.
58,61,62
Os
pacientes que evoluem sem proteinúria apresentam provavelmente um quadro de
displasia renal.
61
Tratamento
Durante as décadas de 1960 e 1970, o tratamento de escolha para o
RVU primário foi a cirurgia de reimplante ureteral. No entanto, a partir de 1970,
com a realização de estudos clínicos de metodologia mais adequada, o
tratamento conservador passou a ser preponderante na maioria dos centros de
nefrologia pediátrica.
63
O objetivo do tratamento do refluxo é a preservação da função renal,
evitando-se o dano renal e suas conseqüências. Tradicionalmente, esse
tratamento pode ser clínico ou cirúrgico. A cirurgia anti-refluxo pretende erradicar
o refluxo e, assim, prevenir a transmissão da alta pressão intravesical ou de urina
infectada até os rins. Os riscos incluem complicações cirúrgicas, falha na
resolução do refluxo ou obstrução do trato urinário. O tratamento conservador
baseia-se na profilaxia, mantendo a urina estéril e prevenindo infecções até a
resolução espontânea do refluxo. As infecções urinárias devem ser rapidamente
tratadas durante esse período.
35
Há consenso na literatura atual que graus leves e moderados de refluxo
devem ser abordados conservadoramente, não havendo indicação cirúrgica.
64
Para esses casos, há uma probabilidade de 50% de resolução espontânea do
refluxo com dois anos de tratamento.
65,66,67
Mesmo para graus graves de refluxo
(IV a V), há uma tendência de tratamento inicial com quimioprofilxia, sendo a
correção cirúrgica reservada para os casos de insucesso. Contudo, essa
abordagem não é consensual, variando de acordo com a experiência de diversos
centros. Até o momento, estão disponíveis três ensaios clínicos com amostragem
aleatória, procurando-se discernir a melhor opção terapêutica para o refluxo
grave.
68,69,70
Esses estudos não puderam demonstrar qualquer diferença
significativa que indicasse a superioridade da abordagem cirúrgica para as
crianças com refluxo grave. O estudo multicêntrico de 1993, no qual foram
admitidas 532 crianças da Europa e Estados Unidos com refluxo grau III e grau
IV, demonstrou que as crianças em tratamento conservador apresentaram maior
número de pielonefrites, mas esse fato não resultou em maior dano renal para
esses pacientes.
67
No recente ensaio clínico de Smellie et al.
70
foram alocados
aleatoriamente 52 crianças com refluxo grave e lesão renal bilateral. Os
resultados desse elegante estudo não evidenciaram qualquer benefício do
tratamento cirúrgico para as crianças com refluxo grave.
Em suma, todas as evidências obtidas em estudos metodologicamente
adequados demonstram que a abordagem conservadora do refluxo vesicoureteral
é segura. As infecções urinárias são raras após 12 meses do início da profilaxia e
o aparecimento de novas cicatrizes dificilmente ocorre após os cinco anos de
idade.
71
36
Desse modo, na Unidade de Nefrologia Pediátrica do HC-UFMG tem-se
adotado a quimioprofilaxia contínua, usualmente com nitrofurantoína (1-
2mg/kg/dia) ou sulfa-trimetroprim (1-2mg/kg/dia de trimetoprim) até a resolução do
refluxo. Contudo, a época de interrupção da profilaxia não é consensual, sendo
que alguns autores recomendam o uso da profilaxia até a criança atingir cinco
anos de idade, desde que não tenha cicatrizes renais.
71
A abordagem
conservadora não se limita à prescrição da medicação, mas também inclui
atenção ao hábito urinário e intestinal do paciente, estímulo constante aos pais e
às crianças, orientando sobre os objetivos do tratamento e encorajando a
aderência ao tratamento. Além disso, as infecções urinárias devem ser
prontamente debeladas com antibioticoterapia apropriada.
O tratamento cirúrgico tem sido cada vez mais abandonado. Ele ainda
pode ser indicado nos casos de refluxos graves e persistentes, com dano renal
importante, quando a família não tiver condições de fazer o acompanhamento
adequado da criança, quando não aderir ao tratamento conservador ou quando
for a escolha dos pais. Isso dependerá de um bom julgamento clínico e da
disponibilidade de equipes clínica e cirúrgica que atuem de maneira integrada.
72,73
Abstract
The advances of knowledge in the clinical course of vesicoureteral reflux
and its consequences have allowed an improvement in the management of this
common disease in children. In the last years, several facts have contributed for a
better understanding of the etiology of reflux and of the associated renal damage.
Among them, it is important to emphasize the neonatal diagnosis of the reflux in
37
the investigation of fetal hydronephrosis, the precise detection of renal damage by
renal scintigraphy and the advances of the genetic of primary vesicoureteral reflux.
The aim of this study is review these aspects and the recent clinical trials.
Key words: Vesicoureteral reflux. Renal damage. Fetal hydronephrosis.
Management.
Referências
1. Belman AB. Vesicoureteral reflux. Pediatr Clin North Am 1997; 44:1171-90.
2. Mackie GG, Awang H, Stephens FD. The ureteric orifice: the embryologic key to
radiologic status of duplex kidneys. J Pediatr Surg 1975; 10:473-81.
3. Mackie GG, Stephens FD. Duplex kidneys: a correlation of renal dysplasia with
position of the ureteral orifice. J Urol 1975; 114:274-80.
4. Lebowitz RL, Olbing H, Parkkulainen KV et al. International system of
radiographic grading of vesicoureteric reflux. International Reflux Study in
Children. Pediatr Radiol 1985; 15:105-9.
5. Noe HN, Wyatt RJ, Peeden JN et al. The transmission of vesicoureteral reflux
from parent to child. J Urol 1992; 148:1869-71.
6. Noe HN. The long-term results of prospective sibling reflux screening. J Urol
1992; 148:1739-42.
7. Connolly LP, Treves ST, Connolly SA, et al. Vesicoureteral reflux in children:
incidence and severity in siblings. J Urol 1997; 157:2287-90.
8. Feather SA, Malcolm S, Woolf AS, et al. Primary, nonsyndromic vesicoureteric
reflux and its nephropathy is genetically heterogeneous, with a locus on
chromosome 1. Am J Hum Genet 2000; 66:1420-5.
9. Tanagho EA. Embryologic basis for lower ureteral anomalies: a hypothesis.
Urology 1976; 7:451-64.
10. Vainio S, Muller U. Inductive tissue interactions, cell signaling, and the control
of kidney organogenesis. Cell 1997; 90:975-8.
38
11. Woolf AS, Beales PL, Feather SA. Human malformation syndromes: lessons
in kidney differentiation. Adv Nephrol Necker Hosp 1999; 29:329-39.
12. Devriendt K, Groenen P, Van Esch H, et al. Vesico-ureteral reflux: a genetic
condition? Eur J Pediatr 1998; 157:265-71.
13. Heale WF. Hereditary vesicoureteric reflux: phenotypic variation and family
screening. Pediatr Nephrol 1997; 11:504-7.
14. Choi KL, McNoe LA, French MC et al. Absence of PAX2 gene mutations in
patients with primary familial vesicoureteric reflux. J Med Genet 1998; 35:338-9.
15. Eccles MR. The role of PAX2 in normal and abnormal development of the
urinary tract. Pediatr Nephrol 1998; 12:712-20.
16. Woolf AS. A molecular and genetic view of human renal and urinary tract
malformations. Kidney Int 2000; 58:500-12.
17. Selzman AA, Elder JS. Contralateral vesicoureteral reflux in children with a
multicystic kidney. J Urol 1995; 153:1252-4.
18. Squiers EC, Morden RS, Bernstein J. Renal multicystic dysplasia: an
occasional manifestation of the hereditary renal adysplasia syndrome. Am J
Med Genet Suppl 1987; 3:279-84.
19. Puri P, Cascio S, Lakshmandass G, Colhoun E. Urinary tract infection and
renal damage in sibling vesicoureteral reflux. J Urol 1998; 160:1028-30;
discussion 1038.
20. Elder JS. Commentary: importance of antenatal diagnosis of vesicoureteral
reflux. J Urol 1992; 148:1750-4.
21. Herndon CD, McKenna PH, Kolon TF et al. A multicenter outcomes analysis of
patients with neonatal reflux presenting with prenatal hydronephrosis. J Urol
1999; 162:1203-8.
22. Oliveira EA, Diniz JSS, Mesquita FM. Hudronefrose fetal: conduta pós-natal,
avanços e controvérsias. Jornal Brasileiro de Nefrologia 2001; 23:152-165.
23. Najmaldin A, Burge DM, Atwell JD. Fetal vesicoureteric reflux. Br J Urol 1990;
65:403-6.
24. Herndon CD, Ferrer FA, McKenna PH. Survey results on medical and surgical
followup of patients with vesicoureteral reflux from American Association of
Pediatrics, Section on Urology members. J Urol 2001; 165:559-63.
25. Oliveira EA, Diniz JS, Silva JM et al. Features of primary vesicoureteric reflux
detected by investigation of foetal hydronephrosis. Int Urol Nephrol 1998;
30:535-41.
39
26. Paltiel HJ, Lebowitz RL. Neonatal hydronephrosis due to primary
vesicoureteral reflux: trends in diagnosis and treatment. Radiology 1989;
170:787-9.
27. Steele BT, De Maria J, Toi A, et al. Neonatal outcome of fetuses with urinary
tract abnormalities diagnosed by prenatal ultrasonography. Cmaj 1987;
137:117-20.
28. Anderson PA, Rickwood AM. Features of primary vesicoureteric reflux
detected by prenatal sonography. Br J Urol 1991; 67:267-71.
29. Sheridan M, Jewkes F, Gough CS. Reflux nephropathy in the first year of life-
the role of infection. Pediatr Surg Int 1991; 6:214-6.
30. Schulman CC, Hall M, Collier F et al. Fetal vesicoureteric reflux: diagnosis and
management. J Urol 1991; 145:301A.
31. Crabbe DC, Thomas DF, Gordon AC et al. Use of 99mtechnetium-
dimercaptosuccinic acid to study patterns of renal damage associated with
prenatally detected vesicoureteral reflux. J Urol 1992; 148:1229-31.
32. Burge DM, Griffiths MD, Malone PS et al. Fetal vesicoureteral reflux: outcome
following conservative postnatal management. J Urol 1992; 148:1743-5.
33. Ring E, Petritsch P, Riccabona M, et al. Primary vesicoureteral reflux in infants
with a dilated fetal urinary tract. Eur J Pediatr 1993; 152:523-5.
34. Scott JE. Fetal ureteric reflux: a follow-up study. Br J Urol 1993; 71:481-3.
35. Marra G, Barbieri G, Moioli C et al. Mild fetal hydronephrosis indicating
vesicoureteric reflux. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1994; 70:F147-9;
discussion 149-50.
36. Gunn TR, Mora JD, Pease P. Outcome after antenatal diagnosis of upper
urinary tract dilatation by ultrasonography. Arch Dis Child 1988; 63:1240-3.
37. Yeung CK, Godley ML, Dhillon HK et al. The characteristics of primary vesico-
ureteric reflux in male and female infants with pre-natal hydronephrosis. Br J
Urol 1997; 80:319-27.
38. Sillen U. Bladder dysfunction in children with vesico-ureteric reflux. Acta
Paediatr Suppl 1999; 88:40-7.
39. Risdon RA, Yeung CK, Ransley PG. Reflux nephropathy in children submitted
to unilateral nephrectomy: a clinicopathological study. Clin Nephrol 1993;
40:308-14.
40. Polito C, La Manna A, Rambaldi PF et al. High incidence of a generally small
kidney and primary vesicoureteral reflux. J Urol 2000; 164:479-82.
40
41. Najmaldin A, Burge DM, Atwell JD. Reflux nephropathy secondary to
intrauterine vesicoureteric reflux. J Pediatr Surg 1990; 25:387-90.
42. Assael BM, Guez S, Marra G, et al. Congenital reflux nephropathy: a follow-up
of 108 cases diagnosed perinatally. Br J Urol 1998; 82:252-257.
43. Hodson CJ, Edwards D. Chronic pyelonephritis and vesico-ureteric reflux. Clin
Radiol 1960; 2:219-223.
44. Bailey RR. The relationship of vesico-ureteric reflux to urinary tract infection
and chronic pyelonephritis-reflux nephropathy. Clin Nephrol 1973; 1:132-41.
45. Bailey RR. The pathogenesis of vesicoureteric reflux and reflux nephropathy--
what are we learning from antenatal ultrasonography? N Z Med J 1992;
105:423.
46. Bailey RR. Reflux nephropathy. Lancet 1992; 339:745.
47. Shah KJ, Robins DG, White RH. Renal scarring and vesicoureteric reflux. Arch
Dis Child 1978; 53:210-7.
48. Smellie JM, Ransley PG, Normand IC et al. Development of new renal scars:
a collaborative study. Br Med J (Clin Res Ed) 1985; 290:1957-60.
49. Bisset GS, 3rd, Strife JL, Dunbar JS. Urography and voiding
cystourethrography: findings in girls with urinary tract infection. AJR Am J
Roentgenol 1987; 148:479-82.
50. Roberts JA. Mechanisms of renal damage in chronic pyelonephritis (reflux
nephropathy). Curr Top Pathol 1995; 88:265-87.
51. Smellie JM, Poulton A, Prescod NP. Retrospective study of children with renal
scarring associated with reflux and urinary infection. Bmj 1994; 308:1193-6.
52. Farnsworth RH, Rossleigh MA, Leighton DM et al. The detection of reflux
nephropathy in infants by 99mtechnetium dimercaptosuccinic acid studies. J
Urol 1991; 145:542-6.
53. Smellie JM, Edwards D, Normand IC et al. Effect of vesicoureteric reflux on
renal growth in children with urinary tract infection. Arch Dis Child 1981; 56:593-
600.
54. Ozen S, Alikasifoglu M, Saatci U, et al. Implications of certain genetic
polymorphisms in scarring in vesicoureteric reflux: importance of ACE
polymorphism. Am J Kidney Dis 1999; 34:140-5.
55. Ozen S, Alikasifoglu M, Tuncbilek E, et al. Polymorphisms in angiotensin
converting enzyme gene and reflux nephropathy: a genetic predisposition to
scar formation? Nephrol Dial Transplant 1997; 12:2031-3.
41
56. Lama G, Salsano ME, Pedulla M et al. Angiotensin converting enzyme
inhibitors and reflux nephropathy: 2-year follow-up. Pediatr Nephrol 1997;
11:714-8.
57. Ninan GK, Jutley RS, Eremin O. Urinary cytokines as markers of reflux
nephropathy. J Urol 1999; 162:1739-42.
58. Dillon MJ, Goonasekera CD. Reflux nephropathy. J Am Soc Nephrol 1998;
9:2377-83.
59. Torres VE, Velosa JA, Holley KE et al. The progression of vesicoureteral reflux
nephropathy. Ann Intern Med 1980; 92:776-84.
60. Torres VE, Moore SB, Kurtz SB et al. In search of marker for genetic
susceptibility to reflux nephropathy. Clin Nephrol 1980; 14:217-22.
61. Gusmano R, Perfumo F, Raspino M et al. Natural history of reflux nephropathy
in children. Contrib Nephrol 1988; 61:200-9.
62. Dillon MJ, Smellie JM. Peripheral plasma renin activity, hypertension and renal
scarring in children. Contrib Nephrol 1984; 39:68-80.
63. Nielsen JB, Frokiaer J, Rehling M et al. A 14-year follow-up of conservative
treatment for vesico-ureteric reflux. BJU Int 2000; 86:502-7.
64. Elder JS, Peters CA, Arant BS, Jr., et al. Pediatric Vesicoureteral Reflux
Guidelines Panel summary report on the management of primary vesicoureteral
reflux in children. J Urol 1997; 157:1846-51.
65. Skoog SJ, Belman AB, Majd M. A nonsurgical approach to the management of
primary vesicoureteral reflux. J Urol 1987; 138:941-6.
66. Arant BS, Jr. Medical management of mild and moderate vesicoureteral reflux:
followup studies of infants and young children. A preliminary report of the
Southwest Pediatric Nephrology Study Group. J Urol 1992; 148:1683-7.
67. Tamminen-Mobius T, Brunier E, Ebel KD et al. Cessation of vesicoureteral
reflux for 5 years in infants and children allocated to medical treatment. The
International Reflux Study in Children. J Urol 1992; 148:1662-6.
68. Prospective trial of operative versus non-operative treatment of severe
vesicoureteric reflux: two years' observation in 96 children. Br Med J 1983;
287:171-4.
69. Weiss R, Tamminen-Mobius T, Koskimies O et al. Characteristics at entry of
children with severe primary vesicoureteral reflux recruited for a multicenter,
international therapeutic trial comparing medical and surgical management. The
International Reflux Study in Children. J Urol 1992; 148:1644-9.
42
70. Smellie JM, Barratt TM, Chantler C, et al. Medical versus surgical treatment in
children with severe bilateral vesicoureteric reflux and bilateral nephropathy: a
randomised trial. Lancet 2001; 357:1329-33.
71. Goldraich NP, Goldraich IH. Followup of conservatively treated children with
high and low grade vesicoureteral reflux: a prospective study. J Urol 1992;
148:1688-92.
72. Smellie JM. Commentary: management of children with severe vesicoureteral
reflux. J Urol 1992; 148:1676-8.
73. Smellie JM, Tamminen-Mobius T, Olbing H et al. Five-year study of medical or
surgical treatment in children with severe reflux: radiological renal findings. The
International Reflux Study in Children. Pediatr Nephrol 1992; 6:223-30.
43
TABELA 2.1
Consolidação das séries de casos de refluxo vesicoureteral fetal
(1989-1998)
Autores n Ureteres Masculino
Grau
(I,II) / (III a V)
Dano
renal (%)
Paltiel et al.
26
14 - 12 - -
Steele et al.
27
17 31 14 6/25 -
Anderson et al.
28
34 55 31 6/49 62
Sheridan et al.
29
19 - 16 - 32
Schulman et al.
30
32 - 25 - 6*
Crabbe et al.
31
23 - 21 - 23
Burge et al.
32
39 64 30 11/53 33**
Ring et al
. 33
25 39 19 10/29 56
Scott
34
21 - 17 - 45
Marra et al
. 35
27 41 23 9/32 50
Gunn et al
. 36
14 22 13 9/13 -
Yeung et al.
37
155 236 117 65/171 37
Oliveira et al..
25
28 43 24 7/36 51
TOTAL 448 531 362 123/408
* relato de pacientes, não de unidades renais
** relato relativo a 21 unidades
44
FIGURA 2.1a - Cintilografia renal (DMSA) demonstrando rim direito hipocaptante e
contraído (seta) em um neonato com refluxo fetal grau V ipsilateral.
FIGURA 2.1b - Cintilografia renal (DMSA) demonstrando regiões de hipocaptação
localizadas no rim direito de uma crianças de três anos com vários episódios de
infecção urinária.
45
3 OBJETIVOS
Avaliar no seguimento de crianças com RVU os seguintes aspectos:
• Curso clínico de crianças e adolescentes, com ênfase em: resolução do
refluxo, lesão renal, infecção do trato urinário, pressão arterial e função
renal.
• Resolução do refluxo vesicoureteral abordado em tratamento clínico,
identificando fatores preditivos associados à resolução.
• Diferenças do refluxo vesicoureteral nos sexos masculinos e femininos.
• Curso clínico de crianças com RVU diagnosticado na investigação de
hidronefrose fetal, com ênfase em: resolução do refluxo, lesão renal,
infecção do trato urinário, pressão arterial, função renal e crescimento
pôndero-estatural.
46
4 PACIENTES E MÉTODOS
4.1 Delineamento, população, local e período do estudo
Estudo de coorte retrospectivo, observacional, de avaliação de
prontuários clínicos de pacientes com refluxo vesicoureteral primário
encaminhados à Unidade de Nefrourologia Pediátrica do Hospital das Clínicas da
UFMG. Os pacientes foram admitidos entre janeiro de 1970 e julho de 2004,
sendo os dados coletados até dezembro de 2004.
4.2 Critério de inclusão
O critério de inclusão foi a confirmação do diagnóstico de RVU primário,
por meio da uretrocistografia miccional.
4.3 Critérios de exclusão
Foram excluídos os pacientes com refluxo vesicoureteral secundário ou
associado a outras malformações urológicas e renais, como: válvula de uretra
posterior, ureterocele e bexiga neurogênica.
47
4.4 Investigação na admissão
Refluxo vesicoureteral primário foi identificado em crianças e
adolescentes com quadro de infecção urinária, hidronefrose fetal e, mais
raramente, disfunção miccional e rastreamento familiar. Independentemente do
motivo do encaminhamento, os pacientes foram submetidos, na admissão, a
completo exame físico, avaliação laboratorial e propedêutica de imagens. Como
mencionado anteriormente, este é um estudo retrospectivo envolvendo um longo
período de tempo. Assim, houve inerente heterogeneidade na abordagem de
imagens adotadas na Unidade. Essa heterogeneidade foi devida principalmente
aos avanços tecnológicos dos últimos 30 anos. A cintilografia renal, por exemplo,
como será visto, foi implementada em nosso serviço em meados da década de
1980, tornando-se disponível para todos os pacientes após 1990.
4.4.1 Exame físico
Na primeira consulta ambulatorial, os pacientes foram submetidos a
exame físico completo, incluindo-se mensuração de dados antropométricos,
mensuração da pressão arterial sistêmica, palpação abdominal e exame da
genitália. Todos foram acompanhados no Ambulatório da Unidade de
Nefrourologia Pediátrica do Hospital Bias Fortes, anexo do Hospital das Clínicas
da UFMG, trimestralmente nos dois primeiros anos após o diagnóstico do refluxo
e semestralmente até a alta da Unidade. Esse seguimento clínico foi flexível o
48
suficiente para se adaptar às condições clínicas dos pacientes. A medida da
pressão arterial sistêmica foi realizada em todas as consultas médicas.
4.4.2 Investigação por método de imagem
A avaliação por método de imagens do trato urinário foi obtida de
maneira seqüencial em todos os pacientes com infecção urinária comprovada ou
neonatos com dilatação da pelve renal, de acordo com o algoritmo apresentado
na FIG. 4.1.
Esse algoritmo foi adotado após a década de 1990. Evidentemente, as
condições clínicas dos pacientes foram fundamentais para se definir a melhor
abordagem de cada caso.
49
FIGURA 4.1 - Algoritmo para a avaliação de seguimento do paciente com refluxo
vesicoureteral.
US: ultra-sonografia; UCM: uretrocistografia miccional; DMSA: cintilografia renal estática; CRD:
cistografia radioisotópica direta.
4.4.2.1 Ultra-sonografias seqüenciais
O primeiro estudo ultra-sonográfico foi realizado após a admissão. Os
exames foram feitos em equipamento Siemens (Sonoline Prima SLC, Erlangen,
Germany), utilizando-se transdutores de 3 e 5MHz, na posição supina. A
mensuração foi obtida nas seções longitudinais e transversais de ambos os rins.
As seguintes mensurações renais foram registradas: comprimento no corte
longitudinal, diâmetro transversal e ântero-posterior dos rins no corte transversal.
US anual DMSA/CRD 3/3 anos
exame clínico 3 / 3 meses até 2 anos
e depois controle semestral
Seguimento clínico / imagens
DMSA
RVU primário
US / UCM
ITU / hidronefrose fetal
50
O volume renal foi calculado de acordo com a fórmula proposta por Han e
Babcock (1985). Na FIG. 4.2 podem ser observadas, de forma esquemática, as
mensurações dos rins e das pelves renais. As dimensões renais obtidas de forma
seqüencial foram plotadas nos gráficos de crescimento renal (comprimento renal
versus idade, volume renal versus idade), de acordo com os padrões de
referência descritos por Han e Babcock.
FIGURA 4.2 - Dimensões da pelve e das unidades renais
mensuradas pela ultra-sonografia.
(a) diâmetro ântero-posterior da pelve renal; (b) diâmetro transversal
da pelve renal; (c) diâmetro longitudinal da pelve renal; (d) diâmetro
ântero-posterior do rim; (e) diâmetro transversal do rim; (f) diâmetro
longitudinal do rim; (g) espessura do parênquima renal.
4.4.2.2 Uretrocistografia miccional
O exame contrastado do trato urinário inferior foi obtido após o
tratamento da infecção urinária ou, nos casos de hidronefrose fetal, no primeiro
mês de vida, sempre precedido de cobertura antibacteriana preventiva e realizado
51
no Serviço de Radiologia do Hospital das Clínicas da UFMG, segundo técnicas e
normas padronizadas.
4.4.2.3 Cintilografia renal
A morfologia do parênquima renal foi avaliada, além da ultra-sonografia,
pelo
99m
Tc-DMSA, para quantificar sua captação. Os estudos foram feitos após
dois meses do episódio de infecção urinária ou, para os lactentes, após o primeiro
mês de vida. Os estudos cintilográficos foram realizados nos setores de Medicina
Nuclear do Hospital Felício Rocho e da Santa Casa de Misericórdia de Belo
Horizonte-MG, conforme técnicas e normas padronizadas. A avaliação da lesão
renal foi feita por examinadores que desconheciam a evolução clínica do
paciente.
4.4.3 Exames laboratoriais
4.4.3.1 Urina rotina e urocultura
Amostras de urina de todos os pacientes foram obtidas para urinálise e
cultura na admissão e, subseqüentemente, a cada consulta médica ou quando
havia suspeita clínica de infecção do trato urinário. Os exames foram realizados
no Laboratório Central do Hospital das Clínicas da UFMG, com técnicas
padronizadas. Piúria significativa foi definida como o encontro de mais de
52
cinco leucócitos por campo no microscópio 400x e a urocultura foi considerada
positiva quando a contagem de colônias de bactérias gram negativas foi
> 10
5
UFC/mL.
4.4.3.2 Dosagem de uréia e creatinina séricas
Os testes da função renal sérica foram adiados até 72 horas de vida e a
função glomerular foi estimada de acordo com a fórmula proposta por Schwartz et
al. (1976,1985).
Clearance de creatinina estimado (mL/min/1,73m
2
) =
k x estatura(cm)/creatinina sérica(mg/dL)
Novas mensurações dos níveis de uréia e creatinina séricas foram
seqüencialmente obtidas durante o seguimento.
4.4.4 Conduta clínica
Os dados clínicos referentes foram registrados em protocolo próprio. O
tratamento clínico foi indicado para todas as crianças. Basicamente, apenas
medicamento antibacteriano preventivo de infecção do trato urinário foi instituído.
Utilizou-se a cefalosporina de primeira geração (50 mg/dia) nos dois primeiros
meses de vida para os casos de diagnóstico fetal. Após essa faixa etária, foi
instituída a profilaxia com sulfametoxazol+trimetoprim (2mg/kg/dia de trimetoprim)
53
ou nitrofurantoína (2mg/kg/dia) em dose única diária. A quimoprofilaxia foi mantida
até a resolução do RVU ou, para os casos sem infecção urinária de repetição e
sem outros fatores de risco, até aproximadamente cinco anos de idade.
A cada retorno do paciente, foram avaliados: crescimento pôndero-
estatural, evolução clínica, pressão arterial sistêmica, adesão ao uso do
medicamento antibacteriano preventivo e presença ou não de infecção do trato
urinário (urina rotina e urocultura). A avaliação da função renal (por meio da
dosagem de uréia e de creatinina séricas) foi obtida semestralmente no primeiro
ano de vida e, após esse período, anualmente ou mais freqüentemente, conforme
a exigência clínica.
4.5 Análise estatística
O estudo foi subdivido em quatro partes:
a) análise do curso clínico das crianças com RVU;
b) análise dos possíveis fatores preditivos da resolução do RVU;
c) análise das diferenças do refluxo, de acordo com o sexo da criança;
d) análise do curso clínico das crianças com RVU fetal.
No primeiro e no quarto estudos, relativos à descrição do curso clínico
das crianças com RVU, utilizou-se análise estatística com base na apresentação
descritiva dos dados, empregando-se medidas-síntese como a média e o desvio-
padrão (DP), além da distribuição percentual das variáveis categóricas.
54
A segunda parte baseou-se inicialmente na análise de sobrevida,
realizada pelo método de Kaplan-Meier, com o objetivo de se avaliar a resolução
do RVU. A variável-resposta considerada para essa análise foi o tempo em que
houve involução completa do refluxo. As possíveis variáveis explanatórias foram
avaliadas considerando-se ponto zero a data do diagnóstico do refluxo.
Primeiramente, foi realizada a análise univariada adotando-se o estimador do
produto-limite de Kaplan-Meier para a função de sobrevida e os testes não
paramétricos. A diferença entre os grupos foi avaliada pelo teste de log-rank
(bicaudal), com distribuição de referência do qui-quadrado. Todas as variáveis
prognósticas que se demonstraram associadas aos eventos adversos,
considerando-se p < 0,25, foram incluídas na análise multivariada.
Na análise multivariada, foi empregado o modelo de regressão de Cox
para estimar as razões de risco (hazard ratios) da ocorrência dos três desfechos
estudados. No modelo de Cox, o conceito de risco em um tempo t, expresso
como h(t), é a probabilidade de o paciente vivenciar o evento (morte, recidiva,
etc.) em t, dado que ele sobreviveu até o tempo t. Esse modelo de regressão
presume que a razão de risco (hazard rate), h(t), pode ser modelada como uma
função log-linear de diferentes co-variáveis, como:
log h(t) = a(t) + b1x1 + b2x2 + ..... + bnxn
onde h(t) é a função de risco dependente do tempo e das co-variáveis; a(t) é a
parte da função dependente somente do tempo, correspondendo ao risco para o
indivíduo cujas co-variáveis assumem o valor zero; os coeficientes b1, b2,..., bn
são estimados por máxima verossimilhança parcial e representam a influência das
diversas co-variáveis “x” na razão de riscos.
55
O método empregado na análise multivariada foi a inclusão inicial de
todas as variáveis significativas na análise univariada e a exclusão, uma a uma,
daquelas que não apresentaram contribuição significativa para o modelo
(backward elimination). Foram excluídas todas as que não causaram redução
significativa na razão de verossimilhança, considerando-se p < 0,25. Nessa
estratégia, foram seguidos os princípios delineados por Greenland.
O modelo de Cox pressupõe que os riscos para diferentes conjuntos de
co-variáveis mantêm-se proporcionais ao longo do tempo de observação. O
pressuposto de proporcionalidade foi verificado graficamente, empregando-se o
gráfico do log-menos-log [S(t)] versus o tempo para cada variável estudada. Para
verificar a proporcionalidade, foi utilizado o programa KMSURV.
Na terceira parte do estudo, foram avaliadas as diferenças do refluxo
entre os sexos. Dado que o sexo é uma variável resposta dicotômica, não tempo-
dependente, o modelo utilizado foi o de análise de regressão logística. O modelo
logístico pode ser expresso pela transformação logística, na equação:
log [p (x) / 1 - p (x)] = bo + b1x1 + b2x2 + ..... + bnxn
onde log [p/ 1 – p] é o logaritmo de chance (logit) e os coeficientes b1, b2,..., bn
são estimados por máxima verossimilhança parcial e representam os logaritmos
das razões de chance para cada co-variável, após ajustamento para as demais
variáveis.
A metodologia empregada foi a mesma da análise de sobrevida descrita
anteriormente. Para cada estrato obteve-se um modelo de regressão não-
condicional. Todos os cálculos e modelos foram obtidos no pacote estatístico
SPSS (2001). Para serem incluídas no modelo, as variáveis foram previamente
testadas em uma análise univariada, utilizando-se o teste de qui-quadrado para
56
as variáveis dicotômicas. As variáveis contínuas foram estratificadas
empregando-se a mesma metodologia descrita anteriormente. As variáveis
identificadas na análise univariada como estando associadas à presença de
obstrução uretral, considerando-se p < 0,25, foram incluídas na análise
multivariada. Os cálculos foram efetuados com o programa STATCALC do pacote
estatístico EPINFO6. Somente as variáveis que mantiveram associação
independente com a presença de obstrução uretral, com p < 0,05, foram mantidas
no modelo final. A metodologia para a exclusão das variáveis foi a retirada do
modelo, uma a uma, daquelas que menos contribuíam para a resposta final. Após
a obtenção do modelo final, foi testada a ocorrência de possíveis interações.
4.6 Metodologia da revisão da literatura
O levantamento bibliográfico e a leitura crítica dos estudos comentados
na revisão de literatura foram realizados desde a fase inicial deste trabalho e
continuados ao longo de todo o seu desenvolvimento. A base de consulta da
literatura pertinente a este estudo foi a MEDLINE, consultada através da internet,
via U.S. National Library of Medicine, no seguinte endereço:
http://www.ncbi.nlm.nin.gov/PubMed/.
Inicialmente, foram utilizadas as seguintes palavras-chave:
vesicoureteral reflux, reflux nephropathy, hydronephrosis, fetal, echography,
abnormalities, diagnosis, antenatal. A pesquisa ateve-se às revistas médicas
disponíveis nas bases de dados da BIREME, COMUT e UFMG. Posteriormente,
no desenvolvimento do estudo, a pesquisa via MEDLINE foi se tornando mais
57
específica, limitando-se ao escopo dos fatores prognósticos. Algumas das
palavras-chave utilizadas nessa segunda fase foram: elimination dysfunctional
sybdrome, prognosis, chronic renal failure, hypertention, chronic kidney disease.
4.7 Metodologia das referências
Para as citações do texto, foi utilizado o sistema denominado
Vancouver, elaborado por um grupo de editores das principais publicações
biomédicas internacionais na cidade de Vancouver, no Canadá, em 1979, e
atualizado em 2004 (Uniform requirements for manuscripts submitted to
biomedical journals: writing and editing for biomedical publication -
www.ICMJE.org).
4.8 Parecer Ético
Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa com
Humanos da Universidade Federal de Minas Gerais (ANEXO A).
58
5 CASUÍSTICA
5.1 Estudo retrospectivo da coorte de 739 crianças com rfluxo vesicoureteral
primário. Artigo publicado no Jornal Brasileiro de Nefrologia (v.27,p.110-
115,2005)
Retrospective cohort study of 739 children with primary vesicoureteral reflux
José Maria Penido SIlva
1
, Eduardo A. Oliveira
1
, José S. S. Diniz
2
Mariana A
Vasconcelos
3
, Renata M. Vergara
3
, Flávia Silveira
3
, Daniela Espírito Santo
4
,
Paulo Emílio C. Almeida
5
1
Professor-Adjunto - Doutor - Unidade de Nefrologia Pediátrica – HC-UFMG
2
Professor-Emérito - Livre-docente - Unidade de Nefrologia Pediátrica – HC-
UFMG
3
Bolsistas de iniciação científica – CNPq - UFMG
4
Aluno da graduação da Faculdade de Medicina – UFMG
5
Aluno da graduação da Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais -
FCMMG
Hospital das Clínicas - Universidade Federal de Minas Gerais,
Belo Horizonte, MG, Brasil
Correspondência
Eduardo A. Oliveira
Rua Engenheiro Amaro Lanari 389 /501
Belo Horizonte - Minas Gerais
E - mail: eduolive@medicina.ufmg.br
Fax: (031) - 31 - 3222-3584
59
Resumo
Objetivo: descrever as características clínicas, laboratoriais e
radiológicas de pacientes com refluxo vesicoureteral primário (RVU) e avaliar o
curso clínico. Métodos: dados foram obtidos retrospectivamente dos prontuários
dos pacientes com RVU encaminhados entre 1969 e 2004. Foram registrados os
dados: sexo, idade do diagnóstico da infecção urinária (ITU) e do refluxo
vesicoureteral, pressão arterial, surtos de ITU, níveis de uréia e creatinina, tempo
de seguimento e a evolução do refluxo. Os seguintes exames de imagem foram
obtidos: ultra-sonografia (US), uretrocistografia miccional (UCM) e cintilografia
renal. Para a comparação de proporções, foi utilizado o teste do qui-quadrado.
Foram calculados odds ratio (OR) e intervalo de confiança a 95% (IC95%) para a
comparação de risco. Resultados: um total de 739 pacientes foi incluído na
análise. Houve predomínio do sexo feminino (71%) e da cor branca (80%). A
apresentação clínica inicial mais freqüente foi ITU (92,4%). O RVU foi bilateral em
385 (52%). Assim, um total de 1.124 unidades renais apresentou refluxo; 373
apresentaram cicatrizes renais na admissão. Do total de 739 pacientes, 677
(91,6%) foram abordados com tratamento conservador e 62 (8,4%) submetidos a
procedimento cirúrgico. Os pacientes foram acompanhados por um tempo médio
de 76 meses (DP = 55 meses). Durante o acompanhamento, 319 (43%) não
apresentaram surtos de ITU. Hipertensão arterial foi detectada em 21 (2,8%) e
insuficiência renal em 24 (3,2%) pacientes. Conclusão: o RVU é uma entidade
clínica heterogênea. Esta casuística mostrou que a conduta conservadora é
eficaz, mas, independentemente da abordagem inicial, esses pacientes devem
60
ser acompanhados até a idade adulta, especialmente aqueles com nefropatia do
refluxo.
Palavras-chave: Refluxo vesicoureteral. Infecção urinária. Cicatriz renal.
Hipertensão arterial. Insuficiência renal crônica.
Abstract
Objective: the aim of the study was describe the clinical, laboratory, and
radiological characteristics of primary vesicoureteral reflux (VUR) and evaluate the
clinical course of the disease. Methods: data were retrospectively registered from
patients with VUR referred to Pediatric Nephrology Unit between 1969 and 2004.
The following variables were recorded: gender, age of diagnosis, blood pressure,
urinary tract infections (UTI), serum renal function, follow-up time, and reflux
outcome. The following images were undertaken: ultrasonography (US), voiding
cystourethrography (VCUG), and renal scintigraphy. Chi-square test with Yates
correction was used for comparison of proportions. Relative risk (RR) and 95%
confidence intervals (95%CI) were used for comparison of groups. Results: a total
of 739 patients were included in the analysis. There was predominance of females
(71%) and white patients (80%). The clinical presentation more frequent was UTI
(92.4%). VUR was bilateral in 385 (52%) children. Thus, a total of 1,124 renal units
presented reflux; 373 presented renal damage at admission. Of 739 patients, 677
(91.6%) were clinical managed and 62 (8,4%) were undertaken surgical
procedures. The mean follow-up was 76 months (SD = 55). During the follow-up,
319 (43%) did not present any UTI. Hypertension was detected in 21 (2.8%) and
61
chronic renal insufficiency in 24 (3.2%) patients. Conclusion: VUR is a
heterogeneity urology malformation; our series suggested that clinical
management is efficient and safe. However, whatever the initial approach these
patients should be followed for a long-time, especially those with renal scarring.
Key words: Vesicoureteral reflux. Urinary tract infection. Renal scarring.
Hypertension. Chronic renal insufficiency.
Introdução
O refluxo vesicoureteral primário (RVU) é causado por uma
anormalidade estrutural da junção ureterovesical, caracterizada por segmento
submucoso anormalmente curto do ureter, permitindo ascensão da urina da
bexiga até os ureteres e os rins. Disfunção miccional também tem sido
considerada na etiologia do refluxo vesicoureteral congênito.
1
Estima-se que o
RVU ocorra em cerca de 1% da população pediátrica e em 30 a 40% das crianças
com infecção urinária.
2
O RVU é uma das principais causas de insuficiência renal
e hipertensão arterial em crianças e adolescentes.
3
Nos últimos anos, um melhor
conhecimento do curso clínico do RVU tem permitido abordagem mais racional e
eficaz desse problema.
O reconhecimento crescente da associação entre a infecção do trato
urinário e refluxo, o diagnóstico na investigação de hidronefrose fetal e a
avaliação de famílias afetadas têm permitido um aumento no diagnóstico precoce
do refluxo em lactentes.
4
Nesse contexto, o reconhecimento do refluxo em
pacientes com menos de um ano de idade intensifica a necessidade de estudos
62
clínicos delineados para avaliar o curso clínico da doença e identificar os
possíveis fatores preditivos de mau prognóstico.
O presente estudo consiste na análise retrospectiva de uma casuística
de crianças com RVU admitidas entre 1969 e 2004 na Unidade de Nefrologia
Pediátrica do HC-UFMG. Tem como principal objetivo descrever as características
clínicas, laboratoriais e radiológicas desses pacientes e avaliar preliminarmente o
curso clínico do refluxo vesicoureteral.
Pacientes e métodos
Os dados foram obtidos retrospectivamente dos prontuários dos
pacientes com RVU encaminhados à Unidade de Nefrologia Pediátrica - Hospital
das Clínicas – UFMG entre 1969 e 2004. Os pacientes foram admitidos para
investigação de infecção do trato urinário e outros sinais e sintomas, tais como
incontinência urinária e hidronefrose fetal. Para a análise, foram excluídos os
casos de refluxo secundário associados à válvula de uretra posterior, ureterocele,
bexiga neurogênica, entre outros.
Foram registrados os seguintes dados: sexo, idade de início dos
sintomas, do diagnóstico de infecção urinária e do diagnóstico do RVU, pressão
arterial, surtos de infecção urinária, presença de disfunção miccional, presença de
constipação intestinal, níveis séricos de uréia e creatinina, tempo de seguimento e
evolução do refluxo. A taxa de filtração glomerular foi obtida pelo método de
Schwartz et al.
5
A insuficiência renal crônica foi definida como taxa de filtração
glomerular < 70ml/min no último controle clínico e a insuficiência renal terminal
como taxa de filtração glomerular < 10ml/min ou necessidade de método de
63
substituição da função renal. A pressão arterial foi mensurada de acordo com as
recomendações do Working Group of the National High Blood Pressure Education
Program.
6
Definições de normalidade da pressão arterial e valores de referência
foram baseados no Second Task Force Report.
7
A disfunção miccional foi definida
como a presença de incontinência urinária diurna, sintomas de urgência
miccional, alterações na freqüência urinária associada a parâmetros ultra-
sonográficos sugestivos, incluindo-se aumento do volume residual de urina (>
10% da capacidade vesical esperada para o peso da criança) e o aumento da
capacidade vesical (> duas vezes o volume esperado para a idade).
8
Constipação
intestinal foi considerada pela presença de algum desses distúrbios do hábito
intestinal: diminuição na freqüência de evacuação (<= duas vezes por semana);
fezes endurecidas, ressecadas, em cíbalos; presença de dor, sangramento ou
esforço evacuatório; presença de escape fecal ou encoprese.
Foram obtidos US e UCM. O RVU foi classificado em cinco graus, de
acordo com o International Reflux Study Committe.
9
Para a análise estatística, o
refluxo também foi classificado em leve (graus I e II) e moderado/grave (III a V).
Para a avaliação das cicatrizes renais, foram realizadas, além da US, a urografia
excretora (UE) e o DMSA. Esses exames não foram uniformemente feitos em
todos os pacientes, principalmente devido à indisponibilidade da US e do DMSA
na década de 70 e início da década de 80. O método mais freqüente na admissão
foi o DMSA, realizada em 551 pacientes (75%), seguida da US em 96 casos
(13%) e UE em 92 pacientes (12%). O dano renal foi classificado em leve (apenas
cicatriz localizada), moderado (múltiplas cicatrizes) e grave (rim contraído).
10
64
Análise estatística
Para a realização do estudo, foi construído um banco de dados no
programa Epi Info, versão 6. Para a comparação de proporções, foi utilizado o
teste do qui-quadrado. Foram também calculados a odds ratio (OR) e o respectivo
intervalo de confiança a 95% (IC95%) para a comparação de risco entre os
grupos.
O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da UFMG em fevereiro de
2002.
Resultados
Dados clínicos na admissão
Um grupo de 739 pacientes com RVU foi admitido no período estudado,
sendo 23 (3,0%) entre 1969 e 1979, 141 (19,0%) entre 1980 e 1989 e 575
(78,0%) entre 1990 e 2004. Foram incluídos 529 pacientes (71,6%) do sexo
feminino e 585 (79,0%) da cor branca. A apresentação clínica inicial foi infecção
urinária em 683 casos (92,4%), hidronefrose fetal em 52 (7,0%) e disfunção
miccional/rastreamento familiar em apenas quatro (0,6%). Considerando-se
apenas os 683 casos cuja apresentação foi infecção urinária, a média de idade do
primeiro surto de infecção foi 15 meses (intervalo: 1m – 13 anos, DP = 1,6). A
média de idade do diagnóstico do RVU nos 739 pacientes incluídos na análise foi
de 2,3 anos (intervalo: 1m – 14 anos, DP = 1,5). Houve predomínio do diagnóstico
65
do RVU no sexo feminino em todas as faixas etárias, exceto no primeiro ano de
vida (GRÁF. 5.1.1).
Dados dos exames de imagem do trato urinário
O diagnóstico do refluxo foi obtido por meio da UCM em 735 (99,5%)
pacientes e pela cistografia radioisotópica direta (CRD) em apenas quatro (0,5%)
casos. O RVU foi unilateral em 354 pacientes (48,0%) e bilateral em 385 (52,0%).
Assim, um total de 1.124 unidades renais apresentou refluxo na admissão. A
distribuição do grau do refluxo foi: grau I (72 ; 6,5%), grau II (374 ; 33,3%), grau III
(349; 31,0%), grau IV (244; 21,7%) e grau V (77; 6,9%). Houve predomínio de
graus graves de refluxo no sexo masculino (X
2
= 55, p < 0,001). O GRÁF. 5.1.2
ilustra a distribuição do grau de refluxo de acordo com o sexo do paciente. Dos
739 pacientes, 64 (8,0%) apresentaram duplicação do sistema urinário excretor.
Do total de 1.114 unidades renais analisadas para a presença de lesão renal, 373
(33,5%) apresentaram cicatrizes renais na admissão. Houve forte associação
entre graus elevados de refluxo (IV e V) e a presença de lesão renal (p < 0,001).
Das 320 unidades com graus elevados de refluxo, 215 (67,0%) apresentaram
cicatrizes, em contraste com as 794 unidades com graus leves, em que apenas
158 (20,0%) apresentaram lesão à admissão (OR = 8, IC95% = 6 – 11). Houve
predomínio de lesão renal no sexo masculino, mas sem significância estatística:
38% (122/319) das unidades renais do sexo masculino apresentaram lesão renal,
cujo percentual atingiu 32,7% (261/729) - (p = 0,082). No entanto, houve
associação do sexo masculino com a presença de lesões renais moderadas a
graves (X2 = 7, p = 0,008).
66
Abordagem do refluxo vesicoureteral
Do total de 739 pacientes, 677 (91,6%) foram abordados clinicamente e
62 (8,4%) submetidos a procedimento cirúrgico. A droga profilática mais utilizada
foi sulfametoxazol + trimetoprim em 274 crianças, seguida de nitrofurantoína em
225. Outros 223 pacientes utilizaram mais de uma droga (não simultaneamente).
Em 526 foi possível precisar o tempo de uso da profilaxia. O tempo médio foi de
49 meses (DP = 33) e a mediana de 43,7 meses (2–172 meses).
O procedimento cirúrgico mais freqüente foi o reimplante ureteral em 45
casos (73%), seguido da nefrectomia em nove (14,5%), derivação do trato urinário
em sete (11,3%) e heminefrectomia em apenas um caso de duplicação do
sistema excretor. A média de idade da cirurgia foi de 39 meses (DP 22), variando
de 20 dias de vida a 11 anos). O tratamento cirúrgico foi relativamente mais
freqüente na primeira década do estudo. Dos 23 pacientes admitidos entre 69 e
79, 12 (52,0%) foram submetidos à cirurgia, enquanto nas décadas de 80-89 e
90-04 esse percentual foi de 15,0 e 5,0%, respectivamente.
Progressão do refluxo vesicoureteral
O tempo médio de seguimento foi de 76 meses (DP 56). A mediana de
seguimento foi de 68 meses (2–411 meses). Do total de 677 pacientes abordados
com tratamento conservador, 504 (74,4%) foram submetidos pelos menos a dois
exames para avaliação da progressão do refluxo. Houve perda de seguimento em
116 pacientes (17,0%) e 57 (8,4%) não foram acompanhados por tempo
suficiente para a realização de dois exames de imagem. Dos 504 pacientes em
67
que foi possível a avaliação da progressão do refluxo, 272 apresentaram refluxo
bilateral; assim, foi avaliado um total de 776 unidades renais. No GRÁF. 5.1.3
pode-se avaliar o percentual de involução do refluxo de acordo com o grau de
refluxo. Unidades renais com grau I na admissão apresentaram percentual de
84% de cura, grau II 65%, grau III 50% e entre os graus mais elevados (IV/V) 22%
desapareceram. Os graus leves de refluxo (I/II) tiveram cinco vezes mais chances
de involuir completamente durante o seguimento (OR = 5,4, IC95% = 4–8). Das
331 unidades com graus leves de refluxo, em 258 (78,0%) o refluxo desapareceu;
por outro lado, de 441 unidades com graus elevados, em apenas 168 (38,0%) o
refluxo involuiu completamente.
Seguimento
Os pacientes foram acompanhados por um tempo variável de dois a
411 meses, média de 76 meses (DP = 55 meses) e mediana de 68. Do total de
739 pacientes, 319 (43,0%) não tiveram surto de infecção urinária durante o
tempo de acompanhamento e 420 (57,0%) apresentaram pelo menos um
episódio. Dos 420 com recidivas de infecção urinária, 137 (32,0%) exibiram
apenas um episódio e 89 (21,0%) dois surtos de infecção urinária durante o
seguimento. Considerando-se a amostra como um todo, 545 (74%) das crianças
apresentaram dois ou menos episódios de infecção urinária durante o
seguimento. A recidiva de infecção urinária foi mas freqüente no sexo feminino.
Das 523 meninas acompanhadas, 317 (60,0%) tiveram infecção urinária,
enquanto apenas 103 (47,0%) dos 216 meninos mostraram algum surto de ITU
(OR = 1,7, IC95% = 1,2 – 2,3, p = 0,001). Foi também mais freqüente nas
68
crianças com disfunção miccional, embora com significância estatística marginal
(OR = 1,45, IC95% = 0,94 – 2,25, p = 0,06). Os pacientes com constipação
intestinal tiveram mais risco de infecção urinária (OR = 1,67, IC95% = 1,05 – 2,7,
p = 0,02). No entanto, a probabilidade de recidiva não foi maior para graus
elevados de refluxo (OR = 1,06, IC95% = 0,77 – 1,46, p =0,85) e não esteve
associada à presença de cicatrizes renais na admissão (OR = 1,02, IC95% =
0,75 – 1,38, p = 0,89).
A pressão arterial sistólica foi mensurada em 714 pacientes na
admissão. Destes, 640 (89,6%) apresentaram pressão arterial baixo do percentil
90, 26 (3,7%) entre 90 e 95 e 48 (6,7%) acima do percentil 95. A pressão arterial
diastólica foi mensurada em 710 pacientes na admissão, dos quais 646 (91%)
apresentaram pressão arterial baixo do percentil 90, 29 (4,0%) entre 90 e 95 e 35
(5,0%) acima do percentil 95. Durante o seguimento, hipertensão arterial foi
detectada em 21 (2,8%) dos 735 pacientes analisados. Na admissão, 20 (2,7%)
apresentaram insuficiência renal, enquanto no final do seguimento esse
percentual atingiu 3,2% (24/739). Entre os 24 pacientes com insuficiência renal
crônica, a média de creatinina sérica foi de 4,1mg/dl (DP = 3,7) e a média da taxa
de filtração glomerular foi de 35ml/min (DP = 20,7). Cinco pacientes
desenvolveram insuficiência renal terminal.
Discussão
O presente estudo descreveu uma coorte de pacientes com refluxo
vesicoureteral primário acompanhados por um longo período de tempo por uma
mesma equipe médica. O RVU tem sido objeto de vários estudos clínicos e
69
experimentais nas últimas três décadas. Nesse período, alguns avanços têm sido
obtidos no reconhecimento da história natural da doença e na bem estabelecida
tendência à resolução espontânea do refluxo. A abordagem do refluxo tem sido
aprimorada, especialmente com a realização de ensaios clínicos randomizados,
procurando-se discernir a melhor opção terapêutica para o refluxo grave.
11,12,13,14
Os dados foram provenientes de extensa série de crianças e adolescentes com
RVU admitidos em um único centro por aproximadamente 30 anos.
Algumas das limitações da presente pesquisa estão relacionadas com
seu desenho clínico. Trata-se de estudo retrospectivo, envolvendo observação
por longo período de tempo e com informações recuperadas de prontuários
médicos. Assim, é inevitável que algumas condutas tenham sido modificadas ao
longo do período de observação. Por exemplo, a avaliação das cicatrizes renais
por meio da cintilografia renal somente se tornou disponível após o final da
década de 80 e, assim, houve nítido aumento na sensibilidade de detecção da
lesão renal.
15
Por outro lado, alguns pontos positivos do estudo devem ser
ressaltados: trata-se da maior série de crianças e adolescentes com RVU já
descrita em nosso meio; os protocolos clínicos utilizados foram homogêneos e a
equipe médica foi a mesma durante todo o período de seguimento.
Os dados clínicos foram semelhantes a vários outros estudos
descritivos nos quais houve também predominância do sexo feminino e de
pacientes de cor branca. Skoog et al.
16
relataram uma série de 545 crianças com
RVU, sendo 467 (86%) do sexo feminino e 494 (90%) da cor branca. No
International Reflux Study in Children (IRSC), dos 452 pacientes admitidos,
apenas 20% eram do sexo masculino.
17
Em nossa série, a média de idade do
diagnóstico foi de 29 meses, sendo esse achado também comparável a outras
70
grandes séries de refluxo.
16,18
Houve, nesta casuística, grande preponderância de
diagnóstico obtido na investigação após infecção urinária, embora 7% dos casos
tenham sido constituídos de refluxo fetal.
No presente estudo, praticamente metade dos pacientes apresentou
refluxo bilateral e predominou graus leves a moderados (71%). Skoog et al.
16
mostraram o percentual de 92% de graus leves a moderados de refluxo em 844
unidades estudadas. Graus leves tiveram cinco vezes mais probabilidades de
desaparecerem durante o seguimento. Estudos clínicos têm mostrado a tendência
à resolução espontânea, sendo o tempo inversamente proporcional à gravidade
do refluxo. Edwards et al.
19
relataram, em um estudo envolvendo 75 crianças
seguidas por sete a 15 anos, a resolução do refluxo em 89, 86, 83 e 41% para os
graus I, II, III, IV, respectivamente. Arant et al.,
20
analisando dados do South West
Pediatric Nephrology Study Group, demonstraram que após cinco anos de
seguimento houve resolução de 80% dos refluxos grau II e 46% das unidades
com grau III, resultados similares aos da presente casuística.
Na admissão, 33,5% das unidades renais apresentaram algum grau de
lesão renal. O risco de cicatrizes renais foi oito vezes maior nos pacientes com
graus elevados de refluxo (IV e V). Outros estudos também demonstraram
associação entre grau de refluxo mais grave e lesão renal, especialmente nas
séries de pacientes diagnosticados na investigação de hidronefrose fetal.
10,21
Yeung et al.
22
relataram, ao acompanharem 155 lactentes (236 unidades) com
diagnóstico fetal do refluxo, 78 unidades com lesão renal, sendo 71 (91%)
associados a refluxo grave (graus IV e V).
Nesta série, 319 (43%) pacientes não apresentaram surto de infecção
urinária durante o tempo de acompanhamento. Considerando-se todos os
71
pacientes, 74% apresentaram dois ou menos surtos após admissão em nossa
Unidade. O objetivo do uso prolongado de antibiótico profilático nas crianças com
refluxo tem sido impedir a recorrência de pielonefrites e, conseqüentemente, a
ocorrência de lesão renal. Essa abordagem tem sido largamente recomendada
após o clássico estudo de Edwars et al.,
19
no qual apenas duas cicatrizes foram
observadas durante o seguimento de 75 pacientes. Entretanto, resultados de
estudos mais recentes levantaram controvérsias em relação à eficácia do
tratamento do refluxo.
23
Olbing et al.
24
relataram dados do IRSC após 10 anos de seguimento.
Das 306 crianças randomizadas, 302 (153 tratamento clínico, 149 cirúrgico) foram
analisadas por urografia excretora após cinco anos de seguimento. Cicatrizes
desenvolveram-se em 19 crianças tratadas clinicamente e em 21 submetidas à
cirurgia. Em nossa Unidade, adota-se a abordagem clínica na admissão para
todos os pacientes, sendo o reimplante ureteral reservado para casos específicos,
especialmente nos últimos 15 anos. Recentemente, Wheeler et al.
25
fizeram uma
metanálise de sete ensaios clínicos envolvendo 859 crianças, comparando
antibiótico profilático com a correção cirúrgica do refluxo e um estudo comparando
antibiótico profilático e nenhum tratamento. Os resultados da metanálise não
mostraram superioridade da abordagem cirúrgica, a não ser um pequeno efeito
em reduzir surtos de infecção urinária febril. Segundo a estimativa do estudo,
seriam necessários nove reimplantes para prevenir um episódio de infecção
urinária febril sem qualquer impacto na ocorrência de lesão renal.
O relativo bom prognóstico do RVU primário em nossa série confirma o
curso clínico relatado por outras séries. Hipertensão foi observada em 21 (2,8%)
dos pacientes e insuficiência renal crônica em 24 (3,2%). A hipertensão afeta de 5
72
a 27% das crianças com nefropatia do refluxo, de acordo com diversas séries
publicadas.
26,27
Nefropatia é uma causa reconhecida de insuficiência renal
crônica. Dados dos registros de diálise e transplante de diversos continentes
mostram que o RVU responde por 5 a 12% dos pacientes admitidos nesses
programas.
3
No estudo de Smellie et al.
14
com seguimento a longo prazo (10–41
anos) de 226 pacientes, 20 (9%) tiveram hipertensão e seis (4%) insuficiência
renal crônica. Esses dados mostram que o seguimento prolongado é essencial
para prevenção, identificação precoce e tratamento das conseqüências do refluxo.
Concluindo, nossos dados reafirmam que o RVU primário é uma
entidade clínica heterogênea; a maioria das crianças apresentou refluxo de grau
leve e com alto índice de resolução espontânea. Contudo, uma proporção
importante desses pacientes apresentou refluxo de grau elevado e já com lesão
renal significativa na admissão. Esta casuística mostrou que a conduta
conservadora é eficaz, mas, independentemente da abordagem inicial, esses
pacientes devem ser acompanhados até a idade adulta, especialmente aqueles
com nefropatia do refluxo. São necessários novos estudos controlados para se
definir uma abordagem específica para cada paciente, de acordo com o risco de
complicações do refluxo.
Agradecimentos
Este estudo contou com o apoio das seguintes instituições: CNPq,
FAPEMIG e Pró-Reitoria de Pós-Graduação-UFMG. Na primeira fase da coleta
dos dados, foi importante a participação das então alunas da graduação: Mariana
R. Pimenta, Samana B. Vieira e Carolina C. Matos.
73
Referências
1. Greenfield SP, Wan J. The relationship between dysfunctional voiding and
congenital vesicoureteral reflux. Curr Opin Urol 2000; 10:607-10.
2. Belman AB. Vesicoureteral reflux. Pediatr Clin North Am 1997; 44:1171-90.
3. Dillon MJ, Goonasekera CD. Reflux nephropathy. J Am Soc Nephrol 1998;
9:2377-83.
4. Cooper CS, Austin JC. Vesicoureteral reflux: who benefits from surgery? Urol
Clin North Am 2004; 31:535-41, x.
5. Schwartz GJ, Brion LP, Spitzer A. The use of plasma creatinine concentration
for estimating glomerular filtration rate in infants, children, and adolescents.
Pediatr Clin North Am 1987; 34:571-90.
6. Update on the 1987 Task Force Report on high blood pressure in children and
adolescents: A working group report from the National High Blood Pressure
Education Program. Pediatrics 1996; 98:649 - 657.
7. Report of the Second Task Force on Blood Pressure Control in Children--1987.
Task Force on Blood Pressure Control in Children. Pediatrics 1987; 79:1-25.
8. Filgueiras MF, Lima EM, Sanchez TM et al. Bladder dysfunction: diagnosis with
dynamic US. Radiology 2003; 227:340-4.
9. Lebowitz RL, Olbing H, Parkkulainen KV et al. International system of
radiographic grading of vesicoureteric reflux. International Reflux Study in
Children. Pediatr Radiol 1985; 15:105-9.
10. Anderson PA, Rickwood AM. Features of primary vesicoureteric reflux
detected by prenatal sonography. Br J Urol 1991; 67:267-71.
11. Weiss R, Duckett J, Spitzer A. Results of a randomized clinical trial of medical
versus surgical management of infants and children with grades III and IV
primary vesicoureteral reflux (United States). The International Reflux Study in
Children. J Urol 1992; 148:1667-73.
12. Medical versus surgical treatment of primary vesicoureteral reflux: report of the
International Reflux Study Committee. Pediatrics 1981; 67:392-400.
13.Prospective trial of operative versus non-operative treatment of severe
vesicoureteric reflux: two years' observation in 96 children. Br Med J 1983;
287:171-4.
74
14. Smellie JM, Barratt TM, Chantler C et al. Medical versus surgical treatment in
children with severe bilateral vesicoureteric reflux and bilateral nephropathy: a
randomised trial. Lancet 2001; 357:1329-33.
15. Goldraich NP, Ramos OL, Goldraich IH. Urography versus DMSA scan in
children with vesicoureteric reflux. Pediatr Nephrol 1989; 3:1-5.
16. Skoog SJ, Belman AB, Majd M. A nonsurgical approach to the management of
primary vesicoureteral reflux. J Urol 1987; 138:941-6.
17. Weiss R, Tamminen-Mobius T, Koskimies O et al. Characteristics at entry of
children with severe primary vesicoureteral reflux recruited for a multicenter,
international therapeutic trial comparing medical and surgical management. The
International Reflux Study in Children. J Urol 1992; 148:1644-9.
18. Ozen HA, Whitaker RH. Does the severity of presentation in children with
vesicoureteric reflux relate to the severity of the disease or the need for
operation? Br J Urol 1987; 60:110-2.
19. Edwards D, Normand IC, Prescod N et al. Disappearance of vesicoureteric
reflux during long-term prophylaxis of urinary tract infection in children. Br Med J
1977; 2:285-8.
20. Arant BS, Jr. Medical management of mild and moderate vesicoureteral reflux:
followup studies of infants and young children. A preliminary report of the
Southwest Pediatric Nephrology Study Group. J Urol 1992; 148:1683-7.
21. Marra G, Barbieri G, Dell'Agnola CA et al. Congenital renal damage associated
with primary vesicoureteral reflux detected prenatally in male infants. J Pediatr
1994; 124:726-30.
22. Yeung CK, Godley ML, Dhillon HK et al. The characteristics of primary vesico-
ureteric reflux in male and female infants with pre-natal hydronephrosis. Br J
Urol 1997; 80:319-27.
23. Garin EH, Campos A, Homsy Y. Primary vesicoureteral reflux: review of
current concepts. Pediatr Nephrol 1998; 12:249-56.
24. Olbing H, Smellie JM, Jodal U et al. New renal scars in children with severe
VUR: a 10-year study of randomized treatment. Pediatr Nephrol 2003;18:1128-
31.
25. Wheeler D, Vimalachandra D, Hodson EM et al. Antibiotics and surgery for
vesicoureteric reflux: a meta-analysis of randomised controlled trials. Arch Dis
Child 2003; 88:688-94.
26. Bailey RR. The relationship of vesico-ureteric reflux to urinary tract infection
and chronic pyelonephritis-reflux nephropathy. Clin Nephrol 1973; 1:132-41.
75
27. Wallace DM, Rothwell DL, Williams DI. The long-term follow-up of surgically
treated vesicoureteric reflux. Br J Urol 1978; 50:479-84.
GRÁFICO 5.1.1 - Distribuição da idade do diagnóstico do RVU em 739 crianças,
de acordo com o sexo.
GRÁFICO 5.1.2 - Distribuição do grau do refluxo de acordo com o sexo.
76
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
Resolução do RVU
I/II
III
IV/V
Grau refluxo inicial
GRÁFICO 5.1.3 - Resolução do refluxo durante o seguimento, de acordo com o
grau inicial.
77
6 RESULTADOS
6.1 Clinical course of 735 children and adolescents with primary vesicoureteral
reflux. Artigo submetido ao Journal of Pediatrics (novembro de 2005)
Running title: Clinical course of primary vesicoureteral reflux
José Maria Penido Silva
1
, PhD, José Silvério Santos Diniz
1
, PhD, Eleonora
Moreira Lima1, PhD, Luís Sérgio Bahia Cardoso1, M.D, Mariana Affonso
Vasconcelos
2, M.D.,
Eduardo Araújo Oliveira
1
PhD,
1
Pediatric Nephrourology Unit,
2
CNPq fellowship
Department of Pediatrics, Hosital das Clinicas, Federal University of Minas Gerais
Belo Horizonte, MG, Brazil
Key words: reflux nephropathy - urinary tract infection – chronic renal failure –
hypertension – prognosis
Acknowledgements
This study was partially supported by CNPq (Brazilian National
Research Council), Pró-Reitoria de Pesquisa (UFMG), and FAPEMIG. M.A.V. was
the recipient of a CNPq scholarship.
Correspondence
Eduardo Araújo de Oliveira
Rua Engenheiro Amaro Lanari 389 / 501
Belo Horizonte - Minas Gerais
Postal Code: 30.310.580
E - mail : eduolive@medicina.ufmg.br
78
Abstract
Objective: the purpose of this study was to report the clinical course of
children with primary vesicoureteral reflux (VUR). Study design: a retrospective
cohort study of 735 patients with VUR admitted to a single tertiary unit between
1970 and 2004. Patients were followed up for a mean time of 76 months (6 to 411
months). The events of interest were reflux resolution, renal damage, urinary tract
infection (UTI), chronic renal failure (CRF), and hypertension. Survival analysis
was performed in order to evaluate reflux resolution and CRF. Results: VUR was
bilateral in 381 (51,8%) patients. Renal damage was detected at admission in 319
patients (43,4%). Continuous low dose antibiotic prophylaxis was administered to
624 patients (91,2%); 499 (73%) patients presented no UTI or fewer than three
episodes. Twenty patients (3%) presented hypertension. It was estimated for the
series as a whole that the probability of CRF was 5% at 10 years after diagnosis of
VUR; for children diagnosed after 1990 the probability of CRF was only 2%.
Conclusions: impairment of renal function occurred in patients with severe bilateral
reflux or in patients with contralateral renal dysplasia. There has been an
improvement of prognosis for patients diagnosed in the last 15 years.
Introduction
79
Primary vesicoureteral reflux (VUR) has long been recognized as a
major child and public health problem.
1
According to various published estimates,
VUR is present in 29–50% of children with urinary tract infection (UTI) and in
approximately 10% of infants with antenatal hydronephrosis.
2,3
VUR is a
congenital anomaly that increases the risk of repeated pyelonephritis, and
consequently can result in renal scarring, renin-mediated hypertension, and in
some cases renal insufficiency.
4
Over the last 30 years there has been a continuous advance in the
understanding of the pathophysiology and natural history of VUR. However, there
are still many controversies regarding the treatment of reflux.
5
It has taken several
decades for the management of VUR to evolve to a point whereby it is accepted
that reflux can be managed nonsurgically.
6
Scarce attention was paid to medical
management of VUR before 1980, with the exception of the elegant studies by
Smellie et al.
7,8
In 1997, the American Urological Association established a
Pediatric Vesicoureteral Reflux Guidelines Panel with the aim to survey the
literature regarding available methods for treating VUR. They recommended
continuous antibiotic prophylaxis as the initial treatment for most children.
9
However, they also recognized that there is little information regarding health
outcome pertaining to reflux, including UTI, hypertension, CRF, somatic growth
and others.
The aim of this retrospective cohort study was to contribute to the
knowledge about the clinical course of primary VUR followed on a medium-long-
term basis.
80
Patients and methods
Patients
In this retrospective cohort study, the records of 735 patients diagnosed
with primary VUR who were admitted at the Pediatric Nephrourology Unit of the
University Hospital (UFMG, Belo Horizonte, Brazil) between 1970 and 2004 were
reviewed. Four patients were excluded from analysis because the initial exam was
a direct isotope cystogram.
Baseline data
At admission, all children were maintained on antibiotic prophylaxis
consisting of 1-2mg/kg trimethoprim or 1-2mg/kg nitrofurantoin as a single daily
dose. Reflux grade was classified on first voiding cystourethrography (VCUG)
according to the system proposed by the International Reflux Study Committee.
10
The following variables were analyzed: race, age at diagnosis, clinical presentation
(fetal hydronephrosis/UTI), unilateral/bilateral reflux, VUR grade, renal damage
(absence/presence), renal function, constipation, and dysfunctional voiding.
Dysfunctional voiding was defined by the presence of daytime incontinence,
symptoms of urgency and frequency associated with sonography parameters
including residual urine (more than 20% of bladder capacity) and large bladder
capacity (more than twice the expected normal value for age).
11
The presence of
81
dysfunctional voiding in patients enrolled up to 1990 was defined only by clinical
history because comprehensive sonography was not available. When
dysfunctional elimination syndrome was identified, specific treatment was
instituted, including regular fluid intake, anticholinergic medication, behavioral
medication program, and a combination of dietary manipulation, stool softeners,
and laxatives for constipation. Dysfunctional voiding was investigated in 671
patients (91,2%) and constipation in 660 (89,8%).
Follow-up data
After the initial investigation, patients were followed according to a
systematic protocol described in detail in a preliminary report of our series.
12
Briefly, the clinical approach consisted of full physical examination including
evaluation of growth and blood pressure performed at six-month intervals. A
surgical procedure was indicated when there was failure of antibiotic prophylaxis
or, in the first decade of the study, for severe reflux. Urine cultures were obtained
during follow-up visits or during any febrile episode. Plasma creatinine was
determined at baseline and yearly thereafter. Glomerular filtration rate was
estimated by the method of Schwartz et al.
13
Blood pressure measurements were
performed with a standard sphygmomanometer using a cuff of appropriate size as
recommended by the Working Group of the National High Blood Pressure
Education Program.
14
Follow-up imaging consisted of conventional VCUG or a
direct isotope cystogram at 2-year intervals during the first 48 months after
diagnosis and at 3 year intervals thereafter. A DMSA scan and ultrasonography
were performed at approximately the same intervals. Renal damage was
82
ascertained at admission by
99m
Tc-DMSA in 553 patients (75,2%). Renal scarring
in patients enrolled up to the mid-eighties was evaluated by excretory urography in
89 children (12,1%) or by ultrasonography in 93 patients (12,6%) because a
DMSA scan was unavailable at that time in our Unit.
Outcomes
The events of interest were reflux resolution, renal damage, UTI, chronic
renal failure (CRF), and hypertension. The criterion for reflux resolution was based
on a single negative VCUG or direct isotope cystogram. Renal damage
classification was qualitative according to the findings obtained in imaging studies
and defined as normal (no alterations), mild (localized damage), moderate (two or
more scars), and severe (contracted unit). Recurrent UTI was defined as growth of
at least 100,000 cfu/ml in urine obtained by bag or a mid-stream sample, with
fever (38.0
o
C or more) or urinary symptoms. Chronic renal failure CRF was
defined as a glomerular filtration rate < 75ml/min/1,73m
2
body surface area in two
consecutive exams. Reference values and definitions of normal blood pressure
were based on The Fourth Report On High Blood Pressure In Children And
Adolescents.
15
Statistical analysis
For analysis, VUR was classified as mild (grades I-II) and
moderate/severe (grades III-V) and patients with bilateral reflux were categorized
by the higher grade of reflux. Survival analyses were performed by the Kaplan-
83
Meier method in order to evaluate reflux resolution and occurrence of CRF.
Differences between subgroups were assessed by the two-sided log rank test. The
chi-square test with Yates correction was used for the comparison of proportions.
Odds ratio (OR) and 95% confidence intervals (95%CI) were used for group risk
comparison. The Mann-Whitney test was used for comparison of continuous
variables.
Ethical aspects
The study was approved by the Ethics Committee of UFMG.
Results
Baseline findings
A total of 735 patients were included in the analysis. The main baseline
clinical characteristics are summarized in TABLE 6.1.1. Among 681 patients
presenting UTI as the first symptom, mean age of urinary infection was 1.3 years
(SD, 1.6). Of 671 patients investigated, 114 (17%) presented clinical symptoms
and/or sonography findings of dysfunctional voiding. Of 660 patients investigated,
100 (15%) presented clinical symptoms of constipation. There was association
between the presence of dysfunctional voiding and symptoms of constipation (χ
2
=
13,8,
P < 0,001).
VUR was bilateral in 381 (51,8%) patients, for a total of 1116 renal units.
Renal damage was detected at admission in 319 patients (43,4%) and in 386 renal
units (34,6%). The distribution of reflux and renal damage according to gender is
84
presented in TABLE 6.1.2. The distribution of severity of renal damage was as
follows: mild, 122 (10,9%), moderate, 138 (12,4%), and severe, 126 (11,3%).
There was a strong association between severe reflux and the presence of renal
damage. Of the 240 patients with severe reflux, 184 (76,6%) presented renal
damage, whereas 136 (27,4%) of 495 patients with mild/moderate reflux
presented scars (χ
2
= 159, p < 0.001). The prevalence of renal damage according
to grade of VUR was: I (4%), II (12%), III (33%), IV (67,6%), and V (75,3%).
Clinical course
Mean follow-up time was 76 months (SD, 56, range 6 to 411 months) for
684 (93%) patients. A total of 382 (55,8%) patients were followed up for more than
5 years and 138 (20%) for more than 10 years. Fifty-one patients (7%) were lost to
follow-up. Six-hundred-and-twenty-four patients (91,2%) were treated with
continuous low dose antibiotic prophylaxis. Sixty patients (8,8%) were submitted to
surgical procedures: six with bilateral severe VUR were submitted to neonatal
diversions, 44 (32 with severe reflux and 12 with moderate grade and repeated
UTI) were submitted to ureteral reimplantation, and 10 with contracted renal units
were submitted to nephrectomy.
Reflux resolution
VUR resolution was evaluated in 506 (81%) of 624 children submitted to
conservative management. In 118 children, VCUG or direct isotope cystogram
was not repeated. It was decided not to perform a second imaging in 56 patients
85
with mild reflux, in 14 cases parents denied a reevaluation, and 48 patients have
been followed for less than 24 months so far. Spontaneous resolution of VUR was
observed in 253 (50%) children conservatively managed. O GRÁF. 6.1.1 illustrates
the survival analysis for spontaneous resolution of VUR. There was an association
between VUR degree and probability of persistence of reflux (Log-rank, 129, p <
0,001). The median time of persistence of reflux was 38 months for grade I/II
(95%CI, 33-43), 98 months for grade III (95%CI, 78.5 – 105), and IV/V 156 months
for grade (95%CI, 122 – 189).
Urinary tract infection
During follow-up UTI occurred in 394 (57,6%) of 684 children followed. A
total of 290 (42,4%) patients did not present any UTI, 129 children (18,9%)
presented one UTI episode, 80 (11,7%) presented two episodes, and 75 (11%)
three episodes. Thus, 499 (73%) patients presented no UTI or fewer than three
episodes. There was no difference in occurrence of UTI between patients who
underwent surgery (61,6%) and children conservatively managed (57,2%) (X
2
=
0,44, p = 0,58). Females had a higher risk of ITU during follow-up (OR = 1.7,
95%CI, 1.2 – 2.3, p = 0,003). Patients with dysfunctional voiding also had a
greater chance of UTI although the statistical significance was marginal (OR =
1.44, 95%CI, 0.93 – 2.23, p = 0,08). The risk of UTI was about 68% greater for
patients with constipation ((OR = 1.68, 95%CI, 1.06 – 2.60, p = 0,03). There was
no association between urinary tract infection and severe grade of VUR (OR =
0.88, 95%CI, 0.64 - 1.2, p = 0,50) or presence of renal damage at admission (OR
= 1.07, 95%CI, 0.79 - 1.5, p = 0,69). A total of 1,257 urinary infection episodes
were recorded, with a mean of 1.8 for the 684 patients followed. The most frequent
86
pathogens identified by urine culture were Escherichia Coli in 877 episodes
(69,8%), followed by Proteus spp. (11.6%), and Klebsiella spp. (8,5%).
Renal Damage
Of 684 patients, 587 (85,8%) underwent renal imaging in order to
reevaluate renal damage. Renal damage was detected at end of follow-up in 282
(48%) of 587 patients and in 350 (38,7%) of 903 renal units. Development of new
scars was analyzed in 352 children submitted to at least two DMSA scans. New
renal scars were detected in 18 patients (14 females) who had recurrent UTI. All
new scars were classified as mild localized damage. The distribution of the grade
of reflux in this patients was as follows: II (27,8%), III (38,8%), IV (27,8%), and V
(5,6%).
Renal Function
Of 684 patients followed, 21 (3,1%) presented CRF and 10 of them end
stage renal disease (ESRD). At the end of follow-up, the mean GFR for these 21
patients was 31.2 (SD, 21.5, range: 6–72). The clinical characteristics of these
patients are summarized in TABLE 6.1.3. Seventeen (81%) were submitted to
ureteral reimplantation and the other four (19%) receive low dose antibiotic
prophylaxis. VUR was bilateral in 17 children and unilateral in four patients who
presented contralateral anomalies (TABLE 6.1.3). The distribution of the grade of
reflux in 38 units was as follows: grade IV (60%) and grade V (40%). Seventeen
patients (81%) already presented impairment of renal function at admission (mean
87
GFR of 32ml/min, SD, 15). It was estimated by survival analysis that the
probability of CRF was 3% at 5 years, 5% at 10 years, and 6% at 15 years after
diagnosis of VUR (GRÁF. 6.1.2). There was an influence of decade of VUR
diagnosis and development of CRF. The probability of CFR 10 years after
diagnosis was 11% for patients diagnosed before 1990 and only 2% for children
diagnosed after 1990 (Log-rank – 17.1, p< 0,001) (GRÁF. 6.1.3). In the laboratory
evaluation at the end of follow-up, serum creatinine ranged from 0,2 to 1,0mg/dl
(mean 0,57mg /dl, SD, 0.17) for patients who did not present CRF. The mean
estimated glomerular filtration rate was 131,2ml/min (range 85 to 258, SD, 35).
Hypertension
Blood pressure was recorded for 664 patients at end of the follow-up.
Twenty patients (3%) presented blood pressure above the 95
th
percentile
according to age, gender, and height. Seven of them presented only systolic
hypertension. All were given antihypertensive drugs, most of them angiotensin-
converting enzyme inhibitors. Hypertension was strongly associated with CRF. Of
21 patients with CRF, 11 (52,3%) developed hypertension, whereas only nine
(1,35%) of 663 patients with normal renal function presented increased blood
pressure (X
2
= 186, p < 0,001). All nine patients with hypertension and normal
renal function presented renal damage. The risk of developing hypertension was
higher for patients with renal damage at baseline (OR = 5.5, IC95% = 1.7 – 15.2, p
= 0,002).
Discussion
88
In this retrospective cohort study we reported the clinical outcome of a
non-selected group of pediatric patients with primary VUR, most of them medically
managed. The main finding regarding our cohort is that the clinical course of
primary VUR was relatively benign, particularly for e children diagnosed after
1990. The probability of CRF was higher for patients with bilateral severe reflux or
contralateral renal anomalies diagnosed before 1990. It is important to point out
the limitations associated with the retrospective design of our study. The possible
main weakness is the inevitable heterogeneity in the management of patients
through the decades because of the wide span of time of patient enrollment in our
cohort. Nevertheless, some features of the study may increase the strength of our
findings such as the size of our sample, management by the same medical team,
and length of follow-up.
At baseline, the clinical data for our series were similar to those reported
in observational studies in which there was a predominance of reflux in white
girls.
16,17
The mean age at diagnosis of 2.3 years was also similar to previously
published series.
18
The prevalence of dysfunctional voiding and constipation was
probably underestimated in our cohort because the importance of these features in
the clinical course of VUR was fully recognized only after the 90s. Thus, this
information for patients enrolled in the first 15 years was basically ascertained by
retrospective clinical history and may have been improperly valued in these
children. Recent studies have shown a prevalence of dysfunctional elimination
syndrome of approximately 36 and 20% for girls and boys, respectively.
19
Urodynamic studies have shown suggestive findings of voiding dysfunction rates
as high as 76% in selected series.
20
89
In our series, at admission 43,5% of patients and 34,6% of units already
presented renal damage. The prevalence of renal damage was significantly
higher in children with severe reflux. Smellie et al.
21
also reported the association
of severity of reflux with the presence of renal scars. In their series reflux
nephropathy was assessed by intravenous urography and renal scarring was seen
in 69% of children with moderate/severe reflux and in 24% of those with mild
reflux. Goldraich et al.
18
have demonstrated a prevalence of renal scars in 44% of
refluxing kidneys in a series of 202 children evaluated by DMSA scan. They have
shown a prevalence of 68,2% of reflux nephropathy in renal units with high reflux
(III/IV) and of 27% in those units with mild reflux. Interestingly, in our series 126
(11,3%) of 1116 refluxing units have already presented small contracted kidney at
admission. For most patients, mainly boys, this finding suggests a congenital
maldevelopment in origin rather than an acquired renal scarring as proposed by
Risdon.
22
Many series of children with UTI and VUR already reported a
preponderance of boys with primary generalized renal damage, probably
congenital.
8,23
Data from series of sterile VUR diagnosed by investigation of
antenatal hydronephrosis have supported this evidence.
24,26
The goal of current treatment modalities for patients with VUR is to
reduce subsequent renal parenchymal injury. Medical therapy consists of
continuous administration of low dose antibiotics to keep urine sterile, thus
preventing acute pyelonephritis and formation of renal scars. Nevertheless, neither
medical management nor surgical correction of VUR fully prevents UTI. In spite of
early management and careful follow-up, recurrent UTI can occur in a significant
percentage of children. In our series, UTI occurred in 394 (57,6%) of 684 children
followed, with one or two episodes in most of them. Recurrent UTI was not
90
associated with grade of VUR or presence of renal damage at admission. In the
study of Smellie et al.
21
, UTI occurred in 33% of 226 children and there was also
no association with severity of reflux or renal scarring. Sjostrom et al.
27
reported a
cohort of infants with severe reflux and showed that half of the children had
breakthrough UTIs during follow-up. Interestingly, they found a strong correlation
between recurrent infections and bladder dysfunction. Goldraich et al.
18
have also
shown a higher incidence of UTI in girls and have demonstrated that most
episodes occurred in the 15 months after diagnosis. In our study there was an
association of recurrent UTI and female gender, dysfunctional voiding and
constipation. Thus, earlier recognition and management of dysfunctional
elimination syndrome may possibly contribute to a reduction of UTI recurrence and
of VUR morbidity.
Acquired renal scarring is apparently a relatively uncommon event after
appropriate treatment and follow-up of children with VUR. In our cohort, 18 (5%) of
352 children submitted to two DMSA scans presented localized damaged in a
previously normal renal parenchyma. The Birmingham Reflux Study
28
identified
new scars after five yeas of follow-up in only 6% and 5,2% of patients treated
medically and surgically, respectively. Goldraich et al.
18
also reported a small
percentage of 3,5% in their series, most of them in the first 15 months following
VUR diagnosis. Data from the International Reflux Study showed significant fewer
attacks of pyelonephritis in the surgical group and new renal scars were detected
in 15,7% versus. 17,2% in Europe and 21,5% and 31,4% in medically and
surgically treated cohorts, respectively.
29,30
After a mean follow-up time of 76 months, spontaneous resolution of
conservatively managed VUR was observed in 50% of 506 patients reevaluated
91
with sequential renal imaging. Follow-up studies of conservatively managed
patients have shown that VUR tends to resolve spontaneously.
28, 31
Smellie et al.
32
have recently reported the outcome at 10 years of follow-up of medically managed
patients of the International Reflux Study in Children. Based on two consecutive
cystograms, they showed that at 10 years reflux ceased in 52% of the children.
Recently, we identified four variables as independent predictive factors of reflux
resolution: race, grade of reflux, absence of renal damage and absence of
dysfunctional voiding.
33
The clinical outcome of primary VUR was relatively benign in our series,
especially for patients diagnosed after 1990, with a 3,1% incidence of CRF among
684 patients followed. The impairment of renal function occurred in patients with
severe bilateral reflux (and renal damage) or in those patients with contralateral
renal dysplasia/hypoplasia. To our knowledge, this study is the first to estimate
renal survival in a larger series of primary renal reflux. Regarding the series as
whole, the probability of CRF was estimated at 5% 10 years after diagnosis.
Interestingly, the probability of CRF was remarkably influenced by the time of entry
in the study. The estimate of renal failure was almost 5 times greater for patients
admitted before 1990. Smellie et al.
21
have shown a prevalence of 2,6% (6/226) of
abnormal plasma creatinine in 226 patients. In their series, six (2,6%) patients
already presented raised plasma creatinine during childhood. The renal function of
162 of these patients was evaluated in adult life and 9 (5,5%) presented abnormal
plasma creatinine. Studies of adults with renal scarring and long-term follow-up
have shown a rate of 25%-30% of renal insufficiency.
34,35
In addition, reflux
nephropathy accounts for up to 25% of children and young adults with CRF.
36
However, with the more widespread and aggressive treatment of VUR and UTI
92
over the last 30 years the scenario may be changing.
37
Thus, probably in the near
future new epidemiological studies and multicenter registries of CRF will better
reflect the current morbidity of primary VUR.
Hypertension was observed in 3% of our patients. The risk of
hypertension was greater for patients with renal damage at baseline and for
children with CRF. Reflux nephropathy has been regarded as one of the most
common disorders leading to hypertension in childhood.
38
Smellie et al.
21
reported
a prevalence of hypertension of 6,6% in 226 adults with VUR detected in
childhood. Probably, the lower prevalence of sustained hypertension in our series
can be attributable
to the younger age of our patients.
The well-known combination of VUR and UTI, predisposing to
pyelonephritis, renal scarring, hypertension, and chronic renal disease, was the
basis for diagnostic and therapeutic procedures in the past 25 years.
39
Wheeler et
al.
40
recently conducted a meta-analysis of 10 randomized controlled trials to
evaluate the intervention for VUR and concluded that it is uncertain whether the
identification of children with VUR is associated with clinically important benefit.
Our findings, nevertheless, suggest that carefully conservative management of
VUR, prompt diagnosis and treatment of UTI, and thorough follow-up can improve
the prognosis of these children. Prospective studies are needed to establish risk
stratification in children with VUR and to propose a tailored management and
therapeutic approach, including noninvasive or less invasive diagnostic
procedures.
References
93
1. Greenfield SP. Vesicoureteral reflux--current treatment options. Expert Opin
Pharmacother 2003; 4:1959-66.
2. Sargent MA. What is the normal prevalence of vesicoureteral reflux? Pediatr
Radiol 2000; 30:587-93.
3. Woodward M, Frank D. Postnatal management of antenatal hydronephrosis.
BJU Int 2002; 89:149-56.
4. Elder JS. Imaging for vesicoureteral reflux--is there a better way? J Urol 2005;
174:7-8.
5. Arant BS, Jr. Vesicoureteral reflux and evidence-based management. J Pediatr
2001; 139:620-1.
6. Belman AB. Vesicoureteral reflux. J Urol 1997; 158:578-9.
7. Edwards D, Normand IC, Prescod N et al. Disappearance of vesicoureteric
reflux during long-term prophylaxis of urinary tract infection in children. Br Med J
1977; 2:285-8.
8. Smellie J, Edwards D, Hunter N et al. Vesico-ureteric reflux and renal scarring.
Kidney Int Suppl 1975; Suppl 4:S65-72.
9. Elder JS, Peters CA, Arant BS, Jr., et al. Pediatric Vesicoureteral Reflux
Guidelines Panel summary report on the management of primary vesicoureteral
reflux in children. J Urol 1997; 157:1846-51.
10. Lebowitz RL, Olbing H, Parkkulainen KV et al. International system of
radiographic grading of vesicoureteric reflux. Pediatr Radiol 1985; 15:105-9.
11. Filgueiras MF, Lima EM, Sanchez TM et al. Bladder dysfunction: diagnosis
with dynamic US. Radiology 2003; 227:340-4.
12. Silva JM, Diniz JS, Oliveira EA, et al. Features of primary vesicoureteral reflux
and renal damage in children at a single institution in Brazil from 1969 to 1999.
Int Urol Nephrol 2003; 35:161-8.
13. Schwartz GJ, Brion LP, Spitzer A. The use of plasma creatinine concentration
for estimating glomerular filtration rate in infants, children, and adolescents.
Pediatr Clin North Am 1987; 34:571-90.
14. Report of the Second Task Force on Blood Pressure Control in Children--
1987. Task Force on Blood Pressure Control in Children. Pediatrics 1987; 79:1-
25.
15. The fourth report on the diagnosis, evaluation, and treatment of high blood
pressure in children and adolescents. Pediatrics 2004; 114:555-76.
94
16. Skoog SJ, Belman AB, Majd M. A nonsurgical approach to the management of
primary vesicoureteral reflux. J Urol 1987; 138:941-6.
17. Weiss R, Tamminen-Mobius T, Koskimies O et al. Characteristics at entry of
children with severe primary vesicoureteral reflux recruited for a multicenter,
international therapeutic trial comparing medical and surgical management. J
Urol 1992; 148:1644-9.
18. Goldraich NP, Goldraich IH. Followup of conservatively treated children with
high and low grade vesicoureteral reflux: a prospective study. J Urol 1992;
148:1688-92.
19. Chen JJ, Mao W, Homayoon K et al. A multivariate analysis of dysfunctional
elimination syndrome, and its relationships with gender, urinary tract infection
and vesicoureteral reflux in children. J Urol 2004; 171:1907-10.
20. Chandra M, Maddix H. Urodynamic dysfunction in infants with vesicoureteral
reflux. J Pediatr 2000; 136:754-9.
21. Smellie JM, Prescod NP, Shaw PJ et al. Childhood reflux and urinary infection:
a follow-up of 10-41 years in 226 adults. Pediatr Nephrol 1998; 12:727-36.
22. Risdon RA. The small scarred kidney in childhood. Pediatr Nephrol 1993;
7:361-4.
23. Wennerstrom M, Hansson S, Jodal U et al. Primary and acquired renal
scarring in boys and girls with urinary tract infection. J Pediatr 2000; 136:30-4.
24. Yeung CK, Godley ML, Dhillon HK et al. The characteristics of primary vesico-
ureteric reflux in male and female infants with pre-natal hydronephrosis. Br J
Urol 1997; 80:319-27.
25. Lama G, Russo M, De Rosa E, et al. Primary vesicoureteric reflux and renal
damage in the first year of life. Pediatr Nephrol 2000; 15:205-10.
26. Silva JM, Oliveira EA, Diniz JS et al. Clinical course of prenatally detected
primary vesicoureteral reflux. Pediatr Nephrol 2005; in press.
27. Sjostrom S, Sillen U, Bachelard M et al. Spontaneous resolution of high grade
infantile vesicoureteral reflux. J Urol 2004; 172:694-8.
28. Prospective trial of operative versus non-operative treatment of severe
vesicoureteric reflux: two years' observation in 96 children. Br Med J 1983;
287:171-4.
29. Smellie JM, Tamminen-Mobius T, Olbing H et al. Five-year study of medical or
surgical treatment in children with severe reflux: radiological renal findings. The
International Reflux Study in Children. Pediatr Nephrol 1992; 6:223-30.
95
30. Weiss R, Duckett J, Spitzer A. Results of a randomized clinical trial of medical
versus surgical management of infants and children with grades III and IV
primary vesicoureteral reflux (United States). J Urol 1992; 148:1667-73.
31. Schwab CW, Jr., Wu HY, Selman H et al. Spontaneous resolution of
vesicoureteral reflux: a 15-year perspective. J Urol 2002; 168:2594-9.
32. Smellie JM, Jodal U, Lax H et al. Outcome at 10 years of severe
vesicoureteric reflux managed medically: Report of the International Reflux
Study in Children. J Pediatr 2001; 139:656-63.
33. Silva JM, Diniz JS, Vergara RM et al. Predictive factors of resolution of primary
vesicoureteral reflux: a multivariate analysis. Br J Urol 2005; submitted.
34. Jacobson SH, Eklof O, Eriksson CG et al. Development of hypertension and
uraemia after pyelonephritis in childhood: 27 year follow up. Br Med J 1989;
299:703-6.
35. Zhang Y, Bailey RR. A long term follow up of adults with reflux nephropathy. N
Z Med J 1995; 108:142-4.
36. Gusmano R, Perfumo F. Worldwide demographic aspects of chronic renal
failure in children. Kidney Int Suppl 1993; 41:S31-5.
37. Jones KV. Prognosis for vesicoureteric reflux. Arch Dis Child 1999; 81:287-9.
38. Farnham SB, Adams MC, Brock JW, 3rd, Pope JC. Pediatric urological causes
of hypertension. J Urol 2005; 173:697-704.
39. Fanos V, Cataldi L. Antibiotics or surgery for vesicoureteric reflux in children.
Lancet 2004; 364:1720-2.
40. Wheeler D, Vimalachandra D, Hodson EM et al. Antibiotics and surgery for
vesicoureteric reflux: a meta-analysis of randomised controlled trials. Arch Dis
Child 2003; 88:688-94.
96
TABLE 6.1.1
Baseline clinical characteristics (n = 735)
N (%)
Gender
Male
Female
Race
White
Non-white
Clinical presentation
Urinary infection
Fetal hydronephrosis
Familial history
Other anomalies
Duplex
Single kidney
Hypoplastic kidney
Ureteropelvic obstruction
Age of diagnosis (yr)
Mean
Median
Range
SD
208 (28,3)
527 (71,7)
582 (79,2)
153 (20,8)
681 (92,7)
52 (7,1)
2 (0,2)
64 (8,7)
6 (0,81)
4 (0,54)
2 (0,27)
2,3
1,6
1m – 14 y
2,2
97
TABLE 6.1.2
Distribution of reflux grades and renal damage (RD) according to gender
Grade of VUR Male
RD(+) RD(-
)
Female
RD(+) RD(-
)
Total
I 1 20 2 49 72
II 6 63 39 266
374
III 23 63 92 171
349
IV 56 35 109 44 244
V 36 16 22 3 77
Total 122 197 264 533 1116
TABLE 6.1.3
Clinical characteristics of 21 children with primary VUR and CRF
N (%)
Gender
Male
Female
Race
White
Non-white
Other anomalies
Single kidney
Hypoplastic kidney
Age of diagnosis (yr)
Mean
Median
Range
SD
8 (38)
13 (62)
16 (76,2)
5 (23,8)
2 (9,5)
2 (9,5)
4,3
2,9
1m – 12 y
3.6
98
GRAFIC 6.1.1 - Kaplan-Meier survival curves showing the probability of
persistence according to grade of VUR.
GRAFIC 6.1.2 - Kaplan-Meier survival curves showing the probability of chronic
renal failure during follow-up of 684 patients with primary VUR.
99
GRAFIC 6.1.3 - Kaplan-Meier survival curves showing the probability of chronic
renal failure according to the time of admission to the study.
100
6.2 Predictive factors of resolution of primary vesicoureteral reflux: a multivariate
analysis. Artigo aceito para publicação no British Journal of Urology (novembro de
2005)
José Maria P. Silva
1
, José Silvério S. Diniz
1
, Eleonora M. Lima
1
, Renata M.
Vergara
1
, Eduardo A. Oliveira
1
1
Pediatric Nephrourology Unit
Hospital das Clínicas, Federal University of Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil
Correspondence
Eduardo Araújo de Oliveira
Rua Engenheiro Amaro Lanari 389 / 501
Belo Horizonte - Minas Gerais
Postal Code: 30.310.580
E - mail : eduolive@medicina.ufmg.br
Abstract
Objective: the aim of this study was to identify independent predictive
factors of primary vesicoureteral reflux (VUR) resolution in a cohort of medically
managed children. Patients and Methods: between 1977 and 2003, 506 patients
were diagnosed with VUR and were conservatively managed and prospectively
followed. All children were maintained on antibiotic prophylaxis. Follow-up imaging
consisted of VCUG or a direct isotope cystogram at two to three year intervals.
The predictive factors used are based on patient data at the time of entry in the
protocol. The dependent variable was reflux resolution. The criterion for resolution
was based on a single negative VCUG or direct isotope cystogram. A survival
101
analysis was performed to identify variables significantly associated with VUR
resolution. Cox’s regression model was applied to identify variables that were
independently associated with dependent variable. Results: after adjustment, 4
variables remained as independent predictors of VUR resolution: non-white race
(RR = 1.5, 95%CI, 1.1–1.9, p=0,009), mild grade of reflux (RR = 3.3, 95CI%, 2.1 –
5.3, p <0,001), absence of renal damage (RR =3.3, 95CI%, 2.4 – 4.5, p<0,001),
and absence of dysfunctional voiding (RR=2.0, 95CI%, 1.4 – 3.1, p<0,001). For
mild reflux, 3 variables remained significantly associated: male gender (RR = 1.7,
95%CI, 1.1 – 2.6, p = 0,012), absence of renal damage (RR = 3.4, 95%CI, 1.8 –
6.4, p < 0,001), and unilateral reflux (RR = 1.6, 95%CI, 1.1 – 2.3, p = 0,004). For
moderate/severe reflux, three variables were significantly associated: non-white
patients (RR = 1.7, 95%CI, 1.1 – 2.6, p = 0,01), no renal damage (RR = 3.0,
95%CI, 2.0 – 4.4, p < 0,001) and absence of dysfunctional voiding (RR = 2.8,
95%CI, 1.4 –5.5, p = 0,004). Conclusion: Few factors are amenable to intervention
in order to modify the natural history of reflux. According to our findings, there are
only two possible interventions: avoiding renal scars and management of voiding
dysfunction.
Key words: Vesicoureteral reflux. Reflux nephropathy. Urinary tract infection.
Voiding dysfunction. Survival analysis.
Introduction
Primary vesicoureteral reflux (VUR) is a common abnormality of the
urinary tract in children, which is associated with an increase risk of urinary tract
infection and renal scarring.
1
Management of VUR aims to prevent urinary tract
102
infection (UTI) and renal functional loss. Medical therapy consists of continuous
administration of low dose antibiotics to keep urine sterile, thus preventing acute
pyelonephritis and formation of renal scars. The basis of nonoperative
management of VUR is the expectation that it will spontaneously improve and
eventually resolve with increasing age.
2
A number of studies have investigated the
natural history of VUR and there has been agreement about the tendency of reflux
to cease with time.
3,4,5
Information about the natural history of VUR and
identification of factors that may possibly influence its resolution may contribute to
family counseling at initial diagnosis and aid with the formulation of therapeutic
strategies. Nevertheless, many studies are based on univariate analysis taking
into account few predictive factors such as severity of reflux at admission and
gender. In the present study, we analyzed the outcome of 506 children and
adolescents with VUR with the purpose to identify variables that are independent
predictors of VUR resolution.
Patients and methods
Patients
The study group comprised 506 patients diagnosed with primary VUR
who were conservatively managed and prospectively followed at the Pediatric
Nephrourology Unit of the University Hospital (UFMG, Belo Horizonte, Brazil)
between 1977 and 2003. Our analysis was based on a database for 735 patients
with primary VUR admitted to our Unit. Of 735 patients, 684 (93%) were followed
up with several clinical visits at our outpatient unit and 624 underwent medical
103
management.
6
VUR resolution was evaluated in 506 (81%) of 624 children who
underwent conservative management. In 118 children, VCUG or direct isotope
cystogram was not repeated: it was decided not to perform a second imaging in 56
patients with mild reflux, in 14 cases parents denied a revaluation, and 48 patients
have been followed for less than 24 months so far. Reflux grade was classified on
first voiding cystourethrography (VCUG) according to the system proposed by the
International Reflux Study Committee.
7
For analysis, patients were categorized by
the higher grade of reflux. Renal damage was ascertained at admission by
99m
Tc-
DMSA in 417 patients (82,4%). Renal scars in patients enrolled up to the mid-
eighties were evaluated by excretory urography (9%) or by ultrasonography (8,7%)
because DMSA scan was unavailable at our Unit. All children were maintained on
antibiotic prophylaxis consisting of 1-2mg/kg trimethoprim or 1-2mg/kg
nitrofurantoin as a single daily dose. After initial investigation, patients were
followed prospectively according to a systematic protocol. The clinical approach
consisted of full physical examination including evaluation of growth and blood
pressure performed at six-month intervals. Urine cultures were obtained during
follow-up visits or during any febrile episodes. Follow-up imaging consisted of
conventional VCUG or a direct isotope cystogram at two years intervals during the
first 48 months after diagnosis and at three years intervals thereafter. DMSA scan
and ultrasonography were performed at approximately the same intervals.
Predictive factors
The predictive factors used are based on patient data at the time of
entry in the protocol. All factors were included as dichotomous variables and the
104
cut-off points for continuous variables were indicated as follows: gender, race, age
at the onset of symptoms (cut-off point 24 months), age at diagnosis (cut-off point
24 months), clinical presentation (antenatal hydronephrosis/UTI), weight and
height z-score; unilateral/bilateral reflux, VUR grade (I-II/III-V), renal damage
(absence/presence), constipation (absence/presence), and dysfunctional voiding
(absence/presence). Dysfunctional voiding was defined by the presence of
daytime incontinence, symptoms of urgency and frequency associated with
sonography parameters including residual urine (greater that 10% of bladder
capacity) and large bladder capacity (greater than twice the expected normal value
for age).
8
When dysfunctional elimination syndrome was identified, specific
treatment was instituted, including regular fluid intake, anticholinergic medication,
behavioural medication program, and a combination of dietary manipulation, stool
softeners, and laxatives for constipation.
Outcome variable
The dependent variable was reflux resolution. The criterion for resolution
was based on a single negative VCUG or direct isotope cystogram.
Statistical analysis
The analysis was conducted in two steps. In the first step, a univariate
analysis was performed to identify variables significantly associated with VUR
resolution. Univariate analyses were performed by the Kaplan-Meier method.
9
Differences between patient subgroups were assessed by the two-sided log rank
105
test. Cox’s regression model was applied to identify variables that were
independently associated with disappearance of reflux.
10
Only those variables that
were found to be associated with resolution by univariate analysis (p < 0,25) were
included in Cox’s regression model. Then, using a backward elimination strategy,
those variables that retained a significant independent association with outcome (p
< 0,05) were included in the final model. Model assumptions were checked
graphically by log-minus-log versus time plots for each variable.
11
The chi-square
test with Yates correction was used for comparison of proportions. Relative risk
(RR) and 95% confidence intervals (95%CI) were used for comparison of groups.
Results
Baseline data
A total of 506 patients (385 females) were included in the analysis.
There was a predominance of white patients (76%). The mean age at diagnosis of
reflux was 2.3 years (SD 2.1). The reflux was detected before two years of age in
299 children (59%). The clinical presentation was urinary tract infection in 471
children (93%) and fetal hydronephrosis in 35 (7%). VUR was bilateral in 272
(54%) patients, for a total of 778 renal units. Renal damage was detected at
admission in 261 renal units (33,5%). The distribution of grade of reflux and renal
damage according to gender is presented in TABLE 6.2.1. Severe reflux (IV/V)
was more frequent in males (35%) than in females (21%) (X
2
= 14.5, p < 0,001).
Renal damage was strongly associated with severe reflux (X
2
= 92, p < 0,001).
Dysfunctional voiding was identified in 85 (17%) of 494 patients investigated and
constipation was present in 75 (16%) of 475 patients. Median follow-up time was
106
81 months (range 12 to 223 months). A total of 339 (67%) patients were followed
up for more than 5 years and 116 (23%) for more than 10 years. During follow-up
253 (50%) patients presented reflux resolution. By survival analysis, the estimate
of reflux resolution for the whole series was 43% at 5 years of follow-up and 66%
at 10 years.
Univariate analysis
In the survival analysis five variables were found to be significantly
associated with resolution of VUR during follow-up: non-white race, mild grade of
reflux, unilateral reflux, absence of renal damage, absence of dysfunctional
voiding, and absence of intestinal constipation. It was estimated that, at five years
after diagnosis, 40% of reflux cases would resolve in white patients and 50% in
non-white children. GRAF. 6.2.1 illustrates the influence of race on reflux
resolution. It was estimated that at five years after diagnosis only 10% of severe
reflux cases would resolve whereas the estimate for mild reflux was 55% (GRAF.
6.2.2). Survival analysis estimated that after five years of diagnosis, reflux
disappeared in only 17% of patients with renal damage. On the other hand, the
estimate for patients without renal damage was 62%. The effect of renal damage
on reflux resolution was also observed in patients with mild reflux as well as with
severe reflux. In patients with mild reflux at five years after diagnosis, reflux
disappeared in 73% of those without renal damage and in 43% of those with renal
damage. In patients with severe reflux, resolution of reflux occurred in 45% of
those without renal damage and in only 13% of those with renal damage. GRAF.
6.2.3 illustrates the combined effect of severity of reflux and renal damage on
107
reflux resolution. The median time for resolution of reflux was 36 months (95%CI,
31–41) for patients with mild reflux without renal damage and 135 months (95%CI,
16.4 – 253) for patients with mild reflux and presence of renal damage. In patients
with moderate/severe reflux, the median time of reflux resolution in patients with
and without renal damage was 74 months (95%CI, 40 – 108) and 156 months
(95%CI, 138 – 174), respectively. For patients with dysfunctional voiding the
probability of resolution five years after the diagnosis was only 20% whereas for
the children without dysfunctional voiding the rate was 46% (GRAF. 6.2.4). Three
other variables presented marginal association with reflux resolution: weight for
age Z score > –2.00 (log-rank = 1.3, p = 0,25), age at the onset of symptoms < 24
months (log-rank = 2.5, p = 0,11), and age at VUR diagnosis < 24 months (log-
rank = 3.3, p = 0,06). Three variables were not included in multivariate analysis:
gender (log-rank = 0.2, p = 0,64), height for age Z score (log-rank = 0.06, p =
0,81), and clinical presentation (log-rank = 0.54, p = 0,46).
Multivariate analysis
Eight variables were included in the Cox model. After adjustment, four
variables remained as independent predictors of reflux resolution: non-white race,
mild grade of reflux, absence of renal damage, and absence of dysfunctional
voiding (TABLE 6.2.2). The performance of the model was evaluated by the ROC
curve (GRAF. 6.2.5). The calculated area under the curve was 0.82 (95%CI = 0.78
– 0.85), indicating a good power to discriminate patients with VUR resolution
during follow-up. The presence of three independent predictors was associated
with reflux resolution with a sensitivity of 73% (95CI = 67% - 78,5%), specificity of
108
83% (77% - 87%), positive predictive value of 81%, and negative predictive value
of 76%.
Analysis according to reflux grade
In order to clarify the influence of predictive factors, the sample was
divided into two groups according to the severity of reflux (I/II and III-V) and the
analysis was performed separately for each group. In the mild group (I/II) there
were 187 patients and reflux resolution occurred in 147 (79%). By survival
analysis, the estimate of resolution of mild reflux was 70% at 5 years of follow-up
and 90% at 10 years. In survival analysis the following variables were fit to be
included in multivariate analysis: gender (p = 0,03), weight for age Z score > –
2.00 (p = 0,18), age at VUR diagnosis < 24 months (p = 0,18), unilateral reflux (p =
0,01), absence of renal damage (p < 0,001), and dysfunctional voiding (p = 0,07).
After adjustment, three variables remained in the model: male gender (RR = 1.7,
95%CI, 1.1 – 2.6, p = 0,012), absence of renal damage (RR = 3.4, 95%CI, 1.8 –
6.4, p < 0,001), and unilateral reflux (RR = 1.6, 95%CI, 1.1 – 2.3, p = 0,004).
GRAF. 6.2.6 illustrates the combined effect of gender and laterality on mild reflux
resolution. The median time for resolution was 29 months (95%CI, 22 – 36) for
males with unilateral reflux and 56 months (95%CI, 39 – 66) for females with
bilateral reflux.
In the moderate/severe group (III-V) there were 319 patients and reflux
resolution occurred in 106 of them (33%). By survival analysis, the estimate of
resolution of moderate/severe reflux was 25% at five years of follow-up and 51%
at 10 years. In the survival analysis the following variables were fit to be included
109
in multivariate analysis: race (p = 0,03), clinical presentation (p = 0,03), absence
of renal damage (p < 0,001), and absence of dysfunctional voiding (p = 0,002).
After adjustment, three variables remained in the model: non-white patients (RR =
1.7, 95%CI, 1.1 – 2.6, p = 0,01), absence of renal damage (RR = 3.0, 95%CI, 2.0
– 4.4, p < 0,001), and absence of dysfunctional voiding (RR = 2.8, 95%CI, 1.4 –
5.5, p = 0,004). Prenatal hydronephrosis was marginally associated with reflux
resolution in the final model (RR = 1.9, 95%CI, 0.9 – 3.8, p =0,07). GRAF. 6.2.7
illustrates the combined effect of renal damage and dysfunctional voiding on
severe reflux resolution. The median time for resolution was 58 months (95%CI,
45–70) for patients without both characteristics and 161 months (95%CI, 63–258)
for patients with both characteristics. Thus, the presence of both factors almost
tripled the time for resolution. In this group with moderate/severe reflux, there was
no effect of gender or laterality on reflux resolution. The median time for resolution
was 104 months (95%CI, 81 – 126) for males with unilateral reflux and 156
months (95%CI, 89 – 222) for females with bilateral reflux (Log-rank = 1.9, p =
0,59).
Discussion
In this study we explored possible predictive factors of VUR resolution in
a cohort of children prospectively followed for a long period of time. The aim was
to identify other factors in addition to the severity of reflux that could influence the
disappearance or persistence of reflux. For the whole cohort four variables were
identified as independent predictors of the event: non-white children with mild
reflux and absence of both renal damage and dysfunctional voiding had a greater
110
chance of VUR resolution. Interestingly, after the division of the sample into two
groups according to severity of reflux, it was demonstrated that predictive factors
were distinct for mild and moderate/severe reflux. Non-renal damage remained as
an independent predictor in both groups. In addition, the probability of mild VUR
resolution was higher for males with unilateral reflux. On the other hand, for severe
reflux non-white patients without dysfunctional voiding had a greater chance of
resolution.
Follow-up studies of patients with VUR have shown that the condition
tends to resolve spontaneously. In the classical study of Edwards et al.
12
reflux
resolved in more than 80% of non-dilated ureters but in only 40% of dilated units
after seven to 15 years of follow-up. The Birmingham Reflux study has reported
that severe reflux disappeared after five years of follow-up in 50% of cases.
3
Schwab et al.
13
reported that grade I to III reflux resolved at a rate of 13% yearly in
the first five years and of 3,5% during subsequent follow-up, whereas grades IV
and V presented a 5% yearly rate of resolution. Thus, according to their strict
protocol, the estimate of resolution of mild/moderate reflux would be 65% after five
years and 82,5% after 10 years. It is notable that the estimate of disappearance of
mild reflux by survival analysis in our series was close to the observed rates (70%
and 90%, respectively). Smellie et al.
14
have recently reported the outcome at 10
years of follow-up of medically managed patients of the International Reflux Study
in Children. Based on two consecutive cystograms, they showed that at five years
15% of the patients had no reflux and at 10 years reflux ceased in 52% of the
children. Interestingly, these rates of resolution are also close to the probability of
resolution estimated for the moderate/severe group in our series, or 25% and
51%, respectively. The clinical implication derived from data estimated by survival
111
analysis of VUR resolution is that severe reflux takes a long time to resolve.
Consequently, there is a need for a rational approach regarding the schedule of
sequential VUCGs. Recently, in an elegant study Thompson et al.
15
demonstrated
that establishing a tailored schedule of VUCG (every two years in children with
mild reflux and every 3 years in children with moderate/severe VUR) yields a
substantial reduction of average numbers of VCUG and of costs, with a modest
increase in antibiotics exposure. Our data suggest that a cystogram for mild reflux
every two years and for severe reflux every five years possibly would be more
cost-effective.
Few reports have investigated possible predictive factors of resolution of
VUR during prolonged follow-up other than severity of reflux at entry. In addition,
the majority of those studies applied univariate analysis and did not adjust for
covariates. Thus, the combined effects of two or more factors or the independent
influence of possible predictors remains to be established. Wennerstrom et al.
16
investigated VUR outcome in 164 children (127 with mild reflux) and reported that
persistence of reflux was significantly longer in girls even after adjustment by
reflux grade, unilateral/bilateral reflux, and duplex/single system. However, their
series mainly consisted of patients with mild reflux (77%). Thus, their results are
comparable to our finding that gender was an independent predictor of resolution
of mild reflux. In a univariate stratified analysis, Schwab et al.
13
also demonstrated
that mild/moderate reflux improves faster in boys. In the report of outcome at 10
years of follow-up of the International Reflux Study in Children, Smellie et al.
14
showed no significant difference between genders in cessation of severe reflux. In
contrast to our results, they did not demonstrate any difference in reflux resolution
according to renal scarring at entry. However, these findings could be affected by
112
the proportion of patients with scarred kidneys in our series (62%) mostly
evaluated by DMSA compared with the 42% proportion detected by excretory
urography in the report by Smellie et al. On the other hand, in a univariate analysis
Godley et al.
17
reported a series of 40 infants with moderate to severe reflux
followed for 16 months and showed a correlation between reflux resolution and
normal kidneys at entry. Interestingly, they also showed that reflux resolved in
79% of infants with normal bladder function and in only 33% of patients with
abnormal bladder function. Our findings regarding the moderate/severe reflux
group also demonstrated that absence of dysfunctional voiding in both univariate
and multivariate analysis was a strong independent predictor of reflux resolution.
Other studies have indicated that bladder function is an important factor to
evaluate and manage in primary VUR. Koff et al.
18
have demonstrated in a series
of 143 children with primary VUR a high prevalence of dysfunctional elimination
syndrome (46%). They showed that this condition was present in 70% of patients
who had a breakthrough urinary tract infection and in only 16% of those who did
not. In addition, dysfunctional elimination syndrome also negatively influenced the
results of antireflux surgery and postoperative complications in their series. Data
from small series have suggested that a judicious approach to dysfunctional
elimination syndrome can accelerate the improvement of reflux in selected
children.
19, 20
Schwab et al.
13
reported that the rate of resolution was more rapid in
patients without voiding dysfunction from ages three to six years although there
was no effect on the overall rate of resolution. Recently, Sjostrom et al.
21
reported
a cohort of infants with severe reflux and showed that bladder dysfunction was
strongly related to the non-resolution of reflux in this group. In contrast to our
113
findings, on the other hand, in this specific group they observed a lower
spontaneous resolution rate in girls with severe reflux.
The clinical implication of our study is that there are few factors
amenable to intervention by the medical team in order to modify the natural history
of reflux. According to our findings, most factors that could influence reflux
resolution are inherent conditions of the patients or characteristics of the disease
such as race, gender, severity, and laterality. Two possible manageable factors
are renal scars and voiding dysfunction. However, avoiding renal scarring is
difficult since most renal damage is already present at admission. Thus, voiding
dysfunction remains as a candidate target for management. Investigation and
management of bladder dysfunction may possibly contribute to a faster
improvement of reflux and reduce UTI recurrence. A detailed clinical history and a
comprehensive ultrasonography of the urinary tract may possibly identify most
patients with dysfunctional elimination syndrome. Nevertheless, the identification
of this condition is troublesome in infants and the optimal management remains to
be defined by prospective controlled studies.
Acknowledgements
This study was partially supported by CNPq (Brazilian National
Research Council), Pró-Reitoria de Pesquisa (UFMG) and FAPEMIG.
References
1. Verrier Jones K. Vesico-ureteric reflux: a medical perspective on management.
Pediatr Nephrol 1996; 10:795-7.
114
2. Elder JS, Peters CA, Arant BS, Jr., et al. Pediatric Vesicoureteral Reflux
Guidelines Panel summary report on the management of primary
vesicoureteral reflux in children. J Urol 1997; 157:1846-51.
3. Prospective trial of operative versus non-operative treatment of severe
vesicoureteric reflux in children: five years' observation. Birmingham Reflux
Study Group. Br Med J 1987; 295:237-41.
4. Goldraich NP, Goldraich IH. Followup of conservatively treated children with
high and low grade vesicoureteral reflux: a prospective study. J Urol 1992;
148:1688-92.
5. Tamminen-Mobius T, Brunier E, Ebel KD et al. Cessation of vesicoureteral
reflux for 5 years in infants and children allocated to medical treatment. The
International Reflux Study in Children. J Urol 1992; 148:1662-6.
6. Silva JM, Oliveira EA, Diniz JS et al. Gender and vesicoureteral reflux: A
multivariate analysis. Pediatr Nephrol 2005; in press.
7. Lebowitz RL, Olbing H, Parkkulainen KV et al. International system of
radiographic grading of vesicoureteric reflux. International Reflux Study in
Children. Pediatr Radiol 1985; 15:105-9.
8. Filgueiras MF, Lima EM, Sanchez TM et al. Bladder dysfunction: diagnosis with
dynamic US. Radiology 2003; 227:340-4.
9. Kaplan EL, Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observation. J
Am Statis Ass 1958; 53:457-481.
10. Cox DR. Regression models and life-tables. J R Stat Soc B 1972; 34:184-220.
11.Greenland S. Modeling and variable selection in epidemiologic analysis. Am J
Public Health 1989; 79:340-9.
12. Edwards D, Normand IC, Prescod N et al. Disappearance of vesicoureteric
reflux during long-term prophylaxis of urinary tract infection in children. Br Med
J 1977; 2:285-8.
13. Schwab CW, Jr., Wu HY, Selman H et al. Spontaneous resolution of
vesicoureteral reflux: a 15-year perspective. J Urol 2002; 168:2594-9.
14. Smellie JM, Jodal U, Lax H et al. Outcome at 10 years of severe vesicoureteric
reflux managed medically: Report of the International Reflux Study in Children.
J Pediatr 2001; 139:656-63.
15. Thompson M, Simon SD, Sharma V et al. Timing of follow-up voiding
cystourethrogram in children with primary vesicoureteral reflux: development
and application of a clinical algorithm. Pediatrics 2005; 115:426-34.
115
16. Wennerstrom M, Hansson S, Jodal U, Stokland E. Disappearance of
vesicoureteral reflux in children. Arch Pediatr Adolesc Med 1998; 152:879-83.
17. Godley ML, Desai D, Yeung CK et al. The relationship between early renal
status, and the resolution of vesico-ureteric reflux and bladder function at 16
months. BJU Int 2001; 87:457-62.
18. Koff SA, Wagner TT, Jayanthi VR. The relationship among dysfunctional
elimination syndromes, primary vesicoureteral reflux and urinary tract infections
in children. J Urol 1998; 160:1019-22.
19. Palmer LS, Franco I, Rotario P et al. Biofeedback therapy expedites the
resolution of reflux in older children. J Urol 2002; 168:1699-702.
20. Upadhyay J, Bolduc S, Bagli DJ et al. Use of the dysfunctional voiding
symptom score to predict resolution of vesicoureteral reflux in children with
voiding dysfunction. J Urol 2003; 169:1842-6.
21. Sjostrom S, Sillen U, Bachelard M et al. Spontaneous resolution of high grade
infantile vesicoureteral reflux. J Urol 2004; 172:694-8.
TABLE 6.2.1
Distribution of reflux grades and renal damage (RD) according to gender
Grade of VUR
Male
RD (+) RD (-)
Female
RD (+) RD (-
)
Total
I 0 13 2 38 53
II 6 48 26 207 287
III 20 39 72 121 252
IV 34 17 76 33 160
V 14 9 11 2 36
Total 74 126 187 401 788
116
TABLE 6.2.2
Predictive factors of VUR resolution after adjustment by Cox model
Coefficient
RR CI95% p
Race (non-white) 0.378 1.5 1.1 – 1.9 0,009
VUR grade (I-II) 1.223 3.3 2.1 – 5.3 <0,001
Renal damage (absence) 1.208 3.3 2.4 – 4.5 <0,001
Dysfunctional voiding
(Absence)
0.753 2.0 1.4 – 3.1 <0,001
GRAFIC 6.2.1 - Kaplan-Meier survival curves showing the probability of reflux
resolution according to race (white/non-white).
117
GRAFIC 6.2.2 - Kaplan-Meier survival curves showing the probability of reflux
resolution according to grade (mild vs. moderate/severe).
GRAFIC 6.2.3 - Kaplan-Meier survival curves showing the combined effect of
severity of reflux and renal damage (RD) on reflux resolution.
118
GRAFIC 6.2.4 - Kaplan-Meier survival curves showing the probability of reflux
resolution according to dysfunctional voiding (DV) (present vs. absent).
GRAFIC 6.2.5 - The receiver operating characteristic curve (ROC) shows
performance of Cox regression model for predicting VUR resolution.
119
GRAFIC 6.2.6 - Kaplan-Meier survival curves showing the combined effect of
gender and laterality on mild reflux resolution.
GRAFIC 6.2.7 - Kaplan-Meier survival curves showing the combined effect of
renal damage (RD) and dysfunctional voiding (DV) on
moderate/severe reflux resolution.
120
6.3 Gender and vesicoureteral reflux: a multivariate analysis. Artigo aceito para
publicação no Pediatric Nephrology (outubro de 2005)
José Maria Penido Silva
1
, Eduardo Araújo Oliveira
1
, Jose Silvério Santos Diniz
1
,
Luís Sérgio Bahia Cardoso
1
, Renata Moura Vergara
2
, Mariana Affonso
Vasconcelos
2
, Daniela Espírito Santo
2
1
Pediatric Nephrourology Unit,
2
CNPq fellowship
Hospital das Clínicas, Federal University of Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil
Correspondence
Eduardo Araújo de Oliveira
Rua Engenheiro Amaro Lanari 389 / 501
Belo Horizonte - Minas Gerais
Postal Code: 30310.580
E - mail : eduolive@medicina.ufmg.br
Abstract
The aim of this retrospective cohort study was to describe the
characteristics of patients with primary vesicoureteral reflux (VUR) with special
attention to sex-specific differences. Between 1970 and 2004, 735 patients were
diagnosed with VUR and were systematically followed in a single tertiary Renal
Unit. The following variables were analyzed: race, age at diagnosis, clinical
presentation, weight and height Z-score, unilateral/bilateral reflux, VUR grade,
renal damage, severity of renal damage, constipation, and dysfunctional voiding.
Comparison of proportion between genders was assessed by the chi-square test
with Yates correction. The logistic regression model was applied to identify
121
independent variables associated with gender. A survival analysis was performed
to evaluate VUR resolution. After adjustment, five variables remained
independently associated with males at baseline: non-white race (OR = 1.98,
95%CI, 1.33 – 2.95, p = 0,001), moderate/severe grade of reflux (OR = 2.16,
95CI%, 1.45 – 3.22, p <0,001), severe renal damage (OR =1.60 95CI%, 1.04 –
2.52, p = 0,04), age at diagnosis < 24 months (OR = 1.79, 95%CI, 1.23 – 2.60, p =
0,002), and antenatal clinical presentation (OR= 3.56, 95CI%, 1.91 – 6.63,
p<0,001). Follow-up data were available for 684 patients (93%). Median follow-up
time was 69 months (range 6 to 411 months). Females had a greater risk of UTI
during follow-up than males (OR = 1.68, 95%CI, 1.18 – 2.38, p = 0,003). There
was no difference in progression to CRI between males (3,8%) and females
(2.4%) during this period of follow-up (OR = 1.58, 95%CI, 0.59 – 4.15, p = 0,44).
Gender as an isolated variable is a poor predictor of clinical outcome in an
unselected series of primary reflux. Although boys had a more severe pattern at
baseline, girls had a greater risk of dysfunctional voiding and recurrent UTI during
follow-up.
Key words: Vesicoureteral reflux. Gender. Reflux nephropathy. Urinary tract
infection. Voiding dysfunction.
Introduction
The well-known combination of primary vesicoureteral reflux (VUR) and
urinary tract infection (UTI), predisposing to pyelonephritis, renal scarring,
hypertension, and chronic renal disease, has been the basis for diagnostic and
therapeutic procedures in the past 25 years.
1
A number of series of prenatally
122
detected VUR have added new perspectives to this setting, suggesting that there
are two distinct patterns of VUR.
2,5
First, a group of infants, predominantly females
with mild reflux and normal kidneys, and another group with severe reflux
associated with kidney damage, almost exclusively a male disorder.
The recognition of VUR as a heterogeneous disease is the first step
towards a tailored diagnostic and therapeutic approach. The clinical implication of
identification of two main clinical pictures of VUR is that these groups probably
have to be managed differently. Although previous studies of VUR detected in the
investigation of UTI have already reported a preponderance of boys with severe
reflux and generalized renal damage, this issue has not been explored in a
specific study with adjustment for possible confounders.
6,8
In the present retrospective cohort study, we analyzed the clinical
features and outcome of 735 children and adolescents with primary VUR with the
purpose to investigate sex-specific differences in a multivariate analysis.
Materials and methods
The study group comprised 735 patients diagnosed with primary VUR
who were followed at the Pediatric Nephrourology Unit of the University Hospital
(UFMG, Belo Horizonte, Brazil) between 1970 and 2004. VUR associated with
posterior urethral valves, ectopic ureterocele, neurogenic bladder, and other
obstructive uropathies was excluded from the analysis. At entry, the diagnosis of
VUR was made by conventional voiding cystourethrography (VCUG). Four
patients were excluded from analysis because the initial exam was a direct isotope
cystogram. Reflux grade was classified on first VCUG according to the system
123
proposed by the International Reflux Study Committee.
9
All children were
maintained on antibiotic prophylaxis consisting of 1-2mg/kg trimethoprim or 1-
2mg/kg nitrofurantoin as a single daily dose. After the initial investigation, patients
were followed according to a systematic protocol described in detail in a
preliminary report on our series.
10
Briefly, the clinical approach consisted of full
physical examination including evaluation of growth and blood pressure performed
at six-month intervals. Urine cultures were obtained during follow-up visits or
during any febrile episodes. Recurrent UTI was defined as growth of at least
100,000 cfu/ml in urine obtained by bag or a mid-stream sample, with fever
(38.0
o
C or more) or urinary symptoms. Plasma creatinine was determined at
baseline and yearly thereafter. Glomerular filtration rate was estimated by the
method of Schwartz et al.
11
Chronic renal failure (CRF) was defined as a
glomerular filtration rate < 75ml/min/1,73m
2
body surface area in two consecutive
exams. Blood pressure measurements were performed with a standard
sphygmomanometer using a cuff of appropriate size as recommended by the
Working Group of the National High Blood Pressure Education Program.
12
Reference values and definitions of normal blood pressure were based on the
Second Task Force Report.
13
Baseline and follow-up imaging consisted of conventional VCUG or a
direct isotope cystogram at 2-year intervals during the first 48 months after
diagnosis and at 3-year intervals thereafter. A DMSA scan and ultrasonography
were performed at approximately the same intervals. For statistical analysis, VUR
was classified as mild (grades I-II) and moderate/severe (grades III-V). For
analysis, patients with bilateral reflux were categorized by the higher grade of
reflux. Renal damage was ascertained at admission by
99m
Tc-DMSA in 553
124
patients (75,2%). Renal scarring in patients enrolled up to the mid-eighties was
evaluated by excretory urography in 89 children (12,1%) or by ultrasonography in
93 patients (12,6%) because a DMSA scan was unavailable at that time in our
Unit. Renal damage classification was qualitative according to the findings
obtained in imaging studies and defined as normal (no alterations), mild (localized
damage), moderate (two or more scars), and severe (contracted unit).
The following variables were analyzed: race, age at the diagnosis (cut-
off point 24 months), clinical presentation (antenatal hydronephrosis/UTI), weight
and height Z-score; unilateral/bilateral reflux, VUR grade (I-II/III-V), renal damage
(absence/presence), constipation (absence/presence), and dysfunctional voiding
(absence/presence voiding was defined by the presence of daytime incontinence,
symptoms of urgency and frequency associated with). Dysfunctional voiding was
investigated in 671 patients (91,2%) and constipation in 660 (89,8%).
Dysfunctional sonography parameters including residual urine (greater that 20% of
bladder capacity) and large bladder capacity (greater than twice the expected
normal value for age).
14
Presence of dysfunctional voiding in patients enrolled up
to1990 was defined only by clinical history because comprehensive sonography
was not available. When dysfunctional elimination syndrome was identified,
specific treatment was instituted, including regular fluid intake, anticholinergic
medication, behavioural medication program, and a combination of dietary
manipulation, stool softeners, and laxatives for constipation.
The analysis was conducted in two steps. In the first step, a univariate
analysis was performed by the chi-square test with Yates correction for
comparison of proportions between males and females at baseline. For patients
with bilateral reflux, only the unit with the higher grade of reflux was considered for
125
analysis. A logistic regression model was applied to identify variables that were
independently associated with gender. Only those variables that were found to
present different proportions between genders (p < 0,25) were included in the
regression model. Then, using a backward elimination strategy, those variables
that retained a significant independent association (p < 0,05) were included in the
final model. Survival analysis was performed by the Kaplan-Meier method in order
to evaluate reflux resolution
15
Differences between genders were assessed by the
two-sided log rank test. Odds ratio (OR) and 95% confidence intervals (95%CI)
were used for comparison of risk between genders. The Mann-Whitney test was
used for comparison of continuous variables such as age at diagnosis, differential
DMSA uptake, and renal function based on serum creatinine.
Results
Baseline data
A total of 735 patients were included in the analysis. Two hundred and
eight were males (28,3%) and 527 were females (71,7%). There were 582 (79,2%)
white patients and 153 non-white patients (20,8%). Twenty-three patients (3,1%)
were admitted between 1970 and 1980, 141 (19,2%) between 1980 and 1990, and
571 (77,7%) after 1990. The mean age at diagnosis of reflux was 2.3 years (SD
1.6). Reflux was detected before two years of age in 439 children (59,7%). The
clinical presentation was urinary tract infection in 681 children (92,6%), fetal
hydronephrosis in 52 (7%), and familial screening in only two patients. VUR was
bilateral in 381 (51,8%) patients, for a total of 1116 renal units. Renal damage was
detected at admission in 319 patients (43,4%) and in 385 renal units (34,5%). The
126
main clinical and radiological characteristics and unadjusted univariate analysis
are shown in TABLE 6.3.1. Six variables presented a significantly different
distribution between genders: race, age at diagnosis, clinical presentation, renal
damage, and severe renal damage. Non-white ethnicity was more frequent in
males (27,4%) than in female patients (18,2%). One hundred and four male
patients (69,2%) had a diagnosis of VUR before two years of age, whereas 55,9%
(295/527) females had a diagnosis of VUR before 24 months of age. The median
age at diagnosis was 11 months (range one month to 14 yr) for males and 20.9
months (range one – 14 yr) (p < 0,001) for females. Males had more frequent
(19,7%) prenatal identification of VUR than females (2%). Severe reflux (III-V) was
more frequent in males (78,3%) than in females (60%). Renal damage at
admission was more frequent in males (48%) than in females (39,8%). Severe
renal damage was also more frequently in males (20,6%) than in females (13,0%).
In 253 patients with unilateral reflux who underwent a DMSA scan at admission,
differential uptake was significantly smaller in males than in females. The median
was 38,5% (range 6% to 90%) for 68 males, as opposed to 46,2% (range 5% to
70%) for 179 females (p = 0,003). Dysfunctional voiding was identified in 94
(19,1%) females and in only 20 males (11%). Constipation was also more
frequently detected in female (16,5%) than in male patients (11,4%). In
multivariate analysis, five variables remained independently associated with male
patients: non-white, age at diagnosis < 24 months, fetal presentation, grade of
VUR, and severe renal damage (TABLE 6.3.2). The multivariate analysis was
also performed excluding patients with prenatally detected VUR. Even after
exclusion of these patients, age at diagnosis < 24 months of age remained as a
variable associated with males (TABLE 6.3.3).
127
Follow-up data
Follow-up data were available for 684 patients (93%). One hundred and
ninety four were males (28,4%) and 490 were females (71,6%). Sixteen males
(7,7%) and 37 females (7%) were lost to follow-up. Median follow-up time was 69
months (range six to 411 months). A total of 382 (55,8%) patients were followed
up for more than five years and 138 (20%) for more than 10 years. The median
follow-up time for males and females was 65.2 months (range six - 412) and 71.6
months (range: nine - 290), respectively. There was no difference in median
follow-up time between genders (p = 0,17).
Of 684 patients, 60 (8,8%) were submitted to surgery (ureteral
reimplantation in 44, nephrectomy in 10, and urinary diversion in six) and 624
(91,2%) were conservatively managed. The type of surgery according to the
gender was as follows: ureteral reimplantation (19 boys and 25 girls), nephrectomy
(5/5), and urinary diversion (4/2). Of 22 patients admitted between 1969 and 1979,
12 (54,5%) were submitted to surgery, whereas this proportion was 13,8%
(19/137) for children admitted between 1980 and1989 and 5,5% (29/525) for those
admitted after 1999 (χ
2
= 68.9, p < 0,001). Males were operated upon more
frequently than females. Of 194 males, 28 (14,4%) were submitted to surgery, as
opposed to only 32 (7%) of 458 females (χ
2
= 10.8, p = 0,001).
Urinary tract infection occurred in 394 (57,6%) of 684 children during
follow-up. As a whole, 519 (75,8%) patients presented less than three episodes of
urinary infection during follow-up (including 290 patients who did not present any
UTI). Patients admitted until 1989 had a greater risk of UTI than children enrolled
between 1990 and 2004 (OR = 1.77, 95%CI, 1.20 – 2.62, p = 0,003). This
difference was independent of the time of follow-up (OR = 1.56, 95%CI, 1.06 – 2.3,
128
p < 0,025). There was no difference in occurrence of UTI between children
operated upon (61%) and those conservatively managed (57%) (χ
2
= 0.44, p <
0,30). Females had a greater risk of UTI during follow-up than males (OR = 1.68,
95%CI, 1.18 – 2.38, p = 0,003).
During follow-up, 505 (80%) of 624 patients conservatively managed
were submitted to serial VCUG. Of 505 patients evaluated, 250 (50%) presented
resolution. There was no significant difference between genders in reflux
resolution (GRÁF. 6.3.1).
Of 684 patients, 587 (85,8%) underwent renal imaging in order to
revaluate renal damage near the end of follow-up. The most frequent renal
imaging was a DMSA scan in 385 patients, followed by renal ultrasonography in
184, and excretory urography in only 18 children. There was no significant
difference in renal imaging between genders (χ
2
= 1.1, p = 0,57). At the end of
follow-up, there was no significant difference in presence of renal damage
between genders. Renal damage was diagnosed in 86 of 162 males (53%) and in
191 of 425 females (44,9%) (χ
2
= 2.80, p = 0,09). On the other hand, severe renal
damage was more prevalent in males (26,5%) than in females (15%) (χ
2
= 9.62, p
= 0,001). Development of new scars was analyzed in 352 children submitted to at
least two DMSA scans. New renal scars were detected in 18 patients (10 with
bilateral reflux). The distribution of the grade of reflux in these patients was as
follows: II (27,8%), III (38,8%), IV (27,8%), and V (5,6%). Fourteen (77,7%) of
these 18 children presented recurrent UTI. Nine (50%) patients presented voiding
dysfunction. The number of episodes of UTI ranged from two to five episodes. All
new scars were classified as mild localized damage. Females had a greater risk of
occurrence of new renal scars although the difference was not statistically
129
significant. Fourteen of 252 females (5,5%) and four of 100 males (4%) presented
new renal scars (OR
= 1.42, 95%IC = 0.42 – 5.22, p = 0,74). Differential DMSA
uptake was smaller in males than in females for 164 patients with unilateral reflux
submitted to a DMSA scan at the end of follow-up. The median was 36% (range
five to 56) for 37 males, as opposed to 46% (range 10 to 45) for 127 females (p =
0,03).
At the end of follow-up, 21 (2,8%) patients developed chronic renal
insufficiency (seven of them end-stage renal disease). Males had a greater risk of
progression to CRF than females although the difference was not statistically
significant (OR = 1.58, 95%CI, 0.59 – 4.15, p = 0,44). Of 21 patients with CRI,
three presented a contralateral hypoplastic kidney and two contralateral renal
agenesis. Sixteen patients presented bilateral severe reflux with renal damage. Of
684 patients followed, 76 (11,1%) presented bilateral severe reflux or unilateral
severe reflux with contralateral anomaly. In this subgroup, eight (22,8%) of 35
males and 13 (31,7%) of 41 females developed CRF. Twenty patients (2,7%)
presented hypertension. There was also no difference in the development of
hypertension between males (4,6%) and females (2,2%) (OR = 2.12, 95%CI, 0.79
– 5.61, p = 0,15). At the end of follow-up, serum renal function was available for
595 (87%) of 684 patients. There was no difference in serum renal function
between genders including those children with CRF. Serum urea ranged from 10
to 186mg/dl in males (median 27mg/dl) and from 10 to 291mg/dl in females
(median 25mg/dl) (p = 0,06). Serum creatinine ranged from 0,25 to 10mg/dl in
males (median 0,60mg/dl) and from 0,20 to 14,0mg/dl in females (median
0,60mg/dl) (p = 0,86). The estimated median glomerular filtration rate was
130
119ml/min/1,73m
2
(range eight to 226) for males and 127ml/min/1,73 m
2
for
females (range 7 to 258) (p = 0,14).
A total of 138 patients (40 males) were followed for more than 10 years.
Serum renal function was available for 126 (91,3%) patients. There was no
difference in serum renal function between genders. Serum creatinine ranged from
0,4 to 10mg/dl in males (median 0,80mg/dl) and from 0,30 to 14,0mg/dl in females
(median 0,70mg/dl) (p = 0,23). The estimated median glomerular filtration rate was
120,5ml/min/1.73 m
2
(range 11 to 192) for males and 125,5ml/min/1,73m
2
for
females (range 7 to 223) (p = 0,79).
Discussion
In this retrospective cohort study we explored possible differences
between genders in an unselect pediatric population with primary VUR. Our
findings confirmed that at baseline males presented more severe reflux with a
greater prevalence of generalized renal damage. However, in our series this
difference apparently did not influence the clinical outcome. We are aware of
several limitations associated with the retrospective design of our study. The
possible main weakness is the limited control over the measurements of variables
included in the analysis. For example, the importance of dysfunctional voiding in
the clinical course of VUR was fully recognized only after the 90s. Thus, this
information for patients enrolled in the 80s was basically ascertained by clinical
history and may have been underestimated in these children. Because of the great
span of time there were inevitable inconsistencies in the approach to the patients
through the decades. Nevertheless, some features of the study may increase the
131
strength of our findings such as the size of our sample, management by the same
medical team, and length of follow-up.
Previous cohort studies of primary VUR before the antenatal diagnosis
era had already shown a preponderance of boys with severe reflux and
generalized renal damage.
6,7
In a cohort study of children with UTI and VUR,
Goldraich et al.
8
reported that the diagnosis of reflux was made significantly earlier
in boys and that boys presented a greater prevalence of severe renal damage
independent of grade of reflux. In a review article, Risdon
16
called attention to
pathogenic factors involved in reflux nephropathy and suggested that at least two
main mechanisms operate: acquired segmental scarring due to intrarenal reflux
and congenital maldevelopment (renal dysplasia). Data from series of VUR
detected in investigation of fetal hydronephrosis have supported this
evidence.
17,18,19,20
In the larger published series, Yeung et al.
3
have shown a
significantly greater prevalence of abnormal kidneys in males (40%) than in
females (12%). Generalized kidney damage affected 5% of females units
compared with 28% of males units. Most of the severely affected kidneys had no
exposure to UTI (85%). In a multicenter retrospective study in Japan, Nakai et al.
21
demonstrated in a cohort of infants with primary VUR a 42% prevalence of diffuse
parenchymal lesion in males, whereas in females the percentage was 25%. On
the other hand, the prevalence of focal parenchymal lesion was almost similar in
males (30%) and females (27%). In our unselected pediatric population, after
adjustment by covariates there was an association between males and
moderate/severe reflux and severe renal damage. In addition, VUR was detected
earlier in boys and boys were diagnosed more frequently by investigation of fetal
pelvic dilatation. Of note, in our analysis after adjustment by logistic regression,
132
both higher grades of reflux and severe renal damage remained associated with
males in the multivariate model. These findings suggest that, although severe
reflux and renal damage are highly associated, the presence of a greater
proportion of shrunken kidneys in males is independent of the grade of reflux.
Taken together, these data show that prenatal diagnosis of sterile reflux has called
attention to a fact that was seldom considered previously, or, that primary VUR is
a heterogeneous disease, unlikely to be a single nosological entity, and should be
regarded as a marker for generalized disease of the whole urinary tract. This
includes being born with renal dysplasia, altered urinary bladder contractility or
function, and a predisposition to urine infection which is not cured when VUR
regresses or is surgically corrected.
1
In the medium-long-term follow-up the clinical outcome of primary VUR
was relatively benign in our series. As a whole, the prevalence of CRF was 2,8%
and the prevalence of hypertension was 2,7%. The decline of renal function
occurred in those patients with severe bilateral renal damage or in those children
with contralateral renal displasia/hypoplasia. These conditions were congenitally
determined and probably the management of primary VUR could scarcely
contribute to improving the prognosis of these patients. Our prevalence of CRF
may have been slightly underestimated because of the medium-term time of
follow-up. In the study of Smellie et al.
22
with a longer follow-up (10-41 years), over
90% of a cohort of 226 adults who had primary VUR were clinically well and
normotensive, although 38% had renal scarring and 30% had severe reflux at
admission. In our study, there was no significant difference between boys and girls
in the occurrence of hypertension and decline of renal function, although a greater
proportion of boys presented an adverse outcome. Similarly, Smellie et al.
22
have
133
shown a prevalence of 2,6% (6/226) of abnormal plasma creatinine in 226
patients. In their series, two (5,4%) of 37 males and four (2,1%) of 189 females
already presented raised plasma creatinine during childhood. The renal function of
162 of these patients was evaluated in adult life and nine presented abnormal
plasma creatinine (three males and six females). These findings confirm CRF as a
rare complication of primary VUR. On the other hand, probably because of its high
incidence, VUR has been identified as the principal cause of CRF in children. It is
noteworthy that data from a population-based multicenter registry of children with
CRF born after 1975 (ItalKid registry) have demonstrated a striking prevalence of
males with VUR as the main cause of renal failure.
23
Of 1197 patients enrolled,
284 (25,7%) were affected by primary reflux and 220 (77,5%) of them were males.
In addition, this registry has also shown a combination of earlier diagnosis and
severe reflux in males. We agree with the authors that the remarkable under-
representation of females in the ItalKid registry can be attributed in part to the
more widespread and aggressive treatment of VUR and UTIs over the last 30
years. Thus, probably new registries such as ItalKid better reflect the current
morbidity of primary reflux. Also, it cannot be excluded that the subgroup of males
with congenital renal damage accounts for the apparent absence of an effect of
management of VUR over the last 30 years on the incidence of ESRD attributable
to reflux nephropathy.
24
Taken together, these data suggest that males have a
greater risk of renal failure than females. Probably, the absence of statistical
significance in the comparison of risk of CRF in our series was due to the small
number of patients with impairment of renal function. However, in registries of CRF
in which data from many centres were pooled together, such as the ItalKid project,
this difference in risk became evident.
134
In spite of the use of prophylactic antibiotics or of a surgical approach,
57,6% of the children had breakthrough UTIs during follow-up and females had a
greater risk of UTI than males. As expected, dysfunctional voiding and
constipation were also found more frequently in girls. These clinical features may
account in part for the preponderance of urinary infections in females.
25,26
Goldraich et al.
8
reported an incidence of breakthrough UTIs in 87 (43%) of 202
children managed conservatively and followed for a mean time of 68.7 months.
Breakthrough UTI was significantly more common in girls (47%) than in boys
(28%). In the International Reflux Study in Children, UTI developed during the first
5-year follow-up period in 59 patients (38%) in the medical group and in 59 (39%)
in the surgical group but the incidence of pyelonephritis was higher in the medical
group (21%) than in the surgical group (10%).
27
Sjostrom et al.
28
reported a cohort
of infants with severe reflux and showed that half the children had breakthrough
UTIs during follow-up. Interestingly, they found a strong correlation between
recurrent infections, bladder dysfunction, and no resolution of the reflux.
Therefore, a probable explanation for the high incidence of recurrent urinary
infections in our series is a combination of many factors. Interestingly, patients
admitted until the end of the 1980 decade had a greater risk of UTI than children
with a diagnosis of VUR after 1990. Possibly, this fact reflects an improvement in
our understanding of the risk factors for UTI in this population, especially the
recognition and treatment of voiding dysfunction and constipation. However, it is
important to point out that the issue of compliance with medical treatment has
been scarcely studied and may account for occasional failure of long-term
prophylactic antibiotic programmes.
29
135
The possible main clinical implication of our study is that as an isolated
variable gender is a poor predictor of clinical outcome in an unselected series of
primary VUR. Although boys had a more severe pattern at baseline, girls had a
greater risk of recurrent UTI and dysfunctional voiding during follow-up.
Consequently, new strategies for the management of VUR will require developing
predictive risk models of adverse outcome including several variables such as
gender, age at diagnosis, severity of reflux, severity of renal damage, laterality,
dysfunctional voiding, and associated renal and urologic abnormalities.
Acknowledgements
This study was partially supported by CNPq (Brazilian National
Research Council), Pró-Reitoria de Pesquisa (UFMG), and FAPEMIG. RMV and
MAV were recipient of CNPq fellowship.
References
1. Fanos V, Cataldi L (2004) Antibiotics or surgery for vesicoureteric reflux in
children. Lancet 364: 1720-1722.
2. Anderson PA, Rickwood AM (1991) Features of primary vesicoureteric reflux
detected by prenatal sonography. Br J Urol 67: 267-271.
3. Burge DM, Griffiths MD, Malone PS et al. (1992) Fetal vesicoureteral reflux:
outcome following conservative postnatal management. J Urol 148: 1743-1745.
4. Scott JE (1993) Fetal ureteric reflux: a follow-up study. Br J Urol 71: 481-483.
5. Yeung CK, Godley ML, Dhillon HK et al. (1997) The characteristics of primary
vesico-ureteric reflux in male and female infants with pre-natal hydronephrosis.
Br J Urol 80: 319-327.
136
6. Rolleston GL, Shannon FT, Utley WL (1970) Relationship of infantile
vesicoureteric reflux to renal damage. Br Med J 1(694): 460-463.
7. Smellie J, Edwards D, Hunter N, Normand IC, Prescod N (1975) Vesico-ureteric
reflux and renal scarring. Kidney Int Suppl 4: S65-S72.
8. Goldraich NP, Goldraich IH (1992) Followup of conservatively treated children
with high and low grade vesicoureteral reflux: a prospective study. J Urol 148:
1688-1692.
9. Lebowitz RL, Olbing H, Parkkulainen KV et al. (1985) International system of
radiographic grading of vesicoureteric reflux. International Reflux Study in
Children. Pediatr Radiol 15: 105-109.
10. Silva JM, Diniz JS, Oliveira EA et al. (2003) Features of primary vesicoureteral
reflux and renal damage in children at a single institution in Brazil from 1969 to
1999. Int Urol Nephrol 35: 161-168.
11. Schwartz GJ, Brion LP, Spitzer A (1987) The use of plasma creatinine
concentration for estimating glomerular filtration rate in infants, children, and
adolescents. Pediatr Clin North Am 34: 571-590.
12. Report of the Second Task Force on Blood Pressure Control in Children
(1987) Task Force on Blood Pressure Control in Children. Pediatrics 79: 1-25.
13. Update on the 1987 Task Force Report on high blood pressure in children and
adolescents (1996) A working group report from the National High Blood
Pressure Education Program. Pediatrics 98: 649 - 657.
14. Filgueiras MF, Lima EM, Sanchez TM et al. (2003) Bladder dysfunction:
diagnosis with dynamic US. Radiology 227: 340-344.
15. Kaplan EL, Meier P (1958) Nonparametric estimation from incomplete
observation. J Am Statis Ass 53: 457-481.
16. Risdon RA (1993) The small scarred kidney in childhood. Pediatr Nephrol 7:
361-364.
17. Najmaldin A, Burge DM, Atwell JD (1990) Reflux nephropathy secondary to
intrauterine vesicoureteric reflux. J Pediatr Surg 25: 387-390.
18. Oliveira EA, Diniz JS, Silva JM et al. (1998) Features of primary vesicoureteric
reflux detected by investigation of fetal hydronephrosis. Int Urol Nephrol 30:
535-541.
19. Nguyen HT, Bauer SB, Peters CA et al. (2000) 99m Technetium dimercapto-
succinic acid renal scintigraphy abnormalities in infants with sterile high grade
vesicoureteral reflux. J Urol 164: 1674-1678.
137
20. Lama G, Russo M, De Rosa E et al. (2000) Primary vesicoureteric reflux and
renal damage in the first year of life. Pediatr Nephrol 15: 205-210.
21. Nakai H, Kakizaki H, Konda R et al. (2003) Clinical characteristics of primary
vesicoureteral reflux in infants: multicenter retrospective study in Japan. J Urol
169: 309-312.
22. Smellie JM, Prescod NP, Shaw PJ et al. (1998) Childhood reflux and urinary
infection: a follow-up of 10-41 years in 226 adults. Pediatr Nephrol 12: 727-
736.
23. Marra G, Oppezzo C, Ardissino G et al. (2004) Severe vesicoureteral reflux
and chronic renal failure: a condition peculiar to male gender? Data from the
ItalKid Project. J Pediatr 144: 677-681.
24. Craig JC, Irwig LM, Knight JF et al. (2000) Does treatment of vesicoureteric
reflux in childhood prevent end-stage renal disease attributable to reflux
nephropathy? Pediatrics 105: 1236-1241.
25. Koff SA, Wagner TT, Jayanthi VR (1998) The relationship among dysfunctional
elimination syndromes, primary vesicoureteral reflux and urinary tract infections
in children. J Urol 160: 1019-1022.
26. Chen JJ, Mao W, Homayoon K et al. (2004) A multivariate analysis of
dysfunctional elimination syndrome, and its relationships with gender, urinary
tract infection and vesicoureteral reflux in children. J Urol 171: 1907-1910.
27. Jodal U, Koskimies O, Hanson E et al. (1992) Infection pattern in children with
vesicoureteral reflux randomly allocated to operation or long-term antibacterial
prophylaxis. The International Reflux Study in Children. J Urol 148: 1650-1652.
28. Sjostrom S, Sillen U, Bachelard M et al. (2004) Spontaneous resolution of high
grade infantile vesicoureteral reflux. J Urol 172: 694-698.
29. Verrier Jones K (1996) Vesico-ureteric reflux: a medical perspective on
management. Pediatr Nephrol 10: 795-797.
138
TABLE 6.3.1
Univariate analysis of baseline characteristics according to gender
Males
n = 208
Females
n = 527
X2 P
Clinical features
Race
Non-white
White
Age diagnosis
< 24 months
> 24 months
Presentation
Fetal
UTI
Weight Z score
< -2.0
> -2.0
Height Z score
< -2.0
> -2.0
Dysfunctional voiding
Present
Absent
Constipation
Present
Absent
Reflux features
Laterality
Unilateral
Bilateral
Grade
Mild (I/II)
Moderate/Severe (III-V)
Renal damage method
DMSA scan
Urography
Ultrasonography
Renal damage
Present
Absent
Severe renal damage
Present
Absent
57
151
144
64
41
166
24
183
23
178
20
161
21
163
97
111
45
163
160
27
21
100
108
43
165
96
431
295
232
11
515
54
472
40
479
94
396
79
397
257
270
210
317
393
62
72
210
317
69
458
7.63
10.9
70.7
0.27
2.5
6.20
2.71
0.27
21.8
1.80
3.81
6.06
0,004
0,001
<0,001
0,34
0,07
0,07
0,06
0,33
<0,001
0,40
0,05
0,013
139
TABLE 6.3.2
Factors associated with male patients with primary VUR after adjustment by
regression logistic model (n = 735)
Coefficient
OR CI95% p
Race (non-white) 0.685 1.98 1.33 – 2.95 0,001
VUR grade (III-V) 0.773 2.16 1.45 – 3.22 <0,001
Severe renal damage
(presence)
0.473 1.60 1.04 – 2.52 0,04
Age at diagnosis (< 24 m)
0.585 1.79 1.23 – 2.60 0,002
Presentation (fetal) 1.271 3.56 1.91 – 6.63 <0,001
TABLE 6.3.3
Factors associated with male patients with primary VUR identified by UTI after
adjustment by regression logistic model (n = 683)
Coefficient
OR CI95% p
Race (non-white) 0.700 2.01 1.32 – 3.05 0,001
VUR grade (III-V) 0.717 2.04 1.35 – 3.09 0,001
Severe renal damage
(presence)
0.518 1.68 1.05 – 2.70 0,03
Age at diagnosis (< 24 m) 0.457 1.58 1.09 – 2.30 0,017
140
GRAFIC 6.3.1 Kaplan-Meier survival curves showing the probability of reflux
resolution according to gender.
141
6.4 Clinical course of prenatally detected primary vesicoureteral reflux. Artigo
publicado no Pediatric Nephrology (v.21,p.86-91,2006)
José Maria Penido Silva
1
, Eduardo Araújo Oliveira
1
, José Silvério Santos Diniz
1
,
Maria Cândida Ferrarez Bouzada
3
, Renata Moura Vergara
3
, Bárbara Caldeira
Souza
4
1
Paediatric Nephrourology Unit,
2
Neonatology Unit,
3
CNPq fellowship,
4
FAPEMIG
fellowship
Hospital das Clínicas, Federal University of Minas Gerais
Belo Horizonte, MG, Brazil
Correspondence
Eduardo Araújo Oliveira
Rua Engenheiro Amaro Lanari 389 / 501
Belo Horizonte - Minas Gerais
Postal Code: 30.310.580
E - mail : eduolive@medicina.ufmg.br
Abstract
The purpose of this study was to report the clinical course of medium-
long-term follow-up of children with prenatally detected vesicoureteral reflux
(VUR). Between 1986 and 2004, 53 (41 males) children with VUR detected by
investigation of prenatal hydronephrosis were followed up for a mean time of 66
months (range: six to 200 months). Newborns were investigated by ultrasound,
voiding cystourethrogram (VCUG) and DMSA scan. Follow-up clinical visits were
142
performed at six-month intervals. After 24 months patients were investigated by
conventional VCUG or direct isotope cystogram. Survival analysis was performed
in order to evaluate the resolution of the reflux. Differences between subgroups
(mild versus moderate/severe reflux) were assessed by the two-sided log rank
test. Thirty (58%) infants presented bilateral VUR, for a total of 83 renal units.
There was a predominance of severe reflux (54%). Renal damage was detected in
33,7% units on first renal scan. There was a significant correlation between severe
reflux and renal damage scars (RR = 3.4, 95%CI, 1.4 – 8, p = 0,002). Forty-seven
patients were treated with continuous prophylaxis. One patient developed systolic
hypertension. Urinary tract infection occurred in 12 (25%) children conservatively
managed. VUR resolution was evaluated in 56 renal units. Spontaneous resolution
was observed in 25 units (45%). At 48 months after diagnosis, 75% of the cases of
mild reflux (I-III) and 37% of severe reflux (IV-V) had resolved (Log-rank, 5.6, p =
0,017). There was an improvement of nutritional parameters between admission
and the end of follow-up. In conclusion, the clinical course of prenatally detected
VUR followed up on a medium-long-term basis is relatively benign. Our study
corroborates the results obtained in other series of infants with reflux that
emphasized the heterogeneity of this disorder.
Key words: Vesicoureteral reflux. Fetal hydronephrosis. Reflux nephropathy.
Urinary tract infection.
143
Introduction
Prenatal ultrasonography has resulted in an increase in the number of
infants detected with significant asymptomatic uropathy, allowing treatment before
the potential consequences of urinary tract infection (UTI). Although most cases of
antenatal hydronephrosis are due to renal pelvic dilatation with partial or total
obstruction, vesicoureteral reflux (VUR) is a common cause occurring in 10% to
15%.
1,2
The presenting features of prenatally detected VUR differ from those
detected later in life, usually after urinary tract infection. In infants, there is a
preponderance of males and a prevalence of dilated upper urinary tract with
severe reflux.
3
In addition, several studies have shown that 20% to 30% of infants,
most of them males, with dilating reflux presented a generalized small kidney with
decreased renal function without a previous history of UTI .
3,4,5,6,7,8
On the other
hand, in older groups there is a preponderance of females with mild to moderate
reflux and localized scars.
9
The recognition of VUR as a heterogeneous disease
and a marker for generalized disease of the whole urinary tract, which includes
being born with renal dysplasia and predisposition to urine infection, is a first step
towards a tailored diagnostic and therapeutic approach.
10
Recently, cohort studies
of prenatally detected VUR have shown that clinical management is effective in
the majority of cases, with a low urinary tract infection rate, normal renal growth,
and no somatic growth retardation or hypertension.
11,12
In order to contribute to
knowledge about the clinical course of prenatally detected primary VUR we
present here a series of cases followed on a medium-long-term basis.
144
Patients and methods
The present retrospective cohort study was conducted on 53 patients
diagnosed with antenatal hydronephrosis and primary VUR who were referred to
the Pediatric Nephrourology Unit (Hospital das Clínicas-UFMG, Belo Horizonte,
Brazil) between January 1986 and May 2004. For neonates born at our institution
antibiotic prophylaxis was started on the first day of life using cephalexin at doses
of 100mg/day. All neonates were then investigated by ultrasound and voiding
cystourethrography at the end of the first week of life or as soon as possible after
referral.
13
When VUR was diagnosed, long-term prophylaxis was maintained and
renal damage was investigated by renal scintigraphy with
99m
Tc-DMSA after the
two months of life. Starting at two months of age the drug used for
chemoprophylaxis was nitrofurantoin (1-2mg/kg/day) or trimethoprim (1-
2mg/kg/day). The clinical approach consisted of full physical examination including
evaluation of growth and blood pressure performed at six-month intervals during
the first two years of life and yearly thereafter. Urine cultures were obtained during
follow-up visits or during any febrile episode. Recurrent UTI was defined as growth
of at least 100,000 cfu/ml in urine obtained by bag or a mid-stream sample, with
fever (38.0C or more) or urinary symptoms. Plasma creatinine was determined on
the occasion of the postnatal examination and yearly thereafter. Glomerular
filtration rate was estimated by the method of Schwartz et al.
14
Blood pressure
measurements were performed with a standard sphygmomanometer using a cuff
of appropriate size as recommended by the Working Group of the National High
Blood Pressure Education Program.
15
Reference values and definitions of normal
blood pressure were based on the Second Task Force Report.
16
145
VUR units were classified according to the International Reflux Study
Committee.
17
For statistical analysis, VUR was classified as mild/moderate
(grades I-III) and severe (grades IV-V). Renal damage classification was
qualitative according to the findings obtained with
99m
Tc-DMSA and defined as
normal (no alterations), mild (localized damage), moderate (two or more scars),
and severe (contracted unit). After 24 months patients were investigated by a
conventional voiding cystourethrogram (VCUG) or by a direct isotope cystogram.
The criterion for resolution of the reflux was its absence in a single exam. When
reflux persisted, subsequent exams were performed at three-year intervals.
Survival analyses were performed by the Kaplan-Meier method in order
to evaluate reflux resolution. Differences between subgroups (mild vs.
moderate/severe reflux) were assessed by the two-sided log rank test. The Chi-
square test with Yates correction was used for the comparison of proportions. For
patients with bilateral reflux, only the unit with the higher grade of reflux was
considered for analysis. Relative risk (RR) and 95% confidence intervals (95%CI)
were used for group comparison. The paired two-sample t test was used for
comparison of continuous variables (nutritional parameters at admission and at the
end of follow-up).
The study was approved by the Ethics Committee of UFMG and
informed consent was obtained from the parents or persons responsible.
Results
A total of 53 children were included in the analysis. Forty-one were
males (77,4%) and 12 (22,6%) were females. There was a predominance of white
146
patients (77,5%). The mean age at admission was two months (one-18 months).
Seven infants were referred late, after six months of life, in spite of an antenatal
diagnosis of pelvic dilatation. Four of them had urinary tract infection before
admission. In the laboratory evaluation at admission, serum renal function was
within the normal limits for the age. Serum urea ranged from 10 to 44mg/dl (mean,
23,8mg/dl, SD, 10) and serum creatinine ranged from 0,2 to 0,8mg/dl (mean
0,46mg /dl, SD, 0.16). The mean estimated glomerular filtration rate was 75ml/min
(range 28 to 172, SD, 28). The mean weight-for-age Z score was -0.32 (range -
2.33 to +2.93, SD 1.1). Ten infants presented with a weight-for-age Z score of less
than -1.29 (19%) and five presented a Z score of less than -1.89 (9,5%). The
mean height-for-age Z score was -0.41 (range -4.43 to +1.93, SD 1.2). Eleven
infants presented with a height-for-age Z score of less than -1.29 (20.8%) and
seven with a Z score of less than -1.89 (13%).
Thirty (56,6%) presented bilateral VUR, for a total of 83 renal units. Six
patients (11%) presented duplex systems. The distribution of reflux is presented in
TABLE 6.4.1. Severe reflux (IV/V) was more frequent in males (68.3%) than in
females (50%) but the difference was not significant (X
2
= 1.3, p = 0,20).
On the first DMSA renal scan, renal damage was detected in 27 (33,7%)
of the 80 units evaluated (TABLE 6.4.1). The distribution of severity of renal
damage was as follows: normal, 53 units (66%); mild, eight (10%), moderate, nine
(11%), and severe, 10 (13%). There was a significant correlation between severe
reflux and the presence of renal damage. Of the 34 patients with severe reflux, 20
(58,8%) presented renal damage, whereas only three (15,8%) of 19 units of
patients with mild/moderate reflux presented scars (X
2
= 9.2, p = 0,002). GRAF.
6.4.1 illustrates the association between grade of reflux and renal damage. The
147
prevalence of renal damage according to grade of VUR was: I (0%), II (11%), III
(16%), IV (32%), and V (65%). There was a slightly higher prevalence of renal
damage in males although without significance. Damage occurred in 19 (46,3%) of
41 males and in four (33,3%) of 12 females (X
2
= 0.64, p = 0,32). There was no
difference in renal damage at entry between children referred before or after six
months of age (X
2
= 0.05, p = 0,54).
Clinical course
Mean follow-up time was 66 months (SD, 49, range six to 200 months)
for 51 (96%) patients. A total of 39 (76%) patients were followed up for more than
two years and 24 (47%) for more than five years. Two patients were lost to follow-
up. Forty-seven patients (89%) were treated with continuous low dose antibiotic
prophylaxis. Six patients (11%) were submitted to surgical procedures: two with
bilateral grade V VUR (neonatal diversions), two with unilateral grade V VUR with
repeated UTI (ureteral reimplantation), one with a unilateral grade V contracted
renal unit (nephrectomy), and one with duplex system, renal dysplasia and UTI
(heminephrectomy). Urinary tract infection during follow-up occurred in 12 (25%)
of 47 children conservatively managed and in three submitted to surgery. Seven
patients presented one UTI episode and four presented two episodes. There was
no association between urinary tract infection and gender (X
2
= 0.07, p = 0,67),
grade of VUR (X
2
= 0.08, p = 0,89), and presence of renal damage at admission
(X
2
= 0.05, p = 0,92). There was no difference in occurrence of UTI between
children referred before or after 6 months of age (X
2
= 0.45, p = 0,37).
148
At the end of follow-up, VUR resolution was evaluated in 40 patients (56
renal units) submitted to conservative management. Spontaneous resolution of
VUR was observed in 15 (37,5%) patients and in 25 units (45%). GRAF. 6.4.2
illustrates the survival analysis curve for spontaneous resolution of VUR. There
was an association between VUR grade and time of resolution (Log-rank, 5.6, p =
0,017). At 48 months after diagnosis, 75% of cases of mild reflux (I-III) and 37% of
severe reflux (IV-V) had resolved.
Forty-five renal units were evaluated for damage at the end of follow-up.
Renal damage was detected in 14 (31%) of the 45 units evaluated. The
distribution of severity of renal damage was as follows: normal, 31 units (69%),
mild, three (6,6%), moderate, three (6,6%), and severe, eight (18%). There was no
occurrence of new scars in refluxing renal units.
In the laboratory evaluation at the end of the follow-up, serum renal
function remained within the normal limits for age. Serum urea ranged from 17 to
45mg/dl (mean, 26mg/dl, SD, 7) and serum creatinine ranged from 0,2 to 1,2mg/dl
(mean 0,53mg /dl, SD, 0.22). The mean estimated glomerular filtration rate was
128,5ml/min (range 55 to 179, SD, 32). The upper limit of creatinine was observed
in a 16-year-old male patient with bilateral severe reflux with an estimated
glomerular filtration rate of 105ml/min. This patient underwent temporary
cutaneous ureterostomy and subsequently ureteral reimplantation during the first
year of life. There was no UTI during follow-up. He developed systolic
hypertension (systolic blood pressure of 145mmHg and diastolic pressure of
75mmHg at the last visit to the outpatient clinic). The initial DMSA scan showed
severe bilateral renal damage and a follow-up DMSA showed the same pattern by
149
the age of 12 years. Sonographic control demonstrated bilateral renal scars but
with maximum renal longitudinal diameters within the normal limits for age.
There was an improvement of nutritional parameters evaluated in 50
children at the end of follow-up. The mean weight-for-age Z score was +0.19
(range -2.70 to +2.53, SD 1). The mean height-for-age Z score was +0.24 (range -
2.81 to +2.50, SD 1.1). Only five children presented with weight-for-age and
height-for-age Z scores of less than -1.29 (10%). There was a significant
difference between mean weight-for-age Z score at admission and at the end of
follow-up (t = -3.4, p = 0,001). This difference was also observed for height-for-age
Z score (t = -3.7, p = 0,001).
Discussion
We reported a retrospective cohort study of infants with prenatally
detected primary VUR. There was a preponderance of males (77,5%) and higher
reflux grades (III-V, 83%). Overall, 34% of the units presented renal damage at
admission. The well-known combination of VUR and urinary tract infection (UTI),
predisposing to pyelonephritis, renal scarring, hypertension, and chronic renal
disease, was the basis for diagnostic and therapeutic procedures in the past 25
years. The surgical goal of treatment was the ureterovesical junction. A number of
series of prenatally detected VUR have been reported in the last 15
years.
3,4,6,18,19,20,21,22
Data from these series have shown that reflux identified by
investigation of fetal hydronephrosis predominates in males with bilateral
moderate to severe reflux. An important finding of these studies is that many
infants presented renal damage at initial evaluation before UTI occurred.
22
In our
150
series, of 80 refluxing renal units evaluated by DMSA scan, 27 (34%) presented
damage. Severe renal damage (contracted renal unit) was observed in ten units
(15%) with a higher grade of reflux (GRAF. 6.4.1). Anderson and Rickwood
6
also
demonstrated an association between reflux grade and presence and severity of
renal damage. In the larger published series, Yeung et al.
6
showed a 33%
prevalence (78/236 units) of renal abnormalities. Similarly, they found a strong
association between severe reflux and renal damage. On the other hand, in
contrast to our findings, Yeung et al.
3
detected a significantly higher prevalence of
abnormal kidneys in male units. However, our smaller sample probably can
explain the absence of significance in our series. Male infants with VUR grade V
and severe renal damage have been considered to be a subgroup within primary
VUR patients. In our series 91% (21/23) of VUR grade V and 70% (7/10) with
severe renal damage occurred in male renal units. This fact has become clearer
after the advent of prenatal diagnosis of sterile neonatal reflux. Nevertheless,
many previous studies of VUR detected in the investigation of UTI have already
reported a preponderance of boys with severe reflux and generalized renal
damage.
23,24
The generalized type of renal damage with small kidneys and smooth
outline associated with severe reflux in male infants before UTI indicate a
congenital maldevelopment origin. Histological studies have identified congenital
renal diseases consisting of renal hypoplasia and renal dysplasia with primitive
ducts in nephrectomy specimens from patients with unilateral VUR.
25,26
The
etiology of this renal damage is unknown although many hypotheses have been
raised to explain these findings. Mackie and Stephens
27
proposed the “ureteric
bud theory” in which VUR and associated renal dysplasia may represent separate
expressions of a malformed urinary tract. Transient obstruction of the male urethra
151
during embryological development is an attractive hypothesis to explain the
predominance of boys with severe reflux and renal dysplasia.
28,29,30
Urodynamic
findings of detrusor hypercontractility and increased bladder wall thickness in
infants with gross reflux partially support this hypothesis.
3,31
However, these
theories do not account for infants of both genders with gross reflux and normal
kidneys. Taken together, these findings suggest that males with severe bilateral
reflux and associated renal dysplasia possibly represent an extreme point in the
spectrum of classic primary VUR. Some authors have hypothesized the role of
mutations of unknown genes with incomplete penetrance and predominant
expression in these infants.
32
An early recognition of this condition is essential to
plan a rational and tailored management of these infants.
After a median follow-up time of 66 months, spontaneous resolution of
conservatively managed VUR was observed in 25 (45%) of 56 units in our series.
The outcome of prenatally detected VUR has been little studied. Farhat et al.
22
reported a resolution rate of 46% for 34 units (grades III to V) by age 20 months.
Yeung et al.
3
reported that 70% of the cases of mild reflux and 43% of the cases of
severe reflux resolved by 15 months of follow-up. A low resolution has been
reported for grade V reflux, or 0% to 30% during a follow-up of 2-5 years, whereas
grade IV was often reported to have a resolution rate of more than 50%.
33
A lower
resolution rate was estimated by survival analysis of our series. For example, it
was estimated that only 20% of the cases of mild reflux and 14% of the cases of
severe reflux would have disappeared by 24 months. However, this estimate can
be influenced by sample size, follow-up time, and the frequency of VUCG after the
diagnosis of VUR. Currently, there is a wide variation regarding the schedule of
sequential VUCGs. Some authors recommend intervals of six to 18 months.
34
We
152
have adopted a more conservative approach (a two to three year interval between
VUCGs) due to several factors including a concern about the possible
consequences of repeated invasive procedures and the considerable costs of a
more strict surveillance of the reflux.
35,36,37
Interestingly, in a recent elegant study,
Thompson et al.
38
demonstrated that establishing a tailored schedule of VUCG
(every two years in children with mild reflux and every three years in children with
moderate/severe VUR) yields a substantial reduction of average numbers of
VCUG and of costs, with a modest increase in antibiotics exposure.
In the medium-long-term follow-up of the present study, the clinical
outcome of prenatally detected VUR was relatively benign. Renal function
remained within normal limits for age in all patients and no new renal scars
developed during follow-up. However, despite prophylactic antibiotics since the
first day of life in most patients, 25% of children had breakthrough UTIs during
follow-up. There was no difference in incidence of UTI between genders, reflux
grades, or types of renal damage at admission. Our incidence of recurrent UTI
was comparable to previously reported series. The proportion of children with such
infections varies between 4 and 28%.
3,4,6,21
Lama et al.
9
compared the features
and outcome of primary VUR detected in neonates with antenatal hydronephrosis
and in infants less than one year old affected by UTI. The recurrence of UTI was
observed in 20% (7/34) of the prenatal group and in 46% (27/53) of the infants.
Sjostrom et al.
39
reported a cohort of infants with severe reflux and showed that
half of the children had breakthrough UTIs during follow-up. Interesting, they found
a strong correlation between recurrent infections, bladder dysfunction, and no
reflux resolution. Thus, the investigation and management of bladder dysfunction
may possibly contribute to a reduction of UTI recurrence and to an improvement of
153
reflux. However, the assessment of dysfunctional elimination syndrome in this age
group is troublesome and noninvasive methods must be developed to permit early
detection and correct treatment.
40
Few reports have examined the effect of VUR on physical growth in
children. Our data showed a remarkable improvement in nutritional parameters at
the end of follow-up. Polito et al.
41
have shown that patients with bilateral VUR and
renal damage have significantly lower height than controls. We could not identify
any variable associated with nutritional impairment at admission. Nevertheless, the
small size of our sample possibly contributed to this absence of correlation. On the
other hand, the same group has reported that none of the patients with prenatally
detected VUR had a height Z score below -2, nor a weight-for-height index below
90% during follow-up.
42
Possibly, the characteristics of our population from a
developing country could explain the prevalence of undernourished infants at
admission. However, they do not satisfactorily account for the improvement in
nutritional features. We may speculate that the strictly regular follow-up
contributed in part to the favorable clinical evolution of our cohort.
This study has several limitations including its retrospective
observational design, the number of patients, the inconsistency of initial
management for patients referred later, and the large variation in follow-up time.
Some of these limitations are inherent to retrospective cohort studies, such as the
amplitude of follow-up time and can be outweighed by adequate survival analysis.
The size of our sample, for example, might have precluded the demonstration of
the association between gender and renal damage as shown by others.
3
Nevertheless, all patients were submitted to a systematic protocol by the same
medical team and almost half the cohort was followed for more than 5 years. Our
154
study corroborates data obtained in other infant reflux series that emphasized the
heterogeneity of this disorder. Our results suggest that the clinical course of
prenatally detected VUR followed up on a medium-long-term basis is relatively
benign. However, there are groups of patients, predominantly males, with severe
bilateral reflux and congenital kidney malformation who seem to represent an
extreme spectrum of primary VUR and probably need a tailored approach to avoid
progression of renal disease.
Acknowledgements
This study was partially supported by CNPq (Brazilian National
Research Council), Pró-Reitoria de Pesquisa (UFMG), and FAPEMIG. The
authors acknowledge the contribution of Prof. Enrico Colosimo who provided
assistance with the statistical aspects of our study.
References
1. Elder JS (1992) Commentary: importance of antenatal diagnosis of
vesicoureteral reflux. J Urol 148: 1750-1754.
2. Elder JS (1997) Antenatal hydronephrosis. Fetal and neonatal management.
Pediatr Clin North Am 44: 1299-1321.
3. Yeung CK, Godley ML, Dhillon HK et al. (1997) The characteristics of primary
vesico-ureteric reflux in male and female infants with pre-natal hydronephrosis.
Br J Urol 80: 319-327.
4. Gordon AC, Thomas DF, Arthur RJ et al. (1990) Prenatally diagnosed reflux: a
follow-up study. Br J Urol 65: 407-412.
5. Najmaldin A, Burge DM, Atwell JD (1990) Reflux nephropathy secondary to
intrauterine vesicoureteric reflux. J Pediatr Surg 25: 387-390.
155
6. Anderson PA, Rickwood AM (1991) Features of primary vesicoureteric reflux
detected by prenatal sonography. Br J Urol 67: 267-71.
7. Marra G, Barbieri G, Dell'Agnola CA et al. (1994) Congenital renal damage
associated with primary vesicoureteral reflux detected prenatally in male
infants. J Pediatr 124: 726-730.
8. Crabbe DC, Thomas DF, Gordon AC et al. (1992) Use of 99mtechnetium-
dimercaptosuccinic acid to study patterns of renal damage associated with
prenatally detected vesicoureteral reflux. J Urol 148: 1229-1231.
9. Lama G, Russo M, De Rosa E et al. (2000) Primary vesicoureteric reflux and
renal damage in the first year of life. Pediatr Nephrol 15: 205-210.
10. Fanos V, Cataldi L (2004) Antibiotics or surgery for vesicoureteric reflux in
children. Lancet 364: 1720-1722.
11. Herndon CD, McKenna PH, Kolon TF et al. (1999) A multicenter outcomes
analysis of patients with neonatal reflux presenting with prenatal
hydronephrosis. J Urol 162: 1203-1208.
12. Upadhyay J, McLorie GA, Bolduc S et al. (2003) Natural history of neonatal
reflux associated with prenatal hydronephrosis: long-term results of a
prospective study. J Urol 169: 1837-1841.
13. Bouzada MC, Oliveira EA, Pereira AK, Leite HV, Rodrigues AM, Fagundes LA,
Goncalves RP, Parreiras R.(2004) Diagnostic accuracy of postnatal renal
pelvic diameter as a predictor of uropathy: a prospective study. Pediatr Radiol
34: 798-804.
14. Schwartz GJ, Brion LP, Spitzer A (1987) The use of plasma creatinine
concentration for estimating glomerular filtration rate in infants, children, and
adolescents. Pediatr Clin North Am 34: 571-590.
15. Report of the Second Task Force on Blood Pressure Control in Children. Task
Force on Blood Pressure Control in Children (1987) Pediatrics 79: 1-25.
16. Update on the 1987 Task Force Report on high blood pressure in children and
adolescents: A working group report from the National High Blood Pressure
Education Program (1996) Pediatrics 98: 649 - 657.
17. Lebowitz RL, Olbing H, Parkkulainen KV et al. (1985) International system of
radiographic grading of vesicoureteric reflux. International Reflux Study in
Children. Pediatr Radiol 15: 105-109.
18. Steele BT, Robitaille P, DeMaria J et al. (1989) Follow-up evaluation of
prenatally recognized vesicoureteric reflux. J Pediatr 115: 95-96.
156
19. Paltiel HJ, Lebowitz RL (1989) Neonatal hydronephrosis due to primary
vesicoureteral reflux: trends in diagnosis and treatment. Radiology 170: 787-
789.
20. Najmaldin A, Burge DM, Atwell JD (1990) Fetal vesicoureteric reflux. Br J Urol
65: 403-406.
21. Burge DM, Griffiths MD, Malone PS et al. (1992) Fetal vesicoureteral reflux:
outcome following conservative postnatal management. J Urol 148: 1743-1745.
22. Farhat W, McLorie G, Geary D et al. (2000) The natural history of neonatal
vesicoureteral reflux associated with antenatal hydronephrosis. J Urol 164:
1057-60.
23. Rolleston GL, Shannon FT, Utley WL (1970) Relationship of infantile
vesicoureteric reflux to renal damage. Br Med J 694: 460-463.
24. Smellie J, Edwards D, Hunter N et al. (1975) Vesico-ureteric reflux and renal
scarring. Kidney Int Suppl 4: S65-S72.
25. Hinchliffe SA, Chan YF, Jones H et al. (1992) Renal hypoplasia and
postnatally acquired cortical loss in children with vesicoureteral reflux. Pediatr
Nephrol 6: 439-444.
26. Risdon RA, Yeung CK, Ransley PG (1993) Reflux nephropathy in children
submitted to unilateral nephrectomy: a clinicopathological study. Clin Nephrol
40: 308-314.
27. Mackie GG, Stephens FD (1975) Duplex kidneys: a correlation of renal
dysplasia with position of the ureteral orifice. J Urol 114: 274-280.
28. Avni EF, Gallety E, Rypens F et al. (1992) A hypothesis for the higher
incidence of vesico-ureteral reflux and primary megaureters in male babies.
Pediatr Radiol 22: 1-4.
29. Dhillon HK, Yeung CK, Duffy PG et al. (1993) Cowper's glands cysts-a cause
of transient intra-uterine bladder outflow obstruction? Fetal Diagn Ther 8: 51-
55.
30. Dewan PA, Goh DG (1995) Variable expression of the congenital obstructive
posterior urethral membrane. Urology 45: 507-509.
31. Sillen U, Hjalmas K, Aili M, et al. (1992) Pronounced detrusor hypercontractility
in infants with gross bilateral reflux. J Urol 148: 598-599.
32. Hiraoka M, Hori C, Tsukahara H et al. (1997) Congenitally small kidneys with
reflux as a common cause of nephropathy in boys. Kidney Int 52: 811-816.
33. Sillen U (1999) Vesicoureteral reflux in infants. Pediatr Nephrol 13: 355-361.
157
34. Elder JS, Snyder HM, Peters C et al. (1992) Variations in practice among
urologists and nephrologists treating children with vesicoureteral reflux. J Urol
148: 714-717.
35. Stark H (1997) Urinary tract infections in girls: the cost-effectiveness of
currently recommended investigative routines. Pediatr Nephrol 11: 174-177.
36. Nicklasson L, Hogard S (1999) Cost-analysis of management strategies for
children with vesico-ureteric reflux. Acta Paediatr Suppl 88: 79-86.
37. Salmon K, Price M, Pereira JK (2002) Factors associated with young children's
long-term recall of an invasive medical procedure: a preliminary investigation. J
Dev Behav Pediatr 23: 347-352.
38. Thompson M, Simon SD, Sharma V et al. (2005) Timing of follow-up voiding
cystourethrogram in children with primary vesicoureteral reflux: development
and application of a clinical algorithm. Pediatrics 115: 426-434.
39. Sjostrom S, Sillen U, Bachelard M et al. (2004) Spontaneous resolution of high
grade infantile vesicoureteral reflux. J Urol 172: 694-698.
40. Filgueiras MF, Lima EM, Sanchez TM et al. (2003) Bladder dysfunction:
diagnosis with dynamic US. Radiology 227: 340-344.
41. Polito C, La Manna A, Capacchione A et al. (1996) Height and weight in
children with vesicoureteric reflux and renal scarring. Pediatr Nephrol 10: 564-
567.
42. Polito C, La Manna A, Mansi L et al. (1999) Body growth in early diagnosed
vesicoureteric reflux. Pediatr Nephrol 13: 876-879.
TABLE 6.4.1
Distribution of reflux grades and renal damage (RD) according to gender
Grade of VUR
Male
RD (+) RD (-) NI*
Female
RD (+) RD (-
)
Total
I 0 2 0 0 2
4
II 1 6 0 0 3
10
III 2 12 1 2 5
22
IV 6 12 2
1 3
24
V 13 8 0 2 0
23
Total 22 40 3 5 13 83
*NI – non investigated by DMSA scan
158
GRÁFICO 6.4.1 - Correlation between grade of reflux and
severity of renal damage.
GRÁFICO 6.4.2 - Influence of grade on reflux resolution.
159
7 CONSIDERAÇÕES FINAIS
O refluxo vesicoureteral é uma alteração da junção ureterovesical, que
permite o fluxo retrógrado da urina em direção ao rim pelo ureter. Essa alteração
ocorre em cerca de 1% das crianças e é mediada por expressão genética.
A infecção do trato urinário (ITU) é uma importante causa de infecção
bacteriana em Pediatria. Entre os motivos para que se procure uma consulta
pediátrica, 20% são por causas febris, sendo que 4 a 8% são por ITU.
1,2
Estima-
se que até os 11 anos de idade, a infecção urinária sintomática ocorra em 1% dos
meninos e em 3% das meninas.
3,4
Nas crianças menores de oito semanas de
vida, a infecção urinária febril tem prevalência de 7 a 14%.
5,6
. Trata-se de uma
doença que recorre com freqüência de aproximadamente 25% nos recém-natos.
Nas outras idades, a recidiva é de cerca de 30% nos meninos e de 40% nas
meninas, sendo que no primeiro ano após o episódio inicial as meninas
apresentam taxa de recidiva de cerca de 50%, reduzindo-se para 27% no
segundo ano e para 18% no terceiro ano.
7
O processo infeccioso no trato urinário
apresenta a possibilidade de disseminação para um quadro de sépsis e óbito nas
crianças menores, recém-nascidos e lactentes jovens. Além disso, a infecção
pode levar ao comprometimento do estado geral, perda do apetite com
conseqüente perda de peso e, algumas vezes, necessidade de hospitalizações.
Existe, ainda, o risco de acometimento do parênquima renal (pielonefrite), que
poderá se resolver sem seqüelas ou deixar lesão definitiva, comumente chamada
cicatriz renal.
6,8
160
Em 1916, Kretschmer descreveu o achado de refluxo vesicoureteral em
quatro crianças.
9
Em 1924, Bumpus publicou estudo mostrando o achado de RVU
em 8,6% de 1.036 cistografias.
10
Em 1952, Hutch
11
verificou a alta incidência de
refluxo em pacientes com bexiga neurogênica, concluindo ser o refluxo uma
entidade adquirida. A partir desses achados, os estudos sobre refluxo chamaram
mais a atenção dos investigadores. Na década de 60, predominou a idéia de que
o efeito “martelo d’água” seria um dos principais fatores de lesão do tecido renal.
Em 1975, em estudos experimentais, Hodson et al.
12,13
mostraram lesões do
parênquima renal com refluxo vesicoureteral e aumento da pressão vesical. Três
anos após, Ransley e Risdon
14
verificaram, no mesmo modelo de estudo em
animais, que, na ausência de obstrução, as lesões do parênquima surgiam
associadas ao refluxo quando havia infecção urinaria. Em 1966, Baker et al.
15
mostraram a resolução espontânea do refluxo em crianças, justificando-se mais
incidência de refluxo na infância em relação aos pacientes adultos.
Vários estudos mostraram estreita correlação entre diagnóstico de ITU
e presença de RVU, segundo Smellie et al.
16
Essa associação é de 30 a 50%. A
explicação para essa relação é baseada na premissa de que, em presença de
refluxo vesicoureteral, o esvaziamento vesical não é completo ao final da micção,
uma vez que o volume refluído retorna para a bexiga após o relaxamento desta
ao final da fase de eliminação da urina. Assim, sendo a urina um meio de cultura
para as bactérias uropatogênicas, bactérias que tenham advindo à bexiga por via
ascendente não serão totalmente eliminadas com a micção, multiplicando-se num
meio adequado e tendo oportunidade de fixação no uroepitélio, provocando
infecções do trato. No entanto, alguns estudos questionaram essas afirmações, já
161
que a incidência de ITU pós-cirurgia corretora do refluxo não reduz a incidência
de novos episódios de infecção.
17
A pielonefrite aguda é uma grave situação na infância, podendo levar à
formação de lesão renal definitiva (cicatriz) e, subseqüentemente, risco de
hipertensão, toxemia da gravidez e IRC.
18
Rushton et al.
19
demonstraram a
associação de refluxo e cicatrizes renais, considerando como fator importante a
ascenção bacteriana através do refluxo para o parênquima renal, resultando em
pielonefrite e conseqüente risco de cicatriz. A real etiologia da cicatriz renal
continua controversa, entretanto, a pielonefrite aguda é considerada um forte fator
associado. A presença de RVU grosseiro, o atraso no início do tratamento e as
pielonefrites recorrentes aparentemente aumentam a chance da formação de
cicatrizes.
4,20,21
. O surgimento de cicatrizes renais tende a ocorrer em crianças
mais novas e novas cicatrizes raramente surgem após os cinco anos de
idade.
22,23
Coulthard et al.
24, 25
levantaram interessante questão acerca desses
achados, uma vez que, classicamente, considera-se que haja um
“amadurecimento” renal com a idade. Entretanto, relataram quatro casos de
pacientes transplantados em idade adulta, recebendo rins de doadores adultos e
que, após infecção urinária, desenvolveram cicatrizes no parênquima.
Referenciaram também avaliação de nove crianças transplantadas que tiveram
ITU, sendo que sete não apresentaram alterações de captação na cintilografia
com DMSA. Como aproximadamente 72% dos rins humanos têm segmentos que
permitem refluxo intra-renal (papilas compostas), esses autores propuseram que
o motivo pelo qual o risco de surgimento de cicatrizes inicia-se alto e cai
praticamente a zero em torno dos quatro anos de idade não seria devido à
162
maturação, mas sim porque os indivíduos mais vulneráveis já tiveram seus rins
acometidos em idades mais precoces.
Inicialmente, os achados de lesões focais do parênquima renal eram
chamados pielonefrite crônica. Hodson
24,25
definiu a nefropatia do refluxo como
achados na urografia excretora de alterações dos cálices (clubbing) da cortical
adjacente cicatrizada e perda da capacidade de crescimento renal. As lesões
renais podem ser cicatrizes focais ou afilamento do parênquima e podem ser
demonstradas por radiografia, cintilografia ou ultra-sonografia.
26
A urografia
excretora, para ser considerada de boa qualidade para pesquisa de lesões renais,
deve permitir visibilização de nefrogramas, contornos renais, cálices cheios de
contraste (necessitando em geral de fase de compressão dos ureteres), não
sendo as lesões agudas bem definidas. A cintilografia renal estática, usando-se o
99m
Tc DMSA (tecnécio com ácido dimercaptosuccínico), permite mostrar áreas de
hipocaptação, definindo lesões agudas e crônicas. Atualmente, é considerado o
melhor método para essas definições. A ultra-sonografia é um método observador
dependente. Nas mãos de médico experiente pode mostrar lesões cicatriciais.
Ainda não se conseguiu definir claramente o que seja a cicatriz ou lesão
definitiva do parênquima. Considera-se lesão renal as alterações histológicas
displásicas do parênquima ou lesões mostrando à microscopia infiltração crônica
intersticial de células inflamatórias, espessamento da membrana basal tubular,
atrofia das células epiteliais, colapso do lume tubular, dilatação de outros túbulos
com atrofia do epitélio, cilindros eosinofílicos, espessamento da íntima e da média
das artérias e arteríolas, fibrose periglomerular, colapso e hialinização dos tufos
glomerulares, com tecido adjacente sem lesões.
27,28,29
. Essas lesões podem ser
encontradas após quadro de pielonefrite aguda em pacientes sem RVU.
163
Entretanto, a presença de refluxo intra-renal, ou seja, o fluxo retrógrado de urina
da bexiga até os cálices e, destes, através de papilas compostas, para o
parênquima renal, está também associado à formação de cicatrizes. Uma das
teorias para explicar essa situação preconiza que o refluxo intra-renal propiciaria o
contato das proteínas de Tamm-Horsfall com o parênquima e, subseqüentemente,
a formação de auto-anticorpos que, por sua vez, provocariam reação inflamatória
local e cicatrização. Outra teoria seria da ação direta de bactérias no tecido renal
levando à lesão na área medular, onde o extravasamento é predominante,
quando da presença de refluxo intra-renal.
30
A lesão renal pode resultar em
esclerose glomerular e sua progressão levar à insuficiência renal crônica e
hipertensão. Por outro lado, as lesões renais definitivas podem ocorrer após
episódios de pielonefrite aguda em pacientes sem refluxo vesicoureteral. O
marcador de lesão aguda do parênquima é a lesão de hipocaptação obtida pela
cintilografia renal estática com DMSA. No estudo de Taskinem et al.,
31
todos os
pacientes que evoluíram para lesão crônica ou definitiva tiveram prévia lesão
aguda detectada pelo DMSA.
As lesões renais também podem ser originadas de displasias e só
serem observadas após um episódio de ITU. O epitélio ureteral, o sistema coletor,
a maioria do parênquima renal e o tecido em torno do epitélio ureteral têm uma
origem embriogênica comum. As lesões “congênitas” têm sua origem certamente
mediada por expressão de gens no momento do desenvolvimento do broto
ureteral e de sua interação com o blastema metanéfrico.
29,32
Mackie et al.
33,34
encontraram lesões do parênquima caracterizadas por alterações císticas e
displásicas sem infiltrações linfocíticas ou de polimorfonucleares e sem fibroses,
achados esperados nas lesões pós-infecciosas. Assim, a associação de RVU
164
grosseiro com cicatrizes deve ser entendida como conseqüência de uma
alteração genética que provoca as várias alterações. Essas lesões primárias são
encontradas, em sua maioria, em meninos com diagnóstico, muitas vezes, de
dilatações renais intra-útero, geralmente diagnosticadas pós-nascimento como
RVU grosseiro.
A avaliação fetal rotineira com ultra-sonografia tornou possível o
diagnóstico precoce de um grupo de pacientes com RVU.
35
Hiraoka et al.
36
mostraram evidências de que refluxos de alto grau, estéreis predispunham à
malformação renal durante a vida fetal. Esses autores estudaram crianças com
rins de volume reduzido diagnosticados intra-útero, que no pós-natal foram
diagnosticados com RVU, sendo todos do sexo masculino. Stock et al.
37
mostraram, em 12 crianças, nove meninos com hidronefrose fetal, sem episódios
prévios de ITU e que tinham RVU IV ou V, que a função renal nas unidades com
refluxo estava diminuída, variando de 0-40%. Naqueles que foram submetidos à
nefrectomia, os achados histológicos foram de displasia. É interessante que,
nessas crianças com diagnóstico intra-útero, a grande maioria é do sexo
masculino e apresenta involução do refluxo em tempo mais curto que as meninas,
em que o diagnóstico de refluxo geralmente ocorre em idade mais adiantada e
após episódio de ITU.
38
O refluxo vesicoureteral primário apresenta tendência para involuir até
seu desaparecimento, com o passar dos anos. Smellie et al.,
39
acompanhando
226 crianças com RVU por um longo período (10-41 anos), verificaram que, em
193 tratadas sem cirurgia, 69% apresentaram resolução do refluxo. Novamente
Smellie et al.,
40
avaliando prospectivamente 149 crianças (33 meninos e 116
meninas) tratadas sem cirurgia, obtiveram, em cinco anos, 15% de resolução e,
165
em 10 anos, 52% de resolução, sendo que a involução estava significativamente
relacionada com o grau menor do refluxo e sua unilateralidade. Greenfield et al.,
41
acompanhando 601 crianças (168 meninos - 245 ureteres - e 433 meninas - 590
ureteres), avaliaram a época de resolução para os refluxos de graus I a III, sendo
que o tempo médio para a resolução após o início da observação não apresentou
diferença significativa, conforme a faixa etária até os 10 anos de idade, variando
de 16,69 ± 8,85 meses até 37,68 ± 24,5 meses.
A associação de refluxo vesicoureteral e infecção urinária e a presença
de cicatrizes renais com a possibilidade de evolução para hipertensão e perda da
função renal induziram a terapêutica de correção cirúrgica com técnicas de
reimplante ureteral, visando a aumentar o segmento intramural do ureter na
bexiga. Paralelamente, observou-se a evolução natural do refluxo para resolução
espontânea, surgindo a proposta terapêutica de tratamento conservador, ou seja,
uso de quimioprofilaxia a longo prazo, aguardando-se a evolução natural. Várias
controvérsias surgiram e, em 1992, foram publicados os resultados do Estudo
Internacional de Refluxo em Crianças, ensaio clínico randomizado proposto para
tentar resolver esse dilema. Os resultados mostraram que a incidência de ITU nos
dois grupos era a mesma, porém, no grupo não cirúrgico, a pielonefrite ocorreu
significantemente mais que no cirúrgico, apesar de nesse grupo a
antibioticoterapia profilática haver sido suspensa após confirmação do sucesso
cirúrgico. O surgimento de cicatrizes foi igual nos dois grupos.
42
A cirurgia de
correção do refluxo vesicoureteral é uma técnica bem estabelecida e o resultado é
adequado quanto à resolução do fluxo reverso. Não existem estudos mostrando a
superioridade de um tratamento em relação ao outro.
43
166
Alguns autores adotaram critérios para indicação cirúrgica. Sjöstrom et
al.
44
sugeriram cirurgia para os pacientes com persistência do refluxo com a idade
média de 42 meses. Schwab et al.
45
propuseram a decisão cirúrgica entre 18
meses e dois anos nos pacientes sem disfunção miccional e com persistência do
refluxo. Taskinen et al.,
31
em 64 pacientes com RVU, indicaram cirurgia para
quatro, por recorrência de ITU associado com graus elevados do refluxo.
As recomendações da Associação Americana de Urologia para o
tratamento cirúrgico do refluxo vesicoureteral são: recidivas de ITU a despeito do
tratamento com antibióticos, não aderência ao tratamento com quimioprofilaxia,
graus elevados de refluxo (IV e V) associados a cicatrizes renais, refluxos grau II
ou mais persistindo em pacientes do sexo feminino com idade próxima à
puberdade, refluxos associados a outras anormalidades congênitas da junção
ureterovesical, como divertículos da bexiga, que aumentaram o grau.
46,47
Na
presença de disfunção miccional ou síndrome de disfunção da eliminação, o
sucesso da cirurgia corretora fica comprometido, devendo-se tratar a disfunção
antes de se considerar a cirurgia.
48
Existem, atualmente, novas técnicas cirúrgicas para correção do refluxo
por via endoscópica, utilizando-se injeções subureterais de substâncias
biologicamente inertes, que reduzem significativamente o risco cirúrgico e o
tempo de permanência hospitalar. Inicialmente, foi usado o Teflon e,
posteriormente, uma série de novas substâncias. Os resultados dessa nova
técnica são variáveis, conforme o produto utilizado, com correção de 86% numa
primeira injeção, chegando a 100% com três injeções do copolímero de
dextranomero/ácido hialurônico, conforme Puri et al.
49,50,51
167
Wheeler at al.
52,53
fizeram uma metanálise da comparação entre o uso
de antibioticoterapia por longo prazo e a correção cirúrgica, avaliando: incidência
de infecções urinárias; aparecimento de novas lesões ou progressão de antigas;
crescimento renal; hipertensão; e ritmo de filtração glomerular. Eles encontraram
somente uma diferença, o tratamento combinado resultou em redução de 60% de
infecção urinária febril em cinco anos, comparado com a antibioticoterapia
isolada. Entretanto, essa diferença não resultou em aumento de risco de lesão
renal quando o tratamento com quimioprofilaxia foi a opção adotada.
52, 53
Assim, várias questões sobre o refluxo vesicoureteral são ainda
controversas. Pode-se enumerar alguns temas que não estão definidos, apesar
dos inúmeros estudos nos últimos anos: a abordagem clínica versus cirúrgica, o
tempo de uso da quimioprofilaxia, a abordagem da síndrome de disfunção das
eliminações, a frequência de exames de imagens de controle, o tempo de
seguimento, o risco de hipertensão arterial e o risco de doença renal crônica na
idade adulta. Concluiu-se, com base nos estudos apresentados e numa extensa
série de casos tratados, em sua maioria, de forma conservadora, que:
• O RVU é uma entidade clínica heterogênea. Esta casuística mostrou que a
conduta conservadora é eficaz, mas, independentemente da abordagem
inicial, esses pacientes devem ser acompanhados até a idade adulta,
especialmente aqueles com nefropatia do refluxo.
• Os achados sugerem que adequado tratamento conservador e cuidadoso
seguimento, diagnóstico apropriado e a tempo das infeccções urinárias e
medidas de orientação quanto aos hábitos urinário e intestinal podem
melhorar o prognóstico dessas crianças. O risco de desenvolver doença
168
renal crônica reduziu-se nos últimos 15 anos, provavelmente devido às
medidas mencionadas.
• Quanto à resolução espontânea do refluxo, encontrou-se que poucos
fatores podem ser alvo de atuação da equipe médica para influenciar o
desaparecimento mais rápido do refluxo. De acordo com este estudo, os
marcadores associados à resolução do refluxo, como sexo, gravidade do
refluxo, lateralidade e lesão renal, são condições inerentes dos pacientes.
Os únicos que possivelmente podem influenciar a resolução são a
identificação e o tratamento eficazes da disfunção miccional.
• O sexo, como uma variável isolada, foi um fraco preditor do curso clínico
do refluxo vesicoureteral nesta série de casos. Embora os pacientes do
sexo masculino apresentassem refluxo mais grave na admissão, as
meninas tiveram maior risco de disfunção miccional e infeccção urinária no
seguimento. Consequentemente, novas estratégias para a abordagem do
RVU vão requerer o desenvolvimento de modelos de risco de mau
prognóstico, incluindo várias variáveis como sexo, idade, gavidade do
refluxo, gravidade da lesão renal, lateralidade, presença de disfunção
miccional e de anomalias urológicas associadas.
• Constatou-se, também, que o curso clínico de pacientes com refluxo
identificado na investigação da hidronefrose fetal, e seguidos por um longo
tempo, foi relativamente de bom prognóstico. Contudo, essas crianças
também apresentaram refluxo mais grave, com lesão renal também mais
grave. Um maior tempo de seguimento é necessário para estabelecer o
prognóstico desse subgrupo de pacientes.
169
7.1 Sugestões para investigação futura
Diante dos achados destes estudos e da experiência clínica advinda do
longo tempo de seguimento de crianças e adolescentes com RVU, julga-se
necessário estabelecer um novo protocolo clínico de investigação para esses
pacientes. O refluxo vesicoureteral primário é um uma indicação de alterações do
trato urinário. Sua repercussão clínica em geral é discreta e apresenta bom
prognóstico na grande maioria das vezes, em que pese à ausência de evidências
consolidadas na literatura. É preciso que se defina com mais clareza suas
implicações na infecção do trato urinário, na formação de cicatrizes renais, na
inibição do crescimento renal, na gênese da hipertensão arterial sistêmica e na
perda progressiva da função renal. Considerando-se o conhecimento clínico atual
e as novas tecnologias de investigação do trato urinário que se desenvolveram
nos últimos anos, é imprescindível que se estabeleça uma nova abordagem para
esses pacientes.
7.2 Diagnóstico de refluxo vesicoureteral
O exame inicial de imagem para a abordagem dos pacientes com infecção
do trato urinário ou avaliação de hidronefrose fetal deve ser a ultra-sonografia do
trato urinário com o estudo da dinânica miccional. Esse exame mostrará, além
das medidas anatômicas do trato, o esvaziamento das pelves, a presença do
peristaltismo dos ureteres e sua eficácia, a capacidade vesical, a presença de
contrações do assoalho pélvico e do detrusor associadas ou não a perdas
urinárias e à capacidade de esvaziamento da bexiga.
170
Os recém-nascidos com diagnóstico intra-útero de hidronefrose fetal,
com diâmetro ântero-posterior da pelve > 10mm devem ser avaliados com ultra-
sonografia entre o quinto e o 14º dias de vida. Caso a hidronefrose persista,
deverão ser submetidos à pesquisa de refluxo por uretrocistografia miccional, com
duas ou três fases de enchimento vesical com contraste.
Os pacientes com ITU e menos de dois anos, depois de tratados do
processo infeccioso e submetidos à ultra-sonografia do trato urinário, deverão ser
avaliados com uretrocistografia miccional. Os com mais de dois anos serão
avaliados com uretrocistografia miccional quando a ultra-sonografia mostrar-se
alterada. Aqueles com alergia a contraste deverão ser avaliados com cistografia
radioisotópica direta.
Deverá ser feito rastreamento familiar, inicialmente com anamnese
detalhada da história familiar e, posteriormente, avaliação ultra-sonográfica nos
irmãos.
Deverão fazer parte da amanmese a coleta de dados sobre infecções
urinárias prévias, o padrão de ingestão hídrica, o hábito miccional e o hábito
intestinal, procurando-se sinais ou sintomas de disfunção das eliminações. No
exame físico, atenção especial deverá ser dada à aferição da pressão arterial e
ao exame da coluna lombo-sacra.
Entre quatro e seis meses de vida, deverão ser avaliados com
cintilografia renal estática, com o objetivo de pesquisarem-se lesões renais e
avaliar função renal individualizada. Caso ocorra algum episódio de ITU antes da
realização dos exames, deve-se cumprir um prazo de quatro a seis meses até a
cintilografia, para não haver confusão entre lesões agudas de pielonefrites e
cicatrizes. Na FIG. 7.1 estão delineadas as linhas de conduta na abordagem
171
inicial desses pacientes. Através da história clínica e dos exames laboratoriais e
de exames de imagem, os pacientes foram classificados de acordo com o risco
(baixo, médio e alto).
FIGURA 7.2.1 – Organograma da abordagem inicial dos pacientes com refluxo
vesicoureteral.
CNI: contração não inibida ; CAP – contração assoalho pélvico ; RPM – resíduo pós-miccional.
RVU
Avaliação inicial
US trato urinário
Avaliação da
dinâmica
da micção
DMSA
Avaliação
laboratorial
História familiar
Pielonefrites prévias
bem documentadas
Hábito urinário
Hábito intestinal
Ingestão hídrica
Medida pressão
arterial
Exame da coluna
lombo
-
sacra
Volume renal
Dilatações
Espessura
cortical
Capacidade
vesical
CNI, CAP, RPM
Lesão renal
captação
Função
renal
Exame urina
172
7.3 Classificação
Para melhor compreensão e abordagem, propõe-se a classificação dos
pacientes com refluxo em três grupos quanto aos riscos de pior evolução (FIG.
7.2), ou seja, o surgimento de cicatrizes renais, persistência do refluxo,
surgimento de hipertensão arterial ou evolução para perda progressiva da função
renal. Assim sendo, pode-se classificá-los em baixo risco, médio risco e alto risco.
O grupo de pacientes de baixo risco inclui aqueles com graus de refluxo
I e II uni ou bilateral, sem lesões cicatriciais e sem síndrome de disfunção de
eliminação.
O grupo de médio risco inclui os acometidos por refluxo grau III uni ou
bilateral, os de grau IV unilateral, os com lesão definitiva localizada, sem
síndrome de disfunção de eliminação ou com sintomatologia de disfunção leve.
O grupo de alto risco é composto pelos acometidos por refluxo graus IV
bilateral e V uni ou bilateral, com lesão renal moderada ou grave, os portadores
de rim único ou com síndrome de disfunção de eliminação.
São ainda considerados fatores de risco:
• sexo masculino nos refluxos fetais, pois apresenta com mais freqüência
refluxo vesicoureteral de graus IV e V e lesão renal grave ao nascimento;
• sexo feminino nos refluxos diagnosticados pós-infecção do trato urinário,
pois tem mais risco de apresentar infecções e associação com síndrome
de disfunção das eliminações;
• faixa etária de lactente, pois nessa época é maior o risco de pielonefrites
com lesões do parênquima que evoluem com cicatrização.
173
FIGURA 6.3.1 – Classificação dos pacientes com refluxo vesicoureteral quanto ao
risco de pior evolução.
Outros fatores de risco:
sexo - Masculino > risco de RVU grave e lesão renal grave ao nascimento
Feminino > risco de recidiva de ITU / disfunção de eliminação
Idade ( recém-nascido e lactente > risco de pielonefrite e cicatriz)
7.4 Seguimento
Assim, de acordo com a classificação dos pacientes, o seguimento
seria individualizado:
A) Pacientes de baixo risco
• Manter profilaxia de infecções, com antibioticoterapia em baixas doses, por
18 meses.
Baixo risco Médio risco Alto risco
Grau I/II uni ou
bilateral
Sem lesão
renal
Sem disf.
eliminações
Grau III uni ou
bilateral
Grau IV
unilateral
Lesão
localizada
Disf
ausente/leve
Grau IV bilateral
Grau V uni ou
bilateral
Lesão renal mod/
grave
Rim único
Disf. de eliminações
174
• Fazer controle clínico com exame físico e controle da pressão arterial de
seis em seis meses, por cinco anos.
• Avaliar infecção urinária com exame de urina de seis em seis meses ou,
em caso de febre, por cinco anos.
• Avaliar anualmente com ultra-sonografia do trato urinário até os cinco anos,
depois aos 10, 15 e 18 anos.
• Não há necessidade de novos exames invasívos (uretrocistografia
miccional, cintilografias) nesses casos, exceção para os casos de ITU
recidivante ou quando houver alterações à ultra-sonografia.
B) Pacientes de médio risco
• Manter a profilaxia por 36 meses.
• Avaliar infecção urinária com exame de urina de três em três meses ou a
qualquer época em caso de febre, por 18 meses, depois de seis em seis
meses até os sete anos de vida.
• Avaliar a função renal com dosagens de uréia e creatinina de seis em seis
meses, por 18 meses. Depois fazer avaliação anual até os 18 anos.
• Avaliar anualmente com ultra-sonografia do trato urinário até os cinco anos,
depois aos 10, 15 e 18 anos.
• Avaliar com cintilografia renal estática três anos após o diagnóstico, para
verificação de função renal individualizada e pesquisa de cicatrizações.
Depois aos 10, 15 e 18 anos de vida.
• Avaliar em três anos, com cistografia radioisotópica direta, para verificação
da evolução do refluxo. Depois aos 10, 15 e 18 anos.
175
• Verificar em cada consulta sinais ou sintomas de disfunção de eliminação e
orientar a correção de constipação intestinal, sempre que presente.
• Os pacientes do sexo feminino deverão receber atenção especial em caso
de gravidez e no início da vida sexual ativa.
C) Pacientes de alto risco
• Manter a profilaxia até os sete anos de vida.
• Avaliar infecção urinária com exame de urina de três em três meses ou a
qualquer época em caso de febre, por 18 meses, depois de seis em seis
meses até os sete anos. Depois, fazer avaliação anual.
• Avaliar a função renal com dosagens de uréia e creatinina e as lesões
renais com microalbuminúria, de seis em seis meses por três anos, depois
anualmente.
• Avaliar anualmente com ultra-sonografia do trato urinário até os sete anos.
Depois aos 10, 15 e 18 anos.
• Avaliar de três em três anos com cintilografia renal estática, para
verificação de função renal individualizada e pesquisa de cicatrizações até
o final da adolescência.
• Avaliar de três em três anos com cistografia radioisotópica direta, para
verificação da evolução do refluxo até os 10 anos e depois aos 15 e 18
anos.
• Verificar em cada consulta sinais ou sintomas de disfunção de eliminação e
orientar a correção de constipação intestinal, sempre que presente.
176
• Os pacientes do sexo feminino deverão receber atenção especial em caso
de gravidez e no início da vida sexual ativa.
• Em toda consulta avaliar os níveis pressóricos arteriais.
FIGURA 6.4.1 - Conduta de acordo com a classificação dos pacientes.
Baixo risco Médio Risco Alto risco
Profilaxia por 18
meses
Controle clínico 6/6
meses. Urina rotina
gram de
gota.Urocultura 6/6
meses ou se
necessário
Profilaxia por 36
meses. Controle
clínico 6/6 meses.
ur/gg/uroc 3/3meses
(18 meses)
Depois 6/6 meses
até 7 anos
Função renal
6/6meses (36
meses)
Profilax.até 7 anos
Controle clínico
6/6meses
ur/gg/uroc 3/3meses
(18meses)
depois 6/6meses até
7 anos
>7 anos: anual até
18 anos.
Função renal e
microalb.
6/6
meses(36meses)
depois anual
US anual até 5
anos
Depois 10/15/18
anos
Não repetir exame
invasivo
US: anual
DMSA: 3 anos.
10,15,18
CRD: 3 anos. 10,15,18
Verificação
Periódica
pressão
arterial
US: anual
DMSA: 3/3 anos
CRD: 3/3 anos.10,15,18
177
7.5 Tratamento cirúrgico
Não há indicação de tratamento cirúrgico do refluxo vesicoureteral,
exceto em algumas situações especiais:
• Refluxos que funcionem como obstrução ao fluxo urinário, onde a
derivação aliviará a pressão obstrutiva e permitirá um clareamento
bacteriano, reduzindo-se os episódios infecciosos.
• Refluxos associados a defeitos anatômicos da bexiga, que necessitem de
correção cirúrgica.
É contra-indicada correção cirúrgica em presença de bexigas
disfuncionais.
Referências
1. Ginsburg CM, McCracken GH, Jr. Urinary tract infections in young infants.
Pediatrics 1982; 69:409-12.
2. Kramer MS, Etezadi-Amoli J, Ciampi A, et al. Parents' versus physicians'
values for clinical outcomes in young febrile children. Pediatrics 1994;
93:697-702.
3. Winberg J, Andersen HJ, Bergstrom T et al. Epidemiology of symptomatic
urinary tract infection in childhood. Acta Paediatr Scand Suppl 1974:1-20.
4. Jodal U. The natural history of bacteriuria in childhood. Infect Dis Clin North
Am 1987; 1:713-29.
5. Crain EF, Gershel JC. Urinary tract infections in febrile infants younger than
8 weeks of age. Pediatrics 1990; 86:363-7.
6. Lin DS, Huang SH, Lin CC, et al. Urinary tract infection in febrile infants
younger than eight weeks of Age. Pediatrics 2000; 105:E20.
178
7. Feld LG, Greenfield SP, Ogra PL. Urinary tract infections in infants and
children. Pediatr Rev 1989; 11:71-7.
8. Jacobson SH, Hansson S, Jakobsson B. Vesico-ureteric reflux: occurrence
and long-term risks. Acta Paediatr Suppl 1999; 88:22-30.
9. Kretschmer HL. Cistography; its value and limitations in surgery of the
bladder. Surg Gynecol Obstet 1916; 23:709-733.
10. Bumpus Jr. HC. Urinary reflux. J Urol 1924; 12:341-352.
11. Hutch JA. Vesico-ureteral reflux in the paraplegic: cause and correction. J
Urol 1952; 68:457-69.
12. Hodson J, Maling TM, McManamon PJ et al. Reflux nephropathy. Kidney
Int Suppl 1975; 4:S50-8.
13. Hodson CJ, Maling TM, McManamon PJ et al. The pathogenesis of reflux
nephropathy (chronic atrophic pyelonephritis). Br J Radiol 1975; Suppl
13:1-26.
14. Ransley PG. Vesicoureteric reflux: continuing surgical dilemma. Urology
1978; 12:246-55.
15. Baker R, Maxted W, Maylath J. Relation of age, sex and infection to reflux:
data indicating high spontaneous cure rate in pediatric patients. J Urol
1966; 95:97.
16. Smellie J, Edwards D, Hunter N et al. Vesico-ureteric reflux and renal
scarring. Kidney Int Suppl 1975; Suppl 4:S65-72.
17. Govan DE, Palmer JM. Urinary tract infection in children. The influence of
successful antireflux operations in morbidity from infection. Pediatrics 1969;
44:677-84.
18. Hoberman A, Chao HP, Keller DM et al. Prevalence of urinary tract infection
in febrile infants. J Pediatr 1993; 123:17-23.
19. Rushton HG, Majd M. Dimercaptosuccinic acid renal scintigraphy for the
evaluation of pyelonephritis and scarring: a review of experimental and
clinical studies. J Urol 1992; 148:1726-32.
20. Jakobsson B, Jacobson SH, Hjalmas K. Vesico-ureteric reflux and other
risk factors for renal damage: identification of high- and low-risk children.
Acta Paediatr Suppl 1999; 88:31-9.
21. Orellana P, Baquedano P, Rangarajan V et al. Relationship between acute
pyelonephritis, renal scarring, and vesicoureteral reflux. Results of a
coordinated research project. Pediatr Nephrol 2004; 19:1122-6.
179
22. Smellie JM, Ransley PG, Normand IC et al. Development of new renal
scars: a collaborative study. Br Med J (Clin Res Ed) 1985; 290:1957-60.
23. Kenda RB, Fettich JJ. Vesicoureteric reflux and renal scars in
asymptomatic siblings of children with reflux.Arch Dis Child 1992; 67:506-8.
24. Howie AJ, Buist LJ, Coulthard MG. Reflux nephropathy in transplants.
Pediatr Nephrol 2002; 17:485-90.
25. Coulthard MG. Do kidneys outgrow the risk of reflux nephropathy? Pediatr
Nephrol 2002; 17:477-80.
26. Thomsen HS. Vesicoureteral reflux and reflux nephropathy. Acta Radiol
Diagn (Stockh) 1985; 26:3-13.
27. Sommer JT, Stephens FD. Morphogenesis of nephropathy with partial
ureteral obstruction and vesicoureteral reflux. J Urol 1981; 125:67-72.
28. Bernstein J, Arant BS, Jr. Morphological characteristics of segmental renal
scarring in vesicoureteral reflux. J Urol 1992; 148:1712-4.
29. Dillon MJ, Goonasekera CD. Reflux nephropathy. J Am Soc Nephrol 1998;
9:2377-83.
30. Thomsen HS, Rygaard H, Strandberg C. Micturating cystourethrography
and vesicoureteral reflux. Eur J Radiol 1985; 5:318-20.
31. Taskinen S, Ronnholm K. Post-pyelonephritic renal scars are not
associated with vesicoureteral reflux in children. J Urol 2005; 173:1345-8.
32. Patterson LT, Strife CF. Acquired versus congenital renal scarring after
childhood urinary tract infection. J Pediatr 2000; 136:2-4.
33. Mackie GG, Awang H, Stephens FD. The ureteric orifice: the embryologic
key to radiologic status of duplex kidneys. J Pediatr Surg 1975; 10:473-81.
34. Mackie GG, Stephens FD. Duplex kidneys: a correlation of renal dysplasia
with position of the ureteral orifice. J Urol 1975; 114:274-80.
35. Kamil ES. Recent advances in the understanding and management of
primary vesicoureteral reflux and reflux nephropathy. Curr Opin Nephrol
Hypertens 2000; 9:139-42.
36. Hiraoka M, Hori C, Tsukahara H et al. Congenitally small kidneys with reflux
as a common cause of nephropathy in boys. Kidney Int 1997; 52:811-6.
37. Stock JA, Wilson D, Hanna MK. Congenital reflux nephropathy and severe
unilateral fetal reflux. J Urol 1998; 160:1017-8.
180
38. Herndon CD, McKenna PH, Kolon TF et al. A multicenter outcomes
analysis of patients with neonatal reflux presenting with prenatal
hydronephrosis. J Urol 1999; 162:1203-8.
39. Smellie JM, Prescod NP, Shaw PJ et al. Childhood reflux and urinary
infection: a follow-up of 10-41 years in 226 adults. Pediatr Nephrol 1998;
12:727-36.
40. Smellie JM, Jodal U, Lax H et al. Outcome at 10 years of severe
vesicoureteric reflux managed medically: Report of the International Reflux
Study in Children. J Pediatr 2001; 139:656-63.
41. Greenfield SP, Ng M, Wan J. Resolution rates of low grade vesicoureteral
reflux stratified by patient age at presentation. J Urol 1997; 157:1410-3.
42. Allen TD, Arant BS, Jr., Roberts JA. Commentary: vesicoureteral reflux--
1992. J Urol 1992; 148:1758-60.
43. Verrier Jones K. Vesico-ureteric reflux: a medical perspective on
management. Pediatr Nephrol 1996; 10:795-7.
44. Sjostrom S, Sillen U, Bachelard M et al. Spontaneous resolution of high
grade infantile vesicoureteral reflux. J Urol 2004; 172:694-8; discussion
699.
45. Schwab CW, Jr., Wu HY, Selman H et al. Canning DA. Spontaneous
resolution of vesicoureteral reflux: a 15-year perspective. J Urol 2002;
168:2594-9.
46. Elder JS, Peters CA, Arant BS, Jr. et al. Pediatric Vesicoureteral Reflux
Guidelines Panel summary report on the management of primary
vesicoureteral reflux in children. J Urol 1997; 157:1846-51.
47. Elder JS. Guidelines for consideration for surgical repair of vesicoureteral
reflux. Curr Opin Urol 2000; 10:579-85.
48. Ellsworth PI, Cendron M, McCullough MF. Surgical management of
vesicoureteral reflux. Aorn J 2000; 71:498-505, 508-13; quiz 517-20, 523-4.
49. Puri P, Chertin B, Velayudham M et al. Treatment of vesicoureteral reflux
by endoscopic injection of dextranomer/hyaluronic Acid copolymer:
preliminary results. J Urol 2003; 170:1541-4; discussion 1544.
50. O'Donnell B. Reflections on reflux. J Urol 2004; 172:1635-6.
51. O'Donnell B, Puri P. Technical refinements in endoscopic correction of
vesicoureteral reflux. J Urol 1988; 140:1101-2.
181
52. Wheeler DM, Vimalachandra D, Hodson EM et al. Antibiotics and surgery
for vesicoureteric reflux: a meta-analysis of randomised controlled trials.
Arch Dis Child 2003; 88:688-94.
53. Wheeler DM, Vimalachandra D, Hodson EM et al. Interventions for primary
vesicoureteric reflux. Cochrane Database Syst Rev 2004:CD001532.
182
APÊNDICES
APÊNDICE A
International Urology and Nephrology 35: 161–168, 2003.
© 2004 Kluwer Academic Publishers.
Printed in the Netherlands. 161
Features of primary vesicoureteral reflux and renal damage in children at a
single institution in Brazil from 1969 to 1999
José Maria Penido Silva, José Silvério S. Diniz, Eduardo A. Oliveira, Luís Sérgio
Bahia Cardoso, Viviane S.P. Marino, Mariana R. Pimenta, Carolina C. Matos e
Samana B. Vieira.
Pediatric Nephrourology Unit, Hospital das Clynicas, UFMG, BH, MG, Brazil
Abstract
Objectives: the purpose of the study was to evaluate the
clinical/radiological features of patients with primary vesicoureteral reflux (VUR)
admitted to a single institution from 1969 to 1999. Methods: the patients’ records
were retrospectively reviewed and the following clinical data obtained at admission
were analyzed: age, gender, race, date of entry, previous symptoms, weight,
height, blood pressure, and serum renal function. The renal imaging tests at
baseline were also retrospectively analyzed including voiding cystourethrography,
excretory urography, DMSA scan, and ultrasonography. For statistical analysis,
reflux was classified into two categories: (1) mild/moderate (grade I/II/III) and (2)
severe (grade IV/IV). Renal damage was categorized according to the following
classification: (I) mild, focal damage; (II) moderate, more extensive scars, and (III)
severe, generalized damage or shrunken kidney. The odds ratio (OR) and the
respective confidence interval (95%CI) were calculated to compare the difference
in risk between groups. Results: a total of 461 patients were enrolled in the
protocol. There was a predominance of female gender (71%) and white race
(73%). Mean age at VUR diagnosis was 2.8 y and 93% of the patients had urinary
infection before admission. Bilateral reflux was diagnosed in 249 (54%) children,
for a total of 710 renal units for study. The distribution of reflux grade was as
follows: grade I (7%); II (36%); III (26%); IV (23%), and V (8%). Of the 450 children
investigated, 180 (40%) presented with renal damage, for a total of 234 (26%)
units with renal scars. Renal damage was associated with the following factors:
Diagnosis after 2 y of age (OR = 1.5, 95%CI = 1.08–2.1, p = 0,01), severe degree
of reflux (OR = 6, 95%CI = 4–9, p < 0,001). There was a significant risk of severe
renal damage for male gender (OR = 1.9, IC95% = 1.3–2.1, p = 0,001).
Conclusion: there was a predominance of renal damage in children diagnosed
above two y and with a high degree of reflux. Severe renal damage was
associated with male gender.
Key words: Children. Renal damage. Urinary infection. Vesicoureteral reflux.
183
Introduction
Vesicoureteral reflux (VUR) is the retrograde passage of urine from the
bladder into the ureter and the upper urinary tract. The incidence of VUR is not
precisely known but is estimated at 1%–2%.
1,2,3
Approximately 30%–40% of
children presenting urinary tract infection have VUR.
4,5
Most patients have primary
reflux caused by a structural abnormality of the vesicoureteric junction
characterized by an abnormally short submucosal segment of the ureter.
6
VUR
causes significant morbidity as a result of its association with frequent urinary tract
infections. In addition, VUR and the associated reflux nephropathy account for a
significant number of cases of endstage renal disease and hypertension in
children. Data from North America and Europe have shown that 5% to 12% of
patients in ESRD programs have reflux nephropathy.
7
Hypertension affects
approximately 10% of children with renal scars with a wide variation from series to
series.
8,9
Over the last 30 years there has been a continuous improvement in our
understanding of the pathophysiology and the clinical course of VUR. New
imaging methods, prenatal diagnosis and genetic studies have added knowledge
and challenges to the management of VUR and its nephropathy. However, despite
these irrefutable advances, not all mechanisms 162 by which a kidney with a
refluxing ureter becomes abnormal are well understood.
10
There has been
consistent evidence that the population of children with VUR is widely
heterogeneous. The reports of the series of VUR diagnosed by investigation of
fetal hydronephrosis have demonstrated a subgroup consisting predominantly of
boys, with gross degrees of reflux and a high incidence of congenital renal
damage.
11,12,13
On the other hand, there is also strong evidence that renal scarring
is often present at the time of VUR confirmation, with anincreasing incidence with
age ranging from 10% in preterm infants to 94% in adults.
14,15
In order to contribute
to the understanding of thefeatures of primary VUR, we present here a series
ofcases detected over a period of 30 years at a single specialized center. Our aim
was to describe retrospectively the clinical and radiological characteristics at
obtained at baseline and to perform a preliminary investigation of the factors
associated with renal damage at the time of the diagnosis of reflux.
Patients and methods
The data were retrospectively analyzed from the records of 461 patients
with primary VUR admitted to the Pediatric Nephrourology Unit (Hospital das
Clínicas-UFMG, Belo Horizonte, Brazil) from 1969to 1999. VUR was detected
upon investigation forurinary tract infection, fetal hydronephrosis andothers. Cases
of posterior urethral valves, ectopicureterocele, and neurogenic bladder were
excludedfrom the analysis. At entry, the diagnosis of VUR was made by
conventional voiding cystourethrography. All children had sterile urine and
received continuous chemoprophylaxis started before the voiding
cystourethrography (nitrofurantoin or trimethoprim, 2mg/kg daily). VUR was
classified according to the International Reflux Study Committee.
16
Forstatistical
analysis, reflux was also classified into two categories: (1) mild/moderate (grade
I/II/III)and (2) severe (grade IV/IV). The following datawere recorded at baseline:
gender, race, history of urinary tract infection, measurements of blood pressure,
weight, height, and serum renal function. Renaldamage was investigated at
184
baseline by excretoryurography (IVP), 99mTc-DMSA, and ultrasonography(US).
The three methods were not applied uniformly to all children. Before 1989, 70%
and 20% of thepatients were submitted to IVP and 99mTc-DMSA, respectively.
After 1989, IVP was performed in only 19% of the children. Renal damage was
categorised according to the classification proposed by Andersonand Rickwood,
11
,
modified, as follows: (I) mild, focal damage with one or two parenchymal scars; (II)
moderate, more extensive, irregular scars, and (III) severe, generalised damage or
shrunken kidney.The patients were followed up at our out patientclinic each
semester or more frequently according to their clinical condition. Clinical (history
ofurinary infection, blood pressure, weight, and height) and laboratory (urine
culture, serum renal function) data were recorded on the occasion of each visit.
Renal imaging was performed at intervalsof about 3-years. VUR progression was
verifiedby voiding cystourethrography or direct cystography (more recently, after
1990) and renal damage byDMSA scan.
Statistical analysis
For analysis, a database was developed using Epi Info, version 6.
17
The
chisquaretest was used for comparison of proportions.The odds ratio (OR) and the
respective confidence interval (95%CI) were calculated to compare the difference
in risk between groups.
Results
Clinical findings at baseline
A total of 461 patients were admitted from 1969 to1999, distributed as
follows according to the decadesof entry: 24 (5%) between 1969 and 1979, 131
(28%) between 1980 and 1989, and 306 (67%) after 1990. There was
predominance of female gender (71%) and of white race (73%). Most of the
patients were investigated due to urinary tract infections (93%) or fetal
hydronephrosis (5%). Mean age at diagnosis of reflux was 2.8 years and the
median was two years (range: one month to 14 years). The correlation between a
geat diagnosis and gender is illustrated in GRAF. 1.There was a predominance of
female gender in all ages except in the group investigated by fetal hydronephrosis.
Reflux was diagnosed in 39% of the boysand only in 19% of the girls during the
first year oflife. The median age at diagnosis was 18 months for boys and of 28
months for girls (P = 0,03). Excluding the cases with “fetal” reflux, that difference
disappeared, with the median age for boys andgirls being 33 and 36 months,
respectively (p = 0,37).163.
Of the total of 461 children, 249 (54%) presented with bilateral reflux, for
a total of 710 renal units for study. The distribution of the grade of reflux was as
follows: grade I (49 units, 7%), grade II (254, 36%), grade III (190, 26%), grade IV
(161, 23%) and grade V (56,8%). There was a predominance of more severe
grade of reflux in males. Of the total of 203 unitsfor males, 47% presented a
severe grade of reflux, asopposed to 24% of the 507 units for females (OR =2.8,
IC95% = 2–4, p < 0,001).
185
Renal damage and methods of investigation
At admission, renal damage was investigated in 450 (98%) children and
in 691 refluxing units. The methods of investigation have changed during the
observational period. Of the 152 patients admitted until 1989, 104 (68%) were
submitted to IVP, 31(20%) to DMSA scan, and 17 (11%) to ultrasonography.
Conversely, in the 298 patients enrolled after 1990, only 59 (20%) were submitted
to IVPand 139 (47%) were submitted to DMSA scan, and100 (33%) to
ultrasonography. There was a significant difference between the grade of reflux
and the method of investigation of renal damage (TABLE 1). Asevere reflux grade
(IV/V) had a 3.3 greater chance tobe investigated by DMSA scan compared with
mildreflux (OR = 3.3. 95%CI = 2.4–4.7, p < 0,001).
Of the 450 children investigated, 180 (40%) presented with renal
damage at admission, which was bilateral in 53 cases, for a total of 234 (26%)
units with renal scars. As expected, there was a signifi-cant difference between the
methods of investigationin terms of the detection of the presence of renal damage
and (TABLE 2) DMSA scan presented a greater chance to demonstrate renal
damage than IVP orUS (OR = 2.8, 95%CI = 2.0–3.9, p < 0,001). The difference
remained significant independently of thegrade of reflux investigated. Of 151 renal
units with mild/moderate reflux (grade I/II/III) investigated by DMSA scan, 60
(40%) presented with renal damage. In contrast, renal scars occurred in only 11%
of the 326 units with mild/moderate reflux investigated byIVP or US (OR = 5.5,
95%CI = 3–9, p < 0,001).164.
For severe reflux the difference was also significant. Of 114 renal units
investigated by DMSA scan, 128(74%) presented with renal damage, where as
renal scars occurred in only 47% of the 100 units investigatedby IVP or US (OR =
3, 95%CI = 1.7–5.8, p <0,001).
Renal damage and age at diagnosis
TABLE 3 illustrates the distribution of renal damage according to age at
diagnosis (under and over two years).VUR diagnosed after two years of age had a
greater chance of showing renal damage at baseline. Ofthe 360 refluxing units
detected after two years, 131(36%) presented renal scars. On the other hand,
renal damage occurred in only 89 (27%) of the 325 units diagnosed before two
years of age (OR = 1.5, 95%CI= 1.08–2.1, p = 0,01). However, when the children
were stratified into seven seven groups according to ageat diagnosis, there was
no correlation between the proportion of renal damage and age group, as can be
observed in GRAF. 2. Nevertheless, the groups situated at the extremes of age
(fetal and older than six years at diagnosis) had more than 50% of units affected
with scars at baseline.
Renal damage and reflux grade
There was a correlation between the presence and severity of renal
damage and reflux grade (TABLE 4). There was a strong association between
moderate to severe grade of reflux and renal scars. The risk for renal damage of
renal units with severe grade (IV/V) was six times greater than the risk for units
with mild/moderate reflux (OR = 6, 95%CI = 4–9, P <0,001). GRAF. 3 illustrates
186
the correlation between reflux grade and occurrence of renal damage. It can
beseen that renal scars occurred in approximately 70% of the units with grade IV
or V reflux, with severe damage in half of them. The difference persisted
independently of the method of investigation. For patients submitted to IVP, the
risk for renal damagein renal units with severe reflux was 4.8 times greater
compared to the risk for mild reflux units (OR = 4.8,95%CI = 2–10. p < 0,001). The
risk was 4.3 timesgreater for children submitted to DMSA scan (OR =4.3, 95%CI =
2.5–7.5, p < 0,001) and seven greater (OR= 7, 95%CI = 3–19, p < 0,001) for those
submitted to ultrasonography.165
Renal damage and gender
TABLE 5 illustrates the distribution of renal damage according to
gender. There was no significant correlation between the presence of renal
damage and gender although the boys had a greater chance of renal scars. Of the
201 refluxing units of boys, 76 (38%) presented with renal damage, as opposed to
164 (33%) of the 490 units of girls (OR = 1.4, IC95% = 0.96–1.9, p = 0,07). On the
other hand, there was a significantly greater risk for presence of moderate/severe
renal damage inmale gender. Of the 201 refluxing units of males, 58 (29%)
presented with moderate to severe renal damage, as opposed to only 87 (17%) of
the 490 unitsof females (OR = 1.9, IC95% = 1.3–2.1, p = 0.001).
Discussion
VUR and its nephropathy have been intensely studiedin the last two
decades. There have been some advances in the understanding of the natural
historyof reflux and a well-established trend to spontaneous VUR resolution.
Moreover, the management of severe VUR has been continuously improved,
mainly due to well-conducted multicenter clinical trials.
18,19,20
However, there are
still many controversies inour understanding and management of reflux. Thein
creasing detection of VUR in asymptomatic infantsby investigation of fetal
hydronephrosis or in siblingsof affected children challenges our previous
knowledge of the clinical course of reflux.
Our study reports data for a series of children andadolescents admitted
to a single tertiary center overa period of approximately 30 years. In our opinion,
the present series illustrates the changes that have occurred during this period.
Since this was a retrospective study there was inevitable heterogeneity in the
management of reflux and in the assessment ofrenal damage. For example, only
in the middle ofthe 1980s did renal scintigraphy become available atour institution.
In spite of these considerations, we believe that our data might contribute to
identifying some groups at risk of renal damage in a series of primary VUR.
The clinical data for our series are similar to those reported in
observational studies in which there wasa predominance of reflux in the female
gender andwhite race. Skoog et al.
21
reported a series of 545 children with primary
VUR, 467 (86%) of them girls and 494 (90%) of white race. In the International
Reflux Study in Children (IRSC), of the 452 patients enrolled, only 20% were
males.
22
There was a predominance of reflux detected by investigation of urinary
tract infections although there has been atendency to an increment of the
diagnosis of a symptomatic infants by evaluation of fetal hydronephrosis.There
was a predominance of female gender in all ages except the neonatal period. This
187
finding has been consistently reported in many series of VUR detected 166 by
investigation of prenatal hydronephrosis.
Recently, we reported a survey of 11 series of fetal reflux in which there
was a 5:1 predominance of boys.
13
This fact was also observed by Yeung et al.
23
in the largest series reported thus far, in which 155 neonates were studied, 117
(75%) of them males. Some hypotheses have been raised to explain these
findings. VUR may be underestimated in boys due the low incidence of urinary
tract infections in this group.
24
The presence of a transient bladder outlet
obstruction in utero isanother hypothesis.
25
Anderson and Rickwood
11
suggested
that a high intrauterine micturitional pressurein male fetuses might distort the
ureterovesical junction, causing reflux and renal damage. In our study, there was
renal damage in 40% ofthe children and in 26% of the renal units evaluated at
admission.
There was a significant association between renal damage and the
method of investigation, the age of diagnosis of the VUR, the grade of reflux and
the gender. In our study, the prevalence of renal damage was influenced by the
method ofinvestigation used to evaluate the occurrence of renallesion. The
selection of the method of investigation was determined by two factors, or, the
period of admission to our unit and the severity of reflux. IVP was almost the only
option until the mid-eighties and was applied to most of the patients (68%). After
1990, the selection of the method of investigation was based on the severity of
reflux mainly due to the limitation of public health resources. Thus, the DMSA scan
was reserved to patients with severe reflux and those with mild reflux were
frequently submitted only to ultrasonography. Our data show that the DMSA scan
had almost three times the chance to reveal renal scars (OR = 2.8, p < 0,001) and
this difference was even greater for mild/moderate reflux. A study carried out to
compare the accuracy of the three methods used to detect scarred kidneys
showed that the sensitivity of DMSA scan, IVP, and US was 94%, 76%, and 65%,
respectively.
26
Therefore, we are aware that this fact could underestimate the
presence of renal scars, especially localized or small ones. Nevertheless, the
prevalence of renal damage at baseline was similar tothat found in other studies.
Smellie et al.
4
reported a prevalence of 25% to 46%, varying according to theage
at the time of entry in the study.
Recently, Howardet al.
27
compiled several series of VUR from different
geographical locations and demonstrated that the prevalence of renal scarring
ranged from 27% to42%. We found a greater proportion of affected units in the
extreme ages of diagnosis (neonatal or older than six years). In the group
identified by fetal hydronephrosis, 50% of the units presented with renal damage
at 167 diagnosis. Recently, in a series of 93 infants, Lama etal.
10
reported that
renal damage was present in 85% of the refluxing units in the group of prenatal
diagnosis and in 63% of those diagnosed after urinary infections. The group of
children in which reflux was diagnosed after two years of age had a 50% greater
chance ofrenal damage at baseline (OR = 1.5, p = 0,01). The still small proportion
of “fetal” reflux in our series, the group with the highest incidence of renal damage,
could probably explain this finding.In our series there was a strong association
between renal damage and severe grade of reflux. The relationship between the
degree of reflux, the occurrence of renal scars and the severity of damage has
also been described by other authors.
Skoog et al.
21
reported an increasing prevalence of renal scars with the
degree of reflux: 5% in grade I, 6% in grade II,17% in grade III, 25% in grade IV,
188
and 50% in grade V. There was a strong predominance of more severe renal
damage in boys. Males had almost double the chance of occurrence of multiple
scars or shrunken kidneys than females (OR 1.9, p < 0,001). Yeung et al.,
23
in a
series of 155 infants with VUR identifiedby investigation of prenatal
hydronephrosis, demonstrated that severe renal damage was six times more
frequent in boys. Interestingly, this finding was also observed in old series
preceding the prenatal diagnosisera. For example, in a series of 83 infants,
Smellieet al.
4
reported that a severe degree of reflux and severe renal scarring
were highly predominant in boys. Probably today most of these patients would
have been identified by prenatal hydronephrosis rather than byclinical presentation
of urinary tract infections, poor development or poor renal function. Taken as a
whole, our data suggest that there is group especially susceptible to more
complicate VUR with major morbidity and a possible risk of deterioration of renal
function. Our retrospective analysis showed that the occurrence of renal damage
at entryis associated with the highest degree of reflux, the extreme ages at
diagnosis (fetal or older than six y), and male gender. Recent clinical studies have
demonstrated that renal damage is present at birth in infants, mostly boys, with
fetal reflux before any urinary tract infection.
On a speculative basis, we may infer thatmost of our male patients with
severe renal damage who later presented with renal infections today would be
identified by prenatal ultrasonography. At present, many clinical studies have
detected renal damage at birth in patients with fetal reflux
11,12,23,28,29,30
Thus, it is
becoming clear that there are at least two distinct groups of children with reflux: a
group, predominantly boys, with gross degrees of refluxand congenital renal lesion
and a group, predominantly girls, with mild degrees of reflux and repeated febrile
urinary infection leading to acquired localized nephropathy.
31
In conclusion, the
severity of VUR and of renal damage varies widely in large series of children and
adolescents. Clinical observational studies can contribute to the classification of
patients into homogeneous risk groups, with the possibility of adapting the
management of VUR to each group according to their risk of renal damage.
Prospective studies with protocols addressed at stratified groups could improve
the clinical approach to VUR.
Acknowledgements
This study was partially supported by Fundação de Amparo a Pesquisa
do Estado de Minas Gerais (FAPEMIG), Conselho de Desenvolvimento Científico
e Tecnológico (CNPq) and Pró-Reitoria de Graduação (PRPG-UFMG). M.R.P.
and S.B.V werethe recipients of CNPq fellowships, and C.C.M. wasthe recipient of
a PAD fellowship.
References
1. Peters PC, Johnson DE, Jackson JH, Jr. The incidence of vesicoureteral reflux
in the premature child. J Urol 1967; 97: 259–260.
2. Bailey RR. Vesicoureteric reflux in healthy infants andchildren. In: Hodson J,
Kincaid-Smith P, eds. RefluxNephropathy. New York: Masson, 1975: 59–61.
189
3. Chapman CJ, Bailey RR, Janus ED et al. Vesicoureteric reflux: segregation
analysis. Am J Med Genet1985; 20: 577–584.
4. Smellie J, Edwards D, Hunter N et al. Vesico-ureteric reflux and renal scarring.
Kidney Int Suppl1975; Suppl 4: 65–72.
5. Sargent MA. What is the normal prevalence of vesicoureteralreflux? Pediatr
Radiol 2000; 30: 587–593.
6. Belman AB. Vesicoureteral reflux. Pediatr Clin North Am1997; 44: 1171–1190.
7. Dillon MJ, Goonasekera CD. Reflux nephropathy. J Am SocNephrol 1998;
9:2377–2383.
8. Bailey RR. The relationship of vesico-ureteric reflux to urinarytract infection and
chronic pyelonephritis-reflux nephropathy.Clin Nephrol 1973; 1: 132–141.
9. Wallace DM, Rothwell DL, Williams DI. The long-termfollow-up of surgically
treated vesicoureteric reflux. Br J Urol1978; 50: 479–484.
10. Lama G, Russo M, De Rosa E et al. Primary vesicouretericreflux and renal
damage in the first year of life. PediatrNephrol 2000; 15: 205–210.168
11. Anderson PA, Rickwood AM. Features of primary vesicouretericreflux detected
by prenatal sonography. Br J Urol1991; 67: 267–271.
12. Crabbe DC, Thomas DF, Gordon AC et al. Use of 99mtechnetium-
dimercaptosuccinic acidto study patterns of renal damage associated with
prenatallydetected vesicoureteral reflux. J Urol 1992; 148: 1229–1231.
13. Oliveira EA, Diniz JS, Silva JM et al. Features of primary vesicoureteric reflux
detectedby investigation of foetal hydronephrosis. Int Urol Nephrol1998; 30:
535–541.
14. Bourchier D, Abbott GD, Maling TM. Radiological abnormalitiesin infants with
urinary tract infections. Arch Dis Child1984; 59: 620–624.
15. Kincaid-Smith P, Becker G. Reflux nephropathy and chronicatrophic
pyelonephritis: a review. J Infect Dis 1978; 138: 774–780.
16. Lebowitz RL, Olbing H, Parkkulainen KV et al. International system of
radiographicgrading of vesicoureteric reflux. International Reflux Study
inChildren. Pediatr Radiol 1985; 15: 105–109.
17. Dean AG, Dean JA, Coulombier D et al. Epi Info, Version 6: aword processing,
database, and statistics program for epidemiologyon microcomputers. Centers
for Disease Control andPrevention, Atlanta, Georgia, U.S.A., 1994.
190
18. Anonymous. Prospective trial of operative versus nonoperativetreatment of
severe vesicoureteric reflux: two years’observation in 96 children. Br Med J
1983; 287: 171–174.
19. Weiss R, Duckett J, Spitzer A. Results of a randomized clinicaltrial of medical
versus surgical management of infants andchildren with grades III and IV
primary vesicoureteral reflux(United States). The International Reflux Study in
Children. JUrol 1992; 148: 1667–1673.
20. Smellie JM, Barratt TM, Chantler C et al. Medicalversus surgical treatment in
children with severe bilateralvesicoureteric reflux and bilateral nephropathy: a
randomisedtrial. Lancet 2001; 357:1329–1333.
21. Skoog SJ, Belman AB, Majd M. A nonsurgical approach tothe management of
primary vesicoureteral reflux. J Urol 1987;138: 941–946.
22. Weiss R, Tamminen-Mobius T, Koskimies O et al. Characteristicsat entry of
children with severe primary vesicoureteralreflux recruited for amulticenter,
international therapeutic trialcomparing medical and surgical management. The
InternationalReflux Study in Children. J Urol 1992; 148: 1644–1649.
23. Yeung CK, Godley ML, Dhillon HK et al. The characteristics of primary vesico-
uretericreflux in male and female infants with pre-natal hydronephrosis.Br J
Urol 1997; 80: 319–327.
24. Scott JE. Fetal ureteric reflux. Br J Urol 1987; 59: 291–296.
25. Avni EF, Schulman CC. The origin of vesico-ureteric reflux inmale newborns:
further evidence in favour of a transient fetalurethral obstruction. Br J Urol
1996; 78: 454–459.
26. Shanon A, Feldman W, McDonald P, et al. Evaluation of renalscars by
technetium-labeled dimercaptosuccinic acid scan,intravenous urography, and
ultrasonography: a comparativestudy. J Pediatr 1992; 120: 399–403.
27. Howard RG, Roebuck DJ, Yeung PA et al. Vesicoureteric reflux and renal
scarring in Chinese children.Br J Radiol 2001; 74: 331–334.
28. Gordon AC, Thomas DF, Arthur RJ et al. Prenatally diagnosed reflux: a follow-
up study. Br J Urol 1990;65: 407–412.
29. Burge DM, Griffiths MD, Malone PS et al. Fetalvesicoureteral reflux: outcome
following conservative postnatalmanagement. J Urol 1992; 148: 1743–1745.
30. Ring E, Petritsch P, Riccabona M et al. Primary vesicoureteralreflux in infants
with a dilated fetal urinary tract. Eur J Pediatr 1993; 152: 523–525.
31. Wennerstrom M, Hansson S, Jodal U et al. Primaryand acquired renal scarring
in boys and girls with urinary tractinfection. J Pediatr 2000; 136: 30–34.
191
Correspondence
Eduardo A. Oliveira, Rua Patagônia
515/701, Belo Horizonte, Minas Gerais 30320-080, Brazil
Fax: 55-31-32223584
E-mail: eduoli[email protected].br
GRAFIC 1 - Distribution of patients with VUR according to the age at diagnosis
and the gender.
GRAFIC 2 - Correlation between the age at diagnosis and the presence
of renal damage.
192
GRAFIC 3 - Correlation between grade of reflux and occurrence and
severity of renal damage.
Method/grade Mild Severe Totalof reflux (I/II/III) (IV/V)US 151 33 184IVP 175 67 242DMSA scan
131 134 265 Total 457 234 691.
193
Method Units Renal damage (%)US 184 29 (16)IVP 242 53 (22) DMSA scan 265 144 (54) Total
691 226 (33).
Renal damage/age <2 y >2 y Total at diagnosis Absent 236 229 465 Mild 36 45 81 Moderate 39 38
77 Severe 20 48 68 Total 331 360 691.
194
Renal damage/grade Mild/moderate Severe Totalof reflux (I/II/III) (IV/V) Absent 382 83 465 Mild 49
32 81Moderate 26 51 77 Severe 20 48 68 Total 477 214 691.
Renal damage/ Male Female TotalGender.Absent 125 340 465. Mild 18 63 81. Moderate 35 42 77.
Severe 23 45 68. Total 201 490 691.
195
APÊNDICE B
Rev Assoc Med Bras 2004; 50(1): xxxx
SILVA JMP et al.
Características clínicas e laboratoriais à admissão de 483 crianças e
adolescentes com refluxo vesicoureteral primário. Estudo retrospectivo.
José Maria Penido Silva, José Silvério S. Diniz, Eduardo A. Oliveira*, Viviane S. P.
Marino, Mariana R. Pimenta, Carolina C. Matos, Samana B. Vieira.
Trabalho realizado na Unidade de Nefrologia Pediátrica do Hospital das Clínicas e
Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de
Minas Gerais, Belo Horizonte, MG.
Resumo
Objetivos. avaliar retrospectivamente as características clínico-
radiológicas dos pacientes admitidos com refluxo vesicoureteral primário (RVU)
entre 1969 e 1999. Métodos: pacientes com RVU primário foram submetidos a um
protocolo de avaliação clínica, laboratorial e radiológica e acompanhados
longitudinalmente. Na admissão, após controle da bacteriúria e do início da
quimioprofilaxia, foram realizados avaliação laboratorial e estudo de imagens do
trato urinário. Esta consistiu de uretrocistografia miccional, urografia excretora,
cintilografia renal (DMSA) e ultra-sonografia. Para o presente estudo, foram
utilizados os dados obtidos na admissão. Resultados: 483 pacientes foram
admitidos nesse período. Houve predomínio do sexo feminino (70%) e da cor
branca (70%). A média de idade ao diagnóstico foi de 26 meses, sendo que
92,5% das crianças já haviam apresentado infecção urinária. Foram analisadas
710 unidades renais. A distribuição do grau de refluxo foi: grau I (49; 7%); II (254;
36%); III (190; 26%); IV (161; 23%) e V (56; 8%). Um total de 249 unidades renais
apresentou dano renal à admissão. A distribuição quanto à intensidade da lesão
foi: leve (36%), moderada (34%) e grave (30%). Houve risco significativamente
maior de lesão renal grave no sexo masculino (OR = 1,74, IC95% = 1,2 – 2,5, p =
0,002). Conclusão: o RVU predominou no sexo feminino e, em sua maioria,
apresentou-se com graus leves a moderados. Contudo, houve alto percentual de
dano renal à admissão e tendência à maior morbidade no sexo masculino.
Unitermos: Refluxo vesicoureteral. Nefropatia do refluxo. Fatores de risco.
Crianças. Adolescentes.
196
Introdução
Refluxo vesicoureteral primário (RVU) é originado de uma anormalidade
estrutural da junção ureterovesical, caracterizado por um segmento submucoso
anormalmente curto do ureter, permitindo uma ascensão da urina da bexiga até
os ureteres e os rins. Estima-se que ocorra em cerca de 1% da população
pediátrica e em 30 a 40% das crianças com infecção urinária.
1,2,3
O RVU causa
significativa morbidade, principalmente devido às infecções urinárias de repetição.
Além disso, é uma das principais causas de insuficiência renal e hipertensão
arterial em crianças e adolescentes. Embora não tenha ainda sido demonstrado
de maneira inequívoca uma relação causal entre refluxo, infecção urinária e dano
ao parênquima renal, as evidências de estudos clínicos e experimentais têm
demonstrado forte associação entre esses eventos. Aproximadamente 10% dos
pacientes acometidos apresentam mau prognóstico, em termos de função renal, a
longo prazo.
4,5
Nos últimos anos, um maior conhecimento do curso clínico do RVU tem
permitido uma abordagem mais racional e eficaz desse problema. Uma
diversidade de fatores tem contribuído para esses avanços, incluindo
aprimoramentos tecnológicos na obtenção de imagens do trato urinário,
diagnóstico neonatal do refluxo através da investigação da hidronefrose fetal e
estudos prospectivos controlados que avaliam a melhor conduta para esses
pacientes.
1,2
Além disso, os avanços no conhecimento de biologia molecular têm
permitido um domínio mais preciso da etiopatogênese do refluxo.
1
O presente
estudo teve sua origem na análise retrospectiva de uma casuística de crianças
com RVU admitidas entre 1969 e 1999 na Unidade de Nefrologia Pediátrica do
HC-UFMG. Tem como principal objetivo descrever as características clínicas,
laboratoriais e radiológicas obtidas na admissão desses pacientes e avaliar
preliminarmente os principais fatores associados à presença de dano renal.
Métodos
Pacientes
Os dados foram obtidos retrospectivamente dos prontuários das
crianças com refluxo vesicoureteral primário encaminhados à Unidade de
Nefrologia Pediátrica - Hospital das Clínicas-UFMG entre 1969 e 1999. Os
pacientes foram admitidos para investigação de infecção do trato urinário e outros
sinais e sintomas, tais como incontinência urinária, enurese e hidronefrose fetal.
Para a análise, foram excluídos os casos de refluxo secundário associado à
válvula de uretra posterior, ureterocele, bexiga neurogênica, entre outros. Desses
prontuários, foram anotados: sexo, idade, pressão arterial, infecção urinária e
níveis séricos de uréia e creatinina. Após comprovação da ausência de
bacteriúria, foram realizados os exames de imagem, incluindo-se ultra-sonografia
(US) do trato urinário e uretrocistografia miccional (UCM). O refluxo
vesicoureteral foi classificado em cinco graus, de acordo com o International
Reflux Study Committee.
6
. Para a análise estatística, o refluxo também foi
classificado em leve (graus I e II) e moderado/grave (III a V). Para avaliação do
trato urinário superior, foram utilizados os seguintes exames: urografia excretora
(UE), cintilografia estática por TC99m-DMSA (DMSA) e US. Dos 483 pacientes
admitidos, 98% foram submetidos a pelo menos um método de imagem para
197
avaliação da presença de dano renal. Contudo, os três métodos não foram
realizados uniformemente em todos os pacientes. O método mais freqüente foi o
DMSA, realizada em 189 (40%) pacientes na admissão, seguido de UE em 164
casos (35%) e US em 119 pacientes (25%). O dano renal foi classificado em leve
(apenas cicatriz localizada), moderado (múltiplas cicatrizes) e grave (rim
contraído).
7
O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital das Clínicas
da UFMG em fevereiro de 2002.
Análise estatística
Para a realização do estudo, foi construído um banco de dados no
programa Epi Info, versão 68. Para a comparação de proporções, foi utilizado o
teste do qui-quadrado. Foi também utilizado o cálculo da odds ratio (OR) e do
intervalo de confiança a 95% (IC95%) para a comparação de risco entre os
grupos.
Resultados
Dados clínicos na admissão
Um total de 483 pacientes com RVU foi admitido no período estudado:
24 (5%) entre 1969 e1979, 131 (27%) entre 1980 e 1989 e 328 (68%) entre 1990
e 1999. Houve predomínio do sexo feminino (70%) e da cor branca (70%). A
maioria dos pacientes foi encaminhada devido a infecção urinária (92,5%) e
hidronefrose fetal (5%). A média de idade ao diagnóstico foi de 26 meses e
mediana de 19 meses (um a 168 meses). No GRAF. 1 pode ser observada a
distribuição da idade quando do diagnóstico em relação ao sexo. Nota-se que o
diagnóstico do RVU apresentou preponderância no sexo feminino em todas as
faixas etárias, exceto no grupo diagnosticado na investigação de hidronefrose
fetal. Até o primeiro ano de vida o RVU já havia sido detectado em 47% dos
meninos e em apenas 27% das meninas. A mediana de idade do diagnóstico foi
de 13 meses para os meninos e de 22 meses para as meninas (p= 0,03). Os
casos de hidronefrose fetal foram responsáveis por essa diferença; excluindo-os,
a mediana de idade do diagnóstico para os meninos seria de 28 meses e para as
meninas de 31 meses (p = 0,34). A pressão arterial foi avaliada em 401 pacientes
à admissão. A pressão arterial sistólica encontrava-se acima do percentil 95 para
a idade em 48 crianças (12%). A pressão arterial diastólica apresentou-se acima
desse limiar em 36 pacientes (9%). Os pacientes com dano renal grave
apresentaram risco três vezes maior de hipertensão arterial à admissão (OR= 3,3,
IC95% = 1,5 = 7,5). A função renal foi obtida em apenas 280 pacientes na
admissão. A média de uréia sérica foi de 32mg/dl (6 a 230), sendo que 45
pacientes apresentavam valores acima dos limites de referência. A média da
creatinina sérica foi de 0,67mg/dl (0,1 a 6,40), sendo que 30 pacientes
apresentaram valores acima de 1mg/dl. O risco dos pacientes com dano renal
grave bilateral apresentarem creatinina acima de 1mg/dl foi cinco vezes maior
(OR = 5, IC95% = 2 ñ 12).
198
Dados do refluxo vesicoureteral
O diagnóstico do RVU foi obtido por uretrocistografia miccional em 461
(95%) dos pacientes e por cistografia radioisotópica direta em 22 casos (5%). Dos
461 submetidos à UCM, 249 apresentavam refluxo bilateral, totalizando 710
unidades para análise. A distribuição do grau de refluxo foi: grau I (49 unidades;
7%); grau II (254; 36%); grau III (190; 26%); grau IV (161; 23%) e grau V (56; 8%).
Não houve diferença quanto à gravidade do refluxo quando comparados os lados
direito e esquerdo (p = 0,6). A distribuição do refluxo quanto ao grau e o lado
acometido pode ser observada na TAB. 1.
Os graus moderados a graves do refluxo predominaram nas crianças
do sexo masculino, sendo que das 203 unidades com refluxo 71% apresentaram
grau moderado a grave de refluxo; em contraste, no sexo feminino, das 507
unidades apenas 52% apresentaram essa distribuição (OR = 2,34, IC95% = 1,6-
3,4, p < 0,001). O GRÁF. 2 ilustra a distribuição do grau do refluxo de acordo com
o sexo. Nota-se que graus elevados de refluxo predominaram no sexo masculino.
Dano renal
Durante todo o período estudado, houve uma alteração dos métodos
utilizados na avaliação do trato urinário superior. Dos 472 pacientes avaliados,
152 foram admitidos até 1989. Desses, 104 (69%) foram submetidos à UE, 31
(20%) ao DMSA e 17 (11%) à US. Em contraste, dos 320 pacientes admitidos
após 1990, os valores referentes a cada método foram 60 (19%), 158 (49%) e 102
(32%), respectivamente. Dos 472 (944 unidades renais) pacientes avaliados, 194
(41%) apresentavam dano renal à admissão, sendo que em 55 casos a lesão foi
bilateral. Assim, um total 249 (53%) unidades renais apresentaram dano renal à
admissão. A distribuição quanto à intensidade da lesão foi: leve (89; 36%),
moderada (85; 34%) e grave (75; 30%). A presença e a intensidade da lesão renal
estiveram associadas ao grau do refluxo. O GRÁF. 3 ilustra a correlação entre o
grau do refluxo e a ocorrência de cicatriz renal. Pode ser observado que nas
unidades sem refluxo ou com graus leves (I/II), mais de 90% não apresentavam
dano renal. Em contraste, nas unidades com refluxo grau IV/V, mais de 70%
apresentavam lesão renal, em sua maioria de grau moderado a grave.
A probabilidade das unidades renais com graus de refluxo moderado a
grave (III a V) apresentarem dano renal foi significativamente maior. Das 365
unidades renais com grau moderado/grave de refluxo, 188 (52%) apresentavam
lesão renal. Das 293 unidades com graus leves (I/II) de refluxo, esse percentual
atingiu apenas 10% (OR = 9,3, IC95% = 6 ñ 14, p < 0,001).
Não houve correlação significativa entre a presença de lesão renal e o
sexo do paciente, embora tenha havido maior tendência a risco de dano renal no
sexo masculino. Das 284 unidades analisadas do sexo masculino, 86 (30%)
apresentaram dano renal na admissão; já das 660 unidades do sexo feminino, em
164 (25%) foi demonstrada lesão renal (OR =1,31, IC95% = 0,95 ñ 1,1, p = 0,09).
Por outro lado, quando foi avaliada a presença de lesão renal moderada a grave,
houve risco significativo maior para o sexo masculino (OR = 1,74, IC95% = 1,2 ñ
2,5, p = 0,002).
199
Discussão
O RVU e sua nefropatia associada têm sido objetos de intensos
estudos clínicos e experimentais nas últimas três décadas. Nesse período, alguns
avanços foram obtidos no reconhecimento da história natural na doença e na bem
estabelecida tendência à resolução espontânea do refluxo. A abordagem do
refluxo tem sido aprimorada, especialmente com a realização de ensaios clínicos
com amostragem aleatória, procurando discernir a melhor opção terapêutica para
o refluxo grave.
9,10,11
O presente estudo relata dados provenientes de uma
extensa série de crianças e adolescentes com RVU admitidos em um único
centro, por aproximadamente 30 anos. Tratando-se de um estudo retrospectivo,
envolvendo uma observação por tão longo tempo, é inevitável que algumas
condutas tenham sido modificadas ao longo do período de observação. Por
exemplo, a avaliação do trato urinário superior através da cintilografia renal
somente se tornou disponível após o final da década de 80 e, assim, houve um
nítido aumento na sensibilidade de detecção do dano renal.
12,13
Mesmo com essas ressalvas, alguns dados do presente estudo podem
contribuir para a identificação de grupos de risco para uma lesão renal mais grave
e, assim, estabelecer uma abordagem mais eficaz.
Os dados clínicos de nossa série são semelhantes a vários outros
estudos descritivos, nos quais houve também predominância do sexo feminino e
de pacientes de cor branca. Skoog et al.14 relataram 545 crianças com RVU,
sendo 467 (86%) do sexo feminino e 494 (90%) da cor banca. No International
Reflux Study in Children (IRSC), dos 452 pacientes admitidos, apenas 20% eram
do sexo masculino15. Em nossa série, a média de idade do diagnóstico foi 36
meses, sendo esse achado também comparável com outras grandes abordagens
de refluxo.
14,16
Houve, em nossa casuística, grande preponderância de
diagnóstico obtido na investigação após infecção urinária, embora 5% dos nossos
casos tenham sido constituídos de refluxo ìfetalî. Houve predomínio do sexo
feminino em todas as faixas etárias, exceto no período neonatal. Esse é um
achado que tem sido consistentemente observado quanto ao refluxo
diagnosticado na investigação de hidronefrose fetal. Recentemente, compilamos
os achados de 11 artigos sobre refluxo fetal, nas quais predominou o sexo
masculino, sendo a relação aproximadamente de 5:117. Esse fato também foi
observado por Yeung et al.
18
na maior série publicada até o presente momento,
na qual foram avaliados 155 neonatos, sendo 117 (75%) do sexo masculino.
Várias hipóteses têm sido levantadas para explicar esses achados. O
refluxo seria freqüentemente subestimado nos meninos, devido à menor
incidência de infecção urinária.
19
Alguns estudos sugerem a presença de
obstrução uretral transitória intra-útero no sexo masculino.
20
. Anderson e
Rickwood
7
sugeriram que uma alta pressão miccional intra-uterina poderia
distorcer a junção ureterovesical, causando refluxo e dano renal. Essa hipótese é
apoiada pela importante disfunção miccional pós-natal em meninos com refluxo
ìfetalî.
21
Houve uma tendência de diagnóstico mais precoce no sexo masculino,
além de um predomínio de graus mais elevados de refluxo nesse grupo de
crianças. Esse fato também tem sido observado em recentes publicações.
Goldraich et al.
22
relataram que o refluxo já havia sido detectado no final do
primeiro ano de vida em 56% dos meninos e em apenas 19% das meninas em
acompanhamento de 202 crianças com RVU.
200
Em nosso estudo, foi detectado dano renal em 52% das unidades
avaliadas, com predomínio de lesões leves a moderadas. Houve associação de
dano renal com graus mais elevados de refluxo e os casos de lesão grave
predominaram no sexo masculino. Esse achado também foi coincidente com o
estudo de Goldraich et al.
22
, no qual foi encontrada uma significativa
preponderância de nefropatia do refluxo grave no sexo masculino,
independentemente do grau do refluxo. Yeung et al.
18
demostraram que o dano
renal grave foi seis vezes mais freqüente no sexo masculino em 155 crianças com
RVU detectado na investigação de hidronefrose fetal. Lama et al.
23
detectaram
dano renal em 85% das unidades renais com refluxo ìfetalî, sendo que no sexo
masculino 86% dos rins estavam afetados e no sexo feminino esse percentual
atingiu 75%.
Assim, parece haver tendência a uma maior repercussão clínica no
sexo masculino. Dados recentes do Registro Italiano de Insuficiência Renal
Crônica na Infância mostram que os pacientes do sexo masculino com RVU são o
grupo predominante de perda da função renal entre um a 15 anos de idade.
23
No
estágio atual do conhecimento, não se pode afirmar que o refluxo e o dano renal
associado são meramente expressões separadas de uma mesma anomalia do
desenvolvimento ou se há uma relação de causa\efeito entre essas identidades.
Os estudos mais atuais demonstram que parece haver pelos menos
dois quadros clínicos distintos de RVU. Um grupo de maior risco,
predominantemente do sexo masculino, com graus elevados de refluxo, um alto
percentual de lesão renal e freqüentemente com disfunção miccional associada.
Esse grupo tem sido muitas vezes identificado na investigação da hidronefrose
fetal. O outro grupo seria constituído predominantemente de meninas, com
diagnóstico mais tardio do refluxo de grau leve a moderado, infecções urinárias de
repetição e presença de cicatrizes localizadas.
Os mecanismos adquiridos de lesão renal têm tido mais ênfase nos
estudos da gênese da chamada nefropatia do refluxo. Contudo, recentemente,
alguns fatos chamaram mais a atenção para a contribuição dos fatores
embriogenéticos na etiopatogenia do dano renal. Apesar da gênese do dano renal
associado ao refluxo não ser ainda bem compreendida, fatos recentes têm
contribuído para o conhecimento dos mecanismos envolvidos no dano renal. O
diagnóstico do RVU a partir da investigação da hidronefrose fetal tem contribuído
para uma melhor compreensão da história natural dessa uropatia e de suas
conseqüências, antes que fatores intervenientes, tais como infecção urinária,
alterem o curso clínico do refluxo. Convincentes evidências de uma associação
entre displasia renal congênita e a nefropatia do refluxo têm sido
demonstradas.
24,25,26
Outro importante avanço tem sido relacionado aos estudos da genética
e de biologia molecular. Recentemente, Feather et al.
27
identificaram um lócus
sugestivo de RVU no cromossomo 1p13, entre GATA176C01 e D1S1653. Esse
achado acoplado aos recentes estudos utilizando cepas mutantes de ratos para
os receptores da angiotensina tipo 2 (AT2) pode representar importante passo no
entendimento dessa complexa questão.
28, 29
Concluindo, inegavelmente houve progresso no conhecimento do RVU
na última década. Os estudos clínicos mais recentes, incluindo a presente série,
parecem apontar para grupos distintos de morbidade do refluxo. Nossos
resultados podem contribuir na identificação de um grupo de crianças e
201
adolescentes com maior risco de dano renal já na admissão e, portanto, com risco
de evolução com comprometimento da função renal e da pressão arterial.
Contudo, uma ressalva importante
deve ser mencionada em relação ao nosso estudo. Trata-se, como enfatizado, de
um estudo retrospectivo com suas inerentes limitações. Em nossa série pode ter
havido subestimação do dano renal nos pacientes admitidos nas primeiras
décadas do estudo, devido à limitação dos métodos de imagem da época. Assim,
deve ser ressaltado que somente estudos prospectivos poderão estabelecer, com
segurança, diferentes grupos de riscos e, assim, identificar adequadamente
aqueles pacientes que possam merecer abordagem individualizada e mais eficaz.
Agradecimentos
O presente estudo recebeu apoio financeiro da Fundação de Amparo à
Pesquisa do Estado de Minas Gerais (FAPEMIG). As alunas Mariana R. Pimenta
e Samana B. Vieira foram bolsistas de iniciação científica do CNPq e a aluna
Carolina C. Matos foi bolsista do programa PAD (Pró-Reitoria de Graduação-
UFMG).
Key words: Vesicoureteral reflux. Reflux nephropathy. Risk factors. Children.
Adolescents.
Summary
Baseline clinical features of 483children and adolescents with
primaryvesicoureteral reflux: a retrospectivestudy
Objectives: the purpose of the study was to evaluate the
clinical/radiological features of patients with primary vesicoureteral reflux (VUR)
admitted to a single institution from1969 to1999. Methods: at admission, after the
institution of chemoprophylaxis, patients were investigated by CUM, DMSA, and
US. The children were managed with periodical clinical and laboratory evaluations.
Analyses were performed with that data obtained at admission. Results: a total of
483 patients were enrolled in the protocol. There was a predominance of female
gender (70%) and white race (70%). Mean age at VUR diagnosis was 26 months
and 92,5% of the patients had urinary infection before admission. A total of 710
refluxing units were analyzed. The distribution of reflux gradewas: grade I (49;
7%); II (254; 36%); III (190;26%); IV (161; 23%) e V (56; 8%). Approximately one
half of the units analyzed were from patients presenting renal damage at
admission. The distribution of the severity of renal damage was as follows: mild
(36%), moderate (34%), and severe (30%). There was a significant risk of severe
renal damage for the male gender (OR = 1.74, 95% CI = 1.2 ñ 2.5,p = 0,002).
Conclusion. there was a predominance of VUR among females and most
presented a mildor moderate degree. However, there was a highpercentage of
renal damage at admission and atendency to greater morbidity for the
malegender.
Key words: Vesicoureteral reflux. Refluxnephropathy. Risk factors.
Children.Adolescents.
202
Correspondência
Rua Patagônia, 515/701
Cep: 30320-080 – Belo Horizonte – MG
E-mail: [email protected]
Fax: (031) 224-3088
Referências
1. Belman AB. A perspective on vesicoureteralreflux. Urol Clin North Am 1995;
22:139-150.
2. Belman AB. Vesicoureteral reflux. Pediatr ClinNorth Am 1997; 44:1171-1190.
3. Smellie JM. Vesico-ureteric reflux. ActaPaediatr 1999; 88:1182-1183.
4. Bailey RR. The pathogenesis of vesicouretericreflux and reflux nephropathy
what are welearning from antenatal ultrasonography? N ZMed J 1992;
105:423.
5. Dillon MJ, Goonasekera CD. Refluxnephropathy. J Am Soc Nephrol
1998;9:2377-2383.
6. Lebowitz RL, Olbing H, Parkkulainen KV et al. International system of
radiographic grading ofvesicoureteric reflux. International RefluxStudy in
Children. Pediatr Radiol 1985;15:105-109.
7. Anderson PA, Rickwood AM. Features ofprimary vesicoureteric reflux detected
byprenatal sonography. Br J Urol 1991; 67:267-271.
8. Dean AG, Dean JA, Coulombier D. Epi Info,Version 6: a word processing,
database, andstatistics program for epidemiology onmicrocomputers. Centers
for Disease Controland Prevention, Atlanta, Georgia, U.S.A.,1994.
9. Prospective trial of operative versus nonoperativetreatment of severe
vesicouretericreflux: two yearsí observation in 96 children.Br Med J 1983;
287:171-174.
10. Weiss R, Duckett J, Spitzer A. Results of arandomized clinical trial of medical
versussurgical management of infants and childrenwith grades III and IV
primary vesicoureteralreflux (United States). The International RefluxStudy in
Children. J Urol 1992; 148:1667-1673.
11. Smellie JM, Barratt TM, Chantler C et al. Medicalversus surgical treatment in
children withsevere bilateral vesicoureteric reflux andbilateral nephropathy: a
randomised trial.Lancet 2001; 357:1329-1333.
12. Goldraich NP, Ramos OL, Goldraich IH.Urography versus DMSA scan in
children withvesicoureteric reflux. Pediatr Nephrol 1989;3:1-5.
203
13. Goonasekera CD, Gordon I, Dillon MJ. 15-year follow-up of reflux nephropathy
byimaging. Clin Nephrol 1998; 50:224-231.
14. Skoog SJ, Belman AB, Majd M. A nonsurgicalapproach to the management of
primaryvesicoureteral reflux. J Urol 1987; 138:941-946.
15. Weiss R, Tamminen-Mobius T, Koskimies O et al. Characteristics at entry of
children with severeprimary vesicoureteral reflux recruited for amulticenter,
international therapeutic trialcomparing medical and surgical management.The
International Reflux Study in Children. JUrol 1992; 148:1644-1649.
16. Ozen HA, Whitaker RH. Does the severity ofpresentation in children with
vesicouretericreflux relate to the severity of the disease or theneed for
operation? Br J Urol 1987; 60:110-112.
17. Oliveira EA, Diniz JS, Silva JM et al. Features of primaryvesicoureteric reflux
detected by investigationof fetal hydronephrosis. Int Urol Nephrol1998;
30:535-541.
18. Yeung CK, Godley ML, Dhillon HK et al. The characteristics ofprimary vesico-
ureteric reflux in male andfemale infants with pre-natal hydronephrosis.Br J
Urol 1997; 80:319-327.
19. Scott JE. Fetal ureteric reflux. Br J Urol 1987;59:291-296.
20. Avni EF, Schulman CC. The origin of vesicouretericreflux in male newborns:
furtherevidence in favour of a transient fetal urethralobstruction. Br J Urol
1996; 78:454-459.
21. Sillen U. Bladder dysfunction in children withvesico-ureteric reflux. Acta
Paediatr Suppl1999; 88:40-47.
22. Goldraich NP, Goldraich IH. Followup ofconservatively treated children with
high andlow grade vesicoureteral reflux: a prospectivestudy. J Urol 1992;
148:1688-1692.
23. Lama G, Russo M, De Rosa E et al. Primary vesicoureteric refluxand renal
damage in the first year of life. PediatrNephrol 2000; 15:205-210.
24. Stecker JF, Jr., Rose JG, Gillenwater JY. Dysplastic kidneys associated
withvesicoureteral reflux. J Urol 1973; 110:341-343.
25. Hinchliffe SA, Chan YF, Jones H et al. Renal hypoplasia andpostnatally
acquired cortical loss in childrenwith vesicoureteral reflux. Pediatr Nephrol
1992; 6:439-444.
26. Risdon RA, Yeung CK, Ransley PG. Refluxnephropathy in children submitted
to unilateralnephrectomy: a clinicopathological study. ClinNephrol 1993;
40:308-314.
204
27. Feather SA, Malcolm S, Woolf AS et al. Primary,nonsyndromic vesicoureteric
reflux and itsnephropathy is genetically heterogeneous,with a locus on
chromosome 1. Am J HumGenet 2000; 66:1420-1425.
28. Woolf AS, Beales PL, Feather SA. Humanmalformation syndromes: lessons in
kidneydifferentiation. Adv Nephrol Necker Hosp1999; 29:329-339.
29. Woolf AS. A molecular and genetic view ofhuman renal and urinary tract
malformations.Kidney Int 2000; 58:500-512.
GRÁFICO 1
205
GRÁFICO 2
GRÁFICO 3
206
Livros Grátis
( http://www.livrosgratis.com.br )
Milhares de Livros para Download:
Baixar livros de Administração
Baixar livros de Agronomia
Baixar livros de Arquitetura
Baixar livros de Artes
Baixar livros de Astronomia
Baixar livros de Biologia Geral
Baixar livros de Ciência da Computação
Baixar livros de Ciência da Informação
Baixar livros de Ciência Política
Baixar livros de Ciências da Saúde
Baixar livros de Comunicação
Baixar livros do Conselho Nacional de Educação - CNE
Baixar livros de Defesa civil
Baixar livros de Direito
Baixar livros de Direitos humanos
Baixar livros de Economia
Baixar livros de Economia Doméstica
Baixar livros de Educação
Baixar livros de Educação - Trânsito
Baixar livros de Educação Física
Baixar livros de Engenharia Aeroespacial
Baixar livros de Farmácia
Baixar livros de Filosofia
Baixar livros de Física
Baixar livros de Geociências
Baixar livros de Geografia
Baixar livros de História
Baixar livros de Línguas
Baixar livros de Literatura
Baixar livros de Literatura de Cordel
Baixar livros de Literatura Infantil
Baixar livros de Matemática
Baixar livros de Medicina
Baixar livros de Medicina Veterinária
Baixar livros de Meio Ambiente
Baixar livros de Meteorologia
Baixar Monografias e TCC
Baixar livros Multidisciplinar
Baixar livros de Música
Baixar livros de Psicologia
Baixar livros de Química
Baixar livros de Saúde Coletiva
Baixar livros de Serviço Social
Baixar livros de Sociologia
Baixar livros de Teologia
Baixar livros de Trabalho
Baixar livros de Turismo
