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FERNANDO AUGUSTO CERVANTES GARCIA DE SOUSA
ESTUDO DAS ALTERAÇÕES CELULARES SUGESTIVAS DE
MALIGNIDADE NO LÍQUEN PLANO BUCAL
Dissertação apresentada à Faculdade de
Odontologia de São José dos Campos,
Universidade Estadual Paulista, como parte
dos requisitos para obtenção do título de
MESTRE, pelo Programa de Pós-Graduação
em BIOPATOLOGIA BUCAL, Área Biopatologia
Bucal.
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FERNANDO AUGUSTO CERVANTES GARCIA DE SOUSA
ESTUDO DAS ALTERAÇÕES CELULARES SUGESTIVAS DE
MALIGNIDADE NO LÍQUEN PLANO BUCAL
Dissertação apresentada à Faculdade de Odontologia de São José dos
Campos, Universidade Estadual Paulista, como parte dos requisitos para
obtenção do título de MESTRE, pelo programa de Pós-Graduação em
BIOPATOLOGIA BUCAL, Área de Biopatologia Bucal.
Orientador Prof. Dr. Luiz Eduardo Blumer Rosa
São José dos Campos
2006
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Apresentação gráfica e normatização de acordo com:
BELLINI, A. B. & SILVA, E. A. Manual para elaboração de monografias:
estrutura do trabalho científico. São José dos Campos: FOSJC –
UNESP, 2002. 82 p.
SOUSA, F. A. C. G. Estudo das alterações celulares sugestivas de
malignidade no líquen plano bucal. 2006. 58f. Dissertação (Mestrado
em Biopatologia Bucal, Área Biopatologia Bucal) – Faculdade de
Odontologia de São José dos Campos, Universidade Estadual Paulista.
São José dos Campos.
DEDICATÓRIA
Aos meus pais, Regina Paula Cervantes Garcia de
Sousa e Valdir Aparecido de Sousa (in memorian), pelo carinho e
dedicação. Não há palavras suficientes para agradecer-lhes por tudo de
bom que ambos fizeram e ainda fazem por mim.
Ao meu grande amigo, Marco Aurélio Leite da Silva,
pelo carinho e apoio incondicional, sem o qual não seria possível superar
mais esta etapa da minha vida.
À minha noiva, Thaís Cachuté Paradella, pelo carinho,
paciência e dedicação. Tê-la ao meu lado tornou minha caminhada mais
suave e me deu forças para seguir em frente.
Aos meus avós maternos, Maria Del Pilar Cervantes
Garcia e Bolivar Pereira Garcia, pelo carinho e dedicação. Sem seu
apoio e incentivo teria parado no primeiro obstáculo.
Aos meus irmãos, Marcelo (in memorian), Clara, Bruna,
Marcela, Marco, Paulo, Lucas e Vitória, pelo carinho e alegria mesmo
nos momentos mais difíceis e fatigantes.
AGRADECIMENTOS ESPECIAIS
Ao meu orientador, Prof. Dr. Luiz Eduardo Blumer Rosa,
pela amizade, apoio e incentivo. Graças a sua colaboração foi possível
superar esta difícil etapa e almejar vôos mais altos.
À Profa. Dra. Adriana Aigotti Haberbeck Brandão pela
amizade, incentivo e colaboração. Sua dedicação à docência é uma lição
que levarei por toda minha vida.
AGRADECIMENTOS
À Faculdade de Odontologia de São José dos Campos
-UNESP pela oportunidade da realização do curso de mestrado.
À Coordenação e Aperfeiçoamento em Ensino
Superior (CAPES) pelo imprescindível auxílio financeiro concedido ao
longo do curso de mestrado.
Aos Professores e Funcionários da Pós-Graduação e
do Departamento de Biociências e Diagnóstico Bucal, pelo excelente
convívio.
À Profa. Adj. Rosilene Fernandes da Rocha pela
disponibilidade e incentivo constante.
À Profa. Adj. Yasmin Rodarte Carvalho pela simpatia e
conhecimentos transmitidos.
Ao Prof. Adj. Horácio Faig Leite pela amizade e
valorosos conselhos.
À Profa. Dra. Cristiane Yumi Koga Ito pela simpatia e
incomparável educação.
À Srta. Ângela de Brito Bellini pela excelente revisão
bibliográfica e normalização deste trabalho.
Aos colegas de curso, Andressa, Angela, Elaine, Gisele,
Flávia, Pietro e Rodrigo, pela amizade e convívio.
SUMÁRIO
RESUMO ........................................................................................... 07
1 INTRODUÇÃO ................................................................................
08
2 REVISÃO DA LITERATURA ...........................................................
11
2.1 Etiopatogenia ............................................................................... 11
2.2 Características clínicas ................................................................ 15
2.3 Diagnóstico e tratamento ............................................................. 18
2.4 Potencial de malignização ........................................................... 21
3 PROPOSIÇÃO ...................................................................... .........
27
4 MATERIAIS E MÉTODOS .............................................................. 28
5 RESULTADOS ................................................................................
35
6 DISCUSSÃO ...................................................................................
44
7 CONCLUSÃO ................................................................................. 49
8 REFERÊNCIAS .............................................................................. 50
ANEXO .............................................................................................. 57
ABSTRACT ........................................................................................
58
SOUSA, F. A. C. G. Estudo das alterações celulares sugestivas de
malignidade no líquen plano bucal. 2006. 58f. Dissertação (Mestrado
em Biopatologia Bucal, Área Biopatologia Bucal) – Faculdade de
Odontologia de São José dos Campos, Universidade Estadual Paulista.
São José dos Campos.
RESUMO
Ainda hoje muito se discute a respeito da natureza pré-maligna do líquen plano
bucal. Neste contexto, o presente trabalho tem como objetivo analisar os tipos e
o número de alterações celulares sugestivas de malignidade no líquen plano
bucal, comparando-os com aqueles observados na displasia epitelial e no
carcinoma epidermóide, através da microscopia de luz. As alterações mais
frequentemente observadas no líquen plano bucal foram aumento da relação
núcleo-citoplasma (93,33%); irregularidades ou espessamento da membrana
nuclear (86,67%); multinucleações e multilobulações (86.67%) e aumento do
tamanho e número dos nucléolos (83,33%). A análise de variância (ANOVA)
seguida do teste de Tukey, ambos ao nível de significância de 5%, revelou não
haver diferença estatisticamente significante entre o número médio de alterações
celulares sugestivas de malignidade no líquen plano bucal (5,90±1,56) e na
displasia epitelial (5,53±1,41), mas sim entre eles e o carcinoma epidermóide
(7,60±1,81). Quanto aos tipos de alterações, também foi encontrada diferença
estatística entre as três lesões avaliadas. Tais resultados, portanto, sugerem não
haver semelhanças estatísticas entre os casos de líquen plano bucal, displasia
epitelial e carcinoma epidermóide que comprovem a natureza pré-maligna do
líquen plano bucal, pelo menos no que se refere aos tipos de alterações
celulares sugestivas de malignidade avaliadas neste estudo.
PALAVRAS-CHAVE: Líquen plano; carcinoma de células escamosas;
mucosa bucal.
1 INTRODUÇÃO
Desde 1910, quando o primeiro caso de câncer gengival
num paciente com líquen plano bucal foi relatado, esta doença tem se
tornado alvo de muita controvérsia. A partir de então, diversos estudos
vêm sendo realizados com o intuito de avaliar o possível potencial de
transformação maligna do líquen plano. Tais estudos revelaram haver
uma probabilidade de até 6,51% de uma lesão inicialmente diagnosticada
como líquen plano sofrer transformação maligna ao longo dos anos
(EISEN
7
, 2002; LANFRANCHI-TIZIEIRA et al.
20
, 2003; GANDOLFO et
al.
11
, 2004; MIGNOGNA et al.
27
, 2005; XUE et al.
47
, 2005) e constituíram
base para que a Organização Mundial da Saúde (OMS) classificasse o
líquen plano bucal como uma condição cancerizável (EL NAGGAR &
REICHART
9
, 2005).
Alguns autores, porém, acreditam que tal transformação
ainda não foi suficientemente documentada para justificar esta
classificação. De acordo com estes autores, faltam critérios mais precisos
para se definir com exatidão o que é e o que não é líquen plano, em
particular quando este acomete apenas a mucosa bucal. Assim, grande
parte dos casos de transformação maligna não poderia ser considerada
como tal, uma vez que, nestes, provavelmente já haviam indícios
histopatológicos de malignidade no momento do diagnóstico, o que
afastaria a hipótese de líquen plano (EISENBERG
6
, 2000; RÖDSTRÖM et
al.
36
, 2004).
Outra possibilidade defendida por aqueles que
questionam a natureza pré-maligna desta lesão está relacionada ao fato
de que as áreas afetadas pelo líquen plano seriam mais susceptíveis à
9
ação dos carcinógenos do que a mucosa normal (VAN DER MEIJ et al.
46
,
2003; GORSKY et al.
12
, 2004; LODI et al.
23
, 2005). Deste modo, não
existiria transformação maligna mas sim o desenvolvimento de um
carcinoma epidermóide numa região previamente acometida pela doença.
Tal possibilidade é reforçada pelo considerável aumento da incidência de
câncer bucal em pacientes fumantes e, conseqüentemente, expostos as
milhares de substâncias tóxicas presentes na fumaça do cigarro (REGEZI
& SCIUBBA
35
, 2000; NEVILLE et al.
33
, 2004).
Isto fez com que a OMS, embora ainda enquadrando o
líquen plano bucal entre as condições cancerizáveis, passasse a ter
maiores ressalvas em relação ao seu potencial de malignização. De fato,
hoje ela distingue os casos de líquen plano com alterações
histopatológicas sugestivas de malignidade daqueles onde estas
alterações não podem ser observadas, classificando-os como uma
entidade à parte, denominada displasia liquenóide. Além disso, a OMS
passou a desconsiderar os casos de transformação maligna nos quais o
paciente faz uso do tabaco, por considerar tal fator de tamanha relevância
no câncer bucal que por si só justificaria o desenvolvimento da doença
(EL NAGGAR & REICHART
9
, 2005).
Contudo, estudos recentes sugerem haver uma relação
muito mais forte entre o líquen plano e o câncer bucal do que o mero
acaso. De fato, os avanços da biologia molecular têm possibilitado
identificar mutações genéticas presentes tanto no câncer quanto em
algumas condições cancerizáveis, incluindo o líquen plano, o que
justificaria os casos de transformação maligna, visto que ao longo dos
anos novas mutações seriam acrescidas as já existentes, levando ao
aparecimento de células com características de malignidade (KIM et al.
16
,
2001; NEPPELBERG et al.
32
, 2001; VALENTE et al.
44
, 2001; BASCONES
et al.
1
, 2005; LEE et al.
21
, 2005).
Além disso, nos últimos anos novas metodologias vêm
trazendo maiores esclarecimentos sobre a tão questionada relação entre
10
o câncer e os processos inflamatórios crônicos, como é o caso do líquen
plano. Apesar de tal relação ser conhecida há séculos, só agora começou
a se entender a participação das células e das citocinas presentes nas
inflamações crônicas e no desenvolvimento de certos tipos de câncer. Isto
coloca o líquen plano ao lado de outras patologias como a Doença de
Crohn, a esofagite de refluxo e a colecistite fortemente associadas,
respectivamente, aos cânceres de colón, esôfago e bexiga (MIGNOGNA
et al.
28
, 2004).
Torna-se evidente, portanto, a grande polêmica existente
em torno deste assunto, abrindo campo para a realização de novos
estudos que busquem esclarecer de modo definitivo a possibilidade ou
não do líquen plano bucal sofrer transformação maligna. Todavia, tais
estudos só terão valor à medida que se estabeleçam critérios claros a
respeito do diagnóstico tanto clínico como quanto histopatológico desta
lesão e se consiga isolar, pelo menos, as principais variáveis envolvidas
no desenvolvimento do câncer bucal.
2 REVISÃO DA LITERATURA
O líquen plano, doença inflamatória crônica que envolve
pele e mucosa, é uma das doenças dermatológicas mais comuns que
acometem a cavidade bucal, com prevalência de 1% a 2% na população
geral. Todavia, nota-se uma forte predileção pelo sexo feminino
(GORSKY et al.
12
, 2004).
Sousa & Rosa
41
(2005), após levantamento dos casos de
líquen plano bucal diagnosticados pelo Serviço de Patologia Cirúrgica da
Faculdade de Odontologia de São José dos Campos – UNESP no
período de 1974 a 2003, observaram que as mulheres são quase quatro
vezes mais acometidas do que os homens e que indivíduos da raça
branca possuem um risco cinco vezes e meia maior de desenvolver a
doença, comparados com indivíduos das demais raças.
Contudo, tais características são um dos poucos pontos
de concordância, uma vez que quase todos os aspectos relacionados a
esta doença são alvo de muita controvérsia, especialmente no que diz
respeito à sua etiopatogenia e ao seu possível potencial de transformação
maligna, sendo, portanto, discutidos a seguir junto com outros aspectos
pertinentes ao líquen plano bucal.
2.1 Etiopatogenia
Embora o líquen plano bucal tenha sido descrito
inicialmente em 1869, pouco se sabe a respeito dos mecanismos pelos
quais se desenvolve a doença.
12
Sugerman et al.
43
(2002), no entanto, acreditam que
mecanismos específicos e não específicos podem estar envolvidos na
sua etiopatogenia, sendo que os primeiros incluem apresentação de
antígenos por queratinócitos da camada basal e morte de queratinócitos
antígeno-específicos por linfócitos T citotóxicos, enquanto que os últimos
incluem degranulação dos mastócitos e ativação de metaloproteinases da
matriz. Estes mecanismos combinados levariam então ao acúmulo de
linfócitos T na lâmina própria subjacente ao epitélio, rompimento da
membrana basal, migração de linfócitos T intra-epitelial e apoptose dos
queratinócitos, achados característicos do líquen plano bucal. Além disso,
para estes autores a cronicidade da doença pode ser explicada em parte
por uma deficiência nos mecanismos de imunossupressão mediada pelo
fator transformador de crescimento beta 1.
Todavia, as causas que levam ao inicio deste processo
ainda não foram totalmente esclarecidas. Ainda assim, estresse;
alimentos como tomate, frutas cítricas e pratos condimentados;
procedimentos odontológicos; doenças sistêmicas; consumo exagerado
de álcool e uso do tabaco em todas as suas formas têm sido associados à
períodos de exacerbação da doença (EISEN
7
, 2002). Entre eles as
doenças sistêmicas, em especial as decorrentes da infecção pelo vírus da
hepatite C, vêm ganhando grande destaque nos últimos anos.
Lodi et al.
22
(2004) avaliaram através do teste ELISA (do
inglês, Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) a presença de anticorpos
contra o vírus da hepatite C em 581 pacientes, sendo 303 com
diagnóstico clínico e histopatológico de líquen plano bucal e 278 sem
qualquer evidência da doença (grupo controle). Dos 303 pacientes com o
diagnóstico de líquen plano bucal, 58 (19,1%) mostraram positividade
para o vírus da hepatite C comparados a apenas nove (3,2%) do grupo
controle. Além disso, os autores, após reverem os resultados de outros 24
estudos semelhantes realizados no período de 1994 a 2003, constataram
haver diferença significativa estatisticamente na proporção de indivíduos
13
soropositivos para o vírus da hepatite C entre os pacientes com líquen
plano bucal, comparados com o grupo controle.
No entanto, a relação entre o líquen plano e o vírus da
hepatite C não é consistente, uma vez que a prevalência deste vírus em
pacientes com a doença varia imensamente, oscilando de 0% a mais de
60% de acordo com o país em que tais estudos foram realizados.
Acredita-se que tais diferenças se devam principalmente a discrepâncias
geográficas na prevalência deste vírus na população geral (NAGAO &
SATA
31
, 2004).
Henderson et al.
13
(2001) questionam esta hipótese. Estes
autores, após avaliarem a saúde bucal e o acesso a atendimento
odontológico de pacientes infectados pelo vírus da hepatite C no Reino
Unido, observaram evidências clínicas do líquen plano em 20% dos
pacientes avaliados, valor muito superior ao encontrado na população
geral, na qual a prevalência da doença não ultrapassava 1%, fato esse
que chamou a atenção dos autores, uma vez que a prevalência do vírus
da hepatite C é baixa, contrariando a literatura, que afirma haver uma
relação diretamente proporcional entre a prevalência do vírus da hepatite
C e a do líquen plano bucal.
Cunha et al.
3
(2005) verificaram algo semelhante ao
estudarem 134 pacientes soropositivos para o vírus da hepatite C no
Brasil. Embora o país possua uma elevada prevalência deste vírus, a
porcentagem de pacientes com líquen plano foi de 1,5%, não havendo,
portanto, diferença significativa estatisticamente em relação ao grupo
controle, no qual 1,1% dos pacientes apresentaram sinais da doença.
De fato, nem sempre se pode observar uma associação
direta entre o líquen plano e o vírus da hepatite C. Micó-Llorens et al.
26
(2004), por exemplo, não encontraram alterações na mucosa bucal dos
cem pacientes infectados pelo vírus da hepatite B, C ou ambos, que
participaram de estudo realizado pelo Serviço de Patologia do Aparelho
14
Digestivo do Hospital “Príncipes de España de Bellvitge”, entre setembro
e outubro de 2000.
Romero et al.
37
(2002), no entanto, reforçam a
necessidade de se pesquisar a presença de anticorpos contra o vírus da
hepatite C em todos os pacientes com líquen plano bucal. Para estes
autores, a existência de variações clínicas da doença, no que se refere à
sua localização e ao número de lesões intra-orais entre pacientes
infectados e não infectados pelo vírus da hepatite C, sugerem o
importante papel deste vírus na sua evolução.
Outro fator que vem sendo fortemente associado ao
líquen plano nos últimos anos são os distúrbios psicológicos, em
particular níveis exacerbados de estresse e ansiedade. Todavia, embora
tal associação seja conhecida há décadas, a dificuldade em se mensurar
de modo objetivo tais variáveis fez com que só recentemente a
importância da ansiedade e do estresse na etiopatogenia do líquen plano
passasse a ser amplamente reconhecida, tornando-se alvo de inúmeras
pesquisas.
Soto-Araya et al.
40
(2004) investigaram a relação entre
alterações psicológicas, tais como estresse, ansiedade e depressão, e
algumas patologias da mucosa bucal. Para tanto, foram estudados 18
pacientes com estomatite aftosa recorrente, nove com líquen plano bucal,
sete com síndrome da ardência bucal e vinte sem qualquer lesão
aparente, através de testes que avaliavam seu perfil psicológico. Os
resultados indicaram haver uma relação significativa estatisticamente
entre a presença de alterações psicológicas e as patologias estudadas.
Os autores observaram que o nível de estresse era maior nos pacientes
com estomatite aftosa recorrente e líquen plano bucal. Por outro lado, os
níveis de ansiedade foram maiores nos três grupos de pacientes com
alterações na mucosa bucal, comparados com o grupo controle.
Evidências de depressão foram particularmente observadas nos
pacientes com síndrome da ardência bucal. Frente a estes resultados, os
15
autores concluíram haver íntima relação entre alterações psicológicas e
determinadas patologias que acometem a mucosa bucal, destacando a
influência de fatores psíquicos na manutenção da saúde bucal.
Koray et al.
18
(2003) estudaram a relação entre ansiedade
e os níveis de cortisol, hormônio associado ao estresse, na saliva de 40
pacientes com líquen plano bucal. Depois da avaliação e comparação do
níveis de ansiedade, e de cortisol na saliva destes pacientes com os do
grupo controle, os autores concluíram que estes níveis eram
consideravelmente maior nos pacientes com líquen plano bucal do que
naqueles que não tinham a doença, reforçando ainda mais a ligação entre
níveis alterados de estresse e ansiedade e sua evolução. Tal conclusão é
confirmada por Ivanovski et al.
14
(2005) após observarem resultados
semelhantes num estudo realizado basicamente nos mesmos moldes.
Nota-se, portanto, a grande discussão existente de torno
dos mecanismos pelos quais o líquen plano se desenvolve e do porquê
deles ocorrerem. Contudo, apesar de haver evidências indicando que
fatores como infecções virais, especialmente as causadas pelo vírus da
hepatite C, e a somatização de desordem psicológicas, como estresse e
ansiedade, possam ser apontados como possíveis causas da doença,
faltam informações que comprovem de modo definitivo tal ligação,
levando ao surgimento de uma discussão ainda maior a respeito da
natureza maligna ou não do líquen plano bucal.
2.2 Características clínicas
O líquen plano é uma doença mucocutânea bastante
comum, que afeta principalmente mulheres entre a quinta e sexta
décadas de vida (EDWARDS & KELSCH
5
, 2002; EISEN
7
, 2002; NEVILLE
et al.
33
, 2004; SOUSA & ROSA
41
, 2005; XUE et al.
47
, 2005). Contudo, de
acordo com Laeijendecker et al.
19
(2005), a doença também pode
16
acometer indivíduos com menos de 18 anos, preservando as mesmas
características clínicas com as quais se manifesta nos adultos, porém
com prognóstico mais favorável.
Clinicamente o líquen plano bucal possui características
distintas e fáceis de serem identificadas (EISEN et al.
8
, 2005), podendo
apresentar-se sob duas formas principais: reticular e erosiva, embora
outras formas de apresentação da doença não sejam raras (EDWARDS &
KELSCH
5
, 2002). De fato, segundo Mollaoglu
29
(2000), originalmente
outras quatro formas foram descritas: papular, “em placa”, bolhosa e
atrófica.
A forma reticular ocorre com maior freqüência e se
caracteriza por linhas brancas entrelaçadas, conhecidas como estrias de
Wickham, em geral cercadas por uma discreta borda eritematosa. Tais
características, no entanto, podem não ser evidentes em alguns locais,
como o dorso da língua, onde as lesões se apresentam como placas
queratóticas. A forma reticular normalmente não causa sintomas e
envolve a mucosa jugal posterior bilateralmente. Outras localizações,
porém, podem estar envolvidas ao mesmo tempo, como o dorso e a parte
lateral da língua, as gengivas e o palato (MOLLAOGLU
29
, 2000;
EDWARDS & KELSCH
5
, 2002; NEVILLE et al.
33
, 2004).
A forma erosiva, embora não seja tão comum quanto a
reticular, é mais significativa para o paciente, pois as lesões comumente
são sintomáticas, variando desde simples desconforto até episódios de
dor intensa capaz de interferir com a função mastigatória. Clinicamente o
líquen plano erosivo se manifesta por áreas atróficas e eritematosas
frequentemente cercadas por finas estrias radiantes. Todavia, em alguns
casos, se o componente erosivo for muito grave, poderá ocorrer
separação do epitélio, resultando numa forma relativamente rara da
doença, conhecida como líquen plano bolhoso (EDWARDS & KELSCH
5
,
2002; NEVILLE et al.
33
, 2004).
17
Algumas vezes, a atrofia e ulceração estão confinadas à
mucosa gengival, produzindo um padrão de reação chamado gengivite
descamativa. Em tais casos, amostras de biópsia devem ser obtidas para
os exames de imunofluorescência e microscopia ótica do tecido
perilesional, já que o penfigóide benigno de mucosa e o pênfigo vulgar
podem se apresentar de forma semelhante (NEVILLE et al.
33
, 2004).
Mignogna et al.
27
(2005), após avaliarem 700 pacientes
com líquen plano bucal, relataram que 48% tinham comprometimento
gengival e que em 7,4% dos pacientes pesquisados, as lesões limitavam-
se somente à mucosa gengival. Além disso, os autores também
observaram que 20% dos casos de transformação maligna envolviam a
mucosa gengival, reforçando ainda mais a importância do exame
histopatológico no diagnóstico final da doença.
Pacientes com a doença freqüentemente apresentam um
ou mais lesões extrabucais. Eisen
7
(2002), por exemplo, menciona que
aproximadamente 25% das mulheres com líquen plano oral apresentam
também envolvimento concomitante das mucosas vulvar e vaginal, e que
cerca de 15% de todos os pacientes com a doença exibem lesões
cutâneas. Segundo Neville et al.
33
(2004), as lesões em pele têm sido
classificadas como pápulas poligonais pruríticas e purpúreas. Elas
normalmente afetam as superfícies do flexor das extremidades.
Escoriações podem não estar visíveis, apesar do fato de que as lesões
dão uma sensação de irritação, pois doem quando o paciente coça. O
exame cuidadoso da superfície das pápulas de pele revela uma fina rede
em forma de laço de linhas brancas (estrias de Wickham). Outro locais de
envolvimento extrabucal incluem as unhas, couro cabeludo, glande
peniana e mucosa esofágica.
As lesões cutâneas facilitam consideravelmente o
diagnóstico da doença. No entanto, com exceção da forma reticular que
possui características patognomônicas, a maioria dos casos é
diagnosticada por meio do exame histopatológico. De fato, o líquen plano
18
erosivo faz diagnóstico diferencial com carcinoma epidermóide, lúpus
eritematoso discóide, candidíase crônica, penfigóide benigno de mucosa,
morsicatio buccarum, reação liquenóide ao amálgama ou a drogas,
doença do enxerto versus hospedeiro e eritema multiforme O próprio
líquen plano reticular faz, em alguns casos, diagnóstico diferencial com a
leucoplasia (EDWARDS & KELSCH
5
, 2002).
2.3 Diagnóstico e tratamento
Os aspectos clínicos característicos do líquen plano bucal
são, na maioria das vezes, suficientes para o diagnóstico correto da
doença. Ainda assim, a biópsia associada ao exame histopatológico é
recomendada para confirmar o diagnóstico clínico e, principalmente, para
excluir a presença de atipias epiteliais ou mesmo indícios de malignidade
(EISEN et al.
8
, 2005).
Os achados histopatológicos clássicos do líquen plano
bucal incluem: liquefação da camada basal acompanhada por um intenso
infiltrado linfocitário disposto em faixa, imediatamente subjacente ao
epitélio; presença de numerosos corpúsculos colóides eosinofílicos na
interface epitélio-tecido conjuntivo (corpos de Civatte); cristas
interpapilares ausentes, hiperplásicas ou, mais freqüentemente, em forma
de “dente de serra”; variações da espessura da camada espinhosa e
graus variáveis de orto ou paraqueratose (EISENBERG
6
, 2000; REGEZI &
SCIUBBA
35
, 2000; EDWARDS & KELSCH
5
, 2002; NEVILLE et al.
33
,
2004).
Outras condições, no entanto, podem apresentar
características histopatológicas semelhantes às encontradas no líquen
plano bucal, incluindo reações liquenóides, lúpus eritematoso,
leucoplasia, eritroleucoplasia e leucoplasia verrucosa proliferativa. Esta
última possui na sua fase inicial achados clínicos e histopatológicos que
19
podem ser facilmente confundidos com aqueles exibidos pelo líquen
plano, todavia ela revela freqüentemente graus variados de atipia epitelial
e altas taxas de transformação maligna (LODI et al.
23
, 2005).
Por esse motivo, Kolde et al.
17
(2003) sugerem a
utilização da imunofluorescência direta como procedimento de rotina no
diagnóstico do líquen plano bucal, especialmente quando outras doenças
de caráter auto-imune fazem parte das hipóteses diagnósticas. De fato,
segundo Regezi & Sciubba
35
(2000), a imunofluorescência direta revela a
presença de fibrinogênio ao longo da zona da membrana basal, entre
90% a 100% dos casos. Embora também possam ser encontrados fatores
do complemento e imunoglobulinas, são muito menos comuns do que a
deposição de fibrinogêneo.
De qualquer forma, o diagnóstico histopatológico do
líquen plano bucal exige atenção redobrada. Van der Meij & Van der
Waal
45
(2003), por exemplo, verificaram que 42% dos casos, nos quais
houve plena concordância a respeito do diagnóstico clínico da doença,
não existiu consenso em relação ao diagnóstico histopatológico. Por outro
lado, em 50% dos casos, em que se chegou a tal consenso, faltou
concordância clínica.
Além disso, alguns autores sugerem que o líquen plano
reticular e erosivo deveriam ser considerados separadamente. Segundo
Karatsaidis et al.
15
(2003), o aumento considerável da proliferação celular
no líquen plano erosivo comparado ao reticular indica que a forma erosiva
possui maior atividade, o que reforça a importância de se estudar cada
uma das formas de apresentação da doença isoladamente. Seoane et
al.
38
(2004) confirmam tal importância, afirmando que as formas reticular e
erosiva apresentam comportamentos biológicos distintos.
Finalmente, Lukac et al.
24
(2006), após avaliarem a
concentração sérica de anticorpos circulantes contra a desmogleína-1 e -
3, através do teste ELISA, em 32 pacientes com líquen plano erosivo, 25
com reticular, 13 com estomatite aftosa recorrente e cinqüenta sem
20
qualquer alteração clínica, concluíram que as diferenças nas
concentrações séricas de anticorpos contra a desmogleína-1 e -3 indicam
que os mecanismos envolvidos com a etiopatogenia do líquen plano
reticular e erosivo não são os mesmos.
Outro ponto que deve ser considerado no diagnóstico
histopatológico do líquen plano bucal, devido principalmente ao seu
possível potencial de malignização, é a integridade das margens da lesão.
Conforme Redahan et al.
34
(2005), cerca de 50% dos casos biopsiados
apresentam as margens comprometidas, sugerindo que o exame dos
tecidos circunvizinhos deveriam fazer parte de qualquer protocolo de
acompanhamento da doença.
Uma vez confirmado o diagnóstico, o tratamento da
doença tem como objetivo o alívio dos sintomas, pois a cura nem sempre
é possível. Segundo Regezi & Sciubba
35
(2000), os corticoesteróides são
os medicamentos de escolha no tratamento do líquen plano, o que se
deve à sua capacidade de modular a resposta inflamatória e imunológica.
A aplicação tópica, bem como a injeção local de esteróides, têm sido
usadas com sucesso no controle da doença. Todavia, nos casos em que
os sintomas são graves, pode-se optar pelo uso sistêmico. A adição de
antifúngicos ao tratamento potencializa os resultados clínicos. Tal fato
aparentemente é conseqüência da eliminação do crescimento secundário
da Candida albicans no tecido envolvido pelo líquen plano. Os
antifúngicos também previnem o crescimento associado ao uso de
corticoesteróides.
Ainda assim, outros medicamentos têm sido utilizados,
com excelentes resultados, no tratamento do líquen plano, entre os quais,
destacam-se os agentes imunossupressores, como a ciclosporina
(DEMITSU et al.
4
, 2000) e o tacrolimus (MORRISON et al.
30
, 2002;
SHICHINOHE et al.
39
, 2006), embora teoricamente tais medicamentos
possam aumentar a possibilidade de transformação maligna, pois, além
21
de atuarem sobre o sistema imunológico, agem diretamente sobre as
células (LODI et al.
23
, 2005).
Becker et al.
2
(2006), por exemplo, acreditam que a
relação entre o uso tópico do tacrolimus e o desenvolvimento do
carcinoma epidermóide em pacientes com líquen plano bucal não se
limita à mera supressão do sistema imunológico. Para este autores, o
tacrolimus parece interferir sobre algumas importantes vias de sinalização
intracelular, especialmente as relacionadas com a proteína P53, cuja
alteração está presente em diversos tipos de câncer.
2.4 Potencial de malignização
Durante as últimas décadas, numerosos estudos têm
indicado um aumento no risco de desenvolvimento de câncer em
pacientes com líquen plano bucal, fazendo com que a OMS classificasse
esta doença como condição cancerizável (EL NAGGAR & REICHART
9
,
2005). Contudo, a associação entre o líquen plano bucal e o carcinoma
epidermóide ainda é bastante polêmica, uma vez que muitos autores
acreditam não haver dados suficientes que comprovem tal associação.
Para estes autores, a grande maioria dos casos de transformação
maligna não poderiam ser assim considerados, por já apresentarem
alterações sugestivas de malignidade no momento em que se chegou no
diagnóstico inicial de líquen plano. Ainda assim, não são poucos os
estudos que destacam o seu potencial de malignização (EISENBERG
6
,
2000; RÖDSTRÖM et al.
36
, 2004).
Eisen
7
(2002) estudou o potencial de transformação
maligna do líquen plano bucal, além de suas características clínicas e
possíveis relações com alterações sistêmicas. Após acompanhamento de
723 pacientes com a doença num período de seis meses a oito anos, foi
constatado o desenvolvimento do carcinoma epidermóide em locais
22
previamente diagnosticados como líquen plano em 0,8% dos pacientes
avaliados. Frente a isto, o autor afirma ser fundamental o
acompanhamento periódico dos pacientes com líquen plano bucal, devido
ao aumento do risco de desenvolvimento do carcinoma epidermóide em
locais acometidos pela doença.
Gandolfo et al.
11
(2004), num estudo semelhante,
avaliaram 402 pacientes com líquen plano bucal, diagnosticados entre
janeiro de 1988 e julho de 1999, e acompanhados periodicamente até
fevereiro de 2001. Neste período dois homens (1,3%) e sete mulheres
(2,8%) desenvolveram carcinoma epidermóide, mostrando um risco de
transformação maligna maior entre as mulheres do que entre os homens.
Além disso, foi observado que pacientes infectados pelo vírus da hepatite
C tinham uma chance três vezes superior de desenvolver câncer bucal do
que os não infectados. Estes resultados não só reforçam as suspeitas
quanto ao potencial de transformação maligna do líquen plano como
também chamam a atenção para a participação do vírus da hepatite C
neste processo.
Xue et al.
47
(2005) estudaram as características clínicas
do líquen plano bucal em 674 pacientes atendidos pelo Setor de
Estomatologia da Universidade de Wuhan, China, entre 1963 e 2003. Dos
674 pacientes avaliados, aproximadamente 0,65% desenvolveram
carcinoma epidermóide em locais previamente diagnosticados como
líquen plano erosivo ou atrófico, sugerindo que ambas as formas de
apresentação da doença possuem maior risco de transformação maligna
que a reticular. Além disso, os autores chamaram a atenção para a
necessidade de se acompanhar os pacientes com líquen plano por muitos
anos, uma vez que num dos casos de transformação maligna esta
ocorreu 21 anos após o diagnóstico inicial da doença.
De fato, tais resultados confirmaram os obtidos por
Lanfranchi-Tizeira et al.
20
em 2003. Estes autores, após avaliarem 719
casos de líquen plano bucal diagnosticados pelo Serviço de Patologia e
23
Clínica Bucodental II da Faculdade de Odontologia da Universidade de
Buenos Aires, Argentina, no período de 1991 a 1997, verificaram que
todos os 32 (6,51%) casos de transformação maligna observados
ocorreram a partir de formas atípicas da doença, que incluem o líquen
plano em placa, erosivo e atrófico.
Contudo, ainda não se sabe com certeza o porquê de tal
transformação. Para Mignogna et al.
28
(2004), atualmente existem
evidências suficientes comprovando que processos inflamatórios
crônicos, como é o caso do líquen plano bucal, criariam um micro-
ambiente baseado em citocinas capaz de influenciar a sobrevida das
células, além do seu crescimento, proliferação e diferenciação,
contribuindo conseqüentemente com a iniciação, promoção e progressão
do câncer.
Alguns autores, por outro lado, acreditam que tal
transformação seja favorecida por alterações na expressão de proteínas
que regulam os mecanismos de apoptose, como, por exemplo a p53.
Realmente, segundo Neppelberg et al.
32
(2001), há aumento considerável
do número de células epiteliais em apoptose nos locais de acometimento
da doença em comparação com o epitélio normal.
Valente et al.
44
(2001) analisaram a superexpressão da
proteína p53 em biópsias de 28 pacientes com líquen plano bucal feitas
periodicamente durante 96 meses. Em 15 destes pacientes nenhuma
alteração displásica ocorreu no período de tempo em questão (grupo1).
Em outros sete, houve sincronismo entre o diagnóstico da doença e o
desenvolvimento do carcinoma epidermóide (grupo 2), enquanto que no
restante dos pacientes, tal desenvolvimento só foi observado meses ou
anos depois (grupo 3). A porcentagem de células epiteliais p53-positivas
foi consideravelmente mais alta nos grupos 2 e 3 do que no grupo 1. Em
contraste, a taxa de proliferação celular, determinada através da
avaliação da expressão imunoistoquímica da proteína MIB-1, não mostrou
diferença estatística entre os três grupos. Embora não se possa chegar a
24
nenhuma conclusão a respeito das rotas moleculares que levam o líquen
plano bucal a sofrer transformação maligna, os resultados indicam que a
avaliação imunoistoquímica da expressão da p53 pode ser uma
ferramenta bastante útil na seleção dos casos em que há maior potencial
de malignização.
Lee et al.
21
(2005) investigaram a expressão das
proteínas p53 e PCNA (do inglês, proliferating cell nuclear antigen) no
líquen plano bucal e sua relação com o comportamento clínico da doença
e com os hábitos dos pacientes. Para tanto, os autores avaliaram
imunoistoquimicamente a expressão destas proteínas em 56 pacientes,
comparando-a com a observada em amostras de mucosa bucal normal,
hiperqueratótica, displásica e carcinoma epidermóide. A expressão da
p53 e da PCNA no líquen plano bucal foi similar à mucosa
hiperqueratótica, mas superior à normal e inferior à displásica e ao
carcinoma epidermóide. Todavia, não foi observada correlação
significativa entre a expressão destas duas proteínas e qualquer
característica clínica da doença. A expressão da p53 porém foi mais alta
nos pacientes que tinham o hábito de mascar uma mistura de noz de
areca com tabaco e cal apagada, enquanto que a expressão da PCNA foi
maior nas formas atróficas da doença do que nas hipertróficas. Nos
pacientes que apresentavam as formas atróficas da doença e possuíam
tal hábito, a expressão destas proteínas foi consideravelmente mais
elevada, se aproximando da encontrada na mucosa displásica e no
carcinoma epidermóide. Segundo os autores, tais resultados confirmam a
natureza pré-maligna do líquen plano bucal e sugerem que as formas
atróficas da doença possuem um maior potencial de malignização,
especialmente quando associadas a determinado hábito.
Bascones et al.
1
(2005) estudaram a influência dos
mecanismos de interrupção do ciclo celular e de apoptose no processo de
transformação maligna do líquen plano bucal. Após avaliarem o índice de
apoptose pelo método TUNEL (do inglês, terminal deoxyribonucleotidyl
25
transferase mediated dUTP nick end labelling) e a expressão
imunoistoquímica das proteínas bax, caspase-3 e p21 em amostras da
mucosa bucal de 32 pacientes com a doença, os autores concluíram que
a baixa resposta das células epiteliais aos mecanismos de interrupção do
ciclo celular e de apoptose pode favorecer tal transformação.
No entanto, embora existam inúmeros estudos que
comprovam a natureza pré-maligna do líquen plano bucal, outros tantos
afirmam o contrário. Sousa et al.
42
(2005), por exemplo, não encontraram
nenhuma ligação entre o líquen plano bucal e o carcinoma epidermóide
em relação a aspectos como sexo, raça, idade e localização de maior
prevalência da doença, indicando que o perfil dos pacientes acometidos
pelo líquen plano difere consideravelmente daquele observado nos
pacientes com carcinoma epidermóide.
Vários autores acreditam que grande parte dos casos de
transformação maligna descritos na literatura não deveriam ser assim
considerados, pois exibiriam graus variados de atipia epitelial no momento
do diagnóstico inicial, o que definiria uma condição com características
histopatológicas distintas, denominada displasia liquenóide. Segundo Lodi
et al.
23
(2005), o próprio processo inflamatório presente no líquen plano
bucal é capaz de levar ao aparecimento de alteração celulares
semelhantes àquelas vistas na atipia epitelial, tornando ainda mais difícil
diferencia-lo da displasia liquenóide.
Estudos recentes reformam a idéia de que o líquen plano
e a displasia liquenóide devem ser considerados como duas entidades
distintas. Além disso, hoje se sabe que é a presença de atipias epiteliais
que confere a uma determinada lesão seu potencial de malignização,
portanto a displasia liquenóide, e não o líquen plano, deveria ser
classificada como uma condição cancerizável. De fato, a possibilidade de
transformação maligna reflete uma série de alterações moleculares
intrínsecas às células, alterações estas observadas na displasia
liquenóide (EPSTEIN et al.
10
, 2003).
26
Kim et al.
16
(2001), após avaliarem o potencial de
malignização do líquen plano bucal, comparando o grau de instabilidade
genética entre casos da doença curados clinicamente e casos que
sofreram transformação maligna, concluíram que a displasia liquenóide
deve ser encarada como uma lesão pré-maligna de alto risco e que a
monossomia do cromossomo nove pode ter importante papel no processo
de transformação maligna desta lesão.
Van der Meij et al.
46
(2003) realizaram um estudo
prospectivo no qual acompanharam 62 pacientes com líquen plano bucal
e 111 com displasia liquenóide durante um período de 6,6 a 72 meses.
Dos 173 pacientes avaliados, três (1,7%), desenvolveram carcinoma
epidermóide, sendo que todos os casos de transformação maligna
ocorreram em pacientes com displasia liquenóide. Contudo, os autores
sugerem que novos estudos prospectivos, envolvendo um número bem
maior de pacientes, deveriam ser realizados antes de se chegar a um
parecer final a respeito do potencial de malignização do líquen plano
bucal e da displasia liquenóide. Eles também salientam que,
independentemente do líquen plano ser considerado, ou não, como
condição cancerizável, a simples suspeita já justifica a proservação dos
pacientes a longo prazo.
Para Mattsson et al.
25
(2002), no entanto, apesar de
existirem indícios suficientes comprovando o potencial de malignização do
líquen plano, a baixa incidência de transformação maligna da doença
tornam o acompanhamento periódico dos pacientes inviável
financeiramente, em particular quando realizado por especialistas. Ainda
assim, é importante que todos os profissionais de saúde conheçam os
sinais precoces do câncer de boca, assegurando sua detecção durante o
atendimento de rotina. Além disso, os pacientes precisam ser instruídos a
informar qualquer mudança em sua condição.
3 PROPOSIÇÃO
Este trabalho teve como objetivo analisar os tipos e o
número de alterações celulares sugestivas de malignidade no líquen
plano bucal, comparando-os com aqueles observados na displasia
epitelial e no carcinoma epidermóide.
4 MATERIAIS E MÉTODOS
Após levantamento dos casos de líquen plano, displasia
epitelial e carcinoma epidermóide localizados na mucosa bucal e
diagnosticados pelo Serviço de Patologia Cirúrgica da Faculdade de
Odontologia de São José dos Campos – UNESP, no período de 1995 a
2005, foram selecionados aleatoriamente trinta casos de cada lesão.
Os blocos de parafina contendo o material biopsiado
referente a cada caso foram então separados. A partir deles foram feitos
novos cortes com 5 µm de espessura, os quais foram estendidos em
lâminas de vidro previamente limpas e desengorduradas para posterior
coloração pela hematoxilina e eosina (HE), de acordo com os seguintes
passos:
a) lavagem das lâminas em água corrente;
b) imersão em hematoxilina por 5 minutos;
c) imersão rápida no diferenciador (álcool 70º + HCl) (2 a
3 vezes);
d) imersão em água por 1 minuto;
e) imersão em eosina por 10 a 15 segundos;
f) lavagem em água destilada;
g) imersão em álcool 70º por 1 minuto;
h) imersão em álcool 95º por 1 minuto (2 vezes);
i) imersão em álcool absoluto por 1 minuto (2 vezes);
j) lavagem rápida em xilol.
As lâminas foram mantidas imersas em xilol até a
montagem, que foi realizada colocando-se uma gota de Entellan
®
(Merck,
29
Darmstadt, Germany) sobre a lâmina e posicionando-se delicadamente
sobre essa uma lamínula de vidro. O excesso foi removido utilizando-se
xilol.
A seguir, os cortes histológicos foram observados em
microscopia de luz por dois examinadores independentes e previamente
calibrados. Os examinadores analisaram o número de alterações
celulares sugestivas de malignidade presentes em cada caso, levando-se
em consideração os seguintes critérios (Figuras 1 a 7):
a) aumento da relação núcleo-citoplasma;
b) hipercromatismo nuclear;
c) distribuição irregular da cromatina;
d) irregularidade e espessamento da membrana nuclear;
e) perda da coesão celular;
f) aumento do tamanho e número dos nucléolos;
g) multinucleações e multilobulações;
h) mitoses atípicas;
i) variações do tamanho e forma do núcleo e
citoplasma;
j) perda da especialização ou especialização anormal.
Além disso, nos casos de líquen plano também foram
analisados características histopatológicas como a presença de infiltrado
linfocitário intenso disposto em faixa subjacente ao epitélio; perda da
camada basal; presença de queratinócitos degenerados na interface entre
o epitélio e o tecido conjuntivo (corpos de Civatte); exocitose; cristas
interpapilares ausentes ou hiperplásicas (em forma de “dentes de serra”);
variações da espessura da camada espinhosa; graus variáveis de
ortoqueratose ou paraqueratose e queda de pigmento (Figura 8).
Havendo discordância entre os examinadores quanto à
presença ou não de alguns destes critérios, os casos foram analisados
por um terceiro examinador, nas mesmas condições dos anteriores,
prevalecendo a opinião da maioria.
30
Por fim, os dados obtidos foram tabulados e submetidos à
análise de variância (ANOVA), seguida, quando necessário, pelo teste de
Tukey, ambos ao nível de significância de 5%, com intuito de verificar
possíveis diferenças do número médio de alterações celulares sugestivas
de malignidade no líquen plano, displasia epitelial e carcinoma
epidermóide. Além disso, foi aplicado o teste χ
2
(
α
= 5%) para analisar as
diferenças entre os tipos de alterações celulares observados nestas três
lesões.
Vale ressaltar que todos os procedimentos descritos
foram previamente autorizados pelo Comitê de Ética em Pesquisa da
Faculdade de Odontologia de São José dos Campos – UNESP, sob o
protocolo número 008/2006-PH/CEP de 14 de março de 2006.
31
FIGURA 1 – Carcinoma epidermóide – variação do tamanho e forma do núcleo e
citoplasma (seta); perda da especialização ou especialização anormal
(estrela). H/E - 1.400x.
FIGURA 2 – Carcinoma epidermóide – aumento do tamanho e número dos nucléolos
(seta); aumento da relação núcelo-citoplasma (cabeça de seta); perda da
especialização ou especialização anormal (estrela). H/E - 800x.
1
2
32
FIGURA 3 – Carcinoma epidermóide – perda da coesão celular (estrela). H/E - 400x.
FIGURA 4 – Carcinoma epidermóide – aumento do tamanho e número dos nucléolos
(seta); variação do tamanho e forma do núcleo e citoplasma (cabeça de
seta). H/E - 630x.
3
4
33
FIGURA 5 – Carcinoma epidermóide – perda da especialização ou especialização
anormal (estrela). H/E - 1.400x.
FIGURA 6 – Líquen plano – aumento do tamanho e número dos nucléolos (seta);
variação do tamanho e forma do núcleo e do citoplasma. H/E - 1.400x.
5
6
34
FIGURA 7 – Carcinoma epidermóide – aspecto geral da lesão mostrando, variação do
tamanho e forma do núcleo e do citoplasma e hipercromatismo nuclear.
H/E - 200x.
FIGURA 8 – Líquen plano – aspecto geral da lesão mostrando epitélio de revestimento
com perda da nitidez da camada basal (seta); discreta hiperparaqueratose
(cabeça de seta); exocitose (estrela). H/E - 400x.
7
8
5 RESULTADOS
Após análise dos casos selecionados, observou-se no
líquen plano uma média de 5,90 ± 1,56 de alterações sugestivas de
malignidade por caso analisado. Tal resultado também pode ser visto na
displasia epitelial, em que a média de alterações por caso foi de 5,53 ±
1,41. Todavia, nos casos de carcinoma epidermóide esta média foi
superior a sete (7,60 ± 1,81). A Tabela 1 mostra o número de alterações
celulares sugestivas de malignidade verificadas em cada caso.
Tabela 1 – Número de alterações celulares sugestivas de malignidade por
caso (continua)
Caso Líquen Plano
Displasia
Epitelial
Carcinoma
Epidermóide
1 7 5 9
2 6 5 10
3 7 6 9
4 5 5 9
5 5 5 5
6 5 7 7
7 7 6 8
8 6 7 4
9 2 5 7
10 7 6 5
11 6 7 8
12 4 4 5
36
Tabela 1 – Número de alterações celulares sugestivas de malignidade por
caso (conclusão)
Caso Líquen Plano
Displasia
Epitelial
Carcinoma
Epidermóide
13 6 7 6
14 7 8 10
15 6 4 7
16 6 4 7
17 8 4 9
18 5 7 5
19 7 6 7
20 6 8 9
21 1 6 8
22 6 4 7
23 6 7 10
24 6 3 10
25 7 5 9
26 5 4 10
27 8 3 8
28 8 6 9
29 5 7 8
30 7 5 5
A diferença entre o número médio de alterações celulares
sugestivas de malignidade no líquen plano, displasia epitelial e carcinoma
epidermóide foi confirmada pela análise de variância (F
(2,87)
= 15,24; p <
0,05). Contudo, de acordo com o teste de Tukey, como a diferença entre
o número médio de alterações celulares sugestivas de malignidade no
líquen plano e na displasia epitelial (0,37) é menor do que a diferença
mínima significante (0,99), conclui-se que não há diferença estatística
entre eles. Em compensação, como a diferença entre o carcinoma
37
epidermóide e o líquen plano (1,77), e entre o carcinoma epidermóide e a
displasia epitelial (2,14) é maior do que a diferença mínima significante,
infere-se que tanto o líquen plano quanto a displasia epitelial diferem
estatisticamente do carcinoma epidermóide no que se refere ao número
médio de alterações celulares sugestivas de malignidade.
Quanto aos tipos de alterações, as mais frequentemente
observadas no líquen plano foram: aumento da relação núcleo-citoplasma
(93,33%); irregularidades ou espessamento da membrana nuclear
(86,67%); multinucleações e multilobulações (8667%); além do aumento
do tamanho e número dos nucléolos (83,33%). Não se observou em
nenhum dos casos avaliados perda da especialização ou especialização
anormal (Figura 9)
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
A B C D E F G H I J
Alterações Celulares Sugestivas de Malignidade
Número de Casos
FIGURA 9 – Freqüência das alterações celulares sugestivas de malignidade no líquen
plano (A - aumento da relação núcleo-citoplasma; B - hipercromatismo
nuclear; C - distribuição irregular da cromatina; D - irregularidade e
espessamento da membrana nuclear; E - perda da coesão celular; F -
aumento do tamanho e número dos nucléolos; G - multinucleações e
multilobulações; H - mitoses atípicas; I - variações do tamanho e forma do
núcleo e citoplasma; J - perda da especialização ou especialização
anormal).
As alterações celulares sugestivas de malignidade mais
comumente encontradas na displasia epitelial foram: aumento da relação
núcleo-citoplasma (100,00%); variações do tamanho e forma do núcleo e
citoplasma (100,00%); hipercromatismo nuclear (90,00%) e aumento do
38
tamanho e número dos nucléolos (86,67%), conforme apresentado na
Figura 10.
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
A B C D E F G H I J
Alterações Celulares Sugestivas de Malignidade
Número de Casos
FIGURA 10 – Freqüência das alterações celulares sugestivas de malignidade na
displasia epitelial (A - aumento da relação núcleo-citoplasma; B -
hipercromatismo nuclear; C - distribuição irregular da cromatina; D -
irregularidade e espessamento da membrana nuclear; E - perda da
coesão celular; F - aumento do tamanho e número dos nucléolos; G -
multinucleações e multilobulações; H - mitoses atípicas; I - variações do
tamanho e forma do núcleo e citoplasma; J - perda da especialização
ou especialização anormal).
A Figura 11 compara a freqüência das alterações
celulares sugestivas de malignidade no líquen plano e na displasia
epitelial, enfatizando a diferença entre elas. Percebe-se que alterações
como multinucleações e multilobulações; perda da coesão celular e
irregularidade e espessamento da membrana nuclear foram muito mais
comuns no líquen plano do que na displasia epitelial (diferença de
56,67%, 50,00% e 40,00%, respectivamente). Por outro lado, enquanto
variações do tamanho e forma do núcleo e citoplasma foram observadas
em todos os casos de displasia epitelial, apenas 36,67% dos casos de
líquen plano exibiram esta alteração.
39
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
A B C D E F G H I J
Alterações Celulares Sugestivas de Malignidade
Número de Casos
Líquen Plano Displasia Epitelial
FIGURA 11 – Freqüência das alterações celulares sugestivas de malignidade no líquen
plano e na displasia epitelial (A - aumento da relação núcleo-citoplasma; B
- hipercromatismo nuclear; C - distribuição irregular da cromatina; D -
irregularidade e espessamento da membrana nuclear; E - perda da
coesão celular; F - aumento do tamanho e número dos nucléolos; G -
multinucleações e multilobulações; H - mitoses atípicas; I - variações do
tamanho e forma do núcleo e citoplasma; J - perda da especialização ou
especialização anormal).
No carcinoma epidermóide verificou-se, em geral, um
aumento da freqüência de todas as alterações analisadas, sendo que a
perda da especialização ou especialização anormal (100,00%);
hipercromatismo nuclear (96,67%); variações do tamanho e forma do
núcleo e citoplasma (96,67%) e multinucleações e multilobulações
(83,33%) foram as alterações mais frequentemente observadas (Figura
12).
40
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
A B C D E F G H I J
Alterações Celulares Sugestivas de Malignidade
Número de Casos
FIGURA 12 – Freqüência das alterações celulares sugestivas de malignidade no
carcinoma epidermóide (A - aumento da relação núcleo-citoplasma; B -
hipercromatismo nuclear; C - distribuição irregular da cromatina; D -
irregularidade e espessamento da membrana nuclear; E - perda da
coesão celular; F - aumento do tamanho e número dos nucléolos; G -
multinucleações e multilobulações; H - mitoses atípicas; I - variações do
tamanho e forma do núcleo e citoplasma; J - perda da especialização ou
especialização anormal).
Comparando a freqüência das alterações celulares
sugestivas de malignidade no carcinoma epidermóide com aquela
encontrada no líquen plano e na displasia epitelial, pode-se perceber uma
diferença bastante clara entre elas. Enquanto a perda da especialização
ou especialização anormal, por exemplo, foi observada em todos os
casos de carcinoma epidermóide analisados, tal achado não se repetiu
nem no líquen plano nem na displasia epitelial (Figura 13).
41
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
A B C D E F G H I J
Alterações Celulares Sugestivas de Malignidade
Número de Casos
Líquen Plano Displasia Epitelial Carcinoma Epidermóide
FIGURA 13 – Freqüência das alterações celulares sugestivas de malignidade no líquen
plano, displasia epitelial e carcinoma epidermóide (A - aumento da relação
núcleo-citoplasma; B - hipercromatismo nuclear; C - distribuição irregular
da cromatina; D - irregularidade e espessamento da membrana nuclear; E
- perda da coesão celular; F - aumento do tamanho e número dos
nucléolos; G - multinucleações e multilobulações; H - mitoses atípicas; I -
variações do tamanho e forma do núcleo e citoplasma; J - perda da
especialização ou especialização anormal).
Conforme o teste χ
2
, como o valor de χ
2
(91,43) é maior que o χ
2
crítico (28,87), ao nível de significância de 5%, pode se afirmar que existe
diferença estatisticamente significante entre a freqüência das alterações
celulares sugestivas de malignidade no líquen plano, displasia epitelial e
carcinoma epidermóide (Tabela 2).
Em relação às características histopatológicas do líquen plano,
observou-se a presença de infiltrado linfocitário intenso disposto em faixa
subjacente ao epitélio; perda da camada basal e variações da espessura
da camada espinhosa em todos os casos estudados, enquanto que a
presença dos corpos de Civatte só foi percebida em 6,67% dos casos
(Figura 14).
42
Tabela 2 – Freqüência das alterações celulares sugestivas de
malignidade no líquen plano, displasia epitelial e
carcinoma epidermóide e os respectivos resultados do
teste χ
2
(A.C.S.M. – alteração celular sugestiva de
malignidade; A - aumento da relação núcleo-citoplasma; B
- hipercromatismo nuclear; C - distribuição irregular da
cromatina; D - irregularidade e espessamento da
membrana nuclear; E - perda da coesão celular; F -
aumento do tamanho e número dos nucléolos; G -
multinucleações e multilobulações; H - mitoses atípicas; I
- variações do tamanho e forma do núcleo e citoplasma; J
- perda da especialização ou especialização anormal).
A.C.S.M.
Líquen
Plano
Displasia
Epitelial
Carcinoma
Epidermóide
χ
2
A
28 30 28 2,35
B
22 27 29 1,21
C
18 21 22 0,92
D
26 14 22 3,66
E
20 5 14 8,94
F
25 26 19 5,09
G
26 9 25 7,08
H
1 4 12 7,54
I
11 30 29 9,91
J
0 0 30 44,74
177 166 230 91,43
43
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
A B C D E F G H
Alterções Celulares Sugestivas de Malignidade
Número de Casos
FIGURA 14 – Freqüência das características histopatológicas do líquen plano (A -
infiltrado linfocitário intenso disposto em faixa subjacente ao epitélio; B -
perda da camada basal; C - corpos de Civatte; D - exocitose; cristas
interpapilares ausentes ou hiperplásicas: E - variações da espessura da
camada espinhosa; G - graus variáveis de ortoqueratose ou
paraqueratose; H – queda de pigmento).
6 DISCUSSÃO
Embora seja relativamente comum (GORSKY et al.
12
,
2004), o líquen plano bucal sempre foi alvo de muita controvérsia,
especialmente em relação ao seu potencial de malignização.
Levantamentos de casos realizados recentemente em vários países
estimulam ainda mais tal controvérsia, indicando haver uma taxa de
transformação maligna entre 0,65% e 6,51% (EISEN
7
, 2002;
LANFRANCHI-TIZIEIRA et al.
20
, 2003; GANDOLFO et al.
11
, 2004;
MIGNOGNA et al.
27
, 2005; XUE et al.
47
, 2005).
Contudo, alguns autores acreditam que tal transformação
ainda não foi suficientemente documentada para justificar a classificação
do líquen plano como condição cancerizável, conforme propõe a OMS (EL
NAGGAR & REICHART
9
, 2005). Para estes autores, faltam critérios mais
precisos para se definir com exatidão o que é e o que não é líquen plano,
em particular quando este acomete apenas a mucosa bucal. Além disso,
boa parte dos casos de transformação maligna não poderia ser
considerada como tal, uma vez que, nestes, provavelmente já havia
indícios histopatológicos de malignidade no momento do diagnóstico, o
que afastaria a hipótese de líquen plano (EISENBERG
6
, 2000;
RÖDSTRÖM et al.
36
, 2004).
Atualmente, a própria OMS considera a ausência de atipia
epitelial, juntamente com a liquefação da camada basal e a presença de
um intenso infiltrado linfocitário disposto em faixa subjacente ao epitélio,
pré-requisito essencial para se chegar ao diagnóstico histopatológico de
líquen plano bucal (EISENBERG
6
, 2000; VAN DER MEIJ & VAN DER
45
WAAL
45
, 2003). Outras características como presença de numerosos
corpúsculos colóides eosinofílicos na interface epitélio-tecido conjuntivo
(corpos de Civatte); cristas interpapilares ausentes, hiperplásicas ou, mais
freqüentemente, em forma de “dente de serra”; variações da espessura
da camada espinhosa e graus variáveis de orto ou paraqueratose, apesar
de freqüentes, apenas complementam o quadro histopatológico
(EISENBERG
6
, 2000; REGEZI & SCIUBBA
35
, 2000; EDWARDS &
KELSCH
5
, 2002; NEVILLE et al.
33
, 2004).
Se por um lado, os resultados obtidos neste trabalho
corroboram a literatura no que diz respeito às principais características
histopatológicas do líquen plano bucal, por outro afirmam que a ausência
de atipia epitelial não pode ser considerada pré-requisito, uma vez que os
casos avaliados apresentaram, em média, mais de cinco alterações
celulares sugestivas de malignidade, sendo a maioria delas compatíveis
com os critérios de atipia epitelial adotados atualmente pela OMS. Tais
alterações incluem: aumento da relação núcleo-citoplasma;
hipercromatismo nuclear; perda da coesão celular; aumento do tamanho e
número dos nucléolos; mitoses atípicas; variações do tamanho e forma do
núcleo e citoplasma e perda da especialização ou especialização
anormal. Surpreendentemente não houve diferença estatística entre o
número médio destas alterações no líquen plano e na displasia epitelial.
Percebe-se, portanto que o diagnóstico histopatológico do
líquen plano bucal não é tarefa fácil, pois algumas alterações celulares
presentes nas inflamações crônicas, como o aumento da relação núcleo-
citoplasma; hipercromatismo nuclear; aumento do tamanho e número dos
nucléolos; multinucleações e multilobulações e variações do tamanho e
forma do núcleo e citoplasma, mimetizam aquelas encontradas na
displasia epitelial e até mesmo no carcinoma epidermóide. Se bem que,
de acordo com Mignogna et al.
28
(2004), os processos inflamatórios
crônicos criam um micro-ambiente capaz de influenciar a sobrevida das
células, além do seu crescimento, proliferação e diferenciação,
46
contribuindo conseqüentemente com a carcinogênese, levando a pensar
que na verdade tais alterações já seriam indícios de uma possível
transformação maligna.
Logo, o fator mais importante para o diagnóstico
histopatológico do líquen plano bucal não deveria ser a presença ou não
de atipia epitelial ou de qualquer outra alteração sugestiva de
malignidade, mas sim quais alterações estão presentes. De qualquer
forma, os resultados observados neste trabalho mostraram que existe
pouca diferença entre os tipos de alterações celulares sugestivas de
malignidade encontradas no líquen plano bucal e na displasia epitelial.
Assim, não é difícil de se entender porque mesmo os patologistas mais
experientes têm certa dificuldade em distinguir o líquen plano da displasia
epitelial, especialmente nos casos em que esta se encontra associada a
um processo inflamatório crônico inespecífico mais intenso.
Infelizmente tal situação não é rara, tanto que nos últimos
anos passou a definir uma condição à parte, conhecida como displasia
liquenóide. Esta, além de apresentar características bastante
semelhantes às observadas no líquen plano, exibe graus variados de
atipia epitelial e, conseqüentemente, maior possibilidade de sofrer
transformação maligna, o que reforça a preocupação em se estabelecer
critérios capazes distingui-la do líquen plano com maior segurança
(EISENBERG
6
, 2000; LODI et al.
23
, 2005).
Segundo Epstein et al.
10
(2003), a possibilidade de
transformação maligna reflete uma série de alterações moleculares
intrínsecas às células, alterações estas observadas na displasia
liquenóide, como foi comprovado por Kim et al.
16
(2001) ao investigar a
monossomia do cromossomo nove, passo importante no processo de
malignização. Portanto, alguns autores acreditam que a displasia
liquenóide, e não o líquen plano, deveria ser classificada como uma lesão
pré-maligna (EISENBERG
6
, 2000; KIM et al.
16
, 2001; EPSTEIN et al.
10
,
2003; LODI et al.
23
, 2005).
47
Isto só reforça a hipótese defendida por aqueles que
acreditam que muitos dos casos de transformação maligna descritos na
literatura são resultado de falhas no diagnóstico inicial da doença. Na
verdade, o intenso processo inflamatório observado tanto na displasia
liquenóide quanto no líquen plano torna a distinção entre estas duas
lesões uma tarefa nada fácil, o que justificaria tais falhas (EISENBERG
6
,
2000; LODI et al.
23
, 2005).
Além disso, outras condições podem apresentar
características histopatológicas semelhantes às encontradas no líquen
plano bucal, incluindo reações liquenóides, lúpus eritematoso,
leucoplasia, eritroleucoplasia e leucoplasia verrucosa proliferativa. (LODI
et al.
23
, 2005). Se bem que, na maioria da vezes, os achados clínicos são
capazes de afastar tais hipóteses, em particular quando há
comprometimento cutâneo, o que ocorre em cerca de 15% dos casos
(EISEN
7
, 2002).
Contudo, o diagnóstico clínico do líquen plano bucal
também exige certo cuidado, uma vez que esta doença apresentar-se
clinicamente sob formas bastante variadas. Segundo Mollaoglu
28
(2000),
apesar das formas reticular e erosiva serem as mais freqüentes, as
formas papular, “em placa”, bolhosa e atrófica não são raras, fazendo
com que o líquen plano possa ser confundido clinicamente com inúmeras
outras patologias como a leucoplasia, carcinoma epidermóide, lúpus
eritematoso discóide, candidíase crônica, penfigóide benigno de mucosa,
morsicatio buccarum, reação liquenóide ao amálgama ou a drogas,
doença do enxerto versus hospedeiro e eritema multiforme (EDWARDS &
KELSCH
5
, 2002).
Van der Meij & Van der Waal
45
(2003), ilustram bem a
dificuldade em torno do diagnóstico do líquen plano bucal. Estes autores
verificaram que em 42% dos casos, nos quais houve plena concordância
a respeito do diagnóstico clínico da doença, não existiu consenso em
relação ao diagnóstico histopatológico. Por outro lado, em 50% dos casos
48
em que se chegou a tal consenso, faltou concordância clínica. Percebe-
se, portanto, que nem sempre os achados clínicos e histopatológicos do
líquen plano bucal são suficientes para se chegar a um diagnóstico
definitivo, quanto mais determinar a evolução da doença.
Assim, a melhor maneira de se avaliar o potencial de
transformação maligna do líquen plano seria investigar o grau de mutação
genética de suas células, o que pode ser feito através da análise
imunoistoquímica da expressão de algumas proteínas capazes de
controlar os processo de proliferação, diferenciação e morte celular como,
por exemplo, as proteínas p53, PCNA, bax, caspase-3 e p21
(NEPPELBERG et al.
31
, 2001; VALENTE et al.
43
, 2001; BASCONES et
al.
1
, 2005; LEE et al. al.
20
, 2005). Contudo, tal metodologia nem sempre
traz resultados claros e fáceis de serem interpretados.
Torna-se claro, portanto, que a preocupação em torno do
potencial de transformação maligna do líquen plano bucal não se deve à
sua natureza propriamente dita, mas às dificuldades existentes no seu
diagnóstico. De fato, os resultados deste trabalho sugerem que o líquen
plano e o carcinoma epidermóide possuem naturezas distintas, visto que
tanto o número quanto os tipos de alterações celulares observadas em
ambos diferem significativamente.
De qualquer forma, tamanha polêmica deve se restringir
apenas ao universo acadêmico, uma vez que na prática o profissional da
saúde deve ter plena convicção da importância de se realizar um
acompanhamento estrito do paciente acometido não só pelo líquen plano
como por qualquer outra doença de caráter crônico, independentemente
desta possuir ou não natureza pré-maligna. Deve-se, no entanto, tomar
cuidado ao se informar o paciente quanto à sua condição, para não lhe
transmitir uma preocupação excessiva, que só serviria para agravar o
quadro da doença.
7 CONCLUSÃO
Com base nos resultados obtidos, conclui-se que:
a) Não existe diferença estatisticamente significante
entre o número médio de alterações celulares
sugestivas de malignidade no líquen plano e na
displasia epitelial. Todavia, tal diferença pode ser
observada entre eles e o carcinoma epidermóide;
b) Há diferença estatisticamente significante entre os
tipos de alterações sugestivas de malignidade
observadas no líquen plano, displasia epitelial e
carcinoma epidermóide;
c) Não há evidências que comprovem o potencial de
transformação maligna do líquen plano, pelo menos
no que se refere aos tipos de alterações celulares
sugestivas de malignidade.
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ANEXO – Parecer do Comitê de Ética em Pesquisa.
SOUSA, F. A. C. G. Study of malignancy suggestive cell alterations in
oral lichen planus. 2006. 58f. Dissertação (Mestrado em Biopatologia
Bucal, Área Biopatologia Bucal) – Faculdade de Odontologia de São José
dos Campos, Universidade Estadual Paulista. São José dos Campos.
ABSTRACT
Nowadays, a matter of great discussion is regarding the pre-malignant nature of
oral lichen planus. Within this context, the present study has the objective of
analyzing the types and number of malignancy suggestive cell alterations in oral
lichen planus, comparing them with those observed in epithelial dysplasia and in
squamous cell carcinoma, through light microscopy. The most frequent observed
alterations in oral lichen planus were enhancement of nucleus-cytoplasm relation
(93.33%); irregularities or thickening of nuclear membrane (86.67%);
multinucleations or multilobuli (86.67%); and bigger and more numerous
nucleolus (83.33%). Variance analysis (ANOVA) followed by Tukey test, both at
5% level of significance, revealed not to have statistically significant difference
between the mean number of malignancy suggestive cell alterations in oral lichen
planus (5.90±1.56) and in epithelial dysplasia (5.53.1.41), but between those and
squamous cell carcinoma (7.60±1.81), this difference was present. Regarding the
type of alterations, it was found statistical difference between the three evaluated
lesions. Therefore, such results suggest no statistical semblances among the oral
lichen planus cases, epithelial dysplasia and squamous cell carcinoma, which
would confirm the pre-malignant nature of oral lichen planus, at least regarding
the type and number of cell alterations evaluated in this study.
KEY-WORDS: Lichen planus; carcinoma, squamous cell; mouth mucosa.
Autorizo a reprodução xerográfica deste trabalho.
São José dos Campos, 13 de setembro de 2006.
____________________________________
Fernando Augusto C. G. de Sousa
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